ES3053456T3

ES3053456T3 - Interleukin-2-fc fusion proteins and methods of use

Info

Publication number: ES3053456T3
Application number: ES21811569T
Authority: ES
Inventors: Manuel Baca; Sarah A Gilmore; Magdeleine S Hung; Hassan Javanbakht; Manu Kanwar; Shahzada Khan; Prasenjit K Mukherjee; Mark R Nagel; Giuseppe Papalia; Danny W Tam; Majlinda K Thomas
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2020-10-22
Filing date: 2021-10-20
Publication date: 2026-01-22
Anticipated expiration: 2041-10-20
Also published as: LT4232463T; ZA202303901B; JP2025089438A; MX2023004595A; PE20230849A1; CR20230173A; AU2021365129A1; JP2025023179A; CA3197935A1; EP4232463B1; KR20230091129A; AU2024202988A1; IL301810B2; WO2022087149A2; CL2023001146A1; EP4232463A2; CO2023004995A2; EP4667499A2; JP7667904B2; WO2022087149A3

Abstract

Se proporcionan heterodímeros de la variante de IL-2 (IL-2v) con vida media sérica extendida que presentan una unión reducida a la subunidad IL2Rα (CD25). En particular, se proporcionan heterodímeros Fc-IL-2v y métodos para su producción y uso, por ejemplo, para potenciar la respuesta inmunitaria, en la prevención y el tratamiento de infecciones virales y cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Proteínas de fusión de interleucina-2-fc y métodos de uso

[0003] FONDO

[0004] La Interleucina-2 (IL-2, ID Gen NCBI: 3558) es una citocina inmunomoduladora que desempeña un papel importante en la generación, diferenciación, supervivencia y homeostasis de las células inmunitarias. La IL-2 tiene potencial terapéutico para el tratamiento del cáncer y las enfermedades víricas crónicas gracias a sus efectos inmunoestimulantes sobre las células T CD4<+>y CD8<+>, así como sobre las células NK; sin embargo, esto se ve comprometido por su capacidad para estimular y expandir preferentemente las células T reguladoras (Treg), que suprimen el sistema inmunitario. Además de esta actividad preferente sobre las células Treg inmunosupresoras, la IL-2 tiene una semivida muy corta en humanos, lo que requiere dosis frecuentes, y también puede inducir toxicidades potencialmente mortales. La corta semivida complica la capacidad de administrar una dosis de IL-2 suficiente para provocar un efecto inmunoestimulador deseado con efectos inmunosupresores reducidos o mínimos, pero también evitando la toxicidad, y presenta retos significativos para el tratamiento de los pacientes.Véase, por ejemplo,Schwartz, et al., "Managing toxicities of high-dose interleukin-2", en Oncology (Williston Park) (2002) Nov;16(11 Suppl 13):11-20. El documento WO 2019/129053 describe un dímero de proteína de fusión que utiliza una región Fc de anticuerpo como columna vertebral y su uso. Ha et al. (2016) Frontiers in Immunology, vol. 7 describe la tecnología de plataforma de heterodímeros Fc de inmunoglobulina. El documento US 2019/202881 describe moléculas que activan selectivamente las células T reguladoras para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. El documento WO 2019/173832 describe profármacos de citoquinas. El documento US 2020/246467 describe conjugados de IL-2 y métodos de uso de los mismos. El documento US 2020/230208 describe un régimen de dosificación de inmunoterapia combinada para el bloqueo de puntos de control inmunitarios. Yamaue et al. (1994) Journal of Immunotherapy 16(4):262-274 describe una mayor producción de IL-2 en linfocitos humanos infiltrantes de tumores manipulados con el gen IL-2 truncado en 3'. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los heterodímeros, polinucleótidos o polinucleótidos múltiples, casetes de expresión o casetes de expresión múltiples, células o poblaciones de células y composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

[0005] RESUMEN

[0006] La invención proporciona un heterodímero que comprende:

[0007] i. una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende un primer dominio Fc y un dominio IL-2v, en la que la proteína de fusión comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 114; y

[0008] ii. un segundo dominio Fc que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46,

[0009] en el que ni el primer dominio Fc ni el segundo dominio Fc están fusionados a un dominio de unión a antígeno.

[0010] La invención proporciona además un polinucleótido o múltiples polinucleótidos que codifican la proteína de fusión Fc-IL-2v y la segunda región Fc del heterodímero de la invención, opcionalmente en el que:

[0011] i. el polinucleótido que codifica la segunda región Fc comprende un ácido nucleico seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 214-215, o una secuencia de ácido nucleico que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 214-215; y/o

[0012] ii. el polinucleótido o polinucleótidos se seleccionan del grupo que consiste en ADN, ADNc, ARN o ARNm.

[0013] La invención proporciona además un casete de expresión o múltiples casetes de expresión que comprenden una o más secuencias reguladoras unidas operablemente al polinucleótido o polinucleótidos de la invención.

[0014] La invención proporciona además una célula o población de células que comprende el polinucleótido o polinucleótidos de la invención, o el casete de expresión de la invención, en el que la célula o población de células expresa el heterodímero IL-2v de la invención.

[0015] La invención proporciona además un método de producción de un heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2, que comprende:

[0016] a. cultivar una célula o población de células de la invención transformadas con el polinucleótido o polinucleótidos de la invención, o el casete de expresión o múltiples casetes de expresión de la invención, en un cultivo celular en condiciones suficientes para expresar las moléculas del heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2; y b. aislar o purificar las moléculas del heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2 a partir del cultivo celular.

[0017] La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el heterodímero de IL-2v de la invención, el polinucleótido o polinucleótidos de la invención, el casete de expresión de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0019] La invención proporciona además el heterodímero de IL-2v de la invención, el polinucleótido o polinucleótidos de la invención, el casete de expresión de la invención, o la composición farmacéutica de la invención para su uso en un método de prevención, reducción y/o inhibición de la recurrencia, crecimiento, proliferación, migración y/o metástasis de una célula cancerosa o población de células cancerosas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del heterodímero IL-2v de la invención, el polinucleótido o polinucleótidos de la invención, el casete de expresión de la invención, o la composición farmacéutica de la invención.

[0021] La invención proporciona además un kit que comprende una o más dosis unitarias del heterodímero IL-2v de la invención, el polinucleótido o polinucleótidos de la invención, el casete de expresión de la invención, o la composición farmacéutica de la invención.

[0023] En el presente documento se describen variantes de la interleucina-2 (IL-2v). En la invención, la IL-2v está truncada en el N-terminal en 5 aminoácidos en relación con la IL-2 de tipo salvaje; y se une a la subunidad alfa del receptor de interleucina-2 (IL-2RA; CD25) con una afinidad de unión reducida en comparación con la IL-2 de tipo salvaje (wt IL-2). En algunas realizaciones, la IL-2v se une a la IL-2RA con una constante de disociación de equilibrio (KD) de al menos 60 µM (p. ej.,60 µM o superior). En algunas realizaciones, la IL-2v se une a un complejo de subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132) con una KD inferior a 150 nM, porej,inferior a 1,5 nM,p. ej.,inferior a 120 pM,p. ej.,inferior a 100 pM,p. ej.,inferior a 80 pM,p. ej.,inferior a 75 pM,p. ej.,inferior a 70 pM. En algunas realizaciones, la IL-2v promueve una proliferación equivalente o mayor de células T CD8+ en relación con la IL-2 de tipo salvaje (wt), o una IL 2v de cualquiera de las SEQ ID N.º: 43 y 44. En algunas realizaciones, la concentración a la que la IL-2v provoca el 50% de la activación o señalización máxima (EC50) del transductor de señales y activador de la transcripción 5 (STAT5) de las células T reguladoras (Treg) es al menos 1000 veces,p. ej.,al menos 1500 veces,p. ej.,al menos 1700 veces,p. ej.,al menos 2000 veces,p. ej.,al menos 2500 veces mayor, en relación con la EC50 para la activación o señalización STATS de la IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de las SEQ ID N.º: 43 y 44. En algunas realizaciones, la concentración a la que la IL-2v provoca EC50 de activación o señalización STAT5 mediada por IL-2Rαβγ (p. ej., medida como activación STAT5 de células CTLL2) es al menos 2500 veces,p. ej.,al menos 5000 veces,p. ej.,al menos 7.500 veces,p. ej.,al menos 10.000 veces,p. ej.,al menos 15.000 veces,p. ej.,al menos 20.000 veces mayor, en relación con la EC50 para la activación o señalización de STAT5 de la IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44. En algunas realizaciones, la concentración a la que la IL-2v provoca el 50% de la proliferación máxima (EC50) de células asesinas naturales (NK) es al menos 10 veces, p. ej.,al menos 12 veces, p. ej.,al menos 15 veces, p. ej.,al menos 16 veces, p. ej.,al menos 18 veces,p. ej.,al menos 20 veces mayor,p. ej.,medida utilizando células KHYG-1, en relación con la EC50 para proliferación de IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44. En la invención, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y tres sustituciones en las posiciones de aminoácidos R38, F42 y E62, donde los números de posición son con respecto a una IL-2v de SEQ ID N.º:44. En la invención, la IL-2v no comprende sustituciones de aminoácidos en las posiciones Y45, E61, E68 y L72. En la invención, la IL-2v no comprende una sustitución de aminoácidos en las posiciones D20, Y45, E61, E68, V69, L72, A73, L80, R81, L85, L86, I87, I92 y Q126. En la invención, la IL-2v no comprende una sustitución de aminoácidos en las posiciones H16, D20, E61, N88 y V91. En algunas realizaciones, la IL-2v está PEGilada.

[0025] En un aspecto, se divulgan aquí proteínas de fusión. En el presente documento se describen proteínas de fusión que comprenden un polipéptido de prolongación de la semivida sérica unido operablemente a una variante de la interleucina-2 (IL-2v), en la que la IL-2v está truncada en el extremo N-terminal en al menos 5 aminoácidos en relación con la IL-2 de tipo salvaje; y se une a la subunidad alfa del receptor de interleucina-2 (IL-2RA; CD25) con una afinidad de unión reducida en comparación con la IL-2 de tipo salvaje (wt IL-2). En algunos casos, el polipéptido prolongador de la semivida sérica se selecciona del grupo que consiste en: una región cristalizable de fragmento de inmunoglobulina (región Fc), una albúmina sérica, una proteína o péptido de unión a albúmina, una IgG, un polipéptido XTEN, un polipéptido rico en prolina/alanina/serina (PAS), un polipéptido similar a la elastina. En la invención, el polipéptido prolongador de la semivida sérica es un fragmento de inmunoglobulina de región cristalizable (región Fc). En algunas realizaciones, la proteína de fusión se une a IL-2RA con una constante de disociación de equilibrio (KD) de al menos 60 µM (p. ej.,60 µM o superior). En algunas realizaciones, la IL-2v se une a un complejo de subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132) con una KD inferior a 150 nM, porej,inferior a 1,5 nM,p. ej.,inferior a 120 pM,p. ej.,inferior a 100 pM,p. ej.,inferior a 80 pM,p. ej.,inferior a 75 pM,p. ej.,inferior a 70 pM. En algunas realizaciones, la proteína de fusión promueve una proliferación equivalente o mayor de células T CD8+ en relación con una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44, una proteína de fusión que comprende Fc enlazada operablemente a IL-2 wt, o una proteína de fusión de cualquiera de las SEQ ID N.º. 117, 118, 161, y 162. En algunas realizaciones, la concentración a la que la proteína de fusión IL-2v provoca el 50% de la activación o señalización máxima (EC<50>) del transductor de señales y activador de la transcripción 5 (STAT5) de las células T reguladoras (Treg) es al menos 1000 veces,p. ej.,al menos 1500 veces,p. ej.,al menos 1700 veces,p. ej.,al menos 2000 veces,p. ej.,al menos 2500 veces mayor, en relación con la EC50 para STAT5 para la activación o señalización de IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44, una proteína de fusión que comprende Fc enlazada operablemente a IL-2 wt, o una proteína de fusión de cualquiera de las SEQ ID N.º.117, 118, 161, o 162. En algunas realizaciones, la concentración a la que la proteína de fusión IL-2v provoca EC50 de activación o señalización STAT5 mediada por IL-2Rαβγ (p. ej.,medida como activación STAT5 de células CTLL2) es al menos 2500 veces,p. ej.,al menos 5.000 veces,p. ej.,al menos 7.500 veces,p. ej.,al menos 10.000 veces,p. ej.,al menos 15.000 veces,p. ej.,al menos 20.000 veces mayor, en relación con la EC50 para la activación o señalización de STAT5 de la IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44, una proteína de fusión que comprenda Fc enlazada operablemente a IL 2 wt, o una proteína de fusión de cualquiera de las SEQ ID N.º.117, 118, 161, o 162. En algunas realizaciones, la concentración a la que la proteína de fusión IL-2v provoca el 50% de la proliferación máxima (EC50) de células asesinas naturales (NK) es al menos 10 veces, p. ej.,al menos 12 veces, p. ej.,al menos 15 veces, p. ej.,al menos 16 veces, p. ej.,al menos 18 veces,p. ej.,al menos 20 veces mayor,p. ej.,medida utilizando células KHYG-1, en relación con la EC50 para proliferación de IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44, una proteína de fusión que comprenda Fc enlazada operablemente a IL 2 wt, o una proteína de fusión de cualquiera de las SEQ ID N.º.117, 118, 161, o 162. En la invención, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y tres sustituciones en las posiciones de aminoácidos R38, F42 y E62, donde los números de posición son con respecto a una IL-2v de SEQ ID N.º:44. En la invención, la IL-2v no comprende sustituciones de aminoácidos en las posiciones Y45, E61, E68 y L72. En la invención, la IL-2v no comprende la secuencia de aminoácidos APTSS (SEQ ID N.º: 163). En algunas realizaciones, la IL-2v procede de una IL-2 humana de tipo salvaje. En la invención, la región Fc es de una IgG4 humana. También se divulgan en el presente documento regiones Fc que comprenden un isotipo de IgG1 humana y una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: N297A, N297G, N297Q, N297G, D265A, L234A, L235A, C226S, C229S, P238S, E233P, L234V, P238A, A327Q, A327G, P329A, P329G, K322A, L234F, L235E, P331S, T394D, A330L, M252Y, S254T, T256E, M428L, N434S, T366W, T366S, L368A, F405L, Y407V, K409R, H435R, Y436F, y cualquier combinación de los mismos, en los que la numeración de los residuos se ajusta a la numeración de la UE. También se divulgan en el presente documento regiones Fc que comprenden un isotipo de IgG4 humana y una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: E233P, F234V, F234A, L235A, G237A, E318A, S228P, L235E, T394D, M252Y, S254T, T256E, N297A, N297G, N297Q, T366W, T366S, L368A, F405L, Y407V, K409R, M428L, N434S, H435R, Y436F, y cualquier combinación de los mismos, en los que la numeración de los residuos se ajusta a la numeración de la UE. En la invención, la región Fc comprende un isotipo de IgG4 humana y comprende una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en posiciones de residuos: F234A, L235A y S228P, donde la numeración de los residuos es conforme a la numeración UE. También se divulgan aquí regiones Fc que comprenden los siguientes aminoácidos en las posiciones indicadas (numeración de índice UE): Tirosina en la posición 252, treonina en la posición 254 y ácido glutámico en la posición 256 (YTE); o Leucina en la posición 428 y serina en la posición 434 (LS). En la invención, la región Fc comprende los siguientes aminoácidos en las posiciones indicadas (numeración de índice UE): una arginina en la posición 435 y una fenilalanina en la posición 436. En la invención, el residuo de aminoácido Fc terminal (p. ej., K447) se retira o elimina. En el presente documento se describen regiones Fc que comprenden una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 45-72, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 45-72. En la invención, la región Fc comprende la secuencia de aminoácidos SEQ ID N.º: 46. En la invención, la proteína de fusión comprende en orden secuencial de N-terminal a C-terminal, la región Fc y la IL-2v. En la invención, la proteína de fusión comprende un enlazador flexible entre la región Fc y la IL-2v. En la invención, el enlazador tiene una longitud de 20 aminoácidos. En la invención, el enlazador comprende 4 unidades del enlazador poliglicina-serina GGGGS (SEQ ID N.º: 264). En el presente documento se describen proteínas de fusión que comprenden una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 75-116 y 119-160, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 75-116, y 119-160. En la invención, la proteína de fusión comprende la secuencia de aminoácidos SEQ ID N.º: 114. También se divulgan en el presente documento proteínas de fusión que comprenden una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 166-171, o que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 166-171. En algunas realizaciones, la proteína de fusión no se une específicamente a ningún antígeno que no sea un receptor Fc o un complejo de la subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y la subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132). En algunas realizaciones, la proteína de fusión comprende un péptido señal N terminal o una secuencia líder. En algunas realizaciones, la IL-2v en la proteína de fusión no está PEGilada.

[0027] Se divulga además un homodímero que comprende dos proteínas de fusión Fc-IL-2v, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento.

[0029] [0013]En otro aspecto, se divulga en el presente documento un heterodímero que comprende: (i) una primera proteína de fusión Fc-IL-2v, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento, que comprende un primer dominio Fc, y (ii) una segunda proteína de fusión Fc-IL-2v, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento, que comprende un segundo dominio Fc. En otro aspecto, se divulga en el presente documento un heterodímero que comprende: (i) una (es decir,una) proteína de fusión Fc-IL-2v, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento, que comprende un primer dominio Fc, y (ii) un segundo dominio Fc,p. ej., que está vacío o sin una fracción diana o un dominio de unión a antígeno. En algunos casos, el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden las siguientes sustituciones de aminoácidos (numeración UE), respectivamente: T366W y T366S/L368A/Y407V; T366S/L368A/Y407V y T366W; T366W/S354C y T366S/L368A/Y407V/Y349C; T366S/L368A/Y407V/Y349C y T366W/S354C; S364H/F405A y Y349T/T394F; Y349T/T394F y S364H/F405A; T350V/L351Y/F405A/Y407V y T350V/T366L/K392L/T394W; T350V/T366L/K392L/T394W y T350V/L351Y/F405A/Y407V; K360D/D399M/Y407A y E345R/Q347R/T366VIK409V; E345R/Q347R/T366V/K409V y K360D/D399M/Y407A; K409D/K392D y D399K/E356K; D399K/E356K y K409D/K392D; K360E/K409W y Q347R/D399V/F405T; Q347R/D399V/F405T y K360E/K409W; K360E/K409W/Y349C y Q347R/D399V/F405T/S354C; Q347R/D399V/F405T/S354C y K360E/K409W/Y349C; K370E/K409W y E357N/D399V/F405T; o E357N/D399V/F405T y K370E/K409W. En algunos casos, uno o ambos del primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden los siguientes aminoácidos en las posiciones indicadas (numeración de índice UE): Tirosina en la posición 252, treonina en la posición 254 y ácido glutámico en la posición 256 (YTE); o Leucina en la posición 428 y serina en la posición 434 (LS). En algunas realizaciones, uno o ambos del primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden los siguientes aminoácidos en las posiciones indicadas (numeración de índice UE): una arginina en la posición 435 y una fenilalanina en la posición 436. En algunos casos, uno o ambos del primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden un isotipo de IgG4 humana y comprenden una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: F234V, F234A, L235A, L235E, S228P, y cualquier combinación de los mismos, siendo la numeración de los residuos conforme a la numeración UE. En algunos casos descritos en el presente documento, uno o ambos del primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden un isotipo de IgG1 humana y comprenden una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: L234A, L234V, L234F, L235A, L235E, P331S, y cualquier combinación de los mismos, siendo la numeración de los residuos conforme a la numeración UE. En algunos casos, el residuo de aminoácido Fc terminal (p. ej., K447) se retira o elimina de uno o ambos del primer dominio Fc y del segundo dominio Fc. En algunos casos descritos en el presente documento, el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden secuencias de aminoácidos establecidas, respectivamente, a continuación, o comprenden secuencias de aminoácidos que son al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idénticas a las secuencias de aminoácidos establecidas, respectivamente, a continuación: SEQ ID N.º: 45 y 46; SEQ ID N.º: 47 y 48; SEQ ID N.º: 49 y 46; SEQ ID N.º: 45 y 51; SEQ ID N.º: 49 y 51; SEQ ID N.º: 52 y 48; SEQ ID N.º: 47 y 53; SEQ ID N.º: 52 y 53; SEQ ID N.º: 54 y 46; SEQ ID N.º: 45 y 55; SEQ ID N.º: 54 y 55; SEQ ID N.º: 56 y 48; SEQ ID N.º: 47 y 50; SEQ ID N.º: 56 y 50; SEQ ID N.º: 57 y 58; SEQ ID N.º: 59 y 60; SEQ ID N.º: 61 y 58; SEQ ID N.º: 57 y 62; SEQ ID N.º: 63 y 64; SEQ ID N.º: 65 y 60; SEQ ID N.º: 59 y 66; SEQ ID N.º: 67 y 68; SEQ ID N.º: 69 y 58; SEQ ID N.º: 57 y 70; SEQ ID N.º: 69 y 70; SEQ ID N.º: 71 y 60; SEQ ID N.º: 59 y 72, o SEQ ID Nº: 71, y 72. En la invención, el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden secuencias de aminoácidos SEQ ID N.º: 45 y 46, respectivamente. En algunos casos descritos en el presente documento, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 75-116, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 75-116; y una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 46, 51 y 55, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 46, 51, y 55. En la invención, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 114; y una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46. En algunos casos descritos en el presente documento, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación; y (ii) una segunda región Fc que comprende una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, respectivamente: SEQ ID Nº: 75 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 76 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 7 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 78 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 79 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 80 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 81 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 82 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 83 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 84 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 85 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 86 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 87 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 88 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 89 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 90 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 91 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 92 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 93 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 94 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 95 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 96 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 7 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 98 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 99 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 100 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 101 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 102 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 103 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 104 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 105 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 106 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 107 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 108 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 109 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 110 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 111 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 112 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 113 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 114 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 115 y SEQ ID N.º: 46, o SEQ ID N.º: 116 y SEQ ID N.º: 46. En algunos casos divulgados en el presente documento, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos como se establece a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación; y (ii) una segunda región Fc que comprende una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, respectivamente: SEQ ID Nº: 80 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 107 y SEQ ID N.º: 46, o SEQ ID N.º: 114 y SEQ ID N.º: 46. En la invención, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 114; y (ii) una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46. En algunos casos descritos en el presente documento, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG1 humana que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 119-160, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 119-160; y una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 58, 62 y 70, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 58, 62, y 70. En algunos casos descritos en el presente documento, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG1 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación; y (ii) una segunda región Fc que comprende una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, respectivamente: SEQ ID Nº: 119 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 120 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 121 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 122 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 123 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 124 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 125 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 126 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 7 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 128 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 129 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 130 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 131 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 132 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 133 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 134 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 135 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 136 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 137 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 138 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 139 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 140 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 141 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 142 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 143 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 144 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 145 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 146 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 147 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 148 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 149 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 150 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 151 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 152 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 153 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 154 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 155 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 156 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 157 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 158 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 159 y SEQ ID N.º: 58, o SEQ ID N.º: 160 y SEQ ID N.º: 58. En algunos casos descritos en el presente documento, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG1 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación; y (ii) una segunda región Fc que comprende una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, respectivamente: SEQ ID Nº: 124 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 151 y SEQ ID N.º: 58, o SEQ ID N.º: 158 y SEQ ID N.º: 58. En algunas realizaciones del heterodímero, el polipéptido que comprende el primer dominio Fc comprende un primer péptido señal N terminal o secuencia líder y el polipéptido que comprende el segundo dominio Fc comprende un segundo péptido señal N terminal o secuencia líder. En algunas realizaciones, el primer péptido señal N terminal o secuencia líder y el segundo primer péptido señal N terminal o secuencia líder son los mismos. En algunas realizaciones, el primer péptido señal N terminal o secuencia líder y el segundo primer péptido señal N terminal o secuencia líder son diferentes. En algunas realizaciones, el heterodímero no se une específicamente a ningún antígeno que no sea un receptor Fc o un complejo de la subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y la subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132). En la invención, el segundo dominio Fc no está fusionado a un dominio de unión a antígeno. En la invención, ni el primer dominio Fc ni el segundo dominio Fc están fusionados a un dominio de unión a antígeno. En algunas realizaciones, el heterodímero comprende una semivida sérica en un humano de al menos 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 horas,p. ej.,al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 días, o más. En algunos casos descritos en el presente documento, el segundo dominio Fc está fusionado a un dominio de unión a antígeno. En algunos casos, el dominio de unión a antígeno se une a CD8. En algunos casos, el dominio de unión a antígeno se une a una proteína de punto de control inmunitario. En algunos casos, la proteína de punto de control inmunitario se selecciona del grupo que consiste en: CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48 (SLAMF2), dominio transmembrana e inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160 (NK1, NK28, BY55), MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T que contiene dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células natural killer (NCR3LG1, B7H6); ligando 2 de HERV-H LTR (HHLA2, B7H7); coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2);miembro 4 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia del TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I (MICA); MHC clase I secuencia B relacionada con polipéptidos (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); molécula de adhesión celular receptora de poliovirus (PVR, CD155); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 4 (TIMD4; TIM4); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); activador linfocítico 3 (LAG3, CD223); miembro de la familia 1 de la molécula de activación linfocítica de señalización (SLAMF1, SLAM, CD150); antígeno linfocítico 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro de la familia 6 de SLAM (SLAMF6, CD352); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9); proteína 1 de unión a UL16 (ULBP1); proteína 2 de unión a UL16 (ULBP2); proteína 3 de unión a UL16 (ULBP3); transcrito temprano 1E del ácido retinoico (RAET1E; ULBP4); transcrito temprano 1G del ácido retinoico (RAET1G; ULBP5); transcrito temprano 1L del ácido retinoico (RAET1L; ULBP6); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); CD160; receptor similar a la lectina de células asesinas B1 (KLRB1, CD161); receptor similar a la lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); receptor C2 similar a la lectina de células asesinas (KLRC2, CD159c, NKG2C); receptor C3 similar a la lectina de células asesinas (KLRC3, NKG2E); receptor C4 similar a la lectina de células asesinas (KLRC4, NKG2F); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor D1 similar a la lectina de células asesinas (KLRD1); receptor G1 similar a la lectina de células asesinas (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); y lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9). En algunos casos, la proteína de punto de control inmunitario se selecciona del grupo que consiste en: CD274 (CD274, PDL1, PD-L1) y muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1). En algunos casos, el dominio de unión al antígeno se une a un objetivo seleccionado del grupo que consiste en: receptor de asialoglucoproteína 1 (ASGR1), receptor de asialoglucoproteína 2 (ASGR2), transportador de la familia de casetes de unión a ATP (ABC) (por ejemplo, miembro 1 de la subfamilia B del casete de unión a ATP (ABCB1; P-GP), miembro 4 de la subfamilia B del casete de unión a ATP (ABCB4; MDR3), miembro 1 de la subfamilia C del casete de unión a ATP (ABCC1; MRP1), miembro 2 de la subfamilia C del casete de unión a ATP (ABCC2; MRP2), miembro 3 de la subfamilia C del casete de unión a ATP (ABCC3; MRP3), miembro 4 de la subfamilia C del casete de unión a ATP (ABCC4; MRP4), miembro 2 de la subfamilia G del casete de unión a ATP (grupo sanguíneo Junior; ABCG2; BCRP) y miembro 11 de la subfamilia B del casete de unión a ATP (ABCB11; a.k.a. bomba exportadora de sales biliares (BSEP)); un transportador de la familia de cotransportadores de solutos (SLC) (p. ej., miembro 1 de la familia 10 de cotransportadores de solutos (SLC10A1; a.k.a. polipéptido cotransportador sodio-taurocolato (NTCP)); miembro 1 de la familia 16 de cotransportadores de solutos (SLC16A1; MCT1), miembro 1 de la familia 22 de cotransportadores de solutos (SLC22A1; OCT1), miembro 3 de la familia 22 de cotransportadores de solutos (SLC22A3; OCT3), miembro 7 de la familia 22 de cotransportadores de solutos (SLC22A7; OAT2), miembro 5 de la familia 27 de cotransportadores de solutos (SLC27A5; FATP5), miembro 1B1 de la familia de transportadores de aniones orgánicos (SLCO1B1; OATP1B1), miembro 1B3 de la familia de transportadores de aniones orgánicos (SLCO1B3; OATP1B3) y miembro 2B1 de la familia de transportadores de aniones orgánicos (SLCO2B1; OATP2B1)); el receptor de transferrina 2 (TFR2, TFRC2) y un epítopo del HBV (p. ej., núcleo del HBV 18-27; env181-193; env335-343; pol575-583) presentado en un complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) (pMHC). En algunos casos, el dominio de unión a antígeno se une a una diana seleccionada del grupo formado por la gp120 del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), la gp41 del HIV, el CD4 humano y el receptor de interleucina 7 humano (IL7R; CD127). En algunos casos, el dominio de unión a antígeno se une a una diana seleccionada del grupo que consiste en la glicoproteína B (gB) del virus del herpes simple (HSV), la glicoproteína C (gC), la glicoproteína D (gD) y la glicoproteína E (gE). En algunos casos, el dominio de unión a antígeno se une a una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) seleccionado del grupo que consiste en: CD19; membrana que abarca 4 dominios A1 (MS4A1; CD20); CD22 (SIGLEC2); CD27 (TNFRSF7); TNFRSF8 (CD30); CD33 (SIGLEC3); CD37; CD38; CD40 (TNFRSF5), CD44; CD47; CD48 (SLAMF2); CD52; CD70 (TNFSF7; CD27L); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E; CD73), ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (CD39), CD74; CD79B; CD80; CD86; subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA), prominina 1 (PROM1; CD133); TNFRSF9 (CD137); syndecan 1 (SDC1; CD138); molécula CD200 (CD200); alfa fetoproteína (AFP), BAG cochaperona 6 (BAG6); protooncogén MET, receptor tirosina quinasa (MET); protooncogén KIT, receptor tirosina quinasa (KIT); dominio de lectina tipo C de la familia 12 miembro A (CLEC12A; CD371); proteína que contiene un dominio de lectina tipo C 9A (CLEC9A; CD370); cadherina 3 (CDH3); anhidrasa carbónica 6 (CA6); anhidrasa carbónica 9 (CA9); molécula 3 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM3); molécula 5 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM5); molécula 6 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM6); hormona somatomotropina coriónica 1 (CSH1); factor de coagulación III, factor tisular (F3); miembro 10 de la subfamilia de la collectina (COLEC10; CLL1); ligando 3 delta similar al Notch canónico (DLL3); ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3 (ENPP3); efrina A1 (EFNA1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ERBB; HER1); EGFR variante III (EGFRvIII); receptor EPH A2 (EPHA2); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM); receptor de tirosina quinasa erb-b2 2 (ERBB2; HER-2/neu); proteína de activación de fibroblastos alfa (FAP); receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2); receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3); folato hidrolasa 1 (FOLH1); receptor 1 del folato (FOLR1); gangliósido GD2; glicoproteína NMB (GPNMB; osteoactivina); guanilato ciclasa 2C (GUCY2C); virus del papiloma humano (VPH) E6; VPH E7; neoantígenos representados por el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I, neoantígenos representados por el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II, complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, E (HLA-E); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, F (HLA-F); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, G (HLA-G); secuencia A relacionada con el polipéptido del CMH de clase I (MICA); secuencia B relacionada con el polipéptido del CMH de clase I (MICB); subunidad beta 7 de la integrina (ITGB7); receptor B1 similar a la inmunoglobulina leucocitaria (LILRB 1; ILT2); receptor B2 similar a la inmunoglobulina leucocitaria (LILRB2; ILT4); dominio 3 LY6/PLAUR que contiene (LYPD3); glicano 3 (GPC3); protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS); Miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); Miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3); Miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4); Miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11); Miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2); miembro C3 de la familia MAGE (MAGEC3); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2); mesotelina (MSLN); mucina 1 (MUC1) y sus variantes de empalme (p. ej., incluyendo MUC1/A, C, D, X, Y, Z y REP); mucina 16 (MUC16; CA125); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células asesinas naturales (NCR3LG1; B7-H6); necdina, miembro de la familia MAGE (NDN); molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2); molécula de adhesión celular nectina 4 (NECTIN4); miembro 6 de la familia similar a SLIT y NTRK (SLITRK6); leucemia promielocítica (PML); proteína tirosina quinasa 7 (inactiva) (PTK7); molécula de adhesión celular (PVR) del receptor de poliovirus (PVR); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9); lectina 10 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC10); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA); familia 34 de transportadores de solutos (fosfato sódico), miembro 2 (SLC34A2); miembro 6 de la familia de transportadores de solutos 39 (SLC39A6); miembro 1 de la familia STEAP (STEAP1); supresión de la tumorigenicidad 2 (ST2); miembro 4 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF4; OX40); miembro 9 de la superfamilia TNF (TNFSF9; 4-1BB-L, CD137L); TNFRSF10A (DR4, TRAILR1); TNFRSF10B (DR5, TRAILR2); TNFRSF13B (BAFF); TNFRSF17 (BCMA); TNFRSF18 (GITR); transferrina (TF); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB 1) y sus isoformas; receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2); glicoproteína de trofoblasto (TPBG); trofinina (TRO); transductor de señales de calcio asociado a tumores 2 (TACSTD2); fucosil GM1; molécula de adhesión sialil Lewis (sLe); y antígeno Lewis Y. En algunos casos, el dominio de unión a antígeno se une a un epítopo de una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En algunos casos, el TAA es un antígeno testicular canceroso. En algunos casos, el antígeno testicular canceroso se selecciona del grupo formado por la proteína de unión a la acrosina (ACRBP), la alfa fetoproteína (AFP), la proteína de anclaje 4 de la A-quinasa (AKAP4), el dominio AAA de la familia de las ATPasas que contiene 2 (ATAD2), el andamiaje 1 del cinetocoro (KNL1;a.k.a.,CASC5), proteína centrosomal 55 (CEP55), antígeno cáncer/testículo 1A (CTAG1A;a.k.a.ESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1), antígeno cáncer/testículo 1B (CTAG1B;a.k.a.,CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE-2, LAGE2B, NY-ESO-1), antígeno cáncer/testículo 2 (CTAG2;a.k.a.,CAMEL, CT2, CT6.2, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE2B), similar al factor de unión CCCTC (CTCFL), catenina alfa 2 (CTNNA2), antígeno 83 de cáncer/testículo (CT83), ciclina A1 (CCNA1), DEAD-box helicasa 43 (DDX43), pluripotencia asociada al desarrollo 2 (DPPA2), testículo fetal y adulto expresado 1 (FATE1), FMR1 vecino (FMR1NB), dominio HORMA que contiene 1 (HORMAD1), proteína 3 de unión al ARNm del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF2BP3), proteína 4 de cremallera de leucina (LUZP4), antígeno linfocitario 6 miembro de la familia K (LY6K), silenciador de transposones espermatogénicos maelstrom (MAEL), miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); miembro de la familia MAGE A3 (MAGEA3); miembro de la familia MAGE A4 (MAGEA4); miembro de la familia MAGE A11 (MAGEA11); miembro de la familia MAGE C1 (MAGEC1); miembro de la familia MAGE C2 (MAGEC2); miembro de la familia MAGE D1 (MAGED1); miembro de la familia MAGE D2 (MAGED2), miembro de la familia kinesina 20B (KIF20B;a.k.a.MPHOSPH1), componente NUF2 del complejo cinetocoro NDC80 (NUF2), factor 2 de exportación de ARN nuclear (NXF2), represor 1 que contiene dominio PAS (PASD1), quinasa de unión a PDZ (PBK), silenciamiento génico mediado por ARN tipo piwi 2 (PIWIL-2), antígeno expresado preferentemente en melanoma (PRAME), antígeno 9 asociado a espermatozoides (SPAG9), proteína espermática asociada al núcleo, ligada al cromosoma X, miembro de la familia A1 (SPANXA1), miembro de la familia A2 de SPANX (SPANXA2), miembro de la familia C de SPANX (SPANXC), miembro de la familia D de SPANX (SPANXD), miembro de la familia 1 de SSX (SSX1), miembro de la familia 2 de SSX (SSX2), proteína 3 del complejo sinaptonemal (SYCP3), testículo expresado 14, factor formador de puentes intercelulares (TEX14), miembro 3 de la familia del factor de transcripción Dp (TFDP3), serina proteasa 50 (PRSS50,a.k.a.,TSP50), proteína quinasa TTK (TTK) y proteína dedo de zinc 165 (ZNF165).

[0031] [0014]En otro aspecto, se divulga en el presente documento un conjugado que comprende: una IL-2v descrita anteriormente y en el presente documento, una proteína de fusión Fc-IL-2v descrita anteriormente y en el presente documento, un homodímero descrito anteriormente y en el presente documento, o un heterodímero descrito anteriormente y en el presente documento; unido a un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el agente terapéutico está unido covalentemente,p. ej., a la IL-2v, a la proteína de fusión Fc-IL-2v, al heterodímero.[0338]En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un compuesto orgánico pequeño. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se selecciona entre GS-4224 y GS-4416. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agonista o activador de un receptor de reconocimiento de patrones (PRR),p. ej.,un receptor tipo Toll (TLR), un receptor tipo RIG-I (RLRs), un receptor tipo NOD (NLR), un receptor tipo AIM2 (ALR), un receptor de lectina tipo C (CLR), un receptor de ADN o un receptor de ARN. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agonista o activador de un receptor tipo Toll (TLR), DExD/H-box helicase 58 (DDX58;a.k.a.RIG-I) o un receptor estimulador de genes de interferón (STING). En algunas realizaciones, el agonista o activador de TLR se selecciona del grupo que consiste en un agonista de TLR2, un agonista de TLR3, un agonista de TLR4, un agonista de TLR5, un agonista de TLR7, un agonista de TLR8 y un agonista de TLR9. En algunas realizaciones, el agonista de TLR7 se selecciona del grupo que consiste en vesatolimod (GS-9620), DS-0509, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), RO7020531 y JNJ-4964, y/o en las que el agonista de TLR8 se selecciona del grupo que consiste en selgantolimod (GS-9688) y NKTR-262 (agonista dual de TLR7/TLR8).

[0033] En otro aspecto, se divulga en el presente documento un polinucleótido que codifica una IL-2v descrita anteriormente y en el presente documento, una proteína de fusión Fc-IL-2v descrita anteriormente y en el presente documento, o un homodímero descrito anteriormente y en el presente documento. En algunos casos, el polinucleótido comprende una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 175-212, o una secuencia de ácido nucleico que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 175-212. Además, se divulga un polinucleótido o múltiples polinucleótidos que codifican la proteína de fusión Fc-IL-2v y la segunda región Fc de un heterodímero descrito anteriormente y en el presente documento. En algunos casos, el polinucleótido o polinucleótidos que codifican la proteína de fusión Fc-IL-2v comprenden un ácido nucleico seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 175-212, o una secuencia de ácido nucleico que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 175-212. En algunas realizaciones, el polinucleótido o polinucleótidos que codifican la proteína de fusión Fc-IL-2v comprenden la secuencia nucleica de SEQ ID N.º: 209, o SEQ ID N.º: 210. En la invención, el polinucleótido o polinucleótidos que codifican la segunda región Fc comprenden un ácido nucleico seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 214-215, o una secuencia de ácido nucleico que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 214-215. En algunas realizaciones, el polinucleótido o polinucleótidos se seleccionan del grupo que consiste en ADN, ADNc, ARN o ARNm. Además, se divulga un casete de expresión o múltiples casetes de expresión que comprenden una o más secuencias reguladoras enlazadas operablemente al polinucleótido o polinucleótidos descritos anteriormente y en el presente documento.

[0035] En otro aspecto, se divulga en el presente documento un vector que comprende el polinucleótido o polinucleótidos, o un cassette de expresión, como se describe anteriormente y en el presente documento. En algunas realizaciones, el vector es un vector plasmídico o un vector viral. En algunas realizaciones, el vector viral comprende un vector viral oncolítico. En algunas realizaciones, el vector viral comprende un virus ADN o un virus ARN. En algunas realizaciones, el vector viral es de una familia viral seleccionada del grupo que consiste en: adenoviridae (p. ej., adenovirus), arenaviridae (p. ej., mammarenavirus de la coriomeningitis linfocítica, mammarenavirus de cali(a.k.a.mammarenavirus de pichinde), poxviridae (p. ej. vaccinia virus), herpesviridae (p.ej., herpesvirus, p. ej., HSV-1), parvoviridae (p. ej., parvovirus h1), reoviridae (p. ej., reovirus), retroviridae (p. ej, lentivirus), picornaviridae (p. ej., coxsackievirus, seneca valley virus, poliovirus), paramyxoviridae (p. ej., measles virus, newcastle disease virus (ndv)), rhabdoviridae (p. ej., vesicular stomatitis virus (vsv)), togaviridae (p. ej., alphavirus, sindbis virus) y enteroviridae (p. ej., echovirus). Además, se divulga un lipoplexo,p. ej., unananopartícula lipídica (LNP), que comprende el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión o un vector, descritos anteriormente y en el presente documento.

[0037] En otro aspecto, se divulga en el presente documento una célula o población de células que comprende el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión o un vector, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento, en el que la célula o población de células expresa una IL-2v, una proteína de fusión Fc-IL-2v, un homodímero o un heterodímero, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento. En algunas realizaciones, la célula o población de células es una célula eucariota. En algunas realizaciones, la célula o población de células comprende una célula de mamífero, una célula de insecto, una célula vegetal o una célula de levadura. En algunas realizaciones, la célula de mamífero es una célula de Ovario de Hámster Chino (CHO). En algunas realizaciones, la célula de mamífero es una célula humana. En algunas realizaciones, la célula es una célula de riñón embrionario humano.

[0039] [0018]En otro aspecto, en el presente documento se describen métodos para producir un heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2. En la invención, los métodos comprenden: (a) cultivar una célula o población de células de la invención, transformadas con al menos un polinucleótido o polinucleótidos que codifican la proteína de fusión Fc-IL-2v de la invención, o el casete de expresión o casete de expresión múltiple de la invención, en un cultivo celular en condiciones suficientes para expresar las moléculas de heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2; y (b) aislar o purificar las moléculas de heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2 a partir del cultivo celular. En algunas realizaciones, el polipéptido de fusión Fc-IL-2 y el polipéptido Fc se expresan y ensamblan en la misma célula. En algunas realizaciones, la etapa de aislamiento o purificación comprende la cromatografía de Proteína A. En algunas realizaciones, la etapa de aislamiento o purificación comprende además la neutralización del pH en flujo o la neutralización inmediata del pH del eluido de cromatografía de Proteína A. En algunas realizaciones, la etapa de aislamiento o purificación comprende además cromatografía de intercambio aniónico. En algunas realizaciones, al menos el 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o más, de las moléculas de heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2 se aíslan o purifican (p. ej.,en forma monodispersa). En algunas realizaciones, al menos el 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o más, de las moléculas del heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2 se aíslan o purifican (p. ej.,en forma monodispersa). En algunas realizaciones, al menos el 98%, 99% o más de las moléculas del heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2 se aíslan o purifican (p. ej.,en forma monodispersa). En algunas realizaciones, la célula o población de células se cultiva en un volumen de cultivo de al menos 2L,p. ej.,al menos 5L, 10L, 50L, 100L, 150L, 200L, 250L, o más. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además formular las moléculas de heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2 en una composición farmacéutica estéril adecuada para su administración a un sujeto humano.

[0041] En otro aspecto, se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende una IL-2v, una proteína de fusión Fc-IL-2v, un homodímero, un heterodímero, un conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión, un vector o el lipoplex (p. ej.,LNP), como se describe en el presente documento, y un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición comprende una formulación acuosa. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero y/o el conjugado en una concentración en el intervalo de 0,05 mg/ml a 50 mg/ml,p. ej., de 0,05 mg/ml a 20 mg/ml,p. ej.,de 0,1 mg/ml a 40 mg/ml,p. ej.,de 1,0 mg/ml a 30 mg/ml,p. ej.,de 0,05 mg/ml a 0,06 mg/ml, 0,07 mg/ml, 0,08 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3,0 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 4,5 mg/ml.0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la composición se liofiliza. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, la composición se liofiliza. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un segundo agente terapéutico. En algunas realizaciones, la composición se liofiliza. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un segundo y un tercer agentes terapéuticos.

[0043] En otro aspecto, se describen en el presente documento métodos para provocar una respuesta inmunitaria al virus de la hepatitis B humana (HBV) en un sujeto que lo necesite. También se describen métodos para tratar o prevenir el virus de la hepatitis B humana (HBV) en un sujeto que lo necesite. En algunos casos, los métodos anti-HBV comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, una proteína de fusión Fc-IL-2v, un homodímero, un heterodímero, un conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión, un vector, el lipoplex (p. ej.,LNP), o una composición farmacéutica, como se describe en el presente documento. En algunos casos, el sujeto está infectado por el HBV, se sospecha que está infectado por el HBV o corre el riesgo de estar infectado por el HBV. En algunos casos, el sujeto es asintomático. En algunos casos, el sujeto está infectado crónicamente por el HBV. En algunos casos, el sujeto presenta o experimenta uno o más síntomas seleccionados entre insuficiencia hepática, cáncer hepático, fibrosis hepática y cirrosis hepática. En algunos casos, el sujeto está infectado de forma aguda por el HBV. En algunos casos, el sujeto presenta o experimenta uno o más síntomas seleccionados entre ictericia, redes visibles de vasos sanguíneos inflamados en la piel, orina de color oscuro (p. ej., naranja o marrón), heces de color claro, fiebre, fatiga persistente, malestar, dolor abdominal, líquido abdominal, pérdida de apetito, náuseas y vómitos. En algunos casos, el sujeto está coinfectado con el virus de la hepatitis D (HDV). En algunos casos, el sujeto no está recibiendo terapia antiviral o la terapia antiviral se interrumpe antes de la administración de la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, el casete de expresión, el vector o el lipoplex (p. ej.,LNP) o la composición farmacéutica. En algunos casos, la terapia antiviral se interrumpe después de una o más administraciones de la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido, el vector, el lipoplexo (p. ej.,LNP) y/o la composición farmacéutica. En algunos casos, los métodos comprenden además la coadministración al sujeto de uno o más agentes antivirales. En algunos casos, el uno o más agentes antivirales se seleccionan del grupo que consiste en lamivudina (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudina (LdT), tenofovir disoproxil fumarato (TDF), tenofovir alafenamida (TAF o VEMLIDY<®>), ledipasvir sofosbuvir (HARVONI<®>) y un interferón PEGilado (p. ej., PEG-IFN-α2a y/o PEG-IFN-α2b). En algunos casos, los métodos comprenden además la coadministración al sujeto de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores del antígeno del HBV (p. ej., inhibidores del antígeno central del HBV (HBcAg), inhibidores del antígeno de superficie del HBV (HBsAg), inhibidores de HBx, inhibidores del antígeno E del HBV), anticuerpos contra el antígeno del HBV, ácidos nucleicos inhibidores dirigidos contra el HBV (p. ej., oligonucleótidos antisentido, ARN de interferencia corta (siARN), ARN de interferencia dirigida por ADN (ddARNi)), editores de genes dirigidos contra el HBV (p. ej., CRISPR-Cas (p.ej., Cas9, Cas12, Cascade, Cas13), nucleasas de dedos de zinc, endonucleasas homing, meganucleasas homing (p. ej., ARCUS), nucleasas sintéticas, TALEN), inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, inhibidores de la entrada viral del HBV, y CAR-T y células T biespecíficas (células T redirigidas) para la destrucción específica de células infectadas por el HBV.

[0045] [0021]En otro aspecto, en el presente documento se describen métodos para activar un reservorio viral latente en un sujeto infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Además, se divulgan métodos para tratar o prevenir el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en un sujeto que lo necesite. En algunos casos, los métodos contra el HIV comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, una proteína de fusión Fc-IL-2v, un homodímero, un heterodímero, un conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión, un vector, el lipoplex (p. ej.,LNP), o una composición farmacéutica, como se describe en el presente documento. En algunos casos, los métodos comprenden además administrar al sujeto un agente terapéutico adicional. En algunos casos, los métodos comprenden además administrar al sujeto uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV. En algunos casos, uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV se unen a un epítopo o región de gp120 seleccionada del grupo que consiste en: (i) tercer bucle variable (V3) y/o parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332; (ii) segundo bucle variable (V2) y/o ápice del trímero Env; (iii) sitio de unión de CD4 (CD4bs); (iv) interfaz gp120/gp41; o (v) cara silenciosa de gp120. En algunos casos, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV se unen a un epítopo o región de gp120 en el tercer bucle variable (V3) y/o parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332 y compite con las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en GS-9722, PGT-121, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 y VRC29.03. En algunos casos, uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV se unen a un epítopo o región de gp120 en el segundo bucle variable (V2) y/o el ápice del trímero Env y compiten con las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo formado por PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E y VRC38.01. En algunos casos, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de gp120 en el sitio de unión CD4 (CD4bs) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en 3BNC117, GS-9723, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01 VRC08, VRC0801, NIH45-46, VRC-PG04, PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 y CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 y N60P25. En algunos casos, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de gp120 en la interfaz gp120/gp41 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 y VRC34.01. En algunos casos, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de la cara silente de gp120 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de VRC-PG05 y SF12. En algunos casos, uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV se unen a un epítopo o región de gp41 en la región proximal de la membrana (MPER). En algunos casos, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de gp41 en la región proximal de la membrana (MPER) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, y LN01. En algunos casos, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región del péptido de fusión gp41 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en VRC34 y ACS202. En algunos casos, el sujeto no está recibiendo terapia antirretroviral (TAR) o la TAR se interrumpe antes de la administración de la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, el casete de expresión, el vector, el lipoplex (p. ej.,LNP), o la composición farmacéutica. En algunos casos, el TAR se interrumpe tras una o más administraciones de la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, el casete de expresión, el vector, el lipoplex (p. ej.,LNP), o la composición farmacéutica. En algunos casos, los métodos comprenden además la administración de uno o más agentes de terapia antirretroviral (TAR) al sujeto. En algunos casos, el sujeto está infectado crónicamente por el HIV.

[0047] En otro aspecto, se divulgan aquí métodos para potenciar, mejorar y/o aumentar la respuesta a una terapia de vacuna en un sujeto que la necesita. En algunos casos, los métodos de mejora de la vacuna comprenden coadministrar al sujeto (1) una cantidad eficaz de una IL-2v, una proteína de fusión Fc-IL-2v, un homodímero, un heterodímero, un conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión, un vector, el lipoplex (p. ej.,LNP), o una composición farmacéutica, como se describe en el presente documento; y (2) una cantidad eficaz de una vacuna. En algunos casos, la vacuna se selecciona del grupo formado por una vacuna antivírica, una vacuna antibacteriana y una vacuna anticancerígena. En algunos casos, la vacuna comprende una vacuna antivírica contra un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus de la hepatitis A (HAV), el virus de la hepatitis B (HBV), el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), el citomegalovirus (CMV), un virus del herpes simple (HSV), el virus de Epstein-Barr (EBV), ortoneumovirus humano o virus sincitial respiratorio humano (RSV), virus del papiloma humano (HPV), virus de la varicela-zóster, virus del sarampión, virus de las paperas, vacuna antipoliomielítica, virus de la gripe, paramixovirus, rotavirus, virus del Zika, virus del dengue, virus del Ébola y coronavirus (p. ej., betacoronavirus, p. ej., coronavirus relacionados con el síndrome respiratorio agudo severo,p. ej., SARS-CoV2). En algunos casos, la vacuna comprende una vacuna antibacteriana contra una bacteria seleccionada del grupo que consiste en mycobacterium tuberculosis, tos ferina, tétanos, difteria, meningococo, neumococo, Haemophilus influenza, cólera, fiebre tifoidea y ántrax. En algunos casos, los métodos comprenden un régimen de cebado y refuerzo que comprende la administración de una composición de cebado en un primer momento y la administración de una o más composiciones de refuerzo en uno o más momentos posteriores. En algunos casos, la composición de cebado comprende una IL-2v, una proteína de fusión Fc-IL-2v, un homodímero, un heterodímero, un conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión, un vector, el lipoplex (p. ej.,LNP), o una composición farmacéutica, como se describe en el presente documento. En algunos casos, la una o más composiciones potenciadoras comprenden una IL-2v, una proteína de fusión Fc-IL-2v, un homodímero, un heterodímero, un conjugado, el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión, un vector, el lipoplex (p. ej.,LNP), o una composición farmacéutica, como se describe en el presente documento. En algunos casos, la composición de imprimación y la composición de refuerzo son la misma. En algunos casos, la composición de imprimación y la composición de refuerzo son diferentes.

[0049] [0023]En otro aspecto, se proporcionan métodos para prevenir, reducir y/o inhibir la recurrencia, crecimiento, proliferación, migración y/o metástasis de una célula cancerosa o población de células cancerosas en un sujeto que los necesite. En la invención, los métodos anticancerígenos comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz del heterodímero, el polinucleótido o polinucleótidos, un casete de expresión, o una composición farmacéutica, de la invención. En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se coadministran con uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos. En algunas realizaciones, el uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en un análogo de nucleósido(p. ej.,5-fluorouracilo, gemcitabina, citarabina, cladribina, pentostatina, fludarabina), un taxano(p. ej.,paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel), un complejo de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, fenantripatino, picoplatino, satraplatino, dicicloplatino, eptaplatino, lobaplatino, miriplatino), un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR)(p. ej.,metotrexato, trimetrexato, pemetrexed), un inhibidor de la topoisomerasa (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), irofulven (MGI-114)), un agente alquilante (p. ej.,una mostaza nitrogenada (p.ej.,ciclofosfamida, clormetina, uramustina o mostaza uracilo, melfalán, clorambucil, ifosfamida, bendamustina, temozolomida, carmustina), una nitrosourea(p. ej.,carmustina, lomustina, estreptozocina), un alquilsulfonato(p. ej.,busulfán)), y sus mezclas. En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se coadministran con un régimen FOLFOX, un régimen FOLFIRI, un régimen FOLFOXIRI o un régimen FOLFIRINOX. En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se coadministran con una inmunoterapia que comprende uno o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a receptores activadores de células NK, o dominios de unión a antígeno no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos dirigidas contra una o más dianas o antígenos asociados a tumores (TAA) seleccionados del grupo que consiste en: CD19; proteína de membrana con 4 dominios A1 (MS4A1; CD20); CD22 (SIGLEC2); CD27 (TNFRSF7); TNFRSF8 (CD30); CD33 (SIGLEC3); CD37; CD38; CD40 (TNFRSF5); CD44; CD47; CD48 (SLAMF2); CD52; CD70 (TNFSF7; CD27L); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E; CD73); ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (CD39); CD74; CD79B; CD80; CD86; subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA); prominina 1 (PROM1; CD133); TNFRSF9 (CD137); sindecán 1 (SDC1; CD138); molécula CD200 (CD200); alfafetoproteína (AFP); BAG cochaperona 6 (BAG6); protooncogén MET, receptor tirosina quinasa (MET); protooncogén KIT, receptor tirosina quinasa (KIT); miembro A de la familia de dominios tipo lectina C 12 (CLEC12A; CD371); miembro A de la familia que contiene dominio lectina tipo C 9 (CLEC9A; CD370); cadherina 3 (CDH3); anhidrasa carbónica 6 (CA6); anhidrasa carbónica 9 (CA9); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 3 (CEACAM3); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 5 (CEACAM5); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 6 (CEACAM6); hormona somatomamotropa coriónica 1 (CSH1); factor de coagulación III, factor tisular (F3); miembro 10 de la subfamilia colectina (COLEC10; CLL1); ligando 3 de Notch tipo delta (DLL3); ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3 (ENPP3); efrina A1 (EFNA1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ERBB; HER1); variante III del EGFR (EGFRvIII); receptor EPH A2 (EPHA2); molécula de adhesión celular epitelial (EPCAM); receptor tirosina quinasa erb-b2 (ERBB2; HER-2/neu); proteína activadora de fibroblastos alfa (FAP); receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2); receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3); hidrolasa de folato 1 (FOLH1); receptor de folato 1 (FOLR1); gangliósido GD2; glucoproteína NMB (GPNMB; osteoactivina); guanilato ciclasa 2C (GUCY2C); proteínas E6 y E7 del papilomavirus humano (HPV E6, HPV E7); neoantígenos presentados por MHC de clase I; neoantígenos presentados por MHC de clase II; complejo mayor de histocompatibilidad clase I, E (HLA-E); complejo mayor de histocompatibilidad clase I, F (HLA-F); complejo mayor de histocompatibilidad clase I, G (HLA-G); secuencia relacionada con MHC clase I polipéptido A (MICA); secuencia relacionada con MHC clase I polipéptido B (MICB); subunidad beta 7 de integrina (ITGB7); receptor inmunoglobulina-like de leucocitos B1 (LILRB1; ILT2); receptor inmunoglobulina-like de leucocitos B2 (LILRB2; ILT4); miembro 3 que contiene dominio LY6/PLAUR (LYPD3); glicano GPC3 (GPC3); protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS); miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3); miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4); miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11); miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2); miembro C3 de la familia MAGE (MAGEC3); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2); mesotelina (MSLN); mucina 1 (MUC1) y sus variantes de empalme (p. ej., MUC1/A, C, D, X, Y, Z y REP); mucina 16 (MUC16; CA125); ligando 1 del receptor citotóxico de células asesinas naturales 3 (NCR3LG1; B7-H6); necdina, miembro de la familia MAGE (NDN); molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2); molécula de adhesión celular nectina 4 (NECTIN4); miembro 6 de la familia SLIT y NTRK-like (SLITRK6); leucemia promielocítica (PML); tirosina quinasa 7 (inactiva) (PTK7); receptor de poliovirus (PVR), molécula de adhesión celular (PVR); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 7 (SIGLEC7); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 9 (SIGLEC9); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 10 (SIGLEC10); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA); miembro 2 de la familia transportadora de solutos 34 (SLC34A2); miembro 6 de la familia transportadora de solutos 39 (SLC39A6); miembro 1 de la familia STEAP (STEAP1); supresión de tumorigénesis 2 (ST2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4; OX40); miembro 9 de la superfamilia TNF (TNFSF9; 4-1BB-L, CD137L); TNFRSF10A (DR4, TRAILR1); TNFRSF10B (DR5, TRAILR2); TNFRSF13B (BAFF); TNFRSF17 (BCMA); TNFRSF18 (GITR); transferrina (TF); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1) y sus isoformas; receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2); glicoproteína trofoblástica (TPBG); trofinina (TRO); transductor de señal de calcio asociado a tumor 2 (TACSTD2); Fucosyl GM1; molécula de adhesión Lewis sialilada (sLe); y antígeno Lewis Y. En algunas realizaciones, uno o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a receptores activadores de células NK, o dominios de unión a antígeno no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos se unen a un epítopo de una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En algunas realizaciones, el receptor activador de células NK se selecciona del grupo formado por CD16, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 y NKG2D. En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se coadministran con una o más terapias celulares seleccionadas del grupo que consiste en: células asesinas naturales (NK), células NK-T, células T, células asesinas inducidas por citocinas (CIK), células macrófagas (MAC), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y células dendríticas (DC). En algunas realizaciones, la una o más terapias celulares comprenden una terapia de células T seleccionada del grupo que consiste en: células T TCR alfa/beta, células TCR gamma/delta, células T reguladoras (Treg) y células T TRuC<™>. En algunas realizaciones, la una o más terapias celulares comprenden una terapia de células NK, p. ej., que comprende células NK-92. En algunas realizaciones, la una o más terapias celulares comprenden células que son autólogas, singénicas o alogénicas del sujeto. En algunas realizaciones, la una o más terapias celulares comprenden células que comprenden receptores antigénicos quiméricos (CAR). En algunas realizaciones, las células de la terapia celular se unen a una diana o antígeno asociado al tumor (TAA) seleccionado del grupo que consiste en seleccionado del grupo que consiste en: CD19; proteína de membrana con 4 dominios A1 (MS4A1; CD20); CD22 (SIGLEC2); CD27 (TNFRSF7); TNFRSF8 (CD30); CD33 (SIGLEC3); CD37; CD38; CD40 (TNFRSF5); CD44; CD47; CD48 (SLAMF2); CD52; CD70 (TNFSF7; CD27L); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E; CD73); ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (CD39); CD74; CD79B; CD80; CD86; subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA); prominina 1 (PROM1; CD133); TNFRSF9 (CD137); sindecán 1 (SDC1; CD138); molécula CD200 (CD200); alfafetoproteína (AFP); BAG cochaperona 6 (BAG6); protooncogén MET, receptor tirosina quinasa (MET); protooncogén KIT, receptor tirosina quinasa (KIT); miembro A de la familia de dominios tipo lectina C 12 (CLEC12A; CD371); miembro A de la familia que contiene dominio lectina tipo C 9 (CLEC9A; CD370); cadherina 3 (CDH3); anhidrasa carbónica 6 (CA6); anhidrasa carbónica 9 (CA9); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 3 (CEACAM3); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 5 (CEACAM5); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 6 (CEACAM6); hormona somatomamotropa coriónica 1 (CSH1); factor de coagulación III, factor tisular (F3); miembro 10 de la subfamilia colectina (COLEC10; CLL1); ligando 3 de Notch tipo delta (DLL3); ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3 (ENPP3); efrina A1 (EFNA1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ERBB; HER1); variante III del EGFR (EGFRvIII); receptor EPH A2 (EPHA2); molécula de adhesión celular epitelial (EPCAM); receptor tirosina quinasa erb-b2 (ERBB2; HER-2/neu); proteína activadora de fibroblastos alfa (FAP); receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2); receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3); hidrolasa de folato 1 (FOLH1); receptor de folato 1 (FOLR1); gangliósido GD2; glucoproteína NMB (GPNMB; osteoactivina); guanilato ciclasa 2C (GUCY2C); proteínas E6 y E7 del papilomavirus humano (HPV E6, HPV E7); neoantígenos presentados por MHC de clase I; neoantígenos presentados por MHC de clase II; complejo mayor de histocompatibilidad clase I, E (HLA-E); complejo mayor de histocompatibilidad clase I, F (HLA-F); complejo mayor de histocompatibilidad clase I, G (HLA-G); secuencia relacionada con MHC clase I polipéptido A (MICA); secuencia relacionada con MHC clase I polipéptido B (MICB); subunidad beta 7 de integrina (ITGB7); receptor inmunoglobulina-like de leucocitos B1 (LILRB1; ILT2); receptor inmunoglobulina-like de leucocitos B2 (LILRB2; ILT4); miembro 3 que contiene dominio LY6/PLAUR (LYPD3); glicano GPC3 (GPC3); protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS); miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3); miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4); miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11); miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2); miembro C3 de la familia MAGE (MAGEC3); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2); mesotelina (MSLN); mucina 1 (MUC1) y sus variantes de empalme (p. ej., MUC1/A, C, D, X, Y, Z y REP); mucina 16 (MUC16; CA125); ligando 1 del receptor citotóxico de células asesinas naturales 3 (NCR3LG1; B7-H6); necdina, miembro de la familia MAGE (NDN); molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2); molécula de adhesión celular nectina 4 (NECTIN4); miembro 6 de la familia SLIT y NTRK-like (SLITRK6); leucemia promielocítica (PML); tirosina quinasa 7 (inactiva) (PTK7); receptor de poliovirus (PVR), molécula de adhesión celular (PVR); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 7 (SIGLEC7); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 9 (SIGLEC9); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 10 (SIGLEC10); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA); miembro 2 de la familia transportadora de solutos 34 (SLC34A2); miembro 6 de la familia transportadora de solutos 39 (SLC39A6); miembro 1 de la familia STEAP (STEAP1); supresión de tumorigénesis 2 (ST2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4; OX40); miembro 9 de la superfamilia TNF (TNFSF9; 4-1BB-L, CD137L); TNFRSF10A (DR4, TRAILR1); TNFRSF10B (DR5, TRAILR2); TNFRSF13B (BAFF); TNFRSF17 (BCMA); TNFRSF18 (GITR); transferrina (TF); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1) y sus isoformas; receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2); glicoproteína trofoblástica (TPBG); trofinina (TRO); transductor de señal de calcio asociado a tumor 2 (TACSTD2); Fucosyl GM1; molécula de adhesión Lewis sialilada (sLe); y antígeno Lewis Y. En algunas realizaciones, las células de la terapia celular se unen a un epítopo de una diana o antígeno asociado al tumor (TAA) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En algunas realizaciones, el TAA es un antígeno testicular canceroso. En algunas realizaciones, el antígeno testicular canceroso se selecciona del grupo formado por la proteína de unión a la acrosina (ACRBP), la alfa fetoproteína (AFP), la proteína de anclaje 4 de la A-quinasa (AKAP4), el dominio AAA de la familia de las ATPasas que contiene 2 (ATAD2), el andamiaje 1 del cinetocoro (KNL1;a.k.a.,CASC5), proteína centrosomal 55 (CEP55), antígeno cáncer/testículo 1A (CTAG1A;también denominadoESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1), antígeno cáncer/testículo 1B (CTAG1B; tambiéndenominados,CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE-2, LAGE2B, NY-ESO-1), antígeno cáncer/testículo 2 (CTAG2;a.k.a.,CAMEL, CT2, CT6.2, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE2B), similar al factor de unión CCCTC (CTCFL), catenina alfa 2 (CTNNA2), antígeno 83 de cáncer/testículo (CT83), ciclina A1 (CCNA1), DEAD-box helicasa 43 (DDX43), pluripotencia asociada al desarrollo 2 (DPPA2), testículo fetal y adulto expresado 1 (FATE1), FMR1 vecino (FMR1NB), dominio HORMA que contiene 1 (HORMAD1), proteína 3 de unión al ARNm del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF2BP3), proteína 4 de cremallera de leucina (LUZP4), antígeno linfocitario 6 miembro de la familia K (LY6K), silenciador de transposones espermatogénicos maelstrom (MAEL), miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); miembro de la familia MAGE A3 (MAGEA3); miembro de la familia MAGE A4 (MAGEA4); miembro de la familia MAGE A11 (MAGEA11); miembro de la familia MAGE C1 (MAGEC1); miembro de la familia MAGE C2 (MAGEC2); miembro de la familia MAGE D1 (MAGED1); miembro de la familia MAGE D2 (MAGED2), miembro de la familia kinesina 20B (KIF20B;a.a.k.a.MPHOSPH1), componente NUF2 del complejo cinetocoro NDC80 (NUF2), factor 2 de exportación de ARN nuclear (NXF2), represor 1 que contiene dominio PAS (PASD1), quinasa de unión a PDZ (PBK), silenciamiento génico mediado por ARN tipo piwi 2 (PIWIL-2), antígeno expresado preferentemente en melanoma (PRAME), antígeno 9 asociado a espermatozoides (SPAG9), proteína espermática asociada al núcleo, ligada al cromosoma X, miembro de la familia A1 (SPANXA1), miembro de la familia A2 de SPANX (SPANXA2), miembro de la familia C de SPANX (SPANXC), miembro de la familia D de SPANX (SPANXD), miembro de la familia 1 de SSX (SSX1), miembro de la familia 2 de SSX (SSX2), proteína 3 del complejo sinaptonemal (SYCP3), testículo expresado 14, factor formador de puentes intercelulares (TEX14), miembro 3 de la familia del factor de transcripción Dp (TFDP3), serina proteasa 50 (PRSS50,a.alias,TSP50), proteína quinasa TTK (TTK) y proteína dedo de zinc 165 (ZNF165). En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se coadministran con un ligando E3 ligasa conjugado. En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se coadministran con uno o más agentes terapéuticos adicionales que comprenden un inhibidor o antagonista de: proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 11 (PTPN11 o SHP2), secuencia 1 de la leucemia de células mieloides (MCL1) regulador de la apoptosis, 5'-nucleotidasa ecto (NT5E o CD73), ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1 o CD39), factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1 o TGFβ), hemo oxigenasa 1 (HMOX1, HO-1 u HO1), hemo oxigenasa 2 (HMOX2, HO-2 o HO2), factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA o VEGF), receptor erb-b2 tirosina quinasa 2 (ERBB2, HER2, HER2/neu o CD340), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ERBB, ERBB1 o HER1), receptor tirosina quinasa ALK (ALK, CD246), poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1), poli(ADP-ribosa) polimerasa 2 (PARP2), poli(ADP-ribosa) polimerasa inducible por TCDD (TIPARP, PARP7), quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4), quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6), superfamilia de receptores TNF miembro 14 (TNFRSF14, HVEM, CD270), receptor 2 de quimioquinas con motivo C-C (CCR2, CD192), receptor 5 de quimioquinas con motivo C-C (CCR5, CD195), receptor 8 de quimioquinas con motivo C-C (CCR8, CDw198), receptor 2 de quimioquinas con motivo C-X-C (CXCR2, CD182), receptor 3 de quimioquinas con motivo C-X-C (CXCR3, CD182, CD183), receptor 4 de quimioquinas con motivo C-X-C (CXCR4, CD184), arginasa (ARG1, ARG2), anhidrasa carbónica (CA1, CA2, CA3, CA4, CA5A, CA5B, CA6, CA7, CA8, CA9, CA10, CA11, CA12, CA13, CA14), prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1), prostaglandinaendoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2), fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES), araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5, 5-LOX), epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2), indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), indoleamina 2,3-dioxigenasa 2 (IDO2), factor inducible por hipoxia 1 subunidad alfa (HIF1A), angiopoyetina 1 (ANGPT1), tirosina quinasa endotelial TEK (TIE-2, TEK), Janus quinasa 1 (JAK1), catenina beta 1 (CTNNB1), histona desacetilasa 9 (HDAC9), 5'-3' exorribonucleasa 1 (XRN1), y/o WRN RecQ like helicase (WRN). En algunas realizaciones, el inhibidor comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o un conjugado anticuerpo-fármaco del mismo, una molécula multiespecífica dirigida a CD3, una molécula multiespecífica dirigida a receptores activadores de células NK, una molécula de unión a antígeno no inmunoglobulina o una proteína mimética de anticuerpo. En algunas realizaciones, el inhibidor comprende un ácido nucleico inhibidor. En algunas realizaciones, el inhibidor comprende una molécula orgánica pequeña. En algunas realizaciones, el inhibidor de la 5'-nucleotidasa ecto (NT5E o CD73) se selecciona del grupo que consiste en MEDI9447 (oleclumab), CPI-006, BMS-986179, IPH5301, TJ4309 (TJD5), NZV-930, AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708 y PBF-1662. En algunas realizaciones, el inhibidor de CCR2 y/o CCR5 se selecciona del grupo formado por BMS-813160, PF-04136309 y CCX-872. En algunas realizaciones, el inhibidor de MCL1 se selecciona del grupo que consiste en GS-9716, tapotoclax (AMG-176), AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A 1210477, UMI-77, JKY-5-037, PRT-1419 y APG-3526. En algunas realizaciones, el inhibidor de PTPN11 o SHP2 se selecciona del grupo formado por TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 y RMC-4630. En algunas realizaciones, el inhibidor de la Janus quinasa 1 (JAK1) se selecciona del grupo que consiste en filgotinib, tofacitinib, baricitinib y ABT-494. En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se coadministran con un vector viral oncolítico. En algunas realizaciones, el vector viral oncolítico comprende un virus ADN o un virus ARN. En algunas realizaciones, el vector viral es de una familia viral seleccionada del grupo que consiste en: Adenoviridae(p. ej., Adenovirus), Arenaviridae(p. ej.,mammarenavirus de la coriomeningitis linfocítica, mammarenavirus de Cali (a.k.a.,Pichinde mammarenavirus), Poxviridae(p. ej.,Vaccinia virus), Herpesviridae(p. ej.,Herpesvirus, p. ej., HSV-1), Parvoviridae(p. ej.,Parvovirus H1), Reoviridae(p. ej.,Reovirus), Picornaviridae(p. ej., Coxsackievirus, Seneca Valley Virus, Poliovirus), Paramyxoviridae(p. ej.,virus del sarampión, virus de la enfermedad de Newcastle (NDV)), Rhabdoviridae (p. ej., virus de la estomatitis vesicular (VSV)), Togaviridae(p. ej.,Alphavirus, virus Sindbis), Enteroviridae(p. ej.,Echovirus). En algunas realizaciones, el sujeto padece cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto está en remisión del cáncer. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un cáncer hematológico, p. ej.,una leucemia(p. ej.,Leucemia Mielógena Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), ALL de células B, Síndrome Mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), Leucemia Mielógena Crónica (CML), Leucemia Linfocítica Crónica (CLL), leucemia indiferenciada), un linfoma(p. ej.,linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células T, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de zona marginal (MZL), macroglobulinemia de Waldenström (WM)) y/o un mieloma(p. ej.,mieloma múltiple (MM)). En algunas realizaciones, el sujeto tiene un tumor sólido. En algunas realizaciones, el tumor es un tumor maligno. En algunas realizaciones, el tumor es un tumor metastásico. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un cáncer seleccionado del grupo que consiste en un tumor epitelial(p. ej.,un carcinoma, un carcinoma de células escamosas, un carcinoma de células basales, una neoplasia intraepitelial escamosa), un tumor glandular(p. ej.,un adenocarcinoma, un adenoma, un adenomioma), un tumor mesenquimal o de tejidos blandos(p. ej.,un sarcoma, un rabdomiosarcoma, un leiomiosarcoma, un liposarcoma, un fibrosarcoma, un dermatofibrosarcoma, un neurofibrosarcoma, un histiocitoma fibroso, un angiosarcoma, un angiomixoma, un leiomioma, un condroma, un condrosarcoma, un sarcoma alveolar de partes blandas, un hemangioendotelioma epitelioide, un tumor de Spitz, un sarcoma sinovial), y un linfoma. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un tumor sólido en o procedente de un tejido u órgano seleccionado del grupo que consiste en: hueso (p. ej., adamantinoma, quistes óseos aneurismáticos, angiosarcoma, condroblastoma, condroma, fibroma condromixoide, condrosarcoma, cordoma, condrosarcoma desdiferenciado, encondroma, hemangioendotelioma epitelioide, displasia fibrosa ósea, tumor óseo de células gigantes, hemangiomas y lesiones afines, osteoblastoma, osteocondroma, osteosarcoma, osteoma osteoide, osteoma, condroma perióstico, tumor desmoide, sarcoma de Ewing); labios y cavidad oral (p. ej., ameloblastoma odontogénico, leucoplasia oral, carcinoma oral de células escamosas, melanoma primario de la mucosa oral); glándulas salivales (p. ej., adenoma pleomórfico de glándulas salivales, carcinoma adenoide quístico de glándulas salivales, carcinoma mucoepidermoide de glándulas salivales, tumores de Warthin de glándulas salivales); esófago (p. ej., esófago de Barrett, displasia y adenocarcinoma); tracto gastrointestinal, incluido el estómago (p. ej., adenocarcinoma gástrico, linfoma gástrico primario, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), depósitos metastásicos, carcinoides gástricos, sarcomas gástricos, carcinoma neuroendocrino, carcinoma escamoso primario gástrico, adenoacantomas gástricos), intestinos y músculo liso (p. ej.,leiomiomatosis intravenosa), colon (p. ej., adenocarcinoma colorrectal), recto, ano; páncreas (p. ej., neoplasias serosas, incluido el cistoadenoma seroso microquístico o macroquístico, el cistoadenoma seroso sólido, la neoplasia quística serosa asociada a Von Hippel-Landau (VHL), el cistoadenocarcinoma seroso; neoplasias quísticas mucinosas (NQM), neoplasias mucinosas papilares intraductales (NMPI), neoplasias papilares oncocíticas intraductales (NOPI), neoplasias tubulares intraductales, neoplasias acinares quísticas, incluido el cistoadenocarcinoma de células acinares, cistadenocarcinoma de células acinares, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinomas ductales pancreáticos invasivos, incluido el adenocarcinoma tubular, carcinoma adenoescamoso, carcinoma coloide, carcinoma medular, carcinoma hepatoide, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma indiferenciado, carcinoma indiferenciado con células gigantes similares a osteoclastos, carcinoma de células acinares, neoplasias neuroendocrinas, microadenoma neuroendocrino, tumores neuroendocrinos (NET), carcinoma neuroendocrino (CNE), incluyendo CNE de células pequeñas o células grandes, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, NET productor de serotonina, somatostatinoma, VIPoma, neoplasias sólido-pseudopapilares (NPS), pancreatoblastoma); vesícula biliar (p. ej. carcinoma de vesícula biliar y vías biliares extrahepáticas, colangiocarcinoma intrahepático); neuroendocrino (p. ej,carcinoma cortical suprarrenal, tumores carcinoides, feocromocitoma, adenomas hipofisarios); tiroides(p. ej., carcinoma anaplásico (indiferenciado), carcinoma medular, tumores oncocíticos, carcinoma papilar, adenocarcinoma); hígado(p. ej.,adenoma, hepatocarcinoma y colangiocarcinoma combinados, carcinoma fibrolamelar, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, mesenquimal, tumor epitelial estromal anidado, carcinoma indiferenciado; carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cistoadenocarcinoma de vías biliares, hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma, sarcoma embrionario, rabdomiosarcoma, tumor fibroso solitario, teratoma, tumor del saco de York, carcinosarcoma, tumor rabdoide); riñón (p. ej., carcinoma de células renales con reordenamiento ALK, carcinoma renal cromófobo, carcinoma renal de células claras, sarcoma de células claras, adenoma metanéfrico, adenofibroma metanéfrico, carcinoma túbulo-mucinoso y de células fusiformes, nefroma, nefroblastoma (tumor de Wilms), adenoma papilar, carcinoma renal papilar, oncocitoma renal, carcinoma de células renales, carcinoma renal deficiente en succinato deshidrogenasa, carcinoma de conducto colector); mama (p. ej., carcinoma ductal invasivo, incluyendo sin limitación carcinoma de células acínicas, carcinoma adenocístico, carcinoma apocrino, carcinoma cribiforme, carcinoma rico en glucógeno/de células claras, carcinoma inflamatorio, carcinoma rico en lípidos, carcinoma medular, carcinoma metaplásico, carcinoma micropapilar, carcinoma mucinoso, carcinoma neuroendocrino, carcinoma oncocítico, carcinoma papilar, carcinoma sebáceo, carcinoma secretor de mama, carcinoma tubular; carcinoma lobulillar, incluyendo sin limitación carcinoma pleomórfico, carcinoma de células en anillo de sello); peritoneo (p. ej., mesotelioma, cáncer peritoneal primario); tejidos de órganos sexuales femeninos, incluyendo ovario (p. ej., coriocarcinoma, tumores epiteliales, tumores de células germinales, tumores del estroma de los cordones sexuales), trompas de Falopio (p. ej., adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de células transicionales, carcinoma escamoso, carcinoma indiferenciado, tumores müllerianos, adenosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma, tumores de células germinales, coriocarcinoma, tumores trofoblásticos), útero (p. ej., carcinoma del cuello uterino, pólipos endometriales, hiperplasia endometrial, carcinoma intraepitelial (EIC), carcinoma endometrial (p. ej., carcinoma endometrioide, carcinoma seroso, carcinoma de células claras, carcinoma mucinoso, carcinoma escamoso, carcinoma transicional, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado, neoplasias mesenquimales), leiomioma (p. ej., nódulo estromal endometrial, leiomiosarcoma, sarcoma estromal endometrial (ESS), tumores mesenquimales), tumores mixtos epiteliales y mesenquimales (p. ej., adenofibroma, carcinofibroma, adenosarcoma, carcinosarcoma (sarcoma mesodérmico mixto maligno - MMMT)), tumores estromales endometriales, tumores müllerianos malignos mixtos endometriales, tumores trofoblásticos gestacionales (mola hidatiforme parcial, mola hidatiforme completa, mola hidatiforme invasiva, tumor del sitio placentario)); vulva, vagina; tejidos de órganos sexuales masculinos, incluyendo próstata, testículo (p. ej., tumores de células germinales, seminoma espermatocítico), pene; vejiga (p. ej., carcinoma de células escamosas, carcinoma urotelial, carcinoma urotelial de vejiga). cerebro, (p. ej.,gliomas (p. ej.,astrocitomas, incluidos los no infiltrantes, de bajo grado, anaplásicos, glioblastomas; oligodendrogliomas, ependimomas), meningiomas, gangliogliomas, schwannomas (neurilemmomas), craneofaringiomas, cordomas, linfomas no Hodgkin (LNH), linfoma no Hodgkin indolente (LNHi), LNHi refractario, tumores hipofisarios; ojo (p. ej., retinoma, retinoblastoma, melanoma ocular, melanoma uveal posterior, hamartoma del iris); cabeza y cuello (p. ej., carcinoma nasofaríngeo, tumor del saco endolinfático (TSE), carcinoma epidermoide, cánceres de laringe, incluido el carcinoma de células escamosas (SCC) (p. ej.,carcinoma glótico, carcinoma supraglótico, carcinoma subglótico, carcinoma transglótico), carcinoma in situ, SCC verrucoso, de células fusiformes y basaloide, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma laríngeo, carcinoma adenoide quístico, carcinomas neuroendocrinos, sarcoma laríngeo), paragangliomas de cabeza y cuello (p. ej., cuerpo carotídeo, yugulotímpano, vagal); timo (p. ej.,timoma); corazón (p. ej.,mixoma cardíaco); pulmón(p. ej.,carcinoma de células pequeñas (SCLC), carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), incluidos carcinoma de células escamosas (SCC), adenocarcinoma y carcinoma de células grandes, carcinoides (típicos o atípicos), carcinosarcomas, blastomas pulmonares, carcinomas de células gigantes, carcinomas de células fusiformes, blastoma pleuropulmonar); linfoma(p. ej.,linfomas, incluidos el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin (NHL), el linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), el iNHL refractario, las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr (EBV), incluidos los linfomas de células B y los linfomas de células T (p. ej., Linfoma de Burkitt; linfoma de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma indolente de células B, linfoma de células B de bajo grado, linfoma difuso de células grandes asociado a fibrina; linfoma de efusión primaria; linfoma plasmablástico; linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal; linfoma periférico de células T, linfoma cutáneo de células T, linfoma angioinmunoblástico de células T; linfoma folicular de células T; linfoma sistémico de células T), linfangioleiomiomatosis); sistema nervioso central (CNS) (p. ej.,gliomas incluyendo tumores astrocíticos (p. ej.,astrocitoma pilocítico, astrocitoma pilomixoide, astrocitoma subependimario de células gigantes, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma difuso, astrocitoma fibrilar, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma protoplásmico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma (p. ej., glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma, glioblastoma multiforme) y gliomatosis cerebri), tumores oligodendrogliales (p. ej., oligodendroglioma, oligodendroglioma anaplásico), tumores oligoastrocíticos (p. ej., oligoastrocitoma, oligoastrocitoma anaplásico), tumores ependimarios (p. ej.,subependimoma, ependimoma mixopapilar, ependimomas (p. ej., celular, papilar, de células claras, tanicítico), ependimoma anaplásico), glioma del nervio óptico y no gliomas (p. ej., tumores del plexo coroideo, tumores neuronales y mixtos neuronales-gliales, tumores de la región pineal, tumores embrionarios, meduloblastoma, tumores meníngeos, linfomas primarios del CNS, tumores de células germinales, adenomas hipofisarios, tumores de los nervios craneales y paraespinales, tumores de la región estelar); neurofibroma, meningioma, tumores de la vaina del nervio periférico, tumores neuroblásticos periféricos (incluyendo sin limitación neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma), ependimoma con trisomía 19); tejidos neuroendocrinos (p. ej., sistema paragangliónico incluyendo la médula suprarrenal (feocromocitomas) y los paraganglios extraadrenales (paragangliomas extraadrenales)); piel (p. ej., hidradenoma de células claras, histiocitomas fibrosos cutáneos benignos, cilindroma, hidradenoma, melanoma (incluyendo melanoma cutáneo, melanoma mucoso), pilomatricoma, tumores de Spitz); y tejidos blandos (p. ej., angiomi-xoma agresivo, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma de partes blandas alveolar, angiofibroma, histiocitoma fibroso angiomatoide, sarcoma sinovial, sarcoma sinovial bifásico, sarcoma de células claras, dermatofibrosarcoma protuberans, fibromatosis tipo desmoide, tumor de células pequeñas redondas, tumor desmoplásico de células pequeñas redondas, elastofibroma, rabdomiosarcoma embrionario, tumores de Ewing/tumores neuroectodérmicos primitivos (PNET), condrosarcoma mixoide extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, sarcoma paraspinal, tumor miofibroblástico inflamatorio, lipoblastoma, lipoma, lipoma condroide, liposarcoma / tumores lipomatosos malignos, liposarcoma, liposarcoma mixoide, sarcoma fibromixoide, linfangioleiomioma, mioepitelioma maligno, melanoma maligno de partes blandas, carcinoma mioepitelial, mioepitelioma, sarcoma fibroblástico mixoinflamatorio, sarcoma indiferenciado, pericitoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcomatoso (NRSTS), leiomiosarcoma de tejidos blandos, sarcoma indiferenciado, liposarcoma bien diferenciado. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un cáncer hematológico seleccionado del grupo que consiste en melanoma, leucemia, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (CLL); linfoma; linfoma no Hodgkin de células B; y mieloma múltiple (MM); o un cáncer de tumor sólido seleccionado del grupo que consiste en melanoma; cabeza y cuello; ovario; mesotelioma; endometrio; próstata; sarcoma; neuroblastoma; hígado; pulmón; mama; esofágico, gástrico y pancreático. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un cáncer seleccionado del grupo que consiste en un cáncer de pulmón, un cáncer colorrectal, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de cuello de útero y un cáncer de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, el sujeto esnaiveal tratamiento o no ha recibido quimioterapia. En algunas realizaciones, el sujeto ha recibido un régimen de quimioterapia linfodeplecionante. En algunas realizaciones, el sujeto tiene células de médula ósea, o no está desprovisto de células de médula ósea.

[0051] [0024]Con respecto a los métodos de terapia combinada contra el cáncer, en algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se coadministran con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden uno o más agonistas o activadores de uno o más receptores tipo Toll (TLR). En algunas realizaciones, el agonista o activador de TLR se selecciona del grupo que consiste en un agonista de TLR2, un agonista de TLR3, un agonista de TLR4, un agonista de TLR5, un agonista de TLR7, un agonista de TLR8 y un agonista de TLR9. En algunas realizaciones, el agonista de TLR7 se selecciona del grupo que consiste en GS 9620 (vesatolimod), R848 (Resiquimod), DS-0509, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), RO7020531 y JNJ-4964, y/o en el que el agonista de TLR8 se selecciona del grupo que consiste en selgantolimod (GS-9688), R848 (Resiquimod) y NKTR-262 (agonista dual de TLR7/TLR8). En algunas realizaciones, la terapia con citocinas o quimiocinas comprende la coadministración de una o más citocinas o quimiocinas inmunoestimuladoras que promueven o aumentan la proliferación o activación de células T α/β, células T γ/δ, células T NK, células NK y/o células dendríticas. En algunas realizaciones, la una o más citocinas o quimiocinas inmunoestimuladoras se seleccionan del grupo que consiste en: IL-10, IL-12, IL-18, citocinas dependientes de la cadena gamma (p. ej., IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), ligando de la tirosina quinasa 3 relacionada con el fms (FLT3) (FLT3L; FLT3LG; ID Gen NCBI: 2323), interferón (IFN)-α, IFN-β, un interferón PEGilado (por ej,PEG-IFN-α2a y/o PEG-IFN-α2b), IFN-γ, CXCL9/Mig (monocina inducida por interferón-γ), CXCL10/IP10 (proteína de 10 kDa inducible por interferón-γ) y CXCL11/I-TAC (quimioatrayente de células T α inducible por interferón), CXCL4/PF4 (factor plaquetario 4), proteína quimioatrayente de monocitos 2 (MCP-2), proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (MIP-1α), proteína inflamatoria de macrófagos 1 beta (MIP-1β) y proteína regulada en la activación T normal expresada y secretada (RANTES). En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden uno o más agonistas del receptor de interleucina de un receptor de interleucina seleccionado entre IL-10, IL-12, IL-18 y citocinas dependientes de la cadena gamma(p. ej.,IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21). En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden una o más citocinas seleccionadas del grupo que consiste en IL-10, IL-12, IL-18, citocinas dependientes de la cadena gamma(p. ej.,IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21), IFN-α, IFN-β, un interferón PEGilado(p. ej.,PEG-IFN-α2a y/o PEG-IFN-α2b), IFN-γ, y variantes de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden uno o más activadores inmunitarios innatos. En algunas realizaciones, el uno o más activadores inmunitarios innatos comprende un agonista de un receptor seleccionado del grupo que consiste en tirosina quinasa 3 relacionada con fms (FLT3,a.k.a.,CD135, FLK-2, FLK2, STK1), receptor estimulador de genes de interferón (STING), DExD/H-box helicasa 58 (DDX58;a.k.a.RIG-I), dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3) y dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2 (NOD2). En algunas realizaciones, el uno o más activadores inmunitarios innatos comprenden uno o ambos de GS-3583 y GS-9992. En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden una inmunoterapia, una terapia inmunoestimuladora, una terapia de citoquinas, una terapia de quimioquinas, una terapia celular, una terapia génica y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más antagonistas o inhibidores de una proteína o receptor de punto de control inmunitario inhibitorio y/o uno o más activadores o agonistas de una proteína o receptor de punto de control inmunitario estimulador. En algunas realizaciones, la una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario se seleccionan del grupo que consiste en: CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48 (SLAMF2), dominio transmembrana e inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160 (NK1, NK28, BY55), MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T que contiene dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células natural killer (NCR3LG1, B7H6); ligando 2 de HERV-H LTR (HHLA2, B7H7); coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2);miembro 4 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia del TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I (MICA); MHC clase I secuencia B relacionada con polipéptidos (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); molécula de adhesión celular receptora de poliovirus (PVR, CD155); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 4 (TIMD4; TIM4); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); activador linfocítico 3 (LAG3, CD223); miembro de la familia 1 de la molécula de activación linfocítica de señalización (SLAMF1, SLAM, CD150); antígeno linfocítico 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro de la familia 6 de SLAM (SLAMF6, CD352); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9); proteína 1 de unión a UL16 (ULBP1); proteína 2 de unión a UL16 (ULBP2); proteína 3 de unión a UL16 (ULBP3); transcrito temprano 1E del ácido retinoico (RAET1E; ULBP4); transcrito temprano 1G del ácido retinoico (RAET1G; ULBP5); transcrito temprano 1L del ácido retinoico (RAET1L; ULBP6); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); CD160; receptor similar a la lectina de células asesinas B1 (KLRB1, CD161); receptor similar a la lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); receptor C2 similar a la lectina de células asesinas (KLRC2, CD159c, NKG2C); receptor C3 similar a la lectina de células asesinas (KLRC3, NKG2E); receptor C4 similar a la lectina de células asesinas (KLRC4, NKG2F); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor D1 similar a la lectina de células asesinas (KLRD1); receptor G1 similar a la lectina de células asesinas (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); y lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9). En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibidores de células T. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T pueden seleccionarse del grupo que consiste en CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T que contiene dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); Dominio que contiene inmunoglobulina relacionada con PVR (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); activador de linfocitos 3 (LAG3, CD223); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); y receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1). En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T se seleccionan del grupo que consiste en CD27, CD70; CD40, CD40LG; coestimulador de células T inducible (ICOS, CD278); ligando coestimulador de células T inducible (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia del TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; nectin cell adhesion molecule 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); Poliovirus receptor (PVR) cell adhesion molecule (PVR, CD155). En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más bloqueantes o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibidores de células NK. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibidores de células NK se seleccionan del grupo que consiste en receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y larga cola citoplasmática 1 (KIR3DL1); CD160; receptor B1 similar a la lectina de células asesinas (KLRB1, CD161); receptor C1 similar a la lectina de células asesinas (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor D1 similar a la lectina de células asesinas (KLRD1, CD94), receptor G1 similar a la lectina de células asesinas (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); y lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9). En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK se seleccionan entre CD16, CD226 (DNAM-1); el receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); y el miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende un inhibidor proteínico(p. ej.,anticuerpo) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, la una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario se seleccionan del grupo que consiste en: CD274 (CD274, PDL1, PD-L1) y muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1). En algunas realizaciones, el inhibidor proteináceo (p. ej,anticuerpo) inhibidor de CTLA4 se selecciona del grupo que consiste en ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884 (zalifrelimab), BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN-2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1). En algunas realizaciones, el inhibidor proteináceo (por ejemplo, anticuerpo) de la muerte celular programada 1 (PDCD1; ID Gen NCBI: 5133; CD279, PD-1, PD1) se selecciona del grupo formado por zimberelimab (AB122, GLS-010, WBP-3055), pembrolizumab (KEYTRUDA<®>, MK-3475, SCH900475), nivolumab (OPDIVO<®>, BMS-936558, MDX-1106), cemiplimab (LIBTAYO<®>; cemiplimab-rwlc, REGN-2810), pidilizumab (CT-011), AMG-404, MEDI0680 (AMP-514), spartalizumab (PDR001), tislelizumab (BGB-A317), toripalimab (JS-001), genolimzumab (CBT-501, APL-501, GB 226), SHR-1201, camrelizumab (SHR-1210), sintilimab (TYVYT<®>; IBI-308), dostarlimab (TSR-042, WBP-285), lambrolizumab (MK-3475); sasanlimab (PF-06801591), cetrelimab (JNJ-63723283), serplulimab (HLX-10), retifanlimab (MGA-012), balstilimab (AGEN2034), prolgolimab (BCD 100), budigalimab (ABBV-181), vopratelimab (JTX-4014), AK-103 (HX-008), AK-105, CS 1003, BI-754091, LZM-009, Sym-021, BAT-1306, PD1-PIK, tebotelimab (MGD013; PD-1/LAG-3), RO-7247669 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1), RO-7121661 (PD 1/TIM-3), RG7769 (PD-1/TIM-3), PF-06936308 (PD 1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD 1/CTLA4), XmAb-20717 (PD 1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1) y MEDI-5752 (CTLA4/PD-1). En algunas realizaciones, el inhibidor proteináceo (por ejemplo, anticuerpo) de la molécula CD274 (ID Gen NCBI: Identificación genética: 29126; B7-H, B7H1, PD-L1) se selecciona del grupo formado por atezolizumab (TECENTRIQ<®>), avelumab (BAVENCIO<®>; MSB0010718C), envafolimab (ASC22), durvalumab (<IMFINZI®>; MEDI-4736), BMS-936559 (MDX1105), cosibelimab (CK-301), lodapolimab (LY 3300054), garivulimab (BGB A333), envafolimab (KN035), opucolimab (HLX 20), manelimab (BCD 135), CX-072, CBT-502 (TQB2450), MSB-2311, SHR-1316, sugemalimab (CS-1001; WBP3155), A167 (KL-A167, HBM 9167), STI-A1015 (IMC-001), FAZ-053, BMS-936559 (MDX1105), INCB086550, GEN-1046 (PD-L1/4-1BB), FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), M7824 (PD-L1/dominio TGFβ-EC), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), INBRX-105 (4-1BB/PDL1) y GNS-1480 (PD-L1/EGFR). En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende una molécula pequeña inhibidora de CD274 (PDL1, PD-L1), muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el inhibidor de molécula pequeña de CD274 o PDCD1 se selecciona del grupo que consiste en GS-4224, GS-4416, INCB086550 y MAX10181. En algunas realizaciones, la molécula pequeña inhibidora de CTLA4 comprende BPI-002. En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más agentes que agotan selectivamente las células T reguladoras (Treg). En algunas realizaciones, uno o más agentes que agotan selectivamente las células T reguladoras efectoras (Treg) comprenden un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une selectivamente a un receptor de superficie celular seleccionado del grupo que consiste en el receptor 4 de quimioquina con motivo C-C (CCR4), el receptor 7 de quimioquina con motivo C-C (CCR7), el receptor 8 de quimioquina con motivo C-C (CCR8), el receptor 4 de quimioquina con motivo C-X-C (CXCR4; CD184), TNFRSF4 (OX40), TNFRSF18 (GITR, CD357), TNFRSF9 (4-1BB, CD137), proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152), muerte celular programada 1 (PDCD1, PD-1), Sialil Lewis x (CD15s), CD27, ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1; CD39), receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo C (PTPRC; CD45), molécula de adhesión celular neural 1 (NCAM1; CD56), selectina L (SELL; CD62L), subunidad alfa E de integrina (ITGAE; CD103), receptor de interleucina 7 (IL7R; CD127), ligando CD40 (CD40LG; CD154), receptor de folato alfa (FOLR1), receptor de folato beta (FOLR2), repetición rica en leucina que contiene 32 (LRRC32; GARP), dedo de zinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2; HELIOS), coestimulador inducible de células T (ICOS; CD278), activador de linfocitos 3 (LAG3; CD223), factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1), receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2; CD366; TIM3), inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), miembro 1B de la superfamilia de receptores TNF (CD120b; TNFR2), IL-2RA (CD25), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la inmunoterapia comprende la coadministración de uno o más agentes que eliminan selectivamente las células mieloides supresoras. En algunas realizaciones, las células mieloides supresoras se seleccionan entre macrófagos asociados a tumores (TAM) y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). En algunas realizaciones, el uno o más agentes que agotan selectivamente las células mieloides supresoras comprenden un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une selectivamente a un receptor de superficie celular seleccionado del grupo que consiste en receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R), receptor 2 de quimioquinas con motivo C-C (CCR2), ligando 2 de quimioquinas con motivo C-C (CCL2), receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2), receptor 1 del complemento C5a (C5AR1), y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, el uno o más agentes que agotan selectivamente las células mieloides supresoras comprenden un agente que inhibe el receptor nuclear subfamilia 1 grupo H miembro 3 (NR1H3; LXRA) o el receptor nuclear subfamilia 1 grupo H miembro 2 (NR1H2; LXRB). En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor o antagonista de: la proteína quinasa quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1) (también denominada quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1)), la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, incluyendo la subunidad catalítica alfa (PIK3CA), la subunidad catalítica beta (PIK3CB), la subunidad catalítica gamma (PIK3CG) y la subunidad catalítica delta (PIK3CD), la diacilglicerol quinasa alfa (DGKA, DAGK, DAGK1 o DGK-alfa), inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), inhibidor ligado al cromosoma X de la apoptosis (XIAP, BIRC4, IAP-3), repetición baculoviral IAP que contiene 2 (BIRC2, cIAP1), la repetición baculoviral IAP que contiene 3 (BIRC3, cIAP2), la repetición baculoviral IAP que contiene 5 (BIRC5, survivina) o la proteína SH2 inducible por citocinas (CISH). En algunas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales comprenden un activador o agonista de: un receptor tipo Toll (TLR); un receptor estimulador de genes de interferón (STING); un coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); y/o un miembro de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF). En algunas realizaciones, el miembro de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF) se selecciona del grupo que consiste en: TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF4 (OX40), TNFRSF5 (CD40), TNFRSF6 (FAS), TNFRSF7 (CD27), TNFRSF8 (CD30), TNFRSF9 (4-1BB, CD137), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4), TNFRSF11A (CD265, RANGO), TNFRSF11B, TNFRSF12A (CD266), TNFRSF13B (CD267), TNFRSF13C (CD268), TNFRSF16 (NGFR, CD271), TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFRSF18 (GITR, CD357), TNFRSF19, TNFRSF21 (CD358, DR6) y TNFRSF25 (DR3). En algunas realizaciones, el activador o agonista del TNFRSF4 (OX40 o CD134) comprende INCAGN1949, tavolimab (MEDI0562), pogalizumab (MOXR0916/RG7888), MEDI6469, BMS 986178, PF-04518600, GSK3174998, IBI101, ATOR-1015, ABBV-368 o SL-279252; el activador o agonista del TNFRSF9 (4-1BB o CD137) comprende urelumab, BMS-663513, utomilumab (PF-05082566), CTX-471, MP-0310, ADG-106, ATOR-1017, AGEN2373 o QL1806; y/o el activador o agonista del TNFRSF18 (GITR o CD357) comprende GWN323, MEDI1873, MK-1248, MK-4166, TRX518, INCAGN1876, BMS-986156, BMS-986256, AMG-228, ASP1951 (PTZ 522), FPA-154 u OMP-336B11. En algunas realizaciones, los métodos comprenden la coadministración de una molécula que se une simultáneamente al miembro 4 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF4, OX40 o CD134) y al miembro 18 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF18, GITR o CD357). En algunas realizaciones, los métodos comprenden la coadministración de una molécula seleccionada del grupo que consiste en AGEN1884 (zalifrelimab), AGEN1181, AGEN 2034 (balstilimab), AGEN1307, AGEN1327, AGEN1777, AGEN2373, AGEN1223 y GS-1423.

[0053] [0025]Con respecto a los métodos anticancerígenos, en algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se administran sistémica o localmente,p. ej.,a través de una ruta seleccionada entre intravenosa, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intratumoral y mucosa (p. ej.,bucal, intranasal, intrarrectal, intravaginal). En diversas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido, y/o la composición farmacéutica y el uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran por la misma o por diferentes vías de administración. En diversas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido, y/o la composición farmacéutica y uno o más agentes terapéuticos adicionales se coadministran según el mismo esquema (p. ej., se coadministran en los mismos intervalos de tiempo), o según diferentes esquemas (p. ej., se coadministran en diferentes intervalos de tiempo). En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se administran a una dosis en el intervalo de 0,5 µg/kg a 1000 µg/kg,p. ej., en el intervalo de 1 µg/kg a 500 µg/kg,p. ej.,en el intervalo de 10 µg/kg a 300 µg/kg,p. ej.,en el intervalo de 30 µg/kg a 600 µg/kg, p. ej., al menos 0,5 µg/kg por dosis y hasta 0,2 µg/kg, 0,3 µg/kg, 0,4 µg/kg, 0,5 µg/kg, 0,6 µg/kg, 0,7 µg/kg, 0,8 µg/kg, 0,9 µg/kg, 1 µg/kg, 1,5 µg/kg, 2 µg/kg, 2,5 µg/kg, 3 µg/kg, 3,5 µg/kg, 4 µg/kg, 4.5 µg/kg, 5 µg/kg, 6 µg/kg, 7 µg/kg, 8 µg/kg, 9 µg/kg, 10 µg/kg, 15 µg/kg, 20 µg/kg, 25 µg/kg, 30 µg/kg, 40 µg/kg, 50 µg/kg, 60 µg/kg, 70 µg/kg, 80 µg/kg, 90 µg/kg, 100 µg/kg, 110 µg/kg, 120 µg/kg, 130 µg/kg, 140 µg/kg, 150 µg/kg, 200 µg/kg, 250 µg/kg, 300 µg/kg, 400 µg/kg, 500 µg/kg, 600 µg/kg, 700 µg/kg, 800 µg/kg, 900 µg/kg, 1000 µg/kg por dosis. En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido, y/o la composición farmacéutica se administra a una dosis en el intervalo de 0,02 mg a 100 mg, p. ej., 0,04 mg a 80 mg, p. ej., al menos 0,02 mg por dosis y hasta 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg o 100 mg por dosis. En diversas realizaciones, los métodos comprenden múltiples administraciones del heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, a intervalos predeterminados. En varias realizaciones, los métodos comprenden múltiples administraciones del heterodímero, el polinucleótido, y/o la composición farmacéutica, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, durante un periodo de tiempo de al menos 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, o más. En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, una o más veces a intervalos predeterminados espaciados al menos 1 semana y hasta al menos 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o 6 meses. En algunas realizaciones, el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica se administran una vez por semana (es decir,QW), una vez cada dos semanas (es decir, una vez cada dos semanas o Q2W), una vez cada tres semanas(es decir, una vez cada tres semanas o Q3W), una vez al mes(es decir,QM) o una vez cada dos meses (esdecir, una vez cada dos meses o Q2M), una vez cada tres meses (Q3M), una vez cada cuatro meses (Q4M), una vez cada cinco meses (Q5M), una vez cada seis meses (Q6M), o con menor frecuencia. En algunas realizaciones, la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido, el vector, el lipoplex (p. ej.,LNP), y/o la composición farmacéutica se administra dos o más veces por vía subcutánea en un intervalo o a intervalos entre una vez bisemanal (es decir,una vez cada dos semanas, o una vez cada dos semanas o Q2W) a una vez trisemanal(es decir,una vez cada tres semanas o Q3W). En algunas realizaciones, el heterodímero tiene una semivida sérica en un humano de al menos 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24 horas,p. ej.,al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 días, o más. En algunas realizaciones, el sujeto o el mamífero es un ser humano.

[0055] [0026]En otro aspecto, se proporciona un kit. En la invención, el kit comprende una o más dosis unitarias del heterodímero, el polinucleótido o polinucleótidos, el casete de expresión y/o la composición farmacéutica de la invención. En algunas realizaciones, la una o más dosis unitarias están en un único envase, o están en dos o más envases separados. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más contenedores seleccionados del grupo que consiste en viales, ampollas y jeringas precargadas. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más recipientes que contienen la proteína de fusión en una solución acuosa. En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende el heterodímero, el polinucleótido y/o la composición farmacéutica a una concentración en el intervalo de 0,05 mg/ml a 50 mg/ml, p. ej., de 0,05 mg/ml a 20 mg/ml, p. ej., de 0,1 mg/ml a 40 mg/ml,p. ej.,de 1,0 mg/ml a 30 mg/ml,p. ej.,de 0,05 mg/ml a 0,06 mg/ml, 0,07 mg/ml, 0,08 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3,0 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml.0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml o 50 mg/ml. En diversas realizaciones, la una o más dosis unitarias son iguales o diferentes. En algunas realizaciones, cada dosis unitaria está en el intervalo de 0,5 µg/kg a 1000 µg/kg,por ejemplo,en el intervalo de 1 µg/kg a 500 µg/kg, porejemplo,en el intervalo de 10 µg/kg a 300 µg/kg, porejemplo,en el intervalo de 30 µg/kg a 600 µg/kg, porejemplo,al menos 0,5 µg/kg por dosis y hasta 0,2 µg/kg, 0,3 µg/kg, 0,4 µg/kg, 0,5 µg/kg, 0,6 µg/kg, 0,7 µg/kg, 0,8 µg/kg, 0,9 µg/kg, 1 µg/kg, 1,5 µg/kg, 2 µg/kg, 2,5 µg/kg, 3 µg/kg, 3,5 µg/kg, 4 µg/kg, 4.5 µg/kg, 5 µg/kg, 6 µg/kg, 7 µg/kg, 8 µg/kg, 9 µg/kg, 10 µg/kg, 15 µg/kg, 20 µg/kg, 25 µg/kg, 30 µg/kg, 40 µg/kg, 50 µg/kg, 60 µg/kg, 70 µg/kg, 80 µg/kg, 90 µg/kg, 100 µg/kg, 110 µg/kg, 120 µg/kg, 130 µg/kg, 140 µg/kg, 150 µg/kg, 200 µg/kg, 250 µg/kg, 300 µg/kg, 400 µg/kg, 500 µg/kg, 600 µg/kg, 700 µg/kg, 800 µg/kg, 900 µg/kg, 1000 µg/kg por dosis. En algunas realizaciones, cada dosis unitaria está en el intervalo de 0,02 mg a 100 mg,por ejemplo,0,04 mg a 80 mg, porejemplo,al menos 0,02 mg por dosis y hasta 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg o 100 mg por dosis. En algunas realizaciones, el kit comprende además una o más dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de uno o más agentes antivirales, p. ej., contra el HBV, el HIV, el HSV o el coronavirus. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más agonistas o activadores de uno o más receptores tipo Toll (TLR). En algunas realizaciones, el agonista o activador de TLR se selecciona del grupo que consiste en un agonista de TLR2, un agonista de TLR3, un agonista de TLR4, un agonista de TLR5, un agonista de TLR7, un agonista de TLR8 y un agonista de TLR9. En algunas realizaciones, el agonista de TLR7 se selecciona del grupo que consiste en GS 9620 (vesatolimod), R848 (Resiquimod), DS-0509, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), RO7020531 y JNJ-4964, y/o en el que el agonista de TLR8 se selecciona del grupo que consiste en selgantolimod (GS-9688), R848 (Resiquimod) y NKTR-262 (agonista dual de TLR7/TLR8). En algunas realizaciones, el kit comprende una o más citocinas o quimiocinas inmunoestimuladoras que promueven o aumentan la proliferación o activación de células T α/β, células T γ/δ, células T NK, células NK y/o células dendríticas. En algunas realizaciones, la una o más citocinas o quimiocinas inmunoestimuladoras se seleccionan del grupo que consiste en: IL-10, IL-12, IL-18, citocinas dependientes de la cadena gamma (p. ej., IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), ligando de la tirosina quinasa 3 relacionada con el fms (FLT3) (FLT3L; FLT3LG; ID Gen NCBI: 2323), interferón (IFN)-α, IFN-β, un interferón PEGilado (por ej,PEG-IFN-α2a y/o PEG-IFN-α2b), IFN-γ, CXCL9/Mig (monocina inducida por interferón-γ), CXCL10/IP10 (proteína de 10 kDa inducible por interferón-γ) y CXCL11/I-TAC (quimioatrayente de células T α inducible por interferón), CXCL4/PF4 (factor plaquetario 4), proteína quimioatrayente de monocitos 2 (MCP-2), proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (MIP-1α), proteína inflamatoria de macrófagos 1 beta (MIP-1β) y proteína regulada en la activación T normal expresada y secretada (RANTES). En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más agonistas del receptor de interleucina de un receptor de interleucina seleccionado entre IL-10, IL-12, IL-18 y citocinas dependientes de la cadena gamma(p. ej.,IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21). En algunas realizaciones, el kit comprende una o más citocinas seleccionadas del grupo que consiste en IL-10, IL-12, IL-18, citocinas dependientes de la cadena gamma(p. ej.,IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21), IFN-α, IFN-β, un interferón PEGilado(p. ej.,PEG-IFN-α2a y/o PEG-IFN-α2b), IFN-γ, y variantes de los mismos. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más activadores de la inmunidad innata. En algunas realizaciones, el kit comprende un agonista de un receptor seleccionado del grupo que consiste en tirosina quinasa 3 relacionada con fms (FLT3,a.k.a.,CD135, FLK-2, FLK2, STK1), receptor estimulador de genes de interferón (STING), DExD/H-box helicasa 58 (DDX58;a.k.a.RIG-I), dominio de pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3) y dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2 (NOD2). En algunas realizaciones, el kit comprende uno o ambos GS-3583 y GS-9992. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más antagonistas o inhibidores de una proteína o receptor de punto de control inmunitario inhibitorio y/o uno o más activadores o agonistas de una proteína o receptor de punto de control inmunitario estimulador. En algunas realizaciones, la una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario se seleccionan del grupo que consiste en: CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48 (SLAMF2), dominio transmembrana e inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160 (NK1, NK28, BY55), MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T que contiene dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células natural killer (NCR3LG1, B7H6); ligando 2 de HERV-H LTR (HHLA2, B7H7); coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2);miembro 4 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia del TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I (MICA); MHC clase I secuencia B relacionada con polipéptidos (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); molécula de adhesión celular receptora de poliovirus (PVR, CD155); dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene 4 (TIMD4; TIM4); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); activador linfocítico 3 (LAG3, CD223); miembro de la familia 1 de la molécula de activación linfocítica de señalización (SLAMF1, SLAM, CD150); antígeno linfocítico 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro de la familia 6 de SLAM (SLAMF6, CD352); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9); proteína 1 de unión a UL16 (ULBP1); proteína 2 de unión a UL16 (ULBP2); proteína 3 de unión a UL16 (ULBP3); transcrito temprano 1E del ácido retinoico (RAET1E; ULBP4); transcrito temprano 1G del ácido retinoico (RAET1G; ULBP5); transcrito temprano 1L del ácido retinoico (RAET1L; ULBP6); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); CD160; receptor similar a la lectina de células asesinas B1 (KLRB1, CD161); receptor similar a la lectina de células asesinas C1 (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); receptor C2 similar a la lectina de células asesinas (KLRC2, CD159c, NKG2C); receptor C3 similar a la lectina de células asesinas (KLRC3, NKG2E); receptor C4 similar a la lectina de células asesinas (KLRC4, NKG2F); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor D1 similar a la lectina de células asesinas (KLRD1); receptor G1 similar a la lectina de células asesinas (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); y lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9). En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T pueden seleccionarse del grupo que consiste en CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T que contiene dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de las inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); Dominio que contiene inmunoglobulina relacionada con PVR (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); activador de linfocitos 3 (LAG3, CD223); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); y receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1). En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T se seleccionan del grupo que consiste en CD27, CD70; CD40, CD40LG; coestimulador de células T inducible (ICOS, CD278); ligando coestimulador de células T inducible (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia del TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; nectin cell adhesion molecule 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); Poliovirus receptor (PVR) cell adhesion molecule (PVR, CD155). En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibidores de células NK se seleccionan del grupo que consiste en receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y larga cola citoplasmática 1 (KIR3DL1); CD160; receptor B1 similar a la lectina de células asesinas (KLRB1, CD161); receptor C1 similar a la lectina de células asesinas (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor D1 similar a la lectina de células asesinas (KLRD1, CD94); receptor G1 similar a la lectina de células asesinas (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); y lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9). En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK. En algunas realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK se seleccionan entre CD16, CD226 (DNAM-1); el receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); y el miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). En algunas realizaciones, el kit comprende un inhibidor proteínico(p. ej.,anticuerpo) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el kit comprende un inhibidor proteínico(p. ej.,anticuerpo) de PD-L1 (CD274) or PD-1 (PDCD1). En algunas realizaciones, el inhibidor proteináceo (p. ej,anticuerpo) inhibidor de CTLA4 se selecciona del grupo que consiste en ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884 (zalifrelimab), BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1). En algunas realizaciones, el inhibidor proteináceo (por ejemplo, anticuerpo) de la muerte celular programada 1 (PDCD1; ID Gen NCBI: 5133; CD279, PD-1, PD1) se selecciona del grupo formado por zimberelimab (AB122, GLS-010, WBP-3055), pembrolizumab (KEYTRUDA<®>, MK-3475, SCH900475), nivolumab (OPDIVO<®>, BMS-936558, MDX-1106), cemiplimab (LIBTAYO<®>; cemiplimab-rwlc, REGN-2810), pidilizumab (CT-011), AMG-404, MEDI0680 (AMP-514), spartalizumab (PDR001), tislelizumab (BGB-A317), toripalimab (JS-001), genolimzumab (CBT-501, APL-501, GB 226), SHR-1201, camrelizumab (SHR-1210), sintilimab (TYVYT<®>; IBI-308), dostarlimab (TSR-042, WBP-285), lambrolizumab (MK-3475); sasanlimab (PF-06801591), cetrelimab (JNJ-63723283), serplulimab (HLX-10), retifanlimab (MGA-012), balstilimab (AGEN2034), prolgolimab (BCD 100), budigalimab (ABBV-181), vopratelimab (JTX-4014), AK-103 (HX-008), AK-105, CS 1003, BI-754091, LZM-009, Sym-021, BAT-1306, PD1-PIK, tebotelimab (MGD013; PD-1/LAG-3), RO-7247669 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1), RO-7121661 (PD 1/TIM-3), RG7769 (PD-1/TIM-3), PF-06936308 (PD 1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD 1/CTLA4), XmAb-20717 (PD 1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1) y MEDI-5752 (CTLA4/PD-1). En algunas realizaciones, el inhibidor proteináceo (por ejemplo, anticuerpo) de la molécula CD274 (ID Gen NCBI: Identificación genética: 29126; B7-H, B7H1, PD-L1) se selecciona del grupo formado por atezolizumab (TECENTRIQ<®>), avelumab (BAVENCIO<®>; MSB0010718C), envafolimab (ASC22), durvalumab (<IMFINZI®>; MEDI-4736), BMS-936559 (MDX1105), cosibelimab (CK-301), lodapolimab (LY 3300054), garivulimab (BGB A333), envafolimab (KN035), opucolimab (HLX 20), manelimab (BCD 135), CX-072, CBT-502 (TQB2450), MSB-2311, SHR-1316, sugemalimab (CS-1001; WBP3155), A167 (KL-A167, HBM 9167), STI-A1015 (IMC-001), FAZ-053, BMS-936559 (MDX1105), INCB086550, GEN-1046 (PD-L1/4-1BB), FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), M7824 (PD-L1/dominio TGFβ-EC), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), INBRX-105 (4-1BB/PDL1) y GNS-1480 (PD-L1/EGFR). En algunas realizaciones, el kit comprende una pequeña molécula inhibidora de CD274 (PDL1, PD-L1), muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el inhibidor de molécula pequeña de CD274 o PDCD1 se selecciona del grupo que consiste en GS-4224, GS-4416, INCB086550 y MAX10181. En algunas realizaciones, la molécula pequeña inhibidora de CTLA4 comprende BPI-002. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más agentes que agotan selectivamente las células T reguladoras (Treg). En algunas realizaciones, uno o más agentes que agotan selectivamente las células T reguladoras efectoras (Treg) comprenden un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une selectivamente a un receptor de superficie celular seleccionado del grupo que consiste en el receptor 4 de quimioquina con motivo C-C (CCR4), el receptor 7 de quimioquina con motivo C-C (CCR7), el receptor 8 de quimioquina con motivo C-C (CCR8), el receptor 4 de quimioquina con motivo C-X-C (CXCR4; CD184), TNFRSF4 (OX40), TNFRSF18 (GITR, CD357), TNFRSF9 (4-1BB, CD137), proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152), muerte celular programada 1 (PDCD1, PD-1), Sialil Lewis x (CD15s), CD27, ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1; CD39), receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo C (PTPRC; CD45), molécula de adhesión celular neural 1 (NCAM1; CD56), selectina L (SELL; CD62L), subunidad alfa E de integrina (ITGAE; CD103), receptor de interleucina 7 (IL7R; CD127), ligando CD40 (CD40LG; CD154), receptor de folato alfa (FOLR1), receptor de folato beta (FOLR2), repetición rica en leucina que contiene 32 (LRRC32; GARP), dedo de zinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2; HELIOS), coestimulador inducible de células T (ICOS; CD278), activador de linfocitos 3 (LAG3; CD223), factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1), receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2; CD366; TIM3), inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), miembro 1B de la superfamilia de receptores TNF (CD120b; TNFR2), IL-2RA (CD25), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales que comprenden un inhibidor o antagonista de: la proteína quinasa quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1) (también denominada quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1)), la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, incluyendo la subunidad catalítica alfa (PIK3CA), la subunidad catalítica beta (PIK3CB), la subunidad catalítica gamma (PIK3CG) y la subunidad catalítica delta (PIK3CD), la diacilglicerol quinasa alfa (DGKA, DAGK, DAGK1 o DGK-alfa), inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), inhibidor ligado al cromosoma X de la apoptosis (XIAP, BIRC4, IAP-3), repetición baculoviral IAP que contiene 2 (BIRC2, cIAP1), la repetición baculoviral IAP que contiene 3 (BIRC3, cIAP2), la repetición baculoviral IAP que contiene 5 (BIRC5, survivina) o la proteína SH2 inducible por citocinas (CISH). En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales que comprenden un activador o agonista de: un receptor tipo Toll (TLR); un receptor estimulador de genes de interferón (STING); un coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); y/o un miembro de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF). En algunas realizaciones, el miembro de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF) se selecciona del grupo que consiste en: TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF4 (OX40), TNFRSF5 (CD40), TNFRSF6 (FAS), TNFRSF7 (CD27), TNFRSF8 (CD30), TNFRSF9 (4-1BB, CD137), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4), TNFRSF1 1A (CD265, RANGO), TNFRSF11B, TNFRSF12A (CD266), TNFRSF13B (CD267), TNFRSF13C (CD268), TNFRSF16 (NGFR, CD271), TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFRSF18 (GITR, CD357), TNFRSF19, TNFRSF21 (CD358, DR6) y TNFRSF25 (DR3). En algunas realizaciones, el kit comprende: un activador o agonista del TNFRSF4 (OX40 o CD134) seleccionado entre INCAGN1949, tavolimab (MEDI0562), pogalizumab (MOXR0916/RG7888), MEDI6469, BMS 986178, PF-04518600, GSK3174998, IBI101, ATOR-1015, ABBV-368 o SL-279252; un activador o agonista del TNFRSF9 (4-1BB o CD137) seleccionado entre urelumab, BMS-663513, utomilumab (PF-05082566), CTX-471, MP-0310, ADG-106, ATOR-1017, AGEN2373 o QL1806; y/o un activador o agonista del TNFRSF18 (GITR o CD357) seleccionado entre GWN323, MEDI1873, MK-1248, MK-4166, TRX518, INCAGN1876, BMS-986156, BMS-986256, AMG-228, ASP1951 (PTZ 522), FPA-154 u OMP-336B11.

[0057] En algunas realizaciones, el kit comprende una molécula que se une simultáneamente al miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4, OX40 o CD134) y al miembro 18 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF18, GITR o CD357). En algunas realizaciones, el kit comprende una molécula seleccionada del grupo que consiste en AGEN1884 (zalifrelimab), AGEN1181, AGEN 2034 (balstilimab), AGEN1307, AGEN2373, AGEN1223 y GS-1423.

[0059] Con respecto a los kits que comprenden agentes terapéuticos para terapias de combinación anti-HBV, en algunas realizaciones, el uno o más agentes antivirales se seleccionan del grupo que consiste en lamivudina (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudina (LdT), tenofovir disoproxil fumarato (TDF), tenofovir alafenamida (TAF o VEMLIDY<®>), ledipasvir sofosbuvir (HARVONI<®>) y un interferón PEGilado (p. ej.,PEG-IFN-α2a y/o PEG-IFN-α2b). En algunas realizaciones, el kit comprende además una o más dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores del antígeno del HBV(p. ej.,inhibidores del antígeno central del HBV (HBcAg), inhibidores del antígeno de superficie del HBV (HBsAg), inhibidores de HBx, inhibidores del antígeno E del HBV), anticuerpos antiantígeno del HBV, ácidos nucleicos inhibidores dirigidos contra el HBV (p. ej.,oligonucleótidos antisentido, ARN de interferencia corta (ARNsi), ARN de interferencia dirigida por ADN (ARNdI)), editores de genes dirigidos contra el HBV (p. ej.,CRISPR-Cas (p.ej.,Cas9, Cas12, Cascade, Cas13), nucleasas de dedos de zinc, endonucleasas homing, meganucleasashoming(p. ej., ARCUS), nucleasas sintéticas, TALEN), inhibidores de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, inhibidores de la entrada viral del HBV, y CAR-T y células T biespecíficas (células T redirigidas) para la destrucción específica de células infectadas por el HBV.

[0061] Con respecto a los kits que comprenden agentes terapéuticos para terapias de combinación anti-HBV, en algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de uno o más agentes antirretrovirales. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV. En algunas realizaciones, uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV se unen a un epítopo o región de gp120 seleccionada del grupo que consiste en: (i) tercer bucle variable (V3) y/o parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332; (ii) segundo bucle variable (V2) y/o ápice del trímero Env; (iii) sitio de unión a CD4 (CD4bs); (iv) interfaz gp120/gp41; o (v) cara silente de gp120. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV se unen a un epítopo o región de gp120 en el tercer bucle variable (V3) y/o parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332 y compite con las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en GS-9722, PGT-121, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 y VRC29.03. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de gp120 en el segundo bucle variable (V2) y/o ápice del trímero Env y compiten con o comprenden regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E y VRC38.01. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de gp120 en el sitio de unión CD4 (CD4bs) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en 3BNC117, GS-9723, 3BNC60, b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01 VRC08, VRC0801, NIH45-46, VRC-PG04, PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 y CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 y N60P25. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de gp120 en la interfaz gp120/gp41 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 y VRC34.01. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de la cara silente de gp120 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de VRC-PG05 y SF12. En algunas realizaciones, uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el HIV se unen a un epítopo o región de gp41 en la región proximal de la membrana (MPER). En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región de gp41 en la región proximal de la membrana (MPER) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, y LN01. En algunas realizaciones, el uno o más anticuerpos ampliamente neutralizantes anti-HIV se unen a un epítopo o región del péptido de fusión gp41 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en VRC34 y ACS202.

[0063] [0030]Con respecto a los kits que comprenden agentes terapéuticos para terapias combinadas de mejora de vacunas, en algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de una vacuna. En algunas realizaciones, la vacuna se selecciona del grupo que consiste en una vacuna antiviral, una vacuna antibacteriana y una vacuna anticancerígena. En algunas realizaciones, la vacuna comprende una vacuna antivírica contra un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus de la hepatitis A (HAV), el virus de la hepatitis B (HBV), el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), el citomegalovirus (CMV), un virus del herpes simple (HSV), el virus de Epstein-Barr (EBV), ortoneumovirus humano o virus sincitial respiratorio humano (RSV), virus del papiloma humano (HPV), virus de la varicela-zóster, virus del sarampión, virus de las paperas, vacuna antipoliomielítica, virus de la gripe, paramixovirus, rotavirus, virus del Zika, virus del dengue, virus del Ébola y coronavirus (p. ej., betacoronavirus,p. ej., coronavirus relacionados con el síndrome respiratorio agudo severo,p. ej., SARS-CoV2). En algunas realizaciones, la vacuna comprende una vacuna antibacteriana contra una bacteria seleccionada del grupo que consiste en mycobacterium tuberculosis, tos ferina, tétanos, difteria, meningococo, neumococo, Haemophilus influenza, cólera, fiebre tifoidea y ántrax.

[0065] [0031]Con respecto a los kits que comprenden agentes terapéuticos para terapias combinadas contra el cáncer, en algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos. En algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en un análogo de nucleósido(p. ej.,5-fluorouracilo, gemcitabina, citarabina, cladribina, pentostatina, fludarabina), un taxano(p. ej.,paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel), un complejo de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, fenantripatino, picoplatino, satraplatino, dicicloplatino, eptaplatino, lobaplatino, miriplatino), un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR)(p. ej.,metotrexato, trimetrexato, pemetrexed), un inhibidor de la topoisomerasa (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), irofulven (MGI-114)), un agente alquilante (p. ej.,una mostaza nitrogenada(p.ej.,ciclofosfamida, clormetina, uramustina o mostaza uracilo, melfalán, clorambucil, ifosfamida, bendamustina, temozolomida, carmustina), una nitrosourea(p. ej.,carmustina, lomustina, estreptozocina), un alquilsulfonato(p. ej.,busulfán)), y sus mezclas. En algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de uno o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a receptores activadores de células NK, o dominios de unión a antígeno no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos dirigidas contra una o más dianas o antígenos asociados a tumores (TAA) seleccionados del grupo que consiste en: CD19; proteína de membrana con 4 dominios A1 (MS4A1; CD20); CD22 (SIGLEC2); CD27 (TNFRSF7); TNFRSF8 (CD30); CD33 (SIGLEC3); CD37; CD38; CD40 (TNFRSF5); CD44; CD47; CD48 (SLAMF2); CD52; CD70 (TNFSF7; CD27L); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E; CD73); ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (CD39); CD74; CD79B; CD80; CD86; subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA); prominina 1 (PROM1; CD133); TNFRSF9 (CD137); sindecán 1 (SDC1; CD138); molécula CD200 (CD200); alfafetoproteína (AFP); BAG cochaperona 6 (BAG6); protooncogén MET, receptor tirosina quinasa (MET); protooncogén KIT, receptor tirosina quinasa (KIT); miembro A de la familia de dominios tipo lectina C 12 (CLEC12A; CD371); miembro A de la familia que contiene dominio lectina tipo C 9 (CLEC9A; CD370); cadherina 3 (CDH3); anhidrasa carbónica 6 (CA6); anhidrasa carbónica 9 (CA9); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 3 (CEACAM3); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 5 (CEACAM5); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 6 (CEACAM6); hormona somatomamotropa coriónica 1 (CSH1); factor de coagulación III, factor tisular (F3); miembro 10 de la subfamilia colectina (COLEC10; CLL1); ligando 3 de Notch tipo delta (DLL3); ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3 (ENPP3); efrina A1 (EFNA1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ERBB; HER1); variante III del EGFR (EGFRvIII); receptor EPH A2 (EPHA2); molécula de adhesión celular epitelial (EPCAM); receptor tirosina quinasa erb-b2 (ERBB2; HER-2/neu); proteína activadora de fibroblastos alfa (FAP); receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2); receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3); hidrolasa de folato 1 (FOLH1); receptor de folato 1 (FOLR1); gangliósido GD2; glucoproteína NMB (GPNMB; osteoactivina); guanilato ciclasa 2C (GUCY2C); proteínas E6 y E7 del papilomavirus humano (HPV E6, HPV E7); neoantígenos presentados por MHC de clase I; neoantígenos presentados por MHC de clase II; complejo mayor de histocompatibilidad clase I, E (HLA-E); complejo mayor de histocompatibilidad clase I, F (HLA-F); complejo mayor de histocompatibilidad clase I, G (HLA-G); secuencia relacionada con MHC clase I polipéptido A (MICA); secuencia relacionada con MHC clase I polipéptido B (MICB); subunidad beta 7 de integrina (ITGB7); receptor inmunoglobulina-like de leucocitos B1 (LILRB1; ILT2); receptor inmunoglobulina-like de leucocitos B2 (LILRB2; ILT4); miembro 3 que contiene dominio LY6/PLAUR (LYPD3); glicano GPC3 (GPC3); protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS); miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3); miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4); miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11); miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2); miembro C3 de la familia MAGE (MAGEC3); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2); mesotelina (MSLN); mucina 1 (MUC1) y sus variantes de empalme (p. ej., MUC1/A, C, D, X, Y, Z y REP); mucina 16 (MUC16; CA125); ligando 1 del receptor citotóxico de células asesinas naturales 3 (NCR3LG1; B7-H6); necdina, miembro de la familia MAGE (NDN); molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2); molécula de adhesión celular nectina 4 (NECTIN4); miembro 6 de la familia SLIT y NTRK-like (SLITRK6); leucemia promielocítica (PML); tirosina quinasa 7 (inactiva) (PTK7); receptor de poliovirus (PVR), molécula de adhesión celular (PVR); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 7 (SIGLEC7); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 9 (SIGLEC9); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 10 (SIGLEC10); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA); miembro 2 de la familia transportadora de solutos 34 (SLC34A2); miembro 6 de la familia transportadora de solutos 39 (SLC39A6); miembro 1 de la familia STEAP (STEAP1); supresión de tumorigénesis 2 (ST2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4; OX40); miembro 9 de la superfamilia TNF (TNFSF9; 4-1BB-L, CD137L); TNFRSF10A (DR4, TRAILR1); TNFRSF10B (DR5, TRAILR2); TNFRSF13B (BAFF); TNFRSF17 (BCMA); TNFRSF18 (GITR); transferrina (TF); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1) y sus isoformas; receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2); glicoproteína trofoblástica (TPBG); trofinina (TRO); transductor de señal de calcio asociado a tumor 2 (TACSTD2); Fucosyl GM1; molécula de adhesión Lewis sialilada (sLe); y antígeno Lewis Y. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más anticuerpos o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a receptores activadores de células NK, o dominios de unión a antígeno no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos que se unen a un epítopo de una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En algunas realizaciones, el receptor activador de células NK se selecciona del grupo formado por CD16, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 y NKG2D. En algunas realizaciones, el kit comprende una o más poblaciones de células inmunitarias seleccionadas del grupo que consiste en: células asesinas naturales (NK), células NK-T, células T, células asesinas inducidas por citocinas (CIK), células macrófagas (MAC), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) y células dendríticas (DC). En algunas realizaciones, el kit comprende una población de células T seleccionadas del grupo que consiste en: células T TCR alfa/beta, células T TCR gamma/delta, células T reguladoras (Treg) y células T TRuC<™>. En algunas realizaciones, la una o más terapias celulares comprenden una terapia celular NK que comprende células NK-92. En algunas realizaciones, las células son alogénicas para un receptor previsto. En algunas realizaciones, la una o más poblaciones de células inmunitarias comprenden uno o más receptores de antígenos quiméricos (CAR). En algunas realizaciones, el uno o más CARs se unen a una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) seleccionado del grupo que consiste en seleccionado del grupo que consiste en: CD19; proteína de membrana con 4 dominios A1 (MS4A1; CD20); CD22 (SIGLEC2); CD27 (TNFRSF7); TNFRSF8 (CD30); CD33 (SIGLEC3); CD37; CD38; CD40 (TNFRSF5); CD44; CD47; CD48 (SLAMF2); CD52; CD70 (TNFSF7; CD27L); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E; CD73); ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (CD39); CD74; CD79B; CD80; CD86; subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA); prominina 1 (PROM1; CD133); TNFRSF9 (CD137); sindecán 1 (SDC1; CD138); molécula CD200 (CD200); alfafetoproteína (AFP); BAG cochaperona 6 (BAG6); protooncogén MET, receptor tirosina quinasa (MET); protooncogén KIT, receptor tirosina quinasa (KIT); miembro A de la familia de dominios tipo lectina C 12 (CLEC12A; CD371); miembro A de la familia que contiene dominio lectina tipo C 9 (CLEC9A; CD370); cadherina 3 (CDH3); anhidrasa carbónica 6 (CA6); anhidrasa carbónica 9 (CA9); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 3 (CEACAM3); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 5 (CEACAM5); molécula de adhesión celular relacionada con antígeno carcinoembrionario 6 (CEACAM6); hormona somatomamotropa coriónica 1 (CSH1); factor de coagulación III, factor tisular (F3); miembro 10 de la subfamilia colectina (COLEC10; CLL1); ligando 3 de Notch tipo delta (DLL3); ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3 (ENPP3); efrina A1 (EFNA1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ERBB; HER1); variante III del EGFR (EGFRvIII); receptor EPH A2 (EPHA2); molécula de adhesión celular epitelial (EPCAM); receptor tirosina quinasa erb-b2 (ERBB2; HER-2/neu); proteína activadora de fibroblastos alfa (FAP); receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2); receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3); hidrolasa de folato 1 (FOLH1); receptor de folato 1 (FOLR1); gangliósido GD2; glucoproteína NMB (GPNMB; osteoactivina); guanilato ciclasa 2C (GUCY2C); proteínas E6 y E7 del papilomavirus humano (HPV E6, HPV E7); neoantígenos presentados por MHC de clase I; neoantígenos presentados por MHC de clase II; complejo mayor de histocompatibilidad clase I, E (HLA-E); complejo mayor de histocompatibilidad clase I, F (HLA-F); complejo mayor de histocompatibilidad clase I, G (HLA-G); secuencia relacionada con MHC clase I polipéptido A (MICA); secuencia relacionada con MHC clase I polipéptido B (MICB); subunidad beta 7 de integrina (ITGB7); receptor inmunoglobulina-like de leucocitos B1 (LILRB1; ILT2); receptor inmunoglobulina-like de leucocitos B2 (LILRB2; ILT4); miembro 3 que contiene dominio LY6/PLAUR (LYPD3); glicano GPC3 (GPC3); protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS); miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3); miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4); miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11); miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2); miembro C3 de la familia MAGE (MAGEC3); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2); mesotelina (MSLN); mucina 1 (MUC1) y sus variantes de empalme (p. ej., MUC1/A, C, D, X, Y, Z y REP); mucina 16 (MUC16; CA125); ligando 1 del receptor citotóxico de células asesinas naturales 3 (NCR3LG1; B7-H6); necdina, miembro de la familia MAGE (NDN); molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2); molécula de adhesión celular nectina 4 (NECTIN4); miembro 6 de la familia SLIT y NTRK-like (SLITRK6); leucemia promielocítica (PML); tirosina quinasa 7 (inactiva) (PTK7); receptor de poliovirus (PVR), molécula de adhesión celular (PVR); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 7 (SIGLEC7); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 9 (SIGLEC9); lectina tipo Ig fijadora de ácido siálico 10 (SIGLEC10); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA); miembro 2 de la familia transportadora de solutos 34 (SLC34A2); miembro 6 de la familia transportadora de solutos 39 (SLC39A6); miembro 1 de la familia STEAP (STEAP1); supresión de tumorigénesis 2 (ST2); miembro 4 de la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF4; OX40); miembro 9 de la superfamilia TNF (TNFSF9; 4-1BB-L, CD137L); TNFRSF10A (DR4, TRAILR1); TNFRSF10B (DR5, TRAILR2); TNFRSF13B (BAFF); TNFRSF17 (BCMA); TNFRSF18 (GITR); transferrina (TF); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1) y sus isoformas; receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2); glicoproteína trofoblástica (TPBG); trofinina (TRO); transductor de señal de calcio asociado a tumor 2 (TACSTD2); Fucosyl GM1; molécula de adhesión Lewis sialilada (sLe); y antígeno Lewis Y. En algunas realizaciones, el uno o más CAR se unen a un epítopo de una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En algunas realizaciones, el TAA es un antígeno testicular canceroso. En algunas realizaciones, el antígeno testicular canceroso se selecciona del grupo formado por la proteína de unión a la acrosina (ACRBP), la alfa fetoproteína (AFP), la proteína de anclaje 4 de la A-quinasa (AKAP4), el dominio AAA de la familia de las ATPasas que contiene 2 (ATAD2), el andamiaje 1 del cinetocoro (KNL1;a.k.a.,CASC5), proteína centrosomal 55 (CEP55), antígeno cáncer/testículo 1A (CTAG1A;también denominadoESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1), antígeno cáncer/testículo 1B (CTAG1B; tambiéndenominados,CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE-2, LAGE2B, NY-ESO-1), antígeno cáncer/testículo 2 (CTAG2;a.k.a.,CAMEL, CT2, CT6.2, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE2B), similar al factor de unión CCCTC (CTCFL), catenina alfa 2 (CTNNA2), antígeno 83 de cáncer/testículo (CT83), ciclina A1 (CCNA1), DEAD-box helicasa 43 (DDX43), pluripotencia asociada al desarrollo 2 (DPPA2), testículo fetal y adulto expresado 1 (FATE1), FMR1 vecino (FMR1NB), dominio HORMA que contiene 1 (HORMAD1), proteína 3 de unión al ARNm del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF2BP3), proteína 4 de cremallera de leucina (LUZP4), antígeno linfocitario 6 miembro de la familia K (LY6K), silenciador de transposones espermatogénicos maelstrom (MAEL), miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); miembro de la familia MAGE A3 (MAGEA3); miembro de la familia MAGE A4 (MAGEA4); miembro de la familia MAGE A11 (MAGEA11); miembro de la familia MAGE C1 (MAGEC1); miembro de la familia MAGE C2 (MAGEC2); miembro de la familia MAGE D1 (MAGED1); miembro de la familia MAGE D2 (MAGED2), miembro de la familia kinesina 20B (KIF20B;a.a.k.a.MPHOSPH1), componente NUF2 del complejo cinetocoro NDC80 (NUF2), factor 2 de exportación de ARN nuclear (NXF2), represor 1 que contiene dominio PAS (PASD1), quinasa de unión a PDZ (PBK), silenciamiento génico mediado por ARN tipo piwi 2 (PIWIL-2), antígeno expresado preferentemente en melanoma (PRAME), antígeno 9 asociado a espermatozoides (SPAG9), proteína espermática asociada al núcleo, ligada al cromosoma X, miembro de la familia A1 (SPANXA1), miembro de la familia A2 de SPANX (SPANXA2), miembro de la familia C de SPANX (SPANXC), miembro de la familia D de SPANX (SPANXD), miembro de la familia 1 de SSX (SSX1), miembro de la familia 2 de SSX (SSX2), proteína 3 del complejo sinaptonemal (SYCP3), testículo expresado 14, factor formador de puentes intercelulares (TEX14), miembro 3 de la familia del factor de transcripción Dp (TFDP3), serina proteasa 50 (PRSS50,a.alias,TSP50), proteína quinasa TTK (TTK) y proteína dedo de zinc 165 (ZNF165). En algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de un conjugado ligando E3 ligasa diana. En algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de un inhibidor o antagonista de: proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 11 (PTPN11 o SHP2), regulador de la apoptosis de la secuencia 1 de la leucemia de células mieloides (MCL1), 5'-nucleotidasa ecto (NT5E o CD73), ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1 o CD39), factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1 o TGFβ), hemo oxigenasa 1 (HMOX1, HO-1 u HO1), hemo oxigenasa 2 (HMOX2, HO-2 o HO2), factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA o VEGF), receptor erb-b2 tirosina quinasa 2 (ERBB2, HER2, HER2/neu o CD340), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ERBB, ERBB1 o HER1), receptor tirosina quinasa ALK (ALK, CD246), poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1), poli(ADP-ribosa) polimerasa 2 (PARP2), poli(ADP-ribosa) polimerasa inducible por TCDD (TIPARP, PARP7), quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4), quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6), superfamilia de receptores TNF miembro 14 (TNFRSF14, HVEM, CD270), receptor 2 de quimioquinas con motivo C-C (CCR2, CD192), receptor 5 de quimioquinas con motivo C-C (CCR5, CD195), receptor 8 de quimioquinas con motivo C-C (CCR8, CDw198), receptor 2 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR2, CD182), receptor 3 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR3, CD182, CD183), receptor 4 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR4, CD184), proteína SH2 inducible por citocinas (CISH), arginasa (ARG1, ARG2), anhidrasa carbónica (CA1, CA2, CA3, CA4, CA5A, CA5B, CA6, CA7, CA8, CA9, CA10, CA11, CA12, CA13, CA14), prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1), prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2), fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES), araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOXS, 5-LOX), epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2), indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), indoleamina 2,3-dioxigenasa 2 (IDO2), factor inducible por hipoxia 1 subunidad alfa (HIF1A), angiopoyetina 1 (ANGPT1), tirosina quinasa TEK endotelial (TIE-2, TEK), Janus quinasa 1 (JAK1), catenina beta 1 (CTNNB1), histona desacetilasa 9 (HDAC9), 5'-3' exorribonucleasa 1 (XRN1), y/o WRN RecQ like helicase (WRN). En algunas realizaciones, el inhibidor de la 5'-nucleotidasa ecto (NT5E o CD73) se selecciona del grupo que consiste en MEDI9447 (oleclumab), CPI-006, BMS-986179, IPH5301, TJ4309 (TJD5), NZV-930, AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708 y PBF-1662. En algunas realizaciones, el inhibidor de CCR2 y/o CCR5 se selecciona del grupo formado por BMS-813160, PF-04136309 y CCX-872. En algunas realizaciones, el inhibidor de MCL1 se selecciona del grupo que consiste en GS-9716, tapotoclax (AMG-176), AMG-397, S-64315, AZD-5991, 483-LM, A 1210477, UMI-77, JKY-5-037 y PRT-1419. En algunas realizaciones, el inhibidor de PTPN11 o SHP2 se selecciona del grupo formado por TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068 y RMC-4630. En algunas realizaciones, el inhibidor de la Janus quinasa 1 (JAK1) se selecciona del grupo que consiste en filgotinib, tofacitinib, baricitinib y ABT-494.

[0067] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque en la práctica o ensayo de la presente invención pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos, a continuación se describen los métodos y materiales ejemplares. En caso de conflicto, prevalecerá la presente solicitud, incluidas las definiciones. Los materiales, métodos y ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitativos.

[0069] Otras características y ventajas de la invención se desprenderán de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.

[0071] BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0073]

[0075] Las Figuras 1A-L ilustran gráficos que muestran el (A) complejo cuaternario del receptor de IL-2, (B) Interfaz de IL-2 con residuos clave seleccionados para mutación y (C-L) interacción de estos residuos clave con residuos circundantes de IL-2Rα e IL-2.

[0077] La Figura 2 ilustra un diagrama de cinta de las proteínas de fusión heterodiméricas Fc-IL-2v diseñadas, descritas en el presente documento. La cadena 1 es una subunidad Fc IgG4 variante fusionada a IL-2v mediante un enlazador polipeptídico flexible. La cadena 2 es una subunidad Fc IgG4 variante complementaria que se heterodimeriza preferentemente con la cadena 1.

[0078] La Figura 3 ilustra la potenciain vitrode las proteínas de fusión variantes Fc-IL-2 con sustituciones únicas en IL-2 en la interfaz de unión IL-2Rα en células CTLL-2.

[0079] Las Figuras 4A-4R ilustran las respuestas de unión Biacore obtenidas tras la inyección de diferentes concentraciones de proteínas de fusión variante Fc-IL-2 sobre una superficie IL-2Rα. La unión se ensayó a concentraciones de hasta 20,0 µM en una serie de concentración doble para todas las muestras excepto 104,46 (F), 111,46 (M) y 113,46 (O) que se estudiaron hasta 12,3 µM, 14,8 µM y 16,1 µM, respectivamente.

[0080] La Figura 5 ilustra la potenciain vitrode las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2Rα en células CTLL-2.

[0081] Las figuras 6A-6B ilustran la potenciain vitrode las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2Rα sobre la activación STATS de células T CD8+ (A) y células Treg (B).

[0082] La Figura 7 ilustra la potenciain vitrode las proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2Rα en células NK KHYG-1.

[0083] Las figuras 8A-8B ilustran la potenciain vitrode las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2Rα sobre la proliferación de células T CD8+ (A) y células NK (B).

[0084] Las figuras 9A-9B ilustran la potenciain vitrode las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 sobre la activación STATS de células T CD8+ de macacos cynomolgus (A) y células Treg (B).

[0085] La Figura 10 ilustra la potenciain vitrode las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes sustitutas de ratón en células CTLL-2.

[0086] La Figura 11 ilustra la potenciain vitrode las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes sustitutas de ratón en células Ba/F3.

[0087] La figura 12 ilustra las curvas farmacocinéticas (FC) de dosis única para los heterodímeros Fc-IL-2v 107,46 (círculo), 108,46 (X), 113,46 (triángulo) y 114,46 (cuadrado) en macacos cynomolgus.

[0088] Las figuras 13A-13B ilustran los valores PK de dosis repetidas para los heterodímeros Fc-IL-2v 107.46 (A) y 114.46 (B) tras administraciones subcutáneas repetidas a macacos cynomolgus.

[0089] Las figuras 14A-14B ilustran el efecto de la administración subcutánea de dosis repetidas de los heterodímeros Fc-IL-2v 107.46 y 114.46 sobre el número de células T CD8+ de macacos cynomolgus (A) y células Treg (B). Las figuras 15A-15B ilustran el efectoin vitrode un heterodímero Fc-IL-2v 114.46 sobre células T CD8+ IFN-γ+ específicas del HBV (A) y células T CD8+ Ki67+ (B).

[0090] La Figura 16 ilustra la supervivencia de ratones con tumores B16-F10 tratados con el heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 168.250.

[0091] La Figura 17 ilustra los volúmenes tumorales individuales de B16-F10 en ratones tratados con el heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 168.250.

[0092] La Figura 18 ilustra los volúmenes tumorales medios de CT26 en ratones tratados con el heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 171.250 solo y en combinación con el anticuerpo anti-PD-1.

[0093] La figura 19 ilustra la supervivencia de ratones con tumores CT26 tratados con el heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 171.250 solo y en combinación con el anticuerpo anti-PD-1.

[0094] Las figuras 20A-20C ilustran el efecto antiviralin vivodel heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 171.250 solo y en combinación con αPD-L1 en ratones infectados con LCMV. Título hepático de LCMV (A). células t cd8+ de memoria hepáticas en ratones lcmv (b). Título sérico de LCMV (C).

[0095] Las figuras 21A-21C ilustran los niveles de HBsAg (A), HBeAg (B) y ADN del HBV (C) tras el tratamiento de ratones infectados por AAV-HBV con el heterodímero Fc-IL-2v murino 167.250 y el anticuerpo anti-PD-L1. La figura 22 ilustra el número de células T específicas de HBcAg y HBsAg específicas de IFN-γ+ HBV en ratones infectados con AAV-HBV tras el tratamiento con el heterodímero murino Fc-IL-2v 167.250 y el anticuerpo anti-PD-L1.

[0096] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0098] La invención se define en el juego de reivindicaciones adjunto.

[0100] 1. Introducción

[0102] Se proporcionan proteínas de fusión que comprenden un polipéptido prolongador de la semivida sérica unido operablemente a una IL-2 variante o mutante o no natural (IL-2v). En diversas realizaciones, la IL-2v de la proteína de fusión está truncada en el extremo N-terminal en al menos 5 aminoácidos en relación con la IL-2 de tipo silvestre(es decir,no comprende residuos de aminoácidos correspondientes a los residuos de aminoácidos 1-5 de la IL-2 de tipo silvestre madura (wt IL-2)); y se une a la subunidad alfa del receptor de interleucina-2 (IL-2RA; CD25) con afinidad de unión reducida en comparación con la IL-2 wt. Las proteínas de fusión de la variante de la IL-2 aquí descritas presentan varias características estructurales que mejoran su seguridad y eficacia terapéutica, al tiempo que reducen significativamente la frecuencia de dosificación. Además, estas características contribuyen a mejorar la fabricabilidad mediante la producción de alto nivel de un producto soluble utilizando plataformas de expresión y purificación que suelen emplearse para la fabricación de anticuerpos monoclonocales. Por ejemplo, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas aquí se diseñaron para tener una afinidad insignificante por el IL-2Rα altamente expresado en las células Treg mediante la introducción de mutaciones puntuales en la IL-2 en la interfaz IL-2/IL-2Rα. Además, el uso de un Fc heterodimérico permitió la fusión de una sola copia de la IL-2v con el Fc dimérico. Este diseño de fusión imita la naturaleza monovalente de la IL-2 nativa y evita el potencial de unión impulsada por la avidez a los receptores de IL-2. Una característica que mejora la fabricabilidad es la introducción de mutaciones en una subunidad del heterodímero Fc para interrumpir la unión a la proteína A y evitar la copurificación del contaminante homodímero correspondiente con el producto heterodímero deseado. El uso de un Fc derivado de IgG4, que naturalmente carece de la capacidad de activar el complemento y ha disminuido la unión del receptor Fc gamma (FcγR) en relación con IgG1, combinado con mutaciones adicionales para minimizar aún más la unión del FcγR eliminó el potencial de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) o citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Estas modificaciones del Fc se combinan con cambios adicionales en las proteínas IL-2v para mejorar aún más la fabricabilidad, a saber, la sustitución de un residuo de cisteína no apareado por serina para evitar la agregación o modificación no deseada que de otro modo podría producirse en este residuo de cisteína no apareado. Las cisteínas no apareadas dentro del dominio Fc también pueden sustituirse, p. ej., con una serina (p. ej., la posición correspondiente a la posición 136 de cualquiera de los SEQ ID N.º: 45-56, o 141-143). Además, la supresión de los cinco primeros residuos de la secuencia nativa madura de IL-2 eliminó un posible sitio de O-glicosilación en la treonina (T3) para mejorar el control de la fabricación. la supresión de los cinco primeros residuos de la IL-2 nativa madura no requiere la sustitución de t3 por un residuo que no pueda ser oglicolizado(p. ej.,t3a) para reducir el potencial de inmunogenicidad dependiente de la secuencia. Las moléculas de IL-2v de semivida prolongada descritas en el presente documento proporcionan una terapia basada en IL-2 más segura, más eficaz y de dosificación menos frecuente que puede aplicarse al tratamiento de una mayor variedad de enfermedades que en la actualidad.

[0104] Entre otras cosas, la presente divulgación identifica la fuente de un problema de determinar una combinación mínima de sustituciones de aminoácidos en IL-2 de tipo salvaje (wt) que pueda anular la unión a IL-2Rα en un grado suficiente para minimizar la estimulación preferencial de células Treg inmunosupresoras sobre células T CD4+ y CD8+ efectoras así como células NK. Varios informes bibliográficos que describen estudios de sustituciones de IL-2 no proporcionan un análisis exhaustivo de la contribución de las cadenas laterales de aminoácidos individuales a la unión de IL-2α, ya sea debido al conjunto limitado de residuos de IL-2 evaluados en cualquier estudio individual o debido a la naturaleza drástica de las sustituciones notificadas en dichos estudios, por ejemplo, cuando se sustituye un aminoácido con una cadena lateral cargada por un aminoácido con una cadena lateral que lleva la carga opuesta. La presente divulgación, entre otras cosas, proporciona construcciones particularmente útiles y eficaces que incluyen una fracción de IL-2 variante. La presente divulgación proporciona construcciones de IL-2v que combinan un número mínimo de sustituciones que podrían provocar la biología deseada(es decir,minimizar la estimulación preferente de células Treg inmunosupresoras sobre células inmunitarias efectoras, restringiendo al mismo tiempo las sustituciones a alanina o glicina). Por ejemplo, la presente divulgación proporciona una proteína de fusión heterodimérica Fc-IL-2v que comprende sustituciones de aminoácidos de R38G, F42A y E62A en IL-2. En algunas realizaciones, una proteína de fusión heterodimérica Fc-IL-2v proporcionada puede comprender además: (i) una sustitución aminoacídica de C125S; y/o (ii) la deleción de los primeros cinco residuos de la secuencia nativa madura de IL-2. Sin querer estar vinculado a ninguna teoría en particular, la presente divulgación señala que dicha sustitución C125S puede ser particularmente útil y/o eficaz para reducir la agregación. Análogamente, sin querer estar ligado a ninguna teoría en particular, la presente divulgación señala que la supresión de los primeros cinco residuos elimina un sitio potencial de O-glicosilación en una treonina (T3), que puede, en algunas realizaciones, ser útil y/o eficaz para mejorar el control de fabricación, así como para reducir el riesgo de inmunogenicidad dependiente de la secuencia.

[0106] [0038]En algunas realizaciones, una proteína de fusión Fc-IL-2v heterodimérica descrita en el presente documento que comprende R38G, F42A y E62A se caracteriza por uno, dos, tres, cuatro, cinco o más(por ejemplo,todos) de: (i) unión extremadamente débil o esencialmente indetectable a IL-2Rα, mientras que retiene la unión a IL-2Rβγ en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión a IL-2Rα nativa (Véase el Ejemplo 8); (ii) menor potencia en la activación STATS de células CTLL-2 que expresan IL-2Rαβγ en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa o con heterodímeros Fc-IL-2v con sustituciones R38G y E62A o F42A y E62A (véase el Ejemplo 9); (iii) menor potencia de activación de STAT5 en células Treg humanas en relación con la activación por una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (véase el Ejemplo 10); (iv) potencia comparable de activación de STAT5 en células T CD8+ humanas en relación con la activación por una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (véase el Ejemplo 10); (v) proliferación similar de células T CD8+ humanas y células NK que una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (véaseel ejemplo 12); vi) menor potencia de activación de STAT5 en células Treg de primates no humanos en relación con la activación por una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (véase elejemplo 13); (vii) Potencia comparable de la activación de STAT5 en células T CD8+ de primates no humanos en relación con la activación por una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (véase elejemplo 13); (viii) mayor exposición al fármacoin vivoen primates no humanos en relación con dosis equivalentes de un heterodímero Fc-IL-2v con sustituciones F42A y E62A (véanse los Ejemplos 17 y 18); o (ix) menor expansiónin vivode células Treg en relación con un heterodímero Fc-IL-2v con F42A y E62A (Ejemplo 19).

[0108] Las variantes de IL-2 han sido objeto de importantes investigaciones durante más de dos décadas, centrándose gran parte de los esfuerzos en el desarrollo de variantes con afinidad reducida (en relación con la IL-2 de tipo salvaje, por ejemplo como se establece en SEQ ID N.º: 216) para la IL-2Rα como parte de la IL 2Rαβγ trimérica. Las posiciones de particular interés han incluido R38, F42, K43, Y45, E61 y E62, que se determinaron en estudios de análogos que utilizaron ensayos de unión para IL-2Rα (véase, por ejemplo, Ju, et al. (1990) in The Biology and Clinical Applications of Interleukin-2, ed. Rees, R. C. (Oxford Univ. Press, Oxford), pp.7-14). Varios informes describen sustituciones en una o más de estas posiciones, y evalúan su impacto en la unión de IL-2Rα, sin embargo, estos estudios a menudo hicieron uso de sustituciones drásticas a las cadenas laterales nativas, por ejemplo, la sustitución de un aminoácido nativo con una cadena lateral cargada a un aminoácido con una cadena lateral que lleva la carga opuesta o, por ejemplo, la sustitución de un aminoácido nativo con una cadena lateral sin carga a un aminoácido con una cadena lateral cargada (véase,Sauve et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88:4636, 1991, Heaton, et al, Cancer Res. 53(11):2597-602, 1993, Wang, et al. Eur J Immunol. 25(5):1212-6, 1995, Vazquez-Lombardi, et al., Nat Commun. 12;8:15373, 2017). Estos cambios drásticos pueden parecer favorables con respecto a la interrupción de la unión, pero podrían aumentar el riesgo de introducir inmunogenicidad dependiente de la secuencia. Las moléculas variantes de la IL-2 pueden ser inmunógenas en la clínica (véase,Satyanarayana, C&EN Magazine, "El tratamiento con IL-2 puede ser peligroso. Here's how drug firms are trying to fix it", 4 de abril de 2021, 99(12) (cen.acs.org/pharmaceuticals/biologics/safer-IL2-cancer-immunotherapyautoimmunity/99/i12)). Así, es ventajoso reducir el riesgo de inmunogenicidad incorporando menos sustituciones de aminoácidos en la molécula de IL-2. Además, ningún estudio comparó sistémicamente el efecto de un amplio panel de sustituciones puntuales únicas y/o combinaciones de las mismas, lo que dificultó el diseño de una variante de IL-2 mínimamente sustituida que lograra el doble objetivo de limitar la estimulación preferente de las células Treg inmunosupresoras sobre las células T CD4+ y CD8+ efectoras y las células NK, limitando simultáneamente el número total y la naturaleza de las sustituciones para reducir la posibilidad de que dicha variante fuera inmunogénica en humanos.

[0110] Entre otras cosas, la presente divulgación demuestra sorprendentemente que las sustituciones múltiples de IL-2 de G en la posición 38, A en la posición F42, y A en la posición E62 son particularmente útiles y/o eficaces. De hecho, los resultados de estudios anteriores que evaluaron sustituciones múltiples en variantes de IL-2 han indicado que son necesarias al menos cuatro sustituciones con posiciones y/o sustituciones diferentes de G en la posición 38, A en la posición F42, o A en la posición E62. De hecho, los estudios de múltiples sustituciones de variantes de IL-2 indican que se requiere la sustitución de al menos 4 sustituciones para reducir significativamente la expansión de Treg y la unión de IL-2Rα en relación con la IL-2 wt, manteniendo al mismo tiempo la proliferación de células T CD8+ y células NK similar a la IL-2 wt.

[0112] Por ejemplo, una evaluación de una variante de IL-2 realizó una combinación de sustituciones, incluyendo A en las posiciones 38, 42, 45 y 62 (Carmenate et al., J Immunol. 190 (12) 6230-6238, 2013), y se determinó su capacidad para estimular la proliferación de células T CD8+ y células NK, disminuir la expansión de Treg y reducir la unión de IL-2Rα. Los resultados mostraron que una variante de IL-2 que incluía R38A, F42A, Y45A y E62A estimulaba las células T CD8+ y la proliferación de células NK de forma similar a la IL-2 wt, mientras que reducía significativamente la expansión de Treg y la unión de IL 2Rα en relación con la IL-2 wt. Así, al menos cuatro sustituciones, incluyendo una sustitución de A en la posición 45, fueron aparentemente necesarias para estimular las células T CD8+ y la proliferación de células NK, mientras que redujeron significativamente la expansión de Treg y la unión de IL-2Rα. Por el contrario, la presente divulgación proporciona variantes de IL-2 que incluyen G en la posición 38, A en la posición 42 y A en la posición E62 y no incluyen una sustitución de A en la posición 45.

[0114] [0042]En otro ejemplo, una variante de IL-2 descrita anteriormente que incluía A en las posiciones 38, 42, 45 y 62 en combinación (Carmenate,et al.,2013,supra) se evaluó además para determinar la contribución de cada sustitución al deterioro de la unión de IL-2Rα (Rojas, et al., J Mol Recognit.28(4):261-8, 2015). Los resultados de los ensayos de unión mostraron que las sustituciones únicas de IL-2 de R38A e Y45A seguían uniendo IL-2Rα (34% y 4% de IL-2 wt, respectivamente), mientras que las sustituciones únicas de IL-2 de F42A y E62A daban lugar a una unión insignificante de IL-2Rα (<1% de wtIL-2 para cada una). Los resultados de los ensayos de proliferación mostraron que las sustituciones únicas de IL-2 de R38A e Y45A seguían causando proliferación en las células CTLL-2 que expresaban IL-2Rα (48,2% y 7,1% de wt, respectivamente).Los resultados de los ensayos de proliferación mostraron que las sustituciones únicas de IL-2 de R38A e Y45A seguían provocando proliferación en las células CTLL-2 que expresaban IL-2Rα (48,2% y 7,1% de wt, respectivamente), mientras que las sustituciones únicas de IL-2 de F42A y E62A provocaban una proliferación insignificante en las células CTLL-2 (2,0% y 1,3%, respectivamente), y la combinación de las cuatro sustituciones de IL-2 (R38A, F42A, Y45A y E62A) provocaba una proliferación de células CTLL-2 no detectable. Estos resultados indican que: (i) se requieren al menos cuatro mutaciones para reducir la unión a IL-2Rα lo suficiente para una proliferación no detectable de las células CTLL-2 que expresan IL-2Rα; y (ii) entre estas cuatro mutaciones, R38A es la menos útil con la mayor unión residual a IL-2Rα y la mayor proliferación en células CTLL-2. A diferencia del trabajo de Carmenateet al.la presente divulgación demostró que R38G era una mutación individual más eficaz para reducir la unión de IL-2Rα que R38A, y por tanto una variante de IL-2 con sólo tres sustituciones que comprendían R38G combinada con F42A y E62A era suficiente para atenuar la activación STATS de las células CTLL-2 en más de 30.000 veces en relación con la molécula equivalente con interfaz de unión IL-2Rα nativa, y provocar la biología deseada en células inmunitarias humanas primarias minimizando la estimulación preferente de células inmunitarias,000 veces en relación con la molécula equivalente con una interfaz de unión IL-2Rα nativa, y provocar la biología deseada en células inmunitarias humanas primarias minimizando la estimulación preferente de células Treg inmunosupresoras sobre células T y NK efectoras.

[0116] Además, los trabajos de Roche (véase,por ejemplo, documento WO2012/107417), han descrito el desarrollo de variantes de IL-2 en el contexto de moléculas de fusión de heterodímeros IgG con dominios de unión a antígenos específicos para antígenos que incluyen, por ejemplo, antígenos tumorales. Este trabajo indica, entre otras cosas: (i) la sustitución de la posición L72 en IL-2 a G es necesaria para la abolición deseada de la unión de IL-2Rα y la reducción de la activación Treg humana en el contexto de las sustituciones F42A e Y45A; (ii) las fusiones IgG IL-2 deseables tienen una sustitución T3A en IL-2 para eliminar el sitio de O-glicosilación; y (iii) las fusiones IgG IL-2 deseables tienen una sustitución C125A para evitar puentes disulfuro intermoleculares. La presente decoloración demuestra que las variantes de IL-2 que contienen sustituciones en las posiciones R38G, F42A y E62A reducen la activación STATS de las células CTLL-2 en más de 30.000 veces, mientras que las variantes de IL-2 con sustituciones en F42A, Y45A y L72G reducen la activación STATS de las células CTLL-2 en sólo 3.800 veces en relación con la molécula equivalente con una interfaz de unión IL-2Rα nativa. Además, como se muestra en el Ejemplo 10, las variantes de IL-2 que contienen la interfaz de unión IL-2Rα nativa, o cualquiera de las sustituciones triples R38G/F42A/E62A o F42A/Y45A/L72G tuvieron actividades comparables entre sí en la activación de células T CD8+. Sin embargo, mientras que ambas variantes de triple sustitución tenían una actividad significativamente reducida sobre las células Treg, la variante que contenía R38G/F42A/E62A era superior al mostrar una diferencia más modesta entre la actividad sobre las células Treg frente a las efectoras CD8 (valores EC50 de 3,0 nM y 10,7 nM respectivamente) en comparación con la variante que contenía F42A/Y45A/L72G (valores EC50 de 1,2 y 9,8 nM respectivamente). Además, la presente divulgación demuestra que la deleción de los primeros cinco aminoácidos N-terminales de la IL-2 puede utilizarse como estrategia preferida para eliminar el sitio de O-glicosilación, ya que esto evita cualquier mutagénesis de la secuencia nativa de la IL-2 para este fin, que de otro modo podría aumentar el riesgo de inmunogenicidad potencial en humanos.

[0118] Además, trabajos recientes comunicados por Cugene (véase, p. ej., documento WO2020/252418), han descrito el desarrollo de variantes de IL-2 en el contexto de fusiones Fc de homodímeros bivalentes de IL-2 e indican, entre otras cosas: (i) en la posición R38, ninguna de las sustituciones A, F o G mejoró drásticamente la especificidad para IL-2Rβγ en comparación con IL-2Rαβγ, fusionada de forma comparable; (ii) entre las sustituciones probadas, R38A fue más útil (EC50 de 3.23) que cualquiera de las otras (EC50 de 2,0 y 0.42 para R38G y R38F, respectivamente) para mejorar dicha especificidad; iii) en la posición E62, todas las sustituciones de F, H, L y A mejoraron la especificidad para IL-2Rβγ en comparación con IL-2Rαβγ, fusionada de forma comparable; iv) entre las sustituciones probadas, E62F fue más útil (EC50 de 151) que cualquiera de las otras (EC50 de 2.57, 2,38 y 60,5 para E26H, E62L y E62A, respectivamente) a la hora de mejorar dicha especificidad; y (iii) las fusiones IL-2-Fc deseables no tienen un residuo S en la posición 125. De hecho, la IL-2 de referencia utilizada en el trabajo de Cugene aparentemente incluía de forma natural un residuo S125; Cugene recomienda sustituir lejos de S (específicamente, utilizando una sustitución S125I), mientras que la presente divulgación sustituye a S (específicamente, utilizando una sustitución C125S). En contraste con este trabajo reciente de Cugene, la presente divulgación proporciona variantes de la proteína de fusión IL-2 Fc que incluyen G en la posición 38, A en la posición 42, A en la posición 62 y S en la posición 125.

[0120] Ya sea individualmente o en conjunto, está claro que las enseñanzas disponibles antes de la presente divulgación habrían llevado a un experto en la materia a desarrollar variantes de IL-2 diferentes de las descritas en el presente documento, en particular en el contexto de las fusiones Fc.

[0122] 2. Proteínas variantes de la interleucina-2 (IL-2v)

[0124] a. Variante de IL-2 (IL-2v) con menor afinidad de unión a la subunidad alfa del receptor de IL-2 (IL-2RA)

[0126] [0046]Con respecto a los atributos funcionales, en general, la variante del dominio IL-2 (IL-2v), porejemplo,de las proteínas de fusión descritas en el presente documento, se une a la subunidad alfa del receptor IL-2 (IL-2RA) con afinidad reducida,por ejemplo, con una KD de al menos 60 µM. La subunidad alfa del receptor de IL-2 puede ser humana, de primate no humano o de ratón. La IL-2RA humana (a.k.a.CD25; IDDM10, IL-2R, IMD41, TCGFR, p55) tiene asignada la ID de gen NCBI: 3559. Al ratón il2ra (a.k.a.CD25; Il2r; Ly-43) se le ha asignado el identificador genético ID Gen NCBI: 16184. La IL-2RA del mono rhesus tiene asignada la ID de gen NCBI:574300. Macaca fascicularis(cynomolgus o macaco cangrejero)IL-2RA tiene asignado ID Gen NCBI: 102123605. En algunas realizaciones, la IL-2v se une a la IL-2RA con una constante de disociación de equilibrio (KD) de al menos 60 µM (p. ej.,60 µM o superior). Además, en algunas realizaciones, la variante del dominio IL-2 (IL-2v),p. ej.,de las proteínas de fusión aquí descritas, se une a un complejo de subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132) con una K<D>de menos de 150 nM, p. ej.,inferior a 1,5 nM,p. ej. ,inferior a 120 pM,p. ej. ,inferior a 100 pM,p. ej.,inferior a 80 pM, p. ej.,inferior a 75 pM,p. ej.,inferior a 70 pM, p. ej.,según se determine en una línea celular que tenga un heterodímero IL2Rβ/IL2Rγ artificial fusionado con Fc, descrito en el presente documento. en algunas realizaciones, la variante del dominio IL-2 (IL-2v), p. ej.,de las proteínas de fusión descritas en el presente documento, se une a un complejo de subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132) con una K<D>dentro de 10 veces, p. ej., dentro de 9 veces, 8 veces, 7 veces, 6 veces, 5 veces, 4 veces, 3 veces, 2 veces, o menos, de la K<D>de IL-2 de tipo salvaje en condiciones equivalentes. El complejo de la subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y la subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132) puede ser humano, de primate no humano o de ratón. A la IL-2RB humana (a.k.a.CD122, IL15RB, IMD63, P70-75) se le ha asignado el identificador genético ID Gen NCBI: 3560 y a la IL-2RG humana (a.k.a.P64; CIDX; IMD4; CD132; SCIDX; IL-2RG; SCIDX1) se le ha asignado el identificador genético ID Gen NCBI: 3561. Al ratón il2rb (a.k.a.p70; CD122; IL15Rbeta; Il-2Rbeta; IL-15Rbeta; Il-2/15Rbeta) se le ha asignado el identificador genético ID Gen NCBI: 16185 y al ratón il2rg(a.k.a.gc; p64; [g]c; CD132; gamma(c)) se le ha asignado el identificador genético ID Gen NCBI: 16186. La IL-2RB del mono rhesus tiene asignada la ID de gen NCBI: 696331 y a la IL-2RG del mono rhesus se le asigna la ID de gen NCBI: 641338. La IL-2RB del mono cinomolgo tiene asignada la ID de gen NCBI: 102138714 y la IL-2RG del mono rhesus tiene asignada la ID de gen NCBI: 102144912. La afinidad de unión puede determinarse según cualquier método de la técnica. Un método para determinar la afinidad de unión es la resonancia de plasmón superficial (SPR).

[0128] En diversas realizaciones, el dominio IL-2 variante (IL-2v), porejemplo,de las proteínas de fusión descritas en el presente documento, promueve o induce una proliferación equivalente o mayor de células T CD8+ en relación con la IL-2 wt, una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44. Además, en algunas realizaciones, la concentración a la que la IL-2v, p. ej.,de las proteínas de fusión descritas en el presente documento, provoca el 50% de la activación o señalización máxima (<EC50>) del transductor de señal y activador de la transcripción 5 (STAT5) de las células T reguladoras (Treg) es al menos 1000 veces,p. ej.,al menos 1500 veces, p. ej.,al menos 1700 veces, p. ej.,al menos 2000 veces, p. ej.,al menos 2500 veces mayor, en relación con la EC<50>para la activación o señalización STAT5 de la IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44.Véase, p. ej.,Gilmour, et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1995) 92(23):10772-6; Gaffen, Cytokine (2001) 14(2):63-77; Varker, et al., Clin Cancer Res (2006) 12(19):5850-8. Las "células T reguladoras" (Tregs; células Treg), también conocidas como "células T supresoras", son una subpoblación de células T inmunosupresoras que generalmente suprimen o regulan a la baja la inducción y proliferación de células T efectoras. Las Tregs expresan los biomarcadores de superficie CD4 y CD25 (cadena α del receptor de IL-2) y el biomarcador intracelular de unión al ADN FOXP3. Las células T Foxp3+CD4+ humanas se han dividido en tres subfracciones en función del nivel de expresión de Foxp3 y de las moléculas de superficie celular CD25 y CD45RA. Los fenotipos Foxp3hiCD45RA- CD25hi y Foxp3loCD45RA+CD25lo corresponden a células Treg supresoras, mientras que la fracción Foxp3loCD45RA-CD25lo marca células T efectoras activadas (Teff) sin actividad supresora. Además, las células Treg de pacientes con cáncer, en comparación con las de sujetos sanos, suelen caracterizarse por un perfil de expresión distinto de receptores de quimiocinas, como CCR4, CXCR4 y CCR5, lo que facilita su migración a los tumores en respuesta a los correspondientes ligandos de quimiocinas derivados del microentorno tumoral.See, e.g.,Liu, et al., FEBS J. (2016) 283(14):2731-48 y Miyara, et al., Immunity (2009) 30, 899-911.

[0130] En algunas realizaciones, la concentración a la que la IL-2v,p. ej.,de las proteínas de fusión descritas en el presente documento, provoca el 50% del máximo (EC<50>) de la activación o señalización STATS mediada por IL-2Rαβγ (p. ej., medida como activación STATS de células CTLL2) es al menos 2500 veces,p. ej.,al menos 5.000 veces,p. ej.,al menos 7.500 veces,p. ej.,al menos 10.000 veces,p. ej.,al menos 15.000 veces,p. ej.,al menos 20.000 veces mayor, en relación con la EC<50>para la activación o señalización STATS de la IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44.Véase, p. ej.,Gilmour, et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1995) 92(23):10772-6; Gaffen, Cytokine (2001) 14(2):63-77; Ortega, et al., J Immunol. (1984) 133(4):1970-5; Gillis, et al., J Immunol. (1978) 120(6):2027-32.

[0132] En algunas realizaciones, la concentración a la que la IL-2v, p. ej.,de las proteínas de fusión descritas en el presente documento, provoca el 50% de la proliferación máxima (EC<50>) de las células natural killer (NK) es al menos 10 veces, p. ej.,al menos 12 veces,p. ej.,al menos 15 veces,p. ej.,al menos 16 veces,p. ej.,al menos 18 veces,p. ej.,al menos 20 veces mayor,p. ej.,medida utilizando células KHYG-1, en relación con la EC<50>para proliferación de IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44.Véase, p. ej.,Suck, et al., Exp Hematol (2005) Oct;33(10):1160-71; Yagita, et al., Leukemia (2000) 14(5):922-30; La línea celular KHYG-1 tiene el nº DSMZ: ACC 725; ExPASy Cellosaurus KHYG-1 (CVCL_2976); CÓDIGO CellBank Australia: JCRB0156.

[0134] Una "variante polipeptídica", tal como se utiliza el término en el presente documento, es un polipéptido que difiere típicamente de un polipéptido específicamente divulgado en el presente documento en una o más sustituciones, supresiones, adiciones y/o inserciones. Dichas variantes pueden ser naturales o pueden generarse sintéticamente, por ejemplo, modificando una o más de las secuencias polipeptídicas descritas en el presente documento y evaluando una o más actividades biológicas del polipéptido como se describe en el presente documento y/o utilizando cualquiera de las técnicas conocidas en la técnica.

[0136] [0051]El término "variante" también puede referirse a cualquier molécula natural o modificada que contenga una o más mutaciones de nucleótidos o aminoácidos. En una realización, la molécula de unión a antígeno multiespecífica es una molécula de unión a antígeno biespecífica. En una realización, la molécula de unión a antígeno multiespecífica es un anticuerpo biespecífico. Por ejemplo, las variantes somáticas pueden englobar todos los anticuerpos naturales relacionados que forman parte del mismo linaje de células B o derivan de él. Las variantes de ingeniería pueden abarcar todas las mutaciones individuales o combinatorias realizadas en un anticuerpo.

[0138] Con respecto a los atributos estructurales, en general, el dominio IL-2v, p. ej.,de las proteínas de fusión descritas en el presente documento, no comprende los primeros cinco residuos de aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 1-5 de la IL-2 wt (p. ej.,no comprende la secuencia de aminoácidos APTSS (SEQ ID N.º: 163)). Tal como se utiliza en el presente documento, la numeración de un polímero de aminoácidos o de ácido nucleico dado "corresponde a", es "correspondiente a" o es "relativa a" la numeración de un polímero de aminoácidos o de ácido nucleico seleccionado o de referencia cuando la posición de cualquier componente polimérico dado (p. ej.,aminoácido, nucleótido, también denominado genéricamente "residuo") se designa por referencia a la misma posición o a una posición equivalente (p. ej.,basada en un alineamiento óptimo o una secuencia consenso) en el polímero de aminoácido o de ácido nucleico seleccionado, en lugar de por la posición numérica real del componente en el polímero dado. Dicho de otro modo, en el dominio IL-2v, p. ej., de las proteínas de fusión IL-2v e IL-2v aquí descritas, los primeros cinco aminoácidos correspondientes a una IL-2 madura nativa o de tipo salvaje están truncados. En el caso de las proteínas de fusión basadas en la IL-2 humana, la numeración de las posiciones de la IL-2 se refiere a la IL-2 humana madura (ID Gen NCBI: 3558), que se muestra a continuación, o con referencia a SEQ ID N.º:44 (IL-2v que tiene una serina en la posición 125 (C125S):

[0141]

[0144] En varias realizaciones, el dominio IL-2v es de(p. ej.,basado en o derivado de) una IL-2 humana de tipo salvaje o una IL-2 de tipo salvaje de un primate no humano. En el caso de las proteínas de fusión basadas en la IL-2 del macaco rhesus, la numeración de las posiciones de la IL-2 se refiere a la IL-2 madura del macaco rhesus (ID Gen NCBI: 708017), que se muestra a continuación:

[0147]

[0150] Para las proteínas de fusión basadas en la IL-2 del mono cynomolgus, la numeración de las posiciones de la IL-2 es con referencia a la IL-2 madura del mono cynomolgus (ID Gen NCBI: 102129830), que se muestra a continuación:

[0153]

[0156] [0055]En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y al menos dos, o al menos tres, sustituciones(p. ej.,a glicina o alanina) en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R38, F42, Y45, E61, E62 and L72. En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y al menos dos, o al menos tres, no más de tres, no más de dos, sustituciones(p. ej.,a glicina o alanina) en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R38, F42, Y45, E61 y E62. En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y al menos dos, o al menos tres, no más de tres, no más de dos, sustituciones(p. ej.,a glicina o alanina) en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R38, F42, Y45 y E62. En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y al menos dos, o al menos tres, no más de tres, no más de dos, sustituciones(p. ej.,a glicina o alanina) en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R38, F42 y E62. En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y al menos dos, o al menos tres, no más de tres, no más de dos, sustituciones en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R38G, F42A, Y45G, E61A, E62A y L72G. En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y al menos dos, o al menos tres, no más de tres, no más de dos, sustituciones en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R38G, F42A, Y45G, E61A y E62A. En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y al menos dos, o al menos tres, no más de tres, no más de dos, sustituciones en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R38G, F42A, Y45G y E62A. En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una serina en la posición 125 (C125) y al menos dos, o al menos tres, no más de tres, no más de dos, sustituciones en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R38G, F42A y E62A. Los números de posición anteriores son con respecto a una IL-2v de SEQ ID N.º:44. En algunas realizaciones, la IL-2v no comprende una sustitución de aminoácidos en una o más, o todas, de las posiciones seleccionadas del grupo que consiste en D20, Y45, E61, E68, V69, L72, A73, L80, R81, L85, L86, I87, I92 y Q126. En algunas realizaciones, la IL-2v no comprende una sustitución de aminoácidos en una o más, o todas, las posiciones seleccionadas del grupo que consiste en H16, D20, E61, N88 y V91.

[0158] En algunas realizaciones, la IL-2v comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 1-42, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 1-42. Secuencias ilustrativas de IL-2v basadas en IL-2 humana de tipo salvaje, incluyendo SEQ ID N.º: 1-44, figuran en el cuadro A.

[0161]

[0162] (continuación)

[0163]

[0164] (continuación)

[0165]

[0166] (continuación)

[0167]

[0168] (continuación)

[0171]

[0174] Se pueden realizar modificaciones en la estructura de los polinucleótidos y polipéptidos de fusión de IL-2v, e IL-2v, descritos en el presente documento y aún así obtener una molécula funcional que codifique una variante o polipéptido derivado con características deseables. Cuando se desea alterar la secuencia de aminoácidos de un polipéptido para crear una variante o porción equivalente, o incluso mejorada, de un polipéptido descrito en el presente documento, un experto en la materia cambiará normalmente uno o más de los codones de la secuencia de ADN codificante.

[0176] [0058]Por ejemplo, ciertos aminoácidos pueden sustituirse por otros aminoácidos en una estructura proteica sin pérdida apreciable de su capacidad para unirse a otros polipéptidos (p. ej.,antígenos) o células. Dado que es la capacidad de unión y la naturaleza de una proteína lo que define la actividad funcional biológica de esa proteína, se pueden realizar determinadas sustituciones de secuencias de aminoácidos en una secuencia proteica y, por supuesto, en su secuencia codificadora de ADN subyacente, y obtener, no obstante, una proteína con propiedades similares. Así pues, se contempla la posibilidad de introducir diversos cambios en las secuencias polipeptídicas de los anticuerpos divulgados y de sus fragmentos de unión a antígenos, o en las correspondientes secuencias de ADN que codifican dichos polipéptidos sin pérdida apreciable de su utilidad o actividad biológica.

[0178] En muchos casos, una variante polipeptídica contendrá una o más sustituciones conservativas. Una "sustitución conservadora" es aquella en la que un aminoácido es sustituido por otro aminoácido que tiene propiedades similares, de tal forma que un experto en el arte de la química peptídica esperaría que la estructura secundaria y la naturaleza hidropática del polipéptido se mantuvieran sustancialmente inalteradas.

[0180] Tal como se utiliza aquí, "identidad" significa el porcentaje de residuos de nucleótidos o aminoácidos idénticos en posiciones correspondientes en dos o más secuencias cuando las secuencias se alinean para maximizar la coincidencia de secuencias,es decir,teniendo en cuenta los huecos y las inserciones. Por lo general, las secuencias se alinean para obtener la máxima correspondencia sobre una región designada,p. ej.una región de al menos 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 o más aminoácidos o nucleótidos de longitud, y puede llegar hasta la longitud completa de la secuencia polipeptídica o polinucleotídica de referencia.[0047]Para la comparación de secuencias, normalmente una secuencia actúa como secuencia de referencia, con la que se comparan las secuencias de prueba. Cuando se utiliza un algoritmo de comparación de secuencias, las secuencias de prueba y de referencia se introducen en un programa informático, se designan las coordenadas de la subsecuencia, si es necesario, y se designan los parámetros del programa del algoritmo de secuencias. De lo contrario, se pueden utilizar los parámetros estándar. A continuación, el algoritmo de comparación de secuencias calcula el porcentaje de identidad de secuencia de la(s) secuencia(s) de prueba con respecto a la secuencia de referencia, basándose en los parámetros designados del programa.

[0182] Cuando se comparan secuencias polinucleotídicas y polipeptídicas, se dice que dos secuencias son "idénticas" si la secuencia de nucleótidos o aminoácidos en las dos secuencias es la misma cuando se alinean para obtener la máxima correspondencia, como se describe a continuación. Las comparaciones entre dos secuencias se realizan normalmente comparando las secuencias a lo largo de una ventana de comparación para identificar y comparar regiones locales de similitud de secuencias. Una "ventana de comparación", tal y como se utiliza en el presente documento, se refiere a un segmento de al menos 20 posiciones contiguas, normalmente de 30 a 75 posiciones contiguas, de 40 a 50 posiciones contiguas, o en toda la longitud de una secuencia, en el que una secuencia puede compararse con una secuencia de referencia del mismo número de posiciones contiguas después de que las dos secuencias se hayan alineado de forma óptima.

[0184] La alineación óptima de las secuencias para la comparación puede realizarse utilizando el programa Megalign de la suite de software bioinformático Lasergene (DNASTAR, Inc., Madison, WI), utilizando los parámetros por defecto. Este programa incorpora varios esquemas de alineación descritos en las siguientes referencias: Dayhoff, M.O. (1978) Un modelo de cambio evolutivo en proteínas - Matrices para detectar relaciones distantes. En Dayhoff, M.O. (ed.) Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, Washington DC Vol. 5, Suppl. 3, pp. 345-358; Hein J. (1990) Unified Approach to Alignment and Phylogenes pp. 626-645 Methods in Enzymology vol. 183, Academic Press, Inc., San Diego, CA; Higgins, D.G. y Sharp, P.M. (1989) CABIOS 5: 151-153; Myers, E.W. y Muller W. (1988) CABIOS 4:11-17; Robinson, E.D. (1971) Comb. Theor 77: 105; Santou, N. Nes, M. (1987) Mol. Biol. Evol.4:406-425; Sneath, P.H.A. y Sokal, R.R. (1973) Numerical Taxonomy - the Principles and Practice of Numerical Taxonomy, Freeman Press, San Francisco, CA; Wilbur, W.J. y Lipman, D.J. (1983) Proc. Natl. Acad Sci. USA 80:726-730.

[0186] Alternativamente, el alineamiento óptimo de secuencias para comparación puede realizarse mediante el algoritmo de identidad local de Smith y Waterman (1981) Add. APL. Math 2:482, mediante el algoritmo de alineación de identidad de Needleman y Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443, mediante los métodos de búsqueda de similitudes de Pearson y Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444, por implementaciones informáticas de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, BLAST, FASTA y TFASTA en el Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI), o por inspección.

[0188] Un ejemplo de algoritmos adecuados para determinar el porcentaje de identidad y similitud de secuencias son los algoritmos BLAST y BLAST 2.0, descritos en Altschul et al. (1977) Nucl. Acids Res.25:3389-3402 y Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol.215:403-410%, respectivamente. BLAST y BLAST 2.0 pueden utilizarse, por ejemplo con los parámetros aquí descritos, para determinar el porcentaje de identidad de secuencia de los polinucleótidos y polipéptidos aquí descritos. El software para realizar análisis BLAST está disponible públicamente a través del Centro Nacional de Información Biotecnológica (blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi).

[0190] [0065]En un ejemplo ilustrativo, las puntuaciones acumulativas pueden calcularse utilizando, para secuencias de nucleótidos, los parámetros M (puntuación de recompensa para un par de residuos coincidentes; siempre >0) y N (puntuación de penalización para residuos no coincidentes; siempre <0). La extensión de los aciertos de palabra en cada dirección se detiene cuando: la puntuación acumulada del alineamiento cae en la cantidad X desde su valor máximo alcanzado; la puntuación acumulada llega a cero o menos, debido a la acumulación de uno o más alineamientos de residuos con puntuación negativa; o se alcanza el final de cualquiera de las secuencias. Los parámetros W, T y X del algoritmo BLAST determinan la sensibilidad y la velocidad del alineamiento. El programa BLASTN (para secuencias de nucleótidos) utiliza por defecto una longitud de palabra (W) de 11, y una expectativa (E) de 10, y la matriz de puntuación BLOSUM62 (véase Henikoff y Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 10915) alineaciones, (B) de 50, expectativa (E) de 10, M=5, N=-4 y una comparación de ambas cadenas.

[0192] Para las secuencias de aminoácidos, se puede utilizar una matriz de puntuación para calcular la puntuación acumulativa. La extensión de los aciertos de palabra en cada dirección se detiene cuando: la puntuación acumulada del alineamiento cae en la cantidad X desde su valor máximo alcanzado; la puntuación acumulada llega a cero o menos, debido a la acumulación de uno o más alineamientos de residuos con puntuación negativa; o se alcanza el final de cualquiera de las secuencias. Los parámetros W, T y X del algoritmo BLAST determinan la sensibilidad y la velocidad del alineamiento.

[0194] En un enfoque, el "porcentaje de identidad de secuencia" se determina comparando dos secuencias óptimamente alineadas sobre una ventana de comparación de al menos 20 posiciones, en la que la porción de la secuencia polinucleotídica o polipeptídica en la ventana de comparación puede comprender adiciones o supresiones (es decir, huecos) del 20 por ciento o menos, normalmente del 5 al 15 por ciento, o del 10 al 12 por ciento, en comparación con las secuencias de referencia (que no comprende adiciones ni supresiones) para la alineación óptima de las dos secuencias. El porcentaje se calcula determinando el número de posiciones en las que aparecen bases de ácido nucleico o residuos de aminoácidos idénticos en ambas secuencias para obtener el número de posiciones coincidentes, dividiendo el número de posiciones coincidentes por el número total de posiciones en la secuencia de referencia (es decir, el tamaño de la ventana) y multiplicando los resultados por 100 para obtener el porcentaje de identidad de secuencia.

[0196] En algunas realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, no comprenden un péptido señal. En algunas realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas comprenden un péptido señal N-terminal. El péptido señal puede ser un péptido señal endógeno(p. ej.,de una proteína IL-2 nativa o de tipo salvaje), o de un polipéptido heterólogo. En diversas realizaciones, el péptido señal o secuencia líder procede de una proteína fuente seleccionada entre una proteína sérica, una inmunoglobulina, una citoquina, una quimioquina, una proteína chaperona, una proteína invariante y una proteína que dirige proteínas al compartimento lisosomal. En diversas realizaciones, el péptido señal o la secuencia líder procede de una proteína fuente seleccionada entre el factor estimulante de colonias 2 (CSF2, GM-CSF), el activador tisular del plasminógeno (PLAT, t-PA), el ligando 7 de quimiocinas con motivo C-C (CCL7, MCP-3), el ligando 10 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCL10, IP-10), CD74 (p33; DHLAG; HLADG; inmunoglobulina Kappa; Ia-GAMMA, cadena invariante), albúmina sérica (ALB), SPARC (osteonectina), proteoglucano 1 con dominios tipo CWCV y tipo Kazal (SPOCK1); SPARC (osteonectina), proteoglucano 2 con dominios tipo CWCV y tipo Kazal (SPOCK2); poliubiquitina B/C (UBB/UBC), calreticulina (CALR) y proteína G del virus de la estomatitis vesicular (VSV-G). En diversas realizaciones, el péptido señal o la secuencia líder procede de una proteína fuente seleccionada entre el factor estimulante de colonias 2 (CSF2, GM-CSF), la inmunoglobulina Kappa; Ia-GAMMA, cadena invariante) y la albúmina sérica (ALB). En algunas realizaciones, el péptido señal es de un péptido señal de albúmina sérica(p. ej.,que comprende la secuencia de aminoácidos kwvtfisllflfssays (SEQ ID N.º: 218). En diversas realizaciones, el péptido señal o secuencia líder se selecciona a partir de una secuencia de aminoácidos de cualquiera de los SEQ ID N.º: 218-231, o una secuencia que es al menos 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% idéntica a cualquiera de las SEQ ID N.º: 218-231. En la Tabla B se proporcionan secuencias señal ilustrativas que pueden utilizarse en la presente IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas.

[0197]

[0199] El péptido señal puede ser diseñado para ser escindido,p. ej.,después de la secreción de la célula, para formar una proteína de fusión madura. EnAttallah, et al., Protein Expr Purif.se describe un péptido señal de albúmina sérica humana modificado para secretar proteínas en células que puede resultar útil para expresar las presentes proteínas de fusión. (2017) 132:27-33. Otras secuencias de péptidos señal para expresar las proteínas de fusión descritas en el presente documento se describen, p. ej., en Kober, et al., Biotechnol Bioeng. (2013) 110(4):1164-73.

[0200] En ciertas realizaciones, el dominio IL-2v comprende o se deriva de una secuencia IL-2 murina o de ratón.Mus musculusIL-2 se identifica como ID Gen NCBI 16183. Para las proteínas de fusión basadas en IL-2 de ratón, la numeración de las posiciones de IL-2 es con referencia a la IL-2 madura de ratón, que se muestra a continuación:

[0203]

[0206] Dominios IL-2v ilustrativos basados en o derivados de una IL-2 de ratón de tipo salvaje con unión reducida a un IL-2RA de ratón (a.k.a.il2ra, CD25; Il2r; Ly-43; ID Gen NCBI: 16184) se proporcionan en la Tabla D. Generalmente, el dominio IL-2v de las proteínas de fusión descritas en el presente documento no comprenden los primeros 23 residuos de aminoácidos de la secuencia madura de IL-2 de ratón de tipo salvaje(p. ej.,no comprenden la secuencia de aminoácidos APTSSSTSSSTAEAQQQQQQQQQ (SEQ ID N.º: 235)). En algunas realizaciones, la IL-2v de ratón comprende una alanina en la posición 140 (C140) y al menos una, dos, o al menos tres, sustituciones en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R52, F56, Y59, E76, L86, donde los números de posición son con respecto a la secuencia de IL-2 de ratón madura representada por SEQ ID N.º: 234. En algunas realizaciones, la IL-2v de ratón comprende una alanina en la posición 140 (C140) y al menos una, dos, o al menos tres, sustituciones a alanina o glicina en posiciones de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en R52, F56, Y59, E76, L86, donde los números de posición son con respecto a la secuencia de IL-2 de ratón madura representada por SEQ ID N.º: 234. En algunas realizaciones, la IL-2v de ratón comprende una secuencia de aminoácidos correspondiente a los residuos 250-375 de una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 166-171, o que comprenda una secuencia de aminoácidos que sea al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos correspondiente a los residuos 250-375 de una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 166-171.

[0207] Según convenga o se desee, los polipéptidos de IL-2v aquí descritos pueden estar PEGilados o no PEGilados.b. Polipéptido prolongador de la semivida del suero

[0208] Las proteínas de fusión aquí descritas comprenden una variante de IL-2 que se une a IL-2RA con afinidad de unión reducida, y un polipéptido que prolonga la semivida en suero. En algunas realizaciones, la proteína de fusión comprende, en orden secuencial de n-terminal a c-terminal, el polipéptido prolongador de la semivida sérica(p. ej.,la región Fc) y la IL-2v. En algunas realizaciones, la proteína de fusión comprende, en orden secuencial de n-terminal a c-terminal, la IL-2v y el polipéptido prolongador de la semivida sérica(p. ej.,la región Fc). Los polipéptidos que pueden utilizarse para prolongar la semivida sérica de otro polipéptido, p. ej., mediante enlace o fusión, son conocidos en la técnica y pueden utilizarse en las presentes proteínas de fusión. Entre los polipéptidos ilustrativos de prolongación de la semivida sérica que pueden unirse o fusionarse con la IL-2v aquí descrita se incluyen, sin limitación, una región cristalizable de fragmento de inmunoglobulina (región Fc), una o más fracciones de albúmina sérica, una proteína o péptido de unión a albúmina, una IgG, un polipéptido XTEN, un polipéptido rico en prolina/alanina/serina (PAS), un polipéptido similar a la elastina. La IL-2v unida o fusionada a una o más fracciones de albúmina sérica, una proteína o péptido de unión a albúmina, una IgG, un polipéptido XTEN, un polipéptido rico en prolina/alanina/serina (PAS), un polipéptido similar a la elastina no necesita dimerizarse(p. ej.,no necesita formar homodímeros o heterodímeros). La una o más moléculas de albúmina sérica, una proteína o péptido de unión a albúmina, una IgG, un polipéptido XTEN, un polipéptido rico en prolina/alanina/serina (PAS), un polipéptido similar a la elastina pueden unirse o fusionarse a uno o ambos de los extremos N-terminal o C-terminal de la IL-2v. Polímeros de proteína XTEN ilustrativos que pueden utilizarse en las presentes proteínas de fusión IL-2v se describen, p. ej., en Schellenberger, et al., Nat Biotechnol.2009 Dic;27(12):1186-90; Podust, et al., Journal of Controlled Release 240 (2016) 52-66; WO2010091122, WO2011123813, WO2013130683, WO2016077505 y WO2017197048. Polipéptidos ilustrativos ricos en prolina/alanina/serina (PAS) que pueden utilizarse en las presentes proteínas de fusión IL-2v se describen, p. ej., en Schlapschy, et al., Protein Eng Des Sel. (2013) 26(8):489-501 y Breibeck, et al., Biopolymers. (2018) Jan;109(1). doi: 10.1002/bip.23069, WO2016122806 y WO2016130451.

[0210] En algunas realizaciones, el polipéptido prolongador de la semivida sérica es un fragmento de inmunoglobulina de región cristalizable (región Fc). Generalmente, el dominio Fc se compone o deriva de la misma especie que el dominio IL-2v(p. ej.,humano, perro, gato, ratón o mono). En algunas realizaciones, la región Fc es de una IgG1, IgG2, IgG3 o IgG4 humana. En algunas realizaciones, la región Fc es de una IgG1 o IgG4 humana.

[0212] En algunas realizaciones, las modificaciones de Fc pueden promover uno o más de los siguientes efectos: aumento de la semivida sérica o disminución de la función efectora de anticuerpos de la molécula. En otras realizaciones, algunas de estas modificaciones disminuyen la función efectora del anticuerpo y aumentan su semivida. En algunas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o más, seis o menos, cinco o menos, cuatro o menos, tres o menos, dos o menos, o un residuo(s) de aminoácido Fc modificado(s). A continuación se describen sustituciones de aminoácidos ejemplares.

[0214] En algunas realizaciones, el dominio Fc de la proteína de fusión no comprende una región bisagra; está truncado o eliminado, total o parcialmente. La región estructural bisagra de los anticuerpos de IgG1, IgG2 e IgG4 humana es un enlace peptídico de 19 a 23 aminoácidos que contiene de dos a cuatro residuos de cisteína, está codificado genéticamente en el exón bisagra junto con el extremo 5'del exón CH2, y permite la formación de puentes disulfuro entre el primer y el segundo dominio Fc (Roux, et al., J. Immunol. (1998) 161:4083). La región estructural de bisagra comprende las posiciones de residuos de aminoácidos 216-238 (numeración EU) o 226-251 (numeración Kabat) (identificadas en imgt.org). En algunas realizaciones, la región Fc comprende o deriva de un isotipo de IgG4 humana y no comprende la secuencia de aminoácidos ESKYGPPCPPCP (SEQ ID N.º: 236). En algunas realizaciones, la región Fc comprende o se deriva de un isotipo de IgG1 humana y no comprende la secuencia de aminoácidos EPKSCDKTHTCPPCP (SEQ ID N.º: 237) o EPKSCDKTHTCPPCPAPELL (SEQ ID N.º: 238).

[0216] Mutaciones Fc que aumentan la semivida sérica

[0218] En algunas realizaciones, la región Fc comprende modificaciones de aminoácidos que promueven un aumento de la semivida sérica de la proteína de fusión. Se han descrito mutaciones que aumentan la semivida de un anticuerpo. En una realización, la región constante de una proteína de fusión Fc-IL-2v descrita en el presente documento comprende una sustitución de metionina por tirosina en la posición 252 (numeración UE), una sustitución de serina por treonina en la posición 254 (numeración UE), y una sustitución de treonina por ácido glutámico en la posición 256 (numeración UE).Véase,p. ej., Patente de EE.UU. N º 7,658,921. Este tipo de mutante, denominado "mutante YTE", presenta una semivida cuatro veces superior a la de las versiones de tipo salvaje del mismo anticuerpo (Dall'Acqua, et al., J Biol Chem, 281.): 23514-24 (2006); Robbie et al., Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013)). En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden un dominio constante IgG que comprende una, dos, tres o más sustituciones de aminoácidos de residuos de aminoácidos en las posiciones 251-257, 285-290, 308-314, 385-389 y 428-436 (numeración UE). Alternativamente, las sustituciones M428L y N434S ("LS") pueden aumentar la semivida farmacocinética de la proteína de fusión. En otras realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden una sustitución M428L y N434S (numeración UE). En otras realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones T250Q y M428L (numeración UE). En otras realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones H433K y N434F (numeración UE).

[0220] Mutaciones Fc que reducen o eliminan la actividad efectora

[0221] En algunas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento pueden tener un dominio Fc con sustituciones de aminoácidos que reducen o eliminan la función efectora Fc (incluyendo, p. ej., la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC)).

[0223] En algunas realizaciones, la región Fc se altera sustituyendo al menos un residuo de aminoácido por un residuo de aminoácido diferente para reducir o eliminar la(s) función(es) efectoras del anticuerpo. Por ejemplo, uno o más aminoácidos seleccionados de entre los residuos de aminoácidos 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 y 322 (numeración UE) pueden sustituirse por un residuo de aminoácido diferente de tal manera que la proteína de fusión tenga una afinidad disminuida por un ligando efector. El ligando efector al que se altera la afinidad puede ser, p. ej., un receptor Fc(p. ej.,en las posiciones de residuos 234, 235, 236, 237, 297 (numeración ue)) o el componente c1 del complemento(p. ej.,en las posiciones de residuos 297, 318, 320, 322 (numeración ue)). La Pat. Prov. N.º 5.624.821 y 5.648.260, ambos de Winter et al.

[0225] Las modificaciones de Fc que reducen o eliminan la función efectora incluyen sustituciones, inserciones y deleciones, p. ej., en una o más posiciones incluyendo 234, 235, 236, 237, 267, 269, 325 y 328, p. ej., 234G, 235G, 236R, 237K, 267R, 269R, 325L y 328R (numeración UE). Además, una variante Fc puede comprender 236R/328R. Otras modificaciones para reducir las interacciones FcγR y complemento incluyen sustituciones en las posiciones 297A, 234A, 235A, 318A, 228P, 236E, 268Q, 309L, 329G, 330S, 331S, 220S, 226S, 229S, 238S, 233P y 234V (numeración EU). Estas y otras modificaciones se revisan en Strohl (2009) Current Opinion in Biotechnology 20:685-691;véase también,Schlothauer, et al., Protein Eng Des Sel. (2016) 29(10):457-466. Las funciones efectoras (tanto ADCC como activación del complemento) pueden reducirse, manteniendo al mismo tiempo la unión neonatal al FcR (manteniendo la semivida), mutando residuos de IgG en una o más de las posiciones 233-236 y 327-331, como E233P, L234V, L235A, opcionalmente G236A, A327G, A330S y P331S en IgG1; E233P, F234V, L235A, opcionalmente G236A, en IgG4; y A330S y P331S en IgG2 (numeración UE).VéaseArmour et al.[1999]Eur. J. Immunol. 29:2613; DOCUMENTO WO 99/58572). Otras mutaciones que reducen la función efectora incluyen L234A y L235A en IgG1 (Alegre et al. (1994) Transplantation 57:1537); V234A y G237A en IgG2 (Cole et al. (1997) J. Immunol. Véase también, Pat. Prov. Nº 5.834.597); y S228P y L235E para IgG4 (Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925). Otra combinación de mutaciones para reducir la función efectora en una IgG1 humana incluye L234F, L235E y P331S. Oganesyan et al. (2008) Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr.64:700.Véase en generalLabrijn et gal. (2008) Curr. Op. Immunol.20:479. Otras mutaciones que disminuyen la función efectora en el contexto de una proteína de fusión Fc (IgG1) (abatacept) son C226S, C229S y P238S (numeración UE). Davis et al. (2007) J. Immunol.34:2204.

[0227] La actividad ADCC puede reducirse modificando la región Fc. En ciertas realizaciones, pueden eliminarse sitios que afecten a la unión a receptores Fc, p. ej., sitios distintos de los sitios de unión a receptores de rescate. En otras realizaciones, una región Fc puede modificarse para eliminar un sitio ADCC. Se han descrito sitios ADCC ejemplares con respecto a los sitios ADCC en IgG1 (Sarmay, et al, (1992) Molec. Immunol.29 (5): 633-9). En una realización, la variante G236R y L328R de la IgG1 humana elimina eficazmente la unión a FcγR (Horton, et al. (2011) J. Immunol. 186:4223 y Chu, et al. (2008) Mol. Immunol. 45:3926). En otras realizaciones, el Fc que tiene una unión reducida a los FcγR comprende las sustituciones de aminoácidos L234A, L235E y G237A. Gross, et al. Immunity 2001: Las modificaciones en la región Fc de la IgG para disminuir la unión al FcγRI para disminuir la ADCC(p. ej.,234A; 235E; 236A; G237A) identificadas en WO 88/007089 pueden utilizarse en las presentes proteínas de fusión. Véase también Duncan & Winter (1988) Nature 332:563; Chappel et al. (1991) Proc. Nat'l Acad. Sci. (USA) 88:9036; y Sondermann et al. (2000) Nature 406:267 (donde se discuten los efectos de estas mutaciones en la unión del FcγRIII).

[0229] La actividad CDC también puede reducirse modificando la región Fc. Las mutaciones en las posiciones D270, K322, P329 y P331 de IgG1, concretamente las mutaciones de alanina D270A, K322A, P329A y P331A, reducen significativamente la capacidad del anticuerpo correspondiente para unirse a C1q y activar el complemento (Idusogie et al. (2000) J. Immunol.164:4178; DOCUMENTO WO 99/51642). Modificación de la posición 331 de la IgG1(p. ej.P331S) reduce la unión del complemento (Tao et al. (1993) J. Exp. Med.178:661; Xu Y, et al. J Biol Chem.1994.269:3469-74; y Canfield & Morrison (1991) J. Exp. Med.173:1483). En otro ejemplo, se alteran uno o más residuos de aminoácidos dentro de las posiciones de aminoácidos 231 a 239 para reducir así la capacidad del anticuerpo de fijar el complemento (WO 94/29351). Las modificaciones en la región Fc de IgG identificadas en WO 88/007089 que reducen o eliminan la unión al componente del complemento C1q, y por tanto reducen o eliminan la CDC(p. ej.,E318A o V/K320A y K322A/Q) pueden utilizarse en las presentes proteínas de fusión.

[0231] En algunas realizaciones, el Fc con fijación reducida del complemento tiene las sustituciones de aminoácidos A330S y P331S. Gross et al. Immunity 2001:

[0233] Otras variantes de Fc con ADCC y/o CDC reducidas se describen en Glaesner et al. (2010) Diabetes Metab. Res. Rev. 26:287 (F234A y L235A para disminuir la ADCC y la ADCP en una IgG4); Hutchins et al. (1995) Proc. Nat'l Acad. Sci. (EE.UU.) 92:11980 (F234A, G237A y E318A en una IgG4); An et al. (2009) MAbs 1:572 y EE.UU. Pat. Prov. de EE.UU. Pub. de EE. UU.2007/0148167 (H268Q, V309L, A330S and P331S in an IgG2); McEarchern et al. (2007) Blood 109:1185 (C226S, C229S, E233P, L234V, L235A in an IgG1); Vafa et al. (2014) Methods 65:114 (V234A, G237A, P238S, H268A, V309L, A330S, P331S en una IgG2) (numeración UE).

[0234] En ciertas realizaciones, la proteína de fusión tiene un Fc que esencialmente no tiene función efectora, p. ej., el Fc ha reducido o eliminado la unión a FcγRs y reducido o eliminado la fijación del complemento, p. ej., no tiene función efectora. Un ejemplo de IgG1 Fc sin efector comprende las cinco mutaciones siguientes: L234A, L235E, G237A, A330S y P331S (numeración UE) (Gross et al. Immunity 2001: Estas cinco sustituciones pueden combinarse con N297A para eliminar también la glicosilación.

[0235] Mutaciones que facilitan la heterodimerización

[0236] En algunas realizaciones, los dominios Fc primero y segundo tienen mutaciones para facilitar la heterodimerización. Las mutaciones en pares de dominios Fc que facilitan o promueven la heterodimerización se revisan en Ha, et al., Front. Immunol. (2016) 7:394. En algunas realizaciones, el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden las siguientes sustituciones de aminoácidos (numeración UE), respectivamente (o viceversa): T366W y T366S/L368A/Y407V; T366W/S354C y T366S/L368A/Y407V/Y349C; S364H/F405A e Y349T/T394F; T350V/L351Y/F405A/Y407V y T350V/T366L/K392L/T394W; K360D/D399M/Y407A y E345R/Q347R/T366V/K409V; K409D/K392D y D399K/E356K; K360E/K409W y Q347R/D399V/F405T; K360E/K409W/Y349C y Q347R/D399V/F405T/S354C; F405L y K409R; o K370E/K409W y E357N/D399V/F405T.

[0237] En algunas realizaciones, la heterodimerización de la región Fc de las dos especies diferentes que contienen cadena pesada puede facilitarse mediante las denominadas mutaciones "knobs-into-holes" (Atwell et al. 1997. JMB 270:26-35). Las mutaciones "agujero" (T366S, L368A e Y407V) se incorporan a una cadena que contiene Fc, la mutación "pomo" T366W se incorpora a la otra cadena. Además, puede incorporarse una mutación C220S en una región bisagra IgG1 de un brazo que contenga scFv para eliminar una cisteína libre que, de otro modo, forma un enlace disulfuro con una cisteína correspondiente en la cadena ligera en una IgG1 de tipo salvaje. La cotransfección de estas construcciones conduce a la formación preferente de un Fc heterodimérico, con bajos niveles de homodímeros contaminantes. Además, se puede incorporar una mutación S354C en el Fc que contiene las mutaciones "pomo" y una mutación Y349C en el Fc que contiene las mutaciones "agujero" para generar opcionalmente un enlace covalente entre las dos mitades del Fc heterodimérico si se desea una estabilidad termodinámica adicional (Merchant et al.1998. Nat. Biotechnol.16: 677-81).

[0238] Para facilitar la purificación de la molécula heterodimérica lejos de los productos homodiméricos contaminantes, las mutaciones H435R o H435R+Y436F para reducir o eliminar la unión a la proteína A pueden introducirse en una de las cadenas que contienen Fc, pero no en ambas (Jendeberg, L. et al.1997 J. Immunol. Methods, 201:25-34: Esto reduce o elimina la unión a proteína A del contaminante homodímero que contiene estas mutaciones, y simplifica enormemente la purificación del heterodímero deseado lejos del contaminante homodímero restante mediante pasos cromatográficos adicionales (p. ej.,intercambio iónico,p. ej.,intercambio aniónico). En las realizaciones que incorporan mutaciones H435R (o H435R+Y436F) en la primera o segunda región Fc de una cadena pesada, si la región VH de la misma cadena pesada es de una región variable de la familia VH3, esta región VH también puede incluir sustituciones de aminoácidos, como se describe en el presente documento, para reducir o eliminar la unión a proteína A de toda la cadena pesada.

[0239] IgG1 Isotipo Fc

[0240] En una realización, la región Fc comprende o se deriva de una IgG1 humana. En algunas realizaciones, el anticuerpo tiene una región constante de cadena pesada quimérica(p. ej.,con las regiones CH1, bisagra, CH2 de IgG4 y CH3 de IgG1).

[0241] Los anticuerpos IgG1 existen en varios alotipos e isoalotipos. En realizaciones particulares, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento incluyen una cadena pesada IgG1 que tiene un alotipo de G1m1; nG1m2; G1m3; G1m17,1; G1m17,1,2; G1m3,1; o G1m17. Cada uno de estos alotipos o isoalotipos se caracteriza por los siguientes residuos de aminoácidos en las posiciones indicadas dentro de la región constante (Fc) de la cadena pesada de la IgG1 (numeración UE):

[0242] G1m1: D356, L358;

[0243] nG1m1: E356, M358;

[0244] G1m3: R214, E356, M358, A431;

[0245] G1m17,1: K214, D356, L358, A431;

[0246] G1m17,1,2: K214, D356, L358, G431;

[0247] G1m3,1: R214, D356, L358, A431; y

[0248] G1m17: K214, E356, M358, A431.

[0249] En una realización específica, el dominio IL-2v, o fragmento truncado del mismo, está directamente unido, o unido a través de una secuencia de aminoácidos interviniente(p. ej.,un enlazador G-S), a una secuencia IgG1m3 de tipo salvaje, o fragmento de la misma, proporcionada a continuación.

[0250] EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTIS KAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID N.º: 74). Por ejemplo, en diversas realizaciones, el fragmento IgG1m3 tiene los cinco primeros residuos (EPKSC; SEQ ID N.º: 232) eliminado, teniendo la siguiente secuencia:

[0253]

[0256] En ciertas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v tiene un isotipo de IgG1. En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v contiene una región constante IgG1 humana. En algunas realizaciones, la región Fc de la IgG1 humana contiene una o más modificaciones. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la región Fc contiene una o más sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, en relación con una región Fc de tipo salvaje del mismo isotipo). En algunas realizaciones, las sustituciones de uno o más aminoácidos se seleccionan entre N297A, N297Q (Bolt S et al. (1993) Eur J Immunol 23:403-411), D265A, L234A, L235A (McEarchem et al., (2007) Blood, 109:1185-1192), C226S, C229S (McEarchem et al., (2007) Blood.109:1185-1192), P238S (Davis et al., (2007) J Rheumatol, 34:2204-2210), E233P, L234V (McEarchern et al., (2007) Blood, 109:1185-1192), P238A, A327Q, A327G, P329A (Shields R L. et al., (2001) J Biol Chem.

[0257] 276(9):6591-604), P329G (Schlothauer, et al., Protein Eng Des Sel. (2016) 29(10):457-466); K322A, L234F, L235E (Hezareh, et al., (2001) J Virol 75, 12161-12168; Oganesyan et al., (2008). Acta Crystallographica 64, 700-704), P331S (Oganesyan et al., (2008) Acta Crystallographica 64, 700-704), T394D (Wilkinson et al. (2013) MAbs 5(3): 406-417), A330L, M252Y, S254T, y/o T256E, donde la posición del aminoácido es según la convención de numeración de la UE. En ciertas realizaciones, la región Fc incluye además una deleción de aminoácidos en una posición correspondiente a la glicina 236 según la convención de numeración de la UE.

[0259] En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v tiene un isotipo de IgG1 con una región constante de cadena pesada que contiene una sustitución de aminoácidos C220S según la convención de numeración de la UE.

[0261] En algunas realizaciones, la región Fc comprende un isotipo de IgG1 humana y comprende una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: N297A, N297G, N297Q, N297G, D265A, L234A, L235A, C226S, C229S, P238S, E233P, L234V, P238A, A327Q, A327G, P329A, P329G, K322A, L234F, L235E, P331S, T394D, A330L, M252Y, S254T, T256E, M428L, N434S, T366W, T366S, L368A, Y407V, H435R, Y436F, y cualquier combinación de los mismos, en los que la numeración de los residuos se ajusta a la numeración de la UE. En algunas realizaciones, la región Fc comprende un isotipo de IgG1 humana y comprende una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: L234A, L234V, L234F, L235A, L235E, P329G, A330L, P331S, y cualquier combinación de los mismos, siendo la numeración de los residuos conforme a la numeración UE.

[0263] Fc Isotipo IgG4

[0265] Para usos en los que la función efectora debe evitarse por completo, p. ej., cuando la unión al antígeno por sí sola es suficiente para generar el beneficio terapéutico deseado, y la función efectora sólo conduce a (o aumenta el riesgo de) efectos secundarios no deseados, pueden utilizarse anticuerpos IgG4, o pueden idearse anticuerpos o fragmentos que carezcan de la región Fc o de una parte sustancial de la misma, o puede mutarse la Fc para eliminar por completo la glicosilación (p. ej.,N297A). Alternativamente, se ha generado una construcción híbrida de IgG2 humana (dominio CH1 y región bisagra) e IgG4 humana (dominios CH2 y CH3) que carece de función efectora, no tiene capacidad para unirse a los FcγR (como IgG2) y no puede activar el complemento (como IgG4). (véase,Rother et al. (2007) Nat. Biotechnol.

[0266] 25:1256; Mueller et al. (1997) Mol. Immunol.34:441; y Labrijn et al. (2008) Curr. Op. Immunol.20:479, donde se analizan las modificaciones de Fc para reducir la función efectora en general).

[0268] En ciertas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v tiene un isotipo de IgG4. En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v contiene una región constante IgG4 humana. En algunas realizaciones, la región constante de la IgG4 humana incluye una región Fc. En algunas realizaciones, la región Fc contiene una o más modificaciones. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la región Fc contiene una o más sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, en relación con una región Fc de tipo salvaje del mismo isotipo). En algunas realizaciones, la sustitución de uno o más aminoácidos se selecciona entre E233P, F234V, F234A, L235A, G237A, E318A, S228P, L235E, T394D, M252Y, S254T, T256E, N297A, N297G, N297Q, T366W, T366S, L368A, Y407V, M428L, N434S, H435R, Y436F, y cualquier combinación de los mismos, donde la posición del aminoácido es según la convención de numeración de la UE.Véase, p. ej.,Hutchins et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA, 92:11980-11984; Reddy et al., (2000) J Immunol, 164:1925-1933; Angal et al., (1993) Mol Immunol. 30 (1); Pat. Prov. Nº 8.614.299 B2; Vafa O. et al., (2014) Methods 65:114-126; y Jacobsen et. al., J. Biol. Chem.(2017) 292(5):1865-1875. En algunas realizaciones, la región Fc comprende un isotipo de IgG4 humana y comprende una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: F234V, F234A, L235A, L235E, S228P, y cualquier combinación de los mismos, siendo la numeración de los residuos conforme a la numeración UE.

[0269] En algunas realizaciones, una variante IgG4 de la presente divulgación puede combinarse con una mutación S228P según la convención de numeración de la UE (Angal et al., (1993) Mol Immunol, 30:105-108) y/o con una o más mutaciones descritas en Peters et al., (2012) J Biol Chem. 13; 287(29):24525-33) para mejorar la estabilización de los anticuerpos.

[0271] Fc Isotipo IgG2

[0273] En ciertas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v tiene un isotipo de IgG2. En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v contiene una región constante IgG2 humana. En algunas realizaciones, la región constante IgG2 humana incluye una región Fc. En algunas realizaciones, la región Fc contiene una o más modificaciones. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la región Fc contiene una o más sustituciones de aminoácidos (por ejemplo, en relación con una región Fc de tipo salvaje del mismo isotipo). En algunas realizaciones, la una o más sustituciones de aminoácidos se seleccionan entre P238S, V234A, G237A, H268A, H268Q, H268E, V309L, N297A, N297G, N297Q, V309L, A330S, P331 S, C232S, C233S, M252Y, S254T, y/o T256E, donde la posición de aminoácido es según la convención de numeración de la UE (Vafa, et al., (2014) Methods 65:114-126).

[0275] En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v aquí descritas comprenden las mutaciones L234F, L235E, D265A, que se denominan colectivamente "FEA". Las mutaciones FEA disminuyen o anulan la función efectora. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones L234F, L235E, D265A y F405L, que se denominan colectivamente "FEAL". En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden L234F, L235E, D265A y una mutación seleccionada del grupo que consiste en F405L, F405A, F405D, F405E, F405H, F405I, F405K, F405M, F405N, F405Q, F405S, F405T, F405V, F405W y F405Y. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones L234F, L235E, D265A y K409R, que se denominan colectivamente "FEAR". En ciertas realizaciones, FEAL y FEAR están comprendidos en una proteína de fusión descrita en el presente documento. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden además las mutaciones M428L y N434S, que se denominan colectivamente LS. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones L234F, L235E, D265A, F405L, M428L y N434S, que se denominan colectivamente "FEALLS". En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v aquí descritas comprenden las mutaciones L234F, L235E, D265A, M428L, y N434S junto con otra mutación seleccionada del grupo que consiste en F405L, F405A, F405D, F405E, F405H, F405I, F405K, F405M, F405N, F405Q, F405S, F405T, F405V, F405W y F405Y. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones L234F, L235E, D265A, K409R, M428L y N434S que se denominan colectivamente "FEARLS". En ciertas realizaciones, FEALLS y FEARLS están comprendidos en una proteína de fusión descrita en el presente documento. Al reducir o anular la función efectora en los dominios Fc de la proteína de fusión Fc-IL-2v, las células unidas por la molécula no son eliminadas por las células efectoras innatas,como las células NK o los macrófagos.

[0277] En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se seleccionan entre las siguientes sustituciones de aminoácidos Fc (numeración UE) o combinaciones de las mismas: L234F; L235E; G236A; S239D; F243L; D265E; D265A; S267E; H268F; R292P; N297Q; N297G, N297A; S298A; S324T; I332E; S239D; A330L; L234F; L235E; P331S; F243L; Y300L; V305I; P396L; S298A; E333A; K334A; E345R; L235V; F243L; R292P; Y300L; P396L; M428L; E430G; N434S; G236A, S267E, H268F, S324T, y I332E; G236A, S239D, y I332E; S239D, A330L, I332E; L234F, L235E, y P331S; F243L, R292P, Y300L, V305I, y P396L; G236A, H268F, S324T, y I332E; S239D, H268F, S324T, y I332E; S298A, E333A, y K334A; L235V, F243L, R292P, Y300L, y P396L; S239D, I332E; S239D, S298A, y I332E; G236A, S239D, I332E, M428L, y N434S; G236A, S239D, A330L, I332E, M428L, y N434S; S239D, I332E, G236A y A330L; M428L y N4343S; M428L, N434S; G236A, S239D, A330L, y I332E; y G236A y I332E. En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se selecciona del grupo que consiste en: D265A, L234F, L235E, N297A, N297G, N297Q, y P331S. En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se seleccionan entre N297A y D265A. En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se seleccionan entre L234F y L235E. En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se seleccionan entre L234F, L234E y D265A. En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se seleccionan entre L234F, L234E y N297Q. En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se seleccionan entre L234F, L235E y P331S. En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se seleccionan entre D265A y N297Q. En ciertas realizaciones, la una o más modificaciones se seleccionan entre L234F, L235E, D265A, N297A, N297G, N297Q y P331S.

[0279] [0101]Las mutaciones que reducen la unión al receptor Fc y se utilizan en las proteínas de fusión descritas en el presente documento incluyen, por ejemplo, N297A; N297G; N297Q; D265A; L234F/L235E; L234F/L235E/N297Q; L234F/L235E/P331S; D265A/N297Q; y L234F/L235E/ D265A/N297Q/P331S (todas las numeraciones UE). En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones L234F y L235E. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones L234F, L235E y D265A. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden las mutaciones L234F, L235E y N297Q. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden una mutación N297A o N297Q. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden una mutación N297A, N297G o N297Q, así como las mutaciones L234F, L235E y D265A. En ciertas realizaciones, se introducen una, dos, tres, cuatro o más sustituciones de aminoácidos en una región Fc para alterar la función efectora de la molécula de unión a antígeno. Por ejemplo, estas sustituciones se localizan en posiciones seleccionadas del grupo formado por los residuos de aminoácidos 234, 235, 236, 237, 265, 297, 318, 320 y 322 (según la numeración de la UE). Estas posiciones pueden sustituirse por un residuo de aminoácido diferente, de forma que la molécula de unión al antígeno tenga una afinidad alterada(p. ej.,reducida) por un ligando efector(p. ej.,un receptor Fc o el componente C1 del complemento), pero conserve la capacidad de unión al antígeno del anticuerpo original. En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden mutaciones E233P, L234V, L235A, y/o G236A (numeración UE). En algunas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden mutaciones A327G, A330S, y/o P331S (numeración UE). En algunas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden mutaciones K322A (numeración UE). En algunas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden mutaciones E318A, K320A y K322A (numeración UE). En ciertas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento comprenden una mutación L235E (numeración UE).

[0281] En algunas realizaciones, la porción Fc de la proteína de fusión comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99%, o 100%, idéntica a una secuencia de aminoácidos de

[0284]

[0285]

[0288] En algunas realizaciones, el residuo de aminoácido Fc terminal(p. ej.,K447) se retira o elimina. En algunas realizaciones, la región Fc comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 45-72, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 45-72. En algunas realizaciones, la región Fc comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 45, 47, 49, 52, 54, 56, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69 y 71, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 45, 47, 49, 52, 54, 56, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, y 71. En algunas realizaciones, la región Fc comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 46, 48, 50, 51, 53, 55, 58, 60 y 62, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 46, 48, 50, 51, 53, 55, 58, 60, y 62.

[0290] c. Engarce

[0292] En diversas realizaciones, el dominio IL-2v, o fragmento truncado del mismo, está directamente unido o contiguamente unido o adosado al polipéptido prolongador de la semivida sérica (p. ej.,dominio Fc). En algunas realizaciones, el dominio IL-2v, o fragmento truncado del mismo, está unido de forma operable al polipéptido prolongador de la semivida sérica (p. ej.,dominio Fc) mediante un enlazador.p. ej.,el enlazador está situado entre el polipéptido prolongador de la semivida sérica (p. ej.,dominio Fc) y la IL-2v. Según convenga, el enlazador puede ser un enlazador flexible. Por ejemplo, el enlazador puede ser una secuencia de aminoácidos que comprenda de 1 a 10 repeticiones o unidades, p. ej., de 1 a 5 repeticiones o unidades, p. ej., de 3 a 5 repeticiones o unidades, p. ej., 3 o 4 o 5 repeticiones de un motivo GGGS (SEQ ID N.º: 265), p. ej., 3 o 4 o 5 repeticiones de un motivo GGGGS (SEQ ID N.º: 264), o mezclas de los mismos ("enlazador G-S") (Desplancq et al.1994, Protein Engineering 7:1027-1033). En algunas realizaciones, el enlazador tiene una longitud de 4 a 50 aminoácidos, p. ej., de 5 aminoácidos a 25 aminoácidos, p. ej., de 12 aminoácidos a 15, 16, 20 o 25 aminoácidos. En algunas realizaciones, el enlazador comprende 4 repeticiones de un motivo GGGGS (SEQ ID N.º: 246).

[0294] En ciertas realizaciones, el dominio IL-2v, o fragmento truncado del mismo, está directamente unido, o unido a través de una secuencia de aminoácidos intermedia(p. ej.,un enlazador G-S), a una IgG1 humana(p. ej.,secuencia IgG1m3 mutante), IgG2, IgG3 o IgG4 con 1 a 10(p. ej.,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) sustituciones de aminoácidos.

[0296] d. Proteínas de fusión Fc-IL-2v ilustrativas

[0298] Se proporcionan además proteínas de fusión Fc-IL-2v, que comprenden un dominio IL-2v, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento, y un dominio Fc, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento.

[0300] [0107]Funcionalmente, en diversas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v se une a IL-2RA con una constante de disociación de equilibrio (KD) de al menos 60 µM (p. ej., 60 µM o superior), p. ej., al menos 70 µM, 80 µM, 90 µM, 100 µM, o superior (indicativo de una afinidad de unión más débil o KD). En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v se une a un complejo de la subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y la subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132) con una K<D>de menos de 150 nM, p. ej.,inferior a 1,5 nM,p. ej.,inferior a 120 pM, p. ej.,inferior a 100 pM, p. ej.,inferior a 80 pM, p. ej.,inferior a 75 pM,p. ej.,inferior a 70 pM. En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v promueve una proliferación equivalente o mayor de células T CD8+ en relación con una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44, una proteína de fusión que comprende Fc enlazada operablemente a IL-2 wt, o una proteína de fusión de cualquiera de las SEQ ID N.º. 117, 118, 161, y 162. En algunas realizaciones, la concentración a la que la proteína de fusión IL-2v provoca el 50% de la activación o señalización máxima (EC<50>) del transductor de señales y activador de la transcripción 50 (STAT5) de las células T reguladoras (Treg) es al menos 5 veces,p. ej.,al menos 1000 veces,p. ej.,al menos 1500 veces,p. ej.,al menos 1700 veces,p. ej.,al menos 2000 veces mayor, en relación con la STAT5 para STAT5 para la activación o señalización de IL-2500 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44, una proteína de fusión que comprende Fc enlazada operablemente a IL-2 wt, o una proteína de fusión de cualquiera de las SEQ ID N.º.117, 118, 161, o 162. En algunas realizaciones, la concentración a la que la proteína de fusión IL-2v provoca 2Rαβγ de activación o señalización STAT5 mediada por IL-STAT5 (p. ej.,medida como activación CTLL2 de células STAT5) es al menos 50 veces,p. ej.,al menos 2500 veces,p. ej.,al menos 5000 veces,p. ej.,al menos 7500 veces,p. ej.,al menos 10.000 veces,p. ej.,al menos 15.000 veces mayor, en relación con la 2v para la activación o señalización de STAT5 de la IL-20,000 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44, una proteína de fusión que comprende Fc enlazada operablemente a IL-2 wt, o una proteína de fusión de cualquiera de las SEQ ID N.º.117, 118, 161, o 162. En algunas realizaciones, la concentración a la que la proteína de fusión IL-2v provoca el 50% de la proliferación máxima (EC<50>) de células asesinas naturales (NK) es al menos 10 veces, p. ej.,al menos 12 veces, p. ej.,al menos 15 veces, p. ej.,al menos 16 veces, p. ej.,al menos 18 veces,p. ej.,al menos 20 veces mayor,p. ej.,medida utilizando células KHYG-1, en relación con la EC<50>para proliferación de IL-2 wt, o una IL-2v de cualquiera de los SEQ ID N.º: 43 y 44, una proteína de fusión que comprende Fc enlazada operablemente a IL-2 wt, o una proteína de fusión de cualquiera de las SEQ ID N.º.117, 118, 161, o 162.

[0302] Estructuralmente, en diversas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 75-116 y 119-160, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 75-116, y 119-160. En la Tabla C se proporcionan proteínas de fusión Fc-IL-2v ilustrativas basadas o derivadas del Fc humano de tipo salvaje y de la IL-2 humana de tipo salvaje.

[0304] En diversas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v se basa o deriva de Fc de tipo salvaje de ratón e IL-2 de tipo salvaje de ratón, comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 166-171, o que comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 166-171. En la Tabla D se proporcionan proteínas de fusión Fc-IL-2v ilustrativas basadas en o derivadas de Fc de ratón de tipo silvestre e IL-2 de ratón de tipo silvestre. En diversas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v de ratón están en forma de un heterodímero,p. ej., con un dominio Fc que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 250, o que comprenda una secuencia de aminoácidos que sea al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 250.

[0307]

[0310] Generalmente, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento, no están fusionadas a una segunda citoquina. Por ejemplo, las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento no están fusionadas a una segunda interleucina, incluida una segunda IL-2, o a un interferón.

[0312] En algunas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v no están glicosiladas. En algunas realizaciones, la IL-2v en las proteínas de fusión Fc-IL-2v no está glicosilada. En algunas realizaciones, la región Fc o dominio Fc de las proteínas de fusión Fc-IL-2v está glicosilada, p. ej., tiene un único glicano ligado a N en la posición N297 en una o ambas regiones Fc o dominios Fc (numeración UE) de los heterodímeros Fc-IL-2v descritos en el presente documento.

[0313]

[0314]

[0315] (continuación)

[0316]

[0317] (continuación)

[0318]

[0319]

[0320] (continuación)

[0321]

[0322] (continuación)

[0323]

[0324] (continuación)

[0325]

[0326]

[0327] (continuación)

[0328]

[0329] continuación

[0330]

[0331] (continuación)

[0332]

[0333] (continuación)

[0334]

[0335] (continuación)

[0336]

[0337] (continuación)

[0338]

[0339]

[0340] (continuación)

[0341]

[0342]

[0343] (continuación)

[0344]

[0345] (continuación)

[0346]

[0347]

[0348] (continuación)

[0349]

[0350]

[0351] (continuación)

[0352]

[0353]

[0354] (continuación)

[0355]

[0356]

[0357] (continuación)

[0358]

[0359] (continuación)

[0360]

[0361]

[0362]

[0363] (continuación)

[0366]

[0369] e. Conjugados

[0371] Puede conjugarse cualquiera de las proteínas de fusión IL-2v, IL-2v, u homodímeros o heterodímeros de las mismas, divulgadas en el presente documento. La IL-2v, las proteínas de fusión de IL-2v, o los homodímeros o heterodímeros de las mismas, pueden unirse o adherirse a diversas moléculas(p. ej.,etiquetas) incluyendo, sin limitación, sustancias macromoleculares tales como polímeros(p. ej.,polietilenglicol (PEG), polietilenimina (PEI) modificada con PEG (PEI-PEG), ácido poliglutámico (PGA) (copolímeros de N-(2-hidroxipropil)metacrilamida (HPMA)), ácido hialurónico, materiales radiactivos (p. ej.90y, 131i, 125i, 35s, 3h, 121in, 99tc), sustancias fluorescentes(p. ej.,fluoresceína y rodamina), proteínas fluorescentes, sustancias luminiscentes(p. ej.,luminol), qdots, haptenos, enzimas(p. ej.,glucosa oxidasa), quelatos metálicos, biotina, avidina, fármacos (incluidos fármacos antivirales y anticancerígenos, descritos en el presente documento).

[0373] [0113]Las proteínas de fusión IL-2v, IL-2v conjugadas descritas anteriormente, u homodímeros o heterodímeros de las mismas, pueden prepararse según métodos conocidos, p. ej., realizando modificaciones químicas en las proteínas de fusión IL-2v, IL-2v, u homodímeros o heterodímeros de las mismas, descritas en el presente documento. En ciertas realizaciones, la fracción de marcaje o la fracción terapéutica se conjuga con la porción Fc de la proteína de fusión. Los métodos para modificar las regiones Fc de los anticuerpos son bien conocidos en la técnica(p. ej.,US 5,057,313 y US 5,156,840).

[0374] En algunas realizaciones, la IL-2v, las proteínas de fusión de IL-2v, o los homodímeros o heterodímeros de las mismas, se conjugan con un fármaco o agente terapéutico. En diversas realizaciones, el fármaco es un compuesto orgánico pequeño o un ácido nucleico inhibidor, p. ej., un ARN inhibidor corto (siARN), un microARN (miARN). En algunas realizaciones, el fármaco o agente terapéutico es un agente antineoplásico o un agente quimioterapéutico, como se conoce en la técnica y se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el fármaco o agente terapéutico es una toxina bacteriana, p. ej., la toxina diftérica.

[0375] En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un inhibidor del punto de control inmunitario de molécula pequeña, p. ej., GS-4224 o GS-4416. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agonista o activador de un receptor de reconocimiento de patrones (PRR),p. ej.,un receptor tipo Toll (TLR), un receptor tipo RIG-I (RLRs), un receptor tipo NOD (NLR), un receptor tipo AIM2 (ALR), un receptor de lectina tipo C (CLR), un receptor de ADN o un receptor de ARN. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agonista o activador de un receptor tipo Toll (TLR), DExD/H-box helicase 58 (DDX58;a.k.a.RIG-I) o un receptor estimulador de genes de interferón (STING). En algunas realizaciones, el agonista o activador de TLR se selecciona del grupo que consiste en un agonista de TLR2, un agonista de TLR3, un agonista de TLR4, un agonista de TLR5, un agonista de TLR7, un agonista de TLR8 y un agonista de TLR9. En algunas realizaciones, el agonista de TLR7 se selecciona del grupo que consiste en vesatolimod (GS-9620), DS-0509, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), RO7020531 y JNJ-4964, y/o el agonista TLR8 se selecciona del grupo que consiste en selgantolimod (GS-9688) y/o un agonista TLR7/TLR8 dual, como NKTR-262, telratolimod, BDB-001 y CV8102.

[0376] En algunas realizaciones, el fármaco o agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en monometil auristatina E (MMAE), monometil auristatina F (MMAF), una calicheamicina, ansamitocina, maytansina o un análogo de la misma (p. ej., mertansina/emtansina (DM1), ravtansina/soravtansina (DM4)), una antracilina (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina), un agente de reticulación del ADN con pirrolobenzodiazepinas (PBD) SC-DR002 (D6.5), duocarmicina, un inhibidor de los microtúbulos (MTI) (p. ej., un taxano, un alcaloide de la vinca, una epothilona), una pirrolobenzodiazepina (pbd) o dímero de la misma, y una duocarmicina (A, B1, B2, C1, C2, D, SA, CC-1065).

[0377] f. Homodímeros

[0378] También se proporcionan homodímeros. En algunas realizaciones, el homodímero comprende dos proteínas de fusión Fc-IL-2v, como se ha descrito anteriormente y en el presente documento.

[0379] g. Heterodímeros

[0380] También se proporcionan heterodímeros. En diversos formatos y configuraciones, el heterodímero puede comprender (i) un dominio IL-2v, (ii) dos dominios IL-2v, (iii) un dominio IL-2v y un dominio de unión a antígeno, (iv) un dominio IL-2v y dos dominios de unión a antígeno (que se unen a los mismos o diferentes antígenos diana), o (v) dos dominios IL-2v y dos dominios de unión a antígeno (que se unen a los mismos o diferentes antígenos diana). Los heterodímeros generalmente comprenden una fracción que prolonga la semivida(p. ej.,un dominio Fc, una o más fracciones de albúmina sérica, una proteína o péptido de unión a albúmina, una igg, un polipéptido xten, un polipéptido rico en prolina/alanina/serina (pas), un polipéptido similar a la elastina). En algunas realizaciones, los heterodímeros son monovalentes para la IL-2v, p. ej., tienen un dominio IL-2v.

[0381] Heterodímeros no dirigidos (dirigidos al complejo receptor IL-2βγ)

[0382] En algunas realizaciones, el heterodímero comprende dos dominios IL-2v. Tales heterodímeros comprenden: (i) una primera proteína de fusión Fc-IL-2v según se describe en el presente documento que comprende un primer dominio Fc, y (ii) una segunda proteína de fusión Fc-IL-2v según se describe en el presente documento que comprende un segundo dominio Fc. En tales realizaciones no dirigidas, el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc no comprenden o no están fusionados a un dominio de unión a antígeno. En tales realizaciones no dirigidas, el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc están heterodimerizados.

[0383] [0120]En algunas realizaciones, el heterodímero comprende un dominio IL-2v. Tales heterodímeros comprenden: (i) una(es decir,una) proteína de fusión Fc-IL-2v como se describe en el presente documento que comprende un primer dominio Fc, y (ii) un segundo dominio Fc. En tales realizaciones no dirigidas, el segundo dominio Fc no comprende o no está fusionado a un dominio de unión a antígeno. En tales realizaciones no dirigidas, el segundo dominio Fc está "vacío", pero heterodimerizado (p. ej.,utilizando sustituciones Fc) a la proteína de fusión Fc-IL-2v,p. ej.,para promover la estabilidad de la molécula y reducir o prevenir la homodimerización o el ensamblaje de una molécula que tenga dos dominios IL-2v. En algunas realizaciones, ni el primer dominio Fc ni el segundo dominio Fc están fusionados a un dominio de unión a antígeno. Tales realizaciones del heterodímero se unen a un complejo de la subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y la subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132) con una mayor afinidad y/o especificidad en relación con cualquier otro antígeno o molécula diana. En algunas realizaciones de un heterodímero que tiene un dominio IL-2v y ningún dominio de unión a antígeno, el heterodímero no se une específicamente a un antígeno o molécula diana que no sea la subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) o el complejo de IL-2RB con la subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132). por unión específica de un heterodímero se entiende una afinidad de al menos107,108109 o<1010>m-1. La unión específica es detectablemente superior en magnitud y distinguible de la unión inespecífica que se produce con al menos una diana no relacionada. La unión específica puede ser el resultado de la formación de enlaces entre grupos funcionales concretos o de un ajuste espacial particular (por ejemplo, tipo cerradura y llave), mientras que la unión inespecífica suele ser el resultado de fuerzas de van der Waals.

[0385] Plataforma de heterodímeros - Primer y segundo dominios Fc

[0387] Generalmente, los heterodímeros tienen un primer dominio Fc y un segundo dominio Fc (o una primera región Fc y una segunda región Fc), donde el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc son diferentes. Para facilitar la heterodimerización, en algunas realizaciones, el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden aminoácidos con las siguientes sustituciones de aminoácidos (numeración UE), respectivamente: T366W y T366S/L368A/Y407V; T366S/L368A/Y407V y T366W; T366W/S354C y T366S/L368A/Y407V/Y349C; T366S/L368A/Y407V/Y349C y T366W/S354C; S364H/F405A y Y349T/T394F; Y349T/T394F y S364H/F405A; T350V/L351Y/F405A/Y407V y T350V/T366L/K392L/T394W; T350V/T366L/K392L/T394W y T350V/L351Y/F405A/Y407V; K360D/D399M/Y407A y E345R/Q347R/T366V/K409V; E345R/Q347R/T366V/K409V y K360D/D399M/Y407A; K409D/K392D y D399K/E356K; D399K/E356K y K409D/K392D; K360E/K409W y Q347R/D399V/F405T; Q347R/D399V/F405T y K360E/K409W; K360E/K409W/Y349C y Q347R/D399V/F405T/S354C; Q347R/D399V/F405T/S354C y K360E/K409W/Y349C; K370E/K409W y E357N/D399V/F405T; o E357N/D399V/F405T y K370E/K409W.

[0389] Para promover una semivida sérica prolongada del heterodímero, en algunas realizaciones, uno o ambos del primer dominio Fc y del segundo dominio Fc comprenden los siguientes aminoácidos en las posiciones indicadas (numeración de índice UE): Tirosina en la posición 252, treonina en la posición 254 y ácido glutámico en la posición 256 (YTE); o Leucina en la posición 428 y serina en la posición 434 (LS).

[0391] Para facilitar la purificación de la proteína A del heterodímero, en algunas realizaciones, el primer dominio Fc o el segundo dominio Fc comprenden los siguientes aminoácidos en las posiciones indicadas (numeración de índice de la UE): una arginina en la posición 435 y una fenilalanina en la posición 436. En algunas realizaciones, el primer dominio Fc o el segundo dominio Fc una arginina en la posición 435 y una fenilalanina en la posición 436 y las sustituciones de aminoácidos T366S/L368A/Y407V.

[0393] En algunas realizaciones, las funciones efectoras de uno o ambos dominios Fc del heterodímero se reducen o eliminan. En algunas realizaciones, uno o ambos del primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden un isotipo de IgG4 humana y comprenden una o más sustituciones de aminoácidos en el dominio Fc o la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: F234V, F234A, L235A, L235E, S228P, y cualquier combinación de los mismos, siendo la numeración de los residuos conforme a la numeración UE. En algunas realizaciones, uno o ambos del primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden un isotipo de IgG1 humana y comprenden una o más sustituciones de aminoácidos en la región Fc en una posición de residuo seleccionada del grupo que consiste en: L234A, L234V, L234F, L235A, L235E, P331S, y cualquier combinación de los mismos, siendo la numeración de los residuos conforme a la numeración UE.

[0395] En algunas realizaciones, el residuo de aminoácido Fc terminal (p. ej., K447) se retira o elimina de uno o ambos del primer dominio Fc y del segundo dominio Fc. En algunas realizaciones, el primer dominio Fc y el segundo dominio Fc comprenden secuencias de aminoácidos establecidas, respectivamente, a continuación, o comprenden secuencias de aminoácidos que son al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idénticas a las secuencias de aminoácidos establecidas, respectivamente, a continuación: SEQ ID N.º: 45 y 46; SEQ ID N.º: 47 y 48; SEQ ID N.º: 49 y 46; SEQ ID N.º: 45 y 51; SEQ ID N.º: 49 y 51; SEQ ID N.º: 52 y 48; SEQ ID N.º: 47 y 53; SEQ ID N.º: 52 y 53; SEQ ID N.º: 54 y 46; SEQ ID N.º: 45 y 55; SEQ ID N.º: 54 y 55; SEQ ID N.º: 56 y 48; SEQ ID N.º: 47 y 50; SEQ ID N.º: 56 y 50; SEQ ID N.º: 57 y 58; SEQ ID N.º: 59 y 60; SEQ ID N.º: 61 y 58; SEQ ID N.º: 57 y 62; SEQ ID N.º: 63 y 64; SEQ ID N.º: 65 y 60; SEQ ID N.º: 59 y 66; SEQ ID N.º: 67 y 68; SEQ ID N.º: 69 y 58; SEQ ID N.º: 57 y 70; SEQ ID N.º: 69 y 70; SEQ ID N.º: 71 y 60; SEQ ID N.º: 59 y 72, o SEQ ID Nº: 71, y 72.

[0397] [0126]En algunas realizaciones, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 75-116, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 75-116; y una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 46, 51 y 55, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 46, 51, y 55. En algunas realizaciones, la segunda región Fc comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46. En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 80, 107 y 114, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 80, 107, y 114. En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 80, 107 y 114, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 80, 107 y 114; y la segunda región Fc comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46.

[0399] En algunas realizaciones, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos como se establece a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación; y (ii) una segunda región Fc que comprende una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, respectivamente: SEQ ID Nº: 75 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 76 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 7 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 78 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 79 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 80 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 81 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 82 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 83 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 84 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 85 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 86 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 87 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 88 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 89 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 90 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 91 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 92 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 93 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 94 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 95 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 96 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 7 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 98 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 99 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 100 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 101 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 102 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 103 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 104 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 105 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 106 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 107 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 108 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 109 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 110 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 111 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 112 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 113 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 114 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 115 y SEQ ID N.º: 46, o SEQ ID N.º: 116 y SEQ ID N.º: 46. En algunas realizaciones, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación; y (ii) una segunda región Fc que comprende una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, respectivamente: SEQ ID Nº: 80 y SEQ ID N.º: 46, SEQ ID N.º: 107 y SEQ ID N.º: 46, o SEQ ID N.º: 114 y SEQ ID N.º: 46.

[0401] [0128]En algunas realizaciones, el heterodímero comprende o consiste en una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 114, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a SEQ ID N.º: 114; y (ii) una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a SEQ ID N.º: 46. En algunas realizaciones, el heterodímero comprende o consiste en una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 114, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a SEQ ID N.º: 114, que comprende las sustituciones de aminoácidos R38G, F42A y E62A en el dominio IL-2(es decir,el aminoácido en la posición 281 de SEQ ID N.º: 114 es G; el aminoácido en la posición 285 de SEQ ID N.º: 114 es A; y el aminoácido en la posición 305 es A) y que no comprenda residuos correspondientes a las posiciones aminoacídicas 1-5 de la IL-2 humana de tipo salvaje (p. ej.,que no comprenda APTSS ( SEQ ID N.º: 163)); y ii) una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a SEQ ID N.º: 46. En algunas realizaciones, el heterodímero comprende o consiste en una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 114, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a SEQ ID N.º: 114, que comprende las sustituciones de aminoácidos R38G, F42A y E62A en el dominio IL-2(es decir,el aminoácido en la posición 281 de SEQ ID N.º: 114 es G; el aminoácido en la posición 285 de SEQ ID N.º: 114 es A; y el aminoácido en la posición 305 es A) y que no comprenda residuos correspondientes a las posiciones aminoacídicas 1-5 de la IL-2 humana de tipo salvaje (p. ej.,que no comprenda APTSS ( SEQ ID N.º: 163)); y ii) una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a SEQ ID N.º: 46. En algunas realizaciones, el heterodímero comprende o consiste en una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 114; y (ii) una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46. En algunas realizaciones, el heterodímero no se une específicamente a ningún antígeno que no sea un receptor Fc o un complejo de la subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y la subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132). En algunas realizaciones, el heterodímero no comprende un dominio de unión a antígeno de inmunoglobulina(es decir,no comprende regiones variables de cadena pesada o ligera de inmunoglobulina,es decir,no VH o VL). En algunas realizaciones, el dominio IL-2 no comprende sustituciones de aminoácidos relativas a la IL-2 humana de tipo salvaje distintas o adicionales a R38G, F42A, E62A y C125S.

[0403] En algunas realizaciones, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG1 humana que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 119-160, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 119-160; y una segunda región Fc que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 58, 62 y 70, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 58, 62, y 70. En algunas realizaciones, la segunda región Fc comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 58, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 58. En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG1 humana comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 124, 151 y 158, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 124, 151, y 158. En algunas realizaciones, la proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG1 humana comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 124, 151 y 158, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 124, 151 y 158, y la segunda región Fc comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 58, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 58.

[0405] [0130]En algunas realizaciones, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos como se establece a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación; y (ii) una segunda región Fc que comprende una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, respectivamente: SEQ ID Nº: 119 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 120 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 121 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 122 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 123 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 124 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 125 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 126 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 7 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 128 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 129 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 130 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 131 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 132 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 133 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 134 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 135 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 136 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 137 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 138 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 139 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 140 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 141 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 142 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 143 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 144 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 145 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 146 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 147 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 148 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 149 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 150 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 151 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 152 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 153 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 154 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 155 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 156 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 157 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 158 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 159 y SEQ ID N.º: 58, o SEQ ID N.º: 160 y SEQ ID N.º: 58. En algunas realizaciones, el heterodímero comprende una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende (i) una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una primera secuencia de aminoácidos establecida a continuación; y (ii) una segunda región Fc que comprende una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, o una secuencia de aminoácidos que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una segunda secuencia de aminoácidos establecida a continuación, respectivamente: SEQ ID Nº: 124 y SEQ ID N.º: 58, SEQ ID N.º: 151 y SEQ ID N.º: 58, o SEQ ID N.º: 158 y SEQ ID N.º: 58.

[0407] En la Tabla E se proporcionan secuencias polipeptídicas de pares ilustrativos de dominios Fc primero y segundo.

[0410]

[0411] (continuación)

[0412]

[0413] (continuación)

[0414]

[0415] (continuación)

[0416]

[0417] (continuación)

[0418]

[0419]

[0420] (continuación)

[0421]

[0422] (continuación)

[0423]

[0424] (continuación)

[0427]

[0430] Según proceda, uno o ambos polipéptidos que comprenden el primer dominio Fc y/o el polipéptido que comprende el segundo dominio Fc pueden comprender un péptido señal N-terminal o una secuencia líder. En las realizaciones, en las que tanto el primer dominio Fc y/o el polipéptido que comprende el segundo dominio Fc pueden comprender un péptido señal N-terminal o secuencia líder, el primer péptido señal N-terminal o secuencia líder y el segundo primer péptido señal N-terminal o secuencia líder pueden ser iguales o diferentes.

[0431] Heterodímeros dirigidos

[0433] También se proporcionan heterodímeros dirigidos. En algunas realizaciones, los heterodímeros diana comprenden una única proteína de fusión Fc-IL-2v dimerizada con una proteína de fusión que comprende un segundo dominio Fc fusionado a un dominio de unión a antígeno. En algunas realizaciones, los heterodímeros diana comprenden una primera proteína de fusión que comprende un dominio de unión a antígeno fusionado a una proteína de fusión Fc-IL-2v que comprende un primer dominio Fc dimerizado con una segunda proteína de fusión que comprende un segundo dominio de unión a antígeno fusionado a un segundo dominio Fc. En algunas realizaciones, los heterodímeros diana comprenden una primera proteína de fusión que comprende un primer dominio de unión a antígeno fusionado a una primera proteína de fusión Fc-IL-2v dimerizada con una segunda proteína de fusión que comprende un segundo dominio de unión a antígeno fusionado a una segunda proteína de fusión Fc-IL-2v. Las realizaciones de heterodímeros diana que comprenden dominios de unión a antígeno primero y segundo pueden ser biespecíficas, uniendo moléculas diana primera y segunda, siendo las moléculas diana iguales o diferentes.

[0435] Según proceda, el primer y/o el segundo dominio Fc pueden fusionarse a un dominio de unión a antígeno directamente o a través de un enlazador y/o una región bisagra. En algunas realizaciones, la proteína de fusión que comprende el segundo dominio Fc fusionado a un dominio de unión a antígeno comprende en orden secuencial de N-terminal a C-terminal, el dominio de unión a antígeno y la región Fc. En algunas realizaciones, la proteína de fusión que comprende el segundo dominio Fc fusionado a un dominio de unión a antígeno comprende en orden secuencial de N-terminal a C-terminal, la región Fc y el dominio de unión a antígeno. Estos heterodímeros dirigidos suelen comprender un único dominio de unión al antígeno. En los heterodímeros que comprenden un segundo dominio de unión a antígeno, el segundo dominio de unión a antígeno puede fusionarse al extremo N-terminal de la proteína de fusión Fc-IL-2v. Los heterodímeros que tienen uno o dos (primero y segundo) dominios de unión a antígenos permiten dirigir la IL-2v a las proximidades de un antígeno o diana de interés. Los heterodímeros IL-2v diana son útiles en varios contextos del área terapéutica, incluidos los anticancerosos y antivirales (p. ej., virus de la hepatitis B (HBV; NCBI:txid10407); virus de la inmunodeficiencia humana (HIV;p. ej.,HIV-1; NCBI:txid11676); un Herpesviridae (NCBI:txid10292), incluido un virus del herpes simple (HSV), incluidos el HSV-1 (NCBI:txid102980) y el HSV-2 (NCBI:txid10310); un citomegalovirus (CMV; NCBI:txid10358); virus de la varicela-zóster (VVZ; NCBI:txid10335); virus de Epstein-Barr (EBV; NCBI:txid10376)); coronavirus relacionados con el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG) (NCBI:txid694009), incluido el SRAG-CoV2 (NCBI:txid2697049)).

[0437] En algunas realizaciones, la fracción o dominio diana comprende un fragmento de anticuerpo. Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo intacto, por ejemplo, la región de unión al antígeno o la región variable del anticuerpo intacto. algunos ejemplos de fragmentos de anticuerpos son las moléculas de anticuerpo de cadena simple(p. ej.,scfv); fragmentos sc(fv)2, fab, f(ab)2, fab', f(ab')2, facb y fv; diabodies; anticuerpos lineales(p. ej.,zapata et al., protein eng.8(10): 1057-1062 (1995)); y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. Los fragmentos de anticuerpo "Fv de cadena simple" o "scFv" o "sFv" comprenden los dominios de la región variable de la cadena pesada (VH) y de la región variable de la cadena ligera (VL) del anticuerpo, en los que estos dominios están presentes en una única cadena polipeptídica. La VH y la VL suelen estar unidas por un enlazador peptídico. En otros ejemplos, el enlazador puede ser un único aminoácido. En algunos ejemplos, el enlazador puede ser un enlace químico. Los VH y VL pueden disponerse en cualquier orden. Algunos ejemplos de disposiciones son: [VH] enlazador [VL]; o [VL] enlazador [VH]. véase, p. ej.,Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 85:5879-5883 (1988); y Plückthun, "The Pharmacology of Monoclonal Antibodies" Vol.113, Ed Resenburg and Moore, Springer Verlag, New York, pp.269-315, (1994). En algunas realizaciones, el fragmento de anticuerpo comprende un Fab o un fragmento variable de cadena simple (scFv).

[0439] En algunas realizaciones, la fracción diana o dominio de unión a antígeno comprende una proteína no inmunoglobulina o anticuerpo mimético. Ejemplos de moléculas o dominios no inmunoglobulínicos o miméticos de anticuerpos incluyen, sin limitación, adnectinas, moléculas afibody, afilinas, afímeros, afitinas, alfabodies, anticalinas, aptámeros peptídicos, proteínas repetidas de armadillo (ARM), atrímeros, avímeros, proteínas repetidas de anquirina diseñadas (DARPins<®>), finómeros, knottinas, péptidos de dominio de Kunitz, monobodies y nanoCLAMP. Las moléculas o dominios de proteínas diana no inmunoglobulinas o miméticas de anticuerpos que pueden utilizarse en los heterodímeros de proteínas de fusión IL-2v descritos en el presente documento se describen,p. ej.,en Zhang, et al., Methods Mol Biol. 2017;1575:3-13; Ta, et al., Future Med Chem. 2017 Aug;9(12):1301-1304; Yu, et al., Annu Rev Anal Chem (Palo Alto Calif).2017 Jun 12;10(1):293-320; Baloch, et al., Crit Rev Biotechnol.2016;36(2):268-75; y Bruce, et al., Chembiochem. 2016 Oct 17;17(20):1892-1899. En algunas realizaciones, la fracción diana o el dominio de unión a antígeno es un péptido, p. ej., un péptido cíclico o ciclizado. En algunas realizaciones, la fracción diana o el dominio de unión a antígeno es del dominio extracelular de un receptor de superficie celular.

[0441] En algunas realizaciones, la molécula diana o el dominio de unión a antígeno tiene propiedades de unión similares a las del receptor de células T (TCR), y se une a un epítopo de una diana(p. ej.,un antígeno asociado a tumor (TAA) o una proteína viral expresada intracelularmente) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC).

[0443] Áreas terapéuticas que se benefician de la estimulación inmunitaria

[0444] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la molécula CD8a (CD8A; (ID Gen NCBI: 925; CD8, Leu2, p32) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo IAB22M2C, OKT8.

[0446] Proteínas del punto de control inmunitario

[0448] Las dianas antigénicas útiles en varios contextos del área terapéutica, incluyendo la prevención y el tratamiento del cáncer y las infecciones víricas, incluyen proteínas de punto de control inmunitario. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a una proteína de punto de control inmunitario.

[0449] Ejemplos de proteínas o receptores de punto de control inmunitario incluyen sin limitación CD27 (ID Gen NCBI: 939); CD70 (ID Gen NCBI: 970); CD40 (ID Gen NCBI: 958); CD40LG (ID Gen NCBI: 959); CD47 (ID Gen NCBI: 961); CD48 (SLAMF2; ID Gen NCBI: 962); dominio 2 que contiene inmunoglobulina y transmembrana (TMIGD2, CD28H; ID Gen NCBI: 126259); CD84 (LY9B, SLAMF5; ID Gen NCBI: 8832); CD96 (ID Gen NCBI: 10225); CD160 (a.k.a.,NK1, NK28, BY55; ID Gen NCBI: 11126); MS4A1 (CD20; ID Gen NCBI: 931); CD244 (SLAMF4; ID Gen NCBI: 51744); CD276 (B7H3; ID Gen NCBI: 80381); inhibidor 1 de la activación de células T que contiene dominio V-set (VTCN1, B7H4; ID Gen NCBI: 79679); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA; ID Gen NCBI: 64115); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3; ID Gen NCBI: 152404); receptor de citotoxicidad de células asesinas naturales 3 ligando 1 (NCR3LG1, B7H6; ID Gen NCBI: 374383); proteína 2 de asociación HERV-H LTR (HHLA2, B7H7; ID Gen NCBI: 11148); coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278; ID Gen NCBI: 29851); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2; ID Gen NCBI: 23308); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40; ID Gen NCBI: 7293); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L; ID Gen NCBI: 7292); TNFRSF8 (CD30; ID Gen NCBI: 943); TNFSF8 (CD30L; ID Gen NCBI: 944); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1; ID Gen NCBI: 8797); TNFRSF9 (CD137; ID Gen NCBI: 3604), TNFSF9 (CD137L; ID Gen NCBI: 8744), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, ID Gen NCBI: 8795); TNFRSF10 (TRAIL; ID Gen NCBI: 8743); TNFRSF14 (HVEM, CD270; ID Gen NCBI: 8764); TNFSF14 (HVEML; ID Gen NCBI: 8740); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA); ID Gen NCBI: 151888); TNFRSF17 (BCMA, CD269; ID Gen NCBI: 608); TNFSF13B (BAFF; ID Gen NCBI: 10673); TNFRSF18 (GITR; ID Gen NCBI: 8784); TNFSF18 (GITRL; ID Gen NCBI: 8995); secuencia A relacionada con el polipéptido MHC de clase I (MICA; ID Gen NCBI: 100507436); secuencia B relacionada con el polipéptido del CMH de clase I (MICB; ID Gen NCBI: 4277); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1; ID Gen NCBI: 29126); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1; ID Gen NCBI: 5133); proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152; ID Gen NCBI: 1493); CD80 (B7-1; ID Gen NCBI: 941); CD28 (ID Gen NCBI: 940); molécula 2 de adhesión celular nectina (NECTIN2, CD112; ID Gen NCBI: 5819); CD226 (DNAM-1; ID Gen NCBI: 10666); molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155; ID Gen NCBI: 5817); Dominio que contiene inmunoglobulina relacionada con PVR (PVRIG, CD112R; ID Gen NCBI: 79037); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT; ID Gen NCBI: 201633); dominio 4 que contiene inmunoglobulina de células T y mucina (TIMD4; TIM4; ID Gen NCBI: 91937); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3; TIM-3; ID Gen NCBI: 84868); galectina 9 (LGALS9; ID Gen NCBI: 3965); activador de linfocitos 3 (LAG3, LAG-3; CD223; ID Gen NCBI: 3902); molécula de activación linfocítica señalizadora miembro de la familia 1 (SLAMF1, SLAM, CD150; ID Gen NCBI: 6504); antígeno linfocitario 9 (LY9, CD229, lectina 7 similar a Ig de unión a ácido siálico (SIGLEC7; p75; QA79; AIRM1; CD328; CDw328; D-siglec; SIGLEC-7; SIGLECP2; SIGLEC19P; p75/AIRM1; ID Gen NCBI: 27036); lectina 9 similar a Ig de unión a ácido siálico (SIGLEC9; CD329; CDw329; FOAP-9; siglec-9; OBBP-LIKE; ID Gen NCBI: 27180); SLAMF3; ID Gen NCBI: 4063); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6, CD352; ID Gen NCBI: 114836); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7, CD319; ID Gen NCBI: 57823); Proteína 1 de unión a UL16 (ULBP1; ID Gen NCBI: 80329); proteína de unión a UL162 (ULBP2; ID Gen NCBI: 80328); Proteína 3 de unión a UL16 (ULBP3; ID Gen NCBI: 79465); transcripción temprana del ácido retinoico 1E (RAET1E; ULBP4; ID Gen NCBI: 135250); transcripción temprana del ácido retinoico 1G (RAET1G; ULBP5; ID Gen NCBI: 353091); transcripción temprana del ácido retinoico 1L (RAET1L; ULBP6; ID Gen NCBI: 154064); receptor C1 similar a la lectina de células asesinas (KLRC1, NKG2A, CD159A; ID Gen NCBI: 3821); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314; ID Gen NCBI: 22914); receptor C2 similar a la lectina de células asesinas (KLRC2, CD159c, NKG2C; ID Gen NCBI: 3822); receptor C3 similar a la lectina de células asesinas (KLRC3, NKG2E; ID Gen NCBI: 3823); receptor C4 similar a la lectina de células asesinas (KLRC4, NKG2F; ID Gen NCBI: 8302); receptor D1 similar a la lectina de células asesinas (KLRD1; ID Gen NCBI: 3824); receptor G1 similar a la lectina de células asesinas (KLRG1; 2F1; MAFA; MAFA-L; CLEC15A; MAFA-2F1; MAFA-LIKE; ID Gen NCBI: 10219); receptor de células asesinas similar a la inmunoglobulina, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1; ID Gen NCBI: 3802); receptor de células asesinas similar a la inmunoglobulina, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2; ID Gen NCBI: 3803); receptor de células asesinas similar a la inmunoglobulina, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3; ID Gen NCBI: 3804); receptor de células asesinas similar a la inmunoglobulina, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1, KIR, CD158E1; ID Gen NCBI: 3811) (e.g., Lirilumab (IPH2102/BMS-986015), IPH-4102).

[0451] Proteínas co-inhibidoras del punto de control

[0453] [0140]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CTLA4 y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884 (zalifrelimab), BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, HBM-4003, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD 1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).

[0454] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la muerte celular programada 1 (PDCD1; ID Gen NCBI: 5133; CD279, PD-1, PD1) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de entre zimberelimab (AB122, GLS-010, WBP-3055), pembrolizumab (KEYTRUDA<®>, MK-3475, SCH900475), nivolumab (OPDIVO<®>, BMS-936558, MDX-1106), cemiplimab (LIBTAYO<®>; cemiplimab-rwlc, REGN-2810), pidilizumab (CT-011), AMG-404, MEDI0680 (AMP-514), espartalizumab (PDR001), tislelizumab (BGB-A317), toripalimab (JS-001), genolimzumab (CBT-501, APL-501, GB 226), SHR-1201, camrelizumab (SHR-1210), sintilimab (TYVYT<®>; IBI-308), dostarlimab (TSR-042, WBP-285), lambrolizumab (MK-3475); sasanlimab (PF-06801591), cetrelimab (JNJ-63723283), serplulimab (HLX-10), retifanlimab (MGA-012), balstilimab (AGEN2034), prolgolimab (BCD 100), budigalimab (ABBV-181), vopratelimab (JTX-4014), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, BI-754091, LZM-009, Sym-021, BAT-1306, PD1-PIK, tebotelimab (MGD013; PD-1/LAG-3), RO-7247669 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), RG7769 (PD-1/TIM-3), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1) y MEDI-5752 (CTLA4/PD-1). En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno comprende el dominio extracelular del ligando 2 de la muerte celular programada humana (PD-L2) y se une a PD1(p. ej.,AMP-224).

[0455] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la molécula CD274 (ID Gen NCBI: Identificación genética: 29126; B7-H, B7H1, PD-L1) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de entre atezolizumab (TECENTRIQ<®>), avelumab (BAVENCIO<®>; MSB0010718C), envafolimab (ASC22), durvalumab (IMFINZI<®>; MEDI-4736), BMS-936559 (MDX1105), cosibelimab (CK-301), lodapolimab (LY 3300054), garivulimab (BGB A333), envafolimab (KN035), opucolimab (HLX 20), manelimab (BCD 135), CX-072, CBT-502 (TQB2450), MSB-2311, SHR-1316, sugemalimab (CS-1001; WBP3155), A167 (KL-A167, HBM 9167), STI-A1015 (IMC-001), FAZ-053, BMS-936559 (MDX1105), INCB086550, GEN-1046 (PD-L1/4-1BB), FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), M7824 (PD-L1/dominio TGFB-EC), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), INBRX-105 (4-1BB/PDL1) y GNS-1480 (PD-L1/EGFR).

[0456] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3; TIM-3) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo cobolimab (TSR-022), LY-3321367, sabatolimab (MBG-453; Novartis Pharmaceuticals), INCAGN-2390, BMS-986258, BGB-A425, SHR-1702, Sym-023, RO-7121661 (a.k.a.RG-7769; PD-1/TIM-3) y LY-3415244 (TIM-3/PDL1).

[0457] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al activador de linfocitos 3 (LAG3, LAG-3; CD223) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo relatlimab (ONO-4482), LAG-525, MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385, TSR-033, MGD-013 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) y BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb).

[0458] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1; KIR) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo lirilumab (IPH-2102) e IPH-4102.

[0459] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor C1 similar a la lectina de células asesinas (KLRC1, NKG2A, CD159A) y compite con o comprende las regiones VH y VL del anticuerpo monalizumab.

[0460] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR que contiene (PVRIG, CD112R y compite con las regiones VH y VL del anticuerpo COM-701 o las comprende.

[0461] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo etigilimab, BMS-986207, tiragolumab (a.k.a.,MTIG-7192A; RG-6058; RO 7092284), vibostolimab (MK-7684), ociperlimab (BGB-A1217), domvanalimab (AB154), AGEN1307, AGEN1327, AGEN1777, COM-902, IBI-939, SGN-TGT, MG1131 y EOS884448 (EOS-448).

[0462] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo CI-8993 (onvatilimab), HMBD-002 y CA-170 (PD-L1/VISTA).

[0463] Proteínas coestimuladoras del punto de control

[0464] [0150]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno comprende un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF),p. ej., un agonista de uno o más de TNFRSF1A (ID Gen NCBI: 7132), TNFRSF1B (ID Gen NCBI: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; ID Gen NCBI: 7293), TNFRSF5 (CD40; ID Gen NCBI: 958), TNFRSF6 (FAS, ID Gen NCBI: 355), TNFRSF7 (CD27, ID Gen NCBI: 939), TNFRSF8 (CD30, ID Gen NCBI: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, ID Gen NCBI: 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, ID Gen NCBI: 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, ID Gen NCBI: 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, ID Gen NCBI: 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, ID Gene NCBI: 8793), TNFRSF11A (CD265, RANK, ID Gene NCBI: 8792), TNFRSF11B (ID Gene NCBI: 4982), TNFRSF12A (CD266, ID Gen NCBI: 51330), TNFRSF13B (CD267, ID Gen NCBI: 23495), TNFRSF13C (CD268, ID Gen NCBI: 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, ID Gen NCBI: 4804), TNFRSF17 (BCMA, CD269, ID Gen NCBI: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, ID Gen NCBI: 8784), TNFRSF19 (ID Gen NCBI: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, ID Gen NCBI: 27242), y TNFRSF25 (DR3, ID Gen NCBI: 8718).

[0465] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a TNFRSF4 (OX40) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, BGB-A445, y los descritos en documentos WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281, y WO2018089628.

[0466] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al miembro 10b de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF10B, DR5, TRAILR2) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo DS-8273, CTB-006, INBRX-109, GEN-1029;

[0467] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a TNFRSF5 (CD40) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo mitazalimab, RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428, ABBV-927, JNJ-64457107.

[0468] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a TNFRSF7 (CD27) y compite con o comprende las regiones VH y VL del anticuerpo varlilumab (CDX-1127).

[0469] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a TNFRSF9 (4-1BB, CD137) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo urelumab, utomilumab (PF-05082566), ATOR-1017, AGEN2373, ADG-106 y QL1806.

[0470] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a TNFRSF17 (BCMA) y compite con o comprende las regiones VH y VL del anticuerpo GSK-2857916.

[0471] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a TNFRSF18 (GITR) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-323, y los descritos en documentos WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189, y WO2018089628. En algunas realizaciones, se coadministra un anticuerpo, o fragmento del mismo, dirigido a TNFRSF4 (OX40) y TNFRSF18 (GITR). Tales anticuerpos se describen,p. ej., en los documentos WO2017096179 y WO2018089628.

[0472] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD70 y compite con las regiones VH y VL del anticuerpo AMG-172 o las comprende.

[0473] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo JTX-2011 y GSK3359609.

[0474] Antiviral - HBV

[0475] [0160]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un antígeno o diana útil para la prevención o tratamiento de una infección por el Virus de la Hepatitis B (HBV). Dichos antígenos o dianas incluyen los que se expresan de forma específica o preferente o predominante en el tejido hepático y los epítopos de antígenos del HBV presentados en una proteína mayor de histocompatibilidad (una diana pMHC del HBV). Por consiguiente, en algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a una diana seleccionada del grupo que consiste en: receptor de asialoglicoproteína 1 (ASGR1; ID Gen NCBI: 432; ASGPR, ASGPR1, CLEC4H1, HL-1), receptor de asialoglicoproteína 2 (ASGR2; ID Gen NCBI: 433; ASGP-R2, ASGPR2, CLEC4H2, HBXBP, HL-2) un transportador de la familia del casete de unión a ATP (ABC)(p. ej.,el miembro 1 de la subfamilia B del casete de unión a ATP (ABCB1; ID Gen NCBI: 5243; ABC20, CD243, CLCS, GP170, MDR1, P-GP, PGY1), miembro 4 de la subfamilia B del casete de unión a ATP (ABCB4; ID Gen NCBI: 5244; ABC21, GBD1, ICP3, MDR2, MDR2/3, MDR3, PFIC-3, PGY3), miembro 1 de la subfamilia C del casete de unión a ATP (ABCC1; ID Gen NCBI: 4363; ABC29, ABCC, GS-X, MRP, MRP1), miembro 2 de la subfamilia C del casete de unión a ATP (ABCC2; ID Gen NCBI: 1244; ABC30, CMOAT, DJS, MRP2, cMRP), miembro 3 de la subfamilia C del casete de unión a ATP (ABCC3; ID Gen NCBI: 8714; ABC31, EST90757, MLP2, MOAT-D, MRP3, cMOAT2), miembro 4 de la subfamilia C del casete de unión a ATP (ABCC4; ID Gen NCBI: 10257; MOAT-B, MOATB, MRP4), miembro 2 de la subfamilia G del casete de unión a ATP (Junior blood group)(ABCG2; ID Gen NCBI: 9429; ABC15, ABCP, BCRP, BCRP1, BMDP, CD338, CDw338, EST157481, GOUT1, MRX, MXR, MXR-1, MXR1, UAQTL1), y miembro 11 de la subfamilia B del casete de unión a ATP (ABCB11; ID Gen NCBI: 8647; ABC16, BRIC2, BSEP, PFIC-2, PFIC2, PGY4, SPGP)); un transportador de la familia de los transportadores de solutos (SLC)(p. ej.,miembro 1 de la familia 10 de transportadores de solutos (SLC10A1; ID Gen NCBI: 6554;a.k.a.polipéptido cotransportador de taurocolato sódico (NTCP)); miembro 1 de la familia 16 de transportadores de solutos (SLC16A1; ID Gen NCBI: 6566; HHF7, MCT, MCT1, MCT1D), miembro 1 de la familia 22 de transportadores de solutos (SLC22A1; ID Gen NCBI: 6580; HOCT1, OCT1, oct1_cds), miembro 3 de la familia 22 de transportadores de solutos (SLC22A3; ID Gen NCBI: 6581; EMT, EMTH, OCT3), miembro 7 de la familia 22 de transportadores de solutos (SLC22A7; ID Gen NCBI: 10864; NLT, OAT2, hOAT11), miembro 5 de la familia 22 de transportadores de solutos (SLC27A5; ID Gen NCBI: 10998; ACSB, ACSVL6, BACS, BAL, FACVL3, FATP-5, FATP5, VLACSR, VLCS-H2, VLCSH2), miembro de la familia de transportadores de aniones orgánicos portadores de solutos 1B1 (SLCO1B1; ID Gen NCBI: 10599; HBLRR, LST-1, LST1, OATP-C, OATP1B1, OATP2, OATPC, SLC21A6), transportador de aniones orgánicos miembro de la familia 1B3 (SLCO1B3; ID Gen NCBI: 28234; HBLRR, LST-2, LST-3TM13, LST3, OATP-8, OATP1B3, OATP8, SLC21A8), y el miembro 2B1 de la familia de transportadores de aniones orgánicos (SLCO2B1; ID Gen NCBI: 11309; OATP-B, OATP2B1, OATPB, SLC21A9)), receptor de transferrina 2 (TFR2; ID Gen NCBI: 7036; hfe3, tfrc2), y un epítopo del HBV(p. ej.,hbv core18-27; env183-191; env 335-343; pol 575-583) presentado en la molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (cmh) (pmhc). Se describen dominios ilustrativos de unión a antígenos dirigidos a un antígeno de tejido hepático o a un antígeno del HBV que pueden utilizarse en los heterodímeros descritos en el presente documento en la Patent No. 9,771,427 (ASGR1); Schulze, et al., J Virol (2010) 84: 1989-2000 (péptido Myrcludex B); WO2017102906 (péptidos cíclicos NTCP-targeting), He, et al., J Virol. (2016) Sep 12;90(19):8866-74 (anticuerpo anti-NTCP); Li, et al. eLife (2017) 6:e26738 (anticuerpo anti-HBV preS1), WO2016055534 (péptidos pre-S1 del HBV); WO2009136874 y Patente de EE.UU. N.º 8.603.810 (anticuerpo similar al TCR contra el epítopo core18-27 del HBV), WO2011062562 y Patente de EE.UU. N.º 9.334.317 (anticuerpo similar al TCR contra el epítopo env183-191 del HBV), Sastry, et al., J Virol. 2011 Mar;85(5):1935-42 (HBV env 183-191; WO2018056897A1 (Hepatitis B Virus (HBV) antigen specific binding molecules), WO2017059878 (describing anti-HBV antibody VIR-3434; Humabs Biomed; Vir Biotechnology) y GC-1102 (lenvervimab; Green Cross Pharma).

[0476] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un antígeno del HBV (p. ej., HBsAg) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre lenvervimab, libivirumab, exbivirumab, VIR-3434, HBV-ISS (a.k.a.HBsAg-1018, HBsAg-ISS, V-270), y combinaciones de los mismos.

[0477] Antiviral - HIV

[0478] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un antígeno o diana útil para la prevención o tratamiento de una infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), incluidos el HIV-1 y el HIV-2. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a una diana seleccionada del grupo que consiste en el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) gp120, HIV gp41, CD4 humano y receptor de interleucina 7 humano (IL7R; CD127).

[0479] Los dominios de unión a antígeno que se unen a la gp120 del HIV son conocidos en la técnica y pueden fusionarse al segundo dominio Fc en los heterodímeros aquí descritos. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de gp120 seleccionada del grupo que consiste en: (i) tercer bucle variable (V3) y/o parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332; (ii) segundo bucle variable (V2) y/o vértice del trímero Env; (iii) sitio de unión a CD4 (CD4bs); (iv) interfaz gp120/gp41; o (v) cara silente de gp120. Los epítopos o regiones anteriores de la gp120 unidos por anticuerpos ampliamente neutralizantes se describen,p. ej., en McCoy, Retrovirology (2018) 15:70; Sok y Burton, Nat Immunol. 201819(11):1179-1188; Possas, et al., Expert Opin Ther Pat.

[0480] 2018 Jul;28(7):551-560; y Stephenson y Barouch, Curr HIV/AIDS Rep (2016) 13:31-37.

[0481] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de gp120 en el tercer bucle variable (V3) y/o parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332 y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en GS-9722 (elipovimab), PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, GS-2872, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 y VRC29.03. Se describen anticuerpos ampliamente neutralizantes adicionales que se unen a gp120 en el tercer bucle variable (V3) y/o en el parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332 y que pueden utilizarse en el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno de los heterodímeros diana aquí descritos, p. ej. en documentos WO 2012/030904; WO 2014/063059; WO 2016/149698; WO 2017/106346; WO 2018/075564, WO 2018/125813; WO 2018/237148, WO 2019/226829, WO 2020/023827, WO20/056145 y Kerwin, et al., J Pharm Sci.2020 Jan;109(1):233-246.

[0482] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de gp120 en el segundo bucle variable (V2) y/o ápice del trímero Env y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E y VRC38.01. En WO 2010/107939; WO 2012/030904; WO 2018/075564 y WO 2018/125813 se describen otros anticuerpos ampliamente neutralizantes que se unen a gp120 en el segundo bucle variable (V2) y/o en el ápice del trímero Env y que pueden utilizarse en el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno de los heterodímeros diana aquí descritos.

[0483] [0166]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de gp120 en el sitio de unión a CD4 (CD4bs) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01 VRC08, VRC0801, NIH45-46, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, VRC-PG04, PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 y CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 y N60P25. Otros anticuerpos ampliamente neutralizantes que se unen a gp120 en el sitio de unión a CD4 (CD4bs) y que pueden utilizarse en el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno de los heterodímeros diana aquí descritos se describen, p. ej, en documentos WO 2011/038290; WO 2012/158948; WO 2013/016468; WO 2013/192589; WO 2013/086533; WO 2015/128846; WO 2016/149698; WO 2016/149695; WO 2018/075564; WO 2018/125813; WO 2018/237357, WO 2020/010107, WO 2020/086446 y Patentes de EE.UU. N.º 9,493,549, y 9,879,068.

[0485] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de gp120 en el sitio de unión a CD4 (CD4bs) y comprende un dominio EC de CD4 (p. ej., dominio 1 (D1), D1-D2, D1-D3, or D1-D4). En algunas realizaciones, el dominio EC de CD4 comprende una secuencia que comprende o que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia seleccionada del grupo que consiste en:

[0486] (i)

[0489]

[0492] ii)

[0495]

[0498] III.

[0501]

[0503] IV.

[0506]

[0509] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de gp120 en la interfaz gp120/gp41 y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 y VRC34.01. En WO 2011/038290; WO 2012/030904 y WO2017/079479 se describen otros anticuerpos ampliamente neutralizantes que se unen a gp120 en la interfaz gp120/gp41 y que pueden utilizarse en el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno de los heterodímeros diana aquí descritos.

[0511] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de la cara silente de gp120 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre VRC-PG05 y SF12. Véase, p. ej., Schoofs, et al., Immunity. (2019) 50(6):1513-1529.

[0513] [0170]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de gp41 en la región proximal de la membrana (MPER). En WO 2011/034582; WO 2011/038290; WO 2011/046623 y WO 2013/070776 se describen otros anticuerpos ampliamente neutralizantes que se unen a gp41 en el MPER y que pueden utilizarse en el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno de los heterodímeros diana aquí descritos.

[0514] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de gp41 en la región proximal de la membrana (MPER) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, y LN01.

[0515] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región del péptido de fusión gp41 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en VRC34 y ACS202.

[0516] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de CD4, y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en HuMax-CD4, UB-421, RPA-T4, SK3, MEM241, ibalizumab y OKT-4.

[0517] Antiviral - HSV

[0518] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un antígeno o diana útil para la prevención o tratamiento de una infección por el Virus del Herpes Simple (HIV), incluyendo HSV-1 y HSV-2. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a una proteína del HSV, p. ej., la glicoproteína B (gB) del HSV, la glicoproteína C (gC), la glicoproteína D (gD), la glicoproteína E (gE), y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de la glicoproteína B (gB) del HSV, y compite con o comprende las regiones VH y VL de HDIT101, o mAb 2c, descrito en Krawczyk, et al., J Virol.2011 Feb;85(4):1793-803 y Krawczyk, et al., Proc Natl Acad Sci U S A.2013 abr 23;110(17):6760-5; y Patentes de EE.UU. N.º 8,889,137, y 9,657,088. En WO2019044926 se describen anticuerpos adicionales contra el HSV gB que pueden utilizarse en los presentes heterodímeros dirigidos. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de la glicoproteína D (gD) del HSV, y compite con o comprende las regiones VH y VL del anticuerpo UB-621, descrito en Lee, et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2013 Oct;69(Pt 10):1935-45 y Patentes de EE.UU. N.º 8,431,118, y 8,252,906. En WO2012139106, WO2016120410 y CN105925537A se describen anticuerpos adicionales contra la gD del HSV que pueden utilizarse en los presentes heterodímeros dirigidos. Otros anticuerpos dirigidos contra el HSV que pueden utilizarse en los presentes heterodímeros dirigidos se describen, p. ej., en WO2015197763, WO2016120410, WO2018019897, WO2020041910 (anticuerpo 14F5F6) y WO2020041911 (anticuerpo 11B2C7).

[0519] Antiviral - Coronavirus

[0520] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un antígeno o diana útil para la prevención o tratamiento de una infección por coronavirus (p. ej., betacoronavirus,p. ej ., coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo grave,p. ej., SARS-CoV2). En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un antígeno diana en un coronavirus, p. ej., la proteína de espiga S1, la proteína de espiga S2. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo o región de la proteína de espiga S1 de SARS-CoV2, y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de VIR-7831 (GSK4182136); VIR-7832 (GlaxoSmithKline/Vir Biotechnology); AZD7442 (AZD8895 AZD1061) (AstraZeneca; Universidad de Vanderbilt; Academia China de Ciencias); (47D11 (Universiteit Utrecht; Abbvie; Harbour BioMed); JS-016 (Lilly; Instituto de Microbiología de Pekín; Shanghai Junshi Biosciences); REGN10933, REGN10934, REGN10987 y/o REGN10989,p. ej., REGN10933 y/o REGN10987 (REGN10933 y REGN10987 también conocidos como REGN-COV2 o REGEN-COV<™>(casirivimab e imdevimab)) (Regeneron; Hansen, et al., Science (2020) 369(6506):1010-1014); bamlanivimab (LY-CoV555; Eli Lilly/Abcellera); JS016 (etesevimab; LY-CoV016) (Junshi Biosciences; Chinese Academy of Sciences; Eli Lilly; Amgen); bamlanivimab (LY-CoV555) y etesevimab (LY-CoV016); BRII-196 y/o BRII-198 (Brii Bio; Tsinghua University; Third People's Hospital of Shenzhen); BD-368-2 (Universidad de Pekín); S-309 (Humabs); STI-4920 y/o STI-1499 (Sorrento Therapeutics); 40591-MM43 y/o 40592-MM57 (Sino Biological); TY027 (Tychan); BAT2019 y/o BAT2020 (Bio-Thera Solutions); C19-AR (Kleo Pharmaceuticals); CT-P59 (Celltrion); ACE-MAB; CMAB-020; CR3022 (a.k.a.ab273073; abcam); IgY-110 (IGY Immune Technologies & Life Sciences); y B38 y H4 (descritos en Wu, et al., Science (2020) 368(6496):1274-1278).

[0521] Anticancerígeno

[0522] [0176]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un antígeno o diana útil para la prevención o tratamiento de un cáncer. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) seleccionado del grupo que consiste en: CD19 (ID Gen NCBI: 930; B4; CVID3); 4 dominios de membrana A1 (MS4A1; ID Gen NCBI: 931; B1; S7; Bp35; CD20; CVID5; MS4A2; LEU-16); CD22 (ID Gen NCBI: 933; SIGLEC2; SIGLEC-2); CD27 (ID Gen NCBI: 939; T14; S152; Tp55; TNFRSF7; S152. LPFS2); TNFRSF8 (ID Gen NCBI: 943; CD30; Ki-1; D1S166E); CD33 (ID Gen NCBI: 945; p67; SIGLEC3; SIGLEC-3); CD37 (ID Gen NCBI: 951; GP52-40; TSPAN26); CD38 (ID Gen NCBI: 952; ADPRC1; ADPRC 1); CD40 (ID Gen NCBI: 958; p50; Bp50; CDW40; TNFRSF5), CD44 (ID Gen NCBI: 960; IN; LHR; MC56; MDU2; MDU3; MIC4; Pgp1; CDW44; CSPG8; HCELL; HUTCH-I; ECMR-III); CD47 (ID Gen NCBI: 961; IAP, MER6, OA3); CD48 (ID Gen NCBI: 962; BCM1; BLAST; hCD48; mCD48; BLAST1; SLAMF2; MEM-102); CD52 (ID Gen NCBI; 1043; HE5; CDW52; EDDM5); CD70 (ID Gen NCBI: 970; CD27L; LPFS3; CD27-L; CD27LG; TNFSF7; TNLG8A); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E; ID Gen NCBI: 4907; NT; eN; NT5; NTE; eNT; CD73; E5NT; CALJA), ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1; ID Gen NCBI: 953; CD39; SPG64; ATPDase; NTPDase-1), CD74 (ID Gen NCBI: 972; II; p33; DHLAG; HLADG; Ia-GAMMA); molécula CD79b (CD79B; ID Gen NCBI: 974; B29; IGB; AGM6); CD80 (ID Gen NCBI: 941; B7; BB1; B7-1; B7.1; LAB7; CD28LG; CD28LG1); CD86 (ID Gen NCBI: 942; B70; B7-2; B7.2; LAB72; CD28LG2), subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA; ID Gen NCBI: 3563; IL3R; CD123; IL3RX; IL3RY; IL3RAY; hIL-3Ra), prominina 1 (PROM1; ID Gen NCBI: 8842; RP41; AC133; CD133; MCDR2; STGD4; CORD12; PROML1; MSTP061); miembro 9 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF9; ID Gen NCBI: 3604; 4-1BB, CD137, CDw137, ILA); syndecan 1 (SDC1; ID Gen NCBI: 6382; SDC; CD138; SYND1; syndecan); molécula CD200 (CD200; ID Gen NCBI: 4345; MOX1, MOX2, MRC, OX-2); alfa fetoproteína (AFP; ID Gen NCBI: 174; AFPD, FETA, HPAFP), BAG cochaperona 6 (BAG6; ID Gen NCBI: 7917; BAG-6, BAT3, D6S52E, G3); protooncogén MET, receptor tirosina quinasa (MET; ID Gen NCBI: 4233; HGFR; AUTS9; RCCP2; c-Met; DFNB97); KIT proto-oncogén, receptor tirosina quinasa (KIT; ID Gen NCBI: 3815; PBT; SCFR; C-Kit; CD117; MASTC); miembro A de la familia 12 del dominio tipo lectina C (CLEC12A; ID Gen NCBI: 160364; CLL1; MICL; CD371; CLL-1; DCAL-2); proteína 9A que contiene un dominio de lectina tipo C (CLEC9A; ID Gen NCBI: 283420; CD370; DNGR1; DNGR-1; UNQ9341); cadherina 3 (CDH3; ID Gen NCBI: 1001; CDHP; HJMD; p-cadherina; PCAD); anhidrasa carbónica 6 (CA6; ID Gen NCBI: 765; CA-VI; GUSTIN); anhidrasa carbónica 9 (CA9; ID Gen NCBI: 768; MN; CAIX); molécula 3 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM3; ID Gen NCBI; 1084; CEA; CGM1; W264; W282; CD66D); molécula 5 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM5; ID Gen NCBI: 1048; CEA; CD66e); molécula 6 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM6; ID Gen NCBI: 4680; NCA; CEAL; CD66c); hormona somatomotropina coriónica 1 (CSH1; ID Gen NCBI: 1442; PL; CSA; CS-1; CSMT; GHB3; hCS-1; hCS-A); factor de coagulación III, factor tisular (F3; ID Gen NCBI: 2152; TF; TFA; CD142); collectina subfamilia miembro 10 (COLEC10; ID Gen NCBI: 10584; 3MC3; CLL1; CL-34); delta like canonical Notch ligand 3 (DLL3; ID Gen NCBI: 10683; SCDO1); ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3 (ENPP3; ID Gen NCBI: 5169; B10; NPP3; PDNP3; CD203c; PD-IBETA); ephrin A1 (EFNA1; ID Gen NCBI: 1942; B61; EFL1; ECKLG; EPLG1; LERK1; LERK-1; TNFAIP4); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; NCBI GeneID: 1956; ERBB; HER1; mENA; ERBB1; PIG61; NISBD2); EGFR variante III (EGFRvIII); EPH receptor A2 (EPHA2; ID Gen NCBI: 1969; ECK; CTPA; ARCC2; CTPP1; CTRCT6); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM; ID Gen NCBI: 4072; ESA; KSA; M4S1; MK-1; DIAR5; EGP-2; EGP40; KS1/4; MIC18; TROP1; EGP314; HNPCC8; TACSTD1); receptor tirosina quinasa 2 erb-b2 (ERBB2; ID Gen NCBI: 2064; NEU; NGL; HER2; TKR1; CD340; HER-2; MLN 19; HER-2/neu); proteína de activación de fibroblastos alfa (FAP; ID Gen NCBI: 2191; DPPIV, FAPA, FAPalpha, SIMP); receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2; ID Gen NCBI: 2263; BEK; JWS; BBDS; CEK3; CFD1; ECT1; KGFR; TK14; TK25; BFR-1; CD332; K-SAM); receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3; ID Gen NCBI: 2261; ACH, CD333, CEK2, HSFGFR3EX, JTK4); folato hidrolasa 1 (FOLH1; ID Gen NCBI: 2346; PSM; FGCP; FOLH; GCP2; PSMA; mGCP; GCPII; NAALAD1; NAALAdase, carboxipeptidasa II); receptor de folato 1 (FOLR1; ID Gen NCBI: 2348; FBP; FOLR, FRα); gangliósido GD2; glicoproteína NMB (GPNMB; ID Gen NCBI: 10457; NMB; HGFIN; PLCA3; osteoactivina); guanilato ciclasa 2C (GUCY2C; ID Gen NCBI: 2984; GC-C; STAR; DIAR6; GUC2C; MECIL; MUCIL); virus del papiloma humano (VPH) E6; VPH E7; neoantígenos representados por el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I, neoantígenos representados por el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II, complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, E (HLA-E; ID Gen NCBI: 3133; QA1; HLA-6.2); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, F (HLA-F; ID Gen NCBI: 3134; HLAF; CDA12; HLA-5.4; HLA-CDA12); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, G (HLA-G, MHC-G; ID Gen NCBI: 3135; MHC-G); secuencia A relacionada con el polipéptido de clase I del CMH (MICA; ID Gen NCBI: 100507436; MIC-A, PERB11.1); MHC clase I secuencia B relacionada con polipéptidos (MICB; ID Gen NCBI: 4277; PERB11.2); subunidad beta 7 de la integrina (ITGB7; ID Gen NCBI: 3695); receptor B1 similar a la inmunoglobulina leucocitaria (LILRB1; ID Gen NCBI: 10859; ILT2; LIR1; MIR7; PIRB; CD85J; ILT-2; LIR-1; MIR-7; PIR-B); receptor B2 similar a la inmunoglobulina leucocitaria (LILRB2; ID Gen NCBI: 10288; ILT4; LIR2; CD85D; ILT-4; LIR-2; MIR10; MIR-10); proteína 3 que contiene un dominio de LY6/PLAUR (LYPD3; ID Gen NCBI: 27076; C4.4A); glicano 3 (GPC3; ID Gen NCBI: 2719; SGB; DGSX; MXR7; SDYS; SGBS; OCI-5; SGBS1; GTR2-2); protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS; ID Gen NCBI: 3845; NS; NS3; CFC2; RALD; K-Ras; KRAS1; KRAS2; RASK2; KI-RAS; C-K-RAS; K-RAS2A; K-RAS2B; K-RAS4A; K-RAS4B; c-Ki-ras2); miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1; ID Gen NCBI: 4100; CT1.1; MAGE1); miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3; ID Gen NCBI: 4102; HIP8; HYPD; CT1.3; MAGE3; MAGEA6); miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4; ID Gen NCBI: 4103; CT1.4; MAGE4; MAGE4A; MAGE4B; MAGE-41; MAGE-X2); miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11; ID Gen NCBI: 4110; CT1.11; MAGE11; MAGE-11; MAGEA-11); miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1; ID Gen NCBI: 9947; CT7; CT7.1); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2; ID Gen NCBI: 51438; CT10, HCA587, MAGEE1); miembro C3 de la familia MAGE (MAGEC3; ID Gen NCBI: 139081; CT7.2, HCA2, MAGE-C3, MAGEC4); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1; ID Gen NCBI: 9500; NRAGE; DLXIN-1); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2; ID Gen NCBI: 10916; 11B6; BCG1; BCG-1; HCA10; BARTS5; MAGE-D2); mesotelina (MSLN; ID Gen NCBI: 10232; MPF, SMRP); mucina 1 (MUC1; ID Gen NCBI: 4582; ADMCKD, ADMCKD1, CA 15-3, CD227, EMA, H23AG, KL-6, MAM6, MCD, MCKD, MCKD1, MUC-1, MUC-1/SEC, MUC-1/X, MUC1/ZD, PEM, PEMT, PUM) y sus variantes de empalme(p. ej.,MUC1/A, C, D, X, Y, Z y REP); mucina 16 (MUC16; ID Gen NCBI: 94025; CA125); receptor de citotoxicidad de células asesinas naturales 3 ligando 1 (NCR3LG1; ID Gen NCBI: 374383; B7-H6, B7H6, DKFZp686O24166); necdina, miembro de la familia MAGE (NDN; ID Gen NCBI: 4692; PWCR; HsT16328); molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2; ID Gen NCBI: 5819; CD112, HVEB, PRR2, PVRL2, PVRR2); molécula de adhesión celular nectina 4 (NECTIN4; ID Gen NCBI: 81607; EDSS1, LNIR, PRR4, PVRL4, nectina-4); miembro 6 de la familia similar a SLIT y NTRK (SLITRK6; ID Gen NCBI: 84189; DFNMYP); leucemia promielocítica (PML; ID Gen NCBI: 5371; MYL, PP8675, RNF71, TRIM19); proteína tirosina quinasa 7 (inactiva) (PTK7; ID Gen NCBI: 5754; CCK-4, CCK4); molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR; ID Gen NCBI: 5817; CD155, HVED, NECL5, Necl-5, PVS, TAGE4); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6; ID Gen NCBI: 114836; CD352, KALI, KALIb, Ly108, NTB-A, NTBA, SF2000); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7; ID Gen NCBI: 57823; 19A, CD319, CRACC, CS1); lectina 7 similar a Ig de unión a ácido siálico (SIGLEC7; ID Gen NCBI: 27036; AIRM1, CD328, CDw328, D-siglec, QA79, SIGLEC-7, SIGLEC19P, SIGLECP2, p75, p75/AIRM1); lectina 9 similar a Ig de unión a ácido siálico (SIGLEC9; ID Gen NCBI: 27180; CD329; CDw329; FOAP-9; siglec-9; OBBP-LIKE); lectina 10 similar a Ig de unión a ácido siálico (SIGLEC10; (ID Gen NCBI: 89790; SLG2; PRO940; SIGLEC-10); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA; ID Gen NCBI: 140885; BIT; MFR; P84; SIRP; MYD-1; SHPS1; CD172A; PTPNS1) familia 34 de transportadores de solutos (fosfato sódico), miembro 2 (SLC34A2; ID Gen NCBI: 10568; NPTIIb; NAPI-3B; NAPI-IIb); miembro 6 de la familia 39 de los transportadores de solutos (SLC39A6; ID Gen NCBI: 25800; LIV-1, ZIP6); miembro 1 de la familia STEAP (STEAP1; ID Gen NCBI: 26872; PRSS24, STEAP); supresión de la tumorigenicidad 2 (ST2; ID Gen NCBI: 6761); miembro 4 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF4; ID Gen NCBI: 7293; OX40; ACT35; CD134; IMD16; TXGP1L); miembro 9 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFSF9; ID Gen NCBI: 8744; 4-1BB-L, CD137L, TNLG5A); miembro 10a de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF10A; ID Gen NCBI: 8797; APO2, CD261, DR4, TRAILR-1, TRAILR1); miembro 10B de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF10B; ID Gen NCBI: 8795; CD262, DR5, KILLER, KILLER/DR5, TRAIL-R2, TRAILR2, TRICK2, TRICK2A, TRICK2B, TRICKB, ZTNFR9); miembro 13B de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF13B; ID Gen NCBI: 10673; BAFF, BLYS, CD257, DTL, TALL-1, TALL1, THANK, TNFSF20, TNLG7A, ZTNF4); miembro 17 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF17; ID Gen NCBI: 608; BCM, BCMA, CD269, TNFRSF13A); miembro 18 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF18; ID Gen NCBI: 8784; AITR, CD357, GITR, GITR-D); transferrina (TF; ID Gen NCBI: 7018; HEL-S-71p, PRO1557, PRO2086, TFQTL1); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1; ID Gen NCBI: 7040; CED, DPD1, IBDIMDE, LAP, TGFB, TGFbeta) y sus isoformas; receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1; ID Gen NCBI: 54210; CD354, TREM-1); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2; ID Gen NCBI: 54209; PLOSL2, TREM-2, Trem2a, Trem2b, Trem2c); glicoproteína del trofoblasto (TPBG; ID Gen NCBI: 7162; 5T4, 5T4AG, M6P1, WAIF1); trofinina (TRO; ID Gen NCBI: 7216; MAGE-d3, MAGED3); transductor de señales de calcio asociado a tumores 2 (TACSTD2; ID Gen NCBI: 4070; EGP-1, EGP1, GA733-1, GA7331, GP50, M1S1, TROP2); Fucosil GM1; molécula de adhesión sialil Lewis (sLe); y antígeno Lewis Y.

[0524] [0177]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a un epítopo de una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En algunas realizaciones, el TAA es el virus del papiloma humano (VPH) E6 o el VPH E7. En algunas realizaciones, el TAA es un neoantígeno o un antígeno testicular canceroso. En algunas realizaciones, el antígeno testicular canceroso se selecciona del grupo que consiste en la proteína de unión a la acrosina (ACRBP; CT23, OY-TES-1, SP32; ID Gen NCBI: 84519), alfa fetoproteína (AFP; AFPD, FETA, HPAFP; ID Gen NCBI: 174); proteína de anclaje de la A-quinasa 4 (AKAP4; AKAP 82, AKAP-4, AKAP82, CT99, FSC1, HI, PRKA4, hAKAP82, p82; ID Gen NCBI: 8852), proteína 2 que contiene el dominio AAA de la familia de ATPasas (ATAD2; ANCCA, CT137, PRO2000; ID Gen NCBI: 29028), andamiaje 1 del cinetocoro (KNL1; AF15Q14, CASC5, CT29, D40, MCPH4, PPP1R55, Spc7, hKNL-1, hSpc105; ID Gen NCBI: 57082), proteína centrosomal 55 (CEP55; C10orf3, CT111, MARCH, URCC6; ID Gen NCBI: 55165), antígeno cáncer/testículo 1A (CTAG1A; ESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1; ID Gen NCBI: 246100), antígeno cáncer/testículo 1B (CTAG1B; CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE-2, LAGE2B, NY-ESO-1; ID Gen NCBI: 1485), antígeno cáncer/testículo 2 (CTAG2; CAMEL, CT2, CT6.2, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE2B; ID Gen NCBI: 30848), similar al factor de unión a CCCTC (CTCFL; BORIS, CT27, CTCF-T, HMGB1L1, dJ579F20.2; ID Gen NCBI: 140690), catenina alfa 2 (CTNNA2; CAP-R, CAPR, CDCBM9, CT114, CTNR; ID Gen NCBI: 1496), antígeno de cáncer testicular 83 (CT83; CXorf61, KK-LC-1, KKLC1; ID Gen NCBI: 203413), ciclina A1 (CCNA1; CT146; ID Gen NCBI: 8900), DEAD-box helicase 43 (DDX43; CT13, HAGE; ID Gen NCBI: 55510), pluripotencia asociada al desarrollo 2 (DPPA2; CT100, ECAT15-2, PESCRG1; ID Gen NCBI: 151871), testículo fetal y adulto expresado 1 (FATE1; CT43, FATE; ID Gen NCBI: 89885), FMR1 vecino (FMR1NB; CT37, NY-SAR-35, NYSAR35; ID Gen NCBI: 158521), dominio HORMA que contiene 1 (HORMAD1; CT46, NOHMA; ID Gen NCBI: 84072), proteína 3 de unión al ARNm del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF2BP3; CT98, IMP-3, IMP3, KOC, KOC1, VICKZ3; ID Gen NCBI: 10643), proteína cremallera de leucina 4 (LUZP4; CT-28, CT-8, CT28, HOM-TES-85; ID Gen NCBI: 51213), antígeno linfocitario 6 miembro de la familia K (LY6K; CT97, HSJ001348, URLC10, ly-6K; ID Gen NCBI: 54742), silenciador de transposones espermatogénicos maelstrom (MAEL; CT128, SPATA35; ID Gen NCBI: 84944), miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1; CT1.1, MAGE1; ID Gen NCBI: 4100); miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3; CT1.3, HIP8, HYPD, MAGE3, MAGEA6; ID Gen NCBI: 4102); miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4; CT1.4, MAGE-41, MAGE-X2, MAGE4, MAGE4A, MAGE4B; ID Gen NCBI: 4103); miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11; CT1.11, MAGE-11, MAGE11, MAGEA-11; ID Gen NCBI: 4110); miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1; CT7, CT7.1; ID Gen NCBI: 9947); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2; CT10, HCA587, MAGEE1; ID Gen NCBI: 51438); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1; DLXIN-1, NRAGE; ID Gen NCBI: 9500); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2; 11B6, BARTS5, BCG-1, BCG1, HCA10, MAGE-D2; ID Gen NCBI: 10916), miembro 20B de la familia de la kinesina (KIF20B; CT90, KRMP1, MPHOSPH1, MPP-1, MPP1; ID Gen NCBI: 9585), NUF2 componente del complejo cinetocoro NDC80 (NUF2; CDCA1, CT106, NUF2R; ID Gen NCBI: 83540), factor nuclear de exportación de ARN 2 (NXF2; CT39, TAPL-2, TCP11X2; ID Gen NCBI: 56001), represor que contiene el dominio PAS 1 (PASD1; CT63, CT64, OXTES1; ID Gen NCBI: 139135), quinasa de unión a PDZ (PBK; CT84, HEL164, Nori-3, SPK, TOPK; ID Gen NCBI: 55872), silenciamiento génico mediado por ARN similar al piwi 2 (PIWIL-2; CT80, HILI, PIWIL1L, mili; ID Gen NCBI: 55124), antígeno expresado preferentemente en melanoma (PRAME; CT130, MAPE, OIP-4, OIP4; ID Gen NCBI: 23532), antígeno asociado al esperma 9 (SPAG9; CT89, HLC-6, HLC4, HLC6, JIP-4, JIP4, JLP, PHET, PIG6; ID Gen NCBI: 9043), proteína espermática asociada al núcleo, ligada al cromosoma X, miembro de la familia A1 (SPANXA1; CT11.1, CT11.3, NAP-X, SPAN-X, SPAN-Xa, SPAN-Xb, SPANX, SPANX-A; ID Gen NCBI: 30014), miembro A2 de la familia SPANX (SPANXA2; CT11.1, CT11.3, SPANX, SPANX-A, SPANX-C, SPANXA, SPANXC; ID Gen NCBI: 728712), miembro C de la familia SPANX (SPANXC; CT11.3, CTp11, SPANX-C, SPANX-E, SPANXE; ID Gen NCBI: 64663), miembro D de la familia SPANX (SPANXD; CT11.3, CT11.4, SPANX-C, SPANX-D, SPANX-E, SPANXC, SPANXE, dJ171K16.1; ID Gen NCBI: 64648), miembro 1 de la familia SSX (SSX1; CT5.1, SSRC; ID Gen NCBI: 6756), miembro 2 de la familia SSX (SSX2; CT5.2, CT5.2A, HD21, HOM-MEL-40, SSX; ID Gen NCBI: 6757), proteína del complejo sinaptonemal 3 (SYCP3; COR1, RPRGL4, SCP3, SPGF4; ID Gen NCBI: 50511), testículo expresado 14, factor formador de puentes intercelulares (TEX14; CT113, SPGF23; ID Gen NCBI: 56155), miembro 3 de la familia del factor de transcripción Dp (TFDP3; CT30, DP4, HCA661; ID Gen NCBI: 51270), serina proteasa 50 (PRSS50; CT20, TSP50; ID Gen NCBI: 29122), proteína quinasa TTK (TTK; CT96, ESK, MPH1, MPS1, MPS1L1, PYT; ID Gen NCBI: 7272) y la proteína dedo de zinc 165 (ZNF165; CT53, LD65, ZSCAN7; ID Gen NCBI: 7718). Los receptores de células T (TCR) y los anticuerpos similares a TCR que se unen a un epítopo de un antígeno testicular canceroso presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) son conocidos en la técnica y pueden utilizarse en los heterodímeros descritos en el presente documento. Los antígenos testiculares del cáncer asociados a neoplasia se resumen, porejemplo, en Gibbs, et al., Trends Cancer 2018 Oct;4(10):701-712 y en el sitio web de la base de datos CT en cta.lncc.br/index.php. Entre los TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de NY-ESO-1 presentado en un MHC se incluyen GSK01 (NY-ESO-1), y los descritos, p. ej., en Stewart-Jones, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2009 abr 7;106(14):5784-8; WO2005113595, WO2006031221, WO2010106431, WO2016177339, WO2016210365, WO2017044661, WO2017076308, WO2017109496, WO2018132739, WO2019084538, WO2019162043, WO2020086158 y WO2020086647. Los TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de PRAME presentado en un MHC incluyen IMC-F106C (PRAME) y los descritos, p. ej., en documentos WO2011062634, WO2016142783, WO2016191246, WO2018172533, WO2018234319 y WO2019109821. Se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de una variante de MAGE presentada en un CMH, p. ej,en WO2007032255, WO2012054825, WO2013039889, WO2013041865, WO2014118236, WO2016055785, WO2017174822, WO2017174823, WO2017174824, WO2017175006, WO2018097951, WO2018170338, WO2018225732 y WO2019204683. En el documento WO2015011450, porejemplo, se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de alfa fetoproteína (AFP) presentado en un CMH. En el documento WO2020063488, porejemplo, se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de SSX2 presentado en un MHC. En el documento WO2017189254, porejemplo, se describen TCR ilustrativos y anticuerpos similares a TCR que se unen a un epítopo de KK-LC-1 (CT83) presentado en un MHC.

[0526] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CCR8 (ID Gen NCBI: 1237; CC-CKR-8, CCR-8, CDw198, CKRL1, CMKBR8, CMKBRL2, CY6, GPRCY6, TER1) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre JTX-1811, I-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310.

[0528] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1) (ID Gen NCBI: 54210; CD354, TREM-1) y compite con las regiones VH y VL PY159 o las comprende.

[0530] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2) (ID Gen NCBI: 54209; PLOSL2, TREM-2, Trem2a, Trem2b, Trem2c) y compite con las regiones VH y VL PY314 o las comprende.

[0532] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al transductor de señal de calcio asociado a tumor 2 (TACSTD2) (ID Gen NCBI: 4070; EGP-1, EGP1, GA733-1, GA7331, GP50, M1S1, TROP2) y compite con las regiones VH y VL de sacituzumab o las comprende.

[0534] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT) (ID Gen NCBI: 201633; VSIG9, VSTM3, WUCAM) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de entre etigilimab, BMS-986207, tiragolumab (a.k.a., MTIG-7192A; RG-6058; RO 7092284), vibostolimab (MK-7684), AGEN1307, AGEN1327, AGEN1777, COM-902, IBI-939, AB154, SGN-TGT, MG1131, BGB-A1217 y EOS884448 (EOS-448).

[0536] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a 4 dominios A1 (MS4A1; CD20; B1; S7; Bp35; CD20; CVID5; MS4A2; LEU-16; ID Gen NCBI: 931) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre rituximab (Rituxan/Biogen Idec), ofatumumab (Arzerra/Genmab), tositumomab (V10XA53 / Bexxar), ibritumomab (V10XX02 / Biogen Idec), veltuzumab, IMMU-106 (Immunomedics), ocrelizumab (Ocrevus/Biogen Idec; Genentech), obinutuzumab (Gazyva/Roche Glycart Biotech), ocaratuzumab, LY2469298 (Applied Molecular Evolution), ublituximab, LFB-R603 (LFB Biotech.rEVO Biologics), IGN-002 y PF-05280586.

[0538] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD19; ID Gen NCBI: ID Gen NCBI: 930; B4; CVID3) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre tafasitamab (MOR208, anteriormente Xmab<®>5574), inebilizumab (MEDI-551) y SAR3419.

[0540] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD22 (ID Gen NCBI: 933; SIGLEC2; SIGLEC-2) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre inotuzumab, bectumomab y epratuzumab.

[0541] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al miembro 8 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF8,a.k.a.CD30; ID Gen NCBI: 943) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de brentuximab.

[0542] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD33 (ID Gen NCBI: 945; p67; SIGLEC3; SIGLEC-3) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre gemtuzumab e IMGN-779.

[0543] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD37 (ID Gen NCBI: 951; GP52-40; TSPAN26) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de otlertuzumab (TRU-016).

[0544] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD38 (a.k.a.ADP ribosil ciclasa-1 (ADPRC1); ID Gen NCBI: 952) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre daratumumab (DARZALEX<®>), isatuximab, MOR-202 y TAK-079.

[0545] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1 o CD39; ID Gen NCBI: 593) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de TTX-030.

[0546] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a 5'-nucleotidasa ecto (ID Gen NCBI: 4907; NT5E; NT; eN; NT5; NTE; eNT; CD73; E5NT; CALJA) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre GS-1423, MEDI-9447 (oleclumab), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, NZV-930, CPI-006; y anticuerpos descritos en WO2019173692.

[0547] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD40 (a.k.a.TNFRSF5; ID Gen NCBI: 958) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre lucatumumab, RG7876, SEA-CD40, APX-005M y ABBV-428, o comprende un dominio extracelular del ligando CD40 (CD40LG;a.k.a.TNFSF5, CD40L, CD154; ID Gen NCBI: 959), p. ej., MEDI5083.

[0548] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD47 (ID Gen NCBI: 961; IAP, MER6, OA3) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre magrolimab, IBI-188, lemzoparlimab (TJC-4), SHR-1603, HLX-24, LQ-001, IMC-002, ZL-1201, IMM-01, B6H12, GenSci-059, TAY-018, PT-240, 1F8-GMCSF, SY-102, KD-015, STI-6643 y GenSci-059. En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD47 y comprende un dominio extracelular de SIRPA,p. ej., ALX148, TTI-621, TTI-622, SG-404 y proteínas de fusión SIRPα-Fc descritas en WO2013109752, WO2014094122 y WO2016022971.

[0549] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la proteína reguladora de señal alfa (SIRPA; ID Gen NCBI: 140885; bit; mfr; p84; sirp; myd-1; shps1; cd172a; ptpns1) y compite con o comprende regiones vh y vl de un anticuerpo seleccionado de entre fsi-189 (gs-0189), es-004, bi765063, adu1805, cc-95251, y anticuerpos descritos en wo/2019023347 (p. ej., 1h9, 3c2).

[0550] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD52 (ID Gen NCBI: 1043) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de alemtuzumab.

[0551] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a NCAM1(a.k.a.CD56; ID Gen NCBI: 4684) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de lorvotuzumab.

[0552] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la molécula de adhesión celular 5 CEA (CEACAM5,a.k.a.CD66e; ID Gen NCBI: 1048) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre labetuzumab y cergutuzumab.

[0553] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD70 (a.k.a.TNFSF7, CD27L; ID Gen NCBI: 970) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de SGN-75.

[0554] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a CD74 (p33; DHLAG; HLADG; inmunoglobulina Kappa; Ia-GAMMA, cadena invariante) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de milatuzumab.

[0555] [[0200]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al miembro 9 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF9,a.k.a.4-1BB, CD137, CDw137; ID Gen NCBI: 3604) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373, ADG-106, BT-7480, QL1806.

[0556] [0201]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a syndecan 1 (SDC1,a.k.a.CD138, SYND1; ID Gen NCBI: 6382) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de BT062.

[0557] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4,a.k.a.CD152; ID Gen NCBI: 1493) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884 (zalifrelimab), BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002, BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002.

[0558] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF1R,a.k.a.CD221; ID Gen NCBI: 3480) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre AVE1642, IMC-A12, MK-0646, R150, CP-751871.

[0559] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al miembro 11 de la superfamilia TNF (TNFSF11,a.k.a.CD254, factor de diferenciación de osteoclastos (ODF), RANKL; ID Gen NCBI: 8600) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de denosumab.

[0560] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al miembro 10a de la superfamilia de receptores de TNF (tnfrsf10a; a.k.a. dr4; apo2; cd261; TNFRSF10A;a.k.a., DR4; APO2; CD261; TRAILR1) y compite con las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de mapatumumab (HGS-ETR1) y ABBV-621., o las comprende.

[0561] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al miembro 10b de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF10B,a.k.a.CD262, DR5, TRAILR2; ID Gen NCBI: 8795) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre HGS-ETR2 y CS-1008.

[0562] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la molécula de adhesión celular epitelial (EPCAM;a.k.a.TROP1, TACSTD1; ID Gen NCBI: 4072) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre edrecolomab, catumaxomab, adecatumumab, VB4-845, 17-1A e IGN101.

[0563] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo que interrumpe la unión de VEGFA a sus receptores afines fms receptor tirosina quinasa 1 (FLT1,a.k.a.VEGFR1; ID Gen NCBI: 2321) y/o receptor de dominio de inserción de quinasa (KDR,a.k.a.VEGFR2; ID Gen NCBI: 3791), como bevacizumab y sus biosimilares (dirigidos contra VEGFA), ramucirumab (CYRAMZA<™>) (dirigido contra VEGFR2), IM-2C6 y CDP791.

[0564] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a SLAMF7 (a.k.a.CD319; ID Gen NCBI: 57823) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de HuLuc63.

[0565] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR;a.k.a.ERBB, ERBB1, HER1; ID Gen NCBI: 1956) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre cetuximab, panitumumab, nimotuzumab, seribantumab, CDX-3379, HLX-02 y 806.

[0566] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor tirosina quinasa 2 erb-b2 (ERBB2;a.k.a.HER2, HER-2/neu, CD340; ID Gen NCBI: 2064) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre trastuzumab, margetuximab, pertuzumab, MEDI4276, BAT-8001, RG6264 y ZW25.

[0567] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor tirosina quinasa 3 erb-b2 (ERBB3,a.k.a.HER3; ID Gen NCBI: 2065) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de MM-121.

[0568] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la anhidrasa carbónica 9 (CA9, CAIX; ID Gen NCBI: 768) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre TX-250 y cG250.

[0569] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a EPHA3(a.k.a.HEK, HEK4; ID Gen NCBI: 2042) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre fibatuzumab (KB-004) y IIIA4.

[0570] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la proteína de activación de fibroblastos alfa (FAP; ID Gen NCBI: 2191) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre sibrotuzumab y F19.

[0571] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la folato hidrolasa 1 (FOLH1,a.k.a. GCPII, GCP2, PSMA; ID Gen NCBI: 2346) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre ATL-101, ADC y J591.

[0572] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor de folato alfa (a.k.a., FRalpha, FOLR1; ID Gen NCBI: 2348) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de farletuzumab.

[0573] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la glicoproteína de trofoblasto (TPBG; ID Gen NCBI: 7162; 5T4, 5T4AG, M6P1, WAIF1) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de anatumomab.

[0574] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al gangliósido G2 (GD2) y/o al gangliósido GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre 3F8, ch14.18 y KW-2871.

[0575] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al antígeno Lewis Y y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre hu3S193 e IgN311.

[0576] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la glicoproteína A33 (GPA33; ID Gen NCBI: 10223) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de huA33.

[0577] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la glicoproteína NMB (GPNMB; ID Gen NCBI: 10457; NMB; HGFIN; PLCA3; osteoactivina) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de glembatumumab.

[0578] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la integrina α5β3 y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de etaracizumab.

[0579] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la integrina α5β1 y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de volociximab.

[0580] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la mucina 1 asociada a la superficie celular (MUC1,a.k.a., CD227; ID Gen NCBI: 4582) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre pentumomab, oregovomab y cantuzumab.

[0581] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al proto-oncogén MET, receptor tirosina quinasa MET(a.k.a.c-Met, receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR), c-Met; ID Gen NCBI: 4233) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre ABBV-399; AMG 102, METMAB y SCH900105.

[0582] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a TAG-72 (CA 72-4) y compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de minretumomab (CC49).

[0583] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une a la tenascina C (TNC; ID Gen NCBI: 3371) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de 81C6.

[0584] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor celular 2 del virus de la hepatitis a (HAVCR2,a.k.a., CD366, TIM3, Tim-3; ID Gen NCBI: 84868) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre cobolimab (TSR-022), LY-3321367, sabatolimab (MBG-453), INCAGN-2390, BGB-A425, BMS-986258, BGB-A425, SHR-1702 y Sym-023.

[0585] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor b2 similar a la inmunoglobulina leucocitaria (p. ej., LILRB2,a.k.a., CD85D, ILT-4, ILT4, LIR-2, LIR2, MIR-10, MIR10 (ID Gen NCBI: 10288) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre MK-4830, JTX-8064 y IO-108.

[0586] En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno se une al receptor b1 similar a la inmunoglobulina leucocitaria (p. ej., LILRB1,a.k.a., CD85J, ILT-2, ILT2, LIR-1, LIR1, MIR-7, MIR7, PIR-B, PIRB (ID Gen NCBI: 10859) y compite con o comprende las regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado entre BND-22, 12D12, 30A10, 11D9.A4, c138 dímero, NGM-707, IMC138, HuB1-176-N297A.

[0587] [0232]En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno compite con o comprende regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado de abagovomab, ABP-980, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, CC49, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, dacetuzumab, dalotuzumab, daratumumab, detumomab, dinutuximab, domvanalimab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, ecromeximab, elotuzumab, emibetuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab (YERVOY<®>, MDX-010, BMS-734016 y MDX-101), iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumomab, mitumomab, mogamulizumab, moxetumomab, naptumomab, narnatumab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, OBI-833, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, pasudotox, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, ramucirumab (Cyramza<®>), rilotumumab, rituximab, robatumumab, sacituzumab, samalizumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, solitomab, simtuzumab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ubilituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, zimberelimab y 3F8.

[0589] En varias realizaciones, la IL-2v aquí descrita, la IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, pueden proporcionarse en forma aislada. Esto significa que dicho agente suele tener una pureza mínima del 50% p/p de proteínas interferentes y otros contaminantes derivados de su producción o purificación, pero no excluye la posibilidad de que el agente se combine o coadministre con un exceso de portador(es) farmacéutico(s) aceptable(s) u otro vehículo destinado a facilitar su uso. A veces una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, tiene una pureza de al menos 60, 70, 80, 90, 95 o 99% p/p de proteínas interferentes y contaminantes procedentes de la producción o purificación. A menudo una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, es la especie macromolecular predominante que queda tras su purificación.

[0591] 3. Polinucleótidos que codifican proteínas de fusión Fc-IL-2v

[0593] Se proporcionan polinucleótidos que codifican la IL-2v descrita en el presente documento, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej ., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, vectores que comprenden dichos polinucleótidos, y células huésped (p. ej., células humanas, células de mamífero, células de levadura, células vegetales, células de insecto, células bacterianas,p. ej., E. coli) que comprenden dichos polinucleótidos o vectores de expresión. Se proporcionan aquí polinucleótidos que comprenden secuencia(s) nucleotídica(s) que codifican cualquiera de las proteínas de fusión IL-2v o Fc-IL-2v proporcionadas aquí, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, así como casetes de expresión y vector(es) que comprenden tales secuencias polinucleotídicas, p. ej., vectores de expresión para su expresión eficiente en células huésped, p. ej., células de mamífero. En diversas realizaciones, el polinucleótido es un ADN, un ADNc o un ARNm.

[0595] Los términos "polinucleótido" y "molécula de ácido nucleico" se refieren indistintamente a una forma polimérica de nucleótidos e incluyen tanto cadenas sentido como antisentido de ARN, ADNc, ADN genómico y formas sintéticas y polímeros mixtos de los anteriores. Tal y como se utiliza aquí, el término molécula de ácido nucleico puede ser intercambiable con el término polinucleótido. En algunas realizaciones, un nucleótido se refiere a un ribonucleótido, desoxinucleótido o una forma modificada de cualquiera de los tipos de nucleótidos, y combinaciones de los mismos. Los términos también incluyen, sin limitación, formas de ADN monocatenario y bicatenario. Además, un polinucleótido,p. ej., un ADNc o ARNm, puede incluir nucleótidos naturales o modificados unidos por enlaces nucleotídicos naturales y/o no naturales. Las moléculas de ácido nucleico pueden modificarse química o bioquímicamente o pueden contener bases nucleotídicas no naturales o derivatizadas, como podrán apreciar fácilmente los expertos en la materia. Tales modificaciones incluyen, por ejemplo, marcaciones, metilación, sustitución de uno o más de los nucleótidos naturales por un análogo, modificaciones internucleotídicas como enlaces no cargados (p. ej., fosfonatos de metilo, fosfotriesteres, fosforamidatos, carbamatos, etc.), enlaces cargados (p. ej., fosforotioatos, fosforoditioatos, etc.), elementos colgantes (p. ej., polipéptidos), intercaladores (p. ej., acridina, psoraleno, etc.), quelantes, alquiladores y enlaces modificados (p. ej., ácidos nucleicos alfa anoméricos, etc.). El término anterior también incluye cualquier conformación topológica, incluidas las conformaciones monocatenarias, bicatenarias, parcialmente dúplex, tríplex, en horquilla, circulares y en candado. Una referencia a una secuencia de ácido nucleico incluye su complemento, a menos que se especifique lo contrario. Así, una referencia a una molécula de ácido nucleico que tiene una secuencia particular debe entenderse que abarca su cadena complementaria, con su secuencia complementaria. El término también incluye polinucleótidos con sesgo de codón para mejorar la expresión en una célula huésped deseada.

[0597] Una "sustitución", tal como se utiliza aquí, denota la sustitución de uno o más aminoácidos o nucleótidos por aminoácidos o nucleótidos diferentes, respectivamente.

[0599] Un ácido nucleico "aislado" se refiere a una molécula de ácido nucleico que ha sido separada de un componente de su entorno natural. Un ácido nucleico aislado incluye una molécula de ácido nucleico contenida en células que normalmente contienen la molécula de ácido nucleico, pero la molécula de ácido nucleico está presente extracromosómicamente o en una localización cromosómica diferente de su localización cromosómica natural. "Ácido nucleico aislado que codifica una proteína de fusión Fc-IL-2v" se refiere a una primera molécula de ácido nucleico que codifica dicha proteína de fusión Fc-IL-2v y, opcionalmente, una segunda molécula de ácido nucleico que codifica una región Fc(p. ej.,sin un dominio de unión a antígeno), incluyendo dicha(s) molécula(s) de ácido nucleico en un único vector o en vectores separados, y dicha(s) molécula(s) de ácido nucleico presente(s) en una o más localizaciones en una célula huésped.

[0600] Una "variante de polinucleótido", tal como se utiliza el término en el presente documento, es un polinucleótido que difiere típicamente de un polinucleótido específicamente divulgado en el presente documento en una o más sustituciones, deleciones, adiciones y/o inserciones. Dichas variantes pueden ser naturales o pueden generarse sintéticamente, por ejemplo, modificando una o más de las secuencias polinucleotídicas descritas en el presente documento y evaluando una o más actividades biológicas del polipéptido codificado como se describe en el presente documento y/o utilizando cualquiera de las técnicas conocidas en la técnica.

[0602] En algunas realizaciones, la molécula de ácido nucleico está codón-biased para mejorar la expresión en una célula huésped deseada, p. ej., en células humanas, células de mamífero, células de levadura, células vegetales, células de insecto, o células bacterianas, p. ej., células de E. coli. En consecuencia, se proporcionan polinucleótidos que codifican una proteína de fusión Fc-IL-2v en la que los polinucleótidos están sesgados por codones, comprenden secuencias señal heterólogas de sustitución y/o tienen elementos de inestabilidad del ARNm eliminados. Los métodos para generar ácidos nucleicos sesgados en codón pueden llevarse a cabo adaptando los métodos descritos en,p. ej., Patentes de EE.UU. N.º 5,965,726; 6,174,666; 6,291,664; 6,414,132; y 6,794,498. El uso de codones preferido para la expresión de las proteínas de fusión Fc-IL-2v en las células huésped deseadas se proporciona,p. ej.,en kazusa.or.jp/codon/; y genscript.com/tools/codon-frequency-table.

[0604] En algunas realizaciones, el polinucleótido que codifica una proteína de fusión Fc-IL-2v, como se describe en el presente documento, tiene al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al menos un 91%, al menos un 92%, al menos un 93%, al menos un 94%, al menos un 95%, al menos un 96%, al menos un 97%, al menos un 98%, al menos un 99% idéntico, o un 100% idéntico, a una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 175-213, como se proporciona en la Tabla F. En algunas realizaciones, el polinucleótido que codifica un segundo Fc, p. ej,que heterodimeriza con una proteína de fusión Fc-IL-2v, como se describe en el presente documento, tiene al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al menos un 91%, al menos un 92%, al menos un 93%, al menos un 94%, al menos un 95%, al menos un 96%, al menos un 97%, al menos un 98%, al menos un 99% idéntico, o un 100% idéntico, a una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 214-215, como se indica en el cuadro F.

[0606] Según proceda, en ciertas realizaciones, el extremo 3'del polinucleótido que codifica la proteína de fusión Fc-IL-2v comprende uno o varios codones de parada en tándem,p. ej., dos o más codones de parada en tándem TAG ("ámbar"), TAA ("ocre") o TGA ("ópalo" o "ámbar"). Los múltiples codones de parada en tándem pueden ser iguales o diferentes.

[0608] En algunas realizaciones, el polinucleótido o polinucleótidos que codifican una proteína de fusión IL-2v o Fc-IL-2v, homodímero o heterodímero de la misma, se formulan o encapsulan en un lipoplex, tal como una nanopartícula lipídica (LNP). Tal y como se utiliza aquí, un "lipoplex" se refiere a liposomas catiónicos que son portadores lipídicos no virales (sintéticos) de ADN. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "nanopartícula lipídica" o "PNL" se refiere a una o más nanopartículas esféricas con un diámetro medio de entre 10 y 1000 nanómetros, y que comprenden una matriz central lipídica sólida que puede solubilizar moléculas lipofílicas. En determinadas realizaciones, el núcleo lipídico se estabiliza mediante tensioactivos (p. ej., emulgentes), y puede comprender uno o varios triglicéridos (p. ej., tristearina), diglicéridos (p. ej.,bahenato de glicerol), monoglicéridos (p. ej.,monoestearato de glicerol), ácidos grasos (p. ej.,ácido esteárico), esteroides (p. ej.,colesterol) y ceras (p. ej.,palmitato de cetilo), incluidas combinaciones de los mismos. Las nanopartículas lipídicas se describen, por ejemplo, en Petrilli et al., Curr Pharm Biotechnol.15:847-55, 2014; y Patentes de EE.UU. N.º 6,217,912; 6,881,421; 7,402,573; 7,404,969; 7,550,441; 7,727,969; 8,003,621; 8,691,750; 8,871,509; 9,017,726; 9,173,8 53; 9,220,779; 9,227,917; y 9,278,130.

[0609]

[0610]

[0611] (continuación)

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[0613]

[0614] (continuación)

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[0668] (continuación)

[0669]

[0670]

[0671] (continuación)

[0674]

[0677] 4. Vectores y células huésped

[0679] Se proporcionan además vectores que comprenden uno o más polinucleótidos que codifican una o más de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, como se describe en el presente documento. Un vector puede ser de cualquier tipo, por ejemplo, un vector recombinante como un vector de expresión. Los vectores incluyen, entre otros, plásmidos, cósmidos, cromosomas artificiales bacterianos (BAC) y cromosomas artificiales de levadura (YAC) y vectores derivados de bacteriófagos o virus vegetales o animales (incluidos los humanos). Los vectores pueden incluir un origen de replicación reconocido por la célula huésped propuesta y, en el caso de los vectores de expresión, un promotor y otras regiones reguladoras reconocidas por la célula huésped. En otras realizaciones, un vector comprende un polinucleótido que codifica un anticuerpo de la divulgación unido de forma operable a un promotor y, opcionalmente, a elementos reguladores adicionales. Algunos vectores son capaces de replicarse de forma autónoma en el huésped en el que se introducen (p. ej., los vectores que tienen un origen de replicación bacteriano pueden replicarse en bacterias). Otros vectores pueden integrarse en el genoma de un hospedador al introducirse en él, y de este modo se replican junto con el genoma del hospedador. Los vectores incluyen, sin limitación, aquellos adecuados para la producción recombinante de los anticuerpos aquí divulgados.

[0681] [0244]La elección del vector depende de los procedimientos de recombinación seguidos y del huésped utilizado. La introducción de los vectores en las células huésped puede realizarse, entre otras cosas,mediante transfección con fosfato cálcico, infección vírica, transfección mediada por DEAE-dextrano, transfección con lipofectamina o electroporación. Los vectores pueden replicarse de forma autónoma o junto con el cromosoma en el que se han integrado. En ciertas realizaciones, los vectores contienen uno o más marcadores de selección. La elección de los marcadores puede depender de las células huésped elegidas. Estos incluyen, sin limitación, kanamicina, neomicina, puromicina, higromicina, zeocina, gen de la timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK) y gen de la dihidrofolato reductasa de ratón (dhfr). Los vectores que comprenden una o más moléculas de ácido nucleico que codifican las proteínas de fusión IL-2v, Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, descritas en el presente documento, unidas operablemente a una o más moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas o péptidos que pueden utilizarse para aislar las proteínas de fusión IL-2v, Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, también están comprendidos en la divulgación. Estas proteínas o péptidos incluyen, sin limitación, la glutatión-S-transferasa, la proteína de unión a la maltosa, la polihistidina de unión a metales, la proteína verde fluorescente, la luciferasa y la beta-galactosidasa.

[0682] En otras realizaciones, el vector utilizado es pcDNA<™>3.1+ (ThermoFisher, MA).

[0683] En algunas realizaciones, el vector viral comprende un vector viral oncolítico. Según proceda, el vector viral oncolítico puede ser un virus ADN o un virus ARN. En algunas realizaciones, el vector viral es de una familia viral seleccionada del grupo que consiste en: Adenoviridae(p. ej., Adenovirus), Arenaviridae(p. ej., mammarenavirus de la coriomeningitis linfocítica, mammarenavirus de Cali (a.k.a.,Pichinde mammarenavirus), Poxviridae(p. ej., Vaccinia virus), Herpesviridae(p. ej., Herpesvirus, p. ej., HSV-1), Parvoviridae (p. ej., Parvovirus H1), Reoviridae(p. ej.,Reovirus), Picornaviridae(p. ej., Coxsackievirus, Seneca Valley Virus, Poliovirus), Paramyxoviridae(p. ej., virus del sarampión, virus de la enfermedad de Newcastle (NDV)), Rhabdoviridae (p. ej., virus de la estomatitis vesicular (VSV)), Togaviridae(p. ej.,Alphavirus, virus Sindbis), Enteroviridae(p. ej., Echovirus). El uso de virus oncolíticos en la terapia del cáncer se describe, p. ej., en Fukuhara, et al., Cancer Sci. (2016) 107(10):1373-1379; Kaufman, et al., Nat Rev Drug Discov. (2015) 14(9):642-62; Hamid, et al., Cancer Immunol Immunother. (2017) 66(10):1249-1264; Taguchi, et al., Int J Urol. (2017) 24(5):342-351; y Buijs, et al., Hum Vaccin Immunother. (2015) 11(7):1573-84. Los virus oncolíticos ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, pelareorep, CG-0070, terapia MV-NIS, HSV-1716, DS-1647, VCN-01, ONCOS-102, TBI-1401, tasadenoturev (DNX-2401), vocimagene amiretrorepvec, RP-1, CVA21, Celyvir, LOAd-703, OBP-301, IMLYGIC<®>.

[0684] La divulgación también proporciona células huésped que comprenden un ácido nucleico o un vector descrito en el presente documento. Puede utilizarse cualquier tipo de célula huésped. En una realización, una célula huésped es una célula procariota, por ejemplo,E. coli.En otra realización, una célula hospedadora es una célula eucariota, p. ej., una célula de levadura, una célula vegetal, una célula de insecto, una célula de mamífero, como una línea celular basada en Ovario de Hámster Chino (CHO) o de origen CHO(p. ej.,CHO-S, CHO DG44,<ExpiCHO™>, línea celular CHOZN<®>ZFN-modificada GS-/- CHO, CHO-K1, CHO-K1a), células COS, células BHK, células NSO o células de melanoma Bowes. Ejemplos de células huésped humanas son,entre otras, HeLa, 911, AT1080, A549 y HEK293(p. ej.,HEK293E, HEK293T, Expi293<™>). Además, las proteínas de fusión Fc-IL-2v pueden expresarse en una célula de levadura como Pichia (véase, p. ej., Powers et al., J Immunol Methods.251:123-35 (2001)),Hanseula, oSaccharomyces.

[0685] El término "vector", como se usa aquí, se refiere a una molécula de ácido nucleico capaz de propagar otro ácido nucleico al cual está ligado. El término incluye el vector como estructura de ácido nucleico autorreplicante, así como el vector incorporado en el genoma de una célula huésped en la que se ha introducido. Algunos vectores son adecuados para administrar la molécula de ácido nucleico o el polinucleótido de la presente solicitud. Ciertos vectores son capaces de dirigir la expresión de los ácidos nucleicos a los que están operativamente unidos. Dichos vectores se denominan en el presente documento vectores de expresión.

[0686] el término "enlazado operablemente" se refiere a dos o más secuencias polipeptídicas o polinucleotídicas que están físicamente enlazadas (p. ej., directamente o a través de un enlazador) y están en una relación funcional entre sí de tal manera que las secuencias enlazadas pueden realizar cada una sus funciones previstas. Por ejemplo, en el contexto de los elementos de secuencia polinucleotídica, un promotor está vinculado de forma operativa a una secuencia codificante si el promotor es capaz de iniciar o regular la transcripción o expresión de una secuencia codificante, en cuyo caso, la secuencia codificante debe entenderse como "bajo el control del" promotor. En otro ejemplo, en el contexto de un polipéptido de fusión, un polipéptido unido operativamente a un péptido señal implica que el péptido señal puede dirigir la secreción de la proteína o dirigirla para su incorporación a una membrana celular.

[0687] Los términos "célula huésped", "línea celular huésped" y "cultivo celular huésped" se utilizan indistintamente y se refieren a células en las que se ha introducido ácido nucleico exógeno, incluida la progenie de dichas células. Las células huésped incluyen los "transformantes" y las "células transformadas", que incluyen la célula transformada primaria y la progenie derivada de ella sin tener en cuenta el número de pasajes. La progenie puede no ser completamente idéntica en contenido de ácido nucleico a una célula progenitora, sino que puede contener mutaciones. Se incluye aquí la progenie mutante que tiene la misma función o actividad biológica que la célula transformada originalmente.

[0688] Según proceda, las células huésped pueden transfectarse de forma estable o transitoria con un polinucleótido que codifica una IL-2v, proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, como se describe en el presente documento.

[0689] 5. Métodos de producción de proteínas de fusión Fc-IL-2v

[0690] [0252]Una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, descritas en el presente documento pueden producirse por cualquier método conocido en la técnica para la síntesis de proteínas de fusión, p. ej., por síntesis química o por técnicas de expresión recombinante.

[0692] Los métodos de expresión recombinante de proteínas de fusión son conocidos y pueden aplicarse a la producción recombinante y aislamiento/purificación de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas. Los métodos de expresión recombinante de proteínas, incluidas las proteínas de fusión, se describen, por ejemplo, en Green y Sambrook, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 4ª edición, 2012, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Current Protocols in Protein Science, Wiley, 1995-2109 (currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/journal/19343663/); y Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, 1987-2019 (currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/journal/19343647/). Además, otras publicaciones relacionadas con la producción de proteínas de fusión de expresión recombinante incluyen, p. ej., Argelia Lorence (Editor), "Recombinant Gene Expression" (Methods in Molecular Biology) 2012, Humana Press; James L Hartley (Editor), "Protein Expression in Mammalian Cells: Methods and Protocols" (Methods in Molecular Biology) 2012, Humana Press; Roslyn M. Bill (Editor), "Recombinant Protein Production in Yeast: Methods and Protocols" (Methods in Molecular Biology) 2012, Humana Press; and MacDonald, Kolotilin and Menassa (Editors) "Recombinant Proteins from Plants: Methods and Protocols" (Methods in Molecular Biology), 2ª edición, 2016, Humana Press.

[0694] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, descritas en el presente documento, pueden producirse en células bacterianas o eucariotas. Una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, también pueden producirse en células eucariotas tales como líneas celulares transformadas(p. ej.,CHO, CHO-S, CHO DG44, ExpiCHO<™>, CHOZN<®>, CHO-K1, CHO-K1a, 293E, 293T, COS, NIH3T3). Además, las proteínas de fusión Fc-IL-2v aquí descritas pueden expresarse en una célula de levadura comoPichia(véase,p. ej.,Powers et al., J Immunol Methods. 251:123-35 (2001)),Hanseula, oSaccharomyces.En una realización, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, descritas en el presente documento, se producen en una línea celular CHO,p. ej.,una línea celular CHO-S, CHO DG44, ExpiCHO<™>, CHOZN<®>, CHO-K1, CHO-K1a, o una línea celular HEK293(p. ej., HEK293E, HEK293T, Expi293<™>). Para producir las proteínas recombinantes de interés, se construyen uno o más polinucleótidos que codifican una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, se introducen en un vector de expresión, y luego se expresan en una o más células huésped adecuadas. En algunas realizaciones, tres o cuatro polinucleótidos que codifican una proteína de fusión Fc-IL-2v, una cadena pesada Fab y una cadena ligera Fab que codifican dominios de unión a antígeno primero y/o segundo se coexpresan en una única célula huésped. Se utilizan técnicas estándar de biología molecular para preparar el vector de expresión recombinante, transfectar las células huésped, seleccionar los transformantes, cultivar las células huésped y recuperar una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, según proceda.

[0696] Si una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, se van a expresar en células bacterianas (p.ej.,e. coli), el vector de expresión debe tener características que permitan la amplificación del vector en las células bacterianas. Además, cuando se utiliza como huéspedE.colicomo JM109, DH5α, HB101 o XL1-Blue, el vector debe tener un promotor, por ejemplo, un promotor lacZ (Ward et al., 341:544-546 (1989), promotor araB (Better et al., Science, 240:1041-1043 (1988)) o promotor T7 que pueda permitir una expresión eficiente enE. coli.Ejemplos de tales vectores incluyen, por ejemplo, vectores de la serie M13, vectores de la serie pUC, pBR322, pBluescript, pCR-Script, pGEX-5X-1 (Pharmacia), "QIAexpress system" (QIAGEN), pEGFP y pET (cuando se utiliza este vector de expresión, el hospedador es preferentemente BL21 que expresa ARN polimerasa T7). El vector de expresión puede contener una secuencia señal para la secreción de las proteínas de fusión Fc-IL-2v. Para la producción en el periplasma deE. coli, la secuencia señal pelB (Lei et al., J. Bacteriol., 169: 4379 (1987)) puede utilizarse como secuencia señal para la secreción de las proteínas de fusión Fc-IL-2v. Para la expresión bacteriana, pueden utilizarse métodos de cloruro cálcico o de electroporación para introducir el vector de expresión en la célula bacteriana.

[0698] Si una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, se van a expresar en células de mamífero(p. ej.,como células CHO-S, CHO DG44, ExpiCHO<™>, CHOZN<®>, CHO-K1, CHO-K1a, 293E, 293T, Expi293<™>, COS, NIH3T3), el vector de expresión incluye un promotor para promover la expresión en estas células, p. ej., un promotor SV40 (Mulligan et al., Nature, 277:108 (1979)), promotor MMLV-LTR, promotor EF1α (Mizushima et al., Nucleic Acids Res., 18:5322 (1990)), o promotor CMV. Además de la secuencia de ácido nucleico que codifica la inmunoglobulina o su dominio, los vectores de expresión recombinante pueden llevar secuencias adicionales, como secuencias que regulan la replicación del vector en las células huésped (p. ej., orígenes de replicación) y genes marcadores seleccionables. El gen marcador seleccionable facilita la selección de las células huésped en las que se ha introducido el vector (véase,p. ej.,Pat. Prov. N.º 4,399,216, 4,634,665; 5,179,017; y 9,028,824. Por ejemplo, normalmente el gen marcador seleccionable confiere resistencia a fármacos, como G418, higromicina o metotrexato, en una célula huésped en la que se ha introducido el vector. Algunos ejemplos de vectores con marcadores seleccionables son pMAM, pDR2, pBK-RSV, pBK-CMV, pOPRSV y pOP13.

[0700] [0257]En una realización, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, se producen en células de mamíferos. Entre las células huésped de mamífero ejemplares para expresar proteínas recombinantes se incluyen las de Ovario de Hámster Chino(p. ej.,CHO, CHO-S, CHO DG44, ExpiCHO<™>, CHOZN<®>, CHO-K1, CHO-K1a) (incluidas las células CHO dhfr-, descritas en Urlaub y Chasin (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216-4220, utilizado con un marcador seleccionable DHFR,p. ej., como se describe en Kaufman y Sharp (1982) Mol. Biol.159:601621), células 293 de riñón embrionario humano(p. ej.,293, 293E, 293T, Expi293<™>), células COS, células NIH3T3, líneas celulares linfocíticas, p. ej., células de mieloma NS0 y células SP2, y una célula de un animal transgénico, p. ej.,unmamífero transgénico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la célula es una célula epitelial mamaria.

[0702] En un sistema ejemplar para la expresión de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, se introducen vectores de expresión recombinantes que codifican las proteínas recombinantes en células dhfr-CHO mediante transfección mediada por fosfato cálcico. En una realización específica, las células dhfr-CHO son células de la línea celular DG44, como DG44i (véase, p. ej.,Derouaz et al., Biochem Biophys Res Commun., 340(4):1069-77 (2006)). Dentro de los vectores de expresión recombinante, el polinucleótido que codifica la proteína de fusión Fc-IL-2v, y opcionalmente un segundo polinucleótido que codifica una segunda proteína de fusión Fc para formar un heterodímero, están unidos operativamente a elementos reguladores potenciadores/promotores (p. ej., derivados de SV40, CMV, adenovirus y similares, como un elemento regulador potenciador/promotor de CMV/AdMLP o un elemento regulador potenciador/promotor de SV40/AdMLP) para impulsar altos niveles de transcripción de los genes. Los vectores de expresión recombinante también llevan un gen DHFR, que permite la selección de células CHO que han sido transfectadas con el vector mediante selección/amplificación con metotrexato. Las células huésped transformantes seleccionadas se cultivan para permitir la expresión y secreción de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, y las proteínas recombinantes se recuperan del medio de cultivo.

[0704] Una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, también pueden ser producidas por un animal transgénico. Por ejemplo, Pat. Prov. Nº 5.849.992 describe un método para expresar un anticuerpo en la glándula mamaria de un mamífero transgénico. Se construye un transgén que incluye un promotor específico de la leche y uno o más polinucleótidos que codifican la proteína IL-2v de interés y una secuencia señal para la secreción. La leche producida por las hembras de tales mamíferos transgénicos incluye, secretada en ella, la proteína IL-2v de interés. La proteína de fusión Fc-IL-2v puede purificarse a partir de la leche o, para algunas aplicaciones, utilizarse directamente. También se proporcionan animales que comprenden uno o más de los ácidos nucleicos codificantes de IL-2v descritos en el presente documento.

[0706] En varias realizaciones, las proteínas de fusión IL-2v, Fc-IL-2v, homodímeros y/o heterodímeros descritos en el presente documento, y/o los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, se proporcionan en forma aislada. Esto significa que dicho polipéptido o polinucleótido tiene una pureza de al menos el 50% p/p de proteínas interferentes, contaminantes celulares y de otro tipo derivados de su producción o purificación, pero no excluye la posibilidad de que el agente se combine con un exceso de portador(es) farmacéutico(s) aceptable(s) u otro vehículo destinado a facilitar su uso. El término "aislado", cuando se aplica a un polipéptido o polinucleótido, tal como se describe aquí, denota que el polipéptido o polinucleótido está esencialmente libre de componentes celulares con los que está asociado en estado natural. Puede estar, por ejemplo, en un estado homogéneo y puede estar en una solución seca o acuosa. La pureza y la homogeneidad pueden determinarse mediante métodos conocidos, p. ej., técnicas de química analítica como la electroforesis en gel de poliacrilamida, la cromatografía en columna, la cromatografía en capa fina o el análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). Una proteína que es la especie predominante presente en un preparado se considera sustancialmente purificada. Un polipéptido o polinucleótido "aislado" o "purificado" está sustancialmente libre de otro material celular, o medio de cultivo cuando se produce mediante técnicas recombinantes, o precursores químicos u otras sustancias químicas cuando se sintetiza químicamente. En diversas realizaciones, los polipéptidos y/o polinucleótidos purificados son al menos 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100% (p/p), separados de, purificados de, o libres de proteínas interferentes y contaminantes de la producción o purificación. A menudo, un agente es la especie macromolecular predominante que queda tras su purificación.

[0708] [0261]Una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, pueden aislarse de dentro o fuera (como el medio) de la célula huésped y purificarse como IL-2v sustancialmente pura y homogénea, no agregada, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas. Los métodos de aislamiento y purificación utilizados habitualmente para la purificación de proteínas, incluida la purificación de anticuerpos, pueden emplearse para el aislamiento y purificación de la IL-2v descrita en el presente documento, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, y no se limitan a ningún método en particular. Las técnicas de purificación de proteínas aplicables se describen,p. ej., en Labrou, Chronopoulou y Ataya (Editores), "Handbook on Protein Purification: Industry Challenges and Technological Developments, 2018, Nova Science Pub Inc; Gottschalk (Editor), "Process Scale Purification of Antibodies," 2nd Edition, 2017, Wiley; Staby, Rathore and Ahuja (Editors), "Preparative Chromatography for Separation of Proteins, 2017, Wiley; and Labrou (Editor), "Protein Downstream Processing: Diseño, desarrollo y aplicación de métodos de alta y baja resolución, 2014, Human Press. Una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, pueden aislarse y purificarse seleccionando y combinando adecuadamente, p. ej., cromatografía en columna, filtración, ultrafiltración, salado, precipitación con disolventes, extracción con disolventes, destilación, inmunoprecipitación, electroforesis en gel SDS-poliacrilamida, enfoque isoeléctrico, diálisis y recristalización. La cromatografía incluye, por ejemplo, la cromatografía de afinidad, la cromatografía de intercambio iónico, la cromatografía hidrofóbica, la filtración en gel, la cromatografía en fase inversa y la cromatografía de adsorción (Strategies for Protein Purification and Characterization: Manual del curso de laboratorio. Ed Daniel R. Marshak et al., Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996). La cromatografía puede realizarse mediante cromatografía en fase líquida, como HPLC y FPLC. Las columnas utilizadas para la cromatografía de afinidad incluyen la columna de proteína A y la columna de proteína G. Ejemplos de columnas que utilizan proteína A son Hyper D, POROS y Sepharose FF (GE Healthcare Biosciences). En algunas realizaciones, las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus heterodímeros, se purifican adicionalmente mediante cromatografía de intercambio aniónico,p. ej., para separar los agregados de heterodímeros del pico monodisperso. Una matriz o resina de intercambio aniónico fuerte puede tener iones de amonio cuaternario (designados Q). Una resina de resistencia intermedia puede contener una mezcla de aminas terciarias y cuaternarias. Una matriz de intercambio aniónico débil es la dietilaminoetil (DEAE). Ejemplos de columnas para aplicar la cromatografía de intercambio aniónico son las columnas de intercambio aniónico Q-HP, HQ 50, XQ, PI 50, D 50. La presente divulgación también incluye IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, que están altamente purificadas utilizando estos métodos de purificación.

[0710] 6. Composiciones Farmacéuticas

[0712] Se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, según se describe en el presente documento, o uno o más polinucleótidos que codifican dichas proteínas, según se describe en el presente documento, y un diluyente, portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, o uno o más polinucleótidos que codifican dichas proteínas.

[0714] Los expertos en la materia conocerán diversos diluyentes, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, así como técnicas para la preparación y el uso de composiciones farmacéuticas a la luz de la presente divulgación. También se describen composiciones farmacéuticas ilustrativas y diluyentes, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables en,p. ej., Loyd V. Allen Jr (Editor), "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 22nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press; Brunton, Knollman y Hilal-Dandan, "Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics," 13th Edition, 2017, McGraw-Hill Education / Medical; McNally y Hastedt (Editors), "Protein Formulation and Delivery, 2nd Edition, 2007, CRC Press; Banga, "Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems", 3.ª edición, 2015, CRC Press; Lars Hovgaard, Frokjaer y van de Weert (editores), "Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins", 2.ª edición, 2012, CRC Press; Carpenter y Manning (editores), "Rational Design of Stable Protein Formulations: Theory and Practice," 2002, Springer (Pharmaceutical Biotechnology (Book 13)); Meyer (Editor), "Therapeutic Protein Drug Products: Practical Approaches to Formulation in the Laboratory, Manufacturing, and the Clinic, 2012, Woodhead Publishing; y Shire, "Monoclonal Antibodies: Meeting the Challenges in Manufacturing, Formulation, Delivery and Stability of Final Drug Product, 2015, Woodhead Publishing.

[0716] En algunas realizaciones, cada portador, diluyente o excipiente es "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica y no perjudicial para el sujeto. A menudo, el portador farmacéuticamente aceptable es una solución acuosa de pH tamponado. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen: agua; tampones, por ejemplo, solución salina tamponada con fosfato; azúcares, tales como lactosa, trehalosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; tampones de 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (tris(hidroximetil)aminometano; Tris); aminoácidos (p. ej., aminoácidos cargados, incluyendo sin limitación aspartato, asparagina, glutamato, glutamina, histidina, lisina, arginina); y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. también pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, como lauril sulfato sódico, un polisorbato(p. ej.,polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80) y estearato de magnesio, así como colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes. En una realización, la composición farmacéutica comprende un tampón fisiológicamente aceptable, pH 5,5 a 8,5,p. ej., pH 6,5 a 7,5, sacarosa y polisorbato 80. En una realización, la composición farmacéutica comprende histidina, sacarosa y polisorbato 80. En una realización, la composición farmacéutica comprende fosfato sódico, sacarosa y polisorbato 80. En una realización, la composición farmacéutica comprende un tampón Tris, sacarosa y polisorbato 80.

[0718] [0265]Por lo general, la formulación y los métodos de administración de las composiciones farmacéuticas se adaptarán en función del lugar y la enfermedad a tratar. Según proceda, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía sistémica o local. las formulaciones ejemplares incluyen, sin limitación, las adecuadas para administración parenteral,p. ej., subcutánea, intradérmica, intramuscular, intratumoral, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intravesical, intracraneal, intratecal, intracavitaria, intraventricular o mucosa(p. ej.,administración bucal, intranasal, intrarrectal, intravaginal, oftálmica), tópica o por inhalación, incluidas las formulaciones encapsuladas en micelas, liposomas o cápsulas de liberación de fármacos (agentes activos incorporados dentro de un recubrimiento biocompatible diseñado para una liberación lenta); formulaciones ingeribles; formulaciones para uso tópico, como cremas, pomadas y geles; y otras formulaciones como inhalantes, aerosoles y pulverizadores. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están formuladas para administración parenteral (p. ej., intravenosa, subcutánea o intramuscular). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas están formuladas para la administración intratumoral.

[0720] En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas son estériles. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica tiene un pH en el intervalo de 4,5 a 8,5, 4,5 a 6,5, 5,5 a 7,4, 6,4 a 7,0, 6,5 a 8,5, 6,5 a 7,5, 7,2 a 7,8, o un pH de 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0 u 8,5. En una realización, la composición farmacéutica tiene una osmolaridad en el rango de 240-400 mOsmol/L,p. ej., 240-260 o 250-330 mOsmol/L. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica es isotónica o casi isotónica.

[0722] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas son líquidas o sólidas. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas son un líquido congelado o liofilizado(es decir, liofilizado). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una solución acuosa,p. ej., adecuada para administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, p. ej., a una concentración en el intervalo de 0,05 mg/ml a 50 mg/ml, p. ej., de 0,05 mg/ml a 20 mg/ml, p. ej., de 5,0 mg/ml a 10,0 mg/ml, p. ej., de 0,1 mg/ml a 40 mg/ml,p. ej., de 1,0 mg/ml a 30 mg/ml, p. ej., de 0,05 mg/ml a 0,06 mg/ml, 0,07 mg/ml, 0,08 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0.7 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3,0 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 5.5 mg/ml, 6,0 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7,0 mg/ml, 7,5 mg/ml, 8,0 mg/ml, 8,5 mg/ml, 9,0 mg/ml, 9.5 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se liofiliza. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica tiene una viscosidad inferior a 50 cP, inferior a 30 cP, inferior a 20 cP, inferior a 10 cP y tan baja como 1 cP.

[0724] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales, p. ej., un segundo agente terapéutico, o un segundo y un tercer agentes terapéuticos.

[0726] 7. Usos Terapéuticos; Dosificación y Programación

[0728] Una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, encuentran uso en la prevención y/o tratamiento, y/o potenciación o mejora de la prevención y/o tratamiento de varias condiciones de enfermedad que se benefician de la estimulación inmune, particularmente, la expansión de células T CD8+. Entre las afecciones ilustrativas figuran las infecciones microbianas, incluidas las infecciones víricas, bacterianas o fúngicas, y los cánceres. las infecciones víricas ilustrativas que pueden prevenirse o tratarse con la IL-2v descrita en el presente documento, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, incluyen, sin limitación, el virus de la hepatitis b (HBV) (ncbi:txid10407), el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)(p. ej.,el HIV-1 (ncbi:txid11676), el HIV-2 (ncbi:txid11709) y el virus del herpes simple (HSV)(ncbi:txid10294), HIV-1 (ncbi:txid11676); HIV-2 (ncbi:txid11709)), virus del herpes simple (HSV) (ncbi:txid10294) y coronavirus(p. ej.,virus corona relacionado con el sras (ncbi:txid694009), p. ej., sars-cov2 (ncbi:txid2697049)). en varias realizaciones, el "sujeto", el "paciente" o el "individuo" es un ser humano o un mamífero no humano, incluido un animal de laboratorio, p. ej., un primate no humano(p. ej.,un chimpancé, un macaco), una marmota, un pato de Pekín, un ratón, una rata, un conejo o una cobaya, o un mamífero domesticado,p. ej., un perro, un gato, un caballo, una vaca, una oveja, una cabra o un cerdo.

[0730] "Tratamiento" o "tratar" como se usa aquí se refiere a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. A efectos de la presente divulgación, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, entre otros, el alivio de un síntoma y/o la disminución de la extensión de un síntoma, el retraso de la progresión y/o la prevención del empeoramiento de un síntoma asociado a una enfermedad o afección. "a) inhibir la enfermedad o afección (p. ej.,disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (p. ej.,estabilizar la enfermedad o afección, retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección,p. ej., provocando la regresión de los síntomas clínicos, mejorando el estado de la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia.

[0732] "Retrasar", tal como se utiliza en el presente documento, en relación con el desarrollo de una enfermedad o afección significa diferir, obstaculizar, ralentizar, retrasar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede ser de duración variable, en función de los antecedentes de la enfermedad y/o del individuo tratado. Como es evidente para un experto en la materia, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, en el sentido de que el individuo no desarrolle la enfermedad o afección.

[0734] [0272]"Prevenir" o "prevención" como se usa aquí se refiere a un régimen que protege contra la aparición de la enfermedad o trastorno de tal manera que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollan. Así, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (p. ej.,la administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (p. ej., laadministración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de un agente infeccioso detectable (p. ej., unvirus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe que están asociados con el desarrollo o aparición de la enfermedad o trastorno. Así, en ciertas realizaciones, el término "prevenir la infección vírica(p. ej.,HBV, HIV, HSV, coronavirus)" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección vírica detectable una sustancia terapéutica antivírica. Se entiende que el sujeto de la terapia preventiva antivírica puede ser un individuo con riesgo de contraer el virus. También se entiende que la prevención no requiere una tasa de éxito del 100%. En algunos casos, la prevención puede entenderse como una reducción del riesgo de infección, pero no como una eliminación completa de la aparición de una infección.

[0736] "Cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" como se usa aquí se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, porej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, de tal manera que cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará en función de la IL-2v administrada, la semivida sérica prolongada de la IL-2v, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, así como la enfermedad, y su gravedad y la edad, peso, etc., del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir un intervalo de cantidades. Una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis,es decir,puede ser necesaria una dosis única o múltiples dosis para alcanzar el punto final de tratamiento deseado. Una cantidad eficaz puede considerarse en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y puede considerarse que un único agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más agentes, puede obtenerse o se obtiene un resultado deseable o beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (p. ej.,efectos aditivos o sinérgicos) de los compuestos. Con respecto a la terapia o prevención antiviral, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una terapia que consigue un efecto profiláctico o terapéutico deseado.

[0738] Para el tratamientoin vivo, se puede administrar o proporcionar al sujeto una composición farmacéutica que comprenda una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifiquen dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprendan dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. Cuando se usa para terapiain vivo, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describen en el presente documento, se administran o suministran típicamente al paciente en cantidades terapéuticamente eficaces (es decir, cantidades que eliminan o reducen la carga viral y/o el reservorio viral del paciente). La IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, porejemplo, las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus homodímeros y heterodímeros, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se administra o proporciona a un sujeto mamífero,p. ej., un humano, de acuerdo con métodos conocidos, tales como, pero no limitados a, la administración intravenosa,p. ej., como un bolo o por infusión continua durante un periodo de tiempo,p. ej., por vía subcutánea, intradérmica, intramuscular, intracerebroespinal, intrasinovial, intratecal, oral, intratumoral, intraarterial, intraperitoneal, intravesical, intracraneal, intratecal, intracavitaria, intraventricular o mucosa (p. ej., bucal, intranasal, intrarrectal, intravaginal, oftálmica), tópica o por inhalación. La IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus homodímeros y heterodímeros, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, pueden administrarse por vía parenteral, cuando sea posible, en el sitio de la célula diana,p. ej., por vía subcutánea, intravenosa o intratumoral. En una realización, la administración de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej ., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, al sujeto se realiza por vía intravenosa. En otra realización, la administración al sujeto de IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se realiza por vía subcutánea. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la divulgación se administran a un sujeto por vía sistémica, parenteral o local. Cuando se administra en combinación con agentes terapéuticos adicionales, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus homodímeros y heterodímeros, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describen en el presente documento, y el agente adicional pueden administrarse formulados juntos o por separado, simultáneamente o secuencialmente, a través de la misma o diferentes vías de administración.

[0740] [0275]Como se demuestra en el presente documento, en varias realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, tienen una semivida en suero en un humano de al menos 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24horas, p. ej., al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 días, o más. En ciertas realizaciones, se administra una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se administra, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz en el intervalo de,p. ej.,0,02 mg a 100 mg,p. ej., 0,04 mg a 80 mg,p. ej., al menos 0,02 mg por dosis y hasta 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg o 100 mg por dosis. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se administra, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, en una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz en el intervalo de,p. ej.,de 0,5 µg/kg a 1000 µg/kg,p. ej., en el intervalo de 1 µg/kg a 500 µg/kg,p. ej., en el intervalo de 10 µg/kg a 300 µg/kg,p. ej., en el intervalo de 30 µg/kg a 600 µg/kg,p. ej.,al menos 0,5 µg/kg por dosis y hasta 0,2 µg/kg, 0,3 µg/kg, 0,4 µg/kg, 0,5 µg/kg, 0,6 µg/kg, 0,7 µg/kg, 0,8 µg/kg, 0,9 µg/kg, 1 µg/kg, 1,5 µg/kg, 2 µg/kg, 2,5 µg/kg, 3 µg/kg, 3,5 µg/kg, 4 µg/kg, 4.5 µg/kg, 5 µg/kg, 6 µg/kg, 7 µg/kg, 8 µg/kg, 9 µg/kg, 10 µg/kg, 15 µg/kg, 20 µg/kg, 25 µg/kg, 30 µg/kg, 40 µg/kg, 50 µg/kg, 60 µg/kg, 70 µg/kg, 80 µg/kg, 90 µg/kg, 100 µg/kg, 110 µg/kg, 120 µg/kg, 130 µg/kg, 140 µg/kg, 150 µg/kg, 200 µg/kg, 250 µg/kg, 300 µg/kg, 400 µg/kg, 500 µg/kg, 600 µg/kg, 700 µg/kg, 800 µg/kg, 900 µg/kg, 1000 µg/kg por dosis.

[0742] Con respecto a la programación, en varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, administrando durante un periodo de tiempo de al menos 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, o más. En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se administra una o más veces a intervalos predeterminados espaciados al menos 1 semana y hasta al menos 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o 6 meses. En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se administra una vez por semana (es decir, QW), una vez cada dos semanas (es decir, una vez cada dos semanas, o una vez cada dos semanas o Q2W), una vez cada tres semanas (es decir, una vez cada tres semanas o Q3W), una vez al mes (es decir, qm) o una vez cada dos meses (es decir, una vez cada dos meses o Q2M), una vez cada tres meses (Q3M), una vez cada cuatro meses (Q4M), una vez cada cinco meses (Q5M), una vez cada seis meses (Q6M), o con menor frecuencia. En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se administra dos o más veces por vía subcutánea en un intervalo o a intervalos entre una vez cada dos semanas (es decir, una vez cada dos semanas, o una vez cada dos semanas o Q2W) a una vez cada tres semanas (es decir, una vez cada tres semanas o Q3W).

[0744] En ciertas realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, aquí descritos, se combinan o coadministran con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una cantidad de dosificación terapéuticamente eficaz.

[0746] Terapias combinadas, en general

[0748] [0278]En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con dos agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con tres agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con cuatro agentes terapéuticos adicionales. Los uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.

[0750] "Coadministración" como se usa aquí se refiere a la administración de dosis unitarias de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, antes o después de la administración de dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, la administración de IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, puede realizarse en cuestión de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, primero se administra una dosis unitaria de IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej ., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describe en el presente documento, se administra primero, seguido en segundos o minutos por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida de la administración de una dosis unitaria de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v y homodímeros y heterodímeros de las mismas, IL-2v, proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, a continuación en cuestión de segundos o minutos. En algunas realizaciones, una dosis unitaria de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se administra primero, seguido, después de un periodo de horas (p. ej., 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguida, tras un periodo de horas (p. ej., de 1 a 12 horas), de la administración de una dosis unitaria de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v y homodímeros y heterodímeros de las mismas, proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento.

[0752] La coadministración de una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describen en el presente documento, con uno o más agentes terapéuticos adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,IL-2v, proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de tal manera que cantidades terapéuticamente eficaces de cada agente estén presentes en el cuerpo del paciente.

[0754] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. Según proceda, la IL-2v, la IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus homodímeros y heterodímeros, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describen en el presente documento, y el agente terapéutico adicional pueden coadministrarse de acuerdo con los mismos o diferentes programas(p. ej., coadministrarse en los mismos o diferentes intervalos de tiempo).

[0756] 8. Métodos de prevención y tratamiento - HBV

[0758] Además, se proporcionan métodos para provocar y/o mejorar una respuesta inmunitaria al virus de la hepatitis B humana (HBV) en un sujeto que lo necesite. También se proporcionan métodos para tratar o prevenir el virus de la hepatitis B humana (HBV) en un sujeto que lo necesite. También se proporcionan métodos para inhibir la replicación del HBV en un individuo infectado. Además, se proporcionan métodos para reducir la carga viral asociada a la infección por HBV. En diversas realizaciones, los métodos comprenden administrar al sujeto una cantidad eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento.

[0759] En otro aspecto, se proporcionan IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, para su uso en la obtención y/o mejora de una respuesta inmunitaria frente al virus de la hepatitis B humana (HBV) en un sujeto que lo necesite. Se proporcionan además IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, para su uso en la inhibición de la replicación del HBV en un individuo infectado y/o para reducir la carga viral asociada con la infección por el HBV.

[0761] En varias realizaciones, el sujeto está infectado con el HBV, se sospecha que está infectado con el HBV o está en riesgo de estar infectado con el HBV. Por "individuo en riesgo" se entiende un individuo que corre el riesgo de desarrollar una enfermedad que debe tratarse. Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o afección detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos aquí descritos. Por "en riesgo" se entiende que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y son conocidos en la técnica. Una persona que presenta uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que una persona que no los presenta. En diversas realizaciones, el sujeto está infectado crónicamente por el HBV, p. ej., infectado por el HBV durante más de 6 meses. Típicamente, el individuo padece una infección crónica de hepatitis B, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a personas que están infectadas agudamente con el HBV. Por consiguiente, en algunas realizaciones, el sujeto está infectado de forma aguda por el HBV. En algunas realizaciones, el sujeto está coinfectado con el virus de la hepatitis D (HDV).

[0763] En varias realizaciones, el sujeto puede ser asintomático. En algunas realizaciones, el sujeto experimenta o presenta síntomas asociados a la infección por HBV. Los síntomas del HBV pueden incluir,p. ej., ictericia, redes visibles de vasos sanguíneos inflamados en la piel, orina de color oscuro (p. ej.,naranja o marrón), heces de color claro, fiebre, fatiga persistente, malestar, dolor abdominal, líquido abdominal, pérdida de apetito, náuseas y vómitos. La infección crónica por el HBV puede provocar uno o más síntomas,comoinsuficiencia hepática, cáncer hepático, fibrosis hepática y cirrosis hepática. Una o más administraciones de una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, pueden prevenir, retrasar, aliviar, mitigar, inhibir, revertir o eliminar uno o más síntomas asociados con o causados por la infección por HBV.

[0765] Según corresponda, un sujeto puede tratarse con administraciones múltiples durante un período de tiempo de al menos 2 semanas a 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses, 13 meses, 14 meses, 15 meses, 16 meses, 17 meses, 18 meses, 19 meses, 20 meses, 21 meses, 22 meses, 23 meses, 24 meses, o más, o hasta que el sAg ya no sea detectable en el suero o plasma del sujeto.

[0767] En algunas realizaciones, después de una o más administraciones de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, descritos en el presente documento, el sujeto no muestra síntomas de HBV en ausencia de tratamiento antiviral durante al menos 6 meses, al menos 1 año, al menos 2 años, al menos 3 años, o más. En algunas realizaciones, tras una o más administraciones de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, descritos en el presente documento, sAg ya no es detectable en el suero o plasma del sujeto, en ausencia de tratamiento antiviral durante al menos 6 meses,p. ej., al menos 1 año, al menos 2 años, al menos 3 años, o más.

[0769] a. Terapias combinadas contra el HBV

[0771] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales contra el HIV.

[0773] [0289]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre fármacos combinados contra el HBV, vacunas contra el HBV, inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inmunomoduladores, moduladores de los receptores tipo Toll (TLR), ligandos de los receptores de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno del HBV (p.ej., antígeno del núcleo del HBV(HBV core antigen,HNP)), inhibidores del antígeno central del HBV (HBcAg), inhibidores del antígeno de superficie del HBV (HBsAg), inhibidores de la proteína de interacción HBx, inhibidores del antígeno E del HBV), anticuerpos contra el antígeno del HBV, ácidos nucleicos inhibidores dirigidos contra el HBV(p. ej., oligonucleótido antisentido, ARN de interferencia corta (siARN), ARN de interferencia dirigido al ADN (ddARNi)), inhibidores atenuadores de linfocitos B y T, inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidor del punto de control inmunitario, inhibidores de la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4), inhibidores de la ciclofilina, moduladores de endonucleasas, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc), agonistas del receptor X farnesoide (FXR), agonistas STING, anticuerpos anti-HBV, antagonistas de la quimiocina CCR2, agonistas de la timosina, citoquinas, moduladores de nucleoproteínas, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores NOD2, inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), inhibidores de la vía de la indoleamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), inhibidores de PAPD5 o PAPD7, inhibidores de ZCCHC14, inductores de agregados linfoides terciarios, inhibidores de la proteína quinasa MEKKK-1 (punto de control HPK1), polímeros de ácido nucleico (p. ej.,NAP y STOPS), inhibidores de la PD-1, inhibidores de la PD-L1, timosina alfa-1 recombinante, terapéutica de la superinfección, peptoides antivirales sintéticos, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), inhibidores de la lisina desmetilasa KDM, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de la arginasa, terapia génica y terapia celular, editores de genes, terapia celular, terapia celular TCR-T y otros medicamentos contra el HBV.

[0775] En ciertas realizaciones, una IL-2v, una IL-2v con semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, así como sus homodímeros y heterodímeros, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplejo (p. ej., LNP) y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, pueden combinarse o coadministrarse con uno o más de los siguientes: un agente quimioterapéutico, un inmunomodulador, un agente inmunoterapéutico, un anticuerpo terapéutico, una vacuna terapéutica, un anticuerpo biespecífico y proteínas terapéuticas “tipo anticuerpo” (como DARPins®, anticuerpos tipo TCR anti-pMHC, DARTs®, Duobodies®, BiTEs®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC), modificadores génicos o editores génicos dirigidos a HBV (p. ej., CRISPR-Cas (p. ej., Cas9, Cas12, Cascade, Cas13), nucleasas de dedo de zinc, endonucleasas homing, meganucleasas homing (p. ej., ARCUS), nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (p. ej., células T, células NK, macrófagos que expresan un receptor de antígeno quimérico (CAR)) y TCR-T (un receptor de célula T modificado genéticamente), o cualquier combinación de los mismos."

[0777] En ciertas realizaciones, una IL-2v, una IL-2v con semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, así como sus homodímeros y heterodímeros, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplejo (p. ej., LNP) y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combinan o se coadministran con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales, p. ej., inhibidores de 3-dioxigenasa (IDO), moduladores de apolipoproteína A1, inhibidores de arginasa, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), antagonistas del quimiocina CCR2, inhibidores de CD137, inhibidores de CD160, inhibidores de CD305, agonistas y moduladores de CD4, compuestos dirigidos al antígeno central de hepatitis B (HBcAg) (también denominados moduladores alostéricos de la proteína core), inhibidores del ADN circular cerrado covalentemente (cccDNA), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4), inhibidores de la ADN polimerasa, moduladores de endonucleasa, modificadores epigenéticos, agonistas del receptor X de farnesoides (FXR), inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inhibidores de la replicación del HBV, inhibidores de la RNAasa del HBV, inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de HBx, moduladores de la proteína del envoltorio mayor del virus de hepatitis B, estimuladores de la proteína del envoltorio mayor del virus de hepatitis B, moduladores de proteínas estructurales del virus de hepatitis B, inhibidores del antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAg), inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), inhibidores del antígeno E del virus de hepatitis B, inhibidores de la replicación del virus de hepatitis B, inhibidores de proteínas estructurales del virus de hepatitis, inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV-1, inhibidores de hialuronidasa, inhibidores de proteínas de la familia IAP (inhibidores de proteínas antiapoptóticas), agonista de IL-15, agonista de IL-7, inmunomoduladores, inhibidores de indolamina-2, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores de ipi4, inhibidores de desmetilasas de lisina, inhibidores de desmetilasas de histonas, inhibidores de KDM1, inhibidores de KDM5, inhibidores del receptor lectina-tipo de células asesinas subfamilia G miembro 1, inhibidores del gen 3 de activación linfocitaria, activadores del receptor de linfotoxina beta, moduladores de Axl, moduladores de B7-H3, moduladores de B7-H4, moduladores de CD160, moduladores de CD161, moduladores de CD27, moduladores de CD47, moduladores de CD70, moduladores de GITR, moduladores de HEVEM, moduladores de ICOS, moduladores de Mer, moduladores de NKG2A, moduladores de NKG2D, moduladores de OX40, moduladores de SIRPα, moduladores de TIGIT, moduladores de Tim-4, moduladores de Tyro, inhibidores del polipéptido cotransportador Na+-taurocolato (NTCP), inhibidores del receptor de células asesinas naturales 2B4, estimulador del gen NOD2, inhibidor de nucleoproteína, moduladores de nucleoproteína, agonista del receptor OX-40, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidor de peptidilprolil isomerasa, inhibidores de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), estimulador del gen inducible por ácido retinoico 1, inhibidor de la transcriptasa inversa, inhibidor de ribonucleasa, inhibidor de ARN ADN polimerasa, inhibidor del gen SLC10A1, miméticos de SMAC, inhibidor de tirosina quinasa Src, agonistas de STING (estimulador de genes de interferón), estimuladores de NOD1, inhibidor de glucoproteína de superficie de células T CD28, modulador de glucoproteína de superficie de células T CD8, agonista de timosina, ligando de timosina alfa 1, inhibidores de Tim-3, agonistas de TLR-3, agonistas de TLR-7, agonistas de TLR-8, agonistas de TLR-9, inhibidores de ribonucleótido reductasa viral y combinaciones de los mismos.

[0778] Fármacos Antivirales inhibidores del HBV

[0779] En varias realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y las composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más agentes antivirales. En algunas realizaciones, el uno o más agentes antivirales se seleccionan del grupo que consiste en lamivudina (LAM), adefovir dipivoxil (ADV), entecavir (ETV), telbivudina (LdT), tenofovir disoproxil fumarato (TDF), tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina (TRUVADA<®>), tenofovir alafenamida (TAF o VEMLIDY<®>), sofosbuvir (SOVALDI<®>) y ledipasvir y sofosbuvir (HARVONI<®>).

[0780] Ejemplos de otros fármacos para el tratamiento del HBV que pueden combinarse o coadministrarse incluyen alfahidroxitropolonas, amdoxovir, antroquinonol, nucleósidos de β-hidroxicitosina, ARB-199, CCC-0975, ccc-R08, CKD-388, DF-006, elvucitabina, ezetimiba, ciclosporina A, gentiopicrina (gentiopicrósido), HH-003, hepalatida, ISR-51, JNJ-56136379, M-1428, nitazoxanida, birinapant, NJK14047, NOV-205 (molixan, BAM-205), oligotida, mivotilato, feron, GST-HG-131, levamisol, Ka Shu Ning, alloferon, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, ISA-204, Jiangantai (Ganxikang), MIV-210, OB-AI-004, PF-06, picroside, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, NCO-48 Fumarate, XTYW-001, SFA-001, TCM-800B, TQA-3810, VRON-0200, ZYF-0057, glutatión reducido, RO-6864018, ENOB-HB-01, RG-7834, QL-007sofosbuvir, ledipasvir, UB-551, PA-1010, HPN-BV1, STSG-0002 y ZH-2N, y los compuestos divulgados en US20150210682, (Roche), US 2016/0122344 (Roche), WO2015173164, WO2016023877, US2015252057A (Roche), WO16128335A1 (Roche), WO16120186A1 (Roche), US2016237090A (Roche), WO16107833A1 (Roche), WO16107832A1 (Roche), US2016176899A (Roche), WO16102438A1 (Roche), WO16012470A1 (Roche), US2016220586A (Roche), y US2015031687A (Roche).

[0781] Ejemplos de fármacos combinados para el tratamiento del HBV que pueden combinarse o coadministrarse incluyen tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina (TRUVADA<®>), ledipasvir y sofosbuvir (HARVONI<®>); ABX-203 (NASVAC), lamivudina y PEG-IFNα; adefovir y PEG-IFNα; e INO-1800 (INO-9112 y RG7944).

[0782] Inhibidores de la ADN polimerasa del HBV

[0783] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de la polimerasa. Algunos ejemplos de inhibidores de la ADN polimerasa del HBV que pueden combinarse o coadministrarse son adefovir (HEPSERA<®>), emtricitabina (EMTRIVA<®>), tenofovir disoproxil fumarato (VIREAD<®>), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxil, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, CMX-157, tenofovir exalidex, besifovir, entecavir (BARACLUDE<®>), entecavir maleato, telbivudina (TYZEKA<®>), filocilovir, pradefovir, clevudina, ribavirina, lamivudina (EPIVIR-HBV<®>), fosfazida, famciclovir, fusolina, metacavir, SNC-019754, FMCA, AGX-1009, AR-II-04-26, HIP-1302, tenofovir disoproxil aspartato, tenofovir disoproxil orotato, AiB-001 y HS-10234.

[0784] Inhibidores de la Hialuronidasa

[0785] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de la hialuronidasa. Entre los ejemplos de inhibidores de la hialuronidasa que pueden combinarse o coadministrarse se incluye el astodrimer.

[0786] Inhibidores del Antígeno de Superficie de la Hepatitis B (HBsAg)

[0787] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de HBsAg. Algunos ejemplos de inhibidores del HBsAg que pueden combinarse o coadministrarse son AK-074, HBF-0259, GP-605, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PBHBV-2-1, REP-9AC, REP-9C, REP-9, REP-2139, REP-2139-Ca, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006, y REP-9AC'. Algunos ejemplos de inhibidores de la secreción de HBsAg que pueden combinarse o coadministrarse son BM601, GST-HG-131, AB-452 y ALG-010093.

[0788] Inhibidores de la Ciclofilina

[0789] [0298]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de ciclofilina. Algunos ejemplos de inhibidores de la ciclofilina que pueden combinarse o coadministrarse son CPI-431-32, EDP-494, OCB-030, SCY-635, NVP-015, NVP-018, NVP-019, STG-175 y los compuestos descritos en los documentos US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences) y US20130344029 (Gilead Sciences).

[0790] Inhibidores de Entrada Viral de HBV

[0791] En diversas realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y las composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de la entrada viral del HBV. Algunos ejemplos de inhibidores de la entrada viral del HBV que pueden combinarse o coadministrarse son la bulevirtida (Hepcludex; Myrcludex B).

[0792] Inhibidores de la proteína de la envoltura grande de la hepatitis B

[0793] En varias realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y las composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describen en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de la proteína de envoltura grande de la hepatitis b. Ejemplos de inhibidores de la proteína de la gran envoltura de la hepatitis B que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, ALG-125097, ALG-125755, EDP-721, KW-027, GP-605, GST-HG-121, ALG-010093 y ALG-01013.

[0794] Ácidos nucleicos inhibidores

[0795] En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más ácidos nucleicos inhibidores (p. ej., oligonucleótido antisentido, ARN de interferencia corto (ARNsi), ARN de interferencia dirigido por ADN (ARNid)) dirigidos específicamente a un polinucleótido del HBV. En algunas realizaciones, el polinucleótido del HBV codifica una proteína del HBV(es decir, se encuentra en una región codificante dentro del genoma del HBV).

[0796] Oligonucleótido Antisentido de Marcación del ARNm Viral

[0797] En varias realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y las composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más oligonucleótidos antisentido. Algunos ejemplos de oligonucleótidos antisentido dirigidos al ARNm viral que pueden combinarse o coadministrarse son ISIS-HBVRx, IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx, IONIS-GSK6-LRx, GSK-3389404, GSK-3228836, BNC-1701 y RG-6004.

[0798] ARN de Interferencia Cortos (ARNsi)

[0799] En diversas realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus homodímeros y heterodímeros, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más siARN dirigidos específicamente a un polinucleótido del HBV. Entre los ejemplos de ARNsi dirigidos específicamente a un polinucleótido del HBV que pueden combinarse o coadministrarse se incluyen TKM-HBV (TKM-HepB), ALN-HBV, SR-008, HepB-nRNA, ARC-520, ARC-521, ARB-1740, ARB-1467, AB-729, RG-6084 (PD-L1), RG-6217, ALN-HBV-02, JNJ-3989 (ARO-HBV), STP-155G, STSG-0002, ALG-010133, ALG-020755, ALG-ASO, LUNAR-HBV, VIR-2218 siRNA y DCR-HBVS (DCR-S219).

[0800] Interferencia de ARN dirigida al ADN (ddARNi)

[0801] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más ddRNAi dirigidos específicamente a un polinucleótido del HBV. Entre los ejemplos de ddARNi dirigidos específicamente a un polinucleótido del HBV que pueden combinarse o coadministrarse se incluye BB-HB-331.

[0802] Moduladores de Endonucleasas

[0803] [0305]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más moduladores de endonucleasas. Entre los ejemplos de moduladores de endonucleasas que pueden combinarse o coadministrarse se incluye el PGN-514.

[0804] Inhibidores de la Ribonucleótido Reductasa

[0805] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de la ribonucleótido reductasa. Algunos ejemplos de inhibidores de la ribonucleótido reductasa que pueden combinarse o coadministrarse son Trimidox.

[0806] Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (ITINN)

[0807] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más NNRTI. Ejemplos de NNRTI que pueden combinarse o coadministrarse incluyen los compuestos divulgados en WO2018118826 (Merck), WO2018080903(Merck), WO2018119013 (Merck), WO2017100108 (Idenix), WO2017027434 (Merck), WO2017007701 (Merck), WO2008005555 (Gilead).

[0808] Inhibidores de la replicación del HBV

[0809] En diversas realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y los homodímeros y heterodímeros de las mismas, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y las composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de la replicación del HBV. Algunos ejemplos de inhibidores de la replicación del HBV que pueden combinarse o coadministrarse son ALG-000111, ALG-000286, ASN-008, KW-034, GP-31502, isotiofludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie.

[0810] Inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV-1

[0811] En diversas realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus homodímeros y heterodímeros, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y las composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV-1. Ejemplos de inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV-1 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, el derivado de pirimidona 2,5,6-sustituido (HBV), KL-210122.

[0812] Inhibidores de la ARN polimerasa no canónica PAPD5 y PAPD7

[0813] En diversas realizaciones, la IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus homodímeros y heterodímeros, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de la ARN polimerasa no canónica PAPD5 y PAPD7. Ejemplos de inhibidores de la ARN polimerasa no canónica PAPD5 y PAPD7 incluyen, sin limitación, PAPD5 y PAPD7 dirigidos a oligonucleótidos antisentido de ácido nucleico bloqueado (infección por HBV).

[0814] Inhibidores del ADN Circular Covalentemente Cerrado (ADNccc)

[0815] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más inhibidores de ADNccc. Algunos ejemplos de inhibidores del cccADN que pueden combinarse o coadministrarse son BSBI-25, ccc-R08 y CHR-101.

[0816] Agonistas del Receptor X Farnesoide (FXR)

[0817] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más agonistas FXR. Algunos ejemplos de agonistas del FXR que pueden combinarse o coadministrarse son EYP-001, cilofexor (GS-9674), EDP-305, MET-409, Tropifexor, AKN-083, RDX-023, BWD-100, LMB-763, INV-3, NTX-023-1, EP-024297 y GS-8670.

[0818] Estimuladores de la caspasa-9

[0819] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más estimuladores de la caspasa-9. Ejemplos de estimuladores de la caspasa-9 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, ENOB-HB-01.

[0820] Molécula biespecífica de receptor de células T (TCR)

[0821] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con una o más moléculas TCR biespecíficas. Ejemplos de moléculas TCR biespecíficas que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, IMC-I109V.

[0822] Agonistas Ffar2 y Ffar3

[0823] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más agonistas Ffar2 y Ffar3. Ejemplos de agonistas de Ffar2 y Ffar3 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, SFA-001.

[0824] Anticuerpos anti-HBV

[0825] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más anticuerpos que se unen específicamente a un antígeno del HBV, incluido un péptido del HBV presentado en una molécula de histocompatibilidad mayor (MHC) (pMHC). Algunos ejemplos de anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B que pueden combinarse o coadministrarse son lenvervimab (GC-1102), XTL-17, XTL-19, KN-003, IV Hepabulin SN y la terapia con anticuerpos monoclonales totalmente humanos (infección por el virus de la hepatitis B, Humabs BioMed). Los anticuerpos dirigidos contra la proteína X del HBV (HBx) que pueden combinarse o coadministrarse se describen,p. ej., en Kornyeyev, et al., J Virol.2019 Jul 30;93(16). pii: e00248-19 y WO 2019/195181.

[0826] Ejemplos de anticuerpos HBV, incluyendo anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales, que pueden ser combinados o co-administrados incluyen Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hyperimmune), Omri-Hep-B, Nabi-HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, EI-001, inmunoglobulina de la hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por HBV, Shanghai RAAS Blood Products), y Fovepta (BT-088).

[0827] Entre los ejemplos de anticuerpos monoclonales contra el HBV totalmente humanos que pueden combinarse o coadministrarse se incluye el HBC-34.

[0828] Los anticuerpos contra los complejos péptido viral del HBV/complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I (pMHC) que pueden combinarse o coadministrarse se describen,p. ej.,en Sastry, et al., J Virol.2011 Mar;85(5):1935-42 y en el documento WO2011062562.

[0829] Antagonistas de la Quimiocina CCR2

[0830] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más antagonistas de la quimiocina CCR2. Algunos ejemplos de antagonistas de la quimiocina CCR2 que pueden combinarse o coadministrarse son el propagermanio.

[0831] Agonistas de la Timosina

[0832] [0321]En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno o más agonistas de timosina, p. ej., una timosina alfa-1 recombinante. Algunos ejemplos de agonistas de la timosina que pueden combinarse o coadministrarse son la timalfasina y la timosina alfa 1 recombinante (GeneScience). Ejemplos de timosina alfa-004 recombinante incluyen NL-1 y timosina alfa-1 PEGilada.

[0833] Moduladores de Nucleoproteínas

[0834] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combinan o coadministran con uno o más moduladores de nucleoproteínas. Los moduladores de nucleoproteínas pueden ser inhibidores de la proteína del núcleo o de la cápside del HBV. Algunos ejemplos de moduladores de nucleoproteínas que pueden combinarse o coadministrarse son GS-4882, AB-423, AT-130, EDP-514, GLS4, NVR-1221, NVR-3778, AL-3778, BAY 41-4109, mesilato de morfotiadina, ARB-168786, ARB-880, ARB-1820, JNJ-379, JNJ-632, RG-7907, GST-HG-141, HEC-72702, KL-060332, AB-506, ABI-H0731, ABI-H3733, JNJ-440, ABI-H2158, CB-HBV-001 y DVR-23.

[0835] Ejemplos de inhibidores de cápside que pueden combinarse o coadministrarse incluyen ALG-000184, ABI-H0731, JNJ-3989, NVR 3-778, y compuestos divulgados en los documentos US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), WO2015/059212 (Janssen), WO2015118057(Janssen), WO2015011281 (Janssen), WO2014184365 (Janssen), WO2014184350 (Janssen), WO2014161888 (Janssen), WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), WO2014184350 (Janssen), WO2013144129 (Roche), WO2017198744 (Roche), US 20170334882 (Novira), US 20170334898 (Roche), WO2017202798 (Roche), WO2017214395 (Enanta), WO2018001944 (Roche), WO2018001952 (Roche), WO2018005881 (Novira), WO2018005883 (Novira), WO2018011100 (Roche), WO2018011160 (Roche), WO2018011162 (Roche), WO2018011163 (Roche), WO2018036941 (Roche), WO2018043747 (Kyoto Univ), US20180065929 (Janssen), WO2016168619 (Indiana University), WO2016195982 (The Penn State Foundation), WO2017001655 (Janssen), WO2017048950 (Assembly Biosciences), WO2017048954 (Assembly Biosciences), WO2017048962 (Assembly Biosciences), US20170121328 (Novira), US20170121329 (Novira), H-05, inhibidores de la cápside del HBV (Arbutus Biopharma, Academia China de Ciencias/Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghai).

[0836] Ejemplos de inhibidores de transcripción que pueden combinarse o coadministrarse incluyen compuestos divulgados en WO2017013046 (Roche), WO2017016960 (Roche), WO2017017042 (Roche), WO2017017043 (Roche), WO2017061466 (Toyoma chemicals), WO2016177655 (Roche), WO2016161268 (Enanta). WO2017001853 (Redex Pharma), documento WO2017211791 (Roche), documento WO2017216685 (Novartis), documento WO2017216686 (Novartis), documento WO2018019297 (Ginkgo Pharma), documento WO2018022282 (Newave Pharma), US20180030053 (Novartis), documento WO2018045911 (Zhejiang Pharma).

[0837] Inhibidores de la Lisina Desmetilasa (KDM)

[0838] En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con un inhibidor de una lisina desmetilasa (KDM). Entre los ejemplos de inhibidores de KDM5 que pueden combinarse o coadministrarse se incluyen los compuestos descritos en los documentos WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics), US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel) y WO2014164708 (Quanticel).

[0839] Ejemplos de inhibidores de KDM1 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen los compuestos divulgados en US9186337B2 (Oryzon Genomics), GSK-2879552, RG-6016, y ORY-2001.

[0840] Inhibidores de Arginasa

[0841] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combinan o coadministran con un inhibidor de arginasa.[1158]Ejemplos de inhibidores de arginasa incluyen CB-201, C-201, y resminostat.

[0842] Activadores Biespecíficos y Triespecíficos de Células Asesinas Naturales (NK)

[0843] [0328]En varias realizaciones, una IL-2v, una IL-2v con semivida sérica prolongada, por ejemplo, proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (por ejemplo, LNP) y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, tal y como se describe en el presente documento, se combinan o se administran conjuntamente con un activador bispecífico de células NK (BiKE) o un activador trispecífico de células NK (TriKE) (por ejemplo, que no tiene un Fc) o un anticuerpo bispecífico (por ejemplo, que tiene un Fc) contra un receptor activador de células NK, por ejemplo, CD16A, receptores de lectina de tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H y NKG2F), receptores de citotoxicidad natural (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor de tipo lectina de tipo C de células asesinas (NKp65, NKp80), receptor Fc FcγR (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia SLAM (por ejemplo, 2B4, SLAMF6 y SLAMF7), receptores similares a la inmunoglobulina de las células asesinas (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS), DNAM-1 y CD137 (4-1BB). Según proceda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD16 pueden tener o no un Fc. Los captadores de células NK biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse se dirigen a CD16 y a uno o más antígenos asociados al HBV como se describe en el presente documento. Las BiKE y TriKE se describen,p. ej., en Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54.

[0844] Terapia Celular CAR-T

[0845] La terapia celular CAR-T incluye una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que el CAR incluye un dominio de unión a antígeno del HBV. En ciertas realizaciones, el dominio de unión a antígeno es un dominio descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, el dominio de unión a antígeno es distinto de un dominio descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, el antígeno es HBsAg(es decir.HbsAg-CART). La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En ciertas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+, una célula NK o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas. Un ejemplo de CART dirigido al HBV se describe en Kruse, et al., Cytotherapy. (2018) 20(5):697-705.

[0846] Terapia Celular TCR-T

[0847] La terapia con células TCR-T incluye células T que expresan receptores de células T específicos del HBV. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a los péptidos derivados del HBV que se presentan en la superficie de las células infectadas por el virus. Un ejemplo de TCR dirigido al HBV se describe en Wisskirchen, et al., J Clin Invest. (2019) 129(7):2932-2945.

[0848] La terapia con células TCR-T incluye células T que expresan un TCR específico para el antígeno de superficie del HBV (HBsAg), como IMC-I109V.

[0849] La terapia celular TCR-T incluye la terapia TCR-T dirigida al tratamiento del HBV, como la LTCR-H2-1.

[0850] Terapia génica y terapia celular contra el HBV

[0851] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con un régimen de terapia génica o celular dirigido al HBV o al HBV. La terapia génica y la terapia celular incluyen, sin limitación, la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para eliminar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunitarias diseñadas para sustituir la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente con el fin de mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células infectadas, o encontrar y eliminar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular con el fin de alterar aún más la respuesta inmunitaria endógena contra la infección.

[0852] Tratamientos de Acción Prolongada

[0853] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combinan o coadministran con un tratamiento de acción prolongada. Entecavir de acción prolongada (depósito subcutáneo), tenofovir de acción prolongada (TFD y TAF) implantes (dispositivos) o depósito subcutáneo. Un ejemplo de entecavir de acción prolongada se describe en Henry, et al., Eur J Pharm Sci. (2019) 136:104958.

[0854] Editores Genéticos

[0855] [0335]El sistema de edición del genoma puede seleccionarse del grupo que consiste en: un sistema CRISPR/Cas9, un sistema de nucleasas de dedos de zinc, un sistema TALEN, un sistema de endonucleasashomingy un sistema de meganucleasas (p. ej.,un sistema ARCUS);p. ej.,eliminación de ADNccc mediante escisión dirigida y alteración de uno o más de los genes virales del virus de la hepatitis B (HVB). La alteración(p. ej, knocking outy/oknocking down) del genPreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P o SPse refiere a (1) reducir o eliminar la expresión de los genesPreC, C, X, PreSI, PreS2, S, PoSP, (2) interferir con la proteína Precore, Core, X, proteína de superficie larga, proteína de superficie media, proteína S (también conocida como antígeno HBs y HBsAg), la proteína polimerasa, y/o la función de la proteína empalmada de la hepatitis B (HBe, HBc, HBx, PreS1, PreS2, S, Pol, y/o HBSP o (3) reducir o eliminar los niveles intracelulares, séricos, intrahepáticos y/o intraparenquimatosos de las proteínas HBe, HBc, HBx, LHBs, MHBs, SHBs, Pol, y/o HBSP. La supresión de uno o más de los genes PreC, C, X, PreSI, PreS2, S, P y/o SP se lleva a cabo dirigiendo el gen o genes dentro del ADNccc del HBV y/o del ADN integrado del HBV. Otros ejemplos de sistemas de edición del genoma incluyen, entre otros, los divulgados en los documentos US2019284543 (Gilead Sciences) y documento US2019338263 (Gilead Sciences).

[0857] Ejemplos de terapia génica, como la terapia génica anti-HBV dirigida al hígado (utilizando la tecnología ARCUS), o utilizando la tecnología de edición génica CRISPR/Cas9, o EBT-106 (nucleasa CRISPR/CasX administrada por PNL.

[0859] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con un inhibidor de la ADN polimerasa del HBV, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores del HBsAg, inhibidores de la secreción o ensamblaje del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV, incluidos anticuerpos contra el HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y "similares a anticuerpos" proteínas terapéuticas (como DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos del HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, siRNA, agentes de terapia génica miRNA, sshRNAs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (moduladores de proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).

[0861] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: Inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inmunomoduladores, moduladores de TLR, inhibidores del HBsAg, vacunas terapéuticas contra el HBV, anticuerpos contra el HBV, incluidos los anticuerpos contra el HBV dirigidos contra los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas similares a anticuerpos (como DARPins<®>, anticuerpos anti-pMHC similares a TCR, DARTs<®>, DUOBODIES<®>, BITES<®>, XmAbs<®>, TandAbs<®>, derivados Fab o anticuerpos similares a TCR), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de receptores similares a RIG-I, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de arginasa, inhibidores de PI3K, inhibidores de IDO y estimuladores de NOD2.

[0863] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combinan o coadministran con al menos un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: Inhibidores de la ADN polimerasa del HBV, inhibidores de la entrada viral del HBV, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de ADNccc, anticuerpos del HBV dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARNsi, agentes de terapia génica ARNmi, sshARNs, inhibidores de KDM5 y moduladores de nucleoproteínas (inhibidores de las proteínas del núcleo o de la cápside del HBV).

[0865] [0340]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combinan o coadministran con compuestos como los divulgados en la Publicación de EE.UU. N.º 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.º 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.º 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de EE.UU. N.º 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0045849 (Janssen), Publicación de EE.UU. N.º 2014/0073642 (Janssen), documento WO2014/056953 (Janssen), documento WO2014/076221 (Janssen), documento WO2014/128189 (Janssen), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0350031 (Janssen), documento WO2014/023813 (Janssen), Publicación de EE.UU. N.º 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de EE.UU. N.º 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de EE.UU. N.º 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. N.º 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de EE.UU. n.º 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de EE.UU. N.º 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.º 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. N.º 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de EE.UU. n.º 2013/0344029 (Gilead Sciences), US20140275167 (Novira Therapeutics), US20130251673 (Novira Therapeutics), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0343032 (Roche), documento WO2014037480 (Roche), Publicación de EE.UU. No. 2013/0267517 (Roche), documento WO2014131847 (Janssen), documento WO2014033176 (Janssen), documento WO2014033170 (Janssen), documento WO2014033167 (Janssen), documento WO2015/059212 (Janssen), documento WO2015118057 (Janssen), documento WO2015011281 (Janssen), documento WO2014184365 (Janssen), documento WO2014184350 (Janssen), documento WO2014161888 (Janssen), documento WO2013096744 (Novira), US20150225355 (Novira), US20140178337 (Novira), US20150315159 (Novira), US20150197533 (Novira), US20150274652 (Novira), US20150259324, (Novira), US20150132258 (Novira), US9181288 (Novira), documento WO2014184350 (Janssen), documento WO2013144129 (Roche), US20100015178 (Incyte), US2016137652 (Flexus Biosciences, Inc.), documento WO2014073738 (Flexus Biosciences, Inc.), documento WO2015188085 (Flexus Biosciences, Inc.), Publicación de EE.UU. n.º 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE.UU. n.º 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de EE.UU. N.º. 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), documento WO2016057924 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140275092 (Genentech/Constellation Pharmaceuticals), US20140371195 (Epitherapeutics) y US20140371214 (Epitherapeutics), US20160102096 (Epitherapeutics), US20140194469 (Quanticel), US20140171432, US20140213591 (Quanticel), US20160039808 (Quanticel), US20140275084 (Quanticel), documento WO2014164708 (Quanticel), US9186337B2 (Oryzon Genomics), y otros medicamentos para el tratamiento del HBV, y combinaciones de los mismos.

[0867] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con 5-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con 10 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con 25 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir o alafenamida de tenofovir. Un agente como el aquí descrito puede combinarse con una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, en cualquier cantidad de dosificación del compuesto(p. ej.,de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.

[0869] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con 100-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. En ciertas realizaciones, un agente divulgado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. En ciertas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. En ciertas realizaciones, un agente descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 250 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. En ciertas realizaciones, un agente del presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 150 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o disoproxilo de tenofovir. Un agente como el aquí descrito puede combinarse con una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, en cualquier cantidad de dosificación del compuesto(p. ej.,de 50 mg a 500 mg de compuesto) igual que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.

[0871] 9. Métodos de prevención y tratamiento - HIV

[0873] [0343]Se proporcionan además métodos para tratar o prevenir una infección por HIV (incluyendo HIV-1 y HIV-2) o una enfermedad o trastorno relacionado en un sujeto que lo necesite (p. ej., un sujeto humano), que comprenden proporcionar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. En su caso, el polinucleótido puede estar presente en un vector, p. ej., un vector viral.

[0875] En otro aspecto, se proporcionan IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por HIV (incluyendo HIV-1 y HIV-2) o una enfermedad o trastorno relacionado.

[0877] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno relacionado está causado por la infección con el HIV. En algunos casos, se trata del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero infectado por el HIV con supresión virológica, mientras que en otras realizaciones, el sujeto es un mamífero infectado por el HIVnaiveal tratamiento. En ciertas realizaciones, un sujetonaiveal tratamiento tiene una carga viral entre 10<3>y 10<5>copias/ml (sangre, suero o plasma), y en ciertas realizaciones, un sujeto virológicamente suprimido tiene una carga viral < 50 copias/ml (sangre, suero o plasma). En otra realización, el sujeto es un mamífero,p. ej.,un ser humano. En ciertas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado una infección por HIV, p. ej., HIV-1 o HIV-2, o una enfermedad o trastorno relacionado, p. ej., SIDA, o se le considera en riesgo de desarrollar una infección por HIV, p. ej., HIV-1 o HIV-2, o una enfermedad o trastorno relacionado, p. ej., SIDA. Los sujetos con riesgo de padecer enfermedades o trastornos relacionados con el HIV son los pacientes que han estado en contacto con una persona infectada o que han estado expuestos al HIV de alguna otra forma. La administración de un agente profiláctico puede producirse antes de la manifestación de los síntomas característicos de la enfermedad o trastorno relacionados con el HIV, de forma que se prevenga la enfermedad o trastorno o, alternativamente, se retrase su progresión.

[0879] También se proporcionan métodos para prevenir o inhibir un aumento del título del virus del HIV, la replicación del virus, la proliferación del virus o una cantidad de ADN viral del HIV, ADN proviral del HIV o proteína viral del HIV en un sujeto(p. ej.,un sujeto humano). En una realización, el método comprende proporcionar al sujeto que lo necesita una cantidad de IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, eficaces para prevenir un aumento del título del HIV, la replicación del virus, o una cantidad de una proteína del HIV de una o más cepas o aislados del HIV en el sujeto. En ciertas realizaciones, el método comprende además medir una cantidad de ADN o proteína viral o proviral del HIV en uno o más puntos temporales,p. ej., antes y después de proporcionar al sujeto una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. Los métodos y biomarcadores para determinar la cantidad de ADN o proteína viral o proviral del HIV en un sujeto son conocidos y están disponibles en la técnica, y se describen, por ejemplo, en Siliciano, J.D. et al., Curr Opin. HIV AIDS, 5(6):491-7 (2010), and Rouzioux, C. et al., Curr Opin HIV AIDS, 8(3):170-5 (2013).

[0881] En cierto aspecto, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describen en el presente documento, pueden utilizarse, p. ej., en métodos de inhibición de ciertos virus tales como los aislados de HIV descritos en el presente documento, inhibición profiláctica o prevención de infecciones de ciertos virus tales como los aislados de HIV descritos en el presente documento, detección de ciertos virus tales como los aislados de HIV descritos en el presente documento en una muestra, inhibición de ciertos virus tales como los aislados de HIV descritos en el presente documento, o diagnóstico de ciertos virus tales como los aislados de HIV descritos en el presente documento.

[0883] Se proporcionan además métodos para tratar una infección por HIV, que comprenden administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para prevenir una infección por HIV, que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v y homodímeros y heterodímeros de las mismas, proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento.

[0885] [0349]En algunas realizaciones, después de una o más administraciones de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, el sujeto no muestra síntomas de HIV o SIDA en ausencia de tratamiento antirretroviral (TAR) durante al menos 6 meses, al menos 1 año, al menos 2 años, al menos 3 años, al menos 4 años, al menos 5 años o más. En algunas realizaciones, tras una o más administraciones de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, el sujeto tiene una carga viral de HIV copias/ml de sangre de menos de 500,p. ej.,menos de 400, menos de 300, menos de 200, menos de 100, menos de 50, en ausencia de tratamiento antirretroviral (ART) durante al menos 6 meses, al menos 1 año, al menos 2 años, al menos 3 años, o más.

[0887] a. Terapias combinadas contra el HIV

[0889] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales contra el HIV.

[0891] Los agentes terapéuticos anti-HIV ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la integrasa en el sitio no catalítico (o alostéricos), inhibidores de entrada del HIV, inhibidores de maduración del HIV, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de la proteína nucleocápside 7 (NCp7), inhibidores de Tat o Rev del HIV, inhibidores de Tat-TAR-P-TEFb, inmunomoduladores (p. ej., inmunoestimuladores), agentes inmunoterapéuticos, conjugados anticuerpo-fármaco, modificadores génicos, editores génicos (como CRISPR/Cas9, nucleasas de dedo de zinc, nucleasas homing, nucleasas sintéticas, TALENs), terapias celulares (tales como células T con receptor de antígeno quimérico, CAR-T, y receptores de células T modificados, TCR-T, terapias autólogas de células T, células B modificadas, células NK), agentes de reversión de latencia, compuestos dirigidos a la cápside del HIV, terapias basadas en el sistema inmune, inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), anticuerpos contra HIV, anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas “tipo anticuerpo”, inhibidores de la proteína de la matriz p17 del HIV, antagonistas de IL-13, moduladores de la peptidil-prolil cis-trans isomerasa A, inhibidores de la proteína disulfuro isomerasa, antagonistas del receptor del complemento C5a, inhibidor de la ADN metiltransferasa, inhibidor de la sintasa de ácidos grasos, moduladores del gen vif del HIV, antagonistas de la dimerización de Vif, inhibidores del factor de infectividad viral del HIV-1, moduladores de Nef del HIV-1, inhibidores del ligando TNF alfa, inhibidores de Nef del HIV, moduladores de la tirosina quinasa Hck, inhibidores de la quinasa de linaje mixto 3 (MLK-3), inhibidores del empalme del HIV-1, antagonistas de integrinas, inhibidores de nucleoproteína, moduladores de factores de empalme, moduladores de la proteína que contiene dominio COMM 1, inhibidores de la ribonucleasa H del HIV, antagonistas de IFN, moduladores de retrociclina, antagonistas de CD3, inhibidores de CDK-4, inhibidores de CDK-6, inhibidores de CDK-9, inhibidores del citocromo P4503, moduladores de CXCR4, inhibidores de ICAM-3 dendrítico, inhibidores de la proteína GAG del HIV, inhibidores de la proteína POL del HIV, moduladores del Factor H del complemento, inhibidores de la ligasa de ubiquitina, inhibidores de la desoxicitidina quinasa, inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, inhibidores de HPK1 (MAP4K1), estimuladores de la proproteína convertasa PC9, inhibidores de la helicasa de ARN dependiente de ATP DDX3X, inhibidores del complejo de cebado de la transcriptasa inversa, inhibidores de G6PD y NADH-oxidasa, inhibidores del complejo mTOR 1, inhibidores del complejo mTOR 2, moduladores de la P-glicoproteína, moduladores de la ARN polimerasa, inhibidores de la proteína TAT, inhibidores de prolil endopeptidasa, inhibidores de fosfolipasa A2, potenciadores farmacocinéticos, terapia génica anti-HIV, vacunas contra el HIV, péptidos anti-HIV y combinaciones de los mismos.

[0893] En diversas realizaciones, uno o más agentes contra el HIV se seleccionan del grupo que consiste en fármacos combinados para el HIV, otros fármacos para tratar el HIV, inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV en sitio no catalítico (o alostéricos), inhibidores de la entrada (fusión) del HIV, inhibidores de la maduración del HIV, agentes de reversión de la latencia, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de Tat o Rev del HIV, inmunomoduladores,(p. ej., inmunoestimuladores), agentes inmunoterapéuticos, terapias basadas en la inmunidad, inhibidores de PI3K, anticuerpos del HIV y anticuerpos biespecíficos, y proteínas terapéuticas "similares a anticuerpos", y combinaciones de los mismos.

[0895] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre inhibidores de la proteasa del HIV, inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV, inhibidores de la integrasa del HIV, inhibidores de la cápside del HIV, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de Nef, agentes de reversión de la latencia, bNAbs del HIV, agonistas de TLR7, TLR8 y TLR9, vacunas del HIV, citocinas, inhibidores del punto de control inmunitario, ligandos de FLT3, anticuerpos biespecíficos reclutadores de células T y células NK, receptores quiméricos de células T dirigidos a antígenos del HIV, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para tratar el HIV, y combinaciones de los mismos.

[0897] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir, y combinaciones de los mismos.

[0899] En algunas realizaciones, el agente o agentes terapéuticos adicionales se eligen entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir.

[0901] Fármacos de Combinación contra el HIV

[0902] Algunos ejemplos de agentes terapéuticos contra el HIV que pueden combinarse son, entre otros, ATRIPLA<®>(efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA<®>(EVIPLERA<®>; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD<®>(elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA<®>(tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF+FTC); DESCOVY<®>(tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); darunavir, tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y cobicistat; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir y lamivudina; tenofovir alafenamida y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato y emtricitabina; tenofovir alafenamida hemifumarato, emtricitabina y rilpivirina; hemifumarato de tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir; análogo de tenofovir; COMBIVIR<®>(zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM<®>(LIVEXA<®>; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); KALETRA<®>(ALUVIA<®>; lopinavir y ritonavir); TRIUMEQ<®>(dolutegravir, abacavir y lamivudina); BIKTARVY (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), DOVATO<®>(dolutegravir lamivudina), TRIZIVIR<®>(sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); atazanavir y cobicistat; atazanavir sulfato y cobicistat; atazanavir sulfato y ritonavir; darunavir y cobicistat; dolutegravir y rilpivirina; dolutegravir y clorhidrato de rilpivirina; dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; lamivudina, nevirapina y zidovudina; raltegravir y lamivudina; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; doravirina, lamivudina y tenofovir disoproxil; dolutegravir lamivudina, lamivudina abacavir zidovudina, lamivudina abacavir, lamivudina tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina zidovudina nevirapina, lopinavir ritonavir, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, lopinavir ritonavir zidovudina lamivudina, tenofovir lamivudina, y tenofovir disoproxil fumarato emtricitabina clorhidrato de rilpivirina, lopinavir, ritonavir, zidovudina, lopinavir ritonavir abacavir lamivudina, y lamivudina; cabotegravir rilpivirina; 3BNC117 albuvirtida, elpida (elsulfavirina; VM-1500; VM-1500A), lenacapavir islatravir (oral, inyectable), e inhibidores de doble diana de la transcriptasa inversa del HIV-1/proteína 7 de la nucleocápside.

[0904] Otros Fármacos Contra el HIV

[0906] Ejemplos de otros fármacos para tratar el HIV que pueden combinarse o coadministrarse con una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, incluyen aspernigrin C, acemannan, alisporivir, BanLec, deferiprone, Gamimune, metenkefalin, naltrexone, Prolastin, REP 9, RPI-MN, VSSP, H1viral, SB-728-T, ácido 1,5-dicaffeoylquinic, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia génica AAV-eCD4-Ig, terapia génica MazF, BlockAide, derivados del bevirimat, ABX-464, AG-1105, APH-0812, análogos de la briostatina, BIT-225, BRII-732, BRII-778, CYT-107, CS-TATI-1, oligonucleótidos antisentido modificados con ácido nucleico fluoro-beta-D-arabinosa (FANA), FX-101, griffithsin, HGTV-43, HPH-116, HS-10234, hidroxicloroquina, IMB-10035, IMO-3100, IND-02, JL-18008, LADAVRU, MK-1376, MK-2048, MK-4250, MK-8507, MK-8558, islatravir (MK-8591) (islatravir), NOV-205, OB-002H, ODE-Bn-TFV, PA-1050040 (PA-040), PC-707, PGN-007, QF-036, S-648414, SCY-635, SB-9200, SCB-719, TR-452, TEV-90110, TEV-90112, TEV-90111, TEV-90113, RN-18, DIACC-1010, Fasnall, Immuglo, péptido 2-CLIPS, HRF-4467, análogos de la trombospondina, TBL-1004HI, VG-1177, xl-081, AVI-CO-004, rfhSP-D, [18F]-MC-225, URMC-099-C, RES-529, Verdinexor, IMC-M113V, IML-106, conjugado Fc antivírico (AVC), VIR-576, nipamovir, Covimro y ABBV-1882.

[0908] Inhibidores de la Proteasa del HIV

[0910] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor de la proteasa del HIV. Ejemplos de inhibidores de la proteasa del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen amprenavir, atazanavir, brecanavir, darunavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, ASC-09 ritonavir, AEBL-2, DG-17, GS-1156, TMB-657 (PPL-100), T-169, BL-008, MK-8122, TMB-607, GRL-02031 y TMC-310911. Otros ejemplos de inhibidores de la proteasa que pueden combinarse o coadministrarse se describen en Patentes de EE.UU. N.º 10.294.234, US2020030327 y US2019210978.

[0912] Inhibidores de la ribonucleasa H del HIV

[0914] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la ribonucleasa H del HIV. Entre los ejemplos de inhibidores de la ribonucleasa H del HIV que pueden combinarse se incluye el NSC-727447.

[0916] Inhibidores de la Nef del HIV

[0918] [0360]En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de Nef del HIV. Algunos ejemplos de inhibidores de Nef del HIV con los que pueden combinarse incluyen FP-1.

[0919] Inhibidores de la Transcriptasa Inversa del HIV

[0920] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor no nucleósido o no nucleósido. Algunos ejemplos de inhibidores no nucleósidos o no nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV son dapivirina, delavirdina, mesilato de delavirdina, doravirina, efavirenz, etravirina, lentinan, nevirapina, rilpivirina, ACC-007, ACC-008, AIC-292, F-18, KM-023, PC-1005, M1-TFV, M2-TFV, VM-1500A-LAI, PF-3450074, elsulfavirina (liberación sostenida oral, infección por HIV), doravirina islatravir (combinación de dosis fija/formulación oral en comprimidos, infección por HIV-1), elsulfavirina (nanosuspensión inyectable de acción prolongada, infección por HIV) y elsulfavirina (VM-1500).

[0921] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un régimen contra el HIV de acción prolongada. Ejemplos de medicamentos que se están desarrollando como regímenes de acción prolongada contra el HIV que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, cabotegravir LA, rilpivirina LA, cabotegravir LA rilpivirina LA, elvitegravir (liberación prolongada), lenacapavir de acción prolongada, raltegravir de acción prolongada, darunavir de acción prolongada, cualquier integrasa LA, VM-1500A-LAI, VM-3500, maraviroc (LAI), T-1144, ODE-Bn-TFV, CP-112, S-648414, implante de tenofovir, tenofovir de acción prolongada, profármaco de tenofovir de acción prolongada, implante subdérmico de islatravir (MK-8591), dolutegravir de acción prolongada, raltegravir lamivudina de acción prolongada, dispositivos transdérmicos que pueden administrar fármacos contra el HIV, como el tenofovir transdérmico (WO2020092990).

[0922] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor nucleósido o nucleótido del HIV. Ejemplos de inhibidores nucleósidos o nucleotídicos de la transcriptasa inversa del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen adefovir, adefovir dipivoxil, azvudina, emtricitabina, tenofovir, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir disoproxilo, tenofovir disoproxilo fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster (AGX-1009), tenofovir disoproxilo hemifumarato, VIDEX<®>y VIDEX EC<®>(didanosina, ddl), abacavir, sulfato de abacavir, alovudina, apricitabina, censavudina, didanosina, elvucitabina, festinavir, fosalvudina tidoxil, CMX-157, dapivirina, doravirina, etravirina, OCR-5753, tenofovir disoproxil orotato, fozivudina tidoxil, lamivudina, fosfazid, estavudina, zalcitabina, zidovudina, rovafovir etalafenamida (GS-9131), GS-9148, MK-8504, islatravir (MK-8591), MK-8583, VM-2500 y KP-1461.

[0923] Inhibidores de la Integrasa del HIV

[0924] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor de la integrasa del HIV. Algunos ejemplos de inhibidores de la integrasa del HIV son elvitegravir, elvitegravir (microcápsulas de liberación prolongada), curcumina, derivados de la curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de la tirfostina, quercetina, derivados de la quercetina, raltegravir, raltegravir PEGilado, dolutegravir, JTK-351, bictegravir, AVX-15567, cabotegravir (inyectable de acción prolongada), derivados de la diketo quinolina-4-1, inhibidor de la integrasa-LEDGF, ledgins, M-522, M-532, MK-0536, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC-699174, ácido estilbenedisulfónico, T-169, STP-0404, VM-3500, XVIR-110, ACC-017 y cabotegravir.

[0925] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej .,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la integrasa del HIV de sitio no catalítico, o alostérico (NCINI). Ejemplos de inhibidores de la integrasa del HIV no catalíticos o alostéricos (NCINI) incluyen CX-05045, CX-05168, y CX-14442. Otros ejemplos de inhibidores de la cápside del HIV que pueden combinarse o coadministrarse son, entre otros, los descritos en Patentes de EE.UU. N.º US2014221356 y US2016016973.

[0926] Inhibidor del factor de infectividad viral del HIV

[0927] [0366]En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor del factor de infectividad viral del HIV. Entre los ejemplos de inhibidores del factor de infectividad viral del HIV que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación se incluyen los derivados 2-amino-N-(2-metoxifenil)-6-((4-nitrofenil)tio)benzamida e Irino-L.

[0928] Inhibidores de Entrada del HIV

[0929] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor de entrada del HIV. Algunos ejemplos de inhibidores de la entrada (fusión) del HIV son AAR-501, LBT-5001, cenicriviroc, inhibidores de CCR5, inhibidores de gp41, inhibidores de la fijación de CD4, inhibidores de gp120, inhibidores de gp160, inhibidores de CXCR4 e inhibidores de la entrada del HIV de péptido D (p. ej., el trímero de colesterol-PIE12 (CPT31)).

[0930] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de CCR5. Algunos ejemplos de inhibidores de CCR5 son aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, maraviroc (nanoemulsión inyectable de acción prolongada), cenicriviroc, leronlimab (PRO-140), adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), anticuerpos biespecíficos anti-GP120/CD4 o CCR5, B-07, MB-66, polipéptido C25P, TD-0680, tioraviroc y vMIP (Haimipu).

[0931] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor de CXCR4. Ejemplos de inhibidores de CXCR4 incluyen plerixafor, ALT-1188, péptido N15 y vMIP (Haimipu).

[0932] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de gp41. Algunos ejemplos de inhibidores de la gp41 son albuvirtida, enfuvirtida, griffithsin (inhibidor de la gp41/gp120/gp160), BMS-986197, enfuvirtida biobetter, enfuvirtida biosimilar, inhibidores de la fusión del HIV-1 (P26-Bapc), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, CPT-31, Cl3hmAb, lipuvirtida, PIE-12 trimer y sifuvirtida.

[0933] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la fijación de CD4. Ejemplos de inhibidores de la fijación de CD4 incluyen ibalizumab y análogos de CADA.

[0934] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de gp120. Algunos ejemplos de inhibidores de gp120 son el microbicida contra el HIV, Radha-108 (receptol) 3B3-PE38, BMS-818251, BanLec, nanomedicina a base de bentonita, fostemsavir trometamina, IQP-0831, VVX-004 y BMS-663068.

[0935] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de gp160. Algunos ejemplos de inhibidores de la gp160 que pueden combinarse son la fangchinolina.

[0936] Inhibidores de la Maduración del HIV

[0937] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor de la maduración del HIV. Algunos ejemplos de inhibidores de la maduración del HIV son BMS-955176, GSK-3640254 y GSK-2838232.

[0938] Agentes de Inversión de Latencia

[0939] [0375]En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con un agente reversor de la latencia del HIV. Ejemplos de agentes de reversión de la latencia que pueden combinarse con una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos, descritos en el presente documento, incluyen agonistas del receptor de IL-15(p. ej.,ALT-803; proteína de fusión interleucina-15/Fc(p. ej.,XmAb24306); interleucina-15 recombinante(p. ej.,AM0015, NIZ-985); IL-15 pegilada(p. ej.,NKTR-255)); agonistas del receptor tipo Toll (TLR) (incluidos agonistas del TLR7, p. ej.,vesatolimod (GS-9620); agonistas del TLR8, p. ej.,selgantolimod (GS-9688), agonistas del TLR9,p. ej.,lefitolimod (MGN-1703)), inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), inhibidores del proteasoma como velcade, activadores de la proteína quinasa C (PKC), inhibidores de Smyd2, inhibidores del BET-bromodominio 4 (BRD4) (como ZL-0580, apabetalona), ionomicina, antagonistas de IAP (inhibidor de proteínas de apoptosis, como APG-1387, LBW-242), miméticos SMAC (incluidos ciapavir, BI-891065, TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406, APG-1387, LCL-161 (NVP-LCL161)), Debio-1143), PMA, SAHA (ácido suberanilohidroxámico, o ácido suberoil, anilida e hidroxámico), NIZ-985, anticuerpos moduladores de IL-15, (incluyendo IL-15, proteínas de fusión de IL-15 y agonistas del receptor de IL-15,p. ej.,ALT-803), JQ1, disulfiram, anfotericina B e inhibidores de la ubiquitina como los análogos del largazol, APH-0812 y GSK-343. Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen romidepsina, vorinostat y panobinostat. Ejemplos de activadores de PKC incluyen indolactam, prostratina, ingenol B, y DAG-lactonas. Ejemplos adicionales de agonistas de TLR7 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, los descritos en Pub. de Patente N.º US2010143301. Ejemplos adicionales de agonistas de TLR8 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, los descritos en Pub. de Patente Nº US2017071944.

[0940] Inhibidores de la cápside del HIV

[0941] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor de cápside. Ejemplos de inhibidores de la cápside que pueden combinarse con un agente de la presente divulgación incluyen inhibidores de la polimerización de la cápside o compuestos disruptores de la cápside, inhibidores de la nucleocápside p7 (NCp7) del HIV como la azodicarbonamida, inhibidores de la proteína de la cápside p24 del HIV, GS-6207 (lenacapavir), GS-CA1, AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301, y series AVI-CAN1-15, PF-3450074, inhibidores de la cápside del HIV-1 (infección por HIV-1, Universidad de Shandong), y compuestos descritos en Intl. Pub. de Patente N.º WO 2019/087016. Ejemplos adicionales de inhibidores de cápside que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, los descritos en Pub. de Patente N.º US2018051005 y US2016108030.

[0942] Inhibidores del citocromo P4503

[0943] En ciertas realizaciones, la una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos aquí descritas se combinan o coadministran con un inhibidor del citocromo P4503. Los ejemplos de inhibidores del citocromo P4503 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, los descritos en Patente de EE.UU. N º 7,939,553.

[0944] Moduladores de la ARN polimerasa

[0945] En ciertas realizaciones, la una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos aquí descritas se combinan o coadministran con un modulador de ARN polimerasa(p. ej.,inhibidor). Entre los ejemplos de moduladores de ARN polimerasa (p. ej.,inhibidores) se incluyen, sin limitación, los descritos en la Patentes de EE.UU. N.º 10,065,958, y 8,008,264.

[0946] Potenciadores Farmacocinéticos

[0947] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un potenciador farmacocinético. Algunos ejemplos de potenciadores farmacocinéticos son el cobicistat y el ritonavir.

[0948] HIV - Agentes terapéuticos adicionales

[0949] Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales útiles para tratar y prevenir el HIV incluyen los compuestos divulgados en documentos WO 2004/096286 (Gilead Sciences); WO 2006/015261 (Gilead Sciences); WO 2006/110157 (Gilead Sciences); WO 2012/003497 (Gilead Sciences); WO 2012/003498 (Gilead Sciences); WO 2012/145728 (Gilead Sciences); WO 2013/006738 (Gilead Sciences); WO 2013/159064 (Gilead Sciences); WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco); WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim); WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim); WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) y WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).

[0950] Terapia combinada contra el HIV

[0951] En una realización particular, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos combinados seleccionados de ATRIPLA<®>(efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); COMPLERA<®>(EVIPLERA<®>; rilpivirina, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); STRIBILD<®>(elvitegravir, cobicistat, tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina); TRUVADA<®>(tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina; TDF FTC); DESCOVY<®>(tenofovir alafenamida y emtricitabina); ODEFSEY<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina y rilpivirina); GENVOYA<®>(tenofovir alafenamida, emtricitabina, cobicistat y elvitegravir); BIKTARVY (bictegravir emtricitabina tenofovir alafenamida), adefovir; adefovir dipivoxil; cobicistat; emtricitabina; tenofovir; tenofovir disoproxil; tenofovir disoproxil fumarato; tenofovir alafenamida; tenofovir alafenamida hemifumarato; TRIUMEQ<®>(dolutegravir, abacavir y lamivudina); dolutegravir, sulfato de abacavir y lamivudina; raltegravir; raltegravir y lamivudina; maraviroc; enfuvirtida; ALUVIA<®>(KALETRA<®>; lopinavir y ritonavir); COMBIVIR<®>(zidovudina y lamivudina; AZT+3TC); EPZICOM<®>(LIVEXA<®>; sulfato de abacavir y lamivudina; ABC+3TC); TRIZIVIR<®>(sulfato de abacavir, zidovudina y lamivudina; ABC+AZT+3TC); rilpivirina; clorhidrato de rilpivirina; sulfato de atazanavir y cobicistat; atazanavir y cobicistat; darunavir y cobicistat; atazanavir; sulfato de atazanavir; dolutegravir; elvitegravir; ritonavir; sulfato de atazanavir y ritonavir; darunavir; lamivudina; prolastina; fosamprenavir; efavirenz cálcico con fosamprenavir; etravirina; nelfinavir; mesilato de nelfinavir; interferón; didanosina; estavudina; indinavir; sulfato de indinavir; tenofovir y lamivudina; zidovudina; nevirapina; saquinavir; mesilato de saquinavir; zalcitabina; tipranavir; amprenavir; delavirdina; mesilato de delavirdina; Radha-108 (receptol); lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; efavirenz, lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato; fosfazid; lamivudina, nevirapina y zidovudina; abacavir; y sulfato de abacavir.

[0953] Se apreciará por un experto en la técnica que los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente pueden incluirse en más de una de las clases enumeradas anteriormente. Las clases particulares no pretenden limitar la funcionalidad de los compuestos enumerados en dichas clases.

[0955] En una realización específica, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej .,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del HIV y un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV. En otra realización específica, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un nucleósido del HIV o un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa, y un compuesto inhibidor de la proteasa del HIV. En una realización adicional, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor nucleósido o nucleótido de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del HIV y un potenciador farmacocinético. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con al menos un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa del HIV, un inhibidor de la integrasa y un potenciador farmacocinético. En otra realización, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan con dos inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la transcriptasa inversa del HIV.

[0957] En una realización particular, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP) y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida hemifumarato.

[0959] En una realización particular, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, o tenofovir alafenamida hemifumarato.

[0961] [0386]En una realización particular, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato, y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en emtricitabina y lamivudina.

[0963] En una realización particular, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida y tenofovir alafenamida hemifumarato, y un segundo agente terapéutico adicional, en el que el segundo agente terapéutico adicional es emtricitabina.

[0965] En una realización particular, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, porejemplo,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(por ejemplo,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un primer agente terapéutico adicional seleccionado entre un primer agente terapéutico adicional seleccionado entre dolutegravir, cabotegravir, islatravir, darunavir, bictegravir, elsulfavirina, rilpivirina y lenacapavir y un segundo agente terapéutico adicional seleccionado entre emtricitabina y lamivudina.

[0967] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con 5-30 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30, o 10-30 mg de fumarato de alafenamida de tenofovir, hemifumarato de alafenamida de tenofovir, o alafenamida de tenofovir, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con 10 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con 25 mg de fumarato de tenofovir alafenamida, hemifumarato de tenofovir alafenamida o tenofovir alafenamida, y 200 mg de emtricitabina. Según proceda, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación(p. ej.,de 1 mg a 500 mg de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento) igual que si cada combinación de dosis se enumerara específica e individualmente.

[0969] [0390]En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con 200-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o tenofovir disoproxilo, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400, o 250-400 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir, o disoproxilo de tenofovir, y 200 mg de emtricitabina. En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir, hemifumarato de disoproxilo de tenofovir o tenofovir disoproxilo, y 200 mg de emtricitabina. La IL-2v, la IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,las proteínas de fusión Fc-IL-2v, y sus homodímeros y heterodímeros, los polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, los vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y las composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, pueden combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación (p. ej.,de 1 mg a 500 mg de los anticuerpos dirigidos contra el glicano gp120 V3 del HIV o fragmentos de unión a antígenos) igual que si cada combinación de dosis se enumerara específica e individualmente.

[0970] Inhibidores del HIV de acción prolongada

[0971] En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor del HIV de acción prolongada. Ejemplos de fármacos que se están desarrollando como inhibidores del HIV de acción prolongada son, entre otros: cabotegravir LA, rilpivirina LA, cualquier integrasa LA, VM-1500 LAI, maraviroc (LAI), implante de tenofovir, implante de islatravir (MK-8591), dolutegravir de acción prolongada.

[0972] Anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs)

[0973] En algunas realizaciones, la terapia combinada implica la coadministración de un anticuerpo ampliamente neutralizante contra el HIV o bNAb(es decir,un anticuerpo neutralizante que neutraliza múltiples cepas virales del HIV-1). Varios bNAbs son conocidos en la técnica y pueden utilizarse como agentes terapéuticos combinados. Los bNAbs ilustrativos de uso incluyen aquellos que comprenden VH y VL que se unen o compiten con un epítopo o región de gp120 seleccionada del grupo que consiste en: (i) tercer bucle variable (V3) y/o parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332; (ii) segundo bucle variable (V2) y/o ápice del trímero Env; (iii) sitio de unión a CD4 (CD4bs); (iv) interfaz gp120/gp41; o (v) cara silenciosa de gp120.Véase,McCoy, Retrovirology (2018) 15:70; Sok y Burton, Nat Immunol.201819(11):1179-1188; Possas, et al., Expert Opin Ther Pat.2018 Jul;28(7):551-560; y Stephenson y Barouch, Curr HIV/AIDS Rep (2016) 13:31-37.

[0974] En algunas realizaciones, la terapia combinada incluye un anticuerpo que se une a un epítopo o región de gp120 en el tercer bucle variable (V3) y/o parche de alta manosa que comprende un glicano de oligomanosa N332 y compite con o comprende CDRs y/o regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en GS-9722 (elipovimab), PGT-121, PGT-121.66, PGT-121.414, PGT-122, PGT-123, PGT-124, PGT-125, PGT-126, PGT-128, PGT-130, PGT-133, PGT-134, PGT-135, PGT-136, PGT-137, PGT-138, PGT-139, GS-2872, 10-1074, 10-1074-J, VRC24, 2G12, BG18, 354BG8, 354BG18, 354BG42, 354BG33, 354BG129, 354BG188, 354BG411, 354BG426, DH270.1, DH270.6, PGDM12, VRC41.01, PGDM21, PCDN-33A, BF520.1 y VRC29.03.

[0975] En algunas realizaciones, la terapia combinada incluye un anticuerpo que se une a un epítopo o región de gp120 en el segundo bucle variable (V2) y/o el ápice del trímero Env y compite con o comprende CDR y/o regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en PG9, PG16, PGC14, PGG14, PGT-142, PGT-143, PGT-144, PGT-145, CH01, CH59, PGDM1400, CAP256, CAP256-VRC26.08, CAP256-VRC26.09, CAP256-VRC26.25, PCT64-24E y VRC38.01.

[0976] En algunas realizaciones, la terapia combinada incluye un anticuerpo que se une a un epítopo o región de gp120 en el sitio de unión a CD4 (CD4bs) y compite con o comprende CDR y/o regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en b12, F105, VRC01, VRC07, VRC07-523, VRC03, VRC06, VRC06b01 VRC08, VRC0801, NIH45-46, GS-9723, GS-5423, 3BNC117, 3BNC60, VRC-PG04, PGV04; CH103, 44-VRC13.01, 1NC9, 12A12, N6, N6LS (VRC-HIVMAB091-00-AB), N49-P7, NC-Cow1, IOMA, CH235 y CH235.12, N49P6, N49P7, N49P11, N49P9 y N60P25.

[0977] En algunas realizaciones, la terapia de combinación incluye un anticuerpo que se une a un epítopo o región de gp120 en la interfaz gp120/gp41 y compite con o comprende CDR y/o regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en PGT-151, CAP248-2B, 35O22, 8ANC195, ACS202, VRC34 y VRC34.01.

[0978] En algunas realizaciones, la terapia combinada incluye un anticuerpo que se une a un epítopo o región de la cara silente de gp120 y compite con o comprende las segundas regiones VH y VL del anticuerpo VRC-PG05.

[0979] En algunas realizaciones, la terapia combinada incluye un anticuerpo que se une a un epítopo o región de gp41 en la región proximal de la membrana (MPER) y compite con o comprende segundas regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en 10E8, 10E8v4, 10E8-5R-100cF, 4E10, DH511.11P, 2F5, 7b2, y LN01. En algunas realizaciones, la terapia combinada incluye un anticuerpo que se une a un epítopo o región de KLIC ("KLIC", SEQ ID N.º: 174), un sitio inmutable de la proteína transmembrana gp41 y compite con o comprende las segundas regiones VH y VL del anticuerpo monoclonal humano Clone 3 (Cl3hmAb) (Protheragen).Véase, p. ej.,Vanini, et al., AIDS. (1993) 7(2):167-74.

[0980] En algunas realizaciones, la terapia de combinación incluye un anticuerpo que se une a un epítopo o región del péptido de fusión gp41 y compite con o comprende segundas regiones VH y VL de un anticuerpo seleccionado del grupo que consiste en VRC34 y ACS202.

[0981] En algunas realizaciones, la terapia combinada incluye un anticuerpo multiespecífico,p. ej.,un anticuerpo biespecífico o triespecífico que se une a un antígeno del HIV. Algunos ejemplos de anticuerpos biespecíficos y triespecíficos contra el HIV son MGD014, B12BiTe, BiIA-SG, TMB-biespecífico, SAR-441236, VRC-01/PGDM-1400/10E8v4, 10E8.4/iMab y 10E8v4/PGT121-VRC01.

[0982] Antes de la administración, los bNAbs pueden mejorarse para que tengan propiedades similares a las de los fármacos, inmunogenicidad reducida, ADCC mejorada y propiedades farmacocinéticas adecuadas. Se demostró que estos anticuerpos se unen a la glicoproteína de la envoltura del HIV expresada en la superficie del virión o de las células infectadas, y median tanto en la neutralización directa del virus como en la potente eliminación de estas células por las NK, los monocitos y las PBMC. Esta propiedad permite a los anticuerpos tratar las infecciones por HIV neutralizando el virus, y también matar y eliminar las células latentes infectadas por el HIV en individuos infectados, lo que podría conducir a una cura esterilizante del HIV.

[0983] En varias realizaciones, todos los anticuerpos administrados en una terapia combinada de anticuerpos contra el HIV pueden tener modificaciones Fc y/o postraduccionales que aumentan la semivida sérica y/o mejoran la actividad efectora, como se ha descrito anteriormente.

[0984] En varias realizaciones, el anticuerpo dirigido contra el HIV o los fragmentos de unión a antígeno, y opcionalmente los bNAbs combinados, pueden administrarsein vivo,p. ej.,expresarsein vivoa partir de ARNm administrado o células B modificadas por ingeniería. Entre los ejemplos de bNAbs administradosin vivose encuentran el AAV8-VRC07; el ARNm que codifica el anticuerpo contra el HIV VRC01; y las células B manipuladas que codifican el 3BNC117 (Hartweger et al, J. Exp. Med.2019, 1301).

[0985] Terapia génica y terapia celular contra el HIV

[0986] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combinan o coadministran con un régimen de terapia génica o celular contra el HIV. La terapia génica y la terapia celular incluyen, sin limitación, la modificación genética para silenciar un gen; enfoques genéticos para eliminar directamente las células infectadas; la infusión de células inmunitarias diseñadas para sustituir la mayor parte del propio sistema inmunitario del paciente con el fin de mejorar la respuesta inmunitaria a las células infectadas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente para eliminar las células infectadas, o encontrar y eliminar las células infectadas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular con el fin de alterar aún más la respuesta inmunitaria endógena contra la infección. Algunos ejemplos de terapia celular contra el HIV son LB-1903, ENOB-HV-01, ENOB-HV-21, ENOB-HV-31, GOVX-B01, HSPC que sobreexpresan ALDH1 (LV-800, infección por HIV), AGT103-T y la terapia basada en células SupT1. Entre los ejemplos de terapia con células dendríticas se incluye el AGS-004. Entre los agentes de edición génica del CCR5 se incluye el SB-CCR5. Los inhibidores del gen CCR5 incluyen Cal-1, y el vector lentivirus CCR5 shRNA/TRIM5alpha/TAR decoy-transduced autologous CD34-positive hematopoietic progenitor cells (HIV infection/HIV-related lymphoma). En algunas realizaciones, las células T CD4 positivas que expresan C34-CCR5/C34-CXCR4 se coadministran con una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos. En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se coadministran con terapia de células T autólogas transducidas con AGT-103 o terapia génica AAV-eCD4-Ig.

[0987] Terapia con células CAR-T contra el HIV

[0988] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una población de células efectoras inmunitarias diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR), en el que el CAR comprende un dominio de unión a antígeno del HIV. El antígeno del HIV incluye una proteína de envoltura del HIV o una porción de la misma, gp120 o una porción de la misma, un sitio de unión a CD4 en gp120, el sitio de unión inducido por CD4 en gp120, N glicano en gp120, el V2 de gp120, la región proximal de membrana en gp41. La célula efectora inmunitaria es una célula T o una célula NK. En algunas realizaciones, la célula T es una célula T CD4+, una célula T CD8+ o una combinación de las mismas. Las células pueden ser autólogas o alogénicas. Algunos ejemplos de CAR-T contra el HIV son CAR-T convertible, VC-CAR-T, CMV-N6-CART, terapia celular CART anti-CD4, células T CD4 CAR+C34-CXCR4+CCR5 ZFN, terapia celular CAR-T dual anti-CD4 (células T CD4 CAR+C34-CXCR4), anticuerpo anti-CD4 MicAbody terapia de células T CAR anti-MicAbody (iNKG2D CAR, infección por HIV), terapia GP-120 CAR-T, células madre hematopoyéticas autólogas modificadas genéticamente para expresar un CAR CD4 y el péptido C46.

[0989] Terapia con células TCR-T contra el HIV

[0990] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con una población de células TCR-T. Las células TCR-T están diseñadas para dirigirse a péptidos derivados del HIV presentes en la superficie de las células infectadas por el virus, por ejemplo ImmTA V.

[0991] Terapia de células B

[0992] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una población de linfocitos B modificados genéticamente para expresar anticuerpos ampliamente neutralizantes, como 3BNC117 (Hartweger, et al, J. Exp. Med. (2019) 1301, Moffett, et al., Sci. Immunol.4, eaax0644 (2019) 17 de mayo de 2019).

[0994] 10. Métodos de prevención y tratamiento - Herpesvirus

[0996] Se proporcionan además métodos para tratar o prevenir un herpesvirus, tal como una infección por el virus del herpes simple (HSV) o una enfermedad o trastorno relacionado en un sujeto que lo necesite (p. ej.,un sujeto humano), que comprenden proporcionar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v y homodímeros y heterodímeros de las mismas,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. En su caso, el polinucleótido puede estar presente en un vector, porejemplo, un vector viral.

[0998] En otro aspecto, se proporcionan IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento o prevención de una infección por herpesvirus o una enfermedad o trastorno relacionado en un sujeto que lo necesite.

[1000] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno relacionado es causado por la infección con un virus del herpes simple (HSV, incluyendo HSV-1 y HSV-2. En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero infectado por HSV con supresión virológica, mientras que en otras realizaciones, el sujeto es un mamífero infectado por HSVnaiveal tratamiento. En ciertas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado una infección por HSV, p. ej., HSV-1 o HSV-2, o se considera que está en riesgo de desarrollar una infección por HSV, p. ej., HSV-1 o HSV-2. En ciertas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado una infección por HSV, p. ej., HSV-1 o HSV-2, o se considera que está en riesgo de desarrollar una infección por HSV. Los sujetos con riesgo de padecer enfermedades o trastornos relacionados con el herpesvirus son los pacientes que han estado en contacto con una persona infectada o que han estado expuestos al herpesvirus de alguna otra forma. La administración de un agente profiláctico puede producirse antes de la manifestación de los síntomas característicos de la enfermedad o trastorno relacionado con el herpesvirus, de forma que se prevenga la enfermedad o trastorno o, alternativamente, se retrase su progresión.

[1002] También se proporcionan métodos para prevenir o inhibir un aumento en el título del virus herpesvirus, la replicación del virus, la proliferación del virus o una cantidad de ADN viral herpesvirus, ADN proviral o proteína viral en un sujeto(p. ej.,un sujeto humano). En una realización, el método comprende proporcionar al sujeto que lo necesita una cantidad de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, eficaces para prevenir un aumento del título del herpesvirus, la replicación del virus, o una cantidad de una proteína de herpesvirus de una o más cepas o aislados de herpesvirus en el sujeto. En ciertas realizaciones, el método comprende además medir una cantidad de ADN o proteína viral o proviral del herpesvirus en uno o más puntos temporales, p. ej., antes y después de proporcionar al sujeto una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. Los métodos y biomarcadores para determinar la cantidad de ADN viral o proviral del herpesvirus o de proteína del herpesvirus en un sujeto son conocidos y están disponibles en la técnica, y se describen, por ejemplo, en Arshad, et al., JMIR Public Health Surveill. (2019) May 23;5(2):e14216; Krumbholz, et al., Med Microbiol Immunol. (2019) 208(2):197-204; Levin, et al., Microbiol Spectr.2016 Jun;4(3) (PMID: 27337486); Quereda, et al., J Clin Microbiol. (2000) Aug;38(8):3061-7; Lee, et al., Ann Lab Med. (2018) 38(5):440-445; Yip, et al., Biomed Res Int. (2019) 2019:5715180; Slinger, et al., J Clin Virol. (2019) 113:35-38; Sam, et al., J Clin Virol. (2018) 99-100:1-4; Lieveld, et al., J Virol Methods. (2017) 248:181-186; Paryan, et al., Appl Immunohistochem Mol Morphol. (2017) 25(2): 139-143; and Faron, et al., J Clin Microbiol. (2016) 54(8):2008-13.

[1004] En cierto aspecto, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describen en el presente documento, pueden utilizarse, p. ej., en métodos de inhibición de ciertos virus tales como los aislados de herpesvirus descritos en el presente documento, inhibición profiláctica o prevención de infecciones de ciertos virus tales como los aislados de herpesvirus descritos en el presente documento, detección de ciertos virus tales como los aislados de herpesvirus descritos en el presente documento en una muestra, inhibición de ciertos virus tales como los aislados de herpesvirus descritos en el presente documento, o diagnóstico de ciertos virus tales como los aislados de herpesvirus descritos en el presente documento.

[1005] Se proporcionan además métodos para tratar una infección por herpesvirus, que comprenden administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para prevenir una infección por herpesvirus, que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v y homodímeros y heterodímeros de las mismas,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento.

[1007] a. Terapias combinadas con herpesvirus

[1009] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos antiherpesvirus adicionales.

[1011] Objetivos de los herpesvirus

[1013] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con uno o más agentes dirigidos contra un herpesvirus. Entre los agentes ilustrativos se incluyen, sin limitación, los antagonistas del receptor 2 del complemento; el receptor 1 de la quimiocina atípica (grupo sanguíneo Duffy) (ACKR1; ID Gen NCBI: 2532); moduladores de la glicoproteína GP350 de la envoltura; agonistas del receptor de glucocorticoides; inhibidores de la helicasa; inhibidores de la proteína gp160 del HIV; inhibidores de la proteína gp41 del HIV; inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV-1; moduladores del antígeno A-2 alfa de clase I del HLA; moduladores del antígeno HLA clase I A-24 alfa; inhibidores de la glicoproteína B del citomegalovirus humano; moduladores de la glicoproteína H del citomegalovirus humano; inhibidores de la glicoproteína del citomegalovirus humano; moduladores de la glicoproteína L del citomegalovirus humano; agonistas de la inmunoglobulina G; ligandos del interferón alfa 2; antagonistas del receptor de interferón gamma; moduladores de la proteína de membrana latente 1; estimuladores de la proteína de membrana latente 2; agonistas del receptor de progesterona; moduladores de la proteína secretada BARF1; moduladores de la proteína quinasa serina treonina UL97; estimuladores de la glicoproteína de superficie de las células T CD8; inhibidores de la timidina quinasa; moduladores de la proteína de transcripción ICP4; inhibidores de la transferasa; inhibidores de genes no especificados; inhibidores de la adenosilhomocisteinasa; inhibidores de la basigina; moduladores de la quimiocina CCR5; agonistas de CD4; agonistas de CD89; moduladores de la fosfoproteína de matriz inferior 65kDa del CMV; moduladores de la endonucleasa Cas9 asociada a CRISPR; inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina; inhibidores de la quinasa 9 dependiente de ciclina; inhibidores de la ADN polimerasa; inhibidores de la ADN primasa; moduladores de la endonucleasa; inhibidores del antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr; estimuladores del antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr; inhibidores de la sintasa de ácidos grasos; estimuladores de la glicoproteína B de la envoltura del herpesvirus; inhibidores de la glicoproteína D de la envoltura del herpesvirus; inhibidores de la proteína gp120 del HIV; moduladores del antígeno A-11 alfa de clase I del HLA; inhibidores de la Hsp 90; inhibidores de la hialuronidasa; agonistas de las inmunoglobulinas; ligandos del interferón alfa 1; ligandos del interferón alfa 2; inhibidores del ligando del interferón alfa; ligandos del interferón beta; inhibidores de la proteína gran terminasa; inhibidores del gen LAT; moduladores de la sirtuina deacetilasa dependiente de NAD; antagonistas del receptor nicotínico de la acetilcolina; moduladores del ligando NKG2D; inhibidores de la nucleotidiltransferasa; inhibidores de la proteína Jumonji; estimuladores de la ribonucleasa; inhibidores de la proteína quinasa serina-treonina UL97; inhibidores de la sintaxina-5; moduladores de la proteína TAT; estimuladores de la glicoproteína de superficie de las células T CD8; agonistas del TLR-4; e inhibidores de la ribonucleótido reductasa viral.

[1015] Terapias combinadas con herpesvirus

[1017] [0416]En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, porejemplo,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente útil para tratar y/o prevenir una infección por Herpesviridae (NCBI:txid10292), incluido un virus del herpes simple (HSV), incluidos el HSV-1 (NCBI:txid102980) y el HSV-2 (NCBI:txid10310); un citomegalovirus (CMV; NCBI:txid10358); un virus varicela-zóster (VVZ; NCBI:txid10335); un virus de Epstein-Barr (EBV; NCBI:txid10376). Los agentes antiherpesvirus ilustrativos útiles para tratar y/o prevenir una infección por herpesvirus que pueden combinarse o coadministrarse incluyen moduladores del ligando interferón alfa 2 como, interferón alfa-2b, ALPHAREKIN<®>, interferón humano recombinante alfa-2b biológico de continuación, HERPFERON<®>, ANTERFERON<®>; inhibidores de la ADN polimerasa como, brincidofovir; inhibidores de la proteína Jumonji como, ML-324, dimetiloxaloilglicina; Antagonistas de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, como los anticuerpos contra la glicoproteína D de la envoltura de los herpesvirus, como el m27f; agonistas de los receptores de la progesterona, como el levonorgestrel; inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV-1, como el tenofovir; moduladores de endonucleasas, como meganucleasas; antagonistas del ligando interferón alfa/receptor interferón gamma, como ANAFERON<®>; antagonistas del receptor nicotínico de acetilcolina, como RPI-MN; BOR-15001L7, lidocaína; PC-707; y SQX-770.Terapias combinadas contra el virus del herpes simple (HSV)

[1018] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente útil para tratar y/o prevenir una infección por el virus del herpes simple (HSV; NCBI:txid10294). Los agentes ilustrativos útiles para tratar y/o prevenir una infección por HSV incluyen inhibidores de la ADN primasa/helicasa como amenamevir, pritelivir; inhibidores de la ADN polimerasa como penciclovir, valaciclovir, aciclovir, aciclovir, famciclovir, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, tromantadina, valganciclovir y brivudina (Bromovinildeoxiuridina), y foscarnet sódico; moduladores de la quimiocina CCR5/inhibidores de la glicoproteína del citomegalovirus humano, como MB-66; inhibidores de Hsp 90, como BJ-B11; agonistas del receptor de glucocorticoides, como hidrocortisona; moduladores del ligando del interferón alfa 1, como interferón alfa 1b, interferón humano recombinante alfa 1b; moduladores del ligando del interferón alfa 2, como el interferón alfa-2b humano recombinante; moduladores del ligando del interferón beta, como el interferón beta-1a (RebiSmart<™>); anticuerpos contra la glicoproteína D de la envoltura del HSV, como UB-621; estimuladores de la glicoproteína CD8 de la superficie de las células T, como péptidos inmunogénicos, inhibidores de la sintasa de ácidos grasos, como TVB-2640; anticuerpos monoclonales contra la glicoproteína D de la envoltura del HSV, como HDIT-101; idoxuridina, inhibidores de la hialuronidasa, como astodrimer (SPL-7013); HSV-529; BTL-TML-HSV, docosanol, MAR-8644, MAR-8658, NV-HHV-101 y PRL-01.

[1019] Terapias combinadas contra el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1)

[1020] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente útil para tratar y/o prevenir una infección por alfaherpesvirus humano 1(a.k.a.virus del herpes simple (tipo 1); HSV-1; NCBI:txid10298). Los agentes ilustrativos útiles para tratar y/o prevenir una infección por HSV-1 incluyen inhibidores de la ADN polimerasa/inhibidores de la timidina quinasa como el aciclovir; moduladores de la endonucleasa Cas9 asociada a CRISPR como el EBT-104; antagonistas del receptor nicotínico de acetilcolina como el RPI-78M; inhibidores de la quinasa-9 dependiente de ciclina como el FIT-039; y ZEP-3Na.

[1021] Terapias combinadas contra el virus del herpes simple tipo 2 (HSV-2)

[1022] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente útil para tratar y/o prevenir una infección por alfaherpesvirus humano 2(a.k.a.virus del herpes simple (tipo 2); HSV-2; NCBI:txid10310). Los agentes ilustrativos útiles para tratar y/o prevenir una infección por HSV-2 incluyen antagonistas del receptor nicotínico de acetilcolina como, RPI-78M; anticuerpos monoclonales anti-virus del herpes simple como, HDIT-101; anticuerpos contra la glicoproteína D de la envoltura del virus del herpes, como UB-621; EBT-105, ALLOFERON<™>; inhibidores de la proteína gp120/gp160/gp41 del HIV, como griffithsin; inhibidores de la hialuronidasa, como astodrimer (SPL-7013).

[1023] Terapias combinadas contra el herpes genital

[1024] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente útil para tratar y/o prevenir una infección por herpes genital. Entre los agentes ilustrativos útiles para tratar y/o prevenir una infección por herpes genital se incluyen los inhibidores de la ADN polimerasa, como famciclovir, penciclovir; moduladores del ligando del interferón alfa 2, como YALLAFERON<®>; anticuerpos contra la glicoproteína D de la envoltura del herpesvirus, como UB-621; interferón gamma, ALLOFERON<™>, ZEP-3Na, SQX-77, y anticuerpos contra las ITS.

[1025] Anticuerpos anti-HSV

[1026] [0421]En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un anticuerpo que se une específicamente a una proteína del HSV,p. ej., la glicoproteína B (gB) y la glicoproteína D (gD) del HSV. Los anticuerpos anti-HSV ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, HDIT101 y mAb 2c, que se unen a la glicoproteína B (gB) del HSV. mAb 2c se describe en Krawczyk, et al., J Virol. 2011 Feb;85(4):1793-803; Krawczyk, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 abr 23;110(17):6760-5; y Patentes de EE.UU. N.º 8.889.137 y 9.657.088; anticuerpo UB-621, que se une a la glicoproteína D (gD) del HSV y se describe en Lee, et al., Acta Crystallogr D Biol Crystallogr.2013 Oct;69(Pt 10):1935-45 y Patentes de EE.UU. N.º 8,431,118, y 8,252,906.

[1028] Terapias combinadas contra el citomegalovirus (CMV)

[1030] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente útil para tratar y/o prevenir una infección por citomegalovirus (CMV). Los agentes ilustrativos útiles para tratar y/o prevenir una infección por CMV incluyen inhibidores de la ADN polimerasa como ganciclovir, fomivirsen, fomivirsen sódico, valganciclovir; inhibidores de la ADN polimerasa/moduladores de la proteína quinasa serina/treonina UL97 como filociclovir; grandes inhibidores de la proteína terminasa, como AIC-387, AIC-476; inhibidores de la proteína quinasa serina/treonina UL97, como maribavir; inhibidores de la ribonucleótido reductasa viral, como didox; estimuladores de la ribonucleasa, como ranpirnasa; inhibidores de la sintaxina-5, como Retro-94; grandes inhibidores de la proteína terminasa, como letermovir; derivados de la artemisinina, como NPC-21; anticuerpos anti-CMV, como BT-084 (Cytotect<®>CP); moduladores del antígeno HLA de clase I A-11 alfa/antígeno HLA de clase I A-2 alfa/antígeno HLA de clase I A-24 alfa, como terapia alogénica de células T anti-CMV-TCR; inhibidores de la glicoproteína del citomegalovirus humano, como CMV-345 (inhibidor de gB), CMV-IVIG; y otros fármacos para el tratamiento del CMV, como USC-505, USC-596, péptidos derivados de pp65 y ppM83 del CMV, artemifona (BAY-44-9585), PG-36, CMX-16669, HN-0141, ALVR-105, inmunoglobulina humana pH4 del CMV,<Cytovir™>, terapia con células T citotóxicas antivirales, células T transducidas por TCR del CMV y adimlecleucel.

[1032] Terapias combinadas contra el virus varicela-zóster (VVZ)

[1034] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente útil para tratar y/o prevenir una infección por el virus de la varicela zóster (VVZ). Los agentes ilustrativos útiles para tratar y/o prevenir una infección por VZV incluyen inhibidores de la ADN polimerasa, como penciclovir, famciclovir, valaciclovir, aciclovir; inhibidor de la ADN primasa/inhibidor de la helicasa, como amenamevir; moduladores del ligando del interferón alfa 2, como interferón alfa-2b, YALLAFERON<®>, interferón pegilado alfa-1b, INTEFEN<®>, interferón alfa-2a, ANTERFERON<®>; moduladores del ligando del interferón beta, como REBISMART<™>; agonistas de la inmunoglobulina, como VARICELLON<®>, inmunoglobulina Zoster-VF; anticuerpos contra el virus de la varicela zóster, como VariZIG<®>; y otros agentes contra el virus de la varicela zóster, como OV-02 y HERPECIDE<™>,

[1035] Terapias combinadas contra el virus de Epstein-Barr (EBV)

[1037] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, porejemplo,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente útil para tratar y/o prevenir una infección por el virus de Epstein-Barr (EBV). Entre los agentes ilustrativos útiles para tratar y/o prevenir una infección por EBV se incluyen moduladores del ligando NKG2D como, por ejemplo, ácido pamidrónico; inhibidores del antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr como, por ejemplo, VK-2019, péptidos anti-Virus de Epstein-Barr (EBV); moduladores del antígeno HLA de clase I A-11 alfa/antígeno HLA de clase I A-2 alfa/antígeno HLA de clase I A-24 alfa, como células TCR anti-EBV alogénicas; moduladores del antígeno nuclear de Epstein-Barr/proteína de membrana latente 1 y proteína 2/proteína secretada BARF1, como baltaleucel-T (CMD-003); y otros agentes, como ALVR-105 y terapia de células T citotóxicas antivirales.

[1039] 11. Métodos de prevención y tratamiento - Coronavirus

[1041] [0425]Se proporcionan además métodos para tratar, mitigar, mejorar o prevenir una infección por coronavirus,p. ej.,una infección por betacoronavirus (NCBI:txid694002),p. ej.,una infección por sarbecovirus (NCBI:txid2509511),p. ej.,una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) (NCBI:txid694009),p. ej., una infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2; NCBI:txid2697049) (p. ej., que da lugar a síntomas y/o enfermedad COVID-19), en la que los métodos comprenden administrar a un sujeto que lo necesita una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales. La administración de una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, es más útil durante la fase de replicación viral de la infección(p. ej.,durante las primeras 1 a 3 semanas después de la infección, p. ej., dentro de los primeros 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 o 2 días después del inicio sintomático) y antes de cualquier síntoma o indicación de tormenta de citoquinas. En su caso, el polinucleótido puede estar presente en un vector, porejemplo, un vector viral.

[1043] En otro aspecto, se proporcionan IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, para su uso en el tratamiento, mitigación, mejora o prevención de una infección por coronavirus, p. ej., una infección por betacoronavirus (NCBI:txid694002), p. ej., una infección por sarbecovirus (NCBI:txid2509511), p. ej., una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) (NCBI:txid694009), p. ej., una infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2; NCBI:txid2697049) (p. ej., que provoque síntomas y/o enfermedad COVID-19).

[1045] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno relacionado es causado por la infección con una infección por coronavirus, p. ej., una infección por betacoronavirus, p. ej., una infección por sarbecovirus, p. ej., una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), p. ej., una infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). Las enfermedades o trastornos relacionados ilustrativos causados por la infección por coronavirus relacionada con el SRAS que pueden prevenirse, mitigarse, mejorarse o tratarse mediante una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, incluyen COVID-19, SARS, Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) y peritonitis infecciosa felina (FIP). En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero infectado por coronavirus con supresión virológica, mientras que en otras realizaciones, el sujeto es un mamífero infectado por coronavirusnaiveal tratamiento. En ciertas realizaciones, al sujeto se le ha diagnosticado una infección por coronavirus,p. ej., una infección por betacoronavirus, p. ej. , una infección por sarbecovirus, p. ej., una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS), p. ej., una infección por coronavirus 2 relacionada con el síndrome respiratorio agudo grave (SRAS-CoV-2), o se considera que tiene riesgo de desarrollar una infección por coronavirus, p. ej. , una infección por betacoronavirus, p. ej. , una infección por sarbecovirus, p. ej. , una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo grave (SRAS), p. ej., una infección por coronavirus 2 relacionada con el síndrome respiratorio agudo grave (SRAS-CoV-2). Los sujetos con riesgo de padecer enfermedades o trastornos relacionados con el coronavirus son los pacientes que han estado en contacto con una persona infectada o que han estado expuestos al coronavirus de alguna otra forma. Puede administrarse un agente profiláctico a un sujeto presintomático, antes de que se manifiesten los síntomas característicos de una enfermedad o trastorno relacionado con el coronavirus, de forma que se prevenga o, alternativamente, se retrase la progresión de una enfermedad o trastorno. En algunas realizaciones, el sujeto es asintomático.

[1047] También se proporcionan métodos para prevenir o inhibir un aumento en el título del virus coronavirus, la replicación del virus, la proliferación del virus o una cantidad de ADN viral coronavirus o proteína viral coronavirus en un sujeto(p. ej.,un sujeto humano). En una realización, el método comprende proporcionar al sujeto que lo necesita una cantidad de IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, eficaces para prevenir un aumento del título de coronavirus, la replicación del virus, o una cantidad de una proteína de coronavirus de una o más cepas o aislados de coronavirus en el sujeto. En ciertas realizaciones, el método comprende además medir una cantidad de coronavirus viral o proteína en uno o más puntos temporales,p. ej.,antes y después de que al sujeto se le proporcione una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. Los métodos y biomarcadores para determinar la cantidad de ADN o proteína viral de coronavirus en un sujeto son conocidos y están disponibles en la técnica, incluidas las pruebas de detección de polinucleótidos (p. ej.,PCR, ensayos de amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP)) y las pruebas de detección de antígenos, descritasp. ej., en Cheng, et al., Ann Intern Med. (2020) 172(11):726-734; Deeks, et al., Cochrane Database SystRev. (2020) 6(6):CD013652; Mathur and Mathur, Am J Clin Pathol. (2020) 154(1):1-3; Touma, J Mol Med (Berl). (2020) 98(7):947-954; Ji, et al., Biosens Bioelectron. (2020) 166:112455; Chan, et al., J Clin Microbiol. (2020) 58(5):e00310-20; Udugama, et al., ACS Nano. (2020) 14(4):3822-3835; Vashist, Diagnostics (Basilea). (2020) 10(4):202; Oliveira, et al., Rev Inst Med Trop Sao Paulo. (2020) 62:e44; y Kashir y Yaquinuddin, Med Hypotheses (2020) doi: 10.1016/j.mehy.2020.109786; PMID: 32361529.

[1049] En cierto aspecto, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, tal como se describen en el presente documento, pueden utilizarse en, p. ej., métodos de inhibición de ciertos virus tales como las cepas de coronavirus descritas en el presente documento, inhibición profiláctica o prevención de infecciones de ciertos virus tales como las cepas de coronavirus descritas en el presente documento, detección de ciertos virus tales como las cepas de coronavirus descritas en el presente documento en una muestra, inhibición de ciertos virus tales como las cepas de coronavirus descritas en el presente documento, o diagnóstico de ciertos virus tales como las cepas de coronavirus descritas en el presente documento.

[1050] Se proporcionan además métodos para tratar una infección por coronavirus, que comprenden administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona un método para prevenir una infección por coronavirus, que comprende administrar a un sujeto humano que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v y homodímeros y heterodímeros de las mismas,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento.

[1051] a. Terapias combinadas contra el coronavirus

[1052] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales útiles en el tratamiento de coronavirus, p . ej., una infección por betacoronavirus, p. ej . , una infección por sarbecovirus, p .ej . , una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG), p. ej., una infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SRAG-CoV-2)(p. ej., que provoca síntomas y/o enfermedad COVID-19).

[1053] Antivirales

[1054] En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente antivírico que inhibe la replicación de un coronavirus, p. ej., una infección por betacoronavirus, p. ej . , una infección por sarbecovirus, p. ej . , una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG), p . ej., una infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SRAG-CoV-2)(p. ej., que provoca síntomas y/o enfermedad COVID-19). Entre los agentes antivirales ilustrativos para el tratamiento de una infección por coronavirus se incluyen, sin limitación, los análogos de la 2'-desoxiuridina análogos, análogos de nucleósidos, análogos de pirofosfato, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la integrasa, inhibidores de la entrada, análogos acíclicos de la guanosina, análogos acíclicos del nucleósido fosfonato, interferones, inmunoestimuladores, oligonucleótidos, inhibidores antimitóticos, compuestos de amonio cuaternario como el cloruro de amonio, el cetilpiridinio y la miramistina (véase, Baker, et al., Pharm Res. 2020 May 25;37(6):104), y combinaciones de los mismos.

[1055] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un análogo de 2'-desoxiuridina 5-sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en idoxuridina, trifluridina, brivudina [BVDU] y combinaciones de los mismos.

[1056] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un análogo de nucleósido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en remdesivir (VEKLURY<®>), vidarabina, entecavir (ETV), telbivudina, lamivudina, adefovir dipivoxil, tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es favipiravir, ribavirina, galidesivir o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es β-D-N4-hidroxicitidina (NHC), EIDD-2801 (Ridgeback Biotherapeutics), EIDD-1931 (Ridgeback Biotherapeutics)), sangivamicina o una combinación de los mismos.

[1057] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa. En algunas realizaciones, el agente antiviral es zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, emtricitabina y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es, β-d-N4-Hidroxicitidina (NHC), EIDD-2801, EIDD-1931, o una combinación de los mismos.

[1058] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa. En algunas realizaciones, el agente antiviral se selecciona del grupo que consiste en nevirapina, delavirdina, efavirenz, etravirina, rilpivirina y combinaciones de los mismos.

[1059] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre ivermectina, células asesinas naturales (NK) alogénicas(p. ej.,CYNK-001; Celularity), una ribonucleasa(p. ej.,Ranpirnase (ONCONASE<®>)), un inhibidor sintético de serina proteasa(p. ej.,mesilato de nafamostat), un bloqueador del canal de la viroporina (p. ej.,un bloqueador del canal E de la viroporina del coronavirus (p. ej.,amantadina), un inhibidor de la glicoproteína de espiga (S1) del coronavirus (p. ej.,tafoxiparina) y combinaciones de los mismos.

[1060] Anticuerpos.

[1062] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un anticuerpo, p. ej., un anticuerpo monoclonal, útil para neutralizar una infección por coronavirus, p. ej. , una infección por betacoronavirus, p. ej. , una infección por sarbecovirus, p. ej., una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS),p. ej., una infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) (p. ej., que provoca síntomas y/o enfermedad COVID-19). En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a un antígeno diana en un coronavirus, p. ej., la proteína de espiga S1, la proteína de espiga S2. En algunas realizaciones, el anticuerpo se une a un epítopo o región de la proteína de espiga S1 del SARS-CoV2. Los anticuerpos ilustrativos que se unen a un epítopo o región de una proteína SARS-CoV2, p. ej.,la proteína de espiga S1, y pueden combinarse o coadministrarse con una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, incluyen sin limitación VIR-7831; VIR-7832 (GSK/Vir Biotechnology); 47D11 (Universiteit Utrecht; Abbvie; Harbour BioMed); JS-016 (Lilly; Beijing Institute for Microbiology; Shanghai Junshi Biosciences); REGN-COV2 (combinación de REGN10933 y REGN10987 a.k.a. REGN-COV2 o REGEN-COV<™>(casirivimab e imdevimab)) (Regeneron; Hansen, et al., Science (2020) 369(6506):1010-1014); bamlanivimab (LY-CoV555; Eli Lilly/Abcellera); JS016 (etesevimab; LY-CoV016) (Junshi Biosciences; Chinese Academy of Sciences; Eli Lilly; Amgen); bamlanivimab (LY-CoV555) y etesevimab (LY-CoV016); BD-368-2 (Universidad de Pekín); S-309 (Humabs); STI-4920 y STI-1499 (Sorrento Therapeutics); 40591-MM43 y 40592-MM57 (Sino Biological); TY027 (Tychan); BAT2019, BAT2020 (Bio-Thera Solutions); C19-AR (Kleo Pharmaceuticals); CT-P59 (Celltrion); STI-1499 (Sorrento Therapeutics); ACE-MAB; CMAB-020; STI-4920 (Mabpharm; Sorrento Therapeutics); CR3022(a.a.k.a.ab273073; abcam); IgY-110 (IGY Immune Technologies & Life Sciences); B38 y H4 (descritos en Wu, et al., Science, 2020 May 13;eabc2241. doi: 10.1126/science.abc2241 (PMID: 32404477); preparados de anticuerpos policlonales, como el plasma convaleciente (p. ej., Thermogenesis; Kamada; Kedrion Biopharma; CSL; Takeda; Biotest; BPL; LFB; Octapharma; Grifols; Emergent BioSolutions; BARDA; Takeda Pharmaceutical); y combinaciones de los mismos.

[1064] 12. Métodos de prevención y tratamiento - Cáncer

[1066] En varias realizaciones, la IL-2v aquí descrita, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos pueden usarse para tratar, mitigar, mejorar, y/o retrasar la progresión del cáncer, p. ej., donde la administración de IL-2 ha demostrado inducir una respuesta duradera y actividad antitumoral. La IL-2 se ha administrado, sola o en combinación con agentes anticancerígenos adicionales, a pacientes humanos para el tratamiento de varios tipos diferentes de cáncer, incluido, entre otros, el melanoma (Atkins, et al., Cancer J Sci Am 6 Suppl. (2000) 1:S11-4; Davar, et al., J Immunother Cancer. (2017) 5:74; Buchbinder, et al., J Immunother Cancer (2019) 7:49; y Ahmadzadeh, et al., Blood. (2006) 107:2409-2414); cáncer renal (Buchbinder, et al., supra;y Ahmadzadeh,et al., supra); leucemia(p. ej.,NCT00058799); leucemia mieloide aguda (LMA) (Lim, et al., Cancer Immunol Immunother (1992) 34:337-342; Foa, et al., Br J Haematol (1991) 77:491-496; Macdonald, et al., Leukemia Res. (1990) 14:967-973; Miller, et al., Blood. (2005) 105:3051-3057; and Bachanova, et al., Blood. (2014) 123:3855-3863); leucemia linfocítica crónica (CLL) (NCT00458679); linfoma (Burns, et al., Bone Marrow Transplant. (2003) 32:177-186); linfoma no hodgkin de células b (p. ej., nct02151903); mieloma múltiple (mm) (burjanadze, et al., br j haematol. (2007) 139:206-216); cáncer de cabeza y cuello (p. ej., nct03978689; nct04166006); ovario (p. ej., nct01883297); mesotelioma (p. ej., nct02414945); endometrio (p. ej., nct04438564); próstata (p. ej., nct00283829); sarcoma (p. ej., nct04052334); neuroblastoma (p. ej., nct00003750; nct01662804); cáncer de hígado (p. ej., nct00004248); cáncer de pulmón (p. ej., nct00016237); cáncer de mama (p. ej., nct00027807); y cáncer de esófago, estómago y páncreas (p. ej., nct00003125). El uso de la IL-2 para tratar, mitigar, mejorar y/o retrasar la progresión del cáncer, sola o en combinación con agentes anticancerígenos adicionales, se revisa en, p. ej., Qiao, et al., Cell Mol Immunol (2020) Jun 10 (PMID: 32523115); and Bendickova, et al., J Leukoc Biol. (2020) Jun 1 (PMID: 32480431).

[1068] Por consiguiente, en algunas realizaciones, se proporcionan métodos para prevenir, reducir y/o inhibir la recurrencia, crecimiento, proliferación, migración y/o metástasis de una célula cancerosa o población de células cancerosas en un sujeto que lo necesite. Además, se proporcionan métodos para potenciar, mejorar y/o aumentar la respuesta a una terapia contra el cáncer en un sujeto que la necesite. En algunas realizaciones, los métodos implican administrar al sujeto una cantidad eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento.

[1070] [0441]En otro aspecto, se proporcionan IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, para su uso en la prevención, reducción y/o inhibición de la recurrencia, crecimiento, proliferación, migración y/o metástasis de una célula cancerosa o población de células cancerosas en un sujeto que lo necesite. Se proporcionan además IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, para su uso en la potenciación, mejora y/o aumento de la respuesta a una terapia anticancerosa en un sujeto que la necesite.

[1072] Como se usa aquí, los términos "inhibición del cáncer" e "inhibición de la proliferación de células cancerosas" se refieren a la inhibición del crecimiento, división, maduración o viabilidad de células cancerosas, y/o causar la muerte de células cancerosas, individualmente o en conjunto con otras células cancerosas, por citotoxicidad, depleción de nutrientes, o la inducción de apoptosis.

[1074] En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un humano que exhibe uno o más síntomas asociados con cáncer o enfermedad hiperproliferativa(p. ej.,un tumor). En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un humano que presenta uno o más síntomas asociados al cáncer. Cualquiera de los métodos de tratamiento del cáncer aquí proporcionados puede utilizarse para tratar el cáncer en diversas fases. A modo de ejemplo, el estadio del cáncer incluye, entre otros, en estadio inicial, avanzado, localmente avanzado, en remisión, refractario, recidivante tras la remisión y progresivo. En algunas realizaciones, el sujeto se encuentra en una fase temprana de un cáncer. En otras realizaciones, el sujeto se encuentra en una fase avanzada del cáncer. En varias realizaciones, el sujeto tiene un cáncer en estadio I, estadio II, estadio III o estadio IV. Una o más administraciones de IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, pueden promover la reducción o retracción de un tumor, disminuir o inhibir el crecimiento tumoral o la proliferación de células cancerosas, y/o inducir, aumentar o promover la destrucción de células tumorales. En algunas realizaciones, el sujeto está en remisión del cáncer. Una o más administraciones de IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej .,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, pueden prevenir o retrasar la metástasis o la recurrencia del cáncer.

[1076] En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un humano que está en riesgo, o genéticamente o de otra manera predispuesto (p. ej., factor de riesgo) a desarrollar cáncer o enfermedad hiperproliferativa que ha sido o no diagnosticada. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano que está en riesgo, o genéticamente o predispuesto de otra manera(p. ej.,factor de riesgo) a una enfermedad, trastorno, o síntomas de los mismos, causados por una infección viral que ha sido o no diagnosticada.

[1078] Además, el sujeto puede ser un humano que está siendo sometido a una o más terapias estándar, como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas. En consecuencia, uno o más inhibidores de la quinasa pueden administrarse antes, durante o después de la administración de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, cirugía o una combinación de las mismas.

[1080] En ciertas realizaciones, el sujeto puede ser un humano que es (i) sustancialmente refractario a al menos un tratamiento de quimioterapia, o (ii) está en recaída después del tratamiento con quimioterapia, o ambos (i) y (ii). En algunas de las realizaciones, el sujeto es refractario a al menos dos, al menos tres o al menos cuatro tratamientos de quimioterapia (incluyendo quimioterapias estándar o experimentales).

[1082] En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., (i) reducir el número de células enfermas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retrasar, ralentizar hasta cierto punto y, preferiblemente, detener la infiltración de células enfermas en órganos periféricos; (iv) inhibir (p. ej., ralentizar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia de un tumor; y/o (vii) aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer o la enfermedad mieloproliferativa. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., (i) reducir el número de células cancerosas; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retrasar, ralentizar hasta cierto punto y, preferiblemente, detener la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; (iv) inhibir (p. ej., ralentizar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento tumoral; (vi) prevenir o retrasar la aparición y/o recurrencia de un tumor; y/o (vii) aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados al cáncer. En diversas realizaciones, la cantidad es suficiente para mejorar, paliar, disminuir y/o retrasar uno o más de los síntomas del cáncer.

[1084] Una cantidad "aumentada" o "mejorada"(p. ej., con respecto a la respuesta antitumoral, metástasis de células cancerosas) se refiere a un aumento que es 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, o 50 o más veces (p. ej., 100, 500, 1000 veces) (incluidos todos los números enteros y decimales intermedios y superiores a1, p. ej., 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, etc.) una cantidad o nivel descrito en el presente documento. También puede incluir un aumento de al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90%, al menos el 100%, al menos el 150%, al menos el 200%, al menos el 500% o al menos el 1000% de una cantidad o nivel descrito en el presente documento.

[1085] Una cantidad "disminuida" o "reducida" o "menor"(p. ej.,con respecto al tamaño del tumor, la proliferación o el crecimiento de células cancerosas) se refiere a una disminución que es 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,61,7, 1,8, 1,9, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, o 50 o más veces (p. ej., 100, 500, 1000 veces) (incluidos todos los números enteros y decimales intermedios y superiores a 1,p. ej.,1,5, 1,6, 1,7.1,8, etc.) una cantidad o nivel descrito en el presente documento. También puede incluir una disminución de al menos el 10%, al menos el 20%, al menos el 30%, al menos el 40%, al menos el 50%, al menos el 60%, al menos el 70%, al menos el 80%, o al menos el 90%, al menos el 100%, al menos el 150%, al menos el 200%, al menos el 500%, o al menos el 1000% de una cantidad o nivel descrito en el presente documento.

[1087] Ejemplos de tejidos que contienen células cancerosas cuya proliferación puede ser reducida y/o inhibida por una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, y contra los que son útiles los métodos aquí descritos incluyen, entre otros, mama, próstata, cerebro, sangre, médula ósea, hígado, páncreas, piel, riñón, colon, ovario, pulmón, testículo, pene, tiroides, paratiroides, hipófisis, timo, retina, úvea, conjuntiva, bazo, cabeza, cuello, tráquea, vesícula biliar, recto, glándula salival, glándula suprarrenal, garganta, esófago, ganglios linfáticos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, músculo, corazón y estómago.

[1089] En algunas realizaciones, el sujeto tiene un tumor sólido. En varias realizaciones, el cáncer o tumor es maligno y/o metastásico. En varias realizaciones, el sujeto tiene un cáncer seleccionado del grupo que consiste en un tumor epitelial(p. ej.,un carcinoma, un carcinoma de células escamosas, un carcinoma de células basales, una neoplasia intraepitelial escamosa), un tumor glandular(p. ej.,un adenocarcinoma, un adenoma, un adenomioma), un tumor mesenquimal o de tejidos blandos(p. ej.,un sarcoma, un rabdomiosarcoma, un leiomiosarcoma, un liposarcoma, un fibrosarcoma, un dermatofibrosarcoma, un neurofibrosarcoma, un histiocitoma fibroso, un angiosarcoma, un angiomixoma, un leiomioma, un condroma, un condrosarcoma, un sarcoma alveolar de partes blandas, un hemangioendotelioma epitelioide, un tumor de Spitz, un sarcoma sinovial), y un linfoma.

[1091] En varias realizaciones, el sujeto tiene un tumor sólido en o que surge de un tejido u órgano seleccionado del grupo que consiste en:

[1093] hueso (p. ej.,adamantinoma, quistes óseos aneurismáticos, angiosarcoma, condroblastoma, condroma, fibroma condromixoide, condrosarcoma, cordoma, condrosarcoma desdiferenciado, encondroma, hemangioendotelioma epitelioide, displasia fibrosa ósea, tumor óseo de células gigantes, hemangiomas y lesiones afines, osteoblastoma, osteocondroma, osteosarcoma, osteoma osteoide, osteoma, condroma perióstico, tumor desmoide, sarcoma de Ewing);

[1094] labios y cavidad oral (p. ej., ameloblastoma odontogénico, leucoplasia oral, carcinoma oral de células escamosas, melanoma primario de la mucosa oral); glándulas salivales (p. ej., adenoma pleomórfico de glándulas salivales, carcinoma adenoide quístico de glándulas salivales, carcinoma mucoepidermoide de glándulas salivales, tumores de Warthin de glándulas salivales);

[1095] esófago (p. ej., esófago de Barrett, displasia y adenocarcinoma);

[1096] tracto gastrointestinal, incluido el estómago (p. ej., adenocarcinoma gástrico, linfoma gástrico primario, tumores del estroma gastrointestinal (GIST), depósitos metastásicos, carcinoides gástricos, sarcomas gástricos, carcinoma neuroendocrino, carcinoma escamoso primario gástrico, adenoacantomas gástricos), intestinos y músculo liso (p. ej., leiomiomatosis intravenosa), colon (p. ej., adenocarcinoma colorrectal), recto, ano; páncreas (p. ej., Neoplasias serosas, incluido el cistoadenoma seroso microquístico o macroquístico, el cistoadenoma seroso sólido, la neoplasia quística serosa asociada a Von Hippel-Landau (VHL), el cistoadenocarcinoma seroso; neoplasias quísticas mucinosas (MCN), neoplasias papilares mucinosas intraductales (IPMN), neoplasias papilares oncocíticas intraductales (IOPN), neoplasias tubulares intraductales, neoplasias acinares quísticas, incluido el cistoadenoma de células acinares, cistadenocarcinoma de células acinares, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinomas ductales pancreáticos invasivos, incluido el adenocarcinoma tubular, carcinoma adenoescamoso, carcinoma coloide, carcinoma medular, carcinoma hepatoide, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma indiferenciado, carcinoma indiferenciado con células gigantes similares a osteoclastos, carcinoma de células acinares, neoplasias neuroendocrinas, microadenoma neuroendocrino, tumores neuroendocrinos (NET), carcinoma neuroendocrino (NEC), incluido el NEC de células pequeñas o células grandes, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, NET productor de serotonina, somatostatinoma, VIPoma, neoplasias sólido-pseudopapilares (SPN), pancreatoblastoma); vesícula biliar (p. ej.,carcinoma de la vesícula biliar y de los conductos biliares extrahepáticos, colangiocarcinoma intrahepático);

[1097] neuroendocrinos (p. ej., carcinoma cortical suprarrenal, tumores carcinoides, feocromocitoma, adenomas hipofisarios);

[1098] tiroides (p. ej., carcinoma anaplásico (indiferenciado), carcinoma medular, tumores oncocíticos, carcinoma papilar, adenocarcinoma);

[1099] hígado (p. ej., adenoma, hepatocarcinoma y colangiocarcinoma combinados, carcinoma fibrolamelar, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, mesenquimal, tumor epitelial estromal anidado, carcinoma indiferenciado; carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma intrahepático, cistoadenocarcinoma de vías biliares, hemangioendotelioma epitelioide, angiosarcoma, sarcoma embrionario, rabdomiosarcoma, tumor fibroso solitario, teratoma, tumor del saco de York, carcinosarcoma, tumor rabdoide);

[1100] riñón (p. ej.,carcinoma de células renales con ALK, carcinoma de células renales cromófobo, carcinoma de células renales claras, sarcoma de células claras, adenoma metanéfrico, adenofibroma metanéfrico, carcinoma tubular mucinoso y carcinoma de células fusiformes, nefroma, nefroblastoma (tumor de Wilms), adenoma papilar, carcinoma papilar de células renales, oncocitoma renal, carcinoma de células renales, carcinoma de células renales con deficiencia de succinato deshidrogenasa, carcinoma del conducto colector);

[1101] de mama (p. ej., carcinoma ductal invasivo, incluyendo sin limitación, carcinoma de células acinosas, carcinoma adenoide quístico, carcinoma apocrino, carcinoma cribriforme, carcinoma rico en glucógeno/células claras, carcinoma inflamatorio, carcinoma rico en lípidos, carcinoma medular, carcinoma metaplásico, carcinoma micropapilar, carcinoma mucinoso, carcinoma neuroendocrino, carcinoma oncocítico, carcinoma papilar, carcinoma sebáceo, carcinoma mamario secretor, carcinoma tubular; carcinoma lobular, incluyendo sin limitación, carcinoma pleomórfico, carcinoma de células en anillo de sello;

[1102] peritoneo (p. ej., mesotelioma; cáncer peritoneal primario);

[1103] Tejidos de órganos sexuales femeninos, incluido el ovario (p. ej., coriocarcinoma, tumores epiteliales, tumores de células germinales, tumores del estroma del cordón sexual), trompas de Falopio (p. ej., adenocarcinoma seroso, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma de células claras, carcinoma de células transicionales, carcinoma de células escamosas, carcinoma indiferenciado, tumores müllerianos, adenosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma, tumores de células germinales, coriocarcinoma, tumores trofoblásticos), útero (p. ej., carcinoma de cuello uterino, pólipos endometriales, hiperplasia endometrial, carcinoma intraepitelial (EIC), carcinoma endometrial (p. ej.,carcinoma endometrioide, carcinoma seroso, carcinoma de células claras, carcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma transicional, carcinoma de células pequeñas, carcinoma indiferenciado, neoplasia mesenquimatosa), leiomioma (p. ej.,nódulo estromal endometrial, leiomiosarcoma, sarcoma estromal endometrial (ESS), tumores mesenquimales), tumores mixtos epiteliales y mesenquimales (p. ej., adenofibroma, carcinofibroma, adenosarcoma, carcinosarcoma (sarcoma mesodérmico mixto maligno - MMMT)), tumores del estroma endometrial, tumores mixtos mullerianos malignos endometriales, tumores trofoblásticos gestacionales (mola hidatiforme parcial, mola hidatiforme completa, mola hidatiforme invasiva, tumor del sitio placentario)), vulva, vagina;

[1104] Tejidos de órganos sexuales masculinos, incluidos próstata, testículos (p. ej., tumores de células germinales, seminoma espermatocítico), pene;

[1105] vejiga (p. ej., carcinoma de células escamosas, carcinoma urotelial, carcinoma urotelial de vejiga); cerebro, (p. ej., gliomas (p. ej., astrocitomas, incluidos los no infiltrantes, de bajo grado, anaplásicos, glioblastomas; oligodendrogliomas, ependimomas), meningiomas, gangliogliomas, schwannomas (neurilemmomas), craneofaringiomas, cordomas, linfomas no Hodgkin (NHL), linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), iNHL refractario, tumores hipofisarios;

[1106] ojo (p. ej., retinoma, retinoblastoma, melanoma ocular, melanoma uveal posterior, hamartoma del iris); cabeza y cuello (p. ej., carcinoma nasofaríngeo, tumor del saco endolinfático (ELST), carcinoma epidermoide, cánceres de laringe, incluido el carcinoma de células escamosas (SCC) (p. ej., carcinoma glótico, carcinoma supraglótico, carcinoma subglótico, carcinoma transglótico), carcinomain situ,SCC verrucoso, de células fusiformes y basaloide, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma laríngeo, carcinoma adenoide quístico, carcinomas neuroendocrinos, sarcoma laríngeo), paragangliomas de cabeza y cuello (p. ej., cuerpo carotídeo, yugulotímpano, vagal);

[1107] timo (p. ej., timoma);

[1108] corazón (p. ej., mixoma cardíaco);

[1109] pulmón (p. ej., carcinoma de células pequeñas (SCLC), carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), incluidos carcinoma de células escamosas (SCC), adenocarcinoma y carcinoma de células grandes, carcinoides (típicos o atípicos), carcinosarcomas, blastomas pulmonares, carcinomas de células gigantes, carcinomas de células fusiformes, blastoma pleuropulmonar);

[1110] linfáticos (p. ej., linfomas, incluidos el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin (NHL), el linfoma no Hodgkin indolente (iNHL), el iNHL refractario, las enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr (EBV), incluidos los linfomas de células B y los linfomas de células T (p. ej., linfoma de Burkitt; linfoma de células B grandes, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células del manto, linfoma indolente de células B, linfoma de células B de bajo grado, linfoma difuso de células grandes asociado a fibrina; linfoma de efusión primaria; linfoma plasmablástico; linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal; linfoma periférico de células T, linfoma cutáneo de células T, linfoma angioinmunoblástico de células T; linfoma folicular de células T; linfoma sistémico de células T), linfangioleiomiomatosis);

[1111] Sistema nervioso central (CNS) (p. ej., gliomas, incluidos los tumores astrocíticos (p. ej., astrocitoma pilocítico, astrocitoma pilomixoide, astrocitoma subependimario de células gigantes, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma difuso, astrocitoma fibrilar, astrocitoma gemistocítico, astrocitoma protoplásmico, astrocitoma anaplásico, glioblastoma (p. ej., glioblastoma de células gigantes, gliosarcoma, glioblastoma multiforme) y gliomatosis cerebri), tumores oligodendrogliales (p. ej., oligodendroglioma, oligodendroglioma anaplásico), tumores oligoastrocíticos (p. ej., oligoastrocitoma, oligoastrocitoma anaplásico), tumores ependimarios (p. ej., subependimoma, ependimoma mixopapilar, ependimomas (p. ej., celular, papilar, de células claras, tanicítico), ependimoma anaplásico), glioma del nervio óptico y no gliomas (p. ej., tumores del plexo coroideo, tumores neuronales y mixtos neuronales-gliales, tumores de la región pineal, tumores embrionarios, meduloblastoma, tumores meníngeos, linfomas primarios del SNC, tumores de células germinales, adenomas hipofisarios, tumores de los nervios craneales y paraespinales, tumores de la región estelar); neurofibroma, meningioma, tumores de la vaina nerviosa periférica, tumores neuroblásticos periféricos (incluidos, entre otros, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma), ependimoma de trisomía 19);

[1112] Tejidos neuroendocrinos (p. ej., el sistema paragangliónico, incluida la médula suprarrenal (feocromocitomas) y los paraganglios extra suprarrenales (paragangliomas);

[1113] piel(p. ej.,hidradenoma de células claras, histiocitomas fibrosos benignos cutáneos, cilindroma, hidradenoma, melanoma (incluidos melanoma cutáneo, melanoma mucoso), carcinoma basocelular, pilomatricoma, tumores de Spitz); y

[1114] tejidos blandos (p. ej., angiomixoma agresivo, rabdomiosarcoma alveolar, sarcoma alveolar de partes blandas, angiofibroma, histiocitoma fibroso angiomatoide, sarcoma sinovial, sarcoma sinovial bifásico, sarcoma de células claras, dermatofibrosarcoma protuberante, fibromatosis de tipo desmoide, tumor de células redondas pequeñas, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, elastofibroma, rabdomiosarcoma embrionario, tumores de Ewings tumors/primitive neurectodermal tumors (PNET), condrosarcoma mixoide extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, sarcoma paraespinal, tumor miofibroblástico inflamatorio, lipoblastoma, lipoma, lipoma condroide, liposarcoma / tumores lipomatosos malignos, liposarcoma, liposarcoma mixoide, sarcoma fibromixoide, linfangioleiomioma, mioepitelioma maligno, melanoma maligno de partes blandas, carcinoma mioepitelial, mioepitelioma, sarcoma fibroblástico mixoinflamatorio, sarcoma indiferenciado, pericitoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de partes blandas no rabdomiosarcoma (NRSTS), leiomiosarcoma de partes blandas, sarcoma indiferenciado, liposarcoma bien diferenciado.

[1116] En algunas realizaciones, el sujeto tiene un cáncer hematológico, p. ej.,una leucemia(p. ej.,Leucemia Mielógena Aguda (AML), Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL), ALL de células B, Síndrome Mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), Leucemia Mielógena Crónica (CML), Leucemia Linfocítica Crónica (CLL), leucemia indiferenciada), un linfoma(p. ej.,linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoma de células T, linfoma de células B, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de zona marginal (MZL), macroglobulinemia de Waldenström (WM)) y/o un mieloma(p. ej.,mieloma múltiple (MM)).

[1118] b. Terapias combinadas contra el cáncer

[1120] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos anticancerosos adicionales.

[1122] Objetivos anticancerígenos ilustrativos

[1124] [0455]En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen, sin limitación, un inhibidor, agonista, antagonista, ligando, modulador, estimulador, bloqueador, activador o supresor de un objetivo(p. ej.,polipéptido o polinucleótido) incluyendo sin limitación: acetil-CoA carboxilasa alfa (ACACA,a.k.a.,ACC1; ID Gen NCBI: 31); acetil-CoA carboxilasa beta (ACACB,a.k.a.,ACC2; ID Gen NCBI: 32); tirosina quinasa no receptor 2 (TNK2,a.k.a.,ACK1; ID Gen NCBI: 10188), ARN adenosina deaminasa específico (ADAR,a.k.a.,ADAR1; ID Gen NCBI: 103); ARN adenosina deaminasa específico B1 (ADARB1, ADAR2; ID Gen NCBI: 104); una adenilato ciclasa (p. ej., ADCY1, ACDY2, ACDY3, ACDY4, ACDY5, 6, ACDY7, ACDY8, ACDY9, ACDY10; ID Gen NCBIs: 107-115 y 55811, respectivamente), CD38(a.k.a.ADP ribosil ciclasa-1 (ADPRC1); ID Gen NCBI: 952); receptor de melanocortina 2 (MC2R;a.k.a.receptor de la hormona adrenocorticotrópica (ACTHR); ID Gen NCBI: 4158); una fosfatasa alcalina (p. ej., intestinal (ALPI), placentaria (ALPP), similar a la placentaria (ALPG), hepática/hueso/riñón ((ALPL) tejido no específico)); un adrenoceptor alfa(p. ej.,adrenoceptor alfa 1A (ADRA1A; ID Gen NCBI: 148; adrenoceptor alfa 1B (ADRA1B; ID Gen NCBI: 147; adrenoceptor alfa 1D (ADRA1D; ID Gen NCBI: 146; adrenoceptor alfa 2A (ADRA2A; ID Gen NCBI: 150; adrenoceptor alfa 2B; ADRA2B; ID Gen NCBI: 151; adrenoceptor alfa 2C (ADRA2C; ID Gen NCBI: 152)); un adrenoceptor beta(p. ej.,adrenoceptor beta 1 (ADRB1; ID Gen NCBI: 153); adrenoceptor beta 2 (ADRB2; ID Gen NCBI: 154); adrenoceptor beta 3 (ADRB3; ID Gen NCBI: 155)); oxoglutarato deshidrogenasa (OGDH; tambiéndenominadaalfa-cetoglutarato deshidrogenasa (AKGDH); ID Gen NCBI: 4967); alanil aminopeptidasa, membrana (ANPEP,a.k.a. APN, CD13; ID Gen NCBI: 290); aminopeptidasa 1 del retículo endoplásmico (ERAP1; ID Gen NCBI: 51752); retículo endoplásmico aminopeptidasa 2 (ERAP2; ID Gen NCBI: 64167); una X-prolil aminopeptidasa(p. ej.,XPNPEP1, XPNPEP2, XPNPEP3; ID Gen NCBIs:7511, 7512 y 63929, respectivamente); una proteína quinasa activada por AMP(p. ej.,PRKAA1, PRKAA2, PRKAB1, PRKAG2; ID Gen NCBIs: 5562, 5563, 5564 y 51422, respectivamente); receptor tirosina quinasa ALK (ALK,a.k.a.,CD246; ID Gen NCBI: 238), receptor de activina a tipo 1 (ACVRL1,a.k.a.,ALK1; ID Gen NCBI: 94); receptor de activina a tipo 1 (ACVR1,a.k.a.,ALK2; ID Gen NCBI: 90); receptor de andrógenos (AR; ID Gen NCBI: 367); angiopoyetina 1 (ANGPT1; ID Gen NCBI: 284); angiopoyetina 2 (ANGPT2; ID Gen NCBI: 285); angiotensinógeno (AGT; ID Gen NCBI: 183); una AKT serina/treonina quinasa 1(p. ej.,AKT1, AKT2, AKT3; ID Gen NCBIs:207, 208 y 10000, respectivamente); apolipoproteína A1 (APOA1; ID Gen NCBI: 335); Miembro 10 de la superfamilia del TNF (TNFSF10;a.k.a.,APO2L; CD253; TRAIL; ID Gen NCBI: 8743); miembro 10a de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF10A;a.k.a.,DR4; APO2; CD261; TRAILR1); miembro 10b de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF10B,a.k.a.,CD262, DR5, TRAILR2; ID Gen NCBI: 8795); miembro 10c de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF10C,a.k.a.,CD263, TRAILR3; ID Gen NCBI: 8794); miembro 10d de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF10D,a.k.a.,CD264, TRAILR4; ID Gen NCBI: 8793); receptor de muerte de la superficie celular FAS (FAS;a.k.a.,CD95, APO-1; ID Gen NCBI: 355); ligando FAS (FASLG,a.k.a.,CD178, CD95L, CD95L, FASL, TNFSF6; ID Gen NCBI: 356); proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 5 (MAP3K5,a.k.a.ASK1; ID Gen NCBI: 4217); arginasa 1 (ARG1; ID Gen NCBI: 383); arginasa 2 (ARG2; ID Gen NCBI: 384); una peptidil arginina deiminasa(p. ej.,PADI1, PADI2, PADI3, PADI4, PADI6; ID Gen NCBIs: 29943, 11240, 51702, 23569 y 353238, respectivamente); citocromo P450 familia 19 subfamilia A miembro 1 (CYP19A1; ID Gen NCBI: 1588); asteroide homólogo 1 (ASTE1; ID Gen NCBI: 28990); ATR serina/treonina quinasa (ATR; ID Gen NCBI: 545); una aurora quinasa A(p. ej.,AURKA, AURKB, AURKC; ID Gen NCBIs: 6790, 9212, 6795, respectivamente); receptor tirosina quinasa AXL (AXL; ID Gen NCBI: 558); miembro 9 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF9,a.k.a.,4-1BB, CD137, CDw137; ID Gen NCBI: 3604); miembro 9 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFSF9,a.k.a.,4-1BB-L, CD137L, TNLG5A; ID Gen NCBI: 8744); baculoviral IAP repeat containing 5 (BIRC5; ID Gen NCBI: 332); basigina (grupo sanguíneo Ok) (BSG; ID Gen NCBI: 682); regulador de la apoptosis BCL2 (BCL2; ID Gen NCBI: 596); componente 3 de unión a BCL2 (BBC3; ID Gen NCBI: 27113); 11 similar a BCL211 (BCL2L11; ID Gen NCBI: 10018); protooncogén ABL 1, tirosina quinasa no receptora (ABL1,a.k.a.,BCR-ABL; ID Gen NCBI: 25); BCR activador de RhoGEF y GTPasa (BCR; ID Gen NCBI: 613); catenina beta 1 (CTNNB1; ID Gen NCBI: 1499); CD19 (ID Gen NCBI: 930); 4 dominios A1 de membrana (MS4A1,a.k.a.,CD20; ID Gen NCBI: 931); CD22(a.k.a.SIGLEC2; ID Gen NCBI: 933); miembro 13b de la superfamilia de receptores del TNF (TNFSF13B,a.k.a.,BAFF, CD257; ID Gen NCBI: 10673); miembro 13 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFSF13;a.k.a.,APRIL, CD256; ID Gen NCBI: 8741); Miembro 13B de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF13B,a.k.a.,TACI, CD267; ID Gen NCBI: 23495); Miembro 17 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF17;a.k.a.,BCMA, CD269; ID Gen NCBI: 608); miembro 13b de la superfamilia de receptores del TNF (TNFSF13B,a.k.a.,BAFF, CD257; ID Gen NCBI: 10673); miembro 13C de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF13C,a.k.a.,BAFFR; CD268; ID Gen NCBI: 115650); proteína morfogenética ósea 10 (BMP10; ID Gen NCBI: 27302); factor de diferenciación del crecimiento 2 (GDF2,a.k.a.,BMP9; ID Gen NCBI: 2658); un receptor del factor de crecimiento transformante (p. ej., TGFBR1,a.k.a.,ALK-5 (ID Gen NCBI: 7046); TGFBR2 (ID Gen NCBI: 7048); TGFBR3 (ID Gen NCBI: 7049)); un factor de crecimiento transformante beta(p. ej.,TGFB1 (ID Gen NCBI: 7040); TGFB2 (ID Gen NCBI: 7042); TGFB3 (ID Gen NCBI: 7043); factor de transcripción T-box (TBXT; ID Gen NCBI: 6862); un receptor de bradiquinina(p. ej.,BDKRB1 (ID Gen NCBI: 623); BDKRB2 (ID Gen NCBI: 624)); protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF; ID Gen NCBI: 673); una proteína que contiene bromodominio(p. ej.,BRD1 (ID Gen NCBI: 23774); BRD2 (ID Gen NCBI: 6046), BRD3 (ID Gen NCBI: 8019), BRD4 (ID Gen NCBI: 23476); asociado a bromodominio testicular (BRDT,a.k.a.,BRD6 ID Gen NCBI: 676); BRD7 (ID Gen NCBI: 29117); BRD8 (ID Gen NCBI: 10902); BRD9 (ID Gen NCBI: 65980)); Bruton tirosina quinasa (BTK; ID Gen NCBI: 695); una calmodulina(p. ej.,CALM1 (ID Gen NCBI: 801); CALM2 (ID Gen NCBI: 805); CALM3 (ID Gen NCBI: 808)); una proteína quinasa dependiente de calcio/calmodulina(p. ej.,CAMK1 (ID Gen NCBI: 8536); CAMK1D (ID Gen NCBI: 57118); CAMK2A (ID Gen NCBI: 815); CAMK2B (ID Gen NCBI: 816); CAMK2D (ID Gen NCBI: 817); CAMK2G (ID Gen NCBI: 818)); un receptor cannabinoide(p. ej.,CNR1 (ID Gen NCBI: 1268); CNR2 (ID Gen NCBI: 1269)); una anhidrasa carbónica (p. ej., CA1 (ID Gen NCBI: 759), CA2 (ID Gene NCBI: 760), CA3 (ID Gene NCBI: 761), CA4 (ID Gene NCBI: 762), CA5A (ID Gene NCBI: 763); CA6(a.k.a.GUSTIN; ID Gen NCBI: 765), CA7 (ID Gene NCBI: 766), CA8 (ID Gene NCBI: 767); CA9 (a.k.a.,CAIX; ID Gen NCBI: 768), CA10 (ID Gene NCBI: 56934), CA12 (ID Gene NCBI: 771), CA14 (ID Gene NCBI: 23632)); una caseína quinasa(p. ej.,CSNK1A1 (ID Gen NCBI: 1452); CSNK1D (ID Gen NCBI: 1453); CSNK1E (ID Gen NCBI: 1454); CSNK2A1 (ID Gen NCBI: 1457); CSNK2A2 (ID Gen NCBI: 1459); CSNK2B; ID Gen NCBI: 1460)); una caspasa(p. ej.,CASP1 (ID Gen NCBI: 834); CASP2 (ID Gen NCBI: 835); CASP3 (ID Gen NCBI: 836); CASP6 (ID Gen NCBI: 839); CASP7 (ID Gen NCBI: 840); CASP8 (ID Gen NCBI: 841); CASP9 (ID Gen NCBI: 842); CASP10 (ID Gen NCBI: 843); CASP12 (ID Gen NCBI: 100506742)); CASP8 y regulador de la apoptosis similar a FADD (CFLAR; ID Gen NCBI: 8837); proteína 2 que contiene el dominio de unión a nucleótidos y de oligomerización (NOD2;a.k.a.,CARD15; ID Gen NCBI: 64127); catepsina G (CTSG; ID Gen NCBI: 1511); un receptor de quimiocinas (motivo C-C)(p. ej.,CCR1 (ID Gen NCBI: 1230); CCR2 (ID Gen NCBI: 729230); CCR3 (ID Gen NCBI: 1232), CCR4 (ID Gen NCBI: 1233); CCR5 (ID Gen NCBI: 1234); CCR6 (ID Gen NCBI: 1235); CCR7 (ID Gen NCBI: 1236); CCR8 (ID Gen NCBI: 1237); CCR9 (ID Gen NCBI: 10803)); un receptor de quimiocinas (motivo C-X-C)(p. ej.,CXCR1 (ID Gen NCBI: 3577); CXCR2 (ID Gen NCBI: 3579); CXCR3 (ID Gen NCBI: 2833); CXCR4 (ID Gen NCBI: 7852); CXCR5 (ID Gen NCBI: 643); CXCR6 (ID Gen NCBI: 10663)); quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7;a.k.a.,CAK; ID Gen NCBI: 1022); una quinasa de punto de control(p. ej.,CHEK1 (ID Gen NCBI: 1111); CHEK2 (ID Gen NCBI: 11200); ligando 21 de quimocina motivo C-C (CCL21; ID Gen NCBI: 6366); un receptor de colecistoquinina(p. ej.,CCKAR (ID Gen NCBI: 886); CCKBR (ID Gen NCBI: 887)); gonadotropina coriónica; protooncogén kit, receptor tirosina quinasa (KIT;a.k.a.,c-kit, CD117; ID Gen NCBI: 3815); ligando KIT (KITLG,a.k.a.,MGF, factor de células madre (SCF), SF, SHEP7, factor Steel (SLF); ID Gen NCBI: 4254); proteína SH2 inducible por citocinas (CISH,a.k.a.supresor de la señalización por citocinas (SOCS); ID Gen NCBI: 1154); una claudina(p. ej.,CLDN1 (ID Gen NCBI: 9076); CLDN2 (ID Gen NCBI: 9075); CLDN3 (ID Gen NCBI: 1365); CLDN4 (ID Gen NCBI: 1364); CLDN5 (ID Gen NCBI: 7122); CLDN6 (ID Gen NCBI: 9074); CLDN7 (ID Gen NCBI: 1366); CLDN8 (ID Gen NCBI: 9073); CLDN10 (ID Gen NCBI: 9071); CLDN11 (ID Gen NCBI: 5010); CLDN14 (ID Gen NCBI: 23562); CLDN16 (ID Gen NCBI: 10686); CLDN18 (ID Gen NCBI: 51208); CLDN23 (ID Gen NCBI: 137075)); CD4 (ID Gen NCBI: 920); CD27 (a.k.a.,TNFRSF7; ID Gen NCBI: 939); subunidad beta 1 de la integrina (ITGB1,a.k.a.,CD29; ID Gen NCBI: 3688); miembro 8 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF8,a.k.a.,CD30; ID Gen NCBI: 943); CD33(a.k.a.SIGLEC3; ID Gen NCBI: 945); CD37 (ID Gen NCBI: 951); CD40 (a.k.a.,TNFRSF5; ID Gen NCBI: 958); ligando CD40 (CD40LG;a.k.a.,TNFSF5, CD40L, CD154; ID Gen NCBI: 959); molécula CD44 (grupo sanguíneo indio) (CD44; ID Gen NCBI: 960); receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo c (PTPRC;a.k.a.,B220, CD45; ID Gen NCBI: 5788); CD47 (a.k.a.,IAP, MER6, OA3; ID Gen NCBI: 961); subunidad alfa 2 de la integrina (ITGA2,también denominadaCD49B; ID Gen NCBI: 3673); subunidad alfa v de la integrina (ITGAV,a.k.a.,CD51; ID Gen NCBI: 3685); CD52 (ID Gen NCBI: 1043); molécula CD55 (grupo sanguíneo Cromer) (CD55; ID Gen NCBI: 1604); CD58 (ID Gen NCBI: 965); molécula 5 de adhesión celular CEA (CEACAM5,a.k.a.,CD66e; ID Gen NCBI: 1048); molécula 6 de adhesión celular CEA (CEACAM6,a.k.a.,CD66c; ID Gen NCBI: 4680), CD70 (a.k.a.,TNFSF7, CD27L; ID Gen NCBI: 970); CD74 (a.k.a.,HLADG, II, Ia-GAMMA; ID Gen NCBI: 972); CD79A (ID Gen NCBI: 973); CD79B (ID Gen NCBI: 974); CD80 (a.k.a.,B7, B7-1, CD28LG; ID Gen NCBI: 941); CD28 (ID Gen NCBI: 940); molécula CD99 (grupo sanguíneo Xg) (CD99, también denominadaMIC2; ID Gen NCBI: 4267); miembro 4 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF4,a.k.a.,CD134, OX40; ID Gen NCBI: 7293); receptor de células asesinas similar a la inmunoglobulina, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga (p. ej., KIR2DL1,a.k.a.,CD158A (ID Gen NCBI: 3802); KIR2DL2,a.k.a.,CD158B1 (ID Gen NCBI: 3803); KIR2DL3,a.k.a.,CD158B2 (ID Gen NCBI: 3804); KIR2DL4,a.k.a.,CD158D (ID Gen NCBI: 3805); KIR2DL5A,a.k.a.,CD158F (ID Gen NCBI: 57292); KIR2DL5B (ID Gen NCBI: 553128)); receptor de células asesinas similar a la inmunoglobulina, dos dominios Ig y cola citoplasmática corta (p. ej., KIR2DS1,a.k.a.,CD158H (ID Gen NCBI: 3806); KIR2DS2,a.k.a.,CD158J (ID Gen NCBI: 100132285); KIR2DS3 (ID Gen NCBI: 3808); KIR2DS4,a.k.a.,CD158I (ID Gen NCBI: 3809); KIR2DS5,a.k.a.,CD158G (ID Gen NCBI: 3810); receptor de células asesinas similar a la inmunoglobulina, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga (p. ej., KIR3DL1,a.k.a.,CD158E1 (ID Gen NCBI: 3811); KIR3DL2,a.k.a.,CD158K (ID Gen NCBI: 3812); KIR3DL3,a.k.a.,CD158Z (ID Gen NCBI: 115653)); receptor de células asesinas similar a la inmunoglobulina, tres dominios Ig y cola citoplasmática corta (p. ej., KIR3DS1,a.k.a.,CD158E2 (ID Gen NCBI: 3813)); CD276 (a.k.a.,B7-H3; ID Gen NCBI: 80381); clusterina (CLU,a.k.a.,APO-J; ID Gen NCBI: 1191); MET proto-oncogén, receptor tirosina quinasa (MET,a.k.a. HGFR, c-Met; ID Gen NCBI: 4233); complemento C3 (C3; ID Gen NCBI: 718); factor 2 de la red de comunicación celular (CCN2,a.k.a. factor de crecimiento del tejido conjuntivo (CTGF); ID Gen NCBI: 1490); COP9 signalosome subunit 5 (COPS5; ID Gen NCBI: 10987); factor estimulante de colonias 1 (CSF1,a.k.a.,MCSF; ID Gen NCBI: 1435); receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R,a.k.a. C-FMS, CD115; ID Gen NCBI: 1436); factor estimulante de colonias 2 (CSF2,a.k.a.,MCSF; ID Gen NCBI: 1437); receptor del factor estimulante de colonias 2 subunidad alfa (CSF2RA,a.k.a.,CD116, GMCSFR; ID Gen NCBI: 1438); receptor del factor estimulante de colonias 2 subunidad beta (CSF2RB,a.k.a.,CD131, IL3RB, IL5RB; ID Gen NCBI: 1439); proteína 4 asociada a los linfocitos t citotóxicos (CTLA4,a.k.a.,CD152; ID Gen NCBI: 1493); proteína 9A que contiene un dominio de lectina tipo C (CLEC9A,a.k.a.,CD370; ID Gen NCBI: 283420); cyclin D1 (CCND1,a.k.a.,BCL1; ID Gen NCBI: 595); ciclina G1 (CCNG1; ID Gen NCBI: 900); una quinasa dependiente de ciclina(p. ej.,CDK1 (ID Gen NCBI: 983); CDK2 (ID Gen NCBI: 1017); CDK3 (ID Gen NCBI: 1018); CDK4 (ID Gen NCBI: 1019); CDK5 (ID Gen NCBI: 1020); CDK6 (ID Gen NCBI: 1021); CDK7 (ID Gen NCBI: 1022); CDK8 (ID Gen NCBI: 1024); CDK9 (ID Gen NCBI: 1025); CDK10 (ID Gen NCBI: 8558); CDK11A (ID Gen NCBI: 728642); CDK11B (ID Gen NCBI: 984); CDK12 (ID Gen NCBI: 51755); CDK13 (ID Gen NCBI: 8621); CDK14 (ID Gen NCBI: 5218); CDK15 (ID Gen NCBI: 65061); CDK16 (ID Gen NCBI: 5127); CDK17 (ID Gen NCBI: 5128); CDK18 (ID Gen NCBI: 5129); CDK19 (ID Gen NCBI: 23097); CDK20 (ID Gen NCBI: 23552)); citocromo c oxidasa subunidad I (COX1; ID Gen NCBI: 4512); citocromo c oxidasa subunidad II (COX2; ID Gen NCBI: 4513); puercoespín O-aciltransferasa (PORCN,a.k.a.,PORC, PPN; ID Gen NCBI: 64840); una enzima del citocromo P450(p. ej.,CYP11B2 (ID Gen NCBI: 1585); CYB2B6 (ID Gen NCBI: 1555); CYP17A1 (ID Gen NCBI: 1586); CYP2D6 (ID Gen NCBI: 1565); CYP3A4 (ID Gen NCBI: 1576); citocromo p450 oxidorreductasa (POR, P450R; ID Gen NCBI: 5447); una proteína supresora de la señalización de citoquinas(p. ej.,SOCS1 (ID Gen NCBI: 8651); SOCS2 (ID Gen NCBI: 8835); SOCS3 (ID Gen NCBI: 9021); SOCS4 (ID Gen NCBI: 122809); SOCS5 (ID Gen NCBI: 9655); SOCS6 (ID Gen NCBI: 9306); SOCS7 (ID Gen NCBI: 30837)); una isocitrato deshidrogenasa (NADP(+))(p. ej.,IDH1 (ID Gen NCBI: 3417); IDH2 (ID Gen NCBI: 3418); subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia (HIF1A; ID Gen NCBI: 3091); citidina deaminasa (CDA; ID Gen NCBI: 978); subunidad catalítica de la enzima de edición del ARNm de la apolipoproteína B 3G (APOBEC3G,a.k.a.,A3G; ID Gen NCBI: 60489); ADN metiltransferasa 1 (DNMT1,a.k.a.,MCMT; ID Gen NCBI: 1786); ADN topoisomerasa I (NCBI Gene 7150); ADN topoisomerasa II alfa (TOP2A; ID Gen NCBI: 7153); ADN topoisomerasa II beta (TOP2B; ID Gen NCBI: 7155); ADN topoisomerasa III alfa (TOP3A; ID Gen NCBI: 7156); ADN topoisomerasa III beta (TOP3B; ID Gen NCBI: 8940); una subunidad catalítica de la ADN polimerasa(p. ej.,POLA1 (ID Gen NCBI: 5422); POLB (ID Gen NCBI: 5423); POLD1 (ID Gen NCBI: 5424); POLE (ID Gen NCBI: 5426); POLG (ID Gen NCBI; 5428); POLL (ID Gen NCBI: 27343)); receptor tirosina quinasa de dominio discoidina 1 (DDR1; ID Gen NCBI: 780); receptor tirosina quinasa de dominio discoidina 2 (DDR2; ID Gen NCBI: 4921); un ligando Notch canónico tipo delta(p. ej.,DLL1 (ID Gen NCBI: 28514); DLL3 (ID Gen NCBI: 10683); DLL4 (ID Gen NCBI: 54567)); desoxirribonucleasa 1 (DNASE1; ID Gen NCBI: 1773); un inhibidor de la vía de señalización WNT de Dickkopf(p. ej.,DKK1 (ID Gen NCBI: 22943); DKK2 (ID Gen NCBI: 27123); DKK3 (ID Gen NCBI: 27122); DKK4 (ID Gen NCBI: 27121); dihidrofolato reductasa (DHFR; ID Gen NCBI: 1719); dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD; ID Gen NCBI: 1806); dipeptidil peptidasa 4 (DPP4,a.k.a.,DPPIV, CD26; ID Gen NCBI: 1803); poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1; ID Gen NCBI: 142); proteína tumoral p53 (TP53; ID Gen NCBI: 7157); BRCA1 asociado a la reparación del ADN (BRCA1; ID Gen NCBI: 672); una ADN primasa(p. ej.,PRIM1 (ID Gen NCBI: 5557); PRIM2 (ID Gen NCBI: 5558); desoxiuridina trifosfatasa (DUT,a.k.a.,dUTPase; ID Gen NCBI: 1854); dopacromo tautomerasa (DCT; ID Gen NCBI: 1638); una proteína similar a los microtúbulos de equinodermos(p. ej.,EML1 (ID Gen NCBI: 2009); EML2 (ID Gen NCBI: 24139); EML3 (ID Gen NCBI: 256364); EML4 (ID NCBI: 27436); EML5 (ID Gen NCBI: 161436); EML6 (ID Gen NCBI: 400954); factor de crecimiento epidérmico (EGF; ID Gen NCBI: 1950); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR,a.k.a.,ERBB1, HER1; ID Gen NCBI: 1956); receptor tirosina quinasa 2 erb-b2 (ERBB2;también denominadaHER2; HER-2/neu; ID Gen NCBI: 2064); receptor tirosina quinasa 3 erb-b2 (ERBB3,a.k.a.,HER3; ID Gen NCBI: 2065); receptor tirosina quinasa 4 erb-b2 (ERBB4,a.k.a.,HER4; ID Gen NCBI: 2066); elastasa, expresada por neutrófilos (ELANE; ID Gen NCBI: 1991); un factor de elongación de la traducción eucariota 1(p. ej.,EEF1A1 (ID Gen NCBI: 1915); EEF1A2 (ID Gen NCBI: 1917); EEF1B2 (ID Gen NCBI: 1933)); factor 2 de elongación de la traducción eucariota (EEF2; ID Gen NCBI: 1938); endoglina (ENG; ID Gen NCBI: 2022); miembro 1 de la familia beta de la proteína 90 de choque térmico (HSP90B1,a.k.a.,GRP94; ID Gen NCBI: 7184); CD248 (a.k.a.,endosialin, CD164L1, TEM1; ID Gen NCBI: 57124); cadena alfa 1 del colágeno tipo XVIII (COL18A1; ID Gen NCBI: 80781; y endostatina, producida por procesamiento proteolítico); una endotelina (p. ej., EDN1,a.k.a.,ET1, ID Gen NCBI: 1906; EDN2,a.k.a.,ET2, ID Gen NCBI: 1907; EDN3,a.k.a.,ET3, ID Gen NCBI: 1908); potenciador de la subunidad 2 del complejo represivo polycomb zeste 2 (EZH2; ID Gen NCBI: 2146); un receptor de efrina(p. ej.,EPHA1 (ID Gen NCBI: 2041); EPHA2 (ID Gen NCBI: 1969); EPHA3 (a.k.a.,HEK, HEK4; ID Gen NCBI: 2042); EPHA4 (ID Gen NCBI: 2043); EPHA5 (ID Gen NCBI: 2044); EPHA6 (ID Gen NCBI: 285220); EPHA7 (ID Gen NCBI: 2045); EPHA8 (ID Gen NCBI: 2046); EPHA10 (ID Gen NCBI: 284656); EPHB1 (ID Gen NCBI: 2047); EPHB2 (ID Gen NCBI: 2048); EPHB3 (ID Gen NCBI: 2049); EPHB4 (ID Gen NCBI: 2050)); una efrina (p. ej., EFNA1 (ID Gen NCBI: 1942); EFNA2 (ID Gen NCBI: 1943); EFNA3 (ID Gen NCBI: 1944); EFNA4 (ID Gen NCBI: 1945); EFNA5 (ID Gen NCBI: 1946); EPHA6 (ID Gen NCBI: 285220); EFNB1 (ID Gen NCBI: 1947); EFNB2 (ID Gen NCBI: 1948); EFNB3 (ID Gen NCBI: 1949)); mitógeno epitelial (EPGN,a.k.a.,EPG; ID Gen NCBI: 255324); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM; tambiéndenominadaTROP1, TACSTD1; ID Gen NCBI: 4072); una hidroxiesteroide 17-beta deshidrogenasa(p. ej.,HSD17B1 (ID Gen NCBI: 3292); HSD17B2 (ID Gen NCBI: 3294); HSD17B3 (ID Gen NCBI: 3293); HSD17B4 (ID Gen NCBI: 3295); HSD17B5 (ID Gen NCBI: 8644); HSD17B6 (ID Gen NCBI: 8630); HSD17B7 (ID Gen NCBI: 51478); HSD17B8 (ID Gen NCBI: 7923); HSD17B9 (ID Gen NCBI: 5959); HSD17B10 (ID Gen NCBI: 3028); HSD17B11 (ID Gen NCBI: 51170); HSD17B12 (ID Gen NCBI: 51144); HSD17B13 (ID Gen NCBI: 345275); HSD17B14 (ID Gen NCBI: 51171)); un receptor de estrógenos (p. ej., ESR1 (a.k.a.,ESRA; ID Gen NCBI: 2099); ESR2 (a.k.a.,ESRB; ID Gen NCBI: 2100)); un receptor relacionado con el estrógeno(p. ej.,ESRRA (ID Gen NCBI: 2101); ESRRB (ID Gen NCBI: 2103); ESRRG (ID Gen NCBI: 2104)); un factor 5 de iniciación de la traducción eucariota(p. ej.,EIF5 (ID Gen NCBI: 1983); EIF5A (ID Gen NCBI: 1984); EIF5A2 (ID Gen NCBI: 56648); EIF5AL1 (ID Gen NCBI: 143244); una exportina(p. ej.,XPO1 (ID Gen NCBI: 7514); XPO4 (ID Gen NCBI: 64328); XPO5 (ID Gen NCBI: 57510); XPO6 (ID Gen NCBI: 23214); XPO7 (ID Gen NCBI: 23039)); una proteína quinasa activada por mitógenos(p. ej.,MAPK1, a.k.a.ERK2, p38 (ID Gen NCBI: 5594); MAPK3,a.k.a.ERK1 (ID Gen NCBI: 5595); MAPK4,a.k.a.ERK4 (ID Gen NCBI: 5596); MAPK6,a.k.a.ERK3 (ID Gen NCBI: 5597); MAPK7,a.k.a.ERK5 (NCBI ID: 5598); MAPK8,a.k.a.,JNK1 (ID Gen NCBI: 5599); MAPK9,a.k.a.,JNK2 (ID Gen NCBI: 5601); MAPK10,a.k.a.,JNK3 (ID Gen NCBI: 5602); MAPK11 (ID Gen NCBI: 5600); MAPK12,a.k.a.ERK6 (ID Gen NCBI: 6300); MAPK13 (ID Gen NCBI: 5603); MAPK14,a.k.a.p38 (ID Gen NCBI: 1432); MAPK15,a.k.a.,ERK7, ERK8 (ID Gen NCBI: 225689)); proteína quinasa activada por MAPK 2 (MAPKAPK2, a.k.a. MK2; ID Gen NCBI: 9261); una proteína quinasa activada por mitógenos(p. ej.,MAP2K1,a.k.a.MEK1 (ID Gen NCBI: 5604); MAP2K2,a.k.a.,MEK2 (ID Gen NCBI: 5605); MAP2K3,a.k.a.MEK3 (ID Gen NCBI: 5606); MAP2K4,a.k.a.MEK4 (ID Gen NCBI: 6416); MAP2K5,a.k.a.,MEK5 (ID Gen NCBI: 5607); MAP2K6,a.k.a.,MEK6 (ID Gen NCBI: 5608); MAP2K7,a.k.a.MEK7 (ID Gen NCBI: 5609)); proteína quinasa quinasa activada por mitógenos quinasa quinasa 1 (MAP4K1,a.k.a.HPK1; ID Gen NCBI: 11184); miembro 4 del grupo H de la subfamilia 1 del receptor nuclear (NR1H4,a.k.a.,FXR; ID Gen NCBI: 9971); ácido graso sintasa (FASN; ID Gen NCBI: 2194); ferritina (p. ej., cadena pesada de ferritina (FTH1; ID Gen NCBI: 2495) y/o la cadena ligera de ferritina (FTL; ID Gen NCBI: 2512)); un factor de crecimiento de fibroblastos(p. ej.,FGF1 (ID Gen NCBI: 2246); FGF2 (ID Gen NCBI: 2247); FGF4 (ID Gen NCBI: 2249); FGF5 (ID Gen NCBI: 2250); FGF6 (ID Gen NCBI: 2252); FGF7 (ID Gen NCBI: 2252); FGF8 (ID Gen NCBI: 2253); FGF9 (ID Gen NCBI: 2254); FGF10 (ID Gen NCBI: 2255); FGF11 (ID Gen NCBI: 2256); FGF12 (ID Gen NCBI: 2257); FGF13 (ID Gen NCBI: 2258); FGF14 (ID Gen NCBI: 2259); FGF15 (ID Gen NCBI: 2259); FGF16 (ID Gen NCBI: 8823); FGF17 (ID Gen NCBI: 8822); FGF18 (ID Gen NCBI: 8817); FGF19 (ID Gen NCBI: 9965); FGF20 (ID Gen NCBI: 26281); FGF21 (ID Gen NCBI: 26291); FGF22 (ID Gen NCBI: 27006); FGF23 (ID Gen NCBI: 8047)); un receptor del factor de crecimiento de fibroblastos(p. ej.,FGFR1 (ID Gen NCBI: 2260); FGFR2 (ID Gen NCBI: 2263); FGFR3 (ID Gen NCBI: 2261); FGFR4 (ID Gen NCBI: 2264)); fibronectina 1 (FN1; ID Gen NCBI: 2335); una quinasa de adhesión focal (p. ej., la proteína tirosina quinasa 2 (PTK2; ID Gen NCBI: 5747); proteína tirosina quinasa 2 beta (PTK2B; ID Gen NCBI: 2185); un receptor de folato (p. ej., FOLR1,a.k.a.,FRalpha (ID Gen NCBI: 2348); FOLR2,a.k.a.,FRbeta (ID Gen NCBI: 2350)); folato; miembro 1 de la familia 19 de transportadores de solutos (SLC19A1,a.k.a.,FOLT; ID Gen NCBI: 6573); protooncogén FYN, tirosina quinasa de la familia Src (FYN; ID Gen NCBI: 2534); furina, enzima de corte de aminoácidos básicos emparejados (FURIN,a.k.a.,PCSK3; ID Gen NCBI: 5045); glucuronidasa beta (GUSB; ID Gen NCBI: 2990); galectina 3 (LGALS3,a.k.a.,GAL3; ID Gen NCBI: 3958); gangliósido gd2, miembro 18 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF18,a.k.a.,GITR, CD357; ID Gen NCBI: 8784); miembro 18 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFSF18,a.k.a.,GITRL; ID Gen NCBI: 8995); folato hidrolasa 1 (FOLH1,a.k.a. GCPII, GCP2, PSMA; ID Gen NCBI: 2346); glutaminasa (GLS; ID Gen NCBI: 2744); una glutatión S-transferasa (p. ej., GSTA1 (ID Gen NCBI: 2938); GSTA2 (ID Gen NCBI: 2939); GSTA4 (ID Gen NCBI: 2941); GSTK1 ID Gen NCBI: 373156); GSTM1 (ID Gen NCBI: 2944); GSTM2 (ID Gen NCBI: 2946); GSTM3 (ID Gen NCBI: 2947); GSTM4 (ID Gen NCBI: 2948); GSTO1 (ID Gen NCBI: 9446); GSTO2 (ID Gen NCBI: 119391); GSTP1 (ID Gen NCBI: 2950); GSTT1 (ID Gen NCBI: 2952); GSTT2 (ID Gen NCBI: 2953)); una glucógeno sintasa quinasa 3(p. ej.,GSK3A (ID Gen NCBI: 2931); GSK3B (ID Gen NCBI: 2932); glicano 3 (GPC3; ID Gen NCBI: 2719); una hormona liberadora de gonadotropina(p. ej.,GNRH1 (ID Gen NCBI: 2796); GNRH2 (ID Gen NCBI: 2797)); receptor del factor estimulante de colonias 2 (p. ej., CSF2RA,a.k.a.,GMCSFR, GM-CSF-R-alfa; ID Gen NCBI: 1438); CSF2RB,a.k.a.,CD131, IL3RB, IL5RB; ID Gen NCBI: 1439)); factor estimulante de colonias 2 (CSF2,a.k.a.,GMCSF; ID Gen NCBI: 1437); proteína 2 unida al receptor del factor de crecimiento (GRB2; ID Gen NCBI: 2885); una proteína de choque térmico(p. ej.,HSPA1A (ID Gen NCBI: 3303); HSPA4 (ID Gen NCBI: 3308); HSPA5,a.k.a.GRP78 (ID Gen NCBI: 3309); HSPA8 (ID Gen NCBI: 3312); HSPB1,a.k.a.HSP27; ID Gen NCBI: 3315); HSPB2 (ID Gen NCBI: 3316); HSP90AA1,también denominadaHSP90A; ID Gen NCBI: 3320); HSP90AB1,también denominadaHSP90B; ID Gen NCBI: 3326)); hemo oxigenasa 1 (HMOX1,a.k.a.,HO-1; ID Gen NCBI: 3162); hemo oxigenasa 2 (HMOX2,a.k.a.,HO-2; ID Gen NCBI: 3163); molécula de señalización sonic hedgehog (SHH,a.k.a.,HHG1; ID Gen NCBI: 6469); molécula de señalización hedgehog india (IHH,a.k.a.,HHG2; ID Gen NCBI: 3549); proteína de interacción hedgehog (HHIP; ID Gen NCBI: 64399); heparinasa (HPSE; ID Gen NCBI: 10855); factor de crecimiento de hepatocitos (HGF; ID Gen NCBI: 3082); una proteína asociada a HERV-H LTR(p. ej.,HIHLA1 (ID Gen NCBI: 10086); HHLA2 (ID Gen NCBI: 11148); HHLA3 (ID Gen NCBI: 11147)); glucoquinasa (GCK, a.k.a. hexoquinasa; HK4, HKIV, HXKP; ID Gen NCBI: 2645); receptor de histamina H2 (HRH2; ID Gen NCBI: 3274); histona lisina metiltransferasa similar a DOT1 (DOT1L; ID Gen NCBI: 84444); una histona desacetilasa(p. ej.,HDAC1 (ID Gen NCBI: 3065); HDAC2 (ID Gen NCBI: 3066); HDAC3 (ID Gen NCBI: 8841); HDAC4 (ID Gen NCBI: 9759); HDAC5 (ID Gen NCBI: 10014); HDAC6 (ID Gen NCBI: 10013); HDAC7 (ID Gen NCBI: 51564); HDAC8 (ID Gen NCBI: 55869); HDAC9 (ID Gen NCBI: 9734)); HDAC10 (ID Gen NCBI: 83933); HDAC11 (ID Gen NCBI: 79885)); histona enlazadora H1.0 (H1-0; ID Gen NCBI: 3005); histona enlazadora H1.3, miembro del clúster (H1-3; ID Gen NCBI: 3007); histona enlazadora H1.8 (H1-8; ID Gen NCBI: 132243); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, E (HLA-E; ID Gen NCBI: 3133); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, G (HLA-G; ID Gen NCBI: 3135); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, H (HLA-H; ID Gen NCBI: 3136); Nanog homeobox (NANOG; ID Gen NCBI: 79923); virus del papiloma humano (VPH) E6; VPH E7; ácido hialurónico; una hialuronidasa(p. ej.,HYAL1 (ID Gen NCBI: 3373); HYAL2 (ID Gen NCBI: 8692); subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia (HIF1A; ID Gen NCBI: 3091); proteína 1 endotelial de dominio PAS (EPAS1,a.k.a.,HIF2A; ID Gen NCBI: 2034); subunidad alfa del factor 3 inducible por hipoxia (HIF3A; ID Gen NCBI: 64344); transcrito impreso de expresión materna H19 (H19; ID Gen NCBI: 283120); proteína quinasa quinasa activada por mitógenos quinasa quinasa 1 (MAP4K1,a.k.a.HPK1; ID Gen NCBI: 11184); protooncogén HCK, tirosina quinasa de la familia Src (HCK; ID Gen NCBI: 3055); un inhibidor de la subunidad quinasa del factor nuclear kappa B(p. ej.,IKBKB (ID Gen NCBI: 3551); IKBKE (ID Gen NCBI: 9641); IKBKG (ID Gen NCBI: 8517)); interleucina 1 alfa (IL1A; ID Gen NCBI: 3552); interleucina 1 beta (IL1B; ID Gen NCBI: 3553); interleucina 12A (IL12A; ID Gen NCBI: 3592); interleucina 12B (IL12B; ID Gen NCBI: 3593); interleucina 15 (IL15; ID Gen NCBI: 3600); interleucina 17A (IL17A; ID Gen NCBI: 3605); interleucina-21 (IL-21, ID Gen NCBI: 59067); subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB, tambiéndenominadaCD122, IL15RB; ID Gen NCBI: 3560); subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA,también denominadaCD123; ID Gen NCBI: 3563); interleucina 4 (IL4; ID Gen NCBI: 3565); interleucina 6 (IL6; ID Gen NCBI: 3569); interleucina 7 (IL7; ID Gen NCBI: 3574); ligante 8 de quimiocina com motivo C-X-C (CXCL8,a.k.a.,IL8; ID Gen NCBI: 3576); interleucina 13 (IL13; ID Gen NCBI: 3596); subunidad alfa 1 del receptor de interleucina 13 (IL13RA,también denominadaCD213A1; ID Gen NCBI: 3597); un fragmento Fc del receptor IgG (p. ej., FCGR1A,a.k.a.,CD64, FCRI (ID Gen NCBI: 2209); FCGR2A,a.k.a.,CD32A (ID Gen NCBI: 2212); FCGR2B,a.k.a.,CD32B, FcRII-c (ID Gen NCBI: 2213); FCGR3A,a.k.a.,CD16A, FCRIIIA (ID Gen NCBI: 2214); FCGR3B,a.k.a.,CD16B, FCRIIIb (ID Gen NCBI: 2215)); indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; ID Gen NCBI: 3620); indoleamina 2,3-dioxigenasa 2 (IDO2; ID Gen NCBI: 169355); receptor de insulina (INSR,a.k.a.,CD220; ID Gen NCBI: 3643); receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF1R; ID Gen NCBI: 3480); receptor del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF2R; ID Gen NCBI: 3482); factor de crecimiento 1 similar a la insulina (IGF1; ID Gen NCBI: 3479); factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF2; ID Gen NCBI: 3481); subunidad alfa 4 de la integrina (ITGA4; ID Gen NCBI: 3676); subunidad alfa 5 de la integrina (ITGA5; ID Gen NCBI: 3678); subunidad beta 1 de la integrina (ITGB1; ID Gen NCBI: 3688); subunidad beta 5 de la integrina (ITGB5; ID Gen NCBI: 3693); subunidad beta 6 de la integrina (ITGB6; ID Gen NCBI: 3694); subunidad beta 7 de la integrina (ITGB7; ID Gen NCBI: 3695)(p. ej.,integrina α4β1, α4β7, α5β1, α5β3, α5β5, α5β6); molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1; ID Gen NCBI: 3383); un interferón(p. ej.,interferón alfa 1 (ifna1; ID Gen NCBI: 3439); interferón alfa 2 (IFNA2; ID Gen NCBI: 3440); interferón beta 1 (IFNB1; ID Gen NCBI: 3456); interferón gamma (IFNG; ID Gen NCBI: 3458); interferón lambda 1 (IFNL1,a.k.a.,IL-29; ID Gen NCBI: 282618); un receptor de interferón(p. ej.,la subunidad 1 del receptor de interferón alfa y beta (ifnar1; ID Gen NCBI: 3454); subunidad 2 de los receptores alfa y beta del interferón (IFNAR2 (ID Gen NCBI: 3455); receptor 1 de interferón gamma (IFNGR1; ID Gen NCBI: 3459); receptor 2 de interferón gamma (IFNGR2; ID Gen NCBI: 3460); una proteína transmembrana inducida por interferón(p. ej.,IFITM1 (ID Gen NCBI: 8519); IFITM2 (ID Gen NCBI: 10581); IFITM3 (ID Gen NCBI: 10410); IFITM5 (ID Gen NCBI: 387733)); proteína 16 inducible por interferón gamma (IFI16; ID Gen NCBI: 3428); ausente en melanoma 2 (AIM2; ID Gen NCBI: 9447); quinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (IRAK4; ID Gen NCBI: 51135); una Janus quinasa(p. ej.,JAK1 (ID Gen NCBI: 3716); JAK2 (ID Gen NCBI: 3717); JAK3 (ID Gen NCBI: 3718)); protooncogén Jun, subunidad del factor de transcripción AP-1 (JUN, a.k.a.c-Jun, AP1; ID Gen NCBI: 3725); peptidasa 3 relacionada con la calicreína (KLK3; ID Gen NCBI: 354); un receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas(p. ej.,kir2dl1 (ID Gen NCBI: 3802); KIR2DL2 (ID Gen NCBI: 3803); KIR2DL3 (ID Gen NCBI: 3804); KIR2DL4 (ID Gen NCBI: 3805); KIR2DL5A (ID Gen NCBI: 57292); KIR2DL5B (ID Gen NCBI: 553128); KIR2DS1 (ID Gen NCBI: 3806); KIR2DS2 (ID Gen NCBI: 100132285); KIR2DS3 (ID Gen NCBI: 3808); KIR2DS4 (ID Gen NCBI: 3809); KIR2DS5 (ID Gen NCBI: 3810); KIR3DL1 (ID Gen NCBI: 3811); KIR3DL2 (ID Gen NCBI: 3812); KIR3DL3 (ID Gen NCBI: 115653); KIR3DS1 (ID Gen NCBI: 3813)); un factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)(p. ej.,VEGFA (ID Gen NCBI: 7422); VEGFB (ID Gen NCBI: 7423) VEGFC (ID Gen NCBI: 7424) VEGFD (ID Gen NCBI: 2277)); un receptor VEGF (p. ej., el receptor tirosina quinasa 1 relacionado con fms (FLT1,a.k.a.,VEFGR1; ID Gen NCBI: 2321); receptor de dominio de inserción de quinasa (KDR,a.k.a. CD309, FLK1, VEGFR2; ID Gen NCBI: 3791); receptor tirosina quinasa 4 relacionado con fms (FLT4,a.k.a.,VEGFR3; ID Gen NCBI: miembro 11 de la familia de la kinesina (KIF11; ID Gen NCBI: 3832); protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS; ID Gen NCBI: 3845); protooncogén NRAS, GTPasa (NRAS; ID Gen NCBI: 4893); KiSS-1 supresor de metástasis (KISS1,a.k.a. kisspeptina, metastina; ID Gen NCBI: 3814); lactotransferrina (LTF,a.k.a.lactoferrina (LF); ID Gen NCBI: 4057); citocromo P450 familia 51 subfamilia A miembro 1 (CYP51A1,a.k.a. lanosterol-14 desmetilasa, LDM, P450-14DM; ID Gen NCBI: 1595); proteína 1 relacionada con el receptor de LDL (LRP1,a.k.a. APOER, CD91; NCBI ID: 4035); un receptor b similar a la inmunoglobulina leucocitaria (p. ej., lilrb1 , a.k.a. ilt2, cd85j (ID Gen NCBI: 10859); LILRB2,a.k.a.,ILT4, CD85D (ID Gen NCBI: 10288); LILRB4,a.k.a.,ILT3, CD85K (ID Gen NCBI: 11006); leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H; ID Gen NCBI: 4048); receptor de la hormona luteinizante/coriogonadotropina (LHCGR; ID Gen NCBI: 3973); activador de linfocitos 3 (LAG3,a.k.a.,CD223; ID Gen NCBI: 3902); antígeno linfocitario 75 (LY75,a.k.a.,CD205; ID Gen NCBI: 4065); protooncogén LCK, tirosina quinasa de la familia Src (LCK; ID Gen NCBI: 3932); protooncogén YES 1, tirosina quinasa de la familia Src (YES1; ID Gen NCBI: 7525); ligando 1 de quimiocina con motivo X-C (XCL1,a.k.a.,linfotactina (LPTN, LTN); ID Gen NCBI: 6375); argininosuccinato liasa (ASL; ID Gen NCBI: 435); una lisina desmetilasa(p. ej.,kdm1a (ID Gen NCBI: 23028); KDM1B (ID Gen NCBI: 221656); KDM2A (ID Gen NCBI: 22992); KDM2B (ID Gen NCBI: 84678); KDM3A (ID Gen NCBI: 55818); KDM3B (ID Gen NCBI: 51780); KDM4A (ID Gen NCBI: 9682); KDM4B (ID Gen NCBI: 23030); KDM4C (ID Gen NCBI: 23081); KDM4D (ID Gen NCBI: 55693); KDM4E (ID Gen NCBI: 390245); KDM4F (ID Gen NCBI: 100129053); KDM5A (ID Gen NCBI: 5927); KDM5B (ID Gen NCBI: 10765); KDM5C (ID Gen NCBI: 8242); KDM6A (ID Gen NCBI: 7403); KDM6B (ID Gen NCBI: 23135); KDM7A (ID Gen NCBI: 80853); KDM8 (ID Gen NCBI: 79831)); receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPAR1; ID Gen NCBI: 1902); una proteína de membrana asociada a lisosomas(p. ej.,LAMP1 (ID Gen NCBI: 3916); LAMP2 (ID Gen NCBI: 3920); LAMP3 (ID Gen NCBI: 27074); CD68,a.k.a.LAMP4 (ID Gen NCBI: 968); LAMP5 (ID Gen NCBI: 24141); lisil oxidasa (LOX; ID Gen NCBI: 4015); una proteína similar a la lisil oxidasa (LOXL)(p. ej.,LOXL1 (ID Gen NCBI: 4016), LOXL2 (ID Gen NCBI: 4017), LOXL3 (ID Gen NCBI: 84695), LOXL4 (ID Gen NCBI: 84171)); araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5,a.k.a.,5-LOX; ID Gen NCBI: 240); protooncogén met, receptor tirosina quinasa (MET,a.k.a.,HGFR; ID Gen NCBI: 4233); factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF; ID Gen NCBI: 4282); un miembro de la familia mage(p. ej.,magea1 (ID Gen NCBI: 4100); MAGEA2 (ID Gen NCBI: 4101); MAGEA3 (ID Gen NCBI: 4102); MAGEA4 (ID Gen NCBI: 4103); MAGEA5 (ID Gen NCBI: 4104); MAGEA6 (ID Gen NCBI: 4105); MAGEA8 (ID Gen NCBI: 4107); MAGEA9 (ID Gen NCBI: 4108); MAGEA9B (ID Gen NCBI: 728269); MAGEA10 (ID Gen NCBI: 4109); MAGEA11 (ID Gen NCBI: 4110); MAGEA12 (ID Gen NCBI: 4111); MAGEB1 (ID Gen NCBI: 4112); MAGEB2 (ID Gen NCBI: 4113); MAGEB3 (ID Gen NCBI: 4114); MAGEB4 (ID Gen NCBI: 4115); MAGEB5 (ID Gen NCBI: 347541); MAGEB6 (ID Gen NCBI: 158809); MAGEC1 (ID Gen NCBI: 9947); MAGEC2 (ID Gen NCBI: 51438); MAGEC3 (ID Gen NCBI: 139081); MAGED1 (ID Gen NCBI: 9500); MAGED2 (ID Gen NCBI: 10916); trofina (TRO, tambiéndenominadaMAGED3; ID Gen NCBI: 7216); MAGED4 (ID Gen NCBI: 728239); MAGED4B (ID Gen NCBI: 81557)); proteína de la bóveda mayor (MVP; ID Gen NCBI: 9961); protooncogén MAS1, receptor acoplado a proteína G (MAS1,a.k.a.,MAS; (ID Gen NCBI: 4142); una metaloproteasa de matriz(p. ej.,mmp1 (ID Gen NCBI: 4312), MMP2 (ID Gen NCBI: 4313), MMP3 (ID Gen NCBI: 4314), MMP7 (ID Gen NCBI: 4316), MMP8 (ID Gen NCBI: 4317), MMP9 (ID Gen NCBI: 4318); MMP10 (ID Gen NCBI: 4319); MMP11 (ID Gen NCBI: 4320); MMP12 (ID Gen NCBI: 4321), MMP13 (ID Gen NCBI: 4322), MMP14 (ID Gen NCBI: 4323); MMP15 (ID NCBI: 4324), MMP16 (ID Gen NCBI: 4325), MMP17 (ID Gen NCBI: 4326), MMP19 (ID Gen NCBI: 4327), MMP20 (ID Gen NCBI: 9313), MMP21 (ID Gen NCBI: 118856); MMP23B (ID Gen NCBI: 8510), MMP24 (ID Gen NCBI: 10893), MMP25 (ID Gen NCBI: 64386), MMP26 (ID Gen NCBI: 56547), MMP27 (ID Gen NCBI: 64066); MMP28 (ID Gen NCBI: 79148); regulador de la apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1; ID Gen NCBI: 4170); protooncogén MDM2 (MDM2; ID Gen NCBI: 4193); MDM4 regulador de p53 (MDM4; ID Gen NCBI: 4194); melan-A (MLANA,a.k.a.,MART-1; ID Gen NCBI: 2315); proteína premelanosomal (PMEL,a.k.a.,PMEL17; ID Gen NCBI: 6490); proopiomelanocortina (POMC,a.k.a.,MSH; ID Gen NCBI: 5443); receptor de melanocortina 1 (MC1R,a.k.a.,MSH-R; ID Gen NCBI: 4157); PReferentially expressed Antigen in Melanoma (PRAME) regulador transcripcional de receptores nucleares (PRAME; ID Gen NCBI: 23532); una amina oxidasa que contenga cobre(p. ej.,AOC1 (ID Gen NCBI: 26); AOC2 (ID Gen NCBI: 314); AOC3 (ID Gen NCBI: 8639); mesotelina (MSLN; ID Gen NCBI: 10232); un receptor metabotrópico de glutamato(p. ej.,GRM1 (ID Gen NCBI: 2911); GRM2 (ID Gen NCBI: 2912); GRM3 (ID Gen NCBI: 2913); GRM4 (ID Gen NCBI: 2914); GRM5 (ID Gen NCBI: 2915); GRM6 (ID Gen NCBI: 2916); GRM7 (ID Gen NCBI: 2917); GRM8 (ID Gen NCBI: 2918); miembro 1 de la familia STEAP (STEAP1; ID Gen NCBI: 26872); metionil aminopeptidasa 2 (METAP2; ID Gen NCBI: 10988); diana mecanicista de la rapamicina quinasa (MTOR; ID Gen NCBI: 2475); proteína reguladora asociada al complejo MTOR 1 (RPTOR; ID Gen NCBI: 57521); RPTOR compañero independiente del complejo MTOR 2 (RICTOR; ID Gen NCBI: 253260); protooncogén MYC, factor de transcripción bHLH (MYC; ID Gen NCBI: 4609); sustrato de proteína quinasa C rica en alanina miristoilada (MARCKS; ID Gen NCBI: 4082); nudix hidrolasa 1 (NUDT1,a.k.a.,homólogo 1 Mut T (MTH1; ID Gen NCBI: 4521); una mucina asociada a la superficie celular(p. ej.,MUC1 (ID Gen NCBI: 4582); MUC4 (ID Gen NCBI: 4585); MUC13 (ID Gen NCBI: 56667); MUC15 (ID Gen NCBI: 143662); MUC16 (ID Gen NCBI: 94025); MUC17 (ID Gen NCBI: 140453); MUC20 (ID Gen NCBI: 200958); MUC21 (ID Gen NCBI: 394263)); mucina 5AC, oligomérica formadora de moco/gel (MUC5AC; ID Gen NCBI: 4586); una poli(ADP-ribosa) polimerasa(p. ej.,PARP1 (ID Gen NCBI: 142); PARP2 (ID Gen NCBI: 10038); PARP3 (ID Gen NCBI: 10039); PARP4 (ID Gen NCBI: 143); PARP6 (ID Gen NCBI: 56965); PARP7 (ID Gen NCBI: 25976); PARP8 (ID Gen NCBI: 79668); PARP9 (ID Gen NCBI: 83666); PARP10 (ID Gen NCBI: 84875); PARP11 (ID Gen NCBI: 57097); PARP12 (ID Gen NCBI: 64761); PARP14 (ID Gen NCBI: 54625)); PARP15 (ID Gen NCBI: 165631); PARP16 (ID Gen NCBI: 54956)); péptido natriurético C (NPPC; ID Gen NCBI: 4880); molécula de adhesión celular neural 1 (NCAM1; ID Gen NCBI: 4684); un receptor de taquiquinina,a.k.a.receptor de neuroquinina (p. ej., TACR1,a.k.a.,NK1R (ID Gen NCBI: 6869); TACR2,a.k.a.,NK2R (ID Gen NCBI: 6865); TACR3,a.k.a.,NK3R (ID Gen NCBI: 6870)); neuropilina 2 (NRP2; ID Gen NCBI: 8828); subunidad del factor nuclear kappa B (p. ej., NFKB1 (ID Gen NCBI: 4790); NFKB2 (ID Gen NCBI: 4791)); una proteína activadora de nf-kappb(p. ej.,el activador de nfkb asociado a un miembro de la familia traf (tank; ID Gen NCBI: 10010); quinasa de unión a TANK 1 (TBK1; ID Gen NCBI: 29110); factor 2 asociado al receptor del TNF (TRAF2; ID Gen NCBI: 7186); un factor asociado al receptor TNF(p. ej.,TRAF1 (ID Gen NCBI: 7185); TRAF2 (ID Gen NCBI: 7186); TRAF3 (ID Gen NCBI: 7187); TRAF4 (ID Gen NCBI: 9618); TRAF5 (ID Gen NCBI: 7188); TRAF6 (ID Gen NCBI: 7189); TRAF7 (ID Gen NCBI: 84231)); TRAF3 interacting protein 2 (TRAF3IP2; ID Gen NCBI: 10758)); modificador similar a la ubiquitina NEDD8 (NEDD8; ID Gen NCBI: 4738); NIMA quinasa relacionada 9 (NEK9; ID Gen NCBI: 91754); una óxido nítrico sintasa(p. ej.,NOS1 (ID Gen NCBI: 4842); NOS2 (ID Gen NCBI: 4843); NOS3 (ID Gen NCBI: 4846)); un receptor similar a la lectina de células asesinas(p. ej.,KLRB1 (tambiénconocidocomoCD161; ID Gen NCBI: 3820); KLRC1 (ID Gen NCBI: 3821); KLRC2 (ID Gen NCBI: 3822); KLRC3 (ID Gen NCBI: 3823); KLRC4 (ID Gen NCBI: 8302); KLRD1 (ID Gen NCBI: 3824); KLRF1 (ID Gen NCBI: 51348); KLRF2 (ID Gen NCBI: 100431172); KLRG1 (ID Gen NCBI: 10219); KLRG2 (ID Gen NCBI: 346689); KLRK1 (ID Gen NCBI: 22914)); proteína 3 que contiene un dominio pirina de la familia NLR (NLRP3; ID Gen NCBI: 114548); miembro 2 de la familia 6 de transportadores de solutos (SLC6A2,a.k.a.,NAT1, NET1; ID Gen NCBI: 6530); un receptor notch(p. ej.,NOTCH1 (ID Gen NCBI: 4851); NOTCH2 (ID Gen NCBI: 4853); NOTCH3 (ID Gen NCBI: 4854); NOTCH4 (ID Gen NCBI: 4855)); un factor nuclear, eritroide 2 like(p. ej.,NFE2L1 (ID Gen NCBI: 4779); NFE2L2 (ID Gen NCBI: 4780); NFE2L3 (ID Gen NCBI: 9603); nucleolina (NCL; ID Gen NCBI: 4691); nucleofosmina 1 (NPM1; ID Gen NCBI: 4869); tirosina quinasa oncogénica nucleofosmina-linfoma anaplásico quinasa (NPM-ALK); oxoglutarato deshidrogenasa (OGDH; ID Gen NCBI: 4967); una 2'-5'-oligoadenilato sintetasa(p. ej.,OAS1 (ID Gen NCBI: 4938); OAS2 (ID Gen NCBI: 4939); O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT; ID Gen NCBI: 4255); ornitina descarboxilasa 1 (ODC1; ID Gen NCBI: 4953); uridina monofosfato sintetasa (UMPS,a.k.a. orotato fosforribosiltransferasa (OPRT); ID Gen NCBI: 7372); receptor nuclear subfamilia 4 grupo A miembro 1 (NR4A1; ID Gen NCBI: 3164); proteína ósea gamma-carboxiglutamato (BGLAP,a.k.a.,osteocalcina (OC, OCN); ID Gen NCBI: 632); miembro 11 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFSF11,a.k.a.,CD254, factor de diferenciación de osteoclastos (ODF), RANKL; ID Gen NCBI: 8600); fosfoproteína secretada 1 (SPP1,a.k.a.,osteopontin (OPN); ID Gen NCBI: 6696); miembro 3 de la familia 10 de transportadores de solutos (SLC10A3,a.k.a.,P3; ID Gen NCBI: 8273); proteína tumoral p53 (TP53; ID Gen NCBI: 7157); hormona paratiroidea (PTH; ID Gen NCBI: 5741); receptor de la hormona paratiroidea 1 (PTH1R; ID Gen NCBI: 5745); un receptor activado por el proliferador de peroxisomas(p. ej.,PPARA (ID Gen NCBI: 5465); PPARD (ID Gen NCBI: 5467); PPARG (ID Gen NCBI: 5468)); un miembro de la subfamilia B de casetes de unión a ATP(p. ej.,ABCB1,a.k.a. glicoproteína P (P-GP, PGY1) (ID Gen NCBI: 5243); ABCB4,a.k.a.PGY3 (ID Gen NCBI: 5244); ABCB11,a.k.a.PGY4 (ID Gen NCBI: 8647); miembro 2 de la subfamilia G del casete de unión a ATP (Junior blood group) (ABCG2,a.k.a.,ABC15, CD338; ID Gen NCBI: 9429); fosfatasa y tensina homóloga (PTEN; ID Gen NCBI: 5728); subunidad catalítica de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa(p. ej.,PIK3CA (alfa) (ID Gen NCBI: 5290); PIK3CB (beta) (ID Gen NCBI: 5291); PIK3CG (gamma) (ID Gen NCBI: 5294); PIK3CD (delta) (ID Gen NCBI: 5293)); una subunidad reguladora de fosforilasa quinasa(p. ej.,PHKA1 (ID Gen NCBI: 5255); PHKA2 (ID Gen NCBI: 5256); PHKB (ID Gen NCBI: 5257); PHKG1 (ID Gen NCBI: 5260); PHKG2 (ID Gen NCBI: 5261)); una calmodulina(p. ej.,CALM1 (ID Gen NCBI: 801); CALM2 (ID Gen NCBI: 805); CALM3 (ID Gen NCBI: 808); proteína quinasa N3 (PKN3; ID Gen NCBI: 29941); factor de crecimiento placentario (PGF,a.k.a.,PIGF, PLGF; ID Gen NCBI: 5228); una subunidad del factor de crecimiento derivado de plaquetas(p. ej.,PDGFA (ID Gen NCBI: 5154); PDGFB (ID Gen NCBI: 5155)); un receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas(p. ej.,PDGFRA (ID Gen NCBI: 5156); PDGFRB (ID Gen NCBI: 5159)); una plexina(p. ej.,PLXNA1 (ID Gen NCBI: 5361); PLXNA2 (ID Gen NCBI: 5362); PLXNA3 (ID Gen NCBI: 55558); PLXNA4 (ID Gen NCBI: 91584); PLXNB1 (ID Gen NCBI: 5364); PLXNB2 (ID Gen NCBI: 23654); PLXNB3 (ID Gen NCBI: 5365); PLXNC1 (ID Gen NCBI: 10154); PLXND1 (ID Gen NCBI: 23129); quinasa similar a polo 1 (PLK1; ID Gen NCBI: 5347); andamiaje del cuerpo nuclear de PML (PML; ID Gen NCBI: 5371); receptor de progesterona (PGR; ID Gen NCBI: 5241); muerte celular programada 1 (PDCD1,a.k.a. CD279, PD-1, PD1; ID Gen NCBI: 5133); molécula CD274 (CD274,a.k.a. B7-H, PD-L1, PDL1; ID Gen NCBI: 29126); prosaposina (PSAP; ID Gen NCBI: 5660); receptor 4 de prostaglandina E (PTGER4,a.k.a. EP4, EP4R; ID Gen NCBI: 5734); prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1,a.k.a.,COX1; ID Gen NCBI: 5742); prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2,a.k.a.,COX2; ID Gen NCBI: 5743); epóxido hidrolasa 2 (EPHX2,a.k.a.,SEH; ID Gen NCBI: 2053); peptidasa 3 relacionada con la calicreína (KLK3,a.k.a. antígeno prostático específico (PSA); ID Gen NCBI: 354); fosfatasa ácida 3 (ACP3,a.k.a. fosfatasa ácida prostática (PAP); ID Gen NCBI: 55); una subunidad 20s beta del proteasoma (p. ej., psmb1 (ID Gen NCBI: 5689); PSMB2 (ID Gen NCBI: 5690); PSMB3 (ID Gen NCBI: 5691); PSMB4 (ID Gen NCBI: 5692); PSMB5 (ID Gen NCBI: 5693); PSMB6 (ID Gen NCBI: 5694); PSMB7 (ID Gen NCBI: 5695); PSMB8 (ID Gen NCBI: 5696); PSMB9 (ID Gen NCBI: 5698); PSMB10 (ID Gen NCBI: 5699)); farnesildifosfato farnesiltransferasa 1 (FDFT1; ID Gen NCBI: 2222); una farnesiltransferasa, caja CAAX(p. ej.,FNTA (ID Gen NCBI: 2339); FNTB (ID Gen NCBI: 2342)); una subunidad catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PI3K)(p. ej.,PIK3CA (ID Gen NCBI: 5290); PIK3CB (ID Gen NCBI: 5291); PIK3CG (ID Gen NCBI: 5294); PIK3CD (ID Gen NCBI: 5293); PIK3C3 (ID Gen NCBI: 5289); PIK3C2B (ID Gen NCBI: 5287)); receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo B (PTPRB; ID Gen NCBI: 5787); un protooncogén, serina/treonina quinasa (PIM)(p. ej.,PIM1 (ID Gen NCBI: 5292); PIM2 (ID Gen NCBI: 11040); PIM3 (ID Gen NCBI: 415116)); selectina E (SELE, tambiéndenominadaCD62E, ELAM; ID Gen NCBI: 6401); selectina L (SELL,a.k.a.,CD62L; ID Gen NCBI: 6402); selectina P (SELP,a.k.a.,CD62; LECAM3, ID Gen NCBI: 6403); purina nucleósido fosforilasa (PNP; ID Gen NCBI: 4860); un receptor purinérgico P2X(p. ej.,P2RX1 (ID Gen NCBI: 5023); P2RX2 (ID Gen NCBI: 22953); P2RX3 (ID Gen NCBI: 5024); P2RX4 (ID Gen NCBI: 5025); P2RX5 (ID Gen NCBI: 5026); P2RX6 (ID Gen NCBI: 9127); P2RX7 (ID Gen NCBI: 5027)); una subunidad alfa de la piruvato deshidrogenasa e1 (p. ej., pdha1 (ID Gen NCBI: 5160); PDHA2 (ID Gen NCBI: 5161)); una piruvato deshidrogenasa quinasa(p. ej.,PDK1 (ID Gen NCBI: 5163); PDK2 (ID Gen NCBI: 5164); PDK3 (ID Gen NCBI: 5165); PDK4 (ID Gen NCBI: 5166)); una piruvato quinasa(p. ej.,PKM (ID Gen NCBI: 5315); PKLR (ID Gen NCBI: 5313)); una 5 alfa-reductasa esteroide (SRD5A1 (ID Gen NCBI: 6715); SRD5A2 (ID Gen NCBI: 6716); SRD5A3 (ID Gen NCBI: 79644)); protooncogén B-Raf, serina/treonina quinasa (BRAF; ID Gen NCBI: 673); protooncogén Raf-1, serina/treonina quinasa (RAF1; ID Gen NCBI: 5894); protooncogén ret (RET; ID Gen NCBI: 5979); factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF; ID Gen NCBI: 2668); corepresor transcripcional RB 1 (RB1; ID Gen NCBI: 5925); un corepresor transcripcional tipo RB(p. ej.,RBL1 (ID Gen NCBI: 5933); RBL2 (ID Gen NCBI: 5934)); factor de transcripción E2F 1 (E2F1; ID Gen NCBI: 1869); un receptor de ácido retinoico(p. ej.,RARA o alfa (ID Gen NCBI: 5914); RARB o beta (ID Gen NCBI: 5915); RARG o gamma (ID Gen NCBI: 5916)); un receptor X retinoide(p. ej.,RXRA o alfa (ID Gen NCBI: 6256); RXRB o beta (ID Gen NCBI: 6257); RXRG o gamma (ID Gen NCBI: 6258); Ras homólogo, unión a mTORC1 (RHEB; ID Gen NCBI: 6009); un miembro de la familia ras homolog(p. ej.,RHOA (ID Gen NCBI: 387); RHOB (ID Gen NCBI: 388); RHOC (ID Gen NCBI: 389); RHOD (ID Gen NCBI: 29984)); una proteína quinasa con serpentín enrollado asociada a Rho(p. ej.,ROCK1 (ID Gen NCBI: 6093); ROCK2 (ID Gen NCBI: 9475)); subunidad reguladora M2 de la ribonucleótido reductasa (RRM2; ID Gen NCBI: 6241); subunidad M2B inducible TP53 reguladora de la ribonucleótido reductasa (RRM2B; ID Gen NCBI: 50484); una proteína ribosómica S6 quinasa(p. ej.,RPS6KA1 (ID Gen NCBI: 6195); RPS6KA2 (ID Gen NCBI: 6196); RPS6KA3 (ID Gen NCBI: 6197); RPS6KA4 (ID Gen NCBI: 8986); RPS6KA5 (ID Gen NCBI: 9252); RPS6KA6 (ID Gen NCBI: 27330); RPS6KB1 (ID Gen NCBI: 6198); RPS6KB2 (ID Gen NCBI: 6199); RPS6KC1 (ID Gen NCBI: 26750)); una subunidad de ARN polimerasa I(p. ej.,POLR1A (ID Gen NCBI: 25885); POLR1B (ID Gen NCBI: 84172); POLR1C (ID Gen NCBI: 9533); POLR1D (ID Gen NCBI: 51082); POLR1E (ID Gen NCBI: 64425); POLR1F (ID Gen NCBI: 221830); POLR1G (ID Gen NCBI: 10849); POLR1H (ID Gen NCBI: 30834)); una subunidad de ARN polimerasa II(p. ej.,POLR2A (ID Gen NCBI: 5430); POLR2B (ID Gen NCBI: 5431); POLR2C (ID Gen NCBI: 5432); POLR2D (ID Gen NCBI: 5433); POLR2E (ID Gen NCBI: 5434); POLR2F (ID Gen NCBI: 5435); POLR2G (ID Gen NCBI: 5436); POLR2H (ID Gen NCBI: 5437); POLR2I (ID Gen NCBI: 5438); POLR2J (ID Gen NCBI: 5439); POLR2K (ID Gen NCBI: 5440); POLR2L (ID Gen NCBI: 5441); POLR2M (ID Gen NCBI: 81488); factor asociado a la proteína de unión TATA-box, subunidad B de la ARN polimerasa I (TAF1B; ID Gen NCBI: 9014); receptor estimulante de macrófagos 1 (MST1R,a.k.a. CD136, Recepteur d'Origine Nantais (RON); ID Gen NCBI: 4486); ROS proto-oncogén 1, receptor tirosina quinasa (ROS1; ID Gen NCBI: 6098); un factor de transcripción de la familia RUNX(p. ej.,RUNX1 (ID Gen NCBI: 861); RUNX2 (ID Gen NCBI: 860); RUNX3 (ID Gen NCBI: 864)); una subunidad gamma-secretasa(p. ej.,potenciador de presenilina, subunidad gamma-secretasa (PSENEN; ID Gen NCBI: 55851); aph-1 homólogo A, subunidad gamma-secretasa (APH1A; ID Gen NCBI: 51107); aph-1 homólogo B, subunidad gamma-secretasa (APH1B; ID Gen NCBI: 83464)); proteína S100 A9 de unión al calcio (S100A9; ID Gen NCBI: 6280); una ATPasa transportadora de Ca2+ del retículo sarcoplásmico/endoplásmico(p. ej.,ATP2A1 (ID Gen NCBI: 487); ATP2A2 (ID Gen NCBI: 488); ATP2A3 (ID Gen NCBI: 489)); proteína mitocondrial de unión a IAP diablo (DIABLO,a.k.a. segundo activador de caspasas derivado de la mitocondria (SMAC); ID Gen NCBI: 56616); una proteína secretada relacionada con frizzled(p. ej.,SFRP1 (ID Gen NCBI: 6422); SFRP2 (ID Gen NCBI: 6423)); fosfolipasa A2 grupo IVA (PLA2G4A; ID Gen NCBI: 5321); semaforina 4D (SEMA4D; ID Gen NCBI: 10507); una serina proteasa transmembrana(p. ej.,TMPRSS2 (ID Gen NCBI: 7113); TMPRSS3 (ID Gen NCBI: 64699); TMPRSS4 (ID Gen NCBI: 56649); TMPRSS5 (ID Gen NCBI: 80975); TMPRSS6 (ID Gen NCBI: 164656); TMPRSS9 (ID Gen NCBI: 360200); TMPRSS11A (ID Gen NCBI: 339967); TMPRSS11B (ID Gen NCBI: 132724); TMPRSS11D (ID Gen NCBI: 9407); TMPRSS11E (ID Gen NCBI: 28983); TMPRSS15 (ID Gen NCBI: 5651)); un transductor de señales y activador de la transcripción (p. ej., STAT1 (ID Gen NCBI: 6772); STAT2 (ID Gen NCBI: 6773); STAT3 (ID Gen NCBI: 6774)); STAT4 (ID Gen NCBI: 6775); STAT5A (ID Gen NCBI: 6776); STAT5B (ID Gen NCBI: 6777); STAT6 (ID Gen NCBI: 6778)); un miembro de la familia de moléculas de activación linfocítica de señalización(p. ej.,SLAMF1 (ID Gen NCBI: 6504); CD48,también denominadaSLAMF2 (ID Gen NCBI:962); LY9, tambiéndenominadaCD229, SLAMF3 (ID Gen NCBI: 4063); CD244,a.k.a.,SLAMF4 (ID Gen NCBI: 51744); CD84,a.k.a.SLAMF5 (ID Gen NCBI: 8832); SLAMF6 (ID Gen NCBI: 114836); SLAMF7 (ID Gen NCBI: 57823); SLAMF8 (ID Gen NCBI: 56833); SLAMF9 (ID Gen NCBI: 89886)); un miembro de la familia de las metaloreductasas antígeno epitelial de seis membranas de la próstata (STEAP)(p. ej.,STEAP1 (ID Gen NCBI: 26872); STEAP1B (ID Gen NCBI: 256227); STEAP2 (ID Gen NCBI: 261729); STEAP3 (ID Gen NCBI: 55240); STEAP4 (ID Gen NCBI: 79689); rreceptor de clase frizzled y smoothened (SMO; ID Gen NCBI: 6608); miembro 5 de la familia 5 de transportadores de solutos (SLC5A5,a.k.a.,simportador de yoduro de sodio (NIS) ID Gen NCBI: 6528); miembro 2 de la familia 34 de transportadores de solutos (SLC34A2,a.k.a. transportador de fosfato dependiente de sodio sensible al pH (NPTIIb; NAPI-3B; NAPI-IIb); ID Gen NCBI: 10568); un receptor de somatostatina(p. ej.,SSTR1 (ID Gen NCBI: 6751); SSTR2 (ID Gen NCBI: 6752); SSTR3 (ID Gen NCBI: 6753); SSTR4 (ID Gen NCBI: 6754); SSTR5 (ID Gen NCBI: 6755); molécula de señalización sonic hedgehog (SHH; ID Gen NCBI: 6469); un factor de intercambio de nucleótidos de guanina Ras/Rac hijo de sevenless (SOS)(p. ej.,SOS1 (ID Gen NCBI: 6654); SOS2 (ID Gen NCBI: 6655)); facto de transcripción Sp1 (SP1; ID Gen NCBI: 6667); una esfingomielina sintasa(p. ej.,SGMS1 (ID Gen NCBI: 259230); SGMS2 (ID Gen NCBI: 166929)); una esfingosina quinasa(p. ej.,SPHK1 (ID Gen NCBI: 8877); SPHK2 (ID Gen NCBI: 56848)); receptor de esfingosina-1-fosfato(p. ej.,S1PR1 (ID Gen NCBI: 1901); S1PR2 (ID Gen NCBI: 9294); S1PR3 (ID Gen NCBI: 1903)); S1PR4 (ID Gen NCBI: 8698); S1PR5 (ID Gen NCBI: 53637); tirosina quinasa asociada al bazo (SYK; ID Gen NCBI: Protooncogén SRC, tirosina quinasa no receptora (SRC; ID Gen NCBI: 6714); esteroide sulfatasa (STS; ID Gen NCBI: 412); estimulador de la respuesta al interferón cGAMP interactor 1 (STING1; ID Gen NCBI: 340061); C-X-C motif chemokine ligand 12 (CXCL12,a.k.a. factor-1 derivado de células estromales (SDF1); ID Gen NCBI: 6387); un pequeño modificador similar a la ubiquitina(p. ej.,SUMO1 (ID Gen NCBI: 7341); SUMO2 (ID Gen NCBI: 6613); SUMO3 (ID Gen NCBI: 6612); SUMO4 (ID Gen NCBI: 387082)); una superóxido dismutasa (p. ej., SOD1 (ID Gen NCBI: 6647); SOD2 (ID Gen NCBI: 6648); SOD3 (ID Gen NCBI: 6649)); proteína 5 que contiene repeticiones IAP de baculovirus (BIRC5,a.k.a.,survivin; ID Gen NCBI: 332); una sinapsina(p. ej.,SYN1 (ID Gen NCBI: 6853); SYN2 (ID Gen NCBI: 6854); SYN3 (ID Gen NCBI: 8224)); un sindecano (p. ej., SDC1 (ID Gen NCBI: 6382); SDC2 (ID Gen NCBI: 6383); SDC3 (ID Gen NCBI: 9672); SDC4 (ID Gen NCBI: 6385)); una sinucleína (p. ej., SNCA (alfa; ID Gen NCBI: 6622); SNCB (beta; ID Gen NCBI: 6620); SNCG (gamma; ID Gen NCBI: 6623)); una tanquiasa(p. ej.,TNKS (ID Gen NCBI: 8658); TNKS2 (ID Gen NCBI: 80351); quinasa de unión a TANK 1 (TBK1; ID Gen NCBI: 29110); CD247 (a.k.a.,CD3-ZETA; ID Gen NCBI: 919); CD6 (ID Gen NCBI: 923); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2,a.k.a. CD366, TIM3, Tim-3; ID Gen NCBI: 84868); CD8A (a.k.a.,CD8; ID Gen NCBI: 925); tec proteína tirosina quinasa (TEC; ID Gen NCBI: 7006); receptor tirosina quinasa TEK (TEK,a.k.a. TIE2, CD202B; ID Gen NCBI: 7010); tirosina quinasa con dominios similares a la inmunoglobulina y al EGF 1 (TIE1; ID Gen NCBI: 7075); transcriptasa inversa telomerasa (TERT; ID Gen NCBI: 7015); componente ARN de la telomerasa (TERC; ID Gen NCBI: 7012); una tenascina(p. ej.,TNC (ID Gen NCBI: 3371); TNR (ID Gen NCBI: 7143); TNXB (ID Gen NCBI: 7148); protooncogén MPL, receptor de trombopoyetina (MPL; ID Gen NCBI: 4352); una timidina quinasa(p. ej.,TK1 (ID Gen NCBI: 7083); TK2 (ID Gen NCBI: 7084); timidina fosforilasa (TYMP; ID Gen NCBI: 1890); timidilato sintetasa (TYMS; ID Gen NCBI: 7298); protimosina alfa (PTMA,a.k.a.,timosina α (TMSA); ID Gen NCBI: 5757); una β-timosina(p. ej.,TMSB4X (ID Gen NCBI: 7114); TMSB4Y (ID Gen NCBI: 9087); TMSB10 (ID Gen NCBI: 9168); TMSB15A (ID Gen NCBI: 11013); TMSB15B (ID Gen NCBI: 286527)); un receptor de la hormona tiroidea(p. ej.,THRA (ID Gen NCBI: 7067); THRB (ID Gen NCBI: 7068); receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSHR; ID Gen NCBI: 7253); factor de coagulación III, factor tisular (F3; ID Gen NCBI: 2152); un receptor tipo Toll(p. ej.,TLR1 (ID Gen NCBI: 7096), TLR2 (ID Gen NCBI: 7097), TLR3 (ID Gen NCBI: 7098), TLR4 (ID Gen NCBI: 7099), TLR5 (ID Gen NCBI: 7100), TLR6 (ID Gen NCBI: 10333), TLR7 (ID Gen NCBI: 51284), TLR8 (ID Gen NCBI: 51311), TLR9 (ID Gen NCBI: 54106); TLR10 (ID Gen NCBI: 81793); transferrina (TF; ID Gen NCBI: 7018); una transglutaminasa (p. ej., TGM1 (ID Gen NCBI: 7051); TGM2 (ID Gen NCBI: 7052); TGM3 (ID Gen NCBI: 7053); TGM4 (ID Gen NCBI: 7047); TGM5 (ID Gen NCBI: 9333); TGM6 (ID Gen NCBI: 343641); TGM7 (ID Gen NCBI: 116179)); glicoproteína nmb (GPNMB,a.k.a.,NMB; ID Gen NCBI: 10457); receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1; ID Gen NCBI: 54210); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2; ID Gen NCBI: 54209); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM,a.k.a.

[1125] transductor de señales de calcio asociadas a tumores 2 (TACSTD2), TROP1; ID Gen NCBI: 4072); transductor 2 de señales de calcio asociado a tumores (TACSTD2,a.k.a.,TROP2; ID Gen NCBI: 4070); glicoproteína de trofoblasto (TPBG; ID Gen NCBI: 7162); un receptor neurotrófico tirosina quinasa (p. ej., NTRK1,a.k.a.,TRKA (ID Gen NCBI: 4914); NTRK2,a.k.a.,TRKB (ID Gen NCBI: 4915); NTRK3,a.k.a.TRKC (ID Gen NCBI: 4916)); una triptófano hidroxilasa (TPH1 (ID Gen NCBI: 7166); TPH2 (ID Gen NCBI: 121278)); una tubulina(p. ej.,TUBA1A (ID Gen NCBI: 7846); TUBA4A (ID Gen NCBI: 7277); TUBA1B (ID Gen NCBI: 10376); TUBB (ID Gen NCBI: 203068); TUBB1 (ID Gen NCBI: 81027); TUBB2A (ID Gen NCBI: 7280); TUBB3 (ID Gen NCBI: 10381); TUBB4A (ID Gen NCBI: 10382); TUBB4B (ID Gen NCBI: 10383); TUBG1 (ID Gen NCBI: 7283)); factor de necrosis tumoral (TNF,a.k.a.,TNF-alpha, TNFA; ID Gen NCBI: 7124); linfotoxina alfa (LTA,a.k.a.,TNFB; ID Gen NCBI: 4049); proteína quinasa activada por mitógenos quinasa 8 (MAP3K8,a.k.a.TPL2; ID Gen NCBI: 1326); proteína tumoral p53 (TP53; ID Gen NCBI: 7157); candidato a supresor tumoral 1 (TUSC1; ID Gen NCBI: 286319); supresor tumoral 2, regulador del calcio mitocondrial (TUSC2; ID Gen NCBI: 11334); tirosinasa (TYR; ID Gen NCBI: 7299); tirosina hidroxilasa (TH; ID Gen NCBI: 7054); una ubiquitina (p. ej., UBB (ID Gen NCBI: 7314); UBC (ID Gen NCBI: 7316); UBD (ID Gen NCBI: 10537); ubiquitina C-terminal hidrolasa L5 (UCHL5; ID Gen NCBI: 51377); enzima conjugadora de ubiquitina E2 I (UBE2I,a.k.a.,UBC9; ID Gen NCBI: 7329); una otu deubiquitinasa(p. ej.,otub1 (ID Gen NCBI: 55611); OTUB2 (ID Gen NCBI: 78990; YOD1 (ID Gen NCBI: 55432)); activador del plasminógeno, uroquinasa (PLAU; ID Gen NCBI: 5328); activador del plasminógeno, receptor de la uroquinasa (PLAUR; ID Gen NCBI: 5329); un miembro de la familia de la secretoglobina (p. ej., SCGB1A1,a.k.a.,uteroglobian (ID Gen NCBI: 7356); SCGB1C1 (ID Gen NCBI: 147199); SCGBIC2 (ID Gen NCBI: 653486); SCGB1D1 (ID Gen NCBI: 10648); SCGB1D2 (ID Gen NCBI: 10647); SCGB1D4 (ID Gen NCBI: 404552); SCGB2A1 (ID Gen NCBI: 4246); SCGB2A2 (ID Gen NCBI: 4250); SCGB2B2 (ID Gen NCBI: 284402); SCGB3A1 (ID Gen NCBI: 92304); SCGB3A2 (ID Gen NCBI: 117156)); miembro 1 de la subfamilia V del canal de cationes potenciales receptores transitorios (TRPV1,a.k.a.,receptor vanilloide 1 (VR1); ID Gen NCBI: 7442); molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM1; ID Gen NCBI: 7412); receptor inmunorregulador V-set (VSIR,a.k.a. B7-H5, VISTA; ID Gen NCBI: 64115); vimentina (VIM; ID Gen NCBI: 7431); receptor de la vitamina D (VDR; ID Gen NCBI: 7421); MER proto-oncogén, tirosina quinasa (MERTK,a.k.a.,MER, c-mer; ID Gen NCBI: 10461); regulador transcripcional asociado a Yes1 (YAP1; ID Gen NCBI: 10413); punto de control quinasa WEE1 G2 (WEE1; ID Gen NCBI: 7465); factor de transcripción WT1 (WT1; ID Gen NCBI: 7490); tafazzin (TAZ; ID Gen NCBI: 6901); regulador de transcripción 1 con dominio WW (WWTR1; ID Gen NCBI: 25937); e inhibidor ligado al cromosoma X de la apoptosis (XIAP; ID Gen NCBI: 331).

[1127] En algunas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen, sin limitación, un inhibidor, agonista, antagonista, ligando, modulador, estimulador, bloqueador, activador o supresor de una diana (por ejemplo, polipéptido o polinucleótido) incluyendo, sin limitación: 5); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E o CD73; ID Gen NCBI: 4907); receptor de adenosina A2A (ADORA2A; ID Gen NCBI: 135); receptor de adenosina A2B (ADORA2B; ID Gen NCBI: 136); receptor de quimiocina 8 con motivo C-C (CCR8, CDw198; ID Gen NCBI: 1237); proteína SH2 inducible por citocinas (CISH; ID Gen NCBI: 1154); diacilglicerol quinasa alfa (DGKA, DAGK, DAGK1 o DGK-alfa; ID Gen NCBI: 1606); tirosina quinasa 3 similar a fms (FLT3, CD135; ID Gen NCBI: 2322); proteína asociada a la integrina (IAP, CD47; ID Gen NCBI: 961); interleucina-2 (IL2; ID Gen NCBI:3558); receptor de interleucina 2 (IL2RA, IL2RB, IL2RG; ID Gen NCBIs: 3559, 3560, 3561); virus del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS; ID Gen NCBI: 3845; incluidas mutaciones, como KRAS G12C o G12D); proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1) (también denominada quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1), ID Gen NCBI: 11184); regulador de la apoptosis de la secuencia 1 de la leucemia de células mieloides (MCL1; ID Gen NCBI: 4170); fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, subunidad catalítica delta (PIK3CD; ID Gen NCBI: 5293); ligando de muerte programada 1 (PD-L1, CD274; ID Gen NCBI: 29126); proteína de muerte celular programada 1 (PD-1, CD279; ID Gen NCBI: 5133); protooncogén c-KIT (KIT, CD117; ID Gen NCBI: 3815); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA, CD172A; ID Gen NCBI: 140885); poli(ADP-ribosa) polimerasa inducible por TCDD (TIPARP, PARP7; ID Gen NCBI: 25976); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT; ID Gen NCBI: 201633); receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1; ID Gen NCBI: 54210); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2; ID Gen NCBI: 54209); transductor de señales de calcio asociado a tumores 2 (TACSTD2, TROP2, EGP1; ID Gen NCBI: 4070); superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4 (TNFRSF4, CD134, OX40; ID Gen NCBI:7293); superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 9 (TNFRSF9, 4-1BB, CD137; ID Gen NCBI: 3604); superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 18 (TNFRSF18, CD357, GITR; ID Gen NCBI: 8784); helicasa similar a WRN RecQ (WRN; ID Gen NCBI: 7486); proteína dedo de zinc Helios (IKZF2; ID Gen NCBI: 22807).

[1129] En algunas realizaciones, la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido, el vector, el lipoplex (p. ej., LNP) y/o la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes terapéuticos categorizados por su mecanismo de acción, p. ej., en los siguientes grupos:

[1131] agentes dirigidos contra la adenosina deaminasa, como la pentostatina o la cladribina;

[1132] agentes dirigidos contra la ATM, como el AZD1390;

[1133] agentes dirigidos contra MET, como savolitinib, capmatinib, tepotinib, ABT-700, AG213, JNJ-38877618 (OMO-1), merestinib, HQP-8361, BMS-817378 o TAS-115;

[1134] agentes dirigidos contra la proteína quinasa activada por mitógenos, como antroquinonol, binimetinib, cobimetinib, selumetinib, trametinib, uprosertib, mirdametinib (PD-0325901), pimasertib, refametinib, o compuestos divulgados en WO2011008709, WO2013112741, WO2006124944, WO2006124692, WO2014064215, WO2018005435, Zhou, et al, Cancer Lett.2017 Nov 1, 408:130-137, Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70; Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9):1015-35; Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8; Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42, o Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61;

[1135] Agentes dirigidos contra la timidina quinasa, como el aglatimagene besadenovec (ProstAtak, PancAtak, GliAtak, GMCI o AdV-tk);

[1136] Agentes dirigidos contra una vía de interleucina, como pegilodecakina (AM-0010) (IL10 pegilada), CA-4948 (inhibidor de IRAK4);

[1137] agentes dirigidos a miembros de la familia del citocromo P450, como letrozol, anastrozol, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGACE<®>), exemestano, formestano, fadrozol, vorozol (RIVISOR<®>), letrozol (FEMARA<®>) o anastrozol (ARIMIDEX<®>);

[1138] agentes dirigidos contra CD73, como un inhibidor de CD73(p. ej.,quemliclustat (AB680)) o un anticuerpo anti-CD73(p. ej.,oleclumab);

[1139] agentes dirigidos contra DKK3, como MTG-201;

[1140] agentes dirigidos contra EEF1A2, como la plitidepsina;

[1141] agentes dirigidos contra EIF4A1, como el rohinitib;

[1142] agentes dirigidos contra la endoglina, como el TRC105 (carotuximab);

[1143] agentes dirigidos a la exportina-1, como eltanexor;

[1144] agentes dirigidos contra la amida hidrolasa de ácidos grasos, como los compuestos descritos en el documento WO2017160861;

[1145] agentes dirigidos al miembro 1 de la familia beta de la proteína de choque térmico 90, como el anlotinib; agentes dirigidos a la lactotransferrina, como la ruxotemitida (LTX-315);

[1146] agentes dirigidos contra la lisil oxidasa, como los compuestos descritos en los documentos US4965288, US4997854, US4943593, US5021456, US5059714, US5120764, US5182297, US5252608 o US20040248871; agentes dirigidos a miembros de la familia MAGE, como KITE-718, MAGE-A10C796T o MAGE-A10 TCR; agentes dirigidos contra MDM2, como ALRN-6924, CMG-097, monostilato de milademetan monohidratado (DS-3032b) o AMG-232;

[1147] agentes dirigidos contra MDM4, como ALRN-6924;

[1148] agentes dirigidos a melan-A, como las PBMC modificadas con MART-1 F5 TCR;

[1149] agentes dirigidos contra la mesotelina, como CSG-MESO o TC-210;

[1150] agentes dirigidos contra METAP2, como M8891 o APL-1202;

[1151] agentes dirigidos contra NLRP3, como BMS-986299;

[1152] agentes dirigidos a la oxoglutarato deshidrogenasa, como devimistat (CPI-613);

[1153] agentes dirigidos al factor de crecimiento placentario, como el aflibercept;

[1154] agentes dirigidos a SLC10A3, como los compuestos descritos en los documentos WO2015148954, WO2012082647 o WO2017160861;

[1155] agentes dirigidos al factor de crecimiento transformante alfa (TGFα), como los compuestos descritos en el documento WO2019103203;

[1156] Agentes dirigidos contra la proteína tumoral p53, como la kevetrina (estimulador);

[1157] agentes dirigidos al factor de crecimiento endotelial vascular A, como el aflibercept;

[1158] agentes dirigidos al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, como fruquintinib o MP0250; agentes dirigidos contra VISTA, como CA-170, o HMBD-002;

[1159] agentes dirigidos contra WEE1, como adavosertib (AZD-1775);

[1160] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra ABL1, como imatinib, rebastinib, asciminib o ponatinib (ICLUSIG<®>);

[1161] Pequeñas moléculas antagonistas dirigidas al receptor de adenosina, como CPI-444, AZD-4635, preladenant, etrumadenant (AB928) o PBF-509;

[1162] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la araquidonato 5-lipoxigenasa, como el meclofenamato sódico o el zileutón;

[1163] Inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la serina/treonina quinasa ATR, como BAY-937, ceralasertib (AZD6738), AZD6783, VX-803 o VX-970 (berzosertib);

[1164] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra la tirosina quinasa receptora AXL, como bemcentinib (BGB-324), SLC-0211 o gilteritinib (Axl/Flt3);

[1165] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la tirosina quinasa de Bruton (BTK), como (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, acalabrutinib (ACP-196), zanubrutinib (BGB-3111), CB988, poseltinib (HM71224), ibrutinib (Imbruvica), M-2951 (evobrutinib), tirabrutinib (ONO-4059), rilzabrutinib (PRN-1008), spebrutinib (CC-292), vecabrutinib, ARQ-531 (MK-1026), SHR-1459, DTRMWXHS-12 o TAS-5315; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la tirosina quinasa receptora neurotrófica, como larotrectinib, entrectinib o selitrectinib (LOXO-195);

[1166] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al protooncogén 1 ROS, receptor tirosina quinasa, como entrectinib, repotrectinib (TPX-0005) o lorlatinib;

[1167] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al protooncogén SRC, tirosina quinasa no receptora, como VAL-201, tirbanibulina (KX2-391) o maleato de ilginatinib (NS-018);

[1168] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al linfoma de células B 2, como navitoclax (ABT-263), venetoclax (ABT-199, RG-7601) o AT-101 (gosipol);

[1169] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína que contiene bromodominio y dominio externo (BET), como ABBV-744, INCB-054329, INCB057643, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, NHWD-870, ODM-207, ZBC246, ZEN3694, CC-95775 (FT-1101), mivebresib, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, o GS-5829;

[1170] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la carbohidrato sulfotransferasa 15, como el STNM-01; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la anhidrasa carbónica, como polmacoxib, acetazolamida o metazolamida;

[1171] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la catenina beta 1, como CWP-291, o PRI-724;

[1172] Pequeñas moléculas antagonistas dirigidas a un receptor de quimiocinas con motivo C-C, como CCX-872, BMS-813160 (CCR2/CCR5) o MK-7690 (vicriviroc);

[1173] Pequeñas moléculas antagonistas dirigidas a un receptor de quimioquinas con motivo C-X-C (p. ej., CXCR4), blixafortida;

[1174] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al cereblón, como avadomida (CC-122), CC-92480, CC-90009 o iberdomida;

[1175] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la quinasa de punto de control 1, como SRA737; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a un componente del complemento, como Imprime PGG (Biothera Pharmaceuticals);

[1176] Inhibidor de molécula pequeña dirigido a un ligando de quimiocina con motivo C-X-C (p. ej., CXCL12), como el pegol olaptesado (NOX-A12);

[1177] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la familia del citocromo P450, como ODM-209, LAE-201, seviteronel (VT-464), CFG920, abiraterona o acetato de abiraterona;

[1178] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la helicasa 5 DEAD-box, como la supinoxina (RX-5902); inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a DGKα, por ejemplo, como los descritos en WO2021130638; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína mitocondrial de unión a IAP diablo, tales como BI-891065;

[1179] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la dihidrofolato reductasa, como el pralatrexato o el pemetrexed disódico;

[1180] Inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína quinasa dependiente del ADN, como MSC2490484A (nedisertib), VX-984, AsiDNA (DT-01), LXS-196 o sotrastaurina;

[1181] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra MARCKS, como BIO-11006;

[1182] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a RIPK1, como GSK-3145094;

[1183] Inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína quinasa con serpentín enrollado asociada a Rho, como AT13148 o KD025;

[1184] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra la topoisomerasa del ADN, como irinotecán, firtecán pegol o amrubicina;

[1185] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al receptor dopaminérgico D2, como el ONC-201; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la histona lisina metiltransferasa tipo DOT1, como el pinometostat (EPZ-5676);

[1186] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra EZH2, como tazemetostat, CPI-1205 o PF-06821497; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la sintasa de ácidos grasos, como el TVB-2640 (Sagimet Biosciences);

[1187] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2), como el bemarituzumab (FPA144);

[1188] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la quinasa de adhesión focal (FAK, PTK2), como VS-4718, defactinib o GSK2256098;

[1189] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al receptor 1 del folato, como el pralatrexato;

[1190] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a FOXM1, como el tiostreptón;

[1191] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la galectina 3, como la belapectina (GR-MD-02);

[1192] Pequeñas moléculas antagonistas dirigidas al receptor de glucocorticoides, como el relacorilant (CORT-125134); Los inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la glutaminasa incluyen, entre otros, el CB-839 (telaglenastat) o el bis-2-(5-fenilacetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)etilsulfuro (BPTES);

[1193] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a GNRHR, como elagolix, relugolix o degarelix;

[1194] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra EPAS1, como belzutifan (PT-2977 (Merck & Co.)); inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la isocitrato deshidrogenasa (NADP(+)), como ivosidenib (AG-120), vorasidenib (AG-881) (IDH1 e IDH2), IDH-305 o enasidenib (AG-221);

[1195] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la lisina desmetilasa 1A, como el CC-90011;

[1196] Inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la serina/treonina quinasa que interactúa con MAPK, como tomivosertib (eFT-508);

[1197] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos al receptor Notch, como AL-101 (BMS-906024);

[1198] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la quinasa similar a polo 1 (PLK1), como volasertib u onvansertib; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), como olaparib (MK7339), rucaparib, veliparib, talazoparib, ABT-767, pamiparib (BGB-290) fluazolepali (SHR-3162), niraparib (JNJ-64091742), estenoparib (2X-121 (e-7499)), simmiparib, IMP-4297, SC-10914, IDX-1197, HWH-340, CEP 9722, CEP-8983, E7016, 3-aminobenzamida o CK-102;

[1199] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína policomb EED, como MAK683;

[1200] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la porcupina O-aciltransferasa, como WNT-974; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra la prostaglandina-endoperóxido sintasa, como HP-5000, lornoxicam, ketorolaco trometamina, bromfenaco sódico, otenaproxesul (ATB-346), mofezolaco, GLY-230, TRK-700, diclofenaco, meloxicam, parecoxib, etoricoxib, celecoxib, AXS-06, diclofenaco potásico, celecoxib reformulado (DRGT-46), AAT-076, meisuoshuli, lumiracoxib, meloxicam, valdecoxib, zaltoprofeno, nimesulida, anitrazafeno, apricoxib, cimicoxib, deracoxib, flumizol, firocoxib, mavacoxib, pamicogrel, parecoxib, robenacoxib, rofecoxib, rutecarpina, tilmacoxib, zaltoprofeno o imrecoxib;

[1201] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína arginina N metiltransferasa, como MS203, PF-06939999, GSK3368715 o GSK3326595;

[1202] inhibidores de molécula pequeña dirigidos a PTPN11, como TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630 (SAR442720), o compuestos divulgados en WO2018172984 o WO2017211303;

[1203] Pequeña molécula antagonista dirigida al receptor del ácido retinoico, como el tamibaroteno (SY-1425); inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína ribosómica S6 quinasa B1, como MSC2363318A; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína A9 de unión al calcio S100, como el tasquinimod; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la selectina E, como el uproleselano sódico (GMI-1271); inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a SF3B1, como H3B-8800;

[1204] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la Sirtuina-3, como el YC8-02;

[1205] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la SMO, como sonidegib (Odomzo<®>, antes LDE-225), vismodegib (GDC-0449), glasdegib (PF-04449913), itraconazol, o patidegib, taladegib;

[1206] Pequeñas moléculas antagonistas dirigidas al receptor de la somatostatina, como el OPS-201;

[1207] Inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la esfingosina quinasa 2, como opaganib (Yeliva<®>, ABC294640); inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a STAT3, como la napabucasina (BBI-608);

[1208] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra la tanquinasa, como G007-LK o estenoparib (2X-121 (e-7499));

[1209] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a TFGBR1, como galunisertib, PF-06952229;

[1210] inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la timidilato sintasa, como el idetrexed (ONX-0801); inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra la proteína tumoral p53, como el CMG-097; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos a la proteína que contiene valosina, como el CB-5083; inhibidores de moléculas pequeñas dirigidos contra WT1, como ombipepimut-S (DSP-7888);

[1211] Pequeñas moléculas agonistas dirigidas al receptor de adenosina, como el namodenoson (CF102); agonista(s) de molécula pequeña dirigido(s) a la asparaginasa, como crisantaspasa (Erwinase<®>), GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), calaspargasa pegol o pegaspargasa;

[1212] Pequeñas moléculas agonistas dirigidas a la proteína alfa de unión al potenciador CCAAT, como MTL-501; Pequeñas moléculas agonistas dirigidas a la familia del citocromo P450, como el mitotano;

[1213] pequeñas moléculas agonistas dirigidas a la DExD/H-box helicasa 58, como RGT-100;

[1214] agonistas de molécula pequeña dirigidos al GNRHR, como el acetato de leuprorelina, el acetato de leuprorelina de depósito de liberación sostenida (ATRIGEL), el pamoato de triptorelina o el acetato de goserelina;

[1215] Pequeñas moléculas agonistas dirigidas a GRB2, como prexigebersen (BP1001);

[1216] Pequeñas moléculas agonistas dirigidas a NFE2L2, como la omaveloxolona (RTA-408);

[1217] Pequeñas moléculas agonistas dirigidas a NOD2, como la mifamurtida (liposomal);

[1218] Pequeñas moléculas agonistas dirigidas al receptor huérfano gamma relacionado con RAR, como el cintirorgon (LYC-55716);

[1219] Pequeñas moléculas agonistas dirigidas al receptor del ácido retinoico (RAR), como la tretinoína; agonistas de molécula pequeña dirigidos a STING1, como ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, GAMP cíclico (cGAMP) o di-AMP cíclico;

[1220] Pequeñas moléculas agonistas dirigidas al receptor beta de la hormona tiroidea, como la levotiroxina sódica; Pequeñas moléculas agonistas dirigidas al factor de necrosis tumoral, como la tasonermina;

[1221] agentes antisentido dirigidos al baculoviral IAP que contiene 5 repeticiones, como el EZN-3042;

[1222] agentes antisentido dirigidos a GRB2, como prexigebersen;

[1223] agentes antisentido dirigidos a la proteína de choque térmico 27, como el apatorsen;

[1224] agentes antisentido dirigidos contra STAT3, como danvatirsen (IONIS-STAT3-2.5Rx);

[1225] terapias génicas dirigidas a un receptor de quimiocinas con motivo C-C, como el SB-728-T;

[1226] terapias génicas dirigidas a una interleucina, como EGENE-001, tavokinogene telseplasmid, nogapendekin alfa (ALT-803), NKTR-255, NIZ-985 (hetIL-15), SAR441000, o MDNA-55;

[1227] anticuerpos dirigidos contra la claudina 18, como el claudiximab;

[1228] anticuerpos dirigidos contra la clusterina, como el AB-16B5;

[1229] Anticuerpos dirigidos contra un componente del complemento, como ravulizumab (ALXN-1210);

[1230] Anticuerpos dirigidos contra un ligando de quimiocinas con motivo C-X-C, como el BMS-986253 (HuMax - Inflam); Anticuerpos dirigidos contra el ligando Notch 4 canónico tipo delta (DLL4), como demcizumab, navicixizumab (DLL4/VEGF);

[1231] anticuerpos dirigidos contra el receptor A3 de la EPH, como el fibatuzumab (KB-004);

[1232] Anticuerpos dirigidos contra la molécula de adhesión celular epitelial, como el oportuzumab monatox (VB4-845); Anticuerpos dirigidos al factor de crecimiento de fibroblastos, como GAL-F2, B-701 (vofatamab); anticuerpos dirigidos al factor de crecimiento de hepatocitos, como MP-0250;

[1233] Anticuerpos dirigidos contra una interleucina, como canakinumab (ACZ885), gevokizumab (VPM087), CJM-112, guselkumab, talacotuzumab (JNJ-56022473), siltuximab o tocilizumab;

[1234] anticuerpos dirigidos contra LRRC15, como ABBV-085 o cusatuzumab (ARGX-110);

[1235] anticuerpos dirigidos contra la mesotelina, como BMS-986148, SEL-403 o anti-MSLN-MMAE;

[1236] Anticuerpos dirigidos contra la miostatina, como el landogrozumab;

[1237] Anticuerpos dirigidos contra el receptor Notch, como el tarextumab;

[1238] anticuerpos dirigidos contra TGFB1 (TGFβ1), como SAR439459, ABBV-151, NIS793, SRK-181, XOMA089, o compuestos divulgados en WO2019103203;

[1239] vacunas dirigidas al receptor tirosina quinasa relacionado con fms, como la vacuna peptídica de epítopo restringido HLA-A2402/HLA-A0201;

[1240] vacunas dirigidas a la proteína de choque térmico 27, como PSV-AML (PhosphoSynVax);

[1241] vacunas dirigidas a PD-L1, como IO-120 IO-103 (vacunas PD-L1/PD-L2) o IO-103;

[1242] vacunas dirigidas contra la proteína tumoral p53, como la MVA-p53;

[1243] vacunas dirigidas a WT1, como la vacuna peptídica análoga a WT-1 (WT1-CTL);

[1244] terapias celulares dirigidas al baculoviral IAP que contiene 5 repeticiones, como la vacuna de células dendríticas cargada con lisado tumoral/MUC1/survivina PepTivator;

[1245] terapias celulares dirigidas a la anhidrasa carbónica, como DC-Ad-GMCAIX;

[1246] terapias celulares dirigidas al receptor de quimiocinas con motivo C-C, como CCR5-SBC-728-HSPC; terapias celulares dirigidas a la folato hidrolasa 1, como CIK-CAR.PSMA o CART-PSMA-TGFβRDN; terapias celulares dirigidas a GSTP1, como CPG3-CAR (GLYCAR);

[1247] terapias celulares dirigidas al HLA-A, como FH-MCVA2TCR o NeoTCR-P1;

[1248] terapias celulares dirigidas a una interleucina, como la CST-101;

[1249] terapias celulares dirigidas contra KRAS, como la PBL anti-KRAS G12D mTCR;

[1250] terapias celulares dirigidas a MET, como las CAR T de ARN anti-cMet;

[1251] terapias celulares dirigidas a MUC16, como JCAR-020;

[1252] terapias celulares dirigidas contra PD-1, como la terapia con células T con inactivación génica dirigida PD-1 (cáncer esofágico/NSCLC);

[1253] terapias celulares dirigidas a PRAME, como BPX-701;

[1254] terapias celulares dirigidas contra la proteína transformante E7, como KITE-439;

[1255] terapias celulares dirigidas a WT1, como WT1-CTL, ASP-7517 o JTCR-016.

[1257] En algunas realizaciones, la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido, el vector, el lipoplex(p. ej.,LNP) y/o la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes terapéuticos seleccionados de entre un inhibidor de PI3K, un agente de unión a Trop-2, un antagonista de CD47, un antagonista de SIRPα, un agonista de FLT3R, un antagonista de PD-1, un antagonista de PD-L1, un inhibidor de MCL1, un agente de unión a CCR8, un antagonista de HPK1, un inhibidor de DGKα, un inhibidor de CISH, un inhibidor de PARP-7, un inhibidor de Cbl-b, un inhibidor de KRAS (p. ej.,un inhibidor de KRAS G12C o G12D), un degradador de KRAS, un degradador de beta-catenina, un degradador de helios, un inhibidor de CD73, un antagonista del receptor de adenosina, un antagonista de TIGIT, un agente de unión de TREM1, un agente de unión de TREM2, un agonista de CD137, un agente de unión de GITR, un agente de unión de OX40 y una terapia celular CAR-T.

[1259] En algunas realizaciones, la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido, el vector, el lipoplex (por ejemplo, LNP) y/o la composición farmacéutica se administran conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre un inhibidor de PI3Kδ (por ejemplo, idealisib), un conjugado de fármaco anticuerpo anti-Trop-2 (por ejemplo, sacituzumab govitecan, datopotamab deruxtecan (DS-1062)), un anticuerpo anti-CD47 o un agente bloqueador de CD47 (por ejemplo, magrolimab, DSP-107, AO-176, ALX-148, letaplimab (IBI-188), lemzoparlimab, TTI-621, TTI-622), un anticuerpo anti-SIRPα (por ejemplo, GS-0189), una proteína de fusión FLT3L-Fc (por ejemplo, GS-3583), un anticuerpo anti-PD-1 (pembrolizumab, nivolumab, zimberelimab), un inhibidor de PD-L1 de molécula pequeña (por ejemplo, GS-4224), un anticuerpo anti-PD-L1 (por ejemplo, atezolizumab, avelumab), un inhibidor de MCL1 de molécula pequeña (por ejemplo, GS-9716), un inhibidor de HPK1 de molécula pequeña (por ejemplo, GS-6451), un degradador de HPK1 (PROTAC; p. ej., ARV-766), un inhibidor de DGKα de molécula pequeña, un inhibidor de CD73 de molécula pequeña (p. ej., quemliclustat (AB680)), un anticuerpo anti-CD73 (p. ej., oleclumab), un antagonista dual del receptor de adenosina A2a/A2b (p. ej., etrumadenant (AB928)), un anticuerpo anti-TIGIT (por ejemplo, tiragolumab, vibostolimab, domvanalimab, AB308), un anticuerpo anti-TREM1 (por ejemplo, PY159), un anticuerpo anti-TREM2 (por ejemplo, PY314), un agonista de CD137 (por ejemplo, AGEN-2373), un agente de unión a GITR/OX40 (por ejemplo, AGEN-1223) y una terapia con células CAR-T (por ejemplo, axicabtagene ciloleucel, brexucabtagene autoleucel, tisagenlecleucel).

[1261] En algunas realizaciones, la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido, el vector, el lipoplex (p. ej.,LNP) y/o la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes terapéuticos seleccionados de idealisib, sacituzumab govitecan, magrolimab, GS-0189, GS-3583, zimberelimab, GS-4224, GS-9716, GS-6451, quemliclustat (AB680), etrumadenant (AB928), domvanalimab, AB308, PY159, PY314, AGEN-1223, AGEN-2373, axicabtagene ciloleucel y brexucabtagene autoleucel.

[1263] [0461]En algunas realizaciones, la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido, el vector, el lipoplex (p. ej.,LNP) y/o la composición farmacéutica se coadministra con una inmunoterapia que comprende uno o más anticuerpos, receptores de células T (TCR) o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a receptores activadores de células NK, o dominios de unión a antígeno no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos dirigidas contra una o más dianas o antígenos asociados a tumores (TAA) seleccionados del grupo que consiste en: CD19; membrana que abarca 4 dominios A1 (MS4A1; CD20); CD22 (SIGLEC2); CD27 (TNFRSF7); TNFRSF8 (CD30); CD33 (SIGLEC3); CD37; CD38; CD40 (TNFRSF5), CD44; CD47; CD48 (SLAMF2); CD52; CD70 (TNFSF7; CD27L); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E; CD73), ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (CD39), CD74; CD79B; CD80; CD86; subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA), prominina 1 (PROM1; CD133); TNFRSF9 (CD137); syndecan 1 (SDC1; CD138); molécula CD200 (CD200); alfa fetoproteína (AFP), BAG cochaperona 6 (BAG6); protooncogén MET, receptor tirosina quinasa (MET); protooncogén KIT, receptor tirosina quinasa (KIT); dominio de lectina tipo C de la familia 12 miembro A (CLEC12A; CD371); proteína 9A que contiene un dominio de lectina tipo C (CLEC9A; CD370); cadherina 3 (CDH3); anhidrasa carbónica 6 (CA6); anhidrasa carbónica 9 (CA9); molécula 3 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM3); molécula 5 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM5); molécula 6 de adhesión celular relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM6); hormona somatomotropina coriónica 1 (CSH1); factor de coagulación III, factor tisular (F3); miembro 10 de la subfamilia de la collectina (COLEC10; CLL1); ligando 3 delta like canonical Notch (DLL3); ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa 3 (ENPP3); efrina A1 (EFNA1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR; ERBB; HER1); EGFR variante III (EGFRvIII); receptor EPH A2 (EPHA2); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM); receptor de tirosina quinasa erb-b22 (ERBB2; HER-2/neu); proteína de activación de fibroblastos alfa (FAP); receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGFR2); receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3); folato hidrolasa 1 (FOLH1); receptor 1 del folato (FOLR1); gangliósido GD2; glicoproteína NMB (GPNMB; osteoactivina); guanilato ciclasa 2C (GUCY2C); virus del papiloma humano (VPH) E6; VPH E7; neoantígenos representados por el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I, neoantígenos representados por el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II, complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, E (HLA-E); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, F (HLA-F); complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, G (HLA-G); secuencia A relacionada con el polipéptido del CMH de clase I (MICA); secuencia B relacionada con el polipéptido del CMH de clase I (MICB); subunidad beta 7 de la integrina (ITGB7); receptor B1 similar a la inmunoglobulina leucocitaria (LILRB 1; ILT2); receptor B2 similar a la inmunoglobulina leucocitaria (LILRB2; ILT4); dominio LY6/PLAUR que contiene 3 (LYPD3); glicano 3 (GPC3); protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS); Miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1); Miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3); Miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4); Miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11); Miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2); miembro C3 de la familia MAGE (MAGEC3); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2); mesotelina (MSLN); mucina 1 (MUC1) y sus variantes de empalme (p. ej., incluyendo MUC1/A, C, D, X, Y, Z y REP); mucina 16 (MUC16; CA125); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células asesinas naturales (NCR3LG1; B7-H6); necdina, miembro de la familia MAGE (NDN); molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2); molécula de adhesión celular nectina 4 (NECTIN4); miembro 6 de la familia similar a SLIT y NTRK (SLITRK6); leucemia promielocítica (PML); proteína tirosina quinasa 7 (inactiva) (PTK7); molécula de adhesión celular (PVR) del receptor de poliovirus (PVR); miembro 6 de la familia SLAM (SLAMF6); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); lectina 9 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC9); lectina 10 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC10); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA); familia 34 de transportadores de solutos (fosfato sódico), miembro 2 (SLC34A2); miembro 6 de la familia de transportadores de solutos 39 (SLC39A6); miembro 1 de la familia STEAP (STEAP1); supresión de la tumorigenicidad 2 (ST2); miembro 4 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF4; OX40); miembro 9 de la superfamilia TNF (TNFSF9; 4-1BB-L, CD137L); TNFRSF10A (DR4, TRAILR1); TNFRSF10B (DR5, TRAILR2); TNFRSF13B (BAFF); TNFRSF17 (BCMA); TNFRSF18 (GITR); transferrina (TF); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB 1) y sus isoformas; receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TGFB1); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM1); glicoproteína de trofoblasto (TPBG); trofinina (TRO); transductor de señales de calcio asociado a tumores 2 (TREM2); fucosil TACSTD2; molécula de adhesión sialil Lewis (sLe); y antígeno Lewis Y.

[1265] En algunas realizaciones, la IL-2v, la proteína de fusión Fc-IL-2v, el homodímero, el heterodímero, el conjugado, el polinucleótido, el vector, el lipoplex (p. ej.,LNP) y/o la composición farmacéutica se coadministra con una inmunoterapia que comprende uno o más anticuerpos, receptores de células T (TCR) o fragmentos de anticuerpos de unión a antígeno de los mismos, o conjugados anticuerpo-fármaco de los mismos, moléculas multiespecíficas dirigidas a CD3, moléculas multiespecíficas dirigidas a receptores activadores de células NK, o dominios de unión a antígenos no inmunoglobulínicos o proteínas miméticas de anticuerpos que se unen a un epítopo de una diana o antígeno asociado a tumor (AAT) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). En algunas realizaciones, el TAA es un antígeno testicular canceroso. En algunas realizaciones, el antígeno testicular canceroso se selecciona del grupo que consiste en la proteína de unión a la acrosina (ACRBP; CT23, OY-TES-1, SP32; ID Gen NCBI: 84519), alfa fetoproteína (AFP; AFPD, FETA, HPAFP; ID Gen NCBI: 174); proteína de anclaje de la A-quinasa 4 (AKAP4; AKAP 82, AKAP-4, AKAP82, CT99, FSC1, HI, PRKA4, hAKAP82, p82; ID Gen NCBI: 8852), proteína 2 que contiene el dominio AAA de la familia de ATPasas (ATAD2; ANCCA, CT137, PRO2000; ID Gen NCBI: 29028), andamiaje 1 del cinetocoro (KNL1; AF15Q14, CASC5, CT29, D40, MCPH4, PPP1R55, Spc7, hKNL-1, hSpc105; ID Gen NCBI: 57082), proteína centrosomal 55 (CEP55; C10orf3, CT111, MARCH, URCC6; ID Gen NCBI: 55165), antígeno cáncer/testículo 1A (CTAG1A; ESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1; ID Gen NCBI: 246100), antígeno cáncer/testículo 1B (CTAG1B; CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE-2, LAGE2B, NY-ESO-1; ID Gen NCBI: 1485), antígeno cáncer/testículo 2 (CTAG2; CAMEL, CT2, CT6.2, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE2B; ID Gen NCBI: 30848), similar al factor de unión a CCCTC (CTCFL; BORIS, CT27, CTCF-T, HMGB1L1, dJ579F20.2; ID Gen NCBI: 140690), catenina alfa 2 (CTNNA2; CAP-R, CAPR, CDCBM9, CT114, CTNR; ID Gen NCBI: 1496), antígeno de cáncer testicular 83 (CT83; CXorf61, KK-LC-1, KKLC1; ID Gen NCBI: 203413), ciclina A1 (CCNA1; CT146; ID Gen NCBI: 8900), DEAD-box helicase 43 (DDX43; CT13, HAGE; ID Gen NCBI: 55510), pluripotencia asociada al desarrollo 2 (DPPA2; CT100, ECAT15-2, PESCRG1; ID Gen NCBI: 151871), testículo fetal y adulto expresado 1 (FATE1; CT43, FATE; ID Gen NCBI: 89885), FMR1 vecino (FMR1NB; CT37, NY-SAR35, NYSAR35; ID Gen NCBI: 158521), dominio HORMA que contiene 1 (HORMAD1; CT46, NOHMA; ID Gen NCBI: 84072), proteína 3 de unión al ARNm del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF2BP3; CT98, IMP-3, IMP3, KOC, KOC1, VICKZ3; ID Gen NCBI: 10643), proteína cremallera de leucina 4 (LUZP4; CT-28, CT-8, CT28, HOM-TES-85; ID Gen NCBI: 51213), antígeno linfocitario 6 miembro de la familia K (LY6K; CT97, HSJ001348, URLC10, ly-6K; ID Gen NCBI: 54742), silenciador de transposones espermatogénicos maelstrom (MAEL; CT128, SPATA35; ID Gen NCBI: 84944), miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1; CT1.1, MAGE1; ID Gen NCBI: 4100); miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3; CT1.3, HIP8, HYPD, MAGE3, MAGEA6; ID Gen NCBI: 4102); miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4; CT1.4, MAGE-41, MAGE-X2, MAGE4, MAGE4A, MAGE4B; ID Gen NCBI: 4103); miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11; CT1.11, MAGE-11, MAGE11, MAGEA-11; ID Gen NCBI: 4110); miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1; CT7, CT7.1; ID Gen NCBI: 9947); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2; CT10, HCA587, MAGEE1; ID Gen NCBI: 51438); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1; DLXIN-1, NRAGE; ID Gen NCBI: 9500); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2; 11B6, BARTS5, BCG-1, BCG1, HCA10, MAGE-D2; ID Gen NCBI: 10916), miembro 20B de la familia de la kinesina (KIF20B; CT90, KRMP1, MPHOSPH1, MPP-1, MPP1; ID Gen NCBI: 9585), NUF2 componente del complejo cinetocoro NDC80 (NUF2; CDCA1, CT106, NUF2R; ID Gen NCBI: 83540), factor nuclear de exportación de ARN 2 (NXF2; CT39, TAPL-2, TCP11X2; ID Gen NCBI: 56001), represor que contiene el dominio PAS 1 (PASD1; CT63, CT64, OXTES1; ID Gen NCBI: 139135), quinasa de unión a PDZ (PBK; CT84, HEL164, Nori-3, SPK, TOPK; ID Gen NCBI: 55872), silenciamiento génico mediado por ARN similar al piwi 2 (PIWIL-2; CT80, HILI, PIWIL1L, mili; ID Gen NCBI: 55124), antígeno expresado preferentemente en melanoma (PRAME; CT130, MAPE, OIP-4, OIP4; ID Gen NCBI: 23532), antígeno asociado al esperma 9 (SPAG9; CT89, HLC-6, HLC4, HLC6, JIP-4, JIP4, JLP, PHET, PIG6; ID Gen NCBI: 9043), proteína espermática asociada al núcleo, ligada al cromosoma X, miembro de la familia A1 (SPANXA1; CT11.1, CT11.3, NAP-X, SPAN-X, SPAN-Xa, SPAN-Xb, SPANX, SPANX-A; ID Gen NCBI: 30014), miembro A2 de la familia SPANX (SPANXA2; CT11.1, CT11.3, SPANX, SPANX-A, SPANX-C, SPANXA, SPANXC; ID Gen NCBI: 728712), miembro C de la familia SPANX (SPANXC; CT11.3, CTp11, SPANX-C, SPANX-E, SPANXE; ID Gen NCBI: 64663), miembro D de la familia SPANX (SPANXD; CT11.3, CT11.4, SPANX-C, SPANX-D, SPANX-E, SPANXC, SPANXE, dJ171K16.1; ID Gen NCBI: 64648), miembro 1 de la familia SSX (SSX1; CT5.1, SSRC; ID Gen NCBI: 6756), miembro 2 de la familia SSX (SSX2; CT5.2, CT5.2A, HD21, HOM-MEL-40, SSX; ID Gen NCBI: 6757), proteína del complejo sinaptonemal 3 (SYCP3; COR1, RPRGL4, SCP3, SPGF4; ID Gen NCBI: 50511), testículo expresado 14, factor formador de puentes intercelulares (TEX14; CT113, SPGF23; ID Gen NCBI: 56155), miembro 3 de la familia del factor de transcripción Dp (TFDP3; CT30, DP4, HCA661; ID Gen NCBI: 51270), serina proteasa 50 (PRSS50; CT20, TSP50; ID Gen NCBI: 29122), proteína quinasa TTK (TTK; CT96, ESK, MPH1, MPS1, MPS1L1, PYT; ID Gen NCBI: 7272) y la proteína dedo de zinc 165 (ZNF165; CT53, LD65, ZSCAN7; ID Gen NCBI: 7718). Los receptores de células T (TCR) y los anticuerpos similares a TCR que se unen a un epítopo de un antígeno testicular canceroso presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) son conocidos en la técnica y pueden utilizarse en los heterodímeros descritos en el presente documento. Los antígenos testiculares del cáncer asociados a neoplasia se resumen, porejemplo, en Gibbs, et al., Trends Cancer 2018 Oct;4(10):701-712 y en el sitio web de la base de datos CT en cta.lncc.br/index.php. Entre los TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de NY-ESO-1 presentado en un MHC se incluyen GSK01 (NY-ESO-1) y los descritos, p. ej., en Stewart-Jones, et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2009 abr 7;106(14):5784-8; WO2005113595, WO2006031221, WO2010106431, WO2016177339, WO2016210365, WO2017044661, WO2017076308, WO2017109496, WO2018132739, WO2019084538, WO2019162043, WO2020086158 y WO2020086647. Los TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de PRAME presentado en un MHC incluyen IMC-F106C (PRAME) y los descritos, p. ej., en documentos WO2011062634, WO2016142783, WO2016191246, WO2018172533, WO2018234319 y WO2019109821. Se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de una variante de MAGE presentada en un CMH, p. ej,en WO2007032255, WO2012054825, WO2013039889, WO2013041865, WO2014118236, WO2016055785, WO2017174822, WO2017174823, WO2017174824, WO2017175006, WO2018097951, WO2018170338, WO2018225732 y WO2019204683. En el documento WO2015011450,p. ej., se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de alfa fetoproteína (AFP) presentado en un CMH. En el documento WO2020063488,p. ej., se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de SSX2 presentado en un MHC. En el documento WO2017189254,p. ej., se describen TCR ilustrativos y anticuerpos similares a TCR que se unen a un epítopo de KK-LC-1 (CT83) presentado en un MHC.

[1267] Mecanismos de acción ilustrativos

[1269] En varias realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser categorizados por su mecanismo de acción en, por ejemplo, los siguientes grupos:

[1270] antimetabolitos/anticancerígenos, como los análogos de pirimidina floxuridina, capecitabina, citarabina, CPX-351 (citarabina liposomal, daunorrubicina) y TAS-118;

[1271] análogos de las purinas, antagonistas del folato (como el pralatrexato), cladribina, pentostatina, fludarabina e inhibidores relacionados;

[1272] agentes antiproliferativos/antimitóticos, incluidos los productos naturales, como los alcaloides de vinca (vinblastina, vincristina) y los disruptores microtubulares como el taxano (paclitaxel, docetaxel), vinblastina, nocodazol, epotelonas, vinorelbina (NAVELBINE<®>), PM-184, BAL-101553 (lisavanbulina), OXI-4503, fluorapacina (AC-0001), plinabulina y vinflunina;

[1273] agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos como un análogo de nucleósido(p. ej.,5-fluorouracilo, gemcitabina, fluorociclopentenilcitosina (RX-3117), citarabina, cladribina, pentostatina, fludarabina, DFP-10917), un taxano(p. ej.,paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel), un complejo de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, fenantripatino, picoplatino, satraplatino, dicicloplatino, eptaplatino, lobaplatino, miriplatino), un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR)(p. ej.,metotrexato, trimetrexato, pemetrexed), un inhibidor de la topoisomerasa (p. ej.,doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, DaunoXome, Caelyx, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), irofulven (MGI-114)), un agente alquilante (p. ej.,TEMODAR<®>(temozolomida; CCRG-81045), una mostaza nitrogenada(p. ej., ciclofosfamida, clormetina, uramustina o mostaza uracilo, melfalán, clorambucil, ifosfamida, bendamustina, temozolomida, carmustina), una nitrosourea(p. ej., carmustina, lomustina, estreptozocina), un alquil sulfonato(p. ej.,busulfán)), un inhibidor de la reparación del ADN(p. ej.,KRX-0402), y mezclas de los mismos;

[1274] adn metiltransferasa(p. ej.,dnmt1 (ID Gen NCBI: 1786); DNMT3A (ID Gen NCBI: 1788)), como el RRx-001 (derivado de la dinitroazetidina);

[1275] ADN topoisomerasa II(p. ej.,TOP2A (ID Gen NCBI: 7153); TOP2B (ID Gen NCBI: 7155)), como la pixantrona (PIXUVRI<®>), el sobuzoxano (MST-16) y las epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido);

[1276] ADN topoisimerasa I (TOP1; ID Gen NCBI: 7150), como amrubicina (SM-5887), clorhidrato de irinotecán, Onivyde; ADN topoisomerasa I (TOP1) / factor 1 inducible por hipoxia subunidad alfa (HIF1A; ID Gen NCBI: 3091), como el PEG-SN38 (firtecan pegol);

[1277] Inhibidores de la subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia (HIF1A), como PT-2977, PT-2385;

[1278] Agentes que dañan el ADN, como actinomicina, amsacrina, busulfán, carboplatino, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida (CYTOXAN<®>), dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, DEBDOX, epirubicina, iphosphamida, melfalán, mercloretamina, mitomicina C, mitoxantrona, nitrosourea, procarbazina, taxol, Taxotere, tenipósido, etopósido y trietilenotiofosforamida;

[1279] Agentes hipometilantes del ADN, como guadecitabina (SGI-110), decitabina, azacitidina (CC-486), ASTX727;

[1280] Oligonucleótidos ADNi dirigidos contra Bcl-2, como PNT2258; agentes que activan o reactivan el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) latente, como panobinostat y romidepsina;

[1281] Inhibidores de la ADN polimerasa, como la sapacitabina;

[1282] Inhibidores de la ADN polimerasa/ribonucleótido reductasa, como la clofarabina;

[1283] Oligonucleótidos de interferencia de ADN, como PNT2258, AZD-9150;

[1284] degradadores de la ARN polimerasa II fosforilada, como ZEPZELCA<™>(lurbinectedina; PM-1183);

[1285] Inhibidor de la síntesis del ARNr (inhibe la transcripción del ARNr impulsada por la ARN polimerasa I), como el CX-5461; factor de elongación 1 alfa 2 (EEF1A2; ID Gen NCBI: 1915), como la plitidepsina (APLIDIN<®>);

[1286] agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos, como la mostaza nitrogenada ciclofosfamida y análogos (p. ej.,melfalán, clorambucil, hexametilmelamina, tiotepa), alquil nitrosoureas (p. ej.,carmustina) y análogos, estreptozocina y triazenos (por ejemplo,dacarbazina);

[1287] Antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos, como los análogos del ácido fólico (metotrexato);

[1288] Inhibidores del ciclo celular/microtúbulos, como el mesilato de eribulina;

[1289] complejos de coordinación de platino (por ejemplo,cisplatino, oxiloplatinim y carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano y aminoglutetimida;

[1290] antibióticos como dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, idarrubicina, antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina);

[1291] hormonas, análogos hormonales (por ejemplo,estrógenos, tamoxifeno, goserelina, bicalutamida y nilutamida) e inhibidores de la aromatasa (por ejemplo,letrozol y anastrozol);

[1292] receptor de estrógenos 1 (ESR1,a.k.a.,ER; ID Gen NCBI: 2099) moduladores, como el bazedoxifeno(p. ej.,estimula los receptores de estrógenos en el hueso y tiene efectos antagonistas en la mama y el útero);

[1293] degradador selectivo de receptores estrogénicos (SERD), como fulvestrant (Faslodex<®>), RG6046, RG6047, RG6171, elacestrant (RAD-1901), SAR439859 y AZD9496, AZD9833;

[1294] Antagonistas covalentes selectivos de los receptores de estrógenos (SERCA), como el H3B-6545;

[1295] modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM), como GTX-024, darolutamida;

[1296] Agonistas de los receptores de estrógenos/Antagonistas de los receptores de progesterona, como TRI-CYCLEN LO (noretindrona etinilestradiol);

[1297] 6490); receptor de progesterona (PGR; ID Gen NCBI: 5241) agonistas, como el levonorgestrel;

[1298] antiagregantes plaquetarios; anticoagulantes como la heparina, las sales sintéticas de heparina y otros inhibidores de la trombina;

[1299] Agentes fibrinolíticos como el activador tisular del plasminógeno, la estreptoquinasa, la uroquinasa, la aspirina, el dipiridamol, la ticlopidina y el clopidogrel;

[1300] agentes antimigratorios; agentes antisecretores (por ejemplo,breveldina);

[1301] inmunosupresores, como tacrolimus, sirolimus, azatioprina y micofenolato;

[1302] inhibidores del factor de crecimiento, e inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular;

[1303] adrenoceptor alfa(p. ej.,adrenoceptor alfa 1A (ADRA1A; ID Gen NCBI: 148; adrenoceptor alfa 1B (ADRA1B; ID Gen NCBI: 147; adrenoceptor alfa 1D (ADRA1D; ID Gen NCBI: 146; adrenoceptor alfa 2A (ADRA2A; ID Gen NCBI: 150; adrenoceptor alfa 2B; ADRA2B; ID Gen NCBI: 151; adrenoceptor alfa 2C (ADRA2C; ID Gen NCBI: 152), como el clorhidrato de fenoxibenzamina (inyectable, feocromocitoma);

[1304] 26, 314, 8639); receptor de andrógenos (AR; ID Gen NCBI: 367), como la nilutamida;

[1305] anti-cadherina 6 (CDH6; ID Gen NCBI: 1004), como el HKT-288;

[1306] anti-leucine-rich repeat containing 15 (LRRC15; ID Gen NCBI: 131578), como ABBV-085. ARGX-110; bloqueantes de los receptores de angiotensina, donantes de óxido nítrico;

[1307] oligonucleótidos antisentido, como AEG35156, IONIS-KRAS-2.5Rx, EZN-3042, RX-0201, IONIS-AR-2.5Rx, BP-100 (prexigebersen), IONIS-STAT3-2.5Rx;

[1308] anti-angiopoietina 2 (ANGPT2; ID Gen NCBI: 285), como MEDI3617 y LY3127804;

[1309] anti-angiopoietina 1 (ANGPT1; ID Gen NCBI: 284)/ANGPT2, como el AMG-780;

[1310] Receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF1R; ID Gen NCBI: 1436), como emactuzumab, LY3022855, AMG-820, FPA-008 (cabiralizumab);

[1311] anti-endoglina (ENG; ID Gen NCBI: 2022), como el TRC105 (carotuximab);

[1312] un anti-complejo mayor de histocompatibilidad, clase II, DR(p. ej.,HLA-DRA (ID Gen NCBI: 3122); HLA-DRB1 (ID Gen NCBI: 3123; HLA-DRB3 (ID Gen NCBI: 3125), como el IMMU-114;

[1313] un anti-complejo mayor de histocompatibilidad, clase I, G (HLA-G; ID Gen NCBI: 3135), como el TTX-080;

[1314] un receptor antileucocitario tipo inmunoglobulina b2 (LILRB2,a.k.a.,CD85D, ILT4; ID Gen NCBI: 10288), como JTX-8064, MK-4830, IO-108;

[1315] un receptor antileucocitario tipo inmunoglobulina b1 (LILRB1,a.k.a.,CD85J, ILT-2, ILT2, LIR-1, LIR1, MIR-7, MIR7, PIR-B, PIRB (ID Gen NCBI: 10859), como BND-22, 12D12, 30A10, 11D9.A4, c138 dímero, NGM-707, IMC138, HuB1-176-N297A;

[1316] Modulador del antígeno HLA, como FIT-001, NeoTCR-P1;

[1317] Receptor EPH A2 (EPHA2; ID Gen NCBI: 1969), como el MM-310;

[1318] Receptor anti-EPH A3 (ID Gen NCBI: 2042), como el fibatuzumab (KB-004);

[1319] anti-CD37 (ID Gen NCBI: 951), como el otlertuzumab (TRU-016);

[1320] receptor del factor de crecimiento de fibroblastos(p. ej.,FGFR1 (ID Gen NCBI: 2260), FGFR2 (ID Gen NCBI: 2263), FGFR3 (ID Gen NCBI: 2261)), como LY3076226, B-701, AZD4547, GAL-F2, hFR2-14, FGF-401, INCB-054828, BAY-1163877, JNJ-42756493, LY2874455, Debio-1347;

[1321] anti-complemento C5 (C5; ID Gen NCBI: 727), como ULTOMIRIS<®>(ravulizumab; ALXN-1210); eculizumab; molécula de adhesión celular antiepitelial (EPCAM; ID Gen NCBI: 4072), como edrecolomab, catumaxomab, adecatumumab, VB4-845, 17-1A e IGN101;

[1322] molécula de adhesión celular anti-CEA(p. ej.,CEACAM3; (ID Gen NCBI: 1084); CEACAM5 (ID Gen NCBI: 1048); CEACAM6;también denominadaCD66c; ID Gen NCBI: 4680)), como labetuzumab, cergutuzumab amunaleukin (RG7813);

[1323] Anticuerpos anti-CEACAM6, como BAY-1834942, NEO-201 (CEACAM 5/6);

[1324] Anticuerpos anti-disialogangliósido GD2, como APN-301; ch14.18/CHO (dinutuximab beta);

[1325] anti-anhidrasa carbónica 9 (CA9, CAIX; ID Gen NCBI: 768), como TX-250, cG250;

[1326] anti-mucina 1, asociada a la superficie celular (MUC1; ID Gen NCBI: 4582), como gatipotuzumab, Mab-AR-20.5;

[1327] Inhibidores de MUC1, como pentumomab, oregovomab, cantuzumab y GO-203-2C;

[1328] anti-CD33 (ID Gen NCBI: 945;a.k.a.siglec3), como gemtuzumab ozogamicina (mylotarg), imgn-779;

[1329] miembro A de la familia 12 del dominio tipo anti-lectina C (CLEC12A, a.k.a. CD371, CLL-1, CLL1; ID Gen NCBI: 160364), (véase, p. ej.,documento WO 2017/173384);

[1330] anti-inmunoglobulina kappa (IGK; ID Gen NCBI: 50802), como MDX-1097 (IST-1097 o KappaMab);

[1331] molécula anti-CD55 (grupo sanguíneo Cromer) (CD55; ID Gen NCBI: 1604), como PAT-SC1;

[1332] antifolato hidrolasa 1 (FOLH1;a.k.a.,PSMA; ID Gen NCBI: 2346 anticuerpos, como ATL-101, ADC y J591;

[1333] anti-semaforina 4D (SEMA4D;a.k.a.,CD100; ID Gen NCBI: 10507), como el VX-15;

[1334] anticuerpos anti-fucosil-GM1, como el BMS-986012;

[1335] anti-miostatina (MSTN,a.k.a.,GDF8; ID Gen NCBI: 2660), como el landogrozumab (LY2495655);

[1336] anti-delta like canonical Notch ligand 3 (DLL3; ID Gen NCBI: 10683), como el rovalpituzumab tesirina (Rova-T); anti-delta like canonical Notch ligand 4 (DLL4; ID Gen NCBI: 54567), como el demcizumab;

[1337] anti-clusterina (CLU; ID Gen NCBI: 1191), como el AB-16B5;

[1338] anti-efrina A4 (EFNA4; ID Gen NCBI: 1945), como PF-06647263;

[1339] anti-mesotelina (MSLN; ID Gen NCBI: 10232), como BMS-986148, Anti-MSLN-MMAE, SEL-403;

[1340] anti-miembro 2 de la familia de transportadores de solutos 34 (SLC34A2;a.k.a.,NaPi2b, PULAM; NPTIIb; NAPI-3B; NAPI-IIb; ID Gen NCBI: 10568), como lifastuzumab vedotin (RG7599);

[1341] Inhibidores de la ATPasa H+ K+, como omeprazol, esomeprazol;

[1342] anti-factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1,a.k.a.,TGF-beta1, TGFB, TGFbeta; ID Gen NCBI: 7040), como SAR439459, XOMA 089, NIS793;

[1343] anti-leucine rich repeat containing 32 (LRRC32,a.k.a.,GARP; ID Gen NCBI: 2615) / anticuerpos anti-TGFB1, como ABBV-151;

[1344] anti-receptor 2 del factor de crecimiento transformante beta (TGFBR2; ID Gen NCBI: 7048), como el LY3022859;

[1345] 1); ROS proto-oncogén 1, receptor tirosina quinasa (ROS1; ID Gen NCBI: 6098) y el receptor tirosina quinasa ALK (ALK; ID Gen NCBI: 238), como el lorlatinib;

[1346] receptor tirosina quinasa 1 pan-neurotrófico (NTRK1;a.k.a.,TRK, TRKA; ID Gen NCBI: 4914); ROS proto-oncogén 1, receptor tirosina quinasa (ROS1; ID Gen NCBI: 6098) y el receptor tirosina quinasa ALK (ALK; ID Gen NCBI: 238), como ROZLYTREK<®>(entrectinib), Repotrectinib (TPX-0005);

[1347] un receptor neurotrófico tirosina quinasa(p. ej.,NTRK1 (ID Gen NCBI: 4914); NTRK2 (a.k.a.,TRKB; ID Gen NCBI:4915); NTRK3 (a.k.a.,TRKC; ID Gen NCBI: 4916)), como selitrectinib (BAY 2731954, LOXO-195), ONO-7579, sulfato de larotrectinib (VITRAKVI<®>);

[1348] Inhibidores de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), como alectinib, ceritinib, alecensa (RG7853), ALUNBRIG<®>(brigatinib);

[1349] una proteína quinasa activada por AMP (AMPK)(p. ej.,PRKAA1; ID Gen NCBI: 5562; PRKAA2; ID Gen NCBI: 5563) estimulador, como el clorhidrato de metformina;

[1350] anti-CD38 (CD38,a.k.a. ADP ribosil ciclasa 1 (ADPRC1); ID Gen NCBI: 952), como daratumumab (DARZALEX<®>), isatuximab, MOR-202, TAK-079;

[1351] anti-CD38-attenukina, como TAK573;

[1352] dominio de oligomerización de unión a nucleótidos que contiene 2 (NOD2,a.k.a. proteína de dominio de reclutamiento de caspasas-15 (CARD15); ID Gen NCBI: 64127), como mifamurtida (liposomal), inarigivir soproxil (SB-9200), IR-103 7); ciclo de división celular 7 (CDC7; ID Gen NCBI: 8317) inhibidores de la proteína quinasa, como TAK-931; citocromo P450 familia 11 subfamilia A miembro 1 (CYP11A1; ID Gen NCBI: 1583), como ODM-208 y ODM-209;

[1353] 1719); dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD; ID Gen NCBI: 1806) / uridina monofosfato sintetasa (UMPS; a.k.a. orotato fosforribosiltransferasa (OPRT); ID Gen NCBI: 7372) inhibidores duales, como Cefesone (tegafur gimeracil oteracil potásico);

[1354] factor estimulante de colonias 3 (CSF3,a.k.a.,GSCF; ID Gen NCBI: 1440), como NEULASTA<®>(pegfilgrastim), PF-06881894;

[1355] 2796); receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GNRHR; ID Gen NCBI: 2798), como el acetato de leuprorelina, el acetato de leuprorelina de liberación sostenida depot (ATRIGEL), el pamoato de triptorelina, el acetato de goserelina;

[1356] Antagonistas de la GNRHR, como elagolix, relugolix, degarelix;

[1357] molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1; ID Gen NCBI: 3383) / Molécula CD55 (grupo sanguíneo Cromer) (CD55; ID Gen NCBI: 1604), como CAVATAK<®>(V937);

[1358] lisina desmetilasa 1A (KDM1A,a.k.a.,LSD1; ID Gen NCBI: 23028), como CC-90011, ORY-1001, IMG-7289, INCB-59872, GSK-2879552;

[1359] lisina metiltransferasa 2a (KMT2A,a.k.a.,MLL; ID Gen NCBI: 4297) como el KO-539;

[1360] 1490); cereblon (CRBN; ID Gen NCBI: 51185) Agente modulador de ubiquitina ligasa E3 (CELMoD), como CC-92480, CC-90009;

[1361] Modulador CRBN/dedo de zinc 1 de la familia IKAROS (IKZF1; ID Gen NCBI: 10320) / dedo de zinc 3 de la familia IKAROS (IKZF3,a.k.a.,AIOLOS; ID Gen NCBI: 22806), como la iberdomida (CC-220);

[1362] un receptor X retinoide(p. ej.,RXRA (ID Gen NCBI: 6256); RXRB (ID Gen NCBI: 6257); RXRG (ID Gen NCBI: 6258)) activador o agonista, como alitretinoína, bexaroteno (formulación oral), IRX4204;

[1363] receptor de ácido retinoico(p. ej.,receptor de ácido retinoico alfa (RARA; ID Gen NCBI: 5914); receptor beta del ácido retinoico (RARB ID Gen NCBI: 5915); receptor gamma del ácido retinoico (RARG; ID Gen NCBI: 5916) agonistas, como la tretinoína;

[1364] inhibidores del receptor alfa del ácido retinoico (RARA), como SY-1425;

[1365] receptor huérfano C relacionado con RAR (RORC,a.k.a.,RORG, RZR-GAMMA, RZRG; ID Gen NCBI: 6097), como el cintirorgon (LYC-55716);

[1366] receptor que interactúa con la serina/treonina quinasa 1 (RIPK1; ID Gen NCBI: 8737), como el GSK-3145095;

[1367] Inhibidores de la cascada enzimática de SUMOilación, como TAK-981. TAK-981 se dirige y se une covalentemente a un pequeño modificador similar a la ubiquitina(p. ej.,SUMO1 (ID Gen NCBI: 7341); SUMO2 (ID Gen NCBI: 6613); SUMO3 (ID Gen NCBI: 6612); SUMO4 (ID Gen NCBI: 387082)), formando un aducto con una proteína SUMO (aducto TAK-981-SUMO). Esto impide la transferencia de SUMO de la enzima activadora de SUMO (SAE) a la enzima conjugadora de SUMO UBC9. Esto impide la conjugación de SUMO con los residuos de lisina de las proteínas diana y anula muchos procesos celulares mediados por proteínas SUMOiladas;

[1368] protooncogén MPL, receptor de trombopoyetina (MPL,a.k.a.,TPOR; ID Gen NCBI: 4352), como PROMACTA<®>(eltrombopag);

[1369] un receptor de la hormona tiroidea(p. ej.,el receptor alfa de la hormona tiroidea (THRA; NCBE Gene ID: 7067); receptor beta de la hormona tiroidea (THRB; ID Gen NCBI: 7068) agonista, como la levotiroxina sódica (SYNTHROID<®>); proteína reguladora de señales alfa (SIRPA; ID Gen NCBI: 140885), como AL-008, RRx-001, CTX-5861, FSI-189 (GS-0189), ES-004, BI765063, ADU1805, CC-95251 y agentes dirigidos contra SIRPα descritos en documentos WO200140307, WO2002092784, WO2007133811, WO2009046541, WO2010083253, WO2011076781, WO2013056352, WO2015138600, WO2016179399, WO2016205042, WO2017178653, WO2018026600, WO2018057669, WO2018107058, WO2018190719, WO2018210793, WO2019023347, WO2019042470, WO2019175218, WO2019183266, WO2020013170 y WO2020068752;

[1370] desarrollo del ectodermo embrionario (EED; ID Gen NCBI: 8726), como MAK683;

[1371] 22943, 27122); dihidrofolato reductasa (DHFR; ID Gen NCBI: 1719) inhibidor/análogo del folato inhibidor metabólico, como el pralatrexato;

[1372] Antagonistas del folato, como la arfolitixorina;

[1373] DHFR / fosforibosilglicinamida formiltransferasa, fosforibosilglicinamida sintetasa, fosforibosilaminoimidazol sintetasa (GART; ID Gen NCBI: 2618); timidilato sintasa (TYMS; ID Gen NCBI: 7298), como el pemetrexed disódico;

[1374] Inhibidores de TYMS, como ONX-0801;

[1375] terapia génica con timidina quinasa del HSV, como el aglatimagene besadenovec,a.k.a.adv-tk;

[1376] una MAP quinasa p38(p. ej.,MAPK1 (ID Gen NCBI: 5594); MAPK14 (ID Gen NCBI: 1432); MAPK11 (ID Gen NCBI: 5600); MAPK12 (ID Gen NCBI: 6300) MAPK13 (ID Gen NCBI: 5603)), como el ralimetinib (LY2228820);

[1377] una proteína arginina metiltransferasa (PRMT)(p. ej.,PRMT1 (ID Gen NCBI: 3276); PRMT3 (ID Gen NCBI: 10196); PRMT5 (ID Gen NCBI: 10419); PRMT6 (ID Gen NCBI: 55170)) inhibitor, such as MS203, PF-06939999, GSK3368715, GSK3326595;

[1378] metionil aminopeptidasa 2 (METAP2; ID Gen NCBI: 10988), como M8891, APL-1202;

[1379] proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5; ID Gen NCBI: 10419), como el GSK-3326595;

[1380] PEGilada arginina deiminasa(p. ej.,PADI1 (ID Gen NCBI: 29943); PADI2 (ID Gen NCBI: 11240); PADI3 (ID Gen NCBI 51702); PADI4 (ID Gen NCBI: 23569); PADI6 (ID Gen NCBI: 353238)), como la pegargiminasa (ADI-PEG-20);

[1381] 240); asparaginasa (ASPG; ID Gen NCBI: 374569), como la L-asparaginasa recombinante, la crisantaspasa (Erwinase<®>), la GRASPA (ERY-001, ERY-ASP), la calaspargasa pegol, la pegaspargasa;

[1382] 2911); glutaminasa (GLS; ID Gen NCBI: 2744), como CB-839 (telaglenastat), bis-2-(5-fenilacetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)etil sulfuro (BPTES);

[1383] Esfingosina quinasa 2 (SPHK2; ID Gen NCBI: 56848), como el opaganib;

[1384] factor nuclear eritroide 2 like 2 (NFE2L2; ID Gen NCBI: 4780), como la omaveloxolona (RTA-408);

[1385] sustrato de la proteína quinasa C rica en alanina miristoilada (MARCKS; ID Gen NCBI: 4082) inhibidores de proteínas, como BIO-11006;

[1386] galectina-3 (LGALS3; ID Gen NCBI: 3958), como el GR-MD-02;

[1387] Helicasa 5 DEAD-box fosforilada (DDX5,a.k.a.p68; ID Gen NCBI: 1655), como el RX-5902 (supinoxina);

[1388] receptor de muerte de superficie celular Fas (FAS,a.k.a.,CD95; ID Gen NCBI: 355), como APG-101, APO-010, asunercept;

[1389] Factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGFA; ID Gen NCBI: 7422); factor de crecimiento de hepatocitos (HGF; ID Gen NCBI: 3082), como el MP-0250;

[1390] anticuerpos que interrumpen la unión de VEGFA a sus receptores afines fms receptor tirosina quinasa 1 (FLT1,a.k.a.,VEGFR1; ID Gen NCBI: 2321) y/o receptor de dominio de inserción de quinasa (KDR,a.k.a.VEGFR2; ID Gen NCBI: 3791), como bevacizumab y sus biosimilares (dirigidos contra VEGFA), ramucirumab (CYRAMZA<™>) (dirigido contra VEGFR2), IM-2C6 y CDP791;

[1391] receptor tirosina quinasa 4 relacionado con VEGFR1/VEGFR2/ fms (FLT4,a.k.a.,VEGFR3; ID Gen NCBI: 2324), como el fruquintinib;

[1392] Péptidos epítopo VEGFR1/VEGFR2 restringidos HLA-A2402/HLA-A0201 (véase, p. ej.,Rahat, Front Immunol. (2019) 10:1924; Yoshimura, et al., Br J Cancer. (2013) 108(6): 1260-1266);

[1393] Receptor señuelo soluble que se une al VEGFA, factor de crecimiento endotelial vascular B (VEGFB; ID Gen NCBI: 7423) y el factor de crecimiento placentario (PGF,a.k.a.,PIGF; ID Gen NCBI: 5228), como el aflibercept;

[1394] VEGFR(p. ej.,VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3) / receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)(p. ej.,PDGFRA (ID Gen NCBI: 5156); PDGFRB (ID Gen NCBI: 5159), como el vorolanib;

[1395] anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR;a.k.a.,ERBB, ERBB1, HER1; ID Gen NCBI: 1956), como CDX-3379, HLX-02, seribantumab, cetuximab, panitumumab, nimotuzumab y 806;

[1396] receptor erb-b2 tirosina quinasa 2 (ERBB2;a.k.a.,HER2; HER-2/neu; ID Gen NCBI: 2064), como neratinib, tucatinib (ONT-380) y anticuerpos dirigidos, como HERCEPTIN<®>(trastuzumab), biosimilar de trastuzumab, margetuximab, MEDI4276, BAT-8001, Pertuzumab (Perjeta), RG6264, ZW25 (un anticuerpo biespecífico dirigido a HER2 dirigido a los dominios extracelulares 2 y 4; Cancer Discov.2019 Jan;9(1):8; PMID: 30504239);

[1397] Inhibidores del EGFR/ERBB2, como TAK-788, varlitinib, DZD9008, osimertinib (AZD-9291), cetuximab;

[1398] receptor de dominio de inserción de EGFR/ERBB2/quinasa (KDR,a.k.a.,VEGFR; ID Gen NCBI: 3791) / Receptor EPH B4 (EPHB4; ID Gen NCBI: 2050), como el tesevatinib;

[1399] Inhibidores selectivos del EGFR mutante, como PF-06747775, EGF816 (nazartinib), ASP8273, ACEA-0010, BI-1482694; Inhibidor de ERBB2 / degradador de hialuronano (HA) (un glicosaminoglicano no sulfatado), como Herceptin HYLECTA<™>(trastuzumab- y hialuronidasa-oysk);

[1400] degradadores de hialuronano (HA), como PEGPH-20 (hialuronidasa PH20 recombinante PEGilada);

[1401] Molécula CD44 (ID Gen NCBI: 960; un receptor para HA), como A6 (un péptido de ocho l-aminoácidos capado (Ac-KPSSPPEE-NH<2>; SEQ ID N.º: 247) derivado de los residuos de aminoácidos 136-143 del dominio del péptido conector del activador del plasminógeno uroquinasa humano (uPA));

[1402] antirreceptor erb-b2 tirosina quinasa 3 (ERBB3,a.k.a.,HER3; ID Gen NCBI: 2065), como LJM716, GSK2849330;

[1403] VEGFR(p. ej.,VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3) / EGFR / protooncogén ret (RET; ID Gen NCBI: 5979), como CAPRELSA<®>(vandetanib);

[1404] Receptor del dominio de inserción de la quinasa (KDR,a.k.a. VEGFR2, CD309; ID Gen NCBI: 3791) y/o receptor tirosina quinasa 4 relacionado con fms (FLT4;tambiénconocidocomoVEGFR3; ID Gen NCBI: 2324), como el clorhidrato de anlotinib (AL3818);

[1405] receptor alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRA) / protooncogén KIT, receptor tirosina quinasa (KIT; ID Gen NCBI: 3815) antagonistas/inhibidores duales específicos de mutantes como BLU-285, DCC-2618; anti-met proto-oncogén, receptor tirosina quinasa (MET;a.k.a.c-met, receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR); ID Gen NCBI: 4233), como ABBV-399, AMG 102, METMAB y SCH900105;

[1406] Inhibidores de MET de molécula pequeña, como AMG-337, savolitinib, tivantinib (ARQ-197), capmatinib y tepotinib, ABT-700, AG213, AMG-208, JNJ-38877618 (OMO-1), merestinib, HQP-8361;

[1407] Inhibidores de MET/VEGFR, como BMS-817378, TAS-115;

[1408] MET / receptor estimulante de macrófagos 1 (MST1R,a.k.a. RON, CD136; ID Gen NCBI: 4486), como el BMS-777607; 545); receptor tirosina quinasa AXL (AXL; ID Gen NCBI: 558), como BGB-324 (bemcentinib), SLC-0211;

[1409] Receptor tirosina quinasa 3 relacionado con AXL / fms (FLT3; ID Gen NCBI: 2322) inhibidores duales, como el gilteritinib; kit proto-oncogén, receptor tirosina quinasa (KIT,a.k.a.,CD117; ID Gen NCBI: 3815), como PLX-9486, mesilato de imatinib, JSP-191, BLU-263, CD117-ADC, AZD3229 (inhibidor de KIT/PDGFR), telatinib (inhibidor de KIT/PDGF/VEGF2), dihidrocloruro de quizartinib (VANFLYTA<®>) (FLT3/KIT), clorhidrato de pexidartinib (PLX3397) (CSF1R/FLT3/KIT), avapritinib (inhibidor de PDGFR/KIT), vorolanib (inhibidor multiquinasa de VEGF/PDGFR/KIT) y ripretinib (inhibidor de KIT/PDGFRα). Ejemplos de inhibidores de la multiquinasa c-kit, como dasatinib, imatinib, nilotinib, sorafenib, mesilato de lenvatinib, malato de cabozantinib, AL-8326, ZLJ-33, KBP-7018, malato de sunitinib, derivados del pazopanib, AGX-73, rebastinib, NMS-088, clorhidrato de lucitanib, midostaurina, cediranib, dovitinib, sitravatinib, tivozanib, masitinib, regorafenib, HQP-1351, cabozantinib, ponatinib y famitinib L-malato;

[1410] Inhibidores de tirosina quinasa de receptores de clase III, p. ej., tirosina quinasa 3 relacionada con FMS (FLT3/STK1), receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R/FMS), receptor del factor de células madre (SCFR/KIT) y receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFRs), como el dihidrocloruro de quizartinib;

[1411] protooncogén pan-Pim, serina/treonina quinasa(p. ej.,PIM1 (ID Gen NCBI: 5292); PIM2 (ID Gen NCBI: 11040); PIM3 (ID Gen NCBI: 415116)), como el INCB-053914;

[1412] una proteína de choque térmico HSP90(p. ej.,HSP90AA1 (ID Gen NCBI: 3320); HSP90AB1 (ID Gen NCBI: 3326)), como TAS-116, PEN-866, AUY922, onalespib (AT13387), SNX-2112, SNX5422;

[1413] 1901); tirosina quinasa asociada al bazo (SYK; ID Gen NCBI: 6850) / janus quinasa(p. ej.,JAK1 (ID Gen NCBI: 3716); JAK2 (ID Gen NCBI: 3717); JAK3 (ID Gen NCBI: 3718)), como el gusacitinib (ASN002);

[1414] Dominio pirina de la familia NLR que contiene 3 (NLRP3; ID Gen NCBI: 114548), como el BMS-986299;

[1415] dexd/h-box helicasa 58 (DDX58,a.k.a.,RIG-I; ID Gen NCBI: 23586), como el RGT-100;

[1416] un cassette de unión a ATP subfamilia B miembro 1 (ABCB1,a.k.a. P-GP, PGY1, MDR1, CD243; NCBI ID: 5243), como encequidar (HM30181; HM30181A);

[1417] Factor estimulante de colonias 1 (CSF1; ID Gen NCBI: 1435), como ARRY-382, BLZ-945;

[1418] 1); quinasa similar a polo 1 (PLK1; ID Gen NCBI: 5347), como PCM-075, onvansertib;

[1419] Subunidad 1 de la enzima activadora E1 de NEDD8 (NAE1; ID Gen NCBI: 8883), como pevonedistat (TAK-924/MLN4924), TAS-4464; moduladores de la vía pleiotrópica, como avadomida (CC-122);

[1420] forkhead box M1 (FOXM1; ID Gen NCBI: 2305), como el tiostreptón;

[1421] enzima activadora de modificadores similares a la ubiquitina 1 (UBA1; Gene ID: 7317), como el TAK-243 (MLN7243); Protooncogén SRC, tirosina quinasa no receptora (SRC; NCBI ID: 6714), como el VAL-201;

[1422] un canal aniónico dependiente de voltaje(p. ej.,VDAC1 (ID Gen NCBI: 7416); VDAC2 (ID Gen NCBI: 7417); VDAC3 (ID Gen NCBI: 7419)) / hexoquinasa 2 (HK2; ID Gen NCBI: 3099), como el VDA-1102;

[1423] factor de transcripción de choque térmico 1 (HSF1; ID Gen NCBI: 3297), como el rohinitib;

[1424] un factor de iniciación de la traducción eucariota 4A(p. ej.,EIF4A1 (ID Gen NCBI: 1973); EIF4A2 (ID Gen NCBI: 1974); EIF4A3 (ID Gen NCBI: 9775)), como el eFT226;

[1425] 355, 608, 939, 943, 958, 3604, 4804, 4982, 7132, 7133, 7293, 8718, 8764, 8784, 8792, 8793, 8794, 8795, 8797, 23495, 27242, 51330, 55504); proteína tumoral p53 (TP53; ID Gen NCBI: 7157 estimuladores del gen, como Ad-p53 (gendicina); estimuladores de la proteína tumoral TP53, como la kevetrina;

[1426] leucemia promielocítica aguda (APML, APL) inductores de la diferenciación celular e inhibidores de la proliferación, como la tretinoína;

[1427] 3); sirtuina-3 (SIRT3; ID Gen NCBI: 23410), como el YC8-02;

[1428] arginasa 1 (ARG1; ID Gen NCBI: 383) terapia de sustitución enzimática, como la pegzilarginasa;

[1429] 1); receptor desencadenante expresado en células mieloides 1 (TREM1; ID Gen NCBI: 54210) dirigidos contra anticuerpos, como PY159;

[1430] 2); receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2; ID Gen NCBI: 54209), como PY314; transductor de señales de calcio asociado a tumores 2 (TACSTD2) (ID Gen NCBI: 4070; EGP-1, EGP1, GA733-1, GA7331, GP50, M1S1, TROP-2, TROP2) dirigidos contra anticuerpos, como sacituzumab (p. ej,sacituzumab govitecan), TROP2-XPAT (Amunix), BAT-8003 (Bio-Thera Solutions), TROP-2-IR700 (Chiome Bioscience), datopotamab deruxtecan (Daiichi Sankyo, AstraZeneca), GQ-1003 (Genequantum Healthcare, Samsung BioLogics), DAC-002 (Hangzhou DAC Biotech, Shanghai Junshi Biosciences), sacituzumab govitecan (Gilead Sciences), E1-3s (Immunomedics/Gilead, IBC Pharmaceuticals), TROP2-TRACTr (Janux Therapeutics), LIV-2008 (LivTech/Chiome, Yakult Honsha, Shanghai Henlius BioTech), LIV-2008b (LivTech/Chiome), anti-TROP-2a (Oncoxx), anti-TROP-2b (Oncoxx), OXG-64 (Oncoxx), OXS-55 (Oncoxx), anticuerpo humanizado anti-Trop2-SN38 conjugado (Shanghai Escugen Biotechnology, TOT Biopharma), anticuerpo anti-Trop2-CLB-SN-38 conjugado (Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical), SKB-264 (Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma), TROP2-Ab8 (Abmart), Trop2-IgG (Universidad Médica de Nanjing (NMU)), 90Y-DTPA-AF650 (Primer Hospital de la Universidad de Pekín), hRS7-CM (SynAffix), 89Zr-DFO-AF650 (Universidad de Wisconsin-Madison), anticuerpo anti-Trop2 (Mediterranea Theranostic, LegoChem Biosciences), KD-065 (Nanjing KAEDI Biotech); 4170); protooncogén MDM2 (MDM2; ID Gen NCBI: 4193), como siremadlin (NVP-HDM201), idasanutlin (RG7388), DS-3032b, RG7775, AMG-232, NVP-CMG-097 (CMG-097);

[1431] regulador MDM2 / MDM4 de p53 (MDM4,a.k.a.,MDMX; ID Gen NCBI: 4194), como el ALRN-6924;

[1432] proteína del huso kinesina (KIF11,a.k.a.,HKSP; ID Gen NCBI: 3832), como el filanesib (ARRY-520);

[1433] CD80 (ID Gen NCBI: 941)-Fc, como FPT-155;

[1434] receptor nuclear subfamilia 1 grupo H miembro 2 (NR1H2,a.k.a. receptor X beta del hígado (LXRB); ID Gen NCBI: 7376), como el RGX-104;

[1435] 1); quinasa 4 asociada al receptor de interleucina 4 (IRAK4; ID Gen NCBI: 51135), como el CA-4948;

[1436] calmodulina 1 (CALM1; ID Gen NCBI: 801), como el CBP-501;

[1437] receptor nuclear subfamilia 3 grupo C miembro 1 (NR3C1,a.k.a. receptor de glucocorticoides (GR); ID Gen NCBI: 2908), como el relacorilant (CORT-125134);

[1438] proteína mitocondrial de unión a IAP diablo (DIABLO,a.k.a. segundo activador de caspasas derivado de la mitocondria (SMAC); ID Gen NCBI: 56616), como ciapavir, BI-891065, TL32711, LCL161, GDC-0917, HGS1029, AT-406; péptido oncolítico catiónico antimicrobiano derivado de la hidrólisis mediada por pepsina de la glicoproteína bovina lactotransferrina (LTF,a.k.a.,lactoferrin (Lf); ID Gen NCBI: 280846), como LTX-315 (Ruxotemitide);

[1439] 1); exportina-1 (XPO1; ID Gen NCBI: 7514), como eltanexor, selinexor (KPT-330);

[1440] 15); carbohidrato sulfotransferasa 15 (CHST15; ID Gen NCBI: 51363), como el STNM-01;

[1441] receptor de somatostatina 2 (SSTR2; ID Gen NCBI: 6752), como el OPS-201;

[1442] Proteína alfa de unión al potenciador CCAAT (CEBPA; ID Gen NCBI: 1050) estimuladores de genes, como el MTL-501; Inhibidor 3 de la vía de señalización WNT de Dickkopf (DKK3; ID Gen NCBI: 27122), como el MTG-201;

[1443] Proteína ribosómica S6 quinasa B1 (RPS6KB1, tambiéndenominadap70-S6K; ID Gen NCBI: 6198), como el MSC2363318A;

[1444] Receptor de transferrina (TFRC,a.k.a. CD71, TFR1; ID Gen NCBI: 7037), como el CX-2029 (ABBV-2029);

[1445] ATM serina/treonina quinasa (ATM, a.k.a. ataxia telangiectasia mutada; ID Gen NCBI: 472), como AZD0156, AZD1390; punto de control quinasa 1 (CHEK1,a.k.a.,CHK1; ID Gen NCBI: 1111), como GDC-0575, LY2606368 (prexasertib), SRA737, RG7741 (CHK1/2);

[1446] 2); potenciador de la subunidad 2 del complejo represivo polycomb zeste 2 (EZH2; ID Gen NCBI: 2146), como tazemetostat, CPI-1205, GSK2816126, PF06821497;

[1447] subunidad alfa del receptor del factor estimulante de colonias 2 (CSF2RA,a.k.a.,GM-CSF; ID Gen NCBI: 1438), como el lenzilumab;

[1448] Proteína quinasa, activada por el ADN, subunidad catalítica (PRKDC,a.k.a. DNA-PKC, DNAPK, DNPK1; ID Gen NCBI: 5591), como MSC2490484A (nedisertib), VX-984, AsiDNA (DT-01);

[1449] proteína quinasa C (PKC)(p. ej.,PRKCA (ID Gen NCBI: 5578); PRKCB (ID Gen NCBI: 5579); PRKCQ (ID Gen NCBI: 5588); PRKCE (ID Gen NCBI: 5581); PRKCI (ID Gen NCBI: 5584); PRKCZ (ID Gen NCBI: 5590); PRKCD (ID Gen NCBI: 5580); PRKCH (ID Gen NCBI: 5583); PRKCG (ID Gen NCBI: 5582)), como LXS-196, sotrastaurina (AEB071); receptor beta del factor de crecimiento transformador 1 (tgfbr1, a.k.a. ALK5; ID Gen NCBI: 7046), como galunisertib (LY2157299 monohidrato), LY3200882, PF-06952229, y los descritos en documento WO 2019/103203; oxoglutarato deshidrogenasa (OGDH,a.k.a.alfa-cetoglutarato deshidrogenasa (AKGDH); ID Gen NCBI: 4967), como el CPI-613;

[1450] isocitrato deshidrogenasa (NADP(+)) 2 (IDH2; ID Gen NCBI: 3418), como el enasidenib (AG-221);

[1451] isocitrato deshidrogenasa (NADP(+)) 1 (IDH1; ID Gen NCBI: 3417), como AG-120, IDH-305, BAY-1436032 y AG-881 (inhibidor dual IDH1 / IDH2);

[1452] Inhibidores del gen IDH1, como el ivosidenib;

[1453] claudina 18 (CLDN18; ID Gen NCBI: 51208), como el claudiximab;

[1454] 1); catenina beta 1 (CTNNB1; ID Gen NCBI: 1499), como el CWP232291 (CWP291);

[1455] Inhibidores de la vía de señalización Wnt, como SM-04755, PRI-724 (inhibidor específico del complejo de proteína de unión a CREB (CBP) / β-Catenina (CTNNB1)), WNT-974 (se une e inhibe la porcupina O-aciltransferasa (PORCN; ID Gen NCBI: 64840) en el retículo endoplásmico (RE));

[1456] poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1,a.k.a.,PARP; ID Gen NCBI: 142); poli(ADP-ribosa) polimerasa 2 (PARP2; ID Gen NCBI: 10038), como LYNPARZA<®>(olaparib; MK7339), rucaparib, veliparib (ABT-888), TALZENNA<®>(talazoparib), ABT-767, BGB-290, fluzolepali (SHR-3162), niraparib (JNJ-64091742), clorhidrato de bendamustina, senaparib (IMP-4297), SC-10914, IDX-1197, HWH-340, CK-102, simmiparib;

[1457] PARP / tanquinasa (TNKS; ID Gen NCBI: 8658) como el 2X-121 (e-7499);

[1458] Inhibidores de TNKS, como G007-LK;

[1459] Protooncogén Pim-1, serina/treonina quinasa (PIM1; ID Gen NCBI: 5292), como PIM447 (LGH447);

[1460] esfingosina quinasa 2 (SPHK2, a.k.a. SK-2; ID Gen NCBI: 56848), como Yeliva<®>(ABC294640);

[1461] Protooncogén ABL 1, tirosina quinasa no receptora (ABL1,a.k.a. ABL, BCR-ABL; ID Gen NCBI: 25), como rebastinib (DCC-2036), asciminib (ABL001), ponatinib (ICLUSIG<®>);

[1462] Serina/treonina quinasa 1 que interactúa con MAPK (MKNK1; ID Gen NCBI: 8569) / Serina/treonina quinasa 2 que interactúa con MAPK (MKNK2; ID Gen NCBI: 2872), como el tomivosertib (eFT508);

[1463] AKT serina/treonina quinasa 1 (AKT1,a.k.a.,AKT, RAC; ID Gen NCBI: 207), como capivasertib (AZD-5363), afuresertib (ASB-183; GSK-2110183), dihidrocloruro de ipatasertib (GDC-0068), miransertib (ARQ-092), uprosertib (GSK-2141795), dimetilsulfóxido de uprosertib/trametinib sulfato de selumetinib (MK-2206), fosfato de triciribina (VQD-002), honokiol (HU-002), CLR-124, CLR-131, CMX-2043, RX-0301, TIC-10, TAS-117, LAE-201;

[1464] miembro de la familia del citocromo p450 (p. ej., CYP11A1,a.k.a.,P450SCC (ID Gen NCBI: 1583) CYP11B1;a.k.a.,P450C11 (ID Gen NCBI: 1584) CYP11B2,a.k.a.,P450C18, ALDOS (ID Gen NCBI: 1585)) y la hidroxiesteroide deshidrogenasa(p. ej.,hsd3b1 (ID Gen NCBI: 3283), HSD3B2 (ID Gen NCBI: 3284), como el mitotano (LYSODREN); corticosteroides, como cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, prednisolona; selectina E (SELE,a.k.a.,CD62E, ELAM, ELAM1, ESEL, LECAM2; ID Gen NCBI: 6401), como el GMI-1271;

[1465] Inhibidores de las proteínas bromodominio y motivo extra-terminal (BET), incluida BRD2 (ID Gen NCBI: 6046), BRD3 (ID Gen NCBI: 8019), BRD4 (ID Gen NCBI: 23476), y la proteína bromodominio específica de los testículos (BRDT; ID Gen NCBI: 676), como ABBV-744, INCB-054329, INCB057643, TEN-010, AZD-5153, ABT-767, BMS-986158, CC-90010, GSK525762 (molibresib), NHWD-870, ODM-207, GSK-2820151, GSK-1210151A, ZBC246, ZBC260, ZEN3694, FT-1101, RG-6146, CC-90010, CC-95775, mivebresib, BI-894999, PLX-2853, PLX-51107, CPI-0610, GS-5829;

[1466] Inhibidores del proteasoma, como ixazomib (NINLARO<®>), KYPROLIS<®>(carfilzomib), marizomib, bortezomib;

[1467] Inhibidores del complejo I mitocondrial, como metformina, fenformina;

[1468] transductor de señales y activador de la transcripción 3 (STAT3; ID Gen NCBI: 6774), como la napabucasina (BBI-608); proteína que contiene valosina (VCP,a.k.a.,p97; ID Gen NCBI: 7415), como el CB-5083;

[1469] 84189); rreceptor de clase frizzled y smoothened (SMO; ID Gen NCBI: 6608) / hedgehog(p. ej.,IHH, HHG2 (ID Gen NCBI: 3549), SHH, HHG1 (ID Gen NCBI: 6469)), como ODOMZO<®>(sonidegib, antes LDE-225), saridegib (IPI-926), LEQ506, vismodegib (GDC-0449), BMS-833923, glasdegib (PF-04449913), taladegib (LY2940680) e itraconazol;

[1470] hedgehog(p. ej.,IHH, HHG2 (ID Gen NCBI: 3549), SHH, HHG1 (ID Gen NCBI: 6469)), como el patidegib;

[1471] 7010); transcriptasa inversa telomerasa (TERT; ID Gen NCBI: 7015), como la tertomotida (GV-1001, HR-2802, RIAVAX<™>) y el imetelstat (GRN-163, JNJ-63935937);

[1472] Proteína de la familia Bcl-2(p. ej.,regulador de la apoptosis BCL2 (BCL2; ID Gen NCBI: 596); agonista de la muerte celular asociado a BCL2 (BAD; ID Gen NCBI: 5720); X asociado a BCL2, regulador de la apoptosis (BAX; ID Gen NCBI: 581); BCL2 like 1 (BCL2L1; ID Gen NCBI: 598)), como navitoclax (ABT-263), venetoclax (GDC-0199, ABT-199, RG-7601), ABT-737, mesilato de obatoclax (GX15-070), RG7601, BGB-11417 y AT-101;

[1473] receptor Notch(p. ej.,NOTCH1 (ID Gen NCBI: 4851); NOTCH2 (ID Gen NCBI: 4853); NOTCH3 (ID Gen NCBI: 4854); inhibidores de NOTCH4 (ID Gen NCBI:4855)), como crenigacestat (LY3039478), tarextumab (anti-Notch2/3), BMS-906024;

[1474] potenciador de presenilina, subunidad gamma-secretasa (PSENEN; ID Gen NCBI: 55851), como Nirogacestat (PF-03084014, PF-3084014), MK-0752, RO-4929097;

[1475] proteína 2 ligada al receptor del factor de crecimiento (GRB2; ID Gen NCBI: 2885), como el BP1001;

[1476] 1638); receptor dopaminérgico D2 (DRD2; ID Gen NCBI: 1813), como el ONC201;

[1477] proteína tirosina quinasa 2 (PTK2,a.k.a. quinasa de adhesión focal (FAK); ID Gen NCBI: 5747), como VS-4718, defactinib (VS-6063, PF-04554878), GSK2256098;

[1478] aurora quinasa(p. ej.,AURKA (ID Gen NCBI: 6790), AURKB (ID Gen NCBI: 9212)), como el alisertib (MLN-8237), y los inhibidores AZD-2811, AMG-900, barasertib, ENMD-2076;

[1479] oligonucleótido antisentido dirigido a la proteína de choque térmico 27 (Hsp27), como apatorsen (OGX 427);

[1480] 8192); ATR serina/treonina quinasa (ATR; ID Gen NCBI: 545), como BAY-937, AZD6738, AZD6783, VX-803, VX-970 (berzosertib);

[1481] ácido graso sintasa (FASN; ID Gen NCBI: 2194), como el TVB-2640;

[1482] activador de la proteína fosfatasa 2 (PTPA,a.k.a.,PP2A; ID Gen NCBI: 5524), como el LB-100;

[1483] citocromo P450 familia 17 subfamilia A miembro 1 (CYP17A1; ID Gen NCBI: 1586), como el seviteronel (VT-464), ASN-001, ODM-204, CFG920, acetato de abiraterona;

[1484] proteína 7A que contiene un dominio de lectina tipo C (CLEC7A, a.k.a. DECTIN1; ID Gen NCBI: 64581), como Imprime PGG;

[1485] 1318); histona lisina metiltransferasa similar a DOT1 (DOT1L; ID Gen NCBI: 84444), como el pinometostat (EPZ-5676); una construcción de plásmido de ADN bacteriano de doble cadena que contiene la cadena A de la toxina diftérica diseñada para expresarse bajo el control de secuencias reguladoras del transcrito impreso de expresión materna H19 (H19; ID Gen NCBI: 283120), como el BC-819 (vixteplásmido inodiftagene);

[1486] polo like kinase(p. ej.,PLK1 (ID Gen NCBI: 5347); PLK2 (ID Gen NCBI: 10769); PLK3 (ID Gen NCBI: 1263); PLK4 (ID Gen NCBI: 10733); PLK5 (ID Gen NCBI: 126520)), como el volasertib (PLK1);

[1487] 64115); punto de control quinasa WEE1 G2 (WEE1; ID Gen NCBI: 7465), como AZD-1775 (adavosertib); inhibidores de la Rho quinasa (ROCK), como AT13148, KD025;

[1488] Inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP; ID Gen NCBI: 331) / baculoviral IAP repeat containing 2 (BIRC2; ID Gen NCBI: 329) inhibidores simples o duales, como ASTX660, debio-1143, birinapant, APG-1387, LCL-161;

[1489] 7486); factor de transcripción WT1 (WT1; ID Gen NCBI: 7490), como el DSP-7888;

[1490] Factor de empalme 3B subunidad 1 (SF3B1; ID Gen NCBI: 23451), como el H3B-8800;

[1491] moduladores del microbioma, como SER-401 (un candidato terapéutico del microbioma derivado de donante que incorpora la firma bacteriana encontrada en pacientes con melanoma que tienen una respuesta robusta a la inmunoterapia), EDP-1503 (candidato microbiano monoclonal oral, derivado de la cepaBifidobacterium animalis ssp. lactis), MRx-0518 (Enterococcus gallinarumvivo,una cepa bacteriana comensal aislada de un intestino humano sano). Receptor anti proteína tirosina fosfatasa tipo C (PTPRC,a.k.a. B220, CD45; ID Gen NCBI: 5788), como el 131I-BC8 (lomab-B);

[1492] anti-CD52 (ID Gen NCBI: 1043), como el alemtuzumab;

[1493] molécula anti-CD19 (ID Gen NCBI: 930), como tafasitamab (MOR208, antes Xmab<®>5574), inebilizumab (MEDI-551), AFM-11 CD19/CD3-directed tandem diabody (TandAb<®>));

[1494] CLDN18 isoforma 2 (CLDN18.2; ID Gen NCBI: 51208; NP_001002026.1), como el zolbetuximab;

[1495] molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1,a.k.a.,CD54; ID Gen NCBI: 3383), como tiroserleutida, alicaforsen sódico, enlimomab, bersanlimab, GI-270384X, ICM-3, AIC-100, DZ-13, tICAM-1-453, BAY-Z-9700;

[1496] En algunas realizaciones, un compuesto como el descrito en el presente documento, se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales que comprenden un inhibidor o antagonista de: proteína tirosina fosfatasa, no receptor tipo 11 (PTPN11,a.k.a.,SHP2; ID Gen NCBI: 5781), regulador de la apoptosis de la secuencia 1 de la leucemia de células mieloides (MCL1) (ID Gen NCBI: 4170); proteína quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1) (también denominada quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1), ID Gen NCBI: 11184); fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, incluida la subunidad catalítica alfa (PIK3CA; ID Gen NCBI: 5290), subunidad catalítica beta (PIK3CB; ID Gen NCBI: 5291), subunidad catalítica gamma (PIK3CG; ID Gen NCBI: 5294) y subunidad catalítica delta (PIK3CD), diacilglicerol quinasa alfa (DGKA, DAGK, DAGK1 o DGK-alfa; ID Gen NCBI: 1606); 5'-nucleotidasa ecto (NT5E o CD73; ID Gen NCBI: 4907); ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1 o CD39; ID Gen NCBI: 593); factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1 o TGFβ; ID Gen NCBI: 7040); hemo oxigenasa 1 (HMOX1, HO-1 o HO1; ID Gen NCBI: 3162); hemo oxigenasa 2 (HMOX2, HO-2 o HO2; ID Gen NCBI: 3163); factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA o VEGF; ID Gen NCBI: 7422); receptor tirosina quinasa 2 erb-b2 (ERBB2, HER2, HER2/neu o CD340; ID Gen NCBI: 2064), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ERBB, ERBB1 o HER1; ID Gen NCBI: 1956); receptor tirosina quinasa ALK (ALK, CD246; ID Gen NCBI: 238); poli(ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1; ID Gen NCBI: 142); poli(ADP-ribosa) polimerasa 2 (PARP2; ID Gen NCBI: 10038); poli(ADP-ribosa) polimerasa inducible por TCDD (TIPARP, PARP7; ID Gen NCBI: 25976); quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4; ID Gen NCBI: 1019); quinasa dependiente de ciclina 6 (CDK6; ID Gen NCBI: 1021); miembro 14 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF14, HVEM, CD270; ID Gen NCBI: 8764); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT; ID Gen NCBI: 201633); inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X (XIAP, BIRC4, IAP-3; ID Gen NCBI: 331); baculoviral IAP repeat containing 2 (BIRC2, cIAP1; ID Gen NCBI: 329); baculoviral IAP repeat containing 3 (BIRC3, cIAP2; ID Gen NCBI: 330); baculoviral IAP repeat containing 5 (BIRC5, superviviente; ID Gen NCBI: 332); receptor 2 de quimiocinas con motivo C-C (CCR2, CD192; ID Gen NCBI: 729230); receptor 5 de quimioquinas con motivo C-C (CCR5, CD195; ID Gen NCBI: 1234); receptor de quimiocina 8 con motivo C-C (CCR8, CDw198; ID Gen NCBI: 1237); receptor 2 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR2, CD182; ID Gen NCBI: 3579); receptor 3 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR3, CD182, CD183; ID Gen NCBI: 2833); receptor 4 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR4, CD184; ID Gen NCBI: 7852); proteína SH2 inducible por citocinas (CISH; ID Gen NCBI: 1154); arginasa (ARG1 (ID Gen NCBI: 383), ARG2 (ID Gene NCBI: 384)), anhidrasa carbónica (CA1 (ID Gene NCBI: 759), CA2 (ID Gene NCBI: 760), CA3 (ID Gene NCBI: 761), CA4 (ID Gene NCBI: 762), CA5A (ID Gene NCBI: 763), CA5B (ID Gene NCBI: 11238), CA6 (ID Gene NCBI: 765), CA7 (ID Gene NCBI: 766), CA8 (ID Gene NCBI: 767), CA9 (ID Gene NCBI: 768), CA10 (ID Gene NCBI: 56934), CA11 (ID Gene NCBI: 770), CA12 (ID Gene NCBI: 771), CA13 (ID Gene NCBI: 377677), CA14 (ID Gene NCBI: 23632)), prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; ID Gene NCBI: 5742), prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; ID Gene NCBI: 5743), fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES; Gene ID: 9536), araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5, 5-LOX; ID Gene NCBI: 240) y/o epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2, SEH; ID Gen NCBI: 2053); una fosfolipasa A2 secretada (por ejemplo,PLA2G1B (ID Gen NCBI: 5319); PLA2G7 (ID Gen NCBI: 7941), PLA2G3 (ID Gen NCBI: 50487), PLA2G2A (ID Gen NCBI: 5320); PLA2G4A (ID Gen NCBI: 5321); PLA2G12A (ID Gen NCBI: 81579); PLA2G12B (ID Gen NCBI: 84647); PLA2G10 (ID Gen NCBI: 8399); PLA2G5 (ID Gen NCBI: 5322); PLA2G2D (ID Gen NCBI: 26279); PLA2G15 (ID Gen NCBI: 23659)); indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; ID Gen NCBI: 3620); indoleamina 2,3-dioxigenasa 2 (IDO2; ID Gen NCBI: 169355); subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia (HIF1A; ID Gen NCBI: 3091); angiopoyetina 1 (ANGPT1; ID Gen NCBI: 284); Tirosina quinasa endotelial TEK (TIE-2, TEK, CD202B; ID Gen NCBI: 7010); Janus quinasa 1 (JAK1; ID Gen NCBI: 3716); catenina beta 1 (CTNNB1; ID Gen NCBI: 1499); histona desacetilasa 9 (HDAC9; ID Gen NCBI: 9734); 5'-3' exorribonucleasa 1 (XRN1; ID Gen NCBI: 54464) y/o WRN RecQ like helicase (WRN; ID Gen NCBI: 7486).

[1498] Objetivos de la vía de señalización de la adenosina

[1500] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un inhibidor de la vía de señalización de adenosina. Algunas dianas ilustrativas son el receptor de adenosina, CD39 y CD73. En algunas realizaciones ese agente de combinación es un agonista de ADORA3 o un antagonista o inhibidor del receptor de adenosina A1 (ADORA1; ID Gen NCBI: 134), ADORA2A, ADORA2B, CD73, CD39, dipeptidil peptidasa 4 (DPP4,a.k.a.CD26; ID Gen NCBI: 1803) y la adenosina deaminasa (ADA). ejemplos de receptor de adenosina A3 (ADORA3,a.k.a.,A3AR; ID Gen NCBI: 140) incluyen el namodenoson (CF102). ejemplos de receptor de adenosina A2a (ADORA2A,a.k.a.,A2aR; ID Gen NCBI: 135); receptor de adenosina A2b (ADORA2B; ID Gen NCBI: 136) incluyen el AB928. Ejemplos de antagonistas de ADORA2A, como CPI-444, AZD-4635, preladenant, PBF-509. ejemplos de 5'-nucleotidasa ecto (NT5E,a.k.a.,CD73; ID Gen NCBI: 4907) incluyen AB-680, PSB-12379, PSB-12441, PSB-12425, CB-708; y los descritos en la Publicación de Patente Int No. WO19173692. Algunos ejemplos de anticuerpos anti-CD73 son GS-1423, MEDI-9447 (oleclumab), CPX-006, IPH-53, BMS-986179, NZV-930, CPI-006. ejemplos de antiectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1,a.k.a.,CD39; ID Gen NCBI: 953) incluyen el anticuerpo TTX-030. Algunos ejemplos de inhibidores de CD39/CD73 son PBF-1662. Ejemplos de adenosina deaminasa (ADA; ID Gen NCBI: 100) incluyen la pentostatina, la cladribina.

[1502] Regulador de la apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1) Inhibidores

[1504] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor del regulador de la apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1, TM; EAT; MCL1L; MCL1S; Mcl-1; BCL2L3; MCL1-ES; bcl2-L-3; mcl1/EAT; ID Gen NCBI: 4170). Algunos ejemplos de inhibidores de MCL1 son GS-9716, tapotoclax (AMG-176), AMG-397, S-64315, y AZD-5991, 483-LM, A-1210477, UMI-77, JKY-5-037, PRT-1419, y los descritos en WO2018183418, WO2016033486, y WO2017147410.

[1506] Inhibidores de la proteína SH2 inducible por citocinas (CISH)

[1508] En varias realizaciones, un compuesto como se describe aquí, se combina con un inhibidor de la proteína que contiene SH2 inducible por citoquinas (CISH; CIS; G18; SOCS; CIS-1; BACTS2; ID Gen NCBI: 1154). Algunos ejemplos de inhibidores de CISH son los descritos en los documentos WO2017100861, documento WO2018075664 y WO2019213610.

[1510] Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11 (PTPN11; SHP2)

[1512] [0467]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 11 (PTPN11; BPTP3, CFC, JMML, METCDS, NS1, PTP-1D, PTP2C, SH-PTP2, SH-PTP3, SHP2; ID Gen NCBI: 5781). Algunos ejemplos de inhibidores de SHP2 son TNO155 (SHP-099), RMC-4550, JAB-3068, RMC-4630, SAR442720 y los descritos en el documento WO2018172984 y WO2017211303.

[1513] Inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos 7 (MAP2K7; MEK)

[1514] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP) y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos 7 (MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; ID Gen NCBI: 5609). Algunos ejemplos de inhibidores de MEK son antroquinonol, binimetinib, CK-127, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib trametinib, PD-0325901, pimasertib, LTT462, AS703988, CC-90003, refametinib, TAK-733, CI-1040, RG7421.

[1515] Inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1)

[1516] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1, HPK1; ID Gen NCBI: 11184). Entre los ejemplos de inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1) se incluyen, entre otros, BGB-15025, y los descritos en documentos WO2018183956, WO2018183964, WO2018167147, WO2018183964, WO2016205942, WO2018049214, WO2018049200, WO2018049191, WO2018102366, WO2018049152, WO2020092528, WO2020092621 y WO-2016090300.

[1517] Inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de la apoptosis (ASK)

[1518] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de un inhibidor de ask, p. ej., la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 5 (MAP3K5; ASK1, MAPKKK5, MEKK5; ID Gen NCBI: 4217). Ejemplos de inhibidores de ASK1 incluyen, sin limitación, los descritos en el documento WO 2011/008709 (Gilead Sciences) y WO 2013/112741 (Gilead Sciences).

[1519] Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK)

[1520] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1 (CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; ID Gen NCBI: 983); quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2, CDKN2; p33(CDK2); ID Gen NCBI: 1017); quinasa dependiente de ciclina 3 (CDK3,; ID Gen NCBI: 1018); quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4, CMM3; PSK-J3; ID Gen NCBI: 1019); quinasa dependiente de ciclinas 6 (CDK6, MCPH12; PLSTIRE; ID Gen NCBI: 1021); quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; ID Gen NCBI: 1022); quinasa dependiente de ciclina 9 (CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; ID Gen NCBI: 1025). Los inhibidores de las CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 y/o 9 incluyen, entre otros, abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, dinaciclib, ibrance, FLX-925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, milciclib, trilaciclib y TG-02.

[1521] Inhibidores del receptor del dominio de la discoidina (DDR)

[1522] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la tirosina quinasa 1 del receptor de dominio discoidina (DDR1, CAK, CD167, DDR, EDDR1, HGK2, MCK10, NEP, NTRK4, PTK3, PTK3A, RTK6, TRKE; ID Gen NCBI: 780); y/o receptor tirosina quinasa de dominio discoidina 2 (DDR2, MIG20a, NTRKR3, TKT, TYRO10, WRCN; ID Gen NCBI: 4921). Ejemplos de inhibidores de DDR incluyen, sin limitación, dasatinib y los divulgados en el documento WO2014/047624 (Gilead Sciences), US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical), US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals), documento WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical), y WO2013/034933 (Imperial Innovations).

[1523] Conjugados de ligando de ligasa E3 dirigidos

[1524] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p.

[1525] ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un conjugado ligando E3 ligasa dirigido. Tales conjugados tienen una fracción de unión a la proteína diana y una fracción de unión a E3 ligasa(por ejemplo,un inhibidor de la proteína de la apoptosis (IAP)(por ejemplo,XIAP, c-IAP1, c-IAP2, NIL-IAP, Bruce, y superviviente), una fracción de unión a ubiquitina ligasa E3, una fracción de unión a ubiquitina ligasa E3 de Von Hippel-Lindau (VHL), una fracción de unión a ubiquitina ligasa E3 de cereblón, una fracción de unión a ubiquitina ligasa E3 de homóloga doble minuto 2 de ratón (MDM2)), y puede usarse para promover o aumentar la degradación de proteínas diana,p. ej.,a través de la vía de la ubiquitina, a través de la vía de la ubiquitina. En una realización, los conjugados de ligando E3 ligasa diana comprenden una fracción diana o de unión que se dirige o une a una proteína diana identificada en el presente documento, y un ligando E3 ligasa o fracción de unión. En una realización, los conjugados de ligando E3 ligasa dirigidos comprenden una fracción de unión o de orientación que se dirige o se une a una proteína seleccionada del protooncogén B de Cbl (CBLB; Cbl-b, Nbla00127, RNF56; ID Gen NCBI: 868); subunidad alfa del factor 1 inducible por hipoxia (HIF1A; ID Gen NCBI: 3091). En una realización, los conjugados de ligando de E3 ligasa diana comprenden un inhibidor de quinasa (p. ej., un inhibidor de quinasa de molécula pequeña,p. ej.,de BTK y un ligando de E3 ligasa o una fracción de unión.Véase, p. ej., WO2018098280. En otra realización, los conjugados de ligando E3 ligasa dirigido comprenden una fracción de unión dirigida o unida a la quinasa 4 asociada al receptor de interleucina-1 (IL-1) (IRAK-4); fibrosarcoma de aceleración rápida (RAF, como c-RAF, A-RAF y/o B-RAF), c-Met/p38, o una proteína BRD; y un ligando E3 ligasa o fracción de unión.Véanse, p. ej., WO2019099926, WO2018226542, WO2018119448, WO2018223909, WO2019079701. En los documentos WO2018237026, WO2019084026, WO2019084030, WO2019067733, WO2019043217, WO2019043208 y WO2018144649 se describen conjugados de ligando de E3 ligasa dirigidos adicionales que pueden coadministrarse.

[1527] Inhibidores de la indolamina-pirrol-2,3-dioxigenasa (IDO1)

[1529] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1; ID Gen NCBI: 3620). Ejemplos de inhibidores de IDO1 incluyen sin limitación, BLV-0801, epacadostat, linrodostat (F-001287, BMS-986205), GBV-1012, GBV-1028, GDC-0919, indoximod, NKTR-218, vacuna basada en NLG-919, PF-06840003, derivados de piranoantoquinona (SN-35837), resminostat, SBLK-200802, BMS-986205, y shIDO-ST, EOS-200271, KHK-2455, LY-3381916.

[1531] Inhibidores de la quinasa Janus (JAK)

[1533] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de Janus quinasa 1 (JAK1, JAK1A, JAK1B, JTK3; ID Gen NCBI: 3716); Janus quinasa 2 (JAK2, JTK10, THCYT3; ID Gen NCBI: 3717); y/o Janus quinasa 3 (JAK3, JAK-3, JAK3, JAKL, L-JAK, LJAK; ID Gen NCBI: 3718). Ejemplos de inhibidores de JAK incluyen, sin limitación, AT9283, AZD1480, baricitinib, BMS-911543, fedratinib, filgotinib (GLPG0634), gandotinib (LY2784544), INCB039110 (itacitinib), lestaurtinib, momelotinib (CYT0387), maleato de ilginatinib (NS-018), pacritinib (SB1518), peficitinib (ASP015K), ruxolitinib, tofacitinib (antes tasocitinib), INCB052793 y XL019.

[1535] Inhibidores de la proteína lisil oxidasa (LOXL)

[1537] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de una proteína loxl, p. ej., loxl1 (ID Gen NCBI: 4016), LOXL2 (ID Gen NCBI: 4017), LOXL3 (ID Gen NCBI: 84695), LOXL4 (ID Gen NCBI: 84171), y/o LOX (ID Gen NCBI: 4015). Ejemplos de inhibidores de LOXL incluyen, sin limitación, los anticuerpos descritos en documento WO 2009/017833 (Arresto Biosciences). Ejemplos de inhibidores de LOXL2 incluyen, sin limitación, simtuzumab (GS-6624) y los anticuerpos descritos en WO 2009/017833 (Arresto Biosciences), WO 2009/035791 (Arresto Biosciences), y WO 2011/097513 (Gilead Biologics).

[1539] Inhibidores de la metaloproteasa de la matriz (MMP)

[1541] [0477]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina con un inhibidor de una metalopéptidasa de matriz (MMP), p. ej., un inhibidor de MMP1 (ID Gen NCBI: 4312), MMP2 (ID Gen NCBI: 4313), MMP3 (ID Gen NCBI: 4314), MMP7 (ID Gen NCBI: 4316), MMP8 (ID Gen NCBI: 4317), MMP9 (ID Gen NCBI: 4318); MMP10 (ID Gen NCBI: 4319); MMP11 (ID Gen NCBI: 4320); MMP12 (ID Gen NCBI: 4321), MMP13 (ID Gen NCBI: 4322), MMP14 (ID Gen NCBI: 4323), MMP15 (ID Gen NCBI: 4324), MMP16 (ID Gen NCBI: 4325), MMP17 (ID Gen NCBI: 4326), MMP19 (ID Gen NCBI: 4327), MMP20 (ID Gen NCBI: 9313), MMP21 (ID Gen NCBI: 118856), MMP24 (ID Gen NCBI: 10893), MMP25 (ID Gen NCBI: 64386), MMP26 (ID Gen NCBI: 56547), MMP27 (ID Gen NCBI: 64066) y/o MMP28 (ID Gen NCBI: 79148). Ejemplos de inhibidores de MMP9 incluyen, sin limitación, marimastat (BB-2516), cipemastat (Ro 32-3555), GS-5745 (andecaliximab) y los descritos en el documento WO 2012/027721 (Gilead Biologics).

[1543] Inhibidores de la vía RAS y RAS

[1545] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor del protooncogén kras, gtpasa (kras; a.k.a., ns; ns3; cFc2; rald; k-ras; kras1; kras2; rask2; ki-ras; c-k-ras; k-ras2a; k-ras2b; k-ras4a; k-ras4b; c-ki-ras2; ID Gen NCBI: 3845); protooncogén NRAS, GTPasa (NRAS;a.k.a.NS6; CMNS; NCMS; ALPS4; N-ras; NRAS1; ID Gen NCBI: 4893); HRas proto-oncogén, GTPasa (HRAS;a.k.a.CTLO; KRAS; HAMSV; HRAS1; KRAS2; RASH1; RASK2; Ki-Ras; p21ras; C-H-RAS; c-K-ras; H-RASIDX; c-Ki-ras; C-BAS/HAS; C-HA-RAS1; ID Gen NCBI: 3265). Los inhibidores de Ras pueden inhibir Ras a nivel polinucleotídico (p. ej.,inhibidor transcripcional) o polipeptídico (p. ej., inhibidor de la enzima GTPasa). En algunas realizaciones, los inhibidores se dirigen a una o más proteínas de la vía Ras, porejemplo, inhiben una o más de EGFR, Ras, Raf (A-Raf, B-Raf, C-Raf), MEK (MEK1, MEK2), ERK, PI3K, AKT y mTOR. Los inhibidores ilustrativos de K-Ras que pueden coadministrarse incluyen ARS-1620 (G12C), SML-8-73-1 (G12C), Compuesto 3144 (G12D), Kobe0065/2602 (Ras GTP), RT11, MRTX-849 (G12C) y péptidos inhibidores selectivos de K-Ras(G12D), incluyendo KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH<2>) (SEQ ID N.º: 248) y KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH<2>) (SEQ ID N.º: 249). Entre los inhibidores ilustrativos del ARNmde KRASse incluyen el adaptador anti-KRAS U1, AZD-4785, siG12D-LODER<™>y los exosomas siG12D. Algunos inhibidores de MEK ilustrativos que pueden coadministrarse son binimetinib, cobimetinib, PD-0325901, pimasertib, RG-7304, selumetinib, trametinib y los descritos a continuación y en el presente documento. Inhibidores ilustrativos del dímero Raf que pueden coadministrarse BGB-283, HM-95573, LXH-254, LY-3009120, RG7304 y TAK-580. Algunos inhibidores de ERK ilustrativos que pueden coadministrarse son LTT-462, LY-3214996, MK-8353, ravoxertinib y ulixertinib. Entre los inhibidores ilustrativos de la Ras GTPasa que pueden coadministrarse se incluye el rigosertib. Algunos inhibidores de PI3K ilustrativos que pueden coadministrarse son idelalisib (Zydelig<®>), alpelisib, buparlisib, pictilisib, inavolisib (RG6114), ASN-003 y los descritos a continuación y en el presente documento. Entre los inhibidores ilustrativos de PI3K/mTOR que pueden coadministrarse figuran dactolisib, omipalisib, voxtalisib. gedatolisib, GSK2141795, GSK-2126458, inavolisib (RG6114), sapanisertib, ME-344, sirolimus (formulación nanoamorfa oral, cáncer), racemetirosina (TYME-88 (mTOR/citocromo P450 3A4)), temsirolimus (TORISEL<®>, CCI-779), CC-115, onatasertib (CC-223), SF-1126 y PQR-309 (bimiralisib). Entre los inhibidores de AKT que pueden coadministrarse se encuentran capivasertib y GSK2141795. En ciertas realizaciones, los cánceres impulsados por Ras(p. ej., NSCLC) que tienen mutaciones en CDKN2A pueden inhibirse mediante la administración conjunta del inhibidor de MEK selumetinib y el inhibidor de CDK4/6 palbociclib.Véase, porejemplo, Zhou, et al., Cancer Lett. 2017 Nov 1;408:130-137. Además, K-RAS y N-RAS mutante pueden reducirse mediante el inhibidor irreversible de ERBB1/2/4 neratinib.Véase, porejemplo, Booth, et al., Cancer Biol Ther.2018 Feb 1;19(2):132-137.

[1547] Inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK)

[1549] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP) y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos quinasa 7 (MAP2K7, JNKK2, MAPKK7, MEK, MEK 7, MKK7, PRKMK7, SAPKK-4, SAPKK4; ID Gen NCBI: 5609). Algunos ejemplos de inhibidores de MEK son antroquinonol, binimetinib, cobimetinib (GDC-0973, XL-518), MT-144, selumetinib (AZD6244), sorafenib, trametinib (GSK1120212), uprosertib trametinib, PD-0325901, pimasertib, LTT462, AS703988, CC-9000 y refametinib.

[1551] Inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (SYK)

[1553] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la tirosina quinasa asociada al bazo (SYK, p72-Syk, Gene ID: 6850). Ejemplos de inhibidores de SYK incluyen, sin limitación, 6-(1H-indazol-6-il)-N-(4-morfolinofenil)imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, BAY-61-3606, cerdulatinib (PRT-062607), entospletinib, fostamatinib (R788), HMPL-523, NVP-QAB 205 AA, R112, R343, tamatinib (R406), gusacitinib (ASN-002), y los descritos en US 8450321 (Gilead Connecticut) y los descritos en 2015/0175616.

[1555] Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI)

[1557] [0481]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la tirosina quinasa (tki). Los TKI pueden dirigirse a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y a los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Ejemplos de TKI incluyen sin limitación afatinib, ARQ-087 (derazantinib), asp5878, AZD3759, AZD4547, bosutinib, brigatinib, cabozantinib, cediranib, crenolanib, dacomitinib, dasatinib, dovitinib, E-6201, erdafitinib, erlotinib, gefitinib, gilteritinib (ASP-2215), FP-1039, HM61713, icotinib, imatinib, KX2-391 (Src), lapatinib, lestaurtinib, lenvatinib, midostaurina, nintedanib, ODM-203, osimertinib (AZD-9291), ponatinib, poziotinib, quizartinib, radotinib, rociletinib, sulfatinib (HMPL-012), sunitinib, famitinib L-malato, (MAC-4), tivoanib, TH-4000, y MEDI-575 (anticuerpo anti-PDGFR). Algunos agentes diana del EGFR ejemplares son neratinib, tucatinib (ONT-380), tesevatinib, mobocertinib (TAK-788), DZD-9008, varlitinib, abivertinib (ACEA-0010), EGF816 (nazartinib), olmutinib (BI-1482694), osimertinib (AZD-9291), AMG-596 (EGFRvIII/CD3), lifirafenib (BGB-283), vectibix, lazertinib (<LECLAZA®>), y compuestos divulgados en Booth, et al., Cancer Biol Ther. 2018 Feb 1;19(2):132-137. Los anticuerpos dirigidos contra el EGFR incluyen, sin limitación, modotuximab, cetuximab sarotalocan (RM-1929), seribantumab, necitumumab, depatuxizumab mafodotin (ABT-414), tomuzotuximab, depatuxizumab (ABT-806) y cetuximab.

[1559] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un anticuerpo dirigido al transductor de señal de calcio asociado a tumor 2 (TROP-2; TACSTD2; EGP-1; ID Gen NCBI: 4070). Los anticuerpos anti-TROP-2 ilustrativos incluyen, entre otros, TROP2-XPAT (Amunix), BAT-8003 (Bio-Thera Solutions), TROP-2-IR700 (Chiome Bioscience), datopotamab deruxtecan (Daiichi Sankyo, AstraZeneca), GQ-1003 (Genequantum Healthcare, Samsung BioLogics), DAC-002 (Hangzhou DAC Biotech, Shanghai Junshi Biosciences), sacituzumab govitecan (Gilead Sciences), E1-3s (Immunomedics/Gilead, IBC Pharmaceuticals), TROP2-TRACTr (Janux Therapeutics), LIV-2008 (LivTech/Chiome, Yakult Honsha, Shanghai Henlius BioTech), LIV-2008b (LivTech/Chiome), anti-TROP-2a (Oncoxx), anti-TROP-2b (Oncoxx), OXG-64 (Oncoxx), OXS-55 (Oncoxx), anticuerpo humanizado anti-Trop2-SN38 conjugado (Shanghai Escugen Biotechnology, TOT Biopharma), anticuerpo anti-Trop2-CLB-SN-38 conjugado (Shanghai Fudan-Zhangiiang Bio-Pharmaceutical), SKB-264 (Sichuan Kelun Pharmaceutical/Klus Pharma), TROP2-Ab8 (Abmart), Trop2-IgG (Universidad Médica de Nanjing (NMU)), 90Y-DTPA-AF650 (Primer Hospital de la Universidad de Pekín), hRS7-CM (SynAffix), 89Zr-DFO-AF650 (Universidad de Wisconsin-Madison), anticuerpo anti-Trop2 (Mediterranea Theranostic, LegoChem Biosciences), KD-065 (Nanjing KAEDI Biotech), y los descritos en WO2020016662 (Abmart), WO2020249063 (Bio-Thera Solutions), US20190048095 (Bio-Thera Solutions), WO2013077458 (LivTech/Chiome), EP20110783675 (Chiome), WO2015098099 (Daiichi Sankyo), WO2017002776 (Daiichi Sankyo), WO2020130125 (Daiichi Sankyo), WO2020240467 (Daiichi Sankyo), US2021093730 (Daiichi Sankyo), US9850312 (Daiichi Sankyo), CN112321715 (Biosion), US2006193865 (Immunomedics/Gilead), WO2011068845 (Immunomedics/Gilead), US2016296633 (Immunomedics/Gilead), US2017021017 (Immunomedics/Gilead), US2017209594 (Immunomedics/Gilead), US2017274093 (Immunomedics/Gilead), US2018110772 (Immunomedics/Gilead), US2018185351 (Immunomedics/Gilead), US2018271992 (Immunomedics/Gilead), WO2018217227 (Immunomedics/Gilead), US2019248917 (Immunomedics/Gilead), CN111534585 (Immunomedics/Gilead), US2021093730 (Immunomedics/Gilead), US2021069343 (Immunomedics/Gilead), US8435539 (Immunomedics/Gilead), US8435529 (Immunomedics/Gilead), US9492566 (Immunomedics/Gilead), WO2003074566 (Gilead), WO2020257648 (Gilead), US2013039861 (Gilead), WO2014163684 (Gilead), US9427464 (LivTech/Chiome), US10501555 (Abruzzo Theranostic/Oncoxx), WO2018036428 (Sichuan Kelun Pharma), WO2013068946 (Pfizer), WO2007095749 (Roche) y WO2020094670 (SynAffix). En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-Trop-2 se selecciona entre hRS7, Trop-2-XPAT y BAT-8003. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-Trop-2 es hRS7. En algunas realizaciones, hRS7 es como se describe en Pat. Prov. N.º 7,238,785; 7,517,964; y 8,084,583. En algunas realizaciones, el conjugado anticuerpo-fármaco comprende un anticuerpo anti-Trop-2 y un agente anticanceroso unidos por un enlazador. En algunas realizaciones, el enlazador incluye los enlazadores divulgados en USPN 7,999,083. En algunas realizaciones, el enlazador es CL2A. En algunas realizaciones, la fracción farmacológica del conjugado anticuerpo-fármaco es un agente quimioterapéutico. En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico se selecciona entre doxorrubicina (DOX), epirrubicina, morfolinodoxorrubicina (morfolino-DOX), cianomorfolinodoxorrubicina (cianomorfolino-DOX), 2-pirrolino-doxorrubicina (2-PDOX), CPT, 10-hidroxi-camptotecina, SN-38, topotecán, lurtotecán, 9-aminocamptotecina, 9-nitrocamptotecina, taxanos, geldanamicina, ansamicinas y epotilonas. En algunas realizaciones, la fracción quimioterapéutica es SN-38. En algunas realizaciones, se coadministra sacituzumab govitecan.

[1561] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un anticuerpo dirigido a la molécula de adhesión celular 1 relacionada con el antígeno carcinoembrionario (CEACAM1; CD66a; ID Gen NCBI: 634). En algunas realizaciones, el anticuerpo CEACAM1 es hMN-14 (p. ej., como se describe en WO1996011013). En algunas realizaciones, el CEACAM1-ADC es como se describe en el documento WO2010093395 (anti-CEACAM-1-CL2A-SN38). En algunas realizaciones, el anticuerpo y/o la proteína de fusión proporcionados en el presente documento se administran con el CEACAM1-ADC IMMU-130.

[1563] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p.

[1564] ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un anticuerpo dirigido al receptor de superficie celular MHC de clase II codificado por el complejo antígeno leucocitario humano (HLA-DR). En algunas realizaciones, el anticuerpo HLA-DR es hL243 (p. ej., como se describe en WO2006094192). En algunas realizaciones, el HLA-DR-ADC es el descrito en WO2010093395 (anti-HLA-DR-CL2A-SN38). En algunas realizaciones, el anticuerpo y/o la proteína de fusión aquí proporcionados se administran con la IMMU-140 HLA-DR-ADC.

[1566] Agentes quimioterapéuticos (tratamiento estándar)

[1568] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un agente quimioterapéutico o agente antineoplásico.

[1570] Como se usa aquí, el término "agente quimioterapéutico" o "quimioterapéutico" (o "quimioterapia" en el caso de tratamiento con un agente quimioterapéutico) se entiende que abarca cualquier compuesto químico no proteico (p. ej., no peptídico) útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®); alquilsulfonatos, tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas, tales como benzodepa, carbocuona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimemilolomelamina; acetogeninas, p. ej., bullatacina y bullatacinona; una camptotecina, que incluye topotecán de análogo sintético; briostatina, callistatina; CC-1065, que incluye sus análogos sintéticos de adozelesina, carzelesina y bizelesina; criptoficinas, particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8; dolastatina; duocarmicina, que incluye los análogos sintéticos KW-2189 y CBI-TMI; eleuterobina; 5-azacitidina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, ciclofosfamida, glufosfamida, evofosfamida, bendamustina, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida y mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, foremustina, lomustina, nimustina y ranimustina; antibióticos tales como los antibióticos enodiinos (p. ej., caliqueamicina, especialmente, caliqueamicina gamma II y caliqueamicina phiI1), dinemicina que incluye dinemicina A, bifosfonatos tales como clodronato, una esperamicina, cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos enediinos de cromoproteína relacionados, aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carrninomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (que incluye morfolinodoxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y deoxidoxorrubicina), epirubicina, esorubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico tales como demopterina, metotrexato, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como cladribina, pentostatina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano y testolactona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano y trilostano; reforzadores de ácido fólico tales como ácido frolínico; agentes radioterapéuticos tales como radio-223; tricotecenos, especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina; taxoides tales como paclitaxel (TAXOL®), abraxano, docetaxel (TAXOTERE®), cabazitaxel, BIND-014, tesetaxel; sabizabulina (Veru-111); análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino, nanoplatino NC-6004; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; hestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformtina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; leucovorina; lonidamina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; fluoropirimidina; ácido folínico; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; polisacárido-K (PSK); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; trabectedina, triazicuona; 2,2',2"-triclorotriemetilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; clorambucilo; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitroxantrona; vancristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeoloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DFMO); retinoides tales como ácido retinoico; capecitabina; NUC-1031; FOLFOX (ácido folínico, 5-fluorouracilo, oxaliplatino); FOLFIRI (ácido folínico, 5-fluorouracilo, irinotecán); FOLFOXIRI (ácido folínico, 5-fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecán), FOLFIRINOX (ácido folínico, 5-fluorouracilo, irinotecán, oxaliplatino) y sales, ácidos farmacéuticamente aceptables o derivados de cualquiera de los anteriores. Dichos agentes pueden conjugarse con un anticuerpo o cualquier agente diana descrito en el presente documento para crear un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) o un conjugado de fármaco diana.

[1572] Agentes antihormonales

[1574] También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" los agentes antihormonales como los antiestrógenos y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), los inhibidores de la enzima aromatasa, los antiandrógenos y las sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores.

[1575] Ejemplos de antiestrógenos y SERMs incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEXTM), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y toremifeno (FARESTON<®>).

[1576] Los inhibidores de la enzima aromatasa regulan la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales. Algunos ejemplos son los 4(5)-imidazoles, la aminoglutetimida, el acetato de megestrol (MEGACE<®>), el exemestano, el formestano, el fadrozol, el vorozol (RIVISOR<®>), el letrozol (FEMARA<®>) y el anastrozol (ARIMIDEX<®>).

[1577] Ejemplos de antiandrógenos incluyen apalutamida, abiraterona, enzalutamida, flutamida, galeterona, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, goserelina, ODM-201, APC-100, ODM-204.

[1578] Un ejemplo de antagonista del receptor de progesterona incluye la onapristona.

[1579] Agentes antiangiogénicos

[1580] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un agente antiangiogénico. Los agentes antiangiogénicos que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, el ácido retinoide y sus derivados, 2-metoxiestradiol, ANGIOSTATIN<®>, ENDOSTATIN<®>, regorafenib, necuparanib, suramina, escualamina, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-1, inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2, inhibidor del activador del plasminógeno-1, inbibidor del activador del plasminógeno-2, inhibidor derivado del cartílago, paclitaxel (nabpaclitaxel), factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados sulfatados de quitina (preparados a partir de caparazones de cangrejo reina), complejo polisacárido peptidoglicano sulfatado (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluidos análogos de la prolina como el ácido 2-azetidina-3,4-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,1-4,4-dehidroprolina, tiaprolina, α,α'-dipiridil, beta-aminopropionitrilo fumarato, 5-propil-4-(2-piridinil)-2(3h)-oxazolona, metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 3 macroglobulina-suero, inhibidor de la metaloproteinasa-3 de pollo (ChIMP-1), quimostatina, beta-ciclodextrina tetradecasulfato, eponemycin, fumagillin, tiomalato sódico de oro, d-penicilamina, beta-2-anticolagenasa-suero, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-4-carboxifenil-94-cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida, esteroide angiostático, carboxi aminoimidazol, inhibidores de metaloproteinasas como BB-94, inhibidores de S100A9 como tasquinimod. Otros agentes antiangiogénicos incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: beta-FGF, alfa-FGF, FGF-5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2.

[1581] Agentes antifibróticos

[1582] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente antifibrótico. Los agentes antifibróticos que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, compuestos como el beta-aminoproprionitrilo (BAPN), así como los compuestos descritos en el documento US 4965288, relativo a los inhibidores de la lisil oxidasa y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con el depósito anormal de colágeno, y el documento US 4997854, relativo a los compuestos que inhiben la LOX para el tratamiento de diversos estados fibróticos patológicos. Otros inhibidores ejemplares se describen en los documentos US 4943593, relativo a compuestos como 2-isobutil-3-fluoro-, cloro-, o bromo-alilamina, US 5021456, US 5059714, US 5120764, US 5182297, US 5252608, relativo a 2-(1-naftiloximemil)-3-fluoroalilamina, y US 2004-0248871.

[1583] Los agentes antifibróticos ejemplares también incluyen las aminas primarias que reaccionan con el grupo carbonilo del sitio activo de las lisiloxidasas, y más particularmente aquellas que producen, después de unirse con el carbonilo, un producto estabilizado por resonancia, tales como las siguientes aminas primarias emilenemamina, hidrazina, fenilhidrazina y sus derivados; semicarbazida y derivados de la urea; aminonitrilos como BAPN o 2-nitroetilamina; haloaminas insaturadas o saturadas como 2-bromo-etilamina, 2-cloroetilamina, 2-trifluoroetilamina, 3-bromopropilamina y phalobenzilaminas; y selenohomocisteína lactona.

[1584] Otros agentes antifibróticos son agentes quelantes de cobre que penetran o no penetran en las células. Los compuestos ejemplares incluyen inhibidores indirectos que bloquean los derivados aldehídicos originados por la desaminación oxidativa de los residuos lisil e hidroxilisil por las lisil oxidasas. Algunos ejemplos son las tiolaminas, en particular la D-penicilamina, y sus análogos como el ácido 2-amino-5-mercapto-5-metilhexanoico, el ácido D-2-amino-3-metil-3-((2-acetamidoetil)ditio)butanoico, ácido p-2-amino-3-metil-3-((2-aminoetil)ditio)butanoico, sulfurato de sodio-4-((p-1-dimetIL-2-amino-2-carboxietil)ditio)butano, sulfanato de 2-acetamidoetIL-2-acetamidoetanotiol y trihidrato de sodio-4-mercaptobutanosulfato.

[1585] Agentes antiinflamatorios

[1586] [0496]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un agente antiinflamatorio. Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen, sin limitación, inhibidores de uno o más de arginasa (ARG1 (ID Gen NCBI: 383), ARG2 (ID Gene NCBI: 384)), anhidrasa carbónica (CA1 (ID Gene NCBI: 759), CA2 (ID Gene NCBI: 760), CA3 (ID Gene NCBI: 761), CA4 (ID Gene NCBI: 762), CA5A (ID Gene NCBI: 763), CA5B (ID Gene NCBI: 11238), CA6 (ID Gene NCBI: 765), CA7 (ID Gene NCBI: 766), CA8 (ID Gene NCBI: 767), CA9 (ID Gene NCBI: 768), CA10 (ID Gene NCBI: 56934), CA11 (ID Gene NCBI: 770), CA12 (ID Gene NCBI: 771), CA13 (ID Gene NCBI: 377677), CA14 (ID Gene NCBI: 23632)), prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; ID Gene NCBI: 5742), prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; ID Gene NCBI: 5743), fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES; Gene ID: 9536), araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5, 5-LOX; ID Gene NCBI: 240), epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2, SEH; ID Gen NCBI: 2053) y/o la proteína quinasa activada por mitógenos quinasa 8 (MAP3K8, TPL2; ID Gen NCBI: 1326). En algunas realizaciones, el inhibidor es un inhibidor dual, porejemplo,un inhibidor dual de COX-2/COX-1, COX-2/SEH, COX-2/CA, COX-2/5-LOX.

[1588] Ejemplos de inhibidores de la prostaglandina-endoperóxido sintasa 1 (PTGS1, COX-1; ID Gen NCBI: 5742) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, mofezolac, GLY-230 y TRK-700.

[1590] Ejemplos de inhibidores de la prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (PTGS2, COX-2; ID Gen NCBI: 5743) que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación diclofenaco, meloxicam, parecoxib, etoricoxib, AP-101, celecoxib, AXS-06, diclofenaco potásico, DRGT-46, AAT-076, meisuoshuli, lumiracoxib, meloxicam, valdecoxib, zaltoprofeno, nimesulida, Anitrazafeno, Apricoxib, Cimicoxib, Deracoxib, Flumizol, Firocoxib, Mavacoxib, NS-398, Pamicogrel, Parecoxib, Robenacoxib, Rofecoxib, Rutecarpina, Tilmacoxib y Zaltoprofeno. Ejemplos de inhibidores duales COX1/COX2 que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, HP-5000, lornoxicam, ketorolaco trometamina, bromfenaco sódico, ATB-346, HP-5000. Algunos ejemplos de inhibidores duales de la COX-2/anhidrasa carbónica (AC) que pueden coadministrarse son, entre otros, el polmacoxib y el imrecoxib.

[1592] Ejemplos de inhibidores de la fosfolipasa A2 secretada, prostaglandina E sintasa (PTGES, PGES; Gene ID: 9536) que pueden coadministrarse incluyen sin limitación LY3023703, GRC 27864, y los compuestos descritos en el documento WO2015158204, documento WO2013024898, documento WO2006063466, documento WO2007059610, documento WO2007124589, documento WO2010100249, documento WO2010034796, documento WO2010034797, documento WO2012022793, documento WO2012076673, documento WO2012076672, documento WO2010034798, documento WO2010034799, documento WO2012022792, documento WO2009103778, documento WO2011048004, documento WO2012087771, documento WO2012161965, documento WO2013118071, documento WO2013072825, documento WO2014167444, documento WO2009138376, documento WO2011023812, documento WO2012110860, documento WO2013153535, documento WO2009130242, documento WO2009146696, documento WO2013186692, documento WO2015059618, documento WO2016069376, documento WO2016069374, documento WO2009117985, documento WO2009064250, documento WO2009064251, documento WO2009082347, documento WO2009117987 y WO2008071173. Además, se ha descubierto que la metformina reprime el eje COX2/PGE2/STAT3 y puede administrarse conjuntamente.Véase, porejemplo, Tong, et al., Cancer Lett. (2017) 389:23-32; and Liu, et al., Oncotarget. (2016) 7(19):28235-46.

[1594] Ejemplos de inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., uno o más de CA1 (ID Gen NCBI: 759), CA2 (ID Gene NCBI: 760), CA3 (ID Gene NCBI: 761), CA4 (ID Gene NCBI: 762), CA5A (ID Gene NCBI: 763), CA5B (ID Gene NCBI: 11238), CA6 (ID Gene NCBI: 765), CA7 (ID Gene NCBI: 766), CA8 (ID Gene NCBI: 767), CA9 (ID Gene NCBI: 768), CA10 (ID Gene NCBI: 56934), CA11 (ID Gene NCBI: 770), CA12 (ID Gene NCBI: 771), CA13 (ID Gene NCBI: 377677), CA14 (ID Gene NCBI: 23632)) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, acetazolamida, metazolamida, dorzolamida, zonisamida, brinzolamida y diclorfenamida. Un inhibidor dual de la COX-2/CA1/CA2 que puede administrarse conjuntamente es el CG100649.

[1596] Ejemplos de inhibidores de araquidonato 5-lipoxigenasa (ALOX5, 5-LOX; ID Gen NCBI: 240) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, meclofenamato sódico, zileutón.

[1598] Ejemplos de inhibidores de la epóxido hidrolasa soluble 2 (EPHX2, SEH; ID Gen NCBI: 2053) que pueden coadministrarse incluyen, entre otros, los compuestos descritos en el documento WO2015148954. Entre los inhibidores duales de la COX-2/SEH que pueden coadministrarse se encuentran los compuestos descritos en el documento WO2012082647. Inhibidores duales de la SEH y de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH; ID Gen NCBI: 2166) que pueden coadministrarse incluyen los compuestos descritos en el documento WO2017160861.

[1600] Ejemplos de inhibidores de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 8 (MAP3K8, loci de progresión tumoral-2, TPL2; ID Gen NCBI: 1326) que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, GS-4875, GS-5290, BHM-078 y los descritos, por ejemplo, en el documento WO2006124944, documento WO2006124692, documento WO2014064215, documento WO2018005435, Teli, et al., J Enzyme Inhib Med Chem. (2012) 27(4):558-70; Gangwall, et al., Curr Top Med Chem. (2013) 13(9): (1015-35) 13(9):1015-35; Wu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2009) 19(13):3485-8; Kaila, et al., Bioorg Med Chem. (2007) 15(19):6425-42; and Hu, et al., Bioorg Med Chem Lett. (2011) 21(16):4758-61.

[1602] Agentes de oxigenación tumoral

[1603] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente que promueve o aumenta la oxigenación o reoxigenación tumoral, o previene o reduce la hipoxia tumoral. Los agentes ilustrativos que pueden coadministrarse incluyen, p. ej., inhibidores del factor-1 alfa inducible por hipoxia (HIF-1α), como PT-2977, PT-2385; inhibidores del VEGF, como bevasizumab, IMC-3C5, GNR-011, tanibirumab, LYN-00101, ABT-165; y/o una proteína transportadora de oxígeno(p. ej.,una proteína hemo de óxido nítrico y/o de unión a oxígeno (HNOX)), como las proteínas OMX-302 y HNOX descritas en los documentos WO 2007/137767, documento WO 2007/139791, documento WO 2014/107171 y WO 2016/149562.

[1605] Agentes inmunoterapéuticos

[1607] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente inmunoterapéutico. Ejemplos de agentes inmunoterapéuticos que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, abagovomab, ABP-980, adecatumumab, afutuzumab, alemtuzumab, altumomab, amatuximab, anatumomab, arcitumomab, bavituximab, bectumomab, bevacizumab, bivatuzumab, blinatumomab, brentuximab, cantuzumab, catumaxomab, CC49, cetuximab, citatuzumab, cixutumumab, clivatuzumab, conatumumab, dacetuzumab, dalotuzumab, daratumumab, detumomab, dinutuximab, domvanalimab, drozitumab, duligotumab, dusigitumab, ecromeximab, elotuzumab, emibetuzumab, ensituximab, ertumaxomab, etaracizumab, farletuzumab, ficlatuzumab, figitumumab, flanvotumab, futuximab, ganitumab, gemtuzumab, girentuximab, glembatumumab, ibritumomab, igovomab, imgatuzumab, indatuximab, inotuzumab, intetumumab, ipilimumab (YERVOY<®>, MDX-010, BMS-734016, y MDX-101), iratumumab, labetuzumab, lexatumumab, lintuzumab, lorvotuzumab, lucatumumab, mapatumumab, matuzumab, milatuzumab, minretumumab, mitumomab, mogamulizumab, moxetumomab, naptumomab, narnatumab, necitumumab, nimotuzumab, nofetumomab, OBI-833, obinutuzumab, ocaratuzumab, ofatumumab, olaratumab, onartuzumab, oportuzumab, oregovomab, panitumumab, parsatuzumab, pasudotox, patritumab, pemtumomab, pertuzumab, pintumomab, pritumumab, racotumomab, radretumab, ramucirumab (Cyramza<®>), rilotumumab, rituximab, robatumumab, sacituzumab, samalizumab, satumomab, sibrotuzumab, siltuximab, solitomab, simtuzumab, tacatuzumab, taplitumomab, tenatumomab, teprotumumab, tigatuzumab, tositumomab, trastuzumab, tucotuzumab, ubilituximab, veltuzumab, vorsetuzumab, votumumab, zalutumumab, zimberelimab y 3F8. El rituximab puede utilizarse para el tratamiento de cánceres indolentes de células B, como el linfoma de la zona marginal, el WM, la CLL y el linfoma linfocítico pequeño. La combinación de Rituximab y agentes quimioterápicos es especialmente eficaz.

[1609] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un anticuerpo biespecífico. Los anticuerpos biespecíficos ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, ABT-165 (DLL4/VEGF), MM-141 (IGF-1/ErbB3), MM-111 (Erb2/Erb3), JNJ-64052781 (CD19/CD3), PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), JNJ-61186372 (EGFR/cMET), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3) vancizumab (angiopoyetinas/VEGF), PF-06671008 (Cadherinas/CD3), AFM-13 (CD16/CD30), APVO436 (CD123/CD3), flotetuzumab (CD123/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), MCLA-128 (HER2/HER3), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), AMG-757 (DLL3-CD3), MGD-013 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA-4), KN-046 (PD-1/CTLA-4), MEDI-5752 (CTLA-4/PD-1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), XmAb-20717 (PD-1/CTLA-4), AK-104 (CTLA-4/PD-1), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), BI-836880 (VEFG/ANG2), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), MGD-009 (CD3/B7H3), AGEN1223, IMCgp100 (CD3/gp100), AGEN-1423, ATOR-1015 (CTLA-4/OX40), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1), faricimab (VEGF-A/ANG-2), FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP), XmAb-13676 (CD3/CD20), TAK-252 (PD-1/OX40L), TG-1801 (CD19/CD47), XmAb-18087 (SSTR2/CD3), catumaxomab (CD3/EpCAM), SAR-156597 (IL4/IL13), EMB-01 (EGFR/cMET), REGN-4018 (MUC16/CD3), REGN-1979 (CD20/CD3), RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), navicixizumab (DLL4/VEGF), GRB-1302 (CD3/Erbb2), vanucizumab (VEGF-A/ANG-2), GRB-1342 (CD38/CD3), GEM-333 (CD3/CD33), IMM-0306 (CD47/CD20), RG6076, MEDI5752 (PD-1/CTLA-4) y LY3164530 (MET/EGFR).

[1611] Los anticuerpos terapéuticos ejemplificados pueden marcarse adicionalmente o combinarse con una partícula radioisotópica como indio-111, itrio-90 (90Y-clivatuzumab) o yodo-131.

[1613] [0508]En algunas realizaciones, el agente inmunoterapéutico es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). los agentes terapéuticos ilustrativos(p. ej., agentes anticancerosos o antineoplásicos) que pueden conjugarse con los anticuerpos conjugados con fármacos, fragmentos de los mismos o miméticos de anticuerpos incluyen, sin limitación, monometil auristatina e (mmae), monometil auristatina f (mmaf), una calicheamicina, ansamitocina, maytansina o un análogo de la misma(p. ej., mertansina/emtansina (dm1), ravtansina/soravtansina (dm4)), una antracilina(p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina), un agente de reticulación del adn con pirrolobenzodiazepinas (pbd) sc-dr002 (d6.5), duocarmicina, un inhibidor de los microtúbulos ( itm) (p. ej., un taxano, un alcaloide de vinca, una epothilona), una pirrolobenzodiazepina (pbd) o dímero de la misma, una duocarmicina (a, b1, b2, c1, c2, d, sa, cc-1065), toxina del cólera, ricina, exotoxina de pseudomonas, toxina de la adenilato ciclasa de bordetella pertussis, toxina diftérica, activadores de caspasas y otros agentes anticancerígenos o antineoplásicos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, el agente terapéutico conjugado con el anticuerpo conjugado con fármaco es un inhibidor de la topoisomerasa I (p. ej.,un análogo de la camptotecina, como el irinotecán o su metabolito activo SN38).

[1615] Los ADC ilustrativos que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, anticuerpos conjugados con fármacos, fragmentos de los mismos o miméticos de anticuerpos dirigidos a las proteínas o antígenos enumerados anteriormente y en el presente documento. ejemplos de adc que pueden coadministrarse incluyen, sin limitación, gemtuzumab, brentuximab, belantamab (p. ej., belantamab mafodotin), camidanlumab(p. ej.,camidanlumab tesirina), trastuzumab (p. ej., trastuzumab deruxtecan; trasuzumab emtansina), inotuzumab, glembatumumab, anetumab, mirvetuximab (p. ej., mirvetuximab soravtansina), depatuxizumab, vadastuximab, labetuzumab, ladiratuzumab(p. ej.,ladiratuzumab vedotin), loncastuximab(p. ej.,loncastuximab tesirina), sacituzumab(p. ej.,sacituzumab govitecan), datopotamab (p. ej., datopotamab deruxtecan; ds-1062; dato-dxd), patritumab (p. ej., patritumab deruxtecan), lifastuzumab, indusatumab, polatuzumab(p. ej.,polatuzumab vedotin), pinatuzumab, coltuximab, upifitamab (p. ej., upifitamab rilsodotin), indatuximab, milatuzumab, rovalpituzumab (p. ej., rovalpituzumab tesirine), enfortumab (p. ej., enfortumab vedotin), tisotumab (p. ej., tisotumab vedotin), tusamitamab (p. ej., tusamitamab ravtansine), disitamab(p. ej.,disitamab vedotin), telisotuzumab vedotin (abbv-399), ags-16c3f, asg-22me, ags67e, amg172, amg575, bay1129980, bay1187982, bay94-9343, gsk2857916, humax-tf-adc, imgn289, imgn529, imgn853, lop628, pca062, mdx-1203 (bms936561), medi-547, pf-06263507, pf-06647020, pf-06647263, pf-06664178, rg7450, rg7458, rg7598, sar566658, sgn-cd19a, sgn-cd33a, sgncd70a, sgn-liv1a y syd985. Los ADC que pueden coadministrarse se describen, porejemplo, en Lambert, et al., Adv Ther (2017) 34:1015-1035 y en de Goeij, Current Opinion in Immunology (2016) 40:14-23.

[1617] Terapia Génica y Terapia Celular del Cáncer

[1619] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una terapia génica y terapia celular contra el cáncer. La terapia génica y la terapia celular del cáncer incluyen la inserción de un gen normal en las células cancerosas para sustituir a un gen mutado o alterado; la modificación genética para silenciar un gen mutado; enfoques genéticos para destruir directamente las células cancerosas; incluida la infusión de células inmunitarias diseñadas para sustituir a la mayor parte del sistema inmunitario del propio paciente con el fin de potenciar la respuesta inmunitaria frente a las células cancerosas, o activar el propio sistema inmunitario del paciente (células T o linfocitos asesinos) para destruir las células cancerosas, o encontrar y destruir las células cancerosas; enfoques genéticos para modificar la actividad celular con el fin de alterar aún más la respuesta inmunitaria endógena frente al cáncer.

[1621] Terapias celulares

[1623] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con una o más terapias celulares. Las terapias celulares ilustrativas incluyen sin limitación la coadministración de una o más de una población de células inmunitarias. En algunas realizaciones, las células inmunitarias son células asesinas naturales (NK), células NK-T, células T, células T gamma delta, células B, células asesinas inducidas por citocinas (CIK), células macrófagas (MAC), linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), un granulocito, una célula linfoide innata, un megacariocito, un monocito, un macrófago, una plaqueta, un timocito, una célula mieloide y/o células dendríticas (DC). En algunas realizaciones, la terapia celular implica una terapia de células T, por ejemplo, la coadministración de una población de células T TCR alfa/beta, células TCR gamma/delta, células T reguladoras (Treg) y/o células T TRuC<™>. En algunas realizaciones, la terapia celular conlleva una terapia de células NK, por ejemplo, la coadministración de células NK-92. Según proceda, una terapia celular puede conllevar la coadministración de células autólogas, singénicas o alogénicas al sujeto.

[1625] En algunas realizaciones, la terapia celular implica la coadministración de células inmunitarias diseñadas para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR) TCR. En determinadas realizaciones, una población de células inmunitarias se diseña para expresar un CAR, en el que el CAR comprende un dominio de unión a antígeno tumoral. En otras realizaciones, una población de células inmunitarias se diseña para expresar receptores de células T (TCR) diseñados para dirigirse a péptidos derivados de tumores que se presentan en la superficie de las células tumorales. En una realización, la célula inmunitaria modificada para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR) TCR es una célula T. En otra realización, la célula inmunitaria modificada para expresar receptores de antígenos quiméricos (CAR) o receptores de células T (TCR) es una célula NK.

[1627] [0513]Con respecto a la estructura de un CAR, en algunas realizaciones, el CAR comprende un dominio de unión a antígeno, un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular. En algunas realizaciones, el dominio intracelular comprende un dominio de señalización primario, un dominio costimulador, o ambos, un dominio de señalización primario y un dominio costimulador. En algunas realizaciones, el dominio de señalización primario comprende un dominio de señalización funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo consistente en CD3 zeta, CD3 gamma, CD3 delta, CD3 épsilon, FcR gamma común (FCERIG), FcR beta (Fc Epsilon Rlb), CD79a, CD79b, Fcgamma RIIa, DAP10, y DAP12, 4.1BB/CD137, receptores activadores de células NK, una proteína de inmunoglobulina, B7-H3, BAFFR, BLAME (SLAMF8), BTLA, CD100 (SEMA4D), CD103, CD160 (NK1, NK28, BY55), CD161, CD18, CD19, CD19a, CD2, CD247, CD27, CD276 (B7-H3), CD28, CD29, CD3 delta, CD3 epsilon, CD3 gamma, CD30, CD4, CD40, CD49a, CD49D, CD49f, CD69, CD7, CD84, CD8alpha, CD8beta, CD96 (Tactile), CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CDS, CEACAM1, CRT AM, receptor de citoquinas, DAP-10, DNAM1 (CD226), receptor Fc gamma, GADS, GITR, HVEM (LIGHTR), IA4, ICAM-1, ICAM-1, Ig alfa (CD79a), IL-2R beta, IL-2R gamma, IL-7R alfa, coestimulador inducible de células T (ICOS), integrinas, ITGA4, ITGA4, ITGA6, ITGAD, ITGAE, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB2, ITGB7, ITGB1, KIRDS2, LAT, LFA-1, LFA-1, ligando que se une con CD83, LIGHT, LIGHT, LTBR, Ly9 (CD229), Ly108), antígeno-1 asociado a la función linfocitaria (LFA-1; CD1-1a/CD18), molécula MHC de clase 1, NKG2C, NKG2D, NKp30, NKp44, NKp46, NKp80 (KLRF1), OX-40, PAG/Cbp, muerte programada-1 (PD-1), PSGL1, SELPLG (CD162), moléculas de activación linfocítica de señalización (proteínas SLAM), SLAM (SLAMF1; CD150; IPO-3), SLAMF4 (CD244; 2B4), SLAMF6 (NTB-A, SLAMF7, SLP-76, proteínas receptoras de TNF, TNFR2, TNFSF14, un receptor de ligando Toll, TRANCE/RANKL, VLA1, o VLA-6, o un fragmento, truncamiento, o una combinación de los mismos.

[1629] En algunas realizaciones, el dominio coestimulador comprende un dominio funcional de una o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en CD27, CD28, 4-1BB(CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, antígeno-1 asociado a función linfocitaria (LFA-1), MYD88, B7-H3, un ligando que se une específicamente con CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRFI), CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL-2R beta, IL-2R gamma, IL7R alfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1A (ID Gen NCBI: 909), CD1B (ID Gen NCBI: 910), CD1C (ID Gen NCBI: 911), CD1D (ID Gen NCBI: 912), CD1E (ID Gen NCBI: 913), ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2 (CD18, LFA-1), ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (NK1, NK28, BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 y NKG2D.

[1631] En algunas realizaciones, el dominio transmembrana comprende un dominio transmembrana derivado de una proteína seleccionada del grupo que consiste en la cadena alfa, beta o zeta del receptor de células T, CD28, CD3 épsilon, CD3 delta, CD3 gamma, CD45, CD4, CD5, CD7, CD8 alfa, CD8 beta, CD9, CD11a, CD11b, CD11c, CD11d, CD16, CD18, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, ICOS (CD278), 4-1BB(CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD19, CD19a, IL-2R beta, IL-2R gamma, IL7R alfa, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD1A, CD1B, CD1C, CD1D, CD1E, ITGAE, CD103, ITGAL, ITGAM, ITGAX, ITGB1, ITGB2, ITGB7, CD29, ITGB2 (LFA-1, CD18), ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (TACTILE), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (NK1, NK28, BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D y NKG2C receptores activadores de células NK, una proteína de inmunoglobulina, BTLA, CD247, CD276 (B7-H3), CD30, CD84, CDS, receptor de citocina, receptor Fc gamma, GADS, ICAM-1, Ig alfa (CD79a), integrinas, LAT, un ligando que se une con CD83, LIGHT, molécula MHC de clase 1, PAG/Cbp, TNFSF14, un receptor de ligando Toll, TRANCE/RANKL, o un fragmento, truncamiento, o una combinación de los mismos.

[1633] En algunas realizaciones, el CAR comprende un dominio bisagra. Un dominio bisagra puede derivarse de una proteína seleccionada del grupo formado por las proteínas CD2, CD3 delta, CD3 épsilon, CD3 gamma, CD4, CD7, CD8.alpha., CD8.beta., CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX), CD11d (ITGAD), CD18 (ITGB2), CD19 (B4), CD27 (TNFRSF7), CD28, CD28T, CD29 (ITGB1), CD30 (TNFRSF8), CD40 (TNFRSF5), CD48 (SLAMF2), CD49a (ITGA1), CD49d (ITGA4), CD49f (ITGA6), CD66a (CEACAM1), CD66b (CEACAM8), CD66c (CEACAM6), CD66d (CEACAM3), CD66e (CEACAM5), CD69 (CLEC2), CD79A (cadena alfa asociada al complejo receptor de antígeno de células B), CD79B (cadena beta asociada al complejo receptor de antígeno de células B), CD84 (SLAMF5), CD96 (Tactile), CD100 (SEMA4D), CD103 (ITGAE), CD134 (OX40), CD137 (4-1BB), CD150 (SLAMF1), CD158A (KIR2DL1), CD158B1 (KIR2DL2), CD158B2 (KIR2DL3), CD158C (KIR3DP1), CD158D (KIRDL4), CD158F1 (KIR2DL5A), CD158F2 (KIR2DL5B), CD158K (KIR3DL2), CD160 (NK1, NK28, BY55), CD162 (SELPLG), CD226 (DNAM1), CD229 (SLAMF3), CD244 (SLAMF4), CD247 (CD3-zeta), CD258 (LIGHT), CD268 (BAFFR), CD270 (TNFSF14), CD272 (BTLA), CD276 (B7-H3), CD279 (PD-1), CD314 (NKG2D), CD319 (SLAMF7), CD335 (NK-p46), CD336 (NK-p44), CD337 (NK-p30), CD352 (SLAMF6), CD353 (SLAMF8), CD355 (CRTAM), CD357 (TNFRSF18), CD11a, DAP-10, ICAM-1, CD18 (NKG2C), IL-NKp80 beta, IL-KLRF1 gamma, IL-2R alfa, LFA-1, 2R, LAT, GADS (GrpL), SLP-76 (7R), SLAMF9/CBP, un ligando LCP2, un receptor Fc gamma, una molécula MHC de clase 1, una molécula MHC de clase 2, una proteína receptora TNF, una proteína de inmunoglobulina, un receptor de citocina, una integrina, receptores activadores de células NK, o receptor de ligando Toll, PAG1, CD83, IgG1, IgG2, IgA, IgD, IgE, IgM o fragmento o combinación de los mismos.

[1635] En algunas realizaciones, el dominio de unión a antígeno del TCR o CAR o el agente inmunoterapéutico descrito en el presente documento (p. ej., anticuerpo monoespecífico o multiespecífico o fragmento de unión a antígeno del mismo o anticuerpo mimético) se une a un antígeno asociado a tumor (TAA). En algunas realizaciones, el antígeno asociado al tumor se selecciona del grupo que consiste en: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (también conocido como subgrupo 1 de CD2, CRACC, SLAMF7, CD319, y 19A24); Molécula similar a lectina tipo C-1 (CLL-1 o CLECLI); CD33; Receptor del factor de crecimiento epidérmico variante III (EGFRvIII); Gangliósido G2 (GD2); Gangliósido GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer); Gangliósido GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(11)Cer); Receptor GM-CSF; Receptor de TNF de la superfamilia miembro 17 (TNFRSF17, BCMA); Molécula de adhesión celular B-linfocitaria; Antígeno Tn (Tn Ag) o (GaINAcu-Ser/Thr); Antígeno específico de próstata (PSMA); Receptor huérfano tipo quinasas de tirosina 1 (ROR1); Glucoproteína asociada al tumor 72 (TAG72); CD38; CD44v6; Antígeno carcinoembrionario (CEA); Molécula de adhesión celular epitelial (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); Subunidad alfa-2 del receptor de Interleucina-13 (IL-13Ra2 o CD213A2); Mesotelina; Receptor alfa de interleucina 11 (IL-11Ra); Antígeno de células madre prostáticas (PSCA); Proteasa Serina 21 (Testisina o PRSS21); Receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2); Antígeno clase I del complejo principal de histocompatibilidad A-2 alfa; Antígeno HLA; Antígeno Lewis(Y); CD24; Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas beta (PDGFR-beta); Antígeno específico embrionario de etapa 4 (SSEA-4); CD20; Delta-like 3 (DLL3); Receptor alfa de folato; Receptor beta de folato; Receptor alfa 4 de GDNF, Receptor de tirosina-proteína quinasa, ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1, asociada a la superficie celular (MUC1); Receptor APRIL; ADP ribosil ciclasas-1; Receptor de tirosina quinasa Ephb4, DCAMKL1 quinasa serina treonina, Aspartato beta-hidroxilasa, Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); Molécula de adhesión celular neuronal (NCAM); Prostase; Fosfatasa ácida prostática (PAP); Factor de elongación 2 mutado (ELF2M); Efrina B2; Proteína de activación de fibroblastos alfa (FAP); Receptor del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-I receptor); Anhidrasa carbónica IX (CAIX); Proteasoma (Prosome, Macropain) Subunidad, Tipo Beta, 9 (LMP2); Glucoproteína 100 (gp100); Proteína de fusión del oncogén formada por el cluster de ruptura del región (BCR) y Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 (Abl) (bcr-abl); Tirosinasa; Receptor tipo-A de efrina 2 (EphA2); Receptor tipo-A de efrina 3 (EphA3), Fucosil GM1; Molécula de adhesión sialilada Lewis (sLe); Transglutaminasa 5 (TGS5); Antígeno de melanoma de alto peso molecular asociado a melanoma (HMWMAA); Gangliósido O-acetilado-GD2 (OAcGD2); Receptor de folato beta; Marcador endotelial tumoral 1 (TEM1/CD248); Marcador endotelial tumoral relacionado 7 (TEM7R); Antígeno epitelial transmembrana de la próstata I (STEAP1); Claudina 6 (CLDN6); Receptor de hormona estimulante de tiroides (TSHR); Receptor acoplado a proteína G clase C grupo 5, miembro D (GPRCSD); Receptor de IL-15 (IL-15); Marco de lectura abierta del cromosoma X 61 (CXORF61); CD97; CD179a; Quinasa de tirosina anaplásica del linfoma (ALK); Ácido polisialico; Placenta-específica 1 (PLAC1); Porción hexasacárida de glucoceramida GloboH (GloboH); Antígeno de diferenciación mamaria (NY-BR-1); Uroplakin 2 (UPK2); Receptor celular de Hepatitis A (HAVCR1); Adrenoceptor beta 3 (ADRB3); Pannexina 3 (PANX3); Receptor acoplado a proteína G 20 (GPR20); Antígeno de linfocitos 6 complejo, locus K 9 (LY6K); Receptor olfatorio 51E2 (ORS IE2); Proteína de marco alterno del receptor del TCR Gamma (TARP); Proteína de tumor de Wilms (WT1); Antígeno cáncer/prueba 1 (NY-ESO-1); Antígeno cáncer/prueba 2 (LAGE-la); Antígeno asociado al melanoma 1 (MAGE-A1); Antígeno asociado al melanoma 3 (MAGE-A3); Antígeno asociado al melanoma 4 (MAGE-A4); Cadena beta del receptor de células T 2; Gen de variante de translocación de ETS 6, ubicado en el cromosoma 12p (ETV6-AML); Proteína espermática 17 (SPA17); Familia de antígenos X, miembro 1A (XAGE1); Receptor de superficie celular unido a angiopoyetina 2 (Tie 2); Antígeno testicular melanoma-1 (MADCT-1); Antígeno testicular melanoma-2 (MAD-CT-2); Fosfoproteína relacionada con Fos 1; Proteína del tumor p53, (p53); Mutante de p53; Prostein; Survivin; Telomerasa; Antígeno del carcinoma prostático tumor-1 (PCTA-1 o Galectina 8), Antígeno reconocido por células T del melanoma 1 (MelanA o MART1); Mutante de Rat Sarcoma (Ras); Telomerasa reversa transcriptasa humana (hTERT); Puntos de ruptura de translocación del sarcoma; Inhibidor de apoptosis de melanoma (ML-IAP); ERG (proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2) ETS gen de fusión); N-Acetil glucosaminil-transferasa V (NA17); Proteína de caja emparejada Pax-3 (PAX3); Receptor androgénico; Ciclin-A1; Ciclin B1; Oncogén aviar myelocytomatosis viral derivado de neuroblastoma (MYCN); Miembro de la familia Ras homolog C (RhoC); Proteína relacionada con tirosinasa 2 (TRP-2); Citocromo P450 1B1(CYP 1B1); Factor de unión CCCTC (Proteína de dedo de zinc)-Like (BORIS o Hermano del Regulador de Sitios Imprimidos), Antígeno de carcinoma de células escamosas reconocido por células T 3 (SART3); Proteína de caja emparejada Pax-5 (PAX5); Proteína de unión a proacrosina sp32 (OY-TES 1); Quinasa de tirosina de linfocitos específica (LCK); Proteína ancla de quinasa A 4 (AKAP-4); Proteína de reconocimiento de peptidoglucano, sarcoma sinovial, punto de ruptura X 2 (SSX2); Receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE-I); Renal ubicuo 1 (RUI); Renal ubicuo 2 (RU2); Legumaina; Virus del papiloma humano E6 (HPV E6); Virus del papiloma humano E7 (HPV E7); Esterasa carboxílica intestinal; Proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; Receptor de inmunoglobulina asociado a leucocitos 1 (LAIRI); Fragmento Fc de receptor de IgA (FCAR o CD89); Receptor de inmunoglobulina similar a leucocitos subfamilia A miembro 2 (LILRA2); Miembro f de la familia de moléculas CD300 (CD300LF); Miembro A de la familia C lectina tipo 12 (CLEC12A); Antígeno 2 de células estromales de médula ósea (BST2); Módulo similar a EGF que contiene hormona tipo mucina 2 (EMR2); Antígeno 75 de linfocito (LY75); Glipicano-2 (GPC2); Glipicano-3 (GPC3); Receptor similar a Fc 5 (FCRL5); y polipéptido similar a inmunoglobulina lambda 1 (IGLL1) En algunas realizaciones, la diana es un epítopo del antígeno asociado al tumor presentado en un CMH.

[1637] [0518]En algunas realizaciones, el antígeno tumoral se selecciona de CD150, 5T4, ActRIIA, B7, miembro 17 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF17, BCMA), CA-125, CCNA1, CD123, CD126, CD138, CD14, CD148, CD15, CD19, CD20, CD200, CD21, CD22, CD23, CD24, CD25, CD26, CD261, CD262, CD30, CD33, CD362, CD37, CD38, CD4, CD40, CD40L, CD44, CD46, CD5, CD52, CD53, CD54, CD56, CD66a-d, CD74, CD8, CD80, CD92, CE7, CS-1, CSPG4, ED-B fibronectina, EGFR, EGFRvIII, EGP-2, EGP-4, EPHa2, ErbB2, ErbB3, ErbB4, FBP, HER1-HER2 en combinación, HER2-HER3 en combinación, HERV-K, glicoproteína de la envoltura del HIV-1 gp120, glicoproteína de la envoltura del HIV-1 gp41, HLA-DR, antígeno HLA clase I alfa G, HM1.24, K-Ras GTPasa, HMW-MAA, Her2, Her2/neu, IGF-1R, IL-11R-alfa, IL-13R-alfa2, IL-2, IL-22R-alfa, IL-6, IL-6R, Ia, Ii, L1-CAM, molécula de adhesión celular L1, Lewis Y, Ll-CAM, MAGE A3, MAGE-A1, MART-1, MUC1, ligandos NKG2C, ligandos NKG2D, NYESO-1, OEPHa2, PIGF, PSCA, PSMA, ROR1, T101, TAC, TAG72, TIM-3, TRAIL-R1, TRAIL-R1 (DR4), TRAIL-R2 (DR5), VEGF, VEGFR2, WT-I, un receptor acoplado a proteína G, alfafetoproteína (AFP), un factor de angiogénesis, una molécula exógena de unión a cognado (ExoCBM), producto oncogénico, receptor antifolato, c-Met, antígeno carcinoembrionario (CEA), ciclina (D 1), efrinaB2, antígeno tumoral epitelial, receptor de estrógenos, receptor fetal de acetilcolina e, proteína de unión a folatos, gp100, antígeno de superficie de la hepatitis B, antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr, proteína de membrana latente 1, proteína secretada BARF1, purinoceptor P2X7, Syndecan-1, cadena kappa, cadena ligera kappa, kdr, cadena lambda, livina, antígeno asociado al melanoma, mesotelina, homólogo doble minuto 2 de ratón (MDM2), mucina 16 (MUC16), p53 mutado, ras mutado, antígenos de necrosis, antígeno oncofetal, ROR2, receptor de progesterona, antígeno prostático específico, tEGFR, tenascina, P2-Microgiobuiin, similar a Receptor Fc 5 (FcRL5).

[1639] [0519]En algunas realizaciones, el dominio de unión a antígeno se une a un epítopo de una diana o antígeno asociado a tumor (TAA) presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En algunas realizaciones, el TAA es un antígeno testicular canceroso. En algunas realizaciones, el antígeno testicular canceroso se selecciona del grupo que consiste en la proteína de unión a la acrosina (ACRBP; CT23, OY-TES-1, SP32; ID Gen NCBI: 84519), alfa fetoproteína (AFP; AFPD, FETA, HPAFP; ID Gen NCBI: 174); proteína de anclaje de la A-quinasa 4 (AKAP4; AKAP 82, AKAP-4, AKAP82, CT99, FSC1, HI, PRKA4, hAKAP82, p82; ID Gen NCBI: 8852), proteína 2 que contiene el dominio AAA de la familia de ATPasas (ATAD2; ANCCA, CT137, PRO2000; ID Gen NCBI: 29028), andamiaje 1 del cinetocoro (KNL1; AF15Q14, CASC5, CT29, D40, MCPH4, PPP1R55, Spc7, hKNL-1, hSpc105; ID Gen NCBI: 57082), proteína centrosomal 55 (CEP55; C10orf3, CT111, MARCH, URCC6; ID Gen NCBI: 55165), antígeno cáncer/testículo 1A (CTAG1A; ESO1; CT6.1; LAGE-2; LAGE2A; NY-ESO-1; ID Gen NCBI: 246100), antígeno cáncer/testículo 1B (CTAG1B; CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE-2, LAGE2B, NY-ESO-1; ID Gen NCBI: 1485), antígeno cáncer/testículo 2 (CTAG2; CAMEL, CT2, CT6.2, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE2B; ID Gen NCBI: 30848), similar al factor de unión a CCCTC (CTCFL; BORIS, CT27, CTCF-T, HMGB1L1, dJ579F20.2; ID Gen NCBI: 140690), catenina alfa 2 (CTNNA2; CAP-R, CAPR, CDCBM9, CT114, CTNR; ID Gen NCBI: 1496), antígeno de cáncer testicular 83 (CT83; CXorf61, KK-LC-1, KKLC1; ID Gen NCBI: 203413), ciclina A1 (CCNA1; CT146; ID Gen NCBI: 8900), DEAD-box helicase 43 (DDX43; CT13, HAGE; ID Gen NCBI: 55510), pluripotencia asociada al desarrollo 2 (DPPA2; CT100, ECAT15-2, PESCRG1; ID Gen NCBI: 151871), testículo fetal y adulto expresado 1 (FATE1; CT43, FATE; ID Gen NCBI: 89885), FMR1 vecino (FMR1NB; CT37, NY-SAR-35, NYSAR35; ID Gen NCBI: 158521), dominio HORMA que contiene 1 (HORMAD1; CT46, NOHMA; ID Gen NCBI: 84072), proteína 3 de unión al ARNm del factor de crecimiento 2 similar a la insulina (IGF2BP3; CT98, IMP-3, IMP3, KOC, KOC1, VICKZ3; ID Gen NCBI: 10643), proteína cremallera de leucina 4 (LUZP4; CT-28, CT-8, CT28, HOM-TES-85; ID Gen NCBI: 51213), antígeno linfocitario 6 miembro de la familia K (LY6K; CT97, HSJ001348, URLC10, ly-6K; ID Gen NCBI: 54742), silenciador de transposones espermatogénicos maelstrom (MAEL; CT128, SPATA35; ID Gen NCBI: 84944), miembro A1 de la familia MAGE (MAGEA1; CT1.1, MAGE1; ID Gen NCBI: 4100); miembro A3 de la familia MAGE (MAGEA3; CT1.3, HIP8, HYPD, MAGE3, MAGEA6; ID Gen NCBI: 4102); miembro A4 de la familia MAGE (MAGEA4; CT1.4, MAGE-41, MAGE-X2, MAGE4, MAGE4A, MAGE4B; ID Gen NCBI: 4103); miembro A11 de la familia MAGE (MAGEA11; CT1.11, MAGE-11, MAGE11, MAGEA-11; ID Gen NCBI: 4110); miembro C1 de la familia MAGE (MAGEC1; CT7, CT7.1; ID Gen NCBI: 9947); miembro C2 de la familia MAGE (MAGEC2; CT10, HCA587, MAGEE1; ID Gen NCBI: 51438); miembro D1 de la familia MAGE (MAGED1; DLXIN-1, NRAGE; ID Gen NCBI: 9500); miembro D2 de la familia MAGE (MAGED2; 11B6, BARTS5, BCG-1, BCG1, HCA10, MAGE-D2; ID Gen NCBI: 10916), miembro 20B de la familia de la kinesina (KIF20B; CT90, KRMP1, MPHOSPH1, MPP-1, MPP1; ID Gen NCBI: 9585), NUF2 componente del complejo cinetocoro NDC80 (NUF2; CDCA1, CT106, NUF2R; ID Gen NCBI: 83540), factor nuclear de exportación de ARN 2 (NXF2; CT39, TAPL-2, TCP11X2; ID Gen NCBI: 56001), represor que contiene el dominio PAS 1 (PASD1; CT63, CT64, OXTES1; ID Gen NCBI: 139135), quinasa de unión a PDZ (PBK; CT84, HEL164, Nori-3, SPK, TOPK; ID Gen NCBI: 55872), silenciamiento génico mediado por ARN tipo piwi 2 (PIWIL2; CT80, HILI, PIWIL1L, mili; ID Gen NCBI: 55124), antígeno expresado preferentemente en melanoma (PRAME; CT130, MAPE, OIP-4, OIP4; ID Gen NCBI: 23532), antígeno asociado al esperma 9 (SPAG9; CT89, HLC-6, HLC4, HLC6, JIP-4, JIP4, JLP, PHET, PIG6; ID Gen NCBI: 9043), proteína espermática asociada al núcleo, ligada al cromosoma X, miembro de la familia A1 (SPANXA1; CT11.1, CT11.3, NAP-X, SPAN-X, SPAN-Xa, SPAN-Xb, SPANX, SPANX-A; ID Gen NCBI: 30014), miembro A2 de la familia SPANX (SPANXA2; CT11.1, CT11.3, SPANX, SPANX-A, SPANX-C, SPANXA, SPANXC; ID Gen NCBI: 728712), miembro C de la familia SPANX (SPANXC; CT11.3, CTp11, SPANX-C, SPANX-E, SPANXE; ID Gen NCBI: 64663), miembro D de la familia SPANX (SPANXD; CT11.3, CT11.4, SPANX-C, SPANX-D, SPANX-E, SPANXC, SPANXE, dJ171K16.1; ID Gen NCBI: 64648), miembro 1 de la familia SSX (SSX1; CT5.1, SSRC; ID Gen NCBI: 6756), miembro 2 de la familia SSX (SSX2; CT5.2, CT5.2A, HD21, HOM-MEL-40, SSX; ID Gen NCBI: 6757), proteína del complejo sinaptonemal 3 (SYCP3; COR1, RPRGL4, SCP3, SPGF4; ID Gen NCBI: 50511), testículo expresado 14, factor formador de puentes intercelulares (TEX14; CT113, SPGF23; ID Gen NCBI: 56155), miembro 3 de la familia del factor de transcripción Dp (TFDP3; CT30, DP4, HCA661; ID Gen NCBI: 51270), serina proteasa 50 (PRSS50; CT20, TSP50; ID Gen NCBI: 29122), proteína quinasa TTK (TTK; CT96, ESK, MPH1, MPS1, MPS1L1, PYT; ID Gen NCBI: 7272) y la proteína dedo de zinc 165 (ZNF165; CT53, LD65, ZSCAN7; ID Gen NCBI: 7718). Los receptores de células T (TCR) y los anticuerpos similares a TCR que se unen a un epítopo de un antígeno testicular canceroso presentado en una molécula del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) son conocidos en la técnica y pueden utilizarse en los heterodímeros descritos en el presente documento. Los antígenos testiculares del cáncer asociados a neoplasia se resumen, porejemplo, en Gibbs, et al., Trends Cancer 2018 Oct;4(10):701-712 y en el sitio web de la base de datos CT en cta.lncc.br/index.php. Los TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de NY-ESO-1 presentado en un MHC se describen,por ejemplo,en Stewart-Jones, et al., Proc Natl Acad Sci USA.2009 abr 7;106(14):5784-8; WO2005113595, WO2006031221, WO2010106431, WO2016177339, WO2016210365, WO2017044661, WO2017076308, WO2017109496, WO2018132739, WO2019084538, WO2019162043, WO2020086158 y WO2020086647. Se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de PRAME presentado en un MHC, porejemplo, en WO2011062634, WO2016142783, WO2016191246, WO2018172533, WO2018234319 y WO2019109821. Se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de una variante de MAGE presentada en un CMH, p. ej,en WO2007032255, WO2012054825, WO2013039889, WO2013041865, WO2014118236, WO2016055785, WO2017174822, WO2017174823, WO2017174824, WO2017175006, WO2018097951, WO2018170338, WO2018225732 y WO2019204683. En el documento WO2015011450,p. ej., se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de alfa fetoproteína (AFP) presentado en un CMH. En el documento WO2020063488,p. ej., se describen TCR y anticuerpos similares a TCR ilustrativos que se unen a un epítopo de SSX2 presentado en un MHC. En el documento WO2017189254,p. ej., se describen TCR ilustrativos y anticuerpos similares a TCR que se unen a un epítopo de KK-LC-1 (CT83) presentado en un MHC.

[1641] Ejemplos de terapias celulares que pueden combinarse o coadministrarse incluyen sin limitación: axicabtagene ciloleucel (YESCARTA<®>), brexucabtagene autoleucel (TECARTUS<™>), AMG-119, Algenpantucel-L, ALOFISEL<®>, Sipuleucel-T, (BPX-501) rivogenlecleucel documento US9089520, documento WO2016100236, AU-105, ACTR-087, células asesinas naturales alogénicas activadas CNDO-109-AANK, MG-4101, AU-101, BPX-601, FATE-NK100, LFU-835 células madre hematopoyéticas, Imilecleucel-T, baltaleucel-T, PNK-007, UCARTCS1, ET-1504, ET-1501, ET-1502, ET-190, CD19-ARTEMIS, ProHema, terapia con células madre de médula ósea tratadas con FT-1050, células CD4CARNK-92, SNK-01, NEXI-001, CryoStim, AlloStim, células huCART-meso transducidas por lentivirales, células CART-22, células T CAR EGFRt/19-28z/4-1BBL, células T autólogas 4H11-28z/fIL-12/EFGRt, CCR5-SBC-728-HSPC, CAR4-1BBZ, CH-296, dnTGFbRII-NY-ESOc259T, Ad-RTS-IL-12, IMA-101, IMA-201, CARMA-0508, TT-18, CMD-501, CMD-503, CMD-504, CMD-502,CMD-601,CMD-602, CSG-005, terapia de células T LAAP, terapia de células T con PD-1 knockout (cáncer de esófago/NSCLC), terapia de células T CAR anti-MUC1 (cáncer de esófago/NSCLC), terapia de células T CAR anti-MUC1 terapia de células T PD-1 knockout (cáncer de esófago/NSCLC), PBL anti-KRAS G12D mTCR, terapia de células T CAR anti-CD123, terapia de células T T TCR neoantígeno anti-mutado, vacuna de células dendríticas cargada con PepTivator de lisado tumoral/MUC1/supervivencia, vacuna autóloga de células dendríticas (melanoma maligno metastásico, intradérmica/intravenosa), células T CAR anti-LeY-scFv-CD28-zeta, PRGN-3005, células T iC9-GD2-CAR-IL-15, HSC-100, ATL-DC-101, MIDRIX4-LUNG, MIDRIXNEO, FCR-001, terapia con células madre PLX, MDR-101, GeniusVac-Mel4, ilixadencel, terapia con células madre mesenquimales alogénicas, romyelocel L, CYNK-001, ProTrans, ECT-100, MSCTRAIL, dilanubicel, FT-516, ASTVAC-2, E-CEL UVEC, CK-0801, células madre alogénicas alfa/beta CD3+ T y CD19+ B deplecionadas (enfermedades hematológicas, TBX-1400, HLCN-061, células Hu-PHEC derivadas del cordón umbilical (neoplasias hematológicas/anemia aplásica), AP-011, apceth-201, apceth-301, SENTI-101, terapia con células madre (cáncer de páncreas), ICOVIR15-cBiTE, CD33HSC/CD33 CAR-T, PLX-Immune, SUBCUVAX, terapia génica alogénica CRISPR basada en células T gamma delta (cáncer), terapia génica alogénica CRISPR ex vivo basada en células NK de donantes sanos (cáncer), terapia génica alogénica ex vivo basada en células NK derivadas de células madre pluripotentes inducidas (tumor sólido) y terapia con células T CAR anti-CD20 (linfoma no Hodgkin).

[1643] Terapias celulares ilustrativas

[1645] A continuación se proporcionan otros ejemplos de terapias celulares que pueden combinarse o coadministrarse con una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej. ,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento.

[1646] linfocitos T humanos autólogos transducidos con un gen que codifica el receptor de células T (TCR) específico para el antígeno de melanoma humano A4 (MAGEA4; ID Gen NCBI: 4103), como IMC-C103C (MAGE-A4), y el correceptor CD8alfa, como ADP-A2M4CD8 (células T CD8alfa autólogas MAGE-A4 C1032 modificadas genéticamente);

[1647] Molécula de adhesión celular 5 CEA (CEACAM5; ID Gen NCBI: 1048), como MG7-CART;

[1648] factor estimulante de colonias 2 (CSF2,a.k.a.,GMCSF; ID Gen NCBI: 1437) / células dendríticas transducidas con CA9, como DC-Ad-GMCAIX;

[1649] Células CAR-T dirigidas a MUC1, como ICTCAR-052, Tn MUC-1 CAR-T, ICTCAR-053;

[1650] mucina 16, asociada a la superficie celular (MUC16,también conocida comoCA125; ID Gen NCBI: 94025), como los linfocitos T autólogos que expresan 4H11-28z/fIL-12/EGFRt (es decir, linfocitos T transducidos con un gen que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a MUC16 y que codifica interleucina-12 (IL-12), fusionado al dominio de señalización de la cadena zeta del complejo TCR/CD3 (28z), y una forma truncada del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFRt));

[1651] CD33(a.k.a.SIGLEC3; ID Gen NCBI: 945) como CIK-CAR.CD33, CD33CART;

[1652] Células CAR-T de doble diana CD33/CLEC12A (CLL1), como LB-1910;

[1653] Células CAR-T dirigidas a MSLN, como CSG-MESO, TC-210;

[1654] Células CAR-T dirigidas a CD38, como T-007, UCART-38;

[1655] Oncoproteína viral específica del poliomavirus de células de Merkel (MCPyV, MCV) (KLLEIAPNC (SEQ ID N.º: 263) (epítopo KLL) TCR-transduced HLA-A02-restricted CD8+ and CD4+ T cells, such as FH-MCVA2TCR;

[1656] melan-A (MLANA,a.k.a.,MART-1; ID Gen NCBI: 2315)-específicos, restringidos por HLA-A02 y transducidos por TCR CD8+ y CD4+ y/o linfocitos de sangre periférica (PBLs), como MART-1 F5;

[1657] Células CAR-T dirigidas a ERBB2, como linfocitos T enriquecidos en Tcm que expresan anti-HER2-CAR-4-1BB-CD3zeta-CD19t+ (células T autólogas de memoria central (Tcm) enriquecidas y modificadas genéticamente transducidas con un gen que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR) que tiene un fragmento variable de cadena única (scFv) antifactor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) derivado de trastuzumab, con un dominio coestimulador 4-1BB (CD137) unido al dominio de señalización de la cadena zeta del complejo receptor de antígeno de células T (CD3-zeta) (BBz), y CD19 truncado (CD19t));

[1658] Células CAR-T dirigidas a MET, como las células CAR-T autólogas anti-cMET modificadas con ARNm (linfocitos T autólogos modificados genéticamente y transducidos con un ARNm que codifica un receptor antigénico quimérico (CAR) que comprende un fragmento variable de cadena única (scFv) anti-MET);

[1659] 238); alfa fetoproteína (AFP; ID Gen NCBI: 174), como ET-1402, y linfocitos T citotóxicos modificados con el gen TCR específico de la AFP, como AFP-TCR;

[1660] Molécula de adhesión celular 1 ANTXR (ANTXR1,a.k.a. TEM8, proteína de acoplamiento o receptor de la toxinadel Bacillus anthracis; ID Gen NCBI: 84168), como la terapia con células T CAR anti-TEM8;

[1661] ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células asesinas naturales (NCR3LG1,a.k.a.,B7-H6, B7H6; ID Gen NCBI: 374383), como car-nkp30 y car-b7h6(p. ej.,con dominios extracelulares nkp30 para dirigirse a células tumorales que expresan b7h6);

[1662] Células CAR-T dirigidas a CD19, tales como TBI-1501, células T CTL-119 huCART-19, lisocabtagene maraleucel (lisocel; JCAR017), JCAR-015 US7446190, JCAR-014, JCAR-017 (WO2016196388, WO2016033570, WO2015157386), axicabtagene ciloleucel (KTE-C19, Yescarta<®>), KTE-X19, US7741465, US6319494, UCART-19, EBV-CTL, tisagenlecleucel-T (CTL019), WO2012079000, WO2017049166, células T que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt, terapia CAR-T armada CD19/4-1BBL, C-CAR-011, CIK-CAR.CD19, células T CD19CAR-28-zeta, PCAR-019, MatchCART, DSCAR-01, IM19 CAR-T, TC-110; terapia con células CAR-T anti-CD19 (leucemia linfoblástica aguda de células B, Universiti Kebangsaan Malaysia); terapia con células CAR-T anti-CD19 (leucemia linfoblástica aguda/linfoma no Hodgkin, University Hospital Heidelberg); terapia con células CAR-T anti-CD19 (expresión de IL-6 silenciada, cáncer, Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology); MB-CART2019.1 (CD19/CD20), GC-197 (CD19/CD7), CLIC-1901, ET-019003, células STAR-T anti-CD19, AVA-001, BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL), ICG-134, ICG-132 (CD19/CD20), CTA-101, WZTL-002, células CAR-T duales anti-CD19/anti-CD20 (leucemia linfocítica crónica/linfomas de células B), HY-001, ET-019002, YTB-323, GC-012 (CD19/APRIL), GC-022 (CD19/CD22), Tn/mem que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt; UCAR-011, ICTCAR-014, GC-007F, PTG-01, CC-97540 y GC-007G.

[1663] CD19/ CD22(a.k.a.SIGLEC2; ID Gen NCBI: 933) células T TRuC<™>de doble diana, como TC-310;

[1664] Células CAR-T dirigidas a CD22, como CART anti-CD22, UCART-22, JCAR-018, WO2016090190;

[1665] CD19 / CD7 (ID Gen NCBI: 924)-células CAR-T de doble diana, como la GC-197;

[1666] Células CAR-T dirigidas a CD7, como la terapia con células CAR anti-CD7 (neoplasias hematológicas CD7-positivas); 4 dominios de membrana A1 (MS4A1,a.k.a.,CD20; ID Gen NCBI: 931), como ACTR707 ATTCK-20, PBCAR-20A, LB-1905;

[1667] inmunoterapia celular individualizada de co-cultivo de células dendríticas autólogas derivadas de células mononucleares de sangre periférica (PBMNCs) (Autologous Dendritic Cell/Tumor Antigen (ADCTA)), como ADCTA-SSI-G; antígeno cáncer/testis 1 (CTAG1A (ID Gen NCBI: 246100), CTAG1B (ID Gen NCBI: 1485),a.k.a.ny-eso-1), como gsk01 (ny-eso-1), gsk-3377794 (células t policlonales transducidas por tcr), tbi-1301 (linfocitos transducidos por tcr), gsk-3537142 (tcr monoclonal);

[1668] subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA,a.k.a.,CD123; ID Gen NCBI: 3563), como MB-102, IM-23, JEZ-567, UCART-123, UniCAR02-T-CD123;

[1669] CD4 (ID Gen NCBI: 920), como el ICG-122;

[1670] CD5 (ID Gen NCBI: 921), como las células CART CD5.28z;

[1671] NCAM1 alogénico(a.k.a.CD56; ID Gen NCBI: 4684)-positivas CD3-negativas (útiles contra las neoplasias mieloides); CD276 (ID Gen NCBI: 80381), como el CART anti-CD276;

[1672] Células CAR-T dirigidas a la isoforma 2 de CLDN18 (CLDN18.2), como LB-1904, CT041;

[1673] Células CAR-T dirigidas a la clorotoxina (CLTX; un bloqueador de los canales de Cl- de 36 aminoácidos procedente del veneno del escorpiónLeiurus quinquestriatus), como CLTX-CART;

[1674] Células T dirigidas contra el virus de Epstein-Barr (EBV), como CMD-003 (baltaleucel-T), rovaleucel (TT10 EBVSTs); Células T citotóxicas específicas del EBV, DNR (Receptor Negativo Dominante;es decir,resistentes al TGFbeta), como las células T DNR.NPC, porejemplo,para su uso en el tratamiento del carcinoma nasofaríngeo (CNF);

[1675] Células CAR-T dirigidas al gangliósido (GD2), como 4SCAR-GD2;

[1676] gamma-delta, como ICS-100 (contra la leucemia y el linfoma) e ICS-200 (contra el glioblastoma);

[1677] folato hidrolasa 1 (FOLH1,a.k.a. glutamato carboxipeptidasa II, PSMA; ID Gen NCBI: 2346) células CAR-T dirigidas, tales como CIK-CAR.PSMA, CART-PSMA-TGFβRDN, P-PSMA-101;

[1678] 3); glicano 3 (GPC3; ID Gen NCBI: 2719), como TT-16, GLYCAR;

[1679] Células CAR-T dirigidas contra la oncoproteína E7 del tipo 16 del virus del papiloma humano (VPH), como KITE-439 (véase,por ejemplo, documento PCT/US2015/033129);

[1680] Células T dirigidas contra el VPH, como la TT-12 (terapia de células T específicas contra el virus del papiloma humano [HPVST]);

[1681] Linfocitos T autólogos transducidos con el gen que codifica un receptor de células T acoplado a anticuerpos (ATCR) que contiene el receptor Fc extracelular CD16 (FCGR3A (ID Gen NCBI: 2214); FCGR3B (ID Gen NCBI: 2215)); dominio, p. ej., acoplado a TNFRSF9 (a.k.a. CD137, 4-BB; ID Gen NCBI: 3604), unido al dominio intracelular CD3 zeta (CD247, CD3z; ID Gen NCBI: 919)), como los linfocitos T autólogos inducidos por vectores virales anti-ACTR/4-1BB/CD3zeta (ACTR087); linfocitos autólogos de sangre periférica (PBL) transducidos con un antígeno de histocompatibilidad de clase I HLA A*11:01 (HLA-A1101)-receptor murino de células T (mTCR) que reconoce la variante de mutación puntual de glicina a valina en la posición 12 (G12V) del protooncogén KRAS, GTPasa (KRAS; ID Gen NCBI: 38450) en HLA-A*11:01, como la terapia celular anti-KRAS G12V mTCR;

[1682] Molécula de adhesión celular L1 (L1CAM,a.k.a. CD171, NCAM-L1; ID Gen NCBI: 3897), como JCAR-023; células dendríticas (DC) autólogas transducidas con el vector adenoviral Ad5F53 de replicación deficiente que codifica la proteína transmembrana de membrana latente LMP-1 del virus de Epstein-Barr (EBV) (LMP-1; ID Gen NCBI: 3783750) / proteína de membrana LMP-2A (LMP-2A; ID Gen NCBI: 3783751) / proteína de membrana LMP-2B (LMP-2B; ID Gen NCBI: 3783760), como las células dendríticas autólogas inducidas por Ad5F35-LMP1/LMP2;

[1683] transferencia adoptiva de melan-A (MLANA,a.k.a.,MART-1 (ID Gen NCBI: 2315)) células mononucleares de sangre periférica (PBMC) modificadas con TCR F5, con administración de células dendríticas impulsadas con MART-126-35 e interleucina-2 (como la IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento),por ejemplo, en pacientes con melanoma avanzado;

[1684] linfocitos T autólogos transducidos con un vector retroviral que codifica un receptor de células T (TCR) de alta afinidad específico para el antígeno leucocitario humano (HLA)-A2 restringido, antígeno humano A10 asociado a melanoma (MAGE-A10; ID Gen NCBI: 4109), clon 796 (c796), como los linfocitos T autólogos MAGE-A10 específicos de HLA-A2 restringidos por el gen TCR c796 (MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR);

[1685] linfocitos T autólogos modificados genéticamente para expresar un receptor de células T (TCR) dirigido específicamente al miembro a3 de la familia MAGE (MAGEA3,a.k.a.,MAGEA6; ID Gen NCBI: 4102) y el miembro A6 de la familia MAGE (MAGEA6,a.k.a.,MAGE3B; ID Gen NCBI: 4105), como los linfocitos autólogos con ingeniería genética de TCR específicos de MAGE-A3/A6 KITE-718 (véase,por ejemplo, documento WO 2014/043441);

[1686] Célula T CAR basada en NKG2D que comprende un único ARN de horquilla corta (ARNhc) dirigido a las regiones conservadas de la secuencia A relacionada con el polipéptido de clase I del CMH (MICA; ID Gen NCBI: 100507436) y la secuencia B relacionada con el polipéptido del CMH de clase I (MICB; ID Gen NCBI: 4277), como CYAD-02 (véase,Fontaine, et al., Blood (2019) 134(Suppl.1): 3931);

[1687] Células T autólogas modificadas genéticamente para expresar un receptor antigénico quimérico (CAR) que comprende una fusión del receptor del grupo natural de la muerte 2D (NKG2D),p. ej., con el dominio de señalización CD3z, que se asocia con la molécula adaptadora proteína activadora de DNAX de 10 kDa (DAP10) para proporcionar una señal coestimuladora tras la unión del ligando, como NKR-2;

[1688] receptor tirosina quinasa como receptor huérfano 1 (ROR1,a.k.a.,NTRKR1; ID Gen NCBI: 4919), como el JCAR-024; Linfocitos T alogénicos transducidos con un vector retroviral que codifica un receptor de células T (TCR) de alta afinidad específico para el antígeno leucocitario humano (HLA)-A2-01 restringido, regulador transcripcional del receptor nuclear PRAME (PRAME; ID Gen NCBI: 23532) dirigido al receptor de células T, como IMC-F106C (PRAME), que contiene opcionalmente el interruptor de suicidio/seguridad de inducción química de la dimerización (CID), compuesto por un dominio de unión al fármaco acoplado al dominio de señalización de la enzima suicida caspasa-9, como receptor de células T dirigido a PRAME / caspasa 9 inducible (BPX-701);

[1689] antígeno prostático de células madre (PSCA; ID Gen NCBI: 8000), como el MB-105;

[1690] receptor de orientación rotatoria 1 (ROBO1; ID Gen NCBI: 6091) dirigidas a células CAR-NK alogénicas, como ATCG-427;

[1691] Células tumorales autólogas transfectadas con la proteína de reconocimiento de peptidoglicano 1 (PGLYRP1,a.k.a. TAG7, PGRP-S; ID Gen NCBI: 8993), como las células tumorales inactivadas modificadas con el gen ag-7 (véase,NCT04180774; Moiseyenko, et al., Ann Oncol. 2005 Jan;16(1):162-8; Maples, et al., IMMUNITY AND TOLERANCE TO TRANSGENES AND VECTORS (2008) 16 (Suppl.1) S91);

[1692] miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7,a.k.a.,CD319; ID Gen NCBI: 57823) células CAR-T dirigidas, tales como IC9-Luc90-CD828Z (véase,WO 2020/009868);

[1693] linfocitos T derivados del tumor compuestos por linfocitos infiltrantes del tumor (TIL), como Lifileucel (LN-144), LN-145 y células T clonales autólogas neoantígenas (ATL001);

[1694] 7606, 7608); receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSHR; ID Gen NCBI: 7253), como ICTCAR-TC (TSHR); células T CD8+ que han sido transducidas para expresar el factor de transcripción WT1 (WT1, a.k.a. proteína del tumor de Wilms; ID Gen NCBI: 7490), como JTCR-016, WT1-CTL, ASP-7517;

[1696] Ejemplos de terapias combinadas contra el cáncer

[1698] Terapia combinada para linfoma o leucemia

[1700] [0522]Algunos agentes quimioterapéuticos son adecuados para tratar el linfoma o la leucemia. Estos agentes incluyen la aldesleucina (que puede sustituirse por una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento), alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotequina, antineoplastón A10, antineoplastón AS2-1, globulina antitimocítica, trióxido de arsénico, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, betaaletina, BMS-345541bortezomib (VELCADE®, PS-341), briostatina 1, bulsulfán, campath-1H, carboplatino, carfilzomib (Kyprolis®), carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, clorambucilo, CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), cisplatino, cladribina, clofarabina, curcumina, CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileucina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE (dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido), enzastaurina, epoetina alfa, etopósido, everolimus (RAD001), FCM (fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona), FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab), fenretinida, filgrastim, flavopiridol, fludarabina, FR (fludarabina y rituximab), geldanamicina (17 AAG), hiperCVAD (ciclofosfamida hiperfraccionada, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, metotrexato y citarabina), ICE (iphosphamida, carboplatino y etopósido), ifosfamida, clorhidrato de irinotecán, interferón alfa-2b, ixabepilona, lenalidomida (REVLIMID®, CC-5013), pomalidomida (POMALYST®/IMNOVID®), células asesinas activadas por linfocinas, MCP (mitoxantrona, clorambucil y prednisolona), melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, motexafin gadolinio, micofenolato mofetilo, nelarabina, obatoclax (GX15-070), oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, Omr-IgG-am (WNIG, Omrix), oxaliplatino, paclitaxel, palbociclib (PD0332991), pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal PEGilado, perifosina, prednisolona, prednisona, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, interferón alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximab, R-CHOP (rituximab y CHOP), R-CVP (rituximab y CVP), R-FCM (rituximab y FCM), R-ICE (rituximab e ICE), y R MCP (rituximab y MCP), R-roscovitina (seliciclib, CYC202), sargramostim, citrato de sildenafilo, simvastatina, sirolimus, estirilosulfonas, tacrolimus, tanespimicina, temsirolimus (CCl-779), talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, vincristina, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, SAHA (ácido suberanilohidroxámico, o suberoil, anilida y ácido hidroxámico), vemurafenib (Zelboraf®), venetoclax (ABT-199).

[1701] Un enfoque modificado es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula radioisotópica, como indio-111, itrio-90 y yodo-131. Algunos ejemplos de terapias combinadas son, entre otros, tositumomab con yodo 131 (BEXXAR<®>), ibritumomab tiuxetan con itrio 90 (ZEVALIN<®>) y BEXXAR<®>con CHOP.

[1702] Las terapias mencionadas pueden complementarse o combinarse con el trasplante o tratamiento de células madre. Los procedimientos terapéuticos incluyen el trasplante de células madre de sangre periférica, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el trasplante autólogo de médula ósea, la terapia con anticuerpos, la terapia biológica, la terapia con inhibidores enzimáticos, la irradiación corporal total, la infusión de células madre, la ablación de médula ósea con apoyo de células madre, trasplante de células madre de sangre periféricatratadas in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnica inmunoenzimática, terapia con rayos gamma cobalto-60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico no mieloablativo de células madre hematopoyéticas.

[1703] Terapia Combinada para Linfomas no Hodgkin

[1704] El tratamiento de los linfomas no Hodgkin (NHL), especialmente los de origen de células B, incluye el uso de anticuerpos monoclonales, enfoques de quimioterapia estándar (p. ej., CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), FCM (fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona), MCP (mitoxantrona, clorambucil y prednisolona), todos ellos incluyendo opcionalmente rituximab (R) y similares), radioinmunoterapia y combinaciones de los mismos, especialmente la integración de una terapia de anticuerpos con quimioterapia.

[1705] Ejemplos de anticuerpos monoclonales no conjugados para el tratamiento de cánceres de NHL/células B incluyen rituximab, alemtuzumab, anticuerpos anti-CD20 humanos o humanizados, lumiliximab, ligando inductor de apoptosis relacionado con anti-TNF (anti-TRAIL), bevacizumab, galiximab, epratuzumab, SGN-40 y anti-CD74.

[1706] Ejemplos de agentes anticuerpos experimentales utilizados en el tratamiento de NHL/cánceres de células B incluyen ofatumumab, ha20, PRO131921, alemtuzumab, galiximab, SGN-40, CHIR-12.12, epratuzumab, lumiliximab, apolizumab, milatuzumab, y bevacizumab.

[1707] Ejemplos de regímenes estándar de quimioterapia para cánceres de LNH/células B incluyen CHOP, FCM, CVP, MCP, R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), R-FCM, R-CVP y R MCP.

[1708] Entre los ejemplos de radioinmunoterapia para el NHL/cánceres de células B se incluyen el itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN<®>) y el yodo-131 tositumomab (BEXXAR<®>).

[1709] Terapia Combinada para Linfoma de Células del Manto

[1710] Los tratamientos terapéuticos para el linfoma de células del manto (MCL) incluyen quimioterapias combinadas como CHOP, hiperCVAD y FCM. Estos regímenes también pueden complementarse con el anticuerpo monoclonal rituximab para formar terapias combinadas R-CHOP, hyperCVAD-R y R-FCM. Cualquiera de las terapias mencionadas puede combinarse con el trasplante de células madre o la ICE para tratar la MCL.

[1711] Un enfoque alternativo para tratar el MCL es la inmunoterapia. Una inmunoterapia utiliza anticuerpos monoclonales como el rituximab. Otra utiliza vacunas contra el cáncer, como la GTOP-99, que se basan en la composición genética del tumor de cada paciente.

[1712] Un enfoque modificado para tratar el MCL es la radioinmunoterapia, en la que un anticuerpo monoclonal se combina con una partícula de radioisótopo, como el yodo-131 tositumomab (BEXXAR<®>) y el itrio-90 ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN<®>). En otro ejemplo, BEXXAR<®>se utiliza en tratamiento secuencial con CHOP (ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina), sulfato de vincristina (Oncovin) y prednisona).

[1713] Otros enfoques para tratar la MCL incluyen el trasplante autólogo de células madre junto con quimioterapia a dosis altas, la administración de inhibidores del proteasoma como bortezomib (VELCADE<®>o PS-341), o la administración de agentes antiangiogénesis como talidomida, especialmente en combinación con rituximab.

[1714] [0534]Otro enfoque de tratamiento es la administración de fármacos que conducen a la degradación de la proteína Bcl-2 y aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia, como el oblimersen, en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.

[1716] Otro enfoque de tratamiento incluye la administración de inhibidores de mTOR, que pueden conducir a la inhibición del crecimiento celular e incluso a la muerte celular. Ejemplos no limitantes son sirolimus, temsirolimus (TORISEL<®>, CCI-779), CC-115, CC-223, SF-1126, PQR-309 (bimiralisib), voxtalisib, GSK-2126458, y temsirolimus en combinación con<RITUXAN®>, VELCADE<®>, u otros agentes quimioterapéuticos.

[1718] Se han divulgado otras terapias recientes para MCL. Tales ejemplos incluyen flavopiridol, palbociclib (PD0332991), R-roscovitina (selicicilib, CYC202), estirilsulfonas, obatoclax (GX15-070), TRAIL, anticuerpos anti-TRAIL receptores de muerte DR4 y DR5, temsirolimus (TORISEL<®>, CCI-779), everolimus (RAD001), BMS-345541, curcumina, SAHA, talidomida, lenalidomida (REVLIMID<®>, CC-5013) y geldanamicina (17-AAG).

[1720] Terapia combinada de Macroglobulinemia de Waldenström

[1722] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar la Macroglobulinemia de Waldenström (WM) incluyen la aldesleucina (que puede sustituirse por una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento), alemtuzumab, alvocidib, trihidrato de amifostina, aminocamptotequina, antineoplastón A10, antineoplastón AS2-1, globulina antitimocítica, trióxido de arsénico, HSPPC-96 autólogo derivado de tumor humano, inhibidor de la proteína de la familia Bcl-2 ABT-263, betaaletina, bortezomib (VELCADE®), briostatina 1, busulfán, campath-1H, carboplatino, carmustina, acetato de caspofungina, CC-5103, cisplatino, clofarabina, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, denileukina diftitox, dexametasona, docetaxel, dolastatina 10, clorhidrato de doxorrubicina, DT-PACE, enzastaurina, epoetina alfa, epratuzumab (hLL2-anticuerpo humanizado anti-CD22), etopósido, everolimus, fenretinida, filgrastim, fludarabina, ibrutinib, ifosfamida, anticuerpo monoclonal MN-14 de indio-111, tositumomab de yodo-131, clorhidrato de irinotecán, ixabepilona, células asesinas activadas por linfocinas, melfalán, mesna, metotrexato, clorhidrato de mitoxantrona, anticuerpo monoclonal CD19 (como tisagenlecleucel-T, CART-19, CTL-019), anticuerpo monoclonal CD20, motexafin gadolinio, micofenolato mofetil, nelarabina, oblimersen, acetato de octreotida, ácidos grasos omega-3, oxaliplatino, paclitaxel, pegfilgrastim, clorhidrato de doxorrubicina liposomal PEGilado, pentostatina, perifosina, prednisona, ligando flt3 recombinante, trombopoyetina humana recombinante, interferón alfa recombinante, interleucina-11 recombinante, interleucina-12 recombinante, rituximab, sargramostim, citrato de sildenafilo (VIAGRA®), simvastatina, sirolimus, tacrolimus, tanespimicina, talidomida, linfocitos alogénicos terapéuticos, tiotepa, tipifarnib, tositumomab, ulocuplumab, veltuzumab, sulfato de vincristina, ditartrato de vinorelbina, vorinostat, vacuna peptídica WT1 126-134, vacuna peptídica análoga WT-1, ibritumomab tiuxetan itrio-90, epratuzumab humanizado itrio-90, y cualquier combinación de los mismos.

[1724] Entre los ejemplos de procedimientos terapéuticos utilizados para tratar la WM se incluyen el trasplante de células madre de sangre periférica, el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, el trasplante autólogo de médula ósea, la terapia con anticuerpos, la terapia biológica, la terapia con inhibidores enzimáticos, la irradiación corporal total, la infusión de células madre, ablación de médula ósea con apoyo de células madre, trasplante de células madre de sangre periféricatratadas in vitro, trasplante de sangre de cordón umbilical, técnicas inmunoenzimáticas, terapia con rayos gamma cobalto-60 de baja LET, bleomicina, cirugía convencional, radioterapia y trasplante alogénico no mieloablativo de células madre hematopoyéticas.

[1726] Tratamiento combinado del linfoma difuso de células B grandes

[1728] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona, anticuerpos monoclonales anti-CD20, etopósido, bleomicina, muchos de los agentes enumerados para WM y cualquier combinación de los mismos, como ICE y R-ICE. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar la LDCBG incluyen rituximab (Rituxan<®>), ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina), sulfato de vincristina (Oncovin<®>), prednisona, bendamustina, ifosfamida, carboplatino, etopósido, ibrutinib, polatuzumab vedotin piiq, bendamustina, copanlisib, lenalidomida (Revlimid<®>), dexametasona, citarabina, cisplatino, Yescarta<®>, Kymriah<®>, Polivy<®>(polatuzumab vedotin), BR (bendamustina (Treanda<®>), gemcitabina, oxiplatino, oxaliplatino, tafasitamab, polatuzumab, ciclofosfamida, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el LDCBG incluyen R-CHOP (rituximab ciclofosfamida clorhidrato de doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina)+ sulfato de vincristina (Oncovin<®>), prednisona), rituximab bendamustina, R-ICE (rituximab ifosfamida carboplatino etopósido), rituximab lenalomida, R-DHAP (rituximab dexametasona altas dosis de citarabina (Ara C) cisplatino), Polivy<®>(polatuzumab vedotin) BR (bendamustina (Treanda<®>) y rituximab (Rituxan<®>), R-GemOx (Gemcitabina oxaliplatino rituximab), Tafa-Len (tafasitamab lenalidomida), Tafasitamab Revlimid<®>, polatuzumab+bendamustina, Gemcitabina oxaliplatino, R-EPOCH (rituximab fosfato de etopósido prednisona sulfato de vincristina (Oncovin<®>) ciclofosfamida clorhidrato de doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina)), o CHOP (ciclofosfamida clorhidrato de doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina)+ sulfato de vincristina (Oncovin<®>) prednisona). En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el LDCBG incluyen tafasitamab, glofitamab, epcoritamab, Lonca-T (loncastuximab tesirina), Debio-1562, polatuzumab, Yescarta, JCAR017, loncastuximab tesirina (ADCT-402), brentuximab vedotin, MT-3724, odronextamab, Auto-03, Allo-501A, o TAK-007.

[1729] Terapia Combinada para Leucemia Linfocítica Crónica

[1730] Algunos ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar la leucemia linfocítica crónica (CLL) son el clorambucilo, la ciclofosfamida, la fludarabina, la pentostatina, la cladribina, la doxorrubicina, la vincristina, la prednisona, la prednisolona, el alemtuzumab, muchos de los agentes enumerados para la WM, y la quimioterapia combinada y la quimioinmunoterapia, incluidos los siguientes regímenes combinados comunes: CVP, R-CVP, ICE, R-ICE, FCR y FR.

[1731] Terapia Combinada para Mielofibrosis

[1732] Los agentes inhibidores de la mielofibrosis incluyen, entre otros, inhibidores de erizo, inhibidores de histona deacetilasa (HDAC) e inhibidores de tirosina quinasa. Ejemplos no limitantes de inhibidores de hedgehog son saridegib y vismodegib. Ejemplos de inhibidores de HDAC incluyen, pero no se limitan a, pracinostat y panobinostat. Ejemplos no limitantes de inhibidores de la tirosina quinasa son lestaurtinib, bosutinib, imatinib, radotinib y cabozantinib.

[1733] Terapia Combinada para Trastornos Hiperproliferativos

[1734] La gemcitabina, el nab-paclitaxel y la gemcitabina/nab-paclitaxel pueden usarse con un inhibidor de JAK y/o un inhibidor de PI3Kδ para tratar trastornos hiperproliferativos.

[1735] Terapia combinada para el síndrome mielodisplásico de alto riesgo (HR MDS)

[1736] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar los SMD RH incluyen azacitidina (Vidaza<®>), decitabina (Dacogen<®>), lenalidomida (Revlimid<®>), citarabina, idarubicina, daunorrubicina y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, las combinaciones incluyen citarabina daunorrubicina y citarabina idarrubicina. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar los SMD RH incluyen magrolimab, pevonedistat, venetoclax, sabatolimab, guadecitabina, rigosertib, ivosidenib, enasidenib, selinexor, BGB324, DSP-7888 o SNS-301.

[1737] Terapia combinada para el síndrome mielodisplásico de bajo riesgo (LR MDS)

[1738] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar los SMD LR incluyen lenalidomida, azacitidina y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar los SMD LR incluyen magrolimab, roxadustat, luspatercept, imetelstat, LB-100 o rigosertib.

[1739] Terapia combinada contra la leucemia mieloide aguda (AML)

[1740] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar la LMA incluyen citarabina, idarubicina, daunorrubicina, midostaurina (Rydapt<®>), venetoclax, azacitidina, ivasidenib, gilteritinib, enasidenib, citarabina a dosis bajas (LoDAC), mitoxantrona, fludarabina, factor estimulante de colonias de granulocitos, idarubicina, gilteritinib (Xospata<®>), enasidenib (Idhifa<®>), ivosidenib (Tibsovo<®>), decitabina (Dacogen<®>), mitoxantrona, etopósido, Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg<®>), glasdegib (Daurismo<®>), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar la LMA incluyen FLAG- Ida (fludarabina, citarabina (Ara-C), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) e idarrubicina), citarabina idarubicina, citarabina daunorrubicina midostaurina, venetoclax azacitidina, citarabina daunorrubicina, o MEC (mitoxantrona, etopósido y citarabina). En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar la LMA incluyen magrolimab, pevonedistat, venetoclax, sabatolimab, eprenetapopt o lemzoparlimab.

[1741] Terapia combinada para el mieloma múltiple (MM)

[1742] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el MM incluyen lenalidomida, bortezomib, dexametasona, daratumumab (Darzalex<®>), pomalidomida, ciclofosfamida, carfilzomib (Kyprolis<®>), elotuzumab (Empliciti) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el MM incluyen RVS (lenalidomida bortezomib dexametasona), RevDex (lenalidomida más dexametasona), CYBORD (ciclofosfamida bortezomib dexametasona), Vel/Dex (bortezomib más dexametasona) o PomDex (pomalidomida dexametasona a dosis bajas). En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el MM incluyen JCARH125, TAK-573, belantamabm, ide-cel (CAR-T).

[1743] Terapia Combinada para Cáncer de Mama

[1744] [0547]Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen paclitaxel unido a albúmina, anastrozol, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, everolimus, exemestano, fluorouracilo, fulvestrant, gemcitabina, ixabepilona, lapatinib, letrozol, metotrexato, mitoxantrona, paclitaxel, doxorrubicina liposomal pegilada, pertuzumab, tamoxifeno, toremifeno, trastuzumab, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama (p. ej, HR+/-/HER2 /-) incluyen trastuzumab (Herceptin<®>), pertuzumab (Peijeta<®>), docetaxel, carboplatino, palbociclib (Ibrance<®>), letrozol, trastuzumab emtansina (Kadcyla<®>), fulvestrant (Faslodex<®>), olaparib (Lynparza<®>), eribulina, tucatinib, capecitabina, lapatinib, everolimus (Afinitor<®>), exemestano, mesilato de eribulina (Halaven<®>) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen trastuzumab pertuzumab docetaxel, trastuzumab pertuzumab docetaxel carboplatino, palbociclib letrozol, tucatinib capecitabina, lapatinib capecitabina, palbociclib fulvestrant, o everolimus exemestano. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen trastuzumab deruxtecan (Enhertu<®>), datopotamab deruxtecan (DS-1062), enfortumab vedotin (Padcev<®>), balixafortide, elacestrant, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama incluyen balixafortida eribulina.

[1745] Terapia Combinada para Cáncer de Mama Triple Negativo

[1746] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de mama triple negativo incluyen ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, fluorouracilo, paclitaxel y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el TNBC incluyen olaparib (Lynparza<®>), atezolizumab (Tecentriq<®>), paclitaxel (Abraxane<®>), eribulina, bevacizumab (Avastin<®>), carboplatino, gemcitabina, mesilato de eribulina (Halaven<®>), sacituzumab govitecan (Trodelvy<®>), pembrolizumab (Keytruda<®>), cisplatino, doxorrubicina, epirrubicina o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos para tratar el CMTN incluyen atezolizumab paclitaxel, bevacizumab paclitaxel, carboplatino paclitaxel, carboplatino gemcitabina o paclitaxel gemcitabina. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el CMTN incluyen eriaspasa, capivasertib, alpelisib, rucaparib nivolumab, atezolumab paclitaxel gemcitabina capecitabina carboplatino, ipatasertib paclitaxel, ladiratuzumab vedotin pembrolimab, durvalumab DS-8201a, trilaciclib gemcitabina carboplatino. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el CMTN incluyen trastuzumab deruxtecan (Enhertu<®>), datopotamab deruxtecan (DS-1062), enfortumab vedotin (Padcev<®>), balixafortide adagloxad simolenina, nelipepimut-s (NeuVax<®>), nivolumab (Opdivo<®>), rucaparib, toripalimab (Tuoyi<®>), camrelizumab, capivasertib, durvalumab (Imfinzi<®>), y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el CMTN incluyen nivolumab rucaparib, bevacizumab (Avastin<®>) quimioterapia, toripalimab paclitaxel, toripalimab paclitaxel unido a albúmina, camrelizumab quimioterapia, pembrolizumab quimioterapia, balixafortide eribulina, durvalumab trastuzumab deruxtecan, durvalumab paclitaxel, o capivasertib paclitaxel.

[1747] Terapia Combinada para Cáncer de Vejiga

[1748] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de vejiga incluyen atezolizumab, carboplatino, cisplatino, docetaxel, doxorrubicina, fluorouracilo (5-FU), gemcitabina, idosfamida, interferón alfa-2b, metotrexato, mitomicina, nabpaclitaxel, paclitaxel, pemetrexed, tiotepa, vinblastina y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de vejiga incluyen eganelisib nivolumab, pembrolizumab (Keytruda<®>) enfortumab vedotin (Padcev<®>), nivolumab ipilimumab, duravalumab tremelimumab, lenvatinib pembrolizumab, enfortumab vedotin (Padcev<®>) pembrolizumab, y bempegaldesleukin nivolumab.

[1749] Terapia Combinada para Cáncer Colorrectal

[1750] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer colorrectal incluyen bevacizumab, capecitabina, cetuximab, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, panitumumab, zivaflibercept y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el CCR incluyen bevacizumab (Avastin<®>), leucovorina, 5-FU, oxaliplatino (FOLFOX), pembrolizumab (Keytruda<®>), FOLFIRI, regorafenib (Stivarga<®>), aflibercept (Zaltrap<®>), cetuximab (Erbitux<®>), Lonsurf (Orcantas<®>), XELOX, FOLFOXIRI, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el CCR incluyen bevacizumab leucovorina 5-FU oxaliplatino (FOLFOX), bevacizumab FOLFIRI, bevacizumab FOLFOX, aflibercept FOLFIRI, cetuximab FOLFIRI, bevacizumab XELOX y bevacizumab FOLFOXIRI. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el CCR incluyen binimetinib encorafenib cetuximab, trametinib dabrafenib panitumumab, trastuzumab pertuzumab, napabucasina FOLFIRI bevacizumab, nivolumab ipilimumab.

[1751] Terapia Combinada para Cáncer de Próstata Resistente a la Castración

[1752] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración incluyen abiraterona, cabazitaxel, docetaxel, enzalutamida, prednisona, sipuleucel-T, una protoxina proaerolisina (PA) de Aeromonas, con un sitio de escisión de proteasa específico de la próstata, como PRX302 (topsalysin); y cualquier combinación de los mismos.

[1753] Terapia combinada del cáncer de esófago y de la unión esofagogástrica

[1754] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de esófago y de la unión esofagogástrica incluyen capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, epirubicina, fluoropirimidina, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de la unión gastroesofágica (GEJ) incluyen herceptina, cisplatino, 5-FU, ramicurimab o paclitaxel. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de GEJ incluyen magrolimab, ALX-148, AO-176 o IBI-188.

[1755] Terapia Combinada para Cáncer Gástrico

[1756] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer gástrico incluyen capecitabina, carboplatino, cisplatino, docetaxel, epirubicina, fluoropirimidina, fluorouracilo, irinotecán, leucovorina, mitomicina, oxaliplatino, paclitaxel, ramucirumab, trastuzumab y cualquier combinación de los mismos.

[1757] Tratamiento combinado del cáncer de cabeza y cuello

[1758] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de cabeza y cuello incluyen afatinib, bleomicina, capecitabina, carboplatino, cetuximab, cisplatino, docetaxel, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, metotrexato, nivolumab, paclitaxel, zimberelimab (AB122), pembrolizumab, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.

[1759] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) incluyen pembrolizumab, carboplatino, 5-FU, docetaxel, cetuximab (Erbitux<®>), cisplatino, nivolumab (Opdivo<®>) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el HNSCC incluyen pembrolizumab carboplatino 5-FU, cetuximab cisplatino 5-FU, cetuximab carboplatino 5-FU, cisplatino 5-FU y carboplatino 5-FU. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el HNSCC incluyen durvalumab, durvalumab tremelimumab, nivolumab ipilimumab, rovaluecel, pembrolizumab, pembrolizumab epacadostat, GSK3359609 pembrolizumab, lenvatinib pembrolizumab, retifanlimab, retifanlimab enobituzumab, ADU-S100 pembrolizumab, epacadostat nivolumab+ ipilimumab/lirilumab.

[1760] Terapia Combinada para Cáncer Hepatobiliar

[1761] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer hepatobiliar incluyen capecitabina, cisplatino, fluoropirimidina, 5-fluorourcil, gemecitabina, oxaliplatino, sorafenib y cualquier combinación de los mismos.

[1762] Terapia Combinada para Carcinoma Hepatocelular

[1763] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el carcinoma hepatocelular incluyen capecitabina, doxorrubicina, gemcitabina, sorafenib y cualquier combinación de los mismos.

[1764] Terapia Combinada para Cáncer de Pulmón no Microcítico

[1765] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) incluyen afatinib, paclitaxel unido a albúmina, alectinib, bevacizumab, biosimilar de bevacizumab, cabozantinib, carboplatino, cisplatino, crizotinib, dabrafenib, docetaxel, erlotinib, etopósido, gemcitabina, nivolumab, paclitaxel, zimberelimab (AB122), pembrolizumab, pemetrexed, ramucirumab, trametinib, trastuzumab, vandetanib, vemurafenib, vinblastina, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el NSCLC incluyen alectinib (Alecensa<®>), dabrafenib (Tafinlar<®>), trametinib (Mekinist<®>), osimertinib (Tagrisso<®>), entrectinib (Tarceva<®>), crizotinib (Xalkori<®>), pembrolizumab (Keytruda<®>), carboplatino, pemetrexed (Alimta<®>), nab-paclitaxel (Abraxane<®>), ramucirumab (Cyramza<®>), docetaxel, bevacizumab (Avastin<®>), brigatinib, gemcitabina, cisplatino, afatinib (Gilotrif<®>), nivolumab (Opdivo<®>), gefitinib (Iressa<®>) y sus combinaciones. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el NSCLC incluyen dabrafenib trametinib, pembrolizumab carboplatino pemetrexed, pembrolizumab carboplatino nab-paclitaxel, ramucirumab docetaxel, bevacizumab carboplatino pemetrexed, pembrolizumab pemetrexed carboplatino, cisplatino pemetrexed, bevacizumab carboplatino nabpaclitaxel, cisplatino gemcitabina, nivolumab docetaxel, carboplatino pemetrexed, carboplatino nab-paclitaxel, o pemetrexed cisplatino carboplatino. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para el NSCLC incluyen datopotamab deruxtecan (DS-1062), trastuzumab deruxtecan (Enhertu<®>), enfortumab vedotin (Padcev<®>), durvalumab, canakinumab, cemiplimab, nogapendekin alfa, avelumab, tiragolumab, domvanalimab, vibostolimab, ociperlimab, o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el NSCLC incluyen datopotamab deruxtecan pembrolizumab, datopotamab deruxtecan durvalumab, durvalumab tremelimumab, pembrolizumab lenvatinib pemetrexed, pembrolizumab olaparib, nogapendekin alfa (N-803) pembrolizumab, tiragolumab atezolizumab, vibostolimab pembrolizumab, u ociperlimab tislelizumab.

[1766] Terapia Combinada para Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas

[1767] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) incluyen bendamustime, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, gemcitabina, ipillimumab, irinotecán, nivolumab, paclitaxel, temozolomida, topotecán, vincristina, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el CPCP incluyen atezolizumab, carboplatino, cisplatino, etopósido, paclitaxel, topotecán, nivolumab, durvalumab, trilaciclib o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el CPCP incluyen atezolizumab carboplatino etopósido, atezolizumab carboplatino, atezolizumab etopósido o carboplatino paclitaxel.

[1768] Terapia combinada para Melanoma

[1769] [0560]Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de melanoma incluyen paclitaxel unido a albúmina, carboplatino, cisplatino, cobiemtinib, dabrafenib, dacrabazina, IL-2, imatinib, interferón alfa-2b, ipilimumab, nitrosourea, nivolumab, paclitaxel, zimberelimab (AB122), pembrolizumab, pilimumab, temozolomida, trametinib, vemurafenib, vinblastina y cualquier combinación de los mismos.

[1770] Terapia Combinada para Cáncer de Ovario

[1771] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de ovario incluyen 5-flourouracilo, paclitaxel unido a albúmina, altretamina, anastrozol, bevacizumab, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, exemestano, gemcitabina, ifosfamida, irinotecán, letrozol, acetato de leuprolida, doxorrubicina liposomal, acetato de megestrol, melfalán, olaparib, oxaliplatino, paclitaxel, pazopanib, pemetrexed, tamoxifeno, topotecán, vinorelbina y cualquier combinación de los mismos.

[1772] Terapias combinadas para el cáncer de próstata

[1773] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de próstata incluyen enzalutamida (Xtandi<®>), leuprolida, trifluridina, tipiracilo (Lonsurf), cabazitaxel, prednisona, abiraterona (Zytiga<®>), docetaxel, mitoxantrona, bicalutamida, LHRH, flutamida, ADT, sabizabulina (Veru-111) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de próstata incluyen enzalutamida leuprolida, trifluridina tipiracilo (Lonsurf), cabazitaxel prednisona, abiraterona prednisona, docetaxel prednisona, mitoxantrona prednisona, bicalutamida LHRH, flutamida LHRH, leuprolida flutamida y abiraterona prednisona ADT.

[1774] Terapia Combinada para Cáncer de Páncreas

[1775] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de páncreas incluyen 5-fluorourcil, paclitaxel unido a albúmina, capecitabina, cisplatino, docetaxel, erlotinib, fluoropirimidina, gemcitabina, irinotecán, leucovorina, oxaliplatino, paclitaxel y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos utilizados para tratar el cáncer de páncreas incluyen 5-FU leucovorina oxaliplatino irinotecán, 5-FU irinotecán nanoliposomal, leucovorina irinotecán nanoliposomal y gemcitabina nab-paclitaxel.

[1776] Terapia Combinada para Carcinoma de Células Renales

[1777] Los agentes terapéuticos utilizados para tratar el carcinoma de células renales incluyen axitinib, bevacizumab, cabozantinib, erlotinib, everolimus, levantinib, nivolumab, pazopanib, sorafenib, sunitinib, temsirolimus y cualquier combinación de los mismos.

[1778] 13. Terapias combinadas - Antivirales y anticancerígenas

[1779] Agentes dirigidos contra CD47

[1780] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agente que interrumpe la unión de CD47 a SIRPα, p. ej., un agente que se dirige o se une a CD47 o un agente que se dirige a SIRPα. En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de CD47 (IAP, MER6, OA3; ID Gen NCBI: 961). Ejemplos de inhibidores de CD47 incluyen, sin limitación, mAbs anti-CD47 (Vx-1000, Vx-1004), mAbs anti-CD47 humanos (CNTO-7108), CC-90002, CC-90002-ST-001, anticuerpo humanizado anti-CD47 (Hu5F9-G4; magrolimab), lemzoparlimab (TJC-4), letaplimab (IBI-188), NI-1701, NI-1801, RCT-1938, STI-6643, GenSci-059 y TTI-621. En algunas realizaciones, el inhibidor de CD47,p. ej., el anticuerpo anti-CD47 humano, es magrolimab. En algunas realizaciones, el inhibidor de CD47 es un anticuerpo biespecífico dirigido a CD47, como IBI-322 (CD47/PD-L1), IMM-0306 (CD47/CD20), TJ-L1C4 (CD47/PD-L1), HX-009 (CD47/PD-1), PMC-122 (CD47/PD-L1), PT-217, (CD47/DLL3), IMM-26011 (CD47/FLT3), IMM-0207 (CD47/VEGF), IMM-2902 (CD47/HER2), BH29xx (CD47/PD-L1), IMM-03 (CD47/CD20), IMM-2502 (CD47/PD-L1), HMBD-004B (CD47/BCMA), HMBD-004A (CD47/CD33), TG-1801 (NI-1701), o NI-1801. En algunas realizaciones, el inhibidor de CD47 es magrolimab. En algunas realizaciones, el agente dirigido a CD47 es una célula CAR-T, tal como KD 045.

[1781] Agentes dirigidos SIRPα

[1782] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un agente de orientación SIRPα (ID Gen NCBI: 140885; UniProt P78324). Entre los ejemplos de agentes dirigidos o de unión a SIRPα se incluyen, sin limitación, inhibidores de SIRPα, como AL-008, RRx-001 y CTX-5861, y anticuerpos anti-SIRPα, como FSI-189 (GS-0189), ES-004, BI-765063, ADU1805, CC-95251 y Q-1801 (SIRPα/PD-L1).

[1783] En los documentos WO200140307, WO2002092784, WO2007133811, WO2009046541, WO2010083253, WO2011076781, WO2013056352, WO2015138600, WO2016179399, WO2016205042, WO2017178653, WO2018026600, WO2018057669, WO2018107058, WO2018190719, WO2018210793, WO2019023347, WO2019042470, WO2019175218, WO2019183266, WO2020013170 y WO2020068752, se describen, por ejemplo, otros agentes dirigidos contra SIRPα.

[1785] Agonistas FLT3

[1787] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe aquí, se combina o coadministra con un agonista de FLT3 (ID Gen NCBI: 2322;a.k.a.,CD135, FLK-2, FLK2, STK1). En algunas realizaciones, el anticuerpo y/o la proteína de fusión proporcionados en el presente documento se administran con un ligando de FLT3. En algunas realizaciones, el anticuerpo y/o la proteína de fusión proporcionados en el presente documento se administran con una proteína de fusión FLT3L-Fc,p. ej.,como se describe en el documento WO2020263830. En algunas realizaciones, el anticuerpo y/o la proteína de fusión proporcionados en el presente documento se administran con GS-3583 o CDX-301. una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con GS-3583.

[1789] Inhibidores de la Fosfatidilinositol 3-Quinasa (PI3K)

[1791] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de una subunidad catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa, p. ej., subunidad catalítica alfa de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PIK3CA, CLAPO, CLOVE, CWS5, MCAP, MCM, MCMTC, PI3K, PI3K-alfa, p110-alfa; ID Gen NCBI: 5290); fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa subunidad catalítica beta (PIK3CB, P110BETA, PI3K, PI3KBETA, PIK3C1; ID Gen NCBI: 5291); subunidad catalítica gamma de la fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato-3-quinasa (PIK3CG, PI3CG, PI3K, PI3Kgamma, PIK3, p110gamma, p120-PI3K; Gene ID: 5494); y/o fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa subunidad catalítica delta (PIK3CD, APDS, IMD14, P110DELTA, PI3K, p110D, ID Gen NCBI: 5293). En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K es un inhibidor pan-PI3K. Ejemplos de inhibidores de PI3K incluyen, sin limitación, ACP-319, AEZA-129, AMG-319, AS252424, AZD8186, BAY 1082439, BEZ235, bimiralisib (PQR309), buparlisib (BKM120), BYL719 (alpelisib), orotato de carboxiamidotriazol (CTO), CH5132799, CLR-457, CLR-1401, copanlisib (BAY 80-6946), DS-7423, dactolisib, duvelisib (IPI-145), fimepinostat (CUDC-907), gedatolisib (PF-05212384), GDC-0032, GDC-0084 (RG7666), GDC-0077, pictilisib (GDC-0941), GDC-0980, GSK2636771, GSK2269577, GSK2141795, idelalisib (<Zydelig®>), INCB040093, INCB50465, IPI-443, IPI-549, KAR4141, LY294002, LY3023414, NERLYNX<®>(neratinib), nemiralisib (GSK2269557), omipalisib (GSK2126458, GSK458), OXY111A, panulisib (P7170, AK151761), PA799, perifosina (KRX-0401), Pilaralisib (SAR245408; XL147), puquitinib mesilato (XC-302), SAR260301, seletalisib (UCB-5857), serabelisib (INK-1117,MLN-1117,TAK-117), SF1126, sonolisib (PX-866), RG6114, RG7604, rigosertib sódico (ON-01910 sódico), RP5090, tenalisib (RP6530), RV-1729, SRX3177, taselisib, TG100115, umbralisib (TGR-1202), TGX221, voxtalisib (SAR245409), VS-5584, WX-037, X-339, X-414, XL499, XL756, wortmannin, ZSTK474, y los compuestos descritos en documento WO 2005/113556 (ICOS), documento WO 2013/052699 (Gilead Calistoga), documento WO 2013/116562 (Gilead Calistoga), documento WO 2014/100765 (Gilead Calistoga), documento WO 2014/100767 (Gilead Calistoga), y documento WO 2014/201409 (Gilead Sciences).

[1793] Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)

[1795] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IGHD3, IMD1, PSCTK1, XLA; ID Gen NCBI: 695). Ejemplos de inhibidores de BTK incluyen, sin limitación, tirabrutinib (GS-4059), (S)-6-amino-9-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-7-(4-fenoxifenil)-7H-purin-8(9H)-ona, ABBV-105, acalabrutinib (ACP-196), AC-058, AC-0025, ARQ-531, BMS-986142, dasatinib, ibrutinib (PCI-32765, CRA-032765), GDC-0853, PRN-1008, SNS-062, zanubrutinib (BGB-3111), CB988, HM71224, KBP-7536, M-2951 (evobrutinib), M7583, tirabrutinib (ONO-4059), ML-319, MSC-2364447, PRN-1008, RDX-022, RG-7845, spebrutinib (CC-292), TAK-020, TAS-5315, TP-0158, TP-4207, vecabrutinib (SNS-062), ARQ-531, SHR-1459, DTRMWXHS-12, y los compuestos divulgados en documentos US20140330015 (Ono Pharmaceutical), US20130079327 (Ono Pharmaceutical), y US20130217880 (Ono Pharmaceutical).

[1797] Antagonistas alfa-4/beta-7

[1799] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p.

[1800] ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un antagonista alfa-4/beta-7. [4] Algunos ejemplos de antagonistas de la integrina alfa-7/beta-100 son PTG-170, TRK-170, abrilumab, etrolizumab, carotegrast metilo, y vedolizumab.

[1801] Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)

[1802] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de una histona deacetilasa, p. ej.,histona deacetilasa 1 (HDAC1; ID Gen NCBI: 3065), histona desacetilasa 2 (HDAC2; ID Gen NCBI: 3066), histona deacetilasa 3 (HDAC3; ID Gen NCBI: 8841), histona deacetilasa 4 (HDAC4; ID Gen NCBI: 9759), histona desacetilasa 5 (HDAC5; ID Gen NCBI: 10014), histona deacetilasa 6 (HDAC6; ID Gen NCBI: 10013), histona deacetilasa 7 (HDAC7; ID Gen NCBI: 51564), histona deacetilasa 8 (HDAC8; ID Gen NCBI: 55869); histona desacetilasa 9 (HDAC9; ID Gen NCBI: 9734), histona deacetilasa 11 (HDAC11; ID Gen NCBI: 79885). Ejemplos de inhibidores de HDAC que pueden combinarse con una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos, descritas en el presente documento, incluyen, sin limitación, abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CT-101, CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, romidepsina, SHP-141, TMB-ADC, ácido valproico (VAL-001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat, romidepsina, tucidinostat..

[1803] Inhibidores o antagonistas de la quinasa dependiente de ciclina (CDK)

[1804] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1 (CDK1, CDC2; CDC28A; P34CDC2; ID Gen NCBI: 983); quinasa dependiente de ciclina 2 (CDK2, CDKN2; p33(CDK2); ID Gen NCBI: 1017); quinasa dependiente de ciclina 3 (CDK3,; ID Gen NCBI: 1018); quinasa dependiente de ciclina 4 (CDK4, CMM3; PSK-J3; ID Gen NCBI: 1019); quinasa dependiente de ciclinas 6 (CDK6, MCPH12; PLSTIRE; ID Gen NCBI: 1021); quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7, CAK; CAK1; HCAK; MO15; STK1; CDKN7; p39MO15; ID Gen NCBI: 1022); quinasa dependiente de ciclina 9 (CDK9, TAK; C-2k; CTK1; CDC2L4; PITALRE; ID Gen NCBI: 1025). Los inhibidores de CDK 1, 2, 3, 4, 6, 7 y/o 9 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, entre otros, abemaciclib, alvocidib (HMR-1275, flavopiridol), AT-7519, dinaciclib, ibrance, FLX-925, LEE001, palbociclib, ribociclib, rigosertib, selinexor, UCN-01, SY1365, CT-7001, SY-1365, G1T38, milciclib, hidrato de simurosertib (TAK931), trilaciclib, PF-06873600, AZD4573 y TG-02. En algunas realizaciones, el inhibidor o antagonista de CDK4/CDK6/CDK9 se selecciona del grupo que consiste en VS2-370.

[1805] Inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC)

[1806] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de una histona deacetilasa, p. ej., histona deacetilasa 9 (HDAC9, HD7, HD7b, HD9, HDAC, HDAC7, HDAC7B, HDAC9B, HDAC9FL, HDRP, MITR; Gene ID: 9734). Algunos ejemplos de inhibidores de HDAC son abexinostat, ACY-241, AR-42, BEBT-908, belinostat, CKD-581, CS-055 (HBI-8000), CUDC-907 (fimepinostat), entinostat, givinostat, mocetinostat, panobinostat, pracinostat, quisinostat (JNJ-26481585), resminostat, ricolinostat, SHP-141, ácido valproico (VAL-001), vorinostat, tinostamustina, remetinostat y entinostat.

[1807] 14. Terapias combinadas - Refuerzo de la respuesta inmunitaria

[1808] En el contexto de terapias antivirales y anticancerosas, en diversas realizaciones una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una terapia inmunoestimuladora. Las terapias inmunoestimulantes ilustrativas incluyen, sin limitación, bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios, estimuladores, activadores o agonistas de proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores, agonistas de receptores tipo Toll (TLR), agonistas de receptores de citoquinas o quimioquinas. captadores de células T y captadores de células NK.

[1809] Proteínas receptoras del punto de control inmunitario

[1810] [0575]En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más bloqueadores o inhibidores de proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios y/o con uno o más estimuladores, activadores o agonistas de proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores. El bloqueo o la inhibición de los puntos de control inmunitarios inhibitorios puede regular positivamente la activación de las células T o NK e impedir el escape inmunitario de las células infectadas. La activación o estimulación de puntos de control inmunitarios estimuladores puede aumentar el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en la terapéutica infecciosa. En varias realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células T (p. ej., revisado en Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110; y Wykes, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(2):91-104). En varias realizaciones, las proteínas o receptores de punto de control inmunitario regulan las respuestas de las células NK (p. ej., revisado en Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75 y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688).

[1812] Ejemplos de proteínas o receptores de punto de control inmunitario que pueden combinarse con una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, incluyen sin limitación CD27, CD70; CD40, CD40LG; CD47, CD48 (SLAMF2), dominio transmembrana e inmunoglobulina que contiene 2 (TMIGD2, CD28H), CD84 (LY9B, SLAMF5), CD96, CD160 (NK1, NK28, BY55), MS4A1 (CD20), CD244 (SLAMF4); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T que contiene dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); ligando 1 del receptor 3 de citotoxicidad de células asesinas naturales (NCR3LG1, B7H6); HERV-H LTR-asociating 2 (HHLA2, B7H7); coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF8 (CD30), TNFSF8 (CD30L); TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1), TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2), TNFRSF10 (TRAIL); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); TNFRSF17 (BCMA, CD269), TNFSF13B (BAFF); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); secuencia A relacionada con el polipéptido de clase I del CMH (MICA); secuencia B relacionada con el polipéptido de clase I del CMH (MICB); CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD80 (B7-1), CD28; molécula de adhesión celular nectina 2 (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR, CD155); proteína que contiene un dominio de inmunoglobulina relacionado con PVR (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); proteína 4 que contiene dominios de inmunoglobulina y mucina de células T (TIMD4; TIM4); hepatitis A virus cellular receptor 2 (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectin 9 (LGALS9); lymphocyte activating 3 (LAG3, CD223); miembro de la familia 1 de la molécula de activación linfocítica señalizadora (SLAMF1, SLAM, CD150); antígeno linfocitario 9 (LY9, CD229, SLAMF3); miembro de la familia 6 de la SLAM (SLAMF6, CD352); miembro de la familia 7 de la SLAM (SLAMF7, CD319); lectina 7 similar a la Ig de unión al ácido siálico (SIGLEC7); lectina 9 similar a inmunoglobulina de unión al ácido siálico (SIGLEC9); proteína 1 de unión a UL16 (ULBP1); proteína 2 de unión a UL16 (ULBP2); proteína 3 de unión a UL16 (ULBP3); transcrito temprano del ácido retinoico 1E (RAET1E; ULBP4); transcrito temprano 1G del ácido retinoico (RAET1G; ULBP5); transcrito temprano 1L del ácido retinoico (RAET1L; ULBP6); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor C1 similar a la lectina de células asesinas (KLRC1, NKG2A, CD159A); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); receptor C2 similar a la lectina de células asesinas (KLRC2, CD159c, NKG2C); receptor similar a la lectina de células asesinas C3 (KLRC3, NKG2E); receptor similar a la lectina de células asesinas C4 (KLRC4, NKG2F); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); Receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); receptor similar a la lectina de células asesinas D1 (KLRD1); receptor similar a la lectina de células asesinas G1 (KLRG1; CLEC15A, MAFA, 2F1) y quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1, MAP4K1).

[1814] [0577]En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD274 (CD274, PDL1, PD-L1); ligando 2 de muerte celular programada 1 (PDCD1LG2, PD-L2, CD273); muerte celular programada 1 (PDCD1, PD1, PD-1); proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152); CD276 (B7H3); inhibidor 1 de la activación de células T con dominio V-set (VTCN1, B7H4); receptor inmunorregulador V-set (VSIR, B7H5, VISTA); miembro 11 de la superfamilia de inmunoglobulinas (IGSF11, VSIG3); TNFRSF14 (HVEM, CD270), TNFSF14 (HVEML); CD272 (asociado a linfocitos B y T (BTLA)); dominio de inmunoglobulinas relacionado con PVR (PVRIG, CD112R); inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT); activador de linfocitos 3 (LAG3, CD223); receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2, TIMD3, TIM3); galectina 9 (LGALS9); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); y receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1). En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células T ilustrativos incluyen, sin limitación, CD27, CD70; CD40, CD40LG; coestimulador inducible de células T (ICOS, CD278); ligando coestimulador inducible de células T (ICOSLG, B7H2); miembro 4 de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF4, OX40); miembro 4 de la superfamilia TNF (TNFSF4, OX40L); TNFRSF9 (CD137), TNFSF9 (CD137L); TNFRSF18 (GITR), TNFSF18 (GITRL); CD80 (B7-1), CD28; molécula 2 de adhesión celular nectina (NECTIN2, CD112); CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4), molécula de adhesión celular del receptor de poliovirus (PVR) (PVR, CD155). Véase,p. ej., Xu, et al., J Exp Clin Cancer Res. (2018) 37:110.

[1816] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden tales polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más bloqueadores o inhibidores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario inhibitorios de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR, CD158E1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR2DL1); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 2 (KIR2DL2); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, dos dominios Ig y cola citoplasmática larga 3 (KIR2DL3); receptor similar a la inmunoglobulina de células asesinas, tres dominios Ig y cola citoplasmática larga 1 (KIR3DL1); CD160(a.a.k.a,BY55, NK1, NK28; ID Gen NCBI: 11126); receptor B1 similar a la lectina de células asesinas (KLRB1,a.k.a. CD161, CLEC5B; ID Gen NCBI: 3820); receptor C1 similar a la lectina de células asesinas (KLRC1, NKG2A, CD159A); y receptor D1 similar a la lectina de células asesinas (KLRD1, CD94). En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más agonistas o activadores de una o más proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK. Las proteínas o receptores de punto de control inmunitario estimuladores de células NK ilustrativos incluyen, sin limitación, CD16, CD226 (DNAM-1); CD244 (2B4, SLAMF4); receptor K1 similar a la lectina de células asesinas (KLRK1, NKG2D, CD314); miembro 7 de la familia SLAM (SLAMF7). Véase,p. ej., Davis, et al., Semin Immunol. (2017) 31:64-75; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54 y Chiossone, et al., Nat Rev Immunol. (2018) 18(11):671-688.

[1818] En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende un inhibidor proteínico (p. ej., anticuerpo o fragmento del mismo, o anticuerpo mimético) de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprende una pequeña molécula orgánica inhibidora de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4.

[1820] Ejemplos de inhibidores de CTLA4 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen sin limitación ipilimumab, tremelimumab, BMS-986218, AGEN1181, AGEN1884 (zalifrelimab), BMS-986249, MK-1308, REGN-4659, ADU-1604, CS-1002 (biosimilar de ipilimumab), BCD-145, APL-509, JS-007, BA-3071, ONC-392, AGEN2041, JHL-1155, KN-044, CG-0161, ATOR-1144, PBI-5D3H5, BPI-002, así como los inhibidores multiespecíficos FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), MEDI-5752 (CTLA4/PD-1), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4) y AK-104 (CTLA4/PD-1).

[1822] Ejemplos de inhibidores de la muerte celular programada 1 (PDCD1; ID Gen NCBI: 5133; CD279, PD-1, PD1) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, entre otros, zimberelimab (AB122, GLS-010, WBP-3055), pembrolizumab (KEYTRUDA<®>, MK-3475, SCH900475), nivolumab (OPDIVO<®>, BMS-936558, MDX-1106), cemiplimab (LIBTAYO<®>; cemiplimab-rwlc, REGN-2810), pidilizumab (CT-011), AMG-404, MEDI0680 (AMP-514), espartalizumab (PDR001), tislelizumab (BGB-A317), toripalimab (JS-001), genolimzumab (CBT-501, APL-501, GB 226), SHR-1201, camrelizumab (SHR-1210), sintilimab (TYVYT<®>; IBI-308), dostarlimab (TSR-042, WBP-285), lambrolizumab (MK-3475); sasanlimab (PF-06801591), cetrelimab (JNJ-63723283), serplulimab (HLX-10), retifanlimab (MGA-012), balstilimab (AGEN2034), prolgolimab (BCD 100), budigalimab (ABBV-181), vopratelimab (JTX-4014), AK-103 (HX-008), AK-105, CS-1003, BI-754091, LZM-009, Sym-021, BAT-1306, PD1-PIK, tebotelimab (MGD013; PD-1/LAG-3), RO-7247669 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1), RO-7121661 (PD-1/TIM-3), RG7769 (PD-1/TIM-3), PF-06936308 (PD-1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD-1/CTLA4), XmAb-20717 (PD-1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1) y MEDI-5752 (CTLA4/PD-1). En algunas realizaciones, el primer y/o segundo dominio de unión a antígeno comprende el dominio extracelular del ligando 2 de la muerte celular programada humana (PD-L2) y se une a PD1(p. ej.,AMP-224).

[1824] [0582]Ejemplos de inhibidores de la molécula CD274 (ID Gen NCBI: Identificación genética: 29126; B7-H, B7H1, PD-L1) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, entre otros, atezolizumab (TECENTRIQ<®>), avelumab (BAVENCIO<®>; MSB0010718C), envafolimab (ASC22), durvalumab (IMFINZI<®>; MEDI-4736), BMS-936559 (MDX1105), cosibelimab (CK-301), lodapolimab (LY 3300054), garivulimab (BGB A333), envafolimab (KN035), opucolimab (HLX 20), manelimab (BCD 135), CX-072, CBT-502 (TQB2450), MSB-2311, SHR-1316, sugemalimab (CS-1001; WBP3155), A167 (KL-A167, HBM 9167), STI-A1015 (IMC-001), FAZ-053, BMS-936559 (MDX1105), INCB086550, GEN-1046 (PD-L1/4-1BB), FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28), M7824 (PD-L1/TGFβ-dominio CE), CA-170 (PD-L1/VISTA), CDX-527 (CD27/PD-L1), LY-3415244 (TIM-3/PDL1), INBRX-105 (4-1BB/PDL1) y GNS-1480 (PD-L1/EGFR), y además incluye células asesinas naturales alogénicas derivadas de humanos diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a PD-L1, como PD-L1 t-haNK.

[1826] En algunas realizaciones, se combina o coadministra un inhibidor de molécula pequeña de CD274 o PDCD1,p. ej.,como los seleccionados del grupo que consiste en GS-4224, GS-4416, INCB086550 y MAX10181. Ejemplos adicionales de inhibidores de PD-L1 de molécula pequeña que pueden combinarse o coadministrarse incluyen los divulgados en Publicaciones N.º US2018305315 (Gilead Sciences), US2020017471 (Gilead Sciences) y US2019270727 (Gilead Sciences). En algunas realizaciones, la molécula pequeña inhibidora de CTLA4 comprende BPI-002.

[1828] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un anticuerpo anti-TIGIT, como etigilimab, BMS-986207, tiragolumab(a.k.a.,MTIG-7192A; RG-6058; RO 7092284), vibostolimab (MK-7684), AGEN1307, AGEN1327, AGEN1777, COM-902, IBI-939, AB154, SGN-TGT, MG1131, BGB-A1217 y EOS884448 (EOS-448).

[1830] Inhibidores de células T reguladoras

[1832] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de células T reguladoras. La inhibición de la actividad de las células T reguladoras (Treg) o el agotamiento de las Treg puede mitigar, superar o revertir la supresión de las respuestas inmunitarias antivirales o antitumorales y tener efectos antivirales o anticancerígenos.Véase, p. ej.,Plitas y Rudensky, Annu. Rev. Cancer Biol. (2020) 4:459-77; Tanaka y Sakaguchi, Eur. J. Immunol. (2019) 49:1140-1146. En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más inhibidores de la actividad de Treg o un agente depletor de Treg. La inhibición o depleción de las Treg puede aumentar el efecto de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en terapias antivirales y anticancerígenas.

[1834] En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más inhibidores de Treg. En algunas realizaciones, el inhibidor de Treg puede suprimir la migración de Tregs al microambiente tumoral. En algunas realizaciones, el inhibidor de Treg puede reducir la función inmunosupresora de las Treg. En algunas realizaciones, el inhibidor de Treg puede modular el fenotipo celular e inducir la producción de citoquinas proinflamatorias. Los inhibidores de Treg ejemplares incluyen, sin limitación, CCR4 (ID Gen NCBI: 1233) antagonistas y degradadores de proteínas de dedo de zinc de Ikaros (p. ej., Ikaros (IKZF1; ID Gen NCBI: 10320), Helios (IKZF2; ID Gen NCBI: 22807), Aiolos (IKZF3; ID Gen NCBI: 22806), y Eos (IKZF4; ID Gen NCBI: 64375).

[1836] Ejemplos de degradadores de Helios que pueden ser coadministrados incluyen sin limitación I-57 (Novartis) y compuestos divulgados en los documentos WO2019038717, WO2020012334, WO20200117759, y WO2021101919.

[1838] En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej .,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más agentes deplecionantes de Treg. En algunas realizaciones, el agente depletor de Treg es un anticuerpo. En algunas realizaciones, el anticuerpo depletor de Treg tiene actividad citotóxica dependiente de anticuerpos (ADCC). En algunas realizaciones, el anticuerpo depletor de Treg está diseñado con Fc para poseer una actividad ADCC mejorada. En algunas realizaciones, el anticuerpo depletor de Treg es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC). Las dianas ilustrativas de los agentes depletores de Treg incluyen, sin limitación, CD25 (IL2RA; ID Gen NCBI: 3559), CTLA4 (CD152; ID Gen NCBI: 1493); GITR (TNFRSF18; ID Gen NCBI: 8784); 4-1BB (CD137; ID Gen NCBI: 3604), OX-40 (CD134; ID Gen NCBI: 7293), LAG3 (CD223; ID Gen NCBI: 3902), TIGIT (ID Gen NCBI: 201633), CCR4 (ID Gen NCBI: 1233), y CCR8 (ID Gen NCBI: 1237).

[1840] [0589]En algunas realizaciones, el inhibidor de Treg o agente depletor de Treg que puede coadministrarse comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une selectivamente a un receptor de superficie celular seleccionado del grupo que consiste en receptor de quimioquina 4 con motivo C-C (CCR4), receptor de quimioquina 7 con motivo C-C (CCR7), receptor de quimioquina 8 con motivo C-C (CCR8), receptor de quimioquina 4 con motivo C-X-C (CXCR4; CD184), TNFRSF4 (OX40), TNFRSF18 (GITR, CD357), TNFRSF9 (4-1BB, CD137), proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4, CD152), muerte celular programada 1 (PDCD1, PD-1), Sialil Lewis x (CD15s), CD27, ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa 1 (ENTPD1; CD39), receptor de proteína tirosina fosfatasa tipo C (PTPRC; CD45), molécula de adhesión celular neural 1 (NCAM1; CD56), selectina L (SELL; CD62L), subunidad alfa E de integrina (ITGAE; CD103), receptor de interleucina 7 (IL7R; CD127), ligando CD40 (CD40LG; CD154), receptor de folato alfa (FOLR1), receptor de folato beta (FOLR2), repetición rica en leucina que contiene 32 (LRRC32; GARP), dedo de zinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2; HELIOS), coestimulador inducible de células T (ICOS; CD278), activador de linfocitos 3 (LAG3; CD223), factor de crecimiento transformante beta 1 (TGFB1), receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2; CD366; TIM3), inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), miembro 1B de la superfamilia de receptores TNF (CD120b; TNFR2), IL2RA (CD25) o una combinación de los mismos.

[1841] Ejemplos de anticuerpos anti-CCR8 depletores de Treg que pueden administrarse incluyen sin limitación JTX-1811 (GS-1811) (Jounce Therapeutics, Gilead Sciences), BMS-986340 (Bristol Meyers Squibb), S-531011 (Shionogi), FPA157 (Five Prime Therapeutics), SRF-114 (Surface Oncology), HBM1022 (Harbor BioMed), IO-1 (Oncurious), y anticuerpos divulgados en los documentos WO2021163064, WO2020138489, y WO2021152186.

[1842] Ejemplos de anticuerpos anti-CCR4 depletores de Treg que pueden administrarse incluyen mogamulizumab.

[1843] La inhibición, depleción o reprogramación de células mieloides no estimuladoras en el microambiente tumoral puede mejorar las respuestas inmunitarias antivirales o anticancerígenas (véase, p. ej.,Binnewies, et al., Nat. Med. (2018) 24(5): 541-550; WO2016049641). Entre las dianas ilustrativas para la depleción o reprogramación de células mieloides no estimuladoras se incluyen los receptores desencadenantes expresados en células mieloides, TREM-1 (CD354, ID Gen NCBI: 54210) y TREM-2 (ID Gen NCBI: 54209). En algunas realizaciones, un anticuerpo y/o proteína de fusión proporcionados en el presente documento se administran con uno o más agentes de depleción o reprogramación de células mieloides, como un anticuerpo anti-TREM-1(p. ej.,.PY159; anticuerpos divulgados en documento WO2019032624) o un anticuerpo anti-TREM-2(p. ej.,PY314; anticuerpos divulgados en documento WO2019118513).

[1844] Inhibidores de la quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1)

[1845] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un inhibidor de la proteína quinasa quinasa activada por mitógenos 1 (MAP4K1,a.k.a.quinasa progenitora hematopoyética 1 (HPK1); ID Gen NCBI: 11184). Ejemplos de inhibidores de HPK1 que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, ZYF-0272 y ZYF-0057.

[1846] Agonistas o activadores miembros de la superfamilia del TNF (TNFSF) y de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF)

[1847] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agonista de uno o más miembros de la superfamilia de receptores TNF (TNFRSF), p. ej., un agonista de uno o más de TNFRSF1A (ID Gen NCBI: 7132), TNFRSF1B (ID Gen NCBI: 7133), TNFRSF4 (OX40, CD134; ID Gen NCBI: 7293), TNFRSF5 (CD40; ID Gen NCBI: 958), TNFRSF6 (FAS, ID Gen NCBI: 355), TNFRSF7 (CD27, ID Gen NCBI: 939), TNFRSF8 (CD30, ID Gen NCBI: 943), TNFRSF9 (4-1BB, CD137, ID Gen NCBI: 3604), TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, ID Gen NCBI: 8797), TNFRSF10B (CD262, DR5, TRAILR2, ID Gen NCBI: 8795), TNFRSF10C (CD263, TRAILR3, ID Gen NCBI: 8794), TNFRSF10D (CD264, TRAILR4, ID Gen NCBI: 8793), TNFSF11 (CD254, RANKL; ID Gen NCBI: 8600), TNFRSF11A (CD265, RANK, ID Gen NCBI: 8792), TNFRSF11B (ID Gen NCBI: 4982), TNFRSF12A (CD266, ID Gen NCBI: 51330), TNFSF13 (APRIL, CD256; ID Gen NCBI: 8741), TNFRSF13B (CD267, ID Gen NCBI: 23495), TNFRSF13C (CD268, ID Gen NCBI: 115650), TNFRSF16 (NGFR, CD271, ID Gen NCBI: 4804), TNFRSF17 (BCMA, CD269, ID Gen NCBI: 608), TNFRSF18 (GITR, CD357, ID Gen NCBI: 8784), TNFRSF19 (ID Gen NCBI: 55504), TNFRSF21 (CD358, DR6, ID Gen NCBI: 27242), y TNFRSF25 (DR3, ID Gen NCBI: 8718).

[1848] Ejemplo de receptor del factor de necrosis tumoral (TNF)(p. ej.,TNFRSF1A (ID Gen NCBI: 7132), TNFRSF1B (ID Gen NCBI: 7133)) que pueden combinarse o coadministrarse incluye tasonermin (factor de necrosis tumoral humano recombinante alfa-1a (TNFα)). además, una proteína de fusión de terapia génica antiangiogénica que comprende los dominios extracelular e intramembrana del TNFRSF1A humano y el dominio intracelular del receptor de muerte de superficie celular Fas (FAS,a.k.a.,CD95; ID Gen NCBI: 355), como el ofranergeno obadenovec (VB-111), pueden combinarse o coadministrarse;

[1849] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF4 (OX40) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, MEDI6469, MEDI6383, MEDI0562 (tavolixizumab), MOXR0916, PF-04518600, RG-7888, GSK-3174998, INCAGN1949, BMS-986178, GBR-8383, ABBV-368, y los descritos en los documentos WO2016179517, WO2017096179, WO2017096182, WO2017096281 y WO2018089628.

[1850] Ejemplos de agonistas del TNFRSF5 (CD40)(p. ej.,incluidos los anticuerpos agonistas) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, entre otros, lucatumumab, RG7876, SEA-CD40, APX-005M, ABBV-428 y MEDI5083 (proteína de fusión CD40L-Fc).

[1851] Ligando cd40 (CD40LG,a.k.a.,CD154, TNFSF5; ID Gen NCBI: 959), como BPX-201 (células dendríticas autólogas modificadas genéticamente para expresar un receptor CD40 coestimulador inducible),

[1852] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF7 (CD27) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, varlilumab (CDX-1127).

[1853] Ejemplos de células CAR-T dirigidas a TNFRSF8 (CD30) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen sin limitación TT-11; Ejemplos de anticuerpos / agonistas anti-TNFRSF9 (4-1BB, CD137) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, urelumab, utomilumab (PF-05082566), AGEN2373, ADG-106, BT-7480, QL1806.

[1854] Ejemplo TNFRSF10A (CD261, DR4, TRAILR1, ID Gen NCBI: 8797) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen mapatumumab (HGS-ETR1), ABBV-621 y (miembro 10 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFSF10,a.k.a.,TRAIL; ID Gen NCBI: 8743)-proteína de fusión de trímeros, como SCB-313.

[1855] Un Ejemplo anti-proteína de activación de fibroblastos alfa (FAP; ID Gen NCBI: 2191) / anti-miembro 10b de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF10B,a.k.a.,CD262, DR5, TRAILR2; ID Gen NCBI: 8795) que puede combinarse o coadministrarse incluye el anticuerpo RG7386.

[1856] Ejemplos de anticuerpos contra TNFSF11 (CD254, RANKL) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, denosumab.

[1857] Ejemplo TNFSF13 (APRIL, CD256; ID Gen NCBI: 8741) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen anticuerpos, como BION-1301, y células T CAR modificadas, como AUTO-2 (APRIL-CAR).

[1858] Ejemplo TNFRSF17 (BCMA, CD269, ID Gen NCBI: 608) entre las células T CAR dirigidas que pueden combinarse o coadministrarse se incluyen bb-2121 (ide-cel), bb-21217, JCARH125, UCART-BCMA, ET-140, MCM-998, LCAR-B38M, CART-BCMA, SEA-BCMA, BB212, ET-140, P-BCMA-101, JNJ-68284528, CART-ddBCMA, BCMA-CS1 cCAR y Descartes-011.

[1859] Ejemplos de anticuerpos anti-TNFRSF18 (GITR) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, MEDI1873, FPA-154, INCAGN-1876, TRX-518, BMS-986156, MK-1248, GWN-4166, y los descritos en WO2017096179, WO2017096276, WO2017096189, y WO2018089628. En algunas realizaciones, se coadministra un anticuerpo, o fragmento del mismo, dirigido a TNFRSF4 (OX40) y TNFRSF18 (GITR). Tales anticuerpos se describen, p. ej., en documentos WO 2017/096179, WO 2017/096276, WO 2017/096189; y WO 2018/089628.

[1860] Los anticuerpos biespecíficos dirigidos a miembros de la familia TNFRSF que pueden coadministrarse incluyen PRS-343 (CD-137/HER2), AFM26 (BCMA/CD16A), AFM-13 (CD16/CD30), odronextamab (REGN-1979; CD20/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1), FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP), plamotamab (XmAb-13676; CD3/CD20), RG-7828 (CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA) e IMM-0306 (CD47/CD20).

[1861] Agonistas de los receptores tipo toll (TLR)

[1862] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP) y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agonista de un receptor tipo Toll (TLR), p. ej., un agonista de TLR1 (ID Gen NCBI: 7096), TLR2 (ID Gen NCBI: 7097), TLR3 (ID Gen NCBI: 7098), TLR4 (ID Gen NCBI: 7099), TLR5 (ID Gen NCBI: 7100), TLR6 (ID Gen NCBI: 10333), TLR7 (ID Gen NCBI: 51284), TLR8 (ID Gen NCBI: 51311), TLR9 (ID Gen NCBI: 54106), y/o TLR10 (ID Gen NCBI: 81793).

[1863] Receptor anti-toll like 2 (TLR2; ID Gen NCBI: 7097) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen OPN-305.

[1864] Receptor tipo Toll 3 (TLR3; ID Gen NCBI: 7098) que pueden combinarse o coadministrarse incluyen poli-ICLC (NSC-301463), rintatolimod, RIBOXXON<®>, Apoxxim, RIBOXXIM<®>, IPH-33, MCT-465, MCT-475 y ND-1.1.

[1865] Receptor tipo Toll ilustrativo (TLR4; ID Gen NCBI: 7099) que pueden combinarse o coadministrarse son G-100, GSK-179509 y PEPA-10.

[1866] [0612]Ejemplo receptor tipo Toll 7 (TLR7; ID Gen NCBI: 51284) que pueden combinarse o coadministrarse con una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos, descritas en el presente documento, incluyen sin limitación AL-034, DSP-0509, GS-9620 (vesatolimod), análogos de vesatolimod, LHC-165, TMX-101 (imiquimod), GSK-2245035, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, telratolimod (MEDI-9197), 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX-30X, TMX-202, RG-7863, RG-7854, RG-7795, RO-7011785 y el profármaco correspondiente RO-702053, y los compuestos divulgados en documentos US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), y US20090047249 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma, US20140275167 (Novira Therapeutics), y US20130251673 (Novira Therapeutics).

[1868] Receptor tipo Toll 8 (TLR8; ID Gen NCBI: 51311) que pueden coadministrarse o combinarse con una o más moléculas de unión a antígenos multiespecíficos, descritas en el presente documento, incluyen sin limitación E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, telratolimod (MEDI-9197), motolimod, resiquimod, selgantolimod (GS-9688), HRS-9950, SBT-8230, VTX-1463, VTX-763, 3M-051, 3M-052, SBT6050, y los compuestos divulgados en documentos US2016289229 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen, WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (Ventirx Pharma), US20140275167 (Novira Therapeutics, y US20130251673 (Novira Therapeutics).

[1870] Los agonistas duales TLR7/TLR8 ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen NKTR-262, telratolimod, BDB-001 y CV8102.

[1872] Los agonistas de TLR9 ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen sin limitación AST-008 (cavrotolimod), cobitolimod, CMP-001, IMO-2055, IMO-2125, S-540956, litenimod, MGN-1601, BB-001, BB-006, IMO-3100, IMO-8400, IR-103, IMO-9200, agatolimod, DIMS-9054, DV-1079, DV-1179, AZD-1419, lefitolimod (MGN-1703), CYT-003, CYT-003-QbG10, tilsotolimod y PUL-042.

[1874] Agonistas de receptores de citoquinas o quimioquinas

[1876] En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más agonistas de receptores de citoquinas o quimioquinas. Entre los agonistas ilustrativos de receptores de citocinas o quimiocinas que pueden coadministrarse se incluyen, sin limitación, IL-10, IL-12, IL-18, citocinas dependientes de la cadena gamma (p. ej.,IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21), ligando de tirosina quinasa 3 relacionada con fms (FLT3) (FLT3LG), interferón (IFN)-α, IFN-β, un interferón PEGilado (p. ej.,PEG-IFN-α2a y/o PEG-IFN-α2b), IFN-γ, CXCL9/Mig (monocina inducida por interferón-γ), CXCL10/IP10 (proteína de 10 kDa inducible por interferón-γ) y CXCL11/I-TAC (quimioatrayente de células T α inducible por interferón), CXCL4/PF4 (factor plaquetario 4), proteína quimioatrayente de monocitos 2 (MCP-2), proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (MIP-1α), proteína inflamatoria de macrófagos 1 beta (MIP-1β) y proteína regulada en la activación T normal expresada y secretada (RANTES). Ejemplos de agonistas del receptor de IL-15 incluyen sin limitación ALT-803, NKTR-255, y hetIL-15, proteína de fusión interleucina-15/Fc, AM-0015, NIZ-985, SO-C101, IL-15 Synthorin (IL-15 pegilada), P-22339, y la proteína de fusión IL-15-PD-1 N-809. Un agonista ilustrativo del receptor de IL-7 que puede coadministrarse incluye CYT-107. Tirosina quinasa 3 relacionada con fms (FLT3; ID Gen NCBI: 2322; CD135, FLK-2, FLK2, STK1) que pueden coadministrarse incluyen GS-3583 y CDX-301.

[1877] anti-interleucina 1 beta (IL1B; ID Gen NCBI: 3553), como canakinumab (ACZ885), VPM087;

[1878] anti-interleucina 3 (IL3; ID Gen NCBI: 3562), como JNJ-56022473;

[1879] JAK3 / JAK1 / TANK quinasa de unión 1 (TBK1; ID Gen NCBI: 29110), como el CS-12912; moduladores del receptor de interleucina-3 (IL-3R), como el SL-401;

[1880] receptor de interleucina 4 (IL4R; ID Gen NCBI: 3566), como el MDNA-55;

[1881] receptor de interleucina 6 (IL6R; ID Gen NCBI: 3570), como tocilizumab, atlizumab, AS-101 (CB-06-02, IVX-Q-101); Receptor de IL-10(p. ej.,IL10RA (ID Gen NCBI: 3587); IL10RB (ID Gen NCBI: 3588)), como la pegilodecakina (AM-0010); receptor de interleucina 6 IL6R (ID Gen NCBI: 3570); regulador de la apoptosis MCL1, miembro de la familia BCL2 (MCL1; ID Gen NCBI: 4170) / miembro de la familia de proteínas de choque térmico A (Hsp70)(p. ej.,HSPA1A (ID Gen NCBI: 3303); HSPA1B (ID Gen NCBI: 3304); HSPA2 (ID Gen NCBI: 3306); HSPA4 (ID Gen NCBI: 3308); HSPA5 (ID Gen NCBI: 3309); HSPA6 (ID Gen NCBI: 3310); HSPA8 (ID Gen NCBI: 3312); HSPA9 (ID Gen NCBI: 3313)), como SYLVANT<®>(siltuximab);

[1882] IL-12A (ID Gen NCBI: 3592) IL-12B (ID Gen NCBI: 3593), como MEDI1191;

[1883] Estimuladores del gen IL-12, como EGEN-001, telseplásmido tavokinógeno;

[1884] células dendríticas transducidas para expresar IL-12, como DC-RTS-IL-12;

[1885] células t autólogas modificadas genéticamente para que secreten IL-12 y se dirijan a la mucina 16, asociada a la superficie celular (MUC16,a.k.a.,CA125; ID Gen NCBI: 94025), como JCAR-020;

[1886] subunidad alfa 2 del receptor de interleucina 13 (IL13RA2; ID Gen NCBI: 3598), como el MB-101;

[1887] ARNm que codifica las citocinas interleucina-12 de cadena simple (IL-12sc), interleucina-15 IL15RA dominio sushi (IL-15sushi), interferón alfa (IFNα) y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), como SAR441000 (BNT 131);

[1888] Agonista del receptor de IL-15, como PRGN-3006, ALT-803; proteína de fusión interleucina-15/Fc(p. ej.,XmAb24306); interleucina-15 recombinante(p. ej.,AM0015, NIZ-985); IL-15 pegilada(p. ej.,NKTR-255), y hetIL-15;

[1889] anti-interleucina 17A (IL17A; ID Gen NCBI: 3605), como el CJM-112;

[1890] interleucina 23A subunidad alfa (IL-23A; ID Gen NCBI: 51561), como el guselkumab;

[1891] Receptor de IL-24(p. ej.,IL-20RA (ID Gen NCBI: 53832), IL-20RB (ID Gen NCBI: 53833) y IL-22RA1 (ID Gen NCBI: 58985)), como un vector adenovírico que exprese IL-24 (Ad-IL-24/INGN241);

[1892] 2); receptor 2 de quimiocinas con motivo C-C (CCR2; ID Gen NCBI: 729230), como PF-04136309, CCX-872, BMS-813160 (CCR2 / C-C motif chemokine receptor 5 (CCR5; ID Gen NCBI: 1234) inhibidor dual);

[1893] Receptor 4 de quimiocinas con motivo C-C (CCR4; ID Gen NCBI: 1233), como POTELIGEO<®>(mogamulizumab);

[1894] 5); receptor 5 de quimioquinas con motivo C-C (CCR5, CD195; ID Gen NCBI: 1234), como el MK-7690 (vicriviroc); Células T CD4 autólogas modificadas con CCR5 y mediadas por nucleasas de dedos de zinc, como SB-728;

[1895] Inhibidor del gen CCR5/gen TTAT/estimulador del TRIM5, Células progenitoras hematopoyéticas CD34 positivas autólogas inducidas por señuelos ARNsh/TRIM5alfa/TAR CCR5 del vector lentivirus;

[1896] Receptor 8 de quimiocinas con motivo C-C (CCR8; ID Gen NCBI: 1237), como JTX-1811, 1-309, SB-649701, HG-1013, RAP-310;

[1897] Receptor 1 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR1; ID Gen NCBI: 3577) / Receptor 2 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR2; ID Gen NCBI: 3579), como el SX-682;

[1898] Antagonistas de CXCR2, como AZD-5069;

[1899] Receptor 4 de quimiocinas con motivo C-X-C (CXCR4; ID Gen NCBI: 7852), como BL-8040, LY2510924, burixafor (TG-0054), X4P-002, X4P-001-IO, Plerixafor;

[1900] anti-ligando 8 de quimioquina con motivo C-X-C (CXCL8,a.k.a.,IL8; ID Gen NCBI: 3576), como HuMax-Inflam; ligando 12 de quimioquina con motivo C-X-C (CXCL12,a.k.a.,SDF1; NCBI Gene ID ID: 6387), como el pegol olaptesed (NOX-A12);

[1902] Activadores biespecíficos de células T

[1904] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un activador de células T bi-específico(p. ej., queno tiene un Fc) o un anticuerpo bi-específico anti-CD3(p. ej.,que tiene un Fc). Entre los anticuerpos bi-específicos anti-CD3 o BiTEs ilustrativos que pueden coadministrarse se incluyen duvortuxizumab (JNJ-64052781; CD19/CD3), blinatumomab (CD19/CD3), AMG-211 (CEA/CD3), RG7802 (CEA/CD3), ERY-974 (CD3/GPC3), PF-06671008 (Cadherinas/CD3), APVO436 (CD123/CD3), flotetuzumab (CD123/CD3), odronextamab (REGN-1979; CD20/CD3), MCLA-117 (CD3/CLEC12A), JNJ-0819, JNJ-7564 (CD3/heme), AMG-757 (DLL3-CD3), AMG-330 (CD33/CD3), AMG-420 (BCMA/CD3), JNJ-63709178 (CD123/CD3), MGD-007 (CD3/gpA33), MGD-009 (CD3/B7H3), IMCgp100 (CD3/gp100), XmAb-14045 (CD123/CD3), XmAb-13676 (CD3/CD20), tidutamab (XmAb-18087; SSTR2/CD3), catumaxomab (CD3/EpCAM), REGN-4018 (MUC16/CD3), mosunetuzumab (RG-7828; CD20/CD3), CC-93269 (CD3/BCMA), REGN-5458 (CD3/BCMA), GRB-1302 (CD3/Erbb2), GRB-1342 (CD38/CD3), GEM-333 (CD3/CD33). Según proceda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD3 pueden tener o no un Fc. Los captadores de células T biespecíficos que pueden coadministrarse se dirigen a CD3 y a un antígeno asociado al tumor, como se describe en el presente documento,p. ej, CD19 (p. ej.,blinatumomab); CD33 (p. ej.,AMG330); CEA (p. ej.,MEDI-565); receptor huérfano similar a la tirosina quinasa (ROR1) (Gohil, et al., Oncoimmunology. (2017) May 17;6(7):e1326437); PD-L1 (Horn, et al., Oncotarget. 2017 Aug 3;8(35):57964-57980); and EGFRvIII (Yang, et al., Cancer Lett.2017 Sep;10(403:224-230):

[1906] Activadores Biespecíficos y Triespecíficos de Células Asesinas Naturales (NK)

[1908] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un activador de células NK bi-específico (BiKE) o un activador de células NK tri-específico (TriKE) (p. ej., sin un Fc) o un anticuerpo bi-específico (p. ej., con Fc) contra un receptor activador de células NK, p. ej, CD16A, receptores de lectina de tipo C (CD94/NKG2C, NKG2D, NKG2E/H y NKG2F), receptores de citotoxicidad natural (NKp30, NKp44 y NKp46), receptor tipo lectina de tipo C de células asesinas (NKp65, NKp80), receptor Fc FcγR (que media la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos), receptores de la familia SLAM (p. ej., 2B4, SLAMF6 y SLAMF7), receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) (KIR-2DS y KIR-3DS), DNAM-1 y CD137 (41BB). Algunos anticuerpos bi-específicos anti-CD16, BiKEs o TriKEs ilustrativos que pueden ser coadministrados incluyen AFM26 (BCMA/CD16A) y AFM-13 (CD16/CD30). Según proceda, las moléculas biespecíficas de unión anti-CD16 pueden tener o no un Fc. Los captadores de células NK biespecíficos ilustrativos que pueden coadministrarse se dirigen a CD16 y a uno o más antígenos asociados a tumores según se describe en el presente documento, incluidos, porejemplo, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD123, EGFR, EpCAM, gangliósido GD2, HER2/neu, HLA Clase II y FOLR1. Las BiKE y TriKE se describen,p. ej., en Felices, et al., Methods Mol Biol. (2016) 1441:333-346; Fang, et al., Semin Immunol. (2017) 31:37-54. Entre los ejemplos de activadores triespecíficos de células NK (TRiKE) que pueden coadministrarse se incluyen OXS-3550, HIV-TriKE y CD16-IL-15-B7H3 TriKe.

[1910] Estimulación del sistema inmunitario innato

[1911] En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más estimuladores o agonistas del sistema inmunitario innato. Entre los estimuladores o agonistas ilustrativos del sistema inmunitario innato se incluyen, sin limitación, ligandos del receptor de interferón, agonistas del estimulador de genes de interferón (STING), agonistas de RIG-I, así como inhibidores de LAG-3 y/o TIM-3.

[1913] Ligandos del receptor de interferón

[1915] En diversas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con uno o más receptores de interferón(p. ej.,subunidad 1 del receptor de interferón alfa y beta (IFNAR1; ID Gen NCBI: 3454); subunidad 2 de los receptores alfa y beta del interferón (IFNAR2; ID Gen NCBI: 3455); receptor 1 de interferón gamma (IFNGR1; ID Gen NCBI: 3459); receptor 2 de interferón gamma (IFNGR2; ID Gen NCBI: 3460), que pueden ser recombinantes, PEGilados, proteínas de fusión y/o conjugados. Ejemplos de ligandos del receptor de interferón que pueden combinarse o coadministrarse incluyen un interferón alfa-1b, un interferón alfa-2a, un interferón alfa-2b, un interferón beta-1a y un interferón gamma. Los interferones alfa-1b ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, interferón alfa-1b humano recombinante, interferón alfa 1b, interferón alfa-1b PEGilado, interferón alfa 1b (HAPGEN<®>). Los interferones alfa-2a ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, interferón alfa-2a humano recombinante, interferón alfa 2a, PEG-IFN-alfa, interferón alfa-2a pegilado (PEGASYS<®>), YPEGinterferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), interferón alfa-2a biosimilar (Biogenomics), rHSA-IFN alfa-2a (proteína de fusión de interferón alfa-2a recombinante con albúmina sérica humana), interferón alfa-2a biológico de continuación (Biosidus) (Inmutag, Inter 2A). Los interferones alfa-2b ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, interferón alfa-2b humano recombinante, alfa-2b (INTRON A<®>), interferón alfa-2b (de numerosas fuentes, incluyendo,p. ej.,Amega, Axxo, IFN, Laboratorios Bioprofarma, Virchow, Zydus-Cadila, BioGeneric Pharma, Changchun Institute of Biological Products), ropeginterferón alfa-2b (AOP-2014, P-1101, PEG IFN alfa-2b), peginterferón alfa-2b (Amega), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), peginterferón alfa-2b (PEG-INTRON<®>), rHSA-IFN alfa 2b (proteína de fusión de interferón alfa 2b de albúmina sérica humana recombinante), conjugado veltuzumab-IFN alfa 2b, interferón alfa-2b biológico de continuación (Biosidus -Bioferon, Citopheron, Ganapar, Beijing Kawin Technology - Kaferon). Otros ligandos ilustrativos de los receptores de interferón alfa y beta que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, Veldona, Infradure, Roferon-A, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (interferón recombinante supercompuesto), MOR-22, Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), MULTIFERON<®>(Alfanative, Viragen), interferón alfa-n1(HUMOFERON<®>, SM-10500, Sumiferon), Shaferon, Alfaferone, interferón alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-A, BLAUFERON-B, Dynavax (SD-101), Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, Pegnano, Feronsure, PegiHep, Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, Reaferon-EC, Roferon-A (Canferon, Ro-25-3036), Proquiferon, Uniferon, Urifron, Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, SFR-9216, Interapo (Interapa), GEPON<®>, NORMFERON<™>. Los interferones beta-1a ilustrativos que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, el interferón beta-1a (AVONEX<®>). Los ligandos ilustrativos del receptor de interferón gamma que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, interferón gamma (OH-6000, Ogamma 100) y RPI-MN (cobratoxina modificada).

[1917] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna de células tumorales autólogas CpG-B sistémica IFN-alfa.Véase, p. ej.,Koster, et al., Cancer Immunol Immunother. (2019) 68(6): 1025-1035.

[1919] Estimulador de los Genes Genes (STING)

[1921] En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agonista del estimulador de la respuesta al interferón cGAMP interactor 1 (STING1; ID Gen NCBI: 340061). En algunas realizaciones, el agonista o activador del receptor STING se selecciona del grupo que consiste en ADU-S100 (MIW-815), SB-11285, MK-1454, SR-8291, AdVCA0848, GSK-532, SYN-STING, MSA-1, SR-8291, GSK3745417, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), GAMP cíclico (cGAMP) y di-AMP cíclico.

[1922] Agonistas de RIG-I

[1924] [0623]En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP) y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un agonista de la dexd/h-box helicasa 58 (DDX58;a.k.a.,RIG-I, RIG1, RIGI, RLR-1, SGMRT2; ID Gen NCBI: 23586). En algunas realizaciones, los agentes aquí descritos se combinan con un modulador de RIG-I, como RGT-100, o un modulador de NOD2, como SB-9200 (a.k.a.GS 9992; inarigivir soproxil), e IR-103. Un agonista ilustrativo de RIG-I es KIN1148, descrito por Hemann, et al., J Immunol May 1, 2016, 196 (1 Supplement) 76.1. Otros agonistas de RIG-I se describen,p. ej., en Elion, et al., Cancer Res. (2018) 78(21):6183-6195; and Liu, et al., J Virol. (2016) 90(20):9406-19. Los agonistas de RIG-I están disponibles comercialmente,p. ej.,en Invivogen (invivogen.com).

[1926] Inhibidores de LAG-3 y TIM-3

[1928] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un anticuerpo anti-TIM-3(a.k.a.anticuerpo del receptor celular 2 del virus de la hepatitis A (HAVCR2; ID Gen NCBI: 84868), anticuerpos, como cobolimab (TSR-022), LY-3321367, sabatolimab (MBG-453), INCAGN-2390, BMS-986258, BGB-A425, SHR-1702 y Sym-023. En algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con un activador antilinfocitario 3 (LAG3, a.k.a. CD223; ID Gen NCBI: 3902), como relatlimab (ONO-4482), leramilimab (LAG-525), MK-4280, REGN-3767, INCAGN2385.

[1930] 15. Terapias combinadas - Aumento de la respuesta vacunal

[1932] Se proporcionan además métodos para potenciar, mejorar y/o aumentar la respuesta a una terapia de vacuna en un sujeto que la necesita, que comprenden la coadministración al sujeto de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero,p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v y homodímeros y heterodímeros de las mismas,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, y una cantidad eficaz de una vacuna. En varias realizaciones, la vacuna se selecciona del grupo que consiste en una vacuna antivírica, una vacuna antibacteriana y una vacuna anticancerígena. Las vacunas ilustrativas que pueden coadministrarse con una IL-2v, IL-2v de semivida sérica prolongada, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, incluyen sin limitación una vacuna de ADN, una vacuna de ARN, una vacuna viva atenuada, una vacuna basada en proteínas, y combinaciones de las mismas. La vacuna puede ser terapéutica o profiláctica.

[1934] Con respecto a las vacunas antivirales que pueden combinarse o coadministrarse, en algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna antivírica contra un virus seleccionado del grupo que consiste en el virus de la hepatitis A (HAV), el virus de la hepatitis B (HBV), el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), el citomegalovirus (CMV), virus del herpes simple (HSV), virus de Epstein-Barr (EBV), ortoneumovirus humano o virus sincitial respiratorio humano (VSR), virus del papiloma humano (VPH), virus de la varicela-zóster (VVZ), virus del sarampión, virus de la parotiditis, vacuna antipoliomielítica, virus de la gripe, paramixovirus, rotavirus, virus Zika, virus Dengue, virus Ébola y coronavirus (p. ej., betacoronavirus,p. ej., coronavirus relacionados con el síndrome respiratorio agudo severo,p. ej.,SARS-CoV2).

[1936] Con respecto a las vacunas antibacterianas que pueden combinarse o coadministrarse, en algunas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna antibacteriana contra una bacteria seleccionada del grupo que consiste en mycobacterium tuberculosis, tos ferina, tétanos, difteria, meningococo, neumococo, Haemophilus influenza, cólera, fiebre tifoidea y ántrax.

[1938] [0628]En varias realizaciones, los métodos comprenden un régimen de cebado. En algunas realizaciones, el régimen de cebado y refuerzo implica la administración de una composición de cebado en un primer momento y la administración de una o más composiciones de refuerzo en uno o más momentos posteriores. En diversas realizaciones, las administraciones de la composición de cebado y de una o más composiciones de refuerzo se espacian al menos 1 semana y hasta al menos 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o 6 meses. Según proceda, la dosis o frecuencia de dosificación de una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, pueden estar en la composición de cebado y/o en la composición de refuerzo. La composición de imprimación y la composición de refuerzo pueden ser iguales o diferentes. Según proceda, la dosificación o frecuencia de dosificación de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento, pueden ajustarse a lo largo del tratamiento, basándose en el criterio del médico administrador.

[1940] Vacunas contra el HVB

[1942] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con una o más vacunas anti-HBV. Las vacunas contra el HBV que pueden combinarse o coadministrarse (p. ej.,en un régimen de prevención de pauta de sensibilización y refuerzo) incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas.

[1944] Ejemplos de vacunas profilácticas contra el HBV incluyen Vaxelis, Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna DTwP-HBV, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna DTwP-Hepb-Hib-IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica contra la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, ENGERIX B<®>, PEDIARIX, HEPLISAV-B, Y RECOMBIVAX HB, vacuna recombinante contra la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante contra la hepatitis B (levadura Hansenual polymorpha, intramuscular, Hualan Biological Engineering), vacuna recombinante contra el antígeno de superficie de la hepatitis B, Bimmugen, CARG-101, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, HBAI-20, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna DTP-Hib-HBV, vacuna DTP-HBV, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan5, Shan6, vacuna rhHBsAG, vacuna pentavalente HBI, LBVD, Infanrix HeXa, YS-HBV-001, TVAX-008 y vacuna DTaP-rHB-Hib.

[1946] Ejemplos de vacunas terapéuticas contra el HBV que pueden combinarse o coadministrarse (p. ej.,en una pauta de sensibilización y refuerzo) incluyen el complejo HBsAG-HBIG, ARB-1598, Bio-Hep-B, abi-HB (intravenosa), ABX-203 (NASVAC), Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA-44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI-HBV-002, AltraHepB, VGX-6200, FP-02, FP-02.2 (HepTcell), NU-500, HBVax, im/TriGrid/vacuna antigénica, Mega-CD40L-vacuna adyuvada, HepB-v, RG7944 (INO-1800), vacuna terapéutica recombinante basada en VLP (infección por HBV, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, TG-1050, VVX-001, GSK-3528869A (ChAd155-hli-HBV MVA-HBV Hbc-HBs/AS01B-4), VBI-2601, VTP-300 (ChAdOx1-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh prime y MVA-SIi-HBV-CPmut-TPA-Ssh boost), Lm HBV y BM32 (Tulaeva, et al., EBioMedicine (2020) 102953). En los documentos WO2017076988 y WO2017198726 se describen vacunas ilustrativas contra el Arenavirus HBV que pueden combinarse o coadministrarse. En los documentos WO 2018/189522 y WO 2019/115816 se describen otras vacunas vectoriales virales contra el HBV que pueden combinarse o coadministrarse.

[1948] Vacunas contra el HIV

[1950] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna anti-HIV. Las vacunas contra el HIV que pueden combinarse o coadministrarse (p. ej.,en un régimen de prevención de pauta de sensibilización y refuerzo) incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas.

[1952] Ejemplos de vacunas contra el HIV incluyen vacunas peptídicas, vacunas de proteínas de subunidades recombinantes, vacunas de vectores vivos, vacunas de ADN, vacunas de ADN HIV MAG, vacunas peptídicas derivadas de CD4, combinaciones de vacunas, vacunas de vectores adenovirales(p. ej.,Ad5, Ad26 o Ad35), adenovirus simios (chimpancé, gorila, rhesus,es decir,rhAd), vacunas con vectores de virus adenoasociados, vacunas adenovirales de chimpancé(p. ej.,ChAdOX1, ChAd68, ChAd3, ChAd63, ChAd83, ChAd155, ChAd157, Pan5, Pan6, Pan7, Pan9), vacunas a base de Coxsackievirus, vacunas a base de virus entéricos, vacunas a base de adenovirus de gorila, vacunas a base de vectores lentivirales, vacunas a base de arenavirus bisegmentados o trisegmentados(p. ej.,LCMV, Pichinde), vacunas contra el HIV-1 basadas en trímeros, vacunas contra el virus del sarampión, vacunas basadas en vectores de flavivirus, vacunas basadas en vectores del virus del mosaico del tabaco, vacunas basadas en el virus de la varicela-zóster, vacunas basadas en el virus de la parainfluenza humana 3 (PIV3), vacunas basadas en poxvirus (cepas modificadas del virus vaccinia Ankara (MVA), del ortopoxvirus derivado NYVAC y del avipoxvirus derivado ALVAC (virus de la viruela canaria)); vacunas a base del virus de la viruela aviar, vacunas a base de rabdovirus, como el virus de la estomatitis vesicular (VSV) y el marabavirus; vacunas a base de CMV humano recombinante (rhCMV), vacunas a base de alfavirus, como el virus del bosque de Semliki, el virus de la encefalitis equina venezolana y el virus sindbis (véanse, p. ej.,Lauer, et al., Clin Vaccine Immunol. (2017) 24(1): e00298-16); vacunas terapéuticas basadas en ARNm formuladas con LNP; y vacunas de ARN autorreplicante/ARN autoamplificante formuladas con LNP.

[1954] [0634]Ejemplos de vacunas contra el HIV incluyen, sin limitación: vacuna AAVLP-HIV, vacuna anti-CD40.Env-gp140, Ad4-EnvC150, vacuna con adyuvante BG505 SOSIP.664 gp140, vacuna con adyuvante BG505 SOSIP.GT1.1 gp140, vacuna ChAdOx1.tHIVconsv1, vacuna triplex CMV-MVA, ChAdOx1.HTI, vacuna Chimigen HIV, ConM SOSIP.v7 gp140, rgp120 (AIDSVAX), ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacuna de gp120 monomérica de HIV-1 subtipo C, vacuna subunidad liposomal MPER-656, Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5-ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, vacuna recombinante de ADN multiclado adenovirus-5 (rAd5), vacuna rAd5 gag-pol env A/B/C, Pennvax-G, Pennvax-GP, Pennvax-G/MVA-CMDR, vacuna HIV-TriMix-mRNA, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacunas adyuvadas con poly-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), ChAdV63.HIVconsv, gp140[delta]V2.TV1+MF-59, vacuna rVSVIN HIV-1 gag, SeV-EnvF, vacuna SeV-Gag, AT-20, DNK-4, ad35-Grin/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, vacuna basada en epítopos N123-VRC-34.01, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, GOVX-C55, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env Clade C Ad4-mGag), Paxvax, EN41-UGR7C, EN41-FPA2, ENOB-HV-11, PreVaxTat, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, MagaVax, ADN-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505), MVATG-17401, ETV-01, CDX-1401, vacuna de ADN y vectores SeV que expresan SCaVII, rcAD26. MOS1.HIV-Env, vacuna Ad26.Mod.HIV, vacuna Ad26.Mod.HIV MVA mosaic vaccine gp140, AGS-004, AVX-101, AVX-201, PEP-6409, SAV-001, ThV-01, TL-01, TUTI-16, VGX-3300, VIR-1111, IHV-001, y vacunas de partículas similares a virus como la vacuna pseudovirión, CombiVICHvac, vacuna de fusión LFnp24 B/C, vacuna de ADN basada en GTU, vacuna de ADN gag/pol/nef/env del HIV, vacuna anti-TAT del HIV, vacuna de polipéptidos conjugados, vacunas de células dendríticas (como DermaVir), vacuna de ADN basada en gag, GI-2010, vacuna gp41 contra el HIV-1, vacuna contra el HIV (adyuvante PIKA), vacunas peptídicas híbridas con epítopos i-key/MHC de clase II, ITV-2, ITV-3, ITV-4, LIPO-5, vacuna Env multiclade, vacuna MVA, Pennvax-GP, pp71-deficient HCMV vector HIV gag vaccine, rgp160 HIV vaccine, RNActive HIV vaccine, SCB-703, Tat Oyi vaccine, TBC-M4, UBI HIV gp120, Vacc-4x romidepsin, variant gp120 polypeptide vaccine, rAd5 gag-pol env A/B/C vaccine, DNA.HTI y MVA.HTI, VRC-HIVDNA016-00-VP VRC-HIVADV014-00-VP, INO-6145, JNJ-9220, gp145 C.6980; Vacuna basada en eOD-GT860mer, PD-201401, vacuna de ADN env (A, B, C, A/E)/gag (C), vacuna proteínica gp120 (A,B,C,A/E), PDPHV-201401, Ad4-EnvCN54, vacuna EnvSeq-1 Envs HIV-1 (adyuvada con GLA-SE), vacuna de ADN plasmídico de refuerzo primario HIV p24gag, Vacuna contra el HIV-1 con anticuerpos neutralizantes VRC-01 y estimulantes anti-CD4, vacunas basadas en vectores de arenavirus (VaxWave<®>, TheraT<®>), régimen de vacunas contra el HIV-1 MVA-BN, UBI HIV gp120, vacunas profilácticas basadas en ARNm, VPI-211, TBL-1203HI, CH505 TF chTrimer, CD40.HIVRI.Env vaccine, Drep-HIV-PT-1, mRNA-1644 y mRNA-1574.

[1956] Vacunas contra los herpesvirus

[1958] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna antiherpesvirus. Las vacunas contra los herpesvirus que pueden combinarse o coadministrarse(p. ej.,en un régimen de prevención de primer refuerzo) incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas.

[1960] Las vacunas ilustrativas de herpesvirus que pueden combinarse o coadministrarse incluyen vacunas vivas atenuadas (p. ej.,vacuna HSV con deleciones en UL20 y ULS53 como, VC2; vacuna HSV mutada en la región de codificación R2 de UL37 como, R2; AuroVax; EXD-12; vacunas virales basadas en delta-gD2); vacunas inactivadas(p. ej.,vacuna viva-inactivada Theravax-HSV-2; vacuna de herpesvirus inactivada con formalina (FI-HSV2); VITAHERPAVAC<®>); vacuna trivalente de subunidad HSV-2 (que contiene gC2, gD2, gE2) como, vacuna trivalente HSV-2; Vacuna contra la replicación defectuosa del HSV-2 con ULS y UL29 suprimidos, como la HSV-529; agonistas de TLR-4, como las vacunas IDC-G103; vacuna de subunidades basada en células T RBT-26; vacunas de ADN, como la vacuna vectorial pDNA/rVSV; vacuna agonista CD4/glicoproteína de superficie de células CD8, como la GENO-2; moduladores de la proteína TAT, como las vacunas HerpesVaxTat<®>; agonista CD89/modulador del receptor de quimioquinas del antígeno deuffy/agonista de la inmunoglobulina G, como la vacuna de refuerzo de glicoproteína D glicoproteína D encapsulada en liposomas; vacuna Profavax-HSV-2; vacuna HSV-2 mRNA; vacuna glicoproteína D DNA; vacuna HSV-2 adyuvada NE-gD2 intranasal nanoemulsion NE-based; vacuna adyuvada NE-gD2 intranasal nanoemulsion NE-based; y una vacuna péptida moduladora CD4 como, CEL-1000.

[1962] Vacunas contra el citomegalovirus (CMV)

[1964] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna anti-CMV. Las vacunas contra el CMV que pueden combinarse o coadministrarse (p. ej.,en un régimen de prevención de pauta de sensibilización y refuerzo) incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas. Entre las vacunas ilustrativas contra el citomegalovirus (CMV) que pueden combinarse o coadministrarse se incluyen las vacunas moduladoras de la glicoproteína B y la glicoproteína H del citomegalovirus humano, como ARNm-1647; vacunas de fosfoproteína de matriz inferior de 65kDa del CMV, como IRB-12022; vacunas basadas en ARNm; vacuna de ADN plasmídico BD-03; vacuna contra el virus de la varicela zoster V-212 tratada térmicamente; vacunas de subunidades proteicas, como la VBI-1501A; la vacuna pentámera CMV-MVA (RhUL128C-MVA); la vacuna Triplex CMV-MVA; la vacuna estimuladora de la glicoproteína B de la envoltura del herpesvirus, como la HB-101; la vacuna moduladora de la fosfoproteína de la matriz inferior del CMV 65kDa, como la AVX-601; las vacunas peptídicas, como la vacuna peptídica CMVpp65; la V-160.

[1966] Vacunas contra el virus varicela-zóster (VVZ)

[1967] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna anti-VZV. Las vacunas contra el VZV que pueden combinarse o coadministrarse (p. ej.,en un régimen de prevención de pauta de sensibilización y refuerzo) incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas. Las vacunas anti-VZV ilustrativas que pueden combinarse o coadministrarse incluyen la vacuna contra la varicela, vacunas víricas vivas atenuadas como NBP-608, Suduvax<®>II, VZV-7D; vacunas vivas triplemente atenuadas como, M-M-RvaxPRO<®>; vacuna MMRV; vacuna contra el herpes zóster; vacuna recombinante contra el virus varicela-zóster; vacuna adyuvada recombinante contra el zóster; ProQuad<®>; Priorix-Tetra<®>(MeMuRu-OKA); vacunas agonistas de la subunidad proteica TLR-4 como, CRV-101; vacuna basada en el mutante ORF29 del VZV; vacuna contra la varicela Sinovac; vacuna VARILRIX<®>(cepa VZV-OKA); vacunas de subunidades recombinantes atenuadas que contienen gE, como GSK-137173A; vacunas de subunidades proteicas, como SP-0204; vacunas neumocócicas conjugadas, como SP-0202; vacunas vectorizadas por adenovirus, como VTP-400; y EG-HZ.

[1968] Vacunas contra el virus de Epstein-Barr (EBV)

[1969] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna anti-EBV. Las vacunas contra el EBV que pueden combinarse o coadministrarse (p. ej.,en un régimen de prevención de pauta de sensibilización y refuerzo) incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas.

[1970] Ejemplos de vacunas EBV incluyen sin limitación moduladores de basigina tales como, vacuna EBV gH/gL/gp42; modulador de basigina/modulador de glicoproteína de envoltura GP350/modulador de glicoproteína B de citomegalovirus humano/modulador de glicoproteína H de citomegalovirus humano/modulador de glicoproteína L de citomegalovirus humano tales como, vacuna ARNm-1189; vacuna EBV gH/gL; P-989; vacuna ARNm; vacuna EBV contra el cáncer (ARNm, nanopartícula LPP); estimuladores del antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr/proteína de membrana latente 2, como las vacunas basadas en MVA; y vacuna EBV-VLP.

[1971] Vacunas contra el VPH

[1972] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna anti-HPV. Las vacunas contra el HPV que pueden combinarse o coadministrarse (p. ej.,en un régimen de prevención de pauta de sensibilización y refuerzo) incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas.

[1973] Ejemplos de vacunas contra el VPH incluyen sin limitación cervarix, gardasil 9, Gardasil y KITE-439 (VPH16 E7).

[1974] Vacunas contra el coronavirus

[1975] En varias realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida extendida en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican tales polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combinan o coadministran con una o más vacunas útiles para inducir una respuesta inmunitaria contra una infección por coronavirus, p. ej., una infección por betacoronavirus, p. ej . , una infección por sarbecovirus, p. ej . , una infección por coronavirus relacionada con el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG), p . ej., una infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SRAG-CoV-2)(p. ej., que provoca síntomas y/o enfermedad COVID-19). Entre las vacunas útiles para inducir una respuesta inmunitaria contra una infección por coronavirus que pueden combinarse o coadministrarse(p. ej.,en un régimen de prevención de primer refuerzo) se incluyen las vacunas profilácticas y terapéuticas.

[1976] [0644]En algunas realizaciones, la vacuna contra un coronavirus es una vacuna genética, p. ej., una vacuna de ARNm o una vacuna de ADN. Las vacunas de ARNm ilustrativas contra una infección por coronavirus incluyen ARNm-1273 (Moderna; Institutos Nacionales de Salud (NIH)); BNT162b2 (COMIRNATY<®>; BioNTech; Pfizer; Fosun Pharma); Vacuna CVnCoV contra el SARS-CoV-2 (CureVac); A006 (inmunoterapias eTheRNA; EpiVax); Exosome-SARS-CoV-2 mRNA vaccine (Capricor Therapeutics; Johns Hopkins University); LUNAR-COV19 (ARCT-021) (Arcturus Therapeutics; Duke-NUS Medical School; Catalent); mRNA-1730 (RNAimmune); ARCoV (Suzhou Abogen Biosciences); LNP-nCoVsaRNA (Imperial College London); y ZIP-1642 (Ziphius Therapeutics). Las vacunas de ADN ilustrativas contra una infección por coronavirus incluyen GX-19 (Genexine; GeneNBio); INO-4700 o INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals; Beijing Advaccine Biotechnology; Ology Bioservices; International Vaccine Institute (IVI); Richter-Helm BioLogics); bacTRL-Spike (Symvivo Corporation); CORVax12 (OncoSec); bacTRL-Spike (Symvivo Corporation); COVID-eVax (Takis; Rottapharm); COVIDITY (Scancell); Covigenix (Entos Pharmaceuticals; EpiVax; PrecisionNanoSystems; Cytiva); ZyCoV-D (Zydus Cadila); AG0301-COVID19 (AnGes; Universidad de Osaka; Takara Bio; Brickell Biotechand); LinearDNA vaccine against COVID-19 (LineaRx; Takis Biotech).

[1978] En algunas realizaciones, la vacuna contra un coronavirus emplea un inmunógeno proteico. Entre las vacunas basadas en proteínas se incluyen NVX-CoV2373 (Novavax; Emergent BioSolutions; AGC Biologics; PolyPeptide Group); SCB-2019 (COVID-19 S-Trimer) (Sichuan Clover Biopharmaceuticals; Dynavax); RBD219-N1 (Baylor College of Medicine; University of Texas Medical Branch; New York Blood Center; Fudan University); Chimigan SARS-CoV-2 (Akshaya; Cytovance (Shenzhen Hepalink)); Corona Subunit Vaccine (MIGAL Galilee Research Institute; MigiVax); Coronavirus VLP (Mitsubishi Tanabe (Medicago); Universidad Laval); CoVepiT (OSE Immunotherapeutics); DPX-COVID-19 (IMV); EPV-CoV19 (EpiVax); Exosome-SARS-CoV-2 Display vaccine (Capricor Therapeutics; Universidad Johns Hopkins); ExpreS2-CoV (ExpreS2ion Biotech Holding; AdaptVac; Bavarian Nordic; Universidad de Tubinga; Centro Médico de la Universidad de Leiden; Universidad de Copenhague; Universidad de Wageningen); FlowVax COVID-19 (Flow Pharma); IBIO-200 (iBio; Texas A&M University; Infectious Disease Research Institute); IBIO-201 (iBio); Ii-Key-SARS-2 (Generex Biotechnology; EpiVax); KBP-COVID-19 (British American Tobacco (Kentucky BioProcessing)); MF59 adyuvanted SARS-CoV-2 Sclamp vaccine (University of Queensland; Seqiris; CSL; CEPI); MVC-COV1901 (Medigen; NIH; Dynavax); PDS0203 (PDS Biotechnology); PDS0204 (PDS Biotechnology; Farmacore Biotechnology); PittCoVacc (Universidad de Pittsburgh); PolyPEPI-SCoV-2 (Treos Bio (PepTC Vaccines)); RBD SARS-CoV-2 HBsAg VLP Vaccine (SpyBiotech; Serum Institute of India); SCB-2019 (COVID-19 S-Trimer) (Sichuan Clover Biopharmaceuticals; Dynavax; GlaxoSmithKline; CEPI); TaliCoVax19 (InnoMedica); SARS-CoV-2 vaccine (Sanofi; GSK; BARDA); VBI-2901 Pan-Coronavirus Vaccine (VBI Vaccines); VF-COVID-19 (Farmacore Biotecnologia); y VXL-301, VXL-302 y/o VXL-303 (Vaxil Bio).

[1980] En algunas realizaciones, la vacuna contra un coronavirus es una vacuna de vector viral, p. ej, AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19; Covishield; Vaxzevria; University of Oxford; AstraZeneca; Serum Institute of India); Ad5-nCoV (CanSino Biologics); Gam-Covid-Vac Lyo (Gamaleya Research Institute); AAVCOVID (Massachusetts Eye and Ear; Massachusetts General Hospital); Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson; Beth Israel Deaconess Medical Center; BARDA; Catalent; Emergent BioSolutions); Ad52nd Generation Adenovirus (ImmunityBio; NantKwest); AdCOVID (Altimmune; University of Alabama); NasoVAX (Altimmune); AVIDIO COVID-19 vaccine (CaroGen); CoroFlu (FluGen; Bharat Biotech; University of Wisconsin); OraPro-COVID-19 (Stabilitech); PeptiCRAd COVID-19 vaccine (Valo Therapeutics); Sputnik V (Gam-COVID-Vac) (Gamaleya Institute; Binnopharm; Dr. Reddy's Laboratories); Gam-COVID-Vac Lyo (Instituto Gamaleya; Universidad Sechenov); GRAd-COV2 (ReiThera; Leukocare; Univercells).

[1982] En algunas realizaciones, la vacuna contra un coronavirus es un coronavirus inactivado, p. ej, Vacuna COVID-19 (China National Biotech Group (Sinopharm)); CoronaVac (PiCoVacc) (Sinovac Biotech); Vacuna SARS-CoV-2 inactivada (Academia China de Ciencias Médicas); BBIBP-CorV (Beijing Biological Products Institute (Sinopharm)); V-SARS (Immunitor); CORAVAX (Thomas Jefferson University); Covaxin (BBV152) Bharat Biotech; Indian Council of Medical Research (ICMR)); y VLA2001 (Valneva; Dynavax).

[1984] En algunas realizaciones, la vacuna útil para inducir una respuesta inmunitaria contra una infección por coronavirus es una vacuna viva atenuada,p. ej.,una bacteria viva atenuada o un virus vivo atenuado. Las vacunas bacterianas vivas atenuadas ilustrativas útiles para inducir una respuesta inmunitaria contra una infección por coronavirus incluyen, sin limitación, vacunas contra la tuberculosis, p. ej., una vacuna Bacille Calmette-Guérin (BCG) y VPM1002 (Vakzine Projekt Management; Serum Institute of India). Las vacunas víricas vivas atenuadas ilustrativas útiles para inducir una respuesta inmunitaria contra una infección por coronavirus incluyen, sin limitación, una vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola (SPR), una vacuna oral antipoliomielítica viva atenuada (OPV o vacuna Sabin) y vacunas vivas atenuadas de ingeniería, p. ej., TMV-083 (Merck & Co.; Institut Pasteur; CEPI); CDX-005 (CDX-CoV) (Codagenix; Serum Institute of India); Live Attenuated SARS-CoV-2 vaccine (Griffith University; Indian Immunologicals); rVSVΔG-SARS-CoV-2 (Merck; IAVI); y TNX-1800, TNX-1810, TNX-1820 y/o TNX-1830, (Tonix Pharmaceuticals).

[1986] En algunas realizaciones, la vacuna contra un coronavirus es una vacuna celular(p. ej.,vacuna de células dendríticas (DC)), p. ej.,AV-COVID-19 (Aivita); Chimeric COVID-19 epitope DC vaccine (Shenzhen Third People's Hospital); LV-SMENP-DC antigen-specific CTLs (Shenzhen Genoimmune Medical Institute); Pathogen-specific aAPC (Shenzhen Genoimmune Medical Institute); y STI-6991 (Sorrento Therapeutics).

[1988] Otras vacunas antivirales

[1990] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es la vacuna viva atenuada contra el VRS MEDI-559, el anticuerpo monoclonal humano REGN2222 contra el VRS, palivizumab, inmunoglobulina contra el virus respiratorio sincitial, intravenosa [RSV-IGIV], y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna VZV, por ejemplo zostavax y varivax. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra el virus de la gripe. Por ejemplo, una (i) vacuna monovalente contra la gripe A (p. ej.,vacuna monovalente contra el virus de la gripe A [H5N1] y vacunas monovalentes contra el virus de la gripe A [H1N1] 2009), (ii) vacuna trivalente contra los virus de la gripe A y B (p. ej.,Afluria, Agriflu, Fluad, Fluarix, Flublok, Flucelvax, FluLaval, Fluvirin y Fluzone), y (iii) la vacuna tetravalente contra los virus de la gripe A y B (FluMist, Fluarix, Fluzone y FluLaval). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna de adenovirus humano (p. ej.Vacuna Adenovirus Tipo 4 y Tipo 7, Viva, Oral). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra el rotavirus (p. ej., Rotarix para los serotipos G1, G3, G4 o G9 del rotavirus y RotaTeq para los serotipos G1, G2, G3 o G4 del rotavirus). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra el virus de la hepatitis A (p. ej.Havrix y Vaqta). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional son vacunas contra el poliovirus(p. ej.,.Kinrix, Quadracel e Ipol). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra el virus de la fiebre amarilla (p. ej.YF-Vax). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra el virus de la encefalitis japonesa (p. ej.Ixiaro y JE-Vax). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra el sarampión (p. ej.M-M-R II y ProQuad). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra las paperas (p. ej.M-M-R II y ProQuad). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra la rubéola (p. ej.M-M-R II y ProQuad). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra la varicela (p. ej.ProQuad). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna antirrábica (p. ej.Imovax y RabAvert). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra el virus variólico (viruela) (ACAM2000). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es una vacuna contra el virus de la hepatitis E (HEV) (p. ej., HEV239).

[1992] Vacunas contra el cáncer

[1994] En ciertas realizaciones, una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, se combina o coadministra con una vacuna contra el cáncer. Las vacunas anticancerosas que pueden combinarse o coadministrarse (p. ej., en un régimen de prevención de primer refuerzo) incluyen tanto vacunas profilácticas como terapéuticas.

[1996] Las vacunas anticancerígenas ilustrativas que pueden combinarse o coadministrarse incluyen, sin limitación, la vacuna peptídica TG-01 (RAS), GALE-301, GALE-302, nelipepimut-s, SurVaxM, DSP-7888, TPIV-200, PVX-410, VXL-100, DPX-E7, ISA-101, 6MHP, OSE-2101, galinpepimut-S, SVN53-67/M57-KLH, IMU-131, vacuna de subunidad peptídica (leucemia linfoblástica aguda, Hospital Infantil Universitario de Tübingen); vacunas vectoriales bacterianas como CRS-207/GVAX, axalimogene filolisbac (ADXS11-001); vacunas vectoriales adenovíricas como nadofaragene firadenovec; vacuna autóloga Gp96; vacunas de células dendríticas, como CVactm, tapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, rocapuldencel-T (AGS-003), DCVAC, CVactm, stapuldencel-T, eltrapuldencel-T, SL-701, BSK01TM, ADXS31-142, vacuna autóloga de células dendríticas (melanoma maligno metastásico, intradérmica/intravenosa, Universitätsklinikum Erlangen); vacunas oncolíticas, tales como, talimogene laherparepvec, pexastimogene devacirepvec, GL-ONC1, MG1-MA3, parvovirus H-1, ProstAtak, enadenotucirev, MG1MA3, ASN-002 (TG-1042); vacunas terapéuticas, como CVAC-301, CMP-001, CreaVax-BC, PF-06753512, VBI-1901, TG-4010, ProscaVax<™>; vacunas de células tumorales, como Vigil<®>(IND-14205), vacuna Oncoquest-L; vacuna de poliovirus vivo atenuado, recombinante, serotipo 1, como PVS-RIPO; Adagloxad simolenin; MEDI-0457; DPV-001 una vacuna contra el cáncer derivada de tumor y enriquecida en autofagosomas; vacunas de ARN, como CV-9209, LV-305; vacunas de ADN, como MEDI-0457, MVI-816, INO-5401; vacuna Ankara de virus vaccinia modificado que expresa p53, como MVA-p53; DPX-Survivac; BriaVax<™>; GI-6301; GI-6207; GI-4000; IO-103; vacunas peptídicas neoantígenas, como AGEN-2017, GEN-010, NeoVax, RG-6180, GEN-009, PGV-001 (agonista TLR-3), GRANITE-001, NEO-PV-01; vacunas peptídicas dirigidas a proteínas de choque térmico, como PhosphoSynVax<™>; Vitespen (HSPPC-96-C), Vacuna NANT contra el cáncer colorrectal que contiene aldoxorrubicina, vacuna de células tumorales autólogas CpG-B sistémico IFN-alfa (cáncer), IO-120 IO-103 (vacunas PD-L1/PD-L2), HB-201, HB-202, HB-301, vacunas basadas en TheraT<®*>.

[1998] 16. Kits

[2000] Se proporcionan además kits que comprenden uno o más recipientes que comprenden una o más dosis unitarias de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, los kits comprenden dos o más dosis unitarias de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, en dos o más recipientes. En algunas realizaciones, el kit comprende una o más dosis unitarias de una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, y uno o más (p. ej., uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales en envases separados. El uno o más agentes terapéuticos adicionales(p. ej.,para la vacunación contra y/o para el tratamiento del cáncer o de una infección vírica) son los descritos anteriormente y en el presente documento. En algunas realizaciones, los kits comprenden dos o más dosis unitarias, en las que las dosis unitarias son las mismas. En algunas realizaciones, los kits comprenden dos o más dosis unitarias, en las que las dosis unitarias son diferentes.

[2002] [0654]En una realización, el kit comprende uno o más envases farmacéuticos que comprenden uno o más recipientes (p. ej.,viales, ampollas, jeringas precargadas) que contienen uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, tales como una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero,p. ej.,proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describe en el presente documento,. En algunos casos, los kits contienen una composición farmacéutica descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más recipientes que comprenden una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, en una solución acuosa. En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex (p. ej., LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, según se describen en el presente documento, a una concentración en el intervalo de 0,05 mg/ml a 50 mg/ml,p. ej.,de 0,05 mg/ml a 20 mg/ml, p. ej., de 0,1 mg/ml a 40 mg/ml,p. ej.,de 1,0 mg/ml a 30 mg/ml, p. ej., de 0,05 mg/ml a 0,06 mg/ml, 0,07 mg/ml, 0,08 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3,0 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml.0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml o 50 mg/ml. En algunas realizaciones, cada dosis unitaria está en el intervalo de 0,5 µg/kg a 1000 µg/kg,por ejemplo,en el intervalo de 1 µg/kg a 500 µg/kg, porejemplo,en el intervalo de 10 µg/kg a 300 µg/kg, porejemplo,en el intervalo de 30 µg/kg a 600 µg/kg, porejemplo,al menos 0,5 µg/kg por dosis y hasta 0,2 µg/kg, 0,3 µg/kg, 0,4 µg/kg, 0,5 µg/kg, 0,6 µg/kg, 0,7 µg/kg, 0,8 µg/kg, 0,9 µg/kg, 1 µg/kg, 1,5 µg/kg, 2 µg/kg, 2,5 µg/kg, 3 µg/kg, 3,5 µg/kg, 4 µg/kg, 4.5 µg/kg, 5 µg/kg, 6 µg/kg, 7 µg/kg, 8 µg/kg, 9 µg/kg, 10 µg/kg, 15 µg/kg, 20 µg/kg, 25 µg/kg, 30 µg/kg, 40 µg/kg, 50 µg/kg, 60 µg/kg, 70 µg/kg, 80 µg/kg, 90 µg/kg, 100 µg/kg, 110 µg/kg, 120 µg/kg, 130 µg/kg, 140 µg/kg, 150 µg/kg, 200 µg/kg, 250 µg/kg, 300 µg/kg, 400 µg/kg, 500 µg/kg, 600 µg/kg, 700 µg/kg, 800 µg/kg, 900 µg/kg, 1000 µg/kg por dosis. En algunas realizaciones, cada dosis unitaria está en el intervalo de 0,02 mg a 100 mg,por ejemplo,0,04 mg a 80 mg, porejemplo,al menos 0,02 mg por dosis y hasta 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg o 100 mg por dosis. En algunas realizaciones, el kit comprende uno o más recipientes que comprenden una IL-2v, IL-2v de semivida prolongada en suero, p. ej., proteínas de fusión Fc-IL-2v, y homodímeros y heterodímeros de las mismas, polinucleótidos que codifican dichos polipéptidos, vectores, un lipoplex(p. ej.,LNP), y composiciones que comprenden dichos polipéptidos o polinucleótidos, como se describe en el presente documento, en forma liofilizada.

[2003] EJEMPLOS

[2004] Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención reivindicada.

[2005] Ejemplo 1

[2006] In-silico Identificación de los residuos de aminoácidos de IL-2 que median la unión a IL-2Rα

[2007] En este ejemplo realizamos análisisin-silicode la estructura de cristalografía de rayos X del complejo receptor de IL-2 de alta afinidad (IL-2Rα (ID Gen NCBI: 3559; CD25), IL-2Rβ (ID Gen NCBI: 3560; CD122), IL-2Rγ (ID Gen NCBI: 3561; CD132)) unida a la citocina IL-2. Mediante este análisis seleccionamos los aminoácidos de la IL-2 que interaccionan con la IL-2Rα, cuya mutación podría conducir a la desestabilización de la interacción IL-2 -IL-2Rα.

[2008] Métodos

[2009] La estructura cristalográfica de rayos X del complejo cuaternario del receptor de alta afinidad de IL-2, que comprende las subunidades IL-2R α, β y γ con su ligando (IL-2) unido, resuelta a una resolución de 2,3 Å se descargó del Banco de Datos de Proteínas (código PDB: 2B5I, rcsb.org; Wang, et al., Science (2005) 310(5751):1159-63; Banco de Datos de Proteínas (PDB; Berman, Westbrook et al. (2000) Nucleic Acids Res. 28, 235-242; pdb.org). La estructura se preparó utilizando la herramienta de preparación de proteínas en Maestro (Schrödinger, LLC, Nueva York, NY, 2020), lo que implicó la asignación del tipo de átomo correcto, el orden de enlace, los estados de protonación y la minimización restringida. Se analizó la interfaz de interacción proteína-proteína entre la IL-2 y la IL-2Rα, que tiene una superficie enterrada de > 1500 Å<2>, en busca de residuos con interacciones entre unidades que al mutar pudieran reducir la afinidad entre la IL-2 y la IL-2Rα (véase,Stanton y Jurs, Anal. Chem. (1990) 62(21):2323-2329).

[2010] Resultados

[2011] [0658]Basándose en análisisin-silicose seleccionó un conjunto de diez residuos de IL-2 para su evaluación como proteínas de fusión Fc variantes de IL-2. Las mutaciones seleccionadas fueron glicina o alanina. Se eligieron como aminoácidos de sustitución residuos de glicina o alanina que tienen cadenas laterales pequeñas y sin carga, para evitar introducir cambios que pudieran dar lugar a cadenas laterales grandes pero muy diferentes a las del residuo de tipo salvaje, ya que esto podría haber dado lugar a una mayor posibilidad de que las variantes fueran inmunogénicas en humanos. Los residuos de IL-2 que estaban situados dentro de una hélice alfa (Glu61, Glu62, Glu68) fueron seleccionados para ser mutados a alanina. Los residuos situados en una región no estructurada (Leu72, Gln74) se seleccionaron para ser mutados a glicina, mientras que los situados en una región semiestructurada (Arg38, Thr41, Phe42, Tyr45, Tyr107) se seleccionaron para ser mutados tanto a alanina como a glicina. Las interacciones clave inter e intra unitarias observadas para estos residuos de IL-2 con el complejo receptor de IL-2 se muestran en la Tabla 1 y se representan en la Figura 1.

[2013] Tabla 1

[2015] Aminoácidos de IL-2 seleccionados en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα para su evaluación basada en análisis in silico.

[2018]

[2022]

[2025] Ejemplo 2

[2027] Diseño de proteínas de fusión Fc variantes de IL-2

[2029] Además de las mutaciones que interrumpen la unión de IL-2 a IL-2Rα, otras características deseadas para una variante bioterapéutica de IL-2 son propiedades farmacocinéticas mejoradas que permitirían una dosificación humana infrecuente en relación con Proleucina, y propiedades de fabricación favorables. Para ello, se diseñó un constructo de fusión en el que la molécula variante de IL-2 se fusionó con el C-terminal de una cadena de una variante Fc heterodimérica de IgG4 humana. El uso de un Fc heterodimérico "knob-in-hole" permitió la fusión de una sola copia de la IL-2v con el Fc dimérico. Por lo tanto, este diseño de fusión imita la naturaleza monovalente de la IL-2 nativa y evita el potencial de unión impulsada por la avidez a la IL-2Rα, a pesar de las mutaciones para interrumpir esta interacción. Además de las modificaciones knob-in-hole de la región Fc para promover la heterodimerización, se realizaron otros cambios relativos a la IgG4 de tipo salvaje para evitar el intercambio de semicadenas con otras moléculas de IgG4, minimizar la posibilidad de interacciones con receptores gamma Fc e interrumpir la unión de la proteína A en la subunidad Fc que contiene agujeros para evitar la copurificación de cualquier contaminante homodímero agujero-agujero. El uso de una variante Fc derivada de la IgG4 humana es preferible a la IgG1 debido a su menor potencial de unión al receptor gamma Fc. Por ejemplo, es bien sabido que la sustitución de los residuos Fc 234 y 235 (numeración UE) por alanina reduce significativamente la unión al receptor gamma Fc en un fondo IgG1 o IgG4, pero la unión residual al receptor es menor en el caso de IgG4 (Xu et. al. Cellular Immunology (2000) 200, 16-26). Además, la IgG4 carece naturalmente de la capacidad de activar el receptor del complemento, a diferencia de la IgG1 humana (Diebolder et. al., Science, (2014) Mar 14;343(6176):1260-3). Estas modificaciones de Fc se combinaron con cambios en la IL-2v para mejorar la fabricabilidad, a saber, la sustitución de Cys125 por Ser para evitar la agregación no deseada o la modificación que de otro modo podría producirse en este residuo de Cys no apareado, y la supresión de los cinco primeros residuos de la secuencia nativa madura de IL-2 para eliminar un posible sitio de O-glicosilación en Thr3 (Robb, et. al., Proc Natl Acad Sci U S A, (1984) 81(20):6486-90). La supresión de los cinco primeros residuos de la secuencia nativa madura de IL-2 es un enfoque novedoso para una variante bioterapéutica de IL-2, ya que no requiere la mutación de la posición Thr3 para eliminar la O-glicosilación, minimizando así el potencial de inmunogenicidad que de otro modo podría introducirse debido a dicha mutación. Por último, un enlazador flexible que contenía 4 repeticiones del motivo Gly-Gly-Gly-Gly-Ser unía la IL-2v a su compañero de fusión Fc. En la Tabla 2 se muestra un resumen de las sustituciones presentes en las proteínas de fusión heterodiméricas Fc-IL-2v diseñadas y en la Figura 2 se representa la molécula. Los heterodímeros de proteína de fusión Fc-IL-2v ilustrativos descritos en el presente documento se resumen en la Tabla 3. Los heterodímeros se denominan según el SEQ ID N.º. de la proteína de fusión Fc-IL-2v y el SEQ ID N.º. del dominio Fc vacío heterodimerizante (no dirigido, sin fusionar). Las secuencias de aminoácidos de las proteínas de fusión Fc-IL-2v descritas en el presente documento se proporcionan en la Tabla D. La secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46 figura en el cuadro E.

[2030] Tabla 2

[2031] Lista de modificaciones presentes en el diseño de la plantilla de la proteína de fusión Fc-IL-2v

[2033]

[2034] Tabla 3

[2035] Heterodímeros ilustrativos de la variante humana de la proteína de fusión Fc-IL-2

[2036]

[2037] (continuación)

[2040]

[2044]

[2047] Ejemplo 3

[2048] Expresión y purificación de variantes de IL-2 con sustituciones de un solo aminoácido en IL-2 en la interfaz de unión a IL-2Rα como proteínas de fusión Fc.

[2049] En este ejemplo, evaluamos los rendimientos de expresión y purificación de 17 variantes de proteína de fusión Fc-IL-2 humana. Las proteínas de fusión de la variante Fc-IL-2 se expresaron transitoriamente en células Expi293<™>y se purificaron utilizando proteína A y cromatografía de intercambio aniónico.

[2050] Métodos

[2051] Las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 se produjeron transitoriamente por expresión en células Expi293<™>utilizando el sistema Expifectamine293 siguiendo el protocolo del fabricante (ThermoFisher Scientific). Se utilizó un microgramo de ADN total por ml de células Expi293<™>transfectadas. El ADN se codificó para la expresiónen Homo sapiensy se clonó en el vector pcDNA3.1. El vector de expresión 1 codifica la secuencia de fusión Fc-IL-2, mientras que el vector de expresión 2 codifica únicamente la secuencia Fc. Las secuencias de polinucleótidos que codifican las proteínas de fusión Fc-IL-2 y el dominio Fc heterodimerizante descritas en el presente documento se proporcionan en las Tablas F y G, respectivamente. Los dos vectores se mezclaron en una proporción de 3:2 (p:p), respectivamente, y se diluyeron en medio OptiMEM (ThermoFisher Scientific) antes de añadirlos al reactivo Expifectamine293 diluido para permitir la formación de complejos. Tras 20 minutos de incubación a temperatura ambiente, se añadió el complejo reactivo de ADN a las células sembradas a 3 millones de células/mL. Los cultivos se incubaron a 37°C en 8% CO<2>con agitación durante cuatro días. Se recogió el sobrenadante del cultivo libre de células y se filtró a través de un filtro de 0,2 µm para su purificación.

[2052] Los sobrenadantes de cultivos libres de células se purificaron en un sistema de cromatografía Bio-Rad NGC inyectándolos en una columna MabSelect SuRe (Cytiva). Tras la captura por afinidad de la proteína, la resina se lavó con Tris-HCl 25 mM, NaCl 25 mM, pH 7,5 antes de la elución con NaAcetato 100 mM pH 3,7. Los pools eluidos se neutralizaron a pH 8,0 con Tris Base y se inyectaron en una columna de intercambio aniónico Q-HP (Cytiva) para eliminar impurezas adicionales. La proteína capturada se lavó con NaFosfato 10 mM, pH 8,0 y se eluyó con un gradiente creciente de NaCl hasta 200 mM. Todas las proteínas se formularon en 1X PBS, pH 7,4 mediante diálisis, se filtraron estérilmente y se almacenaron a 4°C. La concentración de la proteína formulada se determinó aplicando la ley de Beer Lambert tras medir la absorbancia de la muestra a 280 nm y calcular el coeficiente de extinción molar para esta longitud de onda a partir de la secuencia de aminoácidos. La pureza se determinó mediante cromatografía analítica de exclusión por tamaño y se expresó como el porcentaje del área total que reside bajo el pico del producto monodisperso.

[2053] Resultados

[2054] Se expresaron y purificaron un total de 17 proteínas de fusión variantes Fc-IL-2 humanas, 15 de las cuales contenían una única mutación dentro de la interfaz de unión IL-2Rα, heterodimerizada con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, y dos proteínas de fusión de control que retenían la interfaz de unión de tipo salvaje (Tabla 4). Dos variantes de la proteína de fusión Fc-IL-2 que contenían las sustituciones Y107G (heterodímero 94.46) e Y107A (heterodímero 95.46) en la IL-2 mostraron una expresión deficiente y eran propensas a la agregación tras la purificación de la proteína A, por lo que no se purificaron más. Los rendimientos totalmente purificados de las restantes proteínas de fusión de la variante Fc-IL-2 oscilaron entre 2 y 238 mg por litro de cultivo de expresión, con niveles de pureza final del 95% o superiores. Los rendimientos purificados de la mayoría de las variantes oscilaban entre 70 y 180 mg/L, pero las que contenían las mutaciones F42G (heterodímero 85.46) o L72G (heterodímero 92.46) dieron un rendimiento particularmente pobre. Junto con las variantes Y107A e Y107G, estas cuatro variantes de bajo rendimiento parecían padecer una expresión deficiente y/o propensión a la agregación.

[2055] Tabla 4

[2056] Rendimiento y pureza de los heterodímeros de la variante humana de la proteína de fusión Fc-IL-2

[2059]

[2062] Ejemplo 4

[2063] In vitro Unión a IL-2Rα, IL-2Rβ e IL-2Rβγ de proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con sustituciones de aminoácidos simples en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα

[2064] En este ejemplo, se determinó la afinidad de uniónin vitrode proteínas de fusión de variantes de Fc-IL-2 con sustituciones de aminoácido único en la interfaz de unión de IL-2Rα, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, al receptor α de IL-2 recombinante, receptor β de IL-2, y receptor βγ de IL-2 heterodimerizado. Para ello, realizamos ensayos de resonancia de plasmón superficial (SPR).

[2065] Métodos

[2066] [0665]Los datos para la unión de las proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 al heterodímero IL-2Rα, IL-2Rβ e IL-2Rβγ se recogieron en una plataforma Biacore utilizando chips C1 o CM5. La neutravidina se inmovilizó mediante métodos estándar de acoplamiento con aminas y se utilizó para capturar receptores biotinilados. IL-2Rα de origen comercial (R&D Systems Cat#: 223-2A/CF) y los receptores IL-2Rβ (R&D Systems Cat#:224-2B-025/CF) se biotinilaron utilizando sulfo NHS-LC-LC-Biotina, se desalaron y luego se capturaron en las superficies de neutravidina. En el caso del heterodímero IL-2Rβγ, se produjo internamente un reactivo de proteína de fusión Fc biotinilado personalizado mediante la coexpresión de las regiones extracelulares de IL-2Rβ humana (aminoácidos 27 - 240) e IL-2Rγ (aminoácidos 23 - 262) fusionadas a las respectivas subunidades knob y hole de un heterodímero IgG1 Fc (SEQ ID N.º: 255, y 256). Se añadieron distintas etiquetas de purificación al extremo C-terminal de cada cadena. Un epítopo FLAG (DYKDDDDK; SEQ ID N.º: 257) en el extremo C-terminal de la subunidad IL-2Rβ, seguida de la etiqueta C-terminal His<8>(HHHHHHHH; SEQ ID N.º: 258). Un AviTag<™>(GLNDIFEAQKIEWHE; SEQ ID N.º: 259) de la subunidad IL-2Rγ permitió la biotinilación específica del heterodímero.

[2067] IL-2Rβ humana (aminoácidos 27-240)-Fc-FLAG (SAV+RF; agujero):

[2070]

[2073] IL-2Rγ humana (aminoácidos 23-262)-Fc-AHIVis (W; perilla):

[2076]

[2078] Se utilizó proleucina como comparador y un heterodímero Fc sin una fracción fusionada de IL-2 (SEQ ID N.º: 260 y 261; nombre del heterodímero: 260:261) se utilizó como control negativo.

[2079] Heterodímero Fc sin fusión de la fracción IL-2:

[2080] Fc1 (hG4 FALA):

[2083]

[2084] Fc2 (hG4 FALA_RF KiH):

[2087]

[2090] Se inyectaron variantes de la proteína de fusión Fc IL 2, proteína Fc y Proleucina a varias concentraciones sobre estas superficies. Los datos cinéticos obtenidos de estas inyecciones se utilizaron para extraer kony koffpara calcular KD (KD = koff/ kon). Los experimentos se llevaron a cabo a 25°C en tampón HBS-EP+ (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0,05% Tween-20, pH 7,4 con 0,1 mg/ml BSA). Los datos mostrados en la Tabla 5 para las variantes de la proteína de fusión Fc IL-2 que se unen a las superficies IL-2R indicadas se derivaron del ajuste global de los datos obtenidos de 2 - 5 superficies independientes.

[2092] Resultados

[2094] Los datos demostraron una gama de afinidades para las variantes de proteína de fusión Fc-IL-2 humana de los SEQ ID N.º: 81-93, heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, uniéndose a IL-2Rα con valores KD de 21 a 4.900 nM. Diez de estas proteínas de fusión Fc-IL-2 humanas variantes de SEQ ID N.º: 81-82, 84-90 y 92 tenían una disminución mensurable de la afinidad IL-2Rα en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117). Sorprendentemente, la sustitución R38G (heterodímero 81,46; KD = 685 nM) tuvo un efecto 6 veces mayor en la reducción de la afinidad por IL-2Rα en comparación con una variante que contenía R38A (heterodímero 82,46; KD = 108 nM). Todas las variantes de la proteína de fusión Fc-IL-2 con sustituciones únicas de IL-2 en la interfaz de unión de IL-2Rα (SEQ ID N.º: 81-93) demostraron una afinidad de unión a IL-2Rβ similar a la de una proteína de fusión Fc-IL-2 sin ninguna mutación de la interfaz de unión a IL-2Rα (SEQ ID N.º: 117) con valores de K<D>de 5,9 a 8,8 µM. Seis variantes de la proteína de fusión Fc-IL-2 (SEQ ID N.º: 81, 83, 86, 87, 89 y 90) también se evaluaron para su unión al heterodímero IL-2Rβγ y demostraron una afinidad de unión similar en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117) con valores de K<D>de 16 a 152 pM. Una proteína Fc de control sin fusión IL-2 (SEQ ID N.º: 260 y 261) no demostraron ninguna unión detectable a IL-2Rα, IL-2Rβ o IL-2Rβγ. Estos resultados se resumen en la Tabla 5.

[2095] Tabla 5

[2096] Afinidad de las proteínas de fusión Fc-IL-2v con sustituciones individuales de aminoácidos en IL-2 que se unen a IL-2Rα, IL-2Rβ o IL-2Rβγ

[2099]

[2101] Ejemplo 5

[2102] In vitro Potencia de las proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con sustituciones únicas de aminoácidos IL-2

[2104] En este ejemplo, se comparó la potencia de 13 variantes de proteína de fusión Fc-IL-2 con sustituciones de aminoácido único en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα heterodimerizada con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46. Para esta comparación, probamos la potenciain vitroutilizando una línea celular CTLL-2 reportera de STATS. Las células CTLL-2 son una línea de linfoblastos de células T que expresan la IL 2Rαβγ de alta afinidad (Gillis y Smith, Nature. (1977) 268(5616):154-6). La señalización de IL 2 a través del IL-2Rαβγ se evalúa midiendo la señal de luciferasa a través de un gen reportero de luciferasa STATS modificado genéticamente en la línea celular CTLL-2. La activación de STATS es un método para cuantificar la señalización de IL-2, ya que la activación de STATS a través de la vía de transducción de señales Janus quinasa (JAK)/STAT5 se produce aguas abajo del IL-2R (Gilmour, et al., Proc Natl Acad Sci U S A (1995) 92(23):10772-6; Gaffen, Cytokine (2001) 14(2):63-77).

[2105] Métodos

[2106] Ensayo reportero CTLL-2 STATS:

Las células CTLL-2 diseñadas con un gen informador de luciferasa STATS (Promega) se cultivaron en medio de cultivo tisular (IMDM, 10% FBS, 1X NEAA, 1X L-glutamina, 1X piruvato sódico, Higromicina B) suplementado con IL-2 necesaria para el crecimiento. Para evaluar la potencia de la variante Fc-IL-2, las células CTLL-2 se lavaron dos veces en medio libre de IL-2 y se sembraron en una placa blanca de 96 pocillos tratada con cultivo tisular (Corning#3917) a una densidad de 40.000 células por pocillo en medio completo sin IL-2 durante 16 horas a 37°C. Al día siguiente, las células CTLL-2 se trataron con variantes de Fc-IL-2 diluidas en serie o con Proleucina como control y se incubaron durante 4 horas a 37°C. Siguiendo las instrucciones del fabricante, la placa se equilibró a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de añadir el reactivo de luciferasa Bio-Glo (Promega #G7940). Tras 15 minutos de incubación, se midió la luminiscencia con el lector SpectorMax (Molecular Devices). Los datos de la Tabla 6 representan valores medios de dos réplicas y los datos de la Figura 3 representan valores medios de dos réplicas ± desviación estándar.

[2107] Resultados

[2108] Los datos demostraron una gama de potencias para 13 proteínas de fusión variantes Fc-IL-2 humanas con sustituciones de aminoácidos simples en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα (SEQ ID N.º: 81-93), heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, para la activación de STATS en células CTLL-2 que expresan el receptor trimérico murino de IL-2 (IL-2Rα, IL-2Rβ e IL-2Rγ) con valores de EC50 de 0,001 a 5,5 nM. Once de las variantes Fc-IL-2 humanas (SEQ ID N.º: 81-90 y 92) con sustituciones únicas de IL-2 demostraron disminuciones de 3 a 1833 veces en la activación STATS de las células CTLL-2 en comparación con las proteínas de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117, 118). Cuatro de las cinco moléculas menos potentes en el ensayo CTLL-2 eran un subconjunto de las cinco proteínas de fusión variante Fc-IL-2 con la afinidad de unión IL-2Rα más significativamente impactada, como se muestra en la Tabla 5 (SEQ ID N.º: 85, 86, 90, y 92). Esto demostró una fuerte correlación entre la unión al IL-2Rα humano y la bioactividad en las células CTLL-2. Dos variantes de la proteína de fusión Fc-IL-2 (SEQ ID N.º: 91, 93; EC50 = 0,001 y 0,002 nM, respectivamente) con sustituciones únicas de IL-2 demostraron una potencia similar a las proteínas de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117, 118; EC50 = 0,003, 0,002 nM, respectivamente). Además, estos datos demostraron que la deleción de los primeros cinco aminoácidos del extremo N de la IL-2 en la proteína de fusión Fc-IL-2 (SEQ ID N.º: 117, EC50 = 0,003 nM) no produjo ningún cambio en la potencia en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con un N-terminal intacto (SEQ ID N.º: 118; EC50 = 0.002 nM). Los resultados se resumen en la Tabla 6 y se representan en la Figura 3.

[2110] Tabla 6

[2112] Valores EC50 para la activación STATS de células CTLL-2 por variantes Fc-IL-2 con sustituciones únicas en IL-2

[2115]

[2118] Ejemplo 6

[2120] In vitro Potencia de proteínas de fusión Fc-IL-2 con sustituciones de aminoácidos simples en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα en células T CD8+ primarias y células Treg

[2122] En este ejemplo, se comparó la potencia de las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 con sustituciones de aminoácidos simples en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46. Para esta comparación, evaluamos la potenciain vitroutilizando un ensayo de activación STAT5 en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Los ensayos de activación STAT5 de PBMC permiten evaluar la activación de células inmunitarias tras el tratamiento con IL-2 de PBMC midiendo la fosforilación del transductor de señales y activador de la transcripción 5 (STATS) mediante citometría de flujo. La fosforilación de STAT5 es un método para cuantificar la señalización de IL-2, ya que la activación de STAT5 a través de la vía de transducción de señales Janus quinasa (JAK)/STAT5 se produce aguas abajo del IL-2R (Gilmour, et al., Proc Natl Acad Sci USA (1995) 92(23):10772-6; Gaffen, Cytokine (2001) 14(2):63-77; Varker, et al., Clin Cancer Res (2006) 12(19):5850-8).

[2124] Métodos

[2125] Ensayo PBMC STATS:

Las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) criopreservadas aisladas de múltiples donantes (Cellular Technology Limited) se descongelaron y lavaron dos veces con medio de cultivo (RPMI-1640, 10% HI FBS, 1x PS, 1x HEPES) para eliminar el DMSO. Tras un periodo de reposo de 20 minutos a 37°C en medio de cultivo, las PBMC se sembraron en una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning #9018) a una densidad de 250.000 células por pocillo y se trataron con variantes de la proteína de fusión Fc-IL-2 diluidas en serie o con Proleucinaa como control durante 20 minutos. Tras la incubación, las células se fijaron con Phosflow Fix Buffer precalentado (Becton Dickinson #557870) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron dos veces y se permeabilizaron con Phosflow Perm Buffer III (Becton Dickinson #558050) previamente enfriado durante 30 minutos en hielo, seguido de tinción FACS compuesta por un panel de anticuerpos contra CD3, CD4, CD8, CD25, FoxP3 y STAT5 fosforilado para definir las células T CD8+ (CD3+, CD8+) y las células Treg (CD3+, CD4+, CD25hi, FoxP3+). Después de 60 minutos, las células se lavaron dos veces y se analizaron utilizando un LSRFortessa X-20 (BD Biosciences) para la fosforilación de STAT5 en varias subpoblaciones de linfocitos. Los datos del cuadro 7 representan valores medios de dos a seis repeticiones.

[2127] Resultados

[2129] Los datos demostraron una gama de potencias para las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas (SEQ ID N.º: 117, 118, 81-93), heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, para la activación STAT5 de células Treg (valores EC50 de < 0,001 a 0,3 nM) y células T CD8+ (valores EC50 de 7,9 a 165,1 nM). Seis de las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes humanas (SEQ ID N.º: 81, 85, 86, 87, 89 y 90) con sustituciones únicas en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα demostraron disminuciones de aproximadamente 30 a 300 veces en la activación STAT5 de las células Treg en comparación con las proteínas de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117, 118). Siete proteínas de fusión de la variante Fc-IL-2 (SEQ ID N.º: 82, 83, 84, 88, 91, 92 y 93) con sustituciones únicas en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα tenían valores de EC50 de Treg < 0,001 nM, que era de potencia similar a las proteínas de fusión Fc-IL-2 con una interfaz IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117 and 118; EC50 = < 0.001 nM). Cuatro de las cinco moléculas con las mayores disminuciones en la activación STAT5 de las células Treg eran un subconjunto de las cinco proteínas de fusión variante Fc-IL-2 con la afinidad de unión IL-2Rα más significativamente impactada, como se muestra en la Tabla 5 (heterodímeros 81,46, 85,46, 86,46 y 90,46). Esto demostró una fuerte correlación entre la unión al IL-2Rα humano y la potencia de activación de STAT5 en las células Treg. Sorprendentemente, el heterodímero 92.46, que contiene la mutación L72G en la interfaz de unión a IL 2Rα, no mostró una disminución mensurable en la activación STAT5 de las células Treg en relación con el control del heterodímero 117.46, a pesar de mostrar disminuciones mensurables en la afinidad de unión a IL-2Rα (Tabla 5) y en la bioactividad CTLL-2 (Tabla 6). Además, resultó sorprendente que la sustitución de R38G (heterodímero 81.46) fuera más potente para reducir la activación STAT5 de las células Treg (0,07 nM) que la sustitución por R38A (<0,001 nM, heterodímero 82.46). Doce de las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes con sustituciones únicas en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα (SEQ ID N.º: 81-92) tuvieron una activación STAT5 de células T CD8+ (valores EC509,0 - 33,7 nM) de potencia similar a las proteínas de fusión Fc-IL-2 con una interfaz IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117, 118; EC50 = 15,5 nM y 7,9 nM, respectivamente). Sólo la variante de la proteína de fusión Fc-IL-2 de SEQ ID N.º: 93 demostró una potencia reducida sobre las células T CD8+ con un valor EC50 de 165,1 nM. Además, estos datos demostraron que la deleción de los primeros cinco aminoácidos del N-terminal de la IL-2 en la proteína de fusión Fc-IL-2 (SEQ ID N.º: 117; EC50 = 15,5 nM) produjo un cambio mínimo en la activación de células T CD8+ o células Treg en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con un N-terminal intacto (SEQ ID N.º: 118; EC50 = 7.9 nM). Los resultados se resumen en el cuadro 7.

[2131] Tabla 7

[2133] Valores EC50 para la activación STATS de células Treg y células T CD8+ por variantes de Fc-IL-2 con sustituciones únicas en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα

[2136]

[2137] (continuación)

[2140]

[2142] Ejemplo 7

[2143] Diseño, expresión y purificación de variantes de IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα como proteínas de fusión Fc.

[2144] En un esfuerzo por mejorar aún más el perfil de actividad de una proteína variante de Fc-IL-2, se consideraron mutaciones puntuales individuales en la interfaz de unión de IL-2Rα para una combinación potencial. Basándose en el perfil bioquímico y celular de las proteínas variantes que contienen una única sustitución en la interfaz de unión de IL-2Rα, se identificaron las mutaciones preferidas como R38G, F42A, F42G, Y45G, E61A y E62A. Sin embargo, el rendimiento de producción mucho más bajo de la variante que contiene F42G (heterodímero 88.46) y de la variante que contiene L72G (heterodímero 92.46), en comparación con otros candidatos de este conjunto, y el impacto negativo que esto podría tener en la fabricabilidad de un bioterapéutico, llevaron a excluirlos de una mayor consideración. Además, se observó anteriormente en el contexto de una proteína de fusión IL-2 que la escisión proteolítica se producía en la posición T37, es decir, entre los residuos T37 y R38 (Schneider, et al., Biotechnol Bioeng. (2019) 116(10):2503-2513). Así, la mutación en la posición R38 también podría mejorar la fabricación al reducir el potencial de proteólisis en este sitio. En consecuencia, se diseñó un conjunto de 20 proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes que contenían una combinación de dos o tres mutaciones seleccionadas entre R38G, F42A, Y45G, E61A y E62A, con otros atributos del diseño siguiendo lo descrito en el Ejemplo 2 (las proteínas de fusión Fc-IL-2v de SEQ ID N.º: 96-115 heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46). Se añadió una variante adicional que tenía F42A/Y45A/L72G tres mutaciones de la interfaz de unión IL-2Rα (heterodímero 105.46). La expresión y purificación de estas proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas siguieron los mismos procedimientos descritos anteriormente en el Ejemplo 3.

[2145] Resultados

[2146] Se expresó y purificó el conjunto de 21 proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas que contenían dos o tres mutaciones dentro de la interfaz de unión IL-2Rα, y en la Tabla 8 se presenta un resumen de estos datos. Los rendimientos totalmente purificados de las proteínas variantes de Fc-IL-2 que contienen múltiples mutaciones en la interfaz de unión a IL-2Rα oscilaron entre 24 y 172 mg/L, con una pureza final igual o superior al 97% para todas las muestras.

[2147] Tabla 8

[2148] Rendimientos de expresión y pureza de heterodímeros de proteína de fusión variante Fc-IL-2 humana que contienen dos o tres sustituciones de aminoácidos en la interfaz de unión IL-2Rα.

[2151]

[2152] (continuación)

[2155]

[2157] Ejemplo 8

[2158] In vitro Unión de proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα a IL-2Rα e IL-2Rβγ

[2159] En este ejemplo, se determinó la afinidad de uniónin vitrode 21 proteínas de fusión de variante Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα al receptor α de IL-2 recombinante y al receptor βγ de IL-2 heterodimerizado, heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46. Para ello, realizamos ensayos de resonancia de plasmón superficial (SPR).

[2160] Métodos

[2161] Los datos de unión de la variante Fc-IL-2 se recogieron en una plataforma Biacore utilizando un chip CM4. La neutravidina se inmovilizó mediante métodos estándar de acoplamiento con aminas y se utilizó para capturar receptores biotinilados. La fuente, preparación e inmovilización del heterodímero de IL-2Rα e IL-2Rβγ biotinilado fue como se describe en el Ejemplo 4. La proleucina se utilizó como comparador. Sobre estas superficies se inyectaron variantes de Fc-IL-2 y Proleucina a distintas concentraciones. Los datos cinéticos obtenidos de estas inyecciones se utilizaron para extraerkonykoffa fin de calcular la K<D>(K<D>= koff

/kon).Los experimentos se llevaron a cabo a 25°C en tampón HBS-EP+ (10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0,05% Tween-20, pH 7,4 con 0,1 mg/ml BSA. Los valores de K<D>indicados en la Tabla 9 resultaron del ajuste global de los datos obtenidos a partir de 3 - 5 superficies independientes.

[2162] Resultados

[2163] [0680]Los datos de unión de la variante Fc-IL-2 se resumen en la Tabla 9. Estos datos demostraron una afinidad de unión IL-2Rα reducida para todas las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 (SEQ ID N.º: 96-115), heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, con valores de<KD>que oscilan entre 39 µM y más de 60 µM. Esto es en comparación con las mediciones de afinidad IL-2Rα para una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117; KD = 0,06 µM) y Proleucina (K<D>= 0,08 µM). En comparación con las proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 humanas que contenían una única sustitución en la interfaz de unión a IL-2Rα (Tabla 5), se observaron efectos aditivos en la disminución de la unión a IL-2Rα con variantes que combinaban de dos a tres de estas sustituciones. Para muchas de las variantes combinadas, la unión residual a IL-2Rα fue extremadamente débil o esencialmente indetectable a la concentración más alta probada, que varió de 12 a 20 µM dependiendo de la muestra. En consecuencia, los datos para muchas de estas variantes de combinación no permitieron calcular las constantes de unión a IL-2Rα, aunque las pequeñas respuestas en los datos de isotermas de unión sugirieron diferencias de afinidad entre algunos miembros del subconjunto de variantes para las que no se pudieron calcular los valores de K<D>, como se muestra en las Figuras 4A-4R. Por ejemplo, la variante que contiene R38G/F42A/E62A (heterodímero 114.46) y la variante que contiene F42A/E62A (heterodímero 107.46) no muestran respuestas mensurables en los datos de isoterma de unión para IL-2Rα en comparación con los datos de isoterma de unión residual observados para la variante que contiene F42A1Y45A/L72G (heterodímero 105.46) como se muestra en las figuras 4G, 4I y 4P. En contraste con la unión IL-2Rα, todas las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes con dos o tres sustituciones en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα (SEQ ID N.º: 96-115) demostraron una afinidad de unión similar al heterodímero IL-2Rβγ en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117) y Proleucina con valores de K<D>que oscilan entre 52 y 115 pM.

[2164] Tabla 9

[2165] In vitro Datos de unión de proteínas de fusión Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos a IL-2Rα e IL-2Rβγ

[2168]

[2170] Ejemplo 9

[2171] In vitro Potencia de las proteínas de fusión Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα

[2172] En este ejemplo, se compararon las potencias de proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46. Para esta comparación, evaluamos las potenciasin vitroutilizando una línea celular CTLL-2 STAT5 reportera. Los métodos se describen en el ejemplo 4.

[2173] Resultados

[2174] Los datos demostraron una gama de potencias para las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas (SEQ ID N.º: 96-115), heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, para la activación de STAT5 en células CTLL-2 que expresan el receptor trimérico murino de IL-2 (IL-2Rα, IL-2Rβ e IL-2Rγ) con valores de EC50 de 0,03 a 67,1 nM. Este rango en la potencia EC50 en la activación STAT5 para las proteínas variantes Fc-IL-2 se redujo en aproximadamente 15 veces a 33.550 veces en comparación con las proteínas de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117). Proleucina y la proteína de fusión Fc-IL-2 de SEQ ID N.º: 117 demostraron valores EC50 similares en este ensayo (EC50 = 0,002 nM). Los heterodímeros 107.46, 108.46, 109.46, 114.46 y 115.46 demostraron las potencias globales más débiles en este ensayo (EC50 = 25,5 a 67,1 nM) y tuvieron potencias más débiles en comparación con el heterodímero 105.46 (F42A, Y45G, L72G; EC50 = 7,7 nM). Los datos de resonancia de plasmón superficial (SPR) indicaron que la variante que contenía R38G/F42A/E62A (heterodímero 114.46) y la variante que contenía F42A/E62A (heterodímero 107.46) no tenían unión residual a IL-2Rα (Ejemplo 8).46) no tenían unión residual a IL-2Rα (Ejemplo 8), pero sorprendentemente en este ensayo basado en células, la variante que contiene R38G/F42A/E62A (heterodímero 114.46) tenía una potencia global más débil en comparación con la variante que contiene F42A/E62A (heterodímero 107.46) para la activación de pSTAT5 mediada por IL-2Rαβγ. Así pues, el ensayo CTLL-2 pSTAT5, en el que las células expresan niveles muy elevados de IL-2Rα, es un ensayo más sensible para medir la unión residual de IL-2Rα e indica que algunas de nuestras variantes de IL-2, incluida la variante que contiene F42A/E62A (heterodímero 107.46), mantienen la unión residual de IL-2Rα. Los resultados se resumen en la Tabla 10 y representan valores medios de dos a tres réplicas. Los resultados se muestran en la Figura 5, donde los datos representan los valores medios de dos o tres réplicas ± desviación estándar.

[2176] Tabla 10

[2178] In vitro Potencia de las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes con dos o tres sustituciones de aminoácidos en células CTLL-2

[2181]

[2182] Ejemplo 10

[2183] In vitro Potencia de las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα en células T CD8+ y células Treg

[2184] En este ejemplo, se comparó la potencia de 21 proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con sustituciones dobles o triples de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46. Para esta comparación, evaluamos la potenciain vitroutilizando un ensayo de activación STAT5 en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Los métodos se describen en el Ejemplo 5.

[2185] Resultados

[2186] Los datos demostraron una gama de potencias para las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas (SEQ ID N.º: 96-115), heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, para la activación STAT5 de células Treg con valores EC50 de 0,090 a 4,2 nM. Se trata de una disminución de aproximadamente 90 a 4.200 veces en la activación STAT5 de las células Treg para las 21 proteínas variantes Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117; EC50 < 0.001). Los heterodímeros 107.46, 108.46, 113.46, 114.46, 115.46 y 116.46 demostraron las potencias globales más débiles en este ensayo (EC50 = 1,6 a 4,2 nM). Las 21 proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes demostraron una activación STAT5 de células T CD8+ similar (valores EC50 de 4,7 a 20 nM) a una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117; EC50 = 8.0 nM). Los valores medios de dos a diez réplicas biológicas (n = 2 a 10 PBMC de donante humano) se resumen en la Tabla 11 y la Figura 6 muestra los datos medios ± desviación estándar de las réplicas técnicas de un donante humano representativo.

[2187] Tabla 11

[2188] Valores EC50 para la activación STATS de células Treg y células T CD8+ por variantes de Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα

[2191]

[2192] (continuación)

[2195]

[2198] Ejemplo 11

[2199] In vitro Potencia de las proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα en células NK KHYG-1

[2200] En este ejemplo, se evaluaron las potencias de cuatro proteínas de fusión variantes Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46. Para esta comparación, evaluamos la potenciain vitromidiendo la proliferación de las células NK KHYG-1. KHYG-1 es una línea celular de leucemia asesinas naturales (NK) que expresa IL-2Rαβγ y depende de la IL-2 extracelular para su proliferación (Yagita, et al., Leukemia (2000) 14(5):922-30). Así pues, la actividad de la IL-2 a través de la señalización del receptor IL-2Rαβγ puede evaluarse en las células KHYG-1 midiendo su proliferación mediada por IL-2.

[2201] Métodos

[2202] La línea celular de leucemia NK humana (KHYG-1) que expresa IL-2Rα, β y γ se cultivó en medio de cultivo tisular (RPMI-1640, 10% FBS) suplementado con IL-2 necesaria para el crecimiento. Para evaluar la potencia de la variante Fc-IL-2, las células KHYG-1 se lavaron dos veces en medio libre de IL-2 y se sembraron en una placa negra de 96 pocillos tratada con cultivo tisular (Coming# 3603) a una densidad de 15.000 células por pocillo en medio completo sin IL-2. Las células KHYG-1 se trataron con variantes de la proteína de fusión Fc-IL-2 durante 48 horas a 37°C. Para medir la proliferación, se añadió alamarBlue a las células a una concentración final del 10% y se incubaron durante 3 horas a 37°C. Tras la incubación, se midió la fluorescencia con un lector SpectroMax (Molecular Devices). Los datos de la Tabla 12 representan valores medios de dos réplicas y los datos de la Figura 7 representan valores medios de dos réplicas ± desviación estándar.

[2203] Resultados

[2204] Los datos demostraron un rango similar de potencia para las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas (SEQ ID N.º: 107, 108, 113 y 114), heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, para la proliferación de KHYG-1 con valores EC50 de 0,191 a 0,344 nM. Se trata de una disminución de la proliferación de aproximadamente 12 a 22 veces en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117; EC50 = 0.016 nM). Los resultados se resumen en la Tabla 12 y se representan en la Figura 7.

[2205] Tabla 12

[2206] Valores EC50 para la proliferación de células NK KHYG-1 por variantes de Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα.

[2209]

[2211] Ejemplo 12

[2212] In vitro Potencia de las proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα sobre la proliferación de células T CD8+ y células NK

[2213] En este ejemplo, se evaluaron las potencias de cinco proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 con sustituciones dobles o triples de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46. Para esta comparación, evaluamos la potenciain vitroutilizando un ensayo de proliferación de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC).

[2214] Métodos

[2215] Células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) criopreservadas aisladas de múltiples donantes (Cellular Technology Limited) fueron descongeladas y lavadas dos veces con medio de cultivo (RPMI-1640, 10% FBS inactivado por calor, 1x Pen/Strep, 1x HEPES) para eliminar el DMSO. Tras dejar reposar las células toda la noche a 37°C en medio de cultivo, las PBMC se sembraron en una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning #9018) a una densidad de 250.000 células por pocillo y se trataron con concentraciones crecientes de proteínas variantes de Fc-IL-2 durante 5 días. Al quinto día, las células se lavaron dos veces con PBS y se incubaron con colorante de viabilidad (Molecular Probes #L34966) durante 30 minutos. A continuación, las células se lavaron con tampón FACS (1% FBS en PBS) y se tiñeron con un panel de anticuerpos de citometría de flujo contra CD3, CD8, CD16 y CD56 durante 40 minutos a temperatura ambiente para definir las células T CD8+ como CD3+ CD8+ y las células NK como CD3-, CD16+, CD56+. Tras la tinción de la superficie, las células se fijaron (BD# 554722) durante 20 minutos, a lo que siguió la tinción intracelular con el anticuerpo Ki67 durante 1 hora en presencia de tampón de permeabilización (BD# 554723). Las células se lavaron dos veces en tampón FACS y se analizaron utilizando un LSR Fortessa X-20 (BD Biosciences) para la tinción de proliferación Ki67 en diversas subpoblaciones de linfocitos.

[2216] Resultados

[2217] Los datos demostraron que las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 (SEQ ID N.º: 105, 107, 108 y 114), heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, dan lugar a una proliferación similar de células T CD8+ (valores EC50 de 7,2 a 10,5 nM) y células NK (valores EC50 de 0,9 a 1,8 nM) en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117; CD8+ EC50 = 9,5 nM; células NK EC50 = 0,9 nM). El valor medio de siete a nueve réplicas biológicas (n = 7 a 9 PBMC de donantes humanos) se resume en la Tabla 13 y la Figura 8 muestra los datos medios ± desviación estándar de las réplicas técnicas de un donante representativo.

[2218] Tabla 13

[2219] Valores EC50 para la proliferación de células T CD8+ y células NK por variantes de Fc-IL-2 con dos o tres sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα

[2222]

[2223] (continuación)

[2226]

[2228] Ejemplo 13

[2229] In vitro Potencia de las proteínas de fusión Fc-IL-2 variante en células T CD8+ y células Treg de macacos Cynomolgus

[2230] En este ejemplo, se determinaron las potenciasin vitrode cuatro proteínas de fusión variante Fc-IL-2, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, en células de macaco cynomolgus. Para esta comparación, evaluamos la activación de STAT5 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de macacos cynomolgus.Métodos

[2231] Ensayo PBMC STATS:

Las PBMC de macaco cynomolgus criopreservadas aisladas de múltiples animales (BioIVT) se descongelaron y lavaron dos veces con medio de cultivo (RPMI-1640, 10% HI FBS, 1x PS, 1x NEAA, 25mM HEPES) para eliminar el DMSO. Las PBMC se sembraron en una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning #9018) a una densidad de 250.000 células en medio de cultivo por pocillo. Tras un periodo de reposo de 30 minutos a 37°C, las PBMC se trataron con proteínas de fusión de la variante Fc-IL-2 diluidas en serie durante 30 minutos. Tras la incubación, las células se fijaron con Phosflow Fix Buffer I precalentado (Becton Dickinson #557870) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron dos veces y se permeabilizaron con Phosflow Perm Buffer III (Becton Dickinson #558050) previamente enfriado durante 30 minutos en hielo, seguido de la incubación con un panel de anticuerpos contra CD3, CD4, CD8, CD25, FoxP3 y STAT5 fosforilado (pSTAT5) durante 60 minutos para definir las células T CD8+ como CD3+, CD8+ y las células Teg como CD3+, CD4+, CD25hi, FoxP3+. A continuación, las células se lavaron dos veces en tampón FACS y se analizaron utilizando un LSR Fortessa X-20 (BD Biosciences) para la activación de STAT5(es decir, la fosforilación de STAT5) en subpoblaciones de PBMC. Se utilizó la intensidad de fluorescencia media geométrica (IFM) de pSTAT5 para determinar los valores EC50 de las variantes de fusión Fc-IL-2. Los datos de la Tabla 14 y la Figura 9 representan los valores medios de EC50 de siete macacos cynomolgus. Las barras de error de la figura 9 representan el error estándar medio.

[2232] Resultados

[2233] Los datos demostraron potencias similares de las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas (SEQ ID N.º: 107, 108, 113 y 114), heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:46, para la activación STAT5 de células Treg de mono cynomolgus con valores EC50 que oscilan entre 2,7 y 4,8 nM. Se trata de una disminución de 1350 a 2400 veces en la activación STAT5 de las células Treg para las cuatro proteínas variantes Fc-IL-2 en comparación con una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117; EC50 = 0.002 nM). Las cuatro variantes de proteínas de fusión Fc-IL-2 demostraron una activación STAT5 comparable de las células T CD8+ (valores EC50: 3,9 nM a 5,9 nM) a una proteína de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 117; EC50 = 2.9 nM). Los resultados se resumen en la Tabla 14 y se representan en la Figura 9.

[2234] Tabla 14

[2235] Valores EC50 para la activación STAT5 de células Treg y células T CD8+ de macacos Cynomolgus por proteínas variantes de Fc-IL-2

[2238]

[2240] Ejemplo 14

[2241] Diseño, expresión y purificación de variantes de IL-2 de ratón como proteínas de fusión Fc

[2242] Para facilitar el estudioin vivode las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 en ratones, se diseñó una serie de moléculas sustitutas con la misma arquitectura que la descrita en el Ejemplo 2, pero en las que las secuencias IL-2 y Fc componentes eran de origen murino en lugar de humano. En consecuencia, todas las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes sustitutas contenían un heterodímero Fc murino IgG2a modificado "knob-in-hole" con sustituciones F234A/L235A/P329G (numeración EU) en ambas cadenas para eliminar la función efectora, tal como se ha descrito previamente (Lo et. al., J. Biol. Chem., 292, 3900-3908, 2017), y variantes murinas de IL-2 fusionadas al brazo Fc que contiene la "perilla". Estas modificaciones del Fc se combinaron con cambios en la región de la IL-2 para mejorar la fabricabilidad, a saber, la sustitución de Cys140 por Ser para evitar la agregación no deseada o la modificación que de otro modo podría producirse en este residuo de Cys no apareado, y la supresión de los primeros 23 residuos de la secuencia nativa madura de la IL-2 para eliminar una inserción N-terminal no estructurada que contiene poligln y que existe en la IL-2 murina. Al igual que en las moléculas de secuencia humana, un enlazador flexible que contenía 4 repeticiones del motivo Gly-Gly-Gly-Gly-Ser unía la IL-2 a su compañero de fusión Fc. Se diseñaron moléculas sustitutas con una o más sustituciones en la interfaz de unión a IL-2Rα correspondientes a R38G, F42A, Y45G, E62A y L72G en IL-2 humana, que se correspondían con R52G, F56A, Y59G, E76A y L86G en la secuencia de IL-2 murina. Los heterodímeros Fc-IL-2v sustitutos de ratón ilustrativos se proporcionan como proteínas de fusión Fc-IL-2v de uno de los SEQ ID N.º: 165-171 heterodimerizado con un dominio Fc de SEQ ID N.º:250 (resumido en la Tabla 15).

[2243] Tabla 15

[2244] Heterodímeros de proteína de fusión Fc-IL-2 variante sustitutiva de ratón ilustrativa

[2247]

[2249] Métodos de expresión y purificación

[2250] La expresión recombinante de moléculas sustitutas siguió el mismo procedimiento descrito previamente en el Ejemplo 3 para moléculas de secuencia humana. La purificación y cuantificación final de las moléculas sustitutas también siguieron los mismos procedimientos descritos anteriormente para las moléculas de secuencia humana, salvo que la elución desde la columna de intercambio aniónico Q-HP requirió un gradiente ascendente a 300 mM de NaCl, y se añadió un paso final de cromatografía preparativa de exclusión por tamaño (SEC) para eliminar los contaminantes de agregación y homodímeros restantes presentes en el conjunto de intercambio aniónico. Este paso de pulido se llevó a cabo inyectando el material de la piscina de intercambio aniónico en una columna SEC preparativa Superdex 200 Prep Grade 16/600 (Cytiva) preequilibrada con una fase móvil de 20mM HEPES, 150mM NaCl, pH 7,5. Como la fase móvil era la misma que el tampón de la formulación final, no fue necesaria la diálisis.

[2251] Resultados

[2252] Se expresaron y purificaron un total de siete proteínas de fusión variante Fc-IL-2 de ratón que contenían modificaciones de la secuencia IL-2 de ratón (Tabla 16). Los rendimientos totalmente purificados de las siete variantes de proteínas Fc-IL-2 de ratón oscilaron entre 6 y 28 mg por litro de cultivo de expresión, con niveles de pureza final iguales o superiores al 97%.

[2254] Tabla 16

[2255] Rendimiento y pureza de los heterodímeros de proteína de fusión Fc-IL-2 variante sustitutiva murina

[2258]

[2260] Ejemplo 15

[2261] In vitro Potencia de las proteínas de fusión Fc-IL-2 sustitutas murinas en células CTLL-2

[2262] En este ejemplo, se evaluaron las potencias de seis variantes de proteínas de fusión Fc-IL-2 sustitutas de ratón con diferentes sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:250. Para esta comparación, probamos la potenciain vitroutilizando una línea celular CTLL-2 STAT5 reportera. Los métodos son los descritos en el ejemplo 4.

[2263] Resultados

[2264] Los datos demostraron una gama de potencias para las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes sustitutas de ratón (SEQ ID N.º: 166-171), heterodimerizado con el dominio Fc de SEQ ID N.º:250, para la activación de STAT5 en células CTLL-2 que expresan el receptor trimérico de IL-2 (IL-2Rα,IL-2Rβ, e IL-2Rγ) con valores de EC50 de 0,12 a 88,7 nM. Las proteínas sustitutas de ratón demostraron una disminución de aproximadamente 60 a 44.000 veces en la activación STAT5 de las células CTLL-2 en comparación con las proteínas de fusión Fc-IL-2 con una interfaz de unión IL-2Rα nativa (SEQ ID N.º: 165; EC50 = 0.002). Los resultados se resumen en la Tabla 17 y representan valores medios de dos a cuatro réplicas. Los resultados se representan en la Figura 10, donde los datos representan los valores medios de dos a cuatro réplicas ± desviación estándar.

[2265] Tabla 17

[2266] Valores EC50 para la activación STAT5 de células CTLL-2 por variantes Fc-IL-2 sustitutas de ratón

[2269]

[2271] Ejemplo 16

[2272] In vitro Potencia de las proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes sustitutas murinas en células Ba/F3 que expresan IL-2Rβ/γ

[2273] [[0699]En este ejemplo, se evaluaron las potencias de cuatro proteínas de fusión de variantes Fc-IL-2 sustitutas de ratón con sustituciones de aminoácidos en IL-2 en la interfaz de unión IL-2/IL-2Rα, heterodimerizadas con el dominio Fc de SEQ ID N.º:250. Para esta comparación, comprobamos la potenciain vitroevaluando la proliferación de células Ba/F3.

[2274] Métodos

[2275] Se modificaron las células Ba/F3 para que expresaran IL-2Rβ murina y se cultivaron en medio de cultivo tisular (RPMI-1640, 10% de FBS inactivado por calor y 1 µg/ml de puromicina, 10 ng/mL de IL-3). Para evaluar la potencia de la proteína de fusión Fc IL-2 variante, las células Ba/F3 se lavaron dos veces en medio libre de IL-3 y se sembraron en una placa negra de 96 pocillos tratada con cultivo tisular (Corning# 3603) a una densidad de 15.000 células por pocillo en medio completo sin IL-3. Las células Ba/F3 se trataron con concentraciones crecientes de proteínas de fusión de la variante Fc-IL-2 durante 48 horas a 37°C. Para medir la proliferación, se añadió alamarBlue a las células a una concentración final del 10% y se incubaron durante 3 horas a 37°C. Tras la incubación, se midió la fluorescencia con el lector SpectroMax (Molecular Devices). Los resultados se resumen en la Tabla 18 y representan los valores medios de tres réplicas y se representan en la Figura 11, donde los datos representan los valores medios de tres réplicas ± desviación estándar.

[2276] Resultados

[2277] Proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes sustitutas de ratón (SEQ ID N.º: 166, 167, 168 y 171), heterodimerizados con el dominio Fc de SEQ ID N.º:250, demostraron potencias similares en células Ba/F3 que expresan IL-2Rβ e IL-2Rγ con valores de EC50 para la proliferación celular de 5,2 a 20,6 nM. Estos valores fueron similares a la proliferación por una proteína de fusión Fc-IL-2 de ratón con una secuencia IL-2 nativa en la interfaz de unión IL-2Rα (SEQ ID N.º: 165; EC50 = 4.1 nM). Los resultados se resumen en la Tabla 18 y se representan en la Figura 11.

[2278] Tabla 18

[2279] Valores EC50 para la proliferación de células Ba/F3 por variantes de Fc-IL-2 sustitutas de ratón

[2282]

[2285] Ejemplo 17

[2286] Farmacocinética de dosis única de variantes de Fc-IL-2 tras administración IV en monos cynomolgus [0702]En este ejemplo, comparamos la farmacocinética (FC) de dosis única de cuatro variantes diferentes de proteínas de fusión Fc-IL-2 humanas en macacos cynomolgus.

[2287] Métodos

[2288] Se administraron cuatro variantes de heterodímeros Fc-IL-2 (107.46, 108.46, 113.46 y 114.46) a macacos cynomolgus n=3/grupo (Covance, WI) a 0,1 mg/kg mediante una única infusión intravenosa (IV) en bolo para caracterizar sus perfiles PK básicos. Se analizaron muestras seriadas de plasma recogidas de monos mediante un método bioanalítico selectivo de sensibilidad suficiente para determinar los perfiles de concentración sérica-tiempo y los parámetros PK séricos medios mediante análisis no compartimental (NCA). El método bioanalítico utilizó un anticuerpo anti IL-2 humana (R&D, MN) como reactivo de captura y un anticuerpo anti IgG humana de cabra conjugado con biotina (Southern Biotech, AL) como reactivo secundario, con estreptavidina marcada con SULFO-TAG<™>(MesoScale Discovery, MD) para la detección por electroquimioluminiscencia (ECL) en un lector de placas Mesoscale Discovery Quickplex SQ 120. La curva de calibración utilizó las respectivas proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes individuales como estándares de referencia en matriz de macaco con púas ajustadas a un modelo logístico de 4 parámetros con ponderación 1/Y2. Las concentraciones de analito se determinaron a partir de las señales ECL ajustadas a la curva de calibración. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo se utilizaron para calcular la media ± desviación estándar de los parámetros PK séricos mediante NCA.

[2289] Resultados

[2290] [0704]El análisis PK demostró que las cuatro proteínas de fusión variante Fc-IL-2 tenían una PK similar a IgG con valores de aclaramiento (Cl) que oscilaban entre 31,16 y 41,17 mL/d/kg tras la administración IV en macacos cynomolgus. Los heterodímeros Fc-IL-2v 114.46 y 108.46 que contienen las modificaciones R38G/F42A/E62A y F42A/Y45G/E62A, respectivamente, tenían un Cl reducido en relación con los heterodímeros Fc-IL-2v 113.46 y 107.46, que tienen las modificaciones R38G/E62A o F42A/E62A, respectivamente. Así, los heterodímeros Fc-IL-2v que contenían tres mutaciones en la interfaz IL-2/IL-2Rα presentaban una Cl mejorada en comparación con los heterodímeros Fc-IL-2v que contenían dos mutaciones en la interfaz IL-2/IL-2Rα. Los resultados se resumen en la Tabla 19 y se representan en la Figura 12.

[2291] Tabla 19

[2292] Valores PK de dosis única para heterodímeros Fc-IL-2v en macacos Cynomolgus

[2295]

[2298] Ejemplo 18

[2299] Farmacocinética de dosis repetidas de variantes de Fc-IL-2 tras administración subcutánea en monos Cynomolgus

[2300] En este ejemplo, comparamos la FC de dosis repetidas de dos proteínas de fusión Fc-IL-2 humanas recombinantes en macacos cynomolgus.

[2301] Métodos

[2302] Se administraron heterodímeros Fc-IL-2v humanos recombinantes 107.46 y 114.46) a macacos cynomolgus n=4/grupo (Covance, WI) a 30, 100 y 300 µg/kg mediante tres administraciones subcutáneas repetidas para caracterizar los perfiles PK básicos. Se analizaron muestras seriadas de plasma recogidas de macacos utilizando un método bioanalítico que utilizaba anticuerpo anti IL-2 humana (R&D, MN) como reactivo de captura y anticuerpo anti IgG humana de cabra conjugado con biotina (Southern Biotech, AL) como reactivo secundario, con estreptavidina marcada con SULFO-TAG<™>(MesoScale Discovery, MD) para la detección electroquímica en un lector de placas Mesoscale Discovery Quickplex SQ 120. La curva de calibración utilizó las respectivas proteínas de fusión Fc-IL-2 variantes individuales como estándares de referencia en matriz de macaco con púas ajustadas a un modelo logístico de 4 parámetros con ponderación 1/Y2. Las concentraciones de analito se determinaron a partir de las señales ECL ajustadas a la curva de calibración. Las concentraciones de analito se determinaron a partir de las señales ECL ajustadas a la curva de calibración. Los perfiles concentración-tiempo plasmáticos se utilizaron para calcular la media ± desviación estándar de los parámetros PK plasmáticos mediante NCA.

[2303] Resultados

[2304] El análisis PK tras la administración subcutánea repetida en macacos cynomolgus demostró que las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 (SEQ ID N.º: 107,46 y 114,46) mostraron una FC casi proporcional a la dosis en la Cmáx con evidencias de una disposición del fármaco mediada por la diana en la fase terminal. La variante de Fc-IL-2 que contiene las mutaciones R38G/F42A/E62A (heterodímero 114,46) presentó mejores valores de AUC y Cmax que la variante de Fc-IL-2 que contiene las mutaciones F42A/E62A (heterodímero 107,46). La menor diferencia en el AUC en la dosis 3 y el menor ratio de acumulación (AR) es consistente con un mayor Cl mediado por el receptor de IL-2. También se observaron indicios de anticuerpos antifármaco (ADA) debidos a las secuencias IL-2 y Fc humanas, que pueden haber contribuido a la reducción de la exposición tras la dosis 2. Los resultados PK de dosis repetidas se resumen en la Tabla 20 y se representan en la Figura 13.

[2305] Tabla 20

[2306] Valores PK de dosis repetidas para heterodímeros Fc-IL-2v tras administraciones subcutáneas repetidas a macacos Cynomolgus

[2309]

[2311] Ejemplo 19

[2312] Expansión de células T CD8+ y células T reguladoras de macacos Cynomolgus tras la administración subcutánea de dosis repetidas de proteínas de fusión Fc-IL-2 variante humana

[2313] En este ejemplo, evaluamos la farmacodinámicain vivode las proteínas de fusión variante Fc-IL-2 humanas. Para esta evaluación, monitorizamos el número de células T CD8+ y células Treg en sangre periférica mediante citometría de flujo.

[2314] Métodos

[2315] Los heterodímeros Fc-IL-2v humanos recombinantes 107.46 y 114.46 se administraron a macacos cynomolgus n=4/grupo (Covance, WI) a 30, 100 y 300 µg/kg mediante tres administraciones subcutáneas repetidas para caracterizar la farmacodinámica.

[2316] Se recogieron muestras de sangre periférica para el fenotipado inmunitario mediante citometría de flujo. Cada muestra de sangre total se incubó en tubos Trucount (BD Biosciences #340334) durante 30 min con un panel de anticuerpos que incluía CD45, CD3, CD4, CD8, CD25 para identificar células T CD8+ y células Treg. La tinción intracelular se realizó con anticuerpos para FoxP3 tras incubar las células con FoxP3/Transcription buffer (Invitrogen # 0-5523-00). El número absoluto de células por microlitro de sangre se determinó utilizando perlas Trucount. Las muestras se procesaron en un citómetro de flujo BD<™>LSR II (BD Biosciences, San Jose, CA) y se analizaron con FlowJo (ver 10.3, FlowJo LLC, Ashland, OR). Los cambios en el número de células en varios puntos temporales se calcularon a partir de los recuentos de células antes del tratamiento. La figura 14 muestra los cambios medios en los pliegues ± error estándar de los tipos celulares indicados.

[2317] Resultados

[2318] La administración subcutánea de los heterodímeros Fc-IL-2v 107.46 y 114.46 produjo aumentos dependientes de la dosis en la expansión de células T CD8+ y células Treg, con un pico de expansión alrededor del día 5 después de cada dosis. El heterodímero 114.46 (variante que contiene R38G/F42A/E62A) provocó una expansión de células Treg más de 4 veces inferior o menor en comparación con el heterodímero 107.46 (variante que contiene F42A/E62A). Hubo una expansión de 6,4 veces de las Tregs en 114,46 frente a una expansión de 27,3 veces de las Tregs en 107,46 con una dosis de 300 µg/kg. En la Figura 14 y en las Tablas 21 y 22, respectivamente, se representan los incrementos en el número absoluto de células por µl de sangre con respecto a los recuentos celulares previos al tratamiento.

[2319] Tabla 21

[2320] Cambio de pliegues de células CD8+ en el día 5 tras la administración subcutánea repetida de los heterodímeros Fc-IL-2v 107.46 y 114.46 a macacos cynomolgus.

[2323]

[2327]

[2330] Tabla 22

[2331] Cambio de pliegues de Treg en el día 5 tras la administración subcutánea repetida de los heterodímeros Fc-IL-2v 107.46 y 114.46 a macacos Cynomolgus

[2334]

[2336] Ejemplo 20

[2337] Activación de Células T CD8+ de Sujetos con HBV Crónico por la Variante de la Proteína Fc-IL-2

[2338] En este ejemplo, evaluamos el efectoin vitrode una variante de proteína de fusión Fc-IL-2 humana sobre la respuesta de células T CD8+ específicas de antígeno del HBV. Para esta evaluación, utilizamos un ensayo de respuesta de recuerdo de antígeno con células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sujetos con HBV crónica (CHB).

[2339] Métodos

[2340] [0713]Células mononucleares de sangre periférica (PBMC) criopreservadas aisladas de sujetos con CHB (n = 8 donantes; BioIVT) fueron descongeladas y lavadas dos veces con medio de cultivo (RPMI-1640, 10% HI FBS, 1x PS, 1x NEAA, 25mM HEPES) para eliminar el DMSO. Las PBMC se sembraron en una placa de fondo redondo de 96 pocillos (Corning #9018) a una densidad de 250.000 células en medio de cultivo por pocillo y se estimularon durante 6 días con péptidos del núcleo del HBV (grupo de péptidos superpuestos de 15 marcadores que cubren toda la secuencia del antígeno del núcleo del HBV) o péptidos de control de Actina (JPT Peptide Technologies #PM-ACTS) a 100 ng/ml en presencia o ausencia del heterodímero Fc-IL-2v 114.46 a 8 nM. El día 6, las PBMC se volvieron a estimular durante toda la noche con péptidos, a lo que siguió la tinción con un panel de anticuerpos de citometría de flujo contra CD3, CD4 y CD8 durante 45 minutos a temperatura ambiente. Tras la tinción superficial, las células se fijaron con tampón de fijación (Invitrogen #00-8222-49), se permeabilizaron con tampón de permeabilización 1X (Invitrogen #00-8333) y se tiñeron con anticuerpos contra los marcadores intracelulares IFN-γ y Ki67. A continuación, se lavaron las células y se analizaron con un LSR Fortessa X-20 (BD). Se utilizaron las frecuencias de células T CD8+ (media ± desviación estándar) positivas para IFN-γ y Ki67 para comparar los grupos de tratamiento. La significación estadística se determinó mediante ANOVA unidireccional con la prueba post hoc de Tukey.

[2341] Resultados

[2342] Los datos demostraron que la estimulación de PBMC de sujetos con infección crónica por el HBV con el heterodímero Fc-IL-2v 114.46 produjo un aumento del porcentaje de expresión de IFN-γ y Ki67 en células T CD8+ en respuesta a péptidos del HBV. En comparación con el grupo de tratamiento sin variante Fc-IL-2 (+ péptido central del HBV), el tratamiento con la variante Fc-IL-2 aumentó la frecuencia de células T CD8+ IFN-γ+ una media de 3,3 veces en las células tratadas con el péptido de actina de control y 5,1 veces en las células tratadas con el péptido central del HBV. El tratamiento con la variante Fc-IL-2 también aumentó la frecuencia de células T CD8+ Ki67+ en 7,9 veces en las células tratadas con actina y en 9,6 veces en las células tratadas con el péptido del núcleo del HBV. Los resultados se muestran en la Figura 15.

[2343] En resumen, las evaluaciones de los Ejemplos 1 a 20, incluyendo datos biofísicos, datos de ensayos celularesin vitro, datos farmacodinámicos y farmacocinéticosin vivode primates no humanos, demostraron varias ventajas de una molécula Fc-IL-2v que contiene las tres mutaciones R38G, F42A, E62A en IL-2 (heterodímero 114.46), en comparación con las otras IL-2v probadas. Con respecto a los datos biofísicos, el heterodímero 114.46 no mostró afinidad de unión mensurable ni isoterma de unión detectable a IL-2Rα según se evaluó mediante análisis SPR (Ejemplo 8, K<D>> 60 µM) y anuló la afinidad de unión a IL-2Rα importante para reducir la potencia de Treg a través de la IL-2Rαβγ trimérica expresada constitutivamente en Tregs. Además, la molécula 114,46 mantuvo su unión a Fc-IL-2rβγ medida mediante análisis SPR (ejemplo 8, K<D>= 76 pm), que es importante para la activación de células efectoras (p. ej., células TCD8+). Con respecto a los ensayos celularesin vitro, el heterodímero 114.46 tenía una potencia muy reducida en comparación con Proleucina en las células CTLL-2 (más de 30.000 veces), que expresan altos niveles de IL-2Rα como parte del receptor trimérico de IL-2 (IL-2Rα, IL-2Rβ, e IL-2Rγ), y por lo tanto sirven como ensayo sensible para la activación a través de IL-2Rαβγ trimérica. además, los ensayos con células primarias pbmc mostraron que la activación de treg por el heterodímero 114.46 se redujo unas 3000 veces en comparación con Proleucina, mientras que la activación y proliferación de células t cd8+ y células nk no se vieron afectadas (ejemplos 10 y 12). con respecto a los datos de farmacocinética (pk) de modelos de primates no humanos, el heterodímero 114.46 tenía propiedades pk de área bajo la curva (auc) y aclaramiento (cl) mejoradas (ejemplos 17 y 18), en comparación con otras moléculas Fc-IL-2v probadas, como las que sólo contenían dos mutaciones en la interfaz IL-2/IL-2Rα(p. ej.,los heterodímeros 113.46 (R38G, E62A) and 107.46 (F42A, E62A)). Además, la expansiónin vivode Treg por el heterodímero 114.46 se redujo más de 4 veces en comparación con el heterodímero 107.46 que sólo contenía dos mutaciones en la interfaz IL-2/IL-2Rα (Ejemplo 19).

[2344] Ejemplo 21

[2345] Efectos antivirales e inmunitarios de los heterodímeros Fc-IL-2 sustitutos murinos en un modelo de ratón transgénico del HBV

[2346] En este ejemplo, confirmamos además la eficacia antiviralin vivoasí como la actividad inmunológica de una proteína de fusión variante Fc-IL-2 murina. Para esta evaluación, utilizamos un modelo de ratón transgénico del HBV y medimos los niveles periféricos de ADN del HBV, así como el número y la función de los leucocitos, incluidas las células T CD8<+>específicas del HBV del hígado después del tratamiento.

[2347] Métodos

[2348] Los ratones utilizados en este estudio son ratones transgénicos competentes en la replicación del HBV (linaje 1.3.32 sobre un fondo C57BL/6; descrito en Guidotti, et al., J. Virol. (1995) 69(10):6158-69). Todos los ratones reciben 2 x 10<4>- 5 x 10<6>células T CD8<+>naive

específicas del núcleo del HBV (Cor93 TCR) en el Día 0, tal y como se describe en Benechet, et al. Nature, (2019) 574(7777):200-205. Los ratones no se tratan (control negativo) o se tratan mediante la administración de 0,05 a 0,5 mg/kg de moléculas Fc-IL-2 sustitutas de ratón(p. ej.,con SEQ ID N.º: 167,250 o 165,250) 24 horas después de la transferencia de TCR Cor93. Se recoge sangre total por punto temporal (Días -21, 1, 3, 5) y se analiza el suero aislado de las muestras de sangre total para detectar el ADN del HBV. De tres a cinco días después de la transferencia del TCR Cor93, se sacrifica a los ratones y se aíslan los leucocitos del hígado y el bazo. El número y la función de los leucocitos, incluidas las células T específicas del HBV, se evalúan como se describe en Guidotti, et al., Cell (2015) 161(3):486-500. La histología hepática (tinción de H&E e inmunofluorescencia o inmunohistoquímica anti-HBcAg) se realiza en muestras fijadas.

[2349] Ejemplo 22

[2350] Actividad antitumoral del heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino

[2351] En este ejemplo, evaluamos la actividad antitumoral de un heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 168.250 en un modelo tumoral de ratón.

[2352] Métodos

[2353] Ratones hembra C57BL/6 (The Jackson Laboratory) fueron inoculados por vía subcutánea con 2 x 10<5>células B16-F10. En el día 0, los ratones fueron distribuidos aleatoriamente cuando el volumen tumoral medio alcanzó 94,8<mm3>(variabilidad del 1,8%) en 10 animales/grupo de tratamiento. El heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 168.250 o las proteínas de control Fc IgG2a de ratón se administraron por vía intraperitoneal una vez por semana a 0,5 mg/kg a partir del Día 4. Las dimensiones del tumor se midieron tres veces por semana para todos los animales utilizando la ecuación: volumen tumoral (<mm3>) = (longitud ×<anchura2>× π) /6. La significación estadística de la supervivencia entre grupos se determinó mediante la prueba log-rank de Mantel-Cox. Se evaluó diariamente el estado clínico de los animales, así como la pérdida de peso corporal y la carga tumoral, de acuerdo con las directrices éticas. Se consideraron criterios de eutanasia la carga tumoral superior a 2000 mm<3>, o la ulceración tumoral grave, la cavitación o la hemorragia durante varios días.

[2354] Resultados

[2355] Los datos demostraron que el tratamiento con el heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 168.250 aumentaba significativamente la supervivencia (mediana de supervivencia: 14 días; p ≤ 0,05) en comparación con el tratamiento de control con proteína Fc (mediana de supervivencia: 8,5 días) de ratones con tumores B16-F10. También se evaluó la inhibición del crecimiento tumoral y se demostró que la variante Fc-IL-2 subrogada murina producía una inhibición moderada del crecimiento tumoral en el día 7 en comparación con el tratamiento de control con proteína Fc (inhibición media del crecimiento tumoral = 33,90% y 36,95%). En el día 12 postratamiento, el volumen tumoral de los animales supervivientes en el grupo de la variante Fc-IL-2 se redujo en comparación con los pocos animales supervivientes en el grupo de tratamiento con proteínas Fc de control. Los resultados se muestran en las figuras 16 y 17.

[2356] Ejemplo 23

[2357] Actividad antitumoral del heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino solo y en combinación con el anticuerpo anti-PD-1 en el modelo tumoral CT26

[2358] En este ejemplo, se evaluó la actividad antitumoral de un heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 171.250 solo y en combinación con un anticuerpo PD-1 anti-ratón en el modelo tumoral de ratón de adenocarcinoma de colon CT26 singénico. Se controló la carga tumoral y la supervivencia de los animales.

[2359] Se inocularon ratones C57BL/6 hembra (Taconic Biosciences) por vía subcutánea con 0,8 x 10<6>células CT26. En el día 0, los ratones se distribuyeron aleatoriamente en 10 animales/grupo de tratamiento cuando el volumen tumoral alcanzó una media de 80-100 mm<3>. El heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 171.250 o las proteínas de control Fc IgG2a de ratón se administraron por vía intraperitoneal una vez por semana a 0,50 mg/kg o 0,25 mg/kg a partir del Día 0. Se administró Anti-PD-1 (BioXcell; clon RMP1-14) o control de isotipo de IgG2a de rata por vía intraperitoneal dos veces por semana a razón de 10 mg/kg a partir del Día 0. Las dimensiones del tumor se midieron tres veces por semana en todos los animales mediante la ecuación: volumen tumoral (mm<3>) = 0,5 × longitud × anchura<2>. Las comparaciones estadísticas de los datos de volumen tumoral se realizaron utilizando mediciones realizadas el día 15 del estudio, cuando quedaban 10 animales en todos los grupos. Las comparaciones de grupos por pares se basaron en pruebas t con ajuste de Bonferroni. Se consideró significativo un valor p ≤ 0,05. La significación estadística de la supervivencia entre grupos se determinó mediante la prueba log-rank de Mantel-Cox. Se evaluó el estado clínico de los animales, la pérdida de peso corporal y la carga tumoral de acuerdo con las directrices éticas. Se consideraron criterios de eutanasia la carga tumoral superior a 2000 mm<3>, o la ulceración tumoral grave, la cavitación o la hemorragia durante varios días. Se calcularon los volúmenes tumorales medios ± SEM.

[2360] Resultados

[2361] Los datos demostraron que el tratamiento del heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino 171.250 como agente único o en combinación con anti-PD-1 inhibió significativamente el crecimiento tumoral de CT26 (prueba t del día 15; p ≤ 0,05). Además, el tratamiento con el heterodímero Fc-IL-2v 171.250 a 0,50 mg/kg o en combinación con anti-PD-1 a 0,25 y 0,50 mg/kg aumentó significativamente la supervivencia (Log-rank Mantel-Cox test; p = <0,0001) ampliando la mediana de supervivencia hasta 28 días (171.250 a 0,50 mg/kg anti-PD-1) en comparación con el tratamiento de control con proteína Fc (mediana de supervivencia: 16 días). Los resultados se muestran en las figuras 18 y 19.

[2362] Ejemplo 24

[2363] Efecto antiviral del heterodímero Fc-IL-2v sustituto murino y Anti-PD-L1 en un modelo de ratón de infección crónica por LCMV

[2364] En este ejemplo, se evaluó la eficacia antiviralin vivode una variante murina de la proteína de fusión Fc-IL-2 sola y en combinación con un anticuerpo anti-PD-L1. Para esta evaluación, utilizamos un modelo de ratón de infección crónica por el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) y medimos el título viral sérico, así como el título viral hepático y el número de células T CD8+ tras el tratamiento.

[2365] Métodos

[2366] Ratones C57BL/6 fueron infectados con LCMV clon 13 a 2,0 x 10<6>unidades formadoras de placas (pfu) por inyección en la vena de la cola. En los días 16 y 23 post-infección, los ratones (n = 5 - 7 ratones/grupo) fueron tratados con 0,4 mg/kg de control sólo Fc (mIgG2a_LALA_PG Fc KiH; SEQ ID N.º: 172 y 173), 0,4 mg/kg de heterodímero Fc-IL-2v murino 171.250, 10 mg/kg de un anticuerpo murino anti-PD-L1, o una combinación de 0,4 mg/kg de heterodímero Fc-IL-2v murino 171.250 y 10 mg/kg de anticuerpo murino anti-PD L1 para evaluar los títulos virales hepáticos. Para evaluar el título viral en suero, los ratones (n = 6 - 8 ratones/grupo) fueron tratados con 0,4 mg/kg de Fc sólo control, 0,4 mg/kg de heterodímero murino Fc-IL-2v 171.50, 10 mg/kg de un anticuerpo murino anti-PD-L1, o una combinación de 0,4 mg/kg de heterodímero murino Fc-IL-2v 171.250 y 10 mg/kg de anticuerpo murino anti-PD L1 en los días 21, 27 y 37 postinfección.

[2369]

[2371] Los ratones fueron sacrificados en el Día 28 post-infección y se determinó el título viral en tejidos hepáticos homogeneizados utilizando un ensayo de formación de placas. Los ratones fueron sacrificados el día 40 tras la infección y se determinó el título viral en suero mediante un ensayo de formación de placas. Para el fenotipado inmunitario mediante citometría de flujo, se procesó una porción de muestras de tejido hepático utilizando un kit de disociación hepática (Miltenyi Biotec nº 130-105-807) y se obtuvo una suspensión de células individuales utilizando un homogeneizador de tejidos gentleMACS (Miltenyi Biotec). Las células se tiñeron con un panel de anticuerpos que incluían TCRβ, CD4, CD8 y CD44. El recuento absoluto de células T CD8+ se calculó basándose en el volumen de la muestra adquirida en el citómetro de flujo MACSQuant Analyzer 10. Las muestras se analizaron con FlowJo (ver 10.3, FlowJo LLC, Ashland, OR). Los datos se representan como media ± error estándar. La significación estadística se determinó mediante ANOVA unidireccional con la prueba post hoc de Tukey.

[2372] Resultados

[2373] En comparación con el tratamiento con el control sólo Fc (mIgG2a_LALA_PG Fc KiH; SEQ ID N.º: 172 y 173), el tratamiento de agente único con el heterodímero Fc-IL-2v 171.250 o el anticuerpo αPD-L1 redujo el título hepático de LCMV en aproximadamente 9 veces en cada grupo en el Día 28. El tratamiento con el heterodímero Fc-IL-2v en combinación con αPD-L1 redujo los títulos hepáticos de LCMV en 20 veces. En comparación con el tratamiento con el control sólo Fc (mIgG2a_LALA_PG Fc KiH; SEQ ID N.º: 172 y 173) también se redujo el título viral sérico mediante el tratamiento de agente único con el heterodímero Fc-IL-2v 171.250 o el anticuerpo αPD-L1 en aproximadamente 15 veces y 4 veces, respectivamente, en el Día 40. El tratamiento con el heterodímero Fc-IL-2v en combinación con αPD-L1 redujo los títulos séricos de LCMV en aproximadamente 32 veces en el día 40. La reducción del título de LCMV en el hígado, en comparación con el grupo de tratamiento sólo con Fc, se acompañó de un aumento de la frecuencia de células T CD44+ CD8+ de memoria de 3 veces en el grupo de la variante de fusión Fc-IL-2, de 4 veces en el grupo αPD L1 y de 5 veces en el grupo de combinación. Los resultados se muestran en la Figura 20.

[2374] Ejemplo 25

[2375] Efecto antiviral de la variante murina de la proteína de fusión Fc-IL-2 y Anti-PD-L1 en un modelo de ratón de infección AAV-HBV

[2376] En este ejemplo, se evaluó la eficacia antiviralin vivode una variante murina de la proteína de fusión Fc-IL-2 sola, heterodimerizada con el dominio Fc de la SEQ ID N.º:250 y en combinación con el tratamiento con anticuerpos anti-PD-L1 utilizando el modelo de ratón de infección persistente por AAV-HBV.

[2377] Métodos

[2378] Ratones C57BL/6 fueron infectados con el virus adeno asociado recombinante (AAV) portador del genoma del HBV rAAV8-1.3HBVayw a 4,0 x 10<10>copias del genoma viral por ratón mediante inyección intravenosa. A partir de las cinco semanas posteriores a la infección, los ratones (n = 8/grupo) fueron tratados semanalmente con 0,5 mg/kg de proteína Fc sola (mIgG2a_LALA_PG Fc KiH; SEQ ID N.º: 172 y 173), 0,5 mg/kg de proteína de fusión variante Fc-IL-2 murina (SEQ ID N.º: 167), 10 mg/kg de anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 murino, o una combinación de 0,5 mg/kg de variante Fc-IL-2 murina (SEQ ID N.º: 167) y 10 mg/kg de anticuerpo murino anti-PD-L1 mediante inyección intraperitoneal hasta el Día 45. Tres días después de cada dosis, se recogieron muestras de plasma y se midieron los niveles de HBsAg, HBeAg y ADN del HBV. El HBsAg y el HBeAg plasmáticos se determinaron mediante ARCHITECT i2000 (Abbott Laboratories, Lake Bluff, IL, EE.UU.). El ADN-HBV plasmático se analizó mediante el sistema de PCR en tiempo real ABI7500 (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) y el kit de detección (Sansure Biotech Inc., Changsha, Hunan, China). Los niveles plasmáticos de HBsAg y ADN del HBV se representan en las figuras 21A y 21C como unidad internacional (UI) por mL y los de HBeAg en la figura 21B como unidad del Instituto Paul Ehrlich (PEIU) por mL.

[2380] En el día 56, se practicó la eutanasia a todos los ratones y se procesaron muestras de bazo para obtener una suspensión de células individuales mediante disrupción mecánica y lisis de glóbulos rojos (utilizando tampón de lisis ACK; Invitrogen # A1049201). Se cuantificaron las células T productoras de IFN-γ en esplenocitos de ratón tras la estimulación durante una noche de 2 x 10<5>células con medio solo o 2 µg/ml de grupos de péptidos de HBsAg o antígeno del núcleo del HBV (HBcAg) (péptidos de 15 marcadores que cubren la secuencia completa de HBsAg o HBcAg) utilizando un kit ELISpotPLUS de IFN-γ de ratón (Mabtec #3321-4APW-10). Las unidades formadoras de punto (SFU) de IFN-γ se revelaron utilizando estreptavidina-ALP y sustrato cromógeno BCIP/NBT incluido en el kit. Las SFU se contaron utilizando el lector ELISpot AID iSpot (Autoimmun Diagnostika GmbH, Estrasburgo, Alemania). Las respuestas se consideraron positivas si la media de los pocillos con antígeno era superior a 15 SFU/10<6>esplenocitos y superaba en 3 veces el valor de fondo de los pocillos con medio solo (más DMSO). Los valores de SFU de fondo obtenidos en condiciones de medio solo se restaron de las condiciones tratadas con el péptido, y los datos se representaron como SFU media ± error estándar. La significación estadística entre los grupos de tratamiento con la variante Fc-IL-2 se determinó mediante la prueba de Kruskal-Wallis con comparación de Dunn.

[2382] Resultados

[2384] En comparación con los niveles de HBsAg, HBeAg y ADN del HBV previos al tratamiento, el tratamiento con la variante Fc-IL-2 sustitutiva murina sola o en combinación con el anticuerpo αPD-L1 redujo los niveles de HBsAg, HBeAg y ADN del HBV entre 0,5 y 4,5 log en todos los ratones (n=8 en cada grupo). En el caso de la combinación de la variante Fc-IL-2 y αPD-L1, los niveles de HBsAg, HBeAg y ADN del HBV mostraron una tendencia hacia una cinética de descenso más rápida en comparación con el tratamiento de la variante Fc-IL-2 sola. Esto fue más evidente para los niveles de HBeAg en el grupo de combinación, que fueron entre un 5,4% y un 16,7% más bajos que en el grupo de tratamiento con la variante Fc-IL-2 en todos los puntos temporales después del día 17. En el día 56, los niveles de HBeAg eran de 2,16 log PEIU/mL en el grupo de la variante Fc-IL-2 y de 1,80 log PEIU/mL en el grupo de la combinación. Los datos se muestran en la figura 21.

[2386] Las respuestas de las células T específicas del HBV se midieron en el día 56 después del inicio del tratamiento en ratones infectados con AAV-HBV mediante un ensayo ELISpot de IFN-γ. En comparación con el grupo de control de ratones tratados únicamente con Fc (19 SFU/10<6>esplenocitos), los grupos de tratamiento de un solo brazo con la variante Fc-IL-2 y de tratamiento combinado con la variante Fc-IL-2 y PD-L1 presentaron una mayor producción de IFN-γ por parte de las células T (una media de 303 y 143 SFU por 10<6>esplenocitos, respectivamente) tras la estimulación con un conjunto de péptidos de HBcAg. Del mismo modo, tras la estimulación con un conjunto de péptidos de HBsAg, los grupos de tratamiento con la variante Fc-IL-2 y con la variante Fc-IL-2 y la combinación PD-L1 mostraron una mayor respuesta de IFN-γ (1084 y 496 SFU por 10<6>esplenocitos, respectivamente), en comparación con el grupo de sólo Fc (69 SFU por 10<6>esplenocitos). Los resultados se muestran en la figura 22.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1.Un heterodímero que comprende:

i. una proteína de fusión Fc-IL-2v de IgG4 humana que comprende un primer dominio Fc y un dominio IL-2v, en la que la proteína de fusión comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 114; y

ii. un segundo dominio Fc que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID N.º: 46,

en el que ni el primer dominio Fc ni el segundo dominio Fc están fusionados a un dominio de unión a antígeno.

2.El heterodímero de la reivindicación 1, en el que el heterodímero no se une específicamente a ningún antígeno que no sea un receptor Fc o un complejo de la subunidad beta del receptor de interleucina 2 (IL-2RB; CD122) y la subunidad gamma del receptor de interleucina 2 (IL-2RG; CD132).

3.Un polinucleótido o múltiples polinucleótidos que codifican la proteína de fusión Fc-IL-2v y la segunda región Fc del heterodímero de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, opcionalmente en el que:

i. el polinucleótido que codifica la segunda región Fc comprende un ácido nucleico seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 214-215, o una secuencia de ácido nucleico que es al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, o al menos 99% idéntica a una secuencia de ácido nucleico seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N.º: 214-215; y/o

ii. el polinucleótido o polinucleótidos se seleccionan del grupo que consiste en ADN, ADNc, ARN o ARNm.

4.Un casete de expresión o múltiples casetes de expresión que comprenden una o más secuencias reguladoras unidas operablemente al polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3.

5.Una célula o población de células que comprende el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, o el casete de expresión de la reivindicación 4, en el que la célula o población de células expresa el heterodímero IL-2v de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.

6.La célula o población de células de la reivindicación 5, en la que:

a. la célula o población de células comprende una célula de mamífero, una célula de insecto, una célula vegetal o una célula de levadura; y/o

b. la célula de mamífero es una célula de Ovario de Hámster Chino (CHO).

7.Un método para producir un heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2, el método comprende:

a. cultivar una célula o población de células de cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 transformadas con el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, o el casete o múltiples casetes de expresión de la reivindicación 4, en un cultivo celular en condiciones suficientes para expresar las moléculas del heterodímero de la proteína de fusión Fc-IL-2; y

b. aislar o purificar las moléculas del heterodímero de proteína de fusión Fc-IL-2 a partir del cultivo celular.

8.El método de la reivindicación 7, en el que el polipéptido de fusión Fc-IL-2 y el polipéptido Fc se expresan y ensamblan en la misma célula.

9.Una composición farmacéutica que comprende el heterodímero de IL-2v de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, el casete de expresión de la reivindicación 4, y un portador farmacéuticamente aceptable.

10.La composición farmacéutica de la reivindicación 9,donde:

a. la composición comprende una formulación acuosa; y/o

b. la composición farmacéutica comprende el heterodímero en una concentración en el intervalo de 0,05 mg/ml a 50 mg/ml, p. ej., de 0,05 mg/ml a 20 mg/ml, p. ej., de 0,1 mg/ml a 40 mg/ml, p. ej., de 1,0 mg/ml a 30 mg/ml, p. ej., de 0,05 mg/ml a 0,06 mg/ml, 0,07 mg/ml, 0,08 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0.6 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3,0 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5 mg/ml.0 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml o 50 mg/ml, opcionalmente con la composición liofilizada; y/o c. la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

11.El heterodímero de IL-2v de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, el casete de expresión de la reivindicación 4, o la composición farmacéutica de cualquiera de las

reivindicaciones 9 o 10 para su uso en un método de prevención, reducción y/o inhibición de la recurrencia, crecimiento, proliferación, migración y/o metástasis de una célula cancerosa o población de células cancerosas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del heterodímero de IL-2v de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, el casete de expresión de la reivindicación 4, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10.

12.El heterodímero de IL-2v de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, el casete de expresión de la reivindicación 4, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 para el uso de la reivindicación 11, en el que:

a. el heterodímero, el polinucleótido, o la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos, opcionalmente donde el uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en un análogo de nucleósido (p. ej., 5-fluorouracilo, gemcitabina, citarabina, cladribina, pentostatina, fludarabina), un taxano (p. ej., paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel), un complejo de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, fenantripatino, picoplatino, satraplatino, dicicloplatino, eptaplatino, lobaplatino, miriplatino), un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR) (p. ej., metotrexato, trimetrexato, pemetrexed), un inhibidor de la topoisomerasa (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), irofulven (MGI-114)), un agente alquilante (p. ej., una mostaza nitrogenada (p. ej., ciclofosfamida, clormetina, uramustina o mostaza uracilo, melfalán, clorambucilo, ifosfamida, bendamustina, temozolomida, carmustina), una nitrosourea (p. ej., carmustina, lomustina, estreptozocina), un alquilsulfonato (p. ej., busulfán)), y sus mezclas; y/o

b. el heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica se administran conjuntamente con un régimen FOLFOX, un régimen FOLFIRI, un régimen FOLFOXIRI o un régimen FOLFIRINOX.

13.El heterodímero de IL-2v de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, el casete de expresión de la reivindicación 4, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en el que:

a. el sujeto padece cáncer; y/o

b. el sujeto tiene un tumor sólido, opcionalmente en el que:

i. el tumor es un tumor metastásico; y/o

ii. el sujeto tiene un cáncer seleccionado del grupo que consiste en un tumor epitelial (p. ej., un carcinoma, un carcinoma de células escamosas, un carcinoma de células basales, una neoplasia intraepitelial escamosa), un tumor glandular (p. ej., un adenocarcinoma, un adenoma, un adenomioma), un tumor mesenquimal o de tejido blando (p. ej., un sarcoma, un rabdomiosarcoma, un leiomiosarcoma, un liposarcoma, un fibrosarcoma, un dermatofibrosarcoma, un neurofibrosarcoma, un histiocitoma fibroso, un angiosarcoma, un angiomixoma, un leiomioma, un condroma, un condrosarcoma, un sarcoma alveolar de partes blandas, un hemangioendotelioma epitelioide, un tumor de Spitz, un sarcoma sinovial), y un linfoma; y/o

c. el sujeto tiene un cáncer de tumor sólido seleccionado del grupo que consiste en melanoma; cabeza y cuello; ovario; mesotelioma; endometrio; próstata; sarcoma; neuroblastoma; hígado; pulmón; mama; esofágico, gástrico y pancreático; y/o

d. el sujeto tiene un cáncer seleccionado del grupo que consiste en un cáncer de pulmón, un cáncer colorrectal, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de cuello de útero y un cáncer de cabeza y cuello.

14.El heterodímero de IL-2v de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, el casete de expresión de la reivindicación 4, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que:

a. el sujeto esnaiveo no ha recibido quimioterapia; y/o

b. el heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica se coadministra con uno o más agentes terapéuticos adicionales, opcionalmente en el que el heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica se coadministra con una inmunoterapia que comprende la coadministración de uno o más antagonistas o inhibidores de una proteína o receptor de punto de control inmunitario inhibitorio y/o uno o más activadores o agonistas de una proteína o receptor de punto de control inmunitario estimulador, además, opcionalmente, en el que uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios comprenden un anticuerpo inhibidor de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4, además, opcionalmente, en el que el anticuerpo inhibidor de la muerte celular programada 1 (PDCD1; ID Gen NCBI: 5133; CD279, PD-1, PD1) se selecciona del grupo que consiste en zimberelimab (AB122, GLS-010, WBP-3055), pembrolizumab (MK-3475, SCH900475), nivolumab (BMS-936558, MDX-1106), cemiplimab (cemiplimab-rwlc, REGN-2810), pidilizumab (CT-011), AMG-404, MEDI0680 (AMP-514), espartalizumab (PDR001), tislelizumab (BGB-A317), toripalimab (JS-001),

genolimzumab (CBT-501, APL-501, GB 226), SHR-1201, camrelizumab (SHR-1210), sintilimab (IBI-308), dostarlimab (TSR-042, WBP-285), lambrolizumab (MK-3475); sasanlimab (PF-06801591), cetrelimab (JNJ-63723283), serplulimab (HLX-10), retifanlimab (MGA-012), balstilimab (AGEN2034), prolgolimab (BCD 100), budigalimab (ABBV-181), vopratelimab (JTX-4014), AK-103 (HX-008), AK-105, CS 1003, BI-754091, LZM-009, Sym-021, BAT-1306, PD1-PIK, tebotelimab (MGD013; PD-1/LAG-3), RO-7247669 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1), RO-7121661 (PD 1/TIM-3), RG7769 (PD-1/TIM-3), PF-06936308 (PD 1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD 1/CTLA4), XmAb-20717 (PD 1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1) y MEDI-5752 (CTLA4/PD-1); y/o

c. el heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica se administran por una vía seleccionada entre intravenosa, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intratumoral y mucosa (p. ej., bucal, intranasal, intrarrectal, intravaginal); y/o

d. (i) el heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica se administra a una dosis en el intervalo de 0,5 µg/kg a 1000 µg/kg, p. ej., en el intervalo de 1 µg/kg a 500 µg/kg, p. ej., en el intervalo de 10 µg/kg a 300 µg/kg, p. ej., en el intervalo de 30 µg/kg a 600 µg/kg, p. ej., al menos 0,5 µg/kg por dosis y hasta 0,2 µg/kg, 0,3 µg/kg, 0,4 µg/kg, 0,5 µg/kg, 0,6 µg/kg, 0,7 µg/kg, 0,8 µg/kg, 0,9 µg/kg, 1 µg/kg, 1,5 µg/kg, 2 µg/kg, 2,5 µg/kg, 3 µg/kg, 3,5 µg/kg, 4 µg/kg, 4.5 µg/kg, 5 µg/kg, 6 µg/kg, 7 µg/kg, 8 µg/kg, 9 µg/kg, 10 µg/kg, 15 µg/kg, 20 µg/kg, 25 µg/kg, 30 µg/kg, 40 µg/kg, 50 µg/kg, 60 µg/kg, 70 µg/kg, 80 µg/kg, 90 µg/kg, 100 µg/kg, 110 µg/kg, 120 µg/kg, 130 µg/kg, 140 µg/kg, 150 µg/kg, 200 µg/kg, 250 µg/kg, 300 µg/kg, 400 µg/kg, 500 µg/kg, 600 µg/kg, 700 µg/kg, 800 µg/kg, 900 µg/kg, 1000 µg/kg por dosis; o (ii) el heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica se administran a una dosis comprendida entre 0,02 mg y 100 mg, p. ej..02 mg a 100 mg, p. ej., 0,04 mg a 80 mg, p. ej., al menos 0,02 mg por dosis y hasta 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg o 100 mg por dosis; y/o e. el método comprende múltiples administraciones del heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica, opcionalmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales, a intervalos predeterminados; y/o f. el heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica se administran dos o más veces por vía subcutánea en un intervalo o a intervalos comprendidos entre una vez cada dos semanas y una vez cada tres semanas; y/o

g. el sujeto o el mamífero es un ser humano.

15.Un kit que comprende una o más dosis unitarias del heterodímero de IL-2v de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, el polinucleótido o polinucleótidos de la reivindicación 3, el casete de expresión de la reivindicación 4, o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10.

16.El kit de la reivindicación 15, en el que:

a. las una o más dosis unitarias están en uno o más recipientes separados; y/o

b. el kit comprende además uno o más recipientes seleccionados del grupo formado por viales, ampollas y jeringas precargadas; y/o

c. el kit comprende además uno o más recipientes que comprenden el heterodímero de IL-2v en una solución acuosa, opcionalmente en la que la solución acuosa comprende el heterodímero, el polinucleótido o la composición farmacéutica en una concentración en el intervalo de 0,05 mg/ml a 50 mg/ml, p. ej., de 0,05 mg/ml a 20 mg/ml, p. ej., de 0,1 mg/ml a 40 mg/ml, p. ej., de 1,0 mg/ml a 30 mg/ml, p. ej., de 0,05 mg/ml a 0,06 mg/ml, 0,07 mg/ml, 0,08 mg/ml, 0,09 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0.5 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1,0 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2,0 mg/ml, 2,5 mg/ml, 3,0 mg/ml, 3,5 mg/ml, 4,0 mg/ml, 4,5 mg/ml.0 mg/ml, 4,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml o 50 mg/ml; y/o

d. la una o más dosis unitarias son iguales; o

e. la una o más dosis unitarias son las diferentes; y/o

f. cada dosis unitaria está comprendida entre 0,02 mg y 100 mg, p. ej., entre 0,04 mg y 80 mg, p. ej., al menos 0,02 mg por dosis y hasta 0,03 mg, 0,04 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg o 100 mg por dosis; y/o

g. el kit comprende además una o más dosis unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, que opcionalmente comprenden una o más dosis unitarias de uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos, que opcionalmente comprenden además una o más dosis unitarias de uno o más agentes antineoplásicos o quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en un análogo de nucleósido (p. ej., 5-fluorouracilo, gemcitabina, citarabina, cladribina, pentostatina, fludarabina), un taxano (p. ej., paclitaxel, nabpaclitaxel, docetaxel, cabazitaxel), un complejo de coordinación de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, fenantripatino, picoplatino, satraplatino, dicicloplatino, eptaplatino, lobaplatino, miriplatino), un inhibidor de la dihidrofolato reductasa (DHFR) (p. ej., metotrexato, trimetrexato, pemetrexed), un inhibidor de la topoisomerasa (p. ej., doxorrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, enipósido, epirrubicina, etopósido, idarrubicina, irinotecán, mitoxantrona, pixantrona, sobuzoxano, topotecán, irinotecán, MM-398 (irinotecán liposomal), vosaroxina y GPX-150, aldoxorrubicina, AR-67, mavelertinib, AST-2818, avitinib (ACEA-0010), irofulven (MGI-114)), un agente alquilante (p. ej., una mostaza nitrogenada (p. ej., ciclofosfamida, clormetina, uramustina o mostaza uracilo, melfalán, clorambucil, ifosfamida, bendamustina, temozolomida, carmustina), una nitrosourea (p. ej., carmustina, lomustina, estreptozocina), un alquilsulfonato (p. ej., busulfán)),

y sus mezclas.

17.El kit de cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, que comprende un anticuerpo inhibidor de PD-L1 (CD274), PD-1 (PDCD1) o CTLA4, opcionalmente en el que el anticuerpo inhibidor de la muerte celular programada 1 (PDCD1; ID Gen NCBI: 5133; CD279, PD-1, PD1) se selecciona del grupo que consiste en zimberelimab (AB122, GLS-010, WBP-3055), pembrolizumab (MK-3475, SCH900475), nivolumab (BMS-936558, MDX-1106), cemiplimab (cemiplimab-rwlc, REGN-2810), pidilizumab (CT-011), AMG-404, MEDI0680 (AMP-514), espartalizumab (PDR001), tislelizumab (BGB-A317), toripalimab (JS-001), genolimzumab (CBT-501, APL-501, GB 226), SHR-1201, camrelizumab (SHR-1210), sintilimab (IBI-308), dostarlimab (TSR-042, WBP-285), lambrolizumab (MK-3475); sasanlimab (PF-06801591), cetrelimab (JNJ-63723283), serplulimab (HLX-10), retifanlimab (MGA-012), balstilimab (AGEN2034), prolgolimab (BCD 100), budigalimab (ABBV-181), vopratelimab (JTX-4014), AK-103 (HX-008), AK-105, CS 1003, BI-754091, LZM-009, Sym-021, BAT-1306, PD1-PIK, tebotelimab (MGD013; PD-1/LAG-3), RO-7247669 (PD-1/LAG-3), FS-118 (LAG-3/PD-L1), RO-7121661 (PD 1/TIM-3), RG7769 (PD-1/TIM-3), PF-06936308 (PD 1/CTLA4), MGD-019 (PD-1/CTLA4), KN-046 (PD 1/CTLA4), XmAb-20717 (PD 1/CTLA4), AK-104 (CTLA4/PD-1) y MEDI-5752 (CTLA4/PD-1).