ES3053935T3 - Cannabinoid derivative as a pharmaceutically active compound and method of preparation thereof - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado cannabinoide como compuesto farmacéuticamente activo y a su método de preparación. El derivado cannabinoide de la invención es un análogo del cannabidiol (CBD). El CBD es un cannabinoide no psicoactivo que se ha utilizado para tratar diversas enfermedades y trastornos. Si bien estos tratamientos son prometedores, persiste la necesidad de tratamientos más eficaces en la técnica, lo que se ha logrado gracias al derivado cannabinoide de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Derivado de cannabinoides como compuesto farmacéuticamente activo y método de preparación de este Aplicaciones relacionadas

[0003] La presente solicitud está relacionada con, y reivindica el beneficio de, GB 2019784.4 presentada el 15 de diciembre de 2020 (15.12.2020).

[0004] Campo de la invención

[0005] La presente invención se relaciona con un derivado cannabinoide como compuesto farmacéuticamente activo y a un método de preparación de este.

[0006] El derivado cannabinoide de la invención es un análogo del cannabidiol (CBD). El CBD es un cannabinoide no psicoactivo que se ha utilizado para tratar diversas enfermedades y trastornos. Si bien estos tratamientos son prometedores, aún existe la necesidad en la técnica de tratamientos más eficaces, y esto se ha logrado mediante el derivado cannabinoide de la invención.

[0007] Antecedentes de la invención

[0008] Los cannabinoides son compuestos naturales y sintéticos relacionados estructural o farmacológicamente con los constituyentes de la planta de cannabis o con los agonistas endógenos (endocannabinoides) de los receptores cannabinoides CB1 o CB2. La única forma en que estos compuestos se producen en la naturaleza es a través de la planta de cannabis. El cannabis es un género de plantas con flores de la familiaCannabaceae,que comprende las especiesCannabis sativa, Cannabis indica,yCannabis ruderalis(a veces considerado como parte deCannabis sativa).

[0009] Las plantas de cannabis contienen una mezcla altamente compleja de compuestos. Se han identificado al menos 568 moléculas únicas. Entre estos compuestos se encuentran cannabinoides, terpenoides, azúcares, ácidos grasos, flavonoides, otros hidrocarburos, compuestos nitrogenados y aminoácidos.

[0010] Los cannabinoides ejercen sus efectos fisiológicos a través de una variedad de receptores que incluyen, pero no se limitan a, receptores adrenérgicos, receptores cannabinoides (CB1 y CB2), GPR55, GPR3 o GPR5. Los principales cannabinoides presentes en las plantas de cannabis son los ácidos cannabinoides Δ9-tetrahidrocannabinólico (Δ9-THCA) y ácido cannabidiólico (CBDA), con pequeñas cantidades de sus respectivos cannabinoides neutros (descarboxilados). Además, el cannabis puede contener niveles más bajos de otros cannabinoides menores.

[0011] Actualmente existen cuatro productos farmacéuticos aprobados a base de cannabinoides en el mercado. Estos son: dronabinol (Marinol<®>) que es un tetrahidrocannabinol (THC) sintético aprobado para el tratamiento de la pérdida de apetito en el SIDA y el tratamiento de náusea y vómito intensos causados por la quimioterapia contra el cáncer; nabilona (Cesamet<®>) que es un cannabinoide sintético y un análogo del THC aprobado para el tratamiento de náusea y vómito causados por la quimioterapia citotóxica que no responden a los antieméticos convencionales; nabiximols (Sativex<®>) una mezcla de dos extractos de la planta de cannabis aprobados para el tratamiento del dolor neuropático, espasticidad, vejiga hiperactiva y otros síntomas de esclerosis múltiple; y CBD botánico altamente purificado (Epidiolex<®>) aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de Dravet y el síndrome de Lennox-Gastaut en niños y adultos mayores de 2 años.

[0012] Como se puede observar más arriba, los cannabinoides son una clase de compuestos que pueden derivarse de forma natural de la planta de cannabis o producirse de forma semisintética o sintética mediante síntesis química.

[0013] Se han identificado más de 100 cannabinoides diferentes. Estos cannabinoides se pueden dividir en diferentes grupos de la siguiente manera: fitocannabinoides; endocannabinoides y cannabinoides sintéticos (que pueden ser cannabinoides nuevos o versiones producidas sintéticamente de fitocannabinoides o endocannabinoides). El Handbook of Cannabis, Roger Pertwee, Capítulo 1, páginas 3 a 15 detalla los cannabinoides conocidos hasta la fecha.

[0014] El cannabidiol (CBD) es un componente cannabinoide principal de las especies de Cannabis, como la planta de cáñamo(Cannabis sativa).A diferencia de otros cannabinoides, como el THC, el cannabidiol no se enlaza a los receptores CB1 o CB2, o su enlace a los receptores es insignificante en términos de inducir un efecto farmacológico. Por lo tanto, el cannabidiol no provoca los efectos en el sistema nervioso central o periférico mediados por los receptores CB1 o CB2. El CBD tiene poca o ninguna actividad psicotrópica (cannabimimética) y su estructura molecular y propiedades son sustancialmente diferentes de las de otros cannabinoides.

[0015] La administración de cannabidiol ha sido objeto de investigación en un intento por proporcionar un tratamiento alternativo para diversas enfermedades y trastornos que pueden responder a dicho tratamiento.

[0016] Si bien la literatura, como Gong,et al.(2019) han descrito posibles rutas sintéticas para generar derivados de CBD sustituidos en C4', lo que da una amplia gama de compuestos que podrían generarse y probarse potencialmente.

[0017] Además, la solicitud de patente internacional WO2014/062965 divulga derivados de CBD sustituidos en C4', que muestran cierta actividad agonista CB1/CB2.

[0018] La presente invención ha sido concebida teniendo en cuenta estas consideraciones.

[0019] Resumen breve de la invención

[0020] En su sentido más general, la presente invención se relaciona con un compuesto cannabinoide sintético que es biológicamente activo y, por lo tanto, útil en el tratamiento de enfermedades. Dicho compuesto novedoso puede administrarse por una amplia variedad de vías, incluidas, pero no limitadas a, la oral, transdérmica, bucal, nasal, pulmonar, rectal u ocular. Dicho compuesto puede utilizarse para el tratamiento o la prevención de una afección médica como la epilepsia.

[0021] El derivado de cannabidiol de la invención es (1'R,2'R)-5'-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-(prop-1-en-2-il)-1',2',3',4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2,6-diol, y se denominará en adelante compuesto de fórmula (I) o compuesto 1.

[0022] En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal de este:

[0025]

[0026] fórmula (I)

[0027] En un segundo aspecto de la invención, existe una composición farmacéutica que comprende el compuesto del primer aspecto y uno o más ingredientes adicionales seleccionados entre portadores, diluyentes (por ejemplo, aceites), excipientes, adyuvantes, agentes de relleno, reguladores, aglomerantes, desintegrantes, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes, tensioactivos, agentes enmascarantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes edulcorantes.

[0028] Preferiblemente, la composición farmacéutica del segundo aspecto se presenta en una forma seleccionada entre un líquido, una solución, una suspensión, una emulsión, un jarabe, un electuario, un enjuague bucal, una gota, un comprimido, un gránulo, un polvo, un comprimido masticable, una pastilla, una cápsula, un sobre, una píldora, una ampolla, un bolo, un supositorio, un óvulo, una tintura, un gel, una pasta, un ungüento, una crema, una loción, un aceite, una espuma, un aspersor y un aerosol.

[0029] En un tercer aspecto de la invención se proporciona un compuesto del primer aspecto, o la composición farmacéutica del segundo aspecto, para uso en un método de tratamiento.

[0030] Preferiblemente, el método de tratamiento en el tercer aspecto es un método de tratamiento de epilepsia, convulsión generalizada o convulsión tónico-clónica.

[0031] En un cuarto aspecto de la invención se proporciona un compuesto del primer aspecto, o la composición farmacéutica del segundo aspecto, para uso como un medicamento.

[0032] Preferiblemente, el medicamento del cuarto aspecto es un medicamento para tratar la epilepsia, convulsión generalizada o convulsión tónico-clónica.

[0033] En un quinto aspecto de la invención se proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto del primer aspecto o de la composición farmacéutica del segundo aspecto para uso en un método de tratamiento. Estos y otros aspectos y realizaciones de la invención se describen con más detalle a continuación.

[0034] Resumen breve de los dibujos

[0035] A continuación, se describen con más detalle las realizaciones de la invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

[0036] La Figura 1 muestra la evaluación del compuesto de prueba, como se muestra en la fórmula (I), en la prueba MEST en el ratón como se describe en el Ejemplo 2.

[0037] La Figura 2 muestra la farmacocinética del compuesto 1 en ratas como se describe en el Ejemplo 3.

[0038] La Figura 3 muestra parámetros PK específicos A) AUCúltimo y B) Cmáx del compuesto 1 en ratas como se describe en el Ejemplo 3.

[0039] Descripción detallada de la invención

[0040] La presente invención proporciona un compuesto cannabinoide sintético que es biológicamente activo y, por lo tanto, útil en el tratamiento de enfermedades.

[0041] Cannabinoide sintético

[0042] La invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

[0045]

fórmula (I)

[0046] El compuesto de la invención es (1'R,2'R)-5'-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-(prop-1-en-2-il)-1',2',3',4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2,6-diol.

[0047] Sales

[0048] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se proporciona en forma de base libre.

[0049] Alternativamente, puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 2nd Edition, 2002, Stahl and Wermuth (Eds), Wiley-VCH, Weinheim, Alemania.

[0050] En consecuencia, en algunas realizaciones el compuesto de fórmula (I) se proporciona como una sal, por ejemplo, en forma protonada junto con un contraión adecuado.

[0051] Los contraiones adecuados incluyen tanto aniones orgánicos como inorgánicos. Entre los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados se incluyen los derivados de ácidos inorgánicos, como el cloruro (Cl-), bromuro (Br-), yoduro (I-), sulfato (SO<4>2

), sulfito (SO<3>2-

), nitrato (NO<3>-), nitrito (NO<2>-), fosfato (PO<4>3-

), y fosfito (PO<3>3-

). Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen 2-acetoxibenzoato, acetato, ascorbato, aspartato, benzoato, canforsulfonato, cinamato, citrato, edetato, etanodisulfonato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluconato, glutamato, glicolato, hidroximalato, carboxilato, lactato, laurato, lactato, maleato, malato, metanosulfonato, oleato, oxalato, palmitato, fenilacetato, fenilsulfonato, propionato, piruvato, salicilato, estearato, succinato, sulfanilato, tartarato, toluenosulfonato y valerato. Ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen los derivados del ácido tánico y la carboximetilcelulosa.

[0052] Alternativamente, en algunas realizaciones el compuesto de fórmula (I) se proporciona como una sal, por ejemplo, en forma desprotonada junto con un contracatión adecuado.

[0053] Entre los contracationes adecuados se incluyen tanto cationes orgánicos como inorgánicos. Entre los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados se incluyen iones de metales alcalinos como el Na<+>y K<+>cationes alcalinotérreos como el Ca<2+>y Mg<2+>y otros cationes como el Al<3+>. Entre los ejemplos de cationes orgánicos adecuados se incluye el ion amonio (es decir, NH₄⁺) e iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH<3>R<+>, NH<2>R<2>+

, NHR<3>+

, NR<4>+

). Ejemplos de iones de amonio sustituidos incluyen los derivados de etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos como lisina y arginina. Un ejemplo de ion de amonio cuaternario común es N(CH<3>)<4>+<.>

[0054] Solvatos

[0055] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se proporciona en forma desolvatada, por ejemplo, en forma deshidratada.

[0056] Alternativamente, puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto.

[0057] En consecuencia, en algunas realizaciones el compuesto de fórmula (I) se proporciona en forma de solvato (un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y disolvente). Entre los ejemplos de solvatos se incluyen los hidratos, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato y un trihidrato.

[0058] Métodos de síntesis

[0059] En los ejemplos resueltos se exponen los métodos para la síntesis del compuesto de fórmula (I). En Gonget al.(2019) se puede encontrar información adicional relevante para la síntesis de cannabinoides sintéticos. Composiciones farmacéuticas

[0060] Si bien es posible administrar el compuesto de fórmula (I) solo, es preferible administrar una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación, preparación o medicamento) que comprenda el compuesto de fórmula (I) junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables.

[0061] En consecuencia, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal de este, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables.

[0062] Los ingredientes farmacéuticamente aceptables adecuados (por ejemplo, portadores, diluyentes, excipientes, etc.) pueden encontrarse en textos farmacéuticos estándar, por ejemplo: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, pub. Lippincott, Williams & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.

[0063] Entre los ejemplos de ingredientes farmacéuticamente aceptables adecuados se incluyen portadores, diluyentes (por ejemplo, aceites), excipientes, adyuvantes, agentes de relleno, reguladores, aglomerantes, desintegrantes, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes enmascarantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes edulcorantes, todos ellos farmacéuticamente aceptables.

[0064] En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende uno o más de los siguientes elementos: un excipiente seleccionado entre un portador, un aceite, un desintegrante, un lubricante, un estabilizador, un agente saborizante, un antioxidante, un diluyente y otro compuesto farmacéuticamente eficaz.

[0065] La composición farmacéutica puede presentarse en cualquier forma adecuada. Entre los ejemplos de formas adecuadas se incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluidos, por ejemplo, comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, comprimidos masticables, cápsulas (incluidas, por ejemplo, las cápsulas de gelatina dura y blanda), sobres, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, óvulos, tinturas, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, espumas, aspersores y aerosoles.

[0066] En una realización preferida, la forma de la composición farmacéutica se selecciona entre un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo para inhalación, un espolvoreado, una solución oral y una suspensión.

[0067] Uso en tratamientos médicos

[0068] Los inventores han descubierto que el compuesto de fórmula (I) es biológicamente activo. Los ejemplos resueltos demuestran que el compuesto de fórmula (I) muestra actividad anticonvulsivante en un modelo de ratón. Por tanto, el compuesto de fórmula (I) y sus sales, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o sus sales, serán útiles en el tratamiento médico.

[0069] En consecuencia, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal de este, para uso en un método de tratamiento, por ejemplo, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia (es decir, un método de terapia).

[0070] La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal de este, para uso como medicamento. La invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (I), o una sal de este, para uso en un método de tratamiento.

[0071] La invención también proporciona el uso del compuesto (I), o una sal de este, para la fabricación de un medicamento.

[0072] Condiciones tratadas

[0073] Los inventores han descubierto que el compuesto de fórmula (I) muestra actividad anticonvulsivante en un modelo de ratón de convulsiones generalizadas. En consecuencia, el compuesto de fórmula (I), sus sales, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o sus sales, serán útiles en el tratamiento de ciertas afecciones asociadas con convulsiones.

[0074] De manera similar, el compuesto de fórmula (I), sus sales, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o sus sales, serán útiles como medicamentos para tratar (y en la fabricación de medicamentos para tratar) ciertas afecciones asociadas con convulsiones.

[0075] En una realización preferida, la condición asociada con la convulsión es la epilepsia.

[0076] En una realización, la condición asociada con la convulsión es una convulsión generalizada, como la convulsión generalizada asociada con la epilepsia.

[0077] En una realización, la condición asociada con la convulsión son las convulsiones tónico-clónicas, como las convulsiones tónico-clónicas asociadas con la epilepsia.

[0078] El sujeto/paciente

[0079] El uso en un método de tratamiento generalmente comprende administrar un compuesto de fórmula (I), o una sal de este, a un sujeto o paciente.

[0080] El sujeto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, un canguro, un vombátido), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), ave (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), primate, simio (por ejemplo, un mono o un simio), mono (por ejemplo, un tití, un babuino), simio (por ejemplo, un gorila, un chimpancé, un orangután, un gibón) o un humano. Además, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus etapas de desarrollo, por ejemplo, un lactante o un niño.

[0081] En una modalidad preferida, el sujeto/paciente es un humano, más preferiblemente un humano adulto.

[0082] El sujeto/paciente también puede ser un mamífero no humano utilizado en investigaciones de laboratorio, como un roedor. Entre los roedores se incluyen ratas, ratones, cobayos y chinchillas.

[0083] Vías de administración

[0084] El uso en un método de tratamiento puede comprender la administración de un compuesto de fórmula (I), o una sal de este, a un sujeto por cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periférica o tópica (es decir, en el sitio de acción deseado).

[0085] La vía de administración puede ser oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante parche, apósito, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante parche, apósito, etc.); intranasal (por ejemplo, mediante aspersor nasal); ocular (por ejemplo, mediante gotas oftálmicas); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación utilizando, por ejemplo, mediante aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, mediante supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, mediante óvulo vaginal); parenteral, por ejemplo, mediante inyección o infusión, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbitaria, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; o mediante implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, subcutánea o intramuscular.

[0086] Dosificaciones

[0087] El uso en un método de tratamiento generalmente comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una sal de este.

[0088] Las dosificaciones apropiadas del compuesto de fórmula (I), sus sales, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula (I) o sus sales, pueden variar de un paciente a otro. Determinar la dosificación óptima generalmente implicará equilibrar el nivel de beneficio terapéutico con cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto particular de la fórmula (I), la vía de administración, el momento de la administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros agentes activos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación, la gravedad de la condición y la especie, sexo, edad, peso, condición, salud general y antecedentes médicos del paciente. La dosificación y la vía de administración quedarán en última instancia a criterio del médico, aunque generalmente la dosificación se seleccionará para lograr concentraciones locales en el lugar de acción que consigan el efecto deseado sin causar efectos secundarios perjudiciales o dañinos sustanciales.

[0089] La administración puede efectuarse en una sola dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) durante todo el curso del tratamiento. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples, y el nivel de dosis y el patrón serán seleccionados por el médico tratante. Otros aspectos y realizaciones

[0090] Aquí se divulgan explícitamente todas y cada una de las combinaciones compatibles de las realizaciones descritas anteriormente, como si cada una de ellas se recitara individual y explícitamente.

[0091] Otros aspectos y modalidades de la presente invención resultarán evidentes para las personas experimentadas en la técnica a la luz de la presente divulgación.

[0092] Cuando se utilice, "y/o" debe entenderse como una divulgación específica de cada uno de los componentes o características relevantes por separado, así como una divulgación específica de la combinación de los componentes o características. Por ejemplo, "A y/o B" debe tomarse como una divulgación específica de cada uno de i) A, ii) B y iii) A y B, como si cada uno se estableciera individualmente.

[0093] A menos que el contexto indique lo contrario, las descripciones y definiciones de las características expuestas anteriormente no se limitan a ningún aspecto o realización particular de la invención y se aplican por igual a todos los aspectos y realizaciones que se describen.

[0094] Definiciones

[0095] Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la comprensión de la invención.

[0096] Los "cannabinoides" son un grupo de compuestos que incluyen los endocannabinoides, los fitocannabinoides y aquellos que no son ni endocannabinoides ni fitocannabinoides, en adelante denominados "sintocannabinoides".

[0097] Los "endocannabinoides" son cannabinoides endógenos, que son ligandos de alta afinidad de los receptores CB1 y CB2.

[0098] Los "fitocannabinoides" son cannabinoides que se originan en la naturaleza y se pueden encontrar en la planta de cannabis. Los fitocannabinoides pueden estar presentes en un extracto que incluya una sustancia farmacológica botánica, aislados o reproducidos sintéticamente.

[0099] Los "sintocannabinoides" son aquellos compuestos que no se encuentran de forma endógena ni en la planta de cannabis. Entre los ejemplos se incluyen WIN 55212 y rimonabant.

[0100] Un "fitocannabinoide aislado" es aquel que ha sido extraído de la planta de cannabis y purificado hasta tal punto que se han eliminado todos los componentes adicionales, como los cannabinoides secundarios y minoritarios y la fracción no cannabinoide.

[0101] Un "cannabinoide sintético" es aquel que ha sido producido mediante síntesis química. Este término incluye la modificación de un fitocannabinoide aislado, por ejemplo, mediante la formación de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0102] Un cannabinoide "sustancialmente puro" se define como un cannabinoide que está presente con una pureza superior al 95 % (p/p). Preferiblemente superior al 96 % (p/p) hasta el 97 % (p/p) hasta el 98 % (p/p) hasta el 99 % (p/p) y superior.

[0103] La epilepsia se considera una enfermedad del cerebro definida por cualquiera de las siguientes condiciones: (1) Al menos dos convulsiones no provocadas (o reflejas) que ocurren con >24 horas de diferencia; (2) una convulsión no provocada (o refleja) y una probabilidad de más convulsiones similar al riesgo general de recurrencia (al menos 60 %) después de dos convulsiones no provocadas, que ocurran en los próximos 10 años; (3) diagnóstico de un síndrome epiléptico (Definición clínica práctica de epilepsia de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), 2014).

[0104] El término "convulsión generalizada" ("convulsión de inicio generalizado") se refiere a las convulsiones conceptualizadas como originadas en algún punto dentro del cerebro y que involucran rápidamente redes distribuidas bilateralmente (Clasificación Operacional de Tipos de Convulsión por la ILAE, 2017).

[0105] Una convulsión tónico-clónica se produce en dos fases: una fase tónica que normalmente implica rigidez muscular y pérdida de la conciencia, y una fase clónica que normalmente implica sacudidas rítmicas de las extremidades.

[0106] El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc., que, dentro del marco del buen criterio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, humano) sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada ingrediente (por ejemplo, portador, diluyente, excipiente, etc.) también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición.

[0107] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto, o de un material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, en consonancia con una proporción beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.

[0108] Ejemplos resueltos

[0109] Ciertos aspectos y modalidades de la invención no se ilustrarán a modo de ejemplo ni con referencia a las figuras descritas anteriormente.

[0110] Ejemplo 1: Método de producción sintética para derivado del CBD

[0111] Este ejemplo describe un método de síntesis novedoso que se utilizó para producir un nuevo análogo de CBD que demostró actividad farmacológica. El esquema 1 a continuación describe las tres etapas de la reacción que se utilizó para producir el derivado de CBD, formado a través de una serie de intermediarios.

[0112] El derivado de cannabidiol de la invención es (1'R,2'R)-5'-metil-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2'-(prop-1-en-2-il)-1',2',3',4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2,6-diol, y se denominará en adelante compuesto de fórmula (I) o compuesto 1.

[0113] Datos analíticos del compuesto 1 son los siguientes: RMN<1>H (500 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.11 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.05 (ddd,J= 13.2, 10.5, 2.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H). MS (ES+): m/z 325.2 (M+1). Pureza HPLC 99.2 %.

[0116]

[0117]

[0120] El (1S,4R)-1-metil-4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-en-1-ol (mentadienol) se acopló con floroglucinol usando BF<3>-OEt<2>para obtener el derivado de trihidroxibenceno con un rendimiento moderado.

[0121] El tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico en una triflación regioselectiva produjo el triflato de arilo con un buen rendimiento.

[0122] El triflato de arilo y el boronato de pirazol se acoplaron en una reacción de Suzuki, catalizada por paladio. El compuesto titular se obtuvo, con un buen rendimiento, después de la cristalización por IMS.

[0123] Ejemplo 2: Evaluación de un derivado cannabinoide por su actividad anticonvulsivante mediante la prueba del umbral máximo de convulsiones por electrochoque (MEST) en el ratón.

[0124] La eficacia del derivado cannabinoide de acuerdo con la fórmula (I) se probó en un modelo de ratón de convulsión generalizada, la prueba del umbral máximo de convulsiones por electrochoque (MEST).

[0125] La prueba del umbral máximo de convulsiones por electrochoque (MEST) se utiliza ampliamente en estudios preclínicos para evaluar las propiedades proconvulsivas o anticonvulsivas de los compuestos de prueba (Loscher et al., 1991).

[0126] En la prueba MEST, la capacidad de un fármaco para alterar la corriente umbral de convulsiones necesaria para inducir convulsiones tónicas extensoras de las extremidades posteriores se mide de acuerdo con un método de titulación de choque "ascendente y descendente" (Kimball et al., 1957). Un aumento en el umbral convulsivo es indicativo de un efecto anticonvulsivo. Los fármacos antiepilépticos, incluidos los bloqueadores de los canales de sodio (por ejemplo, la lamotrigina), con eficacia clínicamente probada contra las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, exhiben propiedades anticonvulsivas en esta prueba realizada en ratones. Por el contrario, una reducción del umbral convulsivo es indicativa de un efecto proconvulsivo, como se observa con agentes convulsivos conocidos como la picrotoxina.

[0127] En el MEST se evalúa la capacidad de un compuesto de prueba para alterar la intensidad del estímulo, expresada como corriente (mA), necesaria para inducir la presencia de convulsiones tónicas de los extensores de las extremidades posteriores. El resultado de la presencia (+) o ausencia (0) de convulsiones tónicas extensoras de las extremidades posteriores observadas tras la aplicación de una corriente que produjera extensión tónica de las extremidades posteriores en el 50 % de los animales del grupo de tratamiento (CC<50>) determina el umbral convulsivo para el grupo de tratamiento y los efectos se compararon posteriormente con el CC<50>del grupo de control de vehículos.

[0128] Métodos

[0129] Detalles del estudio:

[0130] Ratones bloqueados genéticamente fueron aclimatados a la sala de procedimientos en sus jaulas de origen durante un máximo de 7 días, con comida y agua disponiblesad libitum.

[0131] Todos los animales fueron pesados al inicio del estudio y asignados aleatoriamente a grupos de tratamiento en función de una distribución media del peso corporal entre los grupos. Todos los animales recibieron una dosis de 10 mL/kg a través de inyección intraperitoneal (i.p.), ya sea con vehículo, compuesto de prueba a 2, 20 o 200 mg/kg o diazepam a 2.5 mg/kg.

[0132] Se evaluó individualmente a los animales para determinar la producción de una convulsión tónica de los extensores de las extremidades posteriores a los 30 minutos posdosis del vehículo, a los 30 minutos posdosis del compuesto de prueba y a los 30 minutos posdosis de diazepam, a partir de un único electrochoque. Al primer animal de cada grupo de tratamiento se le administró una descarga eléctrica a la CC<50>esperada o estimada. Para los animales subsiguientes, la corriente se redujo o aumentó dependiendo del resultado de las convulsiones del animal anterior, en intervalos de 5 mA.

[0133] Los datos generados de cada grupo de tratamiento se utilizaron para calcular los valores de CC<50>± SEM para el grupo de tratamiento.

[0134] Compuestos de prueba:

[0135] Vehículo: (etanol al 5 %, solutol al 10 %, solución salina al 85%) se preparó de la siguiente manera: 1 mL de etanol, 2 mL de solutol se calentaron a 60 °C, en 17 mL de solución salina (1:2:17).

[0136] Control positivo: se utilizó diazepam a 2.5 mg/kg.

[0137] El compuesto de prueba, descrito aquí como compuesto 1, es como se muestra en la fórmula (I). El compuesto de prueba se administró a 2, 20 y 200 mg/kg (i.p.) en una formulación de etanol:solutol:solución salina al 0.9 % en 1:2:17.

[0138] Recolección de muestras:

[0139] Cada animal fue sacrificado humanitariamente inmediatamente después de producir una convulsión por destrucción del cerebro al golpear el cráneo, seguida de la confirmación del cese permanente de la circulación por decapitación, de acuerdo con el Sacrificio Humanitario de Animales según el Anexo 1 de la Ley de Animales (Procedimientos Científicos) de 1986. Tras la decapitación se realizó la extracción terminal de sangre y tejido cerebral.

[0140] La sangre se recolectó en tubos con heparina de litio y se centrifugó a 4 °C durante 10 minutos a 1500 x g. El plasma resultante se extrajo (>100 µL) y se dividió en 2 alícuotas de tubos Eppendorf de 0.5 mL que contenían 100 µL de ácido ascórbico (100 mg/mL) para su estabilización. Los cerebros fueron extraídos, lavados con solución salina y cortados por la mitad. Cada mitad se colocó en crioviales separados de 2 mL con tapón de rosca, se pesaron y se congelaron en cardice.

[0141] Análisis estadístico

[0142] Los datos de cada grupo de tratamiento se registraron como el número de y 0 en cada nivel de corriente empleado, y esta información se utiliza posteriormente para calcular el valor CC<50>(corriente requerida para que el 50 % de los animales muestren comportamiento convulsivo) ± error estándar.

[0143] Los efectos de los compuestos de prueba también se calcularon como cambio porcentual en CC<50>del grupo control de vehículos.

[0144] Se evaluó la diferencia significativa entre los animales tratados con fármacos y los controles de acuerdo con Litchfield y Wilcoxon (1949).

[0145] Resultados

[0146] La figura 1 y la tabla 1 describen los datos producidos en este experimento.

[0147] En el grupo de vehículos, el valor CC<50>calculado fue de 24.3 mA.

[0148] En el grupo tratado con diazepam (2.5 mg/kg), administrado i.p.30 minutos antes de la prueba, el valor CC<50>fue de 78.5 mA. Este resultado fue estadísticamente significativo (p<0.001) en comparación con el control de vehículo. Un animal del grupo tratado con diazepam no recibió la dosis debido a problemas de bienestar derivados de peleas.

[0149] En el grupo de tratamiento con el compuesto de prueba, administrado i.p.30 minutos antes de la prueba, el compuesto 1 produjo un valor CC<50>estadísticamente significativo comparado con el vehículo en todas las tres dosis del compuesto.

[0150] Estos datos indican que este compuesto tendrá beneficios terapéuticos.

[0151] Tabla 1: Evaluación del efecto del compuesto 1 en la prueba MEST

[0153]

[0154]

[0157] Conclusiones

[0158] Estos datos demuestran un efecto terapéutico para el compuesto de fórmula (I).

[0159] Estos datos son significativos ya que proporcionan evidencia hasta ahora desconocida de que este nuevo derivado cannabinoide puede tener valor terapéutico.

[0160] Es evidente que el compuesto produjo un aumento de MEST proporcional a la dosis, lo que sugiere que este compuesto exhibe propiedades anticonvulsivas. Se observaron efectos significativos a 2, 20 y 200 mg/kg, en comparación con el vehículo.

[0161] Ejemplo 3:evaluación de las propiedades farmacocinéticas de un derivado de cannabinoide

[0162] Se evaluó la farmacocinética plasmática del compuesto 1 después de la administración de una dosis oral a ratas Wistar Han macho.

[0163] Métodos

[0164] Detalles del estudio:

[0165] La rata Wistar Han fue elegida como modelo animal para este estudio por ser una especie de roedor aceptada por los organismos reguladores para las pruebas de toxicidad preclínica. Los animales se alojaron en grupos sociales (hasta 3 animales del mismo grupo) en jaulas de policarbonato que contenían cama adecuada, equipadas con bebederos y se les pudieron proporcionar elementos como dispositivos para esconderse, papel y/o objetos para masticar, a menos que estuviera contraindicado por los procedimientos del estudio. Se proporcionó alimento granulado para roedoresad libitumdurante todo el estudio, excepto durante los procedimientos designados.

[0166] Los 9 animales machos tenían entre 8 y 10 semanas de edad al inicio de la dosificación.

[0167] Compuesto de prueba:

[0168] Vehículo: etanol al 1 % / Kolliphor HS-15 al 12 % / solución salina al 87 % (p/p/v).

[0169] La formulación de la dosis se preparó de la siguiente manera: el elemento de prueba se disolvió en etanol. El Kolliphor HS-15 y la solución salina se calentaron por separado a 60 °C, y la cantidad necesaria de Kolliphor HS-15 caliente se agregó a la solución de prueba/etanol. La mezcla se agitó a 60 °C hasta que quedó homogénea. Se añadió solución salina caliente a la mezcla para cumplir con los requisitos de nivel de dosis y se agitó a 60 °C hasta obtener una solución homogénea. Antes de su liberación, las formulaciones se dejaron enfriar a ≤ 40 °C. Posteriormente, las formulaciones se almacenaron a temperatura ambiente hasta su dosificación.

[0170] Tratamiento:

[0171] Grupos 1, 2 y 3: La sustancia de prueba se administró a los animales correspondientes mediante sonda oral. La dosis se administró mediante una sonda de alimentación de plástico.

[0172] Tabla 2: Diseño del estudio

[0174]

[0175]

[0178] Recolección de muestras:

[0179] Recolección de muestras PK: De los animales de los grupos 1 a 3 se recolectó sangre de acuerdo con la tabla de recolección de muestras PK (descrita en la Tabla 3). Se tomaron muestras de sangre de aproximadamente 0.2 mL de la vena yugular y se recolectaron en tubos que contenían K2 EDTA como anticoagulante y se almacenaron sobre hielo.

[0180] Procesamiento y almacenamiento de muestras: La sangre total se procesó para obtener plasma mediante centrifugación (3000 g durante 10 minutos a 5 °C) dentro 1 hora siguiente a la recolección. Las muestras de plasma se transfirieron a tubos de polipropileno etiquetados y se almacenaron a < -75 °C hasta su envío. Tabla 3: Recolección de muestras bioanalíticas

[0182]

[0185] Resultados

[0186] Las figuras 2 a 3 y la tabla 4 proporcionan los datos producidos en este experimento. Se observó una alta biodisponibilidad en todas las concentraciones con T<máx>a 1 hora para los grupos de dosis de 15 y 45 mg/kg. Exposición y C<máx>aumentan de forma lineal con la dosis en ratas (Fig.3).

[0187] Tabla 4: Farmacocinética en ratas del compuesto 1

[0190]

[0193] Conclusiones

[0194] Los datos proporcionados en este ejemplo permitieron determinar la farmacocinética intrínseca del compuesto de prueba (compuesto 1) para permitir su correcta caracterización. Los datos farmacocinéticos favorables demuestran la idoneidad de este nuevo compuesto como opción de tratamiento para afecciones asociadas con convulsiones.

[0195] Referencias

[0196] Se citan varias publicaciones anteriormente para describir y divulgar con mayor detalle la invención y el estado de la técnica al que pertenece. Las citas completas de estas referencias se proporcionan a continuación. 1. Gong et al., "Synthesis of CBD and Its Derivatives Bearing Various C4’-Side Chains with a Late-Stage Diversification Method", J. Org. Chem, 2020, Vol.85, pp.2704-2715.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal de este,

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal de este.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo, y uno o más ingredientes adicionales seleccionados entre portadores, diluyentes (por ejemplo, aceites), excipientes, adyuvantes, agentes de relleno, reguladores, aglomerantes, desintegrantes, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizantes, tensioactivos, agentes enmascarantes, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes edulcorantes.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en una forma seleccionada entre un líquido, una solución, una suspensión, una emulsión, un jarabe, un electuario, un enjuague bucal, una gota, un comprimido, un gránulo, un polvo, un comprimido masticable, una pastilla, una cápsula, un sobre, una píldora, una ampolla, un bolo, un supositorio, un óvulo, una tintura, un gel, una pasta, un ungüento, una crema, una loción, un aceite, una espuma, un aspersor y un aerosol.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica se selecciona entre un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo para inhalación, un espolvoreado, una solución oral y una suspensión.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se proporciona en forma de base libre.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) se proporciona como una sal farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I), o una sal de este, se proporciona en forma deshidratada.

9. El compuesto de las reivindicaciones 1, 6, 7 u 8, o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, para uso en un método de tratamiento.

10. El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de la epilepsia.

11. El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de las convulsiones generalizadas.

12. El compuesto o composición farmacéutica de la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de convulsión tónico-clónica.

13. El compuesto o composición farmacéutica para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde el uso es en un sujeto humano.

14. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las etapas de: a) Acoplar (1S,4R)-1-metil-4-(prop-1-en-2-il)ciclohex-2-en-1-ol con benceno-1,3,5-triol usando BF<3>-OEt<2>para dar (1'R,2'R)-5'-Metil-2'-(prop-1-en-2-il)-1',2',3',4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2,4,6-triol;

b) hacer reaccionar (1'R,2'R)-5'-metil-2'-(prop-1-en-2-il)-1',2',3',4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-2,4,6-triol con anhídrido trifluorometanosulfónico en una reacción de triflación regioselectiva para producir (1'R,2'R)-2,6-dihidroxi-5'-metil-2'-(prop-1-en-2-il)-1',2',3',4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il trifluorometanosulfonato; y c) acoplar (1'R,2'R)-2,6-dihidroxi-5'-metil-2'-(prop-1-en-2-il)-1',2',3',4'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il trifluorometanosulfonato con boronato de pirazol en una reacción de Suzuki, catalizada por paladio, para obtener el compuesto de Fórmula I después de la cristalización IMS.

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el proceso comprende además la etapa de convertir el compuesto de Fórmula I producido en la etapa d) en una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I.