ES3056013T3 - Bi-layer pharmaceutical tablet formulation - Google Patents

Bi-layer pharmaceutical tablet formulation

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ES3056013T3
ES3056013T3 ES18866268T ES18866268T ES3056013T3 ES 3056013 T3 ES3056013 T3 ES 3056013T3 ES 18866268 T ES18866268 T ES 18866268T ES 18866268 T ES18866268 T ES 18866268T ES 3056013 T3 ES3056013 T3 ES 3056013T3
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ES
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dolutegravir
tablet
lamivudine
hiv
layer
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Jonathan Kaye
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ViiV Healthcare Co
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Abstract

Una nueva formulación de comprimido bicapa que comprende el inhibidor de transferencia de cadena de la integrasa del VIH dolutegravir, con el inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido lamivudina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Formulación farmacéutica de comprimido bicapa
[0003] CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0004] La presente invención se refiere a una nueva formulación de comprimido farmacéutico bicapa para su uso en el tratamiento de VIH. En particular, la invención se refiere a una formulación de comprimido de dos fármacos que comprende el inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa dolutegravir sódico (abreviado “DTG Na”) con el inhibidor de la translocación de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTTI) lamivudina (también conocido como “3TC”) y métodos de uso de tal formulación en el tratamiento de afecciones en las que la inhibición de la integrasa del VIH o transcriptasa inversa es beneficiosa, por ejemplo, VIH.
[0005] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0006] En las últimas décadas, los avances en las terapias antirretrovirales (TAR) altamente activas han mejorado la eficacia del tratamiento para pacientes con VIH, mejorando la supervivencia y la calidad de vida del paciente. Sin embargo, la adherencia apropiada a los regímenes de tratamiento sigue siendo un desafío donde un mal cumplimiento puede dar como resultado un fracaso del tratamiento y la aparición de mutaciones resistentes a fármacos. Para ayudar al cumplimiento, se están investigando tratamientos simplificados. Tanto las TAR orales como las inyectables de acción prolongada pueden ofrecer a los pacientes un enfoque cómodo y discreto para controlar la infección por VIH.
[0007] El dolutegravir es un inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI) que muestra potencia subnanomolar y actividad antiviral contra una amplia gama de cepas de VIH-1. La administración oral de dolutegravir ha mostrado perfiles aceptables de seguridad y tolerabilidad y pocas interacciones farmacológicas. Para minimizar la aparición de mutaciones resistentes a fármacos, el dolutegravir se administra actualmente en combinación con uno o más agentes anti-VIH adicionales, lo más habitual en la combinación triple de dolutegravir, abacavir y lamivudina, conocida como TRIUMEQ.
[0008] El dolutegravir, en combinación doble con lamivudina, es actualmente objeto de estudios clínicos de no inferioridad frente a tratamientos triples para evaluar la actividad antiviral a largo plazo, la tolerabilidad y los parámetros de seguridad. La combinación doble (régimen de dos fármacos) tiene el potencial de reducir la carga farmacológica, las posibles toxicidades y las posibles interacciones en comparación con los regímenes triples actuales.
[0009] El documento WO2014/064409 da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden agentes antirretrovirales, el procedimiento de fabricación de las mismas y el uso de dicha composición para la prevención, tratamiento o profilaxis de enfermedades retrovirales en los pacientes que lo necesitan.
[0010] Se desea proporcionar una composición farmacéutica que proporcione una forma farmacéutica única que incluya tanto dolutegravir como lamivudina en un régimen de dos fármacos seguro y eficaz.
[0011] SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0012] La invención se describe en el conjunto de reivindicaciones adjunto. En el presente documento se describe una formulación de comprimido de doble capa de lamivudina y dolutegravir sódico que tiene características de disolución favorables y que da como resultado propiedades farmacocinéticas favorables que anteriormente solo estaban disponibles en formas farmacéuticas distintas.
[0013] El comprimido como se describe en el presente documento es un comprimido bicapa que comprende una primera capa que comprende lamivudina, y una segunda capa que comprende dolutegravir sódico. Según una realización, la primera capa comprende aproximadamente 300 mg de lamivudina, y al menos un excipiente adicional, y la segunda capa comprende aproximadamente 50 mg de dolutegravir, y al menos un excipiente adicional. Según otra realización, la primera capa comprende aproximadamente 300 mg de lamivudina, una carga, un disgregante, y un lubricante. Según una realización, la primera capa comprende aproximadamente 300 mg de lamivudina, aproximadamente 277,5 mg de celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón y estearato de magnesio. Según una realización, la segunda capa comprende aproximadamente 50 mg de dolutegravir, uno o más diluyentes, un aglutinante y un disgregante. Según una realización, la segunda capa comprende aproximadamente 50 mg de dolutegravir, D-manitol, celulosa microcristalina, povidona y glicolato sódico de almidón. Según una realización, el comprimido comprende además un recubrimiento de película.
[0014] La farmacocinética resultante de la administración del comprimido a un ser humano es importante. Específicamente, el comprimido proporciona ventajosamente una farmacocinética coherente con los perfiles farmacocinéticos aprobados previamente tales como los de la administración combinada de formas farmacéuticas separadas de dolutegravir sódico y rilpivirina, tal y como han aprobado las agencias reguladoras, por ejemplo, la FDA de EE. UU.
[0015] Según una realización, el comprimido de la invención proporciona a un paciente, tras su administración oral, sustancialmente el mismo AUC<(0-∞)>de dolutegravir que el producto TIVICAY de 50 mg aprobado por la FDA. Según otra realización, el comprimido de la invención proporciona a un paciente, tras su administración oral, sustancialmente el mismo AUC<(0-∞)>de lamivudina que el producto EPIVIR de 300 mg aprobado por la FDA. Según otra realización, el comprimido de la invención proporciona a un paciente en ayunas, tras su administración oral, un AUC<(0-∞)>entre 13,3 y 13,9 mcgh/ml de lamivudina. Según otra realización, el comprimido de la invención proporciona a un paciente en ayunas, tras su administración oral, un AUC<(0-∞)>y entre 50,5 y 58,9 mcgh/ml de dolutegravir.
[0016] El perfil de disolución de una formulación combinada es importante. En este caso, se sabe que la lamivudina es altamente soluble y altamente permeable en condiciones fisiológicas típicas. En comparación, el dolutegravir es solo ligeramente soluble y permeable en condiciones fisiológicas típicas. Según una realización, el comprimido de la invención comprende una primera capa que comprende aproximadamente 300 mg de lamivudina y una segunda capa que comprende aproximadamente 50 mg de dolutegravir, en el que aproximadamente entre el 35 % y el 40 % del dolutegravir se libera en aproximadamente 60 minutos tras el contacto con un fluido gástrico simulado de pH 1,6, medido con el aparato II de la USP. Según otra realización, la liberación de dolutegravir se mide en 500 ml de fluido gástrico simulado, a 37,0 /- 0,5 °C y una velocidad de paletas de 65 rpm.
[0017] DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0018] Según una realización de la invención, los comprimidos bicapa de la invención are comprimidos recubiertos con película para su administración oral. Los comprimidos contienen 52,6 mg de dolutegravir sódico, lo que equivale a 50 mg de ácido libre de dolutegravir, y 300 mg de lamivudina. Los componentes principales del comprimido sin recubrimiento son dolutegravir sódico, lamivudina, D-manitol, celulosa microcristalina, povidona, glicolato sódico de almidón, fumarato sódico de estearilo y estearato de magnesio. Puede aplicarse un recubrimiento opcional.
[0019] Según una realización de la invención, se proporciona un comprimido bicapa que contiene la cantidad de componentes que se muestra en la tabla 1.
[0020] Tabla 1
[0022]
[0024] Según otra realización, se proporciona un comprimido bicapa que contiene la cantidad de componentes mostrada en la tabla 1 como núcleo de comprimido, que comprende además un recubrimiento de película.
[0025] Según otra realización, se proporciona un comprimido bicapa que contiene el intervalo a modo de ejemplo en % en peso de componentes mostrado en la tabla 1. Según una realización más particular, se proporciona un comprimido bicapa que contiene la cantidad a modo de ejemplo en % en peso de componentes de la tabla 1.
[0026] El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al sitio activo de la integrasa y bloquear la etapa de transferencia de cadena de la integración del ácido desoxirribonucleico (“ADN”) retroviral, que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. El DTG es un inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa (INSTI). Los ensayos bioquímicos de transferencia de cadena usando la integrasa del VIH-1 purificada y ADN de sustrato previamente procesado dieron como resultado valores de CI50 (concentración inhibitoria al 50 %) de 2,7 nM (Kalama y Murphy, Dolutegravir for the Treatment of HIV, 2012 Exp. Op. Invest. Drugs 21(4): 523-530).
[0027] El nombre químico del dolutegravir es (4R,12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,12,12atetrahidro-2H-pirido[5,6]pirazino[2,6-b][1,3]oxazina-9-carboxamida (número de registro CAS 1051375-16-6). Según la invención, se usa dolutegravir sódico. La sal sódica del dolutegravir y una forma cristalina específica de esta sal sódica se describen en la patente estadounidense n.º 9.242.986. A menos que se especifique lo contrario, el peso (mg) del dolutegravir se basa en el peso del dolutegravir en su forma libre.
[0028] El dolutegravir está aprobado para su uso en una amplia población de pacientes infectados por el VIH. El dolutegravir fue aprobado por la FDA en agosto de 2013, por Health Canada en noviembre de 2013 y por la EMA en Europa en enero de 2014 como el producto farmacéutico TIVICAY<™>, actualmente disponible en dosis de 50 mg, 10 mg y 5 mg (medidas por peso de dolutegravir base libre equivalente). Puede usarse para tratar a adultos infectados por el VIH que nunca han recibido terapia contra el VIH (sin tratamiento previo) y a adultos infectados por el VIH que han recibido previamente terapia contra el VIH (con tratamiento previo), incluidos aquellos que han sido tratados con otros inhibidores de la transferencia de cadena de la integrasa.
[0029] El dolutegravir sódico se microniza preferiblemente, por ejemplo, X<90>de 5,7 µm-26,3 µm, aunque se ha descubierto que el grado de micronización no es crítico para la procesabilidad, solubilidad, disolución o biodisponibilidad del dolutegravir sódico según esta invención.
[0030] Las propiedades farmacocinéticas del dolutegravir se han evaluado en sujetos adultos sanos y en sujetos adultos infectados por el VIH-1. La exposición al dolutegravir fue en general similar entre los sujetos sanos y los sujetos infectados por el VIH-1. Existe una exposición no lineal al dolutegravir tras la administración de 50 mg dos veces al día en comparación con 50 mg una vez al día en sujetos infectados por el VIH-1 (la tabla 2), lo que se atribuye al uso de inductores metabólicos en los regímenes antirretrovirales de fondo de los sujetos que recibieron 50 mg de dolutegravir dos veces al día en ensayos clínicos.
[0031] Tabla 2. Estimaciones de los parámetros farmacocinéticos en estado estacionario del dolutegravir en adultos infectados por el VIH-1
[0033]
[0035] El comprimido inventado pretende replicar los parámetros farmacocinéticos relevantes AUC, Cmax y Cmin del medicamento aprobado dolutegravir sódico.
[0036] Lamivudina (también conocida como “3TC”), un análogo nucleósido sintético con actividad contra el VIH-1 y el VHB. El nombre químico de la lamivudina es (2R,cis)-4-amino-1(2-hidroximetil-1,3-oxatiolano-5-il)-(1H)-pirimidina-2-ona. La lamivudina es el enantiómero (-) de un análogo didesoxi de la citidina. La lamivudina también se conoce como (-)2’,3’-didesoxi, 3’tiaciotidina. Su fórmula molecular es C<8>H<11>N<3>O<3>S. La lamivudina está aprobada por la FDA con el nombre comercial EPIVIR<™>(actualmente comercializada en una forma farmacéutica de 300 mg), indicada para su uso en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1.
[0037] La información farmacocinética de EPIVIR administrado a adultos en dosis de 150 mg dos veces al día se presenta como media geométrica (IC del 95 %) para el AUC(0-12), que fue de 5,53 (4,58, 6,67) mcg.h/ml, y para la Cmax, que fue de 1,40 (1,17, 1,69) mcg/ml. Las propiedades farmacocinéticas en estado estacionario de los comprimidos de EPIVIR 300 mg una vez al día durante 7 días, en comparación con los comprimidos de EPIVIR 150 mg dos veces al día durante 7 días, se evaluaron en un ensayo cruzado en 60 sujetos sanos. El EPIVIR 300 mg una vez al día dio como resultado exposiciones a lamivudina similares a las del EPIVIR 150 mg dos veces al día con respecto al AUC24,ss plasmático; sin embargo, la Cmax,ss fue un 66 % más alta y el valor mínimo fue un 53 % más bajo en comparación con el régimen de 150 mg dos veces al día. Por tanto, tal y como se ha aprobado, la Cmax y la Cmin de la lamivudina pueden variar dentro de un intervalo relativamente amplio sin dejar de ser seguras y eficaces.
[0038] El comprimido inventado pretende replicar los parámetros farmacocinéticos relevantes AUC, Cmax y Cmin del medicamento aprobado lamivudina.
[0039] Cabe destacar que la lamivudina es altamente soluble en condiciones fisiológicas normales, por lo que la disolución de la lamivudina o de la parte de lamivudina de los comprimidos multicomponentes no supone un problema significativo.
[0041] Los términos “carga” y “diluyente” se utilizan indistintamente en el presente documento (y se denominan colectivamente “cargas”, tal y como se describe con más detalle a continuación) para describir los materiales que aumentan el volumen de la composición, de modo que el producto final tenga un tamaño o volumen práctico, por ejemplo, en el caso de un comprimido, un tamaño práctico para una compresión adecuada. Puede utilizarse cualquier carga adecuada que sea compatible con el principio activo y que tenga buenas propiedades de fluidez y disolución. Entre las cargas a modo de ejemplo se incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa o azúcar en polvo, manitol, sorbitol, xilitol, inositol, fosfato cálcico, carbonato de calcio, sulfato de calcio, almidón seco, celulosa, incluida la celulosa microcristalina o la celulosa microcristalina silicificada y similares, y combinaciones de los mismos.
[0043] Preferiblemente, se utiliza celulosa microcristalina como carga en la capa de lamivudina de la invención. La celulosa microcristalina se encuentra preferiblemente en la capa de lamivudina en una cantidad de 249,5-305,3 mg por núcleo de comprimido sin recubrimiento. Alternativamente, la celulosa microcristalina se encuentra preferiblemente en la capa de lamivudina en el intervalo de 27,7-33,9 % en peso/peso del núcleo de comprimido sin recubrimiento.
[0045] Preferiblemente, se utilizan celulosa microcristalina y D-manitol como diluyentes en la capa de dolutegravir. La celulosa microcristalina se encuentra preferiblemente en la capa de dolutegravir en una cantidad de 47,3-57,9 mg por núcleo de comprimido sin recubrimiento. Alternativamente, la celulosa microcristalina se encuentra preferiblemente en la capa de dolutegravir en un intervalo de 5,3-6,4 % en peso/peso del núcleo de comprimido sin recubrimiento. El D-manitol se encuentra preferiblemente en la capa de dolutegravir en una cantidad de 161,6-159,9 mg por núcleo de comprimido sin recubrimiento. Alternativamente, el D-manitol se encuentra preferiblemente en la capa de dolutegravir en un intervalo de 18,0-17,8 % en peso/peso del núcleo del comprimido sin recubrimiento.
[0047] El término “desintegrante” tal y como se utiliza en el presente documento tiene la función de garantizar o facilitar la ruptura o desintegración de la composición tras su administración, facilitando así la disolución de la sustancia activa. Puede utilizarse cualquier desintegrante adecuado que sea compatible con el principio activo y que tenga buenas propiedades de fluidez y disolución. Entre los desintegrantes a modo de ejemplo se incluyen, pero no se limitan a, el almidón, la celulosa y los derivados de la celulosa, como la metilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la etilcelulosa y la carboximetilcelulosa sódica reticulada, la polivinilpirrolidona reticulada, el glicolato sódico de almidón, el agar, la bentonita, la goma xantana y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el desintegrante de la invención es glicolato sódico de almidón. El desintegrante se encuentra preferiblemente en el intervalo de 35,1-42,9 mg por núcleo de comprimido sin recubrimiento. Alternativamente, el desintegrante está preferiblemente en el intervalo de 3,9-4,8 % en peso/peso del núcleo de comprimido sin recubrimiento.
[0049] El término “lubricante”, tal y como se utiliza en el presente documento, se emplea para evitar la adhesión de material a la superficie de los troqueles y punzones en la formación de comprimidos, reducir la fricción entre partículas, facilitar la expulsión de los comprimidos de la cavidad del troquel y puede mejorar las características de fluidez de un polvo o gránulos. Puede utilizarse cualquier lubricante adecuado que sea compatible con el principio activo y que tenga buenas propiedades de fluidez y perfil de disolución. Entre los lubricantes a modo de ejemplo se incluyen, pero no se limitan a, el talco, el estearato de magnesio, el estearato de calcio, el estearato de zinc, el fumarato sódico de estearilo, el ácido esteárico, el behenato de glicerilo, los aceites vegetales hidrogenados, el polietilenglicol y mezclas de los mismos. Preferiblemente, se utiliza estearato de magnesio como lubricante en la capa de lamivudina del comprimido. Preferiblemente, se utiliza fumarato sódico de estearilo como excipiente lubricante extragranular en la formulación de comprimido. Según una realización de la invención, el estearato de magnesio es estearato de magnesio de grado farmacéutico, lo que se entiende que incluye cantidades apreciables de palmitato de magnesio y otras impurezas. Según otra realización, el estearato de magnesio es estearato de magnesio per se.
[0051] El término “aglutinante” tal y como se utiliza en el presente documento se emplea para conferir cualidades de cohesión a los materiales en polvo, de modo que los comprimidos o gránulos formados permanezcan unidos y no se separen. Puede utilizarse cualquier aglutinante adecuado que sea compatible con el principio activo y que tenga buenas propiedades de fluidez y disolución. Los aglutinantes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, la gelatina, el almidón, la celulosa, los derivados de la celulosa, como la metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y carboximetilcelulosa, sacarosa, polivinilpirrolidona (es decir, povidona), azúcares naturales como la glucosa o la beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como la acacia, el tragacanto o el alginato de sodio, polietilenglicol, ceras y similares. El aglutinante preferido de la invención es la povidona. La povidona (por ejemplo, povidona K29/32) se utiliza preferiblemente en la capa de dolutegravir del comprimido en aproximadamente un 1,7 % en peso/peso del comprimido sin recubrimiento.
[0053] Tal y como se utiliza en el presente documento, “AUC” (área bajo la curva) es la integral definida en un gráfico de la concentración del fármaco en plasma sanguíneo frente al tiempo. En la práctica, la concentración del fármaco se mide en determinados puntos discretos en el tiempo y se utiliza la regla trapezoidal para estimar el AUC. El AUC puede expresarse con un componente de tiempo de 0 a t, donde t es un tiempo determinado, o como 0 a infinito, donde el valor del AUC se extrapola al infinito basándose en mediciones a determinados intervalos de tiempo.
[0054] Tal y como se utiliza en el presente documento, “bicapa” significa una forma farmacéutica unitaria que tiene dos capas distintas, cada una de las cuales tiene una composición de fármaco y excipiente distinta con respecto a la otra. Un comprimido bicapa puede tener una capa intermedia (que no contiene ningún componente farmacológico sustancial). Preferiblemente, las dos capas que contienen el fármaco están en contacto directo entre sí.
[0055] Tal y como se utiliza en el presente documento, “Cmax” es la concentración sérica máxima (o pico) que alcanza un fármaco en un compartimento específico o área de prueba del cuerpo después de que se haya administrado el fármaco y antes de la administración de una segunda dosis.
[0056] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “coadministrar” se refiere a la administración de dos o más agentes en un periodo de 24 horas entre sí, por ejemplo, como parte de un régimen de tratamiento clínico. En otras realizaciones, “coadministrar” se refiere a la administración de dos o más agentes en un periodo de 2 horas entre sí. En otras realizaciones, “coadministrar” se refiere a la administración de dos o más agentes en un periodo de 30 minutos entre sí. En otras realizaciones, “coadministrar” se refiere a la administración de dos o más agentes en un periodo de 15 minutos entre sí. En otras realizaciones, “coadministrar” se refiere a la administración al mismo tiempo, ya sea como parte de una única formulación o como múltiples formulaciones que se administran por la misma vía o por vías diferentes.
[0057] Tal y como se utiliza en el presente documento, “en ayunas” describe las circunstancias en las que se administra la dosis a un individuo y se le monitoriza en condiciones sin alimentos. El objetivo es anular el efecto, si lo hubiera, que la grasa u otros contenidos gastrointestinales podrían tener sobre la farmacocinética medida de los fármacos que se están sometiendo a prueba. En general, el ayuno es el estado de no haber ingerido nada más que agua durante las 12 horas previas al inicio de la prueba, es decir, la primera dosis. Por el contrario, “alimentado” describe las circunstancias en las que un individuo ha consumido una comida con un contenido moderado a alto en grasas antes de la primera dosis, normalmente entre 4 y 6 horas antes.
[0058] El término “AUC sustancialmente igual” describe el estado de bioequivalencia con un producto de referencia. En esta circunstancia, las directrices reglamentarias suelen establecer una presunción de bioequivalencia para un parámetro farmacocinético en el intervalo del 80 %-125 % con respecto al producto de referencia. Por ejemplo, según las pruebas realizadas, se consideraría que un producto de prueba tiene un AUC sustancialmente igual al de un producto de referencia si el AUC medido en la prueba se encuentra dentro del 80 %-125 % del AUC medido en la referencia. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto que se administra para prevenir una afección o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas del trastorno que se está tratando. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en el presente documento incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad suficiente para lograr el propósito previsto. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está al alcance de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada que se proporciona en el presente documento.
[0059] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “tratamiento” o “tratar” en el contexto de los métodos terapéuticos se refiere a aliviar la afección especificada, eliminar o reducir los síntomas de la afección, ralentizar o eliminar la progresión, invasión o propagación de la afección y reducir o retrasar la reaparición de la afección en un sujeto previamente afectado. La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de varias afecciones en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite.
[0060] Tal y como se utiliza en el presente documento, el término “prevención” o “prevenir” en el contexto de los métodos terapéuticos se refiere a impedir la afección especificada o los síntomas de la afección, o en caso de infección previa, impedir la reaparición de la afección. La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para la prevención de varias afecciones en un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite.
[0061] Como se ha mencionado, las formas farmacéuticas descritas en el presente documento pueden utilizarse para tratar o, alternativamente, prevenir el VIH, que, a menos que se aclare lo contrario, se refiere al VIH-1. Como realización alternativa, la combinación de la invención también puede ser eficaz contra el VIH-2 o en pacientes con infección dual por VIH-1/VIH-2.
[0062] EJEMPLOS
[0063] Ejemplo 1A: Composición de un comprimido bicapa
[0064] Según una realización de la invención se proporciona la composición del comprimido bicapa a modo de ejemplo de la tabla 3.
[0065] Tabla 3. “Comprimido bicapa 1”
[0067]
[0069] Ejemplo 1B: Procedimiento de fabricación del comprimido bicapa
[0070] En la figura 2, se muestra el diagrama de flujo del procedimiento de fabricación de los comprimidos bicapa.
[0071] Para crear la mezcla de compresión de la capa de lamivudina, se mezcló la lamivudina con celulosa microcristalina y glicolato sódico de almidón en una mezcladora de tambor. A continuación, se añadió estearato de magnesio a la mezcla.
[0072] Para crear la mezcla de compresión de la capa de dolutegravir, primero se preparó el gránulo de dolutegravir cargando y luego mezclando el dolutegravir sódico micronizado, el manitol, la celulosa microcristalina, la povidona K29/32 y el glicolato sódico de almidón en el recipiente de un granulador de alto cizallamiento. La mezcla se granuló añadiendo agua purificada. Los gránulos húmedos se desaglomeraron pasando los gránulos húmedos por un molino impulsor. A continuación, los gránulos se secaron en un secador de lecho fluido. Los gránulos secos se molieron en un molino impulsor.
[0073] A continuación, los gránulos secos se mezclaron con glicolato sódico de almidón y fumarato sódico de estearilo en una mezcladora de tambor.
[0074] Las mezclas de compresión de las capas 1 y 2 se comprimieron utilizando una prensa rotatoria de comprimidos bicapa. Las profundidades de llenado de las capas 1 y 2 se ajustaron para obtener pesos medios de capa de 600 mg y 300 mg, respectivamente, para dar un peso total bicapa de 900 mg. La fuerza de compresión se ajustó para obtener una adhesión adecuada de las capas.
[0075] A continuación, se recubrieron con película los núcleos de los comprimidos bicapa prensados. Se preparó una suspensión acuosa de recubrimiento de película dispersando un recubrimiento de película en agua purificada en un recipiente. Los núcleos de los comprimidos precalentados se colocaron en una bandeja de recubrimiento, y la bandeja de recubrimiento se hizo rotar continuamente mientras se rociaban los núcleos de los comprimidos con la suspensión de recubrimiento hasta alcanzar el aumento de peso deseado.
[0076] Ejemplo de referencia 2: Composición de comprimido monocapa
[0077] Tal y como se describe en el presente documento, en la tabla 4 se proporciona una composición de comprimido monocapa para su uso en comparación con la presente invención.
[0078] Tabla 4. “Comprimido monocapa 1”
[0080]
[0082] Ejemplo 3: Pruebas de disolución
[0083] La tabla 5 resume el método y las condiciones para el análisis de comprimidos tal como se formulan en el presente documento.
[0084] Tabla 5. Condiciones del método de disolución
[0085]
[0087] El método de disolución propuesto se utilizó para evaluar la cantidad y la velocidad de liberación de dolutegravir de diversas formulaciones: el comprimido monocapa del ejemplo 2, el comprimido bicapa del ejemplo 1, un comprimido de calidad comercial de 50 mg de Tivicay<™>y un comprimido comercial de Epivir. El método no está diseñado para discriminar la lamivudina, ya que se comporta de manera de manera constante como un comprimido de disolución muy rápida.
[0088] La prueba de disolución consistió en n = 2 para cada tipo de formulación. En este experimento se compararon las formulaciones monocapa y bicapa con el comprimido Tivicay<™>de entidad única. Para imitar lo que ocurre en la clínica, donde el comprimido Tivicay<™>se administra junto con el comprimido Epivir<™>, se colocaron ambos componentes de entidad única en el recipiente de disolución. Los perfiles de disolución de los componentes de dolutegravir según este método pueden verse a continuación en la Figura 1. Puede observarse que el comprimido bicapa proporciona ventajosamente una disolución de dolutegravir similar a la de los comprimidos de entidad única en 60 minutos, es decir, una disolución del 35-40 %.
[0089] Ejemplo 4: Pruebas farmacocinéticas del comprimido monocapa 1 y del comprimido bicapa 1
[0090] Se comparó la farmacocinética del comprimido monocapa 1 y el comprimido bicapa 1 con la coadministración de los agentes por separado (los comprimidos de agente único actualmente aprobadas por la FDA de EE. UU.) en condiciones de ayunas, y se evaluó el efecto de una comida rica en grasas sobre la biodisponibilidad de las asociaciones en dosis fijas (FDC).
[0091] Se trató de un estudio de dos partes, abierto, de dosis única y en un solo centro. La parte 1 (N = 78) y la parte 2 (N = 76) se diseñaron de forma idéntica con tres periodos y un lavado mínimo de siete días entre periodos. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir la FDC de referencia o la FDC de prueba (en ayunas) de forma cruzada en los dos primeros periodos. Los primeros 16 sujetos que completaron los dos primeros periodos y aceptaron continuar recibieron la FDC de prueba administrada con una comida rica en grasas en un tercer periodo. Se recogieron muestras farmacocinéticas en serie desde antes de la dosis hasta 72 horas después de la dosis. Las concentraciones plasmáticas de DTG y 3TC se evaluaron utilizando métodos de CL/EM/EM validados y se estimaron los parámetros farmacocinéticos utilizando métodos no compartimentales. Se determinaron la razón del método de mínimos cuadrados geométricos (GLS) de prueba/referencia y los intervalos de confianza (IC) del 90 % asociados de los parámetros farmacocinéticos clave (transformados en ln) utilizando un modelo de efectos mixtos para DTG y DTG. En la parte 1, 73 sujetos completaron ambos periodos para la formulación monocapa del ejemplo 2. Se calcularon las razones del método de GLS (IC del 90 %) para el AUC(0-inf), el AUC(0-t) y la Cmax. En la parte 2, 74 sujetos completaron ambos periodos para la formulación bicapa del ejemplo 1. Se calcularon las razones del método de GLS (IC del 90 %) para el AUC(0-inf), el AUC(0-t) y la Cmax. Se muestran los resultados en la tabla 6. Todos los tratamientos fueron generalmente bien tolerados.
[0092] Tabla 6
[0095]
[0096]

Claims (7)

1. REIVINDICACIONES
1. Formulación de comprimido bicapa que comprende: (i) una primera capa que comprende lamivudina, y (ii) una segunda capa que comprende dolutegravir sódico; en la que la formulación contiene la cantidad de componentes:
2. Formulación de comprimido bicapa según la reivindicación 1, en la que la formulación contiene la cantidad de componentes:
3. Formulación de comprimido bicapa que comprende (i) una primera capa que comprende lamivudina, y (ii) una segunda capa que comprende dolutegravir sódico; en la que la formulación contiene la cantidad de componentes:
4. Comprimido según la reivindicación 3, en el que la cantidad de componentes es:
5. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un recubrimiento de película.
6. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia médica.
7. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de una infección por VIH.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022519290A (ja) * 2019-02-05 2022-03-22 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー ドルテグラビル及びラミブジンでｈｉｖを治療する方法
WO2021116244A1 (en) * 2019-12-12 2021-06-17 Sandoz Ag Modulation of drug release and bioavailability of compositions containing dolutegravir sodium and other anti hiv drugs
CN111991558B (zh) * 2020-08-28 2022-08-09 安徽贝克生物制药有限公司 一种抗逆转录病毒药物组合物及其制备方法
CN114191404B (zh) * 2022-01-10 2023-06-27 安徽贝克生物制药有限公司 一种多替拉韦片剂及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101733625B1 (ko) 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
US9713622B2 (en) * 2009-11-20 2017-07-25 Université Versailles Saint-Quentin-En-Yvelines Schedules for administering combination therapies useful for treating persons afflicted with the human immunodeficiency virus (HIV)
UA105556C2 (uk) * 2010-01-27 2014-05-26 Віів Гелскер Компані Комбінація сполук, що містить інгібітори віл інтегрази з іншими терапевтичними агентами
US20170189402A1 (en) * 2012-03-28 2017-07-06 Abbvie Inc. Solid dosage forms
US10004721B2 (en) 2012-10-23 2018-06-26 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition
WO2014184553A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral compositions
WO2016016279A1 (en) * 2014-07-29 2016-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel hydrates of dolutegravir sodium
CN106860464A (zh) * 2017-02-16 2017-06-20 江苏艾迪药业有限公司 用于联合抗病毒治疗的药物组合物及应用

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