ES2670601T3 - Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 - Google Patents

Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 Download PDF

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Abstract

El compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en donde: R1 es pirazolilo; en donde este pirazolilo está insustituido o sustituido con 1 a 2 grupos R6; R2 es pirrolidinilo; en donde este pirrolidinilo está sustituido con un grupo R7; R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona a partir de -SF5 e -Y2-CF2-Y3; R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, 2-amino-3-metil-butanoil)-oxilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, fosfono-oxilo, ciano y amino-carbonilo; Y se selecciona a partir de CH y N; Y1 se selecciona a partir de CH y N; Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2; y Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de benzamida para la inhibición de la actividad de ABL1, ABL2 y BCR-ABL1 Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad enzimática de cinasa de tirosina de la proteína de Abelson (ABL1), la proteína relacionada con Abelson (ABL2), y las proteínas quiméricas relacionadas, en particular BCR-ABL1. La invención proporciona además un proceso para la preparación de los compuestos de la invención, las preparaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y los métodos para utilizar tales compuestos en el tratamiento de cánceres.
Antecedentes de la invención
La actividad de cinasa de tirosina de la proteína ABL1 normalmente es estrechamente regulada, teniendo la región de tapa N-terminal del dominio SH3 una función importante. Un mecanismo regulador involucra el residuo de glicina- 2 de tapa N-terminal que está miristoilado, y que entonces interactúa con un sitio de enlace de miristato dentro del dominio catalítico SH1. Una indicación de leucemia mieloide crónica (CML) es el cromosoma Filadelfia (Ph), formado mediante la translocalización cromosómica recíproca t(9,22) en una célula madre hematopoiética. Este cromosoma lleva el oncogén BCR-ABL1 que codifica la proteína BCR-ABL1 quimérica, que carece de la tapa N-terminal y tiene un dominio de cinasa de tirosina constitutivamente activo.
Aunque los fármacos que inhiben la actividad de cinasa de tirosina de BCR-ABL1 por medio de un mecanismo competitivo con ATP, tales como Gleevec® / Glivec® (imatinib), Tasigna® (nilotinib), y Sprycel® (dasatinib), son efectivos en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (CML), algunos pacientes tienen recurrencia debido al surgimiento de clones resistentes a los fármacos, en donde las mutaciones en el dominio SH1 comprometen el enlace del inhibidor. Aunque Tasigna® y Sprycel® mantienen la eficacia hacia muchas formas mutantes de BCR- ABL1 resistentes al Gleevec, la mutación en donde el residuo de treonina-315 es reemplazado por una isoleucina (T315I) sigue siendo insensible a los tres fármacos, y puede dar como resultado que los pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) desarrollen resistencia a la terapia. Por consiguiente, la inhibición de las mutaciones de BCR-ABL1, tales como T315I, sigue siendo una necesidad médica insatisfecha. En adición a la leucemia mieloide crónica (CML), las proteínas de fusión de BCR-ABL1 son causantes de un porcentaje de leucemias linfocíticas agudas, y los fármacos dirigidos a la actividad de cinasa de ABL también tienen utilidad en esta indicación.
Los agentes dirigidos al sitio de enlace de miristoílo (denominados como inhibidores aloestéricos) tienen potencial para el tratamiento de los trastornos de BCR-ABL1 (J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, S. W. Cowan-Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Sim, J. Powers, C. Dierks, F. Sun, G.-R. Guo, Q. Ding, B. Okram, Y. Choi, A. Wojciechowski, X. Deng, G. Liu, G. Fendrich, A. Strauss, N. Vajpai, S. Grzesiek, T. Tuntland, Y. Liu, B. Bursulaya, M. Azam, P. W. Manley, J. R. Engen, G. Q. Daley, M. Warmuth., N. S. Gray. Targeting BCR-ABL by combining allosteric with ATP- binding-site inhibitors. Nature 2010; 463: 501-6). Para prevenir el surgimiento de resistencia al fármaco a partir del uso del inhibidor de ATP y/o del inhibidor aloestérico, se puede desarrollar un tratamiento de combinación utilizando ambos tipos de inhibidor para el tratamiento de los trastornos relacionados con BCR-ABL1. En particular, existe una necesidad de moléculas pequeñas, o de combinaciones de las mismas, que inhiban la actividad de BCR-ABL1 y de las mutaciones de BCR-ABL1 por medio del sitio de enlace de ATP, el sitio de enlace de miristoílo, o de una combinación de ambos sitios.
Además, los inhibidores de la actividad de cinasa de ABL1 tienen el potencial para utilizarse como terapias para el tratamiento de carcinomas invasivos metastásicos e infecciones virales, tales como los virus pox y Ébola.
Los compuestos de la presente invención también tienen el potencial para tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados con la actividad de cinasa anormalmente activada de ABL1 de tipo silvestre, incluyendo las enfermedades o los trastornos no malignos, tales como las enfermedades del sistema nervioso central (CNS), en particular las enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, las enfermedades de Alzheimer, de Parkinson), las enfermedades de las motoneuronas (esclerosis lateral amiotrófica), distrofias musculares, enfermedades autoinmunes e inflamatorias (diabetes y fibrosis pulmonar), infecciones virales, enfermedades de priones.
El documento WO 2004/005281 A1 divulga pirimidinilaminobenzamidas sustituidas como inhibidores de cinasas de tirosina.
Eck M J et al Current Opinion in Call Biology, vol. 21, no. 2, 1 de abril de 2009, páginas 288-295 informa sobre los inhibidores de BCR-Abl, Imatinib, Nilotinib y Dasatinib.
Breve descripción de la invención
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En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I): en donde:
Ri es pirazolilo; en donde este pirazolilo está insustituido o sustituido con 1 a 2 grupos R6;
R2 es pirrolidinilo; en donde este pirrolidinilo está sustituido con un grupo R7;
R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno;
R4 se selecciona a partir de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, 2-amino-3-metil-butanoil)-oxilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, fosfono-oxilo, ciano y amino-carbonilo;
Y se selecciona a partir de CH y N;
Yi se selecciona a partir de CH y N;
Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2; y
Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual contiene un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
Los compuestos de fórmula I se usan en terapia en un animal en el que la actividad de BCR-ABL1 contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.
Se divulga un proceso para preparar compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Patrón de difracción en polvo de rayos-X (utilizando una fuente de cobre (lambda = 1.54A) para la medición) para una formulación de dispersión sólida amorfa del Ejemplo 9 (véase el Ejemplo 41) que tiene una carga del 25 por ciento del Ejemplo 9 con PVP VA64 (37.5 por ciento) y Pharmacoat 603 (37.5 por ciento).
Figura 2: Los animales con xenoinjertos de KCL-22 subcutáneos recibieron un tratamiento diario con el Ejemplo 9. Se demostró la actividad anti-tumoral dependiente de la dosis.
Figura 3: Se cultivaron células KCL-22 como xenoinjertos subcutáneos, y cuatro animales se dosificaron con 75 miligramos/ kilogramo de Nilotinib BID (dos veces al día). Cuando los tumores desarrollaron resistencia al tratamiento con Nilotinib, se cambió la dosificación a 30 miligramos/kilogramo del Ejemplo 9 BID (dos veces al día). El tratamiento de los tumores resistentes al nilotinib con el Ejemplo 9 condujo a la regresión de los tumores. Cada línea representa un animal separado.
Figura 4: Los animales con xenoinjertos de KCL-22 subcutáneos se dosificaron con una combinación de 30 miligramos/ kilogramo del Ejemplo 9 BID (dos veces al día), y 75 miligramos/ kilogramo de Nilotinib BID (dos veces al día). Cada línea representa un animal separado. Se vio la regresión completa del tumor en todos los animales, y se mantuvo hasta el final del estudio.
Definiciones
Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente, de preferencia tienen, dentro del contexto de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera, en donde los términos más generales dondequiera que se utilicen, independientemente unos de otros, pueden ser reemplazados por definiciones más específicas o pueden quedarse, definiendo de esta manera las realizaciones más detalladas de la invención:
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“Alquilo” se refiere a las fracciones de hidrocarburo ramificadas o no ramificadas que tienen de 1 a 7 átomos de carbono (alquilo C1-7), o de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-4). Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares. Un alquilo sustituido es un grupo alquilo que contiene uno o más, tal como uno, dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de los grupos halógeno, hidroxilo, o alcoxilo. Alquilo sustituido por halógeno y alcoxilo sustituido por halógeno, puede ser ya sea de cadena recta o ramificada, e incluye metoxilo, etoxilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, pentafluoro-etilo, difluoro-metoxilo, trifluoro- metoxilo, y similares.
“Arilo" significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, de preferencia fenilo. “Arileno” significa un radical divalente derivado a partir de un grupo arilo.
“BCR-ABL1” se refiere a una proteína de fusión creada a partir de los exones N-terminales del gen de la región del racimo del punto de rompimiento (BCR), y la parte C-terminal mayor (exones 2 a 11) del gen de Abelson (ABL1). Las transcripciones de fusión más comunes codifican para una proteína de 210-kDa (p210 BCR-ABL1), aunque algunas transcripciones más raras codifican una proteína de 190-kDa (p190 BCR-ABL1), y una proteína de 230-kDa (p230 BCR-ABL1). Las secuencias de ABL1 de estas proteínas contienen un dominio de cinasa de tirosina ABL1 que está estrechamente regulado en la proteína de tipo silvestre, pero que es constitutivamente activado en las proteínas de fusión de BCR-ABL1. Esta cinasa de tirosina mal regulada interactúa con múltiples sendas de señalización celular, conduciendo a la transformación y proliferación mal regulada de las células.
“Mutantes de BCR-ABL1” se refiere a las numerosas mutaciones de un solo sitio en BCR-ABL1, incluyendo: Glu255—Lisina, Glu255—Valina, Thr315—Isoleucina, Met244—Val, Phe317—Leu, Leu248—Val, Met343—Thr, Gly250—Ala, Met351 — Thr, Gly250—Glu, Glu355—Gly, Gln252—His, Phe358—Ala, Gln252—Arg, Phe359—Val, Tyr253—His, Val379—Ile, Tyr253—Phe, Phe382—Leu, Glu255—Lys, Leu387—Met, Glu255—Val, His396— Pro, Phe311 —►Ile, His396—Arg, Phe311—Leu, Ser417—Tyr, Thr315—Ile, Glu459—Lys y Phe486—Ser.
Los compuestos de la invención son sensibles a la sustitución sobre el anillo sustituido con R3 / R4 en la posición que es orto para el punto de unión del grupo NHC(O). Compare, por ejemplo, los siguientes compuestos de la fórmula (I). La IC50 del Ejemplo 2 es de 1 nM comparándose con una sustitución de cloro o metilo con una IC50 de 1.6 y 1.8 pM, respectivamente:
imagen1
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F *O“'0H
1.6
F YYY 0 hn-n f
1.8
"Halógeno" (o halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo.
GLEEVEC® (mesilato de imatinib) se indica para el tratamiento de los pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos no reseccionables y/o metastásicos positivos para KIT (CD117). También se indica para tratar a pacientes adultos en seguida de la resección general completa del tumor estromal gastrointestinal (GIST) positivo para KIT (CD117). También se indica para el tratamiento de los pacientes adultos y pediátricos recién diagnosticados con leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ CML) en la fase crónica y de los pacientes con Ph+ CML en crisis blástica (BC), en la fase acelerada (AP), o en la fase crónica (CP) después del fracaso de la terapia con interferón-alfa. También se puede utilizar como un medicamento dirigido para el tratamiento de los siguientes trastornos raros con opciones de tratamiento limitadas: leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia recurrente o refractaria (Ph+ ALL); enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPD) asociadas con las reconfiguraciones genéticas del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); mastocitosis sistémica agresiva (ASM) sin la mutación de c- Kit D816V o con un estado mutacional desconocido de c-Kit; síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica (HES/CEL) con la cinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa (análisis mutacional o demostración con FISH de la supresión del alelo CHIC2), y para los pacientes con HES y/o CEL que sean negativos para la cinasa de fusión FIP1L1- PDGFRa o desconocidos; y dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) no reseccionable, recurrente, y/o metastásico.
TASIGNA® (nilotinib) se indica para el tratamiento de los pacientes adultos con leucemia mieloide crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ CML) recién diagnosticada en la fase crónica, y se puede utilizar para tratar adultos que ya no se beneficien de, o que sean intolerantes a, otros tratamientos, incluyendo imatinib (GLEEVEC®), o que hayan tomado otros tratamientos, incluyendo imatinib (GLEEVEC) pero que no puedan tolerarlos.
SPRYCEL® (dasatinib) es un medicamento de prescripción utilizado para tratar a adultos que tengan leucemia mieloide crónica (CML) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) recién diagnosticada en la fase crónica, y para tratar a adultos que ya no se estén beneficiando de, o que sean intolerantes a, otros tratamientos, así como para los pacientes con aLl.
BOSULIF® (Bosutinib) es un medicamento de prescripción utilizado para tratar a adultos que tengan leucemia mieloide crónica (CML) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) recién diagnosticada en la fase crónica, y para tratar a adultos que ya no se estén beneficiando de, o que sean intolerantes a, otros tratamientos, así como para los pacientes con aLl.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener diferentes formas isoméricas. Por ejemplo, cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace, o en especial en un anillo, pueden estar presentes en la forma cis (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de isómeros o de preferencia
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como los isómeros puros, de preferencia como los diaestereómeros puros o los enantiómeros puros. Los siguientes compuestos de la fórmula (I) existirían en forma tautomérica:
imagen2
Para ilustrar el tautomerismo con los siguientes ejemplos específicos, la (R)-N-(4-(cloro-difluoro-metoxi)-fenil)-6-(3- hidroxi-pirrolidin-1-il)-5-(1 H-pirazol-5-il)-nicotinamida (estructura de la derecha, a continuación) es un tautómero de la (R)-N-(4-(cloro-difluoro-metoxi)-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-5-(1H-pirazol-3-il)-nicotinamida (estructura de la izquierda, a continuación), y viceversa:
Cl
ra
HN'N
imagen3
Cl
_ra
n-nh
"OH
imagen4
"OH
Cuando se utiliza la forma plural (por ejemplo, los compuestos, las sales), ésta incluye al singular (por ejemplo, un solo compuesto, una sola sal). “Un compuesto” no excluye que esté presente (por ejemplo, en una formulación farmacéutica) más de un compuesto de la fórmula (I) (o de una sal del mismo), en donde “un” meramente representa el artículo indefinido. “Un”, por consiguiente, se puede leer de preferencia como "uno o más”, y menos preferiblemente de una manera alternativa como “uno”.
Cualesquiera fórmulas dadas en la presente también pretenden representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I, respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde están presentes isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C, o aquéllos en donde están presentes isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 14C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, puede ser particularmente deseable un 18F o un compuesto marcado para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de la invención se pueden preparar en términos generales mediante las técnicas convencionales conocidas por los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos acompañantes, utilizando los reactivos isotópicamente marcados apropiados.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media in vivo, o requerimientos de dosificación reducida, o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la invención. La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El
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término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3,500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4,000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4,500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6,633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula Ib, mostrado en la presente, en donde R3 es hidrógeno e Y es CH, puede incorporar deuterio en el anillo de pirrolidinilo como se muestra:
imagen5
imagen6
Esta forma deuterada es menos susceptible a la transformación metabólica (izquierda, arriba) comparándose con la forma no deuterada (derecha arriba).
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere a los compuestos capaces de inhibir la actividad de BCR-ABL1 o de los mutantes de BCR-ABL1 a través del sitio de enlace de miristoílo aloestérico.
En una realización, con respecto a los compuestos de la invención, están los compuestos de la fórmula (Ib):
imagen7
en donde: R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona a partir de -SF5 e -Y2-CF2-Y3; R6 cuando está enlazado a un átomo de nitrógeno del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi-etilo, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; y R6 cuando está enlazado a un átomo de carbono del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil- amino, 2-amino-3-metil-butanoil)-oxilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, fosfono-oxilo, ciano y amino-carbonilo; Y1 se selecciona a partir de CH y N; Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2; Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización adicional están los compuestos de la fórmula (Ic):
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imagen8
en donde: R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona a partir de -SF5 e -Y2-CF2-Y3; R6 cuando está enlazado a un átomo de nitrógeno del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi-etilo, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; y R6 cuando está enlazado a un átomo de carbono del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil- amino, 2-amino-3-metil-butanoil)-oxilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, fosfono-oxilo, ciano y amino-carbonilo; Y1 se selecciona a partir de CH y N; Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2; Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, están los compuestos de la fórmula (I), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es pirazolilo; en donde este pirazolilo está insustituido o sustituido con 1 a 2 grupos R6.
En una realización adicional, R1 es un pirazolilo insustituido.
En una realización adicional, R1 es pirazolilo sustituido con un grupo R6.
En una realización adicional, R1 es pirazolilo sustituido con dos grupos R6.
En otra realización, R2 es pirrolidin-1-ilo sustituido con un grupo R7.
En otra realización, Y se selecciona a partir de CH y N.
En una realización adicional, Y es N.
En una realización adicional, Y es CH.
En otra realización, Y1 se selecciona a partir de CH y N.
En una realización adicional, Y1 es N.
En una realización adicional, Y1 es CH.
Las siguientes realizaciones adicionales se aplican a los compuestos de cualquiera de las fórmulas (I), (IB) o (IC), o a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno.
En otra realización, R4 se selecciona a partir de -SF5 e -Y2-CF2-Y3.
En una realización adicional, R4 es cloro-difluoro-metoxilo.
En una realización adicional, R4 es trifluoro-metoxilo.
En otra realización, R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo.
En una realización adicional, Ra, cuando está enlazado a un átomo de nitrógeno del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi-etilo, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo.
En una realización adicional, Re, cuando está enlazado a un átomo de carbono del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo.
En otra realización, R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil- 5 amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, 2-amino-3-metil- butanoil)-oxilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, fosfono-oxilo, ciano y amino-carbonilo.
En otra realización, Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2.
En una realización adicional, Y2 es O.
En una realización adicional, Y2 es CF2.
10 En una realización adicional, Y2 es S(O)0-2.
En otra realización, Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo.
En una realización adicional, Y3 es cloro.
En una realización adicional, Y3 es flúor.
En una realización adicional, están los compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, 15 seleccionados a partir de:
imagen9
En otra realización, están los compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, seleccionados a partir de:
imagen10

Claims (17)

1. El compuesto de la fórmula (I):
imagen1
(I)
5 en donde:
R1 es pirazolilo; en donde este pirazolilo está insustituido o sustituido con 1 a 2 grupos R6;
R2 es pirrolidinilo; en donde este pirrolidinilo está sustituido con un grupo R7;
R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno;
R4 se selecciona a partir de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
10 R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano,
trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, 2-amino-3-metil-butanoil)-oxilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, fosfono-oxilo, ciano y amino-carbonilo;
15 Y se selecciona a partir de CH y N;
Y1 se selecciona a partir de CH y N;
Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2; y
Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, cloro, flúor, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20 2. El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula (Ib):
imagen2
en donde:
R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno; R4 se selecciona a partir de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R6 cuando está enlazado a un átomo de nitrógeno del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi-etilo, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; y R6 cuando está enlazado a un átomo de carbono del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
5 R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo,
trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, 2-amino-3-metil-butanoil)-oxilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, fosfono-oxilo, ciano y amino-carbonilo;
Y1 se selecciona a partir de CH y N;
Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2;
10 Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula (Ic):
imagen3
en donde:
15 R3 se selecciona a partir de hidrógeno y halógeno;
R4 se selecciona a partir de -SF5 e -Y2-CF2-Y3;
R6 cuando está enlazado a un átomo de nitrógeno del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi-etilo, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo; y R6 cuando está enlazado a un átomo de carbono del anillo de pirazolilo, se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxilo, metilo, metoxilo, ciano, trifluoro-metilo, hidroxi-metilo, 20 halógeno, amino, fluoro-etilo, etilo y ciclopropilo;
R7 se selecciona a partir de hidroxilo, metilo, halógeno, metoxilo, hidroxi-metilo, amino, metil-amino, amino-metilo, trifluoro-metilo, 2-hidroxi-propan-2-ilo, metil-carbonil-amino, dimetil-amino, 2-amino-3-metil-butanoil)-oxilo, carboxilo, metoxi-carbonilo, fosfono-oxilo, ciano y amino-carbonilo;
Y1 se selecciona a partir de CH y N;
25 Y2 se selecciona a partir de CF2, O y S(O)0-2;
Y3 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, difluoro-metilo y trifluoro-metilo; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir de:
imagen4
5. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir de:
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imagen6
6. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado a partir de:
imagen7
imagen8
7. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual es:
imagen9
8. Un compuesto seleccionado a partir de:
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N ^.„OH
O N "0H
°'?CQ kN^N^.„0H
9. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es la (R)-N-(4-(cloro-difluoro-metoxi)-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-5- (1H-p¡razol-5-¡l)-nicot¡nam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Una composición farmacéutica, la cual comprende una dispersión amorfa de la (R)-N-(4-(cloro-difluoro-metoxi)- fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-5-(1 H-pirazol-5-il)-nicotinamida, y de 1 a 2 excipientes seleccionados a partir de PVP VA64 y Pharmacoat 603.
11. La composición de la reivindicación 10, en donde el porcentaje de Pharmacoat 603 está en el intervalo del 30 por ciento al 45 por ciento, el porcentaje de PVP VA64 está en el intervalo del 30 por ciento al 45 por ciento, y el porcentaje de (R)-N-(4-(cloro-difluoro-metoxi)-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-5-(1H-pirazol-5-il)-nicotinamida está en el intervalo del 20 por ciento al 30 por ciento.
12. La composición de la reivindicación 11, en donde el porcentaje de Pharmacoat 603 es del 37.5 por ciento, el porcentaje de PVP VA64 es del 37.5 por ciento, y el porcentaje de (R)-N-(4-(cloro-difluoro-metoxi)-fenil)-6-(3-hidroxi- pirrolidin-1 -il)-5-(1 H-pirazol-5-il)-nicotinamida es del 25 por ciento.
13. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento del cáncer.
14. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el cáncer es una leucemia seleccionada de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda.
15. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, junto con un compuesto adicional seleccionado de imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib y bafetinib.
16. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 en secuencia o administración simultánea con dicho compuesto adicional en el que dicho compuesto adicional es nilotinib.
17. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 donde el compuesto es (R)-N-(4-(clorodifluorometoxi)fenil)-6-(3- hidroxipirrolidin-1-il)-5-(1H-pirazol-5-il)nicotinamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
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