ES3056959T3 - Triazolopyridazine derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof - Google Patents

Abstract

Se proporciona un derivado de triazolopiridazina, su método de preparación, su composición farmacéutica y su aplicación. El derivado de triazolopiridazina está representado por la fórmula I. Este derivado presenta una excelente actividad agonista inversa, solubilidad termodinámica, biodisponibilidad y propiedades farmacocinéticas, lo que presenta prometedoras perspectivas de aplicación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Derivado de triazolopiridazina, método de preparación del mismo, composición farmacéutica del mismo y uso del mismo

[0003] La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente china 201911296884.9 presentada el 16 de diciembre de 2019. Esta solicitud hace referencia al texto completo de la solicitud de patente china mencionada anteriormente.

[0004] Campo técnico

[0005] La presente descripción se refiere a derivados de triazolopiridazina con una función reguladora sobre un receptor α5-GABA<A>, a un método de preparación de los mismos, a una composición farmacéutica que contiene los derivados de triazolopiridazina y al uso del mismo como medicamento.

[0006] Antecedentes

[0007] El ácido γ-aminobutírico (GABA) es un importante neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos. Hay dos clases de receptores GABA en la naturaleza. Uno es el receptor GABA<A>, que es un miembro de la superfamilia de canales iónicos regulados por ligandos, y el otro es el receptor GABA<B>, que es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G. Se ha descubierto que hay varias subunidades en el receptor GABA<A>de los mamíferos, incluidas α1-6, β1-4, γ1-3, δ, ε, 0 y ρ1-2, entre las que la subunidad α, la subunidad β y la subunidad y son esenciales para formar un receptor GABA<A>completo y funcional, y la subunidad α es crucial para la combinación entre las benzodiacepinas y el receptor GABA<A>.

[0008] El porcentaje de receptor GABA<A>que contiene la subunidad α5 (receptor α5-GABA<A>) en los receptores GABA<A>del cerebro de los mamíferos es menos del 5 %. El nivel de expresión del receptor α5-GABA<A>en la corteza cerebral es muy bajo, mientras que el porcentaje del receptor GABA<A>en el tejido del hipocampo es más del 20 %. Casi no hay expresión en otras regiones del cerebro. Teniendo en cuenta la distribución específica y la investigación funcional del receptor α5-GABA<A>en el tejido del hipocampo, un gran número de empresas farmacéuticas, incluida Roche, están trabajando en el receptor α5-GABA<A>. Muchos compuestos se han sintetizado gradualmente, particularmente los agonistas inversos del receptor α5-GABA<A>en el tejido del hipocampo, y entre ellos el α5IA y el MRK-016 mostraron buenos efectos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con las funciones intelectuales en modelos animales. Se cree ampliamente que los agonistas inversos del receptor α5-GABA<A>se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las funciones intelectuales, especialmente para la enfermedad de Alzheimer. La solicitud de patente US-20110224278 A1 describe que los agonistas inversos del receptor α5-GABA<A>se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la demencia por multinfartos y el accidente cerebrovascular.

[0009] En la última década, los estudios han demostrado que la barrera hematoencefálica está dañada en algunos estados patológicos, especialmente en las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y los accidentes cerebrovasculares (Zlokovic y col. Nat Rev Neurosci.; 12(12): 723-738). Como resultado, incluso aquellas sustancias que no pueden entrar en el cerebro también pueden tener el efecto farmacológico correspondiente. Por lo tanto, los agonistas inversos de los receptores α5-GABA<A>que no pueden cruzar la barrera hematoencefálica también se pueden utilizar para tratar la enfermedad de Alzheimer y el accidente cerebrovascular.

[0010] En 2002, el laboratorio de Xu Zhang notificó que el receptor α5-GABA<A>se expresaba principalmente en las neuronas pequeñas y que su nivel de expresión se incrementaba en el modelo de sección de nervios (Xiao HS y col., “Identification of gene expression profile of dorsal root ganglion in the rat peripheral axotomy model of neuropathic pain”. Proc Natl Acad Sci USA. 11 de junio de 2002; 99(12)). La solicitud de patente CN103239720A describe que el receptor α5-GABA<A>también se expresa en el sistema nervioso periférico y su expresión se incrementa drásticamente en el modelo de lesión nerviosa parcial. Los agonistas inversos del receptor α5-GABA<A>actúan para inhibir diversos dolores al unirse selectivamente al receptor α5-GABA<A>del sistema nervioso periférico. Los datos de modelos animales muestran que cuanto más fuerte es el agonismo inverso del agonista inverso, mejor es el efecto inhibidor del dolor. Existen muchas investigaciones sobre la detección de si un compuesto es un agonista inverso o un antagonista de los receptores α5-GABA<A>. Por ejemplo, en las solicitudes de patente internacional WO 92/22652 y WO 94/13799, se usó una combinación de α5, β3 y γ2 del receptor GABA<A>para detectar la unión de los compuestos y el receptor. En el proceso de cribado de fármacos, el método desarrollado por Goeders y col. se utiliza ampliamente (Goeders N E y Kuhar M J (1985) Benzodiazepine binding in vivo with [3H]RO15-1788. Life Sci 37: 345-355). También hay muchas investigaciones sobre la detección de si un ligando que se puede unir al receptor α5-GABA<A>es un agonista, un antagonista o un antagonista inverso de los receptores α5-GABA<A>, lo que se puede consultar en el método descrito por Wafford y col. (Wafford K A, Whiting P J y Kemp J A (1993) Differences in affinity and efficacy of benzodiazepine receptor ligands on recombinant GABA.sub.A receptor subtypes. Mol. Pharmacol 43: 240-244).

[0011] El método para cribar si los fármacos atraviesan la barrera hematoencefálica es relativamente amplio. Se ha notificado que se puede detectar la inhibición compuesta de la unión de (<3>H) RO-15-1788 (un agonista inverso específico marcado con el receptor α5-GABA<A>) en el cerebro. El MRK016 puede inhibir eficazmente la unión de (<3>H)RO-15-1788 en el sistema nervioso central, mientras que el MRK016-M3 apenas puede inhibir la unión de (<3>H)RO-15-1788 en el sistema nervioso central. También se puede detectar detectando fármacos en diferentes tejidos, por ejemplo, para determinar si los fármacos pueden atravesar eficazmente la barrera hematoencefálica mediante la detección de la relación de distribución de los fármacos en el cerebro y el plasma.

[0012] Estudios anteriores han demostrado que la inhibición o reducción de la inhibición extrasináptica mediada por el receptor α5-GABA<A>mediante fármacos o métodos genéticos podría mejorar la capacidad cognitiva y de aprendizaje, pero también provocar un comportamiento similar a la ansiedad leve. (Brickley, S.G. y Mody, I. Extrasynaptic GABAA receptors: their function in the CNS and implications for disease. Neuron 73, 23-34 (2012); Harris, D. y col. Selective influence on contextual memory: physiochemical properties associated with selectivity of benzodiazepine ligands at GABAA receptors containing the alpha5 subunit. J. Med. Chem. 51, 3788-3803 (2008).; Savić, M.M. y col. PWZ-029, a compound with moderate inverse agonist functional selectivity at GABA<A>receptors containing α5 subunits, improves passive, but not active, avoidance learning in rats. Brain Res. 1208, 150-159 (2008); Clément, Y. y col. Gabra5-gene haplotype block associated with behavioral properties of the full agonist benzodiazepine chlordiazepoxide. Behav. Brain Res.233,474-482 (2012)). También hay estudios que muestran que los rasgos de miedo y ansiedad se correlacionan con la disminución del ARNm de Gabra5. (Heldt, S.A. y Ressler, K.J. Training-induced changes in the expression of GABAAassociated genes in the amygdala after the acquisition and extinction of Pavlovian fear. Eur. J. Neurosci. 26, 3631-3644 (2007); Tasan, R.O. y col. Altered GABA transmission in a mouse model of increased trait anxiety. Neuroscience 183, 71-80 (2011).) Paolo Botta y col. han expuesto que los receptores α5-GABA<A>están involucrados en el mecanismo del miedo y la ansiedad. La desactivación selectiva de la expresión del receptor α5-GABA<A>en algunas regiones del cerebro podría inducir conductas de miedo y ansiedad en los animales. Por lo tanto, el agonista inverso del α5-GABA<A>expuesto anteriormente puede provocar efectos secundarios de miedo y ansiedad cuando entra en el cerebro, lo que no es adecuado para su aplicación en el campo farmacéutico y requiere ser modificado.

[0013] Contenido de la presente invención

[0014] La presente descripción proporciona un derivado de triazolopiridazina, un método de preparación para el mismo, una composición farmacéutica del mismo y un uso del mismo. Esta clase de compuestos tiene una buena actividad agonista inversa, solubilidad termodinámica, biodisponibilidad y propiedades farmacocinéticas para el α5-GABA<A>. Según la reivindicación 1, la presente descripción proporciona un compuesto representado por la fórmula I, un isómerocis-transdel mismo, un enantiómero del mismo, un diastereómero del mismo, un racemato del mismo, un solvato del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

[0017]

[0019] en donde Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno, y el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o más R<3>;

[0020] R<3>es independientemente halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>(alquilo C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>alcoxi (C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>alcoxi (C<1-6>) alquilo (C<1-6>), heterocicloalquilo C<3-7>o heterocicloalquilo C<3-7>alquilo (C<1-6>), y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1-6>y alquilamino C<1-6>;

[0021] R<1>es alquilo C<1-6>;

[0022] R<2>es heterociclilo, fenilo o heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>;

[0023] R es independientemente H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquenilo C<3-6>, heterociclilo, arilo o heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0024] R' es independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1-3 R'<-1>, -(C=O)NR<8>R<9>, cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-3 cianos, -(C=O)R'<-2>, arilo C<6-18>o heterociclilo de 3 a 9 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>, -SO<2>R<10>;

[0025] R'<-1>es independientemente alquilo C<1-6>;

[0026] R<8>y R<9>son independientemente H o alquilo C<1-6>, o R<8>y R<9>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros, y el heteroátomo se selecciona de entre uno o más de N, S y O, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3;

[0027] R'<-2>es cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>;

[0028] R'3 es independientemente alquilo C<1-6>;

[0029] R<10>es alquilo C<1-6>;

[0030] R<4>y R<5>son independientemente H, alquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-6>, o R<4>y R<5>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, y el heteroátomo se selecciona de entre uno o más de N, S y O, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3; cada uno de R<4>y R<5>está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: amino, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-6>y alcoxi C<1-6>; R<6>y R<7>son independientemente alquilo C<1-6>.

[0031] En una realización, en el compuesto I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, algunos grupos se pueden definir de la siguiente manera (las definiciones sin anotar son las descritas en una cualquiera de las realizaciones anteriores, denominadas a continuación en la memoria como en una realización): la fórmula I se puede representar además mediante la fórmula II,

[0034]

[0036] en donde X es N o CH;

[0037] preferiblemente, la fórmula II se representa mediante la fórmula III, IV o V:

[0040]

[0042] en donde Y es C o N; A es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o ausente, y los heteroátomos del anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros y el anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros son independientemente N, y el número de los heteroátomos es 1 o 2; n es cualquier número entero de 0 a 4.

[0043] En una realización, cuando el Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, el anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre es, por ejemplo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo, isoxazol, como otro ejemplo,

[0044]

[0046] como otro ejemplo adicional,

[0049]

[0052] el extremo b del mismo está conectado al R<3>.

[0053] En una realización, cuando el R<3>es múltiple, el R<3>es igual o diferente.

[0054] En una realización, el número del R<3>es, por ejemplo, 1 o 2.

[0055] En una realización, cuando el R<3>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, como otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0056] En una realización, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, un extremo alquilo del mismo puede estar conectado al Z. En una realización, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, el alcoxi C<1-6>es, por ejemplo, alcoxi C<1-4>(tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,sec-butoxi oterc-butoxi), como otro ejemplo, alcoxi C<1-3>(tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi), y como otro ejemplo adicional, metoxi.

[0057] En una realización, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo),como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0058] En una realización, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, el alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alcoxi C<1-3>alquilo C<1-3>, y como otro ejemplo,

[0061]

[0063] En una realización, cuando el R<3>está sustituido con 1-4 sustituyentes, el número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4, y como otro ejemplo, 1 o 2.

[0064] En una realización, cuando el R<3>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo), como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0065] En una realización, cuando el R<3>es alquilo C<1-6>sustituido con hidroxilo, el R<3>es, por ejemplo,

[0068]

[0070] En una realización, cuando el R<1>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>, como otro ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo.

[0071] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes, y un átomo de carbono que conecta el sustituyente y el R<2>es un átomo de carbono quiral, y el átomo de carbono quiral es, por ejemplo, un átomo de carbono en configuración R o un átomo de carbono en configuraciónS.

[0072] En una realización, cuando el R<2>es heteroarilo, el heteroarilo es, por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es de 1-4; como otro ejemplo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros (el heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es, por ejemplo, un heteroarilo bicíclico de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros, o un heteroarilo bicíclico de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros), como otro ejemplo adicional, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridilo, piridopirrolonilo, naftiridinilo, quinolilo, imidazopiridilo, dioxinopiridilo, piridoxazinilo, pirazolopirimidinilo, piridopirazolilo, piridopirrolilo, piridopirazolilo, piridonilo, piridoimidazolilo, piridotriazolilo, piridinilo, piridotriazolilo, piridazinonilo, heteronaftilo, naftiridinonilo, imidazopiridazinilo, indolilo, diazanaftilo, tetrahidronaftiridinilo o naftiridinilo, como otro ejemplo adicional,

[0073]

[0075] y como otro ejemplo adicional,

[0078]

[0080] En una realización, cuando el R<2>es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros formado por un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros, la posición de sustitución del sustituyente está en el heteroátomo del heterociclilo de 5 a 6 miembros.

[0081] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes, el número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4, y como otro ejemplo, 1 o 2.

[0082] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con 2, 3 o 4 sustituyentes, los sustituyentes son, por ejemplo, iguales o diferentes.

[0083] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con halógeno, el halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, y como otro ejemplo, flúor o cloro.

[0084] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con cicloalquenilo C<3-6>, el cicloalquenilo C<3-6>es, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, y como otro ejemplo,

[0087]

[0089] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con -SO<2>-alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo), como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0090] En una realización, cuando el R es independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>, como otro ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, como otro ejemplo adicional, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo oterc-butilo.

[0091] En una realización, cuando el R es independientemente alquenilo C<1-6>, el alquenilo C<1-6>es, por ejemplo, alquenilo C<2-3>y, como otro ejemplo, etenilo,

[0094]

[0096] En una realización, cuando el R es independientemente cicloalquilo C<3-6>, el cicloalquilo C<3-6>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, por ejemplo, ciclobutilo o ciclopropilo.

[0097] En una realización, cuando el R es independientemente heterociclilo, el heterociclilo es, por ejemplo, un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1, 2 o 3, como otro ejemplo, un monoheterociclilo de 5 a 6 miembros o un heteroespirociclilo de 7 a 8 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1 o 2, y como otro ejemplo adicional, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o 2-oxo-[3,3]heptilo, como otro ejemplo adicional más,

[0100]

[0102] como otro ejemplo adicional,

[0105]

[0107] En una realización, cuando el R es cicloalquenilo C<3-6>, el cicloalquenilo C<3-6>es, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopropenilo o ciclobutenilo, como otro ejemplo,

[0110]

[0112] En una realización, cuando el R es arilo, el arilo es, por ejemplo, arilo C<6-14>, como otro ejemplo, fenilo, naftilo, fenantrilo o antranilo, y como otro ejemplo adicional, fenilo.

[0113] En una realización, cuando el R es heteroarilo, el heteroarilo es, por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3, como otro ejemplo, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 2 o 3, como otro ejemplo adicional, pirimidinilo, oxadiazolilo o isoxazolilo, como otro ejemplo,

[0116]

[0117] En una realización, cuando el R' es independientemente halógeno, el halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, y como otro ejemplo, flúor.

[0118] En una realización, cuando el R' es cicloalquilo C<3-6>, el cicloalquilo C<3-6>es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, por ejemplo, ciclopropilo.

[0119] En una realización, cuando el R' es independientemente alquilamino C<1-6>, el alquilamino C<1-6>es, por ejemplo, alquilamino C<1-3>, como otro ejemplo, etilamino, como otro ejemplo adicional, -NHEt.

[0120] En una realización, cuando el R' es independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo),como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0121] En una realización, cuando el R' es independientemente alcoxi C<1-6>, el alcoxi C<1-6>es, por ejemplo, alcoxi C<1-4>(metoxi, etoxi,n-propoxi, isopropoxi,n-butoxi, isobutoxi,sec-butoxi oterc-butoxi), como otro ejemplo, alcoxi C<1-3>(metoxi, etoxi,n-propoxi, isopropoxi), y como otro ejemplo adicional, metoxi.

[0122] En una realización, cuando el R' es independientemente alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, el alquilo C<1-3>es, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo, metilo.

[0123] En una realización, cuando el R' es independientemente alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, el R' es, por ejemplo,

[0125]

[0127] En una realización, cuando el R' es independientemente alquilsulfurilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo),como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0128] En una realización, cuando el R' es independientemente alquilsulfurilo C<1-6>, el alquilsulfurilo C<1-6>es, por ejemplo, -SO<2>Me, -CH<2>CH<2>SO<2>Me, y como otro ejemplo, -SO<2>Me.

[0129] En una realización, cuando el R' es independientemente heterociclilo, el heterociclilo es, por ejemplo, un heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1 o 2, como otro ejemplo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, morfolinilo o piperazinilo, como otro ejemplo adicional,

[0132]

[0134] como otro ejemplo adicional,

[0137]

[0139] En una realización, cuando el R' es heteroarilo, el heteroarilo es, por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3, como otro ejemplo, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 2 o 3, como otro ejemplo adicional, pirimidinilo, oxadiazolilo o isoxazolilo, como otro ejemplo,

[0142]

[0144] En una realización, cuando el R' es independientemente un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1-3 R'<-1>, el heteroarilo es, por ejemplo, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1, 2 o 3, por ejemplo, oxadiazolilo u oxadiazolilo, como otro ejemplo,

[0147]

[0148] En una realización, cuando el R'<-1>es independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo),como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0149] En una realización, cuando el R' es independientemente un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con R'<-1>, el heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con R'<-1>es, por ejemplo,

[0152]

[0154] En una realización, cuando el R' es independientemente cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-3 cianos, el cicloalquilo C<3-6>es, por ejemplo, un cicloalquilo con puente bicíclico de 5 miembros, como otro ejemplo,

[0157]

[0159] En una realización, cuando el R' es independientemente arilo C<6-14>, el arilo C<6-14>es, por ejemplo, fenilo, naftilo, fenantrilo o antranilo, como otro ejemplo, fenilo.

[0160] En una realización, cuando el R' es independientemente un heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>, el heterociclilo de 3 a 6 miembros es, por ejemplo, un monoheterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1 o 2, como otro ejemplo, piperazinilo u oxetanilo, como otro ejemplo adicional,

[0163]

[0165] En una realización, cuando el R'<-3>es independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo),como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0166] En una realización, cuando el R' es independientemente un heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>, el heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>es, por ejemplo,

[0169]

[0171] En una realización, cuando el R<8>y R<9>son independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo), como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(tal como metilo, etilo,n-propilo o isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0172] En una realización, cuando el R<8>y R<9>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros, el heterociclilo de 5 o 6 miembros es, por ejemplo,

[0175]

[0177] En una realización, cuando el R<10>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo), como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0178] En una realización, cuando el R<4>y R<5>son independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>, como otro ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, como otro ejemplo adicional, metilo, etilo yn-propilo.

[0179] En una realización, cuando el R<4>y R<5>son independientemente cicloalquilo C<3-6>, el cicloalquilo C<3-6>es, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y como otro ejemplo, ciclohexilo.

[0180] En una realización, cuando el R<4>y R<5>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, el heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros es, por ejemplo,

[0183]

[0185] En una realización, cuando el R<4>y R<5>están sustituidos con 1-5 sustituyentes, y los sustituyentes son independientemente halógeno, el halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, como otro ejemplo, flúor. En una realización, cuando el R<4>y R<5>están sustituidos con 1-5 sustituyentes, el número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5, y como otro ejemplo, 1 o 2 o 3.

[0186] En una realización, cuando el R<4>y R<5>están sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes, R<4>y R<5>son independientemente, por ejemplo,

[0189]

[0191] En una realización, cuando el R<6>y R<7>son independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-4>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo), como otro ejemplo, alquilo C<1-3>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo), y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0192] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes, y los sustituyentes son -R, el -R es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo.

[0193] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes y los sustituyentes son -OR, el -OR es -O-alquilo C<1-6>u -O-heterociclilo.

[0194] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes y los sustituyentes son -C(O)R, el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

[0195] En una realización, R<3>es independientemente alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>alquilo (C<1-6>); R<3>está opcionalmente sustituido con 1-4 hidroxilos.

[0196] En una realización, R<3>es metilo,

[0199]

[0201] En una realización, -Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno.

[0202] En una realización, -Z es

[0205]

[0207] En una realización, R<1>es alquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-6>alquilo (C<1-6>) alquilo, y R<1>está opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos.

[0208] En una realización, R<1>es metilo, etilo,

[0211]

[0213] En una realización, R<2>es fenilo o heteroarilo; el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de heteroátomos es 1-4; preferiblemente un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros.

[0214] En una realización, R<2>es fenilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridilo, piridopirrolonilo, naftiridinilo, quinolilo, imidazopiridilo, dioxinopiridilo, piridooxazinilo, pirazolopirimidinilo, piridopirazolilo, piridopirrolilo, piridopirazolilo, piridonilo, piridoimidazolilo, piridotriazolilo, piridinilo, piridotriazolilo, piridazinonilo, heteronaftilo, naftiridinonilo, imidazopiridazinilo, indolilo o diazanaftilo,

[0215] preferiblemente piridilo, piridazinilo,

[0218]

[0220] En una realización, el R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>, preferiblemente ciano, -R y -OR.

[0221] En una realización, el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Me, -Et, -iPr, -CF<3>, -OCF<3>, -OCHF<2>, -Cl, -F, -CN, -OMe, -OEt, -NMe<2>, -CH<2>CF<3>, -(CH<2>)<2>CN, -(CH<2>)<3>CN, -CH<2>NHEt, -OCHF<2>, -OCH(CH<3>)<2>, -CH<2>OCH<3>, -(CH<2>)<2>OCH<3>, -(CH<2>)<3>OCH<3>, -SO<2>Me, - CH<2>CH<2>SO<2>Me, -COOH,

[0224]

[0225]

[0227] preferiblemente, Me, -Et, -iPr, -CF<3>, -OCF<3>, -OCHF<2>, -Cl, -F, -CN, -OMe, -OEt, -NMe<2>, -CH<2>CF<3>, -(CH<2>)<2>CN, -(CH<2>)<3>CN, -CH<2>NHEt, -OCHF<2>, -OCH(CH<3>)<2>, -CH<2>OCH<3>, -(CH<2>)<2>OCH<3>, -(CH<2>)<3>OCH<3>, - SO<2>Me, -CH<2>CH<2>SO<2>Me, -COOH,

[0229]

[0230]

[0233] más preferiblemente, Me, -CN,

[0236]

[0238] y -CH<2>OCH<3>.

[0239] En una realización, R<3>es alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>alquilo (C<1-6>), y R<3>está opcionalmente sustituido con 1-4 hidroxilos; R<2>es fenilo o heteroarilo; R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>; el -R es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo; el -OR es -O-alquilo C<1-6>u -O-heterociclilo; el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

[0240] En una realización, R<1>es metilo, etilo,

[0243]

[0245] R<3>es metilo,

[0248]

[0250] R<2>es fenilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridilo, piridopirrolonilo, naftiridinilo, quinolilo, imidazopiridilo, dioxinopiridilo, piridooxazinilo, pirazolopirimidinilo, piridopirazolilo, piridopirrolilo, piridopirazolilo, piridonilo, piridoimidazolilo, piridotriazolilo, piridonilo, piridotriazolilo, piridazinonilo, heteronaftilo, naftiridinonilo, imidazopiridazinilo, indolilo o diazanaftilo, y R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Me, -Et, -iPr, -CF<3>, -OCF<3>, -OCHF<2>, -Cl, -F, -CN, -OMe, -OEt, -NMe<2>, -CH<2>CF<3>, -(CH<2>)<2>CN, -(CH<2>)<3>CN, -CH<2>NHEt, -OCHF<2>, -OCH(CH<3>)<2>, -CH<2>OCH<3>, -(CH<2>)<2>OCH<3>, -(CH<2>)<3>OCH<3>, -SO<2>Me, -CH<2>CH<2>SO<2>Me, -COOH,

[0253]

[0254]

[0256] En una realización, R<3>es alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>alquilo (C<1-6>), y R<3>está opcionalmente sustituido con 1-4 hidroxilos; R<2>es fenilo o heteroarilo; R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>; el -R es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo; el -OR es -O-alquilo C<1-6>o -heterociclilo; el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

[0257] En una realización, R<3>es alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>alquilo (C<1-6>), y R<3>está opcionalmente sustituido con 1-4 hidroxilos; R<1>es alquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-6>alquilo (C<1-6>) alquilo, y R<1>está opcionalmente sustituido con 1-4 halógenos; R<2>es fenilo o heteroarilo, y el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, y el heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es un heteroarilo de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros;

[0258] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>; el -R es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo; el -OR es -O-alquilo C<1-6>o -heterociclilo; el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

[0259] En una realización, R<3>es alquilo C<1-6>;

[0260] R<2>es heteroarilo, y el heteroarilo es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros;

[0261] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>; el -R es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo; el -OR es -O-alquilo C<1-6>o -heterociclilo; el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

[0262] En una realización, R<1>es alquilo C<1-6>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo);

[0263] R<3>es alquilo C<1-6>(tal como metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo, metilo);

[0264] R<2>es un heteroarilo; el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, el heteroátomo es N y el del heteroátomo es 1, 2 o 3 (por ejemplo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros); como otro ejemplo, piridilo, pirazolopiridilo, tetrahidronaftiridinilo, pirrolopiridilo, piridazinilo o imidazopiridazinilo; y como otro ejemplo adicional,

[0267]

[0269] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, -R o -OR;

[0270] R es independientemente alquilo C<1-6>(por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, como otro ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo oterc-butilo) o heterociclilo R (como otro ejemplo, un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3, como otro ejemplo, un monoheterociclilo de 5 a 6 miembros o un heteroespirociclilo de 7 a 8 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1 o 2, y como otro ejemplo adicional, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o 2-oxo-[3,3]heptilo, como otro ejemplo adicional más,

[0273]

[0275] R está opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0276] R' es independientemente halógeno, hidroxilo, heterociclilo de 3 a 9 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>(por ejemplo, monoheterociclilo de 4 a 6 miembros), en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1 o 2, como otro ejemplo, piperazinilo u oxetanilo, como otro ejemplo adicional,

[0279]

[0281] ), heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con R'<-1>(por ejemplo,

[0282]

[0284] ) o alcoxi (C<1-6>) (por ejemplo, metoxi, etoxi,n-propoxi, isopropoxi,n-butoxi, isobutoxi,sec-butoxi oterc-butoxi, como otro ejemplo, metoxi, etoxi,n-propoxi o isopropoxi y, como otro ejemplo adicional, metoxi).

[0285] En una realización, R<1>es alquilo C<1-6>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo);

[0286] R<3>es alquilo C<1-6>(tal como metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo, metilo);

[0287] R<2>es

[0290]

[0292] Y es C o N; A es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, y el heteroátomo en el anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros es N, y el número del heteroátomo es 1 o 2 (por ejemplo,

[0295]

[0297] );

[0298] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C<1-6>o heterociclilo (el heterociclilo es, por ejemplo, un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1, 2 o 3, como otro ejemplo, un monoheterociclilo de 5 a 6 miembros o un heteroespirociclilo de 7 a 8 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1 o 2, y como otro ejemplo adicional, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o 2-oxo-[3,3]heptilo, como otro ejemplo adicional más,

[0301]

[0303] );

[0304] R' es independientemente hidroxilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1-3 R'<-1>(por ejemplo,

[0307]

[0309] ).

[0310] En una realización, R<1>es alquilo C<1-6>(tal como metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo);

[0311] R<3>es alquilo C<1-6>(tal como metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo, metilo);

[0312] R<2>es

[0315]

[0317] Y es C o N; A es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, y el heteroátomo en el anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros es N, y el número del heteroátomo es 1 o 2 (por ejemplo,

[0318]

[0320] );

[0321] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C<1-6>o heterociclilo (el heterociclilo es, por ejemplo, un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1, 2 o 3, como otro ejemplo, un monoheterociclilo de 5 a 6 miembros o un heteroespirociclilo de 7 a 8 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1 o 2, y como otro ejemplo adicional, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o 2-oxo-[3,3]heptilo, como otro ejemplo adicional más,

[0324]

[0326] );

[0327] R' es independientemente hidroxilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1-3 R'<-1>(por ejemplo,

[0330]

[0332] ).

[0333] Cuando R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 alquilos C<1-6>o heterociclilos, la posición de la sustitución está en un heteroátomo de un anillo A.

[0334] En una realización, en el compuesto I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, algunos grupos se pueden definir de la siguiente manera (las definiciones sin anotar se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):

[0337]

[0339] en donde Z es un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o más R<3>;

[0340] R<3>se selecciona de entre halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>(alquilo C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>alcoxi (C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>alcoxi (C<1-6>) alquilo (C<1-6>), heterocicloalquilo C<3-7>, heterocicloalquilo C<3-7>alquilo (C<1-6>), y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1-6>y alquilamino C<1-6>;

[0341] R<1>se selecciona de entre H, alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterocicloalquilo C<3-7>, cicloalquilo C<3-6>alquilo (C<1-6>), alcoxi C<1-6>alquilo (C<1-6>), y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>y alquilamino C<1-6>; R<2>es heterociclilo, fenilo o heteroarilo;

[0342] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>; R se selecciona de entre H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0343] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), ciano o alquilo C<1-3>sustituido con halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo o heteroarilo;

[0344] R<4>o R<5>es independientemente H o alquilo C<1-6>, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre amino, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-6>y alcoxi C<1-6>.

[0345] En una realización, en el compuesto I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el profármaco del mismo, algunos grupos se pueden definir de la siguiente manera (las definiciones sin anotar se describen en una cualquiera de las realizaciones anteriores):

[0346] la fórmula I se puede representar además mediante la fórmula II,

[0349]

[0351] En una realización, cuando el Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno, el anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno es un isoxazol, por ejemplo,

[0354]

[0356] como otro ejemplo adicional,

[0359]

[0362] el extremo b del mismo está conectado al R<3>.

[0363] En una realización, cuando el R<3>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, como otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0364] En una realización, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, un extremo alquilo del mismo puede estar conectado al Z. En una realización, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, el alcoxi C<1-6>es, por ejemplo, alcoxi C<1-3>, como otro ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y como otro ejemplo adicional, metoxi.

[0365] En una realización, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, como otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0366] En una realización, cuando el R<3>es alquilo C<1-6>sustituido con hidroxilo, el alquilo C<1-6>es alquilo C<1-3>, como otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y como otro ejemplo adicional, metilo.

[0367] En una realización, cuando el R<3>está sustituido con uno o más sustituyentes, el número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5, y como otro ejemplo, 1 o 2.

[0368] En una realización, cuando el Z está sustituido con uno o más R<3>, el número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5, y como otro ejemplo, 1 o 2.

[0369] En una realización, cuando el R<1>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, como otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y como otro ejemplo adicional, metilo o etilo.

[0370] En una realización, cuando el R<2>es heteroarilo, el heteroarilo es, por ejemplo, triazolilo, piridilo, piridopirrolonilo, piridopirrolilo, piridopirazolilo, piridonilo, piridoimidazolilo, piridotriazolilo, piridooxazinilo, dioxinopiridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinonilo, pirazolopirimidinilo, heteronaftilo, naftiridinonilo, imidazopiridazinilo, naftiridinilo, quinolilo, tal como 1,2,4-triazolilo, diazanaftilo, por ejemplo,

[0373]

[0376] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes, el número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5, y como otro ejemplo, 1 o 2.

[0377] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con halógeno, el halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, y como otro ejemplo, flúor o cloro.

[0378] En una realización, cuando el R<2>está sustituido con -SO<2>-alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, como otro ejemplo, metilo y etilo.

[0379] En una realización, cuando el R es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, como otro ejemplo, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

[0380] En una realización, cuando el R es alcoxi C<1-6>, el alcoxi C<1-6>es, por ejemplo, alcoxi C<1-3>, como otro ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y como otro ejemplo adicional, metoxi.

[0381] En una realización, cuando el R es alquenilo C<1-6>, el alquenilo C<1-6>es, por ejemplo, alquenilo C<1-3>y, como otro ejemplo, etenilo o propenilo.

[0382] En una realización, cuando el R es heterociclilo, el heterociclilo es, por ejemplo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, anillo espiránico, por ejemplo,

[0385]

[0387] En una realización, cuando el R es cicloalquilo C<3-6>, el cicloalquilo C<3-6>es, por ejemplo, ciclohexenilo, ciclopropilo, ciclobutenilo, como otro ejemplo,

[0390]

[0392] En una realización, cuando el R es heteroarilo, el heteroarilo es, por ejemplo, pirimidinilo, oxadiazolilo y como otro ejemplo,

[0395]

[0397] En una realización, cuando el R está sustituido con 1-3 R', el número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5, y como otro ejemplo, 1, 2 o 3.

[0398] En una realización, cuando el R' es alcoxi C<1-6>, el alcoxi C<1-6>es, por ejemplo, alcoxi C<1-3>, como otro ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y como otro ejemplo adicional, metoxi.

[0399] En una realización, cuando el R' es alquilamino C<1-6>, el alquilamino C<1-6>es, por ejemplo, alquilamino C<1-3>, como otro ejemplo, etilamino, como otro ejemplo adicional, NHEt.

[0400] En una realización, cuando el R' es halógeno, el halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, y como otro ejemplo, flúor.

[0401] En una realización, cuando el R' es cicloalquilo C<3-6>, el cicloalquilo C<3-6>es, por ejemplo, ciclopropilo.

[0402] En una realización, cuando el R' es heteroarilo, el heteroarilo es, por ejemplo, pirimidinilo, y como otro ejemplo,

[0405]

[0407] En una realización, cuando el R' es heterociclilo, el heterociclilo es, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y como otro ejemplo,

[0410]

[0412] En una realización, cuando el R' es alquilsulfurilo C<1-6>, el alquilsulfurilo C<1-6>es, por ejemplo, -SO<2>Me, -CH<2>CH<2>SO<2>Me, y como otro ejemplo, -SO<2>Me.

[0413] En una realización, cuando el R<4>o R<5>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, alquilo C<1-3>, como otro ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, y como otro ejemplo adicional, metilo, etilo on-propilo.

[0414] En una realización, cuando el R<4>o R<5>es halógeno, el halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, y como otro ejemplo, flúor.

[0415] En una realización, cuando el R<4>y R<5>están sustituidos con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes son, por ejemplo, halógeno, como otro ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo, y como otro ejemplo adicional, flúor.

[0416] En una realización, cuando el R<4>o R<5>están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes, el número de los sustituyentes es, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5, y como otro ejemplo, 1 o 2 o 3.

[0417] En una realización, X es N o CH;

[0418] R<1>se selecciona de entre alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>sustituido con halógeno, alquilo C<1-6>sustituido con cicloalquilo C<3-6>; R<3>se selecciona de entre alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>sustituido con hidroxilo y alquilo C<1-6>sustituido con alcoxi C<1-6>. R<2>es fenilo o heteroarilo;

[0419] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>; R se selecciona de entre H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R'.

[0420] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo, heteroarilo;

[0421] R<4>o R<5>es independientemente H o alquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>puede estar sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre amino, halógeno, alcoxi C<1-6>sustituido con halógeno, hidroxilo y alcoxi C<1-6>.

[0422] En una realización, X es N o CH;

[0423] R<1>se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con flúor, alquilo C<1-3>sustituido con cicloalquilo C<3-6>; R<3>se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con hidroxilo, o alquilo C<1-3>sustituido con alcoxi C<1-3>. R<2>es fenilo o heteroarilo;

[0424] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>; R se selecciona de entre H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R'.

[0425] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), ciano o alquilo C<1-3>sustituido con halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo o heteroarilo;

[0426] R<4>o R<5>es independientemente H o alquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>puede estar sustituido con 1-5 sustituyentes, y los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre amino, halógeno, alcoxi C<1-6>sustituido con halógeno, hidroxilo y alcoxi C<1-6>.

[0427] En una realización, X es N o CH;

[0428] R<1>se selecciona de entre metilo, etilo, ciclopropilmetilo, difluorometilo;

[0429] R<3>se selecciona de entre metilo, hidroximetilo, metoximetilo;

[0430] R<2>es fenilo o heteroarilo;

[0431] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>; R se selecciona de entre H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R'.

[0432] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), ciano o alquilo C<1-3>sustituido con halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo o heteroarilo;

[0433] R<4>o R<5>es independientemente H o alquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>puede estar sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre amino, halógeno, alcoxi C<1-6>sustituido con halógeno, hidroxilo y alcoxi C<1-6>.

[0434] En una realización, X es N o CH;

[0435] R<1>se selecciona de entre alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>sustituido con halógeno, alquilo C<1-6>sustituido con cicloalquilo C<3-6>; R<3>se selecciona de entre alquilo C<1-6>, alquilo C<1-6>sustituido con hidroxilo y alquilo C<1-6>sustituido con alcoxi C<1-6>; R<2>se selecciona de entre fenilo, triazolilo, piridilo, triazolopiridilo, piridinonilo, piridazinilo, piridazinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolidinopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopiridazinilo, piridooxazinilo, 1,4-dioxinopiridilo, imidazopiridazinilo, heteronaftilo, naftiridinilo, naftiridinonilo, dihidronaftiridinonilo, quinolilo;

[0436] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>; R se selecciona de entre alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0437] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), ciano o alquilo C<1-3>sustituido con halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo o heteroarilo;

[0438] R<4>o R<5>se selecciona independientemente de entre H, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 halógenos.

[0439] En una realización, X es N o CH;

[0440] R<1>se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con flúor, alquilo C<1-3>sustituido con cicloalquilo C<3-6>; R<3>se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con hidroxilo, y alquilo C<1-3>sustituido con alcoxi C<1-3>. R<2>se selecciona de entre fenilo, triazolilo, piridilo, triazolopiridilo, piridonilo, piridazinilo, piridazinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolidinopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopiridazinilo, piridooxazinilo, 1,4-dioxinopiridilo, imidazopiridazinilo, heteronaftilo, naftiridinilo, naftiridinonilo, dihidronaftiridinonilo, quinolilo;

[0441] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>; R se selecciona de entre alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0442] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo, heteroarilo;

[0443] R<4>o R<5>se selecciona independientemente de entre H, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 halógenos.

[0444] En una realización, X es N o CH;

[0445] R<1>se selecciona de entre metilo, etilo, ciclopropilmetilo, difluorometilo;

[0446] R<3>se selecciona de entre metilo, hidroximetilo y metoximetilo.

[0447] R<2>se selecciona de entre fenilo, triazolilo, piridilo, triazolopiridilo, piridonilo, piridazinilo, piridazinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolidinopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopiridazinilo, piridooxazinilo, 1,4-dioxinopiridilo, imidazopiridazinilo, heteronaftilo, naftiridinilo, naftiridinonilo, dihidronaftiridinonilo, quinolilo;

[0448] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>; R se selecciona de entre alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0449] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo, heteroarilo;

[0450] R<4>o R<5>se selecciona independientemente de entre H, alquilo C<1-6>sustituido con 1-5 halógenos.

[0451] En una realización, X es N o CH;

[0452] R<1>se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con flúor, alquilo C<1-3>sustituido con cicloalquilo C<3-6>; R<3>se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con hidroxilo, o alquilo C<1-3>sustituido con alcoxi C<1-3>; R<2>se selecciona de entre fenilo, triazolilo, piridilo, triazolopiridilo, piridonilo, piridazinilo, piridazinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolidinopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopiridazinilo, piridooxazinilo, 1,4-dioxinopiridilo, imidazopiridazinilo, heteronaftilo, naftiridinilo, naftiridinonilo, dihidronaftiridinonilo, quinolilo;

[0453] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, ciclohexenilo, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-3>;

[0454] R se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquenilo C<1-3>, ciclopropilo, ciclobutilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, anillo espiránico, arilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0455] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, ciclopropilo, alquilamino C<1-3>, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-3>, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, pirimidinilo;

[0456] R<4>o R<5>se selecciona de entre H, alquilo C<1-3>sustituido con 1-3 flúor.

[0457] En una realización, X es N o CH;

[0458] R<1>se selecciona de entre metilo, etilo, ciclopropilmetilo, difluorometilo;

[0459] R<3>se selecciona de entre metilo, hidroximetilo y metoximetilo.

[0460] R<2>se selecciona de entre fenilo, triazolilo, piridilo, triazolopiridilo, piridonilo, piridazinilo, piridazinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolidinopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopiridazinilo, piridooxazinilo, 1,4-dioxanopiridilo, imidazopiridazinilo, heteronaftilo, naftiridinilo, naftiridinonilo, dihidronaftiridinonilo, quinolinilo;

[0461] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, ciclohexenilo, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-3>;

[0462] R se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquenilo C<1-3>, ciclopropilo, ciclobutilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, anillo espiránico, arilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0463] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, ciclopropilo, alquilamino C<1-3>, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-3>, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, pirimidinilo;

[0464] R<4>o R<5>se selecciona de entre H, alquilo C<1-3>sustituido con 1-3 flúor.

[0465] En una realización, X es N o CH;

[0466] R<1>se selecciona de entre metilo, etilo, ciclopropilmetilo, difluorometilo;

[0467] R<3>se selecciona de entre metilo, hidroximetilo y metoximetilo.

[0468] R<2>se selecciona de entre fenilo y los siguientes sustituyentes:

[0471]

[0472]

[0474] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, ciclohexenilo, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-3>;

[0475] R se selecciona de entre alquilo C<1-3>, alquenilo C<1-3>, ciclopropilo, ciclobutilo, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, anillo espiránico, arilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

[0476] R' se selecciona de entre halógeno, ciano, ciclopropilo, alquilamino C<1-3>, alquilo C<1-3>, alcoxi C<1-3>, alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-3>, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperazinilo, metilpiperazinilo, pirimidinilo;

[0477] R<4>o R<5>se selecciona de entre H, alquilo C<1-3>sustituido con 1-3 flúor.

[0478] En una realización, X es N o CH;

[0479] R<1>se selecciona de entre metilo, etilo, ciclopropilmetilo, difluorometilo;

[0480] R<3>se selecciona de entre metilo, hidroximetilo y metoximetilo.

[0481] R<2>se selecciona de entre fenilo, triazolilo, piridilo, triazolopiridilo, piridonilo, piridazinilo, piridazinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopiridilo, dihidropirrolopiridilo, dihidropirrolidinopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, imidazopiridazinilo, piridooxazinilo, 1,4-dioxinopiridilo, imidazopiridazinilo, heteronaftilo, naftiridinilo, naftiridinonilo, dihidronaftiridinonilo, quinolilo;

[0482] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -Me, -Et, -iPr, -CF<3>, -OCF<3>, -OCHF<2>, -Cl, -F, -CN, -OMe, -OEt, -NMe<2>, -CH<2>CF<3>, -(CH<2>)<2>CN, -(CH<2>)<3>CN, -CH<2>NHEt, -OCHF<2>, -OCH(CH<3>)<2>, -CH<2>OCH<3>, -(CH<2>)<2>OCH<3>, -(CH<2>)<3>OCH<3>, -SO<2>Me, - CH<2>CH<2>SO<2>Me, -COOH,

[0483]

[0485] En una realización, X es N o CH;

[0486] R<1>se selecciona de entre metilo, etilo, ciclopropilmetilo, difluorometilo;

[0487] R<3>se selecciona de entre metilo, hidroximetilo, metoximetilo;

[0488] R<2>se selecciona de entre fenilo y los siguientes sustituyentes:

[0491]

[0492]

[0495] R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -Me, -Et, -<i>Pr, -CF<3>, -OCF<3>, -OCHF<2>, -Cl, -F, -CN, -OMe, -OEt, -NMe<2>, -CH<2>CF<3>, -(CH<2>)<2>CN, -(CH<2>)<3>CN, -CH<2>NHEt, -OCHF<2>, -OCH(CH<3>)<2>, -CH<2>OCH<3>, -(CH<2>)<2>OCH<3>, -(CH<2>)<3>OCH<3>, -SO<2>Me, -CH<2>CH<2>SO<2>Me, - COOH,

[0498]

[0501] En una realización, el compuesto I es cualquiera de los siguientes compuestos:

[0503]

[0504]

[0505]

[0506]

[0507]

[0508]

[0509]

[0510]

[0511]

[0512]

[0513]

[0514]

[0515]

[0516]

[0517]

[0519] La presente descripción también proporciona un método de preparación del compuesto mencionado anteriormente representado por la fórmula I o II, y el método comprende:

[0522]

[0524] 1) generalmente, el compuesto 1 se proporciona mediante materias primas comerciales, para el compuesto 1 con una estructura especial, se puede obtener mediante una reacción de sustitución de un correspondiente alcohol con el compuesto 8 a través de la etapa a, generalmente haciendo reaccionar en éteres o correspondientes disolventes alcohólicos en presencia de un reactivo alcalino, tal como sodio metálico, hidruro de sodio, terc-butanol de potasio, etc.;

[0525] 2) el compuesto 3 se puede preparar mediante la etapa c, calentando directamente la correspondiente hidrazida y el compuesto 1 en diversos éteres o disolventes alcohólicos en condiciones de catálisis ácida, tales como el ácidop-toluenosulfónico, etc., y al mismo tiempo, se pueden producir diferentes regioisómeros, que se deben separar; alternativamente, para un sustrato con reactividad débil, la hidrazida se puede hacer reaccionar con el compuesto 1 a través de la etapa b en condiciones similares a las de la etapa c, y después el compuesto 2 se puede obtener por separación, y después el compuesto 3 se puede obtener adicionalmente por calentamiento y ciclación en alcoholes, ácido acético y otros disolventes en la etapa d, y después por separación de isómeros;

[0526] 3) el compuesto 7 se puede obtener a partir del correspondiente compuesto 6 de éster mediante la reducción de, por ejemplo, borohidruro de sodio e hidruro de litio y aluminio en éteres, alcoholes y otros disolventes a través de la etapa i; además, el compuesto 6 de éster con una estructura compleja se puede obtener a partir del correspondiente éster heteroarílico halogenado o éster heteroarílico sustituido con hidroxilo fenólico mediante la etapa h, sustitución, acoplamiento y otras reacciones;

[0527] el compuesto (I) se puede generar directamente mediante una reacción de sustitución del compuesto 3 y el compuesto 7 en la etapa f, correspondiente a condiciones alcalinas, tales como carbonato de cesio, fosfato de potasio, etc., que se hacen reaccionar en diversos disolventes tales como DMF, acetonitrilo, etc.; alternativamente, el compuesto (I) se puede obtener convirtiendo el compuesto 3 en el correspondiente compuesto 4 fenólico en condiciones alcalinas, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc., en la etapa e, y sustituyéndolo después con los correspondientes compuestos halogenados comercialmente disponibles a través de la etapa g en condiciones alcalinas, tales como carbonato de plata, carbonato de cesio, etc.

[0528] La presente descripción también se refiere al compuesto de la fórmula general (I) o (II) como se ha descrito anteriormente, que se prepara mediante el método como se ha descrito anteriormente.

[0529] Si el método de preparación no se describe en las realizaciones, entonces los compuestos representados por la fórmula general (I) o (II) y los productos intermedios de los mismos se pueden preparar según un método similar o mediante el método descrito anteriormente. Las materias primas conocidas en esta técnica pueden estar comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos conocidos o un método similar basado en métodos conocidos en la técnica.

[0530] Es comprensible que los compuestos de la fórmula general (I) o (II) de la presente descripción se puedan derivatizar en el grupo funcional para obtener los derivados que se pueden convertir en el compuesto precursorinvivo.

[0531] Si el método de preparación no se describe en las realizaciones, entonces los compuestos representados por la fórmula general (I) o (II) y los productos intermedios de los mismos se pueden preparar según un método similar o mediante el método descrito anteriormente. Las materias primas conocidas en esta técnica pueden estar comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante métodos conocidos o un método similar basado en métodos conocidos en la técnica.

[0532] La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica, que comprende el compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0533] La presente descripción también proporciona el compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad relacionada con un receptor α5-GABA<A>. La enfermedad relacionada con el receptor α5-GABA<A>es, por ejemplo, una o más de las enfermedades cognitivas, la enfermedad de Alzheimer, la disnesia, el síndrome de Down, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la drogadicción, el síndrome de piernas inquietas, la deficiencia cognitiva, la demencia por multinfartos, el dolor, el accidente cerebrovascular y el déficit de atención, como otro ejemplo, el dolor.

[0534] En una realización, el medicamento se utiliza para tratar, prevenir o mejorar una o más de las siguientes enfermedades: enfermedades cognitivas, la enfermedad de Alzheimer, la disnesia, el síndrome de Down, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la drogadicción, el síndrome de piernas inquietas, la deficiencia cognitiva, la demencia por multinfartos, el dolor, el accidente cerebrovascular y el déficit de atención, como otro ejemplo, el dolor.

[0535] En una realización preferida, el dolor es uno o más de dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor oncológico. En una realización preferida, el dolor se selecciona de entre: dolor de cabeza, dolor facial, dolor cervical, dolor de hombros, dolor de espalda, dolor torácico, dolor abdominal, dolor de espalda, dolor de cintura, dolor de extremidades inferiores, dolor muscular y óseo, dolor vascular, gota, dolor de artritis, dolor visceral, dolor cautilizado por enfermedades infecciosas (por ejemplo, dolor por SIDA y neuralgia postherpética), dolor de carácter óseo, dolor asociado a la anemia drepanocítica, dolor asociado a la enfermedad autoinmunitaria, dolor asociado a la esclerosis múltiple o dolor asociado a la inflamación, dolor crónico cautilizado por lesión o cirugía, dolor nociceptivo, diabetes dolorosa, neuralgia del trigémino, radiculopatía lumbar o cervical, neuralgia glosofaríngea, dolor por reflejo del nervio autónomo, dolor asociado a la algodistrofia, dolor asociado a la avulsión de las raíces nerviosas, dolor paraneoplásico, dolor asociado a lesiones químicas, dolor asociado a toxinas, dolor asociado a la deficiencia nutricional, dolor asociado a infecciones por virus o bacterias y dolor asociado a la osteoartropatía degenerativa.

[0536] La presente descripción también proporciona el compuesto descrito anteriormente representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica descrita anteriormente para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad relacionada con un receptor α5-GABA<A>. En la presente memoria, la enfermedad relacionada con el receptor α5-GABA<A>se describe en la presente descripción.

[0537] La presente descripción también proporciona el compuesto descrito anteriormente representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica descrita anteriormente para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad, en donde la enfermedad es una o más de dolor, enfermedad de Alzheimer, demencia por multinfartos y accidente cerebrovascular. En la presente memoria, el dolor se describe en la presente descripción.

[0538] En una realización, en la composición y composición para uso de la presente descripción, el compuesto mencionado anteriormente representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden estar en una dosis eficaz.

[0539] La presente descripción también proporciona el compuesto o la composición descritos en la presente memoria para su uso en el tratamiento o la prevención de las siguientes enfermedades: dolor, enfermedad de Alzheimer, demencia por multinfartos y accidente cerebrovascular.

[0540] Salvo que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se utilizan para ilustrar y definir el significado y el alcance de diversos términos utilizados en la descripción de la presente descripción en la presente memoria.

[0541] Las siguientes definiciones de los términos generales se aplican con independencia de si los términos aparecen solos o combinados.

[0542] La nomenclatura utilizada en la presente descripción se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC generada por ChemDraw. La presencia de cualquier enlace de valencia abierto en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras presentadas en la presente memoria indica la presencia de un átomo de hidrógeno. Algunos compuestos de la presente descripción pueden tener átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. Los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales se incluyen dentro del alcance de la presente descripción.

[0543] El término “sustituido”, salvo que se defina específicamente de cualquier otro modo, significa que el grupo o resto especificado puede tener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes. Cuando cualquier grupo porta múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no es necesario que sean los mismos.

[0544] El término “no sustituido” significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.

[0545] La expresión “opcionalmente sustituido con...” significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste en el grupo de posibles sustituyentes.

[0546] Cuando se indica el número de sustituyentes, el término “uno o más” significa desde un sustituyente hasta el mayor número posible de sustituciones, es decir, el reemplazo de un hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyentes. Se prefieren 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, salvo que se defina específicamente de cualquier otro modo.

[0547] El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

[0548] El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarbonado cíclico saturado monovalente que incluye anillos espiránicos y con puente, que tiene preferiblemente 3-7 átomos de carbono del anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, así como a los grupos que se ilustran específicamente a continuación en la presente memoria.

[0549] El término “heterociclo” o “heterociclilo” se refiere a un hidrocarburo cíclico en el que de 1 a 4 átomos de carbono se han reemplazado por heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, N(R), S, S(O), S(O) y O. El heterociclo puede ser saturado o insaturado, pero no es aromático. El heterociclilo también puede contener 1, 2 o 3 anillos, incluidas estructuras de anillo con puente y anillo espiránico. Los ejemplos de heterociclilos adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa: azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, pirrolinilo, piranilo, dioxolanilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, pirazolinilo, imidazolinilo, tiazolinilo, ditiociclopentadienilo, oxatiociclopentadienilo, dioxanilo, dioxenilo, dioxazolilo, oxatiozolilo, oxazolonilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolinilo, 3-oxomorfolinilo, ditianilo, tritianilo y oxazinilo.

[0550] El término “compuesto de anillo con puente” se refiere al uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) que conectan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los anillos con puente preferidos incluyen, aunque no de forma limitativa, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Cabe señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo triple. En los anillos con puente, los sustituyentes del anillo también pueden aparecer en el puente.

[0551] El término compuesto de anillo espiránico se refiere a un compuesto policíclico en el que dos anillos monocíclicos comparten un átomo de carbono, y el átomo de carbono compartido se denomina átomo espiro.

[0552] El término “arilo” se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos aromáticos monovalentes, que comprende de 6 a 14, en particular de 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de arilo son fenilo, naftilo, bifenilo o indanilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que figuran a continuación en la presente memoria. El arilo preferido es fenilo. El arilo también se puede sustituir, p. ej., como se define a continuación y en las reivindicaciones.

[0554] El término “heteroarilo” se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que contiene hasta 7 átomos en cada anillo, en donde al menos un anillo es un anillo aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El heteroarilo dentro del alcance de esta definición incluye, aunque no de forma limitativa, acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, 1H,3H-1-oxoisoindolilo, benzotriazolilo, furanilo, tienilo, piridomorfolinilo, piridopiperidinilo, piridopirrolidinilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, benzodioxanilo, benzodioxafenilo, quinolilo, isoquinolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrahidroquinolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,4,5-tetrazinilo, tetrazolilo, xantilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, azepinilo, oxazepinilo y tiazonilo. Un heteroarilo particular tiene un anillo de 5 o 6 miembros, tal como furilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, diazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridomorfolinilo, piridopiperidinilo, piridopirrolidinilo. El heteroarilo también se puede sustituir, como se define a continuación y en las reivindicaciones.

[0555] Los compuestos de fórmula general (I) o (II) pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sales de compuestos de fórmula (I) o (II) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a tales sales. Los compuestos de fórmula (I) o (II) que comprenden un grupo ácido, p. ej., un grupo COOH, pueden formar además sales con álcalis. Ejemplos de tales sales son sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos y sales de amonio, p. ej., sales de Na-, K-, Cay trimetilamonio. El término “sal farmacéuticamente aceptable” también se refiere a tales sales.

[0557] El término “profármaco” se refiere generalmente a la derivatización del grupo funcional del compuesto representado por la fórmula general (I) o (II), que se convierte fácilmente en el compuesto representado por la fórmula general (I) o (II)in vivo. La selección y preparación de profármacos adecuados se pueden encontrar, por ejemplo, en Design of Prodrug, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

[0559] Las ilustraciones de racematos, ambiescalémicos y escalémicos o del compuesto en forma de enantiómero puro utilizado en la presente memoria provienen de Maehr, J. Che. Ed.1985, 62: 114-120. Salvo que se indique lo contrario, los enlaces en forma de cuña y los enlaces discontinuos se utilizan para indicar la configuración absoluta de un centro estereogénico. Cuando los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros asimétricos geométricos, salvo que se indique lo contrario, incluyen los isómeros geométricos E y Z. Del mismo modo, todas las formas tautoméricas se incluyen dentro del alcance de la presente descripción.

[0561] El compuesto de la presente descripción puede contener una proporción no natural de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto, los isótopos tienen el mismo número atómico, pero su masa atómica o número másico es diferente de los que existen predominantemente en la naturaleza. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar con radioisótopos, tales como deuterio (<2>H), tritio (<3>H), yodo-125 (<125>I) o C-14 (<14>C). Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente descripción, ya sean radiactivas o no, se abarcan dentro del alcance de la presente descripción. Las variantes de isótopos pueden mejorar ciertas ventajas terapéuticas, tales como que el enriquecimiento con deuterio puede incrementar la semividain vivoo reducir los requisitos de dosificación, o proporcionar compuestos como estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la fórmula general (I) se pueden preparar mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, o mediante métodos similares a los descritos en las rutas y realizaciones de la presente memoria, utilizando reactivos y/o intermedios enriquecidos en isótopos apropiados sin experimentación redundante.

[0563] Como se mencionó anteriormente, el nuevo compuesto de la presente descripción y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tienen importantes propiedades farmacológicas y son agonistas inversos del receptor α5GABA<A.>Por lo tanto, el compuesto de la presente descripción se puede utilizar solo o junto con otros medicamentos para tratar o prevenir enfermedades mediadas por ligandos del receptor GABA<A>que contienen subunidades α5. Estas enfermedades incluyen, aunque no de forma limitativa, dolor, enfermedad de Alzheimer, demencia por multinfartos y accidente cerebrovascular.

[0565] Por lo tanto, la presente descripción también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto tal como se definió anteriormente y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

[0567] Similarmente, la presente descripción también proporciona el compuesto como se ha descrito anteriormente para su uso en la fabricación del medicamento para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con el receptor α5GABA<A>, especialmente para tratar o prevenir las siguientes enfermedades: dolor, enfermedad de Alzheimer, demencia por multinfartos y accidente cerebrovascular.

[0568] Se prefiere para tratar o prevenir el dolor.

[0569] Se prefiere particularmente tratar o prevenir el dolor neuropático, el dolor inflamatorio y el dolor oncológico.

[0570] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor oncológico” se refiere al dolor que se produce durante el proceso de desarrollo de un tumor maligno. Actualmente, se cree que hay tres mecanismos del dolor oncológico, es decir, el dolor cautilizado directamente por el desarrollo del cáncer, el dolor cautilizado después del tratamiento del cáncer y las enfermedades dolorosas concomitantes de los pacientes con cáncer.

[0571] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor neuropático” se refiere al dolor cautilizado por el daño primario y la disfunción del sistema nervioso.

[0572] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor inflamatorio” se refiere al dolor cautilizado por una inflamación aguda local o una inflamación crónica que estimula los nervios.

[0573] Como se utiliza en la presente memoria, “tratamiento” también incluye la administración preventiva, prevención o eliminación de las enfermedades después de la aparición de las enfermedades.

[0574] Como se utiliza en la presente memoria, “paciente” se define como cualquier animal de sangre caliente, incluido, aunque no de forma limitativa, ratones, cobayas, perros, caballos o seres humanos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.

[0575] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor agudo” se define como el dolor cautilizado por la lesión de la piel, la estructura corporal o los órganos internos y/o la estimulación nociva de las enfermedades, o el dolor cautilizado por la función anómala de los músculos o los órganos internos que no produce una lesión tisular real.

[0576] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor crónico” se define como el dolor que dura un período de tiempo que supera la evolución habitual o el tiempo de curación de las enfermedades agudas, o que está asociado con los procesos patológicos crónicos que cautilizan dolor persistente, o que reaparece durante varios meses o años con un intervalo determinado. Si el dolor persiste después del tratamiento que debería curar la enfermedad o si supera la evolución habitual, tal dolor se puede considerar dolor crónico. El periodo de tiempo que dura el dolor depende de la naturaleza del dolor y del proceso de tratamiento asociado con el dolor. Si el dolor excede el proceso de tratamiento habitual, entonces este dolor es crónico.

[0577] Los medicamentos expuestos en esta descripción pueden tratar eficazmente el dolor crónico definido anteriormente, y los medicamentos expuestos en esta descripción se pueden utilizar para tratar la hiperalgia acompañada de otras enfermedades, incluidas la hiperalgesia, alodinia, el aumento de la algesia y el aumento de la memoria del dolor. La presente descripción mejorará el tratamiento del dolor.

[0578] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor de cabeza” se puede dividir en dolor de cabeza primario y dolor de cabeza secundario. El dolor de cabeza primario incluye dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza por migraña y dolor de cabeza en brotes, y el dolor de cabeza secundario se produce por otras enfermedades. El dolor de cabeza se produce cuando el tejido sensible al dolor de la cabeza y la cara sufre una lesión o se estimula. Estos tejidos sensibles al dolor se distribuyen en el cuero cabelludo, la cara, la cavidad bucal y la garganta, etc. Dado que son principalmente músculos y vasos de la cabeza con abundantes fibras nerviosas y sensibles al dolor, el dolor de cabeza se produce cuando estos tejidos se lesionan.

[0579] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor facial” incluye, aunque no de forma limitativa, la neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, parálisis facial y espasmo facial.

[0580] Como se utiliza en la presente memoria, “neuralgia del trigémino” es una enfermedad dolorosa crónica única, también denominada tic doloroso, que representa un dolor intenso transitorio, paroxístico y repetido similar a una descarga eléctrica en el área del nervio trigémino, o acompañado de un espasmo facial ipsilateral. La neuralgia del trigémino se puede dividir en dos clases: primaria y secundaria. La neuralgia primaria del trigémino significa que clínicamente no se encuentra ningún signo neurológico ni se detecta ninguna enfermedad orgánica. La neuralgia secundaria del trigémino significa que los signos neurológicos se encuentran clínicamente y se detectan enfermedades orgánicas tales como tumores e inflamaciones.

[0581] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor facial atípico” se refiere al dolor cautilizado por diversas enfermedades, que aparece como quemazón persistente, no intermitente e independiente de una acción o estimulación particular. El dolor es frecuentemente bilateral y sobrepasa el área del nervio trigémino hasta llegar incluso a la piel del cuello. La etiología puede ser la estimulación de la rinosinusitis, tumor maligno, la infección de la base del cráneo y la mandíbula o el dolor cautilizado por una lesión del nervio trigémino.

[0582] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor cervical, dolor de espalda, dolor de hombros” se refiere al dolor cautilizado por la distensión muscular aguda o crónica y la degeneración y lesión de las articulaciones óseas. Las enfermedades habituales que cautilizan dolor en el cuello, los hombros y las extremidades superiores incluyen la miofascitis cervical y de hombro, la desmitis del cuello, la espondilopatía cervical, la periartritis escapulohumeral, el síndrome de la abertura torácica, la epicondilitis humeral externa, etc. Alternativamente, estos términos se refieren al dolor cautilizado por las enfermedades autoinmunitarias, habitual en la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y artritis reumática. Otras enfermedades que pueden cautilizar dolor cervical, dolor de espalda y dolor de hombros son los tumores en el cuello y los hombros, la neuritis, las enfermedades arteriovenosas y diversas infecciones, así como el dolor referido inducido por lesiones de los órganos torácicos y abdominales.

[0583] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor torácico, abdominal y de espalda” se refiere al dolor cautilizado por enfermedades en los órganos torácicos y abdominales, en los tejidos de la pared torácica y abdominal.

[0584] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor de cintura, dolor de extremidades inferiores” se refiere al dolor lumbar, lumbosacro, sacroilíaco, de cadera, glúteos y extremidades inferiores.

[0585] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor muscular y óseo” incluye, aunque no de forma limitativa, dolor miofascial, dolor cautilizado por un traumatismo y síndrome de dolor regional crónico.

[0586] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor por neuropatía periférica diabética” se refiere al dolor cautilizado por una lesión nerviosa complicada por la diabetes, y la lesión nerviosa en la diabetes está cautilizada, al menos parcialmente, por la reducción del flujo sanguíneo y la hiperglucemia.

[0587] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor visceral” incluye, aunque no de forma limitativa, al dolor del síndrome inflamatorio intestinal (SII), con o sin síndrome de fatiga crónica (SFC), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y cistitis intersticial.

[0588] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor vascular” se refiere al dolor generado por los siguientes uno o más factores. En primer lugar, la perfusión inadecuada del tejido, que resulta en una isquemia temporal o persistente, p. ej., la isquemia en los músculos de las extremidades durante el ejercicio físico. En segundo lugar, cambios tardíos, p. ej., úlcera o gangrena en la piel o los órganos abdominales. En tercer lugar, el cambio repentino y acelerado del diámetro de los grandes vasos, p. ej., el cambio de un aneurisma arterial. En cuarto lugar, la rotura aórtica, que resulta en un derrame sanguíneo y en la estimulación de las fibras nociceptivas en las capas parietales del peritoneo o de la pleura. En quinto lugar, calambres fuertes cautilizados por la estimulación intensa del endotelio arterial debido a inyección intraarterial. En sexto lugar, el daño del retorno venoso, que conduce a un gran número de edemas en el compartimento de la fascia que se expande rápidamente (Bonica y col., The Management of Pain, volumen 1 (2.ª versión), Filadelfia; Leas & Feboger, 1990).

[0589] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor por reflejo del nervio autónomo” se refiere al dolor cautilizado por el “síndrome de atrofia simpática refleja”. Para el síndrome de atrofia simpática, después de que el cuerpo padezca una lesión aguda o crónica, se produce un dolor espontáneo intenso y el cuerpo es sensible al sentido del tacto y al dolor. Como se utiliza en la presente memoria, “dolor postoperatorio” se refiere a una respuesta fisiológica compleja del cuerpo a la propia enfermedad y a la lesión tisular cautilizada por la operación, que muestra una experiencia psicológica y conductual desagradable.

[0590] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor de artritis” incluye, aunque no de forma limitativa, el dolor cautilizado por la osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante articular, artropatía psoriásica, gota, seudogota, artritis infecciosa, tendinitis, bursitis, daño óseo e inflamación de los tejidos blandos de las articulaciones.

[0591] Como se utiliza en la presente memoria, la “neuralgia postherpética” se refiere al dolor intenso subcutáneo de larga duración en el sitio de la erupción cutánea después de la curación de la erupción cutánea del herpes zóster.

[0592] Como se utiliza en la presente memoria, “dolor nociceptivo” se refiere al dolor cautilizado por la lesión tisular provocada por los nociceptores, o al dolor cautilizado por la excitación prolongada de los nociceptores.

[0593] Sobre la base de no vulnerar los conocimientos comunes en la técnica, las condiciones anteriores preferidas se pueden combinar arbitrariamente para obtener ejemplos preferidos de la presente descripción.

[0594] Los reactivos y materias primas utilizados en la presente descripción están comercialmente disponibles.

[0595] El efecto de progreso positivo de la presente descripción radica en que el derivado de triazolopiridazina de la presente descripción tiene una buena actividad agonista inversa, solubilidad termodinámica, biodisponibilidad y propiedades farmacocinéticas para el α5-GABA<A>.

[0596] Descripción detallada de la realización preferida

[0597] Realización y método de preparación

[0598] Intermedio 1

[0599] 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[0602]

[0604] Se añadieron secuencialmente 3,6-dicloro-4-metoxipiridazina (9,9 g, 55,6 mmol) e hidrazida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (7,8 g, 55,6 mmol) a 50 ml de n-butanol, se calentaron y se sometieron a reflujo bajo la protección de argón durante 4 horas. El disolvente se evaporó a sequedad y se suspendió un sólido con diclorometano. Se filtró una sustancia insoluble y se concentró una fase orgánica. Se purificó un residuo por cromatografía en sílice para obtener 500 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 3 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ= 7,35 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,07 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=266.

[0605] Intermedio 2

[0606] (6-morfolinopiridin-2-il)metanol

[0609]

[0611] Se mezclaron (6-fluoropiridin-2-il)metanol (150 mg, 1,2 mmol) y morfolina (1 ml, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 160 °C durante 6 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida y se separó mediante cromatografía en capa fina para obtener 220 mg del compuesto base con un rendimiento del 94 % y un aspecto sólido de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=195.

[0612] Intermedio 3

[0613] 6-(dimetilamino)piridin-2-il)metanol

[0616]

[0618] Se mezclaron (6-fluoropiridin-2-il)metanol (150 mg, 1,2 mmol) y una solución de dimetilamina (2 M, 3 ml, 6 mmol) en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 16 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida para obtener 180 mg de un producto bruto del compuesto base que contenía la materia prima (6-fluoropiridil-2-il)metanol con un aspecto oleoso de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=153.

[0619] Intermedio 4

[0620] 7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-ol

[0623]

[0625] Se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio al 10 % (5 ml) a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (380 mg, 1,43 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. El pH se ajustó a 2 con ácido clorhídrico 1 N, y el sólido precipitado se filtró y se secó para obtener 310 mg del compuesto base con un rendimiento del 87,6 % y un aspecto sólido de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=248.

[0626] Intermedio 5

[0627] (5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)metanol

[0630]

[0632] Etapa 1) Preparación de 5-(2-metoxietoxi)picolinato de metilo

[0633] Se añadieron secuencialmente 5-hidroxipicolinato de metilo (2,5 g, 16,3 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (2,7 g, 19,6 mmol) y carbonato de cesio (8,0 g, 24,5 mmol) a DMF (30 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla en agua helada y se extrajo tres veces con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron tres veces con agua y una vez con salmuera saturada. Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 3,4 g de 5-(2-metoxietoxi)picolinato de metilo con un rendimiento del 99 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=212.

[0634] Etapa 2) Preparación de (5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)metanol

[0635] Se disolvió 5-(2-metoxietoxi)picolinato de metilo (3,4 g, 16,1 mmol) en un disolvente mixto de THF (80 ml) y MeOH (20 ml), y se añadió NaBH<4>(1,2 g, 32,2 mmol) en lotes, después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la inactivación con agua helada, se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano y se combinaron las fases orgánicas, se lavaron una vez con agua y una vez con salmuera saturada. Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 2,31 g de un producto bruto del compuesto base. LC-MS: m/z [M+H]<+>=184.

[0636] Intermedio 6

[0637] 4-((6-(hidroximetil)piridin-3-il)oxi)butanonitrilo

[0640]

[0642] La operación experimental fue la misma que la delintermedio 5.Se añadieron secuencialmente 5-hidroxipicolinato de metilo (150 mg, 1 mmol), 4-bromobutironitrilo (178 mg, 1,2 mmol) y carbonato de potasio (207 mg, 1,5 mmol) a DMF (2 ml). Se obtuvieron 95 mg del compuesto base mediante una reacción en dos etapas con un rendimiento del 49 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=193.

[0643] Intermedio 7

[0644] (5-(3-metoxipropoxi)piridin-2-il)metanol

[0647]

[0649] La operación experimental fue la misma que la delintermedio 5.Se añadieron secuencialmente 5-hidroxipicolinato de metilo (150 mg, 1 mmol), 1-bromo-3-metoxipropano (184 mg, 1,2 mmol) y carbonato de cesio (489 mg, 1,5 mmol) a DMF (2 ml). Se obtuvieron 100 mg del compuesto base mediante una reacción en dos etapas con un rendimiento del 51 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=198.

[0650] Intermedio 8

[0651] 6-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)nicotinato de metilo

[0652]

[0654] Se añadieron secuencialmente 6-cloro-7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (240 mg, 0,9 mmol), 6-(hidroximetil)nicotinato de metilo (150 mg, 0,9 mmol) y carbonato de cesio (585 mg, 1,8 mmol) a 10 ml de acetonitrilo, después se calentó la mezcla hasta los 50 °C y se agitó durante 2 horas. El sólido de carbonato de cesio se filtró con diatomita y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 300 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 84 % y un aspecto sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=397.

[0655] Intermedio 9

[0656] (4-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)metanol

[0659]

[0661] La operación experimental se refirió alintermedio 5,partiendo de 4-hidroxipiridin-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0,98 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (180 mg, 1,29 mmol), se obtuvieron 47 mg del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 26,5 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=184.

[0662] Intermedio 10

[0663] 6-cloro-7-etoxi-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

[0666]

[0668] Se añadieron secuencialmente 3,6-dicloro-4-etoxipiridazina (2 g, 10,4 mmol, véase Pharmaceutical Bulletin, 1958, vol.

[0669] 6, p.641 para la síntesis), hidrazida de ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico (1,47 g, 10,4 mmol) a 50 ml de n-butanol, y el procedimiento de síntesis fue el mismo que el delintermedio 1para obtener 110 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 4 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=280.

[0670] Intermedio 11

[0671] N-etil-6-hidroximetil-nicotinamida

[0674]

[0676] Se disolvió 6-hidroximetil-nicotinato de metilo (10 g, 60 mmol) en 150 ml de una solución de etilamina al 35 % en etanol, se selló el tubo y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó a sequedad para obtener 12 g de un producto bruto del compuesto base, LC-MS: m/z [M+H]<+>=181.

[0677] Intermedio 12

[0678] (5-ciclohex-1-enil-piridin-2-il)-metanol

[0679]

[0681] Se disolvieron (5-bromo-piridin-2-il)-metanol (350 mg, 1,9 mmol), éster de pinacol de ácido cicloetileno-1-borónico (350 mg, 1,9 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio y la cantidad catalítica de carbonato de cesio en 10 ml de dioxano y se calentó la mezcla hasta los 100 °C durante la noche. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/acetato de etilo = 1/2) para obtener 200 mg del compuesto base como un sólido amarillo con un rendimiento del 55 % y un aspecto líquido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=190.

[0682] Intermedio 13

[0683] 3,6-dicloro-4-ciclopropilmetoxi-piridazina

[0686]

[0688] Se disolvió ciclopropilmetanol (400 mg, 5,5 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió a 0 °C. Se añadió al mismo hidruro de sodio (250 mg, 5,5 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos y después se añadió a la misma 3,4,6-tricloropiridazina (1 g, 5,5 mmol), y se elevó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió una gota de agua para inactivar la reacción. Se concentró la mezcla y se añadieron 20 ml de agua para disolver el sólido, después se extrajo la mezcla dos veces con 20 ml de diclorometano, se secó (sulfato de sodio anhidro) y se evaporó para obtener 1,2 g del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 100 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=219.

[0689] Intermedio 14

[0690] 6-cloro-7-ciclopropilmetoxi-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina

[0693]

[0695] Se añadieron secuencialmente 3,6-dicloro-4-ciclopropilmetoxipiridazina (1,2 g, 5,4 mmol) e hidrazida de ácido 5-metilisoxazol-3-carboxílico (770 mg, 5,4 mmol) a 50 ml de n-butanol, y el procedimiento de síntesis fue el mismo que el delintermedio 1para obtener 100 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 10 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=306.

[0696] Intermedio 15

[0697] (5-etoxi-piridin-2-il)-metanol

[0700]

[0702] Se disolvió 5-etoxi-piridina-2-carboxilato de metilo (4 g, 10 mol) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se agitó hasta que se disolvió por completo y se enfrió a 0 °C. Se añadió al mismo hidruro de litio y aluminio (380 mg, 11 mmol) y se agitó la mezcla durante 15 minutos, y después se añadieron a la misma 400 mg de hidruro de litio y aluminio, y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadieron secuencialmente a la misma 0,8 ml de agua, 1,5 ml de solución de hidróxido de sodio al 15 % y 2,5 ml de agua y se filtró la mezcla. El filtrado se secó (sulfato de sodio anhidro) y se concentró, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener 850 mg del compuesto base como un líquido amarillo con un rendimiento del 56 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=154.

[0703] Intermedio 16

[0704] 5-difluorometoxi-piridina-2-carboxilato de metilo

[0705]

[0707] Se disolvieron 5-hidroxil-piridina-2-carboxilato de metilo (1 g, 6,54 mmol), 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (2 g, 13,08 mmol) y carbonato de potasio (1,1 g, 7,84 mmol) en 27 ml (N,N-dimetilformamida/agua = 8:1), bajo la protección de argón, se agitó la mezcla a 100 °C durante 2 horas, se inactivó y después se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se secaron con sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna para obtener 800 mg del compuesto base con un rendimiento del 60 % y un aspecto sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 204.

[0708] Intermedio 17

[0709] 6-(2-metoxi-etoxi)-piridazina-3-carboxilato de metilo

[0712]

[0714] Se añadieron secuencialmente 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 3,2 mmol), éter metílico de 2-bromoetilo (541 mg, 3,9 mmol) y carbonato de plata (1,78 g, 6,5 mmol) a 5 ml de tolueno, y después se selló el tubo y se calentó la mezcla hasta los 100 °C y se agitó durante la noche. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener 90 mg del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento del 13 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=213.

[0715] Intermedio 18

[0716] [6-(2-metoxi-etoxi)-piridazin-3-il]-metanol

[0719]

[0721] Se disolvió 6-(2-metoxi-etoxi)-piridazina-3-carboxilato de metilo (90 mg, 0,42 mol) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se añadió al mismo borohidruro de sodio (32 mg, 0,84 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió 1 ml de metanol para inactivar, y se concentró la mezcla, y se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener 40 mg del compuesto base como un aceite amarillo con un rendimiento del 52 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=185.

[0722] Intermedio 19

[0723] 6-(3-cianopropoxi)piridazina-3-carboxilato de metilo

[0726]

[0728] Se disolvieron 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1 g, 6,4 mmol) y 4-bromobutironitrilo (1,5 g, 11,7 mmol) en 50 ml de tolueno y se añadió carbonato de plata (3,6 g, 13,0 mmol), después se calentó la mezcla hasta los 100 °C y se agitó durante 5 horas. Se enfrió, se filtró, se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 100 mg del compuesto objetivo como un aceite con un rendimiento del 7 % y un aspecto oleoso de color amarillo.

[0729] LC-MS: m/z [M+H]<+>=222.

[0730] Intermedio 20

[0731] 4-((6-(hidroximetil)piridazin-3-il)oxi)butanonitrilo

[0734]

[0736] Se disolvió 6-(3-cianopropoxi)piridazina-3-carboxilato de metilo (100 mg, 0,45 mol) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro, y se añadió al mismo borohidruro de sodio (34 mg, 0,90 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió 1 ml de metanol para inactivar y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 20 mg del compuesto base como un aceite amarillo con un rendimiento del 23 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=194.

[0737] Intermedio 21

[0738] 3-cloro-4-metoxi-6-(piridina-2-metoxi)piridazina y un isómero de la misma

[0741]

[0743] Se añadió piridina-2-metanol (13,7 g, 83,75 mmol) a tetrahidrofurano (250 ml), después se añadió al mismo hidruro de sodio (5,1 g, 125,6 mmol, 60 % en aceite mineral) y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió a 0 °C. Se añadieron al mismo 3,6-dicloro-4-metoxipiridazina (15 g, 83,75 mmol), y se agitó la mezcla a 40 °C durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 50/1) para obtener una mezcla de 3-cloro-4-metoxi-6-(piridina-2-metoxi)piridazina y un isómero de 6-cloro-4-metoxi-3-(piridina-2-metoxi)piridazina (11 g, 52 %). La siguiente reacción de la etapa se llevó a cabo directamente sin purificación adicional. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,64-8,62 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,67(s, 2H), 3,95 (s, 3H).

[0744] Intermedio 22

[0745] N-(5-metoxi-6-(2-piridil-metoxi)piridazin-3-il)-5-(metoximetil)isoxazol-3-carbohidrazida

[0748]

[0750] Se añadió una mezcla de 3-cloro-4-metoxi-6-(piridina-2-metoxi)piridazina y 6-cloro-4-metoxi-3-(piridina-2-metoxi)piridazina (600 mg, 23,84 mmol), 5-(metoximetil)isoxazol-3-carboxilhidrazida (605 mg, 35,76 mmol, véase CN106854207A para la síntesis) y ácidop-toluenosulfónico monohidratado (453 mg, 23,84 mmol) a dioxano (100 ml), y se llevó a cabo la reacción a 120 °C durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano y metanol (10/1). Se añadió a la misma una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con diclorometano y metanol (10/1), y se combinaron las fases orgánicas, se concentraron y después se sometieron a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener N-(5-metoxi-6-(2-piridil-metoxi)piridazin-3-il)-5-(metoximetil)isoxazol-3-carboxihidrazida (120 mg, 13 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=433.

[0751] Intermedio 23

[0752] 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metilo

[0753]

[0755] Se disolvió ácido 6-(hidroximetil)nicotínico (5,98 g, 38,8 mmol) en diclorometano (200 ml), después se añadieron imidazol (2,9 g, 42,7 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (6,44 g, 42,7 mmol) respectivamente; después de completar la adición, se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró la solución de reacción, se lavó con diclorometano y se lavó la fase orgánica con agua (50 ml*3 veces), después se lavó con una solución de cloruro de amonio saturado (50 ml) una vez, y después se lavó con salmuera saturada (50 ml*una vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 2 g del compuesto base con un rendimiento del 18,9 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=282.

[0756] Intermedio 24

[0757] (6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)metanol

[0760]

[0762] Se disolvió 6-((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)nicotinato de metilo (1,28 g, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió al mismo borohidruro de sodio (684 mg, 22 mmol) al mismo, después se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se inactivó, se concentró y se separó mediante columna cromatográfica para obtener 325 mg del compuesto base con un rendimiento del 28,6 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=254,2. Intermedio 25

[0763] 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(metoximetil)piridina

[0766]

[0768] Se añadió (6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)metanol (270 mg, 1,06 mmol) a tetrahidrofurano (20 ml), bajo la protección de argón, se añadió al mismo hidruro de sodio (51 mg, 1,28 mmol) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 10 minutos. Se añadió a la misma yodometano (150 mg, 1,06 mmol); después de completar la adición, se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con diclorometano (20 ml*3 veces) y se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (15 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 300 mg del compuesto base con un rendimiento del 87 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=268.

[0769] Intermedio 26

[0770] (5-(metoximetil)piridin-2-il)metanol

[0773]

[0775] Se disolvió 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-(metoximetil)piridina (300 mg, 1,12 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y después se añadió a la misma fluoruro de tetrabutilamonio (783 mg, 3,36 mmol) y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la solución de reacción y se separó mediante columna cromatográfica para obtener 30 mg del compuesto base con un rendimiento del 17 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=154. Intermedio 27

[0776] 5-ciclopropil-2-piconol

[0779]

[0780] Se añadieron 5-bromo-2-piconol (1,0 g, 5,32 mmol), ácido ciclopropilborónico (1,37 g, 15,96 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (612 mg, 0,53 mmol) y carbonato de potasio (2,2 g, 15,96 mmol) a dioxano (15 ml), y se agitó la mezcla a 120 °C durante 2 horas bajo la protección de nitrógeno. Se concentró la solución de reacción y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 50/1) para obtener el compuesto base (400 mg, 50 %) como un aceite. LC-MS: m/z [M+H]<+>=150.

[0781] Intermedio 28

[0782] 1-(3-cianopropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo

[0785]

[0787] Se añadieron secuencialmente 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1 g, 6,49 mmol), 4-bromobutironitrilo (960 mg, 6,49 mmol) y carbonato de cesio (4,2 g, 13 mmol) a 50 ml de acetonitrilo, y después se agitó la mezcla a 50 °C durante dos horas. Después de la inactivación, se filtró la mezcla y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 1 g del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 69 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=222.

[0788] Intermedio 29

[0789] 4-(3-(hidroximetil)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)butanonitrilo

[0792]

[0794] Se disolvió 1-(3-cianopropil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxilato de metilo (400 mg, 1,8 mol) en 5 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añadió al mismo borohidruro de sodio (102 mg, 2,7 mmol), después se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió 1 ml de metanol para inactivar, y se concentró la mezcla, y se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 90 mg del compuesto base como un aceite amarillo con un rendimiento del 26 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=194.

[0795] Intermedio 30

[0796] ((6-(hidroximetil)piridin-3-il)metil)carbamato deterc-butilo

[0799]

[0801] Se añadieron secuencialmente (5-((etilamino)metil)piridin-2-il)metanol (800 mg de producto bruto, 5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 ml, 6 mmol) y trietilamina (2 ml, 10 mmol) a 50 ml de diclorometano, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron a la misma 50 ml de agua y 50 ml de solución acuosa de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla dos veces con 50 ml de diclorometano, se secó con sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 40/1) para obtener 120 mg del compuesto base como un líquido amarillo con un rendimiento del 9 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=267.

[0802] Intermedio 31

[0803] (5-((etilamino)metil)piridin-2-il)metanol

[0806]

[0807] Se disolvióN-etil-6-(hidroximetil)nicotinamida (900 mg, 5 mmol) en 20 ml de solución de borano en tetrahidrofurano, se selló el recipiente y, a continuación, se calentó la mezcla hasta los 70 °C durante la noche. Se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 1 M para inactivar y se concentró el disolvente para obtener 800 mg de un producto bruto del compuesto base como un líquido amarillo con un rendimiento del 100 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=167.

[0808] Intermedio 32

[0809] (5-(metilsulfonil)piridin-2-il)metanol

[0812]

[0814] Se añadieron 5-(metilsulfonil)picolinato de metilo (100 mg, 0,46 mmol) y tetrahidrofurano (20 ml) a un matraz de una sola boca, después se añadió al mismo borohidruro de sodio (50 mg, 1,4 mmol), y la temperatura externa se calentó hasta 50 °C, y se llevó a cabo la reacción durante 1 hora. Se añadieron 0,5 ml de agua para inactivar el exceso de borohidruro de sodio, después se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante TLC preparativa con diclorometano/metanol = 20/1 como disolvente de desarrollo para obtener 35 mg del compuesto base con un rendimiento del 40,2 % y un aspecto sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=188.

[0815] Intermedio 33

[0816] 3,6-dicloro-4-(difluorometoxi)piridazina

[0819]

[0821] Se añadieron 3,6-dicloro-4-hidroxipiridazina (1,55 g, 9,5 mmol), carbonato de potasio (1,54 g, 11,2 mmol) y 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (2,88 g, 18,9 mmol) aN,N-dimetilformamida (40 ml) y agua (5 ml), y se agitó la mezcla en un baño de aceite a 100 °C durante 3 horas. Se añadió agua al sistema, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua, después se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró. El resultante se separó mediante cromatografía en columna para obtener 0,83 g del compuesto base con un rendimiento del 40,8 % como un líquido de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=215.

[0822] Intermedio 34

[0823] 3-(6-cloro-7-(difluorometoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[0826]

[0828] Se añadieron 3,6-dicloro-4-(difluorometoxi)piridazina (0,82 g, 3,8 mmol) y 5-metilisoxazol-3-carboxihidrazida (0,54 g, 3,8 mmol) a n-butanol (20 ml), y se agitó la mezcla en un baño de aceite a 120 °C durante 3 horas bajo la protección de argón. Las sustancias insolubles del sistema se filtraron, y se concentró el filtrado y se separó mediante cromatografía en columna. El resultante se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa para obtener 124 mg del compuesto base con un rendimiento del 10,7 % como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=302.

[0829] Intermedio 35

[0830] 5-ciclobutilpicolinato de metilo

[0833]

[0834] En condiciones anhidras y anaerobias, se añadió un polvo de magnesio (1,154 g, 48 mmol) a un matraz de tres bocas y se añadió THF (2 ml) al mismo. A 40 °C, se añadió al mismo una solución iniciadora de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (disuelta en tetrahidrofurano, 1,3 M, 0,96 ml, 0,74 mmol). La materia prima bromociclobutano (5,0 g, 37 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y se añadió gradualmente a la solución de reacción. Se llevó a cabo la reacción a 40 °C durante 2 horas. Se añadió cloruro de zinc (5,54 g, 40,7 mmol) a la misma a 0 °C, y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron las materias primas 5-bromopicolinato de metilo (3,98 g, 18,5 mmol), yoduro cuproso (351,5 g, 1,85 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (1,35 g, 1,85 mmol) a la solución de reacción. Después, bajo la protección de nitrógeno, se llevó a cabo la reacción durante la noche a 80 °C. Se añadió una solución de cloruro de amonio saturado (100 ml) a la solución de reacción, después se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces y las fases orgánicas se recogieron, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se sometieron a una fase líquida preparativa para obtener el compuesto base como un sólido amarillo (1,04 g, 14,7 %). RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>): δ 8,56 (s, 1H), 8,08 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (dd,J =8,0 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,66-3,62 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 3H), 1,96-1,92 (m, 1H).

[0835] Intermedio 36

[0836] 6-(3-metoxipropoxi)piridazin-3-carboxilato de metilo

[0839]

[0841] Se disolvieron 6-cloropiridazin-3-carboxilato de metilo (2 g, 11,63 mmol), 3-metoxipropanol (1,25 g, 14 mmol) y carbonato de cesio (11,34 g, 34,89 mmol) en 100 ml de acetonitrilo, y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente bajo la protección de argón. Se filtró la mezcla y el filtrado se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener 0,5 g del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento del 19 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=227.

[0842] Intermedio 37

[0843] (6-(3-metoxipropoxi)piridazin-3-il)metanol

[0846]

[0848] Se disolvió 6-(3-metoxipropoxi)piridazina-3-carboxilato de metilo (0,5 g, 2,21 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano y se añadió al mismo borohidruro de sodio (160 mg, 4,21 mmol), después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1 ml de metanol para inactivar, y se concentró la mezcla y se sometió a cromatografía en columna para obtener 0,3 g del compuesto base con un rendimiento del 69 % y un aspecto oleoso incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=199.

[0849] Intermedio 38

[0850] (5-ciclobutilpiridin-2-il)metanol

[0853]

[0855] Se disolvió 5-ciclobutilpicolinato de metilo (750 mg, 3,92 mmol) en metanol (7 ml) y se añadió lentamente al mismo borohidruro de sodio (430 mg, 11,8 mmol) a temperatura ambiente, y después se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió directamente en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener el compuesto base (550 mg, 85 %) como un aceite amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ= 8,39 (s, 1H), 7,55 (d,J =6,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J =8 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,57-3,53 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 2H), 2,17-1,88 (m, 4H).

[0856] Intermedio 39

[0857] 6-yodo-3-metoxipicolinato de metilo

[0860]

[0862] Se disolvió 6-bromo-3-metoxipiridina-2-carboxilato de metilo (500 mg, 2,32 mmol) enN,N-dimetilformamida (5 ml) y se le añadió a la misma yoduro de cobre (1320 mg, 6,97 mmol), y se llevó a cabo la reacción a 170 °C durante 4 horas. Se enfrió la solución de reacción y se añadió agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml*3 veces), y se combinaron las fases orgánicas, y después se lavó con salmuera saturada (15 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 400 mg del compuesto base con un rendimiento del 65 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=293,9. Intermedio 40

[0863] 3-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo

[0866]

[0868] Se disolvió 6-yodo-3-metoxipicolinato de metilo (106 mg, 0,55 mmol) enN,N-dimetilformamida (20 ml), después se añadieron al mismo yoduro de cobre (106 mg, 0,55 mmol) y difluoroacetato de metilfluorosulfonilo (500 mg, 2,6 mmol) y se llevó a cabo la reacción a 90 °C durante 1 hora. Se enfrió la solución de reacción y se añadió agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml*3 veces), y se combinaron las fases orgánicas, y después se lavó con salmuera saturada (15 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 120 mg del compuesto base con un rendimiento del 92 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=236.

[0869] Intermedio 41

[0870] 3-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-metanol

[0873]

[0875] Se disolvió 3-metoxi-6-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de metilo (80 mg, 0,38 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió al mismo borohidruro de sodio (29 mg, 0,76 mmol), después se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se inactivó, se concentró y se separó mediante columna cromatográfica para obtener 20 mg del compuesto base con un rendimiento del 25,3 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=208.

[0876] Intermedio 42

[0877] Pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il-metanol

[0880]

[0882] Se añadieron trietilamina (84 mg, 84 µl, 0,834 mmol) y cloroformiato de isobutilo (62 mg, 62 µl, 0,458 mmol) a una solución en THF (15 ml) de ácido pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-carboxílico (68 mg, 0,417 mmol), y se agitó la mezcla totalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió gota a gota 1 ml de solución acuosa de NaBH<4>(31 mg, 0,834 mmol). Se agitó la mezcla totalmente y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La LC-MS mostró que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener 33 mg del compuesto base con un rendimiento del 53 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=210,1.

[0883] Intermedio 43

[0884] (E)-4-etoxi-2-oxobut-3-enoato de etilo

[0885]

[0887] Se añadió gota a gota etilvinil éter (36 g, 263 mmol) a 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (10 ml, 263 mmol) bajo la protección de argón y en un baño de hielo, y se continuó el proceso durante aproximadamente 20 minutos. La protección del baño de hielo se continuó durante aproximadamente 2 horas. Después, se retiró el baño de hielo y el compuesto se elevó lentamente a temperatura ambiente. Después de 15 horas de reacción, la solución de reacción se fraccionó y el producto se recogió para obtener 0,5 g del compuesto base como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=173,1. Intermedio 44

[0888] Pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-carboxilato de etilo

[0891]

[0893] Se disolvió (E)-4-etoxi-2-oxobut-3-enoato de etilo (300 mg, 1,74 mmol) en 10 ml de etanol, y después se añadió al mismo 2-aminopirazol (100 mg, 1,74 mmol). Se hizo reaccionar la solución de reacción a 90 °C durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y el residuo se separó mediante una placa preparativa para obtener 120 mg del compuesto base. LC-MS: m/z [M+H]<+>=192,1.

[0894] Intermedio 45

[0895] Pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il-metanol

[0898]

[0900] Se disolvió pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-carboxilato de etilo (47,7 mg, 2,5 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de metanol y, a continuación, se añadió al mismo borohidruro de sodio (22,5 mg, 7,5 mmol). Se hizo reaccionar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y el residuo se separó mediante una placa preparativa para obtener 27 mg del compuesto base. LC-MS: m/z [M+H]<+>=150,1.

[0901] Intermedio 46

[0902] 6-metilpiridina-2,5-dicarboxilato de dimetilo

[0905]

[0907] Se añadió 3,6-dibromo-2-piridina (7,5 g, 30 mmol) a metanol (100 ml), después se añadieron al mismo trietilamina (9,1 g, 90 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (1,1 g, 1,5 mmol) y se llevó a cabo la reacción durante la noche a 100 °C en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa. Se concentró la solución de reacción y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 - 2/1) para obtener el compuesto base como un sólido amarillo pálido (4,5 g, 72 %). RMN de<1>H (300 MHz, CDCl<3>) δ 8,31 (d,J =8,1 Hz, 1H), 8,01 (d,J =8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s,3H), 4,80 (s, 1H), 2,91 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=210,1.

[0908] Intermedio 47

[0909] 6-(bromometil)piridina-2,5-dicarboxilato de dimetilo

[0910]

[0912] Se añadió 6-metilpiridina-2,5-dicarboxilato de dimetilo (5,0 g, 23,9 mmol) a tetracloruro de carbono (60 ml), y se añadieron al mismo N-bromosuccinimida (4,25 g, 23,9 mmol) y peróxido de dibenzoílo (291 mg, 1,2 mmol), y se agitó la mezcla a 80 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua, se extrajo con acetato de etilo; se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto base (5,6 g, 81 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=288,0.

[0913] Intermedio 48

[0914] 2-(hidroximetil)-6-(2-metoxietil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

[0917]

[0919] Se disolvió 6-(bromometil)piridina-2,5-dicarboxilato de dimetilo (1,0 g, 3,47 mmol) en acetonitrilo (20 ml), 2-metoxietilamina (260 mg, 3,47 mmol) y trietilamina (701 mg, 6,94 mmol), después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se secó y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1 - 50:1) para obtener 130 mg del compuesto como un sólido blanco, que se añadió a metanol (1,5 ml). Se añadió al mismo borohidruro de sodio (30 mg, 0,78 mmol) a 0 °C, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una pequeña cantidad de agua para inactivar la reacción, después se concentró la mezcla y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1 - 20:1) para obtener el compuesto base (100 mg, un rendimiento de dos etapas del 13 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 8,07 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,58 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,62 (t,J =5,6 Hz, 1H), 4,66 (d,J =5,6 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,70 (t,J =5,6 Hz, 2H), 3,57 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=223,1.

[0920] Intermedio 49

[0921] 6-etil-2-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b] piridin-5-ona

[0924]

[0926] Se disolvió 6-(bromometil)piridina-2,5-dicarboxilato de dimetilo (5,6 g, 19,4 mmol) se disolvió en acetonitrilo (60 ml), después se añadieron al mismo clorhidrato de etilamina (1,90 g, 23,28 mmol) y trietilamina (4,91 g, 48,6 mmol) y se agitó la mezcla a 40 °C durante 2 horas. Se diluyó la mezcla con agua, se extrajo con acetato de etilo y se extrajo con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas y se evaporaron a sequedad mediante evaporación rotatoria. El residuo se mezcló con gel de sílice y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1-25:1) para obtener el compuesto (1,0 g, 23 %) como un sólido amarillo pálido, que se añadió a metanol (15 ml). Se añadió al mismo borohidruro de sodio (257 mg, 6,75 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100/ 1 - 25/ 1) para obtener el compuesto base (430 mg, un rendimiento de dos etapas del 11 %) como un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 8,05 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,57 (d,J =8,0 Hz, 1H), 5,62 (t,J =6,0 Hz, 1H), 4,66 (d,J =6,0 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,56 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 1,18 (t,J =7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=193,1. Intermedio 50

[0927] 3-cianopiridina-1,6-dicarboxilato de dimetilo

[0930]

[0932] Se añadieron secuencialmente 2,6-dicloronicotinonitrilo (10,0 g, 57,8 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (4,23 g, 5,78 mmol) y trietilamina (17,51 g, 173,4 mmol) a metanol (150 ml). Después, se hizo reaccionar la mezcla durante la noche en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa a 80 °C.

[0933] Se filtró la mezcla, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1-2:1) para obtener el compuesto base como un sólido blanco (2,30 g, 18,1 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,41(d,J =8,0 Hz, 1H), 8,34 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=221.

[0934] Intermedio 51

[0935] 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-2-carboxilato de metilo

[0938]

[0940] Se añadieron secuencialmente 3-cianopiridin-1,6-dicarboxilato de dimetilo (2,3 g, 10,5 mmol) y níquel Raney (1,24 g, 21,0 mmol) a metanol (300 ml). Después, se hizo reaccionar la mezcla durante 5 horas en hidrógeno a 50 psi y a 40 °C. Se filtró la mezcla a presión reducida y se concentró para obtener 2,1 g de un producto bruto del compuesto base. LC-MS: m/z [M+H]<+>=193.

[0941] Intermedio 52

[0942] 6-terc-butil-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-2,6(7H)-dicarboxilato

[0945]

[0947] Se añadieron secuencialmente 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-2-carboxilato de metilo (2,1 g, 11,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (201 mg, 1,65 mmol) a diclorometano (20 ml). Después, se añadió gota a gota al mismo la materia prima dicarbonato de di-terc-butilo (3,6 g, 16,5 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla a 50 °C durante 30 minutos. Se concentró la mezcla y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100:1) para obtener el compuesto base (1,7 g, 53,0 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,36 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=293.

[0948] Intermedio 53

[0949] 7-hidroxi-2-(hidroximetil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina-6-carboxilato deterc-butilo

[0952]

[0954] A 0 °C, se añadió la materia prima 6-terc-butil-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-2,6(7H)-dicarboxilato (930 mg, 3,2 mmol) a tetrahidrofurano (10 ml). Bajo la protección de nitrógeno, la materia prima hidruro de diisobutilaluminio (disuelto en tetrahidrofurano, 9,6 ml, 9,6 mmol, 1 M) se añadió lentamente gota a gota a la solución. Se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla para inactivar la reacción, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 30:1 - 20:1) para obtener el compuesto base como un sólido marrón (376 mg, 44,2 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 7,63 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,32 (dd,J =8,0 Hz, 4,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,69-4,68 (m, 2H), 4,07-4,03 (m,1H), 1,55 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=267.

[0955] Intermedio 54

[0956] 2-(hidroximetil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina-6-carboxilato deterc-butilo

[0959]

[0961] Se añadieron secuencialmente 7-hidroxi-2-(hidroximetil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina-6-carboxilato deterc-butilo (376 mg, 1,4 mmol) y cianoborohidruro de sodio (97,0 mg, 1,54 mmol) a ácido acético (4 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El ácido acético se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria a baja temperatura, y el residuo se disolvió con diclorometano/metanol = 10:1. El pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 9 con una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo la mezcla con diclorometano/metanol = 10:1. Se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio anhidro, se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 60:1 -40:1) para obtener el compuesto base como un sólido amarillo (200 mg, 57,1 %) como producto. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 7,60-7,53 (m, 1H), 7,15 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,78-4,77 (m, 2H), 4,71-4,68 (m, 4H), 3,43-3,37 (m, 1H), 1,53 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=251.

[0962] Intermedio 55

[0963] (6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol

[0966]

[0968] Se añadieron secuencialmente 2-(hidroximetil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridina-6-carboxilato deterc-butilo (240 mg, 0,96 mmol) y ácido trifluoroacético (3 ml) a diclorometano (3 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y la solución se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria a baja temperatura, se disolvió en metanol, se añadió una resina de intercambio iónico y se agitó durante 3 horas hasta que el pH de la solución fue alcalino. Se filtró la mezcla y se concentró para obtener 200 mg de un producto bruto del compuesto base como un aceite marrón rojizo. RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD): δ 7,82 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,48 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,30 (s, 2H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=151.

[0969] Intermedio 56

[0970] (6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol

[0973]

[0975] Se disolvió (6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol (150 mg, 1 mmol, producto bruto) en diclorometano (3 ml), y se añadió gota a gota al mismo 1 gota de ácido acético, y después se añadió al mismo una solución acuosa de formaldehído (0,5 ml); se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió a la misma triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg, 3 mmol), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción, se disolvió en metanol, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 10:1) para obtener el compuesto base (80 mg, 30 %) como un aceite marrón. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>y CD<3>OD) δ 7,63 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,01-3,99 (m, 4H), 2,66 (s, 3H).

[0976] Intermedio 57

[0977] (6-etil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol

[0980]

[0982] Se añadieron secuencialmente (6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol (200 mg, 1,3 mmol), yodoetano (203 mg, 1,3 mmol) y trietilamina (404 mg, 3,9 mmol) a acetonitrilo (2 ml). Se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a 85 °C. Se concentró la mezcla y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 50:1-10:1) para obtener el compuesto base (120 mg, 70,2 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD): δ 7,59 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,05-3,99 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 2H), 1,16-1,14 (m, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=179.

[0983] Intermedio 58

[0984] 2-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)-1H-pirrol-1-carboxilato deterc-butilo

[0987]

[0989] Se añadieron (5-bromopiridin-2-il)metanol (2,5 g, 13,3 mmol), ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico (3,37 g, 15,96 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (974 mg, 1,33 mmol) y carbonato de potasio (2,75 g, 39,9 mmol) a dioxano (25 ml) y se añadió al mismo agua (5 ml), después se agitó la mezcla a 100 °C durante 4 horas bajo la protección de nitrógeno. Se concentró la mezcla y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 50/1 - 10/1) para obtener el compuesto base como un aceite amarillo (3,5 g, 96 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,56-8,55 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 6,27-6,24 (m, 2H), 4,79-4,78 (m, 2H), 3,67-3,64 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 275,0.

[0990] Intermedio 59

[0991] 2-(6-hidroximetilpiridin-3-il)pirrolidina-carboxilato deterc-butilo

[0994]

[0996] Se disolvió 2-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)-1H-pirrol-1-carboxilato deterc-butilo (4,0 g, 3,65 mmol) en metanol (20 ml), después se añadió al mismo paladio/carbono (10 %, 4,0 g) y se hizo reaccionar la mezcla en una atmósfera de hidrógeno de 50 psi a 50 °C. Se filtró la mezcla, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100:1 - 20:1) para obtener el compuesto base (2,3 g, 57 %) como un aceite amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,41 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 4,95-4,81 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,64-3,49 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 1H), 1,45-1,21 (m, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 279,0.

[0997] Intermedio 60

[0998] 2-bromo-6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina

[1001]

[1003] Se añadió (6-bromopiridin-2-il)metanol (9,96 g, 53,0 mmol) a diclorometano (110 ml), después se inició la agitación y se añadió imidazol (10,82 g, 159 mmol) a la solución de reacción. En un baño de hielo, se añadió lentamente cloruro deterc-butildimetilsililo (11,98 g, 79,5 mmol) a la solución de reacción, y se hizo reaccionar la solución de reacción a temperatura ambiente durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se lavó secuencialmente con una solución de cloruro de amonio saturado, una solución de bicarbonato de sodio saturado y una solución de cloruro de sodio saturado. Se concentró la fase orgánica y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 50:1) para obtener el compuesto base (15,00 g, 94 %) como un aceite incoloro. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 7,78 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H).

[1004] Intermedio 61

[1005] 3-hidroxi-3-(6-((terc-butildimetilsiloxi)metil)piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1008]

[1010] Se disolvió 2-bromo-6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridina (5,0 g, 16,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), después se añadió al mismo n-butillitio (2,5 M, 7,3 ml, 18,3 mmol) a -78 °C; se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 minutos, y se añadió a la misma 3-oxoazetidina-1-carboxilato deterc-butilo (2,83 g, 16,6 mmol), y se agitó la mezcla a -78 °C durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (PE:EA = 50:1-5:1) para obtener el compuesto base (3,8 g, 58 %) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,86-7,82 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,31-4,29 (m, 2H), 4,11-4,09 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,13 (s, 6H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 394,9.

[1011] Intermedio 62

[1012] 3-hidroxi-3-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1013]

[1015] Se disolvió 3-hidroxi-3-(6-(terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato deterc-butilo (3,8 g, 9,6 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), después se añadió al mismo fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 5,8 ml, 5,8 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la misma acetato de etilo (150 ml) y la mezcla se lavó con una solución de cloruro de amonio saturado (50 ml*2), se secó y se concentró para obtener el compuesto base (2,6 g, 96 %) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,86-7,82 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,35-7,34 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,31-4,28 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 281,0. Intermedio 63

[1016] 3-hidroxi-3-(6-(acetoximetil)piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1019]

[1021] Se disolvió 3-hidroxi-3-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (2,6 g, 9,3 mmol) en diclorometano (90 ml), después se añadieron al mismo trietilamina (1,88 g, 18,6 mmol) y anhídrido acético (949 mg, 9,3 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (100 ml) a la misma y se extrajo la mezcla con diclorometano, se lavó tres veces con la solución de cloruro de sodio saturado, se secó y se concentró para obtener un producto bruto del compuesto base (2,6 g, 87 %) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,77-7,73 (m, 1H), 7,53-7,52 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,22-4,20 (m, 2H), 4,02-3,99 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 322,9.

[1022] Intermedio 64

[1023] 3-fluoro-3-(6-(acetoximetil)piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1026]

[1028] Se disolvió 3-hidroxi-3-(6-(acetoximetil)piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (2,6 g, 8 mmol) en diclorometano (90 ml), después se añadió al mismo trifluoruro de (dietilamino)azufre (1,95 g, 12 mmol) a 0 °C para que reaccionara durante 5 minutos. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa (100 ml) que contenía carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera saturada, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (PE: EA = 50:1-5:1) para obtener el compuesto base (1,5 g, 57 %) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ7,77-7,75 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,31-7,29 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,32-4,24 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H-56]<+>= 269,0.

[1029] Intermedio 65

[1030] 3-fluoro-3-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1033]

[1035] Se disolvió 3-fluoro-3-(6-(acetoximetil)piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,5 g, 4,6 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y después se añadieron al mismo agua (10 ml) e hidróxido de litio monohidrato (292 mg, 6,9 mmol). Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (PE: EA = 20:1 -5:1) para obtener el compuesto base (1,2 g, 92 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,76-7,72 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 4,79-4,78 (m, 2H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,35-4,27 (m, 2H), 3,68-3,69 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 283,0.

[1036] Intermedio 66

[1037] 3-fluoro-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1040]

[1042] Partiendo de (5-bromopiridin-2-il) metanol (10,0 g, 53,4 mmol), el compuesto base (1,1 g, 63 %) obtenido mediante el mismo método sintético que elintermedio 65fue un aceite amarillo, que se convirtió en un sólido amarillo después de reposar durante un período de tiempo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,69 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,45-4,41 (m, 2H), 4,29-4,22 (m, 2H), 3,64 (s, 1H), 1,49 (s, 9H).

[1043] Intermedio 67

[1044] 4-óxido de 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina

[1047]

[1049] Se añadieron secuencialmente 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1,03 g, 7,7 mmol) (con referencia a la patente US-20140343065A1) y ácido m-cloroperoxibenzoico (1,47 g, 8,5 mmol, 85 %) a diclorometano (40 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se ajustó a alcalinidad con una solución acuosa de hidróxido de sodio 4 M, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró para obtener 904 mg del compuesto base con un rendimiento del 75 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=150.

[1050] Intermedio 68

[1051] 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo

[1054]

[1056] Se añadieron secuencialmente 4-óxido de 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (870 mg, 5,8 mmol), cianuro de trimetilsililo (863 mg, 8,7 mmol) y trietilamina (1,17 g, 11,6 mmol) a acetonitrilo (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. Se concentró la mezcla y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 958 mg del compuesto base con un rendimiento del 100 %. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ = 8,52 (s, 1H), 8,42 (d,J = 8,8Hz, 1H), 7,98 (d,J =8,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=159.

[1057] Intermedio 69

[1058] (1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[1061]

[1063] Se añadieron secuencialmente 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo (200 mg, 1,26 mmol) e hidróxido de sodio (202 mg, 5,04 mmol) a metanol (20 ml) y agua (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. Se concentró la mezcla y el pH del residuo se ajustó de 3 a 4 con ácido clorhídrico 1 N. El sólido precipitado se filtró y se recogió, se secó para obtener 208 mg de ácido 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico. Se añadieron secuencialmente ácido 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico y trimetilsilildiazometano (4,68 ml, 9,36 mmol, solución de n-hexano 2 M) a diclorometano (4 ml) y metanol (0,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla en agua, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró para obtener 260 mg de un producto bruto del compuesto base. Se añadieron secuencialmente el producto bruto y el borohidruro de sodio (206 mg, 5,4 mmol) a tetrahidrofurano (6 ml) y metanol (1,5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la reacción con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener un producto bruto y se separó mediante cromatografía en capa fina para obtener 120 mg del compuesto base. LC-MS: m/z [M+H]<+>=164.

[1064] Intermedio 70

[1065] 1-metil-3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona

[1068]

[1070] Se añadieron secuencialmente 3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,8 mmol), yodometano (1,1 g, 8 mmol) y carbonato de potasio (442 mg, 3,2 mmol) a metanol (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla en agua, se extrajo con diclorometano, se secó, se concentró y se separó mediante cromatografía en capa fina para obtener 93 mg del compuesto base.

[1071] Intermedio 71

[1072] 1-(2-metoxietil)-3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona

[1075]

[1077] Se añadieron secuencialmente 3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (100 mg, 0,8 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (667 mg, 4,8 mmol) y carbonato de potasio (442 mg, 3,2 mmol) a metanol (4 ml). La operación experimental fue la misma que la delintermedio 70, y se separó la mezcla mediante cromatografía en capa fina para obtener 48 mg del compuesto base.

[1078] Intermedio 72

[1079] 1-etil-3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona

[1082]

[1084] Se añadieron secuencialmente 3-(hidroximetil)piridin-2(1H)-ona (150 mg, 1,2 mmol), yodoetano (1,87 g, 12 mmol) y carbonato de potasio (663 mg, 4,8 mmol) a metanol (10 ml). La operación experimental fue la misma que la delintermedio 70para obtener 75 mg del compuesto base.

[1085] Intermedio 73

[1086] (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol

[1089]

[1091] Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución en diclorometano (10 ml) de 2-(hidroximetil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato deterc-butilo (1,1 g, 4,2 mmol), y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se concentró la mezcla para obtener 3 g del compuesto base con un rendimiento del producto bruto mayor del 99 % y un aspecto oleoso de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=165.

[1092] Intermedio 74

[1093] 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina

[1096]

[1097] Se añadieron (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol (2,9 g, 4,2 mmol, producto bruto) y diisopropiletilamina (11,2 g, 87 mmol) a tetrahidrofurano (80 ml), después se añadió gota a gota una solución de cloruro deterc-butildimetilsililo (2,64 g, 17,4 mmol) en THF (20 ml) a la solución anterior, y se hizo reaccionar la mezcla y se agitó durante la noche. Se separó la solución de reacción mediante cromatografía en columna para obtener una mezcla del compuesto base y diisopropiletilamina (2,5 g, 40 % de pureza) con un rendimiento del 85 % y un aspecto oleoso de color amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=279.

[1098] Intermedio 75

[1099] (6-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol

[1102]

[1104] Se añadieron secuencialmente 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina (500 mg, 40 % de pureza, 0,72 mmol), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (335 mg, 1,44 mmol) y carbonato de cesio (469 mg, 1,44 mmol) a acetonitrilo (8 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener 140 mg del compuesto base. Se añadieron secuencialmente el compuesto base y el fluoruro de tetrabutilamonio trihidratado (246 mg, 0,78 mmol) a diclorometano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla en agua, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró para obtener un producto bruto, y se separó mediante cromatografía en capa fina para obtener 54 mg del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 30,5 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 247.

[1105] Intermedio 76

[1106] 5-(2-metoxipropoxi)pirazin-2-il)metanol

[1109]

[1111] Se añadieron secuencialmente 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (1 g, 5,8 mmol), éter metílico de etilenglicol (1 g, 11,6 mmol) y carbonato de cesio (5,7 g, 17,4 mmol) a 50 ml de acetonitrilo, después se calentó la mezcla hasta los 50 °C y se agitó durante la noche. El sólido de carbonato de cesio se filtró con diatomita y la solución de reacción se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para obtener 180 mg de 5-(2-metoxietoxi)pirazina-2-carboxilato de 2-metoxietilo como un líquido amarillo, que se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añadió borohidruro de sodio (120 mg, 3,5 mmol) al mismo y se calentó la mezcla hasta los 70 °C y se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió 1 ml de metanol para inactivar, después se filtró el sólido y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para obtener 60 mg del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento de dos etapas del 6 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 185. Intermedio 77

[1112] (5-(3-metoxipropoxi)pirazin-2-il)metanol

[1115]

[1117] Se añadieron secuencialmente 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (1 g, 5,8 mmol), 3-metoxi-1-propanol (1 g, 11,6 mmol) y carbonato de cesio (5,7 g, mmol) a 50 ml de acetonitrilo. La operación experimental fue la misma que la delintermedio 76para obtener 120 mg del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento de dos etapas del 9 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 199.

[1118] Intermedio 78

[1119] 1-óxido de 2,5-bis(metoxicarbonil)piridina

[1120]

[1122] Se disolvió piridina-2,5-dicarboxilato de dimetilo (4 g, 20 mmol) en 200 ml de diclorometano, después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C y se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (10,6 g, 61 mmol) a la misma en lotes. La solución de reacción se vertió en una solución acuosa de tiosulfato de sodio, se extrajo con diclorometano y se secó con sulfato de sodio. Se purificó el residuo mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 2/1) para obtener 3,5 g del compuesto objetivo como un sólido amarillo con un rendimiento del 81 % y un aspecto sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 212.

[1123] Intermedio 79

[1124] 6-cianopiridina-2,5-dicarboxilato de dimetilo

[1127]

[1129] Se añadieron secuencialmente 1-óxido de 2,5-bis(metoxicarbonil)piridina (3,5 g, 15,8 mmol), TMSCN (3,1 g, 31,7 mmol) y trietilamina (2,4 g, 23,7 mmol) a 100 ml de acetonitrilo, después se calentó la mezcla hasta los 80 °C y se agitó durante la noche. Se concentró la solución de reacción. Se purificó el residuo mediante columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 2/1) para obtener 1,8 g del compuesto objetivo como un sólido amarillo con un rendimiento del 52 % y un aspecto sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 221.

[1130] Intermedio 80

[1131] 5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridina-2-carboxilato de metilo

[1134]

[1136] Se disolvió 6-cianopiridina-2,5-dicarboxilato de dimetilo (1,8 g, 8,1 mol) en 100 ml de metanol, después se añadió al mismo níquel Raney y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la solución de reacción y la torta filtrada se secó para obtener 1 g del compuesto base como un sólido gris con un rendimiento del 64 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 193.

[1137] Intermedio 81

[1138] 2-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona

[1141]

[1143] Se disolvió 5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b]piridina-2-carboxilato de metilo (300 mg, 1,5 mol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, se enfrió la mezcla hasta los -10 °C y se añadió a la misma DIBAL-H (1 N, 9 ml, 9 mmol), y se agitó la mezcla durante 10 min, y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió 1 ml de agua a la misma, la solución de reacción se concentró y se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 50/1 a 20/1) para obtener 200 mg del compuesto base como un sólido gris con un rendimiento del 78 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 165.

[1144] Intermedio 82

[1145] 1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de 2-metoxietilo

[1148]

[1150] Se añadieron secuencialmente 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxilato (200 mg, 1,23 mmol), éter metílico de 2-bromoetilo (514 mg, 3,7 mmol) y carbonato de potasio (852 mg, 6,2 mmol) a 50 ml de DMF, después se calentó la mezcla hasta los 80 °C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 50/1 a 20/1). Se obtuvieron 160 mg del compuesto base como un líquido con un rendimiento del 59 % y un aspecto oleoso de color amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 279.

[1151] Intermedio 83

[1152] (1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol

[1155]

[1157] Se disolvió 1-(2-metoxietil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de 2-metoxietilo (320 mg, 1,2 mol) en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C y se añadió hidruro de litio y aluminio (91 mg, 2,4 mmol) a la misma; se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadieron secuencialmente a la misma 0,1 ml de agua, 0,1 ml de solución de hidróxido de sodio al 15 % y 0,3 ml de agua. Se filtró el sólido y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 50/1 a 20/1) para obtener 160 mg del compuesto base como un líquido amarillo con un rendimiento del 65 % y un aspecto oleoso de color amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 207.

[1158] Intermedio 84

[1159] (1-(3-metoxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol

[1162]

[1164] Se añadieron secuencialmente 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxilato (200 mg, 1,23 mmol), 1-bromo-3-metoxipropano (567 mg, 3,7 mmol) y carbonato de potasio (852 mg, 6,2 mmol) a 50 ml de DMF, y la operación experimental fue la misma que el método sintético delintermedio 83. Se llevó a cabo una reacción en dos etapas para obtener 170 mg del compuesto base como un líquido amarillo con un rendimiento del 65 % y un aspecto oleoso de color amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 221.

[1165] Intermedio 85

[1166] (1-metil-1H-pirazolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol

[1169]

[1171] Se añadieron secuencialmente ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxílico (250 mg, 1,54 mmol), yodometano (1,02 g, 7,7 mmol) y carbonato de potasio (1,28 g, 9,2 mmol) a 10 ml de DMF, y la operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 83. Se llevó a cabo una reacción en dos etapas para obtener 150 mg del compuesto base como un líquido amarillo con un rendimiento del 67 % y un aspecto oleoso de color amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 163.

[1172] Intermedio 86

[1173] 3-fluoro-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1176]

[1178] Partiendo de 5-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina (4 g, 13,2 mmol) y 3-oxopiperidin-1-carboxilato deterc-butilo (2,6 g, 13,2 mmol), la operación experimental fue la misma que el método sintético delintermedio 65para obtener 130 mg del compuesto base como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 311.

[1179] Intermedio 87

[1180] 3-(6-(acetoximetil)piridin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1183]

[1185] Partiendo de 5-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridina (2 g, 6,6 mmol) y 3-oxopirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (1,2 g, 6,6 mmol) como materias primas, la operación experimental fue la misma que el método sintético delintermedio 63para obtener 300 mg del compuesto base como un líquido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 337.

[1186] Intermedio 88

[1187] 3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il))-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato deterc-butilo

[1190]

[1192] Se disolvió 3-(6-(acetoximetil)piridin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (300 mg, 0,89 mmol) en 50 ml de diclorometano, después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C y se añadió a la misma DAST (215 mg, 1,33 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de reacción se vertió en 20 ml de una solución acuosa de bicarbonato de sodio para inactivar, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró para obtener 300 mg de 3-(6-(acetoximetil)piridin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato deterc-butilo como un aceite amarillo, disuelto en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añadió al mismo hidróxido de litio monohidrato (60 mg, 1,4 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró, y se purificó el residuo mediante columna de gel de sílice (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 250 mg del compuesto base como un aceite amarillo con un rendimiento de dos etapas del 90 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 277.

[1193] Intermedio 89

[1194] 3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1197]

[1199] Se disolvió 3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il))-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato deterc-butilo (250 mg, 0,9 mmol) en 10 ml de metanol, después se añadió al mismo un catalizador de paladio-carbono (20 mg) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se filtró el paladio-carbono y se concentró la solución de reacción para obtener 210 mg del compuesto base como un aceite amarillo con un rendimiento del 90 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 279.

[1200] Intermedio 90

[1201] 1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[1202]

[1204] Se añadieron carbonato de cesio (743 mg, 2,28 mmol) y yoduro de metilo (324 mg, 2,28 mmol) a una solución en DMF (3 ml) de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo (200 mg, 1,14 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (4 ml x 4), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para obtener 210 mg del compuesto base con un rendimiento del 97 % y un aspecto oleoso de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=191.

[1205] Intermedio 91

[1206] (1-metil-1H-pirazolo[3,2-b]piridin-5-il)metanol

[1209]

[1211] Se añadió 1-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo (160 mg, 0,84 mmol) a una suspensión en THF (10 ml) de LiAlH4 (96 mg, 2,53 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadieron 96 mg de agua para inactivar, después se filtró la mezcla y se concentró, y después se pasó a través de una columna para obtener 50 mg del compuesto base con un rendimiento del 37 % y un aspecto sólido de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=163. Intermedio 92

[1212] 3-metilpiridina-2,6-dicarboxilato de dimetilo

[1215]

[1217] Se añadió el compuesto 2,6-dicloro-3-metilpiridina (10,04 g, 62 mmol) a 180 ml de metanol anhidro. Se añadieron secuencialmente trietilamina (18,78 g, 186 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (4,54 g, 6,2 mmol) a la solución de reacción. El monóxido de carbono se bombeó a una presión interna de 5,0 MPa, después se calentó la mezcla hasta los 100 °C y se hizo reaccionar durante la noche. Se añadieron agua y diclorometano a la solución de reacción y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo de 8:1 a 2:1) para obtener el compuesto base (11,7 g, 90,7 %) como un sólido gris. LC-MS: m/z [M+H]<+>=210.

[1218] Intermedio 93

[1219] 3-(bromometil)piridina-2,6-dicarboxilato de dimetilo

[1222]

[1224] A 0 °C, se añadieron secuencialmente una materia prima 3-metilpiridina-2,6-dicarboxilato de dimetilo (5,7 g, 27,3 mmol), una materia prima N-bromosuccinimida (4,86 g, 27,3 mmol) y peróxido de benzoilo (339 mg, 1,4 mmol) a tetracloruro de carbono (60 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo y se hizo reaccionar durante la noche a 85 °C. Se evaporó a sequedad la mezcla mediante evaporación rotatoria y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1-10:1) para obtener un producto como un sólido blanco (6,14 mg, 78,1 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,27-8,24 (m, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,04-4,02 (m, 6H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 290. Intermedio 94

[1225] 6-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-2-carboxilato de metilo

[1228]

[1230] Se añadieron secuencialmente una materia prima 3-(bromometil)piridina-2,6-dicarboxilato de dimetilo (4,44 g, 15,4 mmol), una materia prima clorhidrato de etilamina (1,5 g, 18,5 mmol) y carbonato de potasio (4,68 g, 34 mmol) a tetrahidrofurano (45 ml). Se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo. Se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio anhidro, se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100:1-60:1) para obtener el compuesto base (1,2 g, 35,4 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,30-8,28 (m, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,80-3,75 (m, 2H), 1,32-1,29 (m, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=221.

[1231] Intermedio 95

[1232] 6-etil-2-(hidroximetil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7(6H)-ona

[1235]

[1237] A 0 °C, se añadieron secuencialmente 6-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-2-carboxilato de metilo (1,2 g, 5,5 mmol) y una materia prima borohidruro de sodio (627 mg, 16,5 mmol) a metanol (15 ml). Se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la solución de reacción y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 60:1-50:1) para obtener el compuesto base (420 mg, 39,8 %) como un aceite amarillo como un producto. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 7,82 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,90-4,89 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,77-3,75 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=193.

[1238] Intermedio 96

[1239] 6-(hidroximetil)-5',6'-dihidro-[2,3'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato deterc-butilo

[1242]

[1244] Se añadieron (6-bromopiridin-2-il)metanol (450 mg, 2,39 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato deterc-butilo (500 mg, 2,39 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(146 mg, 0,2 mmol) y carbonato de potasio (990 mg, 7,17 mmol) a dioxano y agua (8 ml/2 ml), y se agitó la mezcla a 100 °C durante 5 horas bajo la protección de nitrógeno. Se concentró la solución de reacción y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener un producto (500 mg, 72 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=291.

[1245] Intermedio 97

[1246] 3-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1249]

[1251] Se disolvió 6-(hidroximetil)-5',6'-dihidro-[2,3'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato deterc-butilo (500 mg, 1,72 mmol) en metanol (10 ml), después se añadió al mismo paladio-carbono al 10 % (50 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas bajo la protección de hidrógeno. Se filtró la solución de reacción, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para obtener el compuesto base (350 mg, 70 %). LC- MS: m/z [M+H]<+>=293.

[1252] Intermedio 98

[1253] (6-(piperidin-3-il)piridin-2-il)metanol

[1254]

[1256] Se disolvió 3-(6-hidroximetilpiridin-2-il)-1-piperidina-carboxilato deterc-butilo (1,13 g, 3,86 mmol) en diclorometano (10 ml), después se añadió al mismo ácido trifluoroacético (6 ml) y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se evaporó a sequedad directamente mediante evaporación rotatoria, se disolvió en metanol y se añadió a la misma un sólido de carbonato de potasio, y se agitó la mezcla durante 30 minutos y se filtró. Se añadió alúmina alcalina al filtrado y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 10:1) para obtener el compuesto base (500 mg, 67 %) como un aceite amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=193.

[1257] Intermedio 99

[1258] (6-(1-etilpiperidin-4-il)piridin-2-il)metanol

[1261]

[1263] Se añadieron secuencialmente (6-(piperidin-3-il)piridin-2-il)metanol (200 g, 1 mmol), yodoetano (468 mg, 3 mmol) y carbonato de cesio (1,0 g, 3 mmol) a 10 ml de acetonitrilo, después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. El sólido de carbonato de cesio se filtró con diatomita y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol=5/1) para obtener el compuesto base (80 mg, 35 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 221.

[1264] Intermedio 100

[1265] Imidazo[1,2-b]piridazin-6-il-metanol

[1268]

[1270] Se añadió metilimidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (200 mg, 1,13 mmol) a una solución mixta de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (2 ml). Bajo la protección de argón, se disolvió borohidruro de sodio (85 mg, 2,26 mmol) en tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a la solución anterior en un baño de hielo, después se hizo reaccionar la mezcla a 0 °C durante 2 horas y la solución de reacción se diluyó con solución de carbonato de sodio (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (10 ml veces). Se concentró la fase orgánica para obtener 110 mg del compuesto base con un rendimiento del 64,9 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=150.

[1271] Intermedio 101

[1272] (5-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridin-2-il)metanol

[1275]

[1277] Se añadieron secuencialmente 5-hidroxipicolinato de metilo (306 mg, 2 mmol), 2-(bromometil)tetrahidrofurano (990 mg, 6 mmol) y carbonato de potasio (1,38 g, 10 mmol) a 30 ml de acetonitrilo, y la operación experimental fue la misma que la delintermedio 5para obtener 40 mg del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento del 22 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=210.

[1278] Intermedio 102

[1279] 2-(hidroximetil)-6-(3-metoxipropil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[1280]

[1282] Se añadieron secuencialmente (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol (1 g, 6,1 mmol), 1-bromo-3-metoxipropano (1 g, 6,7 mmol) y carbonato de potasio (2,52 g, 18,3 mmol) a 30 ml de acetonitrilo, y después se agitó la mezcla a 70 °C durante la noche. Se filtró la mezcla a presión reducida y el licor madre se evaporó a sequedad para obtener 820 mg de un aceite amarillo, que se disolvió en 160 ml de un disolvente mixto de THF y agua (THF/H<2>O = 2,5/1), después se añadieron secuencialmente a la misma bicarbonato de sodio (2,85 g, 33,9 mmol) y yodo (6,46 g, 25,43 mmol), y después se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con tiosulfato de sodio hasta que el color se desvaneció, se extrajo con DCM y se sometió a cromatografía en columna para obtener 400 mg de un aceite incoloro con un rendimiento de dos etapas del 47 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=251. Intermedio 103

[1283] 6-etil-2-(hidroximetil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[1286]

[1288] Se añadieron secuencialmente (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol (400 mg, 2,44 mmol), yodoetano (380 mg, 2,44 mmol) y carbonato de potasio (1,01 g, 7,32 mmol) a 20 ml de acetonitrilo, y la operación experimental fue la misma que la delintermedio 102para obtener 60 mg del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento de dos etapas del 12,5 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=207.

[1289] Intermedio 104

[1290] (6-(2-metoxietil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol

[1293]

[1295] Se añadieron secuencialmente (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol (650 mg, 3,96 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (650 mg, 4,76 mmol) y carbonato de potasio (1,64 g, 12 mmol) a 20 ml de acetonitrilo, y la operación experimental fue la misma que la delintermedio 102para obtener 85 mg del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento del 10 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=237.

[1296] Intermedio 105

[1297] 6-(hidroximetil)-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato deterc-butilo

[1300]

[1302] Se añadieron secuencialmente (5-bromopiridin-2-il)metanol (1,88 g, 10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato deterc-butilo (4,5 g, 15 mmol), carbonato de cesio (6,5 g, 20 mmol) y Pd(dppf)<2>Cl<2>(0,8 g, 1 mmol) a 80 ml de dioxano y, a continuación, se agitó la mezcla a 100 °C durante la noche bajo la protección de argón. La TLC (diclorometano:metanol = 20:1) mostró una reacción completa de las materias primas. Se filtró la mezcla con diatomita a presión reducida, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 3 g del compuesto base como un aceite incoloro. LC-MS:

[1303] [M+H]<+>=291.

[1304] Intermedio 106

[1305] 4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1306]

[1308] Se disolvió 6-(hidroximetil)-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridina]-1'(2'H)-carboxilato deterc-butilo (3 g, 10,3 mmol) en 50 ml de metanol, después se añadió al mismo paladio-carbono (200 mg), y la mezcla se hidrogenó y se agitó durante la noche a temperatura y presión normales. Se filtró la mezcla y se concentró para obtener 2 g del compuesto base como un aceite amarillo. LC-MS: [M+H]<+>=293.

[1309] Intermedio 107

[1310] (2-amino-6-cloropiridin-3-il)carbamato de bencilo

[1313]

[1315] Se disolvió 6-cloropiridina-2,3-diamina (2,27 g, 15,8 mmol) en 150 ml de 1,4-dioxano. Se añadió cloroformiato de bencilo (2,70 g, 15,8 mmol) al mismo y se agitó la mezcla durante la noche en la oscuridad. Se filtró la solución de reacción y el sólido se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para obtener 1,20 g de un sólido amarillo pálido con un rendimiento del 27 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=278.

[1316] Intermedio 108

[1317] 6-cloro-N3-metilpiridina-2,3-diamina

[1320]

[1322] Se disolvió (2-amino-6-cloropiridin-3-il)carbamato de bencilo (1,20 g, 4,60 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml). Se añadió lentamente al mismo hidruro de litio y aluminio (0,66 g, 17,5 mmol) en tres lotes, y se calentó la mezcla a reflujo durante 15 minutos. Se inactivó la reacción con agua. La solución se ajustó a la neutralidad con ácido acético, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 8:1) para obtener 375 mg del compuesto base con un rendimiento del 52 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=158.

[1323] Intermedio 109

[1324] 5-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina

[1327]

[1329] Se disolvió 6-cloro-N3-metilpiridina-2,3-diamina (150 mg, 0,96 mmol) en ácido fórmico (7,5 ml), después se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas y se retiró el disolvente. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después de la concentración, se obtuvieron 150 mg de producto con un rendimiento del 93 %. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) □3,88 (s, 3H) 7,37 (d,J= 8,31 Hz, 1H) 8,14 (d, J = 8,31 Hz, 1H) 8,49 (s, 1H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=168.

[1330] Intermedio 110

[1331] 1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[1334]

[1336] Se disolvieron 5-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,59 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (43 mg, 0,059 mmol) y trietilamina (180 mg, 1,78 mmol) en metanol (5 ml), y se hizo reaccionar la mezcla en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa a 120 °C durante la noche. Se añadió dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (43 mg, 0,059 mmol) adicional y se dejó que la mezcla continuase reaccionando durante la noche. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener 60 mg del compuesto base como un aceite de color naranja con un rendimiento del 53 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=192.

[1337] Intermedio 111

[1338] (1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol

[1341]

[1343] Se disolvieron 5-cloro-1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,59 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (43 mg, 0,059 mmol) y trietilamina (180 mg, 1,78 mmol) en metanol (5 ml), y se hizo reaccionar la mezcla en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa a 120 °C durante la noche. Se añadió dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (43 mg, 0,059 mmol) adicional y se dejó que la mezcla continuase reaccionando en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa a 120 °C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con diclorometano, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un compuesto oleoso (60 mg, 53 %), que se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió hidruro de aluminio y litio (48 mg, 1,256 mmol) a 0 °C para hacer reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con una pequeña cantidad de acetato de etilo, después se inactivó con una pequeña cantidad de agua; la mezcla se mezcló directamente con gel de sílice y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base como un aceite de color naranja (34 mg, rendimiento del 66 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,07 (s, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=192.Intermedio 112

[1344] 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4] oxazina-4(3H)-carboxilato deterc-butilo

[1347]

[1349] Se añadió 6-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina (1,86 g, 8,65 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,21 g, 1,73 mmol) y trietilamina (1,75 g, 17,3 mmol) a diclorometano (30 ml) y se enfrió la mezcla hasta los 0 a 10 °C en un baño de hielo bajo la protección de nitrógeno. Se añadió lentamente anhídrido BOC (2,83 g, 12,97 mmol) a la solución de reacción, después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, se calentó a 40 °C y se hizo reaccionar durante 3 horas. La solución de reacción se inactivó añadiendo agua, se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y, a continuación, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 12/1) para obtener el compuesto base como un sólido blanco (2,64 g, 97 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 7,26-7,21 (m, 2H), 4,24 (t,J = 4 Hz,2H), 3,81 (t, J = 4 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H). Intermedio 113

[1350] 4-terc-butil-6-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4,6(3H)-dicarboxilato

[1353]

[1354] Se añadió terc-butil-6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato de metilo (2,32 g, 7,36 mmol) a metanol anhidro (50 ml). Se añadieron secuencialmente al mismo trietilamina (2,23 g, 22,08 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (0,54 g, 0,74 mmol). El monóxido de carbono se bombeó y se ventiló a una presión interna de 6,0 MPa, y se calentó la mezcla hasta los 120 °C para que reaccionara durante la noche. Se añadieron agua y diclorometano a la solución de reacción y se separaron las fases. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se sometieron a cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto base (0,81 g, 37 %) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 7,74 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,38 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,33 (t,J= 4 Hz, 2H), 3,85 (t,J= 4 Hz, 2H), 3,83 (s, 1H), 1,50 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=295

[1355] Intermedio 114

[1356] 6-(hidroximetil)-2-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato deterc-butilo

[1359]

[1361] Se añadió 4-terc-butil-6-metil-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4,6(3H)-dicarboxilato de metilo (590 mg, 2,0 mmol) a tetrahidrofurano anhidro (8 ml), y se enfrió la mezcla hasta los 0 a 10 °C en un baño de hielo bajo la protección de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos, se añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M enn-hexano) (5,0 ml) a la solución de reacción, y se hizo reaccionar la mezcla en un baño de hielo durante 2 horas. La solución de reacción se inactivó añadiendo agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para obtener el compuesto base (210 mg, 39 %) como un sólido blanquecino. LC-MS: m/z [M+H]<+>=267.

[1362] Intermedio 115

[1363] 2-(2,6-dicloropiridin-3-il)acetonitrilo

[1366]

[1368] Se añadió 3-(bromometil)-2,6-dicloropiridina (500 mg, 2,08 mmol) a DMF (10 ml), después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C y se añadió a la misma una solución de cianuro de sodio (508 mg, 2,08 mmol) en agua (2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1) para obtener el compuesto base (180 mg, 46 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,85 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H).

[1369] Intermedio 116

[1370] 3-(cianometil)piridina-2,6-dicarboxilato de dimetilo

[1373]

[1375] Se añadieron 2-(2,6-dicloropiridin-3-il)acetonitrilo (180 mg, 0,963 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(73 mg, 0,1 mmol) y trietilamina (292 mg, 2,89 mmol) a metanol (4 ml), después se hizo reaccionar la mezcla durante la noche en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa a 100 °C. Se concentró la solución de reacción y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 4/1) para obtener el compuesto base (100 mg, 44 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,34 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,19 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,03 (s, 6H).

[1376] Intermedio 117

[1377] 8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina-2-carboxilato de metilo

[1380]

[1381] Se añadieron secuencialmente la materia prima 3-(cianometil)piridina-2,6-dicarboxilato de dimetilo (100 mg, 0,43 mmol) y níquel Raney (51 mg, 0,86 mmol) a metanol (300 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a 40 °C en una atmósfera de hidrógeno a una presión de 50 psi durante 5 horas. Se filtró la mezcla a presión reducida y el filtrado se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener un producto bruto que se hizo reaccionar directamente en la siguiente etapa. LC-MS: m/z [M+H]<+>=207.

[1382] Intermedio 118

[1383] (5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-2-il)metanol

[1386]

[1388] Se añadió 8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina-2-carboxilato de metilo (500 mg, 2,42 mmol) a tetrahidrofurano (10 ml) y se enfrió la mezcla hasta los 0 °C. Se añadió al mismo una solución en tetrahidrofurano de hidruro de litio y aluminio (4,84 ml, 4,84 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la solución de reacción hasta 0 °C y se añadió gota a gota acetato de etilo, después se añadió agua a la misma y se concentró la solución de reacción para obtener un producto bruto (1,0 g, 100 %).

[1389] Intermedio 119

[1390] 2-(hidroximetil)-5,6-dihidro-1,7-naftiridina-7-(8H)-carboxilato deterc-butilo

[1393]

[1395] Se añadieron (5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-2-il)metanol (1,0 g, 6,1 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,33 g, 6,1 mmol) y trietilamina (1,85 g, 18,3 mmol) a diclorometano, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la solución de reacción y se sometió a cromatografía en columna para obtener un producto (50 mg, 8 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=265.

[1396] Intermedio 120

[1397] (6-(1-(oxetan-3-il)-3-piperidinil)piridin-2-il)metanol

[1400]

[1402] Se disolvió (6-(piperidin-3-il)piridin-2-il)metanol (100 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (3 ml) y se añadió 1 gota de ácido acético gota a gota al mismo. Después se añadió al mismo oxetan-3-ona (116 mg, 1,56 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió a la misma triacetoxiborohidruro de sodio (330 mg, 1,56 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró directamente la solución de reacción, se concentró y el filtrado se sometió a cromatografía en capa fina (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (100 mg, 77 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=249.

[1403] Intermedio 121

[1404] 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-3-il)picolinato de metilo

[1407]

[1409] Se añadió 2,6-dibromopiridina (7,0 g, 29,55 mmol) a tetrahidrofurano (70 ml), y se enfrió la mezcla hasta los -78 °C, después se añadió n-butillitio (13 ml, 32,5 mmol) gota a gota a la misma; se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 minutos, y después se añadió 3-oxopirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (5,47 g, 32,5 mmol) a la misma, y la mezcla se calentó naturalmente a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en columna para obtener un producto 3-(6-bromopiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (3,0 g); después, se añadieron el producto, Pd(dppf)Cl<2>(637 mg, 0,87 mmol) y trietilamina (2,65 g, 26,22 mmol) a metanol (50 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 80 °C durante la noche en una atmósfera de monóxido de carbono de 1 MPa. Se concentró la solución de reacción y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto base (1,5 g, un rendimiento de dos etapas del 16 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=323.

[1410] Intermedio 122

[1411] 3-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1414]

[1416] Se disolvieron 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-3-il)picolinato de metilo (860 mg, 2,67 mmol) y trietilamina (809 mg, 18,01 mmol) en diclorometano (10 ml), después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C y se añadió a la misma cloruro de metanosulfonilo (397 mg, 3,47 mmol) a la misma, y después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con diclorometano y se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para obtener 430 mg de un sólido amarillo pálido. Se disolvió el sólido amarillo pálido en metanol (8 ml) y se añadió paladio/carbono (800 mg) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a 50 °C en una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la solución de reacción para eliminar el paladio/carbono. El filtrado se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener 440 mg de un producto bruto como un aceite gris, y se extrajeron 200 mg del producto bruto y se disolvieron en tetrahidrofurano (2 ml). Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 M, 1,95 ml, 1,95 mmol) al mismo en un baño de hielo y etanol, y se hizo reaccionar la mezcla durante dos horas a 0 °C. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 50/1) para obtener 90 mg de un aceite amarillo con un rendimiento de múltiples etapas del 25 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=279.

[1417] Intermedio 123

[1418] (5-(3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)piridin-2-il)metanol

[1421]

[1423] Se disolvió (5-(3-fluoroazanil-3-il)piridin-2-il)metanol (600 mg, 3,3 mmol) en diclorometano (6 ml). Se añadió 1 gota de ácido acético y solución acuosa de formaldehído (1,5 ml) al mismo, y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2 g, 9,9 mmol) a la misma y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria y se disolvió en metanol, y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener 100 mg del compuesto base como un aceite amarillo con un rendimiento del 13 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=197.

[1424] Intermedio 124

[1425] 3-(6-bromopiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1428]

[1429] Se añadió 2,6-dibromopiridina (7,0 g, 29,55 mmol) a tetrahidrofurano (70 ml) y se enfrió la mezcla hasta los -78 °C, después se añadió n-butillitio (13 ml, 32,5 mmol) gota a gota a la misma, y se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 minutos, y después se añadió a la misma 2 (5,47 g, 32,5 mmol), y la mezcla se calentó naturalmente hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener 3,0 g del compuesto base con un rendimiento del 30 %. LC-MS: m/z [M+H-56]<+>=289.

[1430] Intermedio 125

[1431] 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-3-il)picolinato de metilo

[1434]

[1436] Se añadieron 3-(6-bromopiridin-2-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (3,0 g, 8,74 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(637 mg, 0,87 mmol) y trietilamina (2,65 g, 26,22 mmol) a metanol (50 ml), después se hizo reaccionar la mezcla a 80 °C en una atmósfera de monóxido de carbono de 1 MPa durante la noche. Se concentró la solución de reacción y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (1,5 g, 54 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=323.

[1437] Intermedio 126

[1438] 3-fluoro-3-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo

[1441]

[1443] Se añadió 6-(1-(terc-butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidin-3-il)picolinato de metilo (500 mg, 1,55 mmol) a diclorometano (10 ml) y se enfrió la mezcla hasta los 0 °C. Se añadió DAST (375 mg, 2,33 mmol) gota a gota al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua y el pH se ajustó a 8, después se extrajo la mezcla con diclorometano. Se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) para obtener 300 mg de un compuesto, que se añadió a tetrahidrofurano (5 ml) y se enfrió hasta los 0 °C. Se añadió DIBAL-H (2,8 ml, 2,78 mmol) gota a gota al mismo, y se llevó a cabo la reacción durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró la fase orgánica y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base (120 mg, un rendimiento de dos etapas del 26,4 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=297. Intermedio 127

[1444] (5-(3-fluorazanil-3-il)piridin-2-il)metanol

[1447]

[1449] Se disolvió 3-fluoro-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (500 mg, 1,77 mmol) en diclorometano (3 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) adicional a la misma para que reaccionara a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se evaporó a sequedad directamente mediante evaporación rotatoria, después se disolvió en metanol y se añadió a la misma un sólido de carbonato de potasio, y se agitó la mezcla durante 30 minutos, se filtró, se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria, se sometió a una cromatografía en columna de alúmina alcalina (diclorometano/metanol = 5/1) para obtener 200 mg del compuesto base como un aceite amarillo con un rendimiento del 62 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,78 (s, 1H), 7,90 (d,J =9,6 Hz, 1H), 7,327 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,29-4,21 (m, 2H), 3,91-3,84 (m, 2H), 2,53-2,22 (m, 2H).

[1450] Intermedio 128

[1451] (5-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)azetidin-3-il)piridin-2-il)metanol

[1454]

[1456] Se disolvió (5-(3-fluoroazetidin-3-il)piridin-2-il)metanol (150 mg, 0,81 mmol) en diclorometano (3 ml) y se añadió 1 gota de ácido acético gota a gota al mismo. Después se añadió al mismo oxetan-3-ona (179,8 mg, 2,43 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió a la misma triacetoxiborohidruro de sodio (515 mg, 2,43 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con diclorometano, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 80 mg del compuesto base como un sólido amarillo con un rendimiento del 30 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=239.

[1457] Intermedio 129

[1458] 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbohidrazida

[1461]

[1463] Se disolvió 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (10 g, 64,1 mmol) en etanol (100 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (2,46 g, 76,92 mmol, 99 %) gota a gota al mismo en un baño de hielo y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la solución de reacción y la torta filtrada se lavó con etanol y se secó para obtener 7,2 g del compuesto base con un rendimiento del 78,5 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=143.

[1464] Intermedio 130

[1465] 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol

[1468]

[1470] Se disolvieron 3,6-dicloro-4-metoxipiridazina (1 g, 5,62 mmol) y 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-carbohidrazida (797 mg, 5,62 mmol) en terc-butanol (20 ml), después se añadió ácido metanosulfónico (1,08 g, 11,24 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a 85 °C durante 16 horas bajo la protección de argón. Se enfrió la solución de reacción, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 36 mg del compuesto base con un rendimiento del 2,4 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=267.

[1471] Intermedio 131

[1472] 1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo

[1475]

[1477] Se disolvieron 4-amino-3-piridincarbaldehído (5,0 g, 41 mmol), piruvato de sodio (4,56 g, 41 mmol) e hidróxido de sodio (0,62 g, 16 mmol) en etanol (300 ml); después de completar la adición, se calentó la mezcla hasta los 70 °C y se hizo reaccionar durante 5 horas. Después de completar la reacción, se filtró la solución de reacción y la torta filtrada se aclaró con una pequeña cantidad de etanol y se secó para obtener 7,83 g de un compuesto sólido; el compuesto sólido y el ácido sulfúrico concentrado (9,0 ml) se disolvieron en metanol (350 ml). Después de completar la adición, se calentó la mezcla a reflujo y se hizo reaccionar durante 3 horas. Después de completar la reacción, se concentró la mayor parte del disolvente, después se añadieron 150 ml de agua al residuo y se añadió una solución de bicarbonato de sodio saturado para ajustar el valor de pH del sistema a 8-9, después se extrajo la mezcla con diclorometano (400 ml*2 veces). Se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (400 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 6,4 g del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 83 %.

[1478] LC-MS: m/z [M+H]<+>=189,07.

[1479] Intermedio 132

[1480] 5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo

[1483]

[1485] Se añadieron 1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo (5,1 g, 27 mmol) y ácido m-cloroperoxibenzoico (9,36 g, 54 mmol) a diclorometano (75 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, se añadió a la misma una solución de bicarbonato de sodio saturado (150 ml), y se agitó la mezcla durante 15 minutos, después se dejó reposar para la separación de las capas. La fase orgánica se separó, después se extrajo una fase acuosa con diclorometano (200 ml*3 veces), y se combinaron las fases orgánicas, después se lavaron con salmuera saturada (300 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener un compuesto sólido, que se disolvió en anhídrido acético (110 ml). Después de completar la adición, se calentó la mezcla hasta los 140 °C y se agitó durante 4 horas, después el sistema se enfrió hasta los 100 °C; se añadió agua (40 ml) a la misma, y se agitó la mezcla durante 0,5 horas, después el sistema se enfrió a temperatura ambiente; se añadió agua (100 ml) al sistema de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo (250 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (300 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 2,66 g del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 48 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=205,11.

[1486] Intermedio 133

[1487] 2-(hidroximetil)-6-(2-metoxietil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[1490]

[1492] Se disolvieron 5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0,98 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (135 mg, 0,98 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadió hidruro de sodio (58 mg, 1,47 mmol, 60 %) a la misma, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (10 ml*3 veces) y se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (15 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener un compuesto sólido, que se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml), y se añadió a la misma borohidruro de sodio (87 mg, 2,29 mmol), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metanol a la solución de reacción para inactivar y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 82 mg del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 36,2 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=235.

[1493] Intermedio 134

[1494] 5-(2-bromoetoxi)picolinato de metilo

[1497]

[1499] Se disolvieron 5-hidroxipicolinato de metilo (3 g, 19,5 mmol) y 1,2-dibromoetano (10,9 g, 58,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml), después se añadió carbonato de cesio (6,3 g, 19,5 mmol) a la misma y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a 60 °C bajo la protección de argón. Se enfrió la solución de reacción y se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo (20 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (25 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 2,5 g del compuesto base con un rendimiento del 49,5 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=259.

[1500] Intermedio 135

[1501] (5-(2-(azetidin-1-il)etoxi)piridin-2-il)metanol

[1504]

[1506] Se disolvió 5-(2-bromoetoxi)picolinato de metilo (100 mg, 0,39 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió al mismo borohidruro de sodio (30 mg, 0,78 mmol), después se hizo reaccionar la mezcla a 50 °C durante 5 horas. La solución de reacción se inactivó con metanol, se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria y se extrajo con diclorometano (10 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (15 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 65 mg del compuesto; se disolvieron el compuesto y acetidina (48 mg, 0,85 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción para obtener 35 mg del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 39 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=209.

[1507] Intermedio 136

[1508] 5-(azetidin-3-iloxi)picolinato trifluoroacetato de metilo

[1511]

[1513] Se disolvieron 5-hidroxipicolinato de metilo (2 g, 13,0 mmol) y 3-yodoazetidin-1-carboxilato deterc-butilo (7,4 g, 26,0 mmol) enN,N-dimetilformamida (100 ml), después se añadieron a los mismos carbonato de cesio (8,4 g, 26 mmol) y yoduro cuproso (2,5 g, 13 mmol) respectivamente, y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a 100 °C. bajo la protección de argón. Se enfrió la solución de reacción y se filtró con diatomita, se lavó con agua y diclorometano. Se extrajo el filtrado con diclorometano (50 ml*3 veces) y se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (30 ml*1 vez). La fase orgánica se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 1,92 g del compuesto con un rendimiento del 47,8 %. Se extrajo 1 g del compuesto y se disolvió en diclorometano (20 ml), después se añadió al mismo ácido trifluoroacético (5 ml) y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria y se añadió acetato de etilo, después se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria y se añadió tolueno, después se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener 1,04 g del compuesto base con un rendimiento del 100 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=209.

[1514] Intermedio 137

[1515] (5-((1-etilazetidin-3-il)oxi)piridin-2-il)metanol

[1518]

[1520] Se disolvió 5-(azetidin-3-iloxi)picolinato de metilo (1,04 g, 3,23 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió a la misma una solución de acetaldehído (6,26 ml, 6,26 mmol) en tetrahidrofurano, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,05 g, 9,69 mmol) y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas después de que se completara la adición. Se concentró la solución de reacción y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 283 mg del compuesto con un rendimiento del 37,0 %. El compuesto (113 mg, 0,55 mmol) se retiró y se disolvió en una solución mixta (4 ml) de tetrahidrofurano y metanol, después se añadió borohidruro de sodio (150 mg, 4 mmol) para que reaccionara a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se inactivó añadiendo una solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (10 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, después se lavaron con solución salina saturada (15 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 25 mg del compuesto base con un rendimiento del 21,8 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=209.

[1521] Intermedio 138

[1522] Imidazo[1,2]piridin-5-il-metanol

[1523]

[1525] Se disolvió imidazo[1,2]piridina-5-carboxilato (100 mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se le añadió hidruro de litio y aluminio (35 mg, 0,93 mmol) al mismo en un baño de hielo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas bajo la protección de argón. Se añadieron 15 ml de agua y 15 ml de solución de hidróxido de sodio al 15 % a la solución de reacción para inactivar, y se extrajo la mezcla con diclorometano (20 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (15 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 45 mg del compuesto base con un rendimiento del 48,7 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=149.

[1526] Intermedio 139

[1527] (6-metoxiquinolin-2-il)metanol

[1530]

[1532] Se añadió la materia prima 6-metoxiquinolina-2-carboxilato (203 mg, 1 mmol) a tetrahidrofurano anhidro (20 ml), después se añadió hidruro de litio y aluminio (60 mg, 1,5 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron 3 gotas de agua para inactivar el exceso de hidruro de litio y aluminio, y se filtró la mezcla a presión reducida. El filtrado se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante una placa preparativa para obtener 30 mg del compuesto base como un líquido incoloro con un rendimiento del 15,8 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=190.

[1533] Intermedio 140

[1534] (1,6-naftiridin-2-il)metanol

[1537]

[1539] Se disolvieron 1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1,06 mmol), metanol (4 ml) y borohidruro de sodio (200 mg, 5,26 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml). Después de completar la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y se separó mediante columna cromatográfica para obtener 62 mg del compuesto base con un rendimiento del 36,5 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=161,10.

[1540] Intermedio 141

[1541] (6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metanol

[1544]

[1546] Se añadieron (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metanol (400 mg, 2,44 mmol), oxetan-3-ona (878,4 mg, 12,2 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,58 g, 12,2 mmol) a 1,2-dicloroetano (40 ml), y se agitó la mezcla durante 15 horas. La mezcla se añadió a una solución de bicarbonato de sodio saturado y se agitó, se extrajo con diclorometano (20 ml*5), se concentró y se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener 140 mg del compuesto base con un rendimiento del 26,1 % y un aspecto sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=221.

[1547] Intermedio 142

[1548] 2-(hidroximetil)-6-(oxetan-3-il)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[1549]

[1551] Se añadieron secuencialmente (6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metanol (140 mg, 0,64 mmol), bicarbonato de sodio (537,6 mg, 6,4 mmol) y yodo (1219,4 mg, 4,8 mmol) a 13 ml de una solución de THF/H<2>O (2,5:1), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió gota a gota una solución de Na<2>S<2>O<3>hasta que la solución de reacción se desvaneció, y se extrajo la mezcla con diclorometano (10 ml*5); se combinaron las fases orgánicas, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener 30 mg del compuesto base con un rendimiento del 20,0 % y un aspecto sólido incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=235.

[1552] Intermedio 143

[1553] 2-(hidroximetil)-6-metil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[1556]

[1558] Se añadieron (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metanol (400 mg, 1,68 mmol) y una solución de formaldehído al 37 % en peso (102,28 mg, 3,66 mmol) a metanol (10 ml). Se añadió NaBH<4>(369 mg, 9,76 mmol) en lotes en un baño de agua helada y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadieron 5 ml de acetona a la misma y se agitó la mezcla durante 10 minutos, se filtró con diatomita, se concentró y se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener 230 mg de un sólido amarillo. Se añadieron secuencialmente 200 mg del sólido amarillo, bicarbonato de sodio (924 mg, 11 mmol) y yodo (2,1 g, 8,3 mmol) a 35 ml de solución de THF/H<2>O (2,5: 1), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió gota a gota una solución de tiosulfato de sodio hasta que la solución de reacción se desvaneció, y se extrajo la mezcla con diclorometano (10 ml*5); se combinaron las fases orgánicas y se concentraron para obtener 70 mg del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 25 % y un aspecto sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=193.

[1559] Intermedio 144

[1560] 2-(hidroximetil)-6-(oxetan-3-il)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[1563]

[1565] Se disolvieron 5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo (204 mg, 1,0 mmol), hidruro de sodio (60 %) (80 mg, 2,0 mmol) y 3-yodo-oxetano (920 mg, 5,0 mmol) en DMF (12,0 ml). Después de completar la adición, se calentó la mezcla hasta los 50 °C y se agitó durante 3 horas. Después de completar la reacción, se añadió agua (50 ml) al sistema de reacción y, a continuación, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 ml*2 veces); se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (30 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 18,0 mg del compuesto; con el compuesto y borohidruro de sodio (80 mg, 2,35 mmol) se disolvieron en una solución mixta de tetrahidrofurano y metanol (tetrahidrofurano:metanol = 4: 1) (10 ml). Después de completar la adición, se agitó la mezcla y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de completar la reacción, la solución de reacción se separó mediante cromatografía en columna para obtener 10,0 mg del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 4,3 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=233,08.

[1566] Intermedio 145

[1567] (5-etoxi-1,6-naftalen-2-il)metanol

[1570]

[1571] Se disolvió 5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1,0 mmol) en oxicloruro de fósforo (3,0 ml) y la temperatura del sistema se elevó a 80 °C, después se agitó la mezcla y se hizo reaccionar durante 4 horas. Después de completar la reacción, se destiló el exceso de oxicloruro de fósforo del sistema. Después se añadió etanol (20,0 ml) al residuo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, se destiló el exceso de etanol del sistema a presión reducida. Se añadió agua (20 ml) al sistema, seguido de la extracción con acetato de etilo (40 ml*2 veces); se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (30 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener 200 mg de producto bruto. Se disolvieron 170 mg del producto bruto y borohidruro de sodio (140 mg, 3,68 mmol) en una solución mixta de tetrahidrofurano y metanol (tetrahidrofurano:metanol = 4: 1) (10 ml). Después de completar la adición, se agitó la mezcla y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2,0 horas. Después de completar la reacción, la solución de reacción se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener 147,0 mg del compuesto base con un rendimiento del 98,3 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=205,11.

[1572] Intermedio 146

[1573] 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo

[1576]

[1578] Se añadió 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-4(3H)-carboxilato deterc-butilo (2,32 g, 7,36 mmol) a metanol anhidro (50 ml). Se añadieron secuencialmente al mismo trietilamina (2,23 g, 22,08 mmol) y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (0,54 g, 0,74 mmol). El monóxido de carbono se bombeó y se ventiló a una presión interna de 6,0 MPa, y se calentó la mezcla hasta los 120 °C y se hizo reaccionar durante la noche. Se añadió agua y diclorometano a la solución de reacción, y se separaron las fases. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto base (0,87 g, 61 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 7,26-7,24 (m, 2H), 7,02 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,17 (t,J= 4 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,42-3,40 (m, 2H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=195

[1579] Intermedio 147

[1580] 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxilato de metilo

[1583]

[1585] Se añadió 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo (194 mg, 1,0 mmol) a N,N-dimetilformamida (3 ml) y se inició la agitación. Se añadieron secuencialmente carbonato de cesio (488 mg, 1,5 mmol) y yoduro de metilo (142 mg, 1,0 mmol) a la solución de reacción. Bajo la protección de nitrógeno, se calentó la reacción hasta los 40 °C y se llevó a cabo durante la noche. La solución de reacción se inactivó añadiendo agua y se extrajo con acetato de etilo; se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para obtener el compuesto base como un sólido amarillo (42 mg, 20 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=209.

[1586] Intermedio 148

[1587] 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-il-metanol

[1590]

[1592] A 0 °C, se añadieron secuencialmente 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carboxilato de metilo (71 mg, 0,34 mmol) e hidruro de litio y aluminio (38,8 mg, 1,02 mmol) a tetrahidrofurano (2 ml). Se llevó a cabo la reacción durante 2 horas. Se añadió agua a solución de reacción para inactivar la reacción, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100:1-80:1) para obtener el compuesto base como un aceite amarillo (53 mg, 86,9 %) como producto. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 6,89 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,39 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,25-4,23 (m, 2H), 3,65-3,64 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,15 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 181.

[1593] Intermedio 149

[1594] (6-((3-metilpiridin-3-il)metoxi)piridazin-3-il)metanol

[1597]

[1599] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,90 mmol) y (3-metilpiridin-3-il)metanol (3 g, 29 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y se añadió carbonato de cesio (1,9 g, 5,8 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (20 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener 250 mg de un aceite incoloro. El aceite incoloro se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml); se añadió a la misma borohidruro de sodio (119 mg, 3,15 mmol), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (120 mg, un rendimiento de dos etapas del 20 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=211.

[1600] Intermedio 150

[1601] 6-(bromometil)piridazina-3-carboxilato de etilo

[1604]

[1606] Se añadieron secuencialmente 6-metilpiridazin-3-carboxilato de etilo (460 mg, 2,8 mmol), NBS (605 mg, 3,4 mmol) y AIBN (49 mg, 0,3 mmol) a DMF (6 ml), y se calentó la mezcla hasta los 80 °C y se agitó durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó tres veces con agua y se lavó una vez con salmuera saturada. Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener un producto bruto, y el producto bruto se separó mediante cromatografía en capa fina para obtener el compuesto base (400 mg, 58 %) como un sólido de color marrón rojizo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=245/247.

[1607] Intermedio 151

[1608] Ácido 6-(metoximetil)piridazin-3-carboxílico

[1611]

[1613] Se disolvieron 6-(bromometil)piridazina-3-carboxilato de etilo (400 mg, 1,6 mmol) y una solución de metanol 1,8 M de metóxido de sodio (3,5 ml, 6,4 mmol) en metanol (3,5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se acidificó a un pH = 5 a 6, y se añadió diclorometano (35 ml) para su dilución, después se filtró la mezcla con diatomita y se concentró el filtrado para obtener el compuesto base (340 mg, producto bruto) como un aceite de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=169.

[1614] Intermedio 152

[1615] 6-(metoximetil)piridazina-3-carboxilato de metilo

[1618]

[1620] Se añadieron secuencialmente ácido 6-(metoximetil)piridazin-3-carboxílico (340 mg, producto bruto), cloruro de oxalilo (432 mg, 3,4 mmol) y una cantidad catalítica de DMF a diclorometano (5 ml), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió metanol (5 ml) a la misma y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio saturado (40 ml), se extrajo tres veces con diclorometano y la fase orgánica combinada se lavó una vez con salmuera saturada. Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener un producto bruto, y el producto bruto se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto base (153 mg, un rendimiento de dos etapas del 51 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=183.

[1621] Intermedio 153

[1622] (6-(metoximetil)piridazin-3-il)metanol

[1625]

[1627] Se disolvió 6-(metoximetil)piridazina-3-carboxilato de metilo (150 mg, 0,82 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y metanol (2 ml), después se añadió borohidruro de sodio (240 mg, 6,3 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la solución de reacción a través de diatomita, se concentró el filtrado y se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el compuesto base (95 mg, 75 %) como un aceite amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=155.

[1628] Intermedio 154

[1629] (6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridazin-3-il)metanol

[1632]

[1634] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,90 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-ol (1,48 g, 14,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml), y se añadió carbonato de cesio (1,9 g, 5,8 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (30 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener 180 mg de un aceite incoloro. El aceite incoloro se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml), después se añadió borohidruro de sodio (86 mg, 2,27 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (134 mg, 84 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=211.

[1635] Intermedio 155

[1636] (6-(oxetan-3-iloxi)piridazin-3-il)metanol

[1639]

[1641] Se añadieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (2,9 g, 16,8 mmol), oxetan-3-ol (2,5 g, 33,7 mmol) y carbonato de cesio (17,2 g, 52,8 mmol) a acetonitrilo (80 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió diclorometano a la solución de reacción (200 ml), se agitó durante 0,5 horas y después se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para obtener 5,0 g de un producto bruto de éster. Se añadieron 3,5 g del producto bruto de éster y borohidruro de sodio (1,9 g, 50,0 mmol) a metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (80 ml), después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la solución de reacción y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 3,5 g de un producto bruto del compuesto base como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=183,1

[1642] Intermedio 156

[1643] (6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)piridazin-3-il)metanol

[1646]

[1647] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,90 mmol) y tetrahidrofuran-3-ol (1,3 g, 14,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml), y se añadió carbonato de cesio (1,9 g, 5,8 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (30 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener 130 mg del compuesto como un aceite incoloro. El compuesto se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (5 ml), después se añadió borohidruro de sodio (50 mg, 1,28 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (83 mg, un rendimiento de dos etapas del 15,6 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=197.

[1648] Intermedio 157

[1649] 6-cloro-3-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina y 3-cloro-6-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina

[1652]

[1654] Se disolvieron 3,6-dicloro-4-metilpiridazina (3 g, 18,4 mmol) y 3-metoxipropan-1-ol (1,82 g, 20,24 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió hidruro de sodio al 60 % (736 mg, 18,4 mmol) al mismo a 0 °C, y después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para obtener una mezcla (2,4 g, 61 %) de 6-cloro-3-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina y 3-cloro-6-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 7,20 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,59-4,53 (m, 4H), 3,57-3,52 (m, 4H), 3,35 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,12-2,06 (m, 4H).

[1655] Intermedio 158

[1656] 6-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina-3-carboxilato de metilo y 6-(3-metoxipropoxi)-5-metilpiridazina-3-carboxilato de metilo

[1659]

[1661] Se disolvió una mezcla de 6-cloro-3-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina y 3-cloro-6-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina (2,4 g, 11,11 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (813 mg, 1,11 mmol) y trietilamina (3,36 g, 33,33 mmol) en metanol (24 ml) y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a 80 °C en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa. La solución de reacción se concentró directamente y parte del residuo se sometió a cromatografía en capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 3: 1) dos veces y (éter de petróleo:acetato de etilo = 2,5): 1) dos veces para obtener 6-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina-3-carboxilato de metilo (140 mg) como un aceite amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 6,81 (s, 1H), 4,68-4,65 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,56-3,53 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,12-2,09 (m, 2H). 6-(3-metoxipropoxi)-5-metilpiridazina-3-carboxilato de metilo (85 mg) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 7,89 (s, 1H), 4,73-4,69 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,15-2,12 (m, 2H).

[1662] Intermedio 159

[1663] (6-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazin-3-il)metanol

[1666]

[1668] Se disolvió 6-(3-metoxipropoxi)-4-metilpiridazina-3-carboxilato de metilo (140 mg, 0,58 mmol) en metanol (2 ml), después se añadió borohidruro de sodio (44,3 mg, 1,167 mmol) al mismo a 0 °C, y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se inactivó añadiendo 0,5 ml de agua, se concentró, después se disolvió en diclorometano, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 50: 1) para obtener el compuesto base (90 mg, un rendimiento del 73 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=213.

[1669] Intermedio 160

[1670] (6-(3-metoxipropoxi)-5-metilpiridazin-3-il)metanol

[1673]

[1675] La operación experimental fue la misma que la anterior, partiendo de la materia prima 6-(3-metoxipropoxi)-5-metilpiridazina-3-carboxilato de metilo (85 mg, 0,35 mmol) para obtener (6-(3-metoxipropoxi)-5-metilpiridazina-3-il)metanol (56 mg, 75,6 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=213.

[1676] Intermedio 161

[1677] (5-(oxetan-3-iloxi)pirazin-2-il)metanol

[1680]

[1682] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (600 mg, 3,49 mmol) y oxetan-3-ol (774 mg, 10,46 mmol) en acetonitrilo (50 ml), y se añadió carbonato de cesio (2,27 g, 6,98 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (30 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener 220 mg del compuesto como un aceite incoloro. El compuesto se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (5 ml), después se añadió borohidruro de sodio (108 mg, 2,86 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (85 mg, un rendimiento de dos etapas del 14,7 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=183.

[1683] Intermedio 162

[1684] (6-((2-metoxietil)amino)piridazin-3-il)metanol

[1687]

[1689] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,9 mmol) y 2-metoxietilamina (2,15 g, 29 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y se añadió carbonato de cesio (1,9 g, 5,8 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (20 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener 230 mg de un producto bruto como un aceite incoloro. El compuesto se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml), después se añadió borohidruro de sodio (207 mg, 5,45 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (40 mg, 20 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=184. Intermedio 163

[1690] (6-((1-metoxiprop-2-il)oxi)piridazin-3-il)metanol

[1693]

[1695] Este compuesto se preparó del mismo modo que elintermedio 154utilizando 1-metoxipropan-2-ol (607 mg, 6,7 mmol) para obtener un producto bruto del compuesto base (80 mg, 46 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=199.

[1696] Intermedio 164

[1697] (6-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)piridazin-3-il)metanol

[1700]

[1702] Este compuesto se preparó del mismo modo que elintermedio 154utilizando 3-tetrahidrofuranmetanol (704 mg, 7,0 mmol) para obtener un producto bruto del compuesto base (180 mg, 34 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=211.

[1703] Intermedio 165 (6-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)piridazin-3-il)metanol

[1706]

[1708] Este compuesto se preparó del mismo modo que elintermedio 154utilizando alcohol tetrahidrofurfurílico (704 mg, 7,0 mmol) para obtener un producto bruto del compuesto base (150 mg, 29 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=211.

[1709] Intermedio 166 (6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)piridazin-3-il)metanol

[1712]

[1714] Este compuesto se preparó del mismo modo que elintermedio 154utilizando 1-(2-hidroxietil)-4-metilpiperazina (1 g, 6,94 mmol) para obtener el compuesto base (34 mg, 2 %) como un aceite. LC-MS: m/z [M+H]<+>=253,16.

[1715] Intermedio 167

[1716] (6-(2-morfolinoetoxi)piridazin-3-il)metanol

[1719]

[1721] Este compuesto se preparó del mismo modo que elintermedio 154utilizandoN-(2-hidroxietil)morfolina (150 mg, 1,14 mmol) para obtener el compuesto base (34 mg, 12,2 %) como un aceite. LC-MS: m/z [M+H]<+>=239,13.

[1722] Intermedio 168 (6-((2-metoxietoxi)metil)piridazin-3-il)metanol

[1725]

[1727] Este compuesto se preparó del mismo modo que elintermedio 153utilizando 6-(bromometil)piridazina-3-carboxilato de etilo (100 mg, 0,41 mmol) y éter monometílico de etilenglicol (62 mg, 0,82 mmol) para obtener el compuesto base (10 mg, 71 %) como un aceite de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=199.

[1728] Intermedio 169 (6-(3-etoxipropoxi)piridazin-3-il)metanol

[1731]

[1733] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,9 mmol) y 3-etoxipropan-1-ol (907 mg, 8,72 mmol) en acetonitrilo (20 ml), y se añadió carbonato de cesio (1,9 g, 5,8 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 15 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con diclorometano (20 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron y se concentraron para obtener 300 mg de un aceite amarillo. El aceite amarillo se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (5 ml), después se añadió borohidruro de sodio (98 mg, 2,60 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener 170 mg del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento de dos etapas del 27,7 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=213.

[1735] Intermedio 170 (6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)metanol

[1738]

[1741] Se disolvieron 6-(hidroximetil)nicotinato de metilo (2,0 g, 11,98 mmol) y TBSCl (2,2 g, 14,37 mmol) en diclorometano (50 ml) y se añadió imidazol (2,44 g, 35,94 mmol) al mismo a 0 °C, después se hizo reaccionar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para obtener un líquido incoloro (3,5 g, producto bruto). El líquido incoloro se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio (455 mg, 11,98 mmol) al mismo a 0 °C, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron secuencialmente 0,5 ml de agua, 0,5 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15 % y 1,5 ml de agua a la solución de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 minutos, se filtró a presión reducida. Se concentró un licor madre para obtener el compuesto base (3 g, producto bruto) como un aceite de color amarillo claro, que se usó directamente en la siguiente etapa. LC-MS: [M+H]<+>=254.

[1743] Intermedio 171 (5-(azetidin-1-ilmetil)piridin-2-il)metanol

[1746]

[1749] Se disolvieron 6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)metanol (0,5 g, 1,98 mmol) y trietilamina (1 g, 10 mmol) en dietilamina (20 ml), y se añadió a la misma MsCl (338 mg, 2,96 mmol) gota a gota a 0 °C, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas; se añadió después acetidina (339 mg, 5,94 mmol) a la misma, y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un compuesto (0,5 g, producto bruto) como un aceite amarillo pálido. Se disolvió el compuesto en diclorometano (30 ml) y se añadió al mismo fluoruro de tetrabutilamonio (893 mg, 3,42 mmol), y se hizo reaccionar la mezcla a 50 °C durante 5 horas. La solución de reacción se sometió a cromatografía en columna para obtener el compuesto base (0,53 g, producto bruto) como un aceite incoloro. LC-MS: [M+H]<+>=179.

[1751] Intermedio 172 (5-((3-metilpiridin-3-il)metoxi)piridin-2-il)metanol

[1754]

[1757] Se disolvieron 5-fluoropiridina-2-carbaldehído (500 mg, 4 mmol) y (3-metilpiridin-3-il)metanol (1,12 g, 12 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se añadió carbonato de cesio (2,6 g, 8 mmol) a la misma, después se hizo reaccionar la mezcla a 100 °C durante 2 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (20 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener un aceite incoloro. El aceite incoloro se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml), después se añadió borohidruro de sodio (200 mg, 5,31 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (120 mg, 54,2 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=210.

[1759] Intermedio 173 (6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridazin-3-il)metanol

[1760]

[1762] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,90 mmol) y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (1,01 g, 8,72 mmol) en acetonitrilo (20 ml), y se añadió carbonato de cesio (1,89 g, 5,8 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (30 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener un aceite amarillo. El aceite amarillo se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml), después se añadió borohidruro de sodio (140 mg, 3,69 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (97 mg, un rendimiento de dos etapas del 19 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=225.

[1763] Intermedio 174 (4-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-il)metanol

[1766]

[1768] Se disolvieron 4-cloropicolinato de metilo (380 mg, 2,25 mmol) y oxetan-3-ol (170 mg, 2,25 mmol) en acetonitrilo (5 ml), y se añadió carbonato de cesio (1,461 g, 4,50 mmol) al mismo, y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para obtener un compuesto como un líquido incoloro. El líquido incoloro se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se añadió hidruro de litio y aluminio (114 mg, 3,0 mmol) al mismo a 0 °C, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron secuencialmente 0,1 ml de agua, 0,1 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15 % y 0,3 ml de agua a la solución de reacción. Se agitó la mezcla durante 5 minutos, se filtró a presión reducida. Se concentró un licor madre, se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener el compuesto base (40 mg, 25 %) como un aceite de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=182.

[1769] Intermedio 175 (5-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)piridin-2-il)metanol

[1772]

[1774] Se añadieron secuencialmente 5-fluoropiridina-2-carbaldehído (380 mg, 3,1 mmol), 3-tetrahidrofuranmetanol (634 mg, 6,3 mmol) y carbonato de cesio (4,0 g, 12,6 mmol) a 30 ml de DMF, y se calentó la mezcla hasta los 100 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua, se extrajo con acetato de etilo, y se concentró la fase orgánica, y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 30/1). Se obtuvo un aceite amarillo, que se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 1 ml de metanol y borohidruro de sodio (72 mg, 1,9 mmol) al mismo y, después de agitar durante 15 minutos, se añadió borohidruro de sodio (72 mg, 1,9 mmol) adicional al mismo. Se añadieron 5 ml de metanol para inactivar, después se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 15/1) para obtener el compuesto base (110 mg, un rendimiento del 57 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 210.

[1775] Intermedio 176 (5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)piridin-2-il)metanol

[1778]

[1780] Se añadieron secuencialmente 5-fluoropiridina-2-carbaldehído (330 mg, 2,6 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-ol (809 mg, 7,9 mmol) y carbonato de cesio (1,7 g, 5,2 mmol) a DMF (15 ml), y se calentó la mezcla hasta los 100 °C y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó tres veces con agua y se lavó una vez con salmuera saturada. Se secó la fase orgánica y se concentró para obtener un compuesto bruto, que se disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (1 ml). Se añadió al mismo borohidruro de sodio (86 mg, 2,3 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa para obtener el compuesto base (133 mg, un rendimiento de dos etapas del 24 %) como un aceite de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=210.

[1781] Intermedio 177 (5-(oxetan-3-iloxi)piridin-2-il)metanol

[1784]

[1786] Se disolvieron 6-fluoropiridina-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,94 mmol) y oxetan-3-ol (430 g, 5,8 mmol) en acetonitrilo (30 ml), y se añadió carbonato de cesio (1,26 g, 3,88 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (30 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener un aceite amarillo. El aceite amarillo se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml), después se añadió borohidruro de sodio (43 mg, 1,15 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a 50 °C durante 16 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (61 mg, un rendimiento de dos etapas del 17,5 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=182.

[1787] Intermedio 178 (2-etilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)metanol

[1790]

[1792] Se añadieron 6-aminopiridazina-3-carboxilato de metilo (153 mg, 1,0 mmol) y 1-bromobutan-2-ona (222 mg, 1,2 mmol) a DMF (10 ml), y se calentó el sistema hasta los 90 °C y se agitó durante 4 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, después se añadieron diclorometano (50 ml) y agua (40 ml) para la extracción. La fase orgánica se sometió a cromatografía en capa fina (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener un compuesto sólido, y el compuesto sólido se añadió a una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (2,5 ml). Se añadió al mismo borohidruro de sodio (55,4 mg, 1,46 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la solución de reacción y se separó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (50,0 mg, un rendimiento de dos etapas del 28 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=178,1.

[1793] Intermedio 179 (5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)pirazin-2-il)metanol

[1796]

[1798] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (400 mg, 2,33 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-ol (711 mg, 6,98 mmol) en acetonitrilo (30 ml), y se añadió carbonato de cesio (1,5 g, 4,66 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron 25 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (30 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante columna cromatográfica para obtener un aceite amarillo. El aceite amarillo se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (5 ml) y metanol (5 ml), después se añadió borohidruro de sodio (60 mg, 1,56 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a 50 °C durante 24 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (60 mg, un rendimiento de dos etapas del 12,2 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=211.

[1799] Intermedio 180 (5-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)pirazin-2-il)metanol

[1802]

[1804] Se añadieron secuencialmente 5-cloropirazina-2-carboxilato de metilo (600 mg, 3,5 mmol), alcohol tetrahidrosacárido (711 mg, 7,0 mmol) y carbonato de cesio (4,5 g, 13,9 mmol) a 20 ml de acetonitrilo, y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 30 ml de agua para disolver el carbonato de cesio y se retiró el disolvente orgánico. Se precipitó una gran cantidad de sólido y el sólido se filtró y se secó para obtener el compuesto base (600 mg) como un sólido amarillo. Se tomaron 300 mg del compuesto base y se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 1 ml de metanol y borohidruro de sodio (48 mg, 2,6 mmol) al mismo y, después de agitar durante 15 minutos, se añadió borohidruro de sodio (48 mg, 2,6 mmol) adicional al mismo. Se añadieron 5 ml de metanol a la misma para inactivar, después se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 15/1) para obtener el compuesto base (180 mg, un rendimiento de dos etapas del 49 %) como un aceite incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 211.

[1805] Intermedio 181 (6-((2-oxaspiro[3,3]hept-6-il)oxi)piridazin-3-il)metanol

[1808]

[1810] Se disolvieron 6-cloropiridazina-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,74 mmol) y 2-oxaspiro[3,3]heptan-6-ol (200 mg, 1,74 mmol) en acetonitrilo (10 ml), y se añadió carbonato de cesio (1,13 g, 3,48 mmol) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 20 ml de agua a la solución de reacción, y se extrajo la solución de reacción con acetato de etilo (20 ml*3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron, se concentraron y se separaron mediante cromatografía en columna para obtener un producto bruto como un aceite amarillo. El producto bruto se disolvió en una solución mixta de tetrahidrofurano (10 ml) y metanol (10 ml), después se añadió borohidruro de sodio (96 mg, 2,52 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se separó y se purificó mediante columna cromatográfica para obtener el compuesto base (48 mg, un rendimiento de dos etapas del 13 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=223.

[1811] Intermedio 1823-cloro-5-(oxetan-3-iloxi) piridazina

[1814]

[1816] Se disolvió 3-oxetanol, CAS: 7748-36-9 (550 mg, 6,7 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano, después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C. Se añadió hidruro de sodio (295 mg, 7 mmol) a la misma y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Se añadió 3,5-dicloropiridazina, CAS: 1837-55-4 (1 g, 6,7 mmol) a la misma, y se elevó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener un producto bruto del compuesto base (800 mg, 64 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 187.

[1817] Intermedio 1835-(oxetan-3-iloxi)piridazina-3-carbonitrilo

[1820]

[1822] Se añadieron secuencialmente 3-cloro-5-(oxetan-3-iloxi)piridazina (700 mg, 3,8 mmol), cianuro de zinc (308 mg, 2,6 mmol), Pd<2>(dba)<3>(103 mg, 0,11 mmol) y DPPF (125 g, 0,22 mmol) a 20 ml de DMF, y se calentó la mezcla a reflujo durante la noche bajo la protección de argón. Se concentró la solución de reacción y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 100:1) para obtener el compuesto base (1,5 g, 100 %) como un sólido negro. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 178.

[1823] Intermedio 1845-(oxetan-3-iloxi)piridazina-3-carboxilato de oxetan-3-ilo

[1826]

[1828] Se disolvió 5-(oxetan-3-iloxi)piridazina-3-carbonitrilo (600 mg, 3,4 mmol) en 5 ml de 3-oxetanol, y se añadió carbonato de cesio (1 g, 10 mmol) al mismo y, a continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (150 mg, 22 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 253.

[1829] Intermedio 185 (5-(oxetan-3-iloxi)piridazin-3-il)metanol

[1832]

[1834] Se disolvió 5-(oxetan-3-iloxi)piridazina-3-carboxilato de oxetan-3-ilo (150 mg, 0,7 mol) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se añadió 1 ml de metanol al mismo y se añadió borohidruro de sodio (54 mg, 1,4 mmol) al mismo, después se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadieron 10 ml de metanol para inactivar y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el compuesto base (30 mg, 24 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 183.

[1835] Intermedio 1866-etil-2-(hidroximetil)-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[1838]

[1840] Se disolvieron 5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo (150 mg, 0,735 mmol), hidruro de sodio (60 %) (45 mg, 1,1 mmol) y yodoetano (1,15 g, 7,35 mmol) en DMF (6,0 ml). Después de completar la adición, se agitó la mezcla y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, se añadió agua (20 ml) al sistema de reacción y, a continuación, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (40 ml*2 veces); se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (30 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica, se concentró y se disolvió con borohidruro de sodio (130 mg, 3,5 mmol) en una solución mixta de tetrahidrofurano y metanol (tetrahidrofurano:metanol = 4:1) (10 ml). Después de completar la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de completar la reacción, la solución de reacción se separó mediante columna cromatográfica para obtener 53 mg de un compuesto estándar con un rendimiento del 40,2 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=205,12.

[1841] Intermedio 187

[1844]

[1846] Partiendo de las materias primas de 5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,49 mmol) y éter metílico de 3-bromopropilo (380 mg, 2,48 mmol), la operación experimental fue la misma que la delintermedio 133para obtener 40 mg del compuesto base, LC-MS: m/z [M+H]<+>=249.

[1847] Intermedio 188 (5-(2-metoxietoxi)piridin-2-il)metanol

[1850]

[1852] Se disolvieron 5-hidroxipicolinato de metilo (1 g, 6,54 mmol) y 2-metoxietanol (1 g, 13,16 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), después se añadieron trifenilfosfina (5,14 g, 19,62 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (3,96 g, 19,62 mmol) al mismo y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se mezcló con gel de sílice y se purificó mediante columna cromatográfica. El filtrado se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener un compuesto sólido, que se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml), y después se añadió borohidruro de sodio (180 mg, 4,74 mmol) para que reaccionara a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se añadió a metanol para inactivar y se separó mediante columna cromatográfica para obtener 180 mg del compuesto base con un rendimiento de dos etapas del 15 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=184.

[1853] Intermedio 1872-(hidroximetil)-6-(2-metoxietil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[1854]

[1856] Se disolvió (6-(2-metoxietil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metanol (800 mg, 3,6 mmol) en THF/H<2>O (2,5/1, 35 ml). Se añadieron secuencialmente bicarbonato de sodio (3,027 g, 36 mmol) y yodo (6,685 g, 27 mmol) al mismo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (diclorometano:metanol = 20:1) mostró una reacción completa de las materias primas. La mezcla se neutralizó con tiosulfato de sodio hasta que el color se desvaneció, se extrajo con diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 85 mg del compuesto base como un aceite incoloro con un rendimiento del 10 %. LC-MS: [M+H]<+>=237.

[1857] Intermedio 188 [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina

[1860]

[1862] Se añadió piridina-2-carbaldehído (2,0 g, 18,7 mmol) a metanol, después se añadió hidrazida de p-toluenosulfonilo (3,48 g, 18,7 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta 0 °C, se filtró y la torta filtrada se lavó con una pequeña cantidad de metanol. El sólido se secó para obtener un producto sólido, que se añadió a morfolina (30 ml), y se agitó la mezcla y se hizo reaccionar a 100 °C durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener un aceite amarillo (900 mg, un rendimiento de dos etapas del 40 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=120.

[1863] Intermedio 189 [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-7-metanol

[1866]

[1868] Se añadió diisopropilamina (383 mg, 3,78 mmol) a tetrahidrofurano (5 ml), se enfrió la mezcla hasta los -78 °C y se añadió n-butillitio (1,2 ml, 3,02 mmol) gota a gota a la misma, y se hizo reaccionar la mezcla a 0 °C durante 20 minutos y después se enfrió hasta los -78 °C. Se añadió gota a gota a la misma una solución de [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina (300 mg, 2,52 mmol) en tetrahidrofurano, y se agitó la mezcla a -78 °C durante 20 minutos, y después se añadió DMF (0,5 ml) a la misma, y se agitó la mezcla durante 20 minutos. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener un producto (230 mg, 62 %). El producto se añadió a metanol (5 ml), y después se añadió borohidruro de sodio (119 mg, 3,13 mmol) al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base (120 mg, 52 %). RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,27 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 5,92-5,89 (m, 1H), 5,06-5,05 (m, 2H).

[1869] Intermedio 190 (3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol

[1872]

[1874] Las materias primas de 5-cloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (200 mg, 1,2 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (88 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (364 mg, 3,6 mmol) se añadieron secuencialmente a metanol (5 ml). Después, se hizo reaccionar la mezcla durante la noche en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa a 120 °C. Se concentró la solución de reacción y se separó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido rojo (180 mg). Se añadieron secuencialmente el sólido rojo y el hidruro de litio y aluminio (107 mg, 2,82 mmol) a tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C. Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió agua a solución de reacción para inactivar la reacción, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido amarillo (100 mg, 65,3 %) como producto. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,06-8,01 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=164.

[1875] Intermedio 191 (6-ciclopropilpiridin-2-il)metanol

[1876]

[1878] El compuesto (6-ciclopropilpicolinato de metilo) (1,81 g, 10,2 mmol) se disolvió en 20 ml de metanol y se enfrió la mezcla hasta los 0 a 5 °C en un baño de hielo bajo la protección de nitrógeno. Se añadió lentamente borohidruro de sodio (1,15 g, 30,6 mmol) a la solución de reacción y, después de la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió 1,0 ml de agua a la solución de reacción, se agitó durante 1 hora, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener un aceite incoloro (1,10 g, 72 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

): δ 7,631-7,593 (m, 1H), 7,203-7,184 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,104-7,084 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,284-5,256 (m, 1H), 4,464-4,450 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,060-2,028 (m, 1H), 0,916-0,862 (m, 4 H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=150.

[1879] Intermedio 1923-cianopiridin-1,6-dicarboxilato de dimetilo

[1882]

[1884] Las materias primas de 2,6-dicloronicotinonitrilo (17,0 g, 98,7 mmol), cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (7,2 g, 9,87 mmol) y trietilamina (29,9 g, 296,1 mmol) se añadieron secuencialmente a metanol (150 ml). Después, se llevó a cabo la reacción durante la noche en una atmósfera de monóxido de carbono de 5 MPa a 80 °C. La reacción se combinó con N0036-78 para el tratamiento. Se filtró la solución de reacción a presión reducida, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 300:1) para obtener un sólido blanco (2,16 g, 10,0 %) como producto. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,39 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,33 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,07 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=221.

[1885] Intermedio 1936-terc-butil-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-2,6(7H)-dicarboxilato

[1888]

[1890] Se añadieron secuencialmente las materias primas de 3-cianopiridin-1,6-dicarboxilato de dimetilo (2,5 g, 11,4 mmol) y níquel Raney (1,4 g, 22,8 mmol) a metanol (300 ml). Después, se llevó a cabo la reacción en una atmósfera de hidrógeno de 50 psi a 40 °C durante 8 horas. Se concentró la solución de reacción para obtener un sólido gris, y se añadieron secuencialmente el sólido gris y 4-dimetilaminopiridina (124 mg, 1,02 mmol) a diclorometano (10 ml). Después, se añadió la materia prima dicarbonato de di-terc-butilo (2,2 g, 10,2 mmol) a la misma y se llevó a cabo la reacción a 50 °C durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción y se separó mediante cromatografía en columna para obtener un sólido marrón rojizo (1,25 g, 63,0 %) como producto. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 8,36 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=293.

[1891] Intermedio 1947-hidroxi-2-(hidroximetil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-6(7H)-carboxilato deterc-butilo

[1894]

[1896] A 0 °C, se añadió la materia prima 6-terc-butil-2-metil-7-oxo-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-2,6(7H)-dicarboxilato (900 mg, 3,1 mmol) a tetrahidrofurano (10 ml). A continuación, bajo la protección de nitrógeno, la materia prima hidruro de diisobutilaluminio (disuelto en tetrahidrofurano, 6,2 ml, 6,2 mmol, 1 M) se añadió gota a gota a la solución. Después de 2 horas de reacción, se añadió a la misma la materia prima hidruro de diisobutilaluminio (6,2 ml, 6,2 mmol, 1 M) adicional. Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (10 ml) gota a gota a la solución de reacción para inactivar el exceso de hidruro de diisobutilaluminio, y se filtró la mezcla y se concentró, y se separó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (320 mg, 37,6 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,68-4,61 (m, 2H), 3,70 (s, 1H), 1,59 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=267.

[1897] Intermedio 1952-(hidroximetil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-6(7H)-carboxilato deterc-butilo

[1898]

[1900] Se añadieron secuencialmente las materias primas 7-hidroxi-2-(hidroximetil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-6(7H)-carboxilato deterc-butilo (320 mg, 1,2 mmol) y cianoborohidruro de sodio (83,2 mg, 1,32 mmol) a ácido acético (5 ml). Se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El ácido acético se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria a baja temperatura, y el residuo se disolvió con diclorometano/metanol = 10:1. El pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente 9 con una solución de carbonato de sodio saturado y se extrajo la mezcla con diclorometano/metanol = 10:1. Se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (190 mg, 63,3 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>): δ 7,60-7,53 (m, 1H), 7,15 (d,J =8,0 Hz, 1H), 4,78-4,77 (m, 2H), 4,71-4,67 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=251.

[1901] Intermedio 196 (6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol

[1904]

[1906] Se disolvió 2-(hidroximetil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridina-6(7H)-carboxilato deterc-butilo (300 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (2 ml), y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) al mismo, después se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se concentró directamente, se disolvió en metanol, se añadió resina iónica y se agitó durante 30 minutos, se filtró y se concentró para obtener el compuesto base (180 mg, producto bruto) como un sólido marrón. LC-MS: m/z [M+H]<+>=151.

[1907] Intermedio 197 (6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol

[1910]

[1912] Se disolvió (6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol (150 mg, 1 mmol, producto bruto) en diclorometano (3 ml), y se añadió gota a gota al mismo 1 gota de ácido acético, y después se añadió al mismo una solución acuosa de formaldehído (0,5 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos; Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg, 3 mmol) a la misma y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción, se disolvió en metanol, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (80 mg, 30 %) como un aceite marrón. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>y CD<3>OD) δ 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,01-3,99 (m, 4H), 2,66 (s, 3H).

[1913] Intermedio 198 (5-(2-metoxietoxi)-1,6-naftiridin-2-il)metanol

[1916]

[1918] Se disolvió 5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridina-2-carboxilato de metilo (200 mg, 1,0 mmol) en oxicloruro de fósforo (3,0 ml) y la temperatura del sistema se elevó a 80 °C, y se agitó la mezcla y se hizo reaccionar durante 4 horas. Después de completar la reacción, el sistema se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió éter monometílico de etilenglicol (30,0 ml) al sistema y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después de completar la reacción, el pH del sistema de reacción se ajustó a 8-9 con una solución de bicarbonato de sodio saturado. Se añadió agua (20 ml) al sistema de reacción, seguido de la extracción con acetato de etilo (40 ml*2 veces); se combinaron las fases orgánicas y después se lavaron con salmuera saturada (30 ml*1 vez). Se secó la fase orgánica, se concentró y se disolvió con borohidruro de sodio (433 mg, 11,4 mmol) en una solución mixta de tetrahidrofurano y metanol (tetrahidrofurano:metanol = 4:1) (20 ml). Después de completar la adición, se agitó la mezcla y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2,0 horas. Después de completar la reacción, la solución de reacción se separó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (105,0 mg, 19,6 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=235,10.

[1919] Intermedio 1992-(2-(hidroximetil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-2-metilpropanoato de etilo

[1920]

[1922] Se disolvieron (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol (1 g, 6,1 mmol), 2-bromoisobutirato de etilo (CAS: 600-00-0 2 g, 12 mmol) y carbonato de potasio (2,5 g, 218 mmol) en 10 ml de acetonitrilo, después se calentó la mezcla hasta los 80 °C y se agitó durante la noche. Se filtró el sólido, después la solución de reacción se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (1 g, 59 %) como un líquido incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=279.

[1923] Intermedio 2002-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-2-metilpropanoato de etilo

[1926]

[1928] Se disolvieron 2-(2-(hidroximetil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-2-metilpropanoato de etilo (1 g, 4 mmol) e imidazol (900 mg, 6 mmol) en 10 ml de diclorometano, después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C. Se añadió al mismo TBSCl (1 g, 15 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró el sólido, después la solución de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 30: 1) para obtener el compuesto base (400 mg, 28 %) como un líquido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=393.

[1929] Intermedio 2012-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-2-metilpropan-1-ol

[1932]

[1934] Se disolvió 2-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-2-metilpropanoato de etilo (400 mg, 1 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C, se añadió hidruro de litio y aluminio (80 mg, 2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sulfato de sodio decahidratado para inactivar. Se filtró el sólido y la solución de reacción se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (300 mg, 90 %) como un líquido incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=351.

[1935] Intermedio 2022-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina

[1938]

[1940] Se disolvió 2-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-2-metilpropan-1-ol (300 mg, 0,8 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, después se enfrió la mezcla hasta los 0 °C, se añadió hidruro de litio y sodio (40 mg, 1 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió al mismo 0,5 ml de yodometano y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró el sólido, la solución de reacción se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (300 mg, 100 %) como un líquido incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=365.

[1941] Intermedio 203 (6-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol

[1944]

[1946] Se disolvió 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina (300 mg, 0,8 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano, después se añadió a la misma una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (5 ml) en tetrahidrofurano 1 M y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la solución de reacción y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (200 mg, 95 %) como un líquido incoloro. LC-MS: m/z [M+H]<+>=251.

[1947] Intermedio 204 (6-(5-metilisoxazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol

[1950]

[1952] Se calentaron 3-bromo-5-metilisotiazol (CAS: 25741-97-3, 330 mg, 2 mmol) y trifluorometanosulfonato de metilo (1 ml) hasta los 80 °C, y se agitó la mezcla durante 1 hora, se enfrió, se concentró y se disolvió en metanol, se añadió (5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metanol (330 mg, 2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución de reacción se concentró, después se añadió DMF a la misma para disolverla, y se añadió trifenilfosfina (500 mg, 2 mmol) a la misma, después se calentó la mezcla hasta los 120 °C durante la noche bajo la protección de argón. Se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con diclorometano, se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1, después acetato de etilo) para obtener el compuesto base (100 mg, 20 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=246.

[1953] Intermedio 205 3-(2-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[1956]

[1958] Se disolvieron 3-(7-metoxi-6-(((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftopiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (300 mg, 0,7 mmol) y 1-(terc-butoxicarbonil)-3-azetidinona (CAS: 398489-26-4, 171 mg, 1 mmol) en 10 ml de metanol, después, se añadió cianoborohidruro de sodio (200 mg, 3 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con diclorometano, se separó, se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (300 mg, 78 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=549.

[1959] Intermedio 206 clorhidrato de 3-(6-((6-(azetidin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina-2-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[1962]

[1964] Se disolvió 3-(2-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (300 mg, 0,6 mmol) en 10 ml de diclorometano, después se añadieron al mismo 10 ml de una solución de clorhidrato en acetato de etilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción, se disolvió en metanol, se neutralizó añadiendo bicarbonato de sodio sólido a neutro, se filtró y se concentró la fase orgánica para obtener el compuesto base (300 mg, 100 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=449.

[1965] Intermedio 2076-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-carboxamida

[1968]

[1970] Bajo la protección de nitrógeno, se dispersó 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 9,45 mmol) en acetonitrilo (30 ml) a 40 °C, y se añadió agua amoniacal (100 ml) al mismo, y se agitó la solución de reacción durante 2 horas. Después de completar la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el sólido se secó para obtener el producto del título (1,6 g, sólido blanco) con un rendimiento del 86 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=197.

[1971] Intermedio 2082-carbamoilimidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo

[1974]

[1976] En un autoclave, se dispersó 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida (937 mg, 4,8 mmol) en metanol (30 ml). Se añadieron a la misma dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (936 mg, 1,15 mmol) y trietilamina (9 ml) y se hizo reaccionar la solución de reacción a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de monóxido de carbono de 3 MPa. Después de completar la reacción, se redujo la temperatura a temperatura ambiente y se filtró la solución de reacción. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (1 g, sólido marrón) con un rendimiento del 99 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=221. Intermedio 2092-cianoimidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo

[1979]

[1981] Bajo la protección de nitrógeno a temperatura ambiente, se disolvió 2-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (1 g, 4,55 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), después se añadieron trietilamina (920 mg, 9,10 mmol) y anhídrido trifluoroacético (3,81 g, 18,20 mmol) al mismo. Se agitó la solución de reacción durante 2 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (645 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 70 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=203.

[1982] Intermedio 2106-(hidroximetil)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carbonitrilo

[1985]

[1987] Bajo la protección de nitrógeno a 30 °C, se disolvió 2-cianoimidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (550 mg, 2,72 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadieron cloruro de calcio anhidro (604 mg, 5,45 mmol) y borohidruro de sodio (206 mg, 5,45 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción durante 2 horas. Después de completar la reacción, se enfrió y se concentró la solución de reacción, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (350 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 73 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=175.

[1988] Intermedio 2112-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona

[1991]

[1993] Se introdujo 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona en metanol anhidro (5 ml) y se enfrió la mezcla hasta los 0 °C. Se añadió bromo líquido (0,4 ml) gota a gota a la solución de reacción a 0 °C, se mantuvo la mezcla a 0 °C durante 45 minutos y después se calentó a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 45 minutos. Después, se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,7 ml) a la solución de reacción y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio (5 ml) a la solución de reacción, después se añadió acetato de etilo (200 ml) a la misma. El acetato de etilo se lavó tres veces con agua y después se secó con sulfato de sodio anhidro, y después se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto base (677 mg, 41,9 %) como un aceite amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=208.

[1994] Intermedio 2122-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo

[1997]

[1998] Se introdujeron 2-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etan-1-ona (677 mg, 3,27 mmol) y 6-aminopiridazina-3-carboxilato de metilo (500 mg, 3,27 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (10 ml) y se hizo reaccionar la mezcla a 90 °C durante 2 horas. La solución de reacción se sometió directamente a cromatografía en capa fina (diclorometano/metanol anhidro = 20/1) para obtener el compuesto base (430 mg, 50,4 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=262.

[1999] Intermedio 213 (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)metanol

[2002]

[2004] La operación experimental fue la misma que la del (2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol utilizando como materia prima 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (430 mg, 1,6 mmol) para obtener el compuesto base (200 mg, 52,1 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=234.

[2005] Intermedio 2142-(bromometil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo

[2008]

[2010] Se añadieron 6-aminopiridazina-3-carboxilato de metilo (300 mg, 2 mmol) y 1,2-dibromoacetona (440 mg, 2,2 mmol) al 1,2-dimetoxietano (2 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 90 °C durante 2 horas. Se sometió la mezcla a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base (193 mg, 35,9 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=270, 272.

[2011] Intermedio 215 ácido 2-(metoximetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxílico

[2014]

[2016] Se añadió 2-(bromometil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (190 mg, 0,72 mmol) a una solución mixta de tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (1 ml), y se añadió carbonato de potasio (200 mg, 1,45 mmol) a la solución de reacción, y se hizo reaccionar la mezcla a 55 °C durante 2 horas. El pH de la solución de reacción se ajustó a aproximadamente 5 con ácido acético glacial, y se concentró la mezcla y se purificó mediante columna cromatográfica en fase inversa para obtener un producto bruto.

[2017] Intermedio 2162-(metoximetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo

[2020]

[2022] Se añadió ácido 2-(metoximetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxílico (el producto bruto de la etapa anterior) a metanol (5 ml), y se añadió lentamente cloruro de tionilo (1 ml) gota a gota a la solución de reacción, y se hizo reaccionar la mezcla a 60 °C durante 1 hora. Se sometió la mezcla a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base (87 mg, un rendimiento de dos etapas del 54,9 %) como un sólido amarillo parduzco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=222.

[2023] Intermedio 217 (2-(metoximetil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)metanol

[2026]

[2028] Se añadió 2-(metoximetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (87 mg, 0,40 mmol) a una solución mixta de tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (0,5 ml). Se añadió borohidruro de sodio (45 mg, 1,2 mmol) a la solución de reacción en dos lotes, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metanol (20 ml) a la solución de reacción para inactivar, y se concentró la mezcla y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (68 mg, 88 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=194.

[2029] Intermedio 2183-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-6-carboxilato de metilo

[2032]

[2034] Se añadieron diclorhidrato de 6-hidrazinopiridazina-3-carboxilato de metilo (400 mg, 1,659 mmol), isobutiraldehído (239 mg, 3,32 mmol) y acetato de potasio (326 mg, 3,32 mmol) a etanol anhidro (3 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bromuro de cobre (407 mg, 1,83 mmol) a la solución de reacción, y se añadió sal compleja de peroxosulfato de potasio (1,123 g, 1,83 mmol) disuelta en agua (2 ml) a la solución de reacción, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la solución de reacción a presión reducida, después se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 40/1) para obtener el compuesto base (280 mg, 76,7 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=221.

[2035] Intermedio 219 (3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)metanol

[2038]

[2040] Se añadió 3-isopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (280 mg, 1,280 mmol) a tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó la mezcla a -20 °C durante 15 minutos. A -20 °C, se añadió hidruro de litio y aluminio (99 mg, 2,56 mmol) a la solución de reacción en tres lotes, y se llevó a cabo la reacción a -20 °C durante 30 minutos después de completar la adición. Se añadió sulfato de sodio decahidratado (5 g) a la solución de reacción y se filtró la solución de reacción a presión reducida. Se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 25/1) para obtener el compuesto base (62 mg, 25,2 %) como un líquido oleoso marrón. LC-MS: m/z [M+H]<+>=193.

[2041] Intermedio 2203-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-6-carboxilato de metilo

[2044]

[2046] Se añadieron diclorhidrato de 6-hidrazinopiridazina-3-carboxilato de metilo (300 mg, 1,25 mmol), acetato de potasio (366 mg, 3,74 mmol) y tetrahidropirano-4-carbaldehído (284 mg, 2,49 mmol) a etanol (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bromuro de cobre (305 mg, 1,37 mmol) a la solución de reacción, y se añadió sal compleja de peroxosulfato de potasio (842 mg, 1,37 mmol) disuelta en agua (1,5 ml) a la solución de reacción, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la solución de reacción a presión reducida, se concentró y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (184 mg, 56,4 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=263.

[2047] Intermedio 221 (3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)metanol

[2050]

[2052] Se añadió 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (168 mg, 0,641 mmol) a tetrahidrofurano (2 ml), y se agitó la mezcla a -20 °C durante 15 minutos. A -20 °C, se añadió hidruro de litio y aluminio (49 mg, 1,282 mmol) a la solución de reacción en tres lotes, y se llevó a cabo la reacción a -20 °C durante 30 minutos después de completar la adición. Se añadió sulfato de sodio decahidratado (5 g) a la solución de reacción y se filtró la solución de reacción a presión reducida. Se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (86 mg, 57,3 %) como un líquido oleoso marrón. LC-MS: m/z [M+H]<+>=235.

[2053] Intermedio 2223-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-6-carboxilato de metilo

[2056]

[2058] Se añadieron diclorhidrato de 6-hidrazinopiridazina-3-carboxilato de metilo (484 mg, 2 mmol) y acetato de potasio (588 mg) a ortoformiato de trietilo (2 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 90 °C durante la noche. La solución de reacción se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base (321 mg, 99,2 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=193.

[2059] Intermedio 223 (3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)metanol

[2062]

[2064] Se añadió 3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina-6-carboxilato de metilo (300 mg, 1,562 mmol) a tetrahidrofurano (4 ml) y se agitó la mezcla a -20 °C durante 15 minutos. Se añadió hidruro de litio y aluminio (54 mg, 1,406 mmol) a la solución de reacción en tres lotes a -20 °C, y se agitó la mezcla a -20 °C durante 30 minutos. Se añadió sulfato de sodio decahidratado (5 g) a la solución de reacción, se filtró a presión reducida; se concentró la fase orgánica y se sometió a una placa preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base (88 mg, 34,3 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=165.

[2065] Intermedio 224 (2-cloropirimidin-4-il)metanol

[2068]

[2070] Se añadió 2-cloropirimidina-4-carboxilato de metilo (500 mg, 2,89 mmol) a tetrahidrofurano (4 ml), y se agitó la mezcla a -20 °C durante 15 minutos. A -20 °C, se añadió hidruro de litio y aluminio (99 mg, 2,6 mmol) a la solución de reacción en tres lotes, y se llevó a cabo la reacción a -20 °C durante 30 minutos después de completar la adición. Se añadió sulfato de sodio decahidratado (10 g) a la solución de reacción y se filtró la mezcla a presión reducida. Se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base (168 mg, 40,3 %) como un sólido negro pardusco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=145, 147.

[2071] Intermedio 225 (2-hidrazinopirimidin-4-il)metanol

[2074]

[2076] Se añadieron (2-cloropirimidin-4-il)metanol (168 mg, 1,16 mmol) e hidrato de hidrazina (64 mg, 1,27 mmol) a etanol anhidro (2 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 90 °C durante 1,5 horas. Se sometió la mezcla a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el compuesto base (141 mg, 86,9 %) como un líquido oleoso de color canela. LC-MS: m/z [M+H]<+>=141.

[2077] Intermedio 226 (3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidin-7-il)metanol

[2080]

[2082] Se añadieron (2-hidrazinopirimidin-4-il)metanol (141 mg, 1,0 mmol) y tetrahidropirano-4-carbaldehído (228 mg, 2,0 mmol) a etanol (2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió bromuro de cobre (246 mg, 1,1 mmol) a la solución de reacción, y se añadió sal compleja de peroxosulfato de potasio (681 mg, 1,1 mmol) disuelta en agua (1,5 ml) a la solución de reacción, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtró la solución de reacción a presión reducida; se concentró la fase orgánica y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base (101 mg, 43,1 %) como un líquido oleoso marrón. LC-MS: m/z [M+H]<+>=235.

[2083] Intermedio 2275-bromo-6-metoxi-1-metil-1H-indazol (intermedio 227-A)

[2086]

[2088] 5-bromo-6-metoxi-2-metil-2H-indazol (intermedio 227-B)

[2091]

[2093] Bajo la protección de nitrógeno a 0 °C, se disolvió 5-bromo-6-metoxi-1H-indazol (2,27 g, 10 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) y se añadió lentamente hidruro de sodio (0,48 g, 12 mmol, 60 % disperso en aceite mineral) a la misma. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 horas y, después, se añadió yodometano (2,13 g, 15 mmol) a la misma. Se continuó agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactivó la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (50 ml×3). Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 2/1) para obtener un componente polar pequeño5-bromo-6-metoxi-1-metil-1H-indazol(1,5 g, un sólido amarillo pálido) con un rendimiento del 62,5 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>= 241; se obtuvo un componente polar grande5-bromo-6-metoxi-2-metil-2H-indazol(800 mg, un sólido amarillo pálido) con un rendimiento del 33 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=241.

[2094] Intermedio 228

[2095] Ácido 6-metoxi-1-metil-1H-indazol-5-carboxílico

[2096]

[2098] Bajo la protección de nitrógeno, se disolvió 5-bromo-6-metoxi-1-metil-1H-indazol (1,4 g, 5,8 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano y se enfrió la solución a -78 °C bajo la protección de nitrógeno. A esta temperatura, se añadió lentamente n-butillitio (2,6 ml, 6,4 mmol, 2,5 M en solución de n-hexano) a la misma. Después de agitar a esta temperatura durante 0,5 horas, se introdujo dióxido de carbono gaseoso. Después de agitar la solución de reacción a esta temperatura durante 1 hora, se elevó naturalmente la temperatura a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 12 horas. El pH se ajustó a 5-6 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo la solución de reacción con diclorometano (50 ml x 3). Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el producto del título (700 mg, un sólido amarillo) con un rendimiento del 59 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=207.

[2099] Intermedio 229 (6-metoxi-1-metil-1H-indazol-5-il)metanol

[2102]

[2104] Bajo la protección de nitrógeno, se disolvió ácido 6-metoxi-1-metil-1H-indazol-5-carboxílico (100 mg, 0,49 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y se enfrió la solución a 0 °C bajo la protección de nitrógeno. A esta temperatura, se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (55 mg, 1,46 mmol) a la misma. Después de agitar a esta temperatura durante 2 horas. Se inactivó la reacción con agua y se filtró la mezcla. Se extrajo el filtrado con diclorometano (50 ml x 3). Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el producto del título (70 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 75 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=193. Intermedio 330 ácido 6-metoxi-2-metil-2H-indazol-5-carboxílico

[2107]

[2109] Bajo la protección de nitrógeno, se disolvió 5-bromo-6-metoxi-2-metil-2H-indazol (300 mg, 1,24 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano y se enfrió la solución a -78 °C bajo la protección de nitrógeno. A esta temperatura, se añadió lentamente n-butillitio (0,55 ml, 6,4 mmol, 2,5 M en solución de n-hexano) a la misma. Después de agitar a esta temperatura durante 0,5 horas, se introdujo dióxido de carbono gaseoso. Después de agitar la solución de reacción a esta temperatura durante 1 hora, se elevó naturalmente la temperatura a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 12 horas. El pH se ajustó a 5-6 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo la solución de reacción con diclorometano (50 ml x 3). Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el producto del título (250 mg, un sólido amarillo) con un rendimiento del 97 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=207.

[2110] Intermedio 231 (6-metoxi-2-metil-2H-indazol-5-il)metanol

[2113]

[2115] Bajo la protección de nitrógeno, se disolvió ácido 6-metoxi-2-metil-2H-indazol-5-carboxílico (100 mg, 0,49 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano y se enfrió la solución a 0 °C bajo la protección de nitrógeno. A esta temperatura, se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (55 mg, 1,46 mmol) a la misma. Después de agitar durante 2 horas a esta temperatura, se inactivó la reacción con agua y se filtró la mezcla. Se extrajo el filtrado con diclorometano (50 ml x 3). Se concentró la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el producto del título (60 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 65 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=193.

[2116] Intermedio 2321-(2-cianopropil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2117]

[2119] Se disolvieron 1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (CAS: 1033772-23-4, 400 mg, 2,3 mmol), 2-yodo-2-metilpropionitrilo (CAS: 19481-79-9, 800 mg, 4 mmol) y carbonato de cesio (1,6 g, 5 mmol) en 10 ml de acetonitrilo, después se calentó la mezcla hasta los 70 °C y se agitó durante la noche. Se filtró el sólido, después la solución de reacción se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 20: 1) para obtener el compuesto base (350 mg, 64 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=245.

[2120] Intermedio 2333-(5-(hidroximetil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)-2-metilpropionitrilo

[2123]

[2125] Se disolvió 1-(2-cianopropil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (200 mg, 0,9 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano, después se añadieron 5 ml de metanol y borohidruro de sodio (100 mg, 3 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se concentró la solución de reacción y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (100 mg, 45 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=217.

[2126] Intermedio 2342-bencil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 234-A)

[2129]

[2131] 1-bencil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 234-B)

[2134]

[2136] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.A partir de las materias primas 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol), (bromometil)benceno (960 mg, 5,65 mmol), se obtuvo el compuesto base como un sólido amarillo; se obtuvieron un componente polar grande 2-bencil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (170 mg, 22,5 %), y un componente polar pequeño 1-bencil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 39,8 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=268.

[2137] Intermedio 235

[2138] (1-bencil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2141]

[2143] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (300 mg, producto bruto) como un aceite amarillo a partir de una materia prima 1-bencil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,1 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=240.

[2144] Intermedio 236

[2145] (2-bencil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2148]

[2150] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (100 mg, 65,7 %) como un sólido amarillo a partir de una materia prima 2-bencil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (170 mg, 0,64 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=240.

[2151] Intermedio 237

[2152] 1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 237-A)

[2155]

[2157] 2-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 237-B)

[2160]

[2162] Se añadieron 1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,65 mmol), carbonato de cesio (1,6 g, 4,95 mmol) y 3-(clorometil)-5-metilisotiazol (217 mg, 1,65 mmol) a acetonitrilo (10 ml) y se agitó la mezcla a 85 °C durante la noche. La solución de reacción se separó directamente y se purificó mediante placa preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 2-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (130 mg, 29 %) y 1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (250 mg, 56 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=273.

[2163] Intermedio 238

[2164] (1-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2167]

[2169] Se añadieron 1-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (230 mg, 0,84 mmol) y NaBH<4>(300 mg, 8 mmol) a THF/MeOH (6/3 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la solución de reacción y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano/metanol = 15/1) para obtener el compuesto base (160 mg, 78,4 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=246.

[2170] Intermedio 239

[2171] (2-(((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2172]

[2174] Se añadieron 2-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (130 mg, 0,48 mmol) y NaBH<4>(200 mg, 10 mmol) a THF/MeOH (6/3 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la solución de reacción y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano/metanol = 15/1) para obtener el compuesto base (90 mg, 76,3 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=246.

[2175] Intermedio 240

[2176] 2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 240-A)

[2179]

[2181] 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 240-B)

[2184]

[2186] Se añadieron 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (400 mg, 2,2 mmol), 3-yodooxetano (500 mg, 2,6 mmol) y carbonato de cesio (2,20 g, 6,6 mmol) a N,N-dimetilformamida (20 ml), después se hizo reaccionar la mezcla durante la noche a 60 °C. La solución de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto base como un sólido de color blanco, con un componente polar grande de 2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (100 mg, 19 %) y un componente polar pequeño de 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=234.

[2187] Intermedio 241

[2188] (2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2191]

[2193] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (20 mg, 28,5 %) como un aceite blanco a partir de la materia prima 2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (100 mg, 0,43 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=206.

[2194] Intermedio 242

[2195] (1-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2198]

[2200] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (100 mg, 75,8 %) como un sólido amarillo a partir de la materia prima 1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (150 mg, 0,64 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=206.

[2201] Intermedio 243

[2202] 1-(2-cianoetil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2203]

[2205] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.Se obtuvo el compuesto base (570 mg, 87,7 %) como un sólido amarillo a partir de materias primas de 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol) y 3-bromopropanonitrilo (680 mg, 5,65 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=231.

[2206] Intermedio 244

[2207] 3-(5-(hidroximetil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)propionitrilo

[2210]

[2212] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (200 mg, 40 %) como un sólido amarillo a partir de la materia prima 1-(2-cianoetil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (570 mg, 2,5 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=203.

[2213] Intermedio 245

[2214] 2-fenetil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 245-A)

[2217]

[2219] 1-fenetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 245-B)

[2222]

[2224] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.A partir de las materias primas 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol) y (2-yodoetil)benceno (1300 mg, 5,65 mmol), se obtuvo el compuesto base como una mezcla de 2-fenetil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo / 1-fenetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (600 mg, 75,6 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=282.

[2225] Intermedio 246

[2226] (2-fenetil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol (intermedio 246-A)

[2229]

[2231] (1-fenetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol (intermedio 246-B)

[2232]

[2234] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.A partir de la materia prima de 2-fenetil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo /1-fenetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (600 mg, 2,14 mmol), se obtuvo el compuesto base como una mezcla de (2-fenetil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol / (1-fenetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol (500 mg, 92,6 %) como un aceite amarillo. LC-MS: LC-MS: m/z [M+H]<+>=254.

[2235] Intermedio 247

[2236] 2-(tetrahidrofuran-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 247-A)

[2239]

[2241] 1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 247-B)

[2244]

[2246] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.A partir de las materias primas 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol) y 3-yodotetrahidrofurano (1100 mg, 5,65 mmol), se obtuvo el compuesto base como un sólido amarillo, y un componente polar grande 2-(tetrahidrofuran-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (230 mg, 33 %) y un componente polar pequeño 1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo metilo (330 mg, 47,3 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=248.

[2247] Intermedio 248

[2248] (2-(tetrahidrofuran-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2251]

[2253] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (150 mg, 73,5 %) como un sólido amarillo a partir de la materia prima 2-(tetrahidrofuran-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (230 mg, 1,1 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=220.

[2254] Intermedio 249

[2255] (1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2258]

[2260] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (100 mg, 37,6 %) como un sólido amarillo a partir de la materia prima 1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,21 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=220.

[2261] Intermedio 250

[2262] 2-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 250-A)

[2265]

[2267] 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 250-B)

[2270]

[2272] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.A partir de las materias primas 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol) y 3-(toluenosulfoniloxi)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (1600 mg, 5,65 mmol), se obtuvo el compuesto base como un aceite incoloro, y se obtuvieron un componente polar grande 2-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 32 %) y un componente polar pequeño 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (400 mg, 42,6 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=333.

[2273] Intermedio 251

[2274] 3-(5-(hidroximetil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2277]

[2279] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (170 mg, 62,9 %) como un aceite incoloro a partir de la materia prima 2-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 0,9 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=305.

[2280] Intermedio 252

[2281] 3-(5-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]oxi)metil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2284]

[2286] La operación experimental fue la misma que la de larealización 226.Se obtuvo el compuesto base (130 mg, 43,6 %) como un sólido amarillo a partir de las materias primas 3-(5-(hidroximetil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato deterc-butilo (170 mg, 0,56 mmol) y 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (150 mg, 0,56 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=534.

[2287] Intermedio 253

[2288] 3-(6-((2-(azetidin-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2289]

[2291] Se introdujo 3-(5-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]oxi)metil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato deterc-butilo (130 mg, 0,24 mmol) en acetato de etilo (5 ml), y se dejó caer ácido clorhídrico/acetato de etilo (2 ml, 4 M) de fabricación propia en la solución de reacción, y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se ajustó a alcalina con la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se precipitó un sólido. Después de la filtración, la torta filtrada se lavó con agua tres veces para obtener el compuesto base (100 mg, 94,7 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=434.

[2292] Intermedio 254

[2293] 3-(5-(hidroximetil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2296]

[2298] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (260 mg, 71 %) como un aceite incoloro a partir de la materia prima 1-(1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (400 mg, 1,2 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=305.

[2299] Intermedio 255

[2300] 3-(5-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]naftalen-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo

[2303]

[2305] La operación experimental fue la misma que la de larealización 226.Se obtuvo el compuesto base (260 mg, 57 %) como un sólido amarillo a partir de las materias primas 3-(5-(hidroximetil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)azetidin-1-carboxilato deterc-butilo (260 mg, 0,86 mmol) y 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (230 mg, 0,86 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=534.

[2306] Intermedio 256

[2307] 3-(6-((1-(azetidin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2310]

[2312] La operación experimental fue la misma que la delintermedio 253.Se obtuvo el compuesto base (170 mg, 80,5 %) como un sólido amarillo a partir de la materia prima 3-(5-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]naftalen-1-il)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo (260 mg, 0,49 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=434.

[2313] Intermedio 257

[2314] 2-isopropil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 257-A)

[2317]

[2319] 1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 257-B)

[2322]

[2324] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.A partir de las materias primas 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol) y 2-yodopropano (960 mg, 5,65 mmol), se obtuvo el compuesto base como un líquido amarillo, y se obtuvieron un componente polar grande 2-isopropil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (260 mg, 42 %) y un componente polar pequeño 1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (350 mg, 56,6 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=220.

[2325] Intermedio 258

[2326] (2-isopropil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2329]

[2331] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (120 mg, 55 %) como un sólido amarillo a partir de la materia prima 2-isopropil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (250 mg, 1,14 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=192.

[2332] Intermedio 259

[2333] (1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2336]

[2338] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (220 mg, 72 %) como un aceite amarillo a partir de la materia prima 1-isopropil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (350 mg, 1,6 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=192.

[2339] Intermedio 260

[2340] 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 260-A)

[2343]

[2345] 2-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 260-B)

[2348]

[2349] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.A partir de las materias primas 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol) y yodometano (800 mg, 5,65 mmol), se obtuvo el compuesto base como un sólido amarillo, y se obtuvieron un componente polar grande 2-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (270 mg, 50 %) y un componente polar pequeño 1-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (200 mg, 37 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=192.

[2350] Intermedio 261

[2351] (2-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2354]

[2356] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (200 mg, 117 %) como un aceite amarillo a partir de la materia prima 2-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (200 mg, 1,05 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=164.

[2357] Intermedio 262

[2358] 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 262-A)

[2361]

[2363] 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 262-B)

[2366]

[2368] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.A partir de las materias primas 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-il-4-metilbencenosulfonato (1400 mg, 5,65 mmol), se obtuvo el compuesto base como un sólido amarillo y un componente polar grande 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (220 mg, 29,8 %) y un componente polar pequeño 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (220 mg, 29,8 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=262.

[2369] Intermedio 263

[2370] (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2373]

[2375] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (60 mg, 30,6 %) como un sólido blanco a partir de la materia prima 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (220 mg, 0,84 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=234.

[2376] Intermedio 264

[2377] (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2378]

[2380] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (100 mg, 51 %) como un sólido blanco a partir de la materia prima 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (220 mg, 0,84 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=234.

[2381] Intermedio 265

[2382] 2-(2-metoxietil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 265-A)

[2385]

[2387] 1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 265-B)

[2390]

[2392] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 232.A partir de las materias primas 2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (500 mg, 2,82 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (780 mg, 5,65 mmol), se obtuvo el compuesto base como un sólido amarillo, y se obtuvieron un componente polar grande 2-(2-metoxietil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (290 mg, 43,7 %) y un componente polar pequeño 1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (340 mg, 51,2 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=236.

[2393] Intermedio 266

[2394] (2-(2-metoxietil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2397]

[2399] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (100 mg, 39 %) como un aceite amarillo a partir de la materia prima 2-(2-metoxietil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (290 mg, 1,23 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=208.

[2400] Intermedio 267

[2401] (1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2404]

[2406] La operación experimental fue la misma que el método de síntesis delintermedio 233.Se obtuvo el compuesto base (200 mg, 66,7 %) como un aceite amarillo a partir de la materia prima 1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (340 mg, 1,45 mmol). LC-MS: m/z [M+H]<+>=208.

[2407] Intermedio 268

[2408] 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (intermedio 268-A)

[2411]

[2413] 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (intermedio 268-B)

[2416]

[2418] Bajo la protección de nitrógeno y a 80 °C, se disolvieron 3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (3,0 g, 22,5 mmol), 3-yodooxetano (4,97 g, 27,0 mmol) y carbonato de cesio (8,81 g, 27,0 mmol) enN,N-dimetilformamida (40 ml) y se agitó la solución de reacción durante 3 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante fase líquida preparativa para obtener un componente polar pequeño3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina(2,3 g, un sólido blanco) con un rendimiento del 54 %, LC-MS: m/z [M+H]<+>= 190; y para obtener un componente polar grande3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina(0,5 g, un sólido blanco) con un rendimiento del 11,7 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=190.

[2419] Intermedio 269

[2420] 4-óxido de 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina

[2423]

[2425] Se disolvió 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1,6 g, 8,72 mmol) en diclorometano (20 ml), después se añadió ácidom-cloroperoxibenzoico (3,8 g, 21,8 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (1,7 g, un sólido amarillo pálido) con un rendimiento del 99 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=206.

[2426] Intermedio 270

[2427] 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo

[2430]

[2432] Se disolvió 4-óxido de 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1,7 g, 8,8 mmol) en diclorometano (25 ml). Se añadieron cianuro de trimetilsililo (1,61 g, 16,4 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoílo (1,77 g, 16,4 mmol) al mismo, y se agitó la solución de reacción a 30 °C durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (1,2 g, un sólido blanco) con un rendimiento del 69 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=215.

[2433] Intermedio 271

[2434] Ácido 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico

[2435]

[2437] Se disolvió 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo (500 mg, 2,3 mmol) en etanol (20 ml), después se añadió una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio (934 mg, 23,4 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a 90 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente; el pH de la solución de reacción se ajustó a <7 con ácido clorhídrico 1 N, después la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó y se concentró la fase orgánica para obtener el producto del título (437 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 54 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=234.

[2438] Intermedio 272

[2439] 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2442]

[2444] En condiciones de nitrógeno, se disolvió el ácido 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico (280 mg, 1,2 mmol) en metanol/tolueno = 1/4 (7,5 ml), después se añadió (trimetilsilil)diazometano (466 mg, 4,1 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción para obtener el producto del título (130 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 44 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=248.

[2445] Intermedio 273

[2446] (3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-il)metanol

[2449]

[2451] En condiciones de nitrógeno, se disolvió 3-metil-1-(oxetan-3-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (130 mg, 0,52 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadieron cloruro de calcio anhidro (117 mg, 1,04 mmol) y borohidruro de sodio (40 mg, 1,04 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a 60 °C durante 8 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para obtener el producto del título (90 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 78 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=220.

[2452] Intermedio 274

[2453] 4-óxido de 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina

[2456]

[2458] Se disolvió 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (0,5 g, 2,65 mmol) en diclorometano (10 ml), después se añadió ácidom-cloroperoxibenzoico (1,14 g, 6,6 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a 24 °C durante 16 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (380 mg, un sólido amarillo pálido) con un rendimiento del 70 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=206.

[2459] Intermedio 275

[2460] 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo

[2463]

[2465] Se disolvió 4-óxido de 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (330 mg, 1,61 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadieron cianuro de trimetilsililo (320 mg, 3,2 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoílo (346 mg, 3,2 mmol) al mismo, y se agitó la solución de reacción a 30 °C durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (280 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 80 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=215.

[2466] Intermedio 276

[2467] Ácido 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico

[2470]

[2472] Se disolvió 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo (280 mg, 1,3 mmol) en etanol (20 ml), después se añadió una solución acuosa saturada de hidróxido de sodio (523 mg, 13,1 mmol) al mismo y se agitó la reacción a 90 °C durante 2 horas. Después de completar la reacción, la solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el pH de la solución de reacción se ajustó a <7 con ácido clorhídrico 1 N; la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó y se concentró la fase orgánica para obtener el producto del título (110 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 34 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=234.

[2473] Intermedio 277

[2474] 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2477]

[2479] En condiciones de nitrógeno, se disolvió ácido 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico (130 mg, 0,56 mmol) en metanol/tolueno = 1/4 (7,5 ml), después se añadió (trimetilsilil)diazometano (191 mg, 1,67 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción para obtener el producto del título (110 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 79 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=248.

[2480] Intermedio 278

[2481] (3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-il)metanol

[2484]

[2486] En condiciones de nitrógeno, se disolvió 3-metil-2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadieron cloruro de calcio anhidro (99 mg, 0,88 mmol) y borohidruro de sodio (34 mg, 1,04 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a 60 °C durante 8 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para obtener el producto del título (30 mg, sólido blanco) con un rendimiento del 34 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=220.

[2487] Intermedio 279

[2488] 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (intermedio 279-A)

[2491]

[2493] 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (intermedio 279-B)

[2496]

[2498] Se disolvió 3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (2,0 g, 15 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) y se añadió hidruro de sodio (720 mg, 18,0 mmol, 60 % disperso en aceite mineral) a la solución de reacción después de enfriar en un baño de hielo. Se agitó la solución de reacción durante 30 minutos, después se añadió yodoetano (2,8 g, 18,0 mmol) a la misma y se agitó la solución de reacción durante 16 horas. La solución de reacción se inactivó añadiendo agua, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con cloruro de sodio saturado. Se secó la fase orgánica, se concentró y se purificó el residuo mediante una fase líquida preparativa para obtener un componente polar pequeño de un sólido blanco de1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina(1,0 g, un rendimiento del 43 %). MS m/z (ESI):162 [M+1]. Se obtuvo un componente polar grande2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina(0,8 g, un sólido blanco) con un rendimiento del 34 %. MS m/z (ESI):162 [M+1].

[2499] Intermedio 280

[2500] 4-óxido de 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina

[2503]

[2505] Se disolvió 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1,0 g, 6,2 mmol) en diclorometano (20 ml), después se añadió ácidom-cloroperoxibenzoico (2,14 g, 12,4 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (0,8 g, un sólido amarillo pálido) con un rendimiento del 73 %. MS m/z (ESI):178 [M+1].

[2506] Intermedio 281

[2507] 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo

[2510]

[2512] Se disolvió 4-óxido de 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0,4 g, 2,26 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añadieron cianuro de trimetilsililo (0,45 g, 4,5 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoílo (0,24 g, 2,26 mmol) al mismo, y se agitó la solución de reacción a 30 °C durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (0,3 g, un sólido blanco) con un rendimiento del 71 %. MS m/z (ESI):187 [M+1].

[2513] Intermedio 282

[2514] Ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico

[2515]

[2517] Se disolvió 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo (300 mg, 1,61 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó la solución de reacción a 100 °C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta temperatura ambiente y el pH de la solución de reacción se ajustó de 6 a 7 con una solución acuosa de bicarbonato de sodio; la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó y se concentró la fase orgánica para obtener el producto del título (200 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 61 %. MS m/z (ESI):206 [M+1].

[2518] Intermedio 283

[2519] 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2522]

[2524] En condiciones de nitrógeno, se disolvió ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico (200 mg, 0,97 mmol) en metanol/tolueno = 1/4 (7,5 ml), después se añadió (trimetilsilil)diazometano (336 mg, 2,9 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo para obtener el producto del título (200 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 93,6 %. MS m/z (ESI): 220 [M+1].

[2525] Intermedio 284

[2526] (1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol

[2529]

[2531] En condiciones de nitrógeno, se disolvió 1-etil-3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (200 mg, 0,9 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml). Se añadieron cloruro de calcio anhidro (0,2 g, 1,8 mmol) y borohidruro de sodio (70 mg, 1,8 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a 60 °C durante 8 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para obtener el producto del título (80 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 46 %. MS m/z (ESI):193 [M+1].

[2532] Intermedio 285

[2533] 4-óxido de 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina

[2536]

[2538] Se disolvió 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (0,8 g, 5,0 mmol) en diclorometano (16 ml), después se añadió ácidom-cloroperoxibenzoico (1,72 g, 9,92 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (0,64 g, un sólido amarillo pálido) con un rendimiento del 73 %. MS m/z (ESI):178 [M+1].

[2539] Intermedio 286

[2540] 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo

[2541]

[2543] Se disolvió 4-óxido de 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina (0,4 g, 2,26 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añadieron cianuro de trimetilsililo (0,45 g, 4,5 mmol) y cloruro de dimetilcarbamoílo (0,24 g, 2,26 mmol) al mismo, y se agitó la solución de reacción a 30 °C durante 16 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (0,3 g, un sólido blanco) con un rendimiento del 71 %. MS m/z (ESI):187 [M+1].

[2544] Intermedio 287

[2545] Ácido 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico

[2548]

[2550] Se disolvió 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carbonitrilo (300 mg, 1,61 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó la solución de reacción a 100 °C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta temperatura ambiente y el pH de la solución de reacción se ajustó de 6 a 7 con una solución acuosa de bicarbonato de sodio; la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se secó y se concentró la fase orgánica para obtener el producto del título ácido 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico (200 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 61 %. MS m/z (ESI):206 [M+1].

[2551] Intermedio 288

[2552] 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2555]

[2557] En condiciones de nitrógeno, se disolvió ácido 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxílico (200 mg, 0,97 mmol) en metanol/tolueno = 1/4 (7,5 ml), después se añadió (trimetilsilil)diazometano (336 mg, 2,9 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la solución de reacción y del residuo se obtuvo el producto del título (200 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 93,6 %. MS m/z (ESI): 220 [M+1].

[2558] Intermedio 289

[2559] (2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-il)metanol

[2562]

[2564] En condiciones de nitrógeno, se disolvió 2-etil-3-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina-5-carboxilato de metilo (200 mg, 0,9 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml). Se añadieron cloruro de calcio anhidro (0,2 g, 1,8 mmol) y borohidruro de sodio (70 mg, 1,8 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción a 60 °C durante 8 horas. Se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para obtener el producto del título (80 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 46 %. MS m/z (ESI):193 [M+1].

[2565] Intermedio 290

[2566] 3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2567]

[2569] Se añadieron secuencialmente ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (0,50 g, 3,07 mmol) y cloruro de tionilo (1 ml) a metanol (10 ml), y se agitó la mezcla a 80 °C durante 2 horas. La solución de reacción se evaporó a sequedad mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto base (0,60 g, un producto bruto). LC-MS: m/z [M+H]<+>=178. Intermedio 291

[2570] 3-(tetrahidrofuran-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 291-A)

[2573]

[2575] 1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 291-B)

[2578]

[2580] Se añadieron 3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (600 mg, 3,39 mmol), 3-yodotetrahidrofurano (1008 mg, 5,09 mmol) y carbonato de potasio (1403 mg, 10,17 mmol) aN,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla a 80 °C durante 16 horas. Se separó la mezcla mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener una mezcla de los dos compuestos base (1000 mg, un producto bruto) como un líquido oleoso de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=248.

[2581] Intermedio 292

[2582] (3-(tetrahidrofuran-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)metanol (intermedio 292-A)

[2585]

[2587] (1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (intermedio 292-B)

[2590]

[2592] Se añadieron secuencialmente tetrahidrofurano (10 ml), una mezcla de 3-(tetrahidrofuran-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo y 1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (1000 mg, 4,05 mmol), y borohidruro de sodio (770 mg, 20,25 mmol) a metanol (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido de la solución de reacción y se concentró el filtrado y después se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener un líquido oleoso amarillo pálido (3-(tetrahidrofuran-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (90 mg, 10,1 %) y un líquido oleoso amarillo pálido (1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol (40 mg, 4,5 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=220. Intermedio 293

[2593] 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 293-A)

[2594]

[2596] 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (intermedio 293-B)

[2599]

[2601] Se añadieron 3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (700 mg, 3,95 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-il-4-metilbencenosulfonato (2022 mg, 7,90 mmol) y carbonato de potasio (1635 mg, 11,85 mmol) aN,N-dimetilformamida (20 ml) y se agitó la mezcla a 80 °C durante 16 horas. La solución de reacción se añadió gota a gota a una solución acuosa (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml*3). Se concentró la fase acuosa y después se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener un sólido blanco 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (400 mg, 38,7 %). Se concentró la fase orgánica y después se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 30/1) para líquido oleoso de color amarillo pálido, 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo, (300 mg, 29,0 %). LC-MS: m/z [M+H]<+>=262.

[2602] Intermedio 294

[2603] (3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol

[2606]

[2608] Se añadieron secuencialmente tetrahidrofurano (5 ml), 3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (250 mg, 0,96 mmol) y borohidruro de sodio (182 mg, 4,80 mmol) a metanol (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido de la solución de reacción y se concentró el filtrado y, a continuación, se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (70 mg, 31,4 %) como un líquido oleoso de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=234. Intermedio 295

[2609] (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol

[2612]

[2614] Se añadieron secuencialmente tetrahidrofurano (5 ml), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (400 mg, 1,54 mmol) y borohidruro de sodio (293 mg, 7,70 mmol) a metanol (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido de la solución de reacción y se concentró el filtrado y, a continuación, se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (200 mg, 55,6 %) como un líquido oleoso de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=234.

[2615] Intermedio 296

[2616] 3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de etilo

[2619]

[2621] Se añadieron ácido 3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (500 mg, 3,07 mmol), yodoetano (1437 mg, 9,21 mmol) y carbonato de potasio (1271 mg, 9,21 mmol) aN,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla a 80 °C durante 4 horas. Se separó la mezcla mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener el compuesto base (600 mg, un producto bruto) como un líquido oleoso de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=220.

[2622] Intermedio 297

[2623] (3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metanol

[2626]

[2628] Se añadieron secuencialmente tetrahidrofurano (5 ml), 3-etil-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de etilo (600 mg, 2,75 mmol) y borohidruro de sodio (868 mg, 22,85 mmol) a metanol (5 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido de la solución de reacción y se concentró el filtrado y, a continuación, se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (100 mg, 20,7 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=178.

[2629] Intermedio 298

[2630] 1-(oxetan-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2633]

[2635] Se añadieron 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,70 mmol), 3-yodooxetano (627 mg, 3,41 mmol) y carbonato de potasio (440 mg, 3,41 mmol) aN,N-dimetilformamida (4 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 105 °C durante 24 horas. Se filtró la solución de reacción a presión reducida, se concentró y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 45/1) para obtener el compuesto base (68 mg, 17,2 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=233.

[2636] Intermedio 299

[2637] (1-(oxetan-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)metanol

[2640]

[2642] Se añadió 1-(oxetan-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo (65 mg, 0,29 mmol) a una solución mixta de tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (0,5 ml). Se añadió borohidruro de sodio (50 mg, 1,32 mmol) a la solución de reacción en dos lotes, y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió metanol (20 ml) a la solución de reacción para inactivar, y se concentró la mezcla y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 15/1) para obtener el compuesto base (22 mg, 37,2 %) como un líquido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=205.

[2643] Intermedio 300

[2644] 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo

[2647]

[2649] Se añadieron 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo (300 mg, 1,71 mmol), tetrahidro-2H-piran-4-il-4-metilbencenosulfonato (877 mg, 3,41 mmol) y carbonato de potasio (470 mg, 3,41 mmol) a DMF (3,5 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 105 °C durante 24 horas. Se filtró la solución de reacción a presión reducida, se concentró y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 40/1) para obtener el compuesto base (105 mg, 23,7 %) como un sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=261.

[2650] Intermedio 301

[2651] (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)metanol

[2654]

[2656] Se añadió 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carboxilato de metilo (105 mg, 0,40 mmol) a una solución mixta de tetrahidrofurano (2 ml) y metanol (0,5 ml). Se añadió borohidruro de sodio (31 mg, 0,81 mmol) a la solución de reacción, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se inactivó añadiendo metanol (10 ml), se concentró y se sometió a cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el compuesto base (52 mg, 55,4 %) como un líquido oleoso amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=233.

[2657] Intermedio 302

[2658] 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de metilo

[2661]

[2663] Se añadieron 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de metilo (200 mg, 1,14 mmol), 4-metilbencenosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (438 mg, 1,71 mmol) y carbonato de potasio (472 mg, 3,42 mmol) a N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agitó la mezcla a 100 °C durante 16 horas. Se añadió la mezcla de reacción gota a gota a una solución acuosa (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml*3) y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera saturada (50 ml). Se concentró la fase orgánica y después se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) para obtener el compuesto base (120 mg, 40,5 %) como un líquido oleoso de color amarillo pálido. LC-MS: m/z [M+H]<+>=261.

[2664] Intermedio 303

[2665] (1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metanol

[2668]

[2669] Se añadieron secuencialmente tetrahidrofurano (2 ml), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-6-carboxilato de metilo (120 mg, 0,46 mmol) y borohidruro de sodio (35 mg, 0,92 mmol) a metanol (2 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró el sólido de la solución de reacción y se concentró el filtrado y, a continuación, se separó mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener el compuesto base (50 mg, 47,2 %) como un sólido blanco. LC-MS: m/z [M+H]<+>=233.

[2670] Realización 1 (método A)

[2671] 3-(7-metoxi-6-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2674]

[2676] Se añadieron secuencialmente 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (60 mg, 0,23 mmol), (1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metanol (26 mg, 0,23 mmol) y carbonato de cesio (147 mg, 0,45 mmol) a acetonitrilo (3 ml), después se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 16 horas. Se vertió la mezcla en agua helada, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para obtener 51,0 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 66 %. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,98 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=343.

[2677] Realización 11

[2678] 6-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-N-(2,2,2-trifluoroetil) nicotinamida

[2681]

[2683] Se añadieron secuencialmente ácido 6-[7-metoxi-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-iloximetil]-nicotínico (200 mg, 0,52 mmol), HOBT (210 mg, 1,56 mmol) y EDCI (210 mg, 1,56 mmol) a 5 ml de DMF. Se añadieron secuencialmente 2,2,2-trifluoroetilamina (1410 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (0,5 ml) a la mezcla, y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (10 ml), se lavó una vez con salmuera (20 ml), se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 15/1) para obtener 8 mg del compuesto objetivo como un sólido blanco con un rendimiento del 3 % y un aspecto sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,37-9,29 (m, 1H), 9,06 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,29 (dd,J =2,2, 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,75 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,18-4,06 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,53 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=464.

[2684] Realización 12 (método B)

[2685] 6-(((7-etoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-N-etilnicotinamida

[2688]

[2690] Se añadieron secuencialmente 6-cloro-7-etoxi-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazina (110 mg, 0,39 mmol),N-etil-6-hidroximetil-nicotinamida (71 mg, 0,39 mmol) y carbonato de cesio (252 mg, 0,78 mmol) a 20 ml de acetonitrilo, después se calentó la mezcla hasta los 50 °C y se agitó durante 2 horas y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo mediante placa de cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) o cromatografía en columna para obtener 30 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 18 % y un aspecto sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,01 (br. s., 1H), 8,68-8,69 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H), 7,75 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,62 (br. s., 2H), 4,28 (d,J= 6,85 Hz, 2H), 3,25-3,31 (m, 2H), 2,53 (br. s., 3H), 1,42 (t,J= 6,60 Hz, 3H), 1,12 (t,J= 6,85 Hz, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=424.

[2691] Realización 28

[2692] 3-(7-metoxi-6-(piridin-2-ilmetoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-(metoximetil)isoxazol

[2695]

[2697] Se añadióN-(5-metoxi-6-(2-piridil-metoxi)piridazin-3-il)-5-(metoximetil)isoxazol-3-carboxihidrazida (120 mg, 0,31 mmol) a ácido acético (3 ml) y se agitó la mezcla a 100 °C durante 5 horas. Se concentró la solución de reacción, después se diluyó con diclorometano y metanol (10/1), se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 30/1) para obtener el compuesto base (45 mg, 6 %) como un sólido amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 8,62-8,60 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=369.

[2698] Realización 33 (método C)

[2699] 3-(7-metoxi-6-(piridinil-2-metoxi)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2702]

[2704] Se disolvió la materia prima 2-piconol (314 mg, 2,88 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (solución en tetrahidrofurano, 1 M, 3,6 ml, 3,6 mmol) a la solución a 0 °C. Se hizo reaccionar la mezcla a 0 °C durante 30 minutos y después se añadió a la misma la materia prima 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (636 mg, 2,4 mmol). Después, se llevó a cabo la reacción a 50 °C durante la noche. Después de completar la reacción, se añadió agua (100 ml) a la solución de reacción, después se extrajo la mezcla con diclorometano/metanol = 10/1. Se recogió la fase orgánica, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 100/1 a 90/1 a 80/1) para obtener el compuesto base como un sólido amarillo (650 mg, 80,1 %). RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 8,63-8,61(m, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63-7,61 (m, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,55 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=339.

[2705] Realización 46

[2706] (3-(7-metoxi-6-(piridin-2-il-metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]isoxazol-5-il)metanol

[2709]

[2711] Se disolvieron 6-cloro-4-metoxi-3-(piridina-2-metoxi)piridazina y un isómero de la misma (500 mg, 2 mmol), en referencia alintermedio 21, 5-(hidroximetil)isoxazol-3-formilhidrazida (470 mg, 3 mmol) y ácidop-toluenosulfónico monohidratado (380 mg, 2 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 120 °C durante 3 horas. La solución de reacción se mezcló directamente con gel de sílice y se sometió a columna (diclorometano:metanol = 100/1-10/1) para obtener un sólido marrón. A continuación, el sólido marrón se sometió a cromatografía en capa fina (diclorometano/metanol = 15/1) para obtener un sólido naranja, y el sólido naranja se separó después mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol = 15: 1) para obtener el compuesto base (17 mg, un rendimiento del 2 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD): δ 8,579 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,734 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,07 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=355.

[2712] Realización 47

[2713] (3-(7-metoxi-6-((5-metoxipiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)isoxazol-5-il)metanol

[2714]

[2716] Se disolvieron 6-cloro-4-metoxi-3-((5-metoxipiridin-2-il)metoxi)piridazina y un isómero de la misma (200 mg, 0,71 mmol, preparado con referencia alintermedio 21), 5-(hidroximetil)isoxazol-3-formilhidrazida (167 mg, 1,06 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (122 mg, 0,71 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml), y se hizo reaccionar la mezcla a 120 °C durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio, se extrajo con (diclorometano/metanol = 10/1), y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido marrón. Se añadieron 5 ml de ácido acético al mismo a 90 °C y se hizo reaccionar la mezcla durante 2 horas. La solución de reacción se concentró directamente, se disolvió en (diclorometano/metanol = 10/1), se lavó con una solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio anhidro, se concentró y se separó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol = 20: 1) para obtener el compuesto base (17 mg, 6,2 %) como un sólido amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD): δ= 8,28 (s, 1H), 7,724 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=385.

[2717] Realización 48

[2718] 3-(7-metoxi-6-((5-metoxipiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-(metoximetil)isoxazol

[2721]

[2723] Se disolvieron 6-cloro-4-metoxi-3-((5-metoxipiridin-2-il)metoxi)piridazina y un isómero de la misma (200 mg, 2 mmol, sintetizado con referencia alintermedio 21), 5-(metoximetil)isoxazol-3-formilhidrazida (182 mg, 1,06 mmol) y ácido ptoluenosulfónico (122 mg, 0,71 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). Se mostró la operación experimental en laRealización 47para obtener el compuesto base (16 mg, 5,6 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD): δ= 8,28 (d,J =2,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=399.

[2724] Realización 63

[2725] 6-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)nicotinato

[2728]

[2730] Se añadieron secuencialmente 6-[7-metoxi-3-(5-metil-isoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-iloximetil]-nicotinato de metilo (300 mg, 0,75 mmol) e hidróxido de litio 1 M (1,5 ml, 1,5 mmol) a 10 ml de etanol, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se le añadió ácido clorhídrico 0,5 M para neutralizarla a un pH = 7, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se descubrió que el producto tenía buena solubilidad en agua, por lo que la fase acuosa se evaporó a sequedad para obtener 200 mg del compuesto base como un sólido amarillo, con un rendimiento del 70 % y un aspecto sólido amarillo. LC-MS: m/z [M+H]<+>=383.

[2731] Realización 69 (método D)

[2732] 3-(7-metoxi-6-((5-(pirrolidin-2-il)piridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2733]

[2735] A partir de 2-(6-hidroximetilpiridin-3-il)pirrolidina-carboxilato (188 mg, 0,68 mmol), 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (150 mg, 0,56 mmol), igual que elmétodo C, un producto se obtuvo un producto 2-(6-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)piridin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (120 mg, 42 %) como un sólido amarillo pálido, que se disolvió en diclorometano (3 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua; el pH de la solución de reacción se ajustó a >= 11 con una solución de hidróxido de sodio 1 M, y la solución de reacción se extrajo, se secó, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 30/1-8/1) para obtener el compuesto base (26,6 mg, un rendimiento de dos etapas del 11 %) como un sólido blanquecino. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-D<6>) δ 8,59 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 6,91(s, 1H), 4,17-4,14 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,54-1,51 (m, 1H). LC-MS: m/z [M+H]<+>= 408,0.

[2736] Realización 78

[2737] 3-(6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol Se hicieron reaccionar los intermedios 2-(hidroximetil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato deterc-butilo (0,50 g/1,89 mmol) y 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (0,53 g/1,05 mmol) (el método de síntesis denominado:método B) para obtener un producto bruto (0,88 g) como un sólido blanco. Se añadió el producto bruto anterior a 20 ml de solución de HCl/EtOAc (2,6 mol/l, 4,04 mmol), y se agitó la mezcla y se hizo reaccionar de 25 a 30 °C durante 3 horas. Se controló el muestreo, se completó la reacción; se filtró la solución de reacción y la torta filtrada se secó para obtener un sólido blanco (0,57 g) con un rendimiento del 93,07 %. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 7,74 (s, 1H), 7,49 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,38 (d,J =7,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,04 (t,J =5,9 Hz, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,56 (s, 3H); LC-MS: m/z [M+H]<+>= 395.

[2738] Realización 79 (Método E)

[2739] 3-(6-(6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2742]

[2744] Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metilisoxazol (Realización 78) (40 mg, 0,1 mmol), yodoetano (23 mg, 0,15 mmol) y carbonato de potasio (28 mg, 0,2 mmol) a DMF (1 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para obtener un producto bruto, y se separó mediante cromatografía en capa fina para obtener 14,7 mg del compuesto base con un rendimiento del 35 % y un aspecto sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 7,76 (s, 1H), 7,57 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d,J =1,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,11 (t,J= 6,8 Hz, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=422.

[2745] Realización 84

[2746] 3-(7-metoxi-6-((6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2749]

[2750] Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metilisoxazol (25 mg, 0,064 mmol), oxetan-3-ona (23 mg, 0,32 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (68 mg, 0,32 mmol) a 1,2-dicloroetano (3 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en una solución de bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con diclorometano, se secó, se concentró para obtener un producto bruto, se purificó por cromatografía en capa fina para obtener 24,1 mg del compuesto base con un rendimiento del 84 % y un aspecto sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,47 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,80-4,63 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,71 (t,J= 6,6 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,08 (t,J =5,9 Hz, 2H), 2,71 (t,J =6,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H)

[2751] LC-MS: m/z [M+H]<+>=450.

[2752] Realización 84

[2753] 3-(7-metoxi-6-((6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2756]

[2758] Método 1: se prepararon el intermedio 141: (6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metanol y el intermedio 1: 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol para obtener la Realización 84 (el método sintético denominado Realización 12: método B).

[2759] Método 2:

[2760] Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metilisoxazol (compuesto de la Realización 78) (25 mg, 0,064 mmol), oxetan-3-ona (23 mg, 0,32 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (68 mg, 0,32 mmol) a 1,2-dicloroetano (3 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla en una solución de bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con diclorometano, se secó, se concentró para obtener un producto bruto, se purificó por cromatografía en capa fina para obtener 24,1 mg del compuesto base con un rendimiento del 84 % y un aspecto sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,47 (d,J =7,8 Hz, 1H), 7,39 (d,J = 7,8Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,80-4,63 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,71 (t,J =6,6 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,08 (t,J =5,9 Hz, 2H), 2,71 (t,J= 6,1 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H).

[2761] LC-MS: m/z [M+H]<+>=450.

[2762] Realización 87

[2763] 3-(7-metoxi-6-((6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2766]

[2768] Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metilisoxazol (Realización 78) (200 mg, 0,5 mmol), trifenilbismuto (440 mg, 1 mmol) y acetato de cobre (181 mg, 1 mmol) a 50 ml de diclorometano y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró el sólido a través de celita y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 110 mg del compuesto objetivo como un sólido blanco con un rendimiento del 47 % y un aspecto sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,54 (d, J = 2,93 Hz, 2H) 7,28-7,33 (m, 2H) 7,24 (br. s., 1H) 7,01 (d, J = 8,31 Hz, 2H) 6,88 (s, 1H) 6,81(s, 1H) 5,62 (s, 2H) 4,42 (s, 2H) 4,02 (s, 3H) 3,69 (t, J = 5,87 Hz, 2H) 3,19 (t, J = 5,87 Hz, 2H) 2,57 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=470.

[2769] Realización 88 (método F)

[2770] 2-((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-6-(pirimidin-2-ilmetil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5(6H)-ona

[2773]

[2776] Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metil-isoxazol (120 mg, 0,64 mmol), pirimidina-2-metilmetanosulfonato (274 mg, 0,64 mmol) y trietilamina (193 mg, 1,9 mmol) a 10 ml de diclorometano y, a continuación, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano, se secó y se concentró. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 150 mg de 3-(7-metoxi-6-((6-(pirimidin-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol como un sólido blanco, que se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano y agua 3:1. Se añadieron bicarbonato de sodio (260 mg, 3,1 mmol) y partículas de yodo (590 mg, 2,3 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 2 ml de solución acuosa de tiosulfato de sodio y 10 ml de agua a la misma, después se extrajo la mezcla con diclorometano y acetato de etilo una vez cada una, se secó y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa para obtener 62 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento de dos etapas del 22 %. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,70 (d,J= 4,89 Hz, 2H) 8,44 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 7,70 (d,J= 7,83 Hz, 1H) 7,26 (br. s., 1H) 7,20 (t,J= 4,89 Hz, 1H) 6,79 (s, 1H) 5,68 (s, 2H) 5,06 (s, 2H) 4,05 (s, 3H) 3,85 (t,J= 6,85 Hz, 2H) 3,33 (t,J= 6,85 Hz, 2H) 2,57 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=500.

[2778] Realización 108 (método G)

[2780] 1-(2-((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)prop-2-en-1-ona

[2783]

[2786] Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metil-isoxazol (Realización 78) (100 mg, 0,254 mmol), ácido 3-fluoropropiónico (50 mg, 0,508 mmol), HBTU (191 mg, 0,504 mmol) y trietilamina (128 mg, 1,27 mmol) a 20 ml de diclorometano, y después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. TLC (diclorometano:metanol = 20): 1) mostró una reacción completa de las materias primas. La solución de reacción se extrajo con una solución acuosa de cloruro de amonio y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 10 mg del compuesto objetivo como un sólido blanco con un rendimiento del 9 % y un aspecto sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,59 (d,J =7,9 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,65 (d,J =10,9 Hz, 1H), 6,35 (d,J =16,3 Hz, 1H), 5,77 (d,J =10,2 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,94-4,70 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,11 (s, 2H), 2,57 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=448.

[2788] Realización 111

[2790] 2-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de etilo

[2793]

[2796] Se disolvieron 3-(7-metoxi-6-((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metilisoxazol (Realización 78) (200 mg, 0,508 mmol) y trietilamina (257 mg, 2,54 mmol) en 20 ml de diclorometano, y se enfrió la mezcla hasta los 0 °C, y se añadió trifosgeno (200 mg, 0,330 mmol), se agitó a baja temperatura durante 10 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente, se añadieron etanol (10 ml) y trietilamina (257 mg, 2,54 mmol) al mismo y la mezcla se calentó a reflujo a 70 °C durante la noche. La solución de reacción se extrajo con una solución acuosa de cloruro de amonio y se concentró la fase orgánica. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 60 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 51 %. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,75 (s, 1H), 7,69 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,09 (q,J= 7,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,72 (t,J =5,8 Hz, 2H), 2,91 (t,J =5,8 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,21 (t,J =7,1 Hz, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=466.

[2797] Realización 113

[2798] 3-(7-metoxi-6-((6-(2-(metilsulfonil)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2801]

[2803] Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metil-isoxazol (80 mg, 0,204 mmol), (metilsulfonil)etileno (108 mg, 1,02 mmol) y trietilamina (411 mg, 4,04 mmol) a 20 ml de MeOH, después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla y se filtró para obtener 30 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 30 %. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 7,76 (s, 1H), 7,68 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,55 (d,J = 7,8Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,54-4,49 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 6H), 3,15-3,10 (m, 5H), 2,55 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=500.

[2804] Realización 114

[2805] 2-(3-(2-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)oxetan-3-il)acetonitrilo

[2808]

[2810] Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftalen-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinpiridin-3-il)-5-metil-isoxazol (80 mg, 0,204 mmol), 2-(oxetan-3-ilideno)acetonitrilo y trietilamina (60 mg, 0,612 mmol) a 5 ml de MeOH, después se calentó la mezcla a reflujo durante 2 días. Se acidificó la mezcla con ácido acético, se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para obtener 37 mg del compuesto base como un sólido blanco con un rendimiento del 37 %. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,74 (s, 1H), 7,52 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,39 (d,J = 7,8Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,56 (d,J =6,5 Hz, 2H), 4,44 (d,J =6,5 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,91 (d,J =5,3 Hz, 2H), 2,75 (t,J =5,6 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=489.

[2811] Realización 137

[2812] 5-(6-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)piridin-3-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol

[2815]

[2816] Se añadieron las materias primas ácido 6-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)nicotínico (382 mg, 1 mmol), N-hidroxiacetamidina (74 mg, 1 mmol), EDCI (300 mg, 1,5 mmol), HOBt (200 mg, 1,5 mmol) y DIPEA (260 mg, 2 mmol) a DMF (10 ml), y se agitó la mezcla a 50 °C durante la noche. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, después se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para obtener 140 mg de compuesto de nicotinamida con un rendimiento del 31,9 %. Se añadieron el compuesto de nicotinamida y clorhidrato de trietilamina (10 mg, 0,07 mmol) a xileno (15 ml), después se agitó la mezcla a 140 °C durante 2 horas. Se enfrió la solución de reacción a temperatura ambiente, después se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante una placa preparativa para obtener 19 mg del compuesto base con un rendimiento del 14,1 % como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) 9,23-9,32 (m, 1H) 8,52 (dd,J= 8,07, 2,20 Hz, 1H) 7,76-7,89 (m, 2H) 6,84 (s, 1H) 5,68 (s, 2H) 4,02 (s, 3H) 2,54 (s, 3H) 2,44 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=421.

[2818] Realización 160

[2820] 3-(7-metoxi-6-((6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2823]

[2826] Se disolvió (6-metil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metanol (90 mg, 0,545 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Se añadió hexametildisilazida de litio (1 M) (0,57 ml, 0,572 mmol) al mismo a 0 °C, y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante media hora. Después, se añadió 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (159 mg, 0,599 mmol) a la misma a 0 °C, después se calentó la mezcla hasta los 50 °C y se hizo reaccionar durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua, se extrajo con diclorometano, se secó, se concentró y se separó mediante cromatografía en columna (diclorometano:metanol = 30: 1) para obtener el compuesto base (45 mg, 21 %) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,52 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,00-3,96 (m, 7H), 2,63 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>=394.

[2828] Las realizaciones restantes interconectan el núcleo madre con el fragmento correspondiente según métodos similares descritos anteriormente.

[2830]

[2831]

[2832]

[2833]

[2834]

[2835]

[2836]

[2837]

[2838]

[2839]

[2840]

[2841]

[2842]

[2843]

[2844]

[2845]

[2846]

[2847]

[2849] Realización 181

[2850] (S)-3-(7-metoxi-6-((6-(tetrahidrofuran-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2851]

[2853] Realización 182

[2854] (R)-3-(7-metoxi-6-((6-(tetrahidrofuran-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2857]

[2859] Se disolvieron 3-(7-metoxi-6-(((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftopiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (800 mg, 2,03 mmol) y dihidrofuran-3(2H)-ona (CAS: 22929-52-8, 500 mg, 5,8 mmol) en 100 ml de metanol, después, se añadió cianoborohidruro de sodio (630 mg, 10 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la solución de reacción, se disolvió en agua (100 ml), se extrajo con diclorometano (200 ml*2), se separó y se concentró la fase orgánica para obtener 900 mg de un sólido amarillo pálido (producto bruto), que se resolvió quiralmente para obtener un sólido blanco (según el método de separación quiral, tiempo de retención de 5,316 min)(S)-3-(7-metoxi-6-((6-(tetrahidrofuran-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol(308 mg, 33 %); para obtener un sólido blanco (bajo el método de resolución quiral, tiempo de retención de 4,327 min)(R)-3-(7-metoxi-6-((6-(tetrahidrofuran-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol(314 mg, 33 %).

[2860] Método de resolución quiral:

[2861] Instrumento: SFC analítica UPC2 de Waters (SFC-H)

[2862] Columna: ChiralPak AD, 150×4,6 mm DI, 3 µm

[2863] fase móvil: A para CO<2>y B para metanol (DEA al 0,05 %)

[2864] Gradiente: B 50 %

[2865] Caudal: 2,5 ml/min

[2866] Contrapresión: 100 bar

[2867] Temperatura de la columna: 35 °C

[2868] Longitud de onda: 220 nm

[2869] Realización 181: RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d6

) ppm 7,47-7,41 (m, 2H), 7,40 (br. s., 1H), 7,20 (s, 1H), 6,79 (s, 2H)-5,57 (m, 1H), 4,03 (br. s., 1H), 3,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,21-3,49 (m, 1H), 3,07-2 (m, 2H) (t, J = 5,62 Hz, 2H), 2,84- 2,87-2,75 (s, 1H) 2,55 (br. s., 1H), 2,17 (br. s., 2H) 1,97 (d, J = 6,85 Hz, 2H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=464.

[2870] Realización 182: RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 7,46-7,35 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,02-3,92 (m, 5 H), 3,86-3,78 (m, 1H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,21 (quin,J =7,0 Hz, 1H), 3,07 (t,J =5,9 Hz, 2H), 2,92 (td,J =5,9, 11,7 Hz, 1H), 2,79 (td,J =5,7, 11,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=464.

[2871] Realización 183 (método H)

[2872] 3-(7-metoxi-6-(((6-(tetrahidrofuran-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2873]

[2875] Se disolvieron 3-(7-metoxi-6-(((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftopiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (300 mg, 0,7 mmol) y dihidrofuran-3(2H)-ona (CAS: 22929-52-8, 100 mg, 1 mmol) en 10 ml de metanol, después, se añadió cianoborohidruro de sodio (200 mg, 3 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con diclorometano, se separó, se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (168 mg, 52 %) como un sólido blanco.

[2876] RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d6

) δ ppm 7,44-7,49 (m, 1H) 7,36-7,42 (m, 1H) 7,21 (s, 1H) 6,81 (s, 1H) 5,59 (s, 2H) 4,01(m, 5H) 3,78 -3,66 (m, 4 H) 3,23 (t, J = 6,85 Hz, 1H) 3,05-3,15 (m, 2H) 2,95 (dt, J = 11,62, 5,69 Hz, 1H) 2,76-2,87 (m, 1H) 2,57 (s, 3H) 2,09-2,23 (m, 1H) 1,93 -2,05 (m, 1H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=464.

[2877] Realización 187 (método I)

[2878] 3-((2-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)metil)-5-metilisoxazol

[2881]

[2883] Se disolvieron 3-(7-metoxi-6-(((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftopiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (120 mg, 0,3 mmol), 3-clorometil-5-metilisoxazol (CAS: 35166-37-1, 100 mg, 0,9 mmol) y carbonato de potasio (300 mg, 2,5 mmol) en 5 ml de acetonitrilo, después se calentó la mezcla hasta los 70 °C y se agitó durante 2 horas. Se filtró el sólido, la solución de reacción se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (23 mg, 15 %) como un sólido blanco.

[2884] RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d6

) δ ppm 7,45 (d, J = 7,34 Hz, 1H) 7,36 (d, J = 7,34 Hz, 1H) 7,21 (s, 1H) 6,80 (br. s., 1H) 6,05 (br. s., 1H) 5,58 (br. s., 2H) 4,00 (s, 3H) 3,77 (br. s., 2H) 3,68 (br. s., 2H) 3,08 (br. s., 2H) 2,92 (br. s., 2H) 2,57 (s, 3H) 2,42 (s, 3H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=489.

[2885] Realización 192

[2886] 2-(2-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-iloxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol

[2889]

[2891] Se disolvieron 3-(7-metoxi-6-(((3,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftopiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,23 mmol), 2-bromo-5-metil-1,3,4-oxadiazol (CAS: 864750-58-3, 38 mg, 0,23 mmol) y bicarbonato de sodio (84 mg, 1 mmol) en 5 ml de DMF, después se calentó la mezcla hasta los 80 °C y se agitó durante 3 horas. Se filtró el sólido de bicarbonato de sodio y la solución de reacción se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (13 mg, 12 %) como un sólido blanco.

[2892] RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d6

) δ ppm 7,56-7,64 (m, 1H) 7,49-7,54 (m, 1H) 7,24 (s, 1H) 6,80 (s, 1H) 5,61 (s, 2H) 5,30 (s, 3H) 4,68 (s, 2H)3,88 (t, J = 5,62 Hz, 2H) 3,16 (t, J = 5,14 Hz, 2H) 2,57 (s, 3H) 2,42 (s, 3H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=476.

[2893] Realización 194

[2894] 3-((2-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)metil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carbonitrilo

[2897]

[2899] Se disolvió 3-(hidroximetil)biciclo[1,1,1]pentano-1-carbonitrilo (CAS: 1370705-39-7, 200 mg, 1,63 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadieron secuencialmente trietiamina (600 mg, 6 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (310 mg, 1,63 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio (10 ml*2) y se concentró la fase orgánica para obtener 400 mg de un sólido amarillo pálido (un producto bruto). El producto bruto resultante se disolvió después en acetonitrilo (5 ml). Se añadieron secuencialmente 3-(7-metoxi-6-((((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftpiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,25 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol) al mismo y se calentó la mezcla y se agitó a 80 °C durante 16 horas, se preparó mediante una placa preparativa para obtener el compuesto base (24 mg, 19 %) con un aspecto sólido de color amarillo pálido.

[2900] RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) □= 7,45 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,03 (t,J =5,1 Hz, 2H), 2,82 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,24 (s, 6 H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=499.

[2901] Realización 195

[2902] 3-(2-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)ciclobutano-1-carbonitrilo

[2905]

[2907] Se disolvió 3-hidroxiciclobutano-1-carbonitrilo (CAS: 20249-17-6, 200 mg, 2,15 mmol) en diclorometano (10 ml). A 0 °C, se añadieron secuencialmente gota a gota trietilamina (1 g, 10 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (608 mg, 2,15 mmol) al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió 3-(7-metoxi-6-((((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftpiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,25 mmol) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, preparada mediante una placa preparativa para obtener el compuesto base (10 mg, 8 %) con un aspecto sólido de color amarillo pálido. RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) □ = 7,45 (d,J= 14,7 Hz, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,29 (br. s., 1H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,55-2,49 (m, 6 H), 1,32 (d,J= 6,8 Hz, 4 H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=473.

[2908] Realización 196

[2909] 2,2-difluoro-3-(2-((((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)propan-1-ol

[2912]

[2914] Se disolvió 2,2-difluoropropano-1,3-diol (CAS: 428-63-7, 150 mg, 1,34 mmol) en diclorometano (10 ml). A 0 °C, se añadieron secuencialmente gota a gota trietilamina (500 mg, 5 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (280 mg, 1 mmol) al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se añadió 3-(7-metoxi-6-((((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftpiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (80 mg, 0,20 mmol) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, preparada mediante una placa preparativa para obtener el compuesto base (8 mg, 8 %) con un aspecto sólido de color amarillo pálido.

[2915] RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,80 (d,J= 0,8 Hz, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,13-3,04 (m, 6 H), 2,56 (d,J =0,8 Hz, 3H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=488. Realización 197

[2916] 2-(2-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)ciclobutil)acetonitrilo

[2919]

[2921] Se disolvieron 3-(7-metoxi-6-(((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftopiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,25 mmol), 2-ciclobutilidenoacetonitrilo (CAS: 27784-69-6, 100 mg, 1 mmol) y trietilamina (200 mg, 2 mmol) en 10 ml de metanol, después se calentó la mezcla hasta los 80 °C y se agitó durante la noche. Se concentró la solución de reacción y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (22 mg, 18 %) como un sólido blanco.

[2922] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 7,68-7,79 (m, 1H) 7,51-7,58 (m, 1H) 7,35 -7,43 (m, 1H) 6,91-7,00 (m, 1H) 5,42-5,50 (m, 2H) 3,98 (s, 3H)3,61-3,71 (m, 2H) 2,88 (br. s., 4 H) 2,73-2,80 (m, 2H) 2,56 (s, 3H) 2,09-2,19 (m, 2H) 1,94-2,03 (m, 2H) 1,82-1,91 (m, 1H)1,72-1,80 (m, 1H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=487.

[2923] Realización 198

[2924] Ciclopropil(3-(2-((((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il]oxi]metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)azetidin-1-il)metanona

[2927]

[2929] Se disolvió clorhidrato de 3-(6-((6-(azetidin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,22 mmol) en 10 ml de diclorometano, después se añadieron trietilamina (1 ml) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (CAS: 4023-34-1, 330 mg, 0,33 mmol) al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la misma y se extrajo la mezcla con diclorometano, se separó, se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (16 mg, 14 %) como un sólido blanco.

[2930] RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d6

) δ ppm 7,37-7,53 (m, 2H) 7,24 (br. s., 1H) 6,81 (s, 1H) 5,60 (s, 2H) 4,34-4,42 (m, 1H) 4,23 (br. s., 1H) 4,13(t, J = 8,56 Hz, 1H) 3,95-4,04 (m, 4 H) 3,54-3,68 (m, 2H) 3,40-3,49 (m, 1H) 3,07-3,16 (m, 2H) 2,81 (t, J = 5,62 Hz, 2H) 2,57 (s, 3H) 1,42 (br. s., 1H)0,97 (br. s., 2H) 0,76 (d, J = 6,85 Hz, 2H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=517.

[2931] Realización 199

[2932] 1-(3-(2-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)azetidin-1-il)etan-1-ona

[2935]

[2937] Se disolvió clorhidrato de 3-(6-((6-(azetidin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,22 mmol) en 10 ml de diclorometano, después se añadieron trietilamina (1 ml) y anhídrido acético (300 mg, 0,33 mmol) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la misma y se extrajo la mezcla con diclorometano, se separó, se concentró y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano:metanol = 10: 1) para obtener el compuesto base (36 mg, 33 %) como un sólido blanco.

[2938] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 7,49-7,61 (m, 1H) 7,39-7,45 (m, 1H) 6,92 -7,03 (m, 1H) 5,53-5,54 (m, 1H) 5,42-5,55 (m, 2H) 4,15-4,21 (m, 1H) 4,03-4,08 (m, 1H) 3,98 (s, 3H) 3,88-3,94 (m, 1H) 3,72-3,78 (m, 1H) 3,52-3,62 (m, 2H) 3,23-3,28 (m, 1H) 2,88-2,97(m, 2H) 2,66-2,79 (m, 2H) 2,56 (s, 3H) 1,76 (s, 3H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=491.

[2939] Realización 201 (método J)

[2940] N-(3,3-difluorociclobutil)-2-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridino-6-il)oxi)metil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxamida

[2943]

[2945] Se mezclaron clorhidrato de 3-(7-metoxi-6-(((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftopiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (233 mg, 0,54 mmol), trietilamina (154 mg, 1,5 mmol) y diclorometano (3 ml) y se agitaron en un baño de hielo, y después se añadieron gota a gota a una mezcla agitada de clorhidrato de 3,3-difluorociclobutilamina (144 mg, 1,0 mmol), trifosgeno (99 mg, 0,33 mmol), trietilamina (250 mg, 2,5 mmol) y diclorometano (3 ml); y se agitó la mezcla durante la noche después de completar la adición. Se añadió agua a la solución de reacción, después las fases se separaron y la capa orgánica se separó directamente mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (53 mg) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2,44-2,60 (m, 5 H) 2,94-3,09 (m, 4 H) 3,72 (t, J = 5,87 Hz, 2H) 4,01 (s, 3H) 4,21 (br. s., 1H) 4,61 (s, 2H) 5,07 (d, J = 5,87 Hz, 1H) 5,60 (s, 2H) 6,80 (s, 1H) 7,21 (s, 1H) 7,44-7,59 (m, 2H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=527. Realización 205 (Método K)

[2946] 2-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-N,N-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H)-sulfonamida

[2949]

[2951] Se añadieron clorhidrato de 3-(7-metoxi-6-(((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (100 mg, 0,25 mmol), trietilamina (150 mg, 1,5 mmol) y cloruro de dimetilsulfamoílo (73 mg, 0,51 mmol) a DCM (4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se separó directamente y se purificó mediante una placa preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el compuesto base (25 mg, 24 %).

[2952] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) = 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,84 (s, 6 H), 2,56 (s, 3H). LC-MS: m/z [M+H]<+>

[2953] =501.

[2954] Realización 211 (método L)

[2955] 6-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)imidazo[1,2-b]piridazin-2-carbonitrilo

[2958]

[2960] Bajo la protección de nitrógeno a temperatura ambiente, se disolvió 6-(hidroximetil)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carbonitrilo (60 mg, 0,34 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), y se añadió terc-butanol potásico al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (68 mg, 0,26 mmol) al mismo y se agitó la solución de reacción durante 2 horas. Después de completar la reacción, se concentró la solución de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el producto del título (7,5 mg, un sólido blanco) con un rendimiento del 5 %. LC-MS: m/z [M+H]<+>=404.

[2961] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H), 8,32 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d,J =9,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).

[2962] Realización 220

[2963] 3-(7-metoxi-6-(((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2966]

[2968] Se añadieron clorhidrato de 3-(7-metoxi-6-(((5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftopiridin-2-il) metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (150 mg, 0,56 mmol), (1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)metanol (92 mg, 0,56 mmol), fosfato de potasio (179 mg, 0,85 mmol) y acetonitrilo (5 ml) a un matraz de reacción, respectivamente, y se hizo reaccionar la mezcla a 50 °C durante la noche. Se filtró la solución de reacción y la torta filtrada se lavó con agua para obtener el compuesto base (87 mg) como un sólido blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,58 (br. s., 3H) 3,93 (br. s., 3H) 4,06 (br. s., 3H) 5,65 (br. s., 2H) 7,03 (br. s., 1H) 7,68 (br. s., 1H) 8,16 (br. s., 1H) 8,51 (br. s., 1H) 8,82 (br. s., 1H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=393.

[2969] Realización 226 (método M)

[2970] 3-(7-metoxi-6-((2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2973]

[2975] Se añadió (2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol (20 mg, 0,1 mmol) a tetrahidrofurano (4 ml), y se añadió hidruro de sodio (12 mg, 0,5 mmol) al mismo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (27 mg, 0,1 mmol) a la solución de reacción, y se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se purificó directamente mediante cromatografía en capa fina (diclorometano/metanol anhidro = 20/1) para obtener el compuesto base (23,6 mg, 55,7 %) como un sólido blanco.

[2976] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) d ppm 2,51-2,54 (m, 3H) 3,96-4,01 (m, 3H) 4,99-5,07 (m, 4 H) 5,60-5,65 (m, 2H) 5,90-5,97 (m, 1H) 6,91-6,94 (m, 1H) 7,51-7,56 (m, 1H) 7,72-7,76 (m, 1H) 8,19-8,25 (m, 1H) 8,81-8,84 (m, 1H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=435.

[2977] Realización 229

[2978] 3-(7-metoxi-6-(((1-fenetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]metoxi])-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2981]

[2983] Realización 230

[2984] 3-(7-metoxi-6-(((2-fenetil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]metoxi])-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2985]

[2987] La operación experimental fue la misma que la de 3-(7-metoxi-6-((2-(oxetan-3-il)-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol. A partir de la materia prima, una mezcla de (2-fenetil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol / (1-fenetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)metanol (500 mg, 1,98 mmol) y 3-(6-cloro-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (525 mg, 1,98 mmol), se obtuvo el compuesto base (360 mg) como un sólido amarillo. Después, se preparó el compuesto base 3-(7-metoxi-6-(((2-fenetil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]metoxi])-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (52 mg, 5,5 %) como un sólido blanco.

[2988] RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2,54 (s, 3H) 3,33 (t, J = 7,09 Hz, 2H) 4,02 (s, 3H) 4,69 (t, J = 7,09 Hz, 2H) 5,72 (s, 2H) 6,79 (s, 1H) 7,08 (d, J = 6,36 Hz, 2H) 7,23 (d, J = 5,38 Hz, 3H) 7,25-7,26 (m, 1H) 7,59 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 7,95 (s, 1H) 8,12 (d, J = 8,80 Hz, 1H); LC-MS: m/z [M+H]<+>=483.

[2989] El compuesto base como un sólido blanco es 3-(7-metoxi-6-(((1-fenetil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]metoxi])-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (152 mg, 16 %). RMN de<1>H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2,57 (s, 3H) 3,21 (t, J = 7,09 Hz, 2H) 4,01 (s, 3H) 4,60 (t, J = 7,09 Hz, 2H) 5,74 (s, 2H) 6,79 (s, 1H) 7,03 (d, J = 5,87 Hz, 2H) 7,13-7,19 (m, 3H) 7,21 (s, 1H) 7,45 (s, 1H) 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H) 8,26 (s, 1H), LC-MS: m/z [M+H]+ =483. Realización 253 (método N)

[2990] 3-(7-metoxi-6-((6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metoxi)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol

[2993]

[2995] Se disolvió 3-(6-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (30 mg, 0,079 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadieron 50 mg de ácido acético gota a gota al mismo, y después se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (32 mg, 0,32 mmol) al mismo, y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (67 mg, 0,316 mmol) a la misma y se hizo reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción, se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción hasta que el pH de la solución fue débilmente alcalino. Se obtuvo un producto bruto del compuesto base por filtración. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1) para obtener el compuesto base (22 mg, 71 %) como un sólido blanquecino. LC-MS: m/z [M+H]<+>=464. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ7,56 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,05 (d,J =8,9 Hz, 6H), 4,00 (s, 3H), 3,47 (t,J =11,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,91 (d,J =12,0 Hz, 2H), 1,69 (d,J =10,1 Hz, 2H).

[2996] Realización 256

[2997] 3-(2-(((7-metoxi-3-(5-metilisoxazol-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)oxi)metil)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)propanonitrilo

[3000]

[3002] Se disolvió 3-(6-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-2-il)metoxi)-7-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)-5-metilisoxazol (30 mg, 0,079 mmol) en etanol (2 ml) y se añadió trietilamina (50 mg, 0,079 mmol) gota a gota al mismo. Después, se añadió acrilonitrilo (21 mg, 0,316 mmol) al mismo y se llevó a cabo la reacción a 100 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. Se sometió la mezcla a cromatografía en columna (diclorometano/metanol = 10/1), después se obtuvo el compuesto base (20 mg, 58 %) en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z [M+H]<+>=433. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,56 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,10 (s, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,11 (t,J =6,9 Hz, 2H), 2,63 (t,J =6,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H).

[3003]

[3004]

[3005]

[3006]

[3007]

[3008]

[3010] Método de experimento biológico:

[3011] Estudios anteriores han revelado que los receptores GABA<A>median al menos dos modos de inhibición, la inhibición fásica y la inhibición tónica. Cuando el GABA se incrementa hasta el nivel de milimoles, los receptores GABA<A>se desensibilizarán rápidamente, mostrarán una baja afinidad por el GABA y formarán una inhibición fásica. Cuando el GABA activa los receptores GABA<A>a un nivel de varios cientos de nanomolares a varias decenas de micromolares, los receptores GABA<A>extrasinápticos de alta afinidad mediarán en la inhibición tónica y regularán la excitabilidad neuronal y la transmisión de señales. (Farrant M y col. (2005) Variations on an inhibitory theme: phasic and tonic activation of GABA(A) receptors. Nat Rev Neurosci 6:215-229Y). Yeung JY y col. describen que las bajas concentraciones de GABA tienen más probabilidades de activar el receptor α5-GABA<A>(Yeung JY y col. (2003). Los receptores GABA<A>activados tónicamente en las neuronas del hipocampo son sensores de alta afinidad y baja conductancia para el GABA extracelular. Mol Pharmacol; 63: 2-8). K. Y LEE y col. notificaron que se detectaron bajas concentraciones de corrientes de GABA<A>de alta afinidad sostenidas activadas por GABA en células del GRD aisladas cultivadas durante 24 horas, y que la corriente de GABA<A>de alta afinidad activada por GABA de 20 µM fue de hasta aproximadamente 100 pA/pF. (Lee K Y y col. Upregulation of high-affinity GABA(A) receptors in cultured rat dorsal root ganglion neurons. Neuroscience 208 (2012) 133-142). En 2013, I. Lecker y col. notificaron que el L-655,708, un agonista inverso del receptor α5-GABA<A>, inhibía de forma dependiente de la dosis la corriente incluida por las bajas concentraciones de GABA (5, 50 y 500 nM). Cuando la concentración de GABA se incrementó a 1 µM, la concentración más alta de L-655,708 solo pudo suprimir el 15 % de la corriente. Cuando la concentración de GABA continuó incrementándose, el L-655,708 no tuvo ningún efecto inhibidor sobre la corriente inducida por el GABA. (I. Lecker y col. (2013). Potentiation of GABAA receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by α5-GABAA receptorpreferring inverse agonists. British Journal of Anaesthesia 110 (S1): i73-i81).

[3012] Cribado a nivel celular

[3013] Los inventores utilizaron métodos electrofisiológicos para determinar la eficacia agonista inversa de los fármacos a ensayar en el receptor α5-GABA<A>. Los métodos detallados son los siguientes:

[3014] Se expresaron diferentes subunidades de receptores GABA<A>en la línea celular 293 (HEK293) del epitelio renal humano. Las células se cultivaron en un medio de cultivo y se utilizaron como modelo celular para el cribado de fármacos inhibidores del dolor. Las subunidades α, β y γ son necesarias para formar receptores GABA<A>funcionales completos. En esta realización, los inventores habían determinado el siguiente modelo celular: subunidad α5 (véase el n.º de acceso de GenBank NM_000810.3 para las secuencias proteicas), subunidad β3 (véase el n.º de acceso de GenBank NM_000814.5 para las secuencias proteicas) y la subunidad γ2 (véase el n.º de acceso de GenBank NM_000816.3 para las secuencias proteicas) se expresaron en la línea celular HEK293 al mismo tiempo, seguido del cribado de la línea celular monoclonal. Esta línea celular contenía el receptor α5-GABA<A>y tenía una función completa del receptor GABA<A>.

[3016] Las células HEK-293 monoclonales transfectadas de forma estable que expresaban el receptor α5-GABA<A>se cultivaron en placas de cultivo de 10 cm y se subcultivaron cuando las células crecieron hasta un 80 %-90 %. Durante el subcultivo, el medio de cultivo se aspiró primero, después se añadieron 3 ml de sal tampón fosfato DPBS (Gibco<™>) a las placas de cultivo, y las placas de cultivo se agitaron ligeramente y se aspiró la DPBS. Se añadió 1 ml de tripsina (TrypLE Express, Gibco<™>) al mismo y las células se digirieron a 37 °C durante 1-2 minutos. Después, se añadieron 3 ml de medio completo (DMEM+FBS al 10 % (Gibco<™>)) y se dispersaron las células del fondo de las placas de cultivo. La suspensión celular se transfirió a un tubo de centrífuga de 15 ml (Corning) y después se centrifugó a 200 g durante 3 minutos. El sobrenadante se desechó, se añadieron 4 ml de medio completo y las células se soplaron suavemente y se resuspendieron para su uso. Si se realizó subcultivo celular, la suspensión celular se diluyó en una relación de 1:5 o 1:10. Si se prepararon células para uso electrofisiológico, la suspensión celular se diluyó en una relación de 1:12, después se añadió a una placa de 24 pocillos (Corning<™>) en la que se colocaron portaobjetos de vidrio y se trataron previamente con poli-D-lisina, y las células se analizaron después de unirse a las paredes. El tiempo de cultivo de las células para uso electrofisiológico no fue mayor de 48 horas.

[3018] Ajuste de la concentración del fármaco: la concentración final del fármaco utilizada en el cribado del fármaco fue de 100 nM y el intervalo de concentración de GABA fue de 0,05 µM. Las concentraciones finales del fármaco utilizadas en el ensayo de eficiencia agonista (%) de inversión de dosis fueron de 0,3 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM y 300 nM. La técnica de pinzamiento zonal de membrana de células completas se utilizó en experimentos electrofisiológicos, que podrían consultarse en la bibliografía (I. Lecker, Y. Yin, D. S. Wang y B.A. Orser, (2013) Potentiation of GABAA receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by α5-GABAA receptor-preferring inverse agonists, British Journal of Anaesthesia 110 (S1): i73-i81). Los componentes de la solución extracelular (SEC) para uso electrofisiológico fueron los siguientes: NaCl 150 mM, KCl 5 mM, CaCl<2>2,5 mM, MgCl<2>1 mM, HEPES 10 mM y glucosa 10 mM (pH 7,4); las soluciones internas de electrodos para uso electrofisiológico fueron las siguientes: CsCl 140 mM, EGTA 11 mM, HEPES 10 mM, CaCl<2>2 mM, MgCl<2>1 mM, MgATP 4 mM, TEA 2 mM (pH 7,3). La adquisición de la señal utilizó un amplificador EPC-10 y el software PatchMaster (HEKA). El electrodo de registro se dibujó utilizando vidrio de borosilicato y la resistencia del electrodo fue de 4 a 6 MΩ. Se utilizó el sistema ALA-VC3-8PP<™>para la administración extracelular. Se seleccionaron células separadas que crecieron independientemente para el registro. Durante el registro, el potencial de la membrana celular se pinzó zonalmente en -60 mV. Durante el experimento, se aplicó una solución extracelular a las células durante aproximadamente 20 segundos. Cuando la referencia alcanzó un estado estable, la solución extracelular se cambió a GABA. Después, se podría detectar la corriente inducida por GABA. Después de aproximadamente 20 a 40 segundos, después de que la corriente se estabilizara, la solución extracelular se cambió a una correspondiente solución farmacológica para detectar el efecto del fármaco. Finalmente, la solución se cambió a solución extracelular y el ensayo finalizó cuando la referencia volvió al nivel anterior a la administración. Posteriormente, solo se analizarían los datos con una referencia inferior a -120 pA que pudieran recuperarse después de la administración. El GABA se diluyó a una concentración final de 0,05 µMen solución extracelular. A continuación, los fármacos se diluyeron a la concentración deseada en una solución extracelular que contenía GABA.

[3020] Los resultados experimentales se analizaron con el software PatchMaster. Durante el análisis, se registraron las corrientes de fuga (I<fuga>), las corrientes de GABA antes (I<pre>) y después (I<post>) de la administración, respectivamente. Los efectos de los fármacos se calcularon mediante la siguiente ecuación: eficacia del agonismo inverso (%) =100-100*(I<post>-I<fuga>)/(I<pre>-I<fuga>).

[3022] Los resultados del cribado de los compuestos se muestran en la Tabla 1.

[3024] Tabla 1

[3026]

[3027]

[3028]

[3029]

[3031] Efecto de la Realización 2: Solubilidad de los compuestos

[3032] Materiales e instrumentos experimentales:

[3033] Solución tamponadora con fosfato 50 mM con pH = 7,4: Se pesaron 0,39 g de NaH<2>PO<4>•2H<2>O y 1,4025 g de Na<2>HPO<4>y se colocaron en un matraz Erlenmeyer, después se añadieron 240 ml de agua al mismo. El sólido se disolvió y se mezcló a fondo, y el valor de pH se ajustó a 7,4 con una solución de NaOH 10 M, y la solución resultante se transfirió a un matraz aforado de 250 ml, seguido de una dilución a escala con agua.

[3034] Fluido intestinal simulado FaSSIF: Se pesaron 54,76 mg de FaSSIF-V2 (Biorelevant, lote V2FAS-0619-A, partida V2FAS01) y se añadieron a 15 ml de una solución tamponadora. Después de disolverse, la solución se complementó con 30 ml y se puso a temperatura ambiente durante 1 hora antes de su uso.

[3035] Cromatografía líquida de alta resolución Waters e2695 HPLC, balanza analítica Mettler XSE105.

[3036] Método experimental:

[3037] En primer lugar, se preparó una solución madre 10 mM con DMSO y se diluyó con un diluyente (tampón ACN: PB 50:50) en 1 µM-200 µM como solución patrón.

[3038] Se simuló la solubilidad termodinámica en el fluido intestinal (TS en FaSSIF). Se pesó aproximadamente 0,3 mg de cada muestra y se añadió a 1,5 ml de solución FaSSIF, con dos partes en paralelo, se agitó a 1000 rpm a 37 °C durante 4 horas y se filtró. Se desechó 1 ml de un filtrado inicial y se tomaron 400 µl del filtrado posterior. El filtrado se detectó mediante cromatógrafo de líquidos de alta resolución (UV). Los resultados de los ensayos de los compuestos de la presente descripción se muestran en la Tabla 2 a continuación.

[3039] Tabla 2

[3041]

[3042]

[3044] Solubilidad termodinámica en solución tamponadora con fosfato (TS en PBS). Se pesó 1 mg de la muestra y se añadieron 1,5 ml de solución tamponadora con fosfato 50 mM (pH 7,4) a la misma, después se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas para garantizar que la muestra quedara saturada y se filtró. El filtrado se detectó con el cromatógrafo de líquidos de alta resolución (UV). Los compuestos de la presente descripción y los compuestos comparativos se ensayaron mediante este método, y los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuación:

[3045] Tabla 3

[3047]

[3049] Conclusión: En comparación con un núcleo madre de triazoloftalazina y un núcleo madre de 7-terc-butiltriazolopiridazina, la solubilidad termodinámica del compuesto de la presente descripción se incrementa considerablemente, lo que puede reducir significativamente la dificultad del desarrollo de la formulación en los estudios preclínicos y clínicos, y mejorar la biodisponibilidad oral.

[3050] Efecto de la Realización 3: Experimento de estabilidad de microsomas hepáticos de rata (RLM)

[3051] Materiales experimentales:

[3052] Microsomas hepáticos de rata (Xenotech, n.º artículo R1000, n.º lote 1310030), solución tamponadora con fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4), cloruro de magnesio 10 mM.

[3053] Preparación del compuesto: se añadieron 5 µl de licor madre DMSO compuesto (10 mM) a 495 µl de metanol para obtener una solución intermedia con una concentración de compuesto de 100 µM. Después, se tomaron 50 µl de la solución intermedia y se disolvieron en 450 µl de solución tamponadora con fosfato de potasio para obtener una solución problema con una concentración final de 10 µM.

[3054] Sistema de regeneración de NADPH (concentración de isocitrato deshidrogenasa 1 unidad/ml).

[3055] Microsomas hepáticos (concentración final de 0,5 mg de proteína/ml).

[3056] Solución de terminación de la reacción: acetonitrilo frío que contiene 100 ng/ml de tolbutamida y 100 ng/ml de labetalol como patrón interno.

[3057] Método experimental:

[3058] (1) Preparación de la solución tamponadora:

[3059] Solución tamponadora A: 1,0 l de solución tamponadora con fosfato de potasio 0,1 M que contiene EDTA 1,0 mM Solución tamponadora B: 1,0 L de solución tamponadora con fosfato dipotásico 0,1 M que contiene EDTA 1,0 mM Solución tamponadora C: Tampón fosfato de potasio 0,1 M, EDTA 1,0 mM, pH 7,4, valorado volumétricamente con 700 ml de solución tamponadora B y solución tamponadora A, monitorizado con un medidor de pH.

[3060] (2) Preparación de la sustancia de referencia (ketanserina) y concentración de la solución de administración de la sustancia problema:

[3061] Solución de administración 5000: se añadieron 10 µ0 de solución madre de sustancia de referencia de DMSO 10 mM y solución madre de sustancia problema a 190 µl de ACN, respectivamente. Solución de administración 1,5 µM (que contiene 0,75 mg/ml de microsomas hepáticos): se añadió solución de administración 1,5 g/ml µM y 18,75 µl de microsomas hepáticos 20 mg/ml a 479,75 µl de tampón C en hielo.

[3062] (3) Se añadió NADPH a la solución tamponadora C para obtener una solución madre de NADPH (6 mM).

[3063] (4) Se tomaron 30 µl de solución de administración 1,5 µM (que contenía 0,75 mg/ml de microsomas hepáticos) en hielo y se añadieron a los pocillos de la placa de ensayo en diferentes puntos temporales (0, 5, 15, 30 y 45 minutos), respectivamente.

[3064] (5) En primer lugar, se añadieron 135 µl de ACN que contenía IS a los pocillos de una placa de ensayo a los 0 minutos y, a continuación, se añadieron 15 µl de la solución madre de NADPH (6 mM).

[3065] (6) La placa de ensayo en otros puntos temporales y la solución madre de NADPH se precalentaron en un baño María a 37 °C durante 5 minutos.

[3066] (7) Se tomaron 15 µl de la solución madre de NADPH (6 mM) y se añadieron a una placa de ensayo preincubada, y la reacción se inició y se cronometró.

[3067] (8) A los 5 min, 15 min, 30 min y 45 min, se añadieron 135 µl de CAN que contenía IS a la correspondiente placa de ensayo, respectivamente, y se completó el ensayo.

[3068] (9) Se agitaron las placas de ensayo con un agitador (IKA, MTS 2/4) durante 10 minutos (600 rpm/min) y después se centrifugaron durante 15 minutos (Thermo Multifuge × 3R, 5594 g).

[3069] (10) Se añadieron 50 µl de sobrenadante de cada pocillo a una placa de muestra de 96 pocillos que contenía 50 µl de agua ultrapura (Millipore, ZMQS50F01), y las muestras se analizaron mediante LC/MS.

[3070] Los datos de estabilidad microsomal de hígado de rata para los compuestos de la presente descripción se muestran en la Tabla 4 a continuación:

[3071] Tabla 4

[3073]

[3074] Los datos de estabilidad microsomal de hígado de rata para los compuestos de la presente descripción y los compuestos comparativos se muestran en la Tabla 5 a continuación.

[3075] Tabla 5

[3077]

[3079] Conclusión: En comparación con un núcleo madre de triazoloftalazina y un núcleo madre de 7-terc-butiltriazolopiridazina, los compuestos de la presente descripción tienen una mejor estabilidad microsomal de hígado de rata, pueden reducir significativamente la tasa de eliminaciónin vivoy mejorar la biodisponibilidad oral.

[3080] Efecto de la Realización 4: Experimento farmacocinético en ratas

[3081] En el experimento farmacocinético en ratas, se utilizó la concentración plasmática máxima del fármaco (C<máx>) para evaluar la absorción de los compuestos en ratas. Todas las ratas permanecieron en ayunas durante la noche antes de la administración; los compuestos experimentales se disolvieron y se administraron por vía oral (v.o.) a ratas SD macho, con 3 ratas en cada grupo. Después de la administración de los compuestos experimentales, se extrajo sangre mediante punción de la vena yugular a las 0,25, 0,5, 1,2 y 4,8 horas con aproximadamente 0,25 ml por muestra. La concentración plasmática del fármaco se determinó mediante el método LC-MS/MS y los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante Phoenix WinNonlin 7.0. La dosis fue de 10 mg/kg y el vehículo fue una solución acuosa de CMC-Na al 5 %.

[3082] La relación de concentración del fármaco entre el plasma y el tejido cerebral en el experimento farmacocinético en ratas se utilizó para evaluar la entrada de compuestos en el cerebro. Todas las ratas permanecieron en ayunas durante la noche antes de la administración; los compuestos experimentales se disolvieron y se administraron por vía oral (v.o.) a ratas SD macho, con 3 ratas en cada grupo. Después de la administración de los compuestos experimentales, se extrajo sangre mediante punción de la vena yugular a las 0,5 horas con aproximadamente 0,25 ml por muestra. Se extrajo todo el cerebro en el mismo tiempo. La concentración plasmática y en el tejido cerebral del fármaco se determinaron mediante el método LC-MS/MS y los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante Phoenix WinNonlin 7.0. La dosis fue de 10 mg/kg y el vehículo fue una solución acuosa de CMC-Na al 5 %. La Tabla 6 a continuación muestra la concentración plasmática máxima del fármaco y las relaciones de entrada en el cerebro (relaciones entre la concentración en el tejido cerebral/plasma) de los compuestos de la presente descripción y los compuestos comparativos.

[3083] Tabla 6

[3086]

[3088] Conclusión: En comparación con un núcleo madre de triazoloftalazina y un núcleo madre de 7-terc-butiltriazolopiridazina, los compuestos de la presente descripción tienen una mejor absorción y son más propicios para la formación de fármacos. Es más, los compuestos de la presente descripción tienen una relación inferior de entrada en el cerebro y menos efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC).

[3089] Los datos sobre la relación de entrada en el cerebro (relación entre la concentración en el tejido cerebral/plasma) en ratas para los compuestos de la presente descripción se muestran en la Tabla 7 a continuación.

[3091] Tabla 7

[3093]

[3096] Aunque las realizaciones específicas de la presente descripción se han descrito anteriormente, los expertos en la técnica deben comprender que estas son solo realizaciones, se pueden realizar diversos cambios o modificaciones en estas realizaciones sin apartarse del principio y la esencia de la presente descripción. Por lo tanto, el alcance de protección de la presente descripción queda definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la fórmula I, un isómerocis-transdel mismo, un enantiómero del mismo, un diastereómero del mismo, un racemato del mismo, un solvato del mismo, un hidrato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno, y el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o más R<3>;

R<3>es independientemente halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>(alquilo C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>alcoxi (C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>alcoxi (C<1-6>) alquilo (C<1-6>), heterocicloalquilo C<3-7>o heterocicloalquilo C<3-7>alquilo (C<1-6>), y R<3>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1-6>y alquilamino C<1-6>;

R<1>es alquilo C<1-6>;

R<2>es heterociclilo, fenilo o heteroarilo, y R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>;

R es independientemente H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, cicloalquenilo C<3-6>, heterocic,lilo arilo o heteroarilo, y R está opcionalmente sustituido con 1-3 R';

R' es independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1-3 R'<-1>, -(C=O)NR<8>R<9>, cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-3 cianos, -(C=O)R'<-2>, arilo C<6-18>o heterociclilo de 3 a 9 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>, -SO<2>R<10>;

R'<-1>es independientemente alquilo C<1-6>;

R<8>y R<9>son independientemente H o alquilo C<1-6>, o R<8>y R<9>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros, y el heteroátomo se selecciona de entre uno o más de N, S y O, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3;

R'<-2>es cicloalquilo C<3-6>o alquilo C<1-6>;

R'<-3>es independientemente alquilo C<1-6>;

R<10>es alquilo C<1-6>;

R<4>y R<5>son independientemente H, alquilo C<1-6>o cicloalquilo C<3-6>, o R<4>y R<5>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, y el heteroátomo se selecciona de entre uno o más de N, S y O, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3; cada uno de R<4>y R<5>está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados independientemente de entre: am, ino halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-6>y alcoxi C<1-6>;

R<6>y R<7>son independientemente alquilo C<1-6>.

2. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde la fórmula I s e representa mediante la fórmula II,

en donde X es N o CH;

preferiblemente, la fórmula II se representa mediante la fórmula III:

en donde Y es C o N; A es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros o ausente, y los heteroátomos del anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros y el anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros son independientemente N, y el número de los heteroátomos es 1 o 2; n es cualquier número entero de 0 a 4.

3. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde,

R<3>es alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>alquilo (C<1-6>), y R<3>está opcionalmente sustituido con 1-4 hidroxilos;

R<2>es fenilo o heteroarilo; y R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -C(O)R, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>;

en donde el -R es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo; el -OR es -O-alquilo C<1-6>u -O-heterociclilo; el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

4. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R<3>es alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>alquilo (C<1-6>), y R<3>está opcionalmente sustituido con 1-4 hidroxilos; ;

R<2>es fenilo o heteroarilo, y el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, y el heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es un heteroarilo bicíclico de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros;

R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>; el -R es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo; el -OR es -O-alquilo C<1-6>u -O-heterociclilo; el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

5. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R<3>es alquilo C<1-6>;

R<2>es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, y el heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es un heteroarilo bicíclico de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros; R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -SO<2>-alquilo C<1-6>y -SO<2>NR<6>R<7>; el -R

es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo; el -OR es -O-alquilo C<1-6>u -O-heterociclilo; el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

6. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, R<3>es alquilo C<1-6>;

R<2>es heteroarilo; el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroátomo es N y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3; R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, -R o -OR; R es independientemente alquilo C<1-6>o heterociclilo, y R está opcionalmente sustituido con 1-3 R'; R' es independientemente halógeno, hidroxilo, un heterociclilo de 3 a 9 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>, un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con R'<-1>o alcoxi (C<1-6>);

preferiblemente, R<1>es alquilo C<1-6>; R<3>es alquilo C<1-6>; R<2>es

Y es C o N; A es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, y el heteroátomo en el anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros es N, y el número del heteroátomo es 1 o 2; R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1-6>o heterociclilo; R' es independientemente hidroxilo o el heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1-3 R'<-1>; cuando R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 alquilos C<1-6>o heterociclilos, la posición de la sustitución está en un heteroátomo de un anillo A.

7. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno, y el anillo heteroaromático está opcionalmente sustituido con uno o más R<3>;

R<3>se selecciona de entre halógeno, ciano, alquilo C<1-6>, alcoxi C<1-6>(alquilo C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>alcoxi (C<1-6>), cicloalquilo C<3-6>alcoxi (C<1-6>) alquilo (C<1-6>), heterocicloalquilo C<3-7>, heterocicloalquilo C<3-7>alquilo (C<1-6>), y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C<1-6>y alquilamino C<1-6>; R<2>es heterociclilo, fenilo o heteroarilo; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, o xo,- R, -OR, -C(O)R, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -C(O)NR<4>R<5>, -COOH, -SO<2>-alquilo C<1-6>;

R se selecciona de entre H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, y estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1-3 R';

R' se selecciona de entre halógeno, ciano, hidroxilo, cicloalquilo C<3-6>, alquilamino C<1-6>, alquilo C<1-6>, alcoxi (C<1-6>), alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, alquilsulfurilo C<1-6>, heterociclilo o heteroarilo;

R<4>o R<5>es independientemente H o alquilo C<1-6>, y el alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente de entre amino, halógeno, hidroxilo, alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>.

8. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde R<3>es independientemente alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>alquilo (C<1-6>); R<3>está opcionalmente sustituido con 1-4 hidroxilos;

o, Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno;

o, R<2>es fenilo o heteroarilo; el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, los heteroátomos en el heteroarilo de 5 a 10 miembros son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1-4, tal como un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros; el

heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros es, por ejemplo, un heteroarilo bicíclico de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros, o un heteroarilo bicíclico del heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros;

o, el R<2>está opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, oxo, -R, -OR, -NHR, cicloalquenilo C<3-6>, -NR<4>R<5>, -SO<2>-alquilo<1>C<-6>y -SO<2>NR<6>R<7>, preferiblemente ciano, -R y -OR.

9. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, e n donde, cuando Z es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno, el anillo heteroaromático de 5 miembros qu e contiene 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno y nitrógeno es un isoxazo l, por ejemplo,

, como otro ejemplo adicional,

el extremo b del mismo está conectado al R<3>;

o, cuando el R<3>es múltiple, el R<3>es igual o diferente;

o, el número del R<3>es 1 o 2;

o, cuando el R<3>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, por ejemplo, metilo; o, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, un extremo alquilo del mismo está conectado al Z;

o, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, el alcoxi C<1-6>es metoxi, etoxi,n-propoxi, isopropoxi,n-butoxi, isobutoxi,sec-butoxi oterc-butoxi, por ejemplo, metoxi, etoxi,n-propoxi, isopropoxi y, como otro ejemplo, metoxi;

o, cuando el R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo y, como otro ejemplo, metilo;

o, cuando el R<3>está sustituido con 1-4 sustituyentes, el número de los sustituyentes es 1, 2, 3 o 4, por ejemplo, 1 o 2;

o, cuando el R<3>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo y, como otro ejemplo, metilo;

o, cuando el R<1>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo;

o, cuando el R<2>es heteroarilo, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, y los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1-4; por ejemplo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros, como otro ejemplo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros, un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heteroarilo de 5 a 6 miembros, o un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros; como otro ejemplo adicional, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolopiridilo, pirrolopiridilo, piridopirrolonilo, naftiridinilo, quinolilo, imidazopiridilo, dioxinopiridilo, piridooxazinilo, pirazolopirimidinilo, piridopirazolilo, piridopirrolilo, piridopirazolilo, piridonilo, piridoimidazolilo, piridotriazolilo, piridazinonilo, heteronaftilo, naftiridinonilo, imidazopiridazinilo, indolilo, diazanaftilo, tetrahidronaftiridinilo o naftiridinilo, como otro ejemplo adicional,

como otro ejemplo adicional,

o, el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes, el número de los sustituyentes es 1, 2, 3 o 4, por ejemplo, 1 o 2;

o, cuando el R<2>está sustituido con halógeno, el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, flúor o cloro;

o, cuando R<2>está sustituido con cicloalquenilo C<3-6>, el cicloalquenilo C<3-6>es ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, por ejemplo,

o, cuando el R<2>está sustituido con -SO<2>-alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo y, como otro ejemplo, metilo y etilo;

o, cuando el R es independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo oterc-butilo;

o, cuando el R es independientemente alquenilo C<1-6>, el alquenilo C<1-6>es etenilo,

o

o, cuando el R es independientemente cicloalquilo C<3-6>, el cicloalquilo C<3-6>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, por ejemplo, ciclobutilo o ciclopropilo;

o, cuando el R es independientemente heterociclilo, el heterociclilo es un heterociclilo de 3 a 10 miembros, en donde los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1, 2 o 3, como otro ejemplo, un monoheterociclilo de 5 a 6 miembros o un heteroespirociclilo de 7 a 8 miembros, en donde los heteroátomos son independientemente nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1 o 2, y como otro ejemplo adicional, morfolinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo o 2-oxo-[3,3]heptilo, como otro ejemplo adicional más,

como otro ejemplo adicional,

o, cuando el R es cicloalquenilo C<3-6>, el cicloalquenilo C<3-6>es ciclohexenilo, ciclopropenilo o ciclobutenilo, por ejemplo,

o, cuando el R es arilo, el arilo es arilo C<6-14>, por ejemplo, fenilo, naftilo, fenantrilo o antranilo, y como otro ejemplo, fenilo;

o, cuando el R es heteroarilo, el heteroarilo es el heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3, por ejemplo, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 2 o 3, como otro ejemplo, pirimidinilo, oxadiazolilo o isoxazolilo, como otro ejemplo,

o, cuando el R' es independientemente halógeno, el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, flúor;

o, cuando el R' es independientemente cicloalquilo C<3-6>, el cicloalquilo C<3-6>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, por ejemplo, ciclopropilo;

o, cuando el R' es independientemente alquilamino C<1-6>, el alquilamino C<1-6>es alquilamino C<1-3>, por ejemplo, etilamino, como otro ejemplo, -NHEt;

o, cuando el R' es independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, como otro ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo adicional, metilo;

o, cuando el R' es independientemente alcoxi C<1-6>, el alcoxi C<1-6>es metoxi, etoxi,n-propoxi, isopropoxi,n-butoxi, isobutoxi,sec-butoxi oterc-butoxi, por ejemplo, metoxi, etoxi,n-propoxi o isopropoxi y, como otro ejemplo, metoxi;

o, cuando el R' es independientemente alquilo C<1-3>sustituido con ciano o halógeno, el alquilo C<1-3>es metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, por ejemplo, metilo;

o, cuando el R' es independientemente heterociclilo, el heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 3 a 6 miembros, y el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1 o 2, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, morfolinilo o piperazinilo, como otro ejemplo

como otro ejemplo adicional,

o, cuando el R' es independientemente heteroarilo, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3, por ejemplo, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros, en donde el heteroátomo es nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3, como otro ejemplo, pirimidinilo, oxadiazolilo o isoxazolilo, como otro ejemplo adicional,

o, cuando el R' es independientemente un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 1-3 R'<-1>, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 6 miembros, y los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número del heteroátomo es 1, 2 o 3, por ejemplo, oxadiazolilo, por ejemplo,

o, cuando el R'<-1>es independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo, metilo;

o, cuando el R' es independientemente cicloalquilo C<3-6>sustituido con 1-3 cianos, el cicloalquilo C<3-6>es un cicloalquilo con puente bicíclico de 5 miembros, por ejemplo,

o, cuando el R' es independientemente arilo C<6-14>, el arilo C<6-14>es fenilo, naftilo, fenantrilo o antranilo, por ejemplo, fenilo;

o, cuando el R' es independientemente un heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>, el heterociclilo de 3 a 6 miembros es un monoheterociclilo de 4 a 6 miembros, y los heteroátomos son nitrógeno y/u oxígeno, y el número de los heteroátomos es 1 o 2, por ejemplo, piperazinilo u oxetanilo, como otro ejemplo,

o, cuando el R'<-3>es independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo, metilo;

o, cuando el R<8>y R<9>son independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo,n- propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo, metilo;

o, cuando el R<8>y R<9>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 5 o 6 miembros, el heterociclilo de 5 o 6 miembros es

o, cuando el R<10>es alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo y, como otro ejemplo, metilo;

o, cuando el R<4>y R<5>son independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo,n-propilo, isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, como otro ejemplo, metilo, etilo on-propilo; o, cuando el R<4>y R<5>son independientemente cicloalquilo C<3-6>, el cicloalquilo C<3-6>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, por ejemplo, ciclohexilo;

o, cuando el R<4>y R<5>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, el heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros es

o, cuando el R<4>y R<5>están sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes, y los sustituyentes son independientemente halógeno, el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, flúor;

o, cuando el R<4>y R<5>están sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes, el número de los sustituyentes es 1 o 2 o 3;

o, cuando el R<6>y R<7>son independientemente alquilo C<1-6>, el alquilo C<1-6>es metilo, etilo,n,-propilo isopropilo,n-butilo, isobutilo,sec-butilo oterc-butilo, por ejemplo, metilo, etilo,n-propilo o isopropilo, como otro ejemplo, metilo;

o, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes, y los sustituyentes son -R, el -R es -alquilo C<1-6>, -alquenilo C<1-6>, -cicloalquilo C<3-6>, -heterociclilo, -arilo o -heteroarilo;

o, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes, y los sustituyentes son -OR, el -OR es -O-alquilo C<1-6>u -O-heterociclilo;

o, cuando el R<2>está sustituido con 1-4 sustituyentes, y los sustituyentes son -C(O)R, el -C(O)R es -C(O)-alquilo C<1-6>, -C(O)-alquenilo C<1-6>, -C(O)-cicloalquilo C<3-6>o -C(O)-arilo.

10. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 7, en donde, cuando R<3>es alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>, el alcoxi C<1-6>alquilo C<1-6>es alcoxi C<1-3>alquilo C<1-3>, por ejemplo,

o, cuando el R<3>es alquilo C<1-6>sustituido con hidroxilo, el R<3>es

o, cuando el R<2>está sustituido con 2, 3 o 4 sustituyentes, los sustituyentes son iguales o diferentes; o, cuando el R<2>es un heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros de un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionado con un heterociclilo de 5 a 6 miembros, la posición de sustitución del sustituyente está en el heteroátomo del heterociclilo de 5 a 6 miembros;

o, cuando el R' es independientemente un heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con R'<-1>, el heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con R'<-1>es

o, cuando el R' es independientemente un heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>, el heterociclilo de 3 a 6 miembros sustituido con 1-3 R'<-3>es

o, cuando el R<4>y R<5>están sustituidos independientemente con 1-5 sustituyentes, R<4>y R<5>son independientemente

11. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el compuesto I es cualquiera de los siguientes compuestos:

12. Un método de preparación del compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde, que comprende las siguientes etapas:

en donde X es halógeno, y las definiciones de Z, R<1>y R<2>se describen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto representado por la fórmula I, el isómerocistransdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad relacionada con un receptor α5-GABA<A>; la enfermedad relacionada con el receptor α5-GABA<A>es una o más de las enfermedades cognitivas, la enfermedad de

Alzheimer, la disnesia, el síndrome de Down, la esclerosis lateral amiotrófica, la drogadicción, el síndrome de piernas inquietas, la deficiencia cognitiva, la demencia por multinfartos, el dolor, el accidente cerebrovascular y el déficit de atención, por ejemplo, el dolor.

15. El compuesto representado por la fórmula I, el isómerocis-transdel mismo, el enantiómero del mismo, el diastereómero del mismo, el racemato del mismo, el solvato del mismo, el hidrato del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o la composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad, en donde la enfermedad es una o más de dolor, enfermedad de Alzheimer, demencia por multinfartos y accidente cerebrovascular.