RS67617B1 - Postupak za stabilizaciju ph vrednosti vodene kompozicije koja sadrži lek - Google Patents

Postupak za stabilizaciju ph vrednosti vodene kompozicije koja sadrži lek

Info

Publication number
RS67617B1
RS67617B1 RS20260019A RSP20260019A RS67617B1 RS 67617 B1 RS67617 B1 RS 67617B1 RS 20260019 A RS20260019 A RS 20260019A RS P20260019 A RSP20260019 A RS P20260019A RS 67617 B1 RS67617 B1 RS 67617B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
dexamethasone
additive
composition
cyclodextrin
sodium
Prior art date
Application number
RS20260019A
Other languages
English (en)
Inventor
Thorsteinn Loftsson
Zoltán Fülöp
Original Assignee
Oculis Operations Sarl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oculis Operations Sarl filed Critical Oculis Operations Sarl
Publication of RS67617B1 publication Critical patent/RS67617B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] <Tehnička oblast>
[0005] <Ovaj pronalazak se odnosi na metod za stabilizaciju pH vrednosti vodene kompozicije koj sadrži lek, pri čemu navedeni metod obuhvata dodavanje aditiva za sprečavanje oksidacije leka. Konkretno,>ovaj pronalazak se odnosi na metod za stabilizaciju pH vrednosti vodene kompozicije koji sadrži deksametazon i gama-ciklodekstrin, pri čemu navedeni metod obuhvata dodavanje aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, terc-butilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša za sprečavanje oksidacije kortikosteroida.
[0007] Pozadina pronalaska
[0009] Očna oboljenja su svetski problem: procenjuje se da približno 285 miliona ljudi širom sveta ima<oštećen vid. U SAD, 2,1 kod miliona Amerikanaca je dijagnostikovana makularna degeneracija povezana sa starenjem (AMD), 2,7 miliona Amerikanaca je dijagnostikovano sa glaukomom, 7,7>miliona Amerikanaca je dijagnostikovano sa dijabetičkom retinopatijom, a 24 miliona Amerikanaca je dijagnostikovano sa kataraktom.
[0011] Većina očnih oboljenja može se lečiti i/ili kontrolisati kako bi se smanjili negativni efekti,<uključujući potpuno slepilo. Međutim, trenutni tretmani za očne bolesti su ograničeni teškoćama u>isporuci efikasnih doza lekova ciljnim tkivima u oku. U trenutnim tretmanima, lokalna primena kapi<za oči je preferirani način primene lekova u oko zbog pogodnosti i bezbednosti kapi za oči u>
[0012] <poređenju sa drugim putevima oftalmološke primene lekova, kao što su intravitrealne injekcije i implantati (Le Souriais, C., Acar, L., Zia, H., Sado, P.A., Needham, T., Leverge, R., 1998. Ophthalmic drug delivery systems-Recent advances. Progress in Retinal and Eye Research 17, 33-58). Lekovi se uglavnom transportuju pasivnom difuzijom sa površine oka u oko i okolna tkiva gde, prema Fikovom zakonu, lek se unosi u oko gradijentom rastvorenih molekula leka. Pasivnu difuziju lekova>u oko otežavaju tri glavne prepreke (Gan, L., Wang, J., Jiang, M., Bartlett, H., Ouyang, D., Eperjesi, F., Liu, J., Gan, Y., 2013. Recent advances in topical ophthalmic drug delivery with lipid-based nanocarriers. Drug Discov. Today 18, 290-297; Loftsson, T., Sigurdsson, H.H., Konradsdottir, F., Gisladottir, S., Jansook, P., Stefansson, E., 2008. Topical drug delivery to the posterior segment of the<eye: anatomic and physological considerations. Pharmazie 63, 171-179; Urtti, A, 2006. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Del. Rev.58, 1131-1135). Nedavno su podnosioci prijave opisali pripremu i testiranje kapi za oči na bazi ciklodekstrina koje sadrže deksametazon (WO2018/100434, Johanesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn>Loftsson i Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US patent br. 7,893,040 (22. februar 2011); Thorsteinn Loftsson i Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US patent br.8,633,172 (21. januar 2014);
[0013] <Thorsteinn Loftsson i Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery US patent br. 8,999,953 (7. april 2015)).>
[0014] <Ove studije pokazuju da su kapi za oči na bazi ciklodekstrina koje sadrže aktivni sastojak>obećavajuće za lečenje očnih oboljenja.
[0015] <Međutim, pod određenim uslovima skladištenja, na primer kada se čuvaju u bočicama od polietilena niske gustine (LDPE) nekoliko meseci, pH vrednost kapi za oči na bazi ciklodekstrina sa aktivnim>sastojkom nije stabilna i vremenom se smanjuje. Zato je poželjno razviti metod za stabilizaciju pH<vrednosti ovih vodenih kompozicija, kako bi se sprečio pad pH vrednosti.>
[0016] <Kratak opis pronalaska>
[0017] <Prvi predmet ovog pronalaska je metod za stabilizaciju pH vrednosti vodene kompozicije koji sadrži deksametazon i gama-ciklodekstrin, pri čemu navedeni metod obuhvata dodavanje aditiva>izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, terc-butilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, kako bi se sprečila oksidacija leka.
[0018] <Pronalazači su iznenađujuće otkrili da dodavanje aditiva za sprečavanje oksidacije leka u vodeni rastvor može sprečiti pad pH vrednosti, posebno tokom dugih perioda skladištenja.>
[0019] Drugi predmet ovog pronalaska je vodena kompozicija koja sadrži deksametazon,<gamaciklodekstrin i aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline,>α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša za sprečavanje oksidacije kosteroida,
pri čemu je pomenuti aditiv prisutan u kompoziciji u koncentraciji između 0,15% (w/v) i 0,6%<(w/v), na primer između 0,15% (w/v) i 0,45% (w/v), a poželjno u koncentraciji između 0,2% (w/v) i 0,4% (w/v).>
[0020] <Treći predmet ovog pronalaska je upotreba aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum>askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, terc-butilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, za sprečavanje
oksidacije deksametazona i gama-ciklodekstrina radi stabilizacije pH vodene kompozicije koji<sadrži kortikosteroid.>
[0021] Detaljan opis pronalaska
[0022] <Definicije>
[0023] Kako se ovde koristi, izraz „masenih % jedinjenja X na osnovu zapremine kompozicije“, takođe<skraćeno „% w/v“, odgovara količini jedinjenja X u gramima koja se unosi u 100 mL kompozicije. Kako se ovde koristi, „okularno stanje“ je bolest, tegoba ili drugo stanje koje pogađa ili uključuje oko, jedan od delova ili regiona oka, ili okolna tkiva kao što su suzne žlezde. Uopšteno govoreći, oko obuhvata očnu jabučicu i tkiva i tečnosti koje čine očnu jabučicu, periokularne mišiće (kao što su>kosi i pravi mišići), deo optičkog nerva koji se nalazi unutar ili pored očne jabučice i okolna tkiva kao što su suzne žlezde i očni kapci.
[0024] <Kako se ovde koristi, „stanje prednjeg oka“ je bolest, oboljenje ili stanje koje pogađa ili uključuje prednji (tj. prednji deo oka) očni region ili mesto, kao što je periokularni mišić, očni kapak, suzna žlezda ili tkivo ili tečnost očne jabučice koje se nalazi ispred zadnjeg zida kapsule sočiva ili cilijarnih>mišića. Dakle, stanje prednjeg oka prvenstveno pogađa ili uključuje jedno ili više od sledećeg: konjunktivu, rožnjaču, prednju komoru, iris, sočivo ili kapsulu sočiva, i krvne sudove i živce koji vaskularizuju ili inervišu prednji očni region ili mesto. Stanje prednjeg oka se ovde takođe smatra onim što se proteže na suzni aparat. Konkretno, suzne žlezde koje luče suze i njihove izvodne kanale koji prenose suznu tečnost na površinu oka.
[0025] <Štaviše, stanje prednjeg oka pogađa ili uključuje zadnju komoru, koja se nalazi iza mrežnjače, ali ispred zadnjeg zida kapsule sočiva.>
[0026] <Stanje prednjeg oka obuhvata bolest, tegobu ili stanje kao što su, na primer, afakija; pseudofakija; astigmatizam; blefarospazam; katarakta; bolesti konjunktive; konjunktivitis; bolesti rožnjače; čir>rožnjače; sindromi suvog oka; bolesti kapaka; bolesti suznog aparata; opstrukcija suznog kanala; miopija; prezbiopija; poremećaji zenica; refraktivni poremećaji i strabizam. Glaukom se takođe može smatrati stanjem prednjeg oka jer klinički cilj lečenja glaukoma može biti smanjenje hipertenzije očne vodene tečnosti u prednjoj komori oka (tj. smanjenje intraokularnog pritiska). Stanja prednjeg oka takođe uključuju upale prednjeg dela oka, poput upale nakon operacije katarakte, glaukoma, upale prednje komore, centralnog makularnog edema.
[0027] <„Posteriorno okularno stanje“ je bolest, oboljenje ili stanje koje prvenstveno pogađa ili uključuje zadnji očni region ili mesto, kao što su horoideja ili sklera (u položaju iza ravni kroz zadnji zid kapsule sočiva), staklasto telo, staklasta komora, mrežnjača, optički nerv (tj. optički disk) i krvni sudovi i živci koji vaskularizuju ili inervišu zadnji očni region ili mesto.>
[0028] <Dakle, stanje zadnjeg oka može uključivati bolest, oboljenje ili stanje kao što je, na primer, makularna degeneracija (kao što je neeksudativna makularna degeneracija povezana sa starenjem i eksudativna makularna degeneracija povezana sa starenjem); horoidalna neovaskularizacija; akutna makularna neuroretinopatija; makularni edem (kao što je cistoidni makularni edem i>dijabetički makularni edem); Behcetova bolest, poremećaji mrežnjače, dijabetička retinopatija (uključujući proliferativnu dijabetičku retinopatiju); okluzivna bolest mrežnjače; okluzija centralne retinalne vene (CRVO); uveitska bolest retine; odvajanje retine; trauma oka koja pogađa zadnje<očno mesto ili lokaciju; stanje zadnjeg oka uzrokovano ili pod uticajem očnog laserskog tretmana; stanja zadnjeg oka uzrokovana ili pod uticajem fotodinamičke terapije; fotokoagulacija;>radioaktivna retinopatija; poremećaji epiretinalne membrane; okluzija grana retinalne vene;<prednja ishemijska optička neuropatija; dijabetička disfunkcija retine koja nije retinopatska, retinitis pigmentoza i glaukom. Glaukom se može smatrati stanjem zadnjeg oka jer je terapijski cilj>sprečavanje gubitka ili smanjenje pojave gubitka vida usled oštećenja ili gubitka ćelija retine ili<ćelija optičkog nerva (tj. neuroprotekcija).>
[0029] <Kako se ovde koristi, izraz „mikročestica“ se odnosi na česticu prečnika D50 od oko 1 µm do oko 200 µm. Izraz „nanočestica“ se odnosi na česticu prečnika D50 manjeg od 1 µm. U primernim>izvođenjima, prečnik, koji može biti D50, je 1 µm ili veći do oko 200 µm; a izraz „nanočestica“ se odnosi na česticu koja ima D50 manji od oko 1 µm.
[0030] <Izraz „mikrosuspenzija“ se odnosi na kompoziciju koja sadrži čvrste kompleksne mikročestice>suspendovane u tečnoj fazi.
[0031] <Kako se ovde koristi, izraz „sprečiti oksidaciju leka“ treba da znači sprečavanje ili odlaganje oksidacije leka.>
[0032] <Metod za stabilizaciju pH vrednosti vodene kompozicije koja sadrži lek>
[0033] <Ovaj pronalazak se prvo odnosi na metod za stabilizaciju pH vrednosti vodene kompozicije koja sadrži lek, pri čemu navedeni metod obuhvata dodavanje aditiva za sprečavanje oksidacije leka. Opis se takođe odnosi na vodenu kompoziciju koja sadrži lek i aditiv za sprečavanje oksidacije leka dobijenog ovim metodom.>
[0034] <Aditiv za sprečavanje oksidacije leka može se dodati u vodenu kompoziciju pre ili posle leka.>
[0035] <Lek>
[0036] <Vodena kompozicija ovog pronalaska sadrži lek. U kontekstu pronalaska, lek je deksametazon. Deksametazon je jedinjenje koje pokazuje terapeutski efekat kada se primeni u dovoljnoj količini pacijentu koji pati od očnog oboljenja.>
[0037] <Lek je sklon oksidaciji, što znači da se lek može razgraditi putem oksidacije. U nekim slučajevima, proizvodi razgradnje ove oksidacije su kiseli proizvodi razgradnje, a dodavanje aditiva za>sprečavanje oksidacije leka sprečava stvaranje kiselih proizvoda razgradnje.
[0038] <Koncentracija leka u vodenoj kompoziciji ovog pronalaska može biti od oko 0,1 mg/ml do oko 100 mg/ml, posebno od oko 1 mg/ml do oko 100 mg/ml, posebno od oko 1 mg/ml do oko 50 mg/ml, još>konkretnije od oko 1 mg/ml do oko 40 mg/ml, još konkretnije od oko 5 mg/ml do oko 35 mg/ml, još konkretnije od oko 10 mg/ml do oko 30 mg/ml. Koncentracija leka u vodenoj kompoziciji ovog pronalaska može biti od oko 5 mg/ml do oko 30 mg/ml, posebno od oko 10 mg/ml do oko 25 mg/ml.
[0039] <Količina leka u vodenoj kompoziciji može biti od 0,5 do 5%, posebno od 1 do 4%, a još konkretnije od 1,5 do 3%, masenih, leka na osnovu zapremine kompozicije.>
[0040] <Ciklodekstrin>
[0041] <Vodena kompozicija sadrži gama-ciklodekstrin. Količina ciklodekstrina u vodenoj kompoziciji može biti od 1 do 35%, posebno 5 do 30%, još konkretnije 10 do 27%, a još konkretnije 12 do 25%,>masenih, ciklodekstrina na osnovu zapremine kompozicije. Količina ciklodekstrina u vodenoj kompoziciji može biti od 10 do 25%, posebno od 12 do 20%, masenih, ciklodekstrina na osnovu zapremine kompozicije.
[0042] <Ciklodekstrini su ciklični oligosaharidi koji sadrže 6 (α-ciklodekstrin), 7 (β-ciklodekstrin) i 8 (γ-ciklodekstrin) glukopiranoznih monomera povezanih preko α-1,4-glikozidnih veza.>
[0043] <α-Ciklodekstrin, β-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin su prirodni proizvodi nastali mikrobnom razgradnjom skroba. Spoljašnja površina molekula ciklodekstrina u obliku krofne je hidrofilna i sadrži brojne hidroksilne grupe, ali je njihova centralna šupljina donekle lipofilna (Kurkov, S.V., Loftsson, T., 2013. Cyclodextrins. Int J Pharm 453, 167-180; Loftsson, T., Brewster, M. E., 1996. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 1. Drug solubilization and stabilization. Journal of Pharmaceutical Sciences 85, 1017-1025). Pored tri prirodna ciklodekstrina, brojni derivati ciklodekstrina rastvorljivi u vodi su sintetizovani i testirani kao nosači lekova, uključujući polimere ciklodekstrina (Stella, V.J., He, Q., 2008. Cyclodextrins. Tox. Pathol. 36, 30-42).>
[0044] <Ciklodekstrini mogu poboljšati rastvorljivost i biodostupnost hidrofobnih jedinjenja. U vodenim rastvorima, ciklodekstrini formiraju inkluzione komplekse sa mnogim lekovima tako što apsorbuju molekul leka, ili češće neki lipofilni deo molekula, u centralnu šupljinu. Ovo svojstvo je korišćeno za formulaciju lekova i isporuku lekova. Formiranje inkluzionih kompleksa lek/ciklodekstrin, njihov uticaj na fizičko-hemijska svojstva lekova, njihov uticaj na sposobnost lekova da prodru kroz biomembrane i upotreba ciklodekstrina u farmaceutskim proizvodima su pregledani (Loftsson, T.,>Brewster, M.E., 2010. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development. Journal of Pharmacy and Pharmacology 62, 1607-1621; Loftsson, T., Brewster, M.E., 2011. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: effects on drug permeation through biological membranes. J. Pharm. Pharmacol. 63, 1119-1135; Loftsson, T., Jarvinen, T., 1999. Cyclodextrins in oftalmological drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 36, 59-79).
[0045] <Ciklodekstrini i kompleksi lek/ciklodekstrin mogu se samoorganizovati u vodenim rastvorima i formirati nano i mikro agregate i micelarne strukture koje su takođe sposobne da rastvore slabo rastvorljive lekove putem neinkluzione kompleksacije i micelarne solubilizacije (Messner, M., Kurkov, S.V., Jansook, P., Loftsson, T., 2010. Self-assembled cyclodextrin aggregates and nanoparticles. Int J Pharm 387, 199-208). Generalno, tendencija ciklodekstrina da se sami organizuju i formiraju agregati povećava se nakon formiranja kompleksa lek/ciklodekstrin, a agregacija se povećava sa povećanjem koncentracije kompleksa lek/ciklodekstrin. Generalno, hidrofilni derivati ciklodekstrina, kao što su 2-hidroksipropil-β-ciklodekstrin i 2-hidroksipropil-γciklodekstrin, i njihovi kompleksi su slobodno rastvorljivi u vodi. S druge strane, prirodni αciklodekstrin, β-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin i njihovi kompleksi imaju ograničenu rastvorljivost u>čistoj vodi ili 129,5 ± 0,7, 18,4 ± 0,2 i 249,2 ± 0,2 mg/ml, respektivno, na 25°C (Sabadini E.,
Cosgrovea T. i do Carme Egidio F., 2006. Solubility of cyclomaltooligosaccharides (cyclodextrins) in<H2O and D2O: a comparative study. Carbohydr Res 341, 270-274). Poznato je da se njihova>rastvorljivost donekle povećava sa povećanjem temperature (Jozwiakowski, M. J., Connors, K. A,<1985. Aqueous solubility behavior of three cyclodextrins. Carbohydr. Res., 143, 51-59). Zbog>ograničene rastvorljivosti njihovih kompleksa, prirodni ciklodekstrini najčešće pokazuju dijagrame fazne rastvorljivosti Bs-tipa ili Bi-tipa (Brewster M. E., Loftsson T., 2007, Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 645-666). Primećeno je da rastvorljivost prirodnih ciklodekstrina može pasti ispod njihove rastvorljivosti u čistoj vodi nakon formiranja kompleksa lek/ciklodekstrin (Jansook, P., Maya-Ortega, M.D., Loftsson, T., 2010. Effect of selfaggregation of γ-cyclodextrin on drug solubilization. Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 68, 229-236). Niska koncentracija rastvorenih kompleksa lek/ciklodekstrin ometa formiranje nano i mikročestica koje sadrže komplekse lek/ciklodekstrin. Štaviše, drugi ekscipijenti, kao što su polimeri rastvorljivi u vodi koji se koriste za stabilizaciju nano- i mikrosuspenzija, mogu formirati komplekse sa ciklodekstrinima i time dodatno otežati formiranje kompleksa lek/ciklodekstrin.
[0047] <Ranije su podnosioci prijave opisali pripremu i testiranje kapi za oči na bazi ciklodekstrina koje sadrže deksametazon (Johannesson, G., Moya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γ-cyclodextrin nanoparticle>suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Thorsteinn Loftsson i Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US patent br.7,893,040 (22. februar 2011); Thorsteinn Loftsson i Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US Pat. No.8,633,172 (21. januar 2014); Thorsteinn Loftsson i Einar Stefansson, Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery, US patent br.8,999,953 (7. april 2015)), dorzolamid (Johannesson, G., Maya-Ortega, M.D., Asgrimsdottir, G.M., Lund, S.H., Thorsteinsdottir, M., Loftsson, T., Stefansson, E., 2014. Kinetics of γcyclodextrin nanoparticle suspension eye drops in tear fluid. Acta Ophthalmologica 92, 550-556; Gudmundsdottir, B.S., Petursdottir, D., Asgrimsdottir, G.M., Gotfredsdottir, M.S., Hardarson, S.H., Johaneston, G., Kurkov, S.V., Jansuk, P., Loftston, T., Stefanston, E., 2014. γ-Cyclodextrin nanoparticle eye drops with dorzolamide: effect on intraocular pressure in man. J. Ocul. Pharmacol. Ther.30, 35-41), irbesartan (Muankaew, C., Jansook, P., Stefansson, E., Loftsson, T., 2014. Effect of γ-cyclodextrin on solubilization and complexation of irbesartan: influence of pH and excipients. Int J Pharm 474,<80-90), telmisartan (C. Muankaew, P. Jansook, H. H. Sigurðsson, T. Loftsson, 2016, Cyclodextrinbased telmisartan ophthalmic suspension: Formulation development for water-insoluble drugs. Int.>J. Pharm. 507, 21-31) i ciklosporin A (S. Jóhannsdóttir, P. Jansook, E. Stefansson, T. Loftsson, 2015, Development of a cyclodextrin-based aqueous cyclosporin A eye drop formulation. A. Int. J. Pharm.
[0048] <493(1-2), 86-95) u ciklodekstrin nanočesticama. Studije pokazuju da nanočestice povećavaju vreme kontakta leka sa površinom oka i očnu biodostupnost lekova. Nano- i mikročestice leka/ciklodekstrina se ne samo zadržavaju na površini oka, već i poboljšavaju rastvorljivost leka u vodenoj tečnosti za suze. Nano- i mikročestice sastavljene od kompleksa leka/g ciklodekstrina>pokazale su se kao posebno efikasni nosači lekova za lokalnu isporuku leka u oko.
[0050] <Kompozicija ovog pronalaska može da sadrži čvrsti kompleks koji sadrži deksometazon i gamaciklodekstrin. Kompleks se može nazvati „kompleks lek/ciklodekstrin“, „kompleks kortikosteroid/ciklodekstrin“ ili „kompleks deksametazonil-ciklodekstrin“.>
[0051] <Čvrsti kompleks kompozicije ovog pronalaska može biti kompleksni agregat. Kompleksni agregat može odgovarati agregatu više kompleksa, posebno više inkluzivnih kompleksa koji sadrže lek i ciklodekstrin, tipično kompleksa koji sadrže lek i γ-ciklodekstrin.>
[0052] <Prema jednom izvođenju, vodena kompozicija ovog pronalaska je mikrosuspenzija.>
[0053] <Posebno, vodena kompozicija ovog pronalaska sadrži čvrsti kompleks koji ima prečnik D50 manji od oko 100 µm, posebno od oko 1 µm do oko 100 µm. U jednom izvođenju, prečnik D50 može biti u opsegu od oko 1 µm do oko 25 µm, posebno od oko 1 µm do oko 20 µm, još konkretnije od oko 1 µm do oko 10 µm, još konkretnije od oko 2 µm do oko 10 µm, još konkretnije od oko 2 µm do oko 5 µm ili od oko 3 µm do oko 8 µm. Prečnik i/ili veličina čestice ili kompleksa mogu se meriti prema bilo kojoj metodi poznatoj stručnjacima u ovoj oblasti. Na primer, prečnik D50 se meri analizom veličine>čestica laserskom difrakcijom. Generalno, postoji ograničen broj tehnika za merenje/procenu<prečnika i/ili veličine čestice ili kompleksa ciklodekstrina/leka. Posebno, stručnjaci u ovoj oblasti znaju da se fizička svojstva (npr. veličina čestica, prečnik, prosečan prečnik, srednja veličina čestica itd.) obično procenjuju/mere korišćenjem takvih ograničenih, tipičnih poznatih tehnika. Na primer, takve poznate tehnike su opisane u Int. J. Pharm.493 (2015), 86-95. Pored toga, takve ograničene,>poznate tehnike merenja/evaluacije bile su poznate u struci, što dokazuju i drugi tehnički izvori kao što su, na primer, Evropska Farmakopeja (2.9.31 Analiza veličine čestica laserskom difrakcijom, januar 2010), i Saurabh Bhatia, Nanoparticles types, classification, characterization, fabrication methods and drug delivery applications, poglavlje 2, Natural Polymer Drug Delivery Systems, str.
[0054] <33-94, Springer, 2016.>
[0055] Evropska Farmakopeja (01/2008:1163) uči da kapi za oči u obliku suspenzije treba da ispunjavaju<sledeće: za svakih 10 µg čvrste aktivne supstance, ne više od oko 20 čestica ima maksimalnu dimenziju veću od oko 25 µm, i ne više od oko 2 od ovih čestica imaju maksimalnu dimenziju veću od oko 50 µm. Nijedna od čestica ne može imati maksimalnu dimenziju veću od oko 90 µm. Vodene kompozicije ovog pronalaska su u skladu sa zahtevima Evropske Farmakopeje (01/2008:1163). Uopšteno, preporučuje se da veličine čestica u vodenim suspenzijama kapi za oči budu svedene na>minimum, poželjno ispod oko 10 µm, kako bi se sprečila iritacija oka. Štaviše, brzina sedimentacije<u vodenim suspenzijama je proporcionalna prečniku čestica, brzina sedimentacije velikih čestica je brža od brzine sedimentacije malih čestica, pod pretpostavkom da svi ostali faktori ostaju konstantni.>
[0056] <Konkretno, 60 do 95% masenih, tačnije 70 do 90% masenih, leka u kompoziciji može biti u obliku>čvrstog kompleksa leka i ciklodekstrina. Još preciznije, 5 do 40% masenih, posebno 10 do 30% masenih, leka u kompoziciji može biti u rastvorenom obliku. Rastvoreni oblik uključuje nekompleksirani lek koji je rastvoren u tečnoj fazi i komplekse leka i ciklodekstrina koji su rastvoreni u tečnoj fazi, kao i vodorastvorljive nanočestice koje se sastoje od agregata kompleksa<lek/ciklodekstrin.>
[0057] <Poželjno je da 0% do 0,5% masenih leka u kompoziciji bude u nekompleksiranom čvrstom obliku. Kao takav, kompozicija ovog pronalaska može biti u suštini bez čvrstih nekompleksiranih čestica leka.>
[0058] <U jednom izvođenju, mikrosuspenzija može da sadrži oko 70% do oko 99% leka u mikročesticama i oko 1% do oko 30% leka u nanočesticama. Konkretnije, mikrosuspenzija može da sadrži oko 80% do oko 95% leka u mikročesticama prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 20% do oko 5% leka u nanočesticama. Mikrosuspenzija može da sadrži oko 80% leka u mikročesticama prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 20% leka u nanočesticama.>
[0059] <U drugom izvođenju, mikrosuspenzija može da sadrži oko 40% do oko 99% leka u mikročesticama i oko 1% do oko 60% leka u nanočesticama ili vodorastvorljivim kompleksima lek/ciklodekstrin. Konkretno, mikrosuspenzija može da sadrži oko 80% do oko 95% leka u mikročesticama prečnika od oko 1 µm do oko 10 µm, i oko 5% do oko 20% leka u nanočesticama ili vodorastvorljivim kompleksima aktivnog farmaceutskog sastojka/ciklodekstrina.>
[0060] <Vodena kompozicija sadrži komplekse deksametazon/γ-ciklodekstrin. Primeri kompozicije koji sadrže komplekse lek/ciklodekstrin su objavljeni u WO02018/100434.>
[0061] <Aditivi za sprečavanje oksidacije leka>
[0062] <Vodena kompozicija sadrži aditiv za sprečavanje oksidacije leka deksametazon, pri čemu je aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, terc-butilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša. Podnosioci prijave su iznenađujuće otkrili da dodavanje aditiva za>sprečavanje oksidacije leka stabilizuje pH vrednost vodene kompozicije i sprečava pad pH vrednosti.
[0063] <U specifičnom izvođenju, aditiv za sprečavanje oksidacije leka je natrijum tiosulfat.>
[0064] <Aditiv za sprečavanje oksidacije leka, tipično natrijum tiosulfat, metionin ili 3,4-dihidroksibenzojeva kiselina, može se dodati u koncentraciji od najmanje 0,05% (w/v), poželjno u koncentraciji između 0,05% (w/v) i 1% (w/v), poželjnije između 0,1 i 0,5%, a još poželjnije između 0,2% (w/v) i 0,4% (w/v). Aditiv za sprečavanje oksidacije leka, tipično natrijum tiosulfat, može se dodati u koncentraciji između 0,2% (w/v) i 0,3% (w/v).>
[0065] <Kako se ovde koristi, koncentracija od 0,3% (w/v) natrijum tiosulfata odgovara bezvodnom natrijum tiosulfatu. To odgovara 0,471 g/100 mL natrijum tiosulfat pentahidrata. Za ostale antioksidanse, obično se u vodenoj kompoziciji može koristiti molarni ekvivalent 0,3% natrijum tiosulfata.>
[0066] <pH kompozicije>
[0067] <Povoljno je da pH vrednost vodene kompozicije koja sadrži lek bude između 4 i 9, poželjno između 5 i 8. Tipično, pH vrednost vodene kompozicije koji sadrži lek je fiziološki pH.>
[0068] <Povoljno je da pH vrednost vodene kompozicije koja sadrži kortikosteroid bude između 4 i 8, poželjno između 4,5 i 6.>
[0069] U specifičnom izvođenju, pH vrednost vodene kompozicije je stabilizovana između 4 i 8, poželjno<između 4,5 i 6, duže od 6 meseci, poželjno duže od 9 meseci, kada se čuva na 25°C, 40% relativne vlažnosti, u skladu sa smernicama ICH.>
[0070] <Vodena kompozicija>
[0071] <Povoljno je da je vodena kompozicija oftalmološki prihvatljiv medijum. Izraz „oftalmološki>prihvatljiv medijum“ treba da znači medijum pogodan za oftalmološku primenu kompozicije. Oftalmološki prihvatljiv medijum je poželjno tečnost.
[0072] <Vodena kompozicija može da sadrži organski rastvarač. U ovom slučaju, vodena kompozicija poželjno ne sadrži organski rastvarač.>
[0073] <U posebnom izvođenju, oftalmološki prihvatljiv medijum ne sadrži nijedan drugi rastvarač osim vode. Oftalmološki prihvatljiv medijum zato može odgovarati vodenom vehikulumu za kapi za oči. U>specifičnom izvođenju, vodena kompozicija je nepuferovani vodeni vehikulum za kapi za oči.
[0074] <Prema specifičnom izvođenju, vodena kompozicija sadrži vodu i opciono aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od konzervansa, stabilizatora, elektrolita i njihovih kombinacija. Posebno, oftalmološki prihvatljiv medijum može da sadrži konzervans.>
[0075] <Konzervans se može koristiti za ograničavanje proliferacije bakterija u kompoziciji. Primeri>konzervansa su benzalkonijum hlorid, hlorobutanol, timerosal, fenilmerkur acetat, fenilmerkur<nitrat, metilparaben, feniletil alkohol i njihove kombinacije. Količina konzervansa u kompoziciji ovog pronalaska može biti 0 do 1%, posebno 0,001 do 0,5%, posebnije 0,005 do 0,1%, još posebnije 0,01 do 0,04%, masenih, konzervansa na osnovu zapremine kompozicije. U preferiranom obliku, vodena kompozicija ne sadrži konzervanse.>
[0076] <Posebno, vodena kompozicija može da sadrži stabilizujući agens. Primer odgovarajućeg>stabilizujućeg agensa je dinatrijum edetat. Količina stabilizujućeg agensa u kompoziciji ovog<pronalaska može biti 0 do 1%, posebno 0,01 do 0,5%, posebnije 0,08 do 0,2% masenih>stabilizujućeg agensa na osnovu zapremine kompozicije.
[0077] <Posebno, oftalmološki prihvatljiv medijum može da sadrži elektrolit. Elektrolit se može posebno koristiti da bi kompozicija bila izotonična. Primeri odgovarajućih elektrolita uključuju natrijum hlorid, kalijum hlorid i njihove kombinacije. Poželjno je da elektrolit bude natrijum hlorid. Količina elektrolita u kompoziciji ovog pronalaska može biti od 0 do 2%, posebno od 0,1 do 1,5%, još preciznije od 0,2 do 1% masenih, elektrolita na osnovu zapremine kompozicije.>
[0078] <Vodena kompozicija može dalje da sadrži polimer. Konkretno, navedeni polimer može biti polimer rastvorljiv u vodi. Štaviše, navedeni polimer može biti polimer koji povećava viskoznost. Izraz „polimer koji povećava viskoznost“ treba da znači polimer koji povećava viskoznost tečnosti.>
[0079] <Polimer povećava viskoznost kompozicije ovog pronalaska. Povećanje viskoznosti rezultira poboljšanom fizičkom stabilnošću kompozicije. Kao takva, kompozicija je manje sklona sedimentaciji čvrstog kompleksa kada sadrži polimer. Polimer se zato može smatrati polimernim stabilizatorom. Konkretno, polimer može biti površinski aktivni polimer. Izraz „površinski aktivni>polimer“ treba da znači polimer koji pokazuje svojstva surfaktanta. Površinski aktivni polimeri mogu, na primer, da sadrže hidrofobne lance kalemljene na hidrofilni polimerni lanac; hidrofilne lance kalemljene na hidrofobni lanac; ili naizmenično hidrofilne i hidrofobne segmente. Prva dva tipa se nazivaju kalemljeni kopolimeri, a treći tip se naziva blok kopolimer.
[0080] <U jednom izvođenju, oftalmološka kompozicija ovog pronalaska sadrži polimer izabran iz grupe koja se sastoji od polioksietilen estra masne kiseline; polioksietilen alkilfenil etra; polioksietilen alkil etra; derivata celuloze kao što je alkil celuloza, hidroksialkil celuloza i hidroksialkil alkilceluloza; karboksivinil polimer kao što je karbomer, na primer Carbopol 971 i Carbopol 974; polivinil polimer; polivinil alkohol; polivinilpirolidon; kopolimer polioksipropilena i polioksietilena; tiloksapol; i njihove kombinacije.>
[0081] <Primeri odgovarajućih polimera uključuju, ali nisu ograničeni na, polietilen glikol monostearat, polietilen glikol distearat, hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropilcelulozu, polivinilpirolidon, polioksietilen lauril etar, polioksietilen oktildodecil etar, polioksietilen stearil etar, polioksietilen miristil etar, polioksietilen oleil etar, sorbitanske estre, polioksietilen heksadecil etar (npr. cetomakrogol 1000), derivate polioksietilen ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitanske estre masnih kiselina (npr. Tween 20 i Tween 80 (ICI Specialty Chemicals)); polietilen glikoli (npr.>
[0082] <Carbowax 3550 i 934 (Union Carbide)), polioksietilen stearati, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, celuloza, polivinil alkohol (PVA), poloksameri (npr. Pluronics F68 i FI08, koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida); poloksamini (npr. Tetronic 908, takođe poznat kao Poloxamine 908, koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen sekvencijalnim dodavanjem propilen oksida i etilen oksida etilendiaminu (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)); Tetronic 1508>(T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200, koji je alkil aril polieter sulfonat (Rohm and Haas); PEG-derivatizovani fosfolipid, PEG-derivatizovani holesterol, PEG-derivatizovani derivat holesterola, PEG-derivatizovani vitamin A, PEG-derivatizovani vitamin E, slučajni kopolimeri vinil pirolidona i vinil acetata, njihove kombinacije i slično.
[0083] <Posebno poželjni primeri polimera prema ovom otkriću su tiloksapol i kopolimer polioksipropilena i polioksietilena.>
[0084] <Preciznije, kopolimer polioksipropilena i polioksietilena može biti triblok kopolimer koji sadrži hidrofilnu blok-hidrofobnu blok-hidrofilnu blok konfiguraciju.>
[0085] <U jednom izvođenju, kompozicija ovog pronalaska sadrži polimer koji je poloksamer. Poloksameri>mogu da uključuju bilo koju vrstu poloksamera poznatu u struci. Poloksameri uključuju poloksamer 101, poloksamer 105, poloksamer 108, poloksamer 122, poloksamer 123, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 183, poloksamer 184, poloksamer 185, poloksamer 188, poloksamer 212, poloksamer 215, poloksamer 217, poloksamer 231, poloksamer 234, poloksamer 235, poloksamer 237, poloksamer 238, poloksamer 282, poloksamer 284, poloksamer 288, poloksamer 331, poloksamer 333, poloksamer 334, poloksamer 335, poloksamer 338, poloksamer 401, poloksamer 402, poloksamer 403, poloksamer 407, poloksamer 105 benzoat i poloksamer 182 dibenzoat. Poloksameri se takođe nazivaju svojim trgovačkim nazivom Pluronic, kao što su Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31 R1, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108, Pluronic F 108NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127<NF, Pluronic F 127, Pluronic F 127, Pluronic F 38, Pluronic F 38, Pluronic F 68, Pluronic F 77, Pluronic F 87, Pluronic F 88, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 3S, Pluronic L 43, Pluronic L 44, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 620, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L 44, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 85, Pluronic P 123, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, njihove kombinacije i slično.>
[0086] <Posebno korisni polimeri kao stabilizatori su poloksameri. Poloksameri mogu da uključuju bilo koju vrstu poloksamera poznatu u struci. Poloksameri uključuju poloksamer 101, poloksamer 105, poloksamer 108, poloksamer 122, poloksamer 123, poloksamer 124, poloksamer 181, poloksamer 182, poloksamer 183, poloksamer 184, poloksamer 185, poloksamer 188, poloksamer 212, poloksamer 215, poloksamer 217, poloksamer 231, poloksamer 234, poloksamer 23S, poloksamer 237, poloksamer 238, poloksamer 282, poloksamer 284, poloksamer 288, poloksamer 331, poloksamer 333, poloksamer 334, poloksamer 33S, poloksamer 338, poloksamer 401, poloksamer 402, poloksamer 403, poloksamer 407, poloksamer 105 benzoat i poloksamer 182 dibenzoat. Poloksameri se takođe nazivaju svojim trgovačkim nazivom Pluronic, kao što su Pluronic 10R5, Pluronic 17R2, Pluronic 17R4, Pluronic 25R2, Pluronic 25R4, Pluronic 31 R1, Pluronic F 108 Cast Solid Surfacta, Pluronic F 108 NF, Pluronic F 108 Pastille, Pluronic F 108NF Prill Poloxamer 338, Pluronic F 127, Pluronic F 127 NF, Pluronic F 127 NF 500 BHTPrill, Pluronic F 127 NF Prill Poloxamer 407, Pluronic F 38, Pluronic F 38 Pastille, Pluronic F 68, Pluronic F 68 Pastille,>Pluronic F 68 LF Pastille, Pluronic F68 NF, Pluronic F68 NF Prill Poloxamer 188, Pluronic F77, Pluronic F77 Micropastille, Pluronic F 87, Pluronic F 87 NF, Pluronic F 87 NF Prill Poloxamer 237, Pluronic F 88, Pluronic F 88 Pastille, Pluronic F 98, Pluronic L 10, Pluronic L 101, Pluronic L 121, Pluronic L 31, Pluronic L 35, Pluronic L 43, Pluronic L 44 NF Poloxamer 124, Pluronic L 61, Pluronic L 62, Pluronic L 62 LF, Pluronic L 620, Pluronic L 64, Pluronic L 81, Pluronic L 92, Pluronic L44 NF INH surfactant Poloxamer 124 View, Pluronic N 3, Pluronic P 103, Pluronic P 104, Pluronic P 105, Pluronic P 123 Surfactant, Pluronic P 65, Pluronic P 84, Pluronic P 85, njihove kombinacije i slično. Posebno, navedeni polimer je poloksamer 407.
[0087] <Još jedan polimerni stabilizujući agens kompatibilan sa kompozicijama i metodama opisanim ovde je tiloksapol. U preferiranim izvođenjima, stabilizator i ko-solubilizator je tiloksapol, koji je 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol polimer sa formaldehidom i oksiranom.>
[0088] <Ovaj pronalazak se takođe odnosi na metod za stabilizaciju pH vodene kompozicije koja sadrži komplekse deksametazon/ciklodekstrin, pri čemu navedeni metod obuhvata dodavanje antioksidansa radi sprečavanja oksidacije kortikosteroida, pri čemu je antioksidans jedan ili više aditiva izabranih iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, terc-butilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, tipično natrijum tiosulfata. Vodena kompozicija koja sadrži lek može se>čuvati u bočicama, a bočice mogu biti upakovane u zatvorene kesice, obično aluminijumske kesice,<koje sadrže apsorber kiseonika. Pogodno je što apsorber kiseonika sadrži čestice gvožđa.>
[0089] <Vodena kompozicija koja sadrži kortikosteroid>
[0090] <Ovaj pronalazak se takođe odnosi na vodenu kompoziciju koja sadrži deksametazon, ciklodekstrin i aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola,>butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tertbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, pri čemu je tipično natrijum tiosulfat prisutan u kompoziciji u koncentraciji između 0,15% (w/v) i 0,45% (w/v), a poželjno u koncentraciji između 0,2% (w/v) i 0,4% (w/v). Aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline,<α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, tipično natrijum tiosulfata, može biti prisutan u koncentraciji između 0,2% (w/v) i 0,3% (w/v).>
[0091] <Kortikosteroid>
[0092] <Kortikosteroid je deksametazon.>
[0093] <Kortikosteroid je sklon oksidaciji, što znači da se kortikosteroid može razgraditi putem oksidacije. U>nekim slučajevima, proizvodi razgradnje ove oksidacije su kiseli proizvodi razgradnje, a dodavanje aditiva za sprečavanje oksidacije leka sprečava stvaranje kiselih proizvoda razgradnje.
[0094] <Koncentracija kortikosteroida u vodenoj kompoziciji ovog pronalaska može biti od oko 0,1 mg/ml do oko 100 mg/ml, posebno od oko 1 mg/ml do oko 100 mg/ml, posebno od oko 1 mg/ml do oko 50 mg/ml, još konkretnije od oko 1 mg/ml do oko 40 mg/ml, još konkretnije od oko 5 mg/ml do oko 35 mg/ml, još konkretnije od oko 10 mg/ml do oko 30 mg/ml. Koncentracija kortikosteroida u vodenoj kompoziciji ovog pronalaska može biti od oko 5 mg/ml do oko 30 mg/ml, posebno od oko 10 mg/ml do oko 25 mg/ml.>
[0095] <Količina kortikosteroida u u vodenoj kompoziciji može biti od 0,5 do 5%, posebno od 1 do 4%, a još konkretnije od 1,5 do 3%, masenih, kortikosteroida na osnovu zapremine kompozicije.>
[0096] <Ciklodekstrin>
[0097] <Vodena kompozicija sadrži ciklodekstrin. Količina ciklodekstrina u vodenoj kompoziciji može biti od 1 do 35%, posebno 5 do 30%, još konkretnije 10 do 27%, još konkretnije 12 do 25%, masenih,>ciklodekstrina na osnovu zapremine kompozicije. Količina ciklodekstrina u vodenoj kompoziciji može biti od 10 do 25%, posebno od 12 do 20%, po težini ciklodekstrina na osnovu zapremine kompozicije. Količina ciklodekstrina, tipično gama-ciklodekstrina, u vodenoj kompoziciji je od 10 do 25%, a količina deksametazona je 1,5%. U drugim izvođenjima, količina ciklodekstrina, tipično gama-ciklodekstrina u vodenoj kompoziciji može biti od 20 do 25%, na primer 23%, posebno u kombinaciji sa količinom između 2,0 i 3,5% deksametazona, poželjno sa oko 3% deksametazona.
[0098] <Aditiv za sprečavanje oksidacije kortikosteroida>
[0099] Vodena kompozicija sadrži aditiv za sprečavanje oksidacije kortikosteroida. Podnosioci prijave su<iznenađujuće otkrili da dodavanje aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, radi sprečavanja oksidacije,>stabilizuje pH vrednost vodene kompozicije i sprečava pad pH vrednosti.
[0100] <U specifičnom izvođenju, aditiv za sprečavanje oksidacije leka je natrijum tiosulfat.>
[0101] <U drugom specifičnom izvođenju, navedeni aditiv je izabran između natrijum tiosulfata, metionina>(tipično L-metionina), 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata (npr. natrijum citrat<tribazni dehidrat), jabučne kiseline (tipično DL-jabučne kiseline), natrijum askorbata (npr.>
[0102] <(+)-natrijum L-askorbat), vinske kiseline (tipično DL-vinske kiseline), α-monotioglicerola i butilovanog hidroksianizola, a još poželjnije, navedeni aditiv je izabran između natrijum tiosulfata, metionina i 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline. Naravno, smeša navedenih antioksidanata može se>dodati kao aditiv da bi se sprečila oksidacija leka.
[0103] <pH kompozicije>
[0104] <Povoljno je da pH vodene kompozicije koja sadrži kortikosteroid bude između 4 i 8, poželjno>između 4,5 i 6.
[0105] <U specifičnom izvođenju, pH vodene kompozicije je stabilizovan između 4 i 8, poželjno između 4,5 i 6, za više od 6 meseci, poželjno duže od 9 meseci, kada se čuva na 25°C, 40% relativne vlažnosti, u skladu sa smernicama ICH.>
[0106] <Vodena kompozicija>
[0107] <Prednost je što je vodena kompozicija oftalmološki prihvatljiv medijum, kao što je gore opisano.>U posebno poželjnom obliku, vodena kompozicija sadrži:
[0108] <- 1 do 4% deksametazona, na primer 1,5% do 3% deksametazona;>
[0109] <- 1 do 35% γ-ciklodekstrina, na primer 5 do 25% γ-ciklodekstrina;>
[0110] <- 2,2 do 2,8% polimera, ili 2,8 do 3,2%, na primer 2,5% ili 3,0% polimera, tipično poloksamera; - 0 do 0,2% stabilizujućeg sredstva, na primer 0,1% stabilizujućeg sredstva, tipično dinatrijum edetata;>
[0111] <- 0,15 do 0,45% aditiva za sprečavanje oksidacije kortikosteroida, na primer između 0,2% i 0,4%, ili>između 0,2% i 0,3%, aditiva za sprečavanje oksidacije kortikosteroida, obično fenolnih antioksidanata ili redukcionih sredstava, kao što su prirodni antioksidansi rastvorljivi u vodi, a poželjnije natrijum tiosulfat, L-metionin ili 3,4-dihidroksibenzojeva kiselina;
[0112] <- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% elektrolita, obično natrijum hlorid; i>
[0113] <- vodu;>
[0114] <pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.>
[0115] Vodena kompozicija koja sadrži kortikosteroid, ciklodekstrin i aditiv za sprečavanje oksidacije<kortikosteroida može se čuvati u plastičnim bočicama, obično LDPE bočicama ili staklenim>bočicama.
[0116] <Poželjna Vodena Kompozicija sa Deksametazonom>
[0117] <U posebnom izvođenju, vodena kompozicija za upotrebu kako je opisano u ovoj specifikaciji sadrži>ili se u suštini sastoji od:
[0118] <- 1 do 4% deksametazona, na primer 1,5% do 3% deksametazona;>
[0119] <- 1 do 35% γ-ciklodekstrina, na primer 5 do 25% γ-ciklodekstrina;>
[0120] <- opciono 2,2 do 2,8% polimera ili 2,8% do 3,2% polimera, na primer 2,5% ili 3,0% polimera,>obično poloksamera;
[0121] <- 0 do 0,2% stabilizujućeg sredstva, na primer 0,1% stabilizujućeg sredstva, tipično, dinatrijum>edetata;
[0122] <- 0,05% do 0,8% izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline,>α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša za sprečavanje oksidacije deksametazona, na primer između 0,1% i 0,5%, ili između 0,2% i 0,4%, aditiva za sprečavanje oksidacije kortikosteroida, tipično fenolnih antioksidanata ili redukcionih sredstava, kao što su prirodni antioksidansi rastvorljivi u vodi, a poželjnije natrijum tiosulfata, L-metionina ili 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline;
[0123] <- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% elektrolita, obično natrijum hlorid; i>
[0124] <- vode;>
[0125] <pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.>
[0126] <Konkretnije, posebno poželjno izvođenje je formulacija kapi za oči koja sadrži ili se u suštini sastoji od:>
[0127] <- 1,5% deksametazona;>
[0128] <- 14% γ-ciklodekstrina;>
[0129] <- 2,5% poloksamera;>
[0130] <- 0 do 0,2% stabilizatora, na primer 0,1% dinatrijum edetata;>
[0131] <- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% natrijum hlorida;>
[0132] <- 0,05% do 0,6% aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline,>α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, radi sprečavanja oksidacije deksametazona, na primer između 0,2% i 0,4% aditiva, a poželjnije natrijum tiosulfata, L-metionina<ili 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline;>
[0133] <i>
[0134] <- vode;>
[0135] pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.
[0136] <Tipično, formulacija kapi za oči ima sledeće komponente:>
[0137] <- 1,5% deksametazona;>
[0138] <- 14% γ-ciklodekstrina;>
[0139] <- 2,5% poloksamera;>
[0140] <- 0,1% dinatrijum edetata;>
[0141] <- 0,57% natrijum hlorida; i>
[0142] <- između 0,2% i 0,4% natrijum tiosulfata;>
[0143] <- vodu;>
[0144] <Još jedno posebno izvođenje je formulacija kapi za oči koja sadrži ili se u suštini sastoji od:>
[0145] <- 3% deksametazona;>
[0146] <- 1 do 35% γ-ciklodekstrina, na primer 20 do 25% γ-ciklodekstrina;>
[0147] <- opciono 2,8 do 3,2% polimera, na primer 3,0% polimera, tipično poloksamera;>
[0148] <- 0 do 0,2% stabilizatora, na primer 0,1% stabilizatora, tipično dinatrijum edetata;>
[0149] <- 0,05% do 0,6% aditiva za sprečavanje oksidacije deksametazona, na primer između 0,1% i 0,5%, ili između 0,2% i 0,4%, aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina,>3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, poželjnije natrijum tiosulfata, L-metionina ili 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline;
[0150] <- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% elektrolita, tipično natrijum hlorida; i>
[0151] <- vode;>
[0152] <pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.>
[0153] <Još jedno posebno izvođenje je formulacija kapi za oči koja sadrži ili se u suštini sastoji od:>
[0154] <- 3% deksametazona;>
[0155] <- između 20 i 25% γ-ciklodekstrina;>
[0156] <- opciono između 2,8 i 3,2% poloksamera; na primer 3,0% poloksamera;>
[0157] <- 0 do 0,2% stabilizatora, na primer 0,1% dinatrijum edetata;>
[0158] <- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% natrijum hlorida;>
[0159] <- 0,05% do 0,6% aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline,>α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, radi sprečavanja oksidacije deksametazona, na primer između 0,1% i 0,5%, ili između 0,2% i 0,4% aditiva, poželjnije natrijum
tiosulfata, L-metionina ili 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline;
[0160] <i>
[0161] <- vode;>
[0162] <pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.>
[0163] <Tipično, formulacija kapi za oči sadrži sledeće komponente:>
[0164] <- 3% deksametazona;>
[0165] <- između 20 i 25% γ-ciklodekstrina; na primer 23% γ-ciklodekstrina;>
[0166] <- između 2,8 i 3,2% poloksamera;>
[0167] <- 0,1% dinatrijum edetata;>
[0168] <- 0,57% natrijum hlorida; i>
[0169] <- između 0,2% i 0,4% natrijum tiosulfata; tipično 0,3% natrijum tiosulfata,>
[0170] <- vodu;>
[0171] <Sve gore opisane formulacije ili vodene kompozicije su povoljno bez konzervansa.>
[0172] <Konačna formulacija za upotrebu kao kapi za oči je mikrosuspenzija koja sadrži kompleksne>agregate deksametazona i γ-ciklodekstrina. Tipično, 60 do 95% masenih, posebno 70 do 90%<masenih deksametazona u kompoziciji može biti u obliku čvrstih kompleksa deksametazona i>γ-ciklodekstrina.
[0173] <Metode za pripremu takvih formulacija obuhvataju sledeće korake:>
[0174] <a) mešanje deksametazona u oftalmološki prihvatljivom medijumu sa drugim ekscipijentima i zagrevanje dok se deksametazon značajno ne rastvori u oftalmološki prihvatljivom medijumu; na primer najmanje 60 minuta na temperaturi između 80°C i 110°C,>
[0175] <b) suspendovanje gama-ciklodekstrina u oftalmološki prihvatljivom medijumu da bi se formirala suspenzija i zagrevanje pomenute suspenzije dok se ciklodekstrin značajno ne rastvori u>oftalmološki prihvatljivom medijumu;
[0176] <c) mešanje kompozicija iz koraka a) i b) na temperaturi T1 nižoj od 120°C i zagrevanje smeše na temperaturi T1 nižoj od 120°C tokom vremena t; i>
[0177] <d) hlađenje dobijenog rastvora na temperaturu T2 da bi se dobila vodena kompozicija koja sadrži čvrsti kompleks deksametazona i ciklodekstrina (poželjno gama-ciklodekstrina).>
[0178] <U gore navedenom postupku proizvodnje, deksametazon se može suspendovati u oftalmološki prihvatljivom medijumu bez ciklodekstrina, opciono sa drugim ekscipijensima. Dobijena suspenzija može imati mlečni izgled. Odvojeno, gama ciklodekstrin se može suspendovati u oftalmološki prihvatljivom medijumu bez aktivnog farmaceutskog sastojka. Dobijena suspenzija može imati>mlečni izgled. Dve suspenzije se mogu zagrejati ili sterilisati, na primer, zagrevanjem u autoklavu na 121°C tokom 20 minuta. Zatim se dve suspenzije ili vrući rastvori mogu pomešati i smeša se može zagrevati dok se ne formira kompleks deksametazona i gama-ciklodekstrina. Dobijeni rastvor se može hladiti brzinom dovoljnom da se proizvede mikrosuspenzija koja sadrži čvrsti kompleks aktivnog farmaceutskog sastojka/gama-ciklodekstrina.
[0179] <Detaljni metodi za proizvodnju mikrosuspenzija su takođe opisani u WO2018100434.>
[0180] <Takve mikrosuspenzije, kao što je gore opisano, su stabilne i mogu se koristiti kao formulacija kapi za oči. U specifičnim izvođenjima, navedene vodene kompozicije sa 1,5% (w/v) su oftalmološke mikrosuspenzije, bez konzervansa. Mogu biti predstavljene u jediničnim dozama od 0,5 ml>zapremine punjenja, na primer u LDPE plastičnom materijalu. Dobijena suspenzija može se čuvati<na sobnoj temperaturi, ispod 25°C, i čuvati najmanje 2, 3, 6, 12, 18 ili 24 meseca.>
[0181] <Upotreba vodene kompozicije koja sadrži kortikosteroid>
[0182] Vodene kompozicije ovog pronalaska mogu se koristiti u lečenju očnih stanja, posebno stanja<prednjeg oka ili stanja zadnjeg oka, posebno uveitisa, makularnog edema, makularne degeneracije, odvajanja mrežnjače, očnih tumora, gljivičnih ili virusnih infekcija, multifokalnog horoiditisa,>dijabetičke retinopatije, proliferativne vitreoretinopatije (PVR), simpatičke oftalmije, Vogt
Koyanagi-Harada (VKH) sindroma, histoplazmoze, uvealne difuzije i vaskularne okluzije. Vodene<kompozicije ovog pronalaska mogu biti posebno korisne u lečenju uveitisa, makularnog edema,>dijabetičke retinopatije, proliferativne vitreoretinopatije (PVR) i vaskularnih okluzija.
[0183] <Vodene kompozicije koji sadrže deksametazon prema ovom pronalasku mogu se posebno koristiti za lečenje makularnog edema. U ovom slučaju, vodene kompozicije koji sadrže deksametazon prema ovom pronalasku mogu se lokalno primenjivati u oko u količini od 1 kapi kompozicije tri puta dnevno. Količina deksametazona u navedenoj kompoziciji može biti od 1 do 5%, posebno 1,5% do 3% masenih deksametazona na osnovu zapremine kompozicije.>
[0184] <Kompozicije iz ovog pronalaska koje sadrže deksametazon ne moraju se primenjivati tako često kao poznate topikalne kompozicije deksametazona, tj. 1 kap kompozicije šest puta dnevno. Zaista, zbog viskoznosti kompozicije, čvrsti kompleksi kompozicije iz ovog pronalaska pokazuju duže vreme kontakta na površini oka u poređenju sa poznatim kompozicijama, što povećava biodostupnost leka.>
[0185] <Ovaj pronalazak takođe pokriva upotrebu vodene kompozicije iz ovog pronalaska kao rastvora za>kapi za oči.
[0186] <U jednom izvođenju, vodene kompozicije koje sadrže deksametazon prema ovom pronalasku mogu se posebno koristiti za lečenje okluzije centralne retinalne vene ili upala oka, kao što su upala nakon operacije katarakte, glaukom, upala prednje komore, centralni makularni edem.>
[0187] <Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu vodene kompozicije iz ovog pronalaska za proizvodnju leka za lečenje očnih stanja, posebno stanja prednjeg oka ili stanja zadnjeg oka. Vodene kompozicije ovog pronalaska mogu biti posebno korisne u proizvodnji leka za lečenje okluzije centralne retinalne vene ili upala oka, kao što su upala nakon operacije katarakte, glaukom, upala prednje komore, centralni makularni edem.>
[0188] <Ovaj pronalazak se takođe odnosi na metod za lečenje očnog stanja, posebno stanja prednjeg oka ili stanja zadnjeg oka, pri čemu metod obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno, poželjno>čoveku, terapeutski efikasne količine vodene kompozicije ovog pronalaska.
[0189] Kako se ovde koristi, izraz „lečenje“ uključuje preokretanje, ublažavanje, inhibiranje progresije,<sprečavanje ili smanjenje verovatnoće bolesti, poremećaja ili stanja na koje se taj izraz odnosi, ili>jednog ili više simptoma ili manifestacija takve bolesti, poremećaja ili stanja. Sprečavanje se odnosi<na sprečavanje da se bolest, poremećaj, stanje ili simptom ili manifestacija takvog, ili pogoršanje>njihove težine, ne pojave. Shodno tome, ovde opisana jedinjenja mogu se primenjivati profilaktički da bi se sprečila ili smanjila učestalost ili ponovna pojava bolesti, poremećaja ili stanja.
[0190] Kako se ovde koriste, izrazi „terapeutski efikasna količina“ odnose se na količinu leka koja će<izazvati biološki ili medicinski odgovor subjekta, na primer, ublažiti simptome, ublažiti stanja, usporiti ili odložiti progresiju bolesti ili sprečiti bolest.>
[0191] <Poželjna upotreba formulacija kapi za oči sa deksametazonom>
[0192] <Vodene kompozicije i formulacije kapi za oči sa deksametazonom, kao što je gore opisano, poželjno se koriste u lečenju ili prevenciji>
[0193] <- dijabetičkog makularnog edema;>
[0194] <- upale nakon očne operacije, obično nakon operacije katarakte;>
[0195] <- cistoidnog makularnog edema nakon očne operacije;>
[0196] <- akutnog prednjeg uveitisa;>
[0197] <- sindroma suvog oka i blefaritisa;>
[0198] <- drugih akutnih ili hroničnih okularnih inflamatornih poremećaja, kao što su Graft vs Host bolest (GVHD), vernalni konjunktivitis, pterigijum, halazion ili alergijski konjunktivitis;>
[0199] <- post kornealnoj transplantaciji radi kontrole upale i sprečavanja odbacivanja; ili,>
[0200] <- lečenju neinfektivnog uveitisa koji pogađa zadnji segment oka.>
[0201] Specifična izvođenja takve upotrebe detaljnije su opisana u sledećem odeljku.
[0202] <Lečenje dijabetičkog makularnog edema>
[0203] Formulacije kapi za oči ovog pronalaska testirane su u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji<pate od takvih poremećaja, a rezultati su dati u Primerima. Posebno je pokazana efikasnost lečenja>dijabetičkog makularnog edema formulacijom kapi za oči od 1,5% (w/v) deksametazona.
[0204] Konkretnije, ovde je dat metod lečenja dijabetičkog makularnog edema kod subjekta kome je to<potrebno, pri čemu navedeni metod obuhvata lokalnu primenu na obolelo oko navedenog subjekta terapeutski efikasne količine formulacije kapi za oči koja sadrži 1,5% (w/v) deksametazona>(tipično jedna od preferiranih formulacija kao što je gore opisano), poželjno sa doziranjem od jedne, dve, tri, četiri, pet ili šest kapi dnevno, na primer, u trajanju od najmanje 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 nedelja.
[0205] <U preferiranom izvođenju postupka, formulacija kapi za oči za upotrebu u gore navedenoj metodi>obuhvata ili se u suštini sastoji od:
[0206] <- 1,5% deksametazona;>
[0207] <- 14% γ-ciklodekstrina;>
[0208] <- 2,5% poloksamera;>
[0209] <- 0 do 0,2% stabilizatora, na primer 0,1% dinatrijum edetata;>
[0210] <- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% natrijum hlorida;>
[0211] <- 0,05% do 0,6% aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4->dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline,<α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša za sprečavanje oksidacije deksametazona, na primer između 0,1% i 0,5%, ili između 0,2% i 0,4%, aditiva za sprečavanje oksidacije kortikosteroida, tipično natrijum tiosulfata;>
[0212] <i>
[0213] <- vode;>
[0214] <pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.>
[0215] <U preferiranom izvođenju postupka, formulacija kapi za oči za upotrebu u gore navedenoj metodi obuhvata ili se u suštini sastoji od:>
[0216] <- 3% deksametazona;>
[0217] <- između 20% i 25% γ-ciklodekstrina; na primer, 23% γ-ciklodekstrina;>
[0218] <- 2,5% poloksamera;>
[0219] <- 0 do 0,2% stabilizatora, na primer 0,1% dinatrijum edetata;>
[0220] <- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% natrijum hlorida;>
[0221] <- 0,05% do 0,6% aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline,>α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, radi sprečavanja oksidacije deksametazona, na primer između 0,1% i 0,5%, ili između 0,2% i 0,4%, tipično natrijum tiosulfata; i<- vode;>
[0222] <pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.>
[0223] <Tipično, centralna makularna debljina (CMT), procenjena SD-OCT metodom, može se značajno smanjiti nakon 12 nedelja gore navedenog tretmana kod pacijenta koji pati od DME, na primer za više od 10% CMT mereno od početne vrednosti, pri čemu se CMT određuje kao što je opisano u Primerima ispod.>
[0224] <Pored toga, oštrina vida u obliku sićušne rupe može se poboljšati od početne vrednosti na najmanje>3 ETDRS slova nakon 12 nedelja gore navedenog tretmana kod pacijenata koji pate od DME. Oštrina vida u obliku sićušne rupe može se odrediti kao što je opisano u Primerima ispod.
[0225] <Ovaj tretman je posebno koristan za pacijente bez ili sa neadekvatnim odgovorom na tretmane inhibitorima VEGF (pacijenti koji nisu primali VEGFi) i/ili koji ne podržavaju invazivne tretmane za>dijabetički makularni edem.
[0226] Tako, u posebnom izvođenju gore navedenog postupka za lečenje dijabetičkog makularnog edema,<pacijent je izabran među pacijentima koji nisu primali VEGFi, sa zadebljanjem mrežnjače u obolelom oku usled dijabetičkog makularnog edema.>
[0227] Tipično, pacijent je ljudski pacijent, a preciznije odrasli ljudski pacijent.
[0228] <Lečenje upale nakon okularne operacije>
[0229] <Efikasnost je takođe pokazana u lečenju upale i/ili bola nakon okularne operacije, posebno nakon operacije katarakte (post-operativne katarakte) sa formulacijom kapi za oči od 1,5% (w/v) deksametazona.>
[0230] <Zato, ovde je opisan metod lečenja upale nakon okularne operacije, posebno nakon operacije katarakte (post-operativne katarakte) kod subjekta kome je to potrebno, pri čemu navedeni metod obuhvata lokalnu primenu na obolelo oko navedenog subjekta, terapeutski efikasne količine formulacije kapi za oči koja sadrži 1,5% (w/v) ili 3% (w/v) deksametazona (tipično poželjna formulacija kao što je gore opisano), poželjno, sa doziranjem jedne ili dve kapi dnevno, na primer, u>trajanju od najmanje 1-6 nedelja.
[0231] <U poželjnom izvođenju metode, formulacija kapi za oči za upotrebu u gore navedenoj metodi sadrži ili u suštini se sastoji od:>
[0232] <- 1,5% deksametazona;>
[0233] <- 14% γ-ciklodekstrina;>
[0234] <- 2,5% poloksamera;>
[0235] <- 0 do 0,2% stabilizatora, na primer 0,1% dinatrijum edetata;>
[0236] <- 0 do 1% elektrolita, na primer 0,57% natrijum hlorida;>
[0237] <- 0,05% do 0,6% aditiva izabranog iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline,>α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša, radi sprečavanja oksidacije
deksametazona, na primer između 0,1% i 0,5%, ili između 0,2% i 0,4%, tipično natrijum tiosulfata;<i>
[0238] <- vode;>
[0239] <pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.>
[0240] <Tipično, bol i upala očiju mogu se značajno smanjiti ili eliminisati nakon 15 dana gore navedenog tretmana kod pacijenta koji pati od bola i upale nakon operacije oka, na primer nakon operacije>katarakte. Bol se može odrediti numeričkom ocenom bola, kao što je opisano u dole navedenim<Primerima. Upala se može odrediti brojem ćelija prednje komore i zapaljenjem kao što je opisano u dole navedenim Primerima.>
[0241] Tipično, pacijent je ljudski pacijent, a preciznije odrasli ljudski pacijent.
[0242] <Upotreba aditiva za sprečavanje oksidacije kortikosteroida>
[0243] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu aditiva za sprečavanje oksidacije kortikosteroida za<stabilizaciju pH vodene kompozicije koja sadrži kortikosteroid.>
[0244] <PRIMERI>
[0245] <Primer 1: Formulacija vodenih kapi za oči sa deksametazonom>
[0246] <Primer 1 ne čini deo pronalaska.>
[0247] <Pripremljene su vodene kapi za oči sa deksametazonom, kompozicijom prema tabeli 1.>
[0248] <Tabela 1: Vodena kompozicija kapi za oči sa deksametazonom>
[0251]
[0253] <Kapi za oči su pripremljene na sledeći način:>
[0254] <Deo A: Dinatrijum edetat, Poloksamer 407 i natrijum hlorid su rastvoreni u čistoj vodi na 80°C. Deksametazon je dodat u smešu ekscipijenata neposredno pre sterilizacije.>
[0255] <Deo B: γ-ciklodekstrin je suspendovan odvojeno u čistoj vodi na 80°C.>
[0256] <Deo A i deo B su sterilisani na 121°C tokom 15 minuta. Nakon sterilizacije, deo B je dodat delu A na>95°C. Nakon mešanja tokom 15 minuta, rastvor je brzo ohlađen na sobnu temperaturu (tokom 20 minuta) da bi se formirala mutna suspenzija.
[0257] <Suspenzija je zatim napunjena i zatvorena u staklene bočice ili bočice od polietilena niske gustine (LDPE).>
[0258] <pH vrednost kapi za oči u staklenim bočicama i u LDPE bočicama je merena tokom skladištenja na 25°C. Rezultati su prikazani u tabeli 2>
[0259] <Tabela 2: pH vrednost kapi za oči tokom skladištenja. NT označava da nije testirano.>
[0261]
[0263] Ovi rezultati pokazuju da kada se kapi za oči čuvaju u LDPE bočicama, pH vrednost opada tokom<vremena, dok u staklenoj bočici pH vrednost ostaje stabilna.>
[0264] <Primer 2: Formulacija vodenih kapi za oči sa deksametazonom koje sadrže natrijum tiosulfat (STS) Pripremljene su kapi za oči sa različitim procentom natrijum tiosulfata. Sastav kapi za oči je prikazan u tabeli 3. Natrijum tiosulfat je dodat:>
[0265] <- u formulaciju vodenih kapi za oči prema tabeli 1 (primer 2A), ili>
[0266] <- tokom pripreme formulacije vodenih kapi za oči (primer 2B). U ovom slučaju, kapi za oči su>pripremljene prema protokolu opisanom u primeru 1, a natrijum tiosulfat je dodat u delu A, zajedno sa dinatrijum edetatom, Poloksamerom 407 i natrijum hloridom.
[0267] <Tabela 3: Vodena kompozicija kapi za oči sa deksametazonom koje sadrže STS>
[0270]
[0272] <Takođe su pripremljene kapi za oči sa 0,3% natrijum tiosulfata (što odgovara 0,471 g natrijum>tiosulfat pentahidrata) i različitim % deksametazona i γ-ciklodekstrina. Kompozicije kapi za oči su<prikazane u tabelama 4 i 5. Natrijum tiosulfat je dodat tokom pripreme vodene formulacije kapi za>oči : kapi za oči su pripremljene prema protokolu opisanom u primeru 1, a natrijum tiosulfat je dodat u delu A, zajedno sa dinatrijum edetatom, Poloksamerom 407 i natrijum hloridom.
[0273] Tabela 4: Vodena kom ozicia ka i za oči deksametazona koncentracie 25% (w/v)
[0276]
[0278] <Tabela 5: Vodena kompozicija kapi za oči deksametazona koncentracije 3,0% (w/v)>
[0281]
[0282] <Primer 3: Studija stabilnosti vodenih kapi za oči sa deksametazonom koje sadrže STS 1. Test stresa sa kiseonikom i toplotom>
[0283] <pH formulacija kapi za oči koje sadrže STS je izmeren nakon testa stresa sa kiseonikom i toplotom. Kapi za oči iz primera 2A i 2B su prebačene u staklene bočice od 10 ml, gde su ili pročišćene azotom ili kiseonikom, ili čuvane sa atmosferom. Sve bočice su stavljene u autoklav i zagrevane od 0 do 4 ciklusa zagrevanja (svaki ciklus zagrevanja: 121°C tokom 20 minuta). pH je izmeren za sve bočice nakon svakog ciklusa, rezultati su prikazani u tabelama 6 (primer 2A) i 7 (primer 2B).>
[0284] <Tabela 6: pH vrednost formulacija kapi za oči sa različitim koncentracijama natrijum tiosulfata (primer 2A) nakon 0 do 5 ciklusa autoklaviranja>
[0286]
[0288] <Tabela 7. pH vrednost formulacija kapi za oči sa različitim koncentracijama natrijum tiosulfata (primer 2B) nakon 0 do 5 ciklusa autoklaviranja. Uzorci su pročišćeni kiseonikom pre>
[0289] <autoklaviranja.>
[0291]
[0293] <Ovi rezultati pokazuju da dodavanje antioksidansa, STS, sprečava pad pH vrednosti formulacije kapi za oči. Formulacije kapi za oči su zato stabilnije.>
[0294] <2. Merenje pH vrednosti tokom 12 meseci>
[0295] <pH vrednost formulacija kapi za oči koje sadrže 0,3% STS (primer 2B), napunjenih u LDPE bočice i stavljenih u zatvorene aluminijumske kesice koje sadrže vazduh ili kiseonik, takođe je merena>tokom 12 meseci na kontrolisanoj temperaturi i vlažnosti prema ICH smernicama (25°C/40%RH i 40°C/NMT25%RH). Rezultati su prikazani u tabeli 8.
[0296] <Tabela 8. pH vrednost formulacije kapi za oči koje sadrže 0,3% STS>
[0298]
[0300] <Ove studije pokazuju da dodavanje antioksidansa, STS, sprečava pad pH vrednosti formulacije kapi za oči. Formulacije kapi za oči su zato stabilne najmanje 6 meseci.>
[0301] <Primer 4: Formulacija vodenih kapi za oči sa deksametazonom koje sadrže fenolne antioksidante 0,02% butilovanog hidroksianizola (BHA) ili butilovanog hidroksitoluena (BHT) dodato je u vodenu formulaciju kapi za oči prema tabeli 1.>
[0302] <0,005 g BHA je rastvoreno u 10 µL etanola pre dodavanja u formulaciju da bi se postigla koncentracija od 0,02% (w/v). 0,005 g BHT je rastvoreno u 50 µL etanola pre dodavanja u formulaciju da bi se postigla koncentracija od 0,02% (w/v).>
[0303] <Kapi za oči su prebačene u staklene bočice od 10 ml, gde su ili produvane azotom ili kiseonikom, ili>su skladištene u atmosferi. Sve bočice su stavljene u autoklav i zagrevane od 0 do 3 ciklusa zagrevanja (svaki ciklus zagrevanja: 121°C tokom 20 minuta). pH vrednost je merena za sve bočice nakon svakog ciklusa, rezultati su prikazani u tabeli 9.
[0304] <Tabela 9. pH vrednost formulacija kapi za oči sa 0,02% BHA ili BHT nakon 0 do 3 ciklusa autoklaviranja>
[0306]
[0308] <Ovi rezultati pokazuju da dodavanje fenolnog antioksidansa sprečava pad pH vrednosti formulacije kapi za oči. Formulacije kapi za oči su zato stabilnije.>
[0309] Primer 5: Kliničke studije koje koriste formulacije kapi za oči ovog pronalaska (sa 1,5% w/v<deksametazona)>
[0310] <SKRAĆENICE>
[0311] <• AC: prednja komora>
[0312] <• AE: neželjeni događaji>
[0313] <• ANCOVA: analiza kovarijanse>
[0314] <• BCVA: najbolje korigovana oštrina vida>
[0315] <• BID: dva puta dnevno (od latinskog „bis in die“)>
[0316] <• CMT: centralna debljina makule>
[0317] <• ETDRS: Studija ranog lečenja dijabetičke retinopatije>
[0318] <• HbA1c: hemoglobin A1c>
[0319] <• IOP: intraokularni pritisak>
[0320] <• LogMAR: logaritam minimalnog ugla rezolucije>
[0321] <• QD: jednom dnevno (od latinskog „quaque die“)>
[0322] <• SD-OCT: Spektralna domenska optička koherentna tomografija>
[0323] <• TEAEs: neželjeni događaji koji se javljaju tokom lečenja>
[0324] <• USP: Farmakopeja Sjedinjenih Država>
[0325] Skale i metode ocenjivanja i merenja
[0326] <• Ćelije prednje komore i odsjaj>
[0327] <Broj ćelija prednje komore se beleži kao stvarni broj primećenih ćelija ako se vidi ≤10 ćelija (treba brojati samo bela krvna zrnca; crvena krvna zrnca i pigmentne ćelije ne treba brojati). (Jabs, D. A., R.>B. Nussenblatt, J. T. Rosenbaum and G. Standardization of Uveitis Nomenclature Working (2005). „Standardization of uveitis nomenclature for reporting clinical data. Results of the First International Workshop.“ Am J Ophthalmol 140(3): 509-516)
[0328] <Tabela 10>
[0330]
[0332] <• Okularni bol>
[0333] Okularni bol procenjuje pacijent koristeći numeričku skalu za procenu bola od 0 do 10 (McCaffery,<M. and A. Beebe (1994). „Pain: clinical manual for nursing practice.“ Nurs Stand 9(11): 55)>Ispitivač postavlja pacijentu sledeće pitanje:
[0334] Na skali od 0 do 10, gde 0 označava da nema bola, a 10 je najgori mogući ili nepodnošljiv bol, označite na skali broj koji najbolje opisuje bol ili nelagodnost koju osećate u operisanom* oku u ovom trenutku. Sredina skale (oko 5) može se koristiti za opisivanje „umerenog bola“. Dozvoljeni su samo rezultati celih brojeva.
[0335] Klinička studija 1: Upotreba vodene farmaceutske formulacije deksametazona (1,5% w/v) u<lečenju dijabetičkog makularnog edema>
[0336] <Ovo je bila prospektivna, multicentrična, randomizovana, dvostruko maskirana, paralelno-grupna, kontrolisana studija sa suspenzijom vehikuluma. 144 ispitanika su randomizovana u odnosu 2:1; U>jednoj grupi ispitanici su primali 1 kap oftalmološke mikrosuspenzije koja sadrži 1,5% (w/v) deksametazona, 3 puta dnevno (svakih 8 sati) tokom 12 nedelja (99 ispitanika), a u drugoj grupi ispitanici su primali kapi za oči sa rastvorom 3 puta dnevno (svakih 8 sati) tokom 12 nedelja (45 ispitanika). Primarni krajnji cilj efikasnosti bila je srednja promena u studiji ranog lečenja<dijabetičke retinopatije (ETDRS) BCVA u 12. nedelji u poređenju sa početnim nivoom. Sekundarni krajnji ciljevi uključivali su srednju promenu centralne debljine makule (CMT) procenjene spektralnom optičkom koherentnom tomografijom (SD-OCT) u 2, 4, 8, 12 i 16. nedelji u poređenju>sa početnim nivoom. Krajnji ciljevi bezbednosti uključivali su neželjene događaje, laboratorijske testove bezbednosti, parametre pregleda proreznom lampom koji ukazuju na očnu toksičnost ispitivanog leka, intraokularni pritisak i dilatacionu indirektnu oftalmoskopiju.
[0337] Rezultati efikasnosti
[0338] <• Najbolje korigovana oštrina vida>
[0339] <U 12. nedelji, srednja promena od početne vrednosti u ETDRS BCVA slovnom rezultatu bila je veća u testiranoj grupi sa formulacijom kapi za oči prema ovom pronalasku nego u grupi sa krakom>vehikuluma; 2,9 (70% CI: 2,13, 3,65) naspram 1,7 (70% CI: 0,66, 2,72). Rezultati ANCOVA su dokazali alternativnu hipotezu i utvrdili superiornost formulacije kapi za oči koja sadrži deksametazon prema ovom pronalasku u odnosu na kapi za oči sa krakom vehikuluma pri alfa od 0,15.
[0340] • Centralna makularna debljina
[0341] <Veće smanjenje srednje CMT od početne vrednosti primećeno je u testiranoj grupi sa formulacijom kapi za oči prema ovom pronalasku nego u grupi sa krakom vehikuluma do 12. nedelje. Od 2. do 12. nedelje, primećena je statistički visoko značajna srednja LS razlika od početne vrednosti u smanjenju CMT oka u studiji u korist testirane grupe; srednja razlika LS u 12. nedelji; -36,77 (70%>CI: -53,58, -19,95), p-vrednost=0,01.
[0342] <Rezultati ANCOVA analize prilagođene početnim vrednostima sa višestrukom imputacijom takođe su pokazali superiornost formulacije kapi za oči u odnosu na vehikulum grupu u poboljšanju CMT u 12. nedelji (pri alfa od 0,15).>
[0343] <Rezultati bezbednosti>
[0344] <Neželjeni efekti koji su se pojavili tokom lečenja prijavljeni su kod većeg udela ispitanika u grupi koja je primala oftalmološku mikrosuspenziju deksametazona nego kod ispitanika u vehikulum grupi (70 [70,0%] ispitanika je doživelo 134 TEAEs u odnosu na 24 [53,3%] ispitanika je doživelo>50 TEAEs).
[0345] <Ozbiljni TEAEs prijavljeni su kod većeg udela ispitanika u grupi koja je primala oftalmološku mikrosuspenziju deksametazona nego kod ispitanika u vehikulum grupi (11 [11,1%] ispitanika je doživelo 14 ozbiljnih TEAEs u odnosu na 1 [2,2%] ispitanika koji je doživeo 1 TEAE). U obe grupe>lečenja ovi ozbiljni TEAEs nisu bili povezani sa lekom studije.
[0346] Klinička studija 2: Upotreba vodene farmaceutske formulacije deksametazona (1,5% w/v) u<lečenju bola i upale nakon operacije katarakte>
[0347] <Ovo je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko maskirana, placebo (vehikulum) kontrolisana studija, osmišljena da proceni efikasnost i bezbednost formulacije kapi za oči kako je otkriveno u ovom pronalasku (sa 1,5% w/v deksametazona) u poređenju sa placebom u lečenju upale i bola nakon operacije katarakte.>
[0348] <Subjekti su randomizovani 1:1:1 da primaju formulaciju kapi za oči sa deksametazonom QD>(jednom dnevno) i placebom QD, BID (dva puta dnevno) ili placebom BID. Subjekti su primali 1 kap u ispitivano oko BID tokom 14 dana, počevši jedan dan nakon operacije na operisanom oku.
[0349] <Hijerarhijske primarne mere efikasnosti bile su 1) odsustvo ćelija prednje komore (tj. rezultat „0“) prilikom posete 6 (Dan 15) i 2) odsustvo bola (tj. rezultat „0“) prilikom posete 4 (Dan 4). Mere bezbednosti uključivale su promene od početne vrednosti očne sluzokože u obliku sićušne rupe (bez ikakve druge korekcije) mereno na ETDRS grafikonu, promenu od početne vrednosti (IOP) i stope neželjenih događaja (AE).>
[0350] <Rezultati efikasnosti>
[0351] <Pri poseti 6 (Dan 15), broj odsutnih ćelija prednje komore bio je značajno veći kod QD (26 ispitanika sa odsutnim AC ćelijama [51,0%], p=0,0009) i BID (34 ispitanika sa odsutnim AC ćelijama [66,7%], p<0,0001) u poređenju sa placebom (10 ispitanika sa odsutnim AC ćelijama [19,6%]). Pri>poseti 4, broj ispitanika bez bola bio je značajno veći kod QD (37 ispitanika [72,5%], p=0,0049) i BID (32 ispitanika [62,7%], p=0,0738) u poređenju sa placebom (23 ispitanika [45,1%]).
[0352] <Uzeto zajedno, primarni cilj efikasnosti je postignut, a rezultati ukazuju da je doziranje bilo kog od QD ili BID značajno superiornije od placeba u smanjenju broja ispitanika sa ćelijama prednje komore i broja ispitanika sa bolom nakon operacije katarakte.>
[0353] <Rezultati bezbednosti>
[0354] Sve u svemu, veći udeo TEAEs, uključujući očne TEAEs, prijavljen je kod placebo grupe u poređenju<sa bilo kojom testiranom grupom. Rezultati ukazuju da je testirana formulacija kapi za oči sa deksametazonom bezbedna i dobro podnošljiva.>
[0355] <Primer 6: Studije skrininga za upotrebu alternativnih antioksidanata>
[0357] <Za potrebe ove studije, napravljen je set test formulacija koje sadrže različite količine antioksidanata. Test formulacije su pripremljene dodavanjem određenog antioksidanata kao što je>navedeno u Tabeli XX u formulaciju kao što je opisano u Tabeli 1 Primera 1. Koncentracija antioksidanata je fiksirana kao ekvimolarna 0,3% w/v natrijum tiosulfata. Pripremljene test formulacije su podešene na pH 5 (4,9-5,1) i dva puta autoklavirane na ambijentalnom vazduhu (bez ubacivanja kiseonika). Nakon drugog ciklusa autoklaviranja, izmeren je pH uzoraka. Informacije o
korišćenim antioksidansima, njihovim koncentracijama i rezultatima merenja pH su prikazane u<Tabeli 11.>
[0359]
[0362] Razmatrani antioksidansi mogu se podeliti u nekoliko grupa na osnovu njihove efikasnosti u<stabilizaciji formulacije (videti Tabelu 12).>
[0363]
[0365] <Antioksidansi iz grupe A, B i C pokazali su pozitivan efekat na pH stabilnost formulacije, dok su predstavnici grupe D bili beskorisni.>
[0366] <Diskusija rezultata studije>
[0367] <Radi lakšeg tumačenja dobijenih rezultata, uslove stresa opisanih studija treba konvertovati u uslove trenutnog programa dugoročne stabilnosti za formulaciju kapi za oči. U tu svrhu, vrednosti pada pH za zalihe formulacija skladištenih u staklenim posudama iz studije upoređene su sa profilom pada pH za kliničku seriju skladištenu na 25 °C u LDPE plastičnim posudama bez antioksidansa (STS).>
[0368] <Utvrdili smo da rezultati različitih testova stresa zagrevanjem otkrivaju alternativne antioksidante koji se mogu koristiti za inhibiranje pada pH formulacije OCS-01 tokom dugotrajnog skladištenja.>• Antioksidansi kao što su L-metionin, 3,4-dihidroksibenzojeva kiselina, natrijum citrat, DL-jabučna kiselina, (+)-natrijum L-askorbat, DL-vinska kiselina, α-monotioglicerol, lauril galat, mlečna kiselina i terc-butilhidrokinon mogu stabilizovati formulaciju tokom najmanje 1 godine skladištenja na 25 °C.
[0369] <• Covitol® 1100 EU, butilovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen i natrijum tiosulfat mogu poslužiti kao pogodni antioksidansi za formulaciju do 2 godine skladištenja na 25 °C.>
[0370] <• Maksimalno vreme skladištenja pri kojem će pomenuti antioksidansi i dalje biti efikasni nije>proučavano i može biti duže od vremena skladištenja navedenog gore.
[0371] <Kao zaključak, među testiranim antioksidansima, natrijum tiosulfat je bio najbolji antioksidans za>stabilizaciju pH vrednosti oftalmološke suspenzije deksametazona 1,5%.
[0372] <Dodatni antioksidanti pokazuju stabilizujući profil za oftalmološku suspenziju deksametazona 1,5%. Možda su manje efikasni od STS-a za stabilizaciju pH vrednosti, ali bi mogli da postignu stabilnost tokom 2 godine kada se čuvaju na 25°C u plastičnoj/LDPE posudi. Ovi antioksidansi>uključuju L-metionin, 3,4-dihidroksibenzojevu kiselinu, natrijum citrat, DL jabučnu kiselinu,<(+)-natrijum L-askorbat, DL-vinsku kiselinu, α-monotioglicerol, lauril galat, mlečnu kiselinu i terc->butilhidrokinon, Covitol® 1100 EU (d-alfa-tokoferil acetat), butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT).

Claims (13)

1. Patentni zahtevi
<1. Postupak za stabilizaciju pH vrednosti vodenog sastava koji sadrži deksametazon i gamaciklodekstrin, naznačen time, što navedeni postupak obuhvata dodavanje aditiva za sprečavanje oksidacije deksametazona, što je navedeni aditiv prisutan u sastavu u koncentraciji između 0,05% (w/v) i 1% (w/v), a navedeni aditiv je izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata,>metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, tercbutilhidrokinona i njihovih soli ili derivata.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se aditiv za sprečavanje oksidacije<deksametazona dodaje vodenoj kompoziciji u koncentraciji između 0,1 i 0,5%.>
<3. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je aditiv za sprečavanje>oksidacije deksametazona izabran od natrijum tiosulfata, metionina ili 3,4-dihidroksibenzojeve<kiseline.>
<4. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je aditiv za sprečavanje>oksidacije deksametazona natrijum tiosulfat dodat vodenoj kompoziciji u koncentraciji između 0,2<(w/v) i 0,4% (w/v).>
5. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što je pH vodene kompozicije<koja sadrži deksametazon između 4 i 8, poželjno između 4,5 i 6.>
<6. Vodena kompozicija koja sadrži deksametazon, gama-ciklodekstrin i aditiv za sprečavanje oksidacije deksametazona, naznačena time, što je navedeni aditiv prisutan u kompoziciji u>koncentraciji između 0,05% i 1% (w/v), i pri čemu je aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od<natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata,>mlečne kiseline, terc-butilhidrokinona i njihovih soli ili derivata, ili njihovih smeša.
7. Kompozicija prema zahtevu 6, naznačena time, što je navedeni aditiv prisutan u kompoziciji u<koncentraciji između 0,15% i 0,45% (w/v).>
8. Kompozicija prema zahtevu 6 ili 7, naznačena time, što je deksametazon 1,5% (w/v)<deksametazona.>
9. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 8, naznačena time, što je aditiv za sprečavanje<oksidacije natrijum tiosulfat.>
10. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 9, naznačena time, što je pH kompozicije između<4,5 i 6.>
11. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 10, naznačena time, što je mikrosuspenzija.
<
12. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 11, naznačena time, što je formulacija kapi za oči koja ima sledeće komponente:>
<- 1,5% deksametazona;>
<- 14% γ-ciklodekstrina;>
<- 2,5% poloksamera;>
<- 0,1% dinatrijum edetata;>
<- 0,57% natrijum hlorida;>
<- 0,05% do 0,6% natrijum tiosulfata,>
<- vodu;>
<pri čemu % su % maseni udeo na osnovu zapremine kompozicije.>
13. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 12, naznačena time, što se čuva u plastičnoj bočici, na primer LDPE bočici.
<14. Kompozicija prema bilo kom od zahteva 6 do 13 naznačena time, što je za upotrebu u lečenju>- dijabetičkog makularnog edema; ili
<- upale nakon očne operacije, tipično nakon operacije katarakte.>
<15. Upotreba aditiva za sprečavanje oksidacije deksametazona za stabilizaciju pH vrednosti vodene kompozicije koja sadrži komplekse deksametazon/gama-ciklodekstrin, naznačena time, što je pomenuti aditiv prisutan u kompoziciji u koncentraciji između 0,05% (w/v) i 1% (w/v) i pri čemu je aditiv izabran iz grupe koja se sastoji od natrijum tiosulfata, metionina, 3,4-dihidroksibenzojeve>kiseline, natrijum citrata, jabučne kiseline, natrijum askorbata, vinske kiseline, α-monotioglicerola, butilovanog hidroksianizola, lauril galata, mlečne kiseline, terc-butilhidrokinona i njihovih soli ili derivata.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20260019A 2019-07-01 2020-06-30 Postupak za stabilizaciju ph vrednosti vodene kompozicije koja sadrži lek RS67617B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19183719 2019-07-01
EP20174202 2020-05-12
PCT/EP2020/068398 WO2021001366A1 (en) 2019-07-01 2020-06-30 Method for stabilizing the ph of an aqueous composition comprising a drug
EP20734428.4A EP3993807B1 (en) 2019-07-01 2020-06-30 Method for stabilizing the ph of an aqueous composition comprising a drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67617B1 true RS67617B1 (sr) 2026-02-27

Family

ID=71130991

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260019A RS67617B1 (sr) 2019-07-01 2020-06-30 Postupak za stabilizaciju ph vrednosti vodene kompozicije koja sadrži lek

Country Status (23)

Country Link
US (12) US12097209B2 (sr)
EP (2) EP3993807B1 (sr)
JP (2) JP7716996B2 (sr)
KR (1) KR20220031909A (sr)
CN (1) CN114040766A (sr)
AU (2) AU2020298754B2 (sr)
BR (1) BR112021026564A2 (sr)
CA (1) CA3142247A1 (sr)
CL (1) CL2021003532A1 (sr)
CO (1) CO2021017558A2 (sr)
DK (1) DK3993807T3 (sr)
ES (1) ES3058853T3 (sr)
FI (1) FI3993807T3 (sr)
HR (1) HRP20260033T1 (sr)
IL (1) IL289520A (sr)
LT (1) LT3993807T (sr)
MX (2) MX2021015767A (sr)
PH (1) PH12021553040A1 (sr)
RS (1) RS67617B1 (sr)
SI (1) SI3993807T1 (sr)
TW (1) TW202114697A (sr)
WO (1) WO2021001366A1 (sr)
ZA (1) ZA202109597B (sr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3548091T3 (pl) 2016-11-29 2022-03-28 Oculis SA Otrzymywanie stałych kompleksów cyklodekstryny do dostarczenia czynnego składnika farmaceutycznego do oczu
DK3993807T3 (da) 2019-07-01 2026-01-19 Oculis Operations Sarl Fremgangsmåde til stabilisering af ph-værden i en vandig sammensætning, der indeholder et lægemiddel
KR102589130B1 (ko) * 2021-03-24 2023-10-13 삼진제약주식회사 N-옥소 피리딘 화합물 발생을 억제하는 안질환 예방 또는 치료용 점안 조성물
US11951087B2 (en) * 2021-07-27 2024-04-09 Lanny Leo Johnson Eye wash compositions and methods
US20250120985A1 (en) * 2023-10-16 2025-04-17 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema
WO2025082585A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8633A (en) 1852-01-06 Improvement in daguerreotype pictures
US172A (en) 1837-04-20 Improvement in the mode of
JPS60149530A (ja) 1984-01-13 1985-08-07 Takeda Chem Ind Ltd 水性製剤
JP2577049B2 (ja) 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
HK1004520A1 (en) * 1992-05-13 1998-11-27 Novartis Ag Ophthalmic compositions containing a cyclosporin
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
EP0709099A3 (en) 1994-09-28 1996-07-24 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration containing cyclodextrin
TW434023B (en) 1995-09-18 2001-05-16 Novartis Ag Preserved ophthalmic composition
PT877600E (pt) 1996-08-09 2004-02-27 Alcon Mfg Ltd Sistemas conservantes para composicoes farmaceuticas contendo ciclodextrinas
WO1998009385A2 (en) 1996-08-29 1998-03-05 Cisco Technology, Inc. Spatio-temporal processing for communication
EP0938896A1 (en) 1998-01-15 1999-09-01 Novartis AG Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent
US20020198174A1 (en) 2001-05-07 2002-12-26 Allergan Sales, Inc. Disinfecting and solubilizing steroid compositions
DE69825495T2 (de) 1998-12-23 2005-07-28 Idea Ag Verbesserte formulierung zur topischen, nichtinvasiven anwendung in vivo
DE19957788A1 (de) 1999-12-01 2001-07-05 Schott Glas Tropfflasche
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
ATE424808T1 (de) 2000-11-15 2009-03-15 Chandavarkar Mohan A Pharmazeutische zusammensetzungen mit corticosteroiden und antiinfektiva
BR0307898A (pt) 2002-02-22 2004-12-07 Pharmacia Corp Formulações de droga antibiótica oftálmica contendo um composto de ciclodextrina e cloreto de cetil piridìnio
WO2004069280A1 (en) 2003-02-06 2004-08-19 Cipla Ltd Pharmaceutical inclusion complexes containing a steroid and optionally an antibacterial agent
EP1596823A2 (en) 2003-02-21 2005-11-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A stable ophthalmic composition
WO2004087100A2 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Ivax Corporation Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery
EP1654002B2 (en) 2003-08-07 2014-01-29 Allergan, Inc. Compositions for delivery of therapeutics into the eyes
CN1559413A (zh) 2004-02-26 2005-01-05 胡秀爱 地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法
US20050234018A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
US6969706B1 (en) 2004-05-12 2005-11-29 Allergan, Inc. Preserved pharmaceutical compositions comprising cyclodextrins
WO2006062875A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Merck & Co., Inc. Ophthalmic nanoparticulate formulation of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor
CN100584332C (zh) 2004-12-08 2010-01-27 胡世兴 含有粉防己碱的眼用制剂及其在制备治疗眼科疾病的含有粉防己碱的眼用制剂中的应用
US20060292099A1 (en) 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
EP2089036A1 (en) 2006-11-02 2009-08-19 Riolan Technologies, Inc. Methods of treating an ocular allergy with low dose dexamethasone
ES2493641T3 (es) 2007-06-28 2014-09-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides
US8524267B2 (en) 2008-04-18 2013-09-03 Warsaw Orthopedic, Inc. Dexamethasone formulations in a biodegradable material
US10463677B2 (en) 2008-11-07 2019-11-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
US20110212142A1 (en) * 2008-11-17 2011-09-01 Laila Pharmaceuticals Pvt.Ltd. Curcuminoids and its metabolites for the application in ocular diseases
CN101926760A (zh) 2009-06-24 2010-12-29 天津金耀集团有限公司 2-羟丙基-β-环糊精包合地塞米松注射液
US8708781B2 (en) 2010-12-05 2014-04-29 Ethicon, Inc. Systems and methods for grinding refractory metals and refractory metal alloys
US9034931B2 (en) 2010-12-28 2015-05-19 Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous ophthalmic composition
US20140163080A1 (en) 2011-02-03 2014-06-12 Gnt, Llc Compositions and Methods for Treatment of Glaucoma
SG11201407337QA (en) 2012-05-08 2014-12-30 Onyx Therapeutics Inc Cyclodextrin complexation methods for formulating peptide proteasome inhibitors
HK1211867A1 (en) 2012-08-24 2016-06-03 Sun Pharma Global Fze Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and treatment of ocular conditions
KR101370411B1 (ko) 2012-08-24 2014-03-06 린나이코리아 주식회사 스팀 컨벡션 오븐
KR101475776B1 (ko) * 2012-08-24 2014-12-24 영진약품공업 주식회사 이중 포화 인지질을 포함하는 안정한 피부 외용 조성물
DK3043777T3 (da) * 2013-09-10 2020-07-20 Fresh Cut Dev Llc Sublingual buprenorphinspray
EP3302426A4 (en) 2015-05-29 2018-12-05 Sydnexis, Inc. D2o stabilized pharmaceutical formulations
US20180161449A1 (en) * 2015-05-29 2018-06-14 Oculis Ehf Formation of cyclosporin a/cyclodextrin nanoparticles
WO2017083799A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Ohr Pharmaceutical, Inc. Ophthalmic formulations of squalamine
CA3022665A1 (en) 2016-05-09 2017-11-16 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
PL3548091T3 (pl) 2016-11-29 2022-03-28 Oculis SA Otrzymywanie stałych kompleksów cyklodekstryny do dostarczenia czynnego składnika farmaceutycznego do oczu
CA3074326A1 (en) 2017-09-01 2019-03-07 Murray & Poole Enterprises, Ltd. Methods and compositions for the treatment of ophthalmic conditions
US20190105264A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Aciont Inc. Non-invasive ocular drug delivery devices
SG11202006782YA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Twi Pharmaceuticals Inc Topical formulations comprising tofacitinib
KR20210141448A (ko) 2018-12-27 2021-11-23 서피스 아프샐믹스 인코포레이티드 안구 표면 질환을 치료하기 위한 안과용 약학 조성물 및 방법
DK3993807T3 (da) 2019-07-01 2026-01-19 Oculis Operations Sarl Fremgangsmåde til stabilisering af ph-værden i en vandig sammensætning, der indeholder et lægemiddel
PT3993807T (pt) 2020-05-12 2026-02-02 Oculis Operations Sarl Método para estabilizar o ph de uma composição aquosa compreendendo um fármaco
WO2023148231A1 (en) 2022-02-02 2023-08-10 Oculis SA Multidose ophthalmic compositions
CN115837027A (zh) 2022-11-15 2023-03-24 中国药科大学 一种眼用地塞米松药物组合物
US20250120985A1 (en) 2023-10-16 2025-04-17 Oculis Operations Sàrl Method of treating diabetic macular edema

Also Published As

Publication number Publication date
CA3142247A1 (en) 2021-01-07
US12397000B2 (en) 2025-08-26
US20220354869A1 (en) 2022-11-10
US12090162B2 (en) 2024-09-17
SI3993807T1 (sl) 2026-04-30
IL289520A (en) 2022-03-01
DK3993807T3 (da) 2026-01-19
US20240058360A1 (en) 2024-02-22
BR112021026564A2 (pt) 2022-02-15
US12397002B2 (en) 2025-08-26
US12397001B2 (en) 2025-08-26
CN114040766A (zh) 2022-02-11
TW202114697A (zh) 2021-04-16
US20250009757A1 (en) 2025-01-09
EP4670738A2 (en) 2025-12-31
US20250009758A1 (en) 2025-01-09
US20250009759A1 (en) 2025-01-09
US12403148B2 (en) 2025-09-02
JP7716996B2 (ja) 2025-08-01
WO2021001366A1 (en) 2021-01-07
US12090160B2 (en) 2024-09-17
US20240058359A1 (en) 2024-02-22
CO2021017558A2 (es) 2022-01-17
US20250009760A1 (en) 2025-01-09
AU2020298754A1 (en) 2021-12-23
US12403147B2 (en) 2025-09-02
US12090161B2 (en) 2024-09-17
US12097209B2 (en) 2024-09-24
EP3993807A1 (en) 2022-05-11
ES3058853T3 (en) 2026-03-13
HRP20260033T1 (hr) 2026-03-27
LT3993807T (lt) 2026-02-25
EP4670738A3 (en) 2026-03-04
FI3993807T3 (fi) 2026-01-28
JP2025098194A (ja) 2025-07-01
KR20220031909A (ko) 2022-03-14
US20240058361A1 (en) 2024-02-22
US20250009762A1 (en) 2025-01-09
MX2021015767A (es) 2022-01-27
AU2025220806A1 (en) 2025-09-11
CL2021003532A1 (es) 2022-08-19
US20250009761A1 (en) 2025-01-09
AU2020298754B2 (en) 2025-06-26
JP2022538659A (ja) 2022-09-05
EP3993807B1 (en) 2025-12-17
US20240058362A1 (en) 2024-02-22
MX2026000961A (es) 2026-03-02
ZA202109597B (en) 2023-10-25
US12383565B2 (en) 2025-08-12
US20250387411A1 (en) 2025-12-25
PH12021553040A1 (en) 2022-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102525438B1 (ko) 안과용 활성 약학 성분 전달을 위한 고형 사이클로덱스트린 복합체의 제조
JP7716996B2 (ja) 薬剤を含む水性組成物のｐＨを安定化させるための方法
TW202342108A (zh) 多劑量眼用組成物
US20240058358A1 (en) Ph stabilized topical ophthlamic compositions
US20250120985A1 (en) Method of treating diabetic macular edema
EA050512B1 (ru) СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ рН ВОДНОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
CA3045226C (en) Preparation of solid cyclodextrin complexes for ophthalmic active pharmaceutical ingredient delivery
WO2025082585A1 (en) Method of treating diabetic macular edema