RS64115B1 - Lečenje kancera dojke upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena - Google Patents

Lečenje kancera dojke upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena

Info

Publication number
RS64115B1
RS64115B1 RS20230271A RSP20230271A RS64115B1 RS 64115 B1 RS64115 B1 RS 64115B1 RS 20230271 A RS20230271 A RS 20230271A RS P20230271 A RSP20230271 A RS P20230271A RS 64115 B1 RS64115 B1 RS 64115B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
rad1901
estrogen receptor
cancer
esr1
compound
Prior art date
Application number
RS20230271A
Other languages
English (en)
Inventor
Suzanne E Wardell
Erik R Nelson
Donald P Mcdonnell
Original Assignee
Univ Duke
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54196487&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64115(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US14/512,061 external-priority patent/US9421264B2/en
Application filed by Univ Duke filed Critical Univ Duke
Publication of RS64115B1 publication Critical patent/RS64115B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/5685—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone having an oxo group in position 17, e.g. androsterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
IZJAVA O INTERESU VLADE
[0001] Ovaj pronalazak je napravljen uz podršku vlade pod R37DK048807 koji je dodelio Nacionalni institut za zdravlje. Vlada ima određena prava na pronalazak.
TEHNIČKA OBLAST
[0002] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje za upotrebu u lečenju kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena kod subjekta, pri čemu je kancer dojke pozitivan na receptor estrogena otporan na modulator receptora estrogena i gde je pomenuto jedinjenje selektivni modulator receptora estrogena (SERM).
OSNOVA
[0003] Receptor estrogena (ER) je faktor transkripcije zavisan od liganda čija ekspresija daje ciljnim ćelijama sposobnost da reaguju na estrogene. U odsustvu aktivirajućeg liganda, ER se nalazi u ćeliji u neaktivnom obliku unutar velikog kompleksa inhibitornog proteina. Međutim, nakon vezivanja liganda, receptor prolazi kroz aktivirajuću konformacionu promenu što rezultira njegovim oslobađanjem iz kompleksa inhibitornog proteina, spontanom dimerizacijom i naknadnom interakcijom sa pojačivačima koji se nalaze unutar ciljnih gena. U zavisnosti od promotorskog konteksta vezanog receptora i kofaktora koji se regrutuju za receptor u određenoj ćeliji, on može pozitivno ili negativno da reguliše transkripciju ciljnog gena. Dakle, isti kompleks ER-liganda može imati veoma različite aktivnosti u različitim ćelijama, zapažanje koje objašnjava kako estrogeni, koji se generalno smatraju reproduktivnim hormonima, pokazuju aktivnosti u kostima, kardiovaskularnom sistemu i mozgu koje nisu povezane sa reproduktivnom funkcijom.
[0004] Dok se molekularne determinante delovanja ER značajno razlikuju između ciljnih ćelija, očekivalo se da će iskorišćavanje ove složenosti dati farmaceutske proizvode sa procesnim ili tkivnim selektivnim aktivnostima. Prvi dokazi u prilog ovoj hipotezi došli su iz studija koje su ispitivale farmakološke aktivnosti „antiestrogena“ tamoksifena. Identifikovan kao antagonist visokog afiniteta za ER i razvijen kao tretman za ER-pozitivan kancer dojke, ubrzo je postalo očigledno da, iako se tamoksifen može suprotstaviti dejstvu estrogena u dojkama, on pokazuje agonističku aktivnost u kostima, materici i kardiovaskularnom sistemu. Odražavajući ovaj spektar aktivnosti, tamoksifen je reklasifikovan kao selektivni modulator receptora estrogena (SERM).
[0005] Kancer dojke i dalje je najčešće dijagnostikovan kancer među ženama i vodeći uzrok smrtnosti od kancera. Dok su ciljane terapije kao što su SERM tamoksifen i inhibitori aromataze u početku efikasne u lečenju tumora pozitivnih na alfa receptor estrogena (ESR1), de novo i stečena rezistencija ostaju prepreka trajnim kliničkim odgovorima, posebno u uslovima uznapredovale bolesti. ESR1 je terapeutsko ciljno mesto kod kancera dojke koji su otporni na endokrine intervencije prve i druge linije, što je nalaz koji je podstakao razvoj (a) SERM sa mehanizmom koji se razlikuje od tamoksifena i (b) selektivnih degradatora receptora estrogena (SERD), kompetitivni antagonisti čija interakcija sa ESR1 indukuje njegovu proteazom zavisnu degradaciju. Fulvestrant, SERD, bio je efikasan i kao terapija prve i druge linije kod uznapredovalog kancera dojke; međutim, farmaceutska svojstva ovog leka mogu se dokazati kao ograničavajuća za dozu kod relapsa/rezistentnih tumora dojke koji nose mutacije ESR1 za koje je poznato da smanjuju potenciju SERD. Klinička efikasnost fulvestranta, selektivnog degradatora receptora estrogena (SERD) koji pokreće degradaciju receptora, potvrdila je da ESR1 često ostaje uključen u kancere rezistentne na endokrinu terapiju.
[0006] Povećana incidencija moždanih metastaza kancera dojke (BCBM) predstavlja novi izazov u lečenju pacijenata sa uznapredovalim kancerom dojke. Rastući uspeh poboljšanih tretmana sistemskih bolesti omogućio je ispoljavanje BCBM koji ranije ne bi uticao na morbiditet i mortalitet povezan sa kancerom dojke. Privilegovano okruženje mozga, koje održava relativno neporozna krvno-moždana barijera, predstavlja značajnu prepreku za uspešno ciljanje BCBM, što dovodi do upotrebe operacije gama nožem i/ili zračenja celog mozga u pokušaju da se lezije na mozgu smanje ili uklone hirurški. Prednosti ovih tretmana moraju biti pažljivo izbalansirane sa neurološkim deficitom kao rezultatom lečenja.
[0007] Iako je napravljen značajan napredak u ciljanju signalne ose estrogena za lečenje kancera dojke i osteoporoze, sličan napredak nažalost još uvek nije postignut u razvoju bezbednih i efikasnih tretmana za klimakterična stanja ili vazomotorne poremećaje koji su povezani sa deprivacijom estrogena. Postoji značajan interes za razvoj novih SERM koji se mogu koristiti za lečenje vazomotornih simptoma, ali koji ne pokazuju mitogene aktivnosti u dojci ili materici.
[0008] Dok su se tamoksifen i inhibitori aromataze pokazali efikasnim u lečenju kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena (ER+), incidenca rezistencije ostaje značajna, posebno u okruženju uznapredovalog/metastatskog kancera dojke. Dodatna klasa terapije ciljanja estrogenskih receptora, selektivni degradatori receptora estrogena (SERD), nedavno je došla do izražaja. Ova sredstva su se pokazala efikasnim u predkliničkim modelima kancera dojke koji su otporni na tamoksifen ili inhibitore aromataze, što je dovelo do njihove evaluacije u kliničkim ispitivanjima. Međutim, ova sredstva takođe ne prolaze lako krvno-moždanu barijeru, što sugeriše da će biti neefikasni u ciljanju BCBM. Bilo bi korisno imati druge opcije lečenja koje mogu da prodru kroz krvno-moždanu barijeru i/ili selektivno ciljaju specifične aktivnosti tkiva koje reaguju na aktivaciju ER. WO2009/137104 A1 opisuje kombinovanu terapiju za kancer dojke koja sadrži antiestrogeno sredstvo. Karakterizacija farmakofornih svojstava novih selektivnih regulatora estrogenskih receptora (SERD) je otkrivena od strane Karen J. Kieser et al., u J. Med. Chem. 2010, 53, 3320-3329.
REZIME
[0009] Predmet pronalaska je kao što je navedeno u priloženim zahtevima. Reference na postupke lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.
[0010] Jedan aspekt pronalaska se odnosi na jedinjenje (R)-6-{2-{etil[4-(2-etilaminoetil)benzil]amino}-4-metoksifenil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol za upotrebu u lečenju kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena kod subjekta, pri čemu je kancer dojke pozitivan na receptor estrogena otporan na modulator receptora estrogena i gde se jedinjenje primenjuje u efektivnoj količini od oko 200 mg/dan do oko 500 mg /dan.
[0011] Poželjni primeri izvođenja su izloženi u podzahtevima.
[0012] Kancer može biti de novo otporan na modulator estrogenskih receptora. Može se steći otpornost na modulator receptora estrogena. Modulator receptora estrogena može biti selektivni modulator receptora estrogena (SERM). SERM može biti tamoksifen, idoksifen, raloksifen ili ICI 182,780. Jedinjenje se može primeniti oralnom primenom, intravenskom primenom, intradermalnom injekcijom, intramuskularnom injekcijom ili subkutanom injekcijom. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 može dalje da obuhvata primenu efikasne količine najmanje jednog jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od ciklin zavisnog inhibitora kinaze 4 i 6 (CDK4/6 inhibitor), antiestrogena, liganda retinoične kiseline ili retinoksičnog X receptora, antiprogestina, antiandrogena, vitamina D ili njegovog metabolita, inhibitora farnezil transferaze, PPARα ili gama agonista i inhibitora MAP kinaze.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0013]
SL. 1 prikazuje da tretman sa (R)-6-{2-{etil[4-(2-etilaminoetil)benzil]amino}-4-metoksifenil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-olom ("RAD1901") rezultira smanjenjem ekspresije i aktivnosti ER u zavisnosti od doze. SL. 1A pokazuje da su ćelije kancera dojke MCF7 tretirane 4 sata kako je naznačeno pre Western blot detekcije ER i punjenja kontrolnog citokeratina (CK). SL.
1B prikazuje miševe sa ovariektomijom koji nose MCF7 tumore ksenografta koji su svakodnevno tretirani sa RAD1901 ("RAD") ili tamoksifenom ("Tam") u kontekstu nastavka lečenja estrogenom.
SL. 2 pokazuje mehanizam kojim RAD1901 smanjuje ekspresiju ER. SL. 2A prikazuje ekspresiju proteina ERa u ekstraktima celih ćelija prethodno tretiranih inhibitorima transkripcije ili translacije pre tretmana sa RAD1901, analiziranih imunoblotom. SL. 2B prikazuje ekspresiju iRNK ERa u slično tretiranim ćelijama.
SL. 3 prikazuje interakciju između ER i peptida specifičnih za konformaciju u dvohibridnom sistemu sisara.
SL. 4 prikazuje da RAD1901 pokazuje regulaciju agonista/antagonista zavisne od doze ER transaktivacije ciljnih gena.
SL. 5A-5F pokazuju da RAD1901 inhibira aktivnost ESR1 in vitro i in vivo.
SL. 6A-6D pokazuju da RAD1901 smanjuje ekspresiju ESR1 kroz degradaciju receptora. SL. 7A-7C pokazuju da su efekti RAD1901 na ćelije kancera dojke BT483 slični onima uočenim u MCF7 ćelijama.
SL. 8A-8C pokazuju da je in vivo farmakologija RAD1901 je bila pod uticajem SERD aktivnosti.
SL. 9A-9E pokazuju da je RAD1901 pokazao stimulaciju rasta MCF7 ksenografskih tumora zavisnu od doze.
SL. 10A-10E pokazuju da je RAD1901 ispoljavao bifaznu agonističku/antagonističku aktivnost na ESR1 na način zavisan od doze.
SL. 11 prikazuje relativnu promenu u ekspresiji ESR1 ciljnih gena i dodatnih ciljnih gena koji reaguju na agoniste, prvenstveno SERM, ili SERM i agoniste.
DETALJAN OPIS
[0014] Ovo otkriće obezbeđuje postupak lečenja subjekta koji pati od kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena koji je otporan na modulator receptora estrogena, kao što je kancer dojke otporan na tamoksifen. Postupci uključuju primenu na subjekta SERM, tj. RAD1901. RAD1901 je SERM/SERD hibrid koji pokazuje složenu i jedinstvenu farmakologiju u modelima kancera dojke, sa aktivnošću agonista/antagonista zavisnim od doze koja je prikazana na tkivno selektivan način. RAD1901 ispoljava željene farmakološke aktivnosti i pokazuje značajnu penetraciju u mozag kada se proceni kod žena u postmenopauzi, posebno jedinstven odgovor na dozu, pri čemu su niže doze leka efikasnije u ublažavanju valunga. RAD1901 izaziva valunge kod zdravih žena u postmenopauzi na način koji zavisi od doze, tako da RAD1901 može efikasno inhibirati delovanje receptora estrogena u mozgu.
[0015] Promet ERa je značajno povećan nakon vezivanja RAD 1901, aktivnost koja je izraženija pri višim koncentracijama leka (SL.1). Ovaj lek pokazuje neke od karakteristika koje se generalno pripisuju selektivnim degradatorima estrogenskih receptora (SERD). Dakle, pri nižim dozama RAD1901 ispoljava delimičnu aktivnost agonista, tj. SERM aktivnost, omogućavajući ublažavanje valunga, ali SERD aktivnost jedinjenja dominira kada je receptor izložen višim koncentracijama. Ovo otkriće opisuje in vitro mehanizam kojim RAD1901 utiče na ekspresiju ER i istražuje mogući rezultat takve akcije in vivo.
[0016] Kao što je prikazano u nastavku, RAD1901 iznenađujuće ima sposobnost da razgradi estrogenski receptor. Kako in vitro tako i in vivo studije su od tada pokazale da antagonistička aktivnost ovog liganda korelira sa degradacijom estrogenskih receptora na način koji zavisi od doze. RAD1901 takođe inhibira estrogenski zavisan rast tumora ksenotransplantata kancera dojke i može se koristiti za lečenje kancera dojke, kao što je kancer dojke otporan na tamoksifen.
[0017] RAD1901 je jedinstven među SERM i SERD po tome što se ovaj lek akumulira u mozgu, okruženju u kojem se penetracija SERM istorijski smatrala prilično niskom. Utvrđeno je da je aktivnost receptora estrogena važna u rastu tumora otpornih na inhibitore aromataze i/ili tamoksifena, a pokazalo se da lečenje sa SERD ima kliničku korist. Dok otkriće da RAD1901 pokazuje SERD aktivnost svakako sugeriše potencijalnu korisnost u lečenju napredujućih ER+ tumora dojke, što nije bilo shvaćeno pre ovog otkrića, ciljanje ER aktivnosti za lečenje ER+ kancera mozga predstavlja novu granicu za upotrebu i SERM i SERD, jer RAD1901 predstavlja prvi SERM/SERD koji može dovoljno prodreti u mozak da bi pokazao efikasnost. Pošto se BCBM generalno dijagnostikuje kasno u progresiji bolesti ER+ metastatskog kancera dojke, pacijenti će generalno već biti lečeni endokrinim terapijskim sredstvima (tj. tamoksifenom ili inhibitorima aromataze). Dakle, dok SERM kao što je tamoksifen imaju nisku penetraciju u mozak i pokazali su efikasnost u anegdotskim slučajevima BCBM koji su detaljno opisani u literaturi, SERD aktivnost RAD1901 postaje ključna za terapeutski potencijal ovog jedinjenja za lečenje BCBM, pošto je nađeno da su SERD efikasni kod kancera dojke koji su otporni na SERM ili terapiju inhibitorima aromataze.
1. Definicije
[0018] Termini „sadrže(i)“, „ukljućuju(e)“, „imati“, „ima“, „može“, „sadrže(i)“ i njihove varijante, kako se ovde koriste, imaju za cilj da budu prelazne faze, termini ili reči otvorenog tipa koje ne isključuju mogućnost dodatnih radnji ili struktura. Oblici jednine „a“, „i“ i „the“ uključuju reference u množini osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Ovo otkriće takođe razmatra druge primere izvođenja koji "sadrže", "sastoje se od" i "sastoje se u suštini od", primera izvođenja ili elemenata predstavljenih ovde, bez obzira da li su eksplicitno izloženi ili ne.
[0019] Za navođenje numeričkih opsega ovde, svaki broj između sa istim stepenom preciznosti je eksplicitno razmatran. Na primer, za opseg od 6-9, uz 6 i 9 se razmatraju brojevi 7 i 8, a za opseg 6.0-7.0, broj 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, i 7.0 su eksplicitno razmatrani.
[0020] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje koje obično razume stručnjak u ovoj oblasti. U slučaju sukoba, ovaj dokument, uključujući definicije, će imati kontrolu. Poželjni postupci i materijali su opisani u nastavku, iako su postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog pronalaska. Materijali, postupci i primeri koji su ovde otkriveni su samo ilustrativni i nemaju nameru da budu ograničavajući.
[0021] Termin "primena" ili "primenjivanje", kako se ovde koristi, odnosi se na obezbeđivanje, dovođenje u kontakt i/ili isporuku SERM bilo kojim odgovarajućim putem da bi se postigao željeni efekat. Ova sredstva se mogu primenjivati na subjekta na brojne načine uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralno, okularno, nazalno, intravenski, lokalno, kao aerosolovi, supozitorije, itd. i mogu se koristiti u kombinaciji.
[0022] "Inhibitor aromataze" kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje cilja aromatazu, koja je enzim uključen u biosintezu estrogena. Inhibitori aromataze mogu blokirati proizvodnju estrogena ili blokirati dejstvo estrogena na receptore.
[0023] "Krvno-moždana barijera" ili "BBB" kako se ovde koristi odnosi se na visoko selektivnu barijeru permeabilnosti koja odvaja cirkulišuću krv od ekstracelularne tečnosti mozga u centralnom nervnom sistemu. Krvno-moždana barijera može sprečiti određene lekove da uđu u moždano tkivo i predstavlja ograničavajući faktor u isporuci mnogih periferno primenjenih sredstava u centralni nervni sistem.
[0024] "Kancer dojke" kako se ovde koristi odnosi se na tip kancera koji potiče i razvija se u dojci. "Metastatski kancer dojke" se odnosi na kancer dojke koji se širi van dojke do limfnih čvorova, kostiju ili drugih područja.
[0025] "Metastaze kancera dojke u mozgu" i "BCBM" kako se ovde koriste naizmenično se odnose na kancer dojke koji je metastazirao u mozgu. BCBM se može javiti kod do 10-15% pacijenata sa kancer dojke. BCBM može brzo da napreduje i može da izazove komplikacije opasne po život, kao što su povećan intrakranijalni pritisak, hernijacija mozga i napadi. Radioterapija je tretman BCBM jer brzo zaustavlja progresiju tumora i može izazvati odgovor kod većine pacijenata.
[0026] "Kancer" kako se ovde koristi odnosi se na nekontrolisani i neregulisani rast abnormalnih ćelija u telu. Ćelije kancera se takođe nazivaju maligne ćelije. Kancer može zahvatiti obližnje delove tela, a može se proširiti i na udaljenije delove tela kroz limfni sistem ili krvotok. Kanceri uključuju adrenokortikalni karcinom, analni kancer, kancer mokraćne bešike, tumor mozga, kancer dojke, karcinoidni tumor, gastrointestinalni, karcinom nepoznatog primarnog mesta, kancer grlića materice, kancer debelog creva, kancer endometrijuma, kancer jednjaka, kancer ekstrahepatične žučne mreže, Ewing-ovu familiju tumora (PNET), ekstrakranijalni tumor germinativnih ćelija, intraokularni melanom kancer oka, kancer žučne kese, gastrični kancer (želudca), tumor ekstragonadalnih germinativinih ćelija, gestacijski trofoblastični tumor, kancer glave i vrata, kancer hipofarinksa, karcinom ćelija ostrvaca, kancer bubrega (kancer renalnih ćelija), kancer larinksa, akutnu limfoblastičnu leukemiju, leukemiju, akutni mijeloid, hroničnu limfocitnu leukemiju, hroničnu mijelogenu leukemiju, leukemiju dlakavih ćelija, kancer usne i usne duplje, kancer jetre, nesitnoćelijski kancer pluća, sitnoćelijski kancer pluća, limfom povezan sa SIDA-om, limfom centralnog nervnog sistema (primarni), kožni limfom T-ćelija, limfom Hodgkin-ove bolesti, limfom Hodgkin-ove bolesti, maligni mezoteliom, melanom, karcinom Merkelovih ćelije, metastatički skvamozni kancer vrata sa okultnim primarnim, multipli mijelom i druge neoplazme plazma ćelija, mikoza fungoides, mijelodisplastični sindrom, mijeloproliferativne poremećaje, kancer nazofarinksa, auroblastom, oralni kancer, orofaringealni kancer, osteosarkom, epitelijalni kancer jajnika, tumor germinativnih ćelija jajnika, kancer pankreasa, egzokrini, kancer pankreasa, karcinom ćelija ostrvaca, kancer paranazalnih sinusa i nosne šupljine, kancer paratiroidne žlezde, kancer penisa, kancer hipofize, neoplazma plazma ćelija, kancer prostate, rabdomiosarkom, kancer rektuma, kancer renalnih ćelija (kancer bubrega), prelazne ćelije bubrežne karlice i uretera, kancer pljuvačne žlezde, Sezary-ev sindrom, kancer kože, kancer tankog creva, sarkom mekog tkiva, kancer testisa, maligni timom, kancer štitne žlezde, kancer uretre, kancer materice, neuobičajeni pedijatrijski kancer, kancer vagine, kancer vulve i Wilms-ov tumor.
[0027] Termin "efikasna doza" kako se ovde koristi označava dozu leka koja je efikasna u vremenskim periodima neophodnim za postizanje željenog terapeutskog rezultata. Efikasnu dozu može odrediti stručnjak u ovoj oblasti i može varirati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost, pol i težina individue, kao i sposobnost leka da izazove željeni odgovor kod individue. Ovaj termin kako se ovde koristi može se takođe odnositi na količinu efikasnu za postizanje željenog in vivo efekta kod životinje, sisara ili čoveka, kao što je smanjenje i/ili inhibiranje funkcije receptora estrogena. Terapeutski efikasna količina se može primeniti u jednoj ili više primena (npr., sredstvo se može primeniti kao preventivni tretman ili terapeutski u bilo kojoj fazi progresije bolesti, pre ili posle simptoma i slično), aplikacijama ili dozama i nije namenjen da se ograniči na određenu formulaciju, kombinaciju ili put primene. U okviru ovog otkrića je da SERM može biti primenjen u različitim vremenima tokom tretmana subjekta. Vreme primene i korišćene doze zavisiće od nekoliko faktora, kao što je cilj lečenja (npr., lečenje naspram sprečavanje), stanje subjekta, itd. i može ih lako odrediti stručnjak u ovoj oblasti.
[0028] "Kancer zavisan od estrogena" ili "kancer pozitivan na receptor estrogena" kako se ovde naizmenično koristi odnosi se na tumor koji sadrži ćelije pozitivne na receptor estrogena (ER), tj. ćelije koje imaju receptore za estrogen, a na prisustvo estrogena reaguju povećanom proliferacijom. Kancer zavisan od estrogena može uključivati kancer dojke, kancer jajnika ili kancer endometrijuma. "Kancer dojke pozitivan na receptor estrogena" je vrsta kancera dojke koja je osetljiva na estrogen.
[0029] "Receptor estrogena" ili "ER" kako se ovde koristi naizmenično se odnosi na receptor koji je aktiviran hormonom estrogenom i koji je član porodice nuklearnih hormona intracelularnih receptora. Postoje dve različite izoforme receptora estrogena, koje se nazivaju α (takođe se nazivaju „ERa“) i β (takođe se nazivaju „ERb“). ERa i ERb geni su kodirani pomoću ESR1 i ESR2 gena, respektivno. Hormonski aktivirani receptori estrogena formiraju dimere i mogu formirati homodimere ili heterodimere. Oba ER su široko eksprimirana u različitim tipovima tkiva.
[0030] "Nishodni regulatori receptora estrogena" kako se ovde koriste odnosi se na lek ili jedinjenje koje vezuje i nishodno reguliše ekspresiju receptora estrogena.
[0031] "Kancer dojke negativan na receptor estrogena" ili "estrogen nezavisan kancer dojke" kako se ovde naizmenično koriste odnose se na tumor koji ne sadrži ćelije pozitivne na receptor estrogena, tj. ćelije kojima nedostaju receptori estrogena i ne zavisi od prisustva estrogena za tekuću proliferaciju.
[0032] "HER2 interventni lek" ili "inhibitor HER2" kako se ovde koristi naizmenično se odnosi na jedinjenje koje ciljno deluje na humani receptor epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 je član porodice receptora epidermalnog faktora rasta i uključen je u razvoj i napredovanje određenih agresivnih tipova kancera dojke, kao što je kancer dojke zavisan od estrogena. Inhibitor HER2 može biti tirozin kinaza ili monoklonsko antitelo.
[0033] "Metastatski kancer" kako se ovde koristi odnosi se na kancer koji se proširio sa dela tela gde je počeo (primarno mesto) na druge delove tela.
[0034] "Kancer pozitivan na receptor progesterona" kako se ovde koristi odnosi se na tumor koji sadrži ćelije pozitivne na receptor progesterona (PR+), tj. ćelije koje imaju receptore za progesteron, koje na prisustvo progesterona reaguju povećanom proliferacijom.
[0035] "Selektivni degradatori receptora estrogena" ili "SERD" kako se ovde koriste naizmenično se odnose na jedinjenje koje stupa u interakciju sa ER i izaziva konformacionu promenu koja rezultira degradacijom receptora.
[0036] "Selektivni modulatori receptora estrogena" ili "SERM" kako se ovde koriste naizmenično se odnose na jedinjenje koje je u interakciji sa ER i čije se relativne aktivnosti agonista/antagonista manifestuju na ćelijski selektivan način. Sprečavanje vezivanja estrogena za receptor estrogena može dovesti do smanjene proliferacije ćelija kancera zavisnih od estrogena.
[0037] Termin "subjekat", "pacijent" ili "subjekat u postupku" kako se ovde koristi naizmenično, označava bilo kog kičmenjaka, uključujući, ali ne ograničavajući se na, sisara (npr., krava, svinja, kamila, lama, konj, koza, zec, ovca, hrčci, zamorac, mačka, pas, pacov i miš, primat koji nije čovek (na primer, majmun, kao što je makaki ili rezus majmun, šimpanza itd.) i čovek). U nekim primerima izvođenja, subjekat ili subjekat može biti čovek ili nehuman. U nekim primerima izvođenja, subjekat može biti čovek koji ima rizik od razvoja ili već pati od kancera.
[0038] "Kancer dojke rezistentan na tamoksifen" kako se ovde koristi odnosi se na kancer dojke koji reaguje na lečenje tamoksifenom.
[0039] "Lečiti", "lečenje" ili "tretman" se ovde koriste naizmenično da opišu reverziju, ublažavanje ili inhibiranje napredovanja bolesti, ili jednog ili više simptoma takve bolesti, na koje se taj termin odnosi. U zavisnosti od stanja subjekta, termin se takođe odnosi na prevenciju
1
bolesti i uključuje prevenciju početka bolesti ili sprečavanje simptoma povezanih sa bolešću. Lečenje se može izvoditi na akutni ili hronični način. Termin se takođe odnosi na smanjenje težine bolesti ili simptoma povezanih sa takvom bolešću pre nego što se bolest pojavi. Takva prevencija ili smanjenje težine bolesti pre bolesti odnosi se na primenu SERM na subjekta koji u vreme primene nije bio zaražen bolešću. "Prevencija" se takođe odnosi na prevenciju ponavljanja bolesti ili jednog ili više simptoma povezanih sa takvom bolešću. "Lečenje" i "terapijski" se odnose na čin lečenja, kao što je "lečenje" definisano gore.
2. Postupci lečenja kancera sa SERM
[0040] Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1.
[0041] Primeri drugih SERMS su opisani u SAD Patentu br. 7,612,114, SAD Patentu br.
7,960,412, SAD Patentu br. 8,399,520, Patentnoj objavi br. US 2009-0325930, i patentnoj objavi SAD br. US 2006-0116364. Može se primeniti efikasna količina jedinjenja.
(a) Doze
[0042] Generalno, doza primenjenog SERM će varirati u zavisnosti od faktora kao što su starost pacijenta, težina, visina, pol, opšte zdravstveno stanje i prethodna medicinska istorija. Režimi doziranja se mogu prilagoditi da bi se obezbedio optimalan željeni odgovor (npr. terapeutski ili profilaktički odgovor). Na primer, može se primeniti jedan bolus, može se primeniti nekoliko podeljenih doza tokom vremena ili doza može biti proporcionalno smanjena ili povećana kao što je naznačeno potrebama terapijske situacije. Posebno je korisno formulisati parenteralne kompozicije u obliku jedinične doze radi lakše primene i uniformnosti doziranja. Jedinični oblik doze kako se ovde koristi odnosi se na fizički diskretne jedinice koje su pogodne kao jedinstvene doze za subjekte sisara koji se testiraju; svaka jedinica koja sadrži unapred određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat u kombinaciji sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacije za oblike jedinične doze ovog pronalaska su diktirane i direktno zavise od (a) jedinstvenih karakteristika aktivnog jedinjenja i posebnog terapeutskog ili profilaktičkog efekta koji treba da se postigne i (b) ograničenja svojstvenih veštini mešanja takvo aktivno jedinjenje za lečenje osetljivosti kod pojedinaca.
[0043] SERM se primenjuje na pacijenta u količini od oko 200 mg/dan do oko 500 mg/dan (npr., 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, ili 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 ili 500 mg/dan), uključujući bilo koju dnevnu ili višestruku dozu koja spada u taj raspon ukupne dnevne doze.
[0044] Pored toga, stručnjak iz date oblasti tehnike u ovoj oblasti bi takođe znao kako da prilagodi ili modifikuje promenljive kao što su doziranje, raspored doziranja i putevi primene, prema potrebi, za datu osobu.
[0045] Dalje, dozu SERM može odrediti stručnjak iz darte oblasti tehnike i može varirati u zavisnosti od faktora kao što su stanje bolesti, starost, pol i težina individue, kao i sposobnost SERM da izazove željeni odgovor kod individue. Doza je takođe ona u kojoj su toksični ili štetni efekti SERM, ako ih ima, nadjačani terapeutski korisnim efektima. Dalje treba razumeti da za svakog određenog subjekta, specifični režimi doziranja treba da se prilagođavaju tokom vremena u skladu sa individualnim potrebama i profesionalnom procenom osobe koja primenjuje ili nadgleda primenu kompozicija.
(b) RAD1901
[0046] SERM je RAD1901. Videti SL.5A. RAD1901 je modulator ESR1 koji funkcioniše kao slaba aktivnost delimičnog agonista pri nižim dozama jedinjenja i kao antagonist pri višim dozama. Iako RAD1901 može efikasno da leči vazomotorne simptome, njegova farmakologija je složena. RAD1901 je jedinstven među SERM po tome što pokazuje kompleksnu aktivnost agonista/antagonista u zavisnosti od doze. Tretman ER pozitivnih ćelija kancera dojke sa RAD1901 u MCF7 i BT483 ćelijama rezultirao je izraženom dozom zavisnom regulacijom ekspresije receptora. RAD1901 je jedinstven SERM po tome što očigledno ima relativnu aktivnost agonista/antagonista u mozgu koja je određena dozom. U malim dozama RAD1901 se ponaša kao SERM jer ispoljava estrogensku aktivnost. Pri visokim dozama, RAD1901 može funkcionisati kao SERD, preokrećući odgovor.
[0047] Dok se ciljno delovanje na signalnu osu estrogena pokazalo efikasnim u lečenju kancera dojke i osteoporoze, neophodna je bezbedna terapija koja ublažava vazomotoriku. Dok se ulažu napori da se odgovori na ovu neispunjenu medicinsku potrebu korišćenjem tkivno specifičnih estrogenskih kompleksa (TSEC) koji kombinuju estrogene i SERM sa namerom da inhibiraju delovanje estrogena samo u nekim tkivima (tj. dojke i materice), preliminarni klinički podaci sugerišu da RAD1901 može da postigne isti medicinski cilj bez izlaganja pacijenta estrogenu. Očigledna regulacija ER u zavisnosti od doze od strane RAD1901 sugeriše da pri terapijskoj (niskoj) dozi, RAD1901 može posredovati na određenom nivou agonističke aktivnosti, dok veća doza rezultira ekstenzivnijom aktivnošću SERM i efikasnom blokadom signalizacije estrogena, čime se pogoršavaju vazomotorni simptomi.
[0048] Vezivanje RAD 1901 omogućava predstavljanje površina interakcije protein-protein unutar zglobnog regiona (fleksibilna struktura koja povezuje DNK i domene za vezivanje hormona) ESR1 koje su uključene u transkripcionu aktivnost. Identifikacija koregulatora koji stupaju u interakciju sa ovim površinama na ESR1 omogućavaju definisanje njihovog značaja u farmakologiji RAD1901. Kako se zauzetost receptora povećava, on je usmeren na degradaciju, što rezultira kvantitativnom inhibicijom ESR1 signalizacije. Ovaj farmakološki profil podseća na onaj kod klasičnog agonista, kao što je 17β-estradiol, gde se signal agonista završava degradacijom receptora zavisne od proteazoma. Farmakološka dejstva RAD1901 predstavljaju razdvajanje ESR1 zavisne transkripcione aktivacije od degradacije. U odgovarajućim dozama, SERD aktivnost koju manifestuje RAD1901 može rezultirati korisnom kliničkom aktivnošću kod kancera dojke.
[0049] Kao što je ovde otkriveno, RAD1901 je inhibirao estrogensku aktivaciju ESR1 in vitro i in vivo, inhibirao je estrogen-zavisnu proliferaciju ćelija kancera dojke i rast tumora ksenotransplantata, i posredovao dozno zavisnu regulaciju ESR1 proteina. Pokazalo se da doze RAD1901 koje su bile nedovoljne da izazovu degradaciju ESR1 rezultiraju aktivacijom ciljnih gena ESR1 i stimulacijom rasta tumora ksenografta. RAD1901 se može koristiti kao ciljana terapija za lečenje metastaza kancera dojke u mozgu.
[0050] U nekim primerima izvođenja, niska doza RAD1901 može biti oko 0 mg/kg do oko 25 mg/kg, oko 0 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 0 mg/kg do oko 15 mg/kg, oko 0 mg /kg do oko 10 mg/kg, oko 0 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 1 mg/kg do oko 25 mg/kg, oko 1 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 1 mg/kg do oko 15 mg/kg, oko 1 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 1 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 2 mg/kg do oko 25 mg/kg, oko 2 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 2 mg/kg do oko 15 mg/kg, oko 2 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 2 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 3 mg/kg do oko 25 mg /kg, oko 3 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 3 mg/kg do oko 15 mg/kg, oko 3 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 3 mg/kg do oko 5 mg/kg oko 4 mg/kg do oko 25 mg/kg, oko 4 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 4 mg/kg do oko 15 mg/kg, oko 4 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 4 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 5 mg/kg do oko 25 mg/kg, oko 5 mg/kg do oko 20 mg/kg, oko 5 mg/kg do oko 15 mg/kg, oko 5 mg /kg do oko 10 mg/kg, oko 5 mg/kg do oko 7.5 mg/kg. U nekim primerima izvođenja, niska doza RAD1901 može biti manja od oko 25 mg/kg, oko 24 mg/kg, oko 23 mg/kg, oko 22 mg/kg, oko 21 mg/kg, oko 20 mg/kg, oko 19 mg/kg, oko 18 mg/kg, oko 17 mg/kg, oko 16 mg/kg, oko 15 mg/kg, oko 14 mg/kg, oko 13 mg/kg, oko 12 mg/kg, oko 11 mg /kg, oko 10 mg/kg, oko 9 mg/kg, oko 8 mg/kg, oko 7 mg/kg, oko 6 mg/kg, oko 5 mg/kg, oko 4 mg/kg, oko 3 mg/kg, oko 2 mg/kg, ili oko 1 mg/kg.
[0051] RAD1901 se primenjuje na pacijenta u količini od oko 200 mg/dan do oko 500 mg/dan
1
(npr., 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 ili 500 mg/dan), uključujući bilo koji režim dnevne primene sa jednom ili više doza koji spada u taj raspon ukupne dnevne doze. Pored toga, stručnjak iz date oblasti tehnike bi takođe znao kako da prilagodi ili modifikuje promenljive kao što su doziranje, raspored doziranja i putevi primene, prema potrebi, za datu osobu.
3. Postupci lečenja kancera koji je otporan na modulator receptora estrogena
[0052] Gore opisani postupci se koriste za lečenje kancera koji je otporan na modulator receptora estrogena. Može se steći otpornost na modulator receptora estrogena. Modulator receptora estrogena može biti selektivni modulator receptora estrogena (SERM). Ovaj SERM može biti tamoksifen, idoksifen, raloksifen ili ICI 182,780. Kancer je kancer dojke. Kancer može biti kancer dojke otporan na tamoksifen.
[0053] Pošto su pacijenti sa dijagnozom BCBM verovatno već napredovali nakon endokrinih terapija, RAD1901 se može koristiti kod tumora dojke rezistentnih na tamoksifen i/ili inhibitore aromataze. RAD1901 može biti koristan u BCBM postavci kada se kombinuje sa dodatnim terapeutikom (terapeuticima) koji će obezbediti inhibiciju rasta perifernih metastaza.
4. Mehanizmi isporuke
[0054] SERM se može formulisati tako da bude kompatibilan sa predviđenim načinom primene. Primeri puteva primene uključuju, ali nisu ograničeni na, parenteralnu, npr., intravensku, intradermalnu, subkutanu, oralnu, intranazalnu (npr. inhalaciju), transdermalnu (npr. lokalnu), transmukoznu i rektalnu primenu. U specifičnom primeru izvođenja, SERM je formulisan u skladu sa rutinskim postupcima kao farmaceutska kompozicija prilagođena za intravensku, subkutanu, intramuskularnu, oralnu, intranazalnu ili topikalnu primenu kod ljudi. Tipično, kompozicije za intravensku primenu su rastvori u sterilnom izotoničnom vodenom puferu. Tamo gde je potrebno, kompozicija može takođe uključiti solubilizaciono sredstvo i lokalni anestetik kao što je lignokain za ublažavanje bola na mestu injekcije.
[0055] Poznati su različiti sistemi za isporuku i mogu se koristiti za primenu jednog ili više SERM ili kombinacije jednog ili više SERM i profilaktičkog sredstva ili terapeutskog sredstva korisnog za prevenciju, upravljanje, lečenje ili ublažavanje poremećaja ili jednog ili više njegovih simptoma, npr., inkapsulacija u lipozome, mikročestice, mikrokapsule, endocitoza posredovana receptorima (videti, npr. Wu and Wu, J. Biol. Chem.262:4429-4432 (1987)), itd. Postupci primene profilaktičkog ili terapeutskog sredstva SERM uključuju, ali nisu ograničeni na, parenteralnu primenu (npr. intradermalna, intramuskularna, intraperitonealna, intravenska i subkutana), epiduralnu primenu, intratumoralnu primenu i mukoznu primenu (npr., intranazalni i oralni putevi).
5. Kombinovani tretmani
[0056] Gore opisani postupci mogu uključiti kombinovani tretman jedinjenja navedenog u zahtevu 1 sa drugim lekovima i/ili drugim konvencionalnim terapijama kancera, kao što je hormonska terapija.
(a) Kombinovani lekovi
[0057] Postupci mogu dalje uključivati primenu efikasne količine najmanje jednog jedinjenja inhibitora ciklin-zavisne kinaze 4 i 6 (inhibitora CDK4/6), antiestrogena, liganda retinoične kiseline ili retinoičnog X receptora, antiprogestina, antiandrogena, vitamina D ili njegovog metabolita, inhibitora farnezil transferaze, PPARα ili gama agonista i inhibitora MAP kinaze.
(b) Konvencionalne terapije kancera
[0058] Konvencionalne terapije kancera mogu uključivati operaciju, terapiju zračenjem, hemoterapiju, hormonsku terapiju i ciljanu terapiju. Primeri operacije uključuju otvorenu kraniotomiju sa maksimalnom ekscizijom, koja može biti praćena terapijom zračenjem. Primeri terapije zračenjem uključuju zračenje celog mozga, frakcionisanu radioterapiju i radiohirurgiju, kao što je stereotaktička radiohirurgija, na primer, radiohirurgija Gama nožem. Primeri hemoterapije uključuju antracikline, kao što su doksorubicin (Adriamycin, Doxil), epirubicin (Ellence) i daunorubicin (Cerubidine, DaunoXome), kapecitabin (Xeloda), karboplatin (Paraplatin), cisplatin, ciklofosfamid (Cytoxan), eribulin (Halaven), fluorouracil (takođe označen kao 5-fluorouracil ili 5-FU; Adrucil), gemcitabin (Gemzar), iksabepilon (Ixempra), metotreksat (Amethopterin, Mexate, Folex), mitoksantron (Novantrone), mutamicin (Mitomycin), taksani, kao što je paklitaksel (Taxsol, Abraxane) i docetaksel (Taxotere), tiotepa (Thioplex), vinkristin (Oncovin, Vincasar PES, Vincrex) i vinorelbin (Navelbine). Primeri ciljane terapije uključuju trastuzumab (Herceptin), lapatinib (Tykerb), bevacizumab (Avastin),
1
pertuzumab (Perjeta) i everolimus (Afinitor).
i. Endokrina terapija (hormonska terapija)
[0059] Endokrina terapija, takođe poznata kao hormonalna terapija, hormonska terapija i hormonsko lečenje, je tretman koji dodaje, blokira ili uklanja hormone. Na primer, hormoni se mogu davati za prilagođavanje niskog nivoa hormona. Sintetički hormoni ili drugi lekovi se mogu davati da blokiraju prirodne hormone u telu kako bi usporili ili zaustavili rast određenih kancera (kao što su kancer prostate i dojke). Endokrina terapija takođe može uključivati operaciju za uklanjanje žlezde koja proizvodi određene hormone.
[0060] Primeri hormonske terapije uključuju selektivne modulatore estrogenskih receptora (SERMs), kao što su tamoksifen, raloksifen, endoksifen, toremifen, lasofoksifen, pipendoksifen, bazedoksifen i ospemifen, inhibitori aromataze, kao što su anastrozol, letrozol, eksemestan, formestan, fadrozol, aminoglutetimid i testolakton, HER2 interventni lek, kao što je inhibitor HER2, kao što je Herceptin (trastuzumab), pertuzumab i lapatinib, i regulatori estrogenskih receptora, kao što je fulvestrant (ICI 182,780).
6. Subjekat ili subjekat u postupku
[0061] Gore opisani postupci su usmereni na lečenje subjekta sa sa SERM. Subjekat koji se leči gore opisanim postupcima može biti subjekat ili pacijent koji pati od ili postoji rizik od obolevanja od kancera mozga pozitivnog na estrogen receptor, kao što je BCBM, ili kancera koji je otporan na modulator receptora estrogena, kao što je kancer dojke rezistentan na tamoksifen. Subjekat se može dijagnostikovati ili identifikovati da ima ili je u opasnosti od kancera korišćenjem poznatih postupaka i testova, kao što je biopsija. Subjekat se može lečiti sa SERM samim ili u kombinaciji sa drugim lekom i/ili konvencionalnom terapijom kancera, kao što je gore opisano. Subjekat se može lečiti sa SERM kao neoadjuvantna terapija ili nakon operacije. Ovaj pronalazak ima više aspekata, ilustrovanih sledećim neograničavajućim primerima.
7. Primeri
[0062] Prethodno se može bolje razumeti pozivanjem na sledeće primere, koji su predstavljeni u svrhu ilustracije i nisu namenjeni da ograniče obim pronalaska.
1
PRIMER 1
In vitro analiza degradacije ER
[0063] 48 sati pre tretmana, MCF7 ćelije su postavljene u DMEM/F12 medijum bez fenol crvenog sa dodatkom 8% fetalnog goveđeg seruma odstranjenog od uglja, neesencijalnih aminokiselina i natrijum piruvata. Posle 20 sati tretmana sa naznačenim ligandima, tj. estradiolom ("E2"; Sigma-Aldrich), antiestrogenom ICI 182,780 ("ICI"; Sigma-Aldrich) i 4-hidroksitamoksifenom ("4OHT"; Sigma-Aldrich), (0-1 µM), ćelije su isprane i lizirane u RIPA puferu za lizu (50 mM Tris, pH 8, 150 mM NaCl, 1% IGEPAL, 0.02% SDS, 0.5% natrijum deoksiholat, ImM EDTA). 50 ug očišćenog lizata je razdvojeno pomoću SDS-PAGE i analizirano imunoblot detekcijom ERa ili citokeratina 18 (kontrola punjenja), kao što je ilustrovano na Sl.1A.
PRIMER 2
In vivo analiza RAD1901 u tumorima ksenografta MCF7
[0064] Ukupno 90 ženki Nu/Nu miševa je podvrgnuto ovariektomiji i implantirano subkutano istovremeno sa peletom estrogena (Innovative Research of America) koji je oslobađao 0.72 mg estradiola (E2) tokom 60 dana. 2 dana kasnije otprilike 6 mm<3>fragment tumora ksenografta MCF7 (izolovan iz nedavno žrtvovanog nu/nu miša tretiranog estrogenom) ubačen je subkutano u aksijalnu mlečnu žlezdu. Rast tumora (merenjem kaliperom) i telesna težina životinje su praćeni 3x nedeljno dok zapremina tumora nije dostigla ~0,2 cm<3>. Miševi (n ~10) su randomizirani u sledeće grupe: kontrola estrogena (vehikulum kukuruznog ulja), E2 RAD1901 (20 mg/kg; Radius Health, Inc.), E2 tamoksifen (20 mg/kg; Sigma-Aldrich). Tretmani su formulisani u sterilnom kukuruznom ulju i davani su svakodnevno subkutanom injekcijom. Posle 3 nedelje tretmana, životinje su eutanazirane, a serum i tkiva sačuvani za analizu. SL. 1B prikazuje zapreminu tumora analiziranu korišćenjem nelinearnog uklapanja krive i proračuna eksponencijalnog rasta (Graphpad Prism), nakon čega sledi dvosmerna ANOVA i Bonferoni analiza.
PRIMER 3
1
Mehanizam kojim RAD1901 smanjuje ekspresiju ER
[0065] Dok smanjeni nivoi ER nakon tretmana sa RAD1901 rezultiraju degradacijom receptora, utvrđeno je da li lek utiče na transkripcionu aktivnost gena koji kodira ER. (SL.2) MCF7 ćelije su prethodno tretirane vehikulumom (Veh) ili translacijom (cikloheksamid -CHKS, 10 µg/ml), proteazomom (MG132, 30 µM) ili transkripcijom (Aktinomicin D - Aktin D, 100 ng/ml ) inhibitori 2 sata pre 6 sati tretmana sa RAD1901 (0.1 ili 1 µM), ili 0.1 µM ICI 182,780 (ICI) ili raloksifenom (Ral). SL. 2A prikazuje ekspresiju proteina ERa u ekstraktima celih ćelija analizirana imunoblotovanjem, kao u Primeru 1. SL. 2B prikazuje ćelije koje su tretirane, kako je naznačeno, isprane u PBS pre lize. Izolacija RNK (BioRad) i reverzna transkripcija (iScript; BioRad) obavljeni su prema uputstvima proizvođača kompleta. qRT-PCR cDNK je urađen korišćenjem iQ SYBR Green Supermix (Bio-Rad) prema uputstvima za komplet i izveden je korišćenjem optičkog sistema iCycler sa povezanim softverom (Bio-Rad). Abundanca iRNK je izračunata korišćenjem ΔΔCT postupka da bi se normalizovala ekspresija ERa iRNK na slično otkriveni domaćeg gena 36B4.
PRIMER 4
Konformacione promene izazvane u ER kao posledica vezivanja RAD1901
[0066] Prethodno je identifikovan niz kratkih peptida na čiju sposobnost interakcije sa ERa utiče priroda vezanog liganda (vidi Chang et al. Methods Enzimol. (2003) 364:118-42; Huang et al. Mol Endocrinol. (2002) 16(8):1778-92; Connor et al. Cancer Res. (2001) 61(7):2917-22; Chang et al. Mol Cell Biol. (1999) 19(12):8226-39; i Norris et al. Science (1999) 285(5428):744-6). Interakcija ovih "konformacionih sondi" se može meriti in vitro ili unutar intaktnih ćelija i na taj način omogućava definisanje ligandom indukovanih konformacionih promena u receptoru. Ovo je značajno, pošto razlike u konformaciji receptora olakšavaju angažovanje različitih koregulacionih proteina što rezultira različitim farmakološkim aktivnostima. Primena ove tehnologije dovela je do utvrđivanja da je njihov uticaj na strukturu receptora karakteristična karakteristika ER liganada.
[0067] SL. 3 pokazuje da RAD1901 indukuje jedinstvenu konformaciju ERa kao što je prikazano u interakciji između ER i peptida specifičnih za konformaciju u dvohibridnom sistemu sisara. Trostruki bunarčići SKBR3 ćelija su transfektovani (Lipofectin prema uputstvima proizvođača) sa plazmidima koji eksprimiraju ERa fuzionisanim sa VP16 zajedno
1
sa samim Gal4DBD (kontrola) ili fuzionisanim sa ER interagujućim peptidima zabeleženim na horizontalnoj osi. Ćelije su zatim tretirane sa RAD1901 (1nM-1 µM) ili naznačenim ER ligandima (100 nM). Interakcija ERa sa Gal4DBD peptidnim konstruktima je otkrivena kroz aktivaciju Gal4 reaktivne reporterske konstrukcije luciferaze i normalizovana je na detektovanu aktivnost β-galaktozidaze koju generiše ko-transfektovani konstitutivni ekspresioni vektor. Klase liganda koje prepoznaje svaka sonda su naznačene ispod grafikona.
PRIMER 5
RAD1901 poseduje potencijal agonista i/ili antagonista zavisnog od doze
[0068] Kompleksne farmakološke aktivnosti koje pokazuje RAD1901 sugerišu da će pokazati jedinstveni profil ekspresije gena u ciljnim ćelijama. Nedavna opsežna analiza mikromreža je identifikovala "stražarske" podskupove gena koji reaguju na ER koji mogu razlikovati između ER agonista, SERM i SERD. Na primer, neki od njih reaguju samo na SERM tamoksifen, dok drugi pokazuju stepenovani odgovor na SERM sa različitim potencijalom agonista/antagonista, a treći su potisnuti agonistima ili sa SERM i indukovani su samo sa SERD. RAD1901 pokazuje dozno zavisnu regulaciju agonista/antagonista ER transaktivacije ciljnih gena (SL. 4). MCF7 ćelije kancera dojke su tretirane 24 sata sa RAD1901 (0-1 µM) u prisustvu ili odsustvu 17βestradiola (1 nM). Izolacija RNK i analiza ekspresije ciljnih gena proteina prednjeg gradijenta 2 (AGR2) i KCNK6 sprovedeni su kao u Primeru 3.
PRIMER 6
Materijali i metode
[0069] Reagensi. Kupljeni ESR1 ligandi su uključivali 17β-estradiol (Sigma), ICI 182,780 (Tocris), tamoksifen (Sigma), raloksifen (Tocris) i 4-hidroksitamoksifen (Sigma). (R)-6-(2-(N-(4-(2-(etilamino)etil)benzil)-N-etilamino)-4-metoksifenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol dihidrohlorid je obezbedila Radius Pharmaceuticals. Bazedoksifen i GV7604 su sintetisani kao što je prethodno opisano (Miller et al., (2001) J Med Chem 44 (11): 1654-1657; SAD Patent US 5681835). Ligandi su rastvoreni u etanolu ili DMSO.
[0070] Ćelijska kultura. Ćelijske linije MCF7 i SKBR3 održavane su u medijumima DMEM/F12 ili RPMI (Invitrogen), respektivno, sa dodatkom 8% fetalnog goveđeg seruma
1
(FBS, Gemini), neesencijalnih aminokiselina (Invitrogen) i natrijum piruvata (Invitrogen). Osim ako nije drugačije naznačeno, ćelije su postavljene na pločice za eksperimente u medijumu bez fenol crvenog i dopunjene sa 8% ugljem očišćenog FBS (CFS, Gemini). Ćelije LTED MCF7 su održavane i postavljene za eksperimente u medijumu DMEM/F12 bez fenol crvenog sa dodatkom 8% CFS koji je dva puta očišćen ugljem.48 sati nakon postavljanja, ćelije su tretirane sa ESR1 ligandima kako je naznačeno, i sakupljene su za imunoblot ili kvantitativnu PCR analizu u realnom vremenu 24 sata nakon tretmana. Ćelijske linije su potvrđene STR analizom koju je izvršio ATCC 2013. godine.
[0071] Imunoblot analiza. Ekspresija proteina je analizirana kako je opisano (Wittmann et al., (2007) Cancer Res 67 (19):9549-9560) koristeći antitela kupljena od Sigma-Aldrich - A5441 (β-aktin) i Santa Cruz Biotechnology - sc-6259 (citokeratin 18), sc-20680 (lamin A), sc-5546 (a-tubulin) i sc-8005 (ESR1).
[0072] Izolacija RNK i kvantitativni PCR u realnom vremenu. Izolacija i analiza RNK je obavljena kako je opisano (Wardell et al., (2001) Biochem Pharmacol 82 (2): 122-130). Abundanca iRNK je izračunata korišćenjem ΔΔCTmetod (Wardell et al., (2001) Biochem Pharmacol 82 (2): 122-130). Prajmer sekvence su dostupne na zahtev.
[0073] Testovi proliferacije. Testovi za procenu efekata SERD i SERM na proliferaciju ćelija su izvedeni kako je opisano (Wardell et al., (2013) Clin Cancer Res 19 (9): 2420-2431).
[0074] Transfekcije. 2-hibridna analiza VP16-ESR1 kod sisara sa konformaciono selektivnim peptidnim sondama izvedena je u suštini kao što je prethodno opisano (Wardell et al., (2012) Mol Endocrinol 26 (7): 1235-1248).
[0075] In vivo studije. Poštovane su sve važeće međunarodne, nacionalne i/ili institucionalne smernice za negu i upotrebu životinja. Svi postupci sprovedeni u studijama koje su uključivali životinje bili su u skladu sa etičkim standardima Institucionalnog komiteta za negu i upotrebu životinja Univerziteta Duke.
[0076] Analiza vlažne težine materice: Ženke C57B1/6 miševa C57B1/6 miševa sa jajnicima (10 dana ranije) (Charles River) su tretirane dnevno (n = 5) tokom 3 dana sa vehikulumom ili estradiol benzoatom (10 µg/kg sc) kao i vehikulumom, raloksifenom (10 mg/kg sc), ili RAD1901 (0.1-100 mg/kg sc). Ligandi su rastvoreni u kukuruznom ulju (Spectrum chemicals). Dana 4, miševi su eutanazirani i tkiva su zadržana za analizu. Vlažna težina materice je izračunata kao odnos težine materice nakon uklanjanja i telesne težine nakon smrti.
[0077] Analiza tumora ksenotransplantata: Estrogenom stimulisani MCF7 tumori su inicirani u aksijalnoj mlečnoj žlezdi 6 nedelja starih estrogenom tretiranih (0.72 mg/60 dana peleta sc, Innovative Research of America) ovariektomiranih ženki NU/NU miševa (kolonija u kući) od
2
strane serijski prenos i mereni su kako je opisano (Wardell et al., (2013) Clin Cancer Res 19 (9): 2420-2431). SL.5: Na ~0,1 cm<3>zapremine tumora, miševi su randomizirani (n = 9-10) na dnevni tretman sa nosačem, RAD1901 (20 mg/kg) ili tamoksifenom (20 mg/kg). SL.9: Na ~0,1 cm<3>zapremine tumora, pelet estrogena je hirurški uklonjen, a miševi su randomizirani (n = 6-10) na dnevni tretman sa vehikulom ili RAD1901 (0.3-10 mg/kg). Tretmani su formulisani kao gore. Tkiva životinja su obrađena i analizirana kako je opisano (Wardell et al., (2013) Clin Cancer Res 19 (9): 2420-2431).
PRIMER 7
RAD1901 inhibira aktivnost ESR1 in vitro i in vivo
[0078] Sposobnost RAD1901 (SL.5A) da modulira transkripcionu aktivnost zavisnu od 17-β estradiola (E2) humanog estrogenskog receptora alfa (ESR1) i humanog receptora estrogena beta (ESR2) procenjena je u prolazno transfektovanim SKBR3 ćelijama korišćenjem sintetičkog reporter gena. SL.5A prikazuje hemijsku strukturu SERM RAD1901. Za SL.5B, SKBR3 ćelije su postavljene u medijum bez fenol crvenog sa dodatkom FBS (CFS) sa ugljem 24 sata pre transfekcije sa ERE-luciferazom reporterom zajedno sa ESR1 ili ESR2 ekspresionim vektorima. 24 sata nakon transfekcije, ćelije su tretirane sa E2 (10 nM) zajedno sa RAD1901 (10<-10>-10<-6>M) 24 sata pre sakupljanja i analize aktivnosti luciferaze normalizovana na ko-transfektovanu kontrolu β-galaktozidaze. Za SL. 5C, MCF7 ćelije su postavljene u medijum bez fenol crvenog sa dodatkom CFS 48 sati pre tretmana sa 10<-9>M E2 zajedno sa ICI 182,780 (ICI), RAD1901 (RAD), GV7604 ili 4-hidroksitamoksifenom (4OHT) (10<-11>-10<-6>M) 24 sata. Nivoi iRNK ESR1 ciljnog gena trolisnog faktora 1 (TFF1) su procenjeni korišćenjem RT kPCR nakon izolacije RNK. Ekspresija iRNK je normalizovana na slično detektovan 36B4 gen za održavanje domaćinstva, a nivoi ekspresije su predstavljeni kao višestruka promena u poređenju sa kontrolom tretiranom nosačem. Za SL.5D, MCF7 ćelije su postavljene u medijum bez fenol crvenog sa dodatkom CFS 24 sata pre tretmana i tretirane su sa 10<-9>M E2 kao i sa naznačenim ligandima (10<-11>- 10<-6>M) 1., 4. i 6. dana 8-dnevnog testa proliferacije. Sadržaj DNK procenjen fluorescencijom je meren kao surogat za proliferaciju ćelija. Relativno povećanje fluorescencije DNK je izračunato normalizacijom na početne vrednosti detektovane u duplikatu ćelija ćelija koje su sakupljene prvog dana pre početnog tretmana. Podaci su reprezentativni za najmanje 3 nezavisna eksperimenta. Za SL. 5E-5F, tumori izvedeni iz MCF7 ćelija su implantirani u nu/nu miševe sa ovariektomijom tretiranim estrogenom. Kada je zapremina tumora dostigla ~0,1 cm<3>, životinje (n = 9-10) su randomizovane da primaju dnevni tretman sa nosačem, tamoksifenom (Tam, 20 mg/kg sc) ili RAD1901 (RAD) (20 mg/kg sc). Za SL.5E, prikazan je srednji volumen tumora /- SEM po danu tretmana. Značajnost (dvosmerni ANOVA podudarnih vrednosti praćena Bonferonijevim poređenjem) u poređenju sa kontrolnom vehikulom je naznačena d (<∗>p < 0,0001). Za SL.5F, ekspresija ciljnih gena ESR1 u tumorima je analizirana u suštini kao u (C).
[0079] U ovoj analizi je utvrđeno da iako RAD1901 efikasno inhibira E2 zavisnu aktivaciju reportera ERE-luciferaze bilo kojom izoformom, on je bio snažniji inhibitor ESR1 (100 puta) (SL. 5B). Slično, pokazano je u MCF7 ćelijama kancera dojke da RAD1901 inhibira E2 zavisnu (a) indukciju transkripcije ciljnog gena i (b) stimulaciju ćelijske proliferacije sa efikasnošću i potencijom sličnom onoj kod SERM 4-hidroksitamoksifena (4OHT) i raloksifena (Raloks.) i SERD ICI 182,780 (ICI, fulvestrant) i GV7604 (SL.5C-5D). Za procenu aktivnosti RAD1901 in vivo, studija tumora ksenotransplantata je sprovedena na imunokompromitovanim miševima tretiranim estrogenom pomoću dobro karakterisanog ESR1 zavisnog modela MCF7 ćelija. U ovoj studiji, primećeno je da RAD1901 (20 mg/kg) inhibira rast tumora stimulisan E2 sa efikasnošću sličnom tamoksifenu (20 mg/kg). Takođe je pokazano da RAD1901 i tamoksifen potiskuju ekspresiju ESR1-ciljnih gena PGR i FHL1 u istom stepenu u lečenim tumorima, što je rezultat koji potvrđuje angažovanje cilja (SL.5E-5F).
PRIMER 8
RAD1901 pokazuje farmakološka svojstva selektivnog degradatora estrogenskih receptora (SERD)
[0080] RAD1901 ne samo da je funkcionisao kao antagonist ESR1, već je i smanjio ekspresiju ovog receptora. Ekspresija ESR1 je značajno smanjena u ćelijama MCF-7 tretiranim sa RAD1901. Za SL. 6A, MCF7 ćelije su tretirane 24 sata sa ICI (10<-13>-10<-7>M) ili RAD1901 (RAD), (10<-11>-10<-5>M). Ekspresija ESR1 i kontrolni citokeratin 18 (CK18 – SL. 7A) u ekstraktima celih ćelija detektovani su imunoblotom (gore). Nivoi ESR1 u odnosu na CK18 su kvantitativno određeni denzitometrijom korišćenjem Adobe Photoshop-a (dole). Za SL. 6B, MCF7 ćelije su postavljene kao na slici 5B pre 1 sata prethodnog tretmana sa nosačem ili MG132 (10 µg/ml), nakon čega je usledilo 6 sati tretmana sa 10<-7>M vehikuluma, ICI, Ral ili RAD1901 (RAD), (10<-8>ili 10<-6>M). Ekspresija ESR1 je otkrivena kao na SL.6A. Za SL.6C-6D, LTED MCF7 ćelije su postavljene u medijum bez fenol crvenog sa dopunom FBS koji je dva puta lišen faktora rasta korišćenjem drvenog uglja. Za SL. 6C, posle 48 sati, ćelije su tretirane 24 sata sa E2 (10<-7>M) ili SERD (10<-6>M) i ESR1 je analiziran kao na SL.6A. Za SL.
6D, LTED MCF7 ćelije su tretirane ICI ili RAD1901 (RAD), (10<-11>- 10<-6>M) 1., 4. i 6. dana 8-dnevnog testa proliferacije i analizirano kao na SL.5.
[0081] Za SL. 7A, detektovana je kontrola punjenja citokeratina 18 (CK18) za uzorke ilustrovane na SL.6A. Za SL.7B, BT483 ćelije su postavljene u medijum bez fenol crvenog sa dodatkom CFS 48 sati pre tretmana sa 10<-9>M E2 zajedno sa ICI 182,780 (ICI), RAD1901 (RAD), GV7604 ili 4-hidroksitamoksifenom (4OHT) (10<-11>-10<-6>M) 24 sata. Nivoi iRNK ESR1 ciljnog gena trefoil faktora 1 (TFF1) su procenjeni korišćenjem RT qPCR nakon izolacije RNK. Ekspresija iRNK je normalizovana na slično detektovan domaći 36B4 gen, a nivoi ekspresije su predstavljeni kao višestruka promena u poređenju sa kontrolom tretiranom nosačem. Za SL.
7C, BT483 ćelije su tretirane 24 sata sa ICI (10<-13>-10<-7>M) ili RAD1901 (RAD), (10<-11>-10<-5>M). Ekspresija ESR1 i kontrolni citokeratin 18 u ekstraktima celih ćelija detektovani su imunoblotom (desno). Nivoi ESR1 u odnosu na CK18 su kvantifikovani denzitometrijom korišćenjem Adobe Photoshop-a (levo). Za SL.7D, BT483 ćelije su postavljene u medijum bez fenol crvenog sa dodatkom CFS 24 sata pre tretmana i tretirane su sa 10<-9>M E2 kao i sa naznačenim ligandima (10<-11>- 10<-6>M) 1., 4. i 6. dana 8-dnevnog testa proliferacije. Sadržaj DNK procenjen fluorescencijom je meren kao surogat za proliferaciju ćelija. Relativno povećanje fluorescencije DNK je izračunato normalizacijom na početne vrednosti detektovane u duplikatu ćelija ćelija koje su sakupljene prvog dana pre početnog tretmana. Podaci su reprezentativni za najmanje 3 nezavisna eksperimenta.
[0082] Smanjenje ESR1 od strane RAD1901 je značajno doprinelo njegovoj antagonističkoj efikasnosti (SL. 6A). RAD1901 nije imao uticaja na ekspresiju iRNK ESR1 (nije prikazano). Međutim, kao što je primećeno u ćelijama tretiranim ICI, smanjenje ESR1 od strane RAD1901 je potpuno blokirano prethodnim tretmanom ćelija inhibitorom proteazoma MG132 (SL. 6B). Slični rezultati su dobijeni u ćelijskoj liniji kancera dojke BT483 (SL. 7B-7D). Za uporedne svrhe, nivoi ekspresije ESR1 su procenjeni u ćelijama tretiranim tamoksifenom, koji stabilizuje ekspresiju ESR1, i SERD bazedoksifenom (BZA), GV7604 i ICI. Ove studije su otkrile da je stepen smanjenja ESR1 od strane RAD1901 bio sličan onom koji je postigao BZA pod istim uslovima (SL. 6C).
[0083] Da bi se procenio potencijalni značaj ove SERD aktivnosti, aktivnost RAD1901 je procenjena u LTED MCF7 ćelijama, prihvaćenom modelu otpornosti na aromatazu u kome su jedinjenja sa aktivnošću ER-antagonista sama, poput tamoksifena, bila minimalno efikasna (nije prikazano). U ovom testu je pokazano da, poput ICI i BZA, RAD1901 smanjuje ekspresiju
2
ESR1 i inhibira proliferaciju ćelija (SL. 6D). Stoga, s obzirom na njegovu antagonističku aktivnost u nekoliko modela kancera dojke i njegovu sposobnost da smanji ESR1, bilo je prikladno klasifikovati RAD1901 kao SERD.
PRIMER 9
RAD1901 pokazuje aktivnost SERD zavisnu od doze in vivo
[0084] Zapažanje da RAD1901 pokazuje farmakološka svojstva SERD bilo je neočekivano s obzirom na to da je (a) identifikovan u skrininzima za jedinjenja koja manifestuju aktivnost agonista ESR1 u CNS-u i (b) procenjen u kliničkim ispitivanjima kao potencijalni tretman za vazomotorne simptome (valunge) povezane sa menopauzom, što je indikacija za koju su se samo estrogeni pokazali efikasnim. Međutim, rezultati kliničkih ispitivanja talasa vrućine otkrili su da RAD1901 pokazuje složenu farmakologiju. Činilo se da pri najnižoj testiranoj dozi efikasno suzbija valunge, ali je bio neefikasan pri višim testiranim dozama. Ova obrnuta farmakologija u obliku slova U sugeriše da pri malim dozama ovo jedinjenje može imati povoljnu agonističku aktivnost, ali pri višim dozama dominira sposobnost RAD1901 da indukuje obrt ESR1. Urađena je serija studija kako bi se istražile funkcionalne posledice kompleksnih farmakoloških aktivnosti RAD1901 in vivo.
[0085] Kao prvi korak, procenjen je uticaj RAD1901 na vlažnu težinu materice kod miševa. Za ovu studiju, povećane doze RAD1901 su davane dnevno miševima C57B1/6 sa ovariektomijom koji su primali samo vehikulum ili E2 (10 µg/kg; fiziološka doza zamene). Grupa miševa koji su primali 10 mg/kg raloksifena je uključena u komparativne svrhe i za referencu. Ovariektomirani miševi C57B1/6 (n = 5) su tretirani dnevno tokom 3 dana sa (SL. 8A) vehikulumom ili (SL.8B) estradiolom (10 µg/kg) zajedno sa nosačem, Raloks-om (10 mg/kg) ili RAD1901 (RAD), (0.3-100 mg/kg). Prilikom eutanazije, telesna težina kao i vlažna težina materice merena je pre krioprezervacije materice. Kada se primenjuje kao pojedinačni lek, primećeno je statistički značajno povećanje težine materice kod onih životinja koje su primale najnižu dozu RAD1901 (0.3 mg/kg). Za SL. 8C, ekspresija ESR1 i β-aktina u ekstraktima napravljenim od usitnjenog tkiva materice je analizirana imunoblotom kao na SL. 5 (levo). Ekspresija ESR1 u odnosu na β-aktin je kvantifikovana kao na SL. 6 (desno). Značajno smanjenje regulacije (<∗>p < 0,05) ESR1 je određeno pomoću ANOVA nakon čega je usledilo Bonferonijevo poređenje.
[0086] Pri dozama od 1 mg/kg i više, vlažne težine materice tretiranih životinja nisu se razlikovale od životinja tretiranih vehikulumom (SL. 8A). Dalje, pokazalo se da primena RAD1901 inhibira E2-zavisna povećanja vlažne težine materice (SL. 8B), aktivnost koja je praćena smanjenjem ekspresije ESR1 u zavisnosti od doze (SL.8C). Primetno, nije primećeno smanjenje ekspresije ESR1 kod životinja tretiranih sa 0.3 mg/kg, dozom u kojoj je primećena aktivnost agonista RAD1901 u testu vlažne težine materice (SL.8C). Kao što je primećeno u kliničkom ispitivanju za talase vrućine, RAD1901 je pokazao složenu dvofaznu farmakologiju koja se manifestuje kao antagonistička aktivnost pri većim dozama.
PRIMER 10
RAD1901 pokazuje dvofaznu aktivnost u odnosu na rast tumora zavisan od ESR1
[0087] Kao što je gore prikazano, visoka doza RAD1901 (20 mg/kg) inhibirala je rast tumora dobijenih od MCF7 ćelija zavisnih od ESR1 kod miševa. Međutim, zapažanje da je vlažna težina materice povećana kod miševa tretiranih dozama RAD1901 koje su bile niže od onih koje su potrebne da bi se uticalo na obrt ESR1 istaklo je potrebu da se ispita da li se slična dvofazna farmakologija manifestuje kod tumora dojke. Da bi se dalje procenila farmakologija RAD1901, sprovedena je druga studija tumora ksenografta u kojoj su MCF7 tumori ustanovljeni pod stimulacijom estrogena. Za SL.9A, tumori ksenografta MCF7 su inicirani kod ovariektomiranih ženki nu/nu miševa kao na SL.5. Peleti estrogena su hirurški uklonjeni kada su tumori dostigli ~0,1 cm<3>zapremine, a životinje (n = 6-10) su zatim primale dnevni tretman sa nosačem ili RAD1901 (RAD), (0.3-10 mg/kg sc). Prikazan je srednja zapremina tumora /-SEM po danu tretmana. Ukazano je na značajnost u poređenju sa vehikulumom (2-smerni ANOVA odgovarajućih vrednosti praćen Bonferonijevim poređenjem) (<∗>p < 0,05,<∗∗>p < 0.0005). Za SL.9B, vlažna težina materice pri žrtvovanju (izmerena kao na Slici 8) i % promene zapremine tumora (u poređenju sa veličinom pri randomizaciji) izračunate korišćenjem konačnog merenja zabeleženog za miševe na (SL. 9A) su grafički predstavljene. Za SL. 9C-9D, ekspresija ESR1 ciljnih gena u tumorima je analizirana u suštini kao na SL.5. Uzorci samo estrogena sa SL.5D su uključeni za poređenje. Za SL.9E, nivoi ESR1 u tumorskim tkivima su analizirani kao na SL. 8 i normalizovani su na slično otkriven Lamin-A. Značajno smanjenje regulacije (<∗>p < 0,05) određena je ANOVA-om praćenom Bonferonijevim poređenjem.
[0088] Kada su tumori dostigli ~0,1 cm<3>zapremine, estrogen je prekinut i životinje su randomizovane na tretman sa vehikulom ili RAD1901 (0.3, 1, 3 ili 10 mg/kg). Kao što je primećeno u testu težine materice, RAD1901 je pokazao dvofazni odgovor, pri čemu je
2
primećena značajna stimulacija rasta tumora kod životinja tretiranih sa 1 ili 3 mg/kg RAD1901 što nije bilo očigledno pri višoj dozi (SL.9A). Iako je svakako manji od onog koji je primećen nakon stimulacije E2 (SL.5E), povećana zapremina tumora u grupama od 1 i 3 mg/kg bila je značajna i slične veličine kao kod delimičnih ESR1 agonista. Zanimljivo je da je procena konačne veličine tumora i vlažne težine materice ovih životinja pri žrtvovanju otkrila da su na farmakologiju RAD1901 uticale i doza i tkivo. Konkretno, kao što je gore navedeno kod drugog soja miševa, stimulacija težine materice je bila očigledna kod miševa tretiranih samo dozom od 0.3 mg/kg RAD1901, dok je veličina tumora značajno povećana u grupama od 1 ili 3 mg/kg RAD1901 (SL.9B). Dok ekspresija klasičnih ESR1 ciljnih gena kao što je PGR nije primećena u tumorima u grupama tretmana od 1 ili 3 mg/kg (SL.9C), ekspresija AGR2 (SL.9D) i drugih SERM regulisanih gena povezanih sa tamoksifenom uočen je otpor (nije prikazan). Imunoblot analiza tumorskih ekstrakata otkrila je dozno-zavisnu regulaciju ESR1 od strane RAD1901 koja je odražavala njegovo delovanje kao inhibitora rasta tumora (SL.9E). Zajedno, ovi podaci ističu kompleksnu farmakologiju RAD1901 i naglašavaju važnost razvoja biomarkera koji se očitavaju na delimičnoj agonističkoj aktivnosti leka i koji se mogu koristiti za optimizaciju doze u kliničkim studijama.
PRIMER 11
Razjašnjenje mehanizama koji razlikuju RAD1901 od drugih SERD
[0089] Utvrđeno je da li se dozno-zavisna agonistička/antagonistička aktivnost RAD1901 može posmatrati na nivou regulacije ciljnog gena. Identifikovani su specifični skupovi ciljnih gena ESR1 čija je ekspresija bila različito regulisana estrogenima i SERM i koji bi se mogli koristiti za razlikovanje različitih SERM i SERD. Podskup ovih gena, oni regulisani a) agonistima (bez ili sa minimalnim odgovorom na SERM), b) SERM (bez ili bez odgovora na E2), ili c) ili agonisti ili SERM, odabran je da profiliše aktivnost RAD1901.
[0090] MCF7 ćelije su tretirane 24 sata sa 10<-7>M vehikuluma (Veh), ICI, 4OHT, raloksifena (Raloks), E2 (10<-9>M) ili RAD1901 (10<-9>-10<-6>M). Ekspresija ciljnih gena ESR1 koji reaguju na (SL. 10A) agoniste, (SL.10B) prvenstveno SERM, ili (SL.10C) SERM i agoniste je analizirana kao na SL.5. Relativne promene ovih i dodatnih ciljnih gena dizajniranih da procene odgovor zavisan od doze na RAD1901 su predstavljene na SL.11. Značajna regulacija ciljnog gena (<∗>p < 0.05) u poređenju sa kontrolom nosača detektovana je dvosmernom ANOVA-om praćenom Fišerovim LSD (Graphpad Prism 6). SL. 10D prikazuje interakciju između ESR1 i peptida
2
specifičnih za konformaciju u dvohibridnom sistemu sisara. Trostruki bunarčići SKBR3 ćelija su transfektovani plazmidima koji eksprimiraju ESR1 fuzionisan sa VP16 zajedno sa samim Gal4DBD (kontrola) ili Gal4DBD fuzionisanim sa peptidima u interakciji sa ESR1 zabeleženim na horizontalnoj osi. Ćelije su zatim tretirane naznačenim ESR1 ligandima (10<-7>M osim ako nije drugačije naznačeno). Interakcija ESR1 sa Gal4DBD peptidnim konstruktima je otkrivena aktivacijom reporterske konstrukcije luciferaze koja reaguje na Gal4 i normalizovana je na detektovanu aktivnost β-galaktozidaze izraženu na konstitutivni način korišćenjem drugog vektora. Normalizovani odgovor je izražen kao višestruko povećanje u odnosu na detektovani nivo interakcije između samog Gal4DBD i ESR1-VP16 u odsustvu liganda (Veh). Za SL.10E, efekat SERM i SERD (10<-6>M) na proliferaciju ćelija MCF7 kao odgovor na E2 (10<-9>M) ili insulin (2 x 10<-9>M) je ocenjen kao na SL. 5. Statistički slični tretmani (2-struka ANOVA praćeno Bonferronijevim poređenjem) označeni su slovima. Za SL.11, MCF7 ćelije su tretirane 24 sata sa 10<-7>M vehikuluma (Veh), ICI, 4OHT, raloksifena (Ralok), E2 (10<-9>M) ili RAD1901 (10<-9>-10<-6>M). Ekspresija ESR1 ciljnih gena koji reaguju na (A) agoniste, (B) prvenstveno SERM ili (C) SERM i agoniste analizirana je korišćenjem RT qPCR nakon izolacije RNK. Ekspresija iRNK je normalizovana (ΔΔCT analiza) na slično detektovano održavanje 36B4. Profili predstavljeni u formatu dendograma analizirani su Ward-ovim hijerarhijskim algoritmom za grupisanje (JMP 11) korišćenjem standardizovanih podataka.
[0091] Odražavajući uočenu farmakologiju in vivo, obrazac ekspresije ovih ciljnih gena pokazao je dvofazni odgovor na RAD1901 sa agonističkom aktivnošću primećenom pri nižim dozama i potpunijom antagonističkom aktivnošću koja je bila očigledna pri višim dozama (SL.
10A-10C i SL.11). Ovi podaci su potvrdili jedinstvenu farmakologiju RAD1901 i sugerisali da ovaj lek može funkcionisati mehanizmom koji se razlikuje od drugih regulatora ESR1 za smanjenje.
[0092] Farmakologija ESR1 liganada odražava njihov uticaj na ukupnu strukturu receptora i na uticaj koji to ima na regrutaciju koregulatora. S obzirom na različitu farmakologiju koju pokazuje RAD1901, to može omogućiti ESR1 da usvoji jedinstvenu konformaciju. Alat za konformaciono profilisanje je korišćen za ispitivanje kompleksa ESR1-RAD1901. U ovom testu je korišćen modifikovani dvohibridni test za procenu vezivanja serije kratkih peptida koji ispituju površine interakcije protein-protein na ESR1 koje su bile predstavljene kada su zauzete različitim ligandima. Kao što je prikazano na SL.10D, profil interakcije primećen u prisustvu RAD1901 bio je potpuno različit od bilo kog drugog poznatog liganda. Značajna je bila sposobnost RAD1901 da odvoji klasičnu površinu koja se vezuje za koregulator (AF2) na šta ukazuje smanjena interakcija sa peptidima koji izveštavaju o "agonističkoj aktivnosti" (ASCI i
2
PGC1). Nije primećena interakcija sa peptidima koji izveštavaju o ESR1 strukturama usvojenim nakon vezivanja tamoksifena (αβV) ili ICI (βI2). Postojala je značajna interakcija svih u prisustvu RAD1901, peptida koji izveštava o kriptičnoj površini interakcije proteinprotein u zglobnom regionu receptora. RAD1901 je omogućio ESR1 da pretpostavi jedinstvenu konformaciju koja je bila različita od one koja je očigledna nakon vezivanja agonista, SERM tamoksifena i drugih poznatih SERD (SL.10D).
[0093] Pored klasičnih agonista, transkripciona aktivnost ESR1 se takođe može indukovati tretiranjem ćelija faktorima rasta kao što su EGF, IGF1 ili insulin. Dok su mehanizmi koji su u osnovi ove „ligand-nezavisne“ aktivnosti verovatno bili složeni, ovaj alternativni put aktivacije doprinosi otpornosti na endokrinu terapiju kod kancera dojke. Komparativna farmakologija RAD1901 je procenjena zbog njegove sposobnosti da suzbije aktivaciju ESR1 zavisnu od faktora rasta. U ovom testu je utvrđeno da iako su svi testirani SERM i SERD inhibirali E2-stimulisanu proliferaciju, samo BZA i ICI su efikasno inhibirali proliferaciju stimulisanu insulinom, dok su 4OHT, Raloks i RAD1901 bili bez efekta (SL.10E). Ovi rezultati potvrđuju jedinstveni mehanizam delovanja RAD1901. RAD 1901 se može isporučiti u kombinaciji sa drugim lekom koji inhibira ligand-nezavisnu aktivaciju ESR1 da bi se postigao maksimalni klinički odgovor.
[0094] Podrazumeva se da su prethodni detaljni opis i prateći primeri samo ilustrativni i da se ne uzimaju kao ograničenja obima pronalaska, koji je definisan isključivo priloženim zahtevima.
[0095] Stručnjacima će biti očigledne različite promene i modifikacije otkrivenih izvođenja. Takve promene i modifikacije, uključujući bez ograničenja one koje se odnose na hemijske strukture, supstituente, derivate, intermedijere, sinteze, kompozicije, formulacije ili postupke upotrebe pronalaska, mogu se izvršiti bez odstupanja od njegovog obima.
2

Claims (7)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje (R)-6-{2-{etil[4-(2-etilaminoetil)benzil]amino}-4-metoksifenil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol za upotrebu u lečenju kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena kod subjekta, naznačen time što je kancer dojke pozitivan na receptor estrogena rezistentan na modulator receptora estrogena i pri čemu se jedinjenje primenjuje u efikasnoj količini od oko 200 mg/dan do oko 500 mg/dan.
2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time što kancer dojke pozitivan na receptor estrogena je de novo rezistentan na modulator receptora estrogena.
3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time što se stiče rezistencija na modulator receptora estrogena.
4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time što modulator receptora estrogena je selektivni modulator receptora estrogena (SERM).
5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 4, naznačeno time što SERM je tamoksifen, idoksifen, raloksifen ili ICI 182,780.
6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time što se jedinjenje primenjuje oralnom primenom, intravenskom primenom, intradermalnom injekcijom, intramuskularnom injekcijom ili subkutanom injekcijom.
7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, koje dalje sadrži primenu efikasne količine najmanje jednog jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od ciklin zavisnog inhibitora kinaze 4 i 6 (inhibitora CDK4/6), antiestrogena, liganda retinoične kiseline ili retinoksičnog X receptora, antiprogestina, antiandrogena, vitamina D ili njegovog metabolita, inhibitora farnezil transferaze, PPARα ili gama agonista i inhibitora MAP kinaze.
2
RS20230271A 2014-03-28 2015-03-28 Lečenje kancera dojke upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena RS64115B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461971627P 2014-03-28 2014-03-28
US14/512,061 US9421264B2 (en) 2014-03-28 2014-10-10 Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US201562129379P 2015-03-06 2015-03-06
PCT/US2015/023216 WO2015149045A1 (en) 2014-03-28 2015-03-28 Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
EP15769394.6A EP3122426B1 (en) 2014-03-28 2015-03-28 Treating breast cancer using selective estrogen receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64115B1 true RS64115B1 (sr) 2023-04-28

Family

ID=54196487

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230271A RS64115B1 (sr) 2014-03-28 2015-03-28 Lečenje kancera dojke upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena
RS20251204A RS67458B1 (sr) 2014-03-28 2015-03-28 Lečenje kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20251204A RS67458B1 (sr) 2014-03-28 2015-03-28 Lečenje kancera dojke pozitivnog na receptor estrogena upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena

Country Status (20)

Country Link
US (6) US10420734B2 (sr)
EP (3) EP3834824B1 (sr)
CA (1) CA2943611A1 (sr)
CY (2) CY1125821T1 (sr)
DK (2) DK3122426T3 (sr)
ES (2) ES2939940T3 (sr)
FI (3) FI3834824T3 (sr)
FR (1) FR24C1007I1 (sr)
HR (2) HRP20230365T1 (sr)
HU (2) HUE061499T2 (sr)
LT (3) LT3834824T (sr)
LU (1) LUC00331I2 (sr)
NL (1) NL301263I2 (sr)
NO (1) NO2024007I1 (sr)
PL (1) PL3122426T3 (sr)
PT (2) PT3834824T (sr)
RS (2) RS64115B1 (sr)
SI (2) SI3122426T1 (sr)
SM (2) SMT202500448T1 (sr)
WO (1) WO2015149045A1 (sr)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS64115B1 (sr) 2014-03-28 2023-04-28 Univ Duke Lečenje kancera dojke upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
IL310069B2 (en) * 2015-04-29 2025-08-01 Radius Pharmaceuticals Inc Rad1901 for use in the treatment of cancer
PT3386500T (pt) 2015-12-09 2023-01-06 Univ Illinois Supressores seletivos do recetor de estrogénio à base de benzotiofeno
WO2018093484A1 (en) 2016-10-11 2018-05-24 Duke University Lasofoxifene treatment of er+ breast cancer
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
CA3048057A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
AU2018217809A1 (en) 2017-02-10 2019-08-22 G1 Therapeutics, Inc. Benzothiophene estrogen receptor modulators
CN117771239A (zh) 2018-04-10 2024-03-29 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
MX2021001857A (es) * 2018-08-17 2021-10-13 Genentech Inc Star Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento del cancer de mama.
BR112021010141A2 (pt) * 2018-12-06 2021-08-24 Radius Pharmaceuticals, Inc. Métodos para o tratamento de câncer em modelos protegendo mutações esri
AU2020311337B2 (en) 2019-07-07 2026-02-26 Olema Pharmaceuticals, Inc. Regimens of estrogen receptor antagonists
KR20220151616A (ko) * 2020-03-06 2022-11-15 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 에스트로겐 수용체-연관 질환의 치료 방법
WO2022020605A1 (en) * 2020-07-23 2022-01-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Treatment of metastasized estrogen receptor positive breast cancer
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer
WO2023172909A1 (en) * 2022-03-08 2023-09-14 Context Biopharma Inc. Compositions comprising anti-progestins and selective estrogen receptor modulators and methods of using the same
WO2023224961A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Exelixis, Inc. Cancer therapy using a combination of a cdk7 inhibitor with an oral serd
WO2024138077A1 (en) * 2022-12-21 2024-06-27 Duke University Coadministration of estrogen with estrogen receptor modulator or degrader or er targeted protac for the treatment of estrogen responsive cancers
WO2024252263A1 (en) 2023-06-05 2024-12-12 Berlin-Chemie Ag Solid elacestrant dihydrochloride compositions, methods of making the same, and methods of treatment using the same
AU2024328571A1 (en) 2023-08-21 2026-03-12 Duke University Treatment of solid cancer with lasofoxifene

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274213A (en) 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
GB1547758A (en) 1975-07-29 1979-06-27 Shell Int Research Herbicidal composition
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
DE2909754A1 (de) 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue benzofuran- und benzothiophenderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
EP0226508A1 (fr) 1985-12-02 1987-06-24 Sanofi Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale
US6150090A (en) 1986-01-09 2000-11-21 Massachusetts Institute Of Technology Nuclear factors associated with transcriptional regulation
JPH07121931B2 (ja) 1989-06-22 1995-12-25 キッセイ薬品工業株式会社 ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
US5166170A (en) 1989-07-03 1992-11-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
DE3939346A1 (de) 1989-11-29 1991-06-06 Behringwerke Ag Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5977070A (en) 1992-07-14 1999-11-02 Piazza; Christin Teresa Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis
US5589452A (en) 1992-07-14 1996-12-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis
US5821225A (en) 1992-07-14 1998-10-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for the treatment of corticosteroid induced osteopenia comprising administration of modified PTH or PTHrp
GB9310635D0 (en) 1993-05-21 1993-07-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
DE4420644A1 (de) 1994-06-14 1995-12-21 Basf Ag Farbige Metalloxidpigmente enthaltende Kugelschreiberpasten
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
DE19517430A1 (de) 1995-05-12 1996-11-14 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Darreichungsform von Parathormon mit einer zwei- bis sechsstündigen Wirkstoff-Freisetzungsperiode
IT1285405B1 (it) 1995-06-06 1998-06-03 Alza Corp Modificazione di farmaci polipeptidici per accrescere il flusso per elettrotrasporto.
UA51652C2 (uk) 1995-06-08 2002-12-16 Новартіс Аг Спосіб гідрування імінів
US6544949B1 (en) 1995-07-13 2003-04-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Analogs of parathyroid hormone
US5955574A (en) 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
US5723577A (en) 1995-07-13 1998-03-03 Biomeasure Inc. Analogs of parathyroid hormone
US7410948B2 (en) 1995-07-13 2008-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Analogs of parathyroid hormone
US5969095A (en) 1995-07-13 1999-10-19 Biomeasure, Inc. Analogs of parathyroid hormone
DE19538687A1 (de) 1995-10-17 1997-04-24 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile pharmazeutische Darreichungsformen enthaltend Parathormon
DE19539574A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
DK0802183T3 (da) 1996-04-19 2002-02-04 American Home Prod Østrogenforbindelser
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
DE69709752T2 (de) 1996-06-27 2002-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Androgen rezeptor modulator verbindungen und verfahren
TW505654B (en) 1996-07-30 2002-10-11 Hoffmann La Roche Synthesis of analogs of PTH and PTHrP
AU713471C (en) 1996-12-23 2002-04-18 Immunex Corporation Ligand for receptor activator of NF-kappa B, ligand is member of TNF superfamily
US6136784A (en) 1997-01-08 2000-10-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin
US6316408B1 (en) 1997-04-16 2001-11-13 Amgen Inc. Methods of use for osetoprotegerin binding protein receptors
CN1210059C (zh) 1997-09-09 2005-07-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 使用PTHrP类似物的骨折愈合
FR2770842B1 (fr) 1997-11-13 1999-12-17 Oreal Nouveaux composes derives de n-aryl 2-hydroxy alkylamides
US6770623B1 (en) 1997-12-09 2004-08-03 Eli Lilly And Company Stabilized teriparatide solutions
DE69831268T2 (de) 1997-12-11 2006-03-09 Alza Corp., Palo Alto Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses
DE69806963T2 (de) 1997-12-11 2002-11-21 Alza Corp., Mountain View Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses
EP0922467A3 (en) 1997-12-12 2000-05-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Iontophoretic drug delivery
JP4154017B2 (ja) 1997-12-30 2008-09-24 久光製薬株式会社 イオントフォレーシス装置および薬物ユニット
US6091975A (en) 1998-04-01 2000-07-18 Alza Corporation Minimally invasive detecting device
SE9801495D0 (sv) 1998-04-28 1998-04-28 Astra Ab Protein formulationa
US6316410B1 (en) 1999-09-22 2001-11-13 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
EP1228045A2 (en) 1999-10-29 2002-08-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Heterocyclic cytotoxic agents
WO2001036039A2 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Novartis Ag Iontophoretic transdermal delivery of peptides
US6544553B1 (en) 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone
GB9930882D0 (en) 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
KR20020075388A (ko) 1999-12-30 2002-10-04 시그널 파머슈티컬스 인크 에스트로겐 수용체의 조절 화합물 및 조절 방법
AR035564A1 (es) 2000-01-28 2004-06-16 Endorech Inc Moduladores selectivos de receptores de estrogenos en combinacion con estrogenos
US20010044431A1 (en) 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US6756480B2 (en) 2000-04-27 2004-06-29 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
US20050124537A1 (en) 2000-04-27 2005-06-09 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
AR030312A1 (es) 2000-08-03 2003-08-20 Antares Pharma Ipl Ag Composicion novedosa para la administracion transdermica y/o transmucosica de compuestos activos, que asegura adecuados niveles terapeuticos
WO2002016316A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Akzo Nobel N.V. 10-ARYL-11-HBENZO [b]FLUORENE DERIVATIVES AND ANALOGS FOR MEDICINAL USE
EP1705174A1 (en) 2000-08-24 2006-09-27 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7371721B2 (en) 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
US7186683B2 (en) 2000-09-18 2007-03-06 Sanos Bioscience A/S Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders
IL145838A (en) 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist/antagonist for the manufacture of a medicament for treating vaginitis
ATE428466T1 (de) 2000-10-26 2009-05-15 Alza Corp Transdermales arzneistoffverabreichungssytem mit beschichteten mikrovorsprüngen
KR20040020889A (ko) 2001-04-20 2004-03-09 알자 코포레이션 유용한 약물을 갖는 코팅을 포함하는 미세돌출부 어레이
NZ530765A (en) 2001-06-26 2006-11-30 Amgen Fremont Inc Antibodies that bind OPGL and compositions and methods for the treatment of bone diseases
EP1414795A4 (en) 2001-07-31 2006-03-01 Bristol Myers Squibb Co BICYCLIC MODULATORS OF THE FUNCTION OF THE ANDROGEN RECEPTOR
EP1418900A4 (en) 2001-08-13 2006-01-25 Merck & Co Inc SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS
US6881203B2 (en) 2001-09-05 2005-04-19 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of manufacturing the same
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
WO2003053258A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Alza Corporation Skin-piercing microprojections having piercing depth control
JP2005524630A (ja) 2002-01-14 2005-08-18 ノルディック・ビオサイエンス・エー／エス エストロゲン受容体を介する軟骨破壊の抑制
CA2472956A1 (en) 2002-02-14 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Formulation strategies in stabilizing peptides in organic solvents and in dried states
ATE345125T1 (de) 2002-02-15 2006-12-15 Endorech Inc Biphenylderivate und ihre verwendung als antiandrogene
DK1501819T3 (da) 2002-04-24 2011-01-10 Merck Sharp & Dohme Østrogenreceptormodulatorer
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
CA2496618A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Michael Holick Use of a parathyroid hormone peptide analogs for the treatment of vaginal atrophy
TW200307553A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Akzo Nobel Nv Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients
EP1551438A2 (en) 2002-06-13 2005-07-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Analogs of parathyroid hormone and pth-related protein as bone anabolic agents
US20050276823A1 (en) 2002-07-12 2005-12-15 Cini John K Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
CN102872526A (zh) 2002-07-19 2013-01-16 3M创新有限公司 微针装置和微针施用设备
WO2004035624A2 (en) 2002-10-14 2004-04-29 Novo Nordisk A/S Glucagon - like peptide - 2 variants
US7383084B2 (en) 2002-10-31 2008-06-03 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
US8133505B2 (en) 2002-10-31 2012-03-13 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
US7662404B2 (en) 2002-10-31 2010-02-16 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized peptides and polypeptides
IL152574A (en) 2002-10-31 2009-09-22 Transpharma Medical Ltd A system for passing through the skin of dry items or dried medicines
CA2504044A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
EP1567178A4 (en) 2002-11-01 2009-07-15 Amgen Inc MODULATORS OF RECEPTORS FOR NEUTRAL THERAPY HORMONE AND SIDE-HORSE HORMONE-RELATED PROTEINS
UA79504C2 (en) 2002-11-07 2007-06-25 Organon Nv Indols for treating diseases associated with androgen receptors
AU2003302084A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US20080076828A1 (en) 2006-07-12 2008-03-27 Dalton James T Substituted acylanilides and methods of use thereof
JP4500689B2 (ja) 2002-12-26 2010-07-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的エストロゲン受容体モジュレーター
EP1603858A2 (en) 2003-03-11 2005-12-14 NeuroSearch A/S Kcnq channel modulating compounds and their pharmaceutical use
US20060142387A1 (en) 2003-06-10 2006-06-29 Rodolfo Cadilla Chemical compounds
US20060148893A1 (en) 2003-06-10 2006-07-06 Blanc Jean-Baptiste E Chemical compounds
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
PL1638468T3 (pl) 2003-06-30 2008-01-31 Alza Corp Sposób powlekania mikrowystępów do przekłuwania skóry
AU2004255218A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Alza Corporation Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions
JP2007525472A (ja) 2003-07-04 2007-09-06 ニコメド ダンマーク エイピーエス 経口使用のための副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）含有医薬組成物
WO2005014034A1 (en) 2003-07-14 2005-02-17 Nps Allelix Corp. Stabilized formulation of parathyroid hormone
US7141544B2 (en) 2003-10-10 2006-11-28 Baxter International, Inc. Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
AU2004287059A1 (en) 2003-10-28 2005-05-19 Alza Corporation Delivery of polymer conjugates of therapeutic peptides and proteins via coated microporjections
CN100571643C (zh) 2003-10-31 2009-12-23 阿尔扎公司 用于微凸起阵列的自驱动施加器
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
KR20070010115A (ko) 2003-11-13 2007-01-22 알자 코포레이션 경피전달용 조성물 및 장치
JP2007521328A (ja) 2003-11-20 2007-08-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン受容体モジュレーター
CN1905842A (zh) 2003-11-21 2007-01-31 阿尔扎公司 超声促进疫苗透皮释放的方法和系统
IL159273A0 (en) 2003-12-09 2004-06-01 Transpharma Medical Ltd Transdermal delivery system for sustained release of polypeptides
WO2005060956A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 University Of Maryland, Baltimore IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS THAT TARGET AND INHIBIT THE pY+3 BINDING SITE OF TYROSENE KINASE p56 LCK SH2 DOMAIN
JP4866740B2 (ja) 2004-01-07 2012-02-01 アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド へリックス１２指向ステロイド系医薬品
CA2551956C (en) 2004-01-22 2013-05-07 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators for the treatment of vasomotor symptoms
IL160033A0 (en) 2004-01-25 2004-06-20 Transpharma Medical Ltd Transdermal delivery system for polynucleotides
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
TWI359026B (en) 2004-02-12 2012-03-01 Sankyo Co Pharmaceutical composition for the osteoclast rela
EP1725522B1 (en) 2004-03-03 2014-09-10 GlaxoSmithKline LLC Aniline derivatives as selective androgen receptor modulators
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
GB0405033D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
US8519158B2 (en) 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
EP1734964A4 (en) 2004-04-08 2009-06-17 Merck & Co Inc 17-BETA-ACETAMIDE-4-AZASTEROIDS AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
CA2564952A1 (en) 2004-05-03 2005-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
CA2567056A1 (en) 2004-05-10 2005-12-08 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone
CA2565544A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Benzonitrile derivatives to treat musculoskeletal frailty
EP1744683B1 (en) 2004-05-13 2016-03-16 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
US7906137B2 (en) 2004-05-21 2011-03-15 Mediplex Corporation, Korea Delivery agents for enhancing mucosal absorption of therapeutic agents
US20090069226A1 (en) 2004-05-28 2009-03-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Transmucosal delivery of peptides and proteins
TW200621282A (en) 2004-08-13 2006-07-01 Wyeth Corp Stabilizing formulations
EP1907394B1 (en) 2004-09-20 2011-06-29 Janssen Pharmaceutica NV Novel tetracyclic heteroatom containing derivatives useful as sex steroid hormone receptor modulators
CA2582356A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
US8143425B2 (en) 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7834063B2 (en) 2004-10-13 2010-11-16 Glaxosmithkline Llc Benzonitryl and nitrobenzyl derivatives that modulate androgen receptors
JP2008518968A (ja) 2004-10-29 2008-06-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのｎ−（ピリジン−３−イル）−２−フェニルブタンアミド
CN101103003A (zh) 2004-11-16 2008-01-09 詹森药业有限公司 用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新的杂环衍生物
EP1827564B1 (en) 2004-11-18 2015-07-29 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
CA2587780A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 Transpharma Medical Ltd. Combined micro-channel generation and iontophoresis for transdermal delivery of pharmaceutical agents
US8057842B2 (en) 2004-11-18 2011-11-15 3M Innovative Properties Company Method of contact coating a microneedle array
US7585877B2 (en) 2005-01-10 2009-09-08 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Aminophenyl derivatives as selective androgen receptor modulators
AU2006206272A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Alza Corporation Therapeutic peptide formulations for coating microneedles with improved stabitity containing at least one counterion
EP1871379A4 (en) 2005-04-15 2010-06-02 Glaxosmithkline Llc CYANOARYLAMINE
PT1891038E (pt) 2005-05-13 2008-12-02 Lilly Co Eli N-arilpirrolidinas substituídas como moduladores selectivos do receptor de androgénio
KR100700869B1 (ko) 2005-06-03 2007-03-29 재단법인 목암생명공학연구소 Ｐｔｈ, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 ｐｔｈ조성물
EP1888512A2 (en) 2005-06-06 2008-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
CN101203491A (zh) 2005-06-24 2008-06-18 伊莱利利公司 可用作雄激素受体调节剂的四氢咔唑衍生物（sarm）
WO2007005887A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof
US20070021216A1 (en) 2005-07-19 2007-01-25 Sony Ericsson Mobile Communications Ab Seamless gaming method and apparatus
US8592452B2 (en) 2005-08-01 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound
JP2008303145A (ja) 2005-09-22 2008-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤からなる強心薬
TW200730505A (en) 2005-12-07 2007-08-16 Merck & Co Inc Polymorphs of an androgen receptor modulator
JP2009522288A (ja) 2005-12-28 2009-06-11 アルザ コーポレイション 安定な治療剤形
PL1984343T3 (pl) 2006-01-24 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv 2-podstawione benzimidazole jako selektywne modulatory receptora androgenowego (SARM)
JP5373405B2 (ja) 2006-03-03 2013-12-18 オリオン コーポレーション 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
WO2007106597A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Alza Corporation Method for the transdermal delivery of parathyroid hormone agents for treating osteopenia
WO2007124409A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 Velocys, Inc. Process for treating and/or forming a non-newtonian fluid using microchannel process technology
WO2007124411A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
MX2008013339A (es) 2006-04-20 2009-01-26 Amgen Inc Formulaciones de emulsion estable.
CN101085743B (zh) 2006-06-06 2012-02-15 浙江大德药业集团有限公司 含氟烷氧基康普立停衍生物及制法和用途
WO2008002490A2 (en) 2006-06-23 2008-01-03 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
EA200900202A1 (ru) 2006-07-19 2009-06-30 Огайо Стейт Юниверсити Рисерч Фаундейшн Селективные модуляторы андрогенного рецептора, их аналоги и производные и их использование
DK2054049T3 (en) 2006-08-24 2016-08-01 Univ Tennessee Res Found SUBSTITUTED ACYLANILIDES AND PROCEDURES FOR USING THEREOF
WO2008023063A2 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Ares Trading S.A. Treatment of cartilage disorders with fgf-18
CN1927815A (zh) 2006-09-25 2007-03-14 天津理工大学 邻苄胺基苯基醚化合物、化合物的衍生物及其制备方法与用途
ES2452343T3 (es) 2006-09-29 2014-04-01 Glaxosmithkline Llc Compuestos de indol sustituidos
US7803770B2 (en) 2006-10-03 2010-09-28 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
DK2957278T3 (en) 2006-10-03 2017-07-31 Radius Health Inc STABLE COMPOSITION COMPREHENSIVE PTHRP AND APPLICATIONS THEREOF
WO2008044033A1 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
UA98777C2 (en) 2006-11-20 2012-06-25 Эли Лилли Энд Компани Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators
ES2473620T3 (es) 2007-02-06 2014-07-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Dispositivo de microagujas para el diagnóstico de una alergia
WO2008121602A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008124000A2 (en) 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
US7696227B2 (en) 2007-04-13 2010-04-13 Regents Of The University Of California Small-molecule inhibitors of the androgen receptor
EP2146689B1 (en) 2007-04-16 2020-08-12 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
GB0707938D0 (en) 2007-04-25 2007-05-30 Univ Strathclyde Precipitation stabilising compositions
JP5350369B2 (ja) 2007-05-31 2013-11-27 ダコ デンマーク アクティーゼルスカブ 乳癌治療および予後におけるｅｓｒコピー数変化の利用方法
MX2009013575A (es) 2007-06-12 2010-07-02 Schering Corp Biomarcador de histona h2ax (hh2ax) para sensibilidad de inhibidores de farnesil proteina transferasa.
EP2155226A4 (en) 2007-06-14 2010-07-28 Univ California COMPOUNDS FOR INHIBITING THE PROTEIN AGGREGATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
KR101089045B1 (ko) 2007-06-28 2011-12-02 (주)바이오니아 핵산증폭반응 산물의 실시간 모니터링장치
US20120150023A1 (en) 2007-08-06 2012-06-14 Kaspar Roger L Microneedle arrays for active agent delivery
GEP20125571B (en) 2007-08-07 2012-07-10 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidin-2-one derivatives as androgen receptor modulators
US9549746B2 (en) 2007-09-28 2017-01-24 The Queen's University Of Belfast Delivery device and method
WO2009054988A1 (en) 2007-10-23 2009-04-30 Alza Corporation Transdermal sustained release drug delivery
EP2052736A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Nycomed Danmark ApS Parathyroid hormone formulations und uses thereof
US8642532B2 (en) 2007-11-16 2014-02-04 Guohan Yang Excipients for protein stabilization
BRPI0821090B8 (pt) 2007-12-21 2021-05-25 Ligand Pharm Inc moduladores seletivos de receptores de androgênio (sarms) e uso do mesmo
JP5308458B2 (ja) 2008-02-22 2013-10-09 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体調節物質
WO2009133861A1 (ja) 2008-04-28 2009-11-05 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
WO2009137104A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Radius Health, Inc. Combination therapy for breastcancer comprising an antiestrogenic agent
JP5603327B2 (ja) 2008-05-16 2014-10-08 イーライ リリー アンド カンパニー テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドールアンドロゲン受容体調節物質
GB2460672B (en) 2008-06-04 2012-01-04 Gw Pharma Ltd Cannabinoids in combination with non-cannabinoid chemotherapeutic agents that are alkylating agents
WO2010022176A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Ferring International Center S.A. Methods of treatment for skeletal conditons
AU2009303905B2 (en) 2008-10-15 2015-01-22 Intarcia Therapeutics, Inc. Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
JP5554244B2 (ja) 2008-11-04 2014-07-23 あすか製薬株式会社 卵胞刺激ホルモン含有水性組成物
US20110213335A1 (en) 2008-11-18 2011-09-01 Burton Scott A Hollow microneedle array and method
US20110288485A1 (en) 2008-12-26 2011-11-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device
US20100203014A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Aegis Therapeutics Llc Zwitterionic buffered acidic peptide and protein formulations
US20100226966A1 (en) 2009-03-03 2010-09-09 Daddona Peter E Method for transdermal controlled release drug delivery
WO2010118287A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
ES2634667T3 (es) 2009-04-24 2017-09-28 Corium International, Inc. Métodos para fabricar conjuntos de microproyección
WO2011014514A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 3M Innovative Properties Company Hollow microneedle arrays
KR102375647B1 (ko) 2009-10-16 2022-03-17 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 액정 표시 장치 및 이를 구비한 전자 장치
CA2779577A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Therapeomic Ag Stabilized protein formulations and use thereof
US20110172609A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ratio, Inc. Microneedle component assembly for drug delivery device
CN101912600B (zh) 2010-01-11 2014-01-29 杨国汉 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法
US8987319B2 (en) 2010-02-04 2015-03-24 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
IE20100174A1 (en) 2010-03-25 2012-02-29 Trinity College Dublin Transdermal administration of peptides
WO2011140274A2 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Corium International, Inc. Method and device for transdermal delivery of parathyroid hormone using a microprojection array
LT2568806T (lt) 2010-05-12 2016-09-26 Radius Health, Inc. Terapiniai režimai
EP2575845B1 (en) 2010-05-28 2017-02-15 3M Innovative Properties Company Aqueous formulations for coating microneedle arrays
ES2550319T3 (es) 2010-09-28 2015-11-06 Radius Health, Inc Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
WO2012075375A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of parathyroid hormones by microinjection systems
CA2829020A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Parathyroid hormone analogs, compositions and uses thereof
EP3332799A1 (en) 2011-04-22 2018-06-13 Radius Health, Inc. Method of drug delivery for pth, pthrp and related peptides
CN104080506B (zh) 2011-11-30 2017-03-08 3M创新有限公司 包含肽治疗剂和氨基酸的微针装置以及制备和使用其的方法
GB201217439D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Topotarget As Combination therapy
CA2891938A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Novartis Ag Combination therapy
CN105451735B (zh) 2013-06-19 2019-01-11 西拉根制药公司 氮杂环丁烷雌激素受体调节剂和其用途
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CN104436194B (zh) 2013-09-18 2018-03-30 北京大学 具有协同增效作用的抗癌组合物
WO2015113062A1 (en) 2014-01-27 2015-07-30 Dna-Seq, Inc. Methods and systems for determination of an effective therapeutic regimen and drug discovery
CA2940576A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
RS64115B1 (sr) 2014-03-28 2023-04-28 Univ Duke Lečenje kancera dojke upotrebom selektivnih modulatora receptora estrogena
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN107406424B (zh) 2014-12-18 2020-08-25 豪夫迈·罗氏有限公司 雌激素受体调节剂及其用途
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
IL310069B2 (en) 2015-04-29 2025-08-01 Radius Pharmaceuticals Inc Rad1901 for use in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20230365T1 (hr) 2023-06-23
SI3834824T1 (sl) 2026-01-30
PT3122426T (pt) 2023-02-28
EP4035664A2 (en) 2022-08-03
EP4035664A3 (en) 2022-11-30
FI3122426T3 (fi) 2023-03-31
DK3122426T3 (da) 2023-04-03
HRP20251500T1 (hr) 2026-01-02
EP3122426B1 (en) 2023-01-18
LT3122426T (lt) 2023-03-10
SI3122426T1 (sl) 2023-04-28
CY1125821T1 (el) 2024-09-20
SMT202300072T1 (it) 2023-05-12
EP3834824B1 (en) 2025-10-22
US10420734B2 (en) 2019-09-24
US20230398085A1 (en) 2023-12-14
CY2024004I2 (el) 2024-09-20
NL301263I2 (nl) 2024-08-01
PL3122426T3 (pl) 2023-05-15
US20220110893A1 (en) 2022-04-14
CY2024004I1 (el) 2024-09-20
FR24C1007I1 (fr) 2024-04-19
DK3834824T3 (da) 2025-12-01
NO2024007I1 (no) 2024-02-21
ES2939940T3 (es) 2023-04-28
HUE061499T2 (hu) 2023-07-28
HUS2400002I1 (hu) 2024-03-28
FIC20240005I1 (fi) 2024-03-06
EP3122426A1 (en) 2017-02-01
LT3834824T (lt) 2025-12-10
US20170202823A1 (en) 2017-07-20
LTPA2024504I1 (sr) 2024-03-25
US12263142B2 (en) 2025-04-01
US20250205180A1 (en) 2025-06-26
FI3834824T3 (fi) 2025-12-05
RS67458B1 (sr) 2025-12-31
SMT202500448T1 (it) 2026-01-12
PT3834824T (pt) 2025-11-18
EP3834824A1 (en) 2021-06-16
US11779552B2 (en) 2023-10-10
ES3055185T3 (en) 2026-02-10
WO2015149045A1 (en) 2015-10-01
CA2943611A1 (en) 2015-10-01
US20200009084A1 (en) 2020-01-09
US20260007620A1 (en) 2026-01-08
EP3122426A4 (en) 2017-11-29
LUC00331I2 (sr) 2026-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12263142B2 (en) Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US11951080B2 (en) Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
JP7745708B2 (ja) 癌を治療するための方法
Garner et al. RAD1901: a novel, orally bioavailable selective estrogen receptor degrader that demonstrates antitumor activity in breast cancer xenograft models
Liu et al. Synergistic suppression of glioblastoma cell growth by combined application of temozolomide and dopamine D2 receptor antagonists
Liu et al. Hinokitiol, a metal chelator derived from natural plants, suppresses cell growth and disrupts androgen receptor signaling in prostate carcinoma cell lines
JP2018531891A (ja) Ｂｅｔブロモドメインインヒビターに対する抵抗性の機構
Ladd et al. Effective combination therapies in preclinical endocrine resistant breast cancer models harboring ER mutations
Smollich et al. ETAR antagonist ZD4054 exhibits additive effects with aromatase inhibitors and fulvestrant in breast cancer therapy, and improves in vivo efficacy of anastrozole
HK40077681A (en) Treating cancer using selective estrogen receptor modulators
HK40053658A (en) Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
EP2905032B1 (en) Method and pharmaceutical composition for inhibiting pi3k/akt/mtor signal path