ES3059578T3 - Use of edaravone in oral treatment of oxidative-stress mediated neurodegenerative disorders - Google Patents

Use of edaravone in oral treatment of oxidative-stress mediated neurodegenerative disorders

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ES3059578T3 ES18736912T ES18736912T ES3059578T3 ES 3059578 T3 ES3059578 T3 ES 3059578T3 ES 18736912 T ES18736912 T ES 18736912T ES 18736912 T ES18736912 T ES 18736912T ES 3059578 T3 ES3059578 T3 ES 3059578T3
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Abstract

La presente invención se refiere al uso de una solución acuosa líquida de edaravona para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo mediado por estrés oxidativo en un paciente humano. Dicho tratamiento comprende la administración oral, al menos una vez al día, de la solución líquida de edaravona al paciente, para proporcionar una dosis diaria de 40-120 mg de edaravona durante un período ininterrumpido de al menos 10 días. Ejemplos de trastornos neurodegenerativos mediados por estrés oxidativo que pueden tratarse de esta manera incluyen la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la esclerosis múltiple (EM), la angiopatía amiloide cerebral (AAC), la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Uso de edaravona en el tratamiento oral de trastornos neurodegenerativos mediados por estrés oxidativoCAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
[0003] La presente invención se refiere al uso de 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona (edaravona) en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo mediado por estrés oxidativo en pacientes humanos, comprendiendo dicho tratamiento al menos una administración oral diaria de una solución acuosa líquida de edaravona. Los ejemplos de trastornos neurodegenerativos mediados por estrés oxidativo que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), angiopatía amiloide cerebral (AAC), enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
[0004] La invención se refiere además a un kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral, comprendiendo cada unidad de dosificación una solución acuosa líquida de edaravona o una formulación en partículas que contiene edaravona.
[0005] ANTEDECENDES DE LA INVENCIÓN
[0006] El estrés oxidativo surge de una alteración en el equilibrio entre la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y su eliminación, junto con la incapacidad del sistema biológico para eliminar o reparar el daño causado por el efecto de las ROS en muchas vías celulares. El estrés oxidativo puede ser la causa o la consecuencia de la disfunción mitocondrial, ya que el metabolismo oxidativo en las mitocondrias conduce a la generación de ROS. Las neuronas son particularmente vulnerables a la alteración de la regulación redox debido a su gran tamaño y alto consumo de oxígeno
[0007] Existe un reconocimiento generalizado de que las ROS desempeñan papeles clave en la función y patología normales del cerebro en el contexto de la enfermedad neurológica. Se sospecha que el estrés oxidativo es importante en las enfermedades neurodegenerativas, incluidas la ELA, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la EM. La evidencia indirecta a través de la monitorización de biomarcadores, tales como las especies reactivas de oxígeno y la producción de especies reactivas de nitrógeno, la defensa antioxidante indica que el daño oxidativo está involucrado en la patogenia de estas enfermedades. Además, el estrés oxidativo acumulativo con alteración de respiración mitocondrial y daño mitocondrial se han relacionado con las enfermedades neurodegenerativas mencionadas anteriormente.
[0008] La ELA es un trastorno neurodegenerativo que afecta tanto a las neuronas motoras superiores, ubicadas en el cerebro, como a las neuronas motoras inferiores, ubicadas en la médula espinal y el tronco encefálico. La degeneración de la neurona motora superior generalmente causa espasticidad muscular, mientras que la degeneración de la neurona motora inferior causa debilidad muscular, atrofia muscular y espasmos. El estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial son mecanismos fisiopatológicos conocidos que desempeñan un papel en la ELA.
[0009] Los primeros síntomas de ELA generalmente incluyen debilidad muscular en las manos, brazos, piernas o pies, lo que causa debilidad o espasticidad en estas partes del cuerpo. La enfermedad también puede presentarse en los músculos que controlan el habla o la deglución, lo que da como resultado dificultad para masticar, hablar, tragar y respirar. A medida que la enfermedad progresa, se propaga a otras partes del cuerpo y produce debilidad muscular progresiva y parálisis. Los pacientes con ELA finalmente pierden su capacidad para iniciar y controlar todos los movimientos voluntarios y la insuficiencia respiratoria neuromuscular hace que la respiración sea cada vez más difícil. Los primeros síntomas y el desarrollo de la enfermedad varían con cada individuo.
[0010] Los nervios sensoriales y el sistema nervioso autónomo no se ven afectados, dejando intactos el oído, la vista, el tacto, el olfato y el gusto, así como los músculos involuntarios, tales como los que controlan los latidos cardíacos, el tracto gastrointestinal, la función de los intestinos y la vejiga. La función cognitiva generalmente tampoco se ve afectada.
[0011] La mayoría de las personas que desarrollan ELA tienen entre 40 y 70 años, pero la enfermedad también puede ocurrir a una edad más temprana. Se ha descubierto que la prevalencia aumenta con la edad. Aunque la ELA se clasifica como una enfermedad rara, es la enfermedad neuronal motora más común. Aproximadamente una o dos de cada 100.000 personas desarrollan ELA cada año, mientras que la prevalencia de ELA se estima en aproximadamente dos casos por cada 100.000 habitantes, con un número creciente debido al envejecimiento de la población.
[0012] [0009]Paspe Cruz (Edaravone (Radicava) A Novel Neuroprotective Agent for the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis,Drug Forecast, January (2018); 43(1), 25-28) informa que Riluzol, el primer tratamiento aprobado por la FDA para la enfermedad, proporciona un beneficio limitado a los pacientes. Más recientemente, la FDA aprobó la edaravona, un potente secuestrante de radicales libres de pirazolona y antioxidante, para el tratamiento de la ELA. La edaravona está disponible como un líquido transparente e incoloro proporcionado como una solución de inyección estéril suministrada para infusión intravenosa (IV) en una bolsa de polipropileno que contiene 30 mg de edaravona en 100 mi de solución isotónica. La dosis recomendada de edaravona es de 60 mg administrados mediante infusión IV de 60 minutos una vez al día durante 14 días como ciclo de tratamiento inicial, seguido de un período de 14 días sin medicamentos Los ciclos de tratamiento posteriores consisten en una dosis diaria durante 10 días en periodos de 14 días, seguidos cada uno por un periodo de 14 días sin fármacos.
[0013] Los ciclos de tratamiento posteriores consisten en una dosis diaria durante 10 días de cada periodo de 14 días, seguidos cada uno de un periodo de 14 días sin medicación.
[0014] La enfermedad de (EA) es una enfermedad neurodegenerativa crónica que generalmente comienza lentamente y empeora con el tiempo. Es la causa del 60 % al 70 % de los casos de demencia. El estrés oxidativo participa en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer al promover la deposición de Αβ, la hiperfosforilación de tau y la consiguiente pérdida de sinapsis y neuronas. Jiao et al. (Edaravone alleviates Alzheimer’s disease-type pathologies and cognitive déficits,Proc Nati Acad Sci USA, April 21 (2015); 112(16), 5225-5230) describen un estudio en el que se administró edaravona a ratones APP/PS1. La edaravona atenuó prominentemente los déficits cognitivos, como se refleja en la reducción de la latencia de escape en las pruebas de plataforma y el aumento del cruce del anillo durante la prueba de sondeo. La ingesta oral de edaravona también alivió notablemente la carga de la placa de Αβ en el hipocampo y la neocorteza. Los niveles de Αβ en el cerebro también se redujeron significativamente mediante la ingesta oral.
[0015] La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurológica crónica y progresiva que se asocia con la pérdida preferente de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra de lapars compacta(SNc) del cerebro, niveles más bajos de dopamina en el estrato del cuerpo y la aparición de inclusiones intraneuronales. denominadas cuerpos de Lewy y neuritas, que contienen agregados de sinucleína a. La etiología exacta de la enfermedad sigue sin estar clara, pero la disfunción mitocondrial, la neuroinflamación y los factores ambientales son cada vez más apreciados como determinantes clave de la susceptibilidad neuronal dopaminérgica en la EP, tanto en formas familiares como esporádicas de la enfermedad. En ambos casos, se cree que el estrés oxidativo es el mecanismo subyacente común que conduce a la disfunción celular y, en última instancia, a la muerte.
[0016] Existe una creciente concienciación de que la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple (EM) no solo se asocia con una degradación autoinmune de la mielina sino también con la degeneración axonal, y cada vez más datos indican que el estrés oxidativo desempeña un papel importante en la patogenia de la EM. Se observan niveles elevados de biomarcadores de estrés oxidativo y/o niveles reducidos de ácido úrico, un secuestrante natural de peroxinitrito en sangre y LCR de pacientes con EM. Las ROS y RNS generadas por los macrófagos se han implicado como mediadores de la desmielinización y la lesión axonal tanto en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE, el modelo animal generalmente aceptado para el estudio de la EM) como en la EM.
[0017] La angiopatía amiloide cerebral (AAC) es un trastorno común causado por el depósito de Αβ en la pared de los vasos de los pequeños vasos arteriales del cerebro, lo que provoca hemorragia cerebral, isquemia e infarto. Las especies reactivas de oxígeno son un contribuyente clave para la formación de AAC, la disfunción de los vasos inducida por AAC y la microhemorragia relacionada con AAC.
[0018] La administración oral de edaravona en diferentes formas se ha investigado en estudios con animalesin vivo.
[0019] Hayashi et al., (Efficacy of Edaravone, a Free Radical Scavenger, on Left Ventricular Function and Structure in Diabetes Mellitus,J Cardiovasc Pharmacol., June (2003); 41(6), 923-929) describen un estudio en el que se administró edaravona por vía oral a 10 , 30 y 100 mg/kg a ratas Wistar macho, y se midió la concentración plasmática (243 ng/ml, 1314 ng/ml y 10999 ng/ml, respectivamente).
[0020] Sato et al.,(A Novel Administration Route of Edaravone - II: Mucosa! Absorption of Edaravone from Edaravone/Hydroxypropyl-Beta-Cyclodextrin Complex Solution Including L -Cysteine and Sodium Hydrogen Sulfite,Pharmacology (2010); 85, 88-94) examinaron la farmacocinética de edaravona cuando se administró solución compleja de edaravona/hidroxipropil^-ciclodextrina (ΗΡβΟϋ), incluida L-cisteína (L-Cys) y sulfito de hidrógeno sódico (SHS), por vía intravenosa, rectal y a través de la mucosa oral de ratas Wistar. La biodisponibilidad de la administración mucosa, rectal y oral fue aproximadamente del 100, 63,5 y 26,6 %, respectivamente.
[0021] [0018]El documento CN 101 953 832 describe una composición farmacéutica oral que comprende ciclodextrina en combinación con edaravona. Los ejemplos de la solicitud de patente china describen comprimidos, cápsulas y gránulos que contienen complejo de ciclodextrina-edaravona. Los ejemplos describen además un estudio de biodisponibilidad que se realizó en ratas SD. Los resultados muestran que, en comparación con la administración intravenosa, la biodisponibilidad oral de edaravona que no está en forma de complejos fue de aproximadamente 5,8 %, mientras que la biodisponibilidad oral de los complejos de ciclodextrina-edaravona analizados estuvo en el intervalo de 56-65 %.
[0022] Rong et al.(Hydroxypropyl-Sulfobutyl-fi-Cyclodextrin Improves the Oral Bioavailability of Edaravone by Modulating Drug Efflux Pump of Enterocytes,Journal of Pharmaceutical Sciences (2013), DOI 10.1002/jps.23807, 1-13) describen un estudio en el que se investigó el efecto del hidroxipropilo -sulfobutil-βciclodextrina sobre la biodisponibilidad y la absorción intestinal de edaravona. Se descubrió que el complejo de inclusión de edaravona-ciclodextrina mejoraba la solubilidad en agua de la edaravona y mejoró la biodisponibilidad de biodisponibilidad de edaravona en ratas. La Tabla 2 de este artículo muestra que a una dosis de 27 mg/kg, la biodisponibilidad absoluta (F<abs>) de la edaravona "cruda" administrada por vía oral (suspendida con CMC-Na al 0,5 %) fue solo del 5,23 % (en comparación con el 100 % de biodisponibilidad de la administración intravenosa de edaravona). La Tabla 2 muestra además que la biodisponibilidad oral podría mejorarse en más de un factor 10 al formar complejos de edaravona con ciclodextrina.
[0023] Jiao et al. (Edaravone alleviates Alzheimer’s disease-type pathologies and cognitive déficits,Proc Nati Acad Sci USA, April 21 (2015); 112(16), 5225-5230) describen un estudio en el que se administró edaravona por vía oral a ratones APP/PS1 a 33,2 mg/kg/día entre las edades de 3 y 12 meses. Según el resultado farmacocinético, la biodisponibilidad de edaravona oral fue del 38 % de la administración i.v.
[0024] Parikh et al. (Development of a novel oral delivery system of edaravone for enhancing bioavailability,International Journal of Pharmaceutics, (2016); 515, 490-500) tratan el desarrollo de un sistema de administración oral de edaravona. Los autores describen un novedoso sistema de administración oral de edaravona (NODS) que se compone de una mezcla de Labrasol y un sistema acuoso ácido que se optimizó sobre la base de un estudio de solubilidad y estabilidad. El sistema de administración NODS contenía 30 mg/ml de edaravona. La biodisponibilidad oralin vivodel sistema de administración NODS se investigó en ratas adultas utilizando una dosis de 30 mg de edaravona por kg de peso corporal. Se descubrió que la biodisponibilidad oral del sistema de administración NODS era 5,7 veces mayor que la de una suspensión de edaravona que contenía 30 mg/ml de edaravona y 0,5 % de carboximetilcelulosa de sodio (véase la Tabla 2).
[0025] Parikh et al. (Lipid-based nanosystem of edaravone: development, optimization, characterization and in vitro/in vivo evaluation,Drug Delivery, (2017); 24(1), 962-978) describen un estudio que tenía como objetivo permitir el uso oral de edaravona mediante el desarrollo de un nanosistema basado en lípidos (NSL). Los componentes del NSL, incluidos el aceite, los tensioactivos y los co-tensioactivos, se seleccionaron en función de su potencial para maximizar la solubilización en fluidos gastrointestinales (Gl), reducir su glucuronidación y mejorar la permeabilidad transmembrana. Se preparó un NSL líquido (L-NSL) en forma de microemulsión, que comprende Capryol™ PGMC (aceite), Cremophor® RH 40: Labrasol®:TPGS 1000 (1:0.8:0.2) (Tensioactivo) y Transcutol® P (Co-tensioactivo). Se descubrió que la biodisponibilidad oral del sistema de administración NSL (a 30 mg/kg de peso corporal) era 11 veces mayor que la de una suspensión de edaravona que contenía 30 mg/ml de edaravona y 0,5 % de carboximetilcelulosa de sodio (Tabla 3).
[0026] Sato et al. (A novel administration route of edaravone - II: Mucosal absorption of edaravone from edaravone/hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complex solution including L-cysteine and sodium hydrogen sulfite, PHARMACOLOGY, vol. 85, no. 2, 31 January 2010, 88-94) describen un estudio, en el que se administró a ratones una solución de complejo de edaravona-ciclodextrina por vía intravenosa, rectal, oral y a través de la mucosa oral
[0027] Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation "Radicut® injection", June 2015 (18th versión), pages 1-8 proporcionaron información sobre la composición y el uso terapéutico de Radicut<®>.
[0028] COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
[0029] Se descubrió inesperadamente que el tratamiento conocido de los trastornos neurodegenerativos mediados por el estrés oxidativo mediante infusión intravenosa de edaravona se puede reemplazar por la administración oral al menos una vez al día de una solución de edaravona líquida para proporcionar una dosis diaria de 40-120 mg de edaravona. La dosis oral de edaravona utilizada en el tratamiento según la presente invención es del mismo orden de magnitud que la dosis intravenosa de 60 mg de edaravona al día que se recomienda para el tratamiento de la ELA.
[0030] Se descubrió que la biodisponibilidad oral de las soluciones acuosas de edaravona en seres humanos es inesperadamente alta y que, después de la administración oral de la solución acuosa de edaravona, la edaravona se absorbe a una velocidad sorprendentemente rápida. Inesperadamente, los inventores han descubierto que la edaravona administrada por vía oral se metaboliza esencialmente de la misma manera que la edaravona administrada por vía intravenosa. En ambos casos, la mayor parte de la edaravona se metaboliza en conjugados de sulfato y glucurónido, y también la proporción en la que se forman los conjugados de sulfato y glucurónido es muy similar.
[0031] El tratamiento oral de la ELA y otros trastornos neurodegenerativos mediados por el estrés oxidativo con edaravona de acuerdo con la presente invención ofrece varias ventajas. En primer lugar, a diferencia del tratamiento intravenoso conocido, no requiere la administración por un médico. En segundo lugar, el presente tratamiento no requiere la planificación de períodos libres de fármacos. Finalmente, los pacientes generalmente prefieren la administración oral sobre la administración intravenosa.
[0032] La presente invención también proporciona un kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral para el uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo mediado por estrés oxidativo en un humano como definido en 10.
[0033] Además se proporciona un kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral para el uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo mediado por estrés oxidativo en un humano como definido en 13.
[0034] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0035] Por consiguiente, la presente invención se refiere a una solución acuosa líquida de edaravona para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa mediada por estrés oxidativo en un paciente humano, comprendiendo dicho tratamiento la administración oral al menos una vez al día de al menos 30 mi de la solución líquida de edaravona al paciente humano, para proporcionar una dosis diaria de 40-120 mg de edaravona durante un período ininterrumpido de al menos 10 días, donde dicha solución líquida de edaravona contiene al menos 85 % en peso de agua y 0,5-3 mg/ml de edaravona.
[0036] El término "edaravona" como se usa en el presente documento se refiere a la sustancia 3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona, incluidas sus sales farmacéuticamente aceptables
[0037] La dosis diaria de edaravona como se menciona en el presente documento se refiere a la cantidad de edaravona equivalente. La expresión "equivalente de edaravona", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de edaravona (3-metil-1-fenil-2-pirazolin-5-ona) que está contenida en una cantidad dada de sal de edaravona.
[0038] La expresión "trastorno neurodegenerativo mediado por el estrés oxidativo", como se usa en el presente documento, se refiere a un trastorno neurodegenerativo que está mediado al menos parcialmente por el estrés oxidativo. En otras palabras, el trastorno neurodegenerativo también puede estar mediado por uno o más mediadores además del estrés oxidativo.
[0039] El término "tratamiento" como se usa en el presente documento abarca tanto el tratamiento terapéutico como el paliativo.
[0040] El tratamiento según la presente invención puede contener uno o más períodos de descanso durante los cuales no se administra edaravona. Preferentemente, la solución líquida de edaravona se administra al menos una vez al día para proporcionar la dosis diaria de 40-120 mg de edaravona durante un período ininterrumpido de al menos 4 semanas, más preferentemente de al menos 8 semanas, incluso más preferentemente de al menos 12 semanas.
[0041] La solución líquida de edaravona se administra preferentemente por vía oral para tratar un trastorno neurodegenerativo mediado por el estrés oxidativo seleccionado de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), angiopatía amiloide cerebral (AAC), enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson. El presente tratamiento es particularmente adecuado para el tratamiento de la ELA, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, y más particularmente para el tratamiento de la ELA.
[0042] Según una realización particularmente preferente, la solución líquida de edaravona de la presente invención no contiene ninguna edaravona no disuelta.
[0043] El tratamiento de la ELA de acuerdo con la presente invención comprende, preferentemente, la administración una vez al día o dos veces al día de la solución líquida de edaravona. Lo más preferentemente, el tratamiento comprende la administración una vez al día de la solución líquida de edaravona.
[0044] La solución líquida de edaravona se administra preferentemente por vía oral al paciente humano en una cantidad que proporciona 0,5-2, 5 mg de edaravona por kg de peso corporal al día. Incluso más preferentemente, la solución líquida de edaravona se administra en una cantidad que proporciona 0,8-2, 2 mg de edaravona por kg de peso corporal al día, lo más preferentemente en una cantidad que proporciona 1, 0-2,0 mg de edaravona por kg de peso corporal al día.
[0045] La edaravona está presente, preferentemente, en la solución líquida de edaravona en una concentración de 0,8-2, 5 mg/ml, lo más preferentemente de 1-2,5 mg/ml.
[0046] Preferentemente, la solución líquida de edaravona se administra por vía oral al paciente humano en una cantidad de 30-150 mi. Más preferentemente, la solución líquida de edaravona se administra por vía oral en una cantidad de 40-120 mi, lo más preferentemente en una cantidad de 50-110 mi.
[0047] En el presente tratamiento, la solución líquida de edaravona se administra preferentemente por vía oral en una cantidad que proporciona 60-110 mg de edaravona por día, lo más preferentemente 70-100 mg de edaravona al día.
[0048] La solución líquida de edaravona contiene típicamente al menos 90 % en peso de agua, lo más preferentemente al menos 95 % en peso de agua
[0049] Según una realización particularmente preferente, el presente tratamiento de la ELA ralentiza el avance de la enfermedad.
[0050] En otra realización preferente del presente tratamiento, el paciente humano ha ayunado durante al menos 1 hora antes de la administración oral de la solución líquida de edaravona.
[0051] Según una realización particularmente preferente de la presente invención, la solución líquida de edaravona que se administra por vía oral al paciente humano se prepara dentro de las 3 horas previas a la administración oral mezclando una formulación de edaravona en partículas que comprende edaravona con líquido acuoso, preferentemente mezclando la formulación de edaravona en partículas secas con agua.
[0052] La formulación de edaravona en partículas mencionada anteriormente comprende, preferentemente, un agente alcalinizante, más preferentemente se selecciona un agente alcalinizante de entre óxidos e hidróxidos de metales alcalinos; óxidos e hidróxidos de metales alcalinotérreos; Al (OH) 3; Fe<2>Ü<3>; sales de ácidos orgánicos e inorgánicos débiles, aminas alcalinas; aminoácidos alcalinos; y combinaciones de los mismos. Los óxidos e hidróxidos de metales alcalinos se seleccionan, preferentemente, de NaOH, KOH, LiOH y combinaciones de los mismos. Los óxidos e hidróxidos de metales alcalinotérreos se seleccionan, preferentemente, de Ca(OH)<2>, CaO, Mg (OH)<2>, MgO y combinaciones de los mismos. Las sales de ácidos orgánicos e inorgánicos débiles se seleccionan, preferentemente, de carbonato, bicarbonato, borato, carboxilato (por ejemplo, lactato, citrato, acetato, formiato y oxalato), fosfato, sulfato y combinaciones de los mismos. Las aminas alcalinas se seleccionan, preferentemente, de tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, glucosamina, etilendiamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, diisopropilamina, amoniaco y combinaciones de los mismos. Los aminoácidos alcalinos se seleccionan, preferentemente, de arginina, histidina, lisina y combinaciones de los mismos. Se descubrió que la velocidad a la que la edaravona se disuelve en agua aumenta sustancialmente en presencia de un agente alcalinizante, especialmente cuando se dosifica en líquido acuoso a concentraciones equivalentes a al menos 0,3 gramos de edaravona por litro.
[0053] La formulación de edaravona en partículas, cuando se agrega al agua desmineralizada de 25 °C en una concentración equivalente a una concentración de edaravona de 1,4 g/l, produce, preferentemente, una solución que tiene un pH que es al menos 0,5 unidades de pH, más preferentemente al menos 1 unidad de pH mayor que el pH de una solución que tiene la misma concentración de edaravona y que consiste exclusivamente en edaravona y agua desmineralizada.
[0054] La solución de edaravona líquida que se prepara mezclando la formulación de edaravona en partículas con líquido acuoso tiene, preferentemente, un pH en el intervalo de 6,0 a 9,0, más preferentemente en el intervalo de 6,5 a 8,8, más preferentemente en el intervalo de 6,8 a 8,5.
[0055] Además de edaravona y agua, la solución líquida de edaravona puede contener uno o más componentes adicionales. Ejemplos de tales componentes adicionales incluyen antioxidantes, reguladores de pH, conservantes y cloruro de sodio.
[0056] La solución líquida de edaravona de la presente invención, preferentemente, no contiene complejo de inclusión de edaravona-ciclodextrina.
[0057] Otro aspecto de la invención se refiere a un kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral, comprendiendo cada unidad de dosificación un recipiente sellado que contiene 20-150 mi de una solución acuosa líquida de edaravona, donde dicha solución líquida de edaravona contiene al menos un 85 % en peso de agua y entre 0,5 y 3 mg/ml de edaravona, donde la cantidad total de edaravona contenida en la solución líquida de edaravona dentro cada unidad de dosificación está en el intervalo de 40-120 mg, más preferentemente en el intervalo de 60-110 mg y, lo más preferentemente, en el intervalo de 70-100 mg.
[0058] Preferentemente, la solución líquida acuosa de edaravona en la unidad de dosificación oral es una solución líquida de edaravona como se ha definido en el presente documento anteriormente.
[0059] El presente kit comprende, preferentemente, al menos 5, más preferentemente al menos 10 y lo más preferentemente al menos 14 de las unidades de dosificación oral que comprenden solución líquida de edaravona.
[0060] Los recipientes sellados en el presente kit contienen, preferentemente, 25-50 mi de la solución líquida de edaravona.
[0061] La solución líquida de edaravona en los recipientes sellados es, preferentemente, no isotónica. Típicamente, la solución líquida de edaravona en los recipientes sellados tiene una osmolaridad de menos de 250 mOsm/l, más preferentemente de menos de 180 mOsm/l.
[0062] Según una realización particularmente preferente, el kit comprende instrucciones escritas para administrar una vez al día por vía oral la solución líquida de edaravona, opcionalmente después de la dilución con líquido acuoso, a pacientes humanos que padecen ELA.
[0063] Otro aspecto más de la invención se refiere a un kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral, comprendiendo cada unidad de dosificación 0,5-6 g, preferentemente 0,8-5 g, más preferentemente 1-4 g de una formulación de edaravona en partículas, en el que la cantidad total de edaravona contenida en la formulación de edaravona en partículas dentro de cada unidad de dosificación está en el intervalo de 40-120 mg, más preferentemente en el intervalo de 60-110 mg y lo más preferentemente en el intervalo de 70-100 mg, y donde el tratamiento comprende la administración oral al menos una vez al día de las formulaciones de edaravona en partículas, tras su disolución en líquido acuoso, para proporcionar una dosis diaria de 40-120 mg de edaravona durante un periodo ininterrumpido de al menos 10 días.
[0064] El presente kit comprende, preferentemente, al menos 7, más preferentemente al menos 14 y lo más preferentemente al menos 28 de las unidades de dosificación oral que comprenden la formulación de edaravona en partículas.
[0065] La formulación de edaravona en partículas contiene preferentemente 15-200 mg/g, más preferentemente 20-150 mg/g de edaravona.
[0066] De acuerdo con una realización particularmente preferente, el kit comprende instrucciones escritas para administrar una vez al día por vía oral la formulación de edaravona en partículas, después de la disolución en líquido acuoso, a pacientes humanos que padecen ELA.
[0067] La invención se ilustra de forma adicional mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
[0068] EJEMPLOS
[0069] Ejemplo 1
[0070] Se realizó un estudio cruzado de dos períodos, aleatorizado, de dosis única en 18 sujetos humanos sanos, tanto hombres como mujeres.
[0071] Los sujetos recibieron:
[0072] · 140 mg de edaravona (p.o) en forma de 100 mi de una solución recién preparada que contiene 1,5 gramos de la formulación seca que se muestra en la Tabla 1
[0073] • 60 mg de edaravona (i.v. 60 minutos), usando dos ampollas de Radicut® (30 mg de edaravona en 20 mi de solución)
[0074] Tabla 1
[0077]
[0079] [0065]Se tomaron muestras de sangre justo antes y a intervalos regulares después de la administración, y se determinó la concentración plasmática de edaravona de cada muestra. Los resultados promediados de estas mediciones se muestran en la Tabla 2. Los parámetros indicativos de la biodisponibilidad relativa se presentan en la Tabla 3.
[0080] Tabla 2
[0083]
[0085] Tabla 3
[0088]
[0090] Estos resultados demuestran que la edaravona administrada por vía oral exhibe una absorción rápida con concentraciones máximas pico alcanzadas aproximadamente a los 15 minutos después de la administración y muestran una buena biodisponibilidad sistémica (F<abs>= 79 %) en comparación con la infusión i.v.
[0091] Ejemplo 2
[0092] El estudio descrito en el Ejemplo 1 se repitió, nuevamente, utilizando 18 sujetos humanos sanos, hombres y mujeres. Esta vez, además de la concentración plasmática global de edaravona, también se determinaron las concentraciones de edaravona no metabolizada y de dos metabolitos de edaravona (conjugado de sulfato de edaravona y conjugado de glucurónido de edaravona).
[0093] Los resultados promediados de estas mediciones se muestran en las Tablas 4, 5 y 6.
[0094] Tabla 4
[0097]
[0098] Tabla 5
[0101]
[0103] Tabla 6
[0106]
[0108] Estos resultados demuestran que la edaravona administrada por vía oral exhibe una absorción rápida con concentraciones máximas pico alcanzadas aproximadamente a los 14 minutos después de la administración y muestra una buena biodisponibilidad sistémica (F<abs>= 93 %) en comparación con la infusión i.v.
[0109] No se encontró ninguna indicación de una contribución relevante del metabolismo gastrointestinal al perfil global de metabolismo plasmático de edaravona, ya que no se observó un aumento en la contribución relativa de (uno de) los conjugados poco después de la administración oral (en comparación con la administración intravenosa). Además, la proporción de sulfato y glucurónido conjugado al fármaco original fue similar después de la administración intravenosa y oral.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES
I. Solución acuosa líquida de edaravona para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo mediado por estrés oxidativo en un paciente humano, comprendiendo dicho tratamiento la administración oral al menos una vez al día de al menos 30 mi de la solución líquida de edaravona al paciente humano, para proporcionar una dosis diaria de 40-120 mg de edaravona durante un período ininterrumpido de al menos 10 días, donde dicha solución líquida de edaravona contiene al menos 85 % en peso de agua y 0,5-3 mg/ml de edaravona.
2. Solución líquida de edaravona para su uso en el tratamiento según la reivindicación 1, en el que la solución líquida de edaravona se administra por vía oral al paciente humano en una cantidad que proporciona 0,5-2, 5 mg de edaravona por kg de peso corporal al día.
3. Solución líquida de edaravona para su uso en el tratamiento según las reivindicaciones 1 o 2, donde la solución líquida de edaravona contiene de 0,8-2, 5 mg/ml de edaravona.
4. Solución líquida de edaravona para su uso en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la solución líquida de edaravona se administra por vía oral al paciente humano en una cantidad de 30-150 mi.
5. Solución líquida de edaravona para su uso en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la solución líquida de edaravona se administra por vía oral al paciente humano en una cantidad que proporciona 60-100 mg de edaravona al día.
6. Solución líquida de edaravona para su uso en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la solución líquida de edaravona se administra por vía oral al paciente humano una vez al día o dos veces al día.
7. Solución líquida de edaravona para su uso en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el trastorno neurodegenerativo mediado por estrés oxidativo se selecciona de entre esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), angiopatía amiloide cerebral (AAC), enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
8. Solución líquida de edaravona para su uso en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la solución líquida de edaravona se prepara antes de la administración oral mezclando una formulación de edaravona en partículas secas que comprende edaravona con líquido acuoso.
9. Solución líquida de edaravona para su uso en el tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la solución líquida de edaravona no contiene complejo de inclusión de edaravona-ciclodextrina.
10. Kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral para su uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo mediado por estrés oxidativo en un paciente humano, comprendiendo cada unidad de dosificación un recipiente sellado que contiene 20-150 mi de una solución acuosa líquida de edaravona, conteniendo dicha solución líquida de edaravona al menos 85 % en peso de agua y 0,5-3 mg/ml de edaravona, donde la cantidad total de edaravona contenida en la solución líquida de edaravona dentro de cada unidad de dosificación está en el intervalo de 40-120 mg.
I I. Kit farmacéutico para el su uso en el tratamiento de acuerdo con la reivindicación 10, donde la solución líquida de edaravona no es isotónica.
12. Kit farmacéutico para su uso en el tratamiento de acuerdo con las reivindicaciones 10 0 11, donde el kit comprende instrucciones escritas para administrar una vez al día por vía oral la solución líquida de edaravona, opcionalmente después de la dilución con líquido acuoso, a pacientes humanos que padecen ELA.
13. Kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oral para su uso en el tratamiento de pacientes humanos que padecen ELA, comprendiendo cada unidad de dosificación 0,5-6 mg de una formulación de edaravona en partículas, donde la cantidad total de edaravona contenida en la formulación de edaravona en partículas dentro de cada unidad de dosificación está en el intervalo de 40-120 mg, y donde el tratamiento comprende la administración oral al menos una vez al día de formulaciones de edaravona en partículas después de la disolución en líquido acuoso para proporcionar una dosis diaria de 40-120 mg de edaravona durante un período ininterrumpido de al menos 10 días.
14. Kit farmacéutico que comprende una pluralidad de unidades de dosificación oralde acuerdo con la reivindicación 13, donde la formulación de edaravona en partículas contiene 15-200 mg/g de edaravona.
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