ES3055185T3 - Treatment of an estrogen receptor positive breast cancer using a selective estrogen receptor modulator - Google Patents

Treatment of an estrogen receptor positive breast cancer using a selective estrogen receptor modulator

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ES3055185T3
ES3055185T3 ES21151737T ES21151737T ES3055185T3 ES 3055185 T3 ES3055185 T3 ES 3055185T3 ES 21151737 T ES21151737 T ES 21151737T ES 21151737 T ES21151737 T ES 21151737T ES 3055185 T3 ES3055185 T3 ES 3055185T3
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Abstract

Se describen métodos para tratar a sujetos con cáncer cerebral con receptores de estrógeno positivos mediante la administración de un degradador selectivo del receptor de estrógeno (MSRE). También se describen métodos para tratar un cáncer resistente a un modulador del receptor de estrógeno mediante la administración de un MSRE. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Tratamiento de un cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno usando un modulador de receptor de estrógeno selectivo
[0003] Declaración de interés del gobierno
[0004] Esta invención se realizó con apoyo gubernamental bajo el contrato R37DK048807 otorgado por los Institutos Nacionales de Salud. El gobierno tiene ciertos derechos sobre la invención.
[0005] Campo técnico
[0006] La presente invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno en un sujeto, en el que el cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno es resistente a un modulador de receptor de estrógeno.
[0007] Antecedentes
[0008] El receptor de estrógeno (ER) es un factor de transcripción dependiente de ligando cuya expresión confiere a las células diana la capacidad de responder a los estrógenos. En ausencia de un ligando de activación, el RE reside en la célula en una forma inactiva dentro de un gran complejo de proteínas inhibidoras. Tras la unión del ligando, sin embargo, el receptor experimenta un cambio conformacional de activación que da como resultado su liberación del complejo de proteína inhibidora, dimerización espontánea y posterior interacción con potenciadores ubicados dentro de los genes diana. Dependiendo del contexto promotor del receptor unido y de los cofactores que se reclutan para el receptor en una célula particular, puede regular positiva o negativamente la transcripción del gen diana. Por lo tanto, el mismo complejo ER-ligando puede tener actividades muy diferentes en diferentes células, una observación que explica cómo los estrógenos, generalmente considerados como hormonas reproductivas, exhiben actividades en los huesos, el sistema cardiovascular y en el cerebro que no están relacionadas con la función reproductiva.
[0009] Mientras que los determinantes moleculares de la acción del RE difieren considerablemente entre las células diana, se ha anticipado que la explotación de esta complejidad producirá productos farmacéuticos con actividades selectivas de procedimientos o tejidos. La primera evidencia en apoyo de esta hipótesis provino de estudios que probaron las actividades farmacológicas del tamoxifeno 'antiestrógeno'. Identificado como un antagonista de alta afinidad de ER y desarrollado como un tratamiento para el cáncer de mama ER-positivo, pronto se hizo evidente que mientras que el tamoxifeno podía oponerse a la acción de los estrógenos en la mama, exhibía actividad agonista en el hueso, el útero y en el sistema cardiovascular. Reflejando este espectro de actividades, el tamoxifeno se reclasificó como un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM).
[0010] El cáncer de mama sigue siendo el cáncer más comúnmente diagnosticado entre las mujeres y una causa principal de mortalidad por cáncer. Si bien las terapias dirigidas como el tamoxifeno SERM y los inhibidores de la aromatasa son inicialmente eficaces en el tratamiento de tumores positivos para el receptor de estrógeno alfa (ESR1), la resistenciade novoy adquirida sigue siendo un impedimento para las respuestas clínicas duraderas, particularmente en el contexto de la enfermedad avanzada. ESR1 es una diana terapéutica en cánceres de mama que son resistentes a intervenciones endocrinas de primera y segunda línea, un hallazgo que ha impulsado el desarrollo de (a) SERM con un mecanismo distinto del tamoxifeno y (b) degradadores selectivos de receptores de estrógenos (SERD), antagonistas competitivos cuya interacción con ESR1 induce su degradación dependiente del proteasoma. Fulvestrant, una SERD, ha sido eficaz como terapia de primera y segunda línea en el cáncer de mama avanzado; sin embargo, las propiedades farmacéuticas de este fármaco pueden limitar la dosis en tumores de mama recidivantes/resistentes que presentan mutaciones de ESR1 que se sabe que disminuyen la potencia de SERD. La eficacia clínica de fulvestrant, un degradador selectivo del receptor de estrógeno (SERD) que desencadena la degradación del receptor, ha confirmado que ESR1 a menudo permanece involucrado en cánceres resistentes a la terapia endocrina.
[0011] La creciente incidencia de metástasis cerebrales de cáncer de mama (BCBM) es un desafío emergente en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado. El creciente éxito de los tratamientos mejorados de la enfermedad sistémica ha permitido la manifestación de BCBM que anteriormente no habría afectado la morbilidad y mortalidad asociadas con el cáncer de mama. El entorno privilegiado del cerebro, mantenido por la barrera hematoencefálica relativamente no porosa, presenta un impedimento significativo para la focalización exitosa de BCBM, lo que lleva al uso de cirugía con bisturí gamma y/o radiación de todo el cerebro en un intento de reducir o extirpar las lesiones cerebrales. El beneficio de estos tratamientos debe equilibrarse cuidadosamente con el déficit neurológico como resultado del tratamiento.
[0012] Aunque se han logrado avances considerables en la orientación del eje de señalización de estrógenos para el tratamiento del cáncer de mama y la osteoporosis, desafortunadamente aún no se ha logrado un progreso similar en el desarrollo de tratamientos seguros y efectivos para las afecciones climatéricas o las alteraciones vasomotoras asociadas con la privación de estrógenos. Existe un interés considerable en desarrollar SERM novedosos que puedan usarse para tratar síntomas vasomotores pero que no presenten actividades mitogénicas en la mama o el útero.
[0013] Si bien el tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa han demostrado ser efectivos en el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+), la incidencia de resistencia sigue siendo significativa, particularmente en el entorno de cáncer de mama avanzado/metastásico. Una clase adicional de terapia dirigida al receptor de estrógeno, los degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD), ha cobrado importancia recientemente. Estos agentes han demostrado ser eficaces en modelos preclínicos de cánceres de mama que son resistentes al tamoxifeno o a los inhibidores de la aromatasa, lo que ha llevado a su evaluación en ensayos clínicos. Sin embargo, estos agentes tampoco atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, lo que sugiere que serán ineficaces para dirigirse a BCBM. Sería beneficioso tener otras opciones de tratamiento que puedan penetrar en la barrera hematoencefálica y/o dirigirse selectivamente a actividades específicas de tejido que respondan a la activación de ER. El documento WO2009/137104 A1 da a conocer una terapia de combinación para el cáncer de mama que comprende un agente antiestrogénico. La caracterización de las propiedades farmacóforas de los nuevos reguladores selectivos del receptor de estrógeno (SERD) se da a conocer por Karen J. Kieser et al., en J. Med. Chem.2010, 53, 3320-3329).
[0014] Sumario
[0015] La materia objeto de la invención es la que se establece en las reivindicaciones adjuntas. Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos subsiguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
[0016] La invención se refiere a un compuesto de (R)-6-{2-{etil[4-(2-etilaminoetil) bencil]amino}-4-metoxifenil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno en un sujeto, en el que el cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno es resistente a un modulador de receptor de estrógeno y en el que el compuesto se administra en una cantidad eficaz.
[0017] El cáncer puede ser resistente de novo al modulador del receptor de estrógeno. Puede adquirirse la resistencia al modulador del receptor de estrógeno. El modulador del receptor de estrógeno puede ser un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM). El SERM puede ser tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno o ICI 182,780. El compuesto puede administrarse mediante administración oral, administración intravenosa, inyección intradérmica, inyección intramuscular o inyección subcutánea. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 puede comprender además administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de cinasa 4 y 6 dependiente de ciclina (inhibidor de CDK4/6), un antiestrógeno, un ligando de ácido retinoico o receptor X retinóxico, una antiprogestina, un antiandrógeno, vitamina D o metabolito de la misma, un inhibidor de farnesil transferasa, un agonista de PPARα o gamma y un inhibidor de MAP cinasa.
[0018] Breve descripción de los dibujos
[0019] La figura 1 muestra que el tratamiento con (R)-6-{2-{etil[4-(2-etilaminoetil)bencil]amino}-4-metoxifenil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol ("RAD1901") da como resultado una reducción dependiente de la dosis en la expresión y actividad del RE. La figura 1A muestra que las células de cáncer de mama MCF7 se trataron 4 horas como se indica antes de la detección de inmunotransferencia de tipo Western de ER y la carga de citoqueratina de control (CK) 18. La figura 1B muestra ratones ovariectomizados que portan tumores de xenoinjerto MCF7 que se trataron diariamente con RAD1901 ("RAD") o tamoxifeno ("Tam") en el contexto del tratamiento con estrógenos continuado. La figura 2 muestra el mecanismo mediante el cual RAD1901 regula a la baja la expresión de ER. La figura 2A muestra la expresión de la proteína ERα en extractos de células completas pretratados con inhibidores de la transcripción o la traducción antes del tratamiento con RAD1901, analizado mediante inmunotransferencia. La figura 2B muestra la expresión de ARNm de ERα en células tratadas de manera similar.
[0020] La figura 3 muestra la interacción entre el RE y los péptidos específicos de la conformación en un sistema de dos híbridos de mamífero.
[0021] La figura 4 muestra que RAD1901 presenta una regulación agonista/antagonista dependiente de la dosis de la transactivación del RE de los genes diana.
[0022] Las figuras 5A-5F muestran que RAD1901 inhibió la actividad de ESR1in vitroein vivo.
[0023] Las figuras 6A-6D muestran que RAD1901 reguló negativamente la expresión de ESR1 a través de la degradación del receptor.
[0024] Las figuras 7A-7C muestran que los efectos de RAD1901 en las células de cáncer de mama BT483 fueron similares a los observados en las células MCF7.
[0025] Las figuras 8A-8C muestran que la farmacologíain vivode RAD1901 estuvo influenciada por la actividad de SERD. Las figuras 9A-9E muestran que RAD1901 exhibió estimulación del crecimiento dependiente de la dosis de tumores de xenoinjerto MCF7.
[0026] Las figuras 10A-10E muestran que RAD1901 ejercía actividad agonista/antagonista bifásica sobre ESR1 de una forma dependiente de la dosis.
[0027] La figura 11 muestra el cambio relativo en la expresión de genes diana de ESR1 y genes diana adicionales que responden a agonistas, principalmente SERM, o SERM y agonistas.
[0028] Descripción detallada
[0029] La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de un sujeto que padece cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno que es resistente a un modulador de receptor de estrógeno, tal como cáncer de mama resistente a tamoxifeno. Los métodos implican administrar al sujeto un SERM, es decir, RAD1901. RAD1901 es un híbrido SERM/SERD que presenta una farmacología compleja y única en modelos de cáncer de mama, con una actividad agonista/antagonista dependiente de la dosis que se muestra de manera selectiva para los tejidos. RAD1901 exhibe actividades farmacológicas deseadas y exhibe una penetrancia cerebral significativa cuando se evalúa en mujeres posmenopáusicas, en particular una respuesta a la dosis única, con dosis más bajas del fármaco que son más efectivas para aliviar los sofocos. RAD1901 induce sofocos en mujeres posmenopáusicas sanas de una manera dependiente de la dosis, por lo que RAD1901 puede inhibir eficazmente la acción del receptor de estrógeno en el cerebro.
[0030] El recambio de ERα aumenta significativamente tras la unión a RAD1901, una actividad que es más pronunciada a concentraciones de fármaco más altas (figura 1). Este fármaco presenta algunas de las características que generalmente se atribuyen a los degradadores selectivos de receptores de estrógeno (SERD). Por lo tanto, a dosis más bajas, RAD1901 exhibe actividad agonista parcial, es decir, actividad SERM, lo que permite el alivio de los sofocos, pero la actividad SERD del compuesto domina cuando el receptor se expone a concentraciones más altas. La presente divulgación describein vitroel mecanismo mediante el cual RAD1901 afecta la expresión de ER e investiga el posible resultado de dicha acciónin vivo.
[0031] Como se ejemplifica a continuación, RAD1901 tiene sorprendentemente la capacidad de degradar el receptor de estrógeno. Tanto los estudiosin vitrocomoin vivohan demostrado desde entonces que la actividad antagonista de este ligando se correlaciona con la degradación del receptor de estrógeno de una manera dependiente de la dosis. RAD1901 también inhibe el crecimiento dependiente de estrógenos de tumores de xenoinjerto de cáncer de mama y puede usarse para tratar cáncer de mama, tal como cáncer de mama resistente a tamoxifeno.
[0032] RAD1901 es único entre los SERM y SERD en que este fármaco se acumula en el cerebro, un entorno en el que la penetración de SERM se ha considerado históricamente como bastante baja. Se ha encontrado que la actividad del receptor de estrógeno es importante en el crecimiento de tumores resistentes a inhibidores de aromatasa y/o tamoxifeno, y se ha demostrado que el tratamiento con SERD tiene un beneficio clínico. Si bien la revelación de que RAD1901 exhibe actividad de SERD ciertamente sugiere una utilidad potencial en el tratamiento de tumores de mama ER+ en progreso, que no se apreciaba antes de la presente divulgación, el direccionamiento de la actividad de ER para el tratamiento de cánceres de cerebro ER+ representa una nueva frontera para el uso tanto de SERM como de SERD, ya que RAD1901 representa el primer SERM/SERD que puede penetrar suficientemente en el cerebro para exhibir eficacia. Debido a que la BCBM generalmente se diagnostica tarde en la progresión de la enfermedad del cáncer de mama metastásico ER+, los pacientes en general ya habrán sido tratados con terapias endocrinas (es decir, tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa). Por lo tanto, mientras que los SERM tales como tamoxifeno tienen baja penetración cerebral y han mostrado eficacia en casos anecdóticos de BCBM que se detallan en la bibliografía, la actividad de SERD de RAD1901 se convierte en clave para el potencial terapéutico de este compuesto para el tratamiento de BCBM, ya que se ha encontrado que los SERD son eficaces en cánceres de mama que son resistentes a SERM o terapia con inhibidor de aromatasa.
[0033] 1. Definiciones
[0034] Los términos “comprende(n)”, “incluye(n)”, “que tiene (n)”, “tiene (n)”, “puede (n)”, “contiene(n)” y variantes de los mismos, tal como se usan en el presente documento, pretenden ser frases, términos o palabras de transición abiertas que no excluyen la posibilidad de actos o estructuras adicionales. Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La presente descripción también contempla otras realizaciones "que comprenden", "que consisten en" y "que consisten esencialmente en", las realizaicones o elementos presentados en el presente documento, ya sea que se establezcan explícitamente o no.
[0035] Para la enumeración de intervalos numéricos en el presente documento, se contempla explícitamente cada número intermedio entre ellos con el mismo grado de precisión. Por ejemplo, para el intervalo de 6-9, se contemplan los números 7 y 8 además de 6 y 9, y para el intervalo de 6,0-7,0, se contemplan explícitamente los números 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9 y 7,0.
[0036] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos ordinarios en la técnica. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluyendo las definiciones. Los métodos y materiales preferidos se describen a continuación, aunque pueden usarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente invención. Los materiales, métodos y ejemplos dados a conocer en el presente documento son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitativos. El término “administración” o “que administra”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a proporcionar, poner en contacto y/o suministrar el SERM mediante cualquier vía apropiada para lograr el efecto deseado. Estos agentes pueden administrarse a un sujeto de numerosas maneras que incluyen, pero no se limitan a, por vía oral, ocular, nasal, intravenosa, tópica, como aerosoles, supositorio, etc. y pueden usarse en combinación.
[0037] “Inhibidor de aromatasa” tal como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que se dirige a aromatasa, que es una enzima implicada en la biosíntesis de estrógeno. Los inhibidores de la aromatasa pueden bloquear la producción de estrógeno o bloquear la acción del estrógeno sobre los receptores.
[0038] “Barrera hematoencefálica” o “BBB” tal como se usa en el presente documento se refiere a una barrera de permeabilidad altamente selectiva que separa la sangre circulante del fluido extracelular cerebral en el sistema nervioso central. La barrera hematoencefálica puede evitar que ciertos fármacos entren en el tejido cerebral y es un factor limitativo en la administración de muchos agentes administrados periféricamente al sistema nervioso central.
[0039] “Cáncer de mama” tal como se usa en el presente documento se refiere a un tipo de cáncer que se origina a partir de y se desarrolla en la mama. “Cáncer de mama metastásico” se refiere a cáncer de mama que se disemina fuera de la mama a los ganglios linfáticos, huesos u otras áreas.
[0040] “Metástasis cerebral de cáncer de mama” y “BCBM” tal como se usan de manera intercambiable en el presente documento se refieren a cáncer de mama que ha metastatizado al cerebro. La BCBM puede producirse en hasta el 10-15 % de las pacientes con cáncer de mama. La BCBM puede progresar rápidamente y puede producir complicaciones potencialmente mortales, como aumento de la presión intracraneal, hernia cerebral y convulsiones. La radioterapia es un tratamiento de BCBM, ya que detiene la progresión del tumor rápidamente y puede inducir una respuesta en la mayoría de los pacientes.
[0041] “Cáncer” tal como se usa en el presente documento se refiere al crecimiento incontrolado y no regulado de células anormales en el cuerpo. Las células cancerosas también se denominan células malignas. El cáncer puede invadir partes cercanas del organismo y también puede propagarse a partes más distantes del organismo a través del sistema linfático o el torrente sanguíneo. Los cánceres incluyen carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de vejiga, tumor cerebral, cáncer de mama, tumor carcinoide, gastrointestinal, carcinoma primario desconocido, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer de conducto biliar extrahepático, familia de tumores de Ewing (PNet), tumor de células germinales extracraneales, cáncer de ojo de melanoma intraocular, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor de células germinales extragonadales, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hipofaringe, carcinoma de células de islotes, cáncer de riñón (cáncer de células renales), cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia, mieloide aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielógena crónica, Leucemia de células pilosas, cáncer de labios y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma del sistema nervioso central (primario), linfoma cutáneo de células T, linfoma de la enfermedad de Hodgkin, linfoma de la enfermedad de no Hodgkin, mesotelioma maligno, melanoma, carcinoma de células de Merkel, cáncer de cuello escamoso metastásico con neoplasias ocultas primarias, mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, trastornos mieloproliferativos, cáncer nasofaríngeo, euroblastoma, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer epitelial ovárico, tumor de células germinales ováricas, cáncer de páncreas, exocrino, cáncer de páncreas, carcinoma de células de islotes, paranasal sinusal y cáncer de cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de hipófisis, neoplasia de células plasmáticas, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer rectal, cáncer de células renales (cáncer de riñón), pelvis y uréter renales de células de transición, cáncer de glándulas salivales, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer testicular, timoma maligno, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, cáncer inusual de la infancia, cáncer vaginal, cáncer de vulva y tumor de Wilms.
[0042] El término “dosificación eficaz” tal como se usa en el presente documento significa una dosificación de un fármaco eficaz durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Un experto en la técnica puede determinar una dosificación eficaz y puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del fármaco para provocar una respuesta deseada en el individuo. Este término tal como se usa en el presente documento también puede referirse a una cantidad eficaz para provocar un efecto in vivo deseado en un animal, mamífero o ser humano, tal como reducir y/o inhibir la función del receptor de estrógeno. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede administrarse en una o más administraciones (por ejemplo, el agente puede administrarse como un tratamiento preventivo o terapéuticamente en cualquier etapa de la progresión de la enfermedad, antes o después de los síntomas, y similares), aplicaciones o dosificaciones y no se pretende que se limite a una formulación, combinación o vía de administración particular. Está dentro del alcance de la presente divulgación que el SERM pueda administrarse en varios momentos durante el curso del tratamiento del sujeto. Los tiempos de administración y las dosificaciones usadas dependerán de varios factores, tales como el objetivo del tratamiento (por ejemplo, tratar frente a prevenir), el estado del sujeto, etc. y pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica.
[0043] “Cáncer dependiente de estrógeno” o “cáncer positivo para receptor de estrógeno” tal como se usa indistintamente en el presente documento se refiere a un tumor que contiene células positivas para receptor de estrógeno (ER), es decir, células que tienen receptores de estrógeno y responden a la presencia de estrógeno con proliferación aumentada. Los cánceres dependientes de estrógenos pueden incluir cáncer de mama, cáncer de ovarios o cáncer de endometrio. "Cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo" es un tipo de cáncer de mama que es sensible al estrógeno.
[0044] “Receptor de estrógeno” o “ER” tal como se usa de manera intercambiable en el presente documento se refiere a un receptor que se activa mediante la hormona estrógeno y es un miembro de la familia de receptores intracelulares de hormonas nucleares. Hay dos isoformas diferentes de receptor de estrógeno, denominadas α (también denominada “ERa”) y β (también denominada “ERb”). Los genes ERa y ERb están codificados por los genesESR1yESR2, respectivamente. Los receptores de estrógeno activados por hormonas forman dímeros y pueden formar homodímeros o heterodímeros. Ambas ER se expresan ampliamente en diferentes tipos de tejido.
[0045] “Reguladores por disminución del receptor de estrógeno” tal como se usa en el presente documento se refiere a un fármaco o compuesto que se une y regula por disminución la expresión de un receptor de estrógeno.
[0046] “Cáncer de mama negativo para receptor de estrógeno” o “cáncer de mama independiente de estrógeno” tal como se usa de manera intercambiable en el presente documento se refiere a un tumor que no contiene células positivas para receptor de estrógeno, es decir,células que carecen de receptores de estrógeno, y no depende de la presencia de estrógeno para la proliferación en curso.
[0047] “Fármaco de intervención de HER2” o “inhibidor de HER2” tal como se usa indistintamente en el presente documento se refiere a un compuesto que se dirige al Receptor 2 del Factor de Crecimiento Epidérmico (HER2) humano. HER2 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico y participa en el desarrollo y la progresión de ciertos tipos agresivos de cáncer de mama, como el cáncer de mama dependiente de estrógenos. Un inhibidor de HER2 puede ser una tirosina cinasa o un anticuerpo monoclonal.
[0048] “Cáncer metastásico” tal como se usa en el presente documento se refiere a un cáncer que se ha diseminado desde la parte del cuerpo en la que comenzó (el sitio primario) hasta otras partes del cuerpo.
[0049] “Cáncer positivo para receptor de progesterona” tal como se usa en el presente documento se refiere a un tumor que contiene células positivas para receptor de progesterona (PR+), es decir,células que tienen receptores de progesterona, que responden a la presencia de progesterona con proliferación aumentada.
[0050] “Degradantes selectivos del receptor de estrógeno” o “SERD” tal como se usa de manera intercambiable en el presente documento se refiere a un compuesto que interactúa con un ER e induce un cambio conformacional que da como resultado la degradación del receptor.
[0051] "Moduladores selectivos del receptor de estrógeno" o "SERM" tal como se usa de manera intercambiable en el presente documento se refiere a un compuesto que interactúa con un ER y cuyas actividades agonistas/antagonistas relativas se manifiestan de una manera selectiva de células. La prevención de la unión de estrógenos al receptor de estrógenos puede conducir a una disminución de la proliferación de células cancerosas dependientes de estrógenos.
[0052] Los términos "sujeto", "paciente" o "sujeto en el método", tal como se usa en el presente documento de manera intercambiable, se refieren a cualquier vertebrado, incluyendo, pero sin limitarse a, un mamífero (por ejemplo, vaca, cerdo, camello, llama, caballo, cabra, conejo, oveja, hámster, cobaya, gato, perro, rata y ratón), un primate no humano (por ejemplo, un mono, como un macaco cangrejero o un macaco rhesus, chimpancé, etc.) y un ser humano). En algunas realizaciones, el sujeto o sujeto puede ser un humano o un no humano. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un sujeto humano en riesgo de desarrollar o ya padecer cáncer.
[0053] “Cáncer de mama resistente a tamoxifeno” tal como se usa en el presente documento se refiere a un cáncer de mama que no responde al tratamiento con tamoxifeno.
[0054] Cada uno de "tratar", "que trata" o "tratamiento" se usa de manera intercambiable en el presente documento para describir revertir, aliviar o inhibir el progreso de una enfermedad, o uno o más síntomas de tal enfermedad, a los que se aplica tal término. Dependiendo del estado del sujeto, el término también se refiere a prevenir una enfermedad, e incluye prevenir la aparición de una enfermedad, o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad. Un tratamiento puede realizarse de forma aguda o crónica. El término también se refiere a la reducción de la gravedad de una enfermedad o síntomas asociados con dicha enfermedad antes del estado con la enfermedad. Tal prevención o reducción de la gravedad de una enfermedad antes de la aflicción se refiere a la administración del SERM a un sujeto que no está afligido con la enfermedad en el momento de la administración. "Prevenir" también se refiere a prevenir la recurrencia de una enfermedad o de uno o más síntomas asociados con tal enfermedad. "Tratamiento" y "terapéuticamente", se refieren al acto de tratar, como "tratar" se define anteriormente.
[0055] 2. Métodos de tratamiento del cáncer con un SERM
[0056] La presente invención se refiere a un compuesto para su uso según la reivindicación 1.
[0057] Se describen ejemplos de otros SERM en la patente estadounidense n.º 7.612.114, la patente estadounidense n.º 7.960.412, la patente estadounidense n.º 8.399.520, la publicación de patente estadounidense n.º US 2009-0325930 y la publicación de patente estadounidense n.º US 2006-0116364. Puede administrarse una cantidad eficaz del compuesto.
[0058] (a) Dosis
[0059] En general, la dosificación de SERM administrado variará dependiendo de factores tales como la edad, peso, altura, sexo, estado médico general e historial médico previo del paciente. Típicamente, es deseable proporcionar al receptor una dosificación de SERM que esté en el intervalo de desde aproximadamente 1 pg/kg hasta 10 mg/kg (cantidad de agente/peso corporal del paciente), aunque también puede administrarse una dosificación menor o mayor según dicten las circunstancias. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta deseada óptima (por ejemplo, una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, puede administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo o puede reducirse o aumentarse proporcionalmente la dosis tal como se indica mediante las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria tal como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos mamíferos que se van a someter a prueba; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación para las formas farmacéuticas unitarias de la presente invención está dictada por y depende directamente de (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico o profiláctico particular que se va a lograr y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de composición de un compuesto activo de este tipo para el tratamiento de la sensibilidad en individuos.
[0060] Un ejemplo de intervalo no limitativo para una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del SERM es una dosis de entre 0,1 y 200 mg/kg, por ejemplo, entre 0,1 y 10 mg/kg, o de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. La cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del SERM puede estar entre 1 y 200 mg/kg, 10 y 200 mg/kg, 20 y 200 mg/kg, 50 y 200 mg/kg, 75 y 200 mg/kg, 100 y 200 mg/kg, 150 y 200 mg/kg, 50 y 100 mg/kg, 5 y 10 mg/kg, o 1 y 10 mg/kg. Cabe señalar que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad del estado que se va a aliviar.
[0061] En algunas realizaciones, el SERM se puede administrar a un paciente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 200 mg/día (por ejemplo, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 mg/día), de 20 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, de 100 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, o de aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 500 mg/día (por ejemplo,190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, o 700 mg/día), incluido cualquier régimen de administración diaria de dosis única o múltiple que se encuentre dentro de ese rango de dosis diaria total. En algunas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Además, un experto habitual en la técnica también sabría cómo ajustar o modificar variables tales como dosificación, programas de dosificación y vías de administración, según corresponda, para un sujeto dado.
[0062] Además, la dosis de SERM puede ser determinada por un experto en la técnica y puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del individuo, y la capacidad del SERM para provocar una respuesta deseada en el individuo. La dosis también es una en la que los efectos tóxicos o perjudiciales, si los hay, del SERM son superados por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Debe entenderse además que para cualquier sujeto particular, las pautas posológicas específicas deben ajustarse a lo largo del tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de dosificación establecidos en la presente son solo a modo de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada.
[0064] (b) RAD1901
[0066] El SERM es RAD1901. Véase la figura 5A. RAD1901 es un modulador de ESR1 que funciona como una actividad agonista parcial débil a dosis más bajas del compuesto y como antagonista a dosis más altas. Aunque RAD1901 puede tratar eficazmente los síntomas vasomotores, su farmacología es compleja. RAD1901 es único entre los SERM porque muestra una actividad agonista/antagonista compleja relacionada con la dosis. El tratamiento de células de cáncer de mama positivas para ER con RAD1901 en células MCF7 y BT483 dio como resultado una regulación negativa dependiente de la dosis pronunciada de la expresión del receptor. RAD1901 es un SERM único en el sentido de que aparentemente tiene una actividad agonista/antagonista relativa en el cerebro que está determinada por la dosis. A dosis bajas RAD1901, se comporta como un SERM ya que exhibe actividad estrogénica. A dosis altas, RAD1901 puede funcionar como un SERD, invirtiendo la respuesta.
[0068] Si bien la orientación del eje de señalización de estrógenos ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del cáncer de mama y la osteoporosis, se necesita implementar una terapia segura que mitigue la vasomotora. Si bien se están haciendo esfuerzos para abordar esta necesidad médica no satisfecha usando complejos de estrógenos específicos de tejido (TSEC) que combinan estrógenos y SERM con la intención de inhibir la acción del estrógeno solo en algunos tejidos (es decir, mama y útero), los datos clínicos preliminares sugieren que RAD1901 puede lograr el mismo objetivo médico sin exponer a la paciente al estrógeno. La aparente regulación a la baja dependiente de la dosis de ER por RAD1901 sugiere que a una dosis terapéutica (baja), RAD1901 puede estar mediando algún nivel de actividad agonista, mientras que una dosis más alta da como resultado una actividad SERM más extensa y un bloqueo efectivo en la señalización de estrógenos, exacerbando así los síntomas vasomotores.
[0070] La unión de RAD1901 permite la presentación de superficies de interacción proteína-proteína dentro de la región bisagra (estructura flexible que une el ADN y los dominios de unión a hormonas) de ESR1 que están implicadas con la actividad transcripcional. La identificación de los correguladores que interactúan con estas superficies en ESR1 permite definir su importancia en la farmacología de RAD1901. A medida que aumenta la ocupación del receptor, se dirige a la degradación, lo que da como resultado una inhibición cuantitativa de la señalización de ESR1. Este perfil farmacológico se asemeja al de un agonista clásico, tal como 17β-estradiol, donde la señal agonista se termina por degradación del receptor dependiente del proteasoma. Las acciones farmacológicas de RAD1901 representan un desacoplamiento de la activación transcripcional dependiente de ESR1 de la degradación. A dosis adecuadas, la actividad de SERD manifestada por RAD1901 puede dar como resultado una actividad clínica útil en el cáncer de mama.
[0072] Tal como se da a conocer en el presente documento, RAD1901 inhibió la activación de estrógenos de ESR1in vitroein vivo,inhibió la proliferación de células de cáncer de mama dependiente de estrógenos y el crecimiento de tumores de xenoinjerto, y medió la regulación negativa dependiente de la dosis de la proteína ESR1. Se demostró que las dosis de RAD1901 que eran insuficientes para inducir la degradación de ESR1 daban como resultado la activación de genes diana de ESR1 y la estimulación del crecimiento tumoral de xenoinjerto. RAD1901 puede usarse como terapia dirigida para el tratamiento de metástasis cerebrales de cáncer de mama.
[0074] En algunas realizaciones, una dosis baja de RAD1901 puede ser de aproximadamente 0 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 0 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 0 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 0 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente de aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 3 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis baja de RAD1901 puede ser menor que aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 24 mg/kg, aproximadamente 23 mg/kg, aproximadamente 22 mg/kg, aproximadamente 21 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 19 mg/kg, aproximadamente 18 mg/kg, aproximadamente 17 mg/kg, aproximadamente 16 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 14 mg/kg, aproximadamente 13 mg/kg, aproximadamente 12 mg/kg, aproximadamente 11 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 9 mg/kg, aproximadamente 8 mg/kg, aproximadamente 7 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 4 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg o aproximadamente 1 mg/kg.
[0076] En algunas realizaciones, una dosis alta de RAD1901 puede ser de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, entre aproximadamente 15 mg/kg y aproximadamente 75 mg/kg, entre aproximadamente 20 mg/kg y aproximadamente 500 mg/kg, entre aproximadamente 20 mg/kg y aproximadamente 250 mg/kg, entre aproximadamente 20 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg, entre aproximadamente 20 mg/kg y aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 75 mg/kg. En algunas realizaciones, una dosis alta de RAD1901 puede ser más de aproximadamente 15 mg/kg, 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 55 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 65 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 85 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 95 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 105 mg/kg, aproximadamente 110 mg/kg, aproximadamente 115 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 130 mg/kg, aproximadamente 135 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 145 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 155 mg/kg, aproximadamente 160 mg/kg, aproximadamente 165 mg/kg, aproximadamente 170 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 180 mg/kg, aproximadamente 185 mg/kg, aproximadamente 190 mg/kg, aproximadamente 195 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 300 mg/kg, aproximadamente 350 mg/kg, aproximadamente 400 mg/kg, aproximadamente 450 mg/kg o aproximadamente 500 mg/kg.
[0078] En algunas realizaciones, RAD1901 se puede administrar a un paciente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 200 mg/día (por ejemplo, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, o 200 mg/día), de 20 mg/día a aproximadamente 100 mg/día, de 100 mg/día a aproximadamente 200 mg/día, o de aproximadamente 200 mg/día a aproximadamente 500 mg/día (por ejemplo,190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, o 700 mg/día), incluido cualquier régimen de administración diaria de dosis única o múltiple que se encuentre dentro de ese rango de dosis diaria total. En algunas realizaciones, la dosis es de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Además, un experto habitual en la técnica también sabría cómo ajustar o modificar variables tales como dosificación, programas de dosificación y vías de administración, según corresponda, para un sujeto dado.
[0080] 4. Métodos de tratamiento de un cáncer que es resistente a un modulador del receptor de estrógeno
[0081] Los métodos descritos anteriormente se usan para tratar un cáncer que es resistente a un modulador del receptor de estrógeno. Puede adquirirse la resistencia al modulador del receptor de estrógeno. El modulador del receptor de estrógeno puede ser un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM). El SERM puede ser tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno o ICI 182,780. El cáncer es cáncer de mama. El cáncer puede ser cáncer de mama resistente al tamoxifeno.
[0083] Debido a que es probable que las pacientes diagnosticadas con BCBM ya hayan progresado después de las terapias endocrinas, RAD1901 puede usarse en tumores de mama resistentes al tamoxifeno y/o inhibidores de la aromatasa. RAD1901 puede ser beneficioso en el entorno de BCBM cuando se combina con agentes terapéuticos adicionales que asegurarán la inhibición del crecimiento de metástasis periféricas.
[0085] 5. Mecanismos de administración
[0087] El SERM puede formularse para que sea compatible con su vía de administración prevista. Los ejemplos de vías de administración incluyen, pero no se limitan a, administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral, intranasal (por ejemplo, inhalación), transdérmica (por ejemplo, tópica), transmucosa y rectal. En una realización específica, el SERM se formula de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a seres humanos. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa son disoluciones en tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local tal como lignocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección.
[0088] Se conocen diferentes sistemas de suministro y pueden usarse para administrar uno o más SERM o la combinación de uno o más SERM y un agente profiláctico o agente terapéutico útil para prevenir, controlar, tratar o mejorar un trastorno o uno o más síntomas de este, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, endocitosis mediada por receptor (véase, por ejemplo, Wu y Wu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987)), etc. Los métodos de administración de un agente profiláctico o terapéutico del SERM incluyen, pero sin limitarse a, administración parenteral (por ejemplo, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa y subcutánea), administración epidural, administración intratumoral y administración mucosa (por ejemplo, vías intranasal y oral).
[0089] 6. Tratamientos de combinación
[0090] Los métodos descritos anteriormente pueden incluir un tratamiento de combinación del compuesto mencionado en la reivindicación 1 con otros fármacos y/u otras terapias convencionales contra el cáncer, tales como terapia hormonal.
[0091] (a) Fármacos de combinación
[0092] Los métodos pueden incluir además administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de un inhibidor de cinasa 4 y 6 dependiente de ciclina (inhibidor de CDK4/6), un antiestrógeno, un ligando de ácido retinoico o receptor X retinoico, una antiprogestina, un antiandrógeno, vitamina D o metabolito de los mismos, un inhibidor de farnesil transferasa, un agonista de PPARα o gamma y un inhibidor de MAP cinasa.
[0093] (b) Terapias convencionales contra el cáncer
[0094] Las terapias convencionales contra el cáncer pueden incluir cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal y terapia dirigida. Los ejemplos de cirugía incluyen craneotomía abierta con escisión máxima, que puede ir seguida de radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen irradiación de todo el cerebro, radioterapia fraccionada y radiocirugía, tal como radiocirugía estereotáctica, por ejemplo, radiocirugía con bisturí de rayos gamma. Los ejemplos de quimioterapia incluyen antraciclinas, tales como doxorubicina (Adriamycin, Doxil), epirubicina (Ellence) y daunorubicina (Cerubidine, DaunoXome), capecitabina (Xeloda), carboplatino (Paraplatin), cisplatino, ciclofosfamida (Cytoxan), eribulina (Halaven), fluorouracilo (también llamado 5-fluorouracilo o 5-FU; Adrucil), gemcitabina (Gemzar), ixabepilona (Ixempra), metotrexato (Amethopterin, Mexate, Folex), mitoxantrona (Novantrone), mutamicina (Mitomycin), taxanos, tales como paclitaxel (Taxol, Abraxane) y docetaxel (Taxotere), tiotepa (Thioplex), vincristina (Oncovin, Vincasar PES, Vincrex) y vinorelbina (Navelbine). Los ejemplos de terapia dirigida incluyen trastuzumab (Herceptin), lapatinib (Tykerb), bevacizumab (Avastin), pertuzumab (Perjeta) y everolimus (Afinitor).
[0095] i. Terapia endocrina (terapia hormonal)
[0096] La terapia endocrina, también conocida como terapia hormonal, terapia hormonal y tratamiento hormonal, es un tratamiento que añade, bloquea o elimina hormonas. Por ejemplo, se pueden administrar hormonas para ajustar los niveles hormonales bajos. Se pueden administrar hormonas sintéticas u otros fármacos para bloquear las hormonas naturales del cuerpo para ralentizar o detener el crecimiento de ciertos cánceres (como el cáncer de próstata y de mama). La terapia endocrina también puede incluir cirugía para extirpar la glándula que produce ciertas hormonas.
[0097] Los ejemplos de terapia hormonal incluyen moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM), tales como tamoxifeno, raloxifeno, endoxifeno, toremifeno, lasofoxifeno, pipendoxifeno, bazedoxifeno y ospemifeno, inhibidores de aromatasa, tales como anastrozol, letrozol, exemestano, formestano, fadrozol, aminoglutetimida y testolactona, un fármaco de intervención de HER2, tal como un inhibidor de HER2, tal como Herceptin (trastuzumab), pertuzumab y lapatinib, y reguladores a la baja de receptores de estrógenos, tales como fulvestrant (ICI 182,780).
[0098] 7. Sujeto o Sujeto en el Método
[0099] Los métodos descritos anteriormente se refieren al tratamiento de un sujeto con un SERM. El sujeto tratado por los métodos descritos anteriormente puede ser un sujeto o paciente que padece o está en riesgo de padecer un cáncer cerebral positivo para el receptor de estrógeno, tal como BCBM, o un cáncer que es resistente a un modulador del receptor de estrógeno, tal como cáncer de mama resistente al tamoxifeno. El sujeto puede diagnosticarse o identificarse como que tiene o está en riesgo de tener cáncer usando métodos y ensayos conocidos, tales como una biopsia. El sujeto puede tratarse con SERM solo o en combinación con otro fármaco y/o terapia convencional contra el cáncer, tal como se describió anteriormente. El sujeto puede tratarse con el SERM como una terapia neoadyuvante o postoperatoria. La presente invención tiene múltiples aspectos, ilustrados por los siguientes ejemplos no limitativos.
[0100] 8. Ejemplos
[0101] Lo anterior puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos, que se presentan con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.
[0102] Ejemplo 1
[0103] Análisis in vitro de la degradación del RE
[0104] 48 horas antes del tratamiento, las células MCF7 se colocaron en placas en medio DMEM/F12 sin rojo fenol complementado con suero bovino fetal despojado de carbón al 8 %, aminoácidos no esenciales y piruvato de sodio. Después de 20 horas de tratamiento con los ligandos indicados, es decir, estradiol ("E2"; Sigma-Aldrich), antiestrógeno ICI 182,780 ("ICI"; Sigma-Aldrich) y 4-hidroxitamoxifeno ("4OHT"; Sigma-Aldrich), (0-1 µM), las células se lavaron y se lisaron en tampón de lisis RIPA (Tris 50 mM, pH 8, NaCl 150 mM, IGEPAL al 1 %, SDS al 0,02 %, desoxicolato de sodio al 0,5 %, EDTA 1 mM). Se resolvieron 50 ug de lisado aclarado mediante SDS-PAGE y se analizaron mediante detección de inmunotransferencia de ERα o citoqueratina 18 (control de carga), tal como se ilustra en la figura 1A.
[0105] Ejemplo 2
[0106] Análisis in vivo de RAD1901 en tumores de xenoinjerto MCF7
[0107] Un total de 90 ratones hembra Nu/Nu fueron ovariectomizados e implantados por vía subcutánea simultáneamente con un sedimento de estrógeno (Innovative Research of America) que liberó 0,72mg de estradiol (E2) durante 60 días. 2 días después, se insertó un fragmento de aproximadamente 6 mm<3>de un tumor de xenoinjerto MCF7 (aislado de un ratón nu/nu tratado con estrógeno recientemente sacrificado) por vía subcutánea en la glándula mamaria axial. El crecimiento tumoral (mediante medición con calibre) y el peso corporal del animal se controlaron 3 veces por semana hasta que el volumen tumoral alcanzó ~ 0,2cm<3>. Los ratones (n ~10) se asignaron al azar a los siguientes grupos: control de estrógenos (vehículo de aceite de maíz), E2 RAD1901 (20 mg/kg; Radius Health, Inc.), E2 tamoxifeno (20 mg/kg; Sigma-Aldrich). Los tratamientos se formularon en aceite de maíz estéril y se administraron diariamente mediante inyección subcutánea. Después de 3 semanas de tratamientos, los animales se sacrificaron por eutanasia y el suero y los tejidos se guardaron para el análisis. La figura 1B representa el volumen tumoral analizado usando ajuste de curva no lineal y cálculo de crecimiento exponencial (Graphpad Prism), seguido por análisis de ANOVA de dos vías y de Bonferroni.
[0108] Ejemplo 3
[0109] Mecanismo por el cual RAD1901 regula por disminución la expresión de ER
[0110] Si bien los niveles reducidos de ER después del tratamiento con RAD1901 dan como resultado la degradación del receptor, se determinó si el fármaco influye en la actividad transcripcional del gen que codifica para ER. (figura 2) Las células MCF7 se pretrataron con vehículo (Veh) o traducción (ciclohexamida - CHX, 10 µg/ml), proteasoma (MG132, 30 µM) o transcripción (actinomicina D - actina. D, 100 ng/ml) durante 2 horas antes de 6 horas de tratamiento con RAD1901 (0,1 o 1 µM), o 0,1 µM ICI 182,780 (ICI) o raloxifeno (Ral). La figura 2A muestra que la expresión de la proteína ERα en extractos de células completas se analizó mediante inmunotransferencia, como en el ejemplo 1. La figura 2B muestra que las células tratadas, como se indica, se lavaron en PBS antes de la lisis. El aislamiento de ARN (BioRad) y la transcripción inversa (iScript; BioRad) se realizaron según las instrucciones del fabricante del kit. qRT-PCR de ADNc se realizó usando iQ SYBR Green Supermix (Bio-Rad) según las instrucciones del kit y se realizó usando el sistema óptico iCycler con software asociado (Bio-Rad). la abundancia de ARNm se calculó usando el método ΔΔCT para normalizar la expresión de ARNm de ERα para detectar de manera similar el gen constitutivo 36B4.
[0111] Ejemplo 4
[0112] Cambios conformacionales inducidos en ER como consecuencia de la unión de RAD1901
[0113] Se identificó previamente una serie de péptidos cortos cuya capacidad para interactuar con ERα está influenciada por la naturaleza del ligando unido (véase Chang et al. Methods Enzymol. (2003) 364:118-42; Huang et al. Mol Endocrinol. (2002) 16(8):1778-92; Connor et al. Cancer Res. (2001) 61(7):2917-22; Chang et al. Mol Cell Biol. (1999) 19(12):8226-39; and Norris et al. Science (1999) 285(5428):744-6). La interacción de estas "sondas conformacionales" se puede medirin vitroo dentro de células intactas y, por lo tanto, permite la definición de cambios conformacionales inducidos por ligandos en el receptor. Esto es significativo, ya que las diferencias en la conformación del receptor facilitan el compromiso de diferentes proteínas correguladoras que dan como resultado diferentes actividades farmacológicas. La aplicación de esta tecnología ha llevado a la determinación de que su impacto en la estructura del receptor es una característica distintiva de los ligandos de ER.
[0114] La figura 3 muestra que RAD1901 induce una conformación única de ERα tal como se muestra en la interacción entre ER y péptidos específicos de conformación en un sistema de dos híbridos de mamífero. Se transfectaron pocillos por triplicado de células SKBR3 (Lipofectina según las instrucciones del fabricante) con plásmidos que expresan ERα fusionados a VP16 junto con Gal4DBD solo (control) o fusionados a péptidos que interactúan con ER observados en el eje horizontal. A continuación, las células se trataron con RAD1901 (1 nM-1 µM) o los ligandos de ER indicados (100 nM). La interacción de ERα con los constructos peptídicos de Gal4DBD se detectó a través de la activación de una construcción indicadora de luciferasa que responde a Gal4 y se normalizó para detectar la actividad de β-galactosidasa generada por un vector de expresión constitutiva cotransfectado. Las clases de ligandos reconocidas por cada sonda se indican debajo del gráfico.
[0115] Ejemplo 5
[0116] RAD1901 tiene un potencial agonista y/o antagonista dependiente de la dosis
[0117] Las complejas actividades farmacológicas exhibidas por RAD1901 sugieren que exhibirá un perfil de expresión génica único en las células diana. Un reciente análisis exhaustivo de micromatrices ha identificado subconjuntos "centinela" de genes sensibles a ER que pueden diferenciar entre agonistas de ER, SERM y SERD. Por ejemplo, algunos de estos responden solo al tamoxifeno SERM, mientras que otros muestran una respuesta graduada a SERM con potencial agonista/antagonista variable, y otros son reprimidos por agonistas o SERM y son inducidos solo por SERD. RAD1901 presenta una regulación agonista/antagonista dependiente de la dosis de la transactivación del RE de genes diana (figura 4). Las células de cáncer de mama MCF7 se trataron 24 horas con RAD1901 (0-1 µM) en presencia o ausencia de 17β-estradiol (1 nM). El aislamiento de ARN y el análisis de la expresión de los genes objetivo proteína del gradiente anterior 2 (AGR2) y KCNK6 se llevaron a cabo como en el Ejemplo 3.
[0118] Ejemplo 6
[0119] Materiales y métodos
[0120] Reactivos.Los ligandos de ESR1 comprados incluyeron 17β-estradiol (Sigma), ICI 182,780 (Tocris), tamoxifeno (Sigma), raloxifeno (Tocris) y 4-hidroxitamoxifeno (Sigma). Radius Pharmaceuticals proporcionó diclorhidrato de (R)-6-(2-(N-(4-(2-(etilamino)etil)bencil)-N-etilamino)-4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. Se sintetizaron bazedoxifeno y GW7604 tal como se describió anteriormente (Miller et al., (2001) J Med Chem 44 (11):1654-1657; patente estadounidense US 5681835). Los ligandos se disolvieron en etanol o DMSO.
[0121] Cultivo celular.Las líneas celulares MCF7 y SKBR3 se mantuvieron en medio DMEM/F12 o RPMI (Invitrogen), respectivamente, complementado con suero bovino fetal al 8 % (FBS, Gemini), aminoácidos no esenciales (Invitrogen) y piruvato de sodio (Invitrogen). A menos que se indique lo contrario, las células se colocaron en placas para experimentos en medios que carecían de rojo fenol y se complementaron con FBS despojado de carbón al 8 % (CFS, Gemini). Las células LTED MCF7 se mantuvieron y se sembraron para experimentos en medio DMEM/F12 libre de rojo fenol complementado con 8 % de CFS que se había despojado de carbón dos veces.48 horas después de la siembra en placa, las células se trataron con ligandos de ESR1 como se indica, y se recogieron para inmunotransferencia o análisis de PCR cuantitativa en tiempo real 24 horas después del tratamiento. Las líneas celulares se autenticaron mediante análisis STR realizado por ATCC en 2013.
[0122] Análisis de inmunotransferencia.Se analizó la expresión de proteínas tal como se describe (Wittmann et al., (2007) Cancer Res 67 (19): 9549-9560) usando anticuerpos adquiridos de Sigma-Aldrich - A5441 (β-actina) y Santa Cruz Biotechnology - sc-6259 (citoqueratina 18), sc-20680 (lamin A), sc-5546 (α-tubulina) y sc-8005 (ESR1).Aislamiento de ARN y PCR cuantitativa en tiempo real.El aislamiento y análisis de ARN se realizó tal como se describe (Wardell et al., (2001) Biochem Pharmacol 82 (2):122-130). La abundancia de ARNm se calculó usando el método ΔΔC<T>(Wardell et al., (2001) Biochem Pharmacol 82 (2):122-130). Las secuencias de cebadores están disponibles bajo petición.
[0123] Ensayos de proliferación.Se realizaron ensayos que evaluaban los efectos de SERD y SERM sobre la proliferación celular tal como se describe (Wardell et al., (2013) Clin Cancer Res 19 (9):2420-2431).
[0124] Transfecciones.El análisis de 2 híbridos de mamífero de VP16-ESR1 con sondas peptídicas selectivas de conformación se realizó esencialmente como se describió anteriormente (Wardell et al., (2012) Mol Endocrinol 26 (7):1235-1248).
[0125] Estudios in vivo.Se siguieron todas las pautas internacionales, nacionales y/o institucionales aplicables para el cuidado y uso de animales. Todos los procedimientos realizados en estudios con animales estuvieron de acuerdo con los estándares éticos del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Duke. Análisis de peso húmedo uterino: Se trataron ratones C57Bl/6 hembra ovariectomizados (10 días antes) (Charles River) diariamente (n = 5) durante 3 días con vehículo o benzoato de estradiol (10 µg/kg sc), así como vehículo, raloxifeno (10 mg/kg sc) o RAD1901 (0,1-100 mg/kg sc). Los ligandos se disolvieron en aceite de maíz (Spectrum Chemicals). El día 4, los ratones se sacrificaron por eutanasia y los tejidos se retuvieron para el análisis. Se calculó el peso húmedo uterino como una relación entre el peso del útero tras la extracción y el peso corporalpost mortem. Análisis de tumor de xenoinjerto: Se iniciaron tumores MCF7 estimulados por estrógeno en la glándula mamaria axial de ratones NU/NU hembra ovariectomizados (colonia interna) de 6 semanas de edad tratados con estrógeno (0,72mg/60 días sedimento sc, Innovative Research of America) por transferencia en serie y se midieron tal como se describe (Wardell et al., (2013) Clin Cancer Res 19 (9):2420-2431). figura 5: A un volumen tumoral de ~0,1 cm<3>, los ratones se aleatorizaron (n = 9-10) para el tratamiento diario con vehículo, RAD1901 (20 mg/kg) o tamoxifeno (20 mg/kg). figura 9: A un volumen tumoral de ~0,1 cm<3>, el sedimento de estrógeno se extrajo quirúrgicamente y los ratones se asignaron al azar (n = 6-10) al tratamiento diario con vehículo o RAD1901 (0,3-10 mg/kg). Los tratamientos se formularon como anteriormente. Los tejidos animales se procesaron y analizaron como se describe (Wardell et al., (2013) Clin Cancer Res 19 (9):2420-2431).
[0126] Ejemplo 7
[0127] RAD1901 inhibe la actividad de ESR1 in vitro e in vivo
[0128] La capacidad de RAD1901 (figura 5A) para modular la actividad transcripcional dependiente de 17-β estradiol (E2) del receptor de estrógeno alfa humano (ESR1) y el receptor de estrógeno beta humano (ESR2) se evaluó en células SKBR3 transfectadas transitoriamente usando un gen indicador sintético. La figura 5A muestra la estructura química del SERM RAD1901. Para la figura 5B, las células SKBR3 se sembraron en medio libre de rojo fenol complementado con FBS despojado de carbón (CFS) 24 horas antes de la transfección con un indicador de ERE-luciferasa junto con vectores de expresión ESR1 o ESR2. 24 horas después de la transfección, las células se trataron con E2 (10 nM) junto con RAD1901 (10<-10>-10<-6>M) durante 24 horas antes de la recolección y el análisis de la actividad de luciferasa se normalizó con respecto al control de β-galactosidasa cotransfectado. Para la figura 5C, las células MCF7 se sembraron en medio libre de rojo fenol complementado con CFS 48 horas antes del tratamiento con 10<-9>M E2 junto con ICI 182,780 (ICI), RAD1901 (RAD), GW7604 o 4-hidroxitamoxifeno (4OHT) (10<-11>-10<-6>M) durante 24 horas. Los niveles de ARNm del factor trébol 1 del gen diana ESR1 (TFF1) se evaluaron usando RT qPCR después del aislamiento de ARN. La expresión de ARNm se normalizó al gen constitutivo 36B4 detectado de manera similar, y los niveles de expresión se presentan como veces de cambio en comparación con el control tratado con vehículo. Para la figura 5D, las células MCF7 se colocaron en placas en medio libre de rojo fenol complementado con CFS 24 horas antes del tratamiento, y se trataron con E210<-9>M, así como con los ligandos indicados (10<-11>-10<-6>M) en los días 1, 4 y 6 de un ensayo de proliferación de 8 días. El contenido en ADN tal como se evaluó mediante fluorescencia se midió como un sustituto para la proliferación celular. El aumento relativo en la fluorescencia del ADN se calculó normalizando los valores de referencia detectados en una placa duplicada de células que se cosechó el día 1 antes del tratamiento inicial. Los datos son representativos de al menos 3 experimentos independientes. Para las figuras 5E-5F, se implantaron tumores derivados de células MCF7 en ratones nu/nu tratados con estrógeno ovariectomizados. Cuando el volumen tumoral alcanzó ~0,1 cm<3>, los animales (n = 9-10) se aleatorizaron para recibir tratamiento diario con vehículo, tamoxifeno (Tam, 20 mg/kg sc) o RAD1901 (RAD) (20 mg/kg sc). Para la figura 5E, se presentó el volumen tumoral medio /- SEM por día de tratamiento. La significación (ANOVA de 2 vías de valores emparejados seguido de comparación de Bonferroni) en comparación con el control de vehículo se indicó d (* p < 0,0001). Para la figura 5F, la expresión de genes diana de ESR1 en tumores se analizó esencialmente como en (C).
[0129] En este análisis se determinó que aunque RAD1901 inhibió de manera eficaz la activación dependiente de E2 de un indicador de ERE-luciferasa por cualquiera de las isoformas, fue un inhibidor más potente de ESR1 (100 veces) (figura 5B). De manera similar, se demostró en células de cáncer de mama MCF7 que RAD1901 inhibió (a) la inducción de la transcripción del gen diana dependiente de E2 y (b) la estimulación de la proliferación celular con una eficacia y potencia similares a las de los SERM 4-hidroxitamoxifeno (4OHT) y raloxifeno (Ralox) y los SERD ICI 182,780 (ICI, fulvestrant) y GW7604 (figuras 5C-5D). Para evaluar la actividad de RAD1901in vivo,se realizó un estudio de tumor de xenoinjerto en ratones inmunocomprometidos tratados con estrógeno usando el modelo de células MCF7 dependiente de ESR1 bien caracterizado. En este estudio, se observó que RAD1901 (20 mg/kg) inhibió el crecimiento estimulado por E2 de los tumores con una eficacia similar a la del tamoxifeno (20 mg/kg). También se demostró que RAD1901 y tamoxifeno suprimen la expresión de los genes diana de ESR1 PGR y FHL1 en el mismo grado en tumores tratados, un resultado que confirma el compromiso con la diana (figuras 5E-5F).
[0130] Ejemplo 8
[0131] RAD1901 exhibe las propiedades farmacológicas de un degradador selectivo de receptores de estrógeno (SERD)
[0132] RAD1901 no solo funcionó como un antagonista de ESR1, sino que también reguló negativamente la expresión de este receptor. La expresión de ESR1 se reguló significativamente por disminución en células MCF-7 tratadas con RAD1901. Para la figura 6A, las células MCF7 se trataron durante 24 horas con ICI (10<-13>-10<-7>M) o RAD1901 (RAD), (10<-11>-10<-5>M). La expresión de ESR1 y la citoqueratina 18 de control de carga (CK18 - figura 7A) en extractos de células completas se detectaron mediante inmunotransferencia (parte superior). Los niveles de ESR1 relativos a CK18 se cuantificaron mediante densitometría usando Adobe Photoshop (parte inferior). Para la figura 6B, se sembraron células MCF7 como en la figura 5B antes de 1 hora de pretratamiento con vehículo o MG132 (10 µg/ml), seguido de 6 horas de tratamiento con vehículo 10<-7>M, ICI, Ral o RAD1901 (RAD), (10<-8>o 10<-6>M). La expresión de ESR1 se detectó como en la figura 6A. Para las figuras 6C-6D, las células LTED MCF7 se sembraron en medio libre de rojo fenol complementado con FBS que se despojó de factores de crecimiento dos veces usando carbón vegetal. Para la figura 6C, después de 48 horas, las células se trataron durante 24 horas con E2 (10<-7>M) o SERD (10<-6>M) y se analizó ESR1 como en la figura 6A. Para la figura 6D, se trataron células LTED MCF7 con ICI o RAD1901 (RAD), (10<-11>- 10<-6>M) los días 1, 4 y 6 de un ensayo de proliferación de 8 días y se analizaron como en la figura 5.
[0134] Para la figura 7A, se detectó el control de carga de citoqueratina 18 (CK18) para las muestras ilustradas en la figura 6A. Para la figura 7B, se sembraron células BT483 en medio libre de rojo fenol complementado con CFS 48 horas antes del tratamiento con 10<-9>M E2 junto con ICI 182,780 (ICI), RAD1901 (RAD), GW7604 o 4-hidroxitamoxifeno (4OHT) (10<-11>-10<-6>M) durante 24 horas. Se evaluaron los niveles de ARNm del factor 1 de trébol del gen diana ESR1 (TFF1) usando RT qPCR después del aislamiento de ARN. La expresión de ARNm se normalizó al gen de mantenimiento 36B4 detectado de manera similar, y los niveles de expresión se presentan como veces de cambio en comparación con el control tratado con vehículo. Para la figura 7C, las células BT483 se trataron durante 24 horas con ICI (10<-13>-10<-7>M) o RAD1901 (RAD), (10<-11>-10<-5>M). La expresión de ESR1 y la citoqueratina 18 de control de carga en extractos de células completas se detectaron mediante inmunotransferencia (derecha). Los niveles de ESR1 relativos a CK18 se cuantificaron mediante densitometría usando Adobe Photoshop (izquierda). Para la figura 7D, las células BT483 se colocaron en placas en medio libre de rojo fenol complementado con CFS 24 horas antes del tratamiento, y se trataron con E210<-9>M, así como con los ligandos indicados (10<-11>-10<-6>M) en los días 1, 4 y 6 de un ensayo de proliferación de 8 días. El contenido en ADN tal como se evaluó mediante fluorescencia se midió como un sustituto para la proliferación celular. El aumento relativo en la fluorescencia del ADN se calculó normalizando los valores de referencia detectados en una placa duplicada de células que se cosechó el día 1 antes del tratamiento inicial. Los datos son representativos de al menos 3 experimentos independientes.
[0136] La regulación a la baja de la ESR1 por RAD1901 contribuyó significativamente a su eficacia antagonista (figura 6A). RAD1901 no tuvo ningún efecto sobre la expresión de ARNm de ESR1 (no mostrado). Sin embargo, tal como se observó en células tratadas con ICI, la regulación por disminución de ESR1 por RAD1901 se bloqueó completamente mediante pretratamiento de células con el inhibidor de proteasoma MG132 (figura 6B). Se obtuvieron resultados similares en la línea celular de cáncer de mama BT483 (figuras 7B-7D). Con fines comparativos, se evaluaron los niveles de expresión de ESR1 en células tratadas con tamoxifeno, que estabiliza la expresión de ESR1, y SERDs bazedoxifeno (BZA), GW7604 e ICI. Estos estudios revelaron que el grado de regulación negativa de ESR1 por RAD1901 fue similar al logrado por BZA en las mismas condiciones (figura 6C).
[0137] Para evaluar la importancia potencial de esta actividad de SERD, se evaluó la actividad de RAD1901 en células LTED MCF7, un modelo aceptado de resistencia a aromatasa en el que los compuestos con actividad antagonista de ER sola, como el tamoxifeno, fueron mínimamente efectivos (no mostrado). En este ensayo, se demostró que, al igual que ICI y BZA, RAD1901 reguló negativamente la expresión de ESR1 e inhibió la proliferación celular (figura 6D). Por lo tanto, considerando su actividad antagonista en varios modelos de cáncer de mama y su capacidad para regular a la baja ESR1, fue apropiado clasificar RAD1901 como una SERD.
[0139] Ejemplo 9
[0141] RAD1901 exhibe actividad de SERD dependiente de la dosis in vivo
[0143] La observación que RAD1901 exhibía las propiedades farmacológicas de una SERD fue inesperada dado que (a) se identificó en las pantallas de compuestos que manifiestan actividad agonista de ESR1 en el SNC y (b) se evaluó en ensayos clínicos como un tratamiento potencial para los síntomas vasomotores (sofocos) asociados con la menopausia, una indicación para la cual solo los estrógenos han demostrado ser efectivos. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos para los sofocos revelaron que RAD1901 presentaba una farmacología compleja. A la dosis más baja sometida a prueba pareció suprimir eficazmente los sofocos, pero fue ineficaz a las dosis más altas sometidas a prueba. Esta farmacología en forma de U invertida sugirió que a dosis bajas este compuesto puede tener una actividad agonista favorable, pero a dosis más altas domina la capacidad de RAD1901 para inducir el recambio de ESR1. Se realizó una serie de estudios para explorar las consecuencias funcionales de las complejas actividades farmacológicas de RAD1901in vivo.
[0145] Como primera etapa, se evaluó el impacto de RAD1901 en el peso húmedo uterino en ratones. Para este estudio, se administraron dosis crecientes de RAD1901 diariamente a ratones C57Bl/6 ovariectomizados que recibieron vehículo solo o E2 (10 µg/kg; una dosis de reemplazo fisiológico). Se incluyó un grupo de ratones que recibieron 10 mg/kg de raloxifeno con fines comparativos y de referencia. Se trataron ratones C57Bl/6 ovariectomizados (n = 5) diariamente durante 3 días con (figura 8A) vehículo o (figura 8B) estradiol (10 µg/kg) junto con vehículo, Ralox (10 mg/kg) o RAD1901 (RAD), (0,3-100 mg/kg). En la eutanasia, se midió el peso corporal así como el peso húmedo uterino antes de crioconservar el útero. Cuando se administró como agente único, se observó un aumento estadísticamente significativo en el peso uterino en aquellos animales que recibieron la dosis más baja de RAD1901 (0,3 mg/kg). Para la figura 8C, se analizó la expresión de ESR1 y β-actina en extractos elaborados a partir de tejidos uterinos pulverizados mediante inmunotransferencia como en la figura 5 (izquierda). La expresión de ESR1 con respecto a β-actina se cuantificó como en la figura 6 (derecha). Se determinó la regulación negativa significativa (* p < 0,05) de ESR1 mediante ANOVA seguido de la comparación de Bonferroni.
[0146] A dosis de 1 mg/kg y superiores, los pesos húmedos uterinos de los animales tratados eran indistinguibles de los animales tratados con vehículo (figura 8A). Además, se demostró que la administración de RAD1901 inhibe los aumentos dependientes de E2 en el peso húmedo uterino (figura 8B), una actividad que se rastreó con la regulación negativa dependiente de la dosis de la expresión de ESR1 (figura 8C). En particular, no se observó ninguna disminución en la expresión de ESR1 en animales tratados con 0,3 mg/kg, la dosis en la que se observó la actividad agonista de RAD1901 en el ensayo de peso húmedo uterino (figura 8C). Como se observó en el ensayo clínico para sofocos, RAD1901 exhibió una farmacología bifásica compleja que se manifiesta como actividad antagonista a las dosis más altas.
[0147] Ejemplo 10
[0148] RAD1901 exhibe actividad bifásica con respecto al crecimiento tumoral dependiente de ESR1
[0149] Como se muestra anteriormente, la dosis alta de RAD1901 (20 mg/kg) inhibió el crecimiento de tumores derivados de células MCF7 dependientes de ESR1 en ratones. Sin embargo, la observación de que el peso húmedo uterino aumentó en ratones tratados con dosis de RAD1901 que eran inferiores a las requeridas para efectuar el recambio de ESR1 destacó la necesidad de examinar si se manifestaba una farmacología bifásica similar en tumores de mama. Para evaluar adicionalmente la farmacología de RAD1901, se realizó un segundo estudio de tumor de xenoinjerto en el que se establecieron tumores MCF7 bajo estimulación con estrógenos. Para la figura 9A, se iniciaron tumores de xenoinjerto MCF7 en ratones nu/nu hembra ovariectomizados como en la figura 5. Los sedimentos de estrógeno se extirparon quirúrgicamente cuando los tumores alcanzaron un volumen de ~ 0,1 cm<3>, y los animales (n = 6-10) recibieron tratamiento diario con vehículo o RAD1901 (RAD), (0,3-10 mg/kg sc). Se presentó el volumen tumoral medio /- SEM por día de tratamiento. Se indicó la significancia en comparación con el vehículo (ANOVA de 2 vías de valores emparejados seguido de comparación de Bonferroni) (* p < 0,05, ** p < 0,0005). Para la figura 9B, se presentan gráficamente el peso húmedo uterino en el momento del sacrificio (medido como en la figura 8) y el % de cambio en el volumen tumoral (en comparación con el tamaño en la aleatorización) calculado usando la medición final registrada para los ratones en (figura 9A). Para las figuras 9C-9D, la expresión de genes diana de ESR1 en tumores se analizó esencialmente como en la figura 5. Se incluyeron muestras de estrógeno solo de la figura 5D para comparación. Para la figura 9E, los niveles de ESR1 en tejidos tumorales se analizaron como en la figura 8 y se normalizaron a Lamin-A detectada de manera similar. La regulación negativa significativa (* p < 0,05) se determinó por ANOVA seguido de comparación de Bonferroni.
[0150] Cuando los tumores alcanzaron un volumen de ~0,1 cm<3>, se suspendió el estrógeno y los animales se asignaron al azar al tratamiento con vehículo o RAD1901 (0,3, 1, 3 o 10 mg/kg). Como se observó en el ensayo de peso uterino, RAD1901 exhibió una respuesta bifásica, en la que se observó una estimulación significativa del crecimiento tumoral en animales tratados con 1 o 3 mg/kg de RAD1901 que no fue evidente a la dosis más alta (figura 9A). Aunque ciertamente menos de lo que se observó después de la estimulación con E2 (figura 5E), el aumento del volumen tumoral en los grupos de 1 y 3 mg/kg fue significativo y de magnitud similar a la de los agonistas parciales de ESR1. Curiosamente, una evaluación del tamaño final del tumor y el peso húmedo uterino de estos animales en el sacrificio reveló que la farmacología de RAD1901 se vio afectada tanto por la dosis como por el tejido. Específicamente, como se informó anteriormente en una cepa diferente de ratones, la estimulación del peso uterino fue evidente en ratones tratados con solo la dosis de 0,3 mg/kg de RAD1901, mientras que el tamaño del tumor aumentó significativamente en grupos de 1 o 3 mg/kg de RAD1901 (figura 9B). Mientras que la expresión de genes diana de ESR1 clásicos tales como PGR no se observó en los tumores en los grupos de tratamiento de 1 o 3 mg/kg (figura 9C), se observó la expresión de AGR2 (figura 9D) y otros genes regulados por SERM asociados con resistencia a tamoxifeno (no mostrado). El análisis de inmunotransferencia de extractos tumorales reveló una regulación negativa dependiente de la dosis de ESR1 por RAD1901 que reflejó sus acciones como inhibidor del crecimiento tumoral (figura 9E). En conjunto, estos datos resaltan la compleja farmacología de RAD1901 y enfatizan la importancia de desarrollar biomarcadores que lean sobre la actividad agonista parcial del fármaco y que puedan usarse para la optimización de la dosis en estudios clínicos.
[0151] Ejemplo 11
[0152] Elucidación de los mecanismos que distinguen a RAD1901 de otros SERD
[0153] Se determinó si la actividad agonista/antagonista dependiente de la dosis de RAD1901 se podía observar a nivel de la regulación del gen diana. Se han identificado conjuntos específicos de genes diana de ESR1 cuya expresión estaba regulada diferencialmente por estrógenos y SERM y que podrían usarse para distinguir entre diferentes SERM y SERD. Un subconjunto de estos genes, aquellos regulados por a) agonistas (sin o con una respuesta mínima a los SERM), b) SERM (sin o con poca respuesta a E2), o c) agonistas o SERM, se seleccionaron para perfilar la actividad de RAD1901.
[0155] Las células MCF7 se trataron durante 24 horas con vehículo 10<-7>M (Veh), ICI, 4OHT, raloxifeno (Ralox), E2 (10<-9>M) o RAD1901 (10<-9>-10<-6>M). La expresión de genes diana de ESR1 que responden a (figura 10A) agonistas, (figura 10B) principalmente SERM o (figura 10C) SERM y agonistas se analizó como en la figura 5. Los cambios relativos de estos y genes diana adicionales diseñados para evaluar la respuesta dependiente de la dosis a RAD1901 se presentan en la figura 11. Se detectó una regulación significativa del gen diana (* p < 0,05) en comparación con el control de vehículo mediante ANOVA de 2 vías seguido de LSD de Fisher (Graphpad Prism 6). La figura 10D muestra la interacción entre ESR1 y péptidos específicos de conformación en un sistema de dos híbridos de mamífero. Se transfectaron pocillos por triplicado de células SKBR3 con plásmidos que expresan ESR1 fusionado a VP16 junto con Gal4DBD solo (control) o Gal4DBD fusionado a péptidos que interactúan con ESR1 observados en el eje horizontal. A continuación, las células se trataron con los ligandos de ESR1 indicados (10<-7>M a menos que se indique lo contrario). La interacción de ESR1 con los constructos peptídicos de Gal4DBD se detectó a través de la activación de un constructo indicador de luciferasa que responde a Gal4 y se normalizó para detectar la actividad de β-galactosidasa expresada de manera constitutiva usando un segundo vector. La respuesta normalizada se expresó como aumento de veces sobre el nivel detectado de interacción entre Gal4DBD solo y ESR1-VP16 en ausencia de ligando (Veh). Para la figura 10E, el efecto de los SERM y SERD (10<-6>M) sobre la proliferación de células MCF7 en respuesta a E2 (10<-9>M) o insulina (2 x 10<-9>M) se evaluó como en la figura 5. Los tratamientos estadísticamente similares (ANOVA de 2 vías seguido de comparación de Bonferroni) se indican mediante letras. Para la figura 11, las células MCF7 se trataron durante 24 horas con vehículo 10<-7>M (Vehículo), ICI, 4OHT, raloxifeno (Ralox), E2 (10<-9>M) o RAD1901 (10<-9>-10<-6>M). La expresión de genes diana de ESR1 que responden a (A) agonistas, (B) principalmente SERM o (C) SERM y agonistas se analizó usando RT qPCR después del aislamiento de ARN. La expresión de ARNm se normalizó (análisis ΔΔCT) al mantenimiento de 36B4 detectado de manera similar. Los perfiles presentados en formato dendograma se analizaron con el algoritmo de agrupamiento jerárquico de Ward (JMP 11) usando datos estandarizados.
[0157] Reflejando la farmacología observadain vivo,el patrón de expresión de estos genes diana mostró una respuesta bifásica a RAD1901 con actividad agonista observada a dosis más bajas y actividad antagonista más completa evidente a dosis más altas (figuras 10A-10C y figura 11). Estos datos confirmaron la farmacología única de RAD1901 y sugirieron que este fármaco puede funcionar mediante un mecanismo que era distinto de otros reguladores a la baja de ESR1.
[0159] La farmacología de los ligandos de ESR1 refleja su influencia sobre la estructura global del receptor y sobre el impacto que esto tiene sobre el reclutamiento de correguladores. Dada la distinta farmacología exhibida por RAD1901, puede permitir que ESR1 adopte una conformación única. Se usó una herramienta de perfilado conformacional para interrogar al complejo ESR1-RAD1901. En este ensayo, se usó un ensayo de dos híbridos modificado para evaluar la unión de una serie de péptidos cortos que examinan las superficies de interacción proteína-proteína en ESR1 que se presentaron cuando estaban ocupadas por diferentes ligandos. Tal como se muestra en la figura 10D, el perfil de interacción observado en presencia de RAD1901 fue completamente distinto de cualquier otro ligando conocido. Notable fue la capacidad de RAD1901 para desacoplar la superficie de unión al corregulador clásica (AF2) como se indica por la disminución de la interacción con los péptidos que informan sobre la "actividad agonista" (ASC1 y PGC1). No se observó interacción con péptidos que informan sobre las estructuras ESR1 adoptadas al unirse al tamoxifeno (αβV) o ICI (βI2). Hubo una interacción significativa de αII en presencia de RAD1901, un péptido que informa sobre una superficie de interacción proteína-proteína críptica en la región bisagra del receptor. RAD1901 permitió que ESR1 asumiera una conformación única que era distinta de la aparente tras la unión de agonistas, el tamoxifeno SERM y otros SERD conocidos (figura 10D).
[0161] Además de los agonistas clásicos, la actividad transcripcional de ESR1 también puede inducirse tratando células con factores de crecimiento tales como EGF, IGF1 o insulina. Si bien era probable que los mecanismos subyacentes a esta actividad "independiente del ligando" fueran complejos, esta vía alternativa de activación contribuye a la resistencia a la terapia endocrina en el cáncer de mama. La farmacología comparativa de RAD1901 se evaluó por su capacidad para suprimir la activación dependiente del factor de crecimiento de ESR1. En este ensayo, se determinó que aunque todos los SERM y SERD sometidos a prueba inhibieron la proliferación estimulada por E2, solo BZA e ICI inhibieron de manera eficaz la proliferación estimulada por insulina, mientras que 4OHT, Ralox y RAD1901 no tuvieron efecto (figura 10E). Estos resultados confirman el mecanismo de acción único de RAD1901. RAD1901 puede administrarse en combinación con otro fármaco que inhibe la activación independiente del ligando de ESR1 para lograr la respuesta clínica máxima.
[0163] Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos adjuntos son meramente ilustrativos y no deben tomarse como limitaciones del alcance de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
[0164] Para los expertos en la técnica serán evidentes diversos cambios y modificaciones en las realizaciones descritas. Tales cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermedios, síntesis, composiciones, formulaciones o métodos de uso de la invención, pueden realizarse sin alejarse del alcance de la misma.

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES
1. Compuesto de (R)-6-{2-{etil[4-(2-etilaminoetil)bencil]amino}-4-metoxifenil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol para su uso en el tratamiento de un cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno en un sujeto, en el que el cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno es resistente a un modulador de receptor de estrógeno y en el que el compuesto se administra en una cantidad eficaz.
2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno es resistente de novo al modulador de receptor de estrógeno.
3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que se adquiere la resistencia al modulador del receptor de estrógeno.
4. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el modulador de receptor de estrógeno es un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM).
5. Compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que el SERM es tamoxifeno, idoxifeno, raloxifeno o ICI 182,780.
6. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se administra mediante administración oral, administración intravenosa, inyección intradérmica, inyección intramuscular o inyección subcutánea.
7. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, que comprende además administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de cinasa 4 y 6 dependiente de ciclina (inhibidor de CDK4/6), un antiestrógeno, un ligando de ácido retinoico o receptor X retinóxico, una antiprogestina, un antiandrógeno, vitamina D o metabolito de la misma, un inhibidor de farnesil transferasa, un agonista de PPARα o gamma y un inhibidor de MAP cinasa.
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