KR20200070246A - 이중층 제약 정제 제제 - Google Patents

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Abstract

뉴클레오시드 역전사효소 억제제 라미부딘을 갖는, HIV 인테그라제 가닥 전달 억제제 돌루테그라비르를 포함하는 신규한 이중층 정제 제제.

Description

이중층 제약 정제 제제
발명의 분야
본 발명은 HIV를 치료하는데 사용하기 위한 신규한 이중층 제약 정제 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 뉴클레오시드 역전사효소 전위 억제제(NRTTI) 라미부딘 ("3TC"로도 알려져 있음)을 갖는 인테그라제 가닥 전달 억제제 돌루테그라비르 나트륨 ("DTG Na"로 약칭됨)을 포함하는 2-약물 정제 제제, 및 HIV 인테그라제 또는 역전사효소의 억제가 유익한 질병, 예를 들어 HIV의 치료에 있어서 이러한 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
지난 수십년에 걸쳐, 고활성 항레트로바이러스 요법(ART)에서의 진보는 HIV 환자를 위해 치료 효능을 개선시켜 왔으며, 환자 생존 및 삶의 질을 개선시켰다. 그러나, 치료 요법에 대한 제대로 된 고수는 낮은 순응도가 치료 실패 및 약물-내성 돌연변이의 출현을 초래할 수 있다는 점에서 과제로 남아있다. 고수를 돕기 위해, 단순화된 치료가 연구 중에 있다. 경구 및 장기-작용 주사 가능한 ART 둘 다 환자에게 HIV 감염을 관리할 편리하고 신중한 접근법을 제공할 수 있다.
돌루테그라비르는 광범위한 HIV-1 균주에 대해 서브나노몰(subnanomolar) 효능 및 항바이러스 활성을 나타내는 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI)이다. 돌루테그라비르의 경구 투여는 허용되는 안전성 및 관용성 프로파일을 나타내고 약물-약물 상호작용을 거의 나타내지 않았다. 약물 내성 돌연변이의 출현을 최소화하기 위해, 돌루테그라비르는 현재 하나 이상의 추가 항-HIV 작용제와 조합되어, 가장 전형적으로는 TRIUMEQ라고 알려진, 돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘의 3원 조합으로 투여된다.
라미부딘과의 2원 조합으로의 돌루테그라비르는 현재 장기간 항바이러스 활성, 관용성 및 안전성 파라미터를 평가하기 위해 3원 치료에 대해 비-열등성 임상 연구 중이다. 2원 조합(2-약물 요법)은 현재의 3원 요법에 비해 약물 부하, 잠재적 독성 및 잠재적 상호작용을 감소시키는 잠재력을 갖는다.
안전하고 효과적인 2원 요법으로 돌루테그라비르와 라미부딘 둘 다를 포함하는 단일 투여 형태를 제공하는 제약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 요약
본 발명은 유리한 용해 특성을 갖고, 이전에 별개의 투여 형태로만 입수 가능한 유리한 약동학적 특성을 초래하는 라미부딘 및 돌루테그라비르 나트륨의 이중층 정제 제제를 제공한다.
본 발명의 정제는 라미부딘을 포함하는 제1 층, 및 돌루테그라비르 나트륨을 포함하는 제2 층을 포함하는 이중층 정제이다. 한 실시양태에 따르면, 제1 층은 약 300 mg의 라미부딘 및 적어도 하나의 추가 부형제를 포함하고, 제2 층은 약 50 mg의 돌루테그라비르 및 적어도 하나의 추가 부형제를 포함한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 제1 층은 약 300 mg의 라미부딘, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 한 실시양태에 따르면, 제1 층은 약 300 mg의 라미부딘, 약 277.5 mg의 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘을 포함한다. 한 실시양태에 따르면, 제2 층은 약 50 mg의 돌루테그라비르, 하나 이상의 희석제, 결합제, 및 붕해제를 포함한다. 한 실시양태에 따르면, 제2 층은 약 50 mg의 돌루테그라비르, D-만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다. 한 실시양태에 따르면, 정제는 필름 코트를 추가로 포함한다.
인간에게 정제를 투여하는 것에 의한 약동학이 중요하다. 구체적으로, 정제는 이전에 승인된 약동학적 프로파일과 일치하는 약동학, 예컨대 규제 기관, 예를 들어 미국 FDA에 의해 승인된 바와 같은 돌루테그라비르 나트륨 및 릴피비린의 별개 투여 형태의 병행 투여에 대한 것을 유리하게 제공한다. 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 정제는 FDA 승인된 50 mg의 티비케이(TIVICAY) 제품과 실질적으로 동일한 AUC(0-∞)의 돌루테그라비르를 환자에게 경구 투여 시에 제공한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 정제는 FDA 승인된 300 mg의 에피비르(EPIVIR) 제품과 실질적으로 동일한 AUC(0-∞)의 라미부딘을 환자에게 경구 투여 시에 제공한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 정제는 AUC(0-∞) 13.3 내지 13.9 mcgh/mL의 라미부딘을 공복 환자에게 경구 투여 시에 제공한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명의 정제는 AUC(0-∞) 및 50.5 내지 58.9 mcgh/mL의 돌루테그라비르를 공복 환자에게 경구 투여 시에 제공한다.
조합 제제의 용해 프로파일이 중요하다. 여기서, 라미부딘은 전형적인 생리학적 조건 하에 고도로 가용성이고 고도로 투과성인 것으로 알려져 있다. 이에 비해, 돌루테그라비르는 전형적인 생리학적 조건 하에 단지 약간 가용성이고 투과성이다. 한 실시양태에 따르면, 본 발명의 정제는 약 300 mg의 라미부딘을 포함하는 제1 층, 및 약 50 mg의 돌루테그라비르를 포함하는 제2 층을 포함하며, 여기서 약 35 % 내지 40 %의 돌루테그라비르는 USP 장치 II로 측정 시 1.6 pH 인공 위액과 접촉 후 약 60 분 내에 방출된다. 또 다른 실시양태에 따르면, 돌루테그라비르 방출은 인공 위액 500 mL 중, 37.0±0.5 ℃에서, 및 65 rpm의 패들 속도에서 측정된다.
상세한 설명
본 발명의 실시양태에 따르면, 본 발명의 이중층 정제는 경구 투여용 필름-코팅된 정제이다. 정제는 50 mg의 돌루테그라비르 유리 산과 등가인 52.6 mg의 돌루테그라비르 나트륨 및 300 mg의 라미부딘을 함유한다. 코팅되지 않은 정제의 주요 성분은 돌루테그라비르 나트륨, 라미부딘, D-만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘이다. 임의의 필름 코팅이 적용될 수 있다.
본 발명의 실시양태에 따르면, 표 1에 나타낸 양의 성분을 함유하는 이중층 정제가 제공된다.
[표 1]
Figure pct00001
또 다른 실시양태에 따르면, 정제 코어로서 표 1에 나타낸 양의 성분을 함유하는 이중층 정제가 제공되며, 이는 필름 코팅을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에 따르면, 표 1에 나타낸 예시적 범위의 중량%의 성분들을 함유하는 이중층 정제가 제공된다. 보다 특정한 실시양태에 따르면, 예시적 양 중량%의 표 1의 성분들을 함유하는 이중층 정제가 제공된다.
돌루테그라비르는 인테그라제 활성 부위에 결합하여 HIV 복제 사이클에 필수적인 레트로바이러스 데옥시리보핵산("DNA") 통합의 가닥 전달 단계를 차단하여 HIV 인테그라제를 억제한다. DTG는 인테그라제 가닥 전달 억제제(INSTI)이다. 정제된 HIV-1 인테그라제 및 미리 가공된 기질 DNA를 사용한 가닥 전달 생화학적 검정은 2.7 nM의 IC50(50 %에서 억제 농도) 값을 초래하였다 (Kalama and Murphy, Dolutegravir for the Treatment of HIV, 2012 Exp. Op. Invest. Drugs 21(4): 523-530).
돌루테그라비르의 화학명은 (4R,12aS)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-7-히드록시-4-메틸-6,8-디옥소-3,4,12,12a-테트라히드로-2H-피리도[5,6]피라지노[2,6-b][1,3]옥사진-9-카르복스아미드 (CAS 등록 번호 1051375-16-6)이다. 본 발명에 따르면, 돌루테그라비르 나트륨이 사용된다. 돌루테그라비르의 나트륨 염 및 이 나트륨 염의 특정 결정질 형태가 미국 특허 제9,242,986호에 개시되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 돌루테그라비르의 중량 (mg)은 그의 유리 형태의 돌루테그라비르의 중량을 기준으로 한다.
돌루테그라비르는 광범위한 HIV-감염 환자 집단에서 사용하기 위해 승인되었다. 돌루테그라비르는 2013 년 8 월 FDA에 의해, 2013 년 11 월 헬스 캐나다(Health Canada)에 의해, 및 2014 년 1 월 유럽의 EMA에 의해, 현재 50 mg, 10 mg 및 5 mg의 투여량 (돌루테그라비르 유리 염기 등가의 중량에 의해 측정됨)으로 입수 가능한 제약 제품인 티비케이(TIVICAY)™으로서 승인되었다. 이것은 HIV 요법을 받은 적 없는 HIV-감염된 성인 (치료-미경험) 및 기타 인테그라제 가닥 전달 억제제로 치료된 적 있는 사람을 포함하여, 이전에 HIV 요법을 받은 적 있는 (치료-경험) HIV-감염된 성인을 치료하는데 사용될 수 있다.
돌루테그라비르 나트륨은 바람직하게는 미세화되지만, 예를 들어 X90이 5.7 μm 내지 26.3 μm이지만, 미세화 정도는 본 발명에 따른 돌루테그라비르 나트륨의 가공성, 용해도, 용해, 또는 생체이용률에 중요하지 않다는 것이 밝혀졌다.
돌루테그라비르의 약동학적 특성은 건강한 성인 대상체 및 HIV-1-감염된 성인 대상체에서 평가되었다. 돌루테그라비르에 대한 노출은 건강한 대상체 및 HIV-1-감염 대상체 사이에서 일반적으로 유사하였다. 1 일 1 회 50 mg과 비교하였을 때 1 일 2 회 50 mg을 한 후에 HIV-1-감염 대상체에서 돌루테그라비르의 비-선형 노출이 있었고, 이는 임상 시험에서 1 일 2 회 50 mg 돌루테그라비르를 받는 대상체의 배경 항레트로바이러스 요법에서의 대사 유도제의 사용에 기인한다 (표 2).
[표 2] HIV-1-감염된 성인에서 돌루테그라비르 정상-상태 약동학 파라미터 추정치
Figure pct00002
a SPRING-1 및 SPRING-2 임상 시험으로부터의 데이터를 사용한 집단 약동학 분석에 기초함.
b VIKING (ING112961) 및 VIKING-3 임상 시험으로부터의 데이터를 사용한 집단 약동학 분석에 기초함.
본 발명의 정제는 승인된 돌루테그라비르 나트륨 약물 제품의 관련 AUC, Cmax, 및 Cmin 약동학 파라미터를 복제하고자 하였다.
라미부딘("3TC"로 또한 알려짐), HIV-1 및 HBV에 대한 활성을 갖는 합성 뉴클레오시드 유사체. 라미부딘의 화학명은 (2R,시스)-4-아미노-1(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온이다. 라미부딘은 시티딘의 디데옥시 유사체의 (-) 거울상이성질체이다. 라미부딘은 또한 (-) 2',3'-디데옥시, 3' 티아시티딘으로 지칭되었다. 이는 C8H11N3O3S의 분자식을 갖는다. 라미부딘은 HIV-1 감염의 치료를 위한 다른 항레트로바이러스 작용제와 조합하여 사용하기 위해 지시되는 상표명 에피비르(EPIVIR)™ (현재 300 mg의 투여 형태로 시판됨) 하에 FDA에 의해 승인된다.
성인에게 1 일 2 회 150 mg씩 투여된 에피비르에 대한 약동학 정보는 AUC (0-12)에 대해 기하 평균 (95 % CI)이 5.53 (4.58, 6.67) mcgh/mL로서 보고되었고, Cmax에 대해서는 1.40 (1.17, 1.69) mcg/mL였다. 7 일 동안 1일 2 회 에피비르 150-mg 정제와 비교하여 7 일 동안 1 일 1 회 에피비르 300-mg 정제의 정상-상태 약동학적 특성을 60 명의 건강한 대상체에서 교차 시험으로 평가하였다. 1 일 1 회 300 mg의 에피비르는 혈장 AUC24, ss와 관련하여 1 일 2 회 150 mg의 에피비르와 유사한 라미부딘 노출을 초래하였지만; 1일 2회 150 mg의 요법에 비해 Cmax, ss는 66 % 더 높았고, 최저 값은 53 % 더 낮았다. 따라서, 승인된 바와 같이, 라미부딘의 Cmax 및 Cmin은 여전히 안전하고 효과적이면서도 비교적 넓은 범위 내에서 다양할 수 있다.
본 발명의 정제는 승인된 라미부딘 약물 제품의 관련 AUC, Cmax, 및 Cmin 약동학적 파라미터를 복제하고자 한다.
중요하게는, 라미부딘은 표준 생리학적 조건 하에 고도로 가용성이므로, 라미부딘 또는 라미부딘 부분 다성분 정제의 용해는 유의한 문제가 아니다.
최종 생성물이 실용적 크기 또는 부피를 갖도록, 예를 들어 적당한 압축을 위한 실용적 크기의 정제를 위해, 조성물의 용적을 증가시키는 물질을 기재하기 위해 본원에서 "충전제" 및 "희석제"는 상호교환 가능하게 사용된다 (및 총괄적으로 충전제로 지칭되고, 보다 특히 하기에 기재된 것처럼 받아들여진다). 활성 성분과 상용성이고 우수한 유동 특성 및 용해에 적합한 임의의 충전제가 사용될 수 있다. 예시적인 충전제는 락토스, 수크로스 또는 분말 당, 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 이노시톨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘, 건조 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 규화 미세결정질 셀룰로스 등을 포함하는 셀룰로스, 및 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는 미세결정질 셀룰로스가 본 발명의 라미부딘 층에서 충전제로서 사용된다. 미세결정질 셀룰로스는 바람직하게는 코팅되지 않은 정제 코어 당 249.5-305.3 mg의 양으로 라미부딘 층에 존재한다. 대안적으로, 미세결정질 셀룰로스는 바람직하게는 코팅되지 않은 정제 코어의 27.7 내지 33.9 wt/wt% 범위 내로 라미부딘 층에 존재한다.
바람직하게는 미세결정질 셀룰로스 및 D-만니톨이 돌루테그라비르 층의 희석제로서 사용된다. 미세결정질 셀룰로스는 바람직하게는 코팅되지 않은 정제 코어 당 47.3-57.9 mg의 양으로 돌루테그라비르 층에 존재한다. 대안적으로, 미세결정질 셀룰로스는 바람직하게는 코팅되지 않은 정제 코어의 5.3 내지 6.4 wt/wt% 범위 내로 돌루테그라비르 층에 존재한다. D-만니톨은 바람직하게는 코팅되지 않은 정제 코어 당 161.6-159.9 mg의 양으로, 돌루테그라비르 층에 존재한다. 대안적으로, D-만니톨은 바람직하게는, 코팅되지 않은 정제 코어의 18.0 내지 17.8 wt/wt% 범위 내로, 돌루테그라비르 층에 존재한다.
본원에서 사용되는 "붕해제"는 투여 후 조성물의 분해 또는 붕해를 보장하거나 용이하게 하여 활성 물질의 용해를 용이하게 하는 기능을 한다. 활성 성분과 상용성이고 우수한 유동 특성 및 용해에 적합한 임의의 붕해제가 사용될 수 있다. 예시적인 붕해제는 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 히드록실프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 붕해제는 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 붕해제는 바람직하게는 코팅되지 않은 정제 코어 당 35.1 내지 42.9 mg의 범위 내로 존재한다. 대안적으로, 붕해제는 바람직하게는 코팅되지 않은 정제 코어의 3.9 내지 4.8 wt/wt%의 범위 내이다.
본원에서 사용되는 "윤활제"는 정제 형성에서 다이(die) 및 펀치(punch) 표면에 대한 물질의 부착을 방지하고, 입자간 마찰을 감소시키고, 다이 공동으로부터 정제의 배출을 용이하게 하고, 분말 또는 과립의 유동 특성을 개선할 수 있기 위해 사용된다. 활성 성분과 상용성이고 우수한 유동 특성 및 용해 프로파일을 갖는 임의의 적합한 윤활제가 사용될 수 있다. 예시적인 윤활제는 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직하게는 스테아르산마그네슘이 정제의 라미부딘 층에서 윤활제로서 사용된다. 바람직하게는, 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 정제 제제에서 윤활제 과립외 부형제로서 사용된다. 본 발명의 한 실시양태에 따르면, 스테아르산마그네슘은 상당한 양의 마그네슘 팔미테이트 및 다른 불순물을 포함하는 것으로 이해되는 제약 등급의 스테아르산마그네슘이다. 또 다른 실시양태에 따르면, 스테아르산마그네슘은 스테아르산마그네슘 자체이다.
본원에서 사용되는 "결합제"는 분말화된 물질에 응집성 성질을 부여하여, 형성된 정제 또는 과립이 함께 유지되어 떨어지지 않게 하기 위해 사용된다. 활성 성분과 상용성이고 우수한 유동 특성 및 용해에 적합한 임의의 결합제가 사용될 수 있다. 예시적인 결합제는 젤라틴, 전분, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 히드록실프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 카르복시메틸 셀룰로스, 수크로스, 폴리비닐 피롤리돈(즉, 포비돈), 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스(tragacanth) 또는 알긴산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 결합제는 포비돈이다. 포비돈 (예를 들어 포비돈 K29/32)은 바람직하게는 코팅되지 않은 정제의 약 1.7 wt/wt%로 정제의 돌루테그라비르 층에서 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "AUC"(곡선하 면적)는 혈장 내 약물 농도 대 시간의 도표에서의 정적분이다. 실제로, 약물 농도는 특정한 별개의 시점에서 측정되고, 사다리꼴 규칙이 AUC를 추정하는데 사용된다. AUC는 0 내지 t의 시간 성분으로 표현될 수 있고, 여기서 t는 특정 시간이거나, 0 내지 무한대인 경우, AUC 값은 특정 시간 간격에서 측정을 기초로 하여 무한대로 외삽된다.
본원에 사용된 "이중층"은 2 개의 별개의 층을 갖는 단위 투여 형태를 의미하며, 각각의 층은 다른 것에 대해 별개의 약물 및 부형제 조성물을 갖는다. 이중층 정제는 중간 층 (실질적인 약물 성분을 함유하지 않음)을 가질 수 있다. 바람직하게는, 2 개의 약물-함유 층은 서로 직접 접촉한다.
본원에 사용된 "Cmax"는 약물이 투여된 후 및 제2 용량의 투여 전에 신체의 특정 구획 또는 시험 영역에서 약물이 달성하는 최대 (또는 피크) 혈청 농도이다.
본원에 사용된 용어 "공동-투여"는, 예를 들어 임상 치료 요법의 일부로서, 2 종 이상의 작용제를 각각의 24 시간 기간 이내 투여하는 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, "공동-투여"는 2 종 이상의 작용제의 각각의 2 시간 이내 투여를 지칭한다. 다른 실시양태에서, "공동-투여"는 2 종 이상의 작용제의 각각의 30 분 이내 투여를 지칭한다. 다른 실시양태에서, "공동-투여"는 2 종 이상의 작용제의 각각의 15 분 이내 투여를 지칭한다. 다른 실시양태에서, "공동-투여"는 단일 제제의 일부로서 또는 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여되는 다중 제제로서 동시에 투여되는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "공복"은 개체가 음식을 공급받지 못하는 조건에서 투여되고 모니터링되는 상황을 기재한다. 이의 목적은, 지방 또는 다른 GI 함량이 시험 중인 약물의 측정된 약동학에 대해서 가질 수 있는 효과를, (만약 존재한다면), 무효화하기 위함이다. 일반적으로, 공복은 시험을 개시, 즉 제1 투여하기 전 12 시간 동안 물 이외의 임의의 것을 섭취하지 않는 상태이다. 대조적으로, "섭식"은 개체가 제1 투여 전, 전형적으로 4 내지 6 시간 이전에 중등도 내지 고지방 식사를 소비한 상황을 기재한다.
"실질적으로 동일한 AUC"는 기준 제품과 생물학적 동등한 상태를 기재한다. 이러한 상황에서, 규제 가이드라인은 일반적으로 기준 제품의 것의 80 %-125 % 범위 내의 약동학 파라미터에게 생물학적 동등성의 추정을 제공한다. 예를 들어, 시험하였을 때 측정된 시험 AUC가 측정된 기준 AUC의 80 % 내지 125 % 내에 속할 경우 시험 제품은 기준 제품과 실질적으로 동일한 AUC를 갖는 것으로 간주될 것이다.
"치료 유효량" 또는 "유효량"은 질병을 예방하거나, 치료되고 있는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 투여되는 화합물의 양을 지칭한다. 본원에서 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 의도된 목적을 달성하기에 충분한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 치료 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시 내용에 비추어 충분히 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 치료 방법의 맥락에서 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 특정 질병의 경감, 질병의 증상의 제거 또는 감소, 질병의 진행, 침습 또는 확산의 둔화 또는 제거, 및 이전에 앓았던 대상체에서의 질병 재발의 감소 또는 지연을 지칭한다. 본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 여러 질병의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치료 방법의 맥락에서 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 특정 질병 또는 질병의 증상을 배제하는 것, 또는 이전에 감염이 발생한 경우, 질병의 재발을 배제하는 것을 지칭한다. 본 발명은 추가로 이를 필요로 하는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 여러 질병의 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
언급된 바와 같이, 본원의 투여 형태는, 추가로 명시되지 않는 한 HIV-1을 의미하도록 의도되는 HIV를 치료 또는, 대안적으로 예방하기 위해 사용될 수 있다. 대안적 실시양태로서, 본 발명의 조합물은 또한 HIV-2에 대해, 또는 이중 HIV-1/HIV-2 감염을 갖는 환자에 대해 효과적일 수 있다.
실시예
실시예 1 A: 이중층 정제의 조성
본 발명의 실시양태에 따르면, 표 3의 예시적 이중층 정제 조성이 제공된다.
[표 3] "이중층 정제 1"
Figure pct00003
주석:
1. 50 mg의 돌루테그라비르 유리 산 (GSK1349572B)과 등가
2. D-만니톨의 양은 약물 물질의 각 배치(batch)에 대한 순도 및 물 함량 인자를 기준으로 정제 코어 중량을 유지하도록 조정될 수 있다.
3. 정제수를 가공 동안 제거한다.
4. 정제 필름 코트를 정제수 중에서 수성 필름 코트의 12 % w/w 현탁액으로서 적용하였다.
실시예 1 B: 이중층 정제의 제조 공정
이중층 정제의 제조 공정의 흐름도를 도 2에 나타내었다.
라미부딘 층 압축 배합물을 생성하기 위해, 라미부딘을 텀블 블렌더(tumble blender)에서 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 배합하였다. 배합물에 스테아르산마그네슘을 첨가하였다.
돌루테그라비르 층 압축 배합물을 생성하기 위해, 먼저 고전단 과립화기의 볼 내에 미세화된 돌루테그라비르 나트륨, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈 K29/32 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 충전하고 이어서 혼합함으로써 돌루테그라비르 과립을 처음으로 만들었다. 혼합물을 정제수를 첨가함으로써 과립화하였다. 습윤 과립을 임펠러 밀(impeller mill)을 통해 통과시킴으로써 습윤 과립을 탈응집시켰다. 이어서 과립을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조 과립을 임펠러 밀에서 밀링하였다.
이어서, 건조 과립을 텀블 블렌더에서 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 배합하였다.
층 1 및 2 압축 배합물을 이중층 회전식 정제 프레스를 사용하여 압축하였다. 층 1 및 2 충전 깊이를 조정하여 900 mg의 총 이중층 중량을 제공하기 위해 600 mg 및 300 mg의 평균 층 중량을 각각 달성하였다. 압축력을 조정하여 적합한 층 부착성을 수득하였다.
이어서, 압축된 이중층 정제 코어를 필름 코팅하였다. 용기 내에서 정제수 중에 필름 코팅을 분산시킴으로써 수성 필름 코팅 현탁액을 제조하였다. 미리 데워진 정제 코어를 코팅 팬에 위치시키고, 목적으로 하는 중량 게인(gain)이 달성될 때까지 정제 코어에 코팅 현탁액을 분무하면서 코팅 팬을 연속적으로 회전시켰다.
실시예 2: 단일층 정제의 조성
한 실시양태에 따르면, 본 발명과 비교하여 사용하기 위한 단일층 정제 조성이 표 4에 제공된다.
[표 4] "단일층 정제 1"
Figure pct00004
주석:
5. 50 mg의 돌루테그라비르 유리 산 (GSK1349572B)과 등가
6. D-만니톨의 양은 약물 물질의 각 배치에 대한 순도 및 물 함량 인자를 기준으로 정제 코어 중량을 유지하도록 조정될 수 있다.
7. 정제수를 가공 동안 제거한다.
8. 정제 필름 코트를 정제수 중에서 수성 필름 코트의 12 % w/w 현탁액으로서 적용하였다.
실시예 3: 용해 시험
표 5는 본원에서 제제된 정제의 분석을 위한 방법 및 조건을 요약한다.
[표 5] 용해 방법 조건
Figure pct00005
제안된 용해 방법을 사용하여 다양한 제제- 실시예 2의 단일층 정제, 실시예 1의 이중층 정제, 시판되는 등급 50 mg의 티비케이™ 정제, 및 시판되는 에피비르 정제로부터 방출된 돌루테그라비르의 양 및 속도를 평가하였다. 이 방법은 라미부딘이 매우 빠르게 용해되는 정제로서 일관되게 거동하기 때문에 이를 식별하기 위해서는 설계되지 않았다.
용해 시험은 각 제제 유형에 대하여 n=2로 구성되었다. 본 실험에서, 단일층 대 이중층 제제를 단일 엔티티(entity) 티비케이™ 정제에 대해 비교하였다. 티비케이™ 정제를 에피비르™ 정제와 함께 투여하는 임상에서 일어나는 것을 모방하기 위해, 두 단일 엔티티 성분을 용해 용기에 위치시켰다. 이 방법에 따른 돌루테그라비르 성분의 용해 프로파일을 하기 도 1에서 볼 수 있다. 이중층 정제는 단일 엔티티 정제와 유사한 60-분 돌루테그라비르 용해, 즉 35 내지 40 % 용해를 유리하게 제공한다는 것을 알 수 있다.
실시예 4: 단일층 정제 1 및 이중층 정제 1의 약동학적 시험
단일층 정제 1 및 이중층 정제 1의 약동학을 공복 조건하에 별개의 작용제 (현재 미국 FDA 승인된 단일-작용제 정제)의 공동-투여와 비교하고, FDC의 생체이용률에 대한 고지방식의 효과를 평가하였다.
이는 2-파트(2-part), 공개(open-label), 단일 용량(single dose), 단일 기관(single-center) 연구였다. 파트 1 (N=78) 및 파트 2 (N=76)는 기간 사이에 최소 7 일 동안 휴약(washout)하면서 3 기간으로 동일하게 디자인하였다. 처음 2 기간 동안 교차-혼합(cross-over) 방식으로 기준 또는 시험 FDC(공복)를 받도록 대상체를 무작위화하였다. 처음 2 기간을 완료하고 계속하기로 동의한 처음 16 명의 대상체는 제 3기간에 고지방 식사로 투여된 시험 FDC를 받았다. 연속 약동학 샘플을 투여 전부터 투여 72 시간 후까지 수집하였다. 입증된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장 DTG 및 3TC 농도를 평가하고, 비구획 방법을 사용하여 약동학 파라미터를 추정하였다. 핵심 약동학 파라미터 (ln-변환됨)의 시험/기준 기하 최소 제곱(GLS) 평균 비율 및 관련 90 % 신뢰 구간(CI)을 DTG 및 DTG에 대한 혼합 효과 모델을 사용하여 결정하였다.
파트 1에서, 73 명의 대상체는 실시예 2의 단일층 제제에 대해 두 기간 둘 다를 완료하였다. AUC(0-inf), AUC(0-t) 및 Cmax에 대한 GLS 평균 비율 (90 % CI)을 계산하였다. 파트 2에서, 74 명의 대상체는 실시예 1의 이중층 제제에 대해 두 기간 둘 다를 완료하였다. AUC(0-inf), AUC(0-t) 및 Cmax에 대한 GLS 평균 비율 (90 % CI)을 계산하였다. 결과를 표 6에 나타내었다. 모든 치료는 일반적으로 양호하게 관용되었다.
[표 6]
Figure pct00006
t= tlast. 모든 치료에 대해 tlast 중앙값 약 72 시간.

Claims (13)

  1. (i) 라미부딘을 포함하는 제1 층, 및
    (ii) 돌루테그라비르 나트륨을 포함하는 제2 층
    을 포함하는 이중층 정제 제제.
  2. 제1항에 있어서, 제1 층은 약 300 mg의 라미부딘 및 적어도 하나의 추가 부형제를 포함하고, 제2 층은 약 50 mg의 돌루테그라비르 및 적어도 하나의 추가 부형제를 포함하는 정제.
  3. 제2항에 있어서, 제1 층은 약 300 mg의 라미부딘, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 정제.
  4. 제3항에 있어서, 제1 층은 약 300 mg의 라미부딘, 약 277.5 mg의 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘을 포함하는 정제.
  5. 제2항에 있어서, 제2 층은 약 50 mg의 돌루테그라비르, 하나 이상의 희석제, 결합제, 및 붕해제를 포함하는 정제.
  6. 제5항에 있어서, 제2 층은 약 50 mg의 돌루테그라비르, D-만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하는 정제.
  7. 제2항에 있어서, 필름 코트를 추가로 포함하는 정제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 정제는 FDA 승인된 50 mg의 티비케이(TIVICAY) 제품과 실질적으로 동일한 AUC(0-∞)의 돌루테그라비르를 환자에게 경구 투여 시에 제공하는 정제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 정제는 FDA 승인된 300 mg의 에피비르(EPIVIR) 제품과 실질적으로 동일한 AUC(0-∞)의 라미부딘을 환자에게 경구 투여 시에 제공하는 정제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 정제는 AUC(0-∞) 13.3 내지 13.9 mcgh/mL의 라미부딘을 공복 환자에게 경구 투여 시에 제공하는 정제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 정제는 AUC(0-∞) 및 50.5 내지 58.9 mcgh/mL의 돌루테그라비르를 공복 환자에게 경구 투여 시에 제공하는 정제.
  12. 제1항에 있어서, 제1 층은 약 300 mg의 라미부딘을 포함하고, 제2 층은 약 50 mg의 돌루테그라비르를 포함하며, 여기서 약 35 % 내지 40 %의 돌루테그라비르는 USP 장치 II로 측정 시 1.6 pH 인공 위액과 접촉 후 약 60 분 내에 방출되는 정제.
  13. 제12항에 있어서, 돌루테그라비르 방출은 인공 위액 500 mL 중, 37.0±0.5 ℃에서, 및 65 rpm의 패들 속도에서 측정되는 정제.
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