ES3055762T3 - Solid state forms of (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere a: a) formas de estado sólido de sales de hidrobromuro del Compuesto 1; b) composiciones farmacéuticas que comprenden una o más formas de estado sólido de sales de hidrobromuro del Compuesto 1 y, opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable; c) métodos para tratar tumores o cánceres mediante la administración de una o más formas de estado sólido de sales de hidrobromuro del Compuesto 1 a un sujeto que lo necesite; y d) métodos para la preparación de formas de estado sólido del Compuesto 1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formas de estado sólido de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida y usos de las mismas

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente exposición se refiere a: a) formas en estado sólido de sales hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)aminopropán-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida («compuesto 1»); b) composiciones farmacéuticas que comprenden una o más formas en estado sólido de sales hidrobromuro de compuesto 1 y, opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable; c) métodos para tratar tumores o cánceres mediante la administración de una o más formas en estado sólido de sales hidrobromuro de compuesto 1 a un sujeto que lo necesite; y d) métodos para la preparación de formas en estado sólido de sales hidrobromuro de compuesto 1.

[0005] Antecedentes

[0006] La (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida («compuesto 1») es un inhibidor de gamma-secretasa que puede inhibir la producción de péptidos Aβ.

[0007] No todos los compuestos que son inhibidores de la gamma-secretasa presentan características que proporcionen el mejor potencial para convertirse en terapéuticos útiles. Entre algunas de dichas características se incluyen la afinidad elevada en la gamma-secretasa, la duración de la desactivación de la gamma-secretasa, la biodisponibilidad oral, la distribución en los tejidos, y la estabilidad (p. ej., la capacidad para formular o cristalizar, la vida útil). Las características favorables pueden conducir a una mejor seguridad, tolerabilidad, eficacia, índice terapéutico, cumplimiento del paciente, eficiencia de costes, simplicidad de fabricación, etc.

[0008] Además, el aislamiento y la preparación a escala comercial de una forma en estado sólido de sales hidrobromuro del compuesto 1 y formulaciones farmacéuticas correspondientes que presenten propiedades de estado sólido aceptables (incluyendo estabilidad química, estabilidad térmica, solubilidad, higroscopicidad y/o tamaño de partícula), la fabricabilidad del compuesto (incluyendo rendimiento, rechazo de impurezas durante la cristalización, propiedades de filtración, propiedades de secado y propiedades de molienda), y la viabilidad de la formulación (incluyendo la estabilidad con respecto a las fuerzas de presión o compresión durante el tableteo) suponen una serie de retos. De acuerdo con lo anterior, actualmente existe una necesidad de una o más formas en estado sólido de sales hidrobromuro de compuesto 1 que presenten un equilibrio aceptable de dichas propiedades y que puedan utilizarse en la preparación de formas de administración sólida farmacéuticamente aceptables.

[0009] El documento n.º WO 2005/092864 A1 se refiere a compuestos de imidazol, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y métodos de utilización de dichos compuestos, es decir, para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como la enfermedad de Alzheimer, relacionados con la producción de péptido Aβ.

[0010] El documento n.º WO 2018/045273 A1 se refiere a combinaciones terapéuticas que comprenden un agente que inhibe la señalización de Notch y un agente que inhibe la señalización del receptor de células B, y métodos para utilizar dichos agentes para inhibir la supervivencia o proliferación de una célula neoplásica.

[0011] El documento n.º WO 2019/053727 A1 se refiere a un método para incrementar ex vivo el contenido de insulina en células progenitoras pancreáticas, que comprende (a) poner en contacto dichas células progenitoras pancreáticas con un inhibidor de proteína de bromodominio y motivo extraterminal (BET, por sus siglas en inglés) y un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la ruta de NOTCH, un inhibidor de la ruta de TGF-beta y un inhibidor de la ruta de WNT bajo condiciones que incrementan el contenido de insulina en dichas células progenitoras pancreáticas, y (b) analizar la cantidad de insulina dentro de dichas células pancreáticas o secretada a partir de las mismas.

[0012] Breve descripción resumida de la invención

[0013] La presente invención se define mediante las reivindicaciones. La presente exposición se refiere a una forma sólida de una sal hidrobromuro del compuesto 1. La forma sólida puede ser una Forma D cristalina de una sal hidrobromuro del compuesto 1. En una realización, la forma sólida es una Forma D cristalina de una sal dihidrobromuro del compuesto 1. Se da a conocer, además, que la forma sólida puede ser una forma amorfa de la sal dihidrobromuro del compuesto 1.

[0014] Las referencias a métodos de tratamiento en la presente descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para la utilización en dichos métodos.

[0015] La presente exposición se refiere a una forma cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I):

[0018]

[0020] se selecciona del grupo que consiste en:

[0021] a) Forma A cristalina, en la que la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2 y 23,3±0,2 grados dos theta,

[0022] b) Forma B cristalina, en la que la Forma B se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 4,

[0023] c) Forma D cristalina, en la que la Forma D se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 11,

[0024] d) Forma F cristalina, en la que la Forma E se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 14,

[0025] e) Forma F cristalina, en la que la Forma F se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 17,

[0026] f) Forma F’ cristalina, en la que la Forma F’ se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 18,

[0027] g) Forma G cristalina, en la que la Forma G se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 21,

[0028] h) Forma H cristalina, en la que la Forma H se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 22,

[0029] i) Forma H’ cristalina, en la que la Forma H’ se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 23,

[0030] j) Forma J cristalina, en la que la Forma J se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 24,

[0031] k) Forma K cristalina, en la que la Forma K se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 25,

[0032] l) Forma L cristalina, en la que la Forma L se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 26,

[0033] m) Forma M cristalina, en la que la Forma M se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 29, y

[0034] n) Forma N cristalina, en la que la Forma N se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 30.

[0035] En un aspecto, la presente exposición se refiere a la Forma A cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0038]

[0040] En una realización, la Forma A cristalina es anhidra.

[0041] En otra realización, el punto de fusión de la Forma A cristalina es de aproximadamente 254 °C.

[0042] La Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2 y 23,3±0,2 grados dos theta. En otra realización, la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2 y 29,3±0,2 grados dos theta. En otra realización, la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2, 20,0±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2, 29,3±0,2 y 32,5±0,2 grados dos theta.

[0043] En otra realización, la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 1. En otra realización, la Forma A se caracteriza por un perfil de TGA sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 2. En otra realización, la Forma A se caracteriza por un perfil de DSC sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 3.

[0044] En otra realización, la Forma A presenta una celda unitaria que se indexa como monoclínica primitiva.

[0045] En otra realización, la Forma A presenta una celda unitaria con un valor de «a» de aproximadamente 10,035 Å, un valor de «b» de aproximadamente 7,532 Å, y un valor de «c» de aproximadamente 20,092 Å. En otra realización, la Forma A presenta una celda unitaria con un volumen de aproximadamente 1518,1 Å<3>.

[0046] En otra realización, la Forma A está sustancialmente libre de otras formas polimórficas. En una realización, la Forma A presenta una pureza polimórfica de por lo menos 90 %. En una realización, la Forma A presenta una pureza polimórfica de por lo menos 99 %.

[0047] En otra realización, la Forma A presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 200 µm.

[0048] En un aspecto, la presente exposición se refiere a una composición que comprende una forma cristalina de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida, que presenta una o más de un tamaño de partícula D[V, 0,10] de aproximadamente 0,5 µm a aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] de aproximadamente 2 µm a aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] de aproximadamente 8 µm a aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 200 µm, en donde la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida es un compuesto de la Fórmula (I):

[0051]

[0053] y en el que la forma cristalina es la Forma A cristalina, en donde la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2 y 23,3±0,2 grados dos theta.

[0054] En un aspecto, la presente exposición se refiere a una composición farmacéutica que comprende la Forma A cristalina o la composición comentada anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición farmacéutica es una tableta. En una realización, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 400 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida. En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 50 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida. En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida. En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 150 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida.

[0055] En un aspecto, la presente exposición se refiere a un método de tratamiento de tumores o cáncer que comprende la administración a un sujeto que necesita dicho tratamiento de la Forma A cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida. En un aspecto, la presente exposición se refiere a un método para tratar tumores o cáncer que comprende la administración a un sujeto que necesita dicho tratamiento de una composición farmacéutica que comprende la Forma A cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida y un portador farmacéuticamente aceptable. En una realización de los métodos, el tumor es un tumor desmoide. En una de las etapas de los métodos, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, un cáncer que presenta una mutación en un gen de la ruta de Notch, carcinoma adenoide quístico y leucemia linfoblástica aguda de células T. En otra realización de los métodos, el cáncer es mieloma múltiple. En otra realización, el cáncer es uno con una mutación en un gen de la ruta de Notch. En otra realización, el cáncer es carcinoma quístico adenoide. En otra realización, el cáncer es leucemia linfoblástica aguda de células T. En otra realización, se administran diariamente al sujeto aproximadamente 50 mg a 500 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida. En otra realización, se administran diariamente al sujeto aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida. En otra realización, se administran diariamente al sujeto aproximadamente 300 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida. En otra realización, se administran diariamente al sujeto aproximadamente 200 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida. En otra realización, la dosis total diaria se proporciona en dos dosis separadas. En otra realización, la dosis total diaria se proporciona como dos dosis separadas de 150 mg. En otra realización, la dosis total diaria se proporciona como dos dosis separadas de 100 mg.

[0057] En un aspecto, la presente exposición se refiere a la utilización de la Forma A cristalina de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-ilo)pentanamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores o cáncer. En una realización, la presente exposición se refiere a la composición farmacéutica comentada anteriormente para tratar tumores o cáncer. En una realización, la utilización es para el tratamiento de tumores desmoides. En una realización, la utilización es para el tratamiento de cáncer seleccionado del grupo que consiste en mieloma múltiple, cáncer que presenta una mutación en un gen de la ruta de Notch, carcinoma adenoide quístico y leucemia linfoblástica aguda de células T.

[0058] En un aspecto, la presente exposición se refiere a la Forma A de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida comentada anteriormente para la utilización en un método para el tratamiento de tumores o cáncer. En una realización, la presente exposición se refiere a la composición farmacéutica comentada anteriormente para la utilización en un método para el tratamiento de tumores o cáncer. En una realización, la utilización es para el tratamiento de tumores desmoides. En una realización, la utilización es para el tratamiento de cáncer seleccionado del grupo que consiste en mieloma múltiple, cáncer que presenta una mutación en un gen de la ruta de Notch, carcinoma adenoide quístico y leucemia linfoblástica aguda de células T.

[0060] Breve descripción de las figuras

[0062] La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X de los polvos («XRPD») correspondiente a la Forma A cristalina. La Figura 2 es un termograma de análisis termogravimétrico («TGA») correspondiente a la Forma A cristalina. La Figura 3 es un termograma de calorimetría diferencial de barrido («DSC») correspondiente a la Forma A cristalina.

[0063] La Figura 4 es un XRPD correspondiente a la Forma B cristalina.

[0064] La Figura 5 es un XRPD correspondiente a la Forma C cristalina.

[0065] La Figura 6 es un TGA correspondiente a la Forma C cristalina.

[0066] La Figura 7 es un DSC correspondiente a la Forma C cristalina.

[0067] Las Figuras 8 a 10 son análisis termogravimétricos con espectroscopía infrarroja («TG-IR») correspondientes a la Forma C cristalina.

[0068] La Figura 11 es un XRPD correspondiente a la Forma D cristalina.

[0069] La Figura 12A es un TGA correspondiente a la Forma D cristalina tal como se preparó.

[0070] La Figura 12B es un TGA correspondiente a la Forma D cristalina cuando se seca al vacío a 75 °C.

[0071] La Figura 13 es un DSC correspondiente a la Forma D cristalina. La Línea A es la DSC de la Forma D tal como se preparó. La Línea B es el DSC de la Forma D cuando se seca al vacío a 75 °C.

[0072] La Figura 14 es un XRPD correspondiente a la Forma E cristalina.

[0073] La Figura 15 es un TGA correspondiente a la Forma E cristalina.

[0074] La Figura 16 es un DSC correspondiente a la Forma E cristalina.

[0075] La Figura 17 es un XRPD correspondiente a la Forma F cristalina.

[0076] La Figura 18 es un XRPD correspondiente a la Forma F’ cristalina.

[0077] La Figura 19 es un TGA correspondiente a la Forma F’ cristalina.

[0078] La Figura 20 es un DSC correspondiente a la Forma F’ cristalina.

[0079] La Figura 21 es un XRPD correspondiente a la Forma G cristalina.

[0080] La Figura 22 es un XRPD correspondiente a la Forma H cristalina.

[0081] La Figura 23 es un XRPD correspondiente a la Forma H’ cristalina.

[0082] La Figura 24 es un XRPD correspondiente a la Forma J cristalina.

[0083] La Figura 25 es un XRPD correspondiente a la Forma K cristalina.

[0084] La Figura 26 es un XRPD correspondiente a la Forma L cristalina.

[0085] La Figura 27 es un TGA correspondiente a la Forma L cristalina.

[0086] La Figura 28 es un DSC correspondiente a la Forma L cristalina.

[0087] La Figura 29 es un XRPD correspondiente a la Forma M cristalina.

[0088] La Figura 30 es un XRPD correspondiente a la Forma N cristalina.

[0089] La Figura 31 es un XRPD correspondiente al compuesto amorfo 1 de la Fórmula (I).

[0090] Descripción detallada de la invención

[0091] I. Definiciones

[0092] Con el fin de facilitar la comprensión de la exposición expuesta en la presente memoria, se definen varios términos a continuación.

[0093] En general, la nomenclatura utilizada en la presente memoria y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química medicinal y farmacología descritos en la presente memoria son los bien conocidos y utilizados habitualmente en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria en general presentan los mismos significados entendidos comúnmente por el experto habitual en la materia a la que se refiere la presente exposición.

[0094] En la presente especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares «un» o «una» y «el» o «la» incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Los términos «un» (o «una»), así como los términos «uno o más» y «por lo menos uno» pueden utilizarse intercambiablemente en la presente memoria. En determinados aspectos, el término «un» o «una» significa «único». En otros aspectos, el término «un» o «una» incluye «dos o más» o «múltiples».

[0095] Además, «y/o» en donde se utiliza en la presente memoria debe considerarse una exposición específica de cada una de las características o componentes especificados, con o sin la otra. De esta manera, el término «y/o» tal como se utiliza en una expresión tal como «A y/o B» en la presente memoria pretende incluir «A y B», «A o B», «A» (solo) y «B» (solo). De manera similar, el término «y/o» tal como se utiliza en una expresión como «A, B y/o C» pretende comprender cada una de los aspectos siguientes: A, B y C; A, B o C; A o C; A o B; B o C; A y C; A y B; B y C; A (solo); B (solo) y C (solo).

[0096] El término «compuesto 1» se refiere al enantiómero único (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il) amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida.

[0097] El término «sujeto» se refiere a animales, incluyendo, aunque sin limitación, un primate (p. ej., un ser humano), vaca, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos «sujeto» y «paciente» se utilizan de manera intercambiable en la presente memoria en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano. Los términos «tratar», «tratando» y «tratamiento» se entiende que incluyen el alivio o la eliminación de un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados al trastorno, enfermedad o afección; o el alivio o erradicación de la causa o causas del trastorno, enfermedad o afección en sí.

[0098] La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a la cantidad del compuesto que, cuando se administra, resulta suficiente para evitar el desarrollo, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas de un trastorno, enfermedad o afección bajo tratamiento. La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para inducir la respuesta biológica o médica de una célula, tejido, sistema, animal o ser humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico o clínico.

[0099] Las expresiones «portador farmacéuticamente aceptable», «excipiente farmacéuticamente aceptable», «portador fisiológicamente aceptable» o «excipiente fisiológicamente aceptable» se refieren a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación. En una realización, cada componente es «farmacéuticamente aceptable» en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica y adecuado para la utilización en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones excesivos, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edición, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3º edición, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004.

[0100] El término «aproximadamente» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un error aceptable para un valor particular según determinará el experto habitual en la materia, lo que dependerá en parte de cómo se mide o se determina el valor. En determinadas realizaciones, el término «aproximadamente» significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En determinadas realizaciones, el término «aproximadamente» significa dentro de 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % o 0,05 % de un valor o intervalo dado.

[0101] Las expresiones «ingrediente activo» y «sustancia activa» se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinación, con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad. Tal como se utiliza en la presente memoria, «ingrediente activo» y «sustancia activa» pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en la presente memoria.

[0102] Los términos «fármaco», «agente terapéutico» y «agente quimioterapéutico» se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad.

[0103] El término «solvato» se refiere a un compuesto proporcionado en la presente memoria o a una sal del mismo, que incluye, además, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente unida mediante fuerzas intermoleculares no covalentes. En el caso de que el solvente sea agua, el solvato es un hidrato. En el caso de que el solvente incluya etanol, el compuesto puede ser un solvato de etanol.

[0104] El término «polimorfo» tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una forma cristalina de un compuesto o una sal, hidratado o solvato del mismo, en una organización de empaquetamiento cristalino particular. Todos los polimorfos presentan la misma composición elemental. El término «cristalino», tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una forma de estado sólido que consiste en una organización ordenada de unidades estructurales. Diferentes formas cristalinas del mismo compuesto, o una sal, hidrato o solvato del mismo, surgen de diferentes empaquetamientos de las moléculas en el estado sólido, lo que resulta en diferentes simetrías cristalinas y/o parámetros de celda unitaria. Las diferentes formas cristalinas habitualmente presentan diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma cristalina, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Ver, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23a ed., 1843-1844 (1995).

[0105] Las formas cristalinas se caracterizan habitualmente mediante difracción de rayos X de los polvos (XRPD, por sus siglas en inglés). Un patrón de XRPD de reflexiones (picos, normalmente expresados en grados 2-theta) se considera habitualmente una huella digital de una forma cristalina particular. Las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar ampliamente dependiendo, entre otros, de la técnica de preparación de la muestra, la distribución del tamaño de los cristales, los filtros, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular utilizado. En algunos casos, se pueden observar picos nuevos o pueden desaparecer picos existentes, dependiendo del tipo de instrumento o de la configuración. En algunos casos, cualquier pico particular en un patrón de XRPD puede aparecer como un singlete, doblete, triplete, cuarteto o multiplete, dependiendo del tipo de instrumento o de la configuración, la sensibilidad del instrumento, las condiciones de medición y/o la pureza de la forma cristalina. En algunos casos, cualquier pico particular en un XRPD puede aparecer con una forma simétrica o con una forma asimétrica, p. ej., que presente un hombro. Además, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar los valores de 2-theta. El experto en la materia que comprenda estas variaciones será capaz de discriminar o determinar los elementos o características definitorios de una forma cristalina particular utilizando XRPD, así como utilizando otras técnicas fisicoquímicas conocidas.

[0106] El término «amorfo» referido a un compuesto se refiere a un estado en el que el material carece de orden a largo alcance al nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede mostrar las propiedades físicas de un sólido o de un líquido. Generalmente, dichos materiales no muestran patrones claros de difracción de rayos X y, aunque muestran las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Con el calentamiento, se produce un cambio de propiedades de sólido a propiedades de líquido, que se caracteriza por un cambio de estado, normalmente de segundo orden («transición vítrea»).

[0107] El término «anhidro» tal como se aplica a un compuesto se refiere a un estado sólido en el que el compuesto no contiene agua estructural dentro de la red cristalina.

[0108] A menos que el contexto exija lo contrario, los términos «comprender», «comprende» y «que comprende» se utilizan sobre la base y el entendimiento claro de que deben ser interpretados de manera inclusiva, no excluyente, y que el solicitante pretende que cada una de estos términos sea interpretado de esta manera al interpretar la presente patente, incluidas las reivindicaciones, posteriormente.

[0109] II. Formas de estado sólido

[0110] La presente exposición se refiere a formas en estado sólido de la sal hidrobromuro del compuesto 1. Al igual que con todos los compuestos y composiciones farmacéuticos, las propiedades químicas y físicas de la sal hidrobromuro del compuesto 1 son importantes en su desarrollo comercial. Entre dichos promotores se incluyen, aunque sin limitación: (1) propiedades de envasado, tales como el volumen molar, la densidad aparente y la higroscopicidad, (2) propiedades termodinámicas, tales como la temperatura de fusión, la presión de vapor y la solubilidad, (3) propiedades cinéticas, tales como la tasa de disolución y la estabilidad (incluyendo la estabilidad frente a condiciones ambientales, especialmente la humedad, y bajo las condiciones de almacenamiento), (4) propiedades superficiales, tales como el área superficial, la humectabilidad, la tensión interfacial y la forma, (5) propiedades mecánicas, tales como la dureza, la resistencia a la tracción, la compactabilidad, la manipulabilidad, el flujo y la mezcla, y (6) propiedades de filtración.

[0111] Dichas propiedades pueden afectar, por ejemplo, al procesamiento y almacenamiento del compuesto y a las composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto.

[0112] Las formas en estado sólido de la sal hidrobromuro del compuesto 1 que mejoran una o más de estas propiedades respecto a otras formas en estado sólido del compuesto resultan deseables. El aislamiento de formas en estado sólido aceptables desde el punto de vista farmacéutico del compuesto que puedan ser fabricadas y formuladas a escala comercial ha supuesto un reto.

[0113] La presente exposición se refiere a una forma cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I):

[0116]

[0118] se selecciona del grupo que consiste en:

[0119] a) Forma A cristalina, en la que la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2 y 23,3±0,2 grados dos theta,

[0120] b) Forma B cristalina, en la que la Forma B se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 4,

[0121] c) Forma D cristalina, en la que la Forma D se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 11,

[0122] d) Forma F cristalina, en la que la Forma E se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 14,

[0123] e) Forma F cristalina, en la que la Forma F se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 17,

[0124] f) Forma F’ cristalina, en la que la Forma F’ se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 18,

[0125] g) Forma G cristalina, en la que la Forma G se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 21,

[0126] h) Forma H cristalina, en la que la Forma H se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 22,

[0127] i) Forma H’ cristalina, en la que la Forma H’ se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 23,

[0128] j) Forma J cristalina, en la que la Forma J se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 24,

[0129] k) Forma K cristalina, en la que la Forma K se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 25,

[0130] l) Forma L cristalina, en la que la Forma L se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 26,

[0131] m) Forma M cristalina, en la que la Forma M se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 29, y

[0132] n) Forma N cristalina, en la que la Forma N se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 30.

[0133] Las secciones a continuación analizan las formas de estado sólido que han sido identificadas y propiedades seleccionadas de esas formas de estado sólido.

[0134] A. Forma cristalina A

[0135] En un aspecto, la presente exposición se refiere a la Forma A cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-ilo)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I),

[0136]

[0139] En una realización, la Forma A cristalina es anhidra.

[0141] En otra realización, el punto de fusión de la Forma A cristalina es de aproximadamente 254 °C.

[0143] La Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2 y 23,3±0,2 grados dos theta medidos con radiación Kα del Cu. En otra realización, la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2 y 29,3±0,2 grados dos theta medidos con radiación de Kα del Cu. En otra realización, la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2, 20,0±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2, 29,3±0,2 y 32,5±0,2 grados dos theta medidos con radiación de Kα del Cu.

[0144] En otra realización, la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 1. En otra realización, la Forma A se caracteriza por un perfil de TGA sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 2. En otra realización, la Forma A se caracteriza por un perfil de DSC sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 3.

[0146] En otra realización, la Forma A presenta una celda unitaria que se indexa como monoclínica primitiva.

[0148] En otra realización, la Forma A presenta una celda unitaria con un valor de «a» de aproximadamente 10,035 Å, un valor de «b» de aproximadamente 7,532 Å, y un valor de «c» de aproximadamente 20,092 Å. En otra realización, la Forma A presenta una celda unitaria con un volumen de aproximadamente 1518,1 Å<3>.

[0150] Los parámetros de la celda unitaria para la Forma A son los siguientes:

[0152] Tipo Br Monoclín

[0153] a [Å] 10,035

[0154] b [Å] 7,532

[0155] c [Å] 20,092

[0156] α [grad 90

[0157] β [grad 91,39

[0158] γ [grad. 90

[0159] Volum 1518,1

[0160] ¿Conte

Quiral

[0162] Símbolo de extinción P 12<1>1

[0163] Grupo o grupos espaciales P2<1>(4)

[0165] En otra realización, la Forma A está sustancialmente libre de otras formas polimórficas. En otra realización, la Forma A presenta una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0167] B. Forma B cristalina

[0169] La presente exposición se refiere a la Forma B cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I),

[0172]

[0175] La Forma B puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 4.

[0176] La Forma B puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma B puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0177] C. Forma C cristalina

[0178] La presente exposición se refiere a la Forma C cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (II),

[0181]

[0183] en la que «n» presenta un valor entre 1 y 3.

[0184] La Forma C puede presentar una o más características seleccionadas del grupo que consiste en a) a d):

[0185] a) un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 5,

[0186] b) un perfil de TGA sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 6,

[0187] c) un perfil de DSC sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 7 y

[0188] d) un espectro ligado a TG-IR sustancialmente tal como el mostrado en una figura seleccionada de un grupo que consiste en las Figuras 8 a 10.

[0189] La Forma C puede presentar una celda unitaria que se indexa como ortorrómbica primitiva.

[0190] La Forma C puede presentar una celda unitaria con un valor de «a» de aproximadamente 7,491 Å, un valor de «b» de aproximadamente 10,353 Å, y un valor de «c» de aproximadamente 48,790 Å. La Forma C puede presentar una celda unitaria con un volumen de aproximadamente 3783,9 Å<3>.

[0191] Los parámetros de la celda unitaria para la Forma C son los siguientes:

[0192] Tipo Br Ortorróm

[0193] a [Å] 7,491

[0194] b [Å] 10,353

[0195] c [Å] 48,790

[0196] α [grad 90

[0197] β [grad 90

[0198] γ [grad. 90

[0199] Volum 3783,9

[0200] ¿Conte

Quiral

[0201] Símbolo de extinción P 2<1>2<1>2<1>

[0203] Grupo o grupos espaciales P2<1>2<1>2<1>(

[0204] La TGA puede mostrar que la Forma C pierde por lo menos 8 % en peso entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 190 °C. La Forma C puede mostrar un termograma de DSC que presenta un primer suceso endotérmico a aproximadamente 39 °C y un segundo suceso endotérmico a aproximadamente 152 °C.

[0205] La Forma C puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma C puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0206] D. Forma D cristalina

[0207] La presente exposición se refiere a la Forma D cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I),

[0208]

[0211] La Forma D puede presentar una o más características seleccionadas del grupo que consiste en a) a c):

[0213] a) un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 11,

[0214] b) un perfil de TGA sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 12A o en la Figura 12B, y

[0215] c) un perfil de DSC sustancialmente tal como el mostrado en la Línea A o la Línea B de la Figura 13.

[0217] La Forma D puede presentar una celda unitaria que se indexa como monoclínica primitiva. La Forma D puede presentar una celda unitaria con un valor de aproximadamente 18,465 Å, un valor de «b» de aproximadamente 7,441 Å y un valor de «c» de aproximadamente 23,885 Å. La Forma D puede presentar una celda unitaria con un volumen de aproximadamente 3250,4 Å<3>.

[0219] Los parámetros de la celda unitaria para la Forma D son los siguientes:

[0221] Tipo Br Monoclín

[0222] a [Å] 18,465

[0223] b [Å] 7,441

[0224] c [Å] 23,885

[0225] α [grad 90

[0226] β [grad 97,95

[0227] γ [grad. 90

[0228] Volum 3250,4

[0229] ¿Conte

Quiral

[0230] Símbolo e extnc n P 12<1>1

[0232] Grupo o grupos espaciales P2<1>(4)

[0234] La TGA puede mostrar que la Forma D pierde aproximadamente 1,2 % a 2,5 % en peso entre aproximadamente 24 °C y aproximadamente 109 °C.

[0236] La Forma D puede mostrar un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) que presenta un suceso endotérmico a aproximadamente 65 °C.

[0238] La Forma D puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma D puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0240] E. Forma E cristalina

[0242] La presente exposición se refiere a la Forma E cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-íl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-íl)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0245]

[0248] La Forma E puede presentar una o más características seleccionadas del grupo que consiste en a) a c):

[0250] a) un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 14,

[0251] b) un perfil de TGA sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 15, y

[0252] c) un perfil de DSC sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 16.

[0253] El TGA puede mostrar que la Forma E pierde aproximadamente 8 % en peso entre aproximadamente 28 °C y aproximadamente 120 °C.

[0254] La Forma E puede presentar un termograma de DSC que presenta un suceso endotérmico a aproximadamente 80 °C. La Forma E puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma C puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0255] F. Forma F cristalina

[0256] La presente exposición se refiere a la Forma F cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-íl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-íl)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0259]

[0261] La Forma F puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 17. la Forma A puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma A puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0262] G. Forma F’ cristalina

[0263] La presente exposición se refiere a la Forma F’ cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-íl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-íl)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0266]

[0268] La Forma F' puede presentar una o más características seleccionadas del grupo que consiste en a) a c):

[0269] a) un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 18,

[0270] b) un perfil de TGA sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 19, y

[0271] c) un perfil de DSC sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 20.

[0272] El TGA puede mostrar que la Forma F' pierde aproximadamente 12,6 % en peso entre aproximadamente 24 °C y aproximadamente 90 °C y pierde aproximadamente 15,6 % en peso entre aproximadamente 97 °C y aproximadamente 198 °C.

[0273] La Forma A puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma A puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0274] H. Forma G cristalina

[0275] La presente exposición se refiere a la Forma G cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4 tetrahidronaftalén-2-íl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0278]

[0280] La Forma G puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 21. La Forma G puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma G puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0281] I. Forma H cristalina

[0282] La presente exposición se refiere a la Forma H cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-íl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0285]

[0287] La Forma H puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 22. La Forma H puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma H puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0288] J. Forma H’ cristalina

[0289] La presente exposición se refiere a la Forma H’ cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-íl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0292]

[0294] La Forma H’ puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 23. La Forma H’ puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma H’ puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0295] K. Forma J cristalina

[0296] La presente exposición se refiere a la Forma J cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0297]

[0299] La Forma J puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 24. La Forma J puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma J puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0300] L. Forma K cristalina

[0301] La presente exposición se refiere a la Forma K cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0304]

[0306] La Forma K puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 25. La Forma K puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma K puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0307] M. Forma L cristalina

[0308] La presente exposición se refiere a la Forma L cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0311]

[0313] La Forma L puede presentar una o más características seleccionadas del grupo que consiste en a) a c):

[0314] a) un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 26,

[0315] b) un perfil de TGA sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 27, y

[0316] c) un perfil de DSC sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 28.

[0317] La Forma L puede mostrar un termograma de DSC que presenta un suceso endotérmico a aproximadamente 157 °C. La Forma L puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma L puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0318] N. Forma M cristalina

[0319] La presente exposición se refiere a la Forma M cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-íl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0322]

[0324] La Forma M puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 29. La Forma M puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma M puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0325] O. Forma N cristalina

[0326] La presente exposición se refiere a la Forma N cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0329]

[0331] La Forma N puede caracterizarse por un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 30. La Forma N puede estar sustancialmente libre de otras formas polimórficas. La Forma N puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80 %, por lo menos 85 %, por lo menos 86 %, por lo menos 87 %, por lo menos 88 %, por lo menos 89 %, por lo menos 90 %, por lo menos 91 %, por lo menos 92 %, por lo menos 93 %, por lo menos 94 %, por lo menos 95 %, por lo menos 96 %, por lo menos 97 %, por lo menos 98 %, o por lo menos 99 %.

[0332] P. Amorfo

[0333] La presente exposición se refiere a la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-íl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta la Fórmula (I):

[0336]

[0338] El compuesto 1 amorfo de la Fórmula (I) puede caracterizarse por un patrón de XRPD que es sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 31.

[0339] El compuesto 1 amorfo de la Fórmula (I) puede estar sustancialmente libre de formas polimórficas. El compuesto 1 amorfo de la Fórmula (I) puede presentar una pureza polimórfica de por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 86%, por lo menos 87%, por lo menos 88%, por lo menos 89%, por lo menos 90%, por lo menos 91%, por lo menos 92%, por lo menos 93%, por lo menos 94%, por lo menos 95%, por lo menos 96%, por lo menos 97%, por lo menos 98%, o por lo menos 99%.

[0340] III. Tamaño de partícula

[0341] Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar uno o más de un tamaño de partícula D[V,0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V,0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V,0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 200 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 10 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 5 µm.

[0342] Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 25 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 20 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 15 µm.

[0343] Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V,0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 500 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 400 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 300 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 200 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 100 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 75 µm.

[0344] Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[4,3] de entre aproximadamente 5 µm a aproximadamente 200 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[4,3] de entre aproximadamente 5 µm a aproximadamente 150 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[4,3] de entre aproximadamente 5 µm a aproximadamente 100 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[4,3] de entre aproximadamente 5 µm a aproximadamente 75 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[4,3] de entre aproximadamente 5 µm a aproximadamente 50 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[4,3] de entre aproximadamente 5 µm a aproximadamente 25 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[4,3] de entre aproximadamente 10 µm a aproximadamente 50 µm. Las formas cristalinas y amorfas analizadas anteriormente pueden presentar un tamaño de partícula D[4,3] de entre aproximadamente 10 µm a aproximadamente 30 µm. En otra realización, la Forma A presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 200 µm.

[0345] En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 10 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 5 µm.

[0346] En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 25 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 20 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 15 µm.

[0347] En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 500 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 400 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 300 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 200 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 100 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 75 µm.

[0349] En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 200 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 150 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 100 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 75 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 50 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 25 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 50 µm. En una realización, la Forma A presenta un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 30 µm.

[0351] La presente exposición se refiere a una composición que comprende una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino) propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 200 µm.

[0353] La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 10 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 5 µm.

[0355] La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 25 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 20 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 15 µm.

[0357] La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 500 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 400 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 300 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 200 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 100 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 75 µm.

[0358] La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 200 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 150 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 100 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 75 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 50 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[4,3] entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 50 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[4,3] entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 40 µm. La composición puede comprender una forma cristalina o amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta un tamaño de partículas D[4,3] entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 30 µm.

[0360] La sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il) amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 200 µm puede ser una forma amorfa. La sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il) amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 200 µm es una forma cristalina. La sal hidrobromuro amorfa o cristalina de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino) propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 200 µm puede ser un compuesto de Fórmula (I)

[0363]

[0366] La sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 200 µm puede ser un compuesto de Fórmula (I)

[0369]

[0370] La forma cristalina puede seleccionarse del grupo que consiste en la Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F, Forma F', Forma G, Forma H, Forma H', Forma J, Forma K, Forma L, Forma M y Forma N. En una realización, la forma cristalina es la Forma A.

[0372] En algunas realizaciones, la forma cristalina es la Forma A, que presenta uno o más parámetros de partícula seleccionados del grupo que consiste en D[V, 0,10], D[V, 0,50], D[V, 0,90] y D[4,3]. En otras realizaciones, la forma cristalina es la Forma A, que presenta dos o más parámetros de partícula seleccionados del grupo que consiste en D[V, 0,10], D[V, 0,50], D[V, 0,90] y D[4,3].

[0374] Cada una de las realizaciones descritas en la presente memoria puede combinarse con cualquier otra realización descrita en la presente memoria que no sea inconsistente con la realización con la que se combina.

[0376] En otras realizaciones, la forma cristalina es Forma A que presenta un D[V, 0,10] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm; entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 10 µm, entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 5 µm, entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 15 µm, entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 10 µm, entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 7,5 µm, entre aproximadamente 1 µm y aproximadamente 5 µm, entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 10 µm, entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 7,5 µm, entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 5 µm; entre aproximadamente 3 µm y aproximadamente 10 µm, entre aproximadamente 3 µm y aproximadamente 7,5 µm, o entre aproximadamente 3 µm y aproximadamente 5 µm. En otras realizaciones, la forma cristalina es la Forma A que presenta un D[V, 0,10] de inferior a 15 µm, inferior a 12,5 µm, inferior a 10 µm, inferior a 9 µm, inferior a 8 µm, inferior a 7 µm, inferior a 6 µm, inferior a 5 µm, inferior a 4 µm o inferior a 3 µm.

[0378] En otras realizaciones, la forma cristalina es la Forma A que presenta un D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm; 2 µm y aproximadamente 20 µm; entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 15 µm; entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 10 µm; entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 30 µm; entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 25 µm; entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 20 µm; entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 15 µm; entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 10 µm; entre aproximadamente 7.5 µm y aproximadamente 30 µm; entre aproximadamente 7.5 µm y aproximadamente 25 µm; entre aproximadamente 7.5 µm y aproximadamente 20 µm; entre aproximadamente 7.5 µm y aproximadamente 15 µm; entre aproximadamente 7.5 µm y aproximadamente 10 µm; entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 30 µm; entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 25 µm; entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 20 µm; entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 15 µm; entre aproximadamente 12 µm y aproximadamente 15 µm; entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 30 µm; entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 25 µm; entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 20 µm; entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 30 µm. En otras realizaciones, la Forma E cristalina es la Forma A que presenta un D[V, 0,50] inferior a 30 µm, inferior a 25 µm, inferior a 20 µm, inferior a 15 µm, inferior a 12,5 µm, o inferior a 10 µm.

[0380] En otras realizaciones, la forma cristalina es una Forma A que presenta un D[V, 0,90] de entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 40 µm, entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 30 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 60 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 40 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 200 µm y aproximadamente 225 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 225 µm y aproximadamente 250 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 250 µm y aproximadamente 275 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 275 µm y aproximadamente 300 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 300 µm y aproximadamente 325 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 325 µm y aproximadamente 350 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 350 µm y aproximadamente 375 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 375 µm y aproximadamente 400 µm, entre aproximadamente 400 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 400 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 400 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 400 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 400 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 400 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 400 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 400 µm y aproximadamente 425 µm, entre aproximadamente 425 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 425 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 425 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 425 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 425 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 425 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 425 µm y aproximadamente 450 µm, entre aproximadamente 450 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 450 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 450 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 450 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 450 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 450 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 475 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 475 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 475 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 475 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 450 µm y aproximadamente 500 µm, entre aproximadamente 450 µm y aproximadamente 475 µm, entre aproximadamente 500 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 500 µm y aproximadamente 575 µm, entre aproximadamente 500 µm y aproximadamente 550 µm, entre aproximadamente 500 µm y aproximadamente 525 µm, entre aproximadamente 550 µm y aproximadamente 600 µm, entre aproximadamente 550 µm y aproximadamente 575 µm, or entre aproximadamente 575 µm y aproximadamente 600 µm. En otras realizaciones, la forma cristalina es Forma A que presenta un D[V, 0,90] inferior a 600 µm, inferior a 575 µm, inferior a 550 µm, inferior a 525 µm, inferior a 500 µm, inferior a 475 µm, inferior a 450 µm, inferior a 425 µm, inferior a 400 µm, inferior a 375 µm, inferior a 350 µm, inferior a 325 µm, inferior a 300 µm, inferior a 275 µm, inferior a 250 µm, inferior a 225 µm, inferior a 200 µm, inferior a 175 µm, inferior a 150 µm, inferior a 125 µm, inferior a 100 µm, inferior a 75 µm, o inferior a 50 µm.

[0382] En otras realizaciones, la forma cristalina es Forma A que presenta un D[4,3] de entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 40 µm, entre aproximadamente 5 µm y aproximadamente 25 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 40 µm, entre aproximadamente 10 µm y aproximadamente 25 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 40 µm, entre aproximadamente 15 µm y aproximadamente 25 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 20 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 50 µm, entre aproximadamente 25 µm y aproximadamente 40 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 50 µm y aproximadamente 75 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 75 µm y aproximadamente 100 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 100 µm y aproximadamente 125 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 175 µm, entre aproximadamente 125 µm y aproximadamente 150 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 200 µm, entre aproximadamente 150 µm y aproximadamente 175 µm, o entre aproximadamente 175 µm y aproximadamente 200 µm. En otras realizaciones, la forma cristalina es la Forma E cristalina que presenta un D[4,3] inferior a 200 µm, inferior a 175 µm, inferior a 150 µm, inferior a 125 µm, inferior a 100 µm, inferior a 75 µm, 50 µm, inferior a 40 µm, inferior a 30 µm, o inferior a 25 µm. Una forma de sal hidrobromuro del compuesto 1 se puede preparar basándose en los esquemas sintéticos establecidos en la patente US n.º 7.795.447. La forma cristalina o amorfa particular de la sal hidrobromuro de hidrógeno de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminoproprán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta el tamaño de partícula deseado puede ser el producto de la síntesis. La sal hidrobromuro amorfa (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-yl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino) propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida que presenta el tamaño de partícula deseado puede prepararse utilizando etapas de procesamiento adicionales después de la síntesis. Entre los ejemplos de tales etapas de procesamiento se incluyen, aunque sin limitación, la recristalización y la molienda, tal como la molienda por chorro.

[0383] En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas se determina mediante difracción láser (p. ej., Sympatec Helos y QicPic) a una presión de dispersión de 3,0 bar.

[0384] Los tamaños de partícula para los materiales cristalinos pueden evaluarse utilizando métodos de difracción láser. La difracción láser es reconocida por organismos de normalización y agencias de orientación, incluyendo ISO y ASTM, y se utiliza ampliamente para determinar distribuciones de tamaño de partículas. Al realizar la evaluación, la muestra se pasa a través de un haz láser, lo que resulta en la dispersión de la luz láser en una variedad de ángulos. Los detectores situados en ángulos fijos miden la intensidad de la luz dispersada en esa posición. Se aplica un modelo matemático (teoría de Mie o de Fraunhoffer) para generar una distribución de tamaño de partículas.

[0385] El tamaño de las partículas se analizó utilizando la técnica de difracción láser (o dispersión de luz de ángulo pequeño) mediante la dispersión de la muestra de polvos secos con aire comprimido. Específicamente, se analizó la distribución del tamaño de partícula utilizando el sistema Sympatec HELOS RODOS equipado con un alimentador de polvos secos Vibri. La muestra de polvos se dispersó con una presión de dispersión de 0,5 bar. En algunos casos, se utilizó un dispositivo de microdosificación Aspiros, y la muestra de polvos se dispersó con una presión de dispersión de 0,2 bar. Se seleccionó una lente adecuada para cubrir el intervalo de tamaño de partículas de cada muestra.

[0386] En las determinaciones de tamaño de partícula, el valor de la mediana se define como el valor en el que la mitad de la población se encuentra por encima de este punto y la otra mitad se encuentra por debajo de este punto. Para las distribuciones de tamaño de partícula, la mediana se denomina D50. La D<50>es el tamaño en micras que divide la distribución de volumen con la mitad por encima y la mitad por debajo de este diámetro. La expresión Dv50, o D[v, 0,5], se utiliza en ocasiones para referirse a la mediana de una distribución de volumen.

[0387] La moda es el pico de una distribución de frecuencias. Una distribución de partículas puede incluir más de una moda, p. ej., en la que las partículas existen como partículas primarias y aglomeraciones.

[0388] El intervalo se utiliza en ocasiones como una medida de la anchura de la distribución y se define como la relación de (D[v, 0,9]- D[v, 0,1]) / D[v, 0,5] o (D90-D10)/D50.

[0389] La anchura de la distribución también puede caracterizarse haciendo referencia a uno, dos o preferentemente tres valores, normalmente alguna combinación de D10, D50 y D90. La D50, la mediana, se ha definido anteriormente como el diámetro en el que la mitad de la población se encuentra por debajo de este valor. De manera similar, el 90 por ciento de la distribución se encuentra por debajo de D90, y el 10 por ciento de la población se encuentra por debajo de D10.

[0390] El término «D[4,3]» se refiere a la media de volumen o la media del momento de masa. Los resultados de la difracción láser se expresan sobre una base de volumen y la media de volumen se puede utilizar para definir el punto central de la distribución. El valor D[4,3] es sensible a la presencia de partículas grandes en la distribución.

[0391] IV. Composiciones farmacéuticas

[0392] Las Formas A a N y forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) puede administrarse a los sujetos a través de las vías oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (p. ej., mediante la utilización de un parche). En una realización, la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula (I) puede administrarse a los sujetos por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (p. ej., a través de la utilización de un parche).

[0393] En una realización, la composición farmacéutica comprende la Forma A cristalina de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I). La composición farmacéutica puede ser un comprimido oral que comprende una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentiloamino) propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La tableta puede comprender entre 25 mg y 400 mg de una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II). La tableta puede comprender aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, o aproximadamente 400 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida como una o más de las Formas A a N, o amorfo. La tableta puede contener aproximadamente 50 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II). La tableta puede comprender aproximadamente 100 mg de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II). La tableta puede comprender entre 150 mg de una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II).

[0395] Para la administración oral, se pueden incluir portadores conocidos en la composición farmacéutica. Por ejemplo, puede utilizarse celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina junto con diversos desintegrantes, tales como el almidón (preferentemente almidón de maíz, de patata o de tapioca), metilcelulosa, ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación, tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia, que pueden ser incluidos en una tableta. Además, con frecuencia resultan útiles con fines de tableteo algunos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, sulfato de laurilo y talco. También pueden utilizarse composiciones sólidas de un tipo similar a modo de rellenos en cápsulas de gelatina. Entre los materiales preferentes se incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. En el caso de que se deseen suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o también agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.

[0397] Para la administración parenteral, las soluciones que contienen el Compuesto 1 se pueden preparar en aceite de sésamo o de cacahuete, en propilenglicol acuoso, o en agua estéril o solución salina. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferentemente a pH superior a 8) en caso necesario y el diluyente líquido, en primer lugar debe isotonizarse con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas resultan adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas resultan especialmente adecuadas para los fines de inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por el experto en la materia.

[0399] V. Métodos de tratamiento

[0401] Pueden utilizarse las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentiloamin)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) para modular o inhibir la ruta de señalización de Notch en organismos, incluyendo el ser humano. La señalización de Notch está frecuentemente elevada en una variedad de tumores humanos (incluyendo, aunque sin limitación, cáncer de mama, próstata, páncreas y leucemia linfoblástica aguda de células T).

[0403] De acuerdo con lo anterior, las Formas A a N y la forma amorfa de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse para tratar a un sujeto con tumores o cáncer, incluyendo, aunque sin limitación, tumores desmoides, mieloma múltiple, carcinoma adenoide quístico y leucemia linfoblástica aguda de células T. En una realización, la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula (I) puede administrarse para tratar a un sujeto con tumores o cáncer, incluyendo, aunque sin limitación, tumores desmoides, mieloma múltiple, carcinoma adenoide quístico y leucemia linfoblástica aguda de células T. En una realización, la Forma A cristalina del compuesto de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable pueden administrarse para tratar a un sujeto con tumores o cáncer, incluyendo, aunque sin limitación, tumores desmoides, mieloma múltiple, carcinoma adenoide quístico y leucemia linfoblástica aguda de células T. Las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse para tratar tumores, incluyendo los tumores desmoides. Las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse para tratar un cáncer que presenta una mutación en un gen de la ruta de Notch. Las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse para tratar el mieloma múltiple. Las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse para tratar el carcinoma adenoide quístico. Las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilo)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentiloamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-ilo)pentanamida de Fórmula (I) o (II) pueden administrarse para tratar la leucemia linfoblástica aguda de células T.

[0405] Una o más de las Formas A a N y forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-yl)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-ilo)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de la Fórmula (I) o (II) pueden administrarse en dosis que están comprendidas entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 1.000 mg al día. Puede administrarse diariamente a un sujeto entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg de una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II). Puede administrarse diariamente a un sujeto entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 400 mg de una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II). Puede administrarse diariamente a un sujeto aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, o aproximadamente 400 mg de una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II). La dosis total diaria se puede administrar en una sola dosis o en dosis divididas (es decir, 1, 2, 3 o 4 dosis al día). En una realización, la dosis total diaria se proporciona en dos dosis. Por ejemplo, se puede administrar a un sujeto una dosis total diaria de 300 mg o 200 mg como dos dosis separadas de 150 mg o 100 mg, respectivamente. Se pueden administrarse a un sujeto tres tabletas que comprenden 50 mg de una o más de las Formas A a N y la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) dos veces al día o una dosis diaria de 200 mg como dos tabletas que comprenden 50 mg de una o más de las Formas A a N y el compuesto 1 amorfo de Fórmula (I) o (II) dos veces al día.

[0407] La presente exposición se refiere a la utilización de una o más de las Formas A a N o la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilaminopropán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) comentada anteriormente para tratar tumores o cáncer. En una realización, la presente exposición se refiere a la utilización de la Forma A cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) para tratar tumores o cáncer. En una realización, la presente exposición se refiere a la composición farmacéutica comentada anteriormente para tratar tumores o cáncer. En una realización, la utilización es para el tratamiento de tumores desmoides. En una realización, la utilización es para el tratamiento de cáncer seleccionado del grupo que consiste en mieloma múltiple, cáncer que presenta una mutación en un gen de la ruta de Notch, carcinoma adenoide quístico y leucemia linfoblástica aguda de células T.

[0409] La presente exposición se refiere a uno o más de las Formas A a N o la forma amorfa de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il) amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) o (II) comentadas anteriormente para la utilización en un método para el tratamiento de tumores o cáncer. En una realización, la presente exposición se refiere a la Forma A cristalina de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I) para la utilización en un método para el tratamiento de tumores o cáncer. En una realización, la presente exposición se refiere a la composición farmacéutica comentada anteriormente para la utilización en un método para el tratamiento de tumores o cáncer. En una realización, la utilización es para el tratamiento de tumores desmoides. En una realización, la utilización es para el tratamiento de cáncer seleccionado del grupo que consiste en mieloma múltiple, cáncer que presenta una mutación en un gen de la ruta de Notch, carcinoma adenoide quístico y leucemia linfoblástica aguda de células T.

[0411] Ejemplos

[0412] A. Abreviaturas y acrónimos

[0415]

[0417] B. Métodos experimentales

[0418] Ejemplo 1: Solubilidad cinética aproximada

[0419] Se trataron muestras pesadas de material con alícuotas de solventes especificados a temperatura ambiente. Las muestras normalmente se sonicaron entre adiciones para facilitar la disolución. Se observó una disolución completa a través de la inspección visual. La solubilidad se calculó basándose en la cantidad total de solvente añadida para conseguir una disolución completa y puede ser mayor que el valor informado debido a la adición gradual de solvente y a la cinética inherente de la disolución. Si no se observó disolución, los valores se informan como «inferior a». Si se observó disolución con la primera adición de solvente, los valores se informan como «superior a». La Tabla 1 muestra la solubilidad cinética de la sal dihidrobromuro de (S)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-n-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida.

[0420] Tabla 1

[0423]

[0425] Ejemplo 2: Cribado de forma estable e hidrato

[0426] Método a: Experimentos de trituración

[0427] Se trituraron muestras de sal dihidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2 metil-1-(neopentilamino)propán-2-ilo)-1H-imidazol-4-ilo)pentanamida a temperatura ambiente o a una temperatura establecida, en sistemas de solventes especificados. Después de aproximadamente 24 horas, los sólidos se aislaron mediante centrifugación utilizando tubos de centrifuga Eppendorf dotados con un filtro de nailon de 0,45 µm. A continuación, se continuó con la agitación en solventes nuevos durante un total de aprox. 1 y 3 semanas, y a continuación se aislaron los sólidos tal como se ha descrito anteriormente, y se observaron bajo luz polarizada y se analizaron mediante XRPD.

[0428] Método b: Ensayos de solubilidad en equilibrio

[0429] La solubilidad de equilibrio de los sólidos aislados se determinó gravimétricamente de la manera siguiente. Se introdujeron alícuotas medidas de soluciones de licor madre de las suspensiones de 3 semanas en bandejas taradas de TGA de aluminio. Seguidamente, se evaporaron los solventes a temperatura ambiente o utilizando vacío. Se pesaron los sólidos restantes.

[0430] La Tabla 2 muestra los resultados del filtrado de forma estable e hidrato.

[0431] Tabla 2

[0434]

[0435] (continuación)

[0438]

[0440] Ejemplo 3: Cribado de polimorfos

[0441] Como material de partida se utilizó la sal dihidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida, a menos que se indique otra cosa. Los materiales producidos en el estudio se utilizaron para experimentos seleccionados.

[0442] Los materiales de partida se sometieron a técnicas de cristalización, que se resumen posteriormente. Los sólidos se aislaron generalmente mediante filtración al vacío y se observaron bajo luz polarizada y analizaron mediante XRPD. Método a: Experimentos de molienda

[0443] Los sólidos se agruparon con pequeñas cantidades de solvente y se transfirieron a un recipiente de molienda de ágata. Se añadió una bola de ágata y se acopló el recipiente a un molino Retsch. La muestra se molió generalmente durante un ciclo de veinte minutos a 30 Hz, o se reempaquetó y el ciclo se repitió durante 20 minutos adicionales.

[0444] Método b: Experimentos de suspensiones

[0445] Los sólidos se suspendieron en los solventes especificados. A continuación, las suspensiones se sometieron a agitación a temperatura ambiente o a la temperatura establecida. Después de un período de tiempo determinado, se aislaron los sólidos.

[0446] Método c: Precipitación por solvente/antisolvente

[0447] Se prepararon soluciones del material de partida a temperatura ambiente o a temperatura elevada y se filtraron utilizando filtros de nailon de 0,2 µm. A continuación, se mezclaron con los antisolventes apropiados a temperatura elevada. En el caso de que no se observasen sólidos, las muestras se enfriaron a temperatura ambiente o a temperaturas inferiores, o se aplicaron otras técnicas de cristalización.

[0448] Método d: Precipitación de choque

[0449] Las soluciones del material de partida se prepararon a temperatura elevada en solventes especificados y se filtraron en caliente a través de filtros de nailon de 0,2 µm en antisolventes apropiados precalentados en un baño de hielo seco/acetona o agua/hielo. Si precipitaban sólidos, estos se aislaban inmediatamente mediante filtración al vacío mientras todavía estaban fríos. Si la solución se mantenía transparente, la muestra se mantenía a temperaturas inferiores a la ambiente o se aplicaban técnicas de cristalización adicionales.

[0450] Método e: Experimentos de enfriamiento

[0451] Se prepararon soluciones del material de partida en solventes especificados, a temperatura elevada utilizando una placa calefactora para el calentamiento. Estos se filtraron generalmente en caliente a través de un filtro de nailon de 0,2 µm en frascos de recepción tibios. Los frascos se transfirieron rápidamente a un baño a temperatura inferior a la ambiente (normalmente hielo seco/acetona) para enfriamiento instantáneo (EI), retirados del lugar caliente para un enfriamiento rápido (EnfR) o se desactivó el calentamiento para permitir un enfriamiento lento (EnfL). En caso de que precipitasen sólidos, estos se aislaron en frío mediante filtración al vacío. Si la solución se mantenía transparente, la muestra se mantenía a temperaturas inferiores a la ambiente o se aplicaban técnicas de cristalización adicionales. Método f: Experimentos de evaporación

[0452] Se dejó que las soluciones del material de partida se evaporasen parcialmente o se evaporasen a sequedad a temperatura ambiente o elevada a partir de viales abiertos para una evaporación rápida (ER) o a partir de viales cubiertos con papel de aluminio con agujeros para una evaporación lenta (EL). Antes de la evaporación, las soluciones se filtraron a temperatura ambiente o elevada utilizando filtros de nailon de 0,2 µm.

[0453] Método g: Experimentos de difusión líquido-vapor

[0454] Las soluciones del material de partida se prepararon a temperatura ambiente y se filtraron a través de filtros de nailon de 0,2 µm en viales receptores. A continuación, los viales abiertos se introdujeron en recipientes secundarios con los antisolventes adecuados. Se sellaron los contenedores y se dejaron sin ser perturbados bajo condiciones ambientales. Método h: Experimentos de tensión de vapor

[0455] Los sólidos del material de partida se transfirieron a viales que se introdujeron destapados en recipientes secundarios con los antisolventes apropiados. Se sellaron los recipientes secundarios y se dejaron sin ser perturbar bajo condiciones ambientales o subambientales.

[0456] Método i: Experimentos de estrés por baja humedad relativa

[0457] Los sólidos del material de partida se transfirieron a un vial que se introdujo destapado en un vial de HR que contenía P<2>O<5>. Se mantuvo a temperatura ambiente durante un tiempo específico.

[0458] Método j: Experimentos de secado

[0459] Los sólidos del material de partida se secaron a temperatura ambiente o bajo presión reducida a una temperatura establecida durante un periodo de tiempo especificado.

[0460] La Tabla 3 resume los resultados del cribado de polimorfos para la sal dihidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamina)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida.

[0461] Tabla 3

[0462]

[0464] MeOH/ACN transparente; reucc n e voumen por a

[0465] (sólidos gelatinosos). Adición de AS a 45 °C, desconocida; orma , sordenada transferencia a congelador, aprox.1 mes. B/E de (continuación)

[0466]

[0467] (continuación)

[0470]

[0473] La Tabla 4 resume los resultados del cribado de polimorfos para la sal dihidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida comenzando a partir de material amorfo determinado mediante rayos X.

[0475] Tabla 4

[0478]

[0479] (continuación)

[0482]

[0484] Ejemplo 4: Preparación de material amorfo según rayos X

[0485] Se preparó una solución de material de partida en dioxano/agua (50/50) a temperatura ambiente y se filtró en un matraz de fondo redondo. El matraz se sumergió en un baño de hielo seco/acetona para congelar la solución. Una vez congelado, se unió a un liofilizador a aproximadamente -50 °C durante dos días.

[0486] Ejemplo 5: Preparación de materiales seleccionados

[0487] La Tabla 5 resume las condiciones de preparación para los materiales seleccionados

[0488] Tabla 5

[0491]

[0492] (continuación)

[0493]

[0494] (continuación)

[0497]

[0499] La Tabla 6 resume las condiciones de secado para los materiales seleccionados

[0500] Tabla 6

[0503]

[0505] Ejemplo 6: Experimentos de interconversión

[0506] Los materiales de partida, excepto la Forma A, se secaron en un horno de vacío a 45 °C durante aproximadamente 1 día. Se prepararon soluciones saturadas de la Forma A en sistemas de solventes específicos y se añadieron semillas de los materiales secos y de la Forma A. Las muestras se sometieron a agitación en viales sellados a temperatura ambiente durante aproximadamente una semana.

[0507] La Tabla 7 resume los resultados de los experimentos de interconversión.

[0508] Tabla 7

[0510]

[0511] Ejemplo 7: Experimentos de crecimiento de cristales individuales

[0512] Las muestras de la Forma A se trataron utilizando las siguientes técnicas de cristalización. En los intentos de inducir la cristalización, se añadieron semillas de la Forma A en experimentos seleccionados.

[0513] Método a: Experimentos de evaporación/reducción de volumen

[0514] Se dejó que las soluciones del material de partida se evaporasen parcialmente o se evaporasen a sequedad a temperatura ambiente o a elevada a partir de viales abiertos para una evaporación rápida (ER) o a partir de viales cubiertos con papel de aluminio con agujeros para una evaporación lenta (EL). Antes de la evaporación, las soluciones se filtraron a temperatura ambiente o elevada utilizando filtros de nailon de 0,2 µm.

[0515] Método b: Experimentos de difusión líquido-vapor y líquido-líquido

[0516] Las soluciones de material de partida se prepararon en solventes especificados a temperatura ambiente y se filtraron habitualmente utilizando un filtro de nailon de 0,2 µm. Para la difusión de vapor de líquido (DLV), los viales con soluciones filtradas se introdujeron en recipientes secundarios con antisolventes adecuados y se dejaron sin perturbaciones a temperatura ambiente o inferior a la ambiente. Para la difusión líquido-líquido (DLL), las soluciones del material sometido a ensayo se pusieron en contacto cuidadosamente con los solventes especificados y se dejaron en reposo a temperatura ambiente o inferior a la ambiente.

[0517] Método c: Experimentos de enfriamiento

[0518] Se prepararon soluciones del material de partida a temperatura elevada utilizando una placa calefactora para el calentamiento. A continuación, las soluciones se filtraron en caliente utilizando un filtro de nailon de 0,2 µm y se dejaron en la fuente de calefacción, y enfriaron lentamente a una temperatura establecida (EL). Después de un periodo de tiempo específico, se enfriaron adicionalmente a una temperatura inferior a la ambiente.

[0519] La Tabla 8 resume los resultados del crecimiento de cristales individuales para la Forma A

[0520] Tabla 8

[0523]

[0524] (continuación)

[0525] Sistema de solventes Condiciones (a)

Observaciones

Resultados de XRPD

[0528]

[0530] congea or, as.

[0531] (a) Las proporciones de solvente (v/v), la temperatura y la duración de los experimentos son aproximadas. Temperatura del refrigerador y de la cámara fría: 2 ºC a 8 °C; temperatura del congelador: entre -10 °C y -25 °C.

[0532] (b) muestras no GMPc.

[0533] Ejemplo 8: Difracción de rayos X de los polvos (XRPD, por sus siglas en inglés).

[0534] Método a: Geometría de transmisión

[0535] Se recogieron patrones de XRPD con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD utilizando un haz incidente de radiación de Cu producida con una fuente Optix de foco largo y fino. Se utilizó un espejo de múltiples capas con gradiente elíptico para enfocar rayos X de Kα de Cu a través de la muestra y hacia el detector. Antes del análisis, se analizó un espécimen de silicio (NIST SRM 640d o 640e) para verificar que la posición observada del pico Si 111 era consistente con la posición certificada por NIST. Una muestra del espécimen se intercaló entre películas de 3 µm de grosor y se analizó en geometría de transmisión. Se utilizó un bloqueador de haz, una extensión corta antidispersión y un borde de cuchilla antidispersión para minimizar el fondo generado por el aire. Se utilizaron rendijas de Soller para los haces incidente y difractado a fin de minimizar el ensanchamiento debido a la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un detector de posición sensible a la posición de escaneo (X'Celerator) situado a 240 mm de la muestra y el software Data Collector v.2.2b.

[0536] Método b. Geometría de reflexión

[0537] Se recogieron patrones de XRPD con un difractómetro PANalytical X'Pert PRO MPD utilizando un haz incidente de radiación Kα de Cu producido con una fuente de foco fino y largo y un filtro de níquel. El difractómetro se configuró utilizando la geometría simétrica de Bragg-Brentano. Antes del análisis, se analizó un espécimen de silicio (NIST SRM 640d o 640e) para verificar que la posición observada del pico Si 111 era consistente con la posición certificada por NIST. Se preparó un espécimen de la muestra en forma de una capa circular delgada centrada en un sustrato de silicio de fondo cero. Se utilizaron rendijas antidispersión (RAD) para minimizar el fondo generado por el aire. Se utilizaron rendijas de Soller para los haces incidente y difractado a fin de minimizar el ensanchamiento debido a la divergencia axial. Los patrones de difracción se recogieron utilizando un detector de posición sensible a la posición de escaneo (X'Celerator) situado a 240 mm de la muestra y el software Data Collector v.2.2b.

[0538] Ejemplo 9: Análisis termogravimétrico (TGA)

[0539] Se realizaron análisis de TGA utilizando un analizador termogravimétrico TA Instruments 2050 o un Discovery. La calibración de la temperatura se llevó a cabo utilizando níquel y Alumel<TM>. Cada muestra se introdujo en una bandeja de aluminio o platino y se insertó en el horno de TG. El horno se calentó bajo una purga de nitrógeno. El código del método en el termograma es una abreviatura de la temperatura de inicio y final, así como de la tasa de calentamiento; p. ej., 25-350-10 significa «de 25 °C a 350 °C, a 10 °C/min».

[0540] Ejemplo 10: Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

[0541] Se realizó DSC utilizando un calorímetro diferencial de barrido TA Instruments Q2000. La calibración de la temperatura se llevó a cabo utilizando indio metálico trazable a NIST. La muestra se introdujo en una bandeja de DSC de aluminio (T0C), se cubrió con una tapa y se registró el peso con precisión. Una bandeja de aluminio pesada configurada como la bandeja de muestras se introdujo en el lado de referencia de la celda. El código del método en el termograma es una abreviatura de la temperatura de inicio y final, así como de la tasa de calentamiento; p. ej., -30--250--10 significa «de -30 °C a 250 °C, a 10 °C/min».

[0542] Ejemplo 11: Termogravimetría con espectroscopía por infrarrojos (TG-IR)

[0543] Se llevó a cabo un análisis térmico gravimétrico por infrarrojos (TG-IR) en un analizador gravimétrico (TG) de TA Instruments modelo 2050 conectado a un espectrofotómetro de infrarrojos por transformada de Fourier (FT-IR) Magna-IR 560<®>(Thermo Nicolet) equipado con una fuente de IR medio/lejano Ever-Glo, un divisor de haz de bromuro de potasio (KBr) y un detector de teluro de cadmio y mercurio (MCT-A). La verificación de longitud de onda FT-IR se llevó a cabo utilizando poliestireno, y los patrones de calibración de TG fueron níquel y Alumel<™>. La muestra se introdujo en una bandeja de muestra de platino, y la bandeja se insertó en el horno de TG. El instrumento de TG se inició primero, seguido inmediatamente por el instrumento de FT-IR. El instrumento de TG se operó bajo un flujo de helio a 90 y 10 cc/min, para la purga y el equilibrio, respectivamente. El horno se calentó bajo helio a una tasa de 20 °C/minuto hasta una temperatura final de 250 °C. Se recogieron espectros de IR aproximadamente cada 32 segundos durante aproximadamente 13 minutos. Cada espectro de IR representa 16 barridos agrupados recogidos a una resolución espectral de 4 cm<-1>. Se identificaron los volátiles a partir de una búsqueda en la biblioteca espectral de fase vapor de alta resolución Nicolet. Las búsquedas de esta biblioteca se consideran no GMPc.

[0544] Ejemplo 12: Microscopía de luz polarizada (PLM)

[0545] La microscopía óptica se llevó a cabo utilizando un microscopio Leica DM LP dotado de una cámara digital color SPOT Insight<™>. Normalmente, se aplicó cada muestra en un portaobjetos de vidrio, se aplicó un cubreobjetos sobre la muestra y se añadió una gota de aceite mineral para cubrir la muestra por capilaridad. Se observó cada muestra utilizando un objetivo de 0,8-10,0x con polarizadores cruzados y un compensador rojo de primer orden.

[0546] Ejemplo 14: Métodos computacionales (indexación)

[0547] La indexación exitosa de un patrón de XRPD indica que la muestra está compuesta principalmente por una única fase cristalina. El acuerdo entre las posiciones de pico permitidas y los picos observados indican una determinación consistente de la celda unitaria. Se llevó a cabo la indexación utilizando X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1) y TRIADS<™>. No se realizaron intentos de empaquetamiento molecular para confirmar la solución de indexación tentativa dentro del alcance de este trabajo.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

1. Forma cristalina de una sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilo)amino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida de Fórmula (I):

en la que la forma cristalina es la Forma A cristalina, en donde la Forma A se caracteriza por un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2 y 23,3±0,2 grados dos theta.

2. Forma cristalina según la reivindicación 1, en la que la Forma A se caracteriza, además, por:

(a) ser anhidra,

(b) un punto de fusión de aproximadamente 254 °C,

(c) un patrón de XRPD que presenta picos en 8,8±0,2, 9,8±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2, y 29,3±0,2 grados dos theta, preferentemente en 8,8±0,2, 9,8±0,2, 20,0±0,2, 23,3±0,2, 25,4±0,2, 28,0±0,2, 29,3±0,2, y 32,5±0,2 grados dos theta;

(d) un patrón de XRPD sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 1,

(e) un perfil de TGA sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 2,

(f) un perfil DSC sustancialmente tal como el mostrado en la Figura 3,

(g) una celda unitaria que se indexa como monoclínica primitiva,

(h) una celda unitaria con un valor de «a» de aproximadamente 10,035 A, un valor de «b» de aproximadamente 7,532 A, y un valor de «c» de aproximadamente 20,092 A, y/o

(i) una celda unitaria con un volumen de aproximadamente 1518,1 Å<3>.

3. Forma D cristalina según la reivindicación 1 o 2, en la que la Forma A:

(a) está sustancialmente libre de otras formas polimórficas, o en donde la forma cristalina presenta una pureza polimórfica de por lo menos 90 %, preferentemente de por lo menos 99 %, y/o

(b) presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,1] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 200 µm.

4. Composición que comprende la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la Forma A cristalina presenta uno o más de un tamaño de partícula D[V, 0,1] entre aproximadamente 0,5 µm y aproximadamente 15 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,50] entre aproximadamente 2 µm y aproximadamente 30 µm, un tamaño de partícula D[V, 0,90] entre aproximadamente 8 µm y aproximadamente 600 µm, o un tamaño de partícula D[4,3] de aproximadamente 5 µm a aproximadamente 200 µm.

5. Composición farmacéutica que comprende la forma cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o la composición según la reivindicación 4, y un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que la composición farmacéutica es una tableta, o en donde la composición farmacéutica comprende:

(a) de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg;

(b) aproximadamente 50 mg,

(c) aproximadamente 100 mg, o

(d) aproximadamente 150 mg

de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 o la reivindicación 6 para la utilización en el tratamiento de tumores o cáncer.

8. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 7, en la que los tumores son tumores desmoides, o en la que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, un cáncer que presenta una mutación en un gen de la ruta de Notch, carcinoma cístico adenoide y leucemia linfoblástica aguda de células T.

9. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la que:

(a) de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg,

(b) aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg,

(c) aproximadamente 300 mg, o

(d) aproximadamente 200 mg

de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)aminado)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1 H-imidazol-4-il)pentanamida se administra diariamente, opcionalmente en la que la dosis total diaria se proporciona como dos dosis separadas, preferentemente en la que la dosis total diaria se proporciona como dos dosis separadas de 150 mg o 100 mg.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 o la reivindicación 6 para la utilización en el tratamiento del tumor desmoide.

11. Composición farmacéutica para la utilización según la reivindicación 10, en la que:

(a) aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, o

(b) aproximadamente 300 mg

de la sal hidrobromuro de (S)-2-(((S)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-il)amino)-N-(1-(2-metil-1-(neopentilamino)propán-2-il)-1H-imidazol-4-il)pentanamida se administra diariamente, opcionalmente en la que la dosis total diaria se proporciona en dos dosis separadas.