ES3055121T3

ES3055121T3 - Formulations of ag10

Info

Publication number: ES3055121T3
Application number: ES19849948T
Authority: ES
Inventors: Jesper Jernelius; Mark Michael Menning
Original assignee: Eidos Therapeutics Inc
Current assignee: Eidos Therapeutics Inc
Priority date: 2018-08-17
Filing date: 2019-08-16
Publication date: 2026-02-10
Anticipated expiration: 2039-08-16
Also published as: EP3836920A1; MX2021001761A; WO2020037189A1; JP2024083460A; RS67572B1; US12005043B2; FI3836920T3; PL3836920T3; EP3836920A4; JP2021534189A; MA53238A; SMT202500463T1; SG11202101393PA; LT3836920T; AU2025226697A1; KR20210046708A; AU2019321583B2; CL2021000289A1; EP3836920B1; TW202021583A

Abstract

La presente divulgación proporciona formulaciones de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable en comprimidos de alta carga. En algunos aspectos, se proporcionan formulaciones de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable en comprimidos que incluyen al menos un 40 % o más de AG10 en peso y al menos un excipiente farmacéutico seleccionado entre uno o más rellenos, uno o más aglutinantes, uno o más desintegrantes y uno o más lubricantes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formulaciones de AG10

[0003] Antecedentes de la invención

[0004] La interacción y la agregación aberrantes de proteínas, ya sea por plegamiento erróneo de proteínas o por sobreactivación de una vía de señalización, es la causa subyacente de un gran número de enfermedades degenerativas humanas. Por lo tanto, dirigirse a las interacciones proteína-proteína (PPI, por sus siglas en inglés) es de interés terapéutico.

[0005] Hasta la fecha, los inhibidores aprobados de las IPP son proteínas más que inhibidores de molécula pequeña. Por ejemplo, se usan anticuerpos monoclonales terapéuticos (mAb, por sus siglas en inglés) en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunitarias, infecciosas y neurodegenerativas. La fabricación de mAb terapéuticos es cara, requieren la administración mediante inyección y pueden desencadenar una respuesta inmunitaria en el paciente. Por estas razones, el desarrollo de inhibidores de molécula pequeña de IPP sigue siendo de interés.

[0006] Un ejemplo de agregación proteica aberrante es la proteína soluble transtiretina (TTR o prealbúmina). La TTR de tipo silvestre (WT, por sus siglas en inglés) es una proteína homotetramérica de 55 kDa presente en la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Cuando se disocian de su forma homotetramérica, los dímeros de TTR WT pueden plegarse erróneamente en monómeros amiloidogénicos. La formación de monómeros amiloidogénicos se ha observado tanto con la TTR WT como con más de 100 variantes mutadas diferentes. Las investigaciones han demostrado que la estabilización de la forma tetramérica de la TTR inhibe el plegamiento erróneo de los monómeros amiloidógenos y la posterior formación de amiloide TTR.

[0007] Trabajos recientes han identificado el ácido 3-(3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)propoxi)-4-fluorobenzoico (AG10) como un candidato prometedor para tratar enfermedades relacionadas con el amiloide TTR, tal como la miocardiopatía por amiloide TTR y la polineuropatía por ATTR. Este compuesto se ha divulgado en el documento WO 2014/100227. A pesar de la divulgación de este compuesto, siguen siendo difíciles de conseguir formulaciones farmacéuticas mejoradas que proporcionan una mayor estabilidad y datos farmacocinéticos uniformes.

[0008] Por lo tanto, existe la necesidad de producir formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración a seres humanos u otros animales. La presente divulgación satisface estas necesidades y proporciona también ventajas relacionadas.

[0009] El documento US 2013/095181 describe una composición farmacéutica que comprende ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico y al menos un excipiente seleccionado de: una carga, un diluyente, un disgregante, un tensioactivo, un aglutinante, un deslizante y un lubricante, la composición es adecuada para la administración oral a un paciente que la necesite para tratar una enfermedad mediada por CFTR, tal como la fibrosis quística. El documento WO2018/071678 describe comprimidos de alta resistencia/carga alta de fármaco y comprimidos dispersables que comprenden 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído, procesos de fabricación de dichos comprimidos y métodos para tratar pacientes con los comprimidos. Estos comprimidos son útiles para tratar trastornos hemáticos tales como la anemia falciforme, enfermedades pulmonares tales como la fibrosis pulmonar idiopática y afecciones con hipoxia e hipoxemia. El documento US 9.913.826 describe compuestos y composiciones de los mismos que se usan para aumentar la estabilidad de las proteínas, en particular proteínas que tienden a plegarse mal y formar agregados. También se describen métodos para usar estos compuestos y composiciones para aumentar la estabilidad de las proteínas y, de este modo, disminuir la formación de agregados por parte de estas proteínas. También se describen compuestos heterobifuncionales que incluyen un compuesto de unión a TTR conectado a un resto diana a través de un enlazador, para su uso en la interrupción de las interacciones proteína-proteína (PPI) de una proteína diana.

[0010] Breve sumario de la invención

[0011] En una primera realización, la invención proporciona una formulación de comprimido que comprende AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más cargas, en donde

[0012] (a) dicha formulación de comprimido comprende al menos el 40 % o más en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

[0013] (b) dicha una o más cargas comprenden una celulosa microcristalina de grado alto caracterizada por polímeros de celulosa con (i) morfología esférica y estructura porosa o (ii) forma de partícula de tipo aguja.

[0014] En una segunda realización, la invención proporciona una formulación de comprimido que comprende al menos el 40 % o más en peso de AG10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una carga de celulosa microcristalina de alta calidad; una carga de sal inorgánica; un disgregante; y un lubricante; en donde dicha celulosa microcristalina de grado alto se caracteriza por polímeros de celulosa (i) con morfología esférica y estructura porosa o (ii) forma de partícula de tipo aguja.

[0015] En una tercera realización, la invención proporciona una formulación de comprimido que comprende AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una o más cargas, uno o más disgregantes y uno o más lubricantes, en donde

[0016] (a) dicha formulación de comprimido comprende

[0017] del 40 al 85 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0018] del 5 al 55 % en peso de dicha una o más cargas;

[0019] del 3 al 8 % en peso de dicho uno o más disgregantes;

[0020] del 0,5 al 3 % en peso de dicho uno o más lubricantes; y

[0021] en donde dicha una o más cargas comprenden una celulosa microcristalina de grado alto caracterizada por polímeros de celulosa (i) con morfología esférica y estructura porosa o (ii) forma de partícula de tipo aguja; o (b) dicha formulación de comprimido comprende

[0022] del 50 al 75 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

[0023] del 15 al 45 % en peso de dicha una o más cargas;

[0024] del 3 al 8 % en peso de dicho uno o más disgregantes;

[0025] del 0,5 al 3 % en peso de dicho uno o más lubricantes; y

[0026] en donde dicha una o más cargas comprenden una celulosa microcristalina de grado alto caracterizada por polímeros de celulosa (i) con morfología esférica y estructura porosa o (ii) forma de partícula de tipo aguja.Breve descripción de los dibujos

[0027] LaFIG.1ilustra el diagrama de flujo del proceso para preparar las formulaciones de AG10 descritas en elEjemplo 2.

[0028] LaFIG.2muestra imágenes de los comprimidos recubiertos de HCl de AG10 preparados en elEjemplo 2.LaFIG.3muestra el perfil de disolución para las formulaciones de comprimidos sólidos de AG10 descritas en elEjemplo 2.

[0029] LaFIG.4ilustra el diagrama de flujo del proceso para preparar las formulaciones de AG10 descritas en elEjemplo 3.

[0030] LaFIG.5ilustra el flujo de proceso para la preparación de la suspensión de recubrimiento acuosa o la preparación de las formulaciones de AG10 descritas en elEjemplo 3.

[0031] LaFIG.6muestra imágenes que ilustran la ausencia de erosión del borde del comprimido después del ensayo de friabilidad para L018A (Dureza alta, Izquierda) y L018B (Dureza media, Derecha) (al 33,0 % de AG10).

[0032] LaFIG. 7muestra imágenes de la erosión del borde principal del comprimido después del ensayo de friabilidad para L016 (Izquierda) y para L017 (Derecha) (Ambas formulaciones tienen una carga de AG10 del 40 % y una dureza máxima).

[0033] LaFIG. 8ilustra el Diagrama de flujo del proceso para los comprimidos de HCl de AG10 al 33 % descritos en elEjemplo 4.

[0034] LaFIG.9ilustra el Diagrama de flujo del proceso para los comprimidos de HCl de AG10 al 66,7 % descritos en elEjemplo 4.

[0035] LaFIG. 10muestra el perfil de disolución de comprimidos de HCl de AG10 al 33,3 % después de su almacenamiento en condiciones de 40 °C/HR del 75 %. T=0 (triángulos abiertos); T= 1 Mes (rombos abiertos) T= 3 Meses (círculos rellenos); T=6 meses (cuadrados rellenos).

[0036] LaFIG. 11muestra el perfil de disolución de comprimidos de HCl de AG10 al 66,7 % después de su almacenamiento en condiciones de 40 °C/HR del 75 %. T=0 (triángulos abiertos); T= 3 Meses (círculos rellenos); T=6 meses (cuadrados rellenos).

[0037] Descripción detallada de la invención

[0038] I. General

[0039] La presente divulgación se basa, en parte, en el descubrimiento de que las formulaciones que contienen el 40 % o más de AG10 pueden prepararse satisfactoriamente como comprimidos. Estos comprimidos son especialmente adecuados para su administración a sujetos humanos y animales por igual, ya que estas cantidades cumplen los requisitos de estabilidad y farmacocinética necesarios para las formulaciones orales. Otras formulaciones, tales como cápsulas, no satisfacen estas necesidades.

[0040] Se consiguieron satisfactoriamente comprimidos de AG10 de liberación inmediata de carga alta usando una celulosa microcristalina de grado alto. Por el contrario, las formulaciones de comprimidos que superaban el 33,3 % de AG10 usando grados convencionales de celulosa microcristalina mostraron signos de erosión del comprimido después de los ensayos de friabilidad y redujeron las velocidades de disolución después de tiempos de almacenamiento prolongados.

[0041] II. Definiciones

[0042] A menos que se indique específicamente otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entienden normalmente aquellos expertos habituales en la materia a la que pertenece la presente invención. Además, cualquier método o material similar o equivalente a un método o material descrito en el presente documento puede usarse en la práctica de la presente invención. Para los fines de la presente invención, se definen los siguientes términos.

[0043] Los términos "un", "una", "el" o "la", como se usan en el presente documento, no sólo incluyen aspectos con un miembro, sino que también incluyen aspectos con más de un miembro. Por ejemplo, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una pluralidad de dichas células y la referencia a "el agente" incluye la referencia a uno o más agentes conocidos por los expertos en la materia y así sucesivamente.

[0044] Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" significa un intervalo de valores que incluye el valor especificado, que una persona de experiencia habitual en la materia consideraría razonablemente similar al valor especificado. En algunas realizaciones, el término ʺaproximadamenteʺ significa dentro de una desviación estándar usando mediciones generalmente aceptables en la técnica. En algunas realizaciones, aproximadamente significa un intervalo que se extiende hasta /- 10 % del valor especificado. En algunas realizaciones, aproximadamente significa el valor especificado.

[0045] El término "comprimido" se refiere a formulaciones farmacéuticas sólidas con y sin un recubrimiento. El término "comprimido" también se refiere a comprimidos que tienen una, dos, tres o incluso más capas, en donde cada uno de los tipos de comprimidos mencionados anteriormente puede ser sin o con uno o más recubrimientos. En algunas realizaciones, los comprimidos de la presente divulgación pueden prepararse mediante compactación con rodillos u otros medios adecuados conocidos en la técnica. El término "comprimido" también comprende los comprimidos mini, bucodispersables, masticables, efervescentes y de disgregación oral. Los comprimidos incluyen AG10 y al menos un excipiente farmacéutico seleccionado de una o más cargas, uno o más aglutinantes, uno o más disgregantes y uno o más lubricantes. Opcionalmente, también se incluye un agente de recubrimiento. Con fines de calcular el porcentaje en peso de la formulación de comprimido, la cantidad de agente de recubrimiento no se incluye en el cálculo. Es decir, los pesos porcentuales indicados en el presente documento corresponden al comprimido no recubierto.

[0046] El término "sal" se refiere a sales de ácido o base de los compuestos de la presente divulgación. Son ejemplos ilustrativos de sales farmacéuticamente aceptables las sales de ácido mineral (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), sales de ácido orgánico (ácido acético, ácido propiónico, ácido glutámico, ácido cítrico y similares), sales de amonio cuaternario (yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares). Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. Se puede encontrar más información sobre sales farmacéuticamente aceptables enRemington's Pharmaceutical Sciences, 17.ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

[0047] III. Realizaciones de la divulgación

[0048] La presente divulgación proporciona, entre otras cosas, formulaciones de comprimido de AG10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. AG10 es un compuesto que tiene la fórmula:

[0051]

[0054] En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable de AG10 corresponde a la Fórmula I.

[0055]

[0057] en donde X es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido prótico.

[0058] Una diversidad de ácidos próticos son adecuados para preparar una sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I. Puede observarse que el anión farmacéuticamente aceptable del ácido prótico depende del ácido prótico utilizado. Por ejemplo, los ácidos próticos útiles en la presente divulgación incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfónico, ácido tosílico (ácido p-toluenosulfónico), ácido metanosulfónico, ácido nítrico o ácido acético. Por lo tanto, los aniones farmacéuticamente aceptables de un ácido prótico incluyen cloruro (Cl-), bromuro (Br-), sulfonato (HS(O)<2>O-), tosilato (TsO-), mesilato (MsO-), nitrato (NO<3>-) y acetato (CH<3>C(O)O-), o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, el anión farmacéuticamente aceptable de un ácido prótico es mesilato.

[0059] En algunas realizaciones, el anión farmacéuticamente aceptable de un ácido prótico es tosilato.

[0060] En algunas realizaciones, el anión farmacéuticamente aceptable de un ácido prótico es cloruro, y la sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula I se representa por la Fórmula (Ia)

[0063]

[0065] Las sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I pueden producirse usando una serie de medios convencionales en la técnica. Por ejemplo, la forma de ácido libre de un compuesto de Fórmula I puede ponerse en contacto con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua, un disolvente orgánico o una mezcla de los dos. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I se preparan en medios no acuosos tales como un éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables de Fórmula I se preparan disolviendo un compuesto de Fórmula IX en agua, añadiendo una cantidad adecuada de HX para formar una mezcla y añadiendo un disolvente no acuoso, tal como los medios no acuosos descritos anteriormente para cristalizar la sal. En algunas realizaciones, una cantidad adecuada de HX es una cantidad estequiométrica. Se entiende que el HX comprende un hidrógeno y un X es un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido prótico como se ha definido anteriormente.

[0066] Las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación pueden incluir, por ejemplo, aproximadamente del 40 al 85 o aproximadamente del 50 al 75 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos contienen del 50 % al 70 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos contienen aproximadamente el 50 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos contienen aproximadamente el 66,7 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos contienen aproximadamente el 75 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos contienen aproximadamente el 80 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos contienen aproximadamente el 85 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0067] La cantidad de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una formulación de comprimido puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de AG10 presente en una formulación de comprimido es de aproximadamente 10, 25, 50, 100, 200, 300, 400 o 500 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de AG10 presente en una formulación de comprimido es de aproximadamente 50, 100, 200 o 400 mg. En algunas realizaciones, el peso total (por ejemplo, principios activos más excipientes, sin incluir el recubrimiento) de la formulación de comprimido es de aproximadamente 50 a aproximadamente 1500 mg. Por ejemplo, el peso total de la forma farmacéutica sólida es de aproximadamente 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 o 1500 mg.

[0068] Las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen una o más cargas, en donde dicha una o más cargas comprenden una celulosa microcristalina de grado alto caracterizada por polímeros de celulosa con morfología esférica y estructura porosa o forma de partícula de tipo aguja. Las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación también pueden incluir al menos el ingrediente seleccionado de uno o más aglutinantes, uno o más disgregantes y uno o más lubricantes u otro ingrediente. En algunas realizaciones, la formulación de comprimido comprende uno o más excipientes seleccionados de una carga de sal inorgánica, un disgregante y un lubricante. Las formulaciones de comprimidos de la presente invención incluyen una o más cargas donde dicha una o más cargas comprenden una celulosa microcristalina de grado alto. A continuación se describen cargas adecuadas. En algunas realizaciones, la una o más cargas están presentes en una cantidad de aproximadamente el 1 al 60, el 5 al 55, el 10 al 50 o el 15 al 45 % en peso. En algunas realizaciones, una o más cargas están presentes en aproximadamente el 42,5 % en peso. En algunas realizaciones, una o más cargas están presentes en aproximadamente el 25,8 % en peso. En algunas realizaciones, una o más cargas están presentes en aproximadamente el 17,5 % en peso.

[0069] En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen de una a tres cargas. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen de una a dos cargas. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen dos cargas.

[0070] Las cargas adecuadas incluyen, por ejemplo, oligosacáridos (por ejemplo, lactosa), azúcares, almidones, almidones modificados, alcoholes de azúcar (por ejemplo, manitol, sorbitol, xilitol, lactitol), sales inorgánicas, derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, celulosa, hipromelosa), sulfato de calcio, complejos y óxidos de silicato de aluminio y magnesio, y similares. Los ejemplos de cargas de sal inorgánica incluyen una sal fosfato, tal como fosfato de calcio dibásico deshidratado, sales de sulfatos y dióxido de silicio. En algunas realizaciones, las una o más cargas incluyen derivados de celulosa o sales de metales alcalinotérreos de cloruro, fosfatos, sulfatos y similares. En algunas realizaciones, la una o más cargas incluyen un derivado de celulosa y una sal inorgánica. En algunas realizaciones, la una o más cargas son celulosa microcristalina y dióxido de silicio. En algunas realizaciones, la una o más cargas son celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina es una celulosa microcristalina de grado alto.

[0071] Una celulosa microcristalina de grado alto es un producto derivado de la celulosa que tiene propiedades específicas que no son las características dominantes en preparaciones más convencionales de celulosa microcristalina. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto se caracteriza por polímeros de celulosa con morfología esférica y estructura porosa. Estas propiedades se encuentran en la celulosa microcristalina de grado UF de CEOLUS<™>(por ejemplo, UF-702 y UF-711) y productos similares disponibles. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto se caracteriza por polímeros de celulosa con forma de partícula de tipo aguja. Estas propiedades se encuentran en la celulosa microcristalina de grado KG de CEOLUS<™>(por ejemplo, KG-802 y KG-1000).

[0072] La carga de celulosa de grado alto puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 al 60 % en peso. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto está presente en una cantidad de aproximadamente el 5 al 55 % en peso. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto está presente en una cantidad de aproximadamente el 10 al 50 % en peso. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto está presente en una cantidad de aproximadamente el 15 al 45 % en peso. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto está presente en una cantidad de aproximadamente el 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 o 45 % en peso. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto está presente en una cantidad de aproximadamente el 17 %. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto está presente en una cantidad de aproximadamente el 26 %. En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina de grado alto está presente en una cantidad de aproximadamente el 42 %.

[0073] En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen uno o más aglutinantes. A continuación se describen aglutinantes adecuados. En algunas realizaciones, el uno o más aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente el 0,5 al 15, aproximadamente el 0,5 al 10 o aproximadamente el 1 al 10 % en peso. En algunas realizaciones, el uno o más aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente el 3 al 8 % en peso. En algunas realizaciones, el uno o más aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente el 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 % en peso. En algunas realizaciones, el uno o más aglutinantes están presentes en aproximadamente el 5 % en peso.

[0074] En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen de uno a tres aglutinantes. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen un aglutinante.

[0075] Los aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, povidona, lactosa, almidones, almidones modificados, azúcares, goma arábiga, goma de tragacanto, goma guar, pectina, aglutinantes de cera, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, copolividona, gelatina, alginato de sodio y similares. Los aglutinantes no celulósicos incluyen aglutinantes poliméricos y otros aglutinantes que carecen de una cadena principal de celulosa. Los ejemplos de aglutinantes no celulósicos incluyen povidona, lactosa, almidones, almidones modificados, gomas, goma guar, pectina, ceras, gelatinas, alginatos y similares. En algunas realizaciones, las formulaciones contienen un aglutinante no celulósico tal como povidona o copovidona. En algunas realizaciones, el aglutinante no celulósico es copovidona.

[0076] En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen uno o más disgregantes. A continuación se describen disgregantes adecuados. En algunas realizaciones, el uno o más disgregantes están presentes en una cantidad de aproximadamente el 1 al 15, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 12 o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 % en peso. En algunas realizaciones, uno o más disgregantes están presentes en aproximadamente el 3-8 % en peso. En algunas realizaciones, las formulaciones contienen aproximadamente el 3, 4, 5, 6, 7 u 8 % en peso de disgregante. En algunas realizaciones, las formulaciones contienen aproximadamente el 5 % en peso de disgregante. En algunas realizaciones, las formulaciones contienen aproximadamente el 6 % en peso de disgregante.

[0077] En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen de uno a tres disgregantes. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen un disgregante.

[0078] Los disgregantes adecuados incluyen, por ejemplo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz. En algunas realizaciones, las formulaciones contienen un disgregante tal como glicolato de almidón de sodio o crospovidona. En algunas realizaciones, el disgregante es croscarmelosa de sodio.

[0079] En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen uno o más lubricantes. A continuación se describen lubricantes adecuados. En algunas realizaciones, el uno o más lubricantes están presentes en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a 8, 0,5 a 5, 0,5 a 3 % en peso. En algunas realizaciones, uno o más lubricantes están presentes en una cantidad de aproximadamente el 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4 o 5 % en peso. En algunas realizaciones, uno o más lubricantes están presentes en una cantidad de aproximadamente el 2 % en peso. En algunas realizaciones, uno o más lubricantes están presentes en una cantidad de aproximadamente el 1,5 % en peso.

[0080] En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen de uno a tres lubricantes. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación incluyen un lubricante.

[0081] Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, ácido palmítico, estearato de calcio, talco, cera de carnaúba, aceites vegetales hidrogenados, aceite mineral, polietilenglicoles y estearil fumarato de sodio. En algunas realizaciones, el uno o más lubricantes son estearato de magnesio y/o estearil fumarato de sodio. En algunas realizaciones, el uno o más lubricantes es estearato de magnesio.

[0082] Se describen otras cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes y excipientes adecuados que pueden usarse enHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2.ª Edición, American Lachman, Leon, 1976;Pharmaceutical Dosage Forms: TabletsVolumen 1, 2ª Edición, Lieberman, Herbert A.,et al., 1989;Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert y Rhodes, Christopher T, 1979; yRemington’s Pharmaceutical Sciences, 15.ª edición, 1975.

[0083] En algunas realizaciones, el comprimido se recubre con un agente de recubrimiento. Los agentes de recubrimiento adecuados incluyen etilcelulosa, polimetacrilatos, así como productos de recubrimiento comercializados por OPADRY<™>. En algunas realizaciones, el agente de recubrimiento es Opadry Transparente, Opadry Azul 13B50579, Opadry Blanco 33628707, Opadry QX 321A180025 u Opadry II (33G28707). En algunas realizaciones, el agente de recubrimiento es Opadry Blanco 33628707. En algunas realizaciones, el agente de recubrimiento es Opadry QX 321A180025. En algunas realizaciones, el agente de recubrimiento es Opadry II (33G28707). Con fines de calcular el porcentaje en peso de la formulación de comprimido, la cantidad de agente de recubrimiento no se incluye en el cálculo. Es decir, los pesos porcentuales indicados en el presente documento corresponden al comprimido no recubierto.

[0084] En algunas realizaciones, la formulación de comprimido contiene aproximadamente del 40 % al 85 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aproximadamente del 5 al 55 % en peso de una o más cargas; aproximadamente del 0 al 15 % en peso de uno o más aglutinantes; aproximadamente del 1 al 15 % en peso de uno o más disgregantes; y aproximadamente del 0,1 al 8 % en peso de uno o más lubricantes. En algunas realizaciones, la formulación indicada incluye un agente de recubrimiento.

[0085] En algunas realizaciones, la formulación de comprimido contiene aproximadamente del 50 % al 75 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aproximadamente del 10 al 50 % en peso de una o más cargas; de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 8 % en peso de uno o más disgregantes; del 0,5 al 3 % en peso de uno o más lubricantes. En algunas realizaciones, la formulación indicada incluye un agente de recubrimiento.

[0086] En algunas realizaciones, la formulación de comprimido contiene aproximadamente el 50 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aproximadamente el 42,5 % en peso de una o más cargas; aproximadamente el 6 % en peso de un disgregante; y aproximadamente el 1,5 % en peso de un lubricante. En algunas realizaciones, la formulación indicada incluye un agente de recubrimiento.

[0087] En algunas realizaciones, la formulación de comprimido contiene aproximadamente el 66,7 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aproximadamente el 25,8 % en peso de una o más cargas; aproximadamente el 6 % en peso de un disgregante; y aproximadamente el 1,5 % en peso de un lubricante. En algunas realizaciones, la formulación indicada incluye un agente de recubrimiento.

[0088] En algunas realizaciones, la formulación de comprimido contiene aproximadamente el 75 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; aproximadamente el 17,5 % en peso de una o más cargas; aproximadamente el 6 % en peso de un disgregante; y aproximadamente el 1,5 % en peso de un lubricante. En algunas realizaciones, la formulación indicada incluye un agente de recubrimiento.

[0089] En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación se disuelven al menos en un 75 % después de 10 minutos en una solución de HCl 0,1 N a 37±0,5 °C en un Aparato-II (Paletas) con una velocidad de paleta de aproximadamente 50 rpm. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación se disuelven al menos en un 85 % después de 10 minutos en una solución de HCl 0,1 N a 37±0,5 °C en un Aparato-II (Paletas) con una velocidad de paleta de aproximadamente 50 rpm. En algunas realizaciones, las formulaciones de comprimidos de la presente divulgación se disuelven al menos en un 95 % después de 10 minutos en una solución de HCl 0,1 N a 37±0,5 °C en un Aparato-II (Paletas) con una velocidad de paleta de aproximadamente 50 rpm. En algunas realizaciones, el comprimido sometido a ensayo se preparó a una semana del ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido sometido a ensayo se preparó al menos un mes antes de realizar el ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido sometido a ensayo se preparó al menos tres meses antes de realizar el ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido sometido a ensayo se preparó al menos seis meses antes de realizar el ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido se incubó durante un mes a 25 °C con una humedad relativa (HR) del 60 % antes de realizar el ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido se incubó durante dos meses a 25 °C con una humedad relativa (HR) del 60 % antes de realizar el ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido se incubó durante tres meses a 25 °C con una humedad relativa (HR) del 60 % antes de realizar el ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido se incubó durante un mes a 40 °C con una humedad relativa (HR) del 75 % antes de realizar el ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido se incubó durante tres meses a 40 °C con una humedad relativa (HR) del 75 % antes de realizar el ensayo de disolución. En algunas realizaciones, el comprimido se incubó durante seis meses a 40 °C con una humedad relativa (HR) del 75 % antes de realizar el ensayo de disolución.

[0090] IV. Ejemplos

[0091] Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención reivindicada.

[0092] Ejemplo 1: Evaluación de cápsulas y comprimidos, las cápsulas proporcionan datos farmacocinéticos orales no uniformes (un Ejemplo de referencia)

[0093] Se determinó la farmacocinética de AG10 cuando se administró una vez al día a perros por sonda oral a dosis de 20, 60 y 200 mg/kg durante 3 días (Estudio N.º 1). Cada grupo consistía en dos animales/sexo/grupo. Se recogieron muestras de sangre de cada animal el Día 1 antes de la dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 y 24 horas después de la dosis, el Día 3 antes de la dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48 y 72 horas después de la dosis. Se sometieron a ensayo muestras de plasma para determinar AG10 mediante LC-MS/MS. En general, no se observaron diferencias por sexo en los valores de C<máx>y ABC<0-24>medios de AG10; por lo tanto, los resultados para el grupo de dosis de 20 mg/kg se presentan como valores por sexo combinados en laTabla1 a continuación.

[0094] También se determinó la farmacocinética de AG10 después de su administración oral en perros beagle machos y hembras tratados previamente (Estudio N.º 2). El diseño del estudio incluía tres grupos de tratamiento (n=2/sexo/grupo). Los Grupos 1 y 2 recibieron AG105 mg/kg y 20 mg/kg en formulaciones de metilcelulosa (MC) al 0,5 %, respectivamente. Los animales del Grupo 3 recibieron AG1020 mg/kg en forma de cápsula de gelatina. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis y aproximadamente 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis. Se sometieron a ensayo muestras de plasma para determinar AG10 mediante LC-MS/MS. Las exposiciones plasmáticas (ABC<0-24>) de AG10 en perros a los que se administró AG1020 mg/kg en forma de suspensión en metilcelulosa al 0,5 % fueron similares a las obtenidas en el Estudio N.º 1 (Tabla 1). Las exposiciones plasmáticas de AG10 también fueron similares en perros a los que se administró la misma dosis de AG10 en forma de suspensión en metilcelulosa al 0,5 % o en forma de cápsula de gelatina sin excipientes.

[0095] Se administró AG10 por vía oral a 4 perros beagle machos en forma de un comprimido de 50 mg, un comprimido de 200 mg y una cápsula de 200 mg (N.º 3). Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis y aproximadamente 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis. Se sometieron a ensayo muestras de plasma para determinar AG10 mediante LC-MS/MS. Los valores de C<máx>y ABC<0-inf>de los perros dosificados con comprimidos de 200 mg y cápsulas de 200 mg no fueron significativamente diferentes (P < 0,05) según se determinó mediante una prueba t de datos no emparejados (valores P de 0,0788 y 0,0995 para C<máx>y ABC<0-inf>, respectivamente).

[0096] Tabla 1:Comparación de la farmacocinética de diversas formulaciones de AG10 administradas por sonda oral a erros

[0099]

[0101] En estudios en perros comparando formulaciones de metilcelulosa de AG10, el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) fue de 0,44 ± 0,38 h en el estudio N.º 1 y de 2,5 ± 1 h en el estudio N.º 2. La cápsula del estudio N.º 2 se formuló sin excipientes y mostró una menor variabilidad (Tmáx = 2 ± 0 h) que el comparador de metilcelulosa. En el estudio N.º 3, aunque la exposición máxima de los comprimidos AG10 fue comparable a la de la cápsula, la variabilidad de la absorción de AG10 de un animal a otro fue mayor en los cuatro animales a los que se les administró una cápsula que contenía excipientes. Para los comprimidos de 50 mg, el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) fue de 0,500 ± 0 h, para los comprimidos de 200 mg, la Tmáx fue de 1,00 ± 0 h. Para las cápsulas de 200 mg con excipiente, la Tmáx fue más variable a 1,38 ± 0,750 h. Por lo tanto, en la comparación directa, los comprimidos produjeron una absorción oral más uniforme del AG10.

[0102] Ejemplo 2: Formulaciones de comprimidos de liberación inmediata de carga alta de AG10

[0103] El siguiente ejemplo describe la preparación satisfactoria de formulaciones de comprimidos que contienen cantidades altas de AG10.

[0104] Se prepararon tres formulaciones de comprimidos que contenían distintas cantidades de AG10. LaTabla2 proporciona información sobre las cantidades relativas de los componentes utilizados en cada formulación.

[0105] Tabla 2: Formulaciones de com rimidos de AG10 de car a alta

[0108]

[0110] Después de la compresión, los comprimidos se recubrieron con película con OpadryQX blanco.

[0111] Los comprimidos se prepararon usando el diagrama general proporcionado en laFIG. 1.LaTabla 3a continuación, proporciona unas cantidades de ejemplo utilizadas en la formulación de una formulación de comprimido con HCl de AG10 al 66,7 % (Lote 2), y laTabla 4y laTabla 5proporcionan una lista del equipo utilizado y un resumen de las etapas realizadas para preparar la formulación de comprimido. Se realizaron procesos similares al preparar el Lote 1 y el Lote 3, a los que se hace referencia en laTabla 2.

[0112] Tabla 3: Formulaciones de com rimidos de AG10 de car a alta

[0115]

[0117] Tabla 4: E ui o utilizado

[0120]

[0122] Tabla 5: Resumen del procedimiento

[0123] Transferir los artículos N.º 1, 2 y 3 a la tolva de 16 cuartos de galón

[0124] Mezclar durante 5 minutos a 25 rpm

[0125] Tomar una porción pequeña de la mezcla de la etapa anterior y mezclarla con el artículo N.º 4, tamizar la mezcla a través de un tamiz de malla N.º 30, transferir la mezcla con el artículo N.º 4 a la tolva de 16 cuartos de galón Mezclar durante 5 minutos a 25 rpm

[0126] Transferir el artículo N.º 5 a la tolva de 16 cuartos de galón

[0127] Mezclar durante 3 minutos a 25 rpm

[0128] continuación

[0130]

[0132] En laFIG.2.se muestra una imagen de un comprimido recubierto con HCl de AG10 al 50 % (p/p) y al 66,7 % (p/p). El comprimido al 50 % se comprimió con una herramienta de compresión de 8 x 17,5 mm con forma de cápsula, mientras que el comprimido al 66,7 % se comprimió con una herramienta de compresión de 7,5 x 15 mm con forma de cápsula. Las propiedades físicas de las dos comprimidos mostrados se resumen en laTabla 6.

[0133] Tabla 6: Resumen de las ro iedades físicas

[0135]

[0137] Medición de la friabilidad:La friabilidad de los comprimidos, como se indica en laTabla 6, se evaluó de acuerdo con el método USP <1216> a partir del porcentaje de pérdida de peso de NMD 6,5 g de comprimidos volteados en un friabilizador (modelo EF-2, Electrolab) durante 100 vueltas a 25 rpm. Los comprimidos se desempolvaron y la pérdida de peso provocada por la fractura o la abrasión se registró como el porcentaje de pérdida de peso. Se considera aceptable una friabilidad inferior al 1 %.

[0138] A continuación, se determinaron los perfiles de disolución de un comprimido recubierto de HCl de AG10 al 50 % (p/p) y al 66,7 % (p/p). Los experimentos de disolución se realizaron colocando una formulación de comprimido en una solución de HCl 0,1 N descrita en laTabla 7.

[0139] Tabla 7: Parámetro de disolución

[0142]

[0144] LaFIG.3muestra los perfiles de disolución de un comprimido recubierto de HCl de AG10 al 50 % (p/p) y al 66,7 (p/p). El experimento de disolución se realizó sin un tiempo de incubación significativo después de que se formulase el comprimido. Como se observa en laFIG. 3la disolución alcanzó el 100 % liberado en 10 minutos para ambos comprimidos.

[0145] Ejemplo 3: Las formulaciones de comprimidos que superaban el 33,3 % de AG10 presentaron erosión del comprimido durante el ensayo de friabilidad (un Ejemplo comparativo)

[0146] El siguiente ejemplo describe formulaciones de comprimidos de AG10 en las que no se pudo superar el 33,3 % de carga de fármaco sin experimentar erosión del comprimido durante el ensayo de friabilidad.

[0147] Las formulaciones de AG10 se prepararon como se esboza en general en laFIG.4y laFIG.5.La cantidad de AG10 y otros componentes son como se describe en laTabla 8.

[0148] Tabla 8: Formulaciones de com rimidos de AG10 re aradas

[0151]

[0153] Cada una de las formulaciones referenciadas anteriormente se prepararon en forma de comprimidos de 200 mg y se sometieron a un ensayo de friabilidad como se describe en elEjemplo 2.Los comprimidos de L018A y L018B preparados al 33,0 % de carga de fármaco (y comprimidos a valores kP de dureza alta y media, respectivamente) fueron resistentes al desmoronamiento, presentando sólo una erosión menor (si es que la hubo) del borde del comprimido después del ensayo de friabilidad. Véase laFIG.6. En comparación, L016 y L017, preparados al 40 % de carga de fármaco y comprimidos a la máxima dureza que se pudo alcanzar, presentaron una erosión importante del borde del comprimido después del ensayo de friabilidad. Véase laFIG.7.

[0154] Las formulaciones analizadas anteriormente usaron un grado convencional de celulosa microcristalina y los comprimidos resultantes con más del 33,0 % de AG10 tuvieron problemas de friabilidad que comprometen su uso clínico. En comparación, las formulaciones delEjemplo 2usaron celulosa microcristalina de grado alto y proporcionaron de forma fiable comprimidos que tenían propiedades físicas favorables y no eran susceptibles de desmoronarse.

[0155] Ejemplo 4: El ensayo de disolución en "Condiciones aceleradas de estabilidad" demuestra la estabilidad de la formulación de comprimido de AG10 de carga alta

[0156] El siguiente Ejemplo describe la preparación y los posteriores ensayos de disolución de formulaciones de comprimidos de liberación inmediata que contenían HCl de AG10 al 33 % (200 mg) con celulosa microcristalina convencional y formulaciones de comprimidos que contenían HCl de AG10 al 66,7 % (400 mg) con una celulosa microcristalina de grado alto.

[0157] Las formulaciones para cada uno de los comprimidos se muestran en laTabla 9y laTabla 10,respectivamente.

[0158] Tabla 9. Com osición cuantitativa de los com rimidos de HCl de AG10 al 33 %

[0160]

[0162] Tabla 10. Com osición cuantitativa de los com rimidos de HCl de AG10 al 66,7 %

[0164]

[0165] continuación

[0167]

[0169] El proceso de fabricación para las dos formulaciones de comprimidos se muestra en laFIG.8y en laFIG.9.

[0170] Los comprimidos de HCl de AG10 al 33 % se envasaron y se colocaron en condiciones aceleradas de almacenamiento (40 °C/Humedad relativa [HR] del 75 %). LaFIG. 10muestra que el almacenamiento en condiciones aceleradas de almacenamiento redujo significativamente la velocidad de disolución de los comprimidos de HCl de AG10 al 33 %. También se envasaron comprimidos de HCl de AG10 al 66,7 % y se colocaron en condiciones aceleradas de almacenamiento. LaFIG. 11muestra que los comprimidos de 400 mg de HCl de AG10 no mostraron una reducción de la velocidad de disolución después de su almacenamiento durante 6 meses.

[0171] Ambas formulaciones de comprimidos de HCl de AG10 se evaluaron usando el mismo método de disolución (Aparato USP 2 (Paletas), 900 ml de HCl 0,1 N, 75 RPM, 37 °C) para la liberación y para estudios de estabilidad. La formulación de comprimidos de HCl de AG10 al 66,7 % fue superior a la formulación de comprimidos de HCl de AG10 al 33 % en términos de velocidad de disolución después del almacenamiento, lo que indica que el comprimido de HCl de AG10 al 66,7 % tiene una capacidad de almacenamiento mejorada.

[0172] Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto nivel de detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, un experto en la materia apreciará que pueden ponerse en práctica determinados cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una formulación de comprimido que comprende AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más cargas, en donde

(a) dicha formulación de comprimido comprende al menos el 40 % o más en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) dicha una o más cargas comprenden una celulosa microcristalina de grado altocaracterizada porpolímeros de celulosa con (i) morfología esférica y estructura porosa o (ii) forma de partícula de tipo aguja.

2. La formulación de comprimido de la reivindicación 1, que comprende:

(a) el 40-85 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) el 50-75 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(c) aproximadamente el 50 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(d) aproximadamente el 66,7 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(e) aproximadamente el 75 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. La formulación de comprimido de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicha una o más cargas comprenden el 1-60 % en peso de dicha formulación de comprimido, opcionalmente en donde dicha una o más cargas comprenden:

(a) el 5-55 % en peso de dicha formulación de comprimido;

(b) el 10-50 % en peso de dicha formulación de comprimido; o

(c) el 15-45 % en peso de dicha formulación de comprimido.

4. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

en donde:

(a) dicha celulosa microcristalina de grado alto se selecciona del grupo que consiste en UF-702 y UF-711; o (b) dicha celulosa microcristalina de grado alto se selecciona del grupo que consiste en KG-802 y KG-1000.

5. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:

(a) dicha una o más cargas comprenden además un derivado de celulosa o una sal inorgánica; o

(b) dicha una o más cargas comprenden además dióxido de silicio.

6. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además uno o más disgregantes, en donde dicho uno o más disgregantes comprenden el 1-15 % en peso de dicha formulación de comprimido, opcionalmente en donde:

(a) dicho uno o más disgregantes comprenden el 3-8 % en peso de dicha formulación de comprimido; o

(b) dicho uno o más disgregantes comprenden aproximadamente el 6 % en peso de dicha formulación de comprimido.

7. La formulación de comprimido de la reivindicación 6, en donde dicho uno o más disgregantes comprenden croscarmelosa de sodio.

8. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además uno o más lubricantes, en donde dicho uno o más lubricantes comprenden el 0,1-8 % en peso de dicha formulación de comprimido.

9. La formulación de comprimido de la reivindicación 8, en donde:

(a) dicho uno o más lubricantes comprenden aproximadamente el 1,5 % en peso de dicha formulación de comprimido; y/o

(b) dicho uno o más lubricantes comprenden estearato de magnesio.

10. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde:

(a) dicha formulación de comprimido se disuelve al menos en un 75 % después de la realización de un ensayo de disolución en una solución de HCl 0,1 N a 37±0,5 °C en un Aparato-II (Paletas) con una velocidad de paleta de aproximadamente 50 rpm durante 10 minutos;

(b) dicha formulación de comprimido se disuelve al menos en un 85 % después de la realización de un ensayo de disolución en una solución de HCl 0,1 N a 37±0,5 °C en un Aparato-II (Paletas) con una velocidad de paleta de aproximadamente 50 rpm durante 10 minutos; o

(c) dicha formulación de comprimido se disuelve al menos en un 95 % después de la realización de un ensayo de disolución en una solución de HCl 0,1 N a 37±0,5 °C en un Aparato-II (Paletas) con una velocidad de paleta de aproximadamente 50 rpm durante 10 minutos.

11. La formulación de comprimido de la reivindicación 10, en donde dicho ensayo de disolución se realiza al menos tres meses después de la preparación de dicha formulación de comprimido.

12. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además un agente de recubrimiento; opcionalmente en donde dicho agente de recubrimiento es Opadry QX 321A180025.

13. Una formulación de comprimido de la reivindicación 1 que comprende al menos el 40 % o más en peso de AG10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; una carga de celulosa microcristalina de alta calidad; una carga de sal inorgánica; un disgregante; y un lubricante; en donde dicha celulosa microcristalina de grado altose caracteriza porpolímeros de celulosa (i) con morfología esférica y estructura porosa o (ii) forma de partícula de tipo aguja.

14. Una formulación de comprimido de la reivindicación 1 que comprende AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una o más cargas, uno o más disgregantes y uno o más lubricantes, en donde

(a) dicha formulación de comprimido comprende

del 40 al 85 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

del 5 al 55 % en peso de dicha una o más cargas;

del 3 al 8 % en peso de dicho uno o más disgregantes;

del 0,5 al 3 % en peso de dicho uno o más lubricantes; y

en donde dicha una o más cargas comprenden una celulosa microcristalina de grado altocaracterizada porpolímeros de celulosa (i) con morfología esférica y estructura porosa o (ii) forma de partícula de tipo aguja; o (b) dicha formulación de comprimido comprende

del 50 al 75 % en peso de AG10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

del 15 al 45 % en peso de dicha una o más cargas;

del 3 al 8 % en peso de dicho uno o más disgregantes;

del 0,5 al 3 % en peso de dicho uno o más lubricantes; y

en donde dicha una o más cargas comprenden una celulosa microcristalina de grado altocaracterizada porpolímeros de celulosa (i) con morfología esférica y estructura porosa o (ii) forma de partícula de tipo aguja.

15. La formulación de comprimido de la reivindicación 13 o la reivindicación 14, en donde

(a) dicha celulosa microcristalina de grado alto se selecciona del grupo que consiste en UF-702, UF-711, KG-802 e KG-1000;

(b) dicha una o más cargas comprenden además dióxido de silicio;

(c) dicho uno o más disgregantes comprenden croscarmelosa de sodio; y/o

(d) dicho uno o más lubricantes comprenden estearato de magnesio.

16. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde AG10 es la forma de sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula Ia

17. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un método de tratamiento de la miocardiopatía por amiloide transtiretina (ATTR).

18. La formulación de comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un método de tratamiento de la polineuropatía por amiloide transtiretina (ATTR).