ES3055432T3 - Nano lipid carrier system for improving permeation of active ingredients - Google Patents

Nano lipid carrier system for improving permeation of active ingredients

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ES3055432T3
ES3055432T3 ES21857875T ES21857875T ES3055432T3 ES 3055432 T3 ES3055432 T3 ES 3055432T3 ES 21857875 T ES21857875 T ES 21857875T ES 21857875 T ES21857875 T ES 21857875T ES 3055432 T3 ES3055432 T3 ES 3055432T3
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ES
Spain
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oil
added
dissolved
carrier system
cannabidiol
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Chandrashekhar Kocherlakota
Nagaraju Banda
Arjun Narala
Naga Udaya Sankar Pullagura
Srinath Akula
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Original Assignee
Leiutis Pharmaceutials LLP
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Abstract

La presente invención se refiere a una formulación que comprende un sistema nanolipídico portador que comprende un ingrediente activo, un lípido sólido de baja transición de fase, un lípido pegilado, surfactantes y cosolventes, etc., dispersos en agua o en un medio acuoso. El diámetro hidrodinámico del sistema nanolipídico en medio acuoso es inferior a aproximadamente 1000 nm. La formulación de la presente invención puede presentarse en forma de líquido (solución, suspensión, dispersión), cápsula de gelatina dura rellena de líquido, cápsula de gelatina blanda o concentrado líquido. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Sistema portador nanolipídico para mejorar la permeación de principios activos
[0003] SECTOR DE LA INVENCIÓN
[0004] La presente invención se refiere a una formulación que comprende un sistema portador nanolipídico que comprende cannabidiol, una sustancia de transición de fase baja, lípido PEGilado, surfactantes y codisolventes, dispersos en agua o medio acuoso. El diámetro hidrodinámico del sistema nanoportador en medio acuoso es inferior a aproximadamente 1.000 nm. La formulación de la presente invención puede estar en forma líquida (solución, suspensión, dispersión), en cápsulas de gelatina dura rellenas de líquido, en cápsulas de gelatina blanda o como concentrado líquido.
[0005] ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
[0006] La nanotecnología se ha aplicado ampliamente en la industria farmacéutica para la administración de fármacos. La tecnología ha demostrado ser útil en la formulación de sistemas de administración para moléculas pequeñas, proteínas, etc. Estos sistemas mejorados de administración de fármacos pueden abordar problemas asociados con los fármacos actualmente utilizados, tales como el aumento de la eficacia o la mejora de la seguridad y el cumplimiento terapéutico por parte del paciente. Por lo tanto, sistemas de nanopartículas, tales como los liposomas, las nanoemulsiones y las nanopartículas poliméricas, han emergido gradualmente como los sistemas más investigados para la administración de fármacos.
[0007] Muchos agentes terapéuticos no han tenido éxito debido a su limitada capacidad para alcanzar el tejido diana. Además, los sistemas de administración convencionales presentan numerosas desventajas en cuanto a seguridad y eficacia, modalidades de administración, cumplimiento terapéutico por parte del paciente, etc. Las ventajas de la utilización de nanopartículas para la administración de fármacos se deben a sus dos propiedades principales. En primer lugar, las nanopartículas, debido a su pequeño tamaño, pueden penetrar a través de capilares más pequeños y son absorbidas por las células, lo que permite una acumulación eficaz del fármaco en los sitios diana. En segundo lugar, la utilización de materiales biodegradables para la preparación de nanopartículas permite controlar la liberación del fármaco con mínimos efectos secundarios. La Patente US4,107,288 describe partículas con un tamaño que varía de 10 a 1.000 nm que contienen un material activo biológica o farmacodinámicamente. Sin embargo, las partículas comprenden una matriz reticulada de macromoléculas que tienen el material activo soportado sobre la matriz o incorporado en la misma.
[0008] La Patente US5,145,684 describe un procedimiento para obtener partículas de fármaco que tengan un tamaño de partícula eficaz promedio inferior a aproximadamente 400 nm. El procedimiento incluye la molienda húmeda del fármaco en presencia de un medio de trituración junto con un modificador de superficie. Al igual que en procedimientos anteriores, el protocolo de la Patente '684 requiere la trituración o molienda para lograr la reducción de tamaño. Además, el procedimiento requiere la utilización de un aditivo en forma de modificador de superficie.
[0009] Es deseable obtener partículas de fármacos estables y dispersables de tamaño nanométrico que puedan prepararse fácilmente utilizando técnicas de fabricación sencillas y reproducibles. Además, sería muy deseable obtener composiciones farmacéuticas que tengan una permeabilidad mejorada.
[0010] CARACTERÍSTICAS DE LA INVENCIÓN
[0011] Un aspecto de la presente invención es dar a conocer un sistema portador nanolipídico que comprende cannabidiol, una o más sustancias de transición de fase baja que comprenden un lípido de transición de fase baja o mezclas de los mismos, aceite, lípido PEGilado, surfactante y un codisolvente.
[0012] Otro aspecto de la presente invención es dar a conocer dicho sistema portador nanolipídico en el que el diámetro hidrodinámico es inferior a aproximadamente 1.000 nm.
[0013] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0014] La presente invención se refiere a un sistema portador nanolipídico novedoso que mejora la permeación oral del cannabidiol. Los inventores formularon un sistema portador nanolipídico (NLC,nano lipid carrier) novedoso que mostró resultados inesperados al mejorar la tasa de permeación del principio activo en más de aproximadamente cinco veces.
[0015] El sistema NLC de la presente invención comprende (i) una o más sustancias de transición de fase baja, (ii) aceite, (iii) lípido PEGilado, (iv) surfactante y (v) un codisolvente. La sustancia de transición de fase baja puede seleccionarse entre el grupo que comprende un lípido de transición de fase baja o mezclas de los mismos. Los inventores descubrieron, de manera sorprendente, que la presencia de lípido PEGilado en la formulación de NLC aumentaba la permeabilidad del cannabidiol entre dos y cuatro veces.
[0016] El sistema NLC de la presente invención tiene un diámetro hidrodinámico (HDD,hydrodynamic diameter) inferior a aproximadamente 1.000 nm en medios acuosos. De manera específica, el sistema tiene un diámetro hidrodinámico inferior a aproximadamente 700 nm. De manera más específica, el diámetro hidrodinámico (HDD) de la presente invención para las formulaciones de NLC presenta más del 90 % de partículas de NLC en el intervalo de 100-250 nm y, para NLC autodispersables, no menos del 70 % de las partículas de NLC autodispersables se encuentran en el intervalo de 250-500 nm. El diámetro hidrodinámico se puede medir utilizando un analizador de tamaño de partículas (Lite Sizer, Anton Paar). Para la fabricación de dicho sistema portador se puede utilizar cualquiera de las técnicas bien conocidas, tales como la homogeneización a alta presión y alto cizallamiento, la microfluidización y la emulsificación por membrana. El sistema portador nanolipídico novedoso también puede formularse como un concentrado autodispersable que comprende: una sustancia de transición de fase baja (LPT,low phase transition) seleccionada entre el grupo que comprende un lípido de transición de fase baja, cannabidiol o mezclas de los mismos, aceite o lípido PEGilado. El sistema puede contener, además, codisolventes, surfactantes, estabilizantes y, opcionalmente, modificadores organolépticos. La formulación puede presentarse como un concentrado autodispersable en forma de dosificación líquida o en cápsulas, o como un concentrado adsorbido sobre una matriz de polvo. Al añadirse a un medio acuoso, el concentrado autodispersable forma una nanodispersión con una agitación mínima.
[0017] El sistema NLC de la presente invención comprende
[0018] (i) una o más sustancias de transición de fase baja que comprenden un lípido de transición de fase baja, o mezclas de los mismos,
[0019] (ii) aceite,
[0020] (iii) lípido PEGilado
[0021] (iv) surfactante y
[0022] (v) y codisolvente.
[0023] La temperatura de transición de fase se define en el presente documento como la temperatura necesaria para inducir un cambio en el estado físico del lípido, desde la fase ordenada, donde las cadenas de hidrocarburos están completamente extendidas y compactas, hasta la fase desordenada, donde las cadenas de hidrocarburos están orientadas aleatoriamente y son fluidas. El lípido de transición de fase baja utilizado en la presente invención es una sustancia que tiene una temperatura de transición de fase inferior a 80 °C. Puede seleccionarse entre el grupo que comprende ácido decanoico, monoestearato de propilglicol (Monosteol), ácido alfa-lipoico (ALA), colesterol, triacilgliceroles como tricaprina, trilaurina, trimiristina, tripalmitina y triestearina, acilgliceroles como monoestearato de glicerol (Imwittor 900), behenato de glicerol (Compritol 888 ATO) y palmitoestearato de glicerol (Precirol ATO 5), ácidos grasos como ácido esteárico, ácido palmítico y ácido mirístico, ácido láurico, ceras como cera de carnauba, palmitato de cetilo y similares. El lípido puede no limitarse a los excipientes descritos en el presente documento y puede ser una mezcla de uno o más lípidos. Son preferentes el ácido decanoico, el Monosteol, el ácido alfa-lipoico y el colesterol. La sustancia de transición de fase baja también puede ser cannabidiol y sus derivados.
[0024] El cannabidiol tiene la siguiente estructura y químicamente es 2-[(1R,6R)-3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-bencenodiol. Su fórmula empírica es C<21>H<30>O<2>.
[0027]
[0029] El cannabidiol está aprobado en los Estados Unidos como Epidiolex para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, el síndrome de Dravet o el complejo de esclerosis tuberosa en pacientes de 1 año de edad o mayores.
[0030] Tabla 1: Lista de lí idos de transición de fase baa
[0032]
[0035] La sustancia de transición de fase baja es un lípido y puede estar presente hasta en un 20 %, de manera más preferente, hasta en un 15 % en peso de la composición. El cannabidiol puede estar presente hasta en un 35 %, de manera preferente, hasta en un 30 % en peso de la composición.
[0037] El aceite puede seleccionarse entre el grupo que comprende triglicéridos de cadena media, tales como Labrafac Liphophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), ácido caprílico y similares, aceite de pescado (Incromega), aceite de soja, aceite de oliva, aceite de maíz, vitamina E, aceite de semilla de uva, aceite de nuez, aceite de aguacate, aceite de linaza, aceite de coco, aceite de oliva, aceite de cáñamo, aceite de jengibre, ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácidos grasos omega (OFA) y similares. Son preferentes los triglicéridos de cadena media, el aceite de pescado y los ácidos grasos omega. El aceite puede constituir hasta el 50 % en peso de la composición o, de manera más preferente, hasta el 45 % en peso de la composición.
[0039] En el presente documento, por lípido PEGilado se entenderá una molécula de lípido con PEG unido, en el que el peso molecular de PEG varía de 200 Da a 20.000 Da. La clase de lípidos abarca ácidos grasos, esteroles, derivados de glicerol de ácidos grasos, monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos, moléculas hidrófobas o anfipáticas, ceras, fosfolípidos, esteroles, vitaminas, aceites, colesterol y similares. De manera más específica, los lípidos PEGilados pueden elegirse entre el grupo que comprende N-(carbonilmetoxipolietilenglicol-2000)-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, MPEG-2000-DSPE, sal sódica (LIPOID PE 18:0/18:0-PEG 2000), polietilenglicol-15-hidroxiestearato (Solutol HS-15), N-(carbonilmetoxipolietilenglicol-2000)-1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, MPEG-2000-DMPE, sal sódica (LIPOID PE 14:0/14:0-PEG 2000), N-(carbonil-metoxipolietilenglicol-5000)-1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, MPEG-5000-DMPE, sal sódica (LIPOID PE 14:0/14:0-PEG 5000), N-(carbonilmetoxipolietilenglicol-2000)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, MPEG-2000-DPPE, sal sódica (LIPOID PE 16:0/16:0-PEG 2000), N-(carbonil-metoxipolietilenglicol-5000)-1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, MPEG-5000-DPPE, sal sódica (LIPOID PE 16:0/16:0-PEG 5000), N-(carbonilmetoxipolietilenglicol-5000)-1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina, MPEG-2000-DSPE, sal sódica (LIPOID PE 18:0/18:0-PEG 5000) (PEG-PE), monoestearato de polietilenglicol (Gelucire<®>48/16).
[0041] El lípido PEGilado más preferente es el PEG-PE. Los inventores descubrieron, de manera sorprendente, que la permeabilidad del cannabidiol (CBD) en el sistema NLC aumenta aproximadamente al doble en presencia de lípido PEGilado, en comparación con la preparación correspondiente sin lípido PEGilado. Estos datos se presentan en la tabla 6. Además, los inventores también descubrieron, de manera sorprendente, que la permeabilidad del principio activo aumenta aproximadamente cuatro veces en el NLC que contenía la combinación de cannabidiol y lípido PEGilado, en comparación con la formulación de NLC del principio activo que no contenía cannabidiol ni lípido PEGilado. Los lípidos PEGilados, de manera preferente PEG-PE, pueden estar presentes hasta en un 10 % en peso de la composición.
[0043] Los codisolventes pueden seleccionarse entre el grupo que comprende etanol, N-metil-2-pirrolidona (NMP), alcohol terc-butílico (TBA), glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, Transcutol HP y Gelucire<®>50/13 (polioxiglicéridos de estearoílo). Los codisolventes pueden estar presentes hasta en un 10 % en peso de la composición.
[0045] Los surfactantes pueden seleccionarse entre el grupo que comprende surfactantes anfifílicos, surfactantes lipófilos que comprenden como alfa lecitina, oleato de colesterol; fosfolípidos como lecitina de soja, lecitina de huevo (LIPOID E 80 S), lecitina de soja hidrogenada, alfa lecitina; derivados de fosfolípidos modificados de dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), 1,2-dipalmitoil-rac-glicero-3-fosfocolina (DPPC), dimiristoilfosfatidiletanolamina (DMPE), 1,2-bis(difenilfosfino)etano (DPPE), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosforiletanolamina (DSPE), 1,2 dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DOPE), surfactantes hidrófilos como poloxámero-188, oleato de sodio, colato de sodio, copolímeros de óxido de etileno/óxido de propileno como poloxámero 182, poloxámero 407 y poloxamina 908, poloxámero-188, surfactantes no iónicos como polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80 (Tween 80), Span-20, Span-60 y Span-80, Cremophor EL, sales biliares aniónicas como colato de sodio, glicocolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodesoxicolato de sodio y ésteres de sacarosa de ácidos grasos (por ejemplo, laurato de sacarosa, oleato de sacarosa, palmitato de sacarosa, estearato de sacarosa y similares), Kolliphor RH40, como solución acuosa o dispersión de surfactantes. La cantidad de surfactantes puede ser de hasta el 10 % en peso de la composición.
[0046] Los estabilizantes pueden seleccionarse entre antioxidantes como el acetato de vitamina E, palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, monotioglicerol (MTG), ácido cítrico, ácido tartárico, etc., agentes quelantes como el ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA), EDTA disódico, conservantes como el metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol y similares.
[0047] Los tampones pueden seleccionarse entre el grupo que comprende L-histidina, L-arginina, base Tris, meglumina, glicina, succinato de sodio, dietanolamina, ácido aspártico, ácido glutámico, alanina, acetato de sodio, ascorbato de sodio, citrato de sodio, ácido cítrico, ácido succínico, trietanolamina, ácido bórico, hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, etc. Son preferentes la L-histidina, L-arginina, base Tris, meglumina y glicina. El sistema NLC también puede contener modificadores de tonicidad como dextrosa, manitol, glicerol, cloruro de sodio, aditivos organolépticos como sucralosa, aspartamo, sacarina, dihidrocalcona de neohesperidina, neotamo, alitamo, eritritol, agentes aromatizantes como menta suprema, agente enmascarador 2522, aromatizante de piña, aromatizante de limón, aromatizante de lima, agente enmascarador 2521, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela.
[0048] En otra realización, el sistema NLC se utiliza para formular una combinación de cannabidiol con netupitant, palonosetrón, atorvastatina, gabapentina, naproxeno, abiraterona, cabazitaxel, paclitaxel, duloxetina y muchos otros principios activos y combinaciones de los mismos.
[0049] El Netupitant es 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N,2-dimetil-N-[4-(2-metilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]propenamida. El Netupitant, en combinación con palonosetrón, está disponible en el mercado como Akynezo como una cápsula. Se ha reportado que la absorción de Netupitant de Akynezo está en el intervalo del 63 % al 87 %, con un T<máx>de aproximadamente 5 horas en sujetos sanos. Netupitant tiene la siguiente estructura química:
[0052]
[0054] Se utiliza para la prevención de náuseas y vómitos agudos y tardíos inducidos por quimioterapia, incluida la quimioterapia altamente emetógena, tal como con cisplatino.
[0055] El clorhidrato de palonosetrón es químicamente clorhidrato de (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinolina. Su fórmula empírica es C<19>H<24>N<2>O·HCl, con un peso molecular de 332,87. El clorhidrato de palonosetrón existe como un único isómero y tiene la siguiente fórmula estructural:
[0058]
[0060] El clorhidrato de palonosetrón se comercializa como inyección y cápsulas de Aloxi y está indicado para el tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos asociados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer moderadamente emetógena (MEC); náuseas y vómitos agudos asociados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer altamente emetógena (HEC); náuseas y vómitos postoperatorios (PONV) y náuseas y vómitos agudos asociados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia contra el cáncer emetógena, incluida la quimioterapia contra el cáncer altamente emetógena (HEC).
[0061] La formulación de la presente invención puede presentarse en cualquiera de las siguientes formas de dosificación:
[0062] (i) líquido (solución o suspensión)
[0063] (ii) cápsula de gelatina blanda
[0064] (iii) cápsula de gelatina dura rellena de líquido
[0065] (iv) un kit con un concentrado líquido y un diluyente
[0066] (v) un líquido (solución o suspensión) que se diluye con agua o cualquier otro diluyente adecuado antes de su administración
[0067] Ejemplos
[0068] A. Composiciones del sistema portador nanolipídico
[0069] Ejemplo 1: Composiciones del sistema portador nanolipídico NLC(comparativo)
[0072]
[0074] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de acetato de vitamina E en un recipiente de fabricación. A continuación, se le añadió Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite), seguido de ácido decanoico y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron y disolvieron cantidades pesadas de colesterol, PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E 80S). Esta mezcla se enfrió hasta 40 °C y se añadieron etanol, propilparabeno y aromatizante de menta suprema.
[0075] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, al cual se añadió una cantidad pesada de poloxámero-188 y se disolvió calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa, sucralosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0076] Preparación de NLC:
[0077] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0078] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0079] El tamaño y el potencial zeta de la dispersión de NLC sin diluir se midieron utilizando un analizador de tamaño de partículas (Lite Sizer, Anton Paar).
[0080] Ejemplo 2: Formulación de nanoportador oral de netupitant y palonosetrón con diversas concentraciones de lípido PEGilado(comparativo)
[0083]
[0085] Procedimiento de fabricación:
[0086] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de acetato de vitamina E en un recipiente de fabricación. A continuación, se le añadió Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite), seguido de ácido decanoico y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron y disolvieron cantidades pesadas de colesterol, PEG-PE y lecitina de soja (Lipoid S 100). Esta mezcla se enfrió hasta 40 °C y se añadieron etanol, propilparabeno y aromatizante de menta suprema. Se añadió una cantidad pesada de netupitant a la mezcla anterior y se disolvió para proporcionar una fase lipídica.
[0087] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, al cual se añadió una cantidad pesada de poloxámero-188 y se disolvió calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa, sucralosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0088] Preparación de NLC:
[0089] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0090] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0091] Se añadió la cantidad necesaria de clorhidrato de palonosetrón a partir de la solución madre preparada después de la homogeneización a alta presión. Finalmente, se ajustó el pH de la preparación entre 6,0 y 6,5 con base Tris.
[0092] El tamaño y el potencial zeta de la dispersión de NLC sin diluir se midieron utilizando un analizador de tamaño de partículas (Lite Sizer, Anton Paar).
[0093] La nanodispersión obtenida se caracterizó en cuanto a su descripción, pH, diámetro hidrodinámico y los datos se tabulan a continuación:
[0094] Tabla 2: Datos de características de la nanodis ersión
[0097]
[0099] Ejemplo 3: Formulación de nanoportador oral de netupitant y palonosetrón con diversas concentraciones de lípido PEGilado y que contiene cannabidiol.
[0101]
[0103] Procedimiento de fabricación:
[0104] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de acetato de vitamina E en un recipiente de fabricación. A continuación, se le añadió Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite), seguido de ácido decanoico y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron y disolvieron cantidades pesadas de palmitato de ascorbilo, colesterol, PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S). Esta mezcla se enfrió hasta 40 °C y se añadieron etanol, propilparabeno y aromatizante de menta suprema. Se añadió una cantidad pesada de netupitant y cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió para proporcionar una fase lipídica.
[0105] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa, sucralosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0106] Preparación de NLC:
[0107] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0108] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0109] Se añadió la cantidad necesaria de clorhidrato de palonosetrón a partir de la solución madre preparada después de la homogeneización a alta presión. Finalmente, se ajustó el pH de la preparación entre 6,0 y 6,5 con base Tris. El tamaño y el potencial zeta de la dispersión de NLC sin diluir se midieron utilizando un analizador de tamaño de partículas (Lite Sizer, Anton Paar).
[0110] Tabla 3: Datos de características de la nanodis ersión
[0112]
[0114] Al aumentar la concentración de PEG-PE en las formulaciones de NLC, se observó una disminución del potencial zeta, lo que indica un apantallamiento eficaz del NLC con PEG-PE. La claridad de las formulaciones de NLC aumentó con el incremento de la concentración de PEG-PE.
[0115] Ejemplo 4: Preparación de una formulación de cannabidiol-IH para la evaluación comparativa de la permeabilidad:
[0116] El ejemplo 1 de la Patente publicada WO 2015/193668 A1 se reprodujo en el laboratorio. A continuación, se describe la composición reproducida de la patente para evaluar el estudio comparativo de permeabilidad: Composición de la preparación oral de CBD-IH
[0119]
[0121] La composición dada a conocer en la Patente WO 2015/193668A1 (ejemplo 1) se reprodujo en el laboratorio para utilizarse como muestra de control.
[0122] Procedimiento de preparación de CBD-IH:
[0123] Se introdujo una cantidad pesada de etanol anhidro en un vial, al cual se añadieron y disolvieron cannabidiol y sucralosa. Se añadió la cantidad necesaria de aceite de sésamo a la mezcla alcohólica y se agitó en vórtex durante 2 minutos hasta obtener un producto homogéneo.
[0124] ESTUDIO DE PERMEACIÓN MEDIANTE UN MODELO IN VITRO DE SACO INTESTINAL DE RATA NO EVERTIDO
[0125] Se realizó un estudio de permeación mediante un modelo de saco intestinal de rata no evertido. El procedimiento de saco intestinal de rata no evertido implica colocar la muestra de prueba en el saco intestinal de rata sin evertirlo. El saco intestinal no evertido se preparó extrayendo una sección del intestino delgado de ratas anestesiadas en ayunas durante la noche. El intestino se extirpó y se enjuagó con solución de Ringer lactato a temperatura ambiente con aireación. El yeyuno se anudó por un extremo, se llenó con el volumen de una alícuota de la muestra de prueba y se anudó por el otro extremo. Esta bolsa o saco intestinal (considerado como compartimento donante) se colocó en una solución tampón (compartimento receptor) mantenida a 37 °C y a 100 rpm.
[0126] (1) Volumen de la muestra de prueba introducida en el saco intestinal, es decir, en el compartimento donante: 2 ml
[0127] (2) Volumen del medio tampón introducido en el compartimento receptor: 75 ml
[0128] (3) Solución tampón (compartimento receptor): tampón fosfato a pH 6,8 (con 1 % (p/v) de Solutol HS15) (4) Puntos temporales en los que se tomaron las muestras: 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 9 h, 12 h y 24 h. (5) Volumen de la muestra recogida en cada punto temporal: 10 ml
[0129] Tabla 4: Muestras de rueba utilizadas en el estudio de ermeación
[0131]
[0133] Las muestras se extrajeron del compartimento aceptor a intervalos de tiempo predeterminados. Se analizaron mediante HPLC y se calculó la cantidad acumulada de principio activo liberado por unidad de área superficial del intestino. Se representó en un gráfico la cantidad acumulada de principio activo liberado por unidad de área superficial del intestino y el tiempo. La pendiente del gráfico indica la tasa de flujo de permeación en (mcg/cm<2>/h).
[0134] La tasa de flujo se calculó para el netupitant a partir del NLC de NEPA y para el netupitant y el CBD del NLC de NEPA+CBD, que se tabulan en la tabla 5 a la tabla 8.
[0135] Procedimiento para la determinación de la eficacia de encapsulación:Se introdujeron 2 ml de preparación de NLC en un filtro MWCO de 100 kDa y se centrifugó a 4.500 rpm durante 1 hora. La capa lipídica superior obtenida se diluyó adecuadamente en el diluyente de determinación cuantitativa y la cantidad de principio activo encapsulado en el lípido se determinó mediante HPLC.
[0136] Tabla 5: Fluo de ermeabilidad com arativa de netu itant de las formulaciones
[0139]
[0140] Tabla 6: Fluo de ermeabilidad com arativa de netu itant de las formulaciones
[0142]
[0144] Tabla 7: Resumen de la ermeabilidad com arativa de netuitant de las diferentes formulaciones de NLC
[0146]
[0148] Tabla 8: Datos ue reresentan el efecto sinérico de PEG-PE CBD en la ermeación de netuitant
[0149]
[0150]
[0152] B. Composiciones de concentrados de nanoportadores autodispersables en cápsulas
[0153] Ejemplo 5: Concentrado de NLC oral autodispersable con CBD
[0156]
[0158] Procedimiento de fabricación:
[0159] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y Kolliphor RH 40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz homogénea.
[0160] La mezcla obtenida se puede encapsular en cápsulas de gelatina dura o blanda.
[0161] Ejemplo 6: Concentrado de NLC oral autodispersable con CBD
[0163]
[0165] Procedimiento de fabricación:
[0166] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de ácido caprílico y Kolliphor RH 40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz homogénea.
[0167] La mezcla obtenida se puede encapsular en cápsulas de gelatina dura o blanda.
[0168] Ejemplo 7: Concentrado de NLC oral autodispersable con CBD
[0170]
[0172] Procedimiento de fabricación:
[0173] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Incromega E3322 y Kolliphor RH 40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz homogénea.
[0174] La mezcla obtenida se puede encapsular en cápsulas de gelatina dura o blanda.
[0175] Ejemplo 8: Ejemplo de concentrado de NLC oral autodispersable con CBD
[0177]
[0179] Procedimiento de fabricación:
[0180] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de ácido eicosapentaenoico (EPA) y Kolliphor RH 40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz homogénea.
[0181] La mezcla obtenida se puede encapsular en cápsulas de gelatina dura o blanda.
[0182] Ejemplo 9: Concentrado de NLC oral autodispersable con CBD
[0184]
[0186] Procedimiento de fabricación:
[0187] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de ácido docosahexaenoico (DHA) y Kolliphor RH 40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz homogénea.
[0188] La mezcla obtenida se puede encapsular en cápsulas de gelatina dura o blanda.
[0189] C. Composiciones de aceite líquido dispersables administradas por vía oral
[0190] Ejemplo 10: Aceite líquido oral autodispersable con cannabidiol
[0192]
[0194] Procedimiento de fabricación:
[0195] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), aceite de semilla de uva y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0196] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0197] Ejemplo 11: Aceite líquido oral autodispersable con cannabidiol
[0199]
[0201] Procedimiento de fabricación:
[0202] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), aceite de semilla de uva y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0203] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0204] Ejemplo 12: Aceite líquido oral autodispersable con cannabidiol
[0206]
[0208] Procedimiento de fabricación:
[0209] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), aceite de semilla de uva y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0210] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0211] Ejemplo 13: Aceite líquido oral autodispersable con cannabidiol
[0213]
[0215] Procedimiento de fabricación:
[0216] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0217] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron laurato de sacarosa, neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0218] Ejemplo 14: Aceite líquido oral autodispersable con cannabidiol
[0220]
[0222] Procedimiento de fabricación:
[0223] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron laurato de sacarosa, neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0224] Ejemplo 15: Aceite líquido oral autodispersable con cannabidiol
[0226]
[0228] Procedimiento de fabricación:
[0229] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0230] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron laurato de sacarosa, neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0231] Ejemplo 16: Aceite líquido oral autodispersable con netupitant y palonosetrón(comparativo)
[0233]
[0235] Procedimiento de fabricación:
[0236] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), Tween-80 y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de netupitant a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0237] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de propilenglicol y se disolvió clorhidrato de palonosetrón en el mismo, seguido de etanol, a los cuales se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0238] Ejemplo 17: Aceite líquido oral autodispersable con netupitant, cannabidiol y palonosetrón
[0240]
[0241] Procedimiento de fabricación:
[0242] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), Tween-80 y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol, seguido de netupitant, a la mezcla anterior y se disolvieron calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0243] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de propilenglicol y se disolvió clorhidrato de palonosetrón en el mismo, seguido de etanol, a los cuales se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0244] Ejemplo 18: Aceite líquido oral autodispersable con netupitant, cannabidiol y palonosetrón
[0246]
[0248] Procedimiento de fabricación:
[0249] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), Tween-80 y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol, seguido de netupitant, a la mezcla anterior y se disolvieron calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0250] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de propilenglicol y se disolvió clorhidrato de palonosetrón en el mismo, seguido de etanol, a los cuales se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0251] Ejemplo 19: Aceite líquido oral autodispersable con netupitant, cannabidiol y palonosetrón
[0253]
[0254]
[0256] Procedimiento de fabricación:
[0257] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), Tween-80 y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol, seguido de netupitant, a la mezcla anterior y se disolvieron calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0258] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de propilenglicol y se disolvió clorhidrato de palonosetrón en el mismo, seguido de etanol, a los cuales se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0259] Ejemplo 20: Aceite líquido oral autodispersable con gabapentina(comparativo)
[0261]
[0263] Procedimiento de fabricación:
[0264] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de ácido graso omega y Tween-80 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de gabapentina a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0265] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0266] Ejemplo 21: Aceite líquido oral autodispersable con gabapentina
[0268]
[0269]
[0271] Procedimiento de fabricación:
[0272] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de ácido graso omega y Tween-80 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol, seguida de gabapentina, a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0273] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0274] Ejemplo 22: Formulación oral autodispersable con atorvastatina(comparativa)
[0276]
[0278] Procedimiento de fabricación:
[0279] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), Kolliphor RH40 y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de atorvastatina a la mezcla anterior, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente.
[0280] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0281] Ejemplo 23: Formulación oral autodispersable con atorvastatina
[0283]
[0284]
[0286] Procedimiento de fabricación:
[0287] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), Kolliphor RH40 y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE, lecitina de huevo y cannabidiol, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de atorvastatina a la mezcla anterior, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente.
[0288] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0289] Ejemplo 24: Aceite líquido oral autodispersable con duloxetina(comparativo)
[0291]
[0293] Procedimiento de fabricación:
[0294] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y Tween-80 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de duloxetina a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0295] Los aceites utilizados en las formulaciones anteriores pueden ser aceite de maíz, aceite de coco, aceite de pescado, EPA, DHA, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de linaza, aceite de aguacate, aceite de jengibre, aceite de cáñamo y aceite de semilla de uva.
[0296] Ejemplo 25: Aceite líquido oral autodispersable con duloxetina
[0298]
[0300] Procedimiento de fabricación:
[0301] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y Tween-80 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE, lecitina de huevo y cannabidiol, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol, seguido de duloxetina, a la mezcla anterior y se disolvieron calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0302] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0303] Los aceites utilizados en las formulaciones anteriores pueden ser aceite de maíz, aceite de coco, aceite de pescado, EPA, DHA, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de linaza, aceite de aguacate, aceite de jengibre, aceite de cáñamo y aceite de semilla de uva.
[0304] Ejemplo 26: Formulación oral autodispersable con naproxeno sódico(comparativa)
[0306]
[0308] Procedimiento de fabricación:
[0309] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), Kolliphor RH40 y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de naproxeno sódico a la mezcla anterior, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente.
[0310] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0311] Ejemplo 27: Formulación oral autodispersable con naproxeno sódico
[0313]
[0315] Procedimiento de fabricación:
[0316] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), Kolliphor RH40 y aceite de semilla de uva en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE, lecitina de huevo y cannabidiol, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de naproxeno sódico a la mezcla anterior, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente.
[0317] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0318] Ejemplo 28: Formulación oral autodispersable con acetato de abiraterona(comparativa)
[0320]
[0322] Procedimiento de fabricación:
[0323] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de acetato de abiraterona a la mezcla anterior, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente.
[0324] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0325] La concentración de Lipoid PE 18:0/18:0-PEG 2000 en la formulación puede variar del 0 al 6 % de la formulación total en el caso de rellenar las cápsulas con concentrado de nanoportador autodispersable.Ejemplo 29: Formulación oral autodispersable con acetato de abiraterona
[0327]
[0329] Procedimiento de fabricación:
[0330] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE, lecitina de huevo y cannabidiol, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de acetato de abiraterona a la mezcla anterior, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente.
[0331] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0332] La concentración de Lipoid PE 18:0/18:0-PEG 2000 en la formulación puede variar del 0 al 6 % de la formulación total en el caso de rellenar las cápsulas con concentrado de nanoportador autodispersable.Ejemplo 30: Formulación oral autodispersable con cabazitaxel(comparativa)
[0334]
[0336] Procedimiento de fabricación:
[0337] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cabazitaxel a la mezcla anterior, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente.
[0338] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0339] La concentración de Lipoid PE 18:0/18:0-PEG 2000 en la formulación puede variar del 0 al 6 % de la formulación total en el caso de rellenar las cápsulas con concentrado de nanoportador autodispersable.Ejemplo 31: Formulación oral autodispersable con cabazitaxel
[0341]
[0343] Procedimiento de fabricación:
[0344] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF) y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE, lecitina de huevo y cannabidiol, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cabazitaxel a la mezcla anterior, seguido de enfriamiento hasta temperatura ambiente. En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0345] Ejemplo 32: Aceite líquido oral autodispersable con cannabidiol
[0347]
[0348] Procedimiento de fabricación:
[0349] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), aceite de semilla de uva y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol a la mezcla anterior y se disolvió calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0350] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0351] Ejemplo 33: Aceite líquido oral autodispersable con cannabidiol
[0353]
[0355] Procedimiento de fabricación:
[0356] Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (triglicéridos de cadena media NF), aceite de semilla de uva y Kolliphor RH40 en un vial de vidrio, al que se añadieron ácido decanoico, PEG-PE y lecitina de huevo, y el contenido se disolvió calentándolo en un baño de agua a 40 °C. A continuación, se añadió la cantidad necesaria de cannabidiol, seguido de paclitaxel, a la mezcla anterior y se disolvieron calentándola adicionalmente a 40 °C para proporcionar una matriz de aceite homogénea que, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente.
[0357] En otro vial se introdujo una cantidad pesada de etanol, al cual se añadieron neotamo, mentol, aceite de hierbabuena, aceite de canela y menta suprema y se disolvieron mediante agitación durante 5 minutos a 400 rpm. La mezcla etanólica de este vial se transfirió al vial que contenía la matriz de aceite enfriada y la mezcla resultante se mezcló durante 2 minutos a 400 rpm.
[0358] La concentración de Lipoid PE 18:0/18:0-PEG 2000 en la formulación puede variar del 5,61 al 18,69 % (p/v) de la formulación total en el caso de rellenar las cápsulas con concentrado de nanoportador autodispersable. La concentración de Lipoid PE 18:0/18:0-PEG 2000 en la formulación puede variar del 0,03 al 9,35 % (p/v) de la formulación total en el caso de aceite líquido dispersable administrado por vía oral.
[0359] Los edulcorantes utilizados en el caso de aceite líquido dispersable administrado por vía oral pueden ser neotamo, dihidrocalcona de neohesperidina, sucralosa, aspartamo y eritritol.
[0360] Los agentes aromatizantes utilizados pueden ser individuales o una mezcla de menta suprema, aceite de hierbabuena, aceite de canela y mentol.
[0361] Los surfactantes utilizados para mejorar la dispersabilidad de las formulaciones pueden ser Kolliphor RH40, laurato de sacarosa, palmitato de sacarosa, Tween-80, Solutol HS15 o una combinación de estos surfactantes.
[0362] Ejemplo 34: Formulación de NLC con Netupitant-CBD (Lote 117A)
[0364]
[0366] Procedimiento de fabricación:
[0367] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de acetato de vitamina E en un recipiente de fabricación. Posteriormente, se le añadió Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite), seguido de ácido decanoico y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron y disolvieron cantidades pesadas de palmitato de ascorbilo, colesterol, PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S). Esta mezcla se enfrió hasta 40 °C y se añadió etanol. Se añadió una cantidad pesada de netupitant y CBD a la mezcla anterior y se disolvieron para proporcionar una fase lipídica.
[0368] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa, clorobutanol y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0369] Preparación de NLC:
[0370] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0371] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi. Se añadió la cantidad necesaria de clorhidrato de palonosetrón a partir de la solución madre preparada después de la homogeneización a alta presión. Finalmente, se ajustó el pH de la preparación entre 6,0 y 6,5 con L-histidina. El tamaño y el potencial zeta de la dispersión de NLC sin diluir se midieron utilizando un analizador de tamaño de partículas (Lite Sizer, Anton Paar).
[0372] Además, la formulación de NLC se sometió a un periodo prolongado a condiciones de cuatro temperaturas (2-8 °C, 25 ± 2 °C, 30 ± 2 °C y 40 ± 2 °C). Los datos evaluados en el estudio de estabilidad se presentan en las tablas 9 y 10.
[0373] Tabla 9: Datos de distribución del tamaño de artícula de NLC con netu itant-CBD lote 117A
[0375]
[0376] Tabla 10: Determinación cuantitativa erfil de ureza del lote 117A
[0378]
[0380] Ejemplo 35: Formulación de NLC oral con cannabidiol (CBD) (B#130)
[0383]
[0385] Procedimiento de fabricación:
[0386] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite) en un recipiente de fabricación, al que se le añadió ácido decanoico y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron cantidades pesadas de colesterol, PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S) y se disolvieron para proporcionar una mezcla que se enfrió hasta 40 °C. Se añadió una cantidad pesada de CBD a la mezcla anterior y se disolvió. En otro recipiente se disolvieron menta suprema, propilparabeno y palmitato de ascorbilo en etanol. El contenido de ambos recipientes se mezcló para proporcionar una fase lipídica.
[0387] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0388] Preparación de NLC:
[0389] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0390] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0391] Se ajustó el pH de la formulación a 7,0-7,5 con base Tris. El tamaño y el potencial zeta de la dispersión de NLC sin diluir se midieron utilizando un analizador de tamaño de partículas (Lite Sizer, Anton Paar).
[0392] Además, la formulación de NLC se sometió a una estabilidad de un año a 2-8 °C y 25 ± 2 °C. Los datos evaluados en el estudio de estabilidad se presentan en las tablas 11 y 12.
[0393] Tabla 11: Datos de distribución del tamaño de artícula de NLC oral con CBD lote 013
[0395]
[0397] Tabla 12: Determinación cuantitativa erfil de ureza del NLC oral con cannabidiol lote 130
[0400]
[0402] Ejemplo 36: Formulación de NLC oral con cannabidiol (CBD) (lote 013)
[0405]
[0406] Procedimiento de fabricación:
[0407] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite) en un recipiente de fabricación, al que se le añadió ácido decanoico y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron cantidades pesadas de colesterol, PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S) y se disolvieron para proporcionar una mezcla que se enfrió hasta 40 °C. Se añadió una cantidad pesada de CBD a la mezcla anterior y se disolvió. En otro recipiente se disolvieron menta suprema, propilparabeno y palmitato de ascorbilo en etanol. El contenido de ambos recipientes se mezcló para proporcionar una fase lipídica.
[0408] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvieron una cantidad pesada de poloxámero-188 y dihidrocalcona de neohesperidina calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0409] Preparación de NLC:
[0410] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0411] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0412] Se ajustó el pH de la formulación a 7,0-7,5 con base Tris. El tamaño y el potencial zeta de la dispersión de NLC sin diluir se midieron utilizando un analizador de tamaño de partículas (Lite Sizer, Anton Paar).
[0413] Además, la formulación de NLC se sometió a una estabilidad a diferentes condiciones de temperatura. Los datos evaluados en el estudio de estabilidad se presentan en las tablas 13 y 14.
[0414] Tabla 13: Datos de distribución del tamaño de artícula de NLC oral con CBD lote 013
[0416]
[0418] Tabla 14: Determinación cuantitativa erfil de ureza del NLC oral con cannabidiol lote 013
[0421]
[0423] Ejemplo 37: Formulación de NLC oral con cannabidiol (CBD)
[0426]
[0427]
[0429] Procedimiento de fabricación:
[0430] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite) en un recipiente de fabricación. Posteriormente, se añadieron cantidades pesadas de PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S) y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) para proporcionar una mezcla que se enfrió hasta 40 °C. Se añadió una cantidad pesada de CBD a la mezcla anterior y se disolvió. En otro recipiente se disolvieron menta suprema, propilparabeno, palmitato de ascorbilo, neotamo y mentol en etanol. El contenido de ambos recipientes se mezcló para proporcionar una fase lipídica.
[0431] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0432] Preparación de NLC:
[0433] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0434] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0435] Se ajustó el pH de la formulación a 7,0-7,5 con base Tris. El tamaño y el potencial zeta de la dispersión de NLC sin diluir se midieron utilizando un analizador de tamaño de partículas (Lite Sizer, Anton Paar).
[0436] Tabla 15: Datos de distribución del tamaño de artícula de NLC oral con CBD
[0437]
[0439] Ejemplo 38: Formulación de NLC oral con cannabidiol (CBD)
[0441]
[0442] Procedimiento de fabricación:
[0443] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Incromega E3322 (aceite de pescado) en un recipiente de fabricación. Posteriormente, se añadieron cantidades pesadas de PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S) y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) para proporcionar una mezcla que se enfrió hasta 40 °C. Se añadió una cantidad pesada de CBD a la mezcla anterior y se disolvió. En otro recipiente se disolvieron menta suprema, propilparabeno, palmitato de ascorbilo, neotamo y mentol en etanol. El contenido de ambos recipientes se mezcló para proporcionar una fase lipídica.
[0444] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0445] Preparación de NLC:
[0446] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0447] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0448] Se ajustó el pH de la formulación a 7,0-7,5 con base Tris.
[0449] Ejemplo 39: Formulación de NLC oral con cannabidiol (CBD)
[0451]
[0453] Procedimiento de fabricación:
[0454] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de ácido eicosapentaenoico (EPA) en un recipiente de fabricación. Posteriormente, se añadieron cantidades pesadas de PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S) y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) para proporcionar una mezcla que se enfrió hasta 40 °C. Se añadió una cantidad pesada de CBD a la mezcla anterior y se disolvió. En otro recipiente se disolvieron menta suprema, propilparabeno, palmitato de ascorbilo, neotamo y mentol en etanol. El contenido de ambos recipientes se mezcló para proporcionar una fase lipídica.
[0455] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0456] Preparación de NLC:
[0457] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0458] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0459] Se ajustó el pH de la formulación a 7,0-7,5 con base Tris.
[0460] Ejemplo 40: Formulación de NLC oral con cannabidiol (CBD)
[0462]
[0464] Procedimiento de fabricación:
[0465] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de ácido docosahexaenoico (DHA) en un recipiente de fabricación. Posteriormente, se añadieron cantidades pesadas de PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S) y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) para proporcionar una mezcla que se enfrió hasta 40 °C. Se añadió una cantidad pesada de CBD a la mezcla anterior y se disolvió. En otro recipiente se disolvieron menta suprema, propilparabeno, palmitato de ascorbilo, neotamo y mentol en etanol. El contenido de ambos recipientes se mezcló para proporcionar una fase lipídica.
[0466] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0467] Preparación de NLC:
[0468] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0469] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0470] Se ajustó el pH de la formulación a 7,0-7,5 con base Tris.
[0471] Ejemplo 41: Formulación de NLC oral con cannabidiol (CBD)
[0473]
[0475] Procedimiento de fabricación:
[0476] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite) en un recipiente de fabricación. Posteriormente, se añadieron cantidades pesadas de PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S) y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) para proporcionar una mezcla que se enfrió hasta 40 °C. Se añadió una cantidad pesada de CBD a la mezcla anterior y se disolvió. En otro recipiente se disolvieron menta suprema, propilparabeno, palmitato de ascorbilo, neotamo y mentol en etanol. El contenido de ambos recipientes se mezcló para proporcionar una fase lipídica.
[0477] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0478] Preparación de NLC:
[0479] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0480] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0481] Se ajustó el pH de la formulación a 7,0-7,5 con base Tris.
[0482] Ejemplo 42: Formulación de NLC oral con cannabidiol (CBD)
[0484]
[0485]
[0487] Procedimiento de fabricación:
[0488] Preparación de la fase oleosa:Se introdujo una cantidad pesada con precisión de Labrafac Lipophile WL 1349 (aceite) en un recipiente de fabricación. Posteriormente, se añadieron cantidades pesadas de PEG-PE y lecitina de huevo (Lipoid E80S) y se disolvieron calentando en un baño de agua a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) para proporcionar una mezcla que se enfrió hasta 40 °C. Se añadió una cantidad pesada de CBD a la mezcla anterior y se disolvió. En otro recipiente se disolvieron menta suprema, propilparabeno, palmitato de ascorbilo, neotamo y mentol en etanol. El contenido de ambos recipientes se mezcló para proporcionar una fase lipídica.
[0489] Preparación de la fase acuosa:Se introdujo el 90 % de la cantidad necesaria de agua Milli-Q por lote en otro recipiente de fabricación, en el cual se disolvió una cantidad pesada de poloxámero-188 calentando a 55 °C (de 50 °C a 60 °C). Posteriormente, se añadieron dextrosa y DOTA y se disolvieron en la solución anterior.
[0490] Preparación de NLC:
[0491] Homogeneización de alto cizallamiento:La fase lipídica se añadió a la fase acuosa con homogeneización a 4.000 rpm mediante el mantenimiento de la temperatura del producto a 55 °C (de 50 °C a 60 °C) y la homogeneización continuó adicionalmente durante 15 minutos a 8.500 rpm. Posteriormente, se ajustó el volumen al nivel requerido con la cantidad restante de agua Milli-Q, seguido de homogeneización a 8.500 rpm durante 15 minutos para la formación de una dispersión gruesa.
[0492] Homogeneización a alta presión:La dispersión gruesa obtenida se sometió a homogeneización a alta presión durante 3 pases a diferentes presiones, es decir, el pase 1 a 5.000 psi, el pase 2 a 10.000 psi y el pase 3 a 18.000 psi.
[0493] Se ajustó el pH de la formulación a 7,0-7,5 con base Tris.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES
1. Sistema portador nanolipídico adecuado para administración oral, que comprende:
i. cannabidiol y una o más sustancias de transición de fase baja que comprenden un lípido de transición de fase baja o mezclas de los mismos,
ii. aceite,
iii. lípido PEGilado,
iv. surfactante y
v. un codisolvente.
2. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que la tasa de permeación de cannabidiol aumenta aproximadamente 2 veces.
3. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el diámetro hidrodinámico, cuando se mide en dispersión acuosa, es inferior a aproximadamente 1.000 nm.
4. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el diámetro hidrodinámico, cuando se mide en dispersión acuosa, es inferior a aproximadamente 700 nm.
5. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el peso molecular de PEG en el lípido PEGilado varía de 200 Da a 20.000 Da.
6. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el lípido PEGilado es PEG-PE.
7. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el lípido de transición de fase baja utilizado tiene una temperatura de transición de fase inferior a 80 °C.
8. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el lípido de transición de fase baja está presente hasta en un 20 % en peso de la formulación.
9. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el cannabidiol está presente hasta en un 35 % en peso de la composición.
10. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el aceite se selecciona entre el grupo que comprende triglicéridos de cadena media, aceite de pescado, aceite de semilla de uva y aceite de soja.
11. Sistema portador, según la reivindicación 1, en el que el lípido de transición de fase baja se selecciona entre el grupo que comprende: ácido decanoico, Monosteol, ácido alfa lipoico y colesterol.
12. Sistema nanolipídico portador de fármacos adecuado para administración oral, que comprende:
i. cannabidiol,
ii. aceite,
iii. PEG-PE,
iv. surfactante y
v. un codisolvente.
13. Sistema portador, según la reivindicación 12, en el que la tasa de permeación de cannabidiol aumenta aproximadamente 2 veces.
14. Sistema portador nanolipídico adecuado para administración oral, que comprende:
i. Cannabidiol,
ii. Uno o más principios activos
iii. aceite,
iv. lípido PEGilado,
v. surfactante y
vi. un codisolvente.
15. Sistema portador, según la reivindicación 14, en el que dichos uno o más principios activos se seleccionan entre el grupo que comprende netupitant, palonosetrón, atorvastatina, gabapentina, naproxeno, abiraterona, cabazitaxel, paclitaxel, duloxetina y muchos otros fármacos y combinaciones de los mismos.
16. Sistema portador, según la reivindicación 14, en el que la permeabilidad del principio activo aumenta aproximadamente 2 veces.
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