ES3057399T3 - Solid state forms of asciminib and processes for the preparation thereof - Google Patents

Abstract

La presente divulgación abarca formas de estado sólido de Asciminib y sales del mismo, en realizaciones polimorfos cristalinos de Asciminib y sales del mismo, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formas en estado sólido de asciminib y procesos para su preparación

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente descripción abarca mesilato de Asciminib cristalino, procesos para su preparación y sus composiciones farmacéuticas.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] Asciminib, N-[4-[cloro(difluoro)metoxi]fenil]-6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-5-(1H-pirazol-5-il)piridin-3-carboxamida, tiene la siguiente estructura química:

[0008]

[0010] Se informa que el asciminib, también conocido como ABL001, es un inhibidor alostérico de BCR-ABL en investigación, y se desarrolla para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia.

[0011] El compuesto se describe en la patente estadounidense No.8,829,195.

[0012] Las formas cristalinas de Asciminib se describen en la publicación internacional No. WO2020/230099.

[0013] El polimorfismo, la aparición de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula puede dar lugar a una variedad de polimorfos que tienen estructuras cristalinas y propiedades físicas distintas como punto de fusión, comportamientos térmicos (por ejemplo, medidos mediante análisis termogravimétrico ("TGA") o calorimetría diferencial de barrido ("DSC")), patrón de difracción de rayos X (XRD), huella digital de absorción infrarroja y espectro de RMN de estado sólido (<13>C). Se pueden utilizar una o más de estas técnicas para distinguir diferentes formas polimórficas de un compuesto.

[0014] Las diferentes sales y formas en estado sólido (incluidas las formas solvatadas) de un ingrediente farmacéutico activo pueden poseer diferentes propiedades. Dichas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos pueden proporcionar una base para mejorar la formulación, por ejemplo, facilitando mejores características de procesamiento o manejo, cambiando el perfil de disolución en una dirección favorable o mejorando la estabilidad (polimorfo así como estabilidad química) y la vida útil. Estas variaciones en las propiedades de diferentes sales y formas en estado sólido también pueden ofrecer mejoras en la forma de dosificación final, por ejemplo, si sirven para mejorar la biodisponibilidad. Las diferentes sales y formas en estado sólido y solvatos de un ingrediente farmacéutico activo también pueden dar lugar a una variedad de polimorfos o formas cristalinas, que a su vez pueden proporcionar oportunidades adicionales para evaluar las variaciones en las propiedades y características de un ingrediente farmacéutico activo sólido.

[0015] El descubrimiento de nuevas formas en estado sólido y solvatos de un producto farmacéutico puede proporcionar materiales que tienen propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manipulación, facilidad de procesamiento, estabilidad de almacenamiento y facilidad de purificación o como formas cristalinas intermedias deseables que facilitan la conversión a otras formas polimórficas. Las nuevas formas en estado sólido de un compuesto farmacéuticamente útil también pueden proporcionar una oportunidad para mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales que un científico de formulación tiene disponible para la optimización de la formulación, por ejemplo, al proporcionar un producto con diferentes propiedades, incluido un hábito cristalino diferente, mayor cristalinidad o estabilidad polimórfica, que puede ofrecer mejores características de procesamiento o manejo, perfil de disolución mejorado o vida útil mejorada (estabilidad química/física). Al menos por estas razones, existe la necesidad de formas de estado sólido adicionales (incluidas las formas solvatadas) de Asciminib.

[0016] Breve descripción de la invención

[0017] La presente descripción proporciona mesilato de Asciminib cristalino como se define en las reivindicaciones. El mesilato de Asciminib cristalino se puede utilizar para preparar otras formas en estado sólido de Asciminib, sales de Asciminib y sus formas en estado sólido.

[0018] La presente descripción también proporciona usos del mesilato de Asciminib cristalino en la preparación de otras formas en estado sólido de Asciminib o sus sales.

[0019] La presente descripción proporciona mesilato de Asciminib cristalino para su uso en medicina, incluso para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia.

[0020] La presente descripción también abarca el uso de mesilato de Asciminib cristalino de la presente descripción para la preparación de composiciones y/o formulaciones farmacéuticas.

[0021] En otro aspecto, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden mesilato de Asciminib cristalino de acuerdo con la presente descripción.

[0022] La presente descripción incluye procesos para preparar las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. Los procesos incluyen combinar cualquiera o una combinación del mesilato de Asciminib cristalino con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0023] El mesilato de Asciminib cristalino como se define en la presente y las composiciones o formulaciones farmacéuticas del mesilato de Asciminib cristalino se pueden utilizar como medicamentos, tales como para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia.

[0024] La presente descripción también proporciona usos de mesilato de Asciminib cristalino de la presente descripción, o al menos una de las composiciones farmacéuticas anteriores, para la fabricación de medicamentos para tratar, por ejemplo, leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia. Breve descripción de las figuras

[0025] La Figura 1 muestra un patrón característico de difracción de rayos X en polvo (XRPD) de la Forma 1 de Asciminib. La Figura 2 muestra un XRPD característico de la Forma A del clorhidrato de Asciminib.

[0026] La Figura 3 muestra un XRPD característico de la forma amorfa de Asciminib.

[0027] La Figura 4 muestra un XRPD característico de la Forma 2 de Asciminib.

[0028] La Figura 5 muestra un XRPD característico de la Forma 3 de Asciminib (solvato de 1-propanol).

[0029] La Figura 6 muestra un XRPD característico de la Forma 3 de Asciminib (solvato de 1-butanol).

[0030] La Figura 7 muestra un XRPD característico de la Forma 3 de Asciminib (solvato de i-butanol).

[0031] La Figura 8 muestra un XRPD característico de la Forma 4 de Asciminib.

[0032] La Figura 9 muestra un XRPD característico de la Forma 5 de Asciminib.

[0033] La Figura 10 muestra un XRPD característico de la Forma 6 de Asciminib (solvato de 2-metil-THF).

[0034] La Figura 11 muestra una XRPD característica de la Forma 6 de Asciminib (solvato de MEK).

[0035] La Figura 12 muestra un XRPD característico de la Forma 7 de Asciminib.

[0036] La Figura 13 muestra un XRPD característico de la forma amorfa de clorhidrato de Asciminib.

[0037] La Figura 14 muestra un XRPD característico de la Forma B del clorhidrato de Asciminib.

[0038] La Figura 15 muestra un XRPD característico de la Forma C del clorhidrato de Asciminib en una mezcla con la forma A.

[0039] La Figura 16 muestra un XRPD característico de la Forma A del bromhidrato de Asciminib.

[0040] La Figura 17 muestra un XRPD característico de la Forma A de mesilato de Asciminib.

[0041] La Figura 18 muestra un XRPD característico de la Forma A de fosfato de Asciminib.

[0042] La Figura 19 muestra un XRPD característico de la Forma A del sulfato de Asciminib.

[0043] La Figura 20 muestra un espectro de FTIR característico de la Forma A de bromhidrato de Asciminib.

[0044] La Figura 21 muestra un espectro de FTIR característico de la Forma A de mesilato de Asciminib.

[0045] La Figura 22 muestra un espectro de XRPD característico de la Forma C de mesilato de Asciminib.

[0046] Las figuras relacionadas con Asciminib y sales de Asciminib que no sean mesilato de Asciminib se proporcionan en la presente solo con fines de referencia.

[0047] Descripción detallada de la invención

[0048] La presente descripción abarca formas en estado sólido de mesilato de Asciminib que incluyen polimorfos cristalinos de mesilato de Asciminib, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos. Las propiedades en estado sólido de Asciminib y sus sales y polimorfos cristalinos pueden verse influenciadas por el control de las condiciones en las que Asciminib y sus sales y polimorfos cristalinos se obtienen en forma sólida. Una forma de estado sólido (o polimorfo) puede denominarse en la presente polimórficamente pura o sustancialmente libre de cualquier otra forma de estado sólido (o polimórfica). Tal como se usa en la presente en este contexto, se entenderá que la expresión "sustancialmente libre de cualquier otra forma" significa que la forma en estado sólido contiene alrededor de 20 % (p/p) o menos, alrededor de 10 % (p/p) o menos, alrededor de 5 % (p/p) o menos, alrededor de 2 % (p/p) o menos, alrededor de 1 % (p/p) o menos, o alrededor de 0 % de cualquier otra forma del compuesto de la presente tal como se mide, por ejemplo, mediante XRPD. Por lo tanto, se entendería que un polimorfo cristalino de Asciminib y sales de este descrito en la presente como sustancialmente libre de cualquier otra forma en estado sólido contiene más de alrededor de 80 % (p/p), más de alrededor de 90 % (p/p), más de alrededor de 95 % (p/p), más de alrededor de 98 % (p/p), más de alrededor de 99 % (p/p) o alrededor de 100 % del polimorfo cristalino de Asciminib y sus sales. El polimorfo cristalino descrito de Asciminib y sus sales puede contener de alrededor de 1 % a alrededor de 20 % (p/p), de alrededor de 5 % a alrededor de 20 % (p/p) o de alrededor de 5 % a alrededor de 10 % (p/p) de uno o más polimorfos cristalinos del mismo Asciminib.

[0049] Dependiendo de qué otros polimorfos cristalinos se haga una comparación, los polimorfos cristalinos de Asciminib y sus sales de la presente descripción pueden tener propiedades ventajosas seleccionadas de al menos uno de los siguientes: pureza química, fluidez, solubilidad, tasa de disolución, morfología o hábito cristalino, estabilidad, tal como estabilidad química, así como estabilidad térmica y mecánica con respecto a la conversión polimórfica, estabilidad frente a la deshidratación y/o estabilidad de almacenamiento, bajo contenido de disolvente residual, un menor grado de higroscopicidad, fluidez y características ventajosas de procesamiento y manipulación tales como compresibilidad y densidad aparente.

[0050] Una forma de estado sólido, tal como una forma cristalina o una forma amorfa, puede denominarse en la presente como caracterizada por datos gráficos "como se representa en" o "como se representa sustancialmente en" una Figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X de polvo y espectros de RMN de estado sólido. Como es bien conocido en la técnica, los datos gráficos potencialmente proporcionan información técnica adicional para definir adicionalmente la forma de estado sólido respectiva (una llamada "huella digital") que no puede describirse necesariamente por referencia a valores numéricos o posiciones de pico solamente. En cualquier caso, el experto entenderá que tales representaciones gráficas de datos pueden estar sujetas a pequeñas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas máximas y posiciones máximas debido a ciertos factores tales como, de modo no limitativo, variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentración y pureza de la muestra, que son bien conocidas por el experto. No obstante, el experto sería capaz de comparar fácilmente los datos gráficos en las Figuras de la presente con los datos gráficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos están caracterizando la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes. Por lo tanto, se entenderá que una forma cristalina de Asciminib y sus sales a la que se hace referencia en la presente como caracterizada por datos gráficos "como se representa en" o "como se representa sustancialmente en" una Figura incluye cualquier forma cristalina de Asciminib y sus sales caracterizada con los datos gráficos que tienen variaciones tan pequeñas, como son bien conocidas por el experto, en comparación con la Figura.

[0051] Tal como se usa en la presente, y a menos que se indique lo contrario, el término "anhidro" en relación con las formas cristalinas de Asciminib y sus sales, se refiere a una forma cristalina de Asciminib que no incluye agua cristalina (u otros disolventes) en una cantidad estequiométrica definida dentro del cristal. Además, una forma "anhidra" generalmente no contendría más de 1 % (p/p), de agua o disolventes orgánicos como se mide, por ejemplo, por TGA.

[0052] El término "solvato", tal como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, se refiere a una forma cristalina que incorpora un disolvente en la estructura cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato a menudo se denomina "hidrato". El disolvente en un solvato puede estar presente en una cantidad estequiométrica o no estequiométrica.

[0053] Tal como se usa en la presente, el término "aislado" en referencia al polimorfo cristalino de Asciminib y sus sales de la presente descripción corresponde a un polimorfo cristalino de Asciminib y sus sales que se separa físicamente de la mezcla de reacción en la que se forma.

[0054] Tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, las mediciones de XRPD se toman usando una longitud de onda de radiación de cobre Kα de 1,54187 Å. Los picos de XRPD informados en la presente se miden usando radiación CuK α, λ = 1,54187 Å, típicamente a una temperatura de 25 ± 3 °C.

[0055] Tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, las mediciones de FTIR se toman usando gránulos de KBr,

[0056] Tal como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, la RMN<13>C informada en la presente se mide a 125 MHz a una frecuencia de giro de ángulo mágicoωr

/2π = 11 kHz, preferentemente a una temperatura de 293 K ± 3 °C.

[0057] Una cosa,por ejemplo,una mezcla de reacción puede caracterizarse en la presente por estar a, o dejarse llegar a "temperatura ambiente" o "temperatura del entorno", a menudo abreviado como "TA". Esto significa que la temperatura de la cosa es cercana o igual a la del espacio,por ejemplo,la habitación o campana extractora, en la que se encuentra la cosa. Típicamente, la temperatura ambiente es de alrededor de 20 °C a alrededor de 30 °C, o de alrededor de 22 °C a alrededor de 27 °C, o alrededor de 25 °C.

[0058] La cantidad de disolvente empleada en un proceso químico, por ejemplo, una reacción o cristalización, puede denominarse en la presente como una cantidad de "volúmenes" o "vol" o "V." Por ejemplo, un material puede denominarse suspendido en 10 volúmenes (o 10 vol o 10 V) de un disolvente. En este contexto, se entendería que esta expresión significa mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende, de modo que suspender 5 gramos de un material en 10 volúmenes de un disolvente significa que el solvente se usa en una cantidad de 10 mililitros del disolvente por gramo del material que se suspende o, en este ejemplo, 50 mL del disolvente. En otro contexto, el término "v/v" puede usarse para indicar la cantidad de volúmenes de un disolvente que se agregan a una mezcla líquida en función del volumen de esa mezcla. Por ejemplo, agregar el disolvente X (1.5 v/v) a una mezcla de reacción de 100 ml indicaría que se agregaron 150 ml de disolvente X.

[0059] Se puede hacer referencia a un proceso o paso en la presente como que se lleva a cabo "durante la noche". Esto se refiere a un intervalo de tiempo, por ejemplo, para el proceso o paso, que abarca el tiempo durante la noche, cuando ese proceso o paso puede no observarse activamente. Este intervalo de tiempo es de alrededor de 8 a alrededor de 20 horas, o alrededor de 10-18 horas, en algunos casos alrededor de 16 horas.

[0060] Tal como se usa en la presente, el término "presión reducida" se refiere a una presión que es menor que la presión atmosférica. Por ejemplo, la presión reducida es de alrededor de 10 mbar a alrededor de 50 mbar.

[0061] Tal como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "condiciones ambientales" se refiere a la presión atmosférica y una temperatura de 22-24 °C.

[0062] La presente invención proporciona mesilato de Asciminib cristalino como se describe en las reivindicaciones. Las divulgaciones de otras Asciminib y sales de Asciminib se proporcionan en la presente solo con fines de referencia. Se describe un polimorfo cristalino de Asciminib, designado Forma 1. La Forma 1 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 1; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,3, 15,4, 19,0, 22,2 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0063] La Forma 1 cristalina de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,3, 15,4, 19,0, 22,2 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 5,8, 12,7, 19,9, 21,9 y 25,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0064] La Forma 1 cristalina de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en 5,8, 11,3, 12,7, 15,4, 19,0, 19,9, 21,9, 22,2, 23,4 y 25,5 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0065] Se puede aislar la Forma 1 cristalina de Asciminib.

[0066] La Forma 1 cristalina de Asciminib puede ser una forma anhidra.

[0067] La Forma 1 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 11,3, 15,4, 19,0, 22,2 y 23,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 1, y combinaciones de estos. Se divulga una forma amorfa de Asciminib. La forma amorfa de Asciminib puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 3.

[0068] Se describe un polimorfo cristalino de Asciminib, designado Forma 2. La Forma 2 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 4; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,6, 11,2, 16,1 y 18,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0069] La Forma 2 cristalina de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,6, 11,2, 16,1 y 18,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos o tres picos adicionales seleccionados de 19,9, 21,3 y 25,6 grados 2-theta ± 02 grados 2-theta.

[0070] La Forma 2 cristalina de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,6, 11,2, 16,1, 18,6, 19,9, 21,3 y 25,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0071] Se puede aislar la Forma 2 cristalina de Asciminib.

[0072] La Forma 2 cristalina de Asciminib puede ser solvato de 1,4-dioxano.

[0073] La Forma 2 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 9,6, 11,2, 16,1 y 18,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 4, y sus combinaciones.

[0074] Se describe un polimorfo cristalino de Asciminib, designado Forma 3. La Forma 3 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en las Figuras 5, 6 o 7; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0075] La Forma 3 cristalina de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 14,3, 20,4, 23,7 y 24,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0076] La Forma 3 cristalina de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 14,3, 17,3, 20,4, 20,9, 23,7, 24,2 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta. La Forma 3 cristalina de Asciminib puede ser un solvato seleccionado de solvatos de 1-propanol, 1-butanol e isobutanol (i-butanol).

[0077] La Forma 3 (solvato de 1-propanol) de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en las Figuras 5; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0078] La Forma 3 cristalina (solvato de 1-propanol) de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 14,3, 20,4, 23,7 y 24,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0079] La Forma 3 cristalina (solvato de 1-propanol) de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 14,3, 17,3, 20,4, 20,9, 23,7, 24,2 y 31,7 grados 2-theta ± 0.2 grados 2-theta.

[0080] La Forma 3 (solvato de 1-butanol) de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 6; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0081] La Forma 3 cristalina (solvato de 1-butanol) de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 14,3, 20,4, 23,7 y 24,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0082] La Forma 3 cristalina (solvato de 1-butanol) de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 14,3, 17,3, 20,4, 20,9, 23,7, 24,2 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0083] La Forma 3 (solvato de i-butanol) de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en las Figuras 7; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0084] La Forma 3 cristalina (solvato de i-butanol) de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 14,3, 20,4, 23,7 y 24,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0085] La Forma 3 cristalina (solvato de i-butanol) de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 13,1, 14,3, 17,3, 20,4, 20,9, 23,7, 24,2 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0086] Se puede aislar la Forma 3 cristalina de Asciminib.

[0087] La Forma 3 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 13,1, 17,3, 20,9 y 31,7 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en las Figuras 5, 6 o 7 y sus combinaciones. Se describe un polimorfo cristalino de Asciminib, designado Forma 4. La Forma 4 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 8; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,0, 12,1, 14,0 y 22,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0088] La Forma 4 cristalina de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,0, 12,1, 14,0 y 22,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 10,0, 12,7, 17,6 y 30,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0089] La Forma 4 cristalina de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,0, 10,0, 12,1, 12,7, 14,0, 17,6, 22,5 y 30,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta. Se puede aislar la Forma 4 cristalina de Asciminib.

[0090] La Forma 4 cristalina de Asciminib puede ser solvato de MeOH.

[0091] La Forma 4 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,0, 12,1, 14,0 y 22,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 8, y sus combinaciones.

[0092] Se describe un polimorfo cristalino de Asciminib, designado Forma 5. La Forma 5 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 9; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,3, 16,7, 20,6 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0093] La Forma 5 cristalina de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 10,3, 16,7, 20,6 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 5,2, 14,6, 18,2 y 27,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0094] La Forma 5 cristalina de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,2, 10,3, 14,6, 16,7, 18,2, 20,6, 24,9 y 27,0 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta. Se puede aislar la Forma 5 cristalina de Asciminib.

[0095] La Forma 5 cristalina de Asciminib puede ser solvato de heptano. La Forma cristalina 5 de Asciminib puede ser un solvato de heptano que comprende: alrededor de 6 a alrededor de 12 % en peso, alrededor de 7 a alrededor de 11 % en peso, alrededor de 8 a alrededor de 10 % en peso, alrededor de 8,5 a alrededor de 9,5 % en peso, alrededor de 8,8 a alrededor de 9,3 % en peso o alrededor de 9,1 % en peso de heptano (por ejemplo, como se determina por análisis de GC).

[0096] La Forma 5 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 10,3, 16,7, 20,6 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 9, y sus combinaciones.

[0097] Se describe un polimorfo cristalino de Asciminib, designado Forma 6. La Forma 6 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en las Figuras 10 u 11; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 12,5, 20,9 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0098] La Forma 6 cristalina de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 12,5, 20,9 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 15,1, 19,3, 20,3 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0099] La Forma 6 cristalina de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 12,5, 15,1, 19,3, 20,3, 20,9, 24,6 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0100] La Forma 6 cristalina de Asciminib puede ser 2-metil-THF y solvatos de metil etil cetona (MEK).

[0101] La Forma 6 cristalina (solvato de 2-metil-THF) de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 10; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 12,5, 20,9 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0102] La Forma 6 cristalina (solvato de 2-metil-THF) de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 12,5, 20,9 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 15,1, 19,3, 20,3 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0103] La Forma 6 cristalina (solvato de 2-metil-THF) de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 12,5, 15,1, 19,3, 20,3, 20,9, 24,6 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0104] La Forma 6 cristalina de Asciminib puede ser un solvato de 2-metil-tetrahidrofurano (2-Me-THF) que comprende: alrededor de 6 a alrededor de 15 % en peso, alrededor de 7 a alrededor de 13 % en peso, alrededor de 8 a alrededor de 12 % en peso, alrededor de 9 a alrededor de 11,5 % en peso, alrededor de 10 a alrededor de 11 % en peso, o alrededor de 10,5 % en peso de 2-Me-THF (por ejemplo, como se determina por análisis de GC). Opcionalmente, la forma cristalina 6 de Asciminib puede ser un solvato de hemi-2-metil-tetrahidrofurano.

[0105] La Forma 6 cristalina (solvato de MEK) de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 11; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 12,5, 20,9 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0106] La Forma 6 cristalina (solvato de MEK) de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,8, 12,5, 20,9 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 15,1, 19,3, 20,3 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0107] La Forma 6 cristalina (solvato de MEK) de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en 7,8, 12,5, 15,1, 19,3, 20,3, 20,9, 24,6 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de y grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0108] La Forma 6 cristalina de Asciminib puede ser un solvato de metiletilcetona (MEK) que comprende: alrededor de 4 a alrededor de 11 % en peso, alrededor de 5 a alrededor de 10 % en peso, alrededor de 6 a alrededor de 9 % en peso, alrededor de 7 a alrededor de 8 % en peso, o alrededor de 7,5 % en peso de MEK (por ejemplo, como se determina mediante análisis de GC). Opcionalmente, la forma cristalina 6 de Asciminib puede ser un solvato de hemi-metiletilcetona.

[0109] Se puede aislar la Forma 6 cristalina de Asciminib.

[0110] La Forma 6 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,8, 12,5, 20,9 y 24,6 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 10 u 11, y sus combinaciones. Se describe un polimorfo cristalino de Asciminib, designado Forma 7. La Forma 7 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 12; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,5, 10,6, 11,5 y 18,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0111] La Forma 7 cristalina de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,5, 10,6, 11,5 y 18,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres o cuatro picos adicionales seleccionados de 13,8, 19,8, 26,2 y 27,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0112] La Forma 7 cristalina de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 5,5, 10,6, 11,5, 13,8, 18,1, 19,8, 26,2 y 27,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta. Se puede aislar la Forma 7 cristalina de Asciminib.

[0113] La Forma 7 cristalina de Asciminib puede ser solvato de metil isobutil cetona (MIBK). Opcionalmente, la Forma 7 cristalina de Asciminib puede contener de alrededor de 8 a alrededor de 12 % en peso de MIBK, o de alrededor de 9 a alrededor de 11 % en peso de MIBK. Opcionalmente, la forma cristalina 7 de Asciminib puede ser un solvato de hemi-MIBK.

[0114] La Forma 7 cristalina de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas/o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 5,5, 10,6, 11,5 y 18,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 12, y sus combinaciones.

[0115] La presente descripción incluye un polimorfo cristalino de clorhidrato de Asciminib.

[0116] La presente descripción incluye un polimorfo cristalino de clorhidrato de Asciminib, designado Forma A. La Forma A cristalina de clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se ilustra en la Figura 2; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,6, 15,9, 17,0, 18,9 y 20,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0117] La Forma A cristalina del clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 12,6, 15,9, 17,0, 18,9 y 20,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 11,8, 13,8, 16,5, 19,8 y 25,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0118] La Forma A cristalina del clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,8, 12,6, 13,8, 15,9, 16,5, 17,0, 18,9, 19,8, 20,9 y 25,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0119] Se puede aislar la Forma A cristalina del clorhidrato de Asciminib.

[0120] La Forma A cristalina del clorhidrato de Asciminib puede ser una forma anhidra.

[0121] La Forma A cristalina del clorhidrato de Asciminib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 12,6, 15,9, 17,0, 18,9 y 20,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 2; y sus combinaciones.

[0122] Se describe una forma amorfa de clorhidrato de Asciminib. La forma amorfa de clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 13.

[0123] Se describe un polimorfo cristalino de clorhidrato de Asciminib, designado Forma B. La Forma B cristalina de clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 14; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,2, 13,8, 22,7, 28,7 y 31,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0124] La Forma B cristalina del clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,2, 13,8, 22,7, 28,7 y 31,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 14,3, 18,3, 21,3, 21,9 y 26,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0125] La Forma B cristalina del clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,2, 13,8, 14,3, 18,3, 21,3, 21,9, 22,7, 26,4, 28,7 y 31,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0126] Se puede aislar la Forma B cristalina del clorhidrato de Asciminib.

[0127] La Forma B cristalina del clorhidrato de Asciminib puede ser solvato de 1,4-dioxano.

[0128] La Forma B cristalina del clorhidrato de Asciminib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,2, 13,8, 22,7, 28,7 y 31,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 14; y sus combinaciones.

[0129] Se describe un polimorfo cristalino de clorhidrato de Asciminib, designado Forma C. La Forma C cristalina de clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 15; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,2, 10,8, 18,0, 18,4 y 21,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0130] La Forma C cristalina del clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,2, 10,8, 18,0, 18,4 y 21,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 15,5, 20,2, 21,7, 23,1 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0131] La Forma C cristalina del clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,2, 10,8, 15,5, 18,0, 18,4, 20,2, 21,1, 21,7, 23,1 y 25,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0132] La Forma C cristalina del clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse alternativa o adicionalmente por un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 22.

[0133] La Forma C cristalina del clorhidrato de Asciminib puede ser sustancialmente pura o estar en una mezcla con la Forma A cristalina del clorhidrato de Asciminib. La mezcla de la Forma C y la Forma A del clorhidrato de Asciminib se puede caracterizar por un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 15. La Forma C sustancialmente pura de clorhidrato de Asciminib puede caracterizarse por un XRPD sustancialmente como se ilustra en la Figura 22. Se describe un polimorfo cristalino de bromhidrato de Asciminib.

[0134] Se describe un polimorfo cristalino de bromhidrato de Asciminib, designado Forma A. La Forma A cristalina de bromhidrato de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 16; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,3, 15,9, 18,6, 24,2 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0135] La Forma A cristalina del bromhidrato de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,3, 15,9, 18,6, 24,2 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 16,5, 17,7, 20,3, 23,0 y 30,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0136] La Forma A cristalina del bromhidrato de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 11,3, 15,9, 16,5, 17,7, 18,6, 20,3, 23,0, 24,2, 24,9 y 30,3 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0137] La Forma A cristalina del bromhidrato de Asciminib puede caracterizarse alternativa o adicionalmente por picos de FTIR en: 3395, 1659, 1149 y 1027 ± 4 cm<-1>; o por un espectro FTIR sustancialmente como se representa en la Figura 20.

[0138] Se puede aislar la Forma A cristalina del bromhidrato de Asciminib.

[0139] La Forma A cristalina del bromhidrato de Asciminib puede ser una forma anhidra.

[0140] La Forma A cristalina del bromhidrato de Asciminib se puede caracterizar por cada una de las características anteriores solas o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 11,3, 15,9, 18,6, 24,2 y 24,9 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 16; y sus combinaciones.

[0141] La presente descripción incluye un polimorfo cristalino de mesilato de Asciminib.

[0142] La presente descripción incluye un polimorfo cristalino de mesilato de Asciminib, designado Forma A. La Forma A cristalina de mesilato de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 17; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 8,9, 18,9, 19,6, 23,7 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0143] La Forma A cristalina de mesilato de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 8,9, 18,9, 19,6, 23,7 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 7,9, 14,5, 20,5, 21,2 y 24,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0144] La Forma A cristalina de mesilato de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,9, 8,9, 14,5, 18,9, 19,6, 20,5, 21,2, 23,7, 24,4 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0145] La forma A del mesilato de asciminib se puede caracterizar por picos de FTIR en: 3284, 1677, 1633 y 1051 ± 4 cm<-1>; o por un espectro FTIR sustancialmente como se representa en la Figura 21.

[0146] En una realización de la presente descripción, se aísla la Forma A cristalina de mesilato de Asciminib.

[0147] La Forma A cristalina del mesilato de Asciminib puede ser una forma anhidra.

[0148] La Forma A cristalina de mesilato de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 8,9, 18,9, 19,6, 23,7 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 17; y sus combinaciones.

[0149] Se describe un polimorfo cristalino de fosfato de Asciminib.

[0150] Se describe un polimorfo cristalino de fosfato de Asciminib, designado Forma A. La Forma A cristalina de fosfato de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 18; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,9, 11,5, 11,9, 13,7 y 14,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0151] La Forma A cristalina de fosfato de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9,9, 11,5, 11,9, 13,7 y 14,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 6,9, 7,2, 20,3, 21,5 y 23,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0152] La Forma A cristalina de fosfato de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6,9, 7,2, 9,9, 11,5, 11,9, 13,7, 14,4, 20,3, 21,5 y 23,5 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0153] Se puede aislar la Forma A cristalina del fosfato de Asciminib.

[0154] La Forma A cristalina de fosfato de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 9,9, 11,5, 11,9, 13,7 y 14,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 18; y sus combinaciones.

[0155] Se describe un polimorfo cristalino de sulfato de Asciminib.

[0156] Se describe un polimorfo cristalino de sulfato de Asciminib, designado Forma A. La Forma A cristalina de sulfato de Asciminib puede caracterizarse por datos seleccionados de uno o más de los siguientes: un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la Figura 19; un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,6, 10,1, 13,5, 15,4 y 20,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y combinaciones de estos datos.

[0157] La Forma A cristalina de sulfato de Asciminib puede caracterizarse además por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,6, 10,1, 13,5, 15,4 y 20,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 6,7, 10,6, 21,7, 23,2 y 27,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0158] La Forma A cristalina de sulfato de Asciminib puede caracterizarse alternativamente por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7,6, 10,1, 13,5, 15,4 y 20,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 6,7, 10,6, 21,7, 23,2 y 27,1 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

[0159] Se puede aislar la Forma A cristalina del sulfato de Asciminib.

[0160] La Forma A cristalina de sulfato de Asciminib puede caracterizarse por cada una de las características anteriores solas o por todas las combinaciones posibles, por ejemplo, un patrón de XRPD que tiene picos a 7,6, 10,1, 13,5, 15,4 y 20,2 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; un patrón de XRPD como se ilustra en la Figura 19; y sus combinaciones.

[0161] Los polimorfos cristalinos anteriores se pueden utilizar para preparar otros polimorfos cristalinos de Asciminib, sales de Asciminib y sus formas en estado sólido.

[0162] La presente descripción abarca un proceso para preparar otras formas en estado sólido de Asciminib, sales de Asciminib y sus formas en estado sólido. El proceso incluye preparar mesilato de Asciminib cristalino mediante los procesos descritos en la presente y convertirlo en otra sal de Asciminib.

[0163] La presente descripción proporciona el mesilato de Asciminib cristalino descrito anteriormente para su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden Asciminib y/o polimorfos cristalinos de este. El mesilato de Asciminib cristalino se puede utilizar para la preparación de una composición farmacéutica en forma de una dispersión sólida que comprende Asciminib o una sal del mismo.

[0164] La presente descripción también abarca el uso de mesilato de Asciminib cristalino de la presente descripción para la preparación de composiciones farmacéuticas de Asciminib y sus sales y/o polimorfos cristalinos. Las formas en estado sólido descritas anteriormente de Asciminib y sales de este se pueden utilizar para la preparación de una composición o formulación farmacéutica, preferentemente una formulación oral en forma de una dispersión sólida que comprende Asciminib o sal del mismo.

[0165] La presente descripción incluye procesos para preparar las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente. Se describen procesos que incluyen combinar cualquiera o una combinación de los polimorfos cristalinos de Asciminib y sales de estos de la presente descripción con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El proceso puede comprender alternativamente además combinar cualquiera o una combinación de los polimorfos cristalinos de Asciminib y sus sales de la presente descripción con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferentemente uno o más portadores poliméricos, para obtener una dispersión sólida o premezcla que comprende Asciminib amorfo, y opcionalmente que comprende además combinar la dispersión sólida o premezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales para formar una composición farmacéutica o formulación farmacéutica que comprende la dispersión sólida.

[0166] La presente descripción proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden mesilato de Asciminib cristalino, de acuerdo con la presente descripción. Dichas composiciones farmacéuticas pueden comprender una premezcla de al menos una de las formas en estado sólido anteriores. La premezcla puede estar, por ejemplo, en forma de solución sólida o dispersión sólida.

[0167] Las combinaciones o formulaciones farmacéuticas de la presente descripción contienen una cualquiera o una combinación de las formas en estado sólido de Asciminib y sus sales de la presente descripción. Además del ingrediente activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente descripción pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se agregan a la formulación para una variedad de propósitos.

[0168] Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer que una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición sea más fácil de manejar para el paciente y el cuidador. Los diluyentes para composiciones sólidas incluyen, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel<®>), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, sulfato de calcio, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidrato, fosfato de calcio tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetacrilatos (por ejemplo, Eudragit<®>), cloruro de potasio, celulosa en polvo, cloruro de sodio, sorbitol y talco.

[0169] Las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal como un comprimido, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen ayudar a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los aglutinantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen goma arábiga, ácido algínico, carbómero (por ejemplo, carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel<®>), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Methocel<®>), glucosa líquida, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo, Kollidon<®>, Plasdone<®>), almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón.

[0170] La tasa de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente se puede aumentar mediante la adición de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes incluyen ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol<®>, Primellose<®>), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, crospovidona (por ejemplo, Kollidon<®>, Polyplasdone<®>), goma guar, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab<®>) y almidón.

[0171] Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la precisión de la dosificación. Los excipientes que pueden funcionar como deslizantes incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato de calcio tribásico.

[0172] Cuando una forma de dosificación tal como un comprimido se prepara mediante la compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y un tinte. Algunos excipientes e ingredientes activos tienen tendencia a adherirse a las superficies del punzón y el tinte, lo que puede causar que el producto tenga picaduras y otras irregularidades superficiales. Se puede agregar un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto del tinte. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.

[0173] Los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor hacen que la forma de dosificación sea más sabrosa para el paciente. Los agentes aromatizantes y potenciadores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente descripción incluyen maltol, vainillina, etil vainillina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.

[0174] Las composiciones sólidas y líquidas también se pueden teñir usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación del paciente del producto y el nivel de dosificación unitaria.

[0175] En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, Asciminib y cualquier otro excipiente sólido se pueden disolver o suspender en un portador líquido tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol o glicerina.

[0176] Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un ingrediente activo u otro excipiente que no sea soluble en el portador líquido. Los agentes emulsionantes que pueden ser útiles en las composiciones líquidas de la presente invención incluyen, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, goma arábiga, tragacanto, condrus, pectina, metilcelulosa, carbómero, alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.

[0177] Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención también pueden contener un agente potenciador de la viscosidad para mejorar la sensación en la boca del producto y/o recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Dichos agentes incluyen goma arábiga, bentonita de ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de calcio o sodio, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma guar de gelatina, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato de sodio, glicolato de almidón de sodio, almidón de tragacanto, goma xantana y sus combinaciones.

[0178] Se pueden agregar agentes edulcorantes como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido para mejorar el sabor.

[0179] Se pueden agregar conservantes y agentes quelantes como alcohol, benzoato de sodio, hidroxil tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamino tetraacético a niveles seguros para la ingestión para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento.

[0180] De acuerdo con la presente descripción, una composición líquida también puede contener un amortiguador tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o acetato de sodio. El científico de formulación puede determinar fácilmente la selección de excipientes y las cantidades utilizadas en función de la experiencia y la consideración de los procedimientos estándar y los trabajos de referencia en el campo.

[0181] Las composiciones sólidas de la presente descripción incluyen polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones incluyen dosificaciones adecuadas para administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), inhalante y oftálmica. Aunque la administración más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando, la vía de administración puede ser oral. Las dosificaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.

[0182] Las formas de dosificación incluyen formas de dosificación sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, sobres, trociscos y pastillas, así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires.

[0183] La forma de dosificación de la presente descripción puede ser una cápsula que contiene la composición, tal como una composición sólida en polvo o granulada de la descripción, dentro de una cubierta dura o blanda. La cubierta puede estar hecha de gelatina y opcionalmente contener un plastificante tal como glicerina y/o sorbitol, un agente opacificante y/o colorante.

[0184] El ingrediente activo y los excipientes se pueden formular en composiciones y formas de dosificación de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

[0185] Se puede preparar una composición para la formación de comprimidos o el llenado de cápsulas mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, algunos o todos los ingredientes activos y excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan adicionalmente en presencia de un líquido, típicamente agua, que hace que los polvos se agrupen en gránulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de partícula deseado. El granulado luego se puede comprimir, o se pueden agregar otros excipientes antes de la formación de comprimidos, tales como un deslizante y/o un lubricante.

[0186] Una composición de formación de comprimidos se puede preparar convencionalmente mediante combinación en seco. Por ejemplo, la composición combinada de los activos y excipientes puede compactarse en una pastilla o una lámina y luego triturarse en gránulos compactados. Los gránulos compactados se pueden comprimir posteriormente en un comprimido.

[0187] Como alternativa a la granulación en seco, una composición combinada se puede comprimir directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme sin gránulos. Los excipientes que son particularmente adecuados para la formación de comprimidos por compresión directa incluyen celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, fosfato dicálcico dihidrato y sílice coloidal. El uso adecuado de estos y otros excipientes en la formación de comprimidos por compresión directa es conocido por los expertos en la técnica con experiencia y habilidad en los desafíos de formulación particulares de la formación de comprimidos por compresión directa.

[0188] Un relleno de cápsula de la presente descripción puede incluir cualquiera de las mezclas y granulados mencionados anteriormente que se describieron con referencia a la formación de comprimidos, pero no se someten a un paso final de formación de comprimidos.

[0189] Se puede administrar una formulación farmacéutica de Asciminib. El asciminib se puede formular para su administración a un mamífero, particularmente a un ser humano, mediante inyección. El asciminib se puede formular, por ejemplo, como una solución o suspensión líquida viscosa, tal como una solución transparente, para inyección. La formulación puede contener uno o más disolventes. Se puede seleccionar un disolvente adecuado considerando la estabilidad física y química del disolvente a varios niveles de pH, viscosidad (lo que permitiría la inyectabilidad), fluidez, punto de ebullición, miscibilidad y pureza. Los disolventes adecuados incluyen alcohol USP, alcohol bencílico NF, benzoato de bencilo USP y aceite de ricino USP. Se pueden agregar sustancias adicionales a la formulación tales como amortiguadores, solubilizantes y antioxidantes, entre otros. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7th ed.

[0190] Los polimorfos cristalinos de Asciminib y sus sales y las composiciones farmacéuticas y/o formulaciones de Asciminib de la presente descripción se pueden utilizar como medicamentos, por ejemplo, en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia.

[0191] Habiendo descrito así la descripción con referencia a realizaciones preferidas particulares y ejemplos ilustrativos, los expertos en la técnica pueden apreciar modificaciones a la descripción como se describe e ilustra que no se apartan del alcance de las reivindicaciones. Los Ejemplos se exponen para ayudar a comprender la descripción, pero no pretenden, y no deben interpretarse para limitar su alcance de ninguna manera.

[0192] Método de difracción de rayos X en polvo ("XRPD")

[0193] La muestra después de ser pulverizada en un mortero y mano se aplica directamente sobre un soporte de placa de silicio. El patrón de difracción de rayos X en polvo se midió con un difractómetro de rayos X en polvo Philips X'Pert PRO, equipado con una fuente de irradiación de Cu =1,54184 Ǻ(Ǻ ngström), detector X'Celerator (2,022° 2θ). Parámetros de barrido: rango de ángulos: 3-40 grados, tamaño de paso 0,0167, tiempo por paso 37 s, barrido continuo.

[0194] Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier ("FTIR")

[0195] Los espectros FTIR se registraron en un interferómetro Nicolet 6700 entre 4000 cm<-1>y 370 cm<-1>con resolución de 4 cm<-1>, en técnica KBr.

[0196] Cromatografía de gases ("GC")

[0197] Los datos de GC se obtienen en Agilent 7890A o instrumento equivalente con detector FID en una columna DB-624, 30 m x 0,53 mm, 3 µm.

[0198] EJEMPLOS

[0199] Preparación de los materiales de partida

[0200] <El asciminib se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos de la bibliografía, por ejemplo>, la<patente>estadounidense No.8,829,195. Los ejemplos marcados con un asterisco (*) se proporcionan solo como referencia.

[0201] *Ejemplo 1: Preparación de la Forma 1 de Asciminib

[0202] Se disolvió asciminib (0,25 gramos) en 2-propanol (2,2 mL) a alrededor de 65 °C. La solución se enfrió a TA (alrededor de 25 °C) y la cristalización se produjo durante el enfriamiento a alrededor de 29 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora, se enfrió a alrededor de 0 °C y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 1 de asciminib.

[0203] *Ejemplo 2: Preparación de la Forma A del clorhidrato de Asciminib

[0204] Se disolvió asciminib (0,5 gramos) en 2-propanol (5 mL) a alrededor de 60 °C y se agregó ácido clorhídrico en 2-propanol (0,2 mL; 5-6 M) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente (TA) y se agitó durante 16 horas. El precipitado se filtró y se analizó mediante XRPD (Figura 1). Se obtuvo la Forma A de clorhidrato de asciminib.

[0205] *Ejemplo 3: Preparación de la Forma A del clorhidrato de Asciminib

[0206] Se disolvió asciminib (2 gramos) en acetato de etilo (98 mL) a alrededor de 70 °C y se añadió gota a gota solución de ácido clorhídrico concentrado (36,5 %, 0,2 mL) en acetato de etilo (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 30 minutos, se enfrió a TA y se agitó durante 16 horas. El precipitado se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma A de clorhidrato de asciminib.

[0207] *Ejemplo 4: Preparación de la forma amorfa de Asciminib

[0208] Se disolvió asciminib (2,0 gramos) en metanol (80 mL) a temperatura ambiente (TA). El disolvente se eliminó mediante evaporación al vacío (10 mbar) a 50 °C. El sólido obtenido se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la forma amorfa de asciminib.

[0209] *Ejemplo 5: Preparación de la Forma 2 de Asciminib

[0210] Se disolvió asciminib (0,25 gramos) en 1,4-dioxano (4 mL) a alrededor de 60 °C y la solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente. Se produjo la cristalización y la suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 2 de Asciminib.

[0211] *Ejemplo 6: Preparación de la Forma 2 de Asciminib

[0212] Asciminib amorfo (20 mg) se expuso a vapores de 1,4-dioxano (4 mL) durante 7 días a temperatura ambiente. El sólido resultante se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 2 de Asciminib.

[0213] *Ejemplo 7: Preparación de la Forma 3 de Asciminib

[0214] Se disolvió asciminib (0,25 gramos) en 1-propanol (2 mL) a alrededor de 70 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se produjo la cristalización durante el enfriamiento, a alrededor de 44 °C. La suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 3 de Asciminib (solvato de 1-propanol).

[0215] *Ejemplo 8: Preparación de la Forma 3 de Asciminib

[0216] Asciminib amorfo (20 mg) se expuso a vapores de 1-propanol (4 mL) durante 7 días a temperatura ambiente. El sólido resultante se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 3 de Asciminib (solvato de 1-propanol).

[0217] *Ejemplo 9: Preparación de la Forma 3 de Asciminib

[0218] La suspensión de Asciminib amorfo (0,10 gramos) en 1-propanol (1 mL) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El sólido se filtró y analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 3 de Asciminib (solvato de 1-propanol).

[0219] *Ejemplo 10: Preparación de la Forma 3 de Asciminib

[0220] Asciminib amorfo (20 mg) se expuso a vapores de 1-BuOH (4 mL) durante 10 días a temperatura ambiente. El sólido resultante se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 3 de Asciminib (solvato de 1-butanol).

[0221] *Ejemplo 11: Preparación de la Forma 3 de Asciminib

[0222] Se disolvió asciminib (0,26 gramos) en 1-butanol (2 mL) a alrededor de 80 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se produjo la cristalización durante el enfriamiento, a alrededor de 44 °C. La suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 3 de Asciminib (solvato de 1-butanol).

[0223] *Ejemplo 12: Preparación de la Forma 3 de Asciminib

[0224] Asciminib amorfo (20 mg) se expuso a vapores de i-BuOH (4 mL) durante 10 días a temperatura ambiente. El sólido resultante se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 3 de Asciminib (solvato de i-butanol).

[0225] *Ejemplo 13: Preparación de la Forma 4 de Asciminib

[0226] Se disolvió asciminib (0,25 gramos) en metanol/agua 9:1 (1,5 mL) a alrededor de 55 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido obtenido se filtró y analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 4 de Asciminib.

[0227] *Ejemplo 14: Preparación de la Forma 4 de Asciminib

[0228] Asciminib amorfo (20 mg) se expuso a vapores de metanol (4 mL) durante 7 días a temperatura ambiente. El sólido se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 4 de Asciminib.

[0229] *Ejemplo 15: Preparación de la Forma 5 de Asciminib

[0230] Se disolvió asciminib (20 mg) en metanol (2 mL) a temperatura ambiente. Se agregó heptano (2 mL) gota a gota a la solución y la suspensión obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 5 de Asciminib.

[0231] *Ejemplo 16: Preparación de la Forma 5 de Asciminib

[0232] Asciminib amorfo (20 mg) se expuso a vapores de heptano (4 ml) durante 7 días a temperatura ambiente. El sólido se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 5 de Asciminib.

[0233] *Ejemplo 17: Preparación de la Forma 6 de Asciminib

[0234] Se disolvió asciminib (0,25 gramos) en 2-metil-THF (11 mL) a aproximadamente 60 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido obtenido se filtró y analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 6 de Asciminib (solvato de 2-metil-THF).

[0235] *Ejemplo 18: Preparación de la Forma 6 de Asciminib

[0236] Asciminib amorfo (20 mg) se expuso a vapores de 2-metil-THF (4 mL) durante 7 días a temperatura ambiente. El sólido se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 6 de Asciminib (solvato de 2-metil-THF).

[0237] *Ejemplo 19: Preparación de la Forma 6 de Asciminib

[0238] La suspensión amorfa de asciminib (0,10 gramos) en 2-metil-THF (1 mL) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El sólido se filtró y analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 6 de Asciminib (solvato de 2-metil-THF).

[0239] *Ejemplo 20: Preparación de la Forma 6 de Asciminib

[0240] La suspensión amorfa de asciminib (50 mg) en MEK (1 mL) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtró y analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 6 de Asciminib (solvato MEK).

[0241] *Ejemplo 21: Preparación de la Forma 7 de Asciminib

[0242] Se disolvió asciminib (0,25 gramos) en MIBK (11 mL) a alrededor de 60 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido obtenido se filtró y analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 7 de Asciminib.

[0243] *Ejemplo 22: Preparación de la Forma 7 de Asciminib

[0244] La suspensión amorfa de asciminib (0,10 gramos) en MIBK (1 mL) se agitó durante 7 días a temperatura ambiente. El sólido se filtró y analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma 7 de Asciminib.

[0245] *Ejemplo 23: Preparación de la forma amorfa de clorhidrato de Asciminib

[0246] Se disolvió HCl de asciminib (0,50 gramos) en metanol (20 mL) a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación al vacío (10 mbar) a 50 °C. El sólido remanente se analizó mediante XRPD. Se obtuvo HCl de Asciminib amorfo.

[0247] *Ejemplo 24: Preparación de la Forma B del clorhidrato de Asciminib

[0248] Se pesó clorhidrato de asciminib amorfo (1,0 gramos) en un matraz de fondo redondo de 25 ml, equipado con condensador y agitador magnético. Se añadió 1,4-dioxano (10 mL) y la suspensión se agitó a alrededor de 25 °C durante 1 hora. El sólido se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma B del clorhidrato de asciminib.

[0249] *Ejemplo 25: Preparación de la Forma C del clorhidrato de Asciminib

[0250] Se pesó la Forma B de clorhidrato de asciminib (0,9 gramos) en un matraz de fondo redondo de 25 ml, equipado con condensador y agitador magnético. Se agregó heptano (10 mL) y la suspensión se calentó hasta alrededor de 100 °C y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma C de clorhidrato de asciminib en una mezcla con la Forma A.

[0251] *Ejemplo 26: Preparación de la Forma A del bromhidrato de Asciminib

[0252] Se pesó asciminib (1,0 gramos) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con condensador y agitador magnético. Se añadieron etanol (14 mL) y acetato de etilo (14 mL) y la suspensión se calentó a alrededor de 70 °C. Se obtuvo una solución clara. Se agregó ácido bromhídrico acuoso al 47 % (0,13 mL) gota a gota a la solución de Asciminib y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 70°C, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se agregó acetato de etilo (10 mL) gota a gota a la solución. La suspensión obtenida se agitó durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma A de bromhidrato de asciminib.

[0253] Ejemplo 27: Preparación de la Forma A de mesilato de Asciminib

[0254] Se pesó asciminib (1,0 gramos) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con condensador y agitador magnético. Se añadieron etanol (3 mL) y acetato de etilo (10 mL) y la suspensión se calentó a alrededor de 70 °C. Se obtuvo una solución clara. Se agregó ácido metanosulfónico (0.173 mL) en una porción a la solución de Asciminib y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 70 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. El sólido se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma A de mesilato de asciminib.

[0255] *Ejemplo 28: Preparación de la Forma A de fosfato de Asciminib

[0256] Se pesó asciminib (1,0 gramos) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con condensador y agitador magnético. Se añadieron etanol (3 mL) y acetato de etilo (10 mL) y la suspensión se calentó a alrededor de 70 °C. Se obtuvo una solución clara.

[0257] Se agregó ácido fosfórico acuoso al 85 % (0,153 mL) gota a gota con acetato de etilo (4 mL) y etanol (1 mL) a la solución de Asciminib y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 70°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma A de fosfato de asciminib.

[0258] *Ejemplo 29: Preparación de la Forma A del sulfato de Asciminib

[0259] Se pesó asciminib (1,0 gramos) en un matraz de fondo redondo de 50 ml, equipado con condensador y agitador magnético. Se añadieron etanol (3 mL) y acetato de etilo (10 mL) y la suspensión se calentó a alrededor de 70 °C. Se obtuvo una solución clara.

[0260] Se agregó ácido sulfúrico acuoso al 96 % (0,142 mL) gota a gota con acetato de etilo (4 mL) y etanol (1 mL) a la solución de Asciminib y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 70°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma A de sulfato de asciminib.

[0261] *Ejemplo 30: Preparación de la Forma C del clorhidrato de Asciminib

[0262] Se pesó la Forma B de clorhidrato de asciminib (0,9 gramos) en un matraz de fondo redondo de 25 ml, equipado con condensador y agitador magnético. Se agregó heptano (10 mL) y la suspensión se calentó hasta alrededor de 100 °C y se agitó durante 30 minutos. El sólido se filtró y se analizó mediante XRPD. Se obtuvo la Forma C del clorhidrato de asciminib (Figura 22).

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Mesilato de asciminib cristalino.

2. Mesilato de asciminib cristalino de acuerdo con la reivindicación 1, designado Forma A, que se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en: 8,9, 18,9, 19,6, 23,7 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, medido usando radiación de cobre Kα que tiene una longitud de onda de 1,54187 Å.

3. La Forma A cristalina de mesilato de Asciminib de acuerdo con la reivindicación 2, que se caracteriza por datos seleccionados de:

a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos en: 8,9, 18,9, 19,6, 23,7 y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta, y que también tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 7,9, 14,5, 20,5, 21,2 y 24,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta; y/o

b) un espectro de FTIR en estado sólido que tiene picos en: 3284, 1677, 1633 y 1051 ± 4 cm<-1>.

4. La Forma A cristalina de mesilato de Asciminib de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, que se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene picos en: 7,9, 8,9, 14,5, 18,9, 19,6, 20,5, 21,2, 23,7, 24,4, Y 25,4 grados 2-theta ± 0,2 grados 2-theta.

5. La Forma A cristalina de mesilato de Asciminib de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en donde la forma cristalina es anhidra, opcionalmente en donde la forma cristalina contiene no más de alrededor de 1 % (p/p) de agua o disolventes orgánicos.

6. Mesilato de Asciminib cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4 o 5, que contiene:no más de alrededor de 20 %, no más de alrededor de 10 %, no más de alrededor de 5 %, no más de alrededor de 2 %, no más de alrededor de 1 % o alrededor de 0 % de cualquier otra forma cristalina de mesilato de Asciminib.

7. Mesilato de Asciminib cristalino de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, 5 o 6, que contiene: no más de alrededor de 20 %, no más de alrededor de 10 %, no más de alrededor de 5 %, no más de alrededor de 2 %, no más de alrededor de 1 % o alrededor de 0 % de mesilato de Asciminib amorfo.

8. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de una composición farmacéutica y/o formulación farmacéutica, preferentemente en donde la formulación farmacéutica es una formulación oral.

10. Una formulación farmacéutica que comprende una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición farmacéutica de la reivindicación 8, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende combinar una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición farmacéutica de la reivindicación 8, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, o una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso como un medicamento.

13. Una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, o una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia.

14. El uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, o una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para la fabricación de un medicamento para la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia.

15. El uso de una forma cristalina de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de otra forma en estado sólido de mesilato de Asciminib, bromhidrato de Asciminib, Asciminib u otra sal de Asciminib o forma en estado sólido de los mismos.