UA128256C2

UA128256C2 - Препарати ag10

Info

Publication number: UA128256C2
Application number: UAA202101319A
Authority: UA
Inventors: Джеспер Джернеліус; Джеспер Джернелиус; Марк Майкл Менінґ; Марк Майкл Менинг
Original assignee: Ейдос Терапьютікс, Інк.; Эйдос Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2018-08-17
Filing date: 2019-08-16
Publication date: 2024-05-22
Also published as: EP3836920A1; AU2019321583C1; US12005043B2; JP2024083460A; PT3836920T; JP7469293B2; IL280906A; HRP20251603T1; IL325404A; US20200054607A1; CN112804998A; FI3836920T3; AU2019321583A1; NZ774039A; CL2021000289A1; MX2021001761A; RS67572B1; SG11202101393PA; TWI834708B; WO2020037189A1

Abstract

Винахід стосується таблетованого препарату, який містить AG10 або його фармацевтично прийнятну сіль і один або більше наповнювачів, де: (а) зазначені таблетки містять щонайменше 40 % мас. або більше AG10 або його фармацевтично прийнятної солі, (b) зазначені один або більше наповнювачів містять мікрокристалічну целюлозу високої якості, яка відрізняється (i) сферичною формою та пористою структурою полімерних частинок або (ii) голчастою формою полімерних частинок.

Description

Посилання на споріднені заявки

Дана заявка претендує на пріоритет, що надається відповідно до 5119 статті 35 кодексу

США (Ш.5.С.) У зв'язку з подачею попередньої заявки на патент США Мо 62/765154, поданої 17 серпня 2018 р., вміст якої повністю включено в даний документ через посилання.

Повідомлення про права на винаходи, зроблені в ході досліджень і розробок, що фінансуються з федерального бюджету

Не застосовується

Посилання на список послідовностей, таблиці або список комп'ютерних програм, представлених на компакт-диску

Не застосовується

Передумови створення винаходу

Причиною багатьох дегенеративних захворювань людини є зміни взаємодій між білюовими молекулами та їх агрегація або внаслідок аномального згортання (фолдингу) білка, або в результаті активації тих чи інших сигнальних шляхів. Тому прицільний вплив на білок-білкові взаємодії (РРІ) представляє інтерес з терапевтичної точки зору.

На сьогоднішній день схвалені прицільні інгібітори білок-білююових взаємодій також представляють собою білки, а не низькомолекулярні сполуки. Наприклад, для лікування ракових, аутоїмунних, інфекційних та нейродегенеративних захворювань використовуються моноклональні антитіла (тАбБ), що забезпечують терапевтичний ефект. Отримання таких антитіл дуже дороге, їх необхідно вводити в організм за допомогою ін'єкцій, і це може визивати у пацієнта імунну відповідь. Тому залишається актуальною розробка низькомолекулярних інгібіторів білок-білкових взаємодій.

Одним прикладом аномальної агрегації білка є транстиретин (ТТР, який називають також преальбуміном). Транстиретин дикого типу (МТК) - це гомотетрамірний білок з молекулярною масою 55 кДа; він міститься в крові і в спинномозковій рідині. При дисоціації тетрамер транстиретину може давати димери, які некоректно згортаються в амілоїдогенні мономери.

Утворення амілоїдогенних мономерів спостерігалося як у випадку транстиретину дикого типу, так і для більше ніж 100 мутантних варіантів цього білка. У ході досліджень було показано, що при стабілізації тетрамірної форми транстиретину послаблюється некоректне згортання амілоїдогенних мономерів і подальше утворення транстиретинового амілоїду.

Нещодавно як багатообіцяючий кандидат для лікування захворювань, пов'язаних з транстиретиновим амілоїдозом, таких як ТТР амілоїдна кардіоміопатія і АТТК амілоїдна полінейропатія, була виявлена сполука, названа 3-(3-(3,5-диметил-1Н-піразол-4-іл)упропокси)-4- фторбензойна кислота (АС10). Вона описана у публікації М/О2014/100227. Незважаючи на відкриття цієї речовини вдосконалені фармацевтичні препарати, які забезпечили б підвищену стабільність і відтворювану фармакокінетику транстиретину, залишаються туманною перспективою.

Таким чином, є нагальна потреба у створенні фармацевтичних препаратів, придатних для введення людині і тваринам. Даний винахід покликаний задовольнити цю потребу, а також забезпечує пов'язані з цим переваги.

Коротке розкриття сутності винаходу

В даному винаході запропоновані таблетовані препарати з високим лікарським навантаженням АС10 або фармацевтично прийнятних солей цієї сполуки, що містить також, щонайменше, один фармацевтичний ексципієнт, обраний із одного або більше наповнювачів, одного або більше сполучних агентів, одного або більше дезінтегруючих агентів і одного або більше агентів, які покращують ковзання. У деяких варіантах здійснення винаходу таблетки зазначеного препарату покриті оболонкою з покриваючого агента.

Короткий опис креслень

Фіг. 1 зображує технологічну схему виготовлення препаратів АС10, як описано в Прикладі 2.

Фіг. 2 - фотографія таблеток з оболонкою, що містять АС10 НОСІ, отримання яких описано в

Прикладі 2.

Фіг. З - профіль розчинення твердих таблетованих препаратів АС10, описаних в Прикладі 2.

Фіг. 4 зображує технологічну схему виготовлення препаратів АС10, як описано в Прикладі 3.

Фіг. 5 зображує схему отримання водної суспензії для покриття препаратів АС10 оболонкою, як описано в Прикладі 3.

Фіг. 6 - фотографії, які демонструють відсутність крайової ерозії після випробування на стирання таблеток І О184А (ліворуч; отримані при високому тиску пресування) і 0188 (праворуч; отримані при помірному тиску пресування), що містять 33,0 95 АС10.

Фіг. 7 - фотографії, які демонструють значну ерозію по краях після випробування на 60 стирання таблетки 016 (ліворуч) і 017 (праворуч), що містять 40 95 АС10 і отримані при максимально можливому тиску пресування).

Фіг. 8 зображує технологічну схему для таблеток, що містять 33 95 АС10 НСЇ, як описано в

Прикладі 4.

Фіг. 9 зображено технологічну схему для таблеток, що містять 66,7 95 АС10 НОСІЇ, як описано в Прикладі 4.

Фіг. 10 - профіль розчинення таблеток, що містять 33,3 95 АС10 НОСІЇ, після зберігання за температури 40 "С і відносній вологості (КН) 75 95. Т-0 (не закрашені трикутники), Т-1 міс. (не закрашені ромби), Т-3З міс. (закрашені кружки), Т-6 міс. (закрашенні квадрати).

Фіг. 11 - профіль розчинення таблеток, що містять 66,7 96 АС10 НОСІЇ, після зберігання за температури 40 "С і відносній вологості (КН) 75 95. Т-0 (не закрашені трикутники), Т-3 міс. (закрашені кружки), Т-6 міс. (закрашенні квадрати).

Детальний опис винаходу

Загальна частина

Даний винахід заснований частково на тому несподівано виявленому факті, що препарати, які містять 4095 або більше АС10, можна з успіхом отримувати у формі таблеток. Такі таблетовані препарати особливо добре підходять для введення як людині, так і тваринам, тому що при зазначеному вмісті Аб10 досягається необхідна стабільність і фармакокінетичні властивості, які потребні для перорального застосування. Інші лікарські форми, наприклад капсули, не відповідають цим вимогам.

Таблетовані препарати з високим лікарським навантаженням і негайне вивільнення АС10 були успішно отримані з використанням мікрокристалічної целюлози високого гатунку. Навпаки, у таблеток, які містять більше 33,3 95 АС10, але використовують мікрокристалічну целюлозу звичайних сортів, при перевірці на стирання спостерігаються ознаки ерозії і погіршення швидкості розчинення після тривалого зберігання.

ІЇ. Визначення

У цьому документі всі технічні і наукові терміни вживаються в значеннях, відомих середньому спеціалісту в області техніки, до якої відноситься даний винахід (якщо особливо не обумовлене інше). Крім того, при здійсненні даного винаходу на практиці можна використовувати будь-які методи або матеріали, подібні з описаними в цьому документі або еквівалентні їм. Для цілей даного винаходу нижче наведено визначення наступних термінів.

В цьому документі іменники в однині (артиклі «а», «ап» і «Ше») вживаються в значенні не тільки однини, але включають також значення «більше одного». Наприклад, форми іменників в однині («а», «ап» і «Ше») включають значення множини, якщо з контексту з очевидністю не слідує інше. Так, наприклад, вираз «клітина» («а сеї») охоплює безліч таких клітин, а «зазначений агент» («пе адепі») охоплює один або більше агентів, відомих спеціаліст в даній області техніки, і т.п.

У цьому документі вираз «близько» означає діапазон значень, який включає вказане значення, який середній фахівець в даній області техніки вважатиме розумно схожим з даною величиною. У деяких варіантах здійснення винаходу вираз «близько» означає в межах стандартного відхилення при вимірюванні даної величини способами, які зазвичай використовують у цій області техніки. У деяких варіантах здійснення винаходу вираз «близько» означає діапазон ж/- 10 95 від зазначеної величини. У деяких варіантах здійснення винаходу вираз «близько» означає вказане значення.

Термін «таблетка» відноситься до твердої лікарської форми з оболонкою або без неї.

Термін «таблетка» відноситься також до таблеток з оболонкою з одного, двох, трьох або більше шарів, причому кожен зі згаданих вище типів таблеток може мати оболонку з одного або більше шарів або не мати її. У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетки отримують шляхом роликового пресування або іншим придатним способом, відомим в даній області техніки. Термін «таблетка» включає також мінітаблетки, які розсмоктуються, жувальні, шипучі і які розпадаються у роті таблетки. Таблетки за винаходом містять АС10 і, щонайменше, один фармацевтичний ексципієнт, обраний з одного або більше наповнювачів, одного або більше сполучних агентів, одного або більше дезінтегруючих агентів і одного або більше агентів, які покращують ковзання. За необхідності таблетка містить також покриваючий агент, який утворює оболонку. У розрахунках масової долі інгредієнтів таблетованого препарату у відсотках кількість покриваючого агента не враховується, тобто в цьому документі наводиться значення масової долі для таблеток без урахування оболонки.

Термін «сіль» в цьому документі відноситься до кислих або основних солей сполук за винаходом. Типовими прикладами фармацевтично прийнятних солей є солі неорганічних кислот (соляної, бромистоводневої, фосфорної та ін.), органічних кислот (оцтової, пропіонової, 60 глутамінової, лимонної та ін.), Солі четвертинного амонію (що утворюються з використанням метилиодиду, етилиодиду та ін.). Слід розуміти, що фармацевтично прийнятні солі нетоксичні.

Додаткові відомості про фармацевтично прийнятні солі є в 17-му виданні Кептіпдіоп'є

Ріпаптасешіса! бсіепсе5, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, Ра., 1985, яке включене в даний документ за допомогою посилання.

І. Варіанти здійснення винаходу

Даним винаходом пропонуються, крім усього іншого, таблетовані препарати сполуки АС10 або її фармацевтично прийнятних солей. АС10 описується наступною формулою:

СсооНн о й

МН

Е мі

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятні солі АС10 відповідають формулі І.

СсооНн о т

Мн оФо нХх (І), де Х є фармацевтично прийнятний аніон протонвмісної кислоти.

Для отримання фармацевтично прийнятних солей, описаних формулою І, придатні різні протонвмісні кислоти. Слід розуміти, що від того, яка використовується протонвмісна кислота, залежить, яким буде фармацевтично прийнятний аніон протонвмісної кислоти. Наприклад, протонвмісні кислоти, які можна використовувати у винаході, включають соляну, бромистоводневу, сульфонові (пара-толуолсульфонову, метансульфонову та ін.), азотну або оцтову кислоти. Таким чином, фармацевтично прийнятні аніони протонвмісних кислот за даним винаходом включають хлорид (СІ), бромід (Вг), сульфонат (НБ(О)26О), тозилат (1503), мезрлат (М590), нітрат (МО»з)) і ацетат (СНзС(О)0) або їх комбінації.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятний аніон протонвмісної кислоти є мезилат.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятний аніон протонвмісної кислоти є тозилат.

У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятний аніон протонвмісної кислоти є хлорид, а фармацевтично прийнятна сіль за формулою І описується формулою (Іа) соон о т и Фе неї дн

Р М

(Іа).

Фармацевтично прийнятні солі формули І можна отримати з допомогою ряду засобів, які зазвичай використовують в даній області техніки. Наприклад, змішують вільну кислотну форму сполуки за Формулою |! зі стехіометричною кількістю відповідної кислоти у воді, органічному розчиннику або в їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятні солі сполуки за формулою ! отримують у неводному середовищі, наприклад в ефірі, етилацетаті, етиловому спирті, ізопропіловому спирті або в ацетонітрилі. У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтично прийнятні солі сполуки за формулою | отримують так: розчиняють сполуку формули ІХ у воді, додають відповідну кількість кислоти НХ і в отриману суміш додають неводний розчинник, наприклад неводне середовище, вказане вище, щоб викристалізувалася шукана сіль. У деяких варіантах здійснення винаходу згадана відповідна кількість кислоти НХ - це стехіометрична кількість. Зрозуміло, що НХ містить водень, а Х є фармацевтично прийнятним аніоном протонвмісної кислоти з числа зазначених вище.

В таблетованих препаратах за винаходом сполука АС10 або її фармацевтично прийнятна сіль міститься в відносній кількості, наприклад, від близько 40 95 мас. до близько 85 95 мас. або від близько 5095 мас. до близько 7595 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу таблетовані препарати містять сполуку АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль в відносній кількості від близько 50 95 мас. до близько 70 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу таблетовані препарати містять сполуку АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у відносній кількості близько 50 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу таблетовані препарати містять сполуку АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у відносній кількості близько 66,7 90 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу таблетовані препарати містять сполуку АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у відносній кількості близько 75 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу таблетовані препарати містять сполуку АС1ТО або її фармацевтично прийнятну сіль в відносній кількості близько 80 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу таблетовані препарати містять сполуку АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у відносній кількості близько 85 95 мас.

Кількість АС1ТО або її фармацевтично прийнятної солі в таблетованому препараті за винаходом становить від близько 0,1 мг до близько 500 мг, від близько 0,1 мг до близько 250 мг або від близько 0,1 мг до близько 100 мг. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість

АС10 або її фармацевтично прийнятної солі в таблетованому препараті становить близько 10, 25,50, 100, 200, 300, 400 або 500 мг. У деяких варіантах здійснення винаходу кількість АС10 або її фармацевтично прийнятної солі в таблетованому препараті становить близько 50, 100, 200 або 400 мг. У деяких варіантах здійснення винаходу сумарна маса (наприклад, маса активних інгредієнтів разом з ексципієнтами, за винятком оболонки таблетки) таблетки становить від близько 50 мг до близько 1500 мг. Наприклад, сумарна маса твердої лікарської форми становить близько 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1 000 або 1500 мг.

У склад таблетованого препарату за даним винаходом може входити, щонайменше, один інгредієнт, який обирається з одного або більше наповнювачів, одного або більше сполучних агентів, одного або більше дезінтегруючих агентів і одного або більше агентів, що покращує ковзання, або інші інгредієнти. У деяких варіантах здійснення винаходу таблетований препарат містить один або більше наповнювачів, обраний з мікрокристалічного наповнювача високих сортів, неорганічного сольового наповнювача, дезінтегруючого агента і агента, що поліпшує ковзання.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропонований таблетований препарат містить один або більше наповнювачів. Відповідні наповнювачі описані нижче. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше наповнювачів містяться в таблетованому препараті у кількості від близько 1 95 мас. до близько 60 95 мас., від близько 5 95 мас. до близько 55 905 мас., від близько 1095 мас. до близько 50 95 мас. або від близько 15 95 мас. до близько 4595 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше наповнювачів містяться в таблетованому препараті у кількості близько 42,5 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше наповнювачів містяться втаблетованому препараті у кількості близько 25,8 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше наповнювачів містяться в таблетованому препараті у кількості близько 17,5 95 мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропонований таблетований препарат містить від одного до трьох наповнювачів. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонований таблетований препарат містить один-два наповнювача. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонований таблетований препарат містить два наповнювача.

Відповідні наповнювачі включають, наприклад, олігосахариди (наприклад, лактозу), цукри, крохмалі, модифіковані крохмалі, цукрові спирти (наприклад, маніт, сорбіт, ксиліт, лактітол), неорганічні солі, похідні целюлози (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, кремнійвмісну мікрокристалічну целюлозу, целюлозу, гіпромелозу), сульфат кальцію, силікати і оксиди алюмінію-магнію і т.п. Приклади неорганічних солей, які слугують наповнювачами, включають 60 фосфати (наприклад, дигідрат двозаміщеного ортофосфат кальцію), сульфати і діоксид кремнію. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше наповнювачів у пропонованому таблетованому препараті включають похідні целюлози або солі(хлориди, фосфати, сульфати і ін.) лужноземельних металів. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше наповнювачів у пропонованому таблетованому препараті включають похідні целюлози і неорганічні солі. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше наповнювачів у пропонованому таблетованому препараті представлені мікрокристалічною целюлозою і діоксидом кремнію. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше наповнювачів у пропонованому таблетованому препараті представлені мікрокристалічною целюлозою. У деяких варіантах здійснення винаходу використовується мікрокристалічна целюлоза високої якості.

Мікрокристалічна целюлоза високої якості - це продукт, який отримується з целюлози і має специфічні властивості, які не виражені у більш стандартних препаратів целюлози. Наприклад, в деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості відрізняється сферичною формою і пористою структурою полімерних частинок. Ці властивості присутні у мікрокристалічної целюлози марки ШОЕ з лінії СЕОГО5'М (наприклад, ОБ-702 і ОБ-711) їі у подібних продуктів, наявних в продажу. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості відрізняється голчастою формою полімерних частинок. Ці властивості присутні у мікрокристалічної целюлози марка КО з лінії СЕОГИ5'М (наприклад, КОа-802 і КО-1000).

Целюлозний наповнювач високої якості міститься в препаратах за винаходом у кількості від близько 195 мас. до близько 6095 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості присутня в пропонованих препаратах у кількості від близько 595 мас. до близько 55595 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості присутня в пропонованих препаратах у кількості від близько 1095 мас. до близько 5095 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості присутня в пропонованих препаратах у кількості від близько 1595 мас. до близько 45595 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості присутня в пропонованих препаратах у кількості близько 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, А1, 42, 43, 44 або 45 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості присутня в пропонованих препаратах у кількості близько 17 95. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості присутня в пропонованих препаратах у кількості близько 26 95. У деяких варіантах здійснення винаходу мікрокристалічна целюлоза високої якості присутня в пропонованих препаратах у кількості близько 42 95.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять один або більше сполучних агентів. Придатні зв'язуючі агенти описуються нижче. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше сполучних агентів присутні в зазначених препаратах у кількості від близько 0,5 95 мас. до близько 15 95 мас., від близько 0,5 95 мас. до близько 10 95 мас. або від близько 1 95 мас. до близько 10 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше сполучних агентів присутні в зазначених препаратах у кількості від близько З 95 мас. до близько 8 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше сполучних агентів присутні в зазначених препаратах у кількості близько 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 95 мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше один або більше сполучних агентів присутні в зазначених препаратах у кількості близько 5 95 мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містить один- три сполучних агента. У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять один сполучний агент.

Придатні сполучні агенти включають, наприклад, повідон, лактозу, крохмаль, модифіковані крохмалі, цукор, аравійську камедь, трагакантову камедь, гуарову камедь, пектин,сполучні агенти на основі воску, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, сополімервінілпіролідон і вінілацетат (коповідон), желатин, альгінат натрію та ін. Нецелюлозні сполучні агенти включають полімерні та інші сполучні речовини, які не містять целюлозний «скелет». Приклади нецелюлозних сполучних агентів включають повідон, лактозу, крохмаль, модифіковані крохмалі, камеді, гуарову камедь, пектин, воски, желатини,альгінати та ін. У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані препарати містять нецелюлозний сполучний агент, наприклад повідон або сополімер вінілпіролідону і вінілацетату. У деяких варіантах здійснення винаходу сполучним агентом служить сополімер вінілпіролідону і вінілацетату. 60 У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять один або більше дезінтегруючих агентів. Відповідні дезінтегруючі агенти описуються нижче. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше дезінтегруючих агентів присутні в зазначених препаратах у кількості від близько 1 95 мас. до близько 15 95 мас., від близько 1 95 мас. до близько 12 95 мас. або від близько 1 95 мас. до близько 10 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше дезінтегруючих агентів присутні в зазначених препаратах у кількості 3-8 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначені препарати містять 3, 4, 5, 6, 7 або 8 95 мас. дезінтегруючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначені препарати містять близько 5 95 мас. дезінтегруючого агента. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначені препарати містять близько 6 95 мас. дезінтегруючого агента.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять один- три дезінтегруючих агента. У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять один дезінтегруючий агент.

Відповідні дезінтегруючі агенти включають, наприклад, кроскармелозу натрію, кросповідон, полівінілпіролідон, натрію гліколят крохмалю (карбоксиметилкрохмаль натрію),кукурудзяний крохмаль. У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані препарати містять такий дезінтегруючий агент, як натрію гліколят крохмалю або кросповідон. У деяких варіантах здійснення винаходу дезінтегруючий агент є кроскармелоза натрію.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять один або більше агентів, які покращують ковзання. Придатні речовини, які покращують ковзання, описані нижче. У деяких варіантах здійснення винаходу в зазначених препаратах один або більше агентів, що поліпшують ковзання, містяться у кількості від близько 0,1 95 мас. до близько 8 95 мас., від близько 0,5 95 мас. до близько 5 95 мас., від близько 0,5 95 мас. до близько 3 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу в зазначених препаратах один або більше агентів, які покращують ковзання, містяться у кількості близько 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4 або 5 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу в зазначених препаратах один або більше агентів, які поліпшують ковзання, містяться у кількості близько 2 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу в зазначених препаратах один або більше агентів, які поліпшують ковзання, містяться у кількості близько 1,5 95 мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять один- три агента, які поліпшують ковзання. У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять один агент, який поліпшує ковзання.

Придатні агенти, які покращують ковзання, включають, наприклад, стеарат магнію, стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, стеарат кальцію, тальк, карнаубський віск, гідрогенізовані рослинні олії, мінеральні олії, поліетиленгліколь і стеарилфумарат натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше агентів, які покращують ковзання, представлені стеаратом магнію і/або стеарилфумаратом натрію. У деяких варіантах здійснення винаходу один або більше агентів, які покращують ковзання, представлені стеаратом магнію.

Інші придатні наповнювачі, сполучні агенти, дезінтегруючі агенти, агенти, які поліпшують ковзання, і інші наповнювачі описані в довідниках НапароокКк ої РПпагтасеціїса! Ехсіріепів, 2па

Еайіоп, Атегісап Іасптап, Геоп, 1976; Рпаптасешіса! Юозаде Рогптве: Тарієїє Моїште 1, 2па

Еайіоп, Ііерегтап, Негрегпі А., еї аії, 1989; Модегп РІагтасешісв, ВапКег, Сіїбеп і Кподевз,

Спгізіорпег Т, 1979; і Кетіпдіоп'є Ріпагтасеціїса! бсіепсе5, 151й Еайіоп, 1975, кожен з яких повністю включений в даний документ за допомогою посилання.

У деяких варіантах здійснення винаходу таблетки пропонованих препаратів покриті оболонкою з покриваючого агента. Придатні покриваючі агенти включають етилцелюлозу, поліметакрилати, а також продукти лінії ОРАЮКУ М. У деяких варіантах здійснення винаходу, для покриття таблеток оболонкою використовуються плівкоутворювачі Ораагу Сієаг, Орайдгу

Віне 13850579, Орадгу УУпйе 33628707, Орадгу ОХ 321А180025 або Оравйгу І! (33528707). У деяких варіантах здійснення винаходу покриваючим агентом є Ораагу М/пйе 33628707. У деяких варіантах здійснення винаходу покриваючим агентом є Орадгу ОХ 321А180025. У деяких варіантах здійснення винаходу покриваючий агент представлений продуктом Орайдгу ІІ (33028707). При розрахунку масових часток компонентів таблетованих препаратів за даним винаходом у відсотках кількість покриваючого агента не враховується. Таким чином, у цьому документі масові частки компонентів наведені для таблеток без оболонки.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості від близько 40 95 мас. до близько 85 95 мас.; один або більше наповнювачів у кількості від близько 5 9о мас. до близько 55 95 мас.; один або більше сполучних агентів у кількості від близько 0 95 мас. до близько 15 95 мас.; один або більше дезінтегруючих агентів у кількості від близько 1 95 мас. до близько 15 95 мас. і один або 60 більше агентів, які покращують ковзання, у кількості від близько 0,1 95 мас. до близько 8 95 мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу зазначені препарати включають покриваючий агент.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості від близько 50 95 мас. до близько 75 95 мас.; один або більше наповнювачів у кількості від близько 10 95 мас. до близько 50 95 мас.; один або більше дезінтегруючих агентів у кількості від близько З 95 мас. до близько 8 95 мас. і один або більше агентів, які покращують ковзання, у кількості від близько 0,5 95 мас. до близько З 95 мас.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості близько 5095 мас.; один або більше наповнювачів у кількості близько 42,5 95 мас.; дезінтегруючий агент у кількості близько 6 95 мас. і агент, який поліпшує ковзання, у кількості близько 1,5 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначені препарати включають покриваючий агент.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості близько 66,7 96 мас.; один або більше наповнювачів у кількості близько 25,8 95 мас.; дезінтегруючий агент у кількості близько 6 95 мас. і агент, який поліпшує ковзання, у кількості близько 1,5 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначені препарати включають покриваючий агент.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропоновані таблетовані препарати містять АС10 або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості близько 7595 мас.; один або більше наповнювачів у кількості близько 17,5 95 мас.; дезінтегруючий агент у кількості близько 6 95 мас. і агент, який поліпшує ковзання, у кількості близько 1,5 95 мас. У деяких варіантах здійснення винаходу зазначені препарати включають покриваючий агент.

У деяких варіантах здійснення винаходу пропонований таблетований препарат при перевірці розчинності з допомогою апарату типу ІЇ (лопатева мішалка) в розчині 0,1 н. НОСІ за температури 370,5 "С і швидкості обертання 50 об/хв. розчинявся, щонайменше, на 75 95 за 10 хвилин. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонований таблетований препарат при перевірці розчинності з допомогою апарату типу ІЇ (лопатева мішалка) в розчині 0,1 н. НОСІ за температури 370,5 "С і швидкості обертання 50 об/хв. розчинявся, щонайменше, на 85 95 за 10 хвилин. У деяких варіантах здійснення винаходу пропонований таблетований препарат при перевірці розчинності з допомогою апарату типу Ії (лопатева мішалка) в розчині 0,1 н. НСІ за температури 370,5 "С і швидкості обертання 50 об/хв. розчинявся, щонайменше, на 95 95 за 10 хвилин. У деяких варіантах здійснення винаходу перевірка розчинності проводилася в перший тиждень після виготовлення таблеток. У деяких варіантах здійснення винаходу перевірка розчинності проводилася через, щонайменше, один місяць після виготовлення таблеток. У деяких варіантах здійснення винаходу перевірка розчинності проводилася через, щонайменше,

З місяці після виготовлення таблеток. У деяких варіантах здійснення винаходу перевірка розчинності проводилася через, щонайменше, 6 місяців після виготовлення таблеток. У деяких варіантах здійснення винаходу перед перевіркою розчинності таблетки витримували протягом 1 місяця за температури 25 "С і відносній вологості (КН) 60 95. У деяких варіантах здійснення винаходу перед перевіркою розчинності таблетки витримували протягом 2 місяців за температури 25 "С і відносній вологості (КН) 60 95. У деяких варіантах здійснення винаходу перед перевіркою розчинності таблетки витримували протягом З місяців за температури 25 "Сі відносній вологості (КН) 6095. У деяких варіантах здійснення винаходу перед перевіркою розчинності таблетки витримували протягом 1 місяця за температури 40 "С і відносній вологості (ВН) 7595. У деяких варіантах здійснення винаходу перед перевіркою розчинності таблетки витримували протягом З місяців за температури 40 "С і відносній вологості (КН) 75 95. У деяких варіантах здійснення винаходу перед перевіркою розчинності таблетки витримували протягом 6 місяців за температури 40 "С і відносній вологості (КН) 75 95.

ЇМ. Приклади

Наведені нижче приклади служать тільки для ілюстрації і не обмежують обсяг даного винаходу, що визначається формулою винаходу.

Приклад 1. Оцінка капсул і таблеток. При пероральному прийомі для капсул отримані нестабільні фармакокінетичні дані

Визначали фармакокінетичні показники для сполуки АС1О у собак при її пероральному прийомі через шлунковий зонд 1 раз на добу протягом З діб в дозах 20, 60 і 200 мг на 1 кг маси тіла (Експеримент Ме1). У кожній групі особин було по дві тварини кожної статі. У тварин брали зразки крові в день 1 - до введення препарату і через 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 12 і 24 години після введення, в день З - до введення препарату і через 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 12, 24, 48 і 72 години після введення. У зразках плазми крові визначали АС10 методом рідинної хроматографії з мас- 60 спектрометрією (І С-М5/М5). В цілому, в середніх значеннях максимальної концентрації АС10 в плазмі крові (Стах) і площі під кривою концентрація-час (АОСо-г4) не було виявлено відмінностей між статями; тому в таблиці 1 (див. нижче) представлені сукупні, без поділу за статями, результати досліду, в якому доза АС10 становила 20 мг на 1 кг маси тіла.

Також визначали фармакокінетичні показники для сполуки АС10 у самців і самок собак породи бігль, які вже піддавалися впливу (експеримент Мо 2). В цьому експерименті були три групи особин (по 2 тварини кожної статі в кожній). У групах 1 та 2, собаки отримували АС10 в складі препарату з 0,5 96 метилцелюлози (МС) в дозі 5 мг на 1 кг маси тіла і 20 мг/кг, відповідно.

У групі З собаки отримували АС10 у формі желатинових капсул у дозі 20 мг/кг. У тварин брали зразки крові до введення препарату і приблизно через 2; 4; 8; 12 і 24 години після введення. У зразках плазми крові визначали АС10 методом рідинної хроматографії з мас-спектрометрією (/0-М5/М5). Загальний вплив (експозицію)д АС10, що оцінюється за площею під кривою концентрація в плазмі крові-час (АОСо-га), у собак, які отримували 20 мг/кг АС10 в суспензії з 0,5 95 метилцелюлози, був схожим з тим, що спостерігався при такій самій дозі в експерименті

Мо 1 (див. таблицю 1). Значення цього показника були також подібні у тварин, які одержували однакову доза АС10 або у вигляді суспензії з 0,5 95 метилцелюлози, або у формі желатинових капсул, які не містили будь-яких наповнювачів.

Також АС10 давали перорально чотирьом самцям бігль у кількості 50 мг у вигляді таблетки, 200 мг у вигляді таблетки і 200 мг у вигляді капсул (експеримент Мо 3). У тварин брали зразки крові до введення препарату і приблизно через 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 12, 24, 48, 72 і 96 годин після введення. У зразках плазми крові визначали АС10 методом ІС-М5/М5. У особин, які отримували 200 мг АС10 у вигляді таблеток і у вигляді капсул значення Стах і АОСо-п істотно не відрізнялися (Р « 0,05) за даними статистичного аналізу з використанням І-критерію Стьюдента для незалежних вибірок (для Стах Р - 0,0788; для АОСо-і Р - 0,0995).

Таблиця 1

Порівняння фармакокінетичних показників для різних форм препарату АС10 при пероральному введенні собакам через шлунковий зонд

Форма Стать Стах АЦИсСо-га 11111111 1 Капсула | 2бмиг | МЕ | 103 | 8953 71111111 | Таблетжа | 200мг | М | 130 | 880 11111111 Капсула, | 200мг | М | 933 | 657

МС - метилцелюлоза; М - самці; Е - самки

В експериментах на собаках з використанням препарату АС10О0 з метилцелюлозою час досягнення максимальної концентрації АС10 в плазмі крові (Птах) в експерименті Мо 1 склав 0,4420,38 год, в експерименті Мо 2 - 2,511 год. В експерименті Мо 2 в капсулах з АС10 не було наповнювачів, і розкид даних був меншим (Ттах - 2-0 год), ніж у випадку препарату з метилцелюлозою. В експерименті Мо З максимальну експозицію в разі таблеток з АС10 можна було порівняти з такою для капсул, проте у чотирьох тварин, які отримували капсули, які містили наповнювачі, індивідуальні відмінності абсорбції АС1О були більше виражені. У разі таблеток, що містили 50 мг АС10, час досягнення максимальної концентрації АС10О в плазмі крові (Ттах) склав 0,500:0 год, у випадку таблеток, які містять 200 мг АС10, Ттах склав 1,000 год. У разі капсул, які містили 200 мг АС10 з ексципієнтами, Ттах варіював сильніше, а саме 1,38:0,750 год. Таким чином, пряме порівняльне дослідження показало, що таблетки забезпечують більш відтворювану абсорбцію АС10.

Приклад 2. Таблетовані препарати з високим навантаженням і негайним вивільненням АС10

В цьому прикладі описується отримання таблетованих препаратів, які містять велику кількість АС10

Були виготовлені три препарати з різним вмістом АС10. У таблиці 2 представлені відомості про відносну кількість компонентів в кожному з цих препаратів

Таблиця 2

Таблетовані препарати з високим навантаженням АС10

Інтрагранулярні нини

АСІ10 (сіль НС) 105000 66,67 75,00

Мікрокристалічна целюлоза Сеоіив ОЕ711 32,25 20,58 12,25

Кроскармелоза натрію ЗОМ-802

Зуоїсй 244

МЕ-2-К (Ндатей

Екстрагранулярні ниви

Мікрокристалічна целюлоза |Сеоїй5 ШЕ711 10,00 . ЗОМУ/-802 або

МЕ-2-К (Ндатей

Разом. ЇЇ |711лобоо 100,00 100,00

Після пресування таблетки покривали плівкою з ОрачгуОх (білого).

Таблетки отримували способом, схема якого зображена на Фіг. 1 У таблиці З наведений приблизний кількісний склад таблетованого препарата, який містить 66,7 У5 АС10 НСІ (партія 2).

У таблицях 4 і 5 представлений перелік обладнання, яке використовувалося та короткий опис етапів виготовлення таблетованого препарату. Подібним чином були отримані партії 1 і 3, зазначені в таблиці 2

Таблиця З

Таблетовані препарати з високим навантаженням АС10 ші Інтрагранулярні нини

АСІ10 (соль НС) нн 937,62 г

Мікрокристалічна целюлоза Сеоїив ОБР711 219,11

Кроскармелоза натрію 5ОМУ-802 42,19 зубів 244

МЕ-2-К (Підатей 10,55 о ДЕкстрагранулярні нн:"ИІЕИШшШІ ВН 06 0 /Мікрокристалічна целюлоза Сеоїив ОБР711 133,13 . ЗОМІ-802 або

Кроскармелоза натрію дс-0і-50ї 850-711 39,94 8 |Стеаратмагнію 77777711 |МЕ-2-К (Пдатеа 999

Таблиця 4

Обладнання, яке використовувалося при виготовленні таблеток з АС10

Стаціонарний змішувач Стерильні одноразові дозирувальні ложки

Бункерний змішувач (об'єм 16 кварт) Таблеточний пресс ТРЕК 200 (Возспі)

Пробовідбірник Тестер товщини таблеток

Сито з неіржавіючої сталі 220 меш Тестер міцності таблеток

Сито з неіржавіючої сталі 2430 меш Установка для нанесення покриттів Зоїїаїар 1

Дражирувальний барабан, діаметр 13 дюймів

Таблиця 5

Короткий опис процесу виготовлення таблеток сито 30 меш, Завантажити суміш з матеріалом Мо 4 в 16-квартовий бункерний змішувач "- Завантажити отриману суміш в роликовий ущільнювач з наступними параметрами живлення) "- Підібрати кількості екстрагранулярних компонентів (МеМоб,7 та 8) в залежності від виходу "- Завантажити подрібнені гранули в 16-квартовий бункерний змішувач, додати матеріали МоМо 6 і 7, перемішувати протягом 5 хвилин при 25 об/хв. при 25 об/хв. "- Завантажити суміш в таблетковий прес ТРЕК 200 (Возсі)) з наступними параметрами техніки

На Фіг. 2 представлена фотографія таблеток з оболонкою, які містять 50 95 мас. і 66,7 95 мас. АС10 НС. Таблетки, що містять 50 95 активної речовини, формували, використовуючи прес-інструментарій з насадкою капсулоподібної форми з розмірами 8х17,5 мм, а 66,7 Уо-ві таблетки - з розмірами 7,5х15 мм. Фізичні властивості цих двох продуктів наведені у таблиці 6.

Таблиця 6

Зведення фізичних властивостей

Насипна Насипна

Визначення стирання

Стираність таблетки, наведена в таблиці Є, визначали згідно Фармакопеї США (О5Р «1216») з допомогою тестера стирання ЕЕ-2 (ЕІесігоЇаб) як втрата маси (у відсотках) таблеток масою не менше 6,5 г за 100 обертів барабану при швидкості 25 об/хв. Витягнуті з приладу таблетки очищали від пилу і визначали втрату маси у результаті пошкодження або стирання поверхні.

Прийнятною вважається стираність менше 1 95.

Також аналізували розчинення таблеток з оболонкою, які містять 50 95 мас. і 66,7 9Уо мас.

АС1ОХНСЇ. Для цього поміщали таблетки в 0,1 Н розчин НСІ (див. Таблицю 7).

Таблиця 7

Параметри розчинення таблеток

Середовище 900 мл 0,1 Н розчину НСІ,

Температура 37,0-0,576

Тип ІЇ (дволопастна мішалка) 50 об/хв, через 45 хв збільшують до 200 об/хв

Відбір зразків 10, 20, 30, 45 і 60 хвилин

Фільтр СНР 0,45 мкм

На Фіг. З представлений графік в, який характеризує розчинення таблеток з оболонкою, що містять 5095 мас. і 6б,/ 95 мас. АС10 НСІ. Проміжок часу між отриманням таблеток і експериментом з їх розчинення був незначним. Як видно на Фіг. 3, при розчиненні обох варіантів таблетованого препарату АС10 за 10 хвилин вивільнялося 100 95 активної речовини.

Приклад 3. Таблетовані препарати, які містять більше 33,3 95 АС10, демонструють ерозію при перевірці стираності

В цьому прикладі описуються таблетовані препарати АС10, у яких при випробуванні на стираність лікарське навантаження більше 33,3 95 неминуче призводило до ерозії таблеток.

Препарати АС10 отримували, як описано на Фіг. 4 і 5. Кількість АС10 та інших компонентів зазначена в таблиці 8.

Таблиця 8

Склад таблетованих препаратів АС10 нтрагранулярні/////7777777711111Ї1111111111111111111111Ї11

АсІО(сільзНСО) 77777777 Ї7777171717171717171717171111111111400 1 400 | 3300

ПМ ршмвю во ве целюлоза

Екстрагранулярнії /-/-:/ С! 1120 110

Ман ф(тип'0050777777171 80 120 | 70

Разом. ЇЇ 1 лоб | лобо | обо

Всі зазначені вище препарати мали Форму таблеток (200 мг). Перевірку стираності проводили, як описано в Прикладі 2. Таблетки препаратів ГО18А і 0188, які отримували з лікарським навантаженням 33,0 95 при високому тиску пресування в разі І 0184А і при помірному тиску в разі 0188, не кришилися, і після закінчення випробування на стирання спостерігалася лише незначна ерозія по краях або її взагалі не було (див. Фіг. 6). Навпаки, у таблеток препаратів Г016 і 017, які отримували з лікарським навантаженням 40 95 і при максимально можливому тиску пресування, у випробуванні на стирання відзначалася сильна ерозія по краях (див. Фіг. 7).

У препаратах, які обговорювалися вище, використовувалася мікрокристалічна целюлоза звичайного сорту, і при вмісті АС10 більше 33,0 95 їх показники стираності були недостатні для клінічного застосування таких таблеток. Навпаки, в препаратах, описаних в Прикладі 2, використовувалася мікрокристалічна целюлоза високої якості, що забезпечило отримання таблеток з хорошими фізичними властивостями, які не кришилися.

Приклад 4. Перевірка стабільності при розчиненні методом «прискореного старіння» показала стабільність таблетованих препаратів з високим навантаженням АС10

У цьому прикладі описується отримання і перевірка розчинності таблетованих препаратів, які містять 33 95 АС10 НС (200 мг) і мікрокристалічну целюлозу звичайного сорту, і препаратів з лікарським навантаженням 66,7 96 АС10 НСЇІ (400 мг), які містять мікрокристалічну целюлозу високої якості.

Склад цих препаратів вказаний у таблицях 9 і 10, відповідно.

Таблиця 9

Склад таблетованих препаратів, які містять 33 95 АС10 НОЇ до маса/маса) в 1 таблетці целюлоза?

Мане /////77777777171711717171711111111111111110000. | 600 | 2 ющ ОР гг

Разом///////77777777777777771717171117111111100,0 | 6060 Її

БР - Фармакопея США (Фармакопея США, ОБР).

МЕ- Національний формуляр (Маїйопа! Боптиїагу, МЕ).

М/А - не застосовується а. фактична кількість гідрохлориду АС10 визначали, виходячи з активності лікарської речовини; вона відповідає 177,82 мг вільної основи АС10 Фактична кількість кремнійвмісної мікрокристалічної целюлози враховує супутню втрату; таким чином, цільова маса залишається 606 мг. ь. РгозоЇм НО 90 с. Реагійсо! 10050 а. Боїшар тип А е. Ріаздопе 5-630

Е МЕ-2-М (Пдатеа) 9. Очищена вода використовувалася при покритті таблеток оболонки і видалялася в процесі обробки.

М. Оболонка прибавляє до маси таблеток З 95. Ораагу білий 33528707 (СоіІогсоп) містить гіпромелозу (РИ. Еиг.), Діоксид титану (РИ. Еиг.) І триацетин (РИ. Еиг.).

РИ. Єшг. - Європейська фармакопея.

Таблиця 10

Склад таблетованих препаратів, які містять 66,7 У5 АСІ10 НОСІ

Вміст в Кількість в

Інгредієнти композиції одній Стандарт якості уо маса/маса) | таблетці (мг) виготовлення (Мікрокристалічнацелюлозагйї | 1000 | 600 | МЕ/РТЕМ,

Разом. 11117000 1716000 | щЩщ- виготовлення

БР - Фармакопея США (Фармакопея США).

МЕ- Національний формуляр (Національний фармакологічний).

РИ. Єшг. - Європейська фармакопея (Європейська фармакопея).

М/А - не застосовується а. фактичну кількість гідрохлориду АС10 визначали, виходячи з активності лікарської речовини; вона відповідає 355,64 мг вільної основи АС10 Фактична кількість мікрокристалічної целюлози враховує супутню втрату; таким чином, цільова маса залишається 600 мг. в. беоїи5 ШЕ -711 або еквівалентний продукт. с. Ас-0і-50! 500711 або еквівалентний продукт. а. Буїоід 244 ЕР або еквівалентний продукт. е. Ма515712 (Нудпаї), МЕ-2-К (Гідатед) або еквівалентний продукт. я Очищена вода використовувалася при покритті таблеток оболонки і видалялася в процесі обробки. 9. Оболонка прибавляє до маси таблетки 4 95. Орайгу ОХ білий 321А180025 (СоіІогсоп) містить гліцерилмонокаприлокапрат (МСС) тип 1/моно- і дигліцериди, щеплений співполімер поліетиленгліколь-полівініловий спирт, частково гідролізований полівініловий спирт, тальк і діоксид титану.

На Фіг. 8 ії 9 схематично зображений процес виготовлення двох зазначених таблетованих препаратів

Таблетки, які містять 33 95 АС10 НС, поміщали у флаконах в умови прискореного старіння, а саме за температури 40 "С і відносній вологості (КН) 75 905. Фіг. 10 показує, що в цих умовах зберігання швидкість розчинення таблеток, що містять 33 95 АС10 НОСІ, значно знижується.

Таблетки, які містять 66,7 6 АС10 НС, також поміщали у флаконах в умови прискореного старіння. Фіг. 11 показує, що швидкість розчинення таблеток з 400 мг АС10 НОСІ після зберігання протягом 6 місяців не знижується.

Вивільнення активної речовини і стабільність обох таблетованих препаратів АС10 НОСІ визначали одним і тим самим способом: за допомогою апарату типу ІІ (лопатева мішалка) в 900 мл розчину 0,1 Н НОСІЇ, за температури 37 "С і швидкості обертання 75 об/хв. Таблетований препарат, що містив 66,7 95 АС10 НСІ перевершував таблетований препарат, що містив 33 95

АФс10 НСЇІ, за швидкістю розчинення після зберігання, що означає, що перший препарат має більш високу стабільність при зберіганні.

У цьому документі винахід описано в деяких подробицях з ілюстрацією фігурами і прикладами, що сприяють його розумінню, проте фахівцям в даній області техніки повинно бути зрозуміло, що на практиці можливі певні зміни і модифікації в межах обсягу винаходу відповідно до його формули.

Відзначимо також, що наведені в цьому документі посилання включені в опис у всій повноті за допомогою відсилання, як якщо б кожне з них було окремо включене за допомогою відсилання.

У разі розбіжності між даною заявкою і документом, на який дається посилання в цьому документі, перевага віддається заявці.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Таблетований препарат, який містить АС10 або його фармацевтично прийнятну сіль і один або більше наповнювачів, де: (а) зазначені таблетки містять щонайменше 40 95 мас. або більше АС10 або його фармацевтично прийнятної солі, (р) зазначені один або більше наповнювачів містять мікрокристалічну целюлозу високої якості, яка відрізняється: (ї) сферичною формою та пористою структурою полімерних частинок або (ії) голчастою формою полімерних частинок.

2. Таблетований препарат за п. 1, який містить від приблизно 40 95 мас. до приблизно 85 95 мас. АС10 або його фармацевтично прийнятної солі.

3. Таблетований препарат за п. 1, який містить від приблизно 50 95 мас. до приблизно 75 95 мас. АС10 або його фармацевтично прийнятної солі.

4. Таблетований препарат за п. 1, який містить приблизно 50 95 мас. АС1О0 або його фармацевтично прийнятної солі.

5. Таблетований препарат за п. 1, який містить приблизно 6б,/ 95 мас. АС10 або його фармацевтично прийнятної солі.

б. Таблетований препарат за п. 1, який містить приблизно 75 95 мас. АС10 або його фармацевтично прийнятної солі.

7. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-6, де зазначені один або більше наповнювачів складають від приблизно 1 95 мас. до приблизно 60 95 мас. вказаного таблетованого препарату.

8. Таблетований препарат за п. 7, в якому зазначені один або більше наповнювачів становлять від приблизно 5 95 мас. до приблизно 55 95 мас. зазначеного таблетованого препарату.

9. Таблетований препарат за п. 7, в якому зазначені один або більше наповнювачів становлять від приблизно 10 95 мас. до приблизно 50 95 мас. зазначеного таблетованого препарату.

10. Таблетований препарат за п. 7, в якому зазначені один або більше наповнювачів становлять від приблизно 15 95 мас. до приблизно 45 95 мас. зазначеного таблетованого препарату.

11. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-10, в якому зазначену мікрокристалічну целюлозу високої якості вибирають з групи, яка складається з продуктів ШЕ-702 ії ОБ-711.

12. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-10, в якому вказану мікрокристалічну целюлозу високої якості вибирають з групи, яка складається з продуктів КО-802 і КО-1000.

13. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-10, в якому вказані один або більше наповнювачів додатково включають похідну целюлози або неорганічну сіль.

14. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-10, в якому вказані один або більше наповнювачів додатково включають діоксид кремнію.

15. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-14, додатково містить один або більше дезінтегруючих агентів, де зазначені один або більше дезінтегруючих агентів складають від приблизно 1 95 мас. до приблизно 15 95 мас. вказаного таблетованого препарату.

16. Таблетований препарат за п. 15, в якому зазначені один або більше дезінтегруючих агентів складають від приблизно З 95 мас. до приблизно 8 95 мас. зазначеного таблетованого препарату.

17. Таблетований препарат за п. 15, в якому зазначені один або більше дезінтегруючих агентів складають приблизно 6 95 мас. зазначеного таблетованого препарату.

18. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 15-17, в якому вказані один або більше дезінтегруючих агентів включають кроскармелозу натрію.

19. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-18, який додатково містить один або більше агентів, що покращують ковзання, де зазначені один або більше агентів, що покращують ковзання, становлять від приблизно 0,1 95 мас. вказаного таблетованого препарату до приблизно 8 95.

20. Таблетований препарат за п. 19, в якому вказані один або більше агентів, що покращують ковзання, складають приблизно 1,5 95 мас. зазначеного таблетованого препарату.

21. Таблетований препарат за п. 19 або 20, в якому вказані один або більше агентів, які покращують ковзання, включають стеарат магнію.

22. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-21, який розчиняється щонайменше на 75 95 внаслідок проведення тесту на розчинення в розчині 0,1 н. НСІ за температури 370,5 "С в апараті типу ІІ (лопатева мішалка) при швидкості введення 50 об./хв протягом 10 хвилин.

23. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-21, який розчиняється щонайменше на 85 95 внаслідок проведення тесту на розчинення в розчині 0,1 н. НСІ за температури 370,5 7С в апараті типу ІІ (лопатева мішалка) при швидкості введення 50 об./хв протягом 10 хвилин.

24. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-21, який розчиняється щонайменше на 95 95 внаслідок проведення тесту на розчинення в розчині 0,1 н. НСІ за температури 370,5 "С в апараті типу ІІ (лопатева мішалка) при швидкості введення 50 об./хв протягом 10 хвилин.

25. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 22-24, де тест на розчинення проводили щонайменше через три місяці після виготовлення вказаного таблетованого препарату.

26. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 1-25, який містить також покривний агент.

27. Таблетований препарат за п. 26, в якому покривний агент представлений продуктом Орайдгу ОХ 321А180025.

28. Таблетований препарат за п. 1, в якому АСТО являє собою фармацевтично прийнятну сольову форму формули (Іа) СсооНн Сх Ф НС Е ем (Іа).

29. Таблетований препарат, що містить щонайменше 40 95 мас. або більше АС10 або його фармацевтично прийнятної солі, наповнювач із мікрокристалічної целюлози високої якості, наповнювач з неорганічної солі, дезінтегруючий агент та агент, що покращує ковзання, при цьому зазначена мікрокристалічна целюлоза високої якості відрізняється: () сферичною формою та пористою структурою полімерних частинок або (ії) голластою формою полімерних частинок.

30. Таблетований препарат, що містить АС10 або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів, один або декілька дезінтегруючих агентів і один або декілька агентів, що покращують ковзання, де вказаний таблетований препарат містить: від 40 до 85 95 мас. АС10 або його фармацевтично прийнятної солі; від 5 до 55 95 мас. вказаних одного або декількох наповнювачів; від З до 8 95 мас. вказаних одного або декількох дезінтегруючих агентів; і від 0,5 до З 95 мас. вказаних одного або декількох агентів, що покращують ковзання; і де вказані один або декілька наповнювачів містять мікрокристалічну целюлозу високої якості, що відрізняється: () сферичною формою і пористою структурою полімерних часток або (ії) голчастою формою полімерних часток.

31. Таблетований препарат, що містить АС10 або його фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька наповнювачів, один або декілька дезінтегруючих агентів і один або декілька агентів, що покращують ковзання, де вказаний таблетований препарат містить: від 50 до 75 95 мас. АС10 або його фармацевтично прийнятної солі; від 15 до 45 95 мас. вказаних одного або декількох наповнювачів; від З до 8 95 мас. вказаних одного або декількох дезінтегруючих агентів; і від 0,5 до З 95 мас. вказаних одного або декількох агентів, що покращують ковзання; і де вказані один або декілька наповнювачів містять мікрокристалічну целюлозу високої якості, що відрізняється: () сферичною формою і пористою структурою полімерних часток або (ії) голчастою формою полімерних часток.

32. Таблетований препарат за будь-яким з пп. 29-31, де АС10 є фармацевтично прийнятною сольовою формою формули (Іа) СсооНн о «тд а НС Е М (Іа).

33. Спосіб лікування транстиретинової амілоїдної (АТТЕК) кардіоміопатії, що включає введення таблетованого препарату за будь-яким з пп. 1-32.

34. Спосіб лікування транстиретинової амілоїдної (АТТЕ) полінейропатії, що включає введення таблетованого препарату за будь-яким з пп. 1-32.

Обладнання інсвадієнт Етап Зманувач с неповна г Кроровнраевложе сени МН УВаАННЯ г Змішувач | стварат венню І- Змінуйания Мих р00ОЖЕНБИННЯ і розміру частимек є дей ОМФООНСТЕНеНИ ВОНО : Змінувач ОНКО жі ЗминУвання я с Кроєщрометвоа напою о МБУВННКЯ ДМ ник фен Змі вах ; СП рхувц а кис 4 Туккнірла кі ї зкнува | ша Мао рені ОЗМНВЯННЯ З Таблетковии пове о Пресування Пристрн дих нанесення Ткані СПК ЗО ІЕМ і і крон пУквеВВюМК ТКВКОВСНІ ПЕНЯ | Смінцена вола я СЕКИХНКОК Ї тмеМюкм У вевн Боннкя І ; у Вулоя зику нонисьика 0 умов ікон новНи вом овк і УпшКувцкна КЕ Е КУМ ЛЬНКИ СНО ТЕНИА 0 БИиоие ліках ВИД ПОТЕН В 1 00 МД пасувальввя пристря ІТ вкрив вкдівахн нар кни КО КОВО ПОККТХ ! пеКаХИ. ЗІХИЕНКОК КОККриХ: відкунех мамам нон анннн

Фіг. Доти КИ ТИКИ КИРИК КП МК ЕЕ М МИ КМ мит Ми, ТІМ -- ЗНА ЙМЩБЖБ-... о Таблетки АСТО НСІізоболонкою С щ ОЙ ка: ху Ох х 50 мас. 656.7 мас. Маса без Маса без оболонки 800 мг оболонки 600 мг М пон нк оо о З я МЕМ ее ве обі аа т: ОВ я є МБО х. ЖК КК КЕ КО Я МОУ с с 0» ОО В В В КК є КО В В . нн ї і. с пив І МЕ ПИ ОК с КВ що о с ; КО С о о : З ОХ ОН УМО КО ОКО ОО БО ОО ОО о. а ваше нен нн

Фіг. 2 сич ск їх супи длічлятит ую ВД учня тики Т г дей З як хек Що» З п ж г ! м Мо, «о Б. Ї ї В і Ж : ш і А оЯф- ! -2. ЄЖЕЕДНЕ ДАХ ЗБ а ЗІ АВ ВО І Ї сей : ка ; ї ; пи ку площа аз ! «же ОКРЕЯНО ДЯ ЗБОВ ой ВУ В АЗННОЮ щі й тев : і Ї пи НН НН В ВО ОО ОО Чен (хв

Фіг. я

АС кими КК ОЙ ле кремнлвмня ОО Пророк нвуавинис нек та рого, Венеру ке Кчнох НІНУ я-ЯИЇ суржику де пана у схову РЕ Ечзані З ве ЛВ Я А З пак ю СК Я ЕНН іВихнле ЗИНО РУХ і ВЕИТНЕММ Я ХО мів еу Я вбге СИ г ш тло а Крхекеій ен чек ето віра х с ше 1 п нн МНК ж ЩА гнхкожжаните чарок ме те оопттттуумя ее ВИК я КІ ока ж нн сени жі (Ро ВМО ТЕКУ рі переничюють У У БВНквЯх ЗККаИВИчЕ ЕТ БО пюбтю дБ вад кК ОВ ех. пеня і Б й : Я оду ЖаВінх, коеехермева ті Я певну неакут вкрн тю о. З вв тав Кт посеееи та Ж скочнантноись отв ех Т Етно жим як 1 Перевіенноть у осн аа ОСИ г ! преотагом хв пснацоюсто со хе ГКУ хх Е | Прогукеонть мер кт З кам, ТХ срхердонутв и СУМ піно слав т алое нх шшшю 1 НА КОВДе ОК МОВ УНН ТК ож га певавнзують х мчкааюному ЗМОЖЕ РоКава Я і ЩО претув хв о: ев к нут шЕ -- « «;Н;-Я З ДЕК КК ЕТ КОКаВ а

Я д. ппомннннн М ннюнннн земні : х 3 ї Гек ТОМ Ня Фах і в: перихава рента лк СИМ КСВ Кк кої Ї Мих р ОБТВе В ра В нн Тіпенстинь і 00 Мкмзуєювнуть Чен сх ЗВ дв: М Етап в ї ЩІ У длессючнкалннкой рення тн : тя : нако педийти у сканнй рес То Ябранедя 0 НОВУ Лодеютьсу МЕН КЕН Я пні ЧАК, СКМ ст ; яння Зовнвцне вва дез 0 ПекерюнВім чаоех СВТ ЗОВНІ ЕН шов - Ех . ет нако ря У а окон полю ВАТ : сткмтяУє БМК и Мекоад ан зм: уВая за парекмиють БОБ ГРО ВфЖУКНИСНЯ З хе В: Випити дО КЕ а ВЕН пек екакур. пвих со і в : СЕ у; ху КН я ФМ МІ ВІ; ЛОМЛККУТЕ фею, Єтеврах мега тен БОЇ подібний зкблував ТЕ перявтехнть СЕННЯ, " Ор вреяов я хв воцеаден ке Уха пити ПОН: 1 Кінцюва фу ще семан ацнни Мене. 3 г Малеаакчь у сУулвнуУ випав В Очищена во на з З КЕ У «ЕК 5 ВЕК ЗО і ТВ). НО «нки тих щуки мк й й КЗ: Х її код ких їх Мира ВАН КУ у м 110 возмірр і пропеперною маралевю й о й Щі ЕН я шви КУ Я Р сморюють водовороя Кн 7 й Я у: ГНЕ доз ХУ їх й св ; 5. дит іч УЮ КК В пу Хкску ую вав вен ся ор БеКеють у судину ророжнвують а І ин ШК. тимус мамам й ме іму ка Орасту М білий о прот, щонайменше, 45 хе 200 ДО І й па

ЕВ. екстра і кої рити КІ: ТЕБЕ Те МЕ ЕЕ 110 ВтнманНня пдноріної суспеняї З | і . Що

Фіг. 5 я я с смхврон и: КОПЬСХІГССЮОООІООХКТОООСОООВООДОО КОВО Адм и и ЦИМИ КО ОО ОК МОНО МОМ В МОМ ОХ МО С ВО ПО ВХ МО ІОН М М ОХ СО со с в М о А М о МО В по В ПОМ ОО о со КК ОО ВК БОМ О ООК ЗОВ пе нн КО ОКО КОЖ ОК М СЕ ЕК нн в в В НК ВО я Кох о ОБОХ Ве о ОК КВ ЕЕ ОО о М в о ХВ 0 ВН А М М МК ВОМ в ОО ОКОМ ЕО З и В Мини нм

Фіг. 6 МОМ КК же В В КВ В В В В и о КД о, ки и ОВ ПО В о и В В о В я ви Нв М Он и Я ТИВ В А А КК НО У: КО КН В ОКОМ В ВЕ т ОА о ООН У о а ко МК ВХ

5. нн о М ОХ ДОК В ВХ АНЯ ЗВО в о КО о 5 о МО я ЗОБА КА В М КК х ОО СМ ВН В М ОККО ПК я ММ ОК Я ОКУ ОК КО В Зеео я ЗК ПКХ КК ВО о А АХ До о. о о я Бе сих сек приз Тив висо ничага нка ДЕН: ях ця Контюх устатуування Матеріали Бтав ярецесу В ОО ВОК 000 : ІННО рда Змавуаа ОКО КВК ж Перамецування: ни З веж юВди Я БОР з , : кроквами р пах о Веклахнвї Млев о ДеагловесеціВ красить НК сржк ка оуймчя ов еесмвщія що: ЗМиНУвим з Ск ЩаВНУ че Перм УаВННЯ г кревві : Ееюкоме пеооувіння : Ролюковай пе ев нування мли: : ММК ЕН КНЕУ Млин : санен : жжоувач | НООООІВ ЕЕ ел КУ НКОВАК НВ 7 ПВ Осо КИ зання ї твід дусшНАН З Крик вд кв о отварят малнк се ПедекшуВаНВЕ ЕД КНВНИ Те С : Гікнаосвецня Я Ма ГУ зпенкнанЕ ин нинавання Поу прин пиШя ІК МУ НЕБОМ суху КК НК, жк ЕОМ ТЯ ЗМ УНККНМКЕ: вівса С Зовні за ВЕВНОгМ ВНЕТЯ З НВ УК 0000 ВВЕ щи 4 сріг. З

Тивй виробничого устаткування Мутевівни Ежав процесу Конкрать ЗВЕНУВаХ з мене т Перема ВМО - С ВОМ 1000 ення ЗМвВя Діод мем -ж Пепамнневання с Змецевах о бтварек маг меж Переціневання: мне отит вени хевУ: же ! КН КУ НЯЕ : реготати сттоттоготят я : МиВКиЕЕНа ОМ: Манн Поява: нн НН що. : КЕН. 1 вх ИЩИНННИ Зашувач деконоі я ще Горкееікттяння Зеароашно 0 енрат ман ож перенінвеанне т сля на ї Тиблетновий пре о Вресування 000 зовоонау : ух : ВИВИНЕМ В МОВА оо рнояюови 0-Й ЗБЯВОВОВ зано иу пенні вигнах сЗНеКВНи : знач и 0 еК хо МВ ур цее вена з ЯВНКеКНЯ ООН внааю зві ВА, ЧЕНКО КІВ РИМИ М ККУ : Менні

Фіг. З