ES3054609T3 - Topical herbal compositions - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona formulaciones tópicas con efecto estimulante de la autofagia y/o hemooxigenasa, y con efecto activador/desencadenante en la piel humana para uso cosmético y farmacéutico. Además, la presente invención proporciona formulaciones tópicas que estimulan la producción de VEGF-C, reducen la síntesis de melanina y potencian la energía y la función celular. Asimismo, la presente invención proporciona un nuevo proceso para producir una composición herbaria que comprende una mezcla de componentes de Bellis perennis L. y, opcionalmente, Hieracium pilosella mediante extracción acuosa, y la composición herbaria que comprende una mezcla de componentes producida mediante el proceso de la presente invención. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de ojeras y/o bolsas en los ojos. La composición herbaria de la presente invención también puede utilizarse en una formulación cosmética para el tratamiento o la prevención de ojeras y/o bolsas en los ojos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composiciones de hierbas tópicas

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente invención se refiere a formulaciones tópicas con efecto estimulante de la autofagia y/o de la hemo oxigenasa, y un efecto activador/desencadenante en la piel humana para uso cosmético y farmacéutico. Las formulaciones tópicas de la invención también inducen la producción de VEGF-C, reducen la síntesis de melanina y aumentan la energía y la función celular.

[0005] Además, la presente invención también proporciona un nuevo proceso para producir una composición de hierbas que comprende una mezcla de componentes deBellis perennis L. y, opcionalmente,Hieracium pilosellamediante extracción acuosa, comprendiendo la composición de hierbas una mezcla de componentes producida mediante el proceso de la presente invención.

[0006] Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden usarse para el tratamiento o la prevención de ojeras y/o bolsas en los ojos.

[0007] La composición de hierbas de acuerdo con la presente invención también puede usarse en una formulación cosmética para el tratamiento cosmético o la prevención de ojeras y/o bolsas en los ojos.

[0008] Antecedentes de la invención

[0009] Las ojeras son un fenómeno común. Las ojeras hacen que la gente parezca cansada y mayor, y pueden tener un impacto significativo en la calidad de vida. Afectan por igual a hombres y mujeres y, aunque el envejecimiento desempeña una función causal, las ojeras se presentan a cualquier edad.

[0010] La fisiopatología de las ojeras es multifactorial y pueden verde implicados diferentes procesos fisiológicos y fisiopatológicos, así como estímulos ambientales. Por lo tanto, para reducir la apariencia de las ojeras, es fundamental encontrar las causas comunes de los diferentes procesos que conducen a la formación de las ojeras. Los factores relacionados con el envejecimiento son importantes y deben abordarse, pero los procesos que subyacen a las fluctuaciones diarias de las ojeras son igualmente importantes.

[0011] Como se expone a continuación, diversos factores pueden contribuir al aspecto óptico de las ojeras, que pueden incluir factores tales como aumento de la translucidez de la piel, el aumento de la flacidez y la pigmentación de la piel, la disminución del drenaje linfático y la hemocongestión.

[0012] La piel debajo y alrededor de los ojos es particularmente fina. Los procesos de envejecimiento, tanto biológico como acelerado por la luz solar, desempeñan una función importante en el adelgazamiento de la piel, donde el colágeno y otros componentes del tejido conectivo se degradan, lo que conlleva la pérdida y destrucción de la hipodermis. Debido a la disminución del grosor de la piel, esta se vuelve cada vez más translúcida. Esto supone un problema particular para la piel debajo de los ojos, ya que aquí se encuentra una extensa red de capilares sanguíneos, vasos linfáticos y músculos justo debajo de la superficie de la piel. Como consecuencia, el adelgazamiento de la piel conduce a un aspecto oscurecido, un factor que influye notablemente en la aparición de ojeras.

[0013] Con el envejecimiento, la piel pierde firmeza y la gravedad tira de los párpados inferiores hacia abajo, creando un efecto de sombra, que contribuye aún más a la aparición de ojeras. Adicionalmente, debido al aumento de la flacidez, la piel se estira y, por lo tanto, se vuelve aún más fina y translúcida.

[0014] El daño causado por la luz UV puede provocar hiperpigmentación. Especialmente, las personas con un fototipo de piel más alto a menudo muestran un fenómeno llamado hiperpigmentación postinflamatoria. Esto puede desempeñar una función destacada en la aparición de ojeras. El factor hiperpigmentario en la aparición de ojeras no es solo un fenómeno epidérmico. Se ha descrito que la deposición dérmica de melanina, donde los melanosomas que contienen melanina son fagocitados por macrófagos, dando lugar a la formación de los llamados melanófagos, desempeña una función importante en la aparición de las ojeras.

[0015] La función más importante de los vasos linfáticos es mantener el equilibrio de fluidos, macromoléculas y presión oncótica en los espacios intersticiales (espacio extracelular) de nuestro cuerpo. Drenan el exceso de líquido tisular de regreso a la circulación sanguínea. Las macromoléculas y las células pueden entrar directamente en los vasos linfáticos.

[0016] Los vasos linfáticos disminuyen en número y se vuelven cada vez más hiperpermeables durante el proceso de envejecimiento, así como a consecuencia de procesos inflamatorios. Esto da como resultado edema en el párpado inferior, una acumulación de líquido. Este líquido suele adquirir un color violáceo y puede influir significativamente en el color de la piel debajo de los ojos.

[0017] Como se ha mencionado anteriormente, otro factor importante en la etiología de las ojeras, específicamente relacionado con el envejecimiento, es la deposición de melanina dérmica en los melanófagos. Los vasos linfáticos cutáneos son extremadamente importantes para el transporte de macrófagos fuera de la piel. Los melanófagos son macrófagos que contienen melanina, otra ilustración de la importancia del sistema linfático cutáneo en la aparición de las ojeras.

[0018] El flujo sanguíneo en la zona debajo de los ojos es lento y escaso. La hemocongestión, donde el flujo sanguíneo se reduce a cero, es un fenómeno frecuente en la piel debajo de los ojos. La hemoglobina oxigenada tiene un color rojizo y produce un tono rosado en la piel. En contraste, la hemoglobina desoxigenada tiene un color violáceo y produce un tono más azulado. La hemocongestión se asocia con una gran presencia de hemoglobina desoxigenada y contribuye significativamente a la aparición de ojeras.

[0019] Como consecuencia de la hemocongestión, pero también de los procesos inflamatorios y de envejecimiento, aumenta la permeabilidad vascular. En el espacio intersticial de la dermis, los glóbulos rojos que se filtran estallan, liberando hemoglobina. La hemoglobina libera rápidamente su grupo hemo. El color del hemo es muy oscuro y puede contribuir significativamente a la aparición de ojeras. Adicionalmente, el hemo es una molécula que puede inducir múltiples reacciones perjudiciales en la dermis, muchas de ellas relevantes para la formación y el mantenimiento de las ojeras. El hemo puede causar daño celular, especialmente en las células epiteliales de la microvasculatura sanguínea cutánea y los vasos linfáticos. El hemo induce estrés oxidativo, la degradación de la matriz extracelular en la dermis (colágenos, elastina, etc.) y se encuentra al inicio de procesos inflamatorios, lo que favorece la fisiopatología de la formación de ojeras.

[0020] Los procesos inflamatorios iniciados por el hemo dan como resultado un aumento adicional de la permeabilidad tanto de los vasos sanguíneos como de los vasos linfáticos. Por lo tanto, el hemo es un factor importante en la etiología de las ojeras, tanto del tipo relacionado con la edad como del tipo agudo, cuyo tipo puede cambiar de aspecto a diario. La hinchazón o las bolsas bajo los ojos, acompañadas de decoloración, también tienen muchos factores etiológicos, incluyendo un aumento anómalo de la permeabilidad capilar bajo la superficie de la piel. La acumulación de líquido bajo la piel en la zona periocular produce edema, que se manifiesta como bolsas, a menudo con un color más oscuro. Los ojos hinchados o con bolsas se consideran estéticamente inaceptables o pueden estar presentes en tal medida que sea necesaria una intervención terapéutica. Este puede ser el caso en particular en relación con alergias, fiebre del heno, etc.

[0021] No siempre se conocen las causas exactas de este aumento de la permeabilidad capilar, pero se han identificado varios factores asociados al problema, tales como estrés, reacciones alérgicas, disfunciones renales, hipertensión, retención de líquidos, consumo excesivo de cafeína y falta de sueño. El envejecimiento intrínseco y el fotodaño también pueden provocar cambios similares.

[0022] Los ojos son el principal foco de atención y, por lo tanto, es deseable evitar o reducir la decoloración y los ojos hinchados o con bolsas para mantener un aspecto estéticamente aceptable.

[0023] A menudo las personas recurren a la cirugía estética para eliminar las bolsas bajo los ojos y restaurar la tersura de los párpados inferiores. Los problemas de la cirugía estética incluyen su elevado coste y los riesgos de anestesia e infección que acompañan a todo procedimiento quirúrgico.

[0024] Los productos cosméticos para su aplicación a la piel bajo los ojos contienen ingredientes, tales como extractos vegetales, cuyo único objetivo es brindar comodidad y alivio a los párpados inferiores. Esto se limita a aliviar las irritaciones superficiales y no aborda los problemas estéticos de la piel para restaurar la elasticidad y firmeza de la piel hinchada bajo los ojos.

[0025] Por consiguiente, existe la necesidad un producto eficaz para (a) retrasar la formación de bolsas bajo los ojos, (b) restaurar parcial o totalmente un contorno de piel suave a la piel hinchada bajo los ojos y (c) minimizar las ojeras, logrando así un aspecto juvenil en el contorno de los ojos.

[0026] Bellis perennis L,comúnmente conocida como margarita inglesa o margarita de césped, pertenece a la familia de las Asteráceas.

[0027] Se usa ampliamente en homeopatía para tratar diferentes complejos de síntomas tales como artrosis, pérdida de apetito y trastornos del sueño. Además,Bellis perennis L. también se usa tradicionalmente para el tratamiento de problemas dermatológicos tales como acné, eccema, heridas que cicatrizan mal y traumatismos más profundos del tejido (véase, por ejemplo, H.A. Hoppe, Drogenkunde, Vol.1, Angiospermen, 8. Edt., 1975; Dr. F. Losch, Kräuterbuch; G. Leibold, Moderne Naturheilpraxis, Bassermann Verlag, 1993; M. Lange-Ernst, S. Ernst, Lexikon der Heilpflanzen, Honos Verlag; y W.D. Storl, Heilkräuter und Zauberpflanzen, AT Verlag, 2. Edt., 2000).

[0028] Más recientemente,Bellis perennis L.ha sido objeto de investigaciones farmacológicas, y se ha identificado que ingredientes particulares, tales como glucósidos triterpénicos, presentan un amplio perfil de actividad farmacológica, tal como efectos antifúngicos y antimicrobianos, antineoplásicos y también efectos neuroprotectores posisquémicos (véanse, por ejemplo,

[0029] los documentos DE 4206233; US 6.444.233; G. Baderet al., Pharmazie, julio de 1990; 45(8); P. Avatoet al.; Planta Med, diciembre de 1997; 63(6); y C. Desevedavyet al.; Journal Nat Prod, enero-febrero de 1989; 52(1)).

[0030] Hieracium pilosella(syn.Pilosella officinarum),también conocida como vellosilla de oreja de ratón, es una especie de planta con flores amarillas perteneciente a la familia de las margaritas (Asteraceae), originaria de Europa y el norte de Asia. Produce inflorescencias solitarias de color limón. Es una planta alelopática. Como la mayoría de las especies de vellosilla, es muy variable y pertenece a un complejo de especies con varias docenas de subespecies y cientos de variedades y formas.

[0031] LaHieracium pilosellacontiene umbeliferona, un compuesto similar a la cumarina y un antibiótico conocido contra la brucelosis, así como un compuesto activo frecuente en protectores solares. La planta también es un potente diurético y se ha sugerido/usado como componente adicional (adyuvante) en formulaciones que contienen, entre otros,Ruscus aculeatus, cafeína, nicotinato de tocoferol,Aesculus hippocastanumo capsaicina, para el tratamiento de la celulitis (documentos WO 2004/110396, FR 2729856, WO 2012/052685).

[0032] El documento EP 790054 divulga composiciones para el tratamiento tópico de problemas cutáneos asociados con una pigmentación anómala. Más en particular, el presente documento se centra en el uso de un derivado de células de levadura vivas, junto con un vehículo adecuado, para el tratamiento de la hiperpigmentación y las bolsas en la piel bajo los ojos.

[0033] El documento US 5.204.105 se refiere a agentes para reducir la hinchazón de la piel bajo los ojos y para reducir la sensación de irritación e inflamación de la piel bajo los ojos, seleccionados del grupo que consiste en extractos vegetales y extractos de levadura, así como combinaciones de los mismos. Los extractos vegetales pueden incluirRuscus aculeatus(rosco), hidrocotilo,Aesculus hippocastanum(castaño de Indias),Calendula officinalis(caléndula),Hamamelis virginiana L.(hamamelis, avellano de bruja),Equisetum arvense L.(equiseto, cola de caballo),Euphrasia(eufrasia),Prunus persica(melocotón),Alchemilla vulgaris(alquimila),Hedera helix(hiedra),Matricaria chamomilla(manzanilla alemana) ySymphytum(consuelda).

[0034] El documento JP 2011213699 A divulga preparaciones cutáneas externas que comprenden un extracto deBellis perennispara la estimulación de la producción de colágeno.

[0035] El documento CA 2706992 A1 se refiere a formulaciones cosméticas tópicas para aclarar la piel que comprenden un extracto deBellis perennis, un extracto dePhyllanthusy un extracto deGlycyrrhiza.

[0036] En el documento US 2008/050459 A1 se divulga una preparación cosmética que comprende un extracto dePhyllanthuspara el tratamiento de líneas finas y arrugas, y/o para aclarar la piel.

[0037] El documento US 6159487 A divulga un producto cosmético, especialmente para su aplicación en el contorno de ojos, para reducir la hinchazón, las ojeras, el enrojecimiento y combinaciones de los mismos.

[0038] Sumario de la invención

[0039] Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones que reduzcan eficazmente las ojeras y la hinchazón, centrándose en los eventos fisiológicos que se encuentran en la encrucijada de los procesos fisiológicos que inducen la formación de las ojeras y la hinchazón, tal como el hemo.

[0040] La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas y cosméticas diseñadas en particular para satisfacer esta necesidad. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención reducen la hinchazón de la piel bajo los ojos, suavizan el contorno de la piel y disminuyen las ojeras.

[0041] Las composiciones de hierbas y las formulaciones tópicas de acuerdo con la presente invención, que comprenden componentes procedentes deBellis perennisyHieracium pilosella, abordan los aspectos más importantes en la formación y el mantenimiento de las ojeras.

[0042] La composición de hierbas de acuerdo con la presente invención induce la producción de hemo oxigenasa y VEGF-C, activa la autofagia y aumenta la funcionalidad y la energía celular. También reduce la síntesis de melanina. De este modo, se reduce el aspecto de las ojeras, su color y su superficie, logrando un aspecto juvenil en el contorno de los ojos.

[0043] Breve descripción de las figuras

[0044] Figura 1: Muestra la promoción de la expresión de HO-1 por los queratinocitos mediante la composición de hierbas. Figura 2: Muestra la promoción de la expresión de HO-1, a pesar de una exposición prolongada al hemo, por la composición de hierbas.

[0045] Figura 3: Muestra el aumento tanto de la actividad metabólica como de la producción de energía en los queratinocitos por la composición de hierbas.

[0046] Figura 4: Muestra la promoción de la autofagia por la composición de hierbas.

[0047] Figura 5: Muestra la reducción de la producción de melanina en modelos de piel epidérmica con melanocitos, sometidos a estrés por hemo y radiación UV, por la composición de hierbas.

[0048] Figura 6: Muestra el aumento de la producción de VEGF-C por células endoteliales linfáticas mediante la composición de hierbas.

[0049] Figura 7: Muestra el aumento de la producción de VEGF-C por células endoteliales linfáticas mediante la composición de hierbas bajo la influencia de TGF-•.

[0050] Figura 8: Muestra que la composición de hierbas es más eficaz que el placebo para reducir la superficie de las ojeras (in vivo).

[0051] Figura 9: Muestra que la composición de hierbas produce una mayor reducción de la superficie de las ojeras que el placebo. Resultados obtenidos en 12 voluntarios, después de 56 días, aplicación dos veces al día (in vivo).

[0052] Figura 10: Muestra que la composición de hierbas produce una mayor reducción del color de las ojeras que el placebo. Resultados obtenidos en 12 voluntarios, después de 56 días, aplicación dos veces al día (in vivo).

[0053] Descripción detallada de la invención

[0054] Como ya se ha mencionado anteriormente, la presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que los componentes procedentes deBellis perennisyHieracium pilosellainducen sinérgicamente la producción de hemo oxigenasa y VEGF-C, activan la autofagia, aumentan la funcionalidad y la energía celular y también reducen la síntesis de melanina, y como tal, resultan idóneos para el tratamiento y la prevención de las ojeras, así como de la hinchazón bajo los ojos.

[0055] Por lo tanto, la presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas 1 a 25.

[0056] La composición de hierbas de acuerdo con la invención y su preparación

[0057] Composición de hierbas que comprende una mezcla de componentes obtenidos de las plantas de acuerdo con la presente invención.

[0058] Los componentes se obtienen a partir de material vegetal fresco o seco deBellis perennisyHieracium pilosella. La composición de hierbas comprende una mezcla de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosella.Bellis perennis

[0059] La mezcla de componentes obtenidos deBellis perennispuede prepararse a partir de material vegetal fresco o seco, tal como capítulos florales, la planta entera o las partes aéreas de la planta. El material vegetal puede molerse, triturarse o usarse sin moler/intacto.

[0060] Se prefiere el uso de las partes aéreas secas de la planta o los capítulos florales secos deBellis perennis. Lo más preferido es el uso de los capítulos florales secos y molidos deBellis perennis.

[0061] Hieracium pilosella

[0062] La mezcla de componentes obtenida deHieracium pilosellapuede prepararse a partir de material vegetal fresco o seco, tal como capítulos florales, la planta entera o las partes aéreas de la planta. El material vegetal puede molerse, triturarse o usarse sin moler/intacto.

[0063] Se prefiere el uso de las partes aéreas secas de la planta o la planta entera seca deHieracium pilosella. Lo más preferido es el uso de las partes aéreas secas y molidas de la planta deHieracium pilosella.

[0064] La mezcla de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosella, respectivamente, puede prepararse mediante cualquier método apropiado conocido por los expertos en la técnica, obteniéndose los componentes por extracción con un tampón de citrato a pH 5,0.

[0065] Extracción con disolvente

[0066] De acuerdo con la presente invención, puede usarse cualquier extracto deBellis perennis L.yHieracium pilosellaobtenido por decocción, digestión, percolación, extracción Soxhlet, maceración o cualquier otro método de extracción apropiado con un tampón de citrato a pH 5,0 conocido por los expertos en la técnica.

[0067] Medio de extracción

[0068] Como se ha indicado anteriormente, el medio de extracción de acuerdo con la presente invención es un tampón de citrato a pH 5,0.

[0069] En una realización más preferida, se usa un tampón de citrato de sodio de acuerdo con Sörensen (tampón que contiene citrato de disodio 0,1 M y HCl 0,1 N, con un pH de 5,0). En una realización preferida más, se usa un tampón de fosfato de acuerdo con Sörensen (fosfato de potasio 0,06 M y fosfato de disodio 0,06 M a pH 5).

[0070] En una realización incluso más preferida, se usa un tampón de citrato de sodio de acuerdo con Sörensen con ácido cítrico monohidrato 0,1 M (C<6>H<8>O<7>xH<2>O) y una solución 0,1 M de citrato de trisodio dihidrato que tiene un pH de 5,0. Relación entre el fármaco y el medio de extracción

[0071] La proporción entre el fármaco y el medio de extracción (disolvente) varía de 1:100 (1 % p/p) y 20:100 (20 % p/p), 1:100 (1 % p/p) a 50:100 (50 % p/p), siendo preferidas de 3:100 a 10:100 o de 3:100 a 30:100, siendo más preferidas de 5:100 a 10:100 o de 5:100 a 7:100.

[0072] Se prefiere particularmente que la proporción entre fármaco y medio de extracción se encuentre entre 5:100 y 10:100, preferentemente entre 5:100 y 7:100.

[0073] Proporción de componentes en la composición de hierbas

[0074] De acuerdo con la presente invención, la mezcla de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosellase encuentra en la composición de hierbas en una relación (Bellis:Hieracium) en el intervalo de 1:1 a 1:9, preferentemente de 1:1 a 3:1 o de 1:1 a 5:2 , más preferentemente de 1:1 a 2:1 o de 1:1 a 3:1, y las más preferidas en cuanto a actividad y/o estabilidad son 1:1 y 3:1.

[0075] Valor de pH de la composición de hierbas final

[0076] La composición de hierbas de la presente invención tiene un valor de pH de entre aproximadamente pH 3 y pH 7, preferentemente en el intervalo de pH 4,0 y pH 6,5.

[0077] Como se ha indicado anteriormente, la composición de hierbas de acuerdo con la presente invención comprende una mezcla de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosella, que puede prepararse mediante la preparación por separado de cada planta (es decir, obteniendo los componentes de cada planta por separado y combinando posteriormente las mezclas de componentes obtenidas), o mediante la obtención conjunta de la mezcla de componentes a partir de una mezcla de las plantas iniciales.

[0078] Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para producir un extracto acuoso deBellis perennis L.y un extracto obtenido mediante ese proceso.

[0079] La mezcla de componentes obtenidos deBellis perennispuede obtenerse, entre otros, de acuerdo con el proceso y los métodos divulgados en el documento EP 1737538.

[0080] De acuerdo con la invención, el tiempo y la temperatura de extracción pueden variar según el medio de extracción, en particular, un tiempo de extracción entre 1 hora y 10 días. Más en particular, se prefiere un tiempo entre 1 h y 24 h, 2 h y 8 h, 1 h y 4 h o 2 h y 4 h.

[0081] La temperatura puede variar entre 20 °C y 100 °C, preferentemente entre 25 °C y 85 °C o entre 25 °C y 60 °C. En una realización particularmente preferida de la presente invención,Bellis perennisyHieracium pilosellase extraen por separado con un tampón de citrato a pH 5,0, tal como el tampón de citrato de Sörensen descrito anteriormente.

[0082] Proceso de ejemplo

[0083] Se prefiere particularmente queBellis perennis(en particular los capítulos florales secos deBellis perennis) se extraigan con un tampón de citrato a pH 5,0 a una temperatura de 60 °C durante 4 a 8 horas, por lo que la proporción de fármaco (es decir, planta): medio de extracción es de 7:100 (7 %) a 10:100 (10 %). Tras la extracción, el material vegetal se separa de la fase líquida, por ejemplo, mediante un decantador CA 22 (Westfalia Seperator AG).

[0084] Además, se prefiere particularmente queHieracium pilosella(en particular la parte aérea entera seca de la planta) se extraiga con tampón de citrato a pH 5,0 a una temperatura de 25 °C a 60 °C durante 2 a 4 horas, por lo que la proporción de fármaco:medio de extracción es de 5:100 (5 %) a 7:100 (7 %). A continuación, el extracto en bruto se fracciona mediante ultrafiltración (límite de PM: 100 kDa) para obtener la fracción <100 kDa.

[0085] La fracción <100 kDa se usa para preparar la composición de hierbas, combinándola con la mezcla de componentes obtenida deBellis perennisen la relación de acuerdo con la presente invención.

[0086] Conservación de la composición de hierbas

[0087] La composición de hierbas de acuerdo con la presente invención puede conservarse fácilmente mediante la adición de conservantes usados comúnmente en la técnica, tales como deshidroacetato de sodio, ácido 2-hidroxibenzoico, 1-fenil-1-propanol, Dermosoft® 700B (mezcla de ácido levulínico; levulinato de sodio; glicerina y agua), alcohol fenetílico o benzoato de sodio, a concentraciones conocidas comúnmente en la técnica, tales como el 0,02 % (p/p), 0,2 %, 0,3 % (p/p), 0,5 % (p/p), 0,85 % (p/p) y 0,5 % (p/p), respectivamente.

[0088] Se prefiere particularmente el uso de deshidroacetato de sodio y/o benzoato de sodio, por lo que se prefiere una concentración en el intervalo del 0,2 % al 0,5 % (p/p).

[0089] Estabilización de la composición de hierbas mediante fermentación

[0090] En una realización adicional de la presente invención, al menos una de las mezclas de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosellao de la composición de hierbas puede someterse opcionalmente a fermentación. La composición de hierbas obtenida de este modo puede presentar una mayor estabilidad y actividad, tal como mayor actividad de endotelina-1.

[0091] Es preferible que dicha fermentación sea una fermentación conLactobacillus,BifidobacteroLactococcus.

[0092] Para ello, se prefieren las siguientes subespecies:

[0093] Bifidobacter sp. longum, Lactococcus sp. Lactis y Lactobacillus sp. Helveticus.

[0094] Para la fermentación de acuerdo con la presente invención, las bacterias de elección se cultivan primero en un medio de cultivo para obtener un inóculo que, a continuación, se añade a una mezcla líquida de componentes obtenidos deBellis perennisy/oHieracium pilosellao la composición de hierbas.

[0095] La fermentación se realiza en condiciones anaerobias durante aproximadamente 24 a 48 horas a una temperatura de aproximadamente 32 a 37 °C.

[0096] La fermentación se detiene mediante la inactivación de las bacterias por pasteurización, tal como mediante inactivación térmica de las bacterias a 85 °C durante aproximadamente 45 minutos.

[0097] El siguiente proceso tiene fines ilustrativos únicamente y no debe considerarse limitativo.

[0098] Proceso de fermentación de ejemplo

[0099] Se cultivóLactococcus sp.en un medio nutritivo que tenía la siguiente composición:

[0102]

[0103] Solución de oligoelementos:

[0106]

[0108] Se preparó un extracto deBellis perennisyHieracium pilosellamediante (por ejemplo) el fármaco seco al 10 % en agua durante 1 hora a 95 °C o de acuerdo con los procesos descritos anteriormente mediante extracción combinada o separada, preferentemente mediante extracción combinada.

[0109] La biomasa se separó y la fase líquida se usó como medio nutritivo para las bacterias. En una realización adicional, la biomasa y la fase líquida no se separaron tras la extracción y la suspensión obtenida se usó como medio nutritivo para las bacterias.

[0110] La fermentación en condiciones anaerobias se realizó durante 48 horas a 36 °C usando un inóculo deLactobacillus. Transcurrido este tiempo, la fermentación finalizó mediante la inactivación térmica de las bacterias (45 minutos, a 85 °C).

[0111] CARACTERIZACIÓN DE LA COMPOSICIÓN DE HIERBAS

[0112] Caracterización de la composición de hierbas mediante LC-HRMS

[0113] La caracterización cualitativa de la composición de hierbas de la invención, a partir de sus componentes, se realizó mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas de alto rendimiento (LC-HRMS).

[0114] En resumen, la composición de hierbas de la invención se diluyó en agua y se analizó mediante un sistema de cromatografía líquida capilar de fase inversa (Dionex Ultimate 3.000 NCS-3500RS Nano, Thermo Scientific) conectado a un espectrómetro de masas Orbitrap Fusion (Thermo Scientific).

[0115] En una realización preferida, la composición de hierbas de acuerdo con la presente invención (tal como F111) comprende los siguientes componentes, como se muestra en la Tabla 1, a continuación:

[0117]

[0118] continuación

[0120]

[0122] Tabla 1: Composición cualitativa preferida de la composición de hierbas de la invención Los compuestos de saponina que se muestran en la Tabla 2, a continuación, son componentes opcionales de las composiciones de hierbas de acuerdo con la presente invención:

[0125]

[0127] Tabla 2. Componentes opcionales de la composición de hierbas de la invenciónCONTENIDO SECO DE LA COMPOSICIÓN DE HIERBAS DE LA INVENCIÓN

[0128] La composición de hierbas de la presente invención está caracterizada por un contenido seco (incluyendo el agente tamponante y el conservante) de aproximadamente el 3,5 % al 5,5 %, preferentemente de aproximadamente el 4 %. El contenido de agua en seco se determinó mediante el método oficial modificado para la determinación del contenido de agua, de acuerdo con la Recopilación Oficial, § 35 LMBG (Ley Alemana de Alimentos y Bienes de Consumo) L 02.06-2 (CE).

[0129] La mezcla separada de componentes obtenidos deBellis perennis(es decir, antes de la combinación con los componentes deHieracium pilosella) está caracterizada por un contenido seco (incluyendo el agente tamponante y los conservantes) de aproximadamente el 4,3 % al 5,3 %, preferentemente de aproximadamente el 4,7 %.

[0130] La mezcla separada de componentes obtenidos deHieracium pilosella(es decir, antes de la combinación con los componentes deBellis perennis) está caracterizada por un contenido seco

[0131] (incluyendo el agente tamponante y el conservante) de aproximadamente el 3,3 al 4,3 %, preferentemente de aproximadamente el 3,7 %.

[0132] REALIZACIÓN PARTICULARMENTE PREFERIDA

[0133] Una realización preferida de la composición de hierbas de acuerdo con la presente invención se denomina en la presente solicitud "F111" (nombre INCI:Hieracium Pilosella (Hawkweed) Extract, Bellis Perennis (Daisy) Flower Extract).

[0134] Esta realización preferida se prepara mediante extracción separada con tampón de citrato de acuerdo con Sörensen (ácido cítrico monohidrato 0,1 M y citrato de trisodio dihidrato 0,1 M) con un pH de 5,0, usando los métodos de extracción descritos anteriormente.

[0135] Esta composición de hierbas presenta un intervalo de pH de 4,0-6,5, y preferentemente puede conservarse con agentes conservantes tales como deshidroacetato de sodio y/o benzoato de sodio, a concentraciones comúnmente usadas en la técnica. Puede incorporarse en una composición/formulación farmacéutica/cosmética, preferentemente a una concentración del 3-5 % (p/p) del peso total de la formulación total.

[0136] INDICACIONES

[0137] Aplicación terapéutica

[0138] La formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede usarse en un método terapéutico para tratar o prevenir las ojeras (hiperpigmentación periorbitaria, hiperpigmentación periorbitaria, estasis venosa intraorbitaria) y/o bolsas/hinchazón de los ojos (hinchazón periorbitario y/o edema periorbitario).

[0139] Las ojeras y/o la hinchazón bajo los ojos pueden deberse a uno cualquiera de herencia, alergias, privación del sueño/fatiga, dormir en exceso, eccema (dermatitis atópica), dermatitis de contacto, fiebre del heno/rinitis alérgica, estrés, adelgazamiento de la piel y/o pérdida de grasa y colágeno con la edad (envejecimiento), deficiencia de hierro, traumatismo leve, llanto, estilo de vida, retención de líquidos, anomalías de la pigmentación de la piel (especialmente en personas de raza negra y asiática), exposición excesiva al sol, frotamiento y rascado de los ojos y medicamentos.

[0140] Aplicación cosmética

[0141] La formulación cosmética de acuerdo con la presente invención puede usarse en un método cosmético para el tratamiento o la prevención de las ojeras y/o las bolsas.

[0142] Las ojeras y/o la hinchazón bajo los ojos pueden deberse a uno cualquiera de herencia, alergias, privación del sueño/fatiga, dormir en exceso, eccema (dermatitis atópica), dermatitis de contacto, fiebre del heno/rinitis alérgica, estrés, adelgazamiento de la piel y/o pérdida de grasa y colágeno con la edad (envejecimiento), deficiencia de hierro, traumatismo leve, llanto, estilo de vida, retención de líquidos, anomalías de la pigmentación de la piel (especialmente en personas de raza negra y asiática), exposición excesiva al sol, frotamiento y rascado de los ojos y medicamentos. Las indicaciones preferidas para la formulación cosmética son las ojeras y la hinchazón debajo de los ojos debido al adelgazamiento de la piel y/o la pérdida de grasa y colágeno con la edad (envejecimiento), estilo de vida, retención de líquidos, anomalías de la pigmentación de la piel (especialmente en personas de raza negra y asiática), influencia del ritmo circadiano por el estilo de vida y las condiciones de vida.

[0143] Otras indicaciones cosméticas preferidas son las ojeras y la hinchazón debajo de los ojos debido a la privación del sueño/fatiga, dormir en exceso, y la exposición excesiva al sol.

[0144] PRUEBA DE LA COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE UNA MEZCLA DE COMPONENTES DE LAS PLANTAS DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCIÓN (COMPOSICIÓN DE HIERBAS DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCIÓN)

[0145] Estudios de eficacia - Ensayos in vitro

[0146] Los siguientes estudios se han realizado con una composición de hierbas, de acuerdo con la presente invención, denominada en lo sucesivo en el presente documento "F111", sin conservantes.

[0147] "F111" puede caracterizarse de la siguiente manera:

[0148] Nombre INCI N.º de CAS N.º de EINECS

[0149] Hieracium Pilosella (Hawkweed) Extract 84012-22-6 281-668-2

[0150] (Nombre UE: Hieracium Pilosella Extract) Bellis Perennis

[0151] (Daisy) Flower Extract (Nombre UE: Bellis Perennis Extract)<84776-11-4 283-935-9>

[0152] Datos analíticos

[0153] Índice de refracción nD20 1,3389

[0154] Densidad a 20 °C 1,0191 g/ml

[0155] Valor de pH 4,8

[0156] Polifenoles 1850 mg/ml

[0157] Residuo seco (con tampón, sin conservantes) (2 h, 102 °C) 3,6 %

[0158] Valor del color (Gardner) 6,8

[0159] Ejemplos

[0160] Salvo que se indique lo contrario, los datos de los ensayos basados en células se han normalizado con el recuento celular obtenido mediante tinción con DAPI.

[0161] 1. Hemo oxigenasa (HO-1)

[0162] La hemo oxigenasa (HO-1) degrada el hemo. La HO-1 es una enzima fundamental en los mecanismos de defensa de la piel contra el estrés oxidativo. La HO-1 degrada el hemo para obtener biliverdina, y la biliverdina se puede degradar posteriormente por la biliverdina reductasa en bilirrubina. El hemo es de color oscuro, la biliverdina es verdosa y la bilirrubina es amarillenta.

[0163] La HO-1 es inducible y se produce, por ejemplo, por los queratinocitos. Por lo tanto, inducir la HO-1 en los queratinocitos es un enfoque interesante para acelerar la degradación del hemo. Además de los efectos mencionados sobre el color de la piel, la degradación del hemo es de gran importancia para detener la progresión de los procesos nocivos inducidos por el hemo, como se ha descrito anteriormente.

[0164] Método

[0165] Se trataron queratinocitos humanos (HaCaT) con los compuestos de prueba (PBS y F111, respectivamente) durante 48 horas. La determinación de HO-1 se realizó mediante ELISA (R&D Systems, Inc.; KCB3776). Las unidades de fluorescencia relativa se determinaron a 540 nm (exc.)/600 nm (em.). Las células no tratadas se establecen en el 100 %.

[0166] Resultados

[0167] A diferentes concentraciones, F111 promueve significativamente la producción de HO-1 por los queratinocitos inmortalizados (HaCaT) (figura 1). Esto indica que F111 promueve la degradación del hemo y favorece uno de los procesos más importantes que actúan contra la formación de ojeras.

[0168] 2. Expresión de hemo y HO-1

[0169] El hemo es prooxidante y proinflamatorio. La presencia de hemo, por lo tanto, puede tener un impacto negativo en la funcionalidad de las células de la piel. Dado que los queratinocitos tienen la capacidad de producir HO-1 y pueden exponerse al hemo, por lo tanto, es importante verificar que el efecto del hemo sobre la producción de HO-1 por parte de los queratinocitos no se vea afectado negativamente.

[0170] Método

[0171] Se pretrataron queratinocitos humanos (HaCaT) con F111 durante 24 horas. Se añadió hemo (5 µM) durante diferentes períodos de tiempo. La determinación de HO-1 se realizó mediante ELISA (R&D Systems, Inc.; KCB3776). Las unidades de fluorescencia relativa se determinaron a 540 nm (exc.)/600 nm (em.). Las células no tratadas se establecen en el 100 %.

[0172] Resultados

[0173] El tratamiento con hemo de los queratinocitos inmortalizados (HaCaT), en primer lugar, conduce a un aumento en la producción de HO-1, pero la exposición prolongada (48 h) al hemo conlleva una clara reducción de la producción de HO-1 (figura 2). Dado que el hemo es proinflamatorio y prooxidante, es probable que esto se deba al estrés prolongado al que se exponen las células. El F111 permite que las células gestionen la presencia de hemo, lo que conlleva una mayor producción de HO-1 tras una exposición prolongada al hemo. Esto es contrario a lo observado en las células de control no tratadas. Este experimento reproduce la situaciónin vivoen las ojeras, donde la exposición prolongada al hemo puede tener un efecto perjudicial en las células de la piel, y F111 muestra aquí que puede compensar eficazmente estos efectos.

[0174] Ensayo de hemo oxigenasa 1 (HO-1) para demostrar el efecto sinérgico

[0175] Los inventores de la presente invención realizaron ensayos de hemo oxigenasa 1 (HO-1) para demostrar el efecto sinérgico de los componentes combinados obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosella(tal como F111), en comparación con los efectos proporcionados por los extractos separados deBellis perennisyHieracium pilosella. Los extractos separados deBellis perennisyHieracium pilosellase prepararon con tampón de citrato de Sörensen a pH 5,0, de acuerdo con los procesos descritos anteriormente para la composición de acuerdo con la presente invención, si bien las fases líquidas resultantes no se combinaron.

[0176] Método

[0177] Se pretrataron queratinocitos humanos (HaCaT) con extracto deHieracium pilosella, extracto deBellis perenniso con F111 durante 24 horas. Se añadió hemo (5 µM) durante diferentes períodos de tiempo. La determinación de HO-1 se realizó mediante el ensayo ELISA para la hemo oxigenasa total 1 DuoSet®IC (R&D Systems, Inc.; DYC3776-2). La absorbancia se determinó a 450 nm (exc.)/570 nm (em.).

[0178] Las células no tratadas se establecieron en el 100 %.

[0179] Resultados

[0180] El efecto sinérgico promueve la expresión de HO-1 en los queratinocitos humanos tras la exposición al hemo (véase la Tabla 3, a continuación).

[0181] La expresión inicial de HO-1 en los queratinocitos no se induce mediante el tratamiento conHieracium pilosellaen bajas concentraciones.

[0182] Se puede observar una expresión marcada de HO-1 tras la aplicación de un extracto deBellis perennisen todas las concentraciones.

[0183] El tratamiento con F111 indujo una expresión aún mayor de HO-1, lo que indica un efecto sinérgico.

[0184] Este efecto es aún más pronunciado en presencia de hemo dañino, en particular a las 48 horas.

[0186]

[0188] Tabla 3: Efecto sinérgico de F111 en la promoción de la expresión de HO-1 en queratinocitos humanos 3. Energía celular y renovación metabólica

[0189] La funcionalidad de las células cutáneas, en particular de los queratinocitos de la epidermis, se ve afectada con la edad y en circunstancias inflamatorias. Los queratinocitos desempeñan un papel esencial en la señalización celular. Por ello, constituyen la base de la señalización celular hacia la dermis, la zona de la piel donde se encuentra la matriz extracelular (colágenos, etc.) y los vasos sanguíneos y linfáticos. La pérdida de funcionalidad de los queratinocitos puede tener un impacto negativo en las estructuras de la dermis y, por lo tanto, debe abordarse.

[0190] Método

[0191] Se pretrataron queratinocitos humanos (HaCaT) con F111 durante 24 horas. La determinación de ATP se realizó mediante un ensayo de detección de adenosín trifosfato luminiscente (Packard Instrument Company, Inc.; 6016541). La luminiscencia se determinó en un lector de luminiscencia (Spectramax Paradigm, Molecular Devices, LLC.). La actividad metabólica se midió mediante el ensayo con sal de tetrazolio (MTT). La absorbancia se determinó en un lector de microplacas (Spectramax Paradigm, Molecular Devices, LLC.) a 570 nm. Las células no tratadas sirvieron como control y se establecieron en el 100 %.

[0192] Resultados

[0193] Resultados

[0194] F111, tanto al 0,5 % como al 1,0 %, conduce a un aumento de la actividad metabólica y la producción de ATP (energía) por parte de los queratinocitos inmortalizados (HaCaT) (figura 3). F111, por lo tanto, demuestra tener una influencia positiva en estas células, aumentando su funcionalidad y salud. Al menos parte de los resultados obtenidos aquí se pueden atribuir a la influencia de F111 en la autofagia, que se describe más adelante. Una de las características clave de las ojeras es el estrés celular, lo que puede tener un impacto significativo en la funcionalidad celular. Los resultados de este experimento muestran que F111 ayuda a las células de la piel a compensar este estrés.

[0195] 4. Autofagia

[0196] La autofagia es un proceso mediante el cual las células pueden reciclar orgánulos viejos y disfuncionales y agregados proteicos. La acumulación de estos "desechos celulares" es una característica importante del envejecimiento celular. La inducción de la autofagia, por lo tanto, es un enfoque antienvejecimiento eficaz, que aumenta la longevidad y la funcionalidad celular.

[0197] La autofagia también desempeña un papel importante en el contexto de las ojeras. Es un proceso mediante el cual los queratinocitos degradan los melanosomas que contienen melanina. En este papel, se ha descrito que la autofagia es un factor determinante en la regulación del color de la piel y la inducción de la autofagia es, por lo tanto, un enfoque eficaz para aclarar la piel.

[0198] Método

[0199] Se pretrataron queratinocitos humanos (HaCaT) con F111 durante 24 horas. Las células se trataron con cloroquina 2 µM (inhibición del flujo autofágico). Las células se incubaron durante 48 horas más con y sin F111. La determinación de LC3B se realizó mediante ELISA usando el mA LC3B (D11) XP® de conejo (New England Biolabs, Inc.). El anticuerpo de detección fue un fragmento F(ab')2 anti-IgG de conejo (H+L) (Alexa®488) (New England Biolabs, Inc.). La fluorescencia se midió a 485 nm (excitación) y 535 nm (emisión) en un lector de fluorescencia (Spectramax Paradigm, Molecular Devices, LLC.).

[0200] Resultados

[0201] F111, tanto al 0,5 % como al 1,0 %, induce significativamente la autofagia en queratinocitos inmortalizados (HaCaT) (figura 4). Esto indica que favorece significativamente los procesos de antienvejecimiento celular y puede aumentar la funcionalidad celular (como se ha demostrado anteriormente). Gracias a esta actividad, F111 respalda los procesos celulares de degradación de melanosomas, lo que conduce a actividades aclarantes en la piel.

[0202] 5. Melanogénesis bajo la influencia del hemo y la radiación UV

[0203] La pigmentación, tanto la relacionada con el envejecimiento como a consecuencia de procesos inflamatorios, desempeña un papel importante en la aparición de ojeras. Por lo tanto, es oportuno estudiar con mayor detalle el efecto de un principio activo sobre este fenómeno. El hemo, al ser proinflamatorio y prooxidante, y desempeñar un papel importante como "motor" en los procesos implicados en la formación de ojeras, se puede considerar un inductor de la melanogénesis, específicamente relacionada con las ojeras. Obviamente, la radiación UV también es un inductor importante de la melanogénesis. Al igual que el hemo, la luz UV es un inductor de los procesos inflamatorios y oxidativos en la piel. Por lo tanto, resulta de interés estudiar si el tratamiento con hemo y hemo combinado con radiación UV influye en la síntesis de melanina y si un principio activo puede reducirla.

[0204] Método

[0205] Semana 1: Se trataron equivalentes epidérmicos humanos con melanocitos (epiCS-M, CellSystems GmbH) durante una semana con hemo 10 µM en la cara basolateral. Algunos de los modelos de piel se irradiaron con 0,3 J/cm<2>de UVA 0,03 J/cm<2>de UVB una vez al día. Semana 2: Se interrumpió el tratamiento con hemo y la irradiación, y los modelos se trataron (en la cara apical) con agua (control) o con F111 al 3 % (en agua) durante 7 días. El contenido de melanina de los modelos de piel se extrajo y se cuantificó mediante un método fotométrico.

[0206] Resultados

[0207] Los equivalentes epidérmicos humanos con melanocitos, expuestos al hemo, muestran claramente un aumento en la producción de melanina. En esta configuración, el tratamiento con F111 muestra una clara reducción en la producción de melanina (figura 5). La exposición de estos equivalentes epidérmicos tanto al hemo como a la radiación UV muestra un aumento adicional en la producción de melanina. En este caso, el tratamiento con F111 muestra una reducción en la producción de melanina incluso mayor que con la exposición al hemo únicamente. Estos resultados demuestran claramente que F111 reduce la producción de melanina en circunstancias que son extremadamente relevantes para la formación y el mantenimiento de las ojeras.

[0208] 6. VEGF-C, células endoteliales linfáticas y queratinocitos

[0209] El VEGF-C es un factor de crecimiento que promueve la producción de vasos linfáticos funcionales. Estos son de suma importancia en la etiología de las ojeras, como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto, la inducción de la producción de VEGF-C es extremadamente importante para combatir las ojeras. En la zona ocular, la acumulación de líquido se produce con relativa rapidez. Este líquido contiene células, iones y macromoléculas, específicamente proteínas. Los iones generan presión osmótica, mientras que las proteínas generan un fenómeno denominado presión oncótica. La presión oncótica se puede describir como un tipo de presión osmótica inducida por proteínas. En un experimento donde se determina el efecto de un principio activo sobre la expresión de VEGF-C, debe tenerse en cuenta la presión osmótica. Dado que los queratinocitos desempeñan un papel esencial en la comunicación celular, incluso con las células endoteliales linfáticas, resulta de particular interés analizar el efecto de un principio activo en un diseño experimental donde se determina el efecto de la comunicación de los queratinocitos con las células endoteliales linfáticas, relevante para la expresión de VEGF-C.

[0210] Método

[0211] En condicionesin vitro, los queratinocitos liberan sus mediadores al medio de cultivo celular. Este medio se puede transferir a células endoteliales linfáticas y se puede determinar su capacidad de expresar VEGF-C. Se pretrataron queratinocitos humanos (HaCaT) con F111 durante 24 horas. La osmolaridad del medio se ajustó con una solución de NaCl y las células se incubaron durante 24 horas más.

[0212] El medio se transfirió a las células endoteliales linfáticas dérmicas humanas (HDLEC, por sus siglas en inglés), que se incubaron durante 24 horas más. La determinación de VEGF-C se realizó mediante ELISA (R&D Systems, Inc.; N.º DVEC00). La absorbancia se midió a 450 nm/540 nm. Las células no tratadas y no dañadas se usaron como control y se establecieron en el 100 %.

[0213] Resultados

[0214] La presión osmótica es un factor de estrés para los queratinocitos. El cultivo de células endoteliales linfáticas en un medio procedente de queratinocitos sometidos a estrés hiperosmótico produce un ligero aumento de VEGF-C (figura 6). En condiciones idénticas, incluyendo ahora el tratamiento de los queratinocitos con F111, se puede observar un aumento mucho más marcado en la producción de VEGF-C por parte de las células endoteliales linfáticas.

[0215] El cultivo de los vasos endoteliales linfáticos en un medio procedente del tratamiento de queratinocitos a osmolaridad normal y en presencia de F111 también aumenta la producción de VEGF-C, aunque ligeramente. Estos resultados indican que F111 favorece la formación de vasos linfáticos nuevos y funcionales. Mediante esta acción, F111 desempeña un papel importante en la promoción del drenaje del exceso de líquido, células inflamatorias y hemo del espacio intersticial de la dermis, una actividad que es esencial para combatir las ojeras.

[0216] 7. VEGF-C, TGF-• y células endoteliales linfáticas

[0217] El TGF-• es un importante factor de crecimiento para la regulación de la estructura dérmica. Induce la producción de, por ejemplo, colágenos, elastina y ácido hialurónico, y desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la firmeza, la elasticidad y el grosor de la piel. Sin embargo, su producción disminuye en la piel envejecida. Dado que la pérdida de estructura dérmica conlleva un aumento de la flacidez y la translucidez cutáneas, el TGF-• es un factor importante a considerar. Sin embargo, en la zona periocular, el ambiente hiperosmótico causado por la fuga de plasma, proteínas y células al espacio intersticial, el TGF-• ejerce una importante influencia negativa; reduce la expresión de VEGF-C por parte de las células endoteliales linfáticas. El TGF-• es un factor de crecimiento esencial para la calidad dérmica, pero su influencia negativa sobre la expresión de VEGF-C bajo presión hiperosmótica debe compensarse.Método

[0218] Se pretrataron células endoteliales linfáticas dérmicas humanas (HDLEC) con F111 durante 24 horas. La osmolaridad del medio se ajustó con una solución de NaCl. La incubación con y sin TGF-• se realizó durante 24 horas más. La determinación de VEGF-C se realizó mediante ELISA (R&D Systems, Inc.; N.º DVEC00). La absorbancia se midió a 450 nm/540 nm. Las células no tratadas y no dañadas se usaron como control y se establecieron en el 100 %.Resultados

[0219] Un aumento en la osmolaridad conlleva un aumento en la expresión de VEGF-C por parte de las células endoteliales linfáticas. El tratamiento con TGF-• produce una reducción en la expresión de VEGF-C, similar a las células no expuestas a estrés hiperosmótico. Por lo tanto, el TGF-• ejerce un importante efecto negativo e inhibe la linfangiogénesis. El tratamiento con F111 a presión hiperosmótica produce un aumento en la expresión de VEGF-C. Curiosamente, F111 compensa en gran medida los efectos negativos de TGF-• (figura 7). Esto subraya aún más la influencia positiva y relevante de F111 en la producción de nuevos vasos linfáticos.

[0220] Tinción celular con DAPI

[0221] La tinción celular con DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol) es una medida del recuento celular y se usó para la corrección del mismo.

[0222] El DAPI es un colorante fluorescente que se usa en microscopía de fluorescencia para marcar el ADN. El compuesto se acumula preferentemente en las regiones ricas en AT del surco menor del ADN. Cuando se excita con luz ultravioleta, el DAPI emite fluorescencia de color azul a cian. En el caso del ADN bicatenario, el máximo de absorción se sitúa a una longitud de onda de 358 nm, y el máximo de emisión a 461 nm.

[0223] Las células se cultivaron y se trataron como se ha descrito en los métodos a los que se ha hecho referencia anteriormente. Se aplicó una solución de metanol con DAPI al 0,0005 % a la capa celular durante 15 minutos a 37 °C. Posteriormente, las células se lavaron con agua bidestilada y la placa de microvaloración se dejó secar durante 30 minutos a 37 °C.

[0224] La fluorescencia se midió a 355 nm (excitación) y 600 nm (emisión) en un lector de fluorescencia (Fluoroscan Ascent FL; Labsystems).

[0225] Estudios de eficacia - Ensayos in vivo (figuras 8-10)

[0226] Los siguientes estudios se han realizado con una composición de hierbas, de acuerdo con la presente invención, denominada en lo sucesivo en el presente documento "F111", con conservantes

[0227] "F111" puede caracterizarse de la siguiente manera:

[0228] Nombre INCI N.º de CAS N.º de EINECS

[0229] Hieracium Pilosella (Hawkweed) Extract 84012-22-6 281-668-2

[0230] (Nombre UE: Hieracium Pilosella Extract)

[0231] Bellis Perennis (Daisy) Flower Extract 84776-11-4 283-935-9

[0232] (Nombre UE: Bellis Perennis Extract)

[0233] Datos analíticos

[0234] Índice de refracción nD20 1,335-1,345

[0235] Densidad a 20 °C 1,015-1,025 g/ml

[0236] Valor de pH 4,0-5,5

[0237] Residuo seco (con tampón y conservantes) (2 h, 102 °C) 3,8-4,8 %

[0238] Valor del color (Gardner) 6-12,5

[0239] Benzoato de sodio 0,40-0,55 %

[0240] Deshidroacetato de sodio 0,10-0,20 %

[0241] Reducción de las ojeras

[0242] Para evaluar si el F111 reduce las ojeras, se realizó un estudio donde a 12 voluntarios se les aplicaron formulaciones cosméticas, una que contenía F111 al 3 % y otra correspondiente a placebo, durante 56 días, dos veces al día en cada zona ocular. Al inicio del estudio y tras 56 días de aplicación de los productos cosméticos, se tomaron fotografías estandarizadas mediante el uso de un dispositivo VISIA® (Canfield Scientific, Inc.). Este dispositivo permite obtener imágenes detalladas en un entorno estandarizado, eliminando la influencia de la luz externa. Esto permite comparar diferentes fotografías de la misma persona en distintos momentos.

[0243] A continuación, las fotografías estandarizadas se analizaron digitalmente por Newtone Technologies (Lyon, Francia). Gracias a la combinación de las tecnologías ofrecidas por Canfield y Newtone, se pueden extraer conclusiones sobre el efecto del producto cosmético en las ojeras.

[0244] A través del análisis digital de las fotografías se generan parámetros importantes relacionados con las ojeras, por ejemplo, el denominado ITA° (siglas en inglés para ángulo tipológico individual). El ITA° es un parámetro relacionado con la oscuridad de la piel. En general, se observa una reducción de las ojeras cuando aumenta el valor del ITA°. Una característica esencial en la reducción de las ojeras es su superficie. La reducción de la superficie de las ojeras desempeña un papel extraordinariamente importante en su visibilidad.

[0245] Resultados

[0246] Los resultados individuales muestran que la aplicación de F111 al 3 % durante 56 días conduce claramente a una reducción de la superficie de las ojeras (figura 8).

[0247] Un análisis de los efectos obtenidos con F111 al 3 % y la formulación de placebo, ahora con un enfoque en la superficie real de las ojeras en todos los individuos (figura 9), muestra claramente que F111 al 3 % reduce la superficie de las ojeras de manera más eficaz que el placebo.

[0248] Para enfatizar aún más los efectos de F111 sobre las ojeras, se realizó un análisis adicional de los parámetros relevantes para su color y visibilidad. La aplicación de una formulación que contiene F111 al 3 % produce un aumento en el valor del parámetro ITA°, claramente superior al obtenido con el placebo (figura 10).

[0249] FORMULACIONES COSMÉTICAS O FARMACÉUTICAS DE LA INVENCIÓN

[0250] Las composiciones que comprenden las mezclas de componentes de dichas plantas (composiciones de hierbas) de acuerdo con la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que cause el contacto entre dichas mezclas y el sitio de acción en el cuerpo de un mamífero, preferentemente el de un ser humano, y en forma de una formulación cosmética o farmacéutica que las contenga.

[0251] De acuerdo con la presente invención, se prefieren particularmente las formulaciones cosméticas y farmacéuticas para aplicación tópica y la aplicación tópica de las formulaciones de acuerdo con la presente invención.

[0252] Por lo tanto, la presente invención proporciona además formulaciones farmacéuticas y cosméticas adecuadas para la aplicación tópica/dermatológica (alrededor del área del ojo humano) que comprenden las composiciones (de hierbas) de acuerdo con la presente invención.

[0253] Las composiciones (de hierbas) de acuerdo con la presente invención pueden incluirse en formulaciones cosméticas y farmacéuticas comunes conocidas por los expertos en la técnica (véanse, por ejemplo, Baueret al., Pharmazeutische Technologie, 5. Edt. Govi-Verlag Frankfurt, 1997; Rudolf Voigt, Pharmazeutische Technologie, 9. Edt., Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2000), tales como cremas Ac./Ag. y Ag./Ac., emulsiones Ac./Ag. y Ag./Ac. (leche), ungüentos, un tónico (loción), geles, emulsiones múltiples (Ag./Ac./Ag. y Ac./Ag./Ac.), dispersiones cosméticas (hidrodispersiones y lipodispersiones), barras, formulaciones que comprenden un tensioactivo, en particular un limpiador tensioactivo, soluciones simples (oleosas o acuosas), un agua micelar o una mascarilla.

[0254] La formulación cosmética o farmacéutica de acuerdo con la presente invención es preferentemente una base emulsionada, en particular cremas Ac./Ag. y emulsiones Ac./Ag. o un gel, en particular un hidrogel, y resulta particularmente adecuada para el tratamiento de la piel bajo los ojos.

[0255] Las composiciones de hierbas de la presente invención también pueden incorporarse a sistemas de suministro cosméticos o farmacéuticos y/o sistemas de liberación sostenida.

[0256] Los ejemplos de sistemas de suministro o sistemas de liberación sostenida incluyen, sin limitación, liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, nicosomas, etosomas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas y nanopartículas lipídicas sólidas, portadores lipídicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas de tensioactivos-fosfolípidos, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, así como microemulsiones y nanoemulsiones.

[0257] Las composiciones/composiciones de hierbas de acuerdo con la presente invención también se pueden incorporar/absorber en tela, tela no tejida o tejido, bolas o comprensas de algodón y, por lo tanto, pueden aplicarse, por ejemplo, en forma de compresas de tejido húmedas o mascarillas de tejido húmedas.

[0258] Las formulaciones de acuerdo con la presente invención también pueden envasarse en cápsulas de gelatina blanda o sobres en monodosis.

[0259] La cantidad cosmética y/o farmacéuticamente eficaz de las composiciones de hierbas de la invención que debe administrarse, así como su dosificación, dependerán de numerosos factores, incluyendo la edad, el estado del paciente, la naturaleza o gravedad de la afección, trastorno o enfermedad a tratar o a atender, la vía y frecuencia de administración y las características específicas de la composición de hierbas a usar.

[0260] Se entiende por cantidad cosmética y/o farmacéuticamente eficaz una cantidad no tóxica pero suficiente de la composición de hierbas para lograr el efecto deseado.

[0261] Las composiciones de hierbas de la presente invención se usan en la formulación cosmética o farmacéutica de la invención a concentraciones cosmética o farmacéuticamente eficaces para lograr el efecto deseado.

[0262] Por regla general, las formulaciones tópicas de acuerdo con la presente invención pueden contener del 1 % al 50 % (p/p) con respecto al peso total de la formulación de la composición (de hierbas) de acuerdo con la presente invención. En las pruebas epicutáneas, concentraciones de hasta el 50 % (p/p) no han provocado irritación cutánea.

[0263] Para las formulaciones cosméticas, se prefiere una concentración de aproximadamente el 1 % al 10 % (p/p), del 1 % al 5 % (p/p), del 3 % al 5 % (p/p), el 5 % (p/p) o el 3 % (p/p) de la mezcla de los componentes deBellis perennis(yHieracium pilosella) (la composición de hierbas). Se prefiere particularmente una concentración del 3-5 % (p/p). En particular, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender una concentración mayor, del 1 al 30 %, o del 10 al 30 %, pero preferentemente también pueden comprender una concentración de aproximadamente el 1 al 10 % (p/p), del 1 al 5 % (p/p), del 3 al 5 % (p/p), el 5 % (p/p) o el 3 % (p/p) de la mezcla de los componentes deBellis perennis(yHieracium pilosella) (la composición de hierbas).

[0264] Las formulaciones cosméticas y farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, además de los excipientes habituales bien conocidos por los expertos en la técnica, pueden comprender ingredientes adicionales, tales como:Ingredientes para mejorar la firmeza y la elasticidad

[0265] Los agentes para mejorar la firmeza y la elasticidad de la piel y para minimizar las ojeras se pueden seleccionar del grupo que consiste en inductores de colágeno y derivados de silicona. Se prefieren inductores de colágeno, tales como el complejo de péptidos de la leche (MPC) a una concentración de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 2,0 %, preferentemente a una concentración de aproximadamente el 0,5 % al 1,9 %. También se prefiere un derivado de silicio que comprende un complejo de elastinato de metilsilanol y aspartato hidroxiprolinato de metilsilanol. La concentración de este complejo en la composición cosmética emulsionada puede variar del 3,4 % al 4,6 %. La concentración preferida es del 4 %. Las relaciones en peso respectivas preferidas de elastinato de metilsilanol y aspartato hidroxiprolinato de metilsilanol en el complejo son del 25 % y el 75 %. Una fuente comercial de elastinato de metilsilanol y aspartato hidroxiprolinato de metilsilanol es Exsymol S.A.M. (Monte Carol, Mónaco). El elastinato de metilsilanol se comercializa con el nombre comercial "Proteosilane-C" y el aspartato hidroxiprolinato de metilsilanol se comercializa con el nombre comercial "Hydroxyprolisilane-C".

[0266] Ingredientes para reducir los efectos de los radicales libres

[0267] Los ingredientes antirradicales libres de una composición cosmética emulsionada se pueden seleccionar del grupo que consiste en derivados de las vitaminas C o E, compuestos metálicos de selenio o derivados de betacaroteno.Conservantes

[0268] Los conservantes se usan para prevenir el crecimiento de microorganismos. Por lo tanto, puede añadirse una cantidad suficiente de uno o más conservantes. Por lo tanto, las formulaciones tópicas de acuerdo con la presente invención pueden contener uno o más conservantes comúnmente conocidos en la técnica, tales como deshidroacetato de sodio, ácido 2-hidroxibenzoico, 1-fenil-1-propanol, Dermosoft® 700B (mezcla de ácido levulínico; levulinato de sodio; glicerina y agua), alcohol fenetílico o benzoato de sodio, a concentraciones usadas comúnmente en la técnica.

[0269] Antioxidantes

[0270] Para mantener el color de la composición y prevenir el desarrollo de malos olores, puede incluirse un antioxidante en las composiciones cosméticas y farmacéuticas. El antioxidante puede ser un éster de ascorbilo seleccionado del grupo que consiste en palmitato de ascorbilo, miristato de ascorbilo y estearato de ascorbilo. El palmitato de ascorbilo es un antioxidante preferido.

[0271] Emulsionantes

[0272] Los emulsionantes cumplen dos funciones. Actúan como agentes solubilizantes para combinar las fases solubles e insolubles en agua; es decir, forman un puente estable entre el agua y los aceites de los ingredientes. Los emulsionantes también actúan como emolientes, proporcionando una sensación táctil agradable y estéticamente apropiada al aplicar la composición emulsionada sobre la piel. Estos pueden ser isoceteth-3 acetato de propilenglicol y benzoato de laureth-2. Uno de los emulsionantes puede ser un éster de un ácido graso insaturado seleccionado del grupo que consiste en oleato de isodecilo, oleato de isononilo, oleato de isoundecilo, elaidato de isononilo, elaidato de isodecilo, elaidato de isoundecilo, vaccenato de isononilo, vaccenato de isodecilo y vaccenato de isoundecilo. Un éster preferido de un ácido graso insaturado es oleato de isodecilo.

[0273] Otro emulsionante puede ser un éster de un ácido graso saturado de cadena corta seleccionado del grupo que consiste en octanoato de miristilo, heptanoato de miristilo, nonanoato de miristilo, heptanoato de laurilo, octanoato de laurilo, nonanoato de laurilo, heptanoato de palmitilo, octanoato de palmitilo y nonanoato de palmitilo. Un éster típico de ácido graso saturado de cadena corta para uso emoliente en la composición cosmética emulsionada puede ser octanoato de miristilo.

[0274] Un emulsionante preferido puede ser un éster de glicerilo seleccionado del grupo que consiste en estearato de glicerilo, palmitato de glicerilo y araquidato de glicerilo. Un éster de glicerilo típico para su uso en la composición cosmética emulsionada es estearato de glicerilo. Otros emulsionantes preferidos incluyen trietanolamina y 3-ciclohexeno-1-metanol, alfa, 4-dimetil-alfa-(4-metil-3-pentenilo) ("bisabolol").

[0275] Pigmento

[0276] La composición cosmética o farmacéutica puede incluir al menos un pigmento para coloración, preferentemente óxido de hierro rojo.

[0277] Los ejemplos de formulación a continuación se incluyen únicamente con fines ilustrativos y no limitarán el alcance de la invención.

[0278] EJEMPLOS DE FORMULACIÓN

[0279] Ejemplo 1

[0280] Mascarilla para ojos aclarante y descongestionante (con aclarado)

[0281] Mezclar A y agitar hasta que esté completamente disperso y empapado. Añadir B con agitación y ajustar el valor del pH a 5,5 con C.

[0282]

[0284] Ejemplo 2

[0285] Loción para ojos antiojeras

[0286] Mezclar A en el orden indicado y agitar lentamente hasta obtener una mezcla uniforme. Añadir B a A sin dejar de agitar. Añadir C y agitar hasta obtener una mezcla homogénea.

[0288]

[0290] Ejemplo 3

[0291] Crema facial iluminadora (Ac./Ag.)

[0292] Añadir A y agitar hasta su completa dispersión. Mezclar B, calentar por separado A y B a 75-80 °C. Añadir B a A sin dejar de agitar. Homogeneizar durante 2 minutos con Ultra Turrax. Enfriar sin dejar de agitar y añadir C a temperatura ambiente. Ajustar el valor del pH a 5,0 con D si se desea.

[0294]

[0295] continuación

[0297]

[0299] Ejemplo 4

[0300] Cuidado de ojos de efecto lifting nocturno (sin aclarado)

[0301] Mezclar A y agitar hasta que esté completamente empapado. Añadir B y agitar brevemente. Añadir C y agitar hasta obtener una mezcla uniforme. Austar el valor del H a 6-65 con D.

[0303]

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición de hierbas que comprende una mezcla de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosella, en la cual los componentes se preparan mediante una preparación separada o combinada, en donde los componentes se obtienen por extracción con un tampón de citrato a pH 5,0.

2. Composición de hierbas de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los componentes se obtienen por decocción, digestión, percolación, extracción Soxhlet, maceración conjuntamente o por separado.

3. Composición de hierbas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde los componentes se obtienen por extracción con un tampón de citrato de sodio de acuerdo con Sörensen con ácido cítrico monohidrato 0,1 M (C<6>H<8>O<7>xH<2>O) y una solución 0,1 M de citrato de trisodio dihidrato que tiene un pH de 5,0.

4. Composición de hierbas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la mezcla de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosellaestá presente en una relación de 1:1 a 9:1, 1:1 a 3:1, 1:1 a 5:2, 1:1 a 2:1 o 1:1 a 3:1 (p:p).

5. Composición de hierbas de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la mezcla de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosellaestán presentes en una relación de 1:1 o 3:1.

6. Composición de hierbas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde los componentes se obtienen mediante la extracción se parada de los capítulos florales secos deBellis perennisy las partes aéreas secas deHieracium pilosellacon un tampón de citrato de sodio de acuerdo con Sörensen con ácido cítrico monohidrato 0,1 M (C<6>H<8>O<7>xH<2>O) y una solución 0,1 M de citrato de trisodio dihidrato que tiene un pH de 5,0.

7. Composición de hierbas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la proporción de fármaco y medio de extracción varía de 5:100 a 7:100.

8. Composición de hierbas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde los componentes deBellis perennisse obtienen mediante la extracción deBellis perenniscon tampón de citrato a pH 5,0 a una temperatura de 60 °C durante 4 a 8 horas, con lo que la proporción de fármaco:medio de extracción es de 7:100 (7 %) a 10:100 (10 %) y el material vegetal se separa de la fase líquida, y los componentes deHieracium pilosellase obtienen extrayendoHieracium pilosellacon tampón de citrato a pH 5,0 a una temperatura de 25 °C a 60 °C durante 2 a 4 horas, con lo que la proporción de fármaco:medio de extracción es de 5:100 (5 %) a 7:100 (7 %), seguido de fraccionamiento del extracto en bruto por ultrafiltración (límite de PM: 100 kDa) para obtener la fracción <100 kDa deHieracium pilosella,y combinando los dos extractos obtenidos por separado.

9. Composición de hierbas de acuerdo con la reivindicación 8, en donde los componentes deBellis perennisse obtienen extrayendo capítulos florales secos deBellis perennisy los componentes deHieracium pilosellase obtienen extrayendo la parte aérea seca de la planta.

10. Composición de hierbas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la mezcla de componentes obtenidos por la extracción separada deBellis perennisyHieracium pilosellaestá presente en una relación en el intervalo de 1:1 a 3:1.

11. Una composición de hierbas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende una mezcla de componentes obtenidos deBellis perennisyHieracium pilosella,en donde la composición comprende ácido clorogénico, cianidina 3-malonilglucósido, apigenina hexósido, apigenina glucurónido, apigenina metilglucurónido, kaempferol hexósido, quercetina hexósido, isorhamnetina hexósido, apigenina glucósido, isorhamnetina glucurónido, isorhamnetina glucósido, isorhamnetina, perennisósido III, IV, V, VI, perennisósido XII, perennisósido XIII, perennisósido XIV, perennisósido XV, perennisósido XVIII y XIX, desacil-perennisósido I, II y III, desacil-perennisósido VIII y IX y desacil-perennisósido X y XI.

12. Composición de hierbas de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende además opcionalmente uno o más compuestos de saponina como belisisósidos C y E, belisisósido D, perennisósidos I y II, perennisósido VII, perennisósidos VIII y IX, perennisósidos X y XI, perennisósidos XVI, perennisaponina A y perennisaponinas G; H.

13. Composición de hierbas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que tiene un valor de pH de entre aproximadamente pH 4,0 a 6,5.

14. Composición de hierbas de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además un conservante seleccionado de deshidroacetato de sodio, ácido 2-hidroxibenzoico, 1-fenil-1-propanol, Dermosoft® 700B, alcohol fenetílico y benzoato de sodio.

15. Formulación farmacéutica o cosmética, que comprende una composición de hierbas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. Formulación cosmética de acuerdo con la reivindicación 15.

17. Formulación farmacéutica que comprende una composición de hierbas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento terapéutico o la prevención de ojeras periorbitarias y/o edema periorbitario, en donde la formulación farmacéutica actúa como estimulador de la autofagia, activador de la hemo oxigenasa, incitador de la producción de VEGF-C y/o reductor de la síntesis de melanina.

18. Formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde las ojeras y/o la hinchazón bajo los ojos pueden deberse a uno cualquiera de herencia, alergias, eccema (dermatitis atópica), dermatitis de contacto, fiebre del heno/rinitis alérgica, deficiencia de hierro u otros trastornos del hierro, traumatismo leve, llanto, retención de líquidos, exposición excesiva al sol, frotamiento y rascado de los ojos y medicamentos.

19. Uso no terapéutico de una composición de hierbas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 como estimulador de la autofagia, activador de la hemo oxigenasa, incitador de la producción de VEGF-C y/o reductor de la síntesis de melanina para el tratamiento cosmético o la prevención de ojeras periorbitarias y/o bolsas.

20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde las ojeras y/o la hinchazón bajo los ojos se deben a uno cualquiera de adelgazamiento de la piel y/o la pérdida de grasa y colágeno con la edad (envejecimiento), estilo de vida, privación del sueño/fatiga, dormir en exceso, retención de líquidos e influencia del ritmo circadiano por el estilo de vida y las condiciones de vida.

21. Formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, que comprende una composición de hierbas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 a una concentración del 3 al 5 % (p/p) del peso total de la formulación total.

22. Formulación farmacéutica o cosmética de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21 para aplicación tópica.

23. Formulación farmacéutica o cosmética de acuerdo con la reivindicación 22, en donde dicha formulación es una crema, un ungüento, una emulsión (leche), un tónico (loción), barra, dispersión, una formulación que comprende un limpiador tensioactivo, una solución, un agua micelar, un gel, una mascarilla, una compresa de tejido húmeda o mascarilla de tejido húmeda.

24. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 20 para aplicación tópica.

25. Uso de acuerdo con la reivindicación 24 para aplicación tópica en forma de una crema, un ungüento, una emulsión (leche), un tónico (loción), barra, dispersión, una formulación que comprende un limpiador tensioactivo, una solución, un agua micelar, un gel, una mascarilla, una compresa de tejido húmeda o mascarilla de tejido húmeda.