ES3058853T3 - Method for stabilizing the ph of an aqueous composition comprising a drug - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere a un método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende un fármaco con tendencia a la oxidación. Dicho método comprende la adición de un aditivo para prevenir la oxidación del fármaco con tendencia a la oxidación. En particular, la presente divulgación se refiere a un método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende un corticosteroide. Dicho método comprende la adición de un aditivo para prevenir la oxidación del corticosteroide. La presente divulgación también se refiere a una composición que comprende un corticosteroide y un aditivo para prevenir la oxidación del corticosteroide. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende un fármaco

[0003] Sector de la técnica

[0004] La presente divulgación se refiere a un método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende un fármaco, comprendiendo dicho método la adición de un aditivo para evitar la oxidación del fármaco. En particular, la presente divulgación se refiere a un método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende dexametasona y gamma-ciclodextrina comprendiendo dicho método la adición de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación del corticosteroide.Antecedentes de la invención

[0005] Las afecciones oculares son un problema mundial: aproximadamente 285 millones de personas en todo el mundo tienen problemas de visión. En los Estados Unidos, 2,1 millones de estadounidenses están diagnosticados de degeneración macular asociada a la edad (DMAE), 2,7 millones de estadounidenses están diagnósticos de glaucoma, 7,7 millones de estadounidenses están diagnosticados de retinopatía diabética y 24 millones de estadounidenses están diagnosticados de cataratas.

[0006] La mayoría de las afecciones oculares se pueden tratar y/o controlar para reducir los efectos negativos, incluida la ceguera total. No obstante, los tratamientos actuales para las afecciones oculares están limitados por la dificultad de administrar dosis eficaces de fármacos a los tejidos diana del ojo. En los tratamientos actuales, la administración tópica de gotas oculares es el medio preferido de administración de fármacos en el ojo debido a la conveniencia y seguridad de las gotas oculares en comparación con otras vías de administración de fármacos oftálmicos, tal como inyecciones intravítreas e implantes (Le Souriais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems-Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58). Los fármacos se transportan principalmente por difusión pasiva desde la superficie del ojo hasta el interior del ojo y los tejidos circundantes donde, según la ley de Fick, el fármaco es conducido al interior del ojo por el gradiente de moléculas de fármaco disueltas. La difusión pasiva del fármaco en el ojo se ve impedida por tres obstáculos principales (Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the eye: anatomical and physiological considerations. Pharmazie 63, 171-179; Urtti, A, 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev.58, 1131-1135).

[0007] Recientemente, los solicitantes han descrito la preparación y la prueba de gotas oculares a base de ciclodextrina que contienen dexametasona (WO2018/100434, Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of y-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.º 7.893.040 (22 Febr. 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.º 8.633.172 (21 Ene.2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.º 8.999.953 (7 Abr., 2015)).

[0008] Estos estudios demuestran que las gotas oculares a base de ciclodextrina que contienen un ingrediente principio activo son prometedoras para el tratamiento de afecciones oculares.

[0009] No obstante, en determinadas condiciones de almacenamiento, por ejemplo, cuando se almacenan en viales de polietileno de baja densidad (LDPE) durante varios meses, el pH de las gotas oculares a base de ciclodextrina con un ingrediente principio activo no es estable y disminuye con el tiempo. Por lo tanto, es deseable desarrollar un método para estabilizar el pH de estas composiciones acuosas, para evitar el descenso del pH.

[0010] Explicación de la invención

[0011] Un primer objeto de la presente divulgación es un método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende dexametasona y gamma-ciclodextrina, comprendiendo dicho método la adición de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación del fármaco.

[0012] Los inventores han descubierto sorprendentemente que la adición del aditivo para evitar la oxidación del fármaco a la solución acuosa puede evitar el descenso del pH, especialmente durante largos periodos de almacenamiento.

[0013] Un segundo objeto de la presente divulgación es una composición acuosa que comprende dexametasona, gammaciclodextrina y un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación del corticosteroide, en donde dicho aditivo está presente en la composición a una concentración entre 0,15 % (p/v) y 0,6 % (p/v), por ejemplo entre 0,15 % (p/v) y 0,45 % (p/v), y preferentemente a una concentración entre 0,2 % (p/v) y 0,4 % (p/v).

[0014] Un tercer objeto de la presente divulgación es el uso de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, αmonotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación de la dexametasona y la gamma-ciclodextrina para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende el corticosteroide.

[0015] Realización preferente de la invención

[0016] Definiciones

[0017] Como se usa en el presente documento, la expresión "% en peso de un compuesto X basado en el volumen de la composición", también abreviada como "% p/v", corresponde a la cantidad de compuesto X en gramos que se introduce en 100 ml de la composición.

[0018] Como se usa en el presente documento una "afección ocular" es una enfermedad, dolencia u otra afección que afecta o implica al ojo, una de las partes o regiones del ojo, o los tejidos circundantes, como las glándulas lagrimales. En líneas generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (tales como los músculos oblicuo y recto), la porción del nervio óptico que está dentro o adyacente al globo ocular y los tejidos circundantes tales como las glándulas lagrimales y los párpados.

[0019] Como se usa en el presente documento una "afección ocular anterior" es una enfermedad, dolencia u otra afección que afecta o implica una región o sitio ocular anterior (es decir, la parte frontal del ojo), tal como un músculo periocular, un párpado, una glándula lagrimal o un tejido del globo ocular que se encuentra anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o los músculos ciliares.

[0020] Por lo tanto, una afección ocular anterior afecta principalmente o implica a uno o más de los siguientes: la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, el cristalino o la cápsula del cristalino, y los vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio anterior ocular. En el presente documento también se considera que una afección ocular anterior se extiende al aparato lagrimal. En particular, las glándulas lagrimales que secretan lágrimas y sus conductos excretores que transportan el líquido lagrimal a la superficie del ojo.

[0021] Es más, una afección ocular anterior afecta o implica a la cámara posterior, que está detrás de la retina pero frente a la pared posterior de la cápsula del cristalino.

[0022] Una afección ocular anterior incluye una enfermedad, dolencia o afección tal como, por ejemplo, afaquia; pseudofaquia; astigmatismo; blefaroespasmo; cataratas; enfermedades conjuntivales; conjuntivitis; enfermedades corneales; úlcera corneal; síndromes del ojo seco; enfermedades palpebrales; enfermedades del aparato lagrimal; obstrucción del conducto lagrimal; miopía; presbicia; trastornos de la pupila; trastornos refractivos y estrabismo. El glaucoma también puede considerarse una afección ocular anterior porque un objetivo clínico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir la hipertensión del líquido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión intraocular).

[0023] Las afecciones oculares anteriores también incluyen inflamaciones de la parte anterior del ojo, como las que se producen tras la cirugía de cataratas, glaucoma, inflamación de la cámara anterior, edema macular central.

[0024] Una "afección ocular posterior" es una enfermedad, dolencia o afección que afecta principalmente o implica una región o sitio ocular posterior, como la coroides o la esclerótica (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino), vítreo, cámara vítrea, retina, nervio óptico (es decir, el disco óptico) y vasos sanguíneos y nervios que vascularizan o inervan una región o sitio ocular posterior.

[0025] Por lo tanto, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección tal como, por ejemplo, degeneración macular (tal como degeneración macular relacionada con la edad no exudativa y degeneración macular relacionada con la edad exudativa); neovascularización coroidea; neuroretinopatía macular aguda; edema macular (como edema macular cistoide y edema macular diabético); enfermedad de Behcet, trastornos de la retina, retinopatía diabética (incluida la retinopatía diabética proliferativa); enfermedad oclusiva arterial retiniana; oclusión de la vena central de la retina (OVCR); enfermedad retiniana uveítica; desprendimiento de retina; traumatismo ocular que afecta a un sitio o ubicación ocular posterior; una afección ocular posterior causada o influenciada por un tratamiento con láser ocular; afecciones oculares posteriores causadas o influenciadas por una terapia fotodinámica; fotocoagulación; retinopatía por radiación; trastornos de la membrana epirretiniana; oclusión de una rama venosa de la retina; neuropatía óptica isquémica anterior; disfunción retiniana diabética no retinopatía, retinitis pigmentosa y glaucoma. El glaucoma se puede considerar una afección ocular posterior porque el objetivo terapéutico es evitar la pérdida o reducir la aparición de pérdida de la visión debido al daño o pérdida de las células retinianas o del nervio óptico (es decir, neuroprotección).

[0026] Como se usa en el presente documento, el término "micropartícula" se refiere a una partícula que tiene un diámetro D<50>de aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 200 µm. El término "nanopartícula" se refiere a una partícula que tiene un diámetro D<50>de menos de 1 µm. En realizaciones a modo de ejemplo, el diámetro, que puede ser D<50>, es de 1 µm o más a aproximadamente 200 µm; y el término "nanopartícula" se refiere a una partícula que tiene un D<50>de menos de aproximadamente 1 µm.

[0027] El término "microsuspensión" pretende significar una composición que comprende micropartículas sólidas de complejo suspendidas en una fase líquida.

[0028] Como se usa en el presente documento, la expresión "evitar la oxidación del fármaco" significa evitar o retrasar la oxidación del fármaco.

[0029] Método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende un fármaco

[0030] La presente divulgación se refiere en primer lugar a un método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende un fármaco, comprendiendo dicho método la adición de un aditivo para evitar la oxidación del fármaco. La divulgación también se refiere a una composición acuosa que comprende un fármaco y un aditivo para evitar la oxidación del fármaco obtenido por este método.

[0031] El aditivo para evitar la oxidación del fármaco puede añadirse a la composición acuosa antes o después del fármaco. Fármaco

[0032] La composición acuosa de la divulgación comprende un fármaco. En el contexto de la divulgación, el fármaco es dexametasona. La dexametasona es un compuesto que presenta un efecto terapéutico cuando se administra en una cantidad suficiente a un paciente que padece una afección ocular.

[0033] El fármaco es propenso a la oxidación, lo que significa que el fármaco puede degradarse por una vía oxidativa. En algunos casos, los productos de degradación de esta oxidación son productos de degradación ácidos, y la adición de un aditivo para evitar la oxidación del fármaco impide la formación de los productos de degradación ácidos.

[0034] La concentración del fármaco en la composición acuosa de la divulgación puede ser de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, en particular de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, en particular de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, más particularmente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, incluso más particularmente de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 35 mg/ml, más particularmente aún de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml. La concentración del fármaco en la composición acuosa de la divulgación puede ser de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, en particular de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml.

[0035] La cantidad de fármaco en la composición acuosa puede ser del 0,5 al 5 %, en particular del 1 al 4 %, y más concretamente del 1,5 al 3 %, en peso del fármaco basado en el volumen de la composición.

[0036] Ciclodextrina

[0037] La composición acuosa comprende gamma-ciclodextrina. La cantidad de ciclodextrina en la composición acuosa puede ser del 1 al 35 %, en particular, del 5 al 30 %, más concretamente del 10 al 27 %, incluso más particularmente del 12 al 25 %, en peso de la ciclodextrina basado en el volumen de la composición. La cantidad de ciclodextrina en la composición acuosa puede ser del 10 al 25 %, en particular del 12 al 20 %, en peso de la ciclodextrina basado en el volumen de la composición.

[0038] Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que contienen monómeros de glucopiranosa 6 (α-ciclodextrina), 7 (βciclodextrina), y 8 (γ-ciclodextrina) unidos mediante enlaces α-1,4-glicosídicos. La α-ciclodextrina, la β-ciclodextrina y la γ-ciclodextrina son productos naturales formados por degradación microbiana del almidón. La superficie exterior de las moléculas de ciclodextrina en forma de rosquilla es hidrófila, tiene numerosos grupos hidroxilo, pero su cavidad central es algo lipófila (Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M. E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins.1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025). Además de las tres ciclodextrinas naturales, se han sintetizado y probado numerosos derivados hidrosolubles de ciclodextrina como transportadores de fármacos, incluidos los polímeros de ciclodextrina (Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol.36, 30-42).

[0039] Se sabe que las ciclodextrinas pueden aumentar la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos hidrófobos. En soluciones acuosas, las ciclodextrinas forman complejos de inclusión con muchos fármacos al absorber una molécula de fármaco, o más frecuentemente, algún resto lipófilo de la molécula, en la cavidad central. Esta propiedad se ha utilizado con fines de formulación y administración de fármacos. Se ha revisado la formación de complejos de inclusión fármaco/ciclodextrina, su efecto sobre las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, su efecto sobre la capacidad de los fármacos para penetrar en las biomembranas y el uso de ciclodextrinas en productos farmacéuticos (Loftsson, T., Brewster, M.E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621; Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes. J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135; Loftsson, T., Jarvinen, T., 1999. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79).

[0041] Las ciclodextrinas y los complejos de fármaco/ciclodextrina pueden autoensamblarse en soluciones acuosas para formar agregados de tamaño nano y micro y estructuras de tipo micelar que también pueden solubilizar fármacos poco solubles a través de la formación de complejos sin inclusión y la solubilización de tipo micelar (Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self- assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208). En general, la tendencia de las ciclodextrinas a autoensamblarse y formar agregados aumenta con la formación de complejos de fármaco/ciclodextrina y la agregación aumenta al aumentar la concentración de los complejos de fármaco/ciclodextrina. En general, los derivados de ciclodextrina hidrófilos, tales como 2-hidroxipropil-βciclodextrina y 2-hidroxipropil-γ-ciclodextrina, y sus complejos son fácilmente solubles en agua. Por otro lado, la αciclodextrina, la β-ciclodextrina y la γ-ciclodextrina naturales y sus complejos tienen una solubilidad limitada en agua pura o 129,5 ± 0,7, 18,4 ± 0,2 y 249,2 ± 0,2 mg/ml, respectivamente, a 25 °C (Sabadini E., Cosgrovea T. y do Carme Egidio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in H2O and D2O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274). Se sabe que su solubilidad aumenta algo con el aumento de la temperatura (Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A, 1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59). Debido a la solubilidad limitada de sus complejos, las ciclodextrinas naturales muestran con mayor frecuencia diagramas de solubilidad de fase tipo Bs o tipo Bi (Brewster M. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666). Se ha observado que la solubilidad de las ciclodextrinas naturales puede disminuir por debajo de su solubilidad en agua pura tras la formación de complejos de fármaco/ciclodextrina (Jansook, P., Maya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of self-aggregation of y-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236). La baja concentración de complejos fármaco/ciclodextrina disueltos dificulta la formación de nano y micropartículas que contengan complejos fármaco/ciclodextrina. Asimismo, otros excipientes, como los polímeros hidrosolubles utilizados para estabilizar nano y microsuspensiones, pueden formar complejos con ciclodextrinas y, por lo tanto, dificultan aún más la formación de complejos fármaco/ciclodextrina.

[0043] Anteriormente, los solicitantes han descrito la preparación y la prueba de gotas oculares a base de ciclodextrina que contienen dexametasona (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.º 7.893.040 (22 Febr. 2011); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.º 8.633.172 (21 Ene. 2014); Thorsteinn Loftsson and Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, patente estadounidense n.º 8.999.953 (7 Abr., 2015)), dorzolamida (Johannesson, G., Maya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gottfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johannesson, G., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 30, 35-41), irbesartán (Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474, 80-90), telmisartán (C. Muankaew, P. Jansook, H. H. Sigurðsson, T. Loftsson, 2016, Cyclodextrin-based telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs. Int. J. Pharm. 507, 21-31) y ciclosporina A (S. Jóhannsdóttir, P. Jansook, E. Stefansson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. Int. J. Pharm. 493(1-2), 86-95) en nanopartículas de ciclodextrina. Los estudios muestran que las nanopartículas aumentan el tiempo de contacto del fármaco con la superficie ocular y la biodisponibilidad ocular de los fármacos. Las nanopartículas y micropartículas de fármaco/ciclodextrina no solo se retienen en la superficie del ojo, sino que también mejoran la solubilidad del fármaco en el líquido lagrimal acuoso. Las nanopartículas y micropartículas compuestas por complejos de fármaco/γ-ciclodextrina han demostrado ser portadores de fármacos especialmente eficaces para la administración tópica de fármacos en el ojo.

[0045] La composición de la divulgación puede comprender un complejo sólido que comprende dexometasona y gammaciclodextrina. El complejo puede denominarse "complejo fármaco/ciclodextrina", un "complejo corticosteroide/ciclodextrina" o un "complejo dexametasona-ciclodextrina".

[0047] El complejo sólido de la composición de la divulgación puede ser un agregado de complejo. El agregado de complejo puede corresponder a un agregado de una pluralidad de complejos, en particular, una pluralidad de complejos de inclusión que comprenden un fármaco y una ciclodextrina, normalmente complejos que comprenden un fármaco y γciclodextrina.

[0048] De acuerdo con una realización, la composición acuosa de la divulgación es una microsuspensión.

[0049] En particular, la composición acuosa de la divulgación comprende un complejo sólido que tiene un diámetro D<50>de menos de aproximadamente 100 µm, en particular de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 100 µm. En una realización, el diámetro D<50>puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 25 µm, en particular de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 20 µm, más particularmente de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 10 µm, incluso más particularmente de aproximadamente 2 µm a aproximadamente 10 µm, más particularmente aún de aproximadamente 2 µm a aproximadamente 5 µm o de aproximadamente 3 µm a aproximadamente 8 µm. El diámetro y/o tamaño de una partícula o complejo se puede medir de acuerdo con cualquier método conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, el diámetro D<50>se mide mediante análisis del tamaño de partículas por difracción láser. Generalmente, existe un número limitado de técnicas para medir/evaluar el diámetro y/o tamaño de las partículas o complejo de ciclodextrina/fármaco. En particular, los expertos en este campo saben que las propiedades físicas (por ejemplo, tamaño de las partículas, diámetro, diámetro promedio, tamaño medio de las partículas, etc.) suelen evaluarse/medirse utilizando este tipo de técnicas típicas conocidas limitadas. Por ejemplo, dichas técnicas conocidas se describen en Int. J. Pharm.493 (2015), 86-95. Además, dichas técnicas conocidas de medición/evaluación limitadas se conocían en la técnica como lo demuestran otras referencias técnicas tales como, por ejemplo, la Farmacopea Europea (2.9.31 Análisis del tamaño de las partículas por difracción láser, enero de 2010), y Saurabh Bhatia, Tipos de nanopartículas, clasificación, caracterización, métodos de fabricación y aplicaciones de administración de fármacos, Capítulo 2, Sistemas de administración de fármacos de polímeros naturales, págs. 33-94, Springer, 2016.

[0050] La Farmacopea Europea (01/2008:1163) enseña que las gotas oculares en forma de suspensión deben cumplir con lo siguiente: por cada 10 µg de sustancia activa sólida, no más de aproximadamente 20 partículas tienen una dimensión máxima superior a aproximadamente 25 µm, y no más de aproximadamente 2 de estas partículas tienen una dimensión máxima superior a aproximadamente 50 µm. Ninguna de las partículas puede tener una dimensión máxima superior a aproximadamente 90 µm. Las composiciones acuosas de la divulgación están en conformidad con los requisitos de la Farmacopea Europea (01/2008:1163).

[0051] En general, se recomienda que los tamaños de partículas en suspensiones acuosas de gotas oculares se mantengan al mínimo, preferentemente por debajo de aproximadamente 10 µm, para evitar la irritación ocular. Asimismo, la velocidad de sedimentación en las suspensiones acuosas es proporcional al diámetro de las partículas, la velocidad de sedimentación de las partículas grandes es más rápida que la de las partículas pequeñas, suponiendo que todos los demás factores permanecen constantes.

[0052] En particular, del 60 al 95 % en peso, más particularmente del 70 al 90 % en peso, del fármaco en la composición puede estar en forma de un complejo sólido de fármaco y ciclodextrina. Incluso más particularmente, del 5 al 40 % en peso, en particular del 10 al 30 % en peso, del fármaco en la composición puede estar en forma disuelta. La forma disuelta incluye fármaco que no forma un complejo que se disuelve en la fase líquida y complejos de fármaco y ciclodextrina que se disuelven en la fase líquida, así como nanopartículas hidrosolubles que consisten en agregados de complejo de fármaco/ciclodextrina.

[0053] Preferentemente, del 0 % al 0,5 % en peso del fármaco en la composición puede estar en forma sólida sin formar complejos. Como tal, la composición de la divulgación puede estar sustancialmente libre de partículas sólidas sin formar complejos de fármaco.

[0054] En una realización, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 70 % a aproximadamente 99 % del fármaco en micropartículas y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30 % del fármaco en nanopartículas. Más particularmente, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 80 % a aproximadamente 95 % del fármaco en micropartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 10 µm y de aproximadamente 20 % a aproximadamente 5 % del fármaco en nanopartículas. La microsuspensión puede comprender aproximadamente 80 % de fármaco en micropartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 10 µm, y aproximadamente 20 % del fármaco en nanopartículas.

[0055] En otra realización, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 40 % a aproximadamente 99 % del fármaco en micropartículas y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 60 % del fármaco en nanopartículas o complejos de fármaco/ciclodextrina hidrosolubles. En particular, la microsuspensión puede comprender de aproximadamente 80 % a aproximadamente 95 % del fármaco en micropartículas que tienen un diámetro de aproximadamente 1 µm a aproximadamente 10 µm, y de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % del fármaco en nanopartículas o complejos de ingrediente farmacéutico activo/ciclodextrina hidrosolubles.

[0056] La composición acuosa comprende complejos de dexametasona/γ-ciclodextrina. En el documento WO02018/100434 se divulgan ejemplos de composiciones que comprenden complejos fármaco/ciclodextrina.

[0057] Aditivo para evitar la oxidación del fármaco

[0058] La composición acuosa comprende un aditivo para evitar la oxidación del fármaco dexametasona, en donde el aditivo se selecciona del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos. Los solicitantes descubrieron sorprendentemente que la adición del aditivo para evitar la oxidación del fármaco estabiliza el pH de la composición acuosa, y evita el descenso del pH.

[0059] En una realización específica, el aditivo para evitar la oxidación del fármaco es el tiosulfato de sodio.

[0060] El aditivo para evitar la oxidación del fármaco, normalmente tiosulfato de sodio, metionina o ácido 3,4 dihidroxibenzoico, puede añadirse a una concentración mínima del 0,05 % (p/v), preferentemente a una concentración entre el 0,05 % (p/v) y el 1 % (p/v), más preferentemente entre el 0,1 % y el 0,5 %, y aún más preferentemente entre el 0,2 % (p/v) y el 0,4 % (p/v). El aditivo para evitar la oxidación del fármaco, normalmente tiosulfato de sodio, puede añadirse a una concentración entre el 0,2 % (p/v) y el 0,3 % (p/v).

[0061] Como se usa en el presente documento, la concentración de 0,3 % (p/v) de tiosulfato de sodio corresponde a tiosulfato de sodio sin agua. Esto corresponde a 0,471 g/100 ml de tiosulfato de sodio pentahidratado. Para otros antioxidantes, normalmente, en la composición acuosa puede utilizarse el equivalente molar de 0,3 % de tiosulfato de sodio. pH de la composición

[0062] De manera ventajosa, el pH de la composición acuosa que comprende un fármaco está entre 4 y 9, preferentemente entre 5 y 8. Normalmente, el pH de la composición acuosa que comprende un fármaco es el pH fisiológico.

[0063] De manera ventajosa, el pH de la composición acuosa que comprende un corticosteroide está entre 4 y 8, preferentemente entre 4,5 y 6.

[0064] En una realización específica, el pH de la composición acuosa está estabilizado entre 4 y 8, preferentemente entre 4,5 y 6, durante más de 6 meses, preferentemente más de 9 meses, cuando se almacena a 25 °C, 40 % de humedad relativa, de acuerdo con las Guías ICH.

[0065] Composición acuosa

[0066] De manera ventajosa, la composición acuosa es un medio oftálmicamente aceptable. La expresión medio "oftálmicamente aceptable" pretende significar un medio adecuado para la administración oftálmica de la composición. El medio oftálmicamente aceptable es preferentemente un líquido.

[0067] La composición acuosa puede comprender disolvente orgánico. En el presente caso, preferentemente, la composición acuosa no contiene disolvente orgánico.

[0068] En una realización particular, el medio oftálmicamente aceptable no comprende ningún otro disolvente que no sea agua. Por tanto, el medio oftálmicamente aceptable puede corresponder a un vehículo acuoso para gotas oculares. En una realización específica, la composición acuosa es un vehículo acuoso no tamponado para gotas oculares. De acuerdo con una realización específica, la composición acuosa comprende agua y opcionalmente un aditivo seleccionado del grupo que consiste en un conservante, un agente estabilizante, un electrolito, y combinaciones de los mismos. En particular, el medio oftálmicamente aceptable puede comprender un conservante.

[0069] Puede usarse un conservante para limitar la proliferación bacteriana en la composición. Ejemplos de conservantes son cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabeno, alcohol feniletílico y combinaciones de los mismos. La cantidad de conservante en la composición de la divulgación puede ser del 0 al 1 %, en particular, del 0,001 al 0,5 %, más concretamente del 0,005 al 0,1 %, incluso más particularmente del 0,01 al 0,04 %, en peso del conservante basado en el volumen de la composición.Enuna realización preferida, la composición acuosa no contiene conservantes.

[0070] En particular, la composición acuosa puede comprender un agente estabilizador. Un ejemplo de un agente estabilizante adecuado es el edetato disódico. La cantidad de agente estabilizante en la composición de la divulgación puede ser del 0 al 1 %, en particular, del 0,01 al 0,5 %, más particularmente del 0,08 al 0,2 % en peso de agente estabilizante basado en el volumen de la composición.

[0071] En particular, el medio oftálmicamente aceptable puede comprender un electrolito. Se puede usar especialmente un electrolito para hacer que la composición sea isotónica. Los ejemplos de electrolitos adecuados incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, y combinaciones de los mismos. Preferentemente, el electrolito es cloruro de sodio. La cantidad de electrolito en la composición de la divulgación puede ser del 0 al 2 %, en particular, del 0,1 al 1,5 %, más particularmente del 0,2 al 1 % en peso de electrolito basado en el volumen de la composición.

[0073] La composición acuosa puede comprender además un polímero. En particular, dicho polímero puede ser un polímero hidrosoluble. Es más, dicho polímero puede ser un polímero potenciador de la viscosidad. La expresión "polímero potenciador de la viscosidad" pretende significar un polímero que aumenta la viscosidad de un líquido. El polímero aumenta la viscosidad de la composición de la divulgación. El aumento de la viscosidad da como resultado una estabilidad física mejorada de la composición. Como tal, la composición es menos propensa a la sedimentación del complejo sólido cuando comprende un polímero. El polímero puede considerarse por lo tanto como un agente estabilizante polimérico. En particular, el polímero puede ser un polímero tensioactivo. La expresión "polímero tensioactivo" pretende significar un polímero que presenta propiedades tensioactivas. Los polímeros tensioactivos pueden comprender, por ejemplo, cadenas hidrófobas injertadas en un polímero con un esqueleto hidrófilo; cadenas hidrófilas injertadas en un esqueleto hidrófobo; o segmentos hidrófilos e hidrófobos alternos. Los dos primeros tipos se denominan copolímeros de injerto y el tercer tipo se denomina copolímero de bloques.

[0075] En una realización, la composición oftálmica de la divulgación comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en un éster de ácido graso de polioxietileno; un polioxietilen alquilfenil éter; un polioxietilen alquil éter; un derivado de celulosa tal como alquil celulosa, hidroxialquil celulosa e hidroxialquil alquilcelulosa; un polímero de carboxivinilo tal como un carbómero, por ejemplo Carbopol 971 y Carbopol 974; un polímero de polivinilo; un alcohol polivinílico; una polivinilpirrolidona; un copolímero de polioxipropileno y polioxietileno; tiloxapol; y combinaciones de los mismos.

[0077] Los ejemplos de polímeros adecuados incluyen, pero sin limitación, polietilenglicol monoestearato, diestearato de polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, lauril éter de polioxietileno, octildodecil éter de polioxietileno, estearil éter de polioxietileno, miristil éter de polioxietileno, oleil éter de polioxietileno, ésteres de sorbitán, hexadecil éter polioxietilenado (por ejemplo, cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán polioxietilenado (por ejemplo, Tween 20 y Tween 80 (ICI Specialty Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3550 y 934 (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa, alcohol polivinílico (PVA), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68 y FI08, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908, también conocido como Poloxamina 908, que es un copolímero de bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508 (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200, que es un alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas); fosfolípido derivado de PEG, colesterol derivado de PEG, derivado de colesterol derivado de PEG, vitamina A derivada de PEG, vitamina E derivada de PEG, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo, combinaciones de los mismos y similares.

[0079] Los ejemplos particularmente preferidos de polímeros de acuerdo con la divulgación son tiloxapol y un copolímero de polioxipropileno y polioxietileno.

[0081] Más particularmente, el copolímero de polioxipropileno y polioxietileno puede ser un copolímero tribloque que comprende una configuración de bloque hidrófilo-bloque hidrófobo-bloque hidrófilo.

[0083] En una realización, la composición de la divulgación comprende un polímero que es un poloxámero. Los poloxámeros pueden incluir cualquier tipo de poloxámero conocido en la técnica. Los poloxámeros incluyen poloxámero 101, poloxámero 105, poloxámero 108, poloxámero 122, poloxámero 123, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 183, poloxámero 184, poloxámero 185, poloxámero 188, poloxámero 212, poloxámero 215, poloxámero 217, poloxámero 231, poloxámero 234, poloxámero 235, poloxámero 237, poloxámero 238, poloxámero 282, poloxámero 284, poloxámero 288, poloxámero 331, poloxámero 333, poloxámero 334, poloxámero 335, poloxámero 338, poloxámero 401, poloxámero 402, poloxámero 403, poloxámero 407, poloxámero 105 benzoato y poloxámero 182 dibenzoato. Los poloxámeros también se denominan por su nombre comercial Pluronic tal como Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31 R1, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127, Pluronic F 38, Pluronic F 38, Pluronic F 68, Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 3S, Pluronic L 43, Pluronic L 44, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 620, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L 44, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 85, Pluronic P 123, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, combinaciones de los mismos y similares.

[0085] Los polímeros especialmente útiles como estabilizantes son poloxámeros. Los poloxámeros pueden incluir cualquier tipo de poloxámero conocido en la técnica. Los poloxámeros incluyen poloxámero 101, poloxámero 105, poloxámero 108, poloxámero 122, poloxámero 123, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 183, poloxámero 184, poloxámero 185, poloxámero 188, poloxámero 212, poloxámero 215, poloxámero 217, poloxámero 231, poloxámero 234, poloxámero 23S, poloxámero 237, poloxámero 238, poloxámero 282, poloxámero 284, poloxámero 288, poloxámero 331, poloxámero 333, poloxámero 334, poloxámero 33S, poloxámero 338, poloxámero 401, poloxámero 402, poloxámero 403, poloxámero 407, poloxámero 105 benzoato y poloxámero 182 dibenzoato. Los poloxámeros también se denominan por su nombre comercial Pluronic tal como Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31 R1, Pluronic F 108 Cast Solid Surfacta, Pluronic F 108 NF, Pluronic F 108 Pastille, Pluronic F 108NF Prill Poloxamer 338, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127 NF 500 BHT Prill, Pluronic F 127 NF Prill Poloxamer 407, Pluronic F 38, Pluronic F 38 Pastille, Pluronic F 68, Pluronic F 68 Pastille, Pluronic F 68 LF Pastille, Pluronic F 68 NF, Pluronic F 68 NF Prill Poloxamer 188, Pluronic F 77, Pluronic F 77 Micropastille, Pluronic F 87, Pluronic F 87 NF, Pluronic F 87 NF Prill Poloxamer 237, Pluronic F 88, Pluronic F 88 Pastille, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, Pluronic L 44 NF Poloxamer 124, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 620, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L44 NF INH tensioactivo Poloxamer 124 View, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123 tensioactivo, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, combinaciones de los mismos y similares. En particular, dicho polímero es poloxámero 407.

[0086] Otro agente estabilizante polimérico compatible con las composiciones y métodos descritos en el presente documento es tiloxapol. En realizaciones preferidas, el estabilizante y cosolubilizador es tiloxapol, que es un polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol con formaldehído y oxirano.

[0087] La presente divulgación también se refiere a un método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende complejos de dexametasona/ciclodextrina, comprendiendo dicho método la adición de un antioxidante para evitar la oxidación del corticosteroide, en donde el antioxidante es uno o más aditivos seleccionados del grupo que consiste en sacarinato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos, normalmente tiosulfato de sodio. La composición acuosa que comprende un fármaco puede almacenarse en viales, y los viales pueden envasarse en bolsas selladas, normalmente bolsas de aluminio, que contienen un absorbente de oxígeno. De manera ventajosa, el absorbedor de oxígeno contiene partículas de hierro.

[0088] Composición acuosa que comprende un corticosteroide

[0089] La presente divulgación también se refiere a una composición acuosa que comprende dexametasona, ciclodextrina y un aditivo seleccionado del grupo consistente en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos, normalmente tiosulfato de sodio, está presente en la composición en una concentración entre el 0,15 % (p/v) y el 0,45 % (p/v), y preferentemente en una concentración entre el 0,2 % (p/v) y el 0,4 % (p/v). El aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, αmonotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos, normalmente tiosulfato de sodio, puede estar presente en una concentración entre el 0,2 % (p/v) y el 0,3 % (p/v).

[0090] Corticoesteroides

[0091] El corticosteroide es la dexametasona.

[0092] El corticosteroide es propenso a la oxidación, lo que significa que el corticosteroide puede degradarse a través de una vía oxidativa. En algunos casos, los productos de degradación de esta oxidación son productos de degradación ácidos, y la adición de un aditivo para evitar la oxidación del fármaco impide la formación de los productos de degradación ácidos.

[0093] La concentración de corticoesteroide en la composición acuosa de la divulgación puede ser de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, en particular de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, en particular de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, más particularmente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml, incluso más particularmente de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 35 mg/ml, más particularmente aún de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml. La concentración de corticoesteroide en la composición acuosa de la divulgación puede ser de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 30 mg/ml, en particular de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 25 mg/ml.

[0094] La cantidad de corticosteroide en la composición acuosa puede ser del 0,5 al 5 %, en particular del 1 al 4 %, y más concretamente del 1,5 al 3 %, en peso del corticoesteroide basado en el volumen de la composición.

[0095] Ciclodextrina

[0096] La composición acuosa comprende ciclodextrina. La cantidad de ciclodextrina en la composición acuosa puede ser del 1 al 35 %, en particular, del 5 al 30 %, más concretamente del 10 al 27 %, incluso más particularmente del 12 al 25 %, en peso de la ciclodextrina basado en el volumen de la composición. La cantidad de ciclodextrina en la composición acuosa puede ser del 10 al 25 %, en particular del 12 al 20 %, en peso de la ciclodextrina basado en el volumen de la composición. La cantidad de ciclodextrina, normalmente gamma-ciclodextrina, en la composición acuosa es del 10 al 25 % y la cantidad de dexametasona es del 1,5 %. En otras realizaciones, la cantidad de ciclodextrina, normalmente, la gamma-ciclodextrina en la composición acuosa puede ser del 20 al 25 %, por ejemplo, el 23 %, en particular en combinación con una cantidad entre el 2,0 y el 3,5 % de dexametasona, preferentemente con aproximadamente un 3 % de dexametasona.

[0097] Aditivo para evitar la oxidación del corticosteroide

[0098] La composición acuosa comprende un aditivo para evitar la oxidación del corticosteroide. Los solicitantes encontraron sorprendentemente que la adición de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación estabiliza el pH de la composición acuosa, y evita el descenso del pH.

[0099] En una realización específica, el aditivo para evitar la oxidación del fármaco es el tiosulfato de sodio.

[0100] En otra realización específica, dicho aditivo se selecciona entre tiosulfato de sodio, metionina (normalmente L-metionina), ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio (por ejemplo, citrato de sodio tribásico deshidratado), ácido málico (normalmente ácido DL-málico, ascorbato de sodio (por ejemplo, (+)-L-ascorbato de sodio), ácido tartárico (normalmente ácido DL-tartárico), α-monotioglicerol e hidroxianisol butilado y aún más preferentemente, dicho aditivo se selecciona entre tiosulfato de sodio, metionina, y, ácido 3,4-dihidroxibenzoico. Por supuesto, puede añadirse como aditivo una mezcla de dichos antioxidantes para evitar la oxidación del fármaco.

[0101] pH de la composición

[0102] De manera ventajosa, el pH de la composición acuosa que comprende un corticosteroide está entre 4 y 8, preferentemente entre 4,5 y 6.

[0103] En una realización específica, el pH de la composición acuosa está estabilizado entre 4 y 8, preferentemente entre 4,5 y 6, durante más de 6 meses, preferentemente más de 9 meses, cuando se almacena a 25 °C, 40 % de humedad relativa, de acuerdo con las Guías ICH.

[0104] Composición acuosa

[0105] De manera ventajosa, la composición acuosa es un medio oftálmicamente aceptable, como se ha descrito anteriormente.

[0106] En una realización particularmente preferida, la composición acuosa comprende:

[0107] - del 1 al 4 % de dexametasona, por ejemplo del 1,5 % al 3 % de dexametasona;

[0108] - del 1 al 35 % de γ-ciclodextrina, por ejemplo del 5 al 25 % de γ-ciclodextrina;

[0109] - del 2,2 al 2,8 % de polímero, o 2,8 a 3,2 %, por ejemplo 2,5 % o 3,0 % de polímero, normalmente poloxámero; - del 0 al 0,2 % de agente estabilizador, por ejemplo 0,1 % de agente estabilizador, normalmente, edetato disódico; - del 0,15 al 0,45 % de un aditivo para evitar la oxidación del corticosteroide, por ejemplo, entre el 0,2 % y el 0,4 %, o entre el 0,2 % y el 0,3 %, de un aditivo para evitar la oxidación del corticosteroide, normalmente antioxidantes fenólicos o agentes reductores, tales como antioxidantes naturales hidrosolubles y más preferentemente tiosulfato de sodio, L-metionina o ácido 3,4-dihidroxibenzoico;

[0110] - del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de electrolito, normalmente cloruro de sodio; y

[0111] - agua;

[0112] en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

[0113] La composición acuosa que comprende un corticosteroide, ciclodextrina y un aditivo para evitar la oxidación del corticosteroide puede almacenarse en viales de plástico, normalmente viales de LDPE, o viales de vidrio.

[0114] Composición acuosa preferida con dexametasona

[0115] En una realización particular, una composición acuosa para el uso como se describe en la presente memoria descriptiva comprende o consiste esencialmente en;

[0116] - del 1 al 4 % de dexametasona, por ejemplo del 1,5 % al 3 % de dexametasona;

[0117] - del 1 al 35 % de γ-ciclodextrina, por ejemplo del 5 al 25 % de γ-ciclodextrina;

[0118] - opcionalmente del 2,2 al 2,8 % de polímero o del 2,8 al 3,2 % de polímero, por ejemplo 2,5 % o 3,0 % de polímero, normalmente poloxámero;

[0119] - del 0 al 0,2 % de agente estabilizador, por ejemplo 0,1 % de agente estabilizador, normalmente, edetato disódico; - del 0,05 % al 0,8 % de uno seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación de la dexametasona, por ejemplo, entre el 0,1 % y el 0,5 %, o entre el 0,2 % y el 0,4 %, de un aditivo para evitar la oxidación del corticosteroide, normalmente antioxidantes fenólicos o agentes reductores, tales como antioxidantes naturales hidrosolubles y más preferentemente tiosulfato de sodio, L-metionina o ácido 3,4-dihidroxibenzoico;

[0120] - del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de electrolito, normalmente cloruro de sodio; y

[0121] - agua;

[0122] en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

[0123] Más específicamente, una realización particularmente preferida es una formulación para gotas oculares que comprende o consiste esencialmente en:

[0124] - 1,5 % de dexametasona;

[0125] - 14 % de γ-ciclodextrina;

[0126] - 2,5 % de poloxámero;

[0127] - del 0 al 0,2 % de agente estabilizador, por ejemplo 0,1 % de edetato disódico;

[0128] - del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de cloruro de sodio;

[0129] - del 0,05 % al 0,6 % de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación de la dexametasona, por ejemplo, entre el 0,2 % y el 0,4 %, del aditivo y más preferentemente tiosulfato de sodio, L-metionina o ácido 3,4-dihidroxibenzoico;

[0130] y

[0131] - agua;

[0132] en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

[0133] Normalmente, una formulación de gotas oculares tiene los siguientes componentes:

[0134] - 1,5 % de dexametasona;

[0135] - 14 % de γ-ciclodextrina;

[0136] - 2,5 % de poloxámero;

[0137] - 0,1 % de edetato disódico;

[0138] - 0,57 % de cloruro de sodio; y

[0139] - entre 0,2 % y 0,4 % de tiosulfato de sodio;

[0140] - agua;

[0141] Otra realización particular es una formulación de gotas oculares que comprende o consiste esencialmente en:

[0142] - 3 % de dexametasona;

[0143] - del 1 al 35 % de γ-ciclodextrina, por ejemplo del 20 al 25 % de γ-ciclodextrina;

[0144] - opcionalmente del 2,8 a 3,2 % de polímero, por ejemplo 3,0 % de polímero, normalmente poloxámero;

[0145] - del 0 al 0,2 % de agente estabilizador, por ejemplo 0,1 % de agente estabilizador, normalmente, edetato disódico; - del 0,05 % al 0,6 % de un aditivo para evitar la oxidación de la dexametasona, por ejemplo, entre el 0,1 % y el 0,5 %, o entre el 0,2 % y el 0,4 %, de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, αmonotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos, más preferentemente tiosulfato de sodio, L-metionina o ácido 3,4-dihidroxibenzoico;

[0146] - del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de electrolito, normalmente cloruro de sodio; y

[0147] - agua;

[0148] en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

[0149] Otra realización particular es una formulación de gotas oculares que comprende o consiste esencialmente en:

[0150] - 3 % de dexametasona;

[0151] - entre 20 y 25 % de γ-ciclodextrina;

[0152] - opcionalmente entre 2,8 y 3,2 % de poloxámero; por ejemplo, 3,0 % de poloxámero;

[0153] - del 0 al 0,2 % de agente estabilizador, por ejemplo 0,1 % de edetato disódico;

[0154] - del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de cloruro de sodio;

[0155] - del 0,05 % al 0,6 % de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación de la dexametasona, por ejemplo, entre el 0,1 % y el 0,5 %, o entre el 0,2 % y el 0,4 % del aditivo, más preferentemente tiosulfato de sodio, L-metionina o ácido 3,4-dihidroxibenzoico;

[0156] y

[0157] - agua;

[0158] en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

[0159] Normalmente, una formulación de gotas oculares tiene los siguientes componentes:

[0160] - 3 % de dexametasona;

[0161] - entre 20 y 25 % de γ-ciclodextrina; por ejemplo, 23 % de γ-ciclodextrina;

[0162] - entre 2,8 y 3,2 % de poloxámero;

[0163] - 0,1 % de edetato disódico;

[0164] - 0,57 % de cloruro de sodio; y

[0165] - entre 0,2 % y 0,4 % de tiosulfato de sodio; normalmente 0,3 % de tiosulfato de sodio,

[0166] - agua;

[0167] Todas las formulaciones o composiciones acuosas descritas anteriormente ventajosamente no contienen conservantes.

[0168] La formulación final para su uso como gota ocular es una microsuspensión que incluye agregados complejos de dexametasona y γ-ciclodextrina. Normalmente, del 60 al 95 % en peso, más particularmente, del 70 al 90 % en peso de dexametasona en la composición puede estar en forma de un complejo sólido de dexametasona y γ-ciclodextrina. Los métodos para preparar tales formulaciones comprenden las etapas de:

[0169] a) mezclar la dexametasona en un medio oftálmicamente aceptable con los otros excipientes y calentar hasta que la dexametasona se disuelva sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; por ejemplo, al menos 60 minutos a una temperatura entre 80 °C y 110 °C,

[0170] b) suspender gamma ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable para formar una suspensión y calentar dicha suspensión hasta que la ciclodextrina se disuelva sustancialmente en el medio oftálmicamente aceptable; c) mezclar las composiciones de la etapa a) y b) a una temperatura T1 inferior a 120 °C y calentar la mezcla a una temperatura T1 inferior a 120 °C durante un tiempo t; y

[0171] d) enfriar la solución resultante a una temperatura T2 para obtener una composición acuosa que comprende un complejo sólido de dexametasona y ciclodextrina (preferentemente gamma ciclodextrina).

[0172] En el método de fabricación anterior, la dexametasona puede suspenderse en un medio oftálmicamente aceptable sin ciclodextrina, opcionalmente con los demás excipientes. La suspensión resultante puede tener un aspecto lechoso. Por separado, se puede suspender gamma ciclodextrina en un medio oftálmicamente aceptable libre de principio farmacéutico activo. La suspensión resultante puede tener un aspecto lechoso. Las dos suspensiones se pueden calentar o esterilizar, por ejemplo, calentando en un autoclave a 121 °C durante 20 minutos. A continuación, las dos suspensiones o soluciones calientes pueden mezclarse y la mezcla puede calentarse hasta que se forme el complejo de dexametasona y gamma-ciclodextrina. La solución resultante se puede enfriar a una velocidad suficiente para producir una microsuspensión que comprende un complejo sólido de principio farmacéutico activo/gammaciclodextrina.

[0173] En el documento WO2018100434 también se describen métodos detallados para fabricar las microsuspensiones. Estas microsuspensiones descritas anteriormente son estables y pueden utilizarse como gotas oculares. En realizaciones específicas, dichas composiciones acuosas con 1,5 % (p/v) son microsuspensiones oftálmicas, sin conservantes. Pueden presentarse en dosis unitarias de 0,5 ml de volumen de llenado, por ejemplo, en material plástico de LDPE. La suspensión resultante puede almacenarse a temperatura ambiente, por debajo de 25 °C, y almacenado durante al menos 2, 3, 6, 12, 18 o 24 meses.

[0174] Uso de la composición acuosa que comprende un corticosteroide

[0175] Las composiciones acuosas de la divulgación pueden ser para su uso en el tratamiento de una afección ocular, en particular una afección ocular anterior o una afección ocular posterior, más particularmente uveítis, edema macular, degeneración macular, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), oftalmia simpática, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, derrame uveal y oclusión vascular. Las composiciones acuosas de la divulgación pueden ser particularmente útiles en el tratamiento de la uveítis, edema macular, retinopatía diabética, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), y oclusiones vasculares.

[0176] Las composiciones acuosas que comprenden dexametasona de acuerdo con la divulgación pueden usarse en particular para el tratamiento del edema macular. En este caso, las composiciones acuosas que comprenden dexametasona de acuerdo con la divulgación se pueden administrar tópicamente en el ojo en una cantidad de 1 gota de composición tres veces al día. La cantidad de dexametasona en dicha composición puede ser del 1 al 5 %, en particular del 1,5 % al 3 % en peso de dexametasona basado en el volumen de la composición.

[0177] Las composiciones de la divulgación que comprenden dexametasona no necesitan administrarse con tanta frecuencia como las composiciones tópicas de dexametasona conocidas, es decir, 1 gota de composición seis veces al día. De hecho, debido a la viscosidad de la composición, los complejos sólidos de la composición de la divulgación presentan un mayor tiempo de contacto en la superficie del ojo en comparación con las composiciones conocidas, lo que aumenta la biodisponibilidad del fármaco.

[0178] La presente divulgación también cubre el uso de la composición acuosa de la divulgación como una solución de gotas oculares.

[0179] En una realización, las composiciones acuosas que comprenden dexametasona de acuerdo con la divulgación pueden utilizarse en particular para el tratamiento de la oclusión de la vena central de la retina o de inflamaciones oculares como la inflamación posterior a la cirugía de cataratas, glaucoma, inflamación de la cámara anterior, edema macular central.

[0180] La presente divulgación también se refiere al uso de la composición acuosa de la divulgación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección ocular, en particular una afección ocular anterior o una afección ocular posterior. Las composiciones acuosas de la divulgación pueden ser particularmente útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la oclusión de la vena central de la retina o inflamaciones oculares como la inflamación posterior a la cirugía de cataratas, glaucoma, inflamación de la cámara anterior, edema macular central. La divulgación también se refiere a un método para tratar una afección ocular, en particular una afección ocular anterior o una afección ocular posterior, comprendiendo el método administrar, a un sujeto que lo necesita, preferentemente un ser humano, una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición acuosa de la divulgación.

[0181] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" incluye revertir, aliviar, inhibir la progresión de, evitar o reducir la probabilidad de la enfermedad, trastorno o afección a los que se aplica dicho término, o uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, trastorno o afección. Prevenir se refiere a provocar que una enfermedad, trastorno, afección o síntoma o manifestación de la misma, o empeoramiento de su gravedad, no se produzca. En consecuencia, los compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse profilácticamente para evitar o reducir la incidencia o recurrencia de la enfermedad, trastorno o afección.

[0182] Como se usa en el presente documento, las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad del fármaco que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, mejorar los síntomas, aliviar afecciones, retardar o retrasar la progresión de la enfermedad o evitar una enfermedad.

[0183] Uso preferido de formulaciones de gotas oculares con dexametasona

[0184] Las composiciones acuosas y las formulaciones de gotas oculares con dexametasona como se ha descrito anteriormente se utilizan preferentemente en el tratamiento o la prevención de

[0185] - edema macular diabético;

[0186] - inflamación tras cirugía ocular, normalmente tras una operación de cataratas;

[0187] - edema macular cistoide tras cirugía ocular;

[0188] - uveítis anterior aguda;

[0189] - enfermedad del ojo seco y blefaritis;

[0190] - otros trastornos inflamatorios oculares agudos o crónicos, tal como la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), conjuntivitis primaveral, pterigión, chalazión o conjuntivitis alérgica;

[0191] - postrasplante de córnea para controlar la inflamación y evitar el rechazo; o,

[0192] - tratamiento de las uveítis no infecciosas que afecta al segmento posterior del ojo.

[0193] Se describen realizaciones específicas de dicho uso con mayor detalle en la siguiente sección.

[0194] Tratamiento del edema macular diabético

[0195] Las formulaciones de gotas oculares de la presente divulgación se han probado en ensayos clínicos en pacientes que padecen dichos trastornos y los resultados se proporcionan en los Ejemplos. En particular, se ha demostrado la eficacia del tratamiento del edema macular diabético con una formulación de gotas oculares de dexametasona al 1,5 % (p/v).

[0196] Más específicamente, se proporciona aquí un método para tratar el edema macular diabético en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho método la administración tópica a un ojo afectado de dicho sujeto, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de gotas oculares que comprende 1,5 % (p/v) de dexametasona (normalmente una de las formulaciones preferidas descritas anteriormente), preferentemente con una dosificación de una, dos, tres, cuatro, cinco o seis gotas al día, por ejemplo, durante al menos 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 semanas. En una realización preferida del método, la formulación de gota ocular para su uso en el método anterior, comprende o consiste esencialmente en:

[0197] - 1,5 % de dexametasona;

[0198] - 14 % de γ-ciclodextrina;

[0199] - 2,5 % de poloxámero;

[0200] - del 0 al 0,2 % de agente estabilizador, por ejemplo 0,1 % de edetato disódico;

[0201] - del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de cloruro de sodio;

[0202] - del 0,05 % al 0,6 % de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación de la dexametasona, por ejemplo, entre el 0,1 % y el 0,5 %, o entre el 0,2 % y el 0,4 %, de un aditivo para evitar la oxidación del corticosteroide, normalmente tiosulfato de sodio;

[0203] y

[0204] - agua;

[0205] en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

[0206] En una realización preferida del método, la formulación de gota ocular para su uso en el método anterior, comprende o consiste esencialmente en:

[0207] - 3 % de dexametasona;

[0208] - entre 20 % y 25 % de γ-ciclodextrina; por ejemplo, 23 % de γ-ciclodextrina;

[0209] - 2,5 % de poloxámero;

[0210] - del 0 al 0,2 % de agente estabilizador, por ejemplo 0,1 % de edetato disódico;

[0211] - del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de cloruro de sodio;

[0212] - del 0,05 % al 0,6 % de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación de la dexametasona, por ejemplo, entre el 0,1 % y el 0,5 %, o entre el 0,2 % y el 0,4 %, normalmente tiosulfato de sodio; y

[0213] - agua;

[0214] en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

[0215] Normalmente, el grosor macular central (CMT), evaluado mediante SD-OCT puede reducirse significativamente tras 12 semanas de dicho tratamiento en un paciente con DME, por ejemplo, de más de un 10 % de CMT medido con respecto al valor inicial, determinándose el CMT como se describe en los Ejemplos siguientes.

[0216] Además, la agudeza visual estenopeica puede mejorar desde el valor inicial hasta al menos 3 letras ETDRS tras 12 semanas del tratamiento anterior en pacientes que padecen DME. La agudeza visual estenopeica puede determinarse como se describe en los Ejemplos siguientes.

[0217] El presente tratamiento es particularmente útil para pacientes sin respuesta o con respuesta inadecuada a los tratamientos con inhibidores del VEGF (pacientes no tratados con VEGFi) y/o que no admiten tratamientos invasivos para el edema macular diabético.

[0218] Por consiguiente, en una realización particular del método anterior para tratar el edema macular diabético, el paciente se selecciona de los pacientes no tratados con VEGFi, con engrosamiento de la retina en el ojo afectado debido a edema macular diabético.

[0219] Normalmente, el paciente es un paciente humano, y más concretamente un paciente humano adulto.

[0220] Tratamiento de la inflamación tras la cirugía ocular

[0221] También se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la inflamación y/o el dolor tras la cirugía ocular, en particular tras una operación de cataratas (postoperatorio de cataratas) con una formulación de gotas oculares con dexametasona al 1,5 % (p/v).

[0222] Por consiguiente, se divulga aquí un método para tratar la inflamación después de la cirugía ocular, en particular tras una operación de cataratas (postoperatorio de cataratas) en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho método la administración tópica a un ojo afectado de dicho sujeto, de una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación de gotas oculares que comprende 1,5 % (p/v) o 3 % (p/v) de dexametasona (normalmente una formulación preferida como la descrita anteriormente), preferentemente, con una dosificación de una o dos gotas al día, por ejemplo, durante al menos 1-6 semanas.

[0223] En una realización preferida del método, la formulación de gota ocular para su uso en el método anterior, comprende o consiste esencialmente en:

[0224] - 1,5 % de dexametasona;

[0225] - 14 % de γ-ciclodextrina;

[0226] - 2,5 % de poloxámero;

[0227] - del 0 al 0,2 % de agente estabilizador, por ejemplo 0,1 % de edetato disódico;

[0228] - del 0 al 1 % de electrolito, por ejemplo 0,57 % de cloruro de sodio;

[0229] - del 0,05 % al 0,6 % de un aditivo seleccionado del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos para evitar la oxidación de la dexametasona, por ejemplo, entre el 0,1 % y el 0,5 %, o entre el 0,2 % y el 0,4 %, normalmente tiosulfato de sodio;

[0230] y

[0231] - agua;

[0232] en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

[0233] Normalmente, el dolor y la inflamación de los ojos pueden reducirse significativamente o eliminarse tras 15 días del tratamiento anterior en un paciente que sufre dolor e inflamación tras una cirugía ocular, por ejemplo, tras una operación de cataratas. El dolor puede determinarse mediante la clasificación numérica del dolor, como se describe en los ejemplos más adelante. La inflamación puede determinarse mediante recuentos celulares de las células de la cámara anterior y destello, tal como se describe en los ejemplos más adelante.

[0234] Normalmente, el paciente es un paciente humano, y más concretamente un paciente humano adulto.

[0235] Uso de un aditivo para evitar la oxidación de un corticosteroide

[0236] La presente divulgación también se refiere al uso de un aditivo para evitar la oxidación de un corticosteroide para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende un corticosteroide.

[0237] Ejemplos

[0238] Ejemplo 1: Formulación de gotas oculares acuosas de dexametasona

[0239] El ejemplo 1 no forma parte de la invención.

[0240] Se prepararon gotas oculares acuosas de dexametasona que tienen una composición de acuerdo con la tabla 1.

[0241] Tabla 1: Com osición de otas oculares acuosas de dexametasona

[0244]

[0246] Las gotas oculares se prepararon del siguiente modo:

[0247] Parte A: El edetato disódico, el poloxámero 407 y el cloruro de sodio se disolvieron en agua pura a 80 °C. La dexametasona se añadió a la mezcla de excipientes justo antes de la esterilización.

[0248] Parte B: La γ-ciclodextrina se suspendió por separado en agua pura a 80 °C.

[0249] La Parte A y la Parte B se esterilizaron a 121 °C durante 15 minutos. Después de la esterilización, La parte B se añadió a la parte A a 95 °C. Tras agitar durante 15 minutos, la solución se enfrió rápidamente a temperatura ambiente (más de 20 minutos) para formar una suspensión turbia.

[0250] A continuación, la suspensión se llenó y selló en viales de vidrio o de polietileno de baja densidad (LDPE).

[0251] Se midió el pH de las gotas oculares en viales de vidrio y en viales de LDPE durante su almacenamiento a 25 °C. Los resultados se muestran en la tabla 2

[0252] Tabla 2: H de las otas oculares durante el almacenamiento. NT si nifica no robado.

[0255]

[0257] Estos resultados muestran que cuando las gotas oculares se almacenan en viales de LDPE, el pH desciende con el tiempo, mientras que en un vial de vidrio, el pH permanece estable.

[0258] Ejemplo 2: Formulación de gotas oculares acuosas de dexametasona con tiosulfato de sodio (STS)

[0259] Se prepararon gotas oculares con diferentes porcentajes de tiosulfato de sodio. En la tabla 3 se muestra la composición de las gotas oculares. Se añadió tiosulfato de sodio:

[0260] - a la formulación de gotas oculares de acuerdo con la tabla 1 (ejemplo 2A), o bien

[0261] - durante la preparación de la formulación de gotas oculares acuosas (ejemplo 2B). En este caso, las gotas oculares se prepararon de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1 y se añadió tiosulfato de sodio en la parte A, junto con edetato disódico, Poloxámero 407 y cloruro de sodio.

[0262] Tabla 3 Composición de otas oculares acuosas de dexametasona que contienen STS

[0265]

[0267] También se prepararon aguas oculares con 0,3 % de tiosulfato de sodio (correspondiente a 0,471 g de tiosulfato de sodio pentahidratado) y diferentes porcentajes de dexametasona y γ-ciclodextrina. Las composiciones de las gotas oculares se muestran en las tablas 4 y 5. Se añadió tiosulfato de sodio durante la preparación de la formulación de gotas oculares acuosas: las gotas oculares se prepararon de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 1 y se añadió tiosulfato de sodio en la parte A, junto con edetato disódico, Poloxámero 407 y cloruro de sodio.

[0268] Tabla 4: Composición de otas oculares acuosas de dexametasona al 2,5 % (p/v)

[0271]

[0273] Tabla 5 Composición de otas oculares acuosas de dexametasona al 3,0 % (p/v)

[0276]

[0278] Ejemplo 3: Estudio de estabilidad de gotas oculares acuosas de dexametasona que contienen STS

[0279] 1. Prueba de estrés con oxígeno y calor

[0280] Se midió el pH de las formulaciones de gotas oculares que contienen STS tras las pruebas de estrés con oxígeno y calor. Las gotas oculares de los ejemplos 2A y 2B se transfirieron a viales de vidrio de 10 ml, donde se purgaban con nitrógeno u oxígeno, o se almacenaban con atmósfera. Todos los viales se colocaron en un autoclave y se sometieron de 0 a 4 ciclos de calentamiento (cada ciclo de calentamiento: 121 °C durante 20 min). Se midió el pH de todos los viales después de cada ciclo, los resultados se presentan en las tablas 6 (ejemplo 2A) y 7 (ejemplo 2B).

[0281] Tabla 6: pH de formulaciones de gotas oculares con diversas concentraciones de tiosulfato de sodio (ejemplo 2A) des ués de 0 a 5 ciclos de autoclave

[0284]

[0286] Tabla 7. pH de ormulaciones de gotas oculares con diversas concentraciones de tiosulato de sodio ejemplo 2B) des ués de 0 a 5 ciclos de autoclave. Las muestras se ur aron con oxí eno antes del autoclave.

[0289]

[0291] Estos resultados muestran que la adición de un antioxidante, STS, evita el descenso del pH de la formulación de las gotas oculares. Las fórmulas de gotas oculares son, por tanto, más estables.

[0292] 2. Medición del pH a lo largo de 12 meses

[0293] El pH de las formulaciones de gotas oculares que contienen 0,3 % de STS (ejemplo 2B), llenadas en viales de LDPE e introducidas en bolsas de aluminio selladas que contienen aire u oxígeno, también se midió durante 12 meses a temperatura y humedad controladas de acuerdo con las Guías ICH (25 °C/40 % HR y 40 °C/NMT 25 % HR). Los resultados se presentan en la tabla 8.

[0294] Tabla 8. H de la formulación de otas oculares ue contiene 0,3 % de STS.

[0297]

[0299] Estos estudios demuestran que la adición de un antioxidante, STS, evita el descenso del pH de la formulación de las gotas oculares. Por lo tanto, las formulaciones de gotas oculares son estables durante al menos 6 meses.

[0300] Ejemplo 4: Formulación de gotas oculares acuosas de dexametasona con antioxidantes fenólicos

[0301] Se añadió un 0,02 % de hidroxianisol butilado (BHA) o hidroxitolueno butilado (BHT) a la formulación de gotas oculares acuosas de acuerdo con la tabla 1.

[0302] Se disolvieron 0,005 g de BHA en 10 µl de etanol antes de añadirlos a la formulación para alcanzar una concentración del 0,02 % (p/v). Se disolvieron 0,005 g de BHT en 50 µl de etanol antes de añadirlos a la formulación para alcanzar una concentración del 0,02 % (p/v).

[0303] Las gotas oculares se transfirieron a viales de vidrio de 10 ml, donde se purgaban con nitrógeno u oxígeno, o se almacenaban con atmósfera. Todos los viales se colocaron en un autoclave y se sometieron de 0 a 3 ciclos de calentamiento (cada ciclo de calentamiento: 121 °C durante 20 min). Se midió el pH de todos los viales después de cada ciclo, los resultados se presentan en la tabla 9.

[0304] Tabla 9. pH de las formulaciones de otas oculares con 0,02 % de BHA o BHT des ués de 0 a 3 ciclos de autoclave

[0307]

[0309] Estos resultados demuestran que la adición de un antioxidante fenólico evita el descenso del pH de la formulación de las gotas oculares. Las fórmulas de gotas oculares son, por tanto, más estables.

[0310] Ejemplo 5: Estudios clínicos con las formulaciones de gotas oculares de la presente divulgación (con 1,5 % p/v de dexametasona)

[0311] ABREVIATURAS

[0312] • CA: cámara anterior

[0313] • AA: acontecimientos adversos

[0314] • ANCOVA: análisis de covarianza

[0315] • BCVA: mejor agudeza visual corregida

[0316] • BID: dos veces al día (del latín "bis in die)"

[0317] • CMT: espesor macular central

[0318] • ETDRS: Estudio sobre el tratamiento precoz de la retinopatía diabética

[0319] • HbA1c: hemoglobina A1c

[0320] • PIO: presión intraocular

[0321] • LogMAR: logaritmo del ángulo mínimo de resolución

[0322] • QD: una vez al día (del latín "quaque die")

[0323] • SD-OCT: Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral

[0324] • AAST: acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento

[0325] • USP: Farmacopea de Estados Unidos

[0326] Escalas y métodos de calificación y medición

[0327] • Células y destello de la cámara anterior

[0328] El recuento de células de la cámara anterior se registra como el número real de células observadas si se ven ≤10 células (solo deben contarse los glóbulos blancos; no deben contarse los glóbulos rojos ni las células pigmentarias). (Jabs, D. A., R. B. Nussenblatt, J. T. Rosenbaum and G. Standardization of Uveitis Nomenclature Working (2005). "Normalización de la nomenclatura de la uveítis para la notificación de datos clínicos. Resultados del primer taller internacional". Am J Ophthalmol 140(3): 509-516)

[0329] Tabla 10:

[0332]

[0334] • Dolor ocular

[0335] El dolor ocular es evaluado por el paciente utilizando una escala numérica de calificación del dolor graduada de 0 a 10 (McCaffery, M. y A. Beebe (1994). "Pain: clinical manual for nursing practice". Nurs Stand 9(11): 55)

[0336] El examinador hace la siguiente pregunta al paciente:

[0337] En una escala de 0 a 10, en la que 0 es ningún dolor y 10 es el peor dolor posible o insoportable, marque en la escala el número que mejor describa el dolor o las molestias que siente en el ojo operado* en este momento. La parte media de la escala (alrededor de 5) puede utilizarse para describir un "dolor moderado". Solo se permiten puntuaciones con números enteros.

[0338] Estudio clínico 1: Uso de una formulación farmacéutica acuosa de dexametasona (1,5 % p/v) en el tratamiento del edema macular diabético

[0339] Este fue un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, doble enmascarado, de grupos paralelos, controlado con suspensión de vehículo. Se aleatorizaron 144 sujetos elegibles en una proporción de 2:1; en un grupo los sujetos recibieron 1 gota de una microsuspensión oftálmica que incluía 1,5 % (p/v) de dexametasona, 3 veces al día (cada 8 horas) durante 12 semanas (99 sujetos) y en el otro grupo los sujetos recibieron gotas oculares de vehículo 3 veces al día (cada 8 horas) durante 12 semanas (45 sujetos). El criterio de valoración primario de la eficacia fue el cambio medio en la BCVA del estudio de tratamiento precoz de la retinopatía diabética (ETDRS) en la semana 12 en comparación con el valor basal. Los criterios de valoración secundarios incluían el cambio medio en el grosor macular central (GMC) evaluado mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-OCT) en las semanas 2, 4, 8, 12 y 16 en comparación con el valor basal. Los criterios de valoración de la seguridad incluían AA, pruebas de laboratorio de seguridad, parámetros del examen con lámpara de hendidura que indiquen toxicidad ocular del fármaco en investigación, presión intraocular y oftalmoscopia indirecta dilatada.

[0340] Resultados de eficacia

[0341] • Mejor agudeza visual corregida

[0342] En la semana 12, el cambio medio desde el valor basal en la puntuación de letras de BCVA del ETDRS fue mayor en el grupo donde se probó la formulación de gotas oculares de la divulgación que en el grupo del vehículo; 2,9 (IC del 70 %: 2,13, 3,65) frente a 1,7 (IC del 70 %: 0,66, 2,72). Los resultados del ANCOVA probaron la hipótesis alternativa y establecieron la superioridad de la formulación de gotas oculares que contiene dexametasona de acuerdo con la presente divulgación sobre las gotas oculares de vehículo con un alfa de 0,15.

[0343] • Grosor macular central

[0344] Se observó una mayor reducción de la CMT media con respecto al valor basal en el grupo donde se probó la formulación de gotas oculares de la divulgación en comparación con el grupo del vehículo hasta la semana 12. De la semana 2 a la semana 12, se observó una diferencia de medias de mínimos cuadrados estadísticamente muy significativa con respecto al valor basal en la reducción del CMT del ojo del estudio a favor del grupo evaluado; diferencia de medias de mínimos cuadrados en la semana 12; -36,77 (IC del 70 %: -53,58, -19,95), valor p=0,01. Los resultados del ANCOVA ajustado al valor basal con imputación múltiple también mostraron la superioridad de la formulación de gotas oculares sobre el grupo del vehículo para mejorar el CMT en la semana 12 (con un alfa de 0,15).

[0345] Resultados de seguridad

[0346] Se notificaron AA surgidos durante el tratamiento en una proporción mayor de sujetos del grupo que recibió la microsuspensión oftálmica de dexametasona que de sujetos del grupo Vehículo (70 [70,0 %] sujetos experimentaron 134 AAST frente a 24 [53,3 %] sujetos experimentaron 50 AAST).

[0347] Se notificaron AAST graves en una proporción mayor de sujetos del grupo de microsuspensión oftálmica de dexametasona que en los sujetos del grupo del vehículo (11 [11,1 %] sujetos experimentaron 14 AAST graves frente a 1 [2,2 %] sujeto que experimentó 1 AAST). En ambos grupos de tratamiento, estos AAST graves no estaban relacionados con la medicación del estudio.

[0348] Estudio clínico 2: Uso de una formulación farmacéutica acuosa de dexametasona (1,5 % p/v) en el tratamiento del dolor y la inflamación tras la cirugía de cataratas

[0349] Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble enmascarado, controlado con placebo (vehículo), diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la formulación de gotas oculares como se divulga en la presente divulgación (con 1,5 % p/v de dexametasona) en comparación con placebo para tratar la inflamación y el dolor tras la cirugía de cataratas.

[0350] Los sujetos fueron aleatorizados 1:1:1 para recibir la formulación de gotas oculares con dexametasona QD (una vez al día) y placebo QD, BID (dos veces al día), o placebo BID. A los sujetos se aplicó 1 gota en el ojo de estudio BID durante 14 días, comenzando un día después de la cirugía en el ojo operado. Las medidas jerárquicas de eficacia primaria fueron 1) ausencia de células de la cámara anterior (es decir, puntuación de "0") en la Visita 6 (Día 15) y 2) ausencia de dolor (es decir, puntuación de "0") en la Visita 4 (Día 4). Las medidas de seguridad incluían los cambios respecto al valor basal de la AV estenopeica (sin ninguna otra corrección) medida en la tabla del ETDRS, cambio de la PIO con respecto al valor basal y tasas de acontecimientos adversos (AA).

[0351] Resultados de eficacia

[0352] En la Visita 6 (Día 15), el número de sujetos con ausencia de células en la cámara anterior fu significativamente mayor para QD (26 sujetos con ausencia de células en la CA [51,0 %], p=0,0009) y BID (34 sujetos con ausencia de células en la CA [66,7 %], p<0,0001) en comparación con placebo (10 sujetos con ausencia de células en la CA [19,6 %]). En la Visita 4, el número de sujetos con ausencia de dolor fue significativamente mayor para QD (37 sujetos [72,5 %], p=0,0049) y BID (32 sujetos [62,7 %], p=0,0738) en comparación con placebo (23 sujetos [45,1 %]).

[0353] En conjunto, se alcanzó el criterio principal de valoración de la eficacia, y los resultados indican que la dosificación QD o BID es significativamente superior al placebo en la reducción del número de sujetos con células en la cámara anterior y del número de sujetos con dolor tras la cirugía de cataratas.

[0354] Resultados de seguridad

[0355] En total, se notificó una mayor proporción de AAST, incluidos los AAST oculares, en el grupo del placebo en comparación con cualquiera de los grupos evaluados. Los resultados indican que la formulación de gotas oculares con dexametasona probada es segura y bien tolerada.

[0356] Ejemplo 6: Estudios de cribado para el uso de antioxidantes alternativos

[0357] Para el fin del presente estudio, se elaboró un conjunto de formulaciones de prueba que contenían diferentes cantidades de antioxidantes. Las formulaciones de prueba se prepararon añadiendo determinados antioxidantes de la Tabla XX a la formulación descrita en la Tabla 1 del Ejemplo 1. La concentración de antioxidantes se fijó como equimolar al 0,3 % p/v de tiosulfato de sodio. Las formulaciones de prueba preparadas se ajustaron a pH 5 (4,9-5,1) y se esterilizaron en autoclave dos veces bajo aire ambiente (sin inserción de oxígeno). Tras los segundos ciclos de autoclave, se midió el pH de las muestras. La información sobre los antioxidantes utilizados, sus concentraciones y los resultados de las mediciones de pH se presentan en la Tabla 11.

[0360]

[0362] Los antioxidantes considerados pueden dividirse en varios grupos en función de su eficacia para estabilizar la formulación (véase la Tabla 12).

[0365]

[0367] Los antioxidantes del grupo A, B y C mostraron un efecto positivo en la estabilidad del pH de la formulación, mientras que los representantes del grupo D eran inútiles.

[0368] Discusión de los resultados del estudio

[0369] Para facilitar la interpretación de los resultados obtenidos, las condiciones de estrés de los estudios descritos deben convertirse a las condiciones del programa de estabilidad a largo plazo actualmente en marcha para una formulación de gotas oculares. Para este fin, se compararon los valores de descenso del pH de las formulaciones madre almacenadas en recipientes de vidrio del estudio con el perfil de descenso del pH de un lote clínico almacenado a 25 °C en recipientes de plástico de LDPE sin antioxidante (STS).

[0370] Descubrimos que los resultados de diferentes pruebas de estrés térmico revelan los antioxidantes alternativos que pueden utilizarse para inhibir el descenso del pH de la formulación OCS-01 durante el almacenamiento a largo plazo.

[0371] • Antioxidantes como la L-metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido DL-málico, (+)-L-ascorbato de sodio, ácido DL-tartárico, α-monotioglicerol, galato de laurilo, ácido láctico yterc-butilhidroquinona pueden estabilizar la formulación durante al menos 1 año de almacenamiento a 25 °C.

[0372] • Covitol<®>1100 EU, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y el tiosulfato de sodio pueden servir como antioxidantes adecuados para la formulación hasta 2 años de almacenamiento a 25 °C.

[0373] • No se ha estudiado el tiempo máximo de almacenamiento en el que los antioxidantes mencionados seguirán siendo eficaces, pudiendo superar el tiempo de almacenamiento concluido anteriormente.

[0374] En conclusión, entre los antioxidantes examinados, el tiosulfato de sodio fue el mejor antioxidante para estabilizar el pH de la suspensión oftálmica de dexametasona al 1,5 %.

[0375] Los antioxidantes adicionales muestran un perfil estabilizador para la suspensión oftálmica de dexametasona al 1,5 %. Pueden ser menos eficaces que el STS para estabilizar el pH, pero podrían conseguir la estabilidad durante 2 años si se almacenan a 25 °C en un recipiente de plástico/LDPE. Entre estos antioxidantes se encuentra la L-metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido DL-málico, (+)-L-ascorbato de sodio, ácido DL-tartárico, αmonotioglicerol, galato de laurilo, ácido láctico yterc-butilhidroquinona, Covitol<®>1100 EU (acetato de d-alfa-tocoferilo), hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT).

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Método para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende dexametasona y gamma-ciclodextrina, comprendiendo dicho método la adición de un aditivo para evitar la oxidación de la dexametasona, en donde dicho aditivo está presente en la composición a una concentración entre el 0,05 % (p/v) y el 1 % (p/v) y dicho aditivo se selecciona del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el aditivo para evitar la oxidación de la dexametasona se añade a la composición acuosa a una concentración entre el 0,1 % y el 0,5 %.

3. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aditivo para evitar la oxidación de la dexametasona se selecciona de tiosulfato de sodio, metionina o ácido 3,4-dihidroxibenzoico.

4. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aditivo para evitar la oxidación de la dexametasona es tiosulfato de sodio añadido a la composición acuosa a una concentración entre 0,2 (p/v) y 0,4 % (p/v).

5. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el pH de la composición acuosa que comprende dexametasona está entre 4 y 8, preferentemente entre 4,5 y 6.

6. Composición acuosa que comprende dexametasona, gamma-ciclodextrina y un aditivo para evitar la oxidación de la dexametasona, en donde dicho aditivo está presente en la composición a una concentración entre el 0,05 % y 1 % (p/v), y en donde el aditivo se selecciona del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados, o mezclas de los mismos.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho aditivo está presente en la composición a una concentración entre el 0,15 % y el 0,45 % (p/v).

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde la dexametasona es dexametasona al 1,5 % (p/v).

9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el aditivo para evitar la oxidación es tiosulfato de sodio.

10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde el pH de la composición está entre 4,5 y 6.

11. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, que es una microsuspensión.

12. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, que es una formulación de gotas oculares que tiene los siguientes componentes:

- 1,5 % de dexametasona;

- 14 % de γ-ciclodextrina;

- 2,5 % de poloxámero;

- 0,1 % de edetato disódico;

- 0,57 % de cloruro de sodio;

- 0,05 % a 0,6 % de tiosulfato de sodio,

- agua;

en donde los % son % en peso basado en el volumen de la composición.

13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, que se almacena en un vial de plástico, por ejemplo vial de LDPE.

14. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13 para su uso en el tratamiento de

- edema macular diabético; o

- inflamación tras cirugía ocular, normalmente tras una operación de cataratas.

15. Uso de un aditivo para evitar la oxidación de la dexametasona para estabilizar el pH de una composición acuosa que comprende complejos de dexametasona/gamma-ciclodextrina, en donde dicho aditivo está presente en la composición a una concentración entre el 0,05 % (p/v) y el 1 % (p/v) y en donde el aditivo se selecciona del grupo que consiste en tiosulfato de sodio, metionina, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, citrato de sodio, ácido málico, ascorbato de

sodio, ácido tartárico, α-monotioglicerol, hidroxianisol butilado, galato de laurilo, ácido láctico,terc-butilhidroquinona, y sus sales o derivados.