ES3060249T3 - A formulation for an effective oral administration of ciclopirox with no adversal gasterointestinal toxicity - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición oral de ciclopirox o un derivado del mismo que no presenta toxicidad gastrointestinal y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclopirox, tocoferol y alginato o sus derivados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formulación para una administración oral eficaz de ciclopirox sin toxicidad gastrointestinal adversa

[0003] Campo de la invención

[0004] Se proporciona una composición para la administración oral de ciclopirox (CPX), que previene la toxicidad gastrointestinal. Las fórmulas proporcionadas permiten la administración oral de CPX en una cantidad terapéuticamente eficaz sin la toxicidad gastrointestinal atribuida a la especie activa.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] Las propiedades farmacológicas deficientes y la toxicidad asociada constituyen las principales fuentes para el fracaso de ensayos clínicos que usan fármacos que han demostrado ser activos en estudios preclínicos. Para ser seguro, un fármaco debe eliminarse completamente del cuerpo, idealmente no mucho después del intervalo de tiempo de la ventana de la actividad y sin efectos tóxicos notificados en el organismo. Para ello, el catabolismo de fármacos (farmacocinética, PK) debe armonizarse con el efecto farmacológico del fármaco (farmacodinamia). La toxicidad del fármaco se refiere al nivel de daño que un compuesto puede provocar a un organismo. Los efectos tóxicos de un fármaco dependen de la dosis y limitarán en última instancia la dosis máxima que puede administrarse para una especie activa. A veces es posible expandir la ventana terapéutica de un fármaco mejorando o incluso suprimiendo los efectos tóxicos del fármaco dado, cuando se administra con la formulación correcta.

[0007] La molécula 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metilpiridin-2-ona conocida como ciclopirox (CPX) o la forma de sal de olamina de ciclopirox (CPX-O) son agentes antimicóticos tópicos disponibles comercialmente con actividades antibacterianas y antiinflamatorias adicionales. El ciclopirox está aprobado en los Estados Unidos para diferentes indicaciones y por diferentes titulares: como crema o loción al 1 % y como gel al 0,77 % para el tratamiento de infecciones fúngicas de la piel; como champú al 1 % para tratar dermatitis seborreica; y como laca de uñas al 8 % para el tratamiento de onicomicosis. En todos los casos, la vía de administración es tópica. Además, la administración oral de CPX está investigándose actualmente para evaluar su uso en enfermedades raras tales como porfiria eritropoyética congénita<1>(documento EP3315129A1), otras neoplasias hematológicas<2>, melanoma (documento CN103191110A), cáncer urotelial<3,4>, carcinoma intraductal de mama<5,6>, cáncer de vejiga (documento WO2016077346A1), cáncer colorrectal<7>, epilepsia (documento CN105343071A), daño a la barrera hematoencefálica (CN108926562A) y enfermedad renal poliquística<8>. Sin embargo, la administración oral de CPX está limitada debido al efecto de primer paso significativo que disminuye su biodisponibilidad sistémica. Más importante aún, a pesar de que la administración por vía oral sería beneficiosa para todas estas aplicaciones potenciales, la administración oral de CPX está asociada con toxicidad gastrointestinal (GI). Específicamente, se realizó un estudio de fase I (ID de registro de ensayo: NCT00990587) con ciclopirox olamina administrada por vía oral (usando la formulación OraSweet) a pacientes con neoplasias hematológicas<2>. En el ensayo clínico de fase I realizado por Mindenet al.,se observaron toxicidad limitante de la dosis (TLD) GI de grado 3 e inflamación intestinal en 3/4 pacientes en la cohorte que recibió 80 mg/m<2>(2,2 mg/kg) 4 veces al día. En general, la dosificación una vez al día de ciclopirox olamina hasta e incluyendo 40 mg/m<2>(1,1 mg/kg) se toleró bien. Sin embargo, se observaron toxicidades GI de grado 1 y 2 posiblemente relacionadas con el fármaco del estudio en seis (31,6 %) pacientes tratados una vez al día con dosis mayores de 5 mg/m<2>(0,13 mg/kg).

[0008] Se han propuesto algunas formas de profármaco para mejorar la disponibilidad sistémica de CPX. Específicamente, un grupo fosforil-oxo-metileno puede conjugarse químicamente con el grupo hidroxilo dado para producir una entidad estable<9>. Tal estrategia suprimió eficazmente la toxicidad GI en ratones WT y en un modelo de ratón de la enfermedad porfiria eritropoyética congénita. Sin embargo, en cuanto a actividad, la fosforilación de CPX produjo buenos resultados en modelos celulares de PEC pero no mostró eficacia cuando se administró al modelo de ratón con PEC<10>. En conjunto, todavía existe una gran necesidad de proporcionar formulaciones apropiadas para CPX y/o derivados del mismo tales como CPX-O que permitan su uso terapéutico en administración oral.

[0009] Compendio de la invención

[0010] La presente invención resuelve una o más de las necesidades mencionadas anteriormente mediante la provisión de una nueva composición para la administración oral de ciclopirox (CPX) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Ventajosamente, la composición proporcionada carece de los problemas de toxicidad gastrointestinal y biodisponibilidad sistémica observados en la técnica anterior para este principio activo.

[0011] Por tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral, que comprende:

[0012] - una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

[0013] - tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo, y

[0014] - alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0015] También pueden incluirse excipientes o materiales adicionales en la composición farmacéutica de la invención. Un aspecto adicional es la composición farmacéutica de la invención, tal como se definió anteriormente, para su uso en medicina, y más particularmente en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad que se sabe que puede tratarse y/o prevenirse por ciclopirox y sus derivados incluyendo, pero sin limitarse a, neoplasias hematológicas, cánceres, infecciones fúngicas y bacterianas, enfermedades inflamatorias, epilepsia y enfermedad renal poliquística. También se da a conocer un método para el tratamiento y/o la prevención en un sujeto de una enfermedad que se sabe que puede tratarse y/o prevenirse por ciclopirox y sus derivados, comprendiendo dicho método la administración de la composición farmacéutica de la invención, tal como se definió anteriormente, a dicho sujeto. En una realización preferida, dicho sujeto es un ser humano.

[0016] Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos también se definen adicionalmente más adelante en el presente documento en la descripción detallada y en las reivindicaciones.

[0017] Breve descripción de las figuras

[0018] Para comprender mejor la invención, sus objetivos y ventajas, se acompañan las siguientes figuras a la memoria descriptiva, en las que se representa lo siguiente:

[0019] Figura 1: Efecto gastrointestinal de formulaciones de ciclopirox. Vistas abdominales de ratones representativos que se han tratado con 25 mg de ciclopirox (alimentación forzada) (A), 25 mg/kg de ciclopirox olamina (B) y 100 mg/kg de ciclopirox olamina (C), ambos formulados como una solución oral identificada como ATL-001 según la presente invención, mostrándose el tocofersolán y alginato de sodio y el resto de excipientes en la tabla 1.

[0020] Figura 2: Niveles medios en suero de ciclopirox y ciclopirox-Glu (glucurónido de ciclopirox). Se administró a ratones 10 mg/kg de ciclopirox olamina IV (IV10), 200 mg/kg de ciclopirox olamina por vía oral (C200) o 100 y 200 mg/kg de CPX-olamina formulada por vía oral como ATL-001 (F100 y F200, respectivamente). Las funciones ajustadas se representan con líneas continuas. Los valores de CI50 para cada derivada se representan en líneas discontinuas. Figura 3: Niveles en suero de ciclopirox, ciclopirox-Glu y ciclopirox total. Se administró a ratones CPX (A), CPX en combinación con tocofersolán (B) o CPX en combinación con tocofersolán y alginato (C).

[0021] Figura 4: Prueba de estabilidad durante 72 días de diferentes proporciones de CPX, tocofersolán y alginato de sodio. La presente matriz incluye la presencia de alcohol bencílico, eritrosina y aldehído de fresa como coadyuvantes constantes. El color representa la variabilidad por turbidimetría de condiciones específicas en las que el color rojo corresponde a valores de turbidimetría más altos (precipitación de la mezcla) y el color amarillo indica valores de opacidad más bajos.

[0022] Descripción detallada de la invención

[0023] La presente invención se refiere a una formulación galénica que mejora la tolerancia gastrointestinal de CPX después de la administración oral. La formulación farmacéutica se basa en la combinación de los siguientes componentes: CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, un compuesto de tocoferol, y un compuesto de alginato. CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo actúa como principio activo, mientras que el tocoferol y los compuestos de alginato pueden considerarse excipientes farmacéuticamente aceptables.

[0024] Específicamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de tocoferol y un compuesto de alginato para superar la toxicidad GI de CPX. Pueden añadirse otros excipientes opcionales a la formulación pero no contribuyen a la toxicidad GI de CPX, tal como se demostrará en los ejemplos. Adicionalmente, se ha hallado que la composición de la invención puede ser bioequivalente a nivel farmacocinético al producto de referencia, es decir, administración oral del principio activo solo, y también puede presentar una estabilidad adecuada. El compuesto ciclopirox se dio a conocer por primera vez en la década de 1970, en el documento US 3883545, en el que se describió que presentaba propiedades antimicóticas<11>. El nombre químico para ciclopirox es 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridona, con la fórmula molecular C<12>H<17>NO<2>y un peso molecular de 207,27. El número de registro CAS es [29342-05-0]. La estructura química se representa a continuación en el esquema 1:

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[0029] Esquema 1: Ciclopirox

[0030] La presente invención también contempla todas las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de ciclopirox.

[0031] Por ejemplo, el ciclopirox puede ser, por ejemplo, ciclopirox olamina (número de registro CAS [41621-49-2]), que comprende 6-ciclohexil-1-hidroxi-4-metil-2(1H)-piridona con 2-aminoetanol en una razón 1:1.

[0032] El término “sal” debe entenderse como cualquier forma de un compuesto usado según esta invención en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado a un contraión (un catión o anión).

[0033] Las sales de ciclopirox pueden ser preferiblemente sales de adición de base o sales metálicas, y pueden sintetizarse a partir del compuesto original mediante métodos químicos convencionales. Los ejemplos de las sales de adición de álcali incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, de amonio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, sales de etilendiamina, etanolamina, trietanolamina, glutamina y de aminoácidos básicos. Los ejemplos de las sales metálicas incluyen, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y litio. Según una realización particular, la sal de ciclopirox es una sal de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio o potasio); una sal de amonio; una sal de amina primaria (como, por ejemplo, alquil C<1>-C<8>-amina); una sal de amina secundaria (como, por ejemplo, dialquil C<1>-C<8>-amina); una sal de aminas terciarias (como, por ejemplo, trialquil C<1>-C<8>amina); una sal de diamina; una sal de alcanolamina (como, por ejemplo, alcanol C<1>-C<8>-amina o dialcanolC<1>-C<8>-amina o trialcanol C<1>-C<8>-amina); una dialquil C<1>-C<8>-alcanol C<1>-C<8>-amina; o una alquil C<1>-C<8>-dialcanol C<1>-C<8>-amina. Una sal de ciclopirox preferida es ciclopirox olamina.

[0034] El término “solvato” según esta invención debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto según la invención en la que este compuesto se ha unido al mismo a través de unión no covalente a otra molécula (lo más probablemente un disolvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ejemplo, metanolato. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

[0035] El término “profármaco” (no reivindicado) se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se conviertenin vivoen ciclopirox. Tales derivados se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica, e incluyen sin limitación, los siguientes derivados de CPX: éteres, tales como éteres de POM (fosforil-oxo-metileno) como los descritos en el documento WO2012075396 A2<9>; ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, sales metálicas, ésteres de sulfonato; carbamatos; y amidas. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de métodos que se conocen bien para producir un profármaco de un compuesto activo dado y pueden hallarse, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsenet al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (abril de 2002). La estructura química de un profármaco de ciclopirox-POM se representa a continuación en el esquema 2:

[0038]

[0040] Esquema 2: Profármaco de ciclopirox-POM

[0041] Los tocoferoles son una clase de compuestos que presentan actividad de vitamina E y que existen en cuatro formas designadas como α (alfa), β (beta), (gamma) y (delta), todos los cuales se incluyen en el contexto de la presente invención, así como derivados, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, la forma del compuesto de tocoferol es α-tocoferol o β-tocoferol, preferiblemente α-tocoferol. Los tocoferoles también incluyen, sin limitación, estereoisómeros (por ejemplo, estereoisómeros y - y mezclas racémicas (+/-) de un α-, β-,- o-tocoferol).

[0042] Los derivados de tocoferol incluyen, por ejemplo, sales, ésteres (por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos, fosfoésteres y ésteres de sulfato) o éteres de los mismos. En una realización particular, el compuesto de tocoferol es α-tocoferol o un éster del mismo. Los ésteres de tocoferol adecuados (ésteres de ácido tocoferílico) incluyen tanto ésteres de tocoferol con ácidos monocarboxílicos y ácidos dicarboxílicos u otros ácidos polibásicos así como con ácido fosfórico y sulfúrico.

[0043] En ciertas realizaciones, el éster de tocoferol es un éster con un ácido mono o dicarboxílico C<1>-C<22>.

[0044] En ciertas realizaciones, el éster de tocoferol puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en: acetatos de tocoferol, propionatos de tocoferol (por ejemplo, n- e iso-propionatos), butiratos de tocoferol (por ejemplo, n- e iso-butiratos), alofanatos de tocoferol, enantatos de tocoferol, miristatos de tocoferol, palmitatos de tocoferol, estearatos de tocoferol, linoleatos de tocoferol, behenatos de tocoferol, nicotinatos de tocoferol, fosfatos de tocoferol, sulfatos de tocoferol, succinatos de tocoferol, citraconatos de tocoferol, α-metilcitraconatos de tocoferol, itaconatos de tocoferol, maleatos de tocoferol, glutationatos de tocoferol y ftalatos de tocoferol, así como los ésteres de polietilenglicol de los ésteres de ácidos dicarboxílicos anteriores de tocoferol.

[0045] En ciertas realizaciones, el tocoferol se selecciona del grupo que consiste en β-tocoferoles, esteres de sorbitano de tocoferoles, d- α-tocoferol, d,l- α-tocoferol, acetato de d- α-tocoferol, acetato de d,l- α-tocoferol, succinato de d- αtocoferol, succinato de d,l- α-tocoferol, nicotinato de d- α-tocoferol, nicotinato de d,l- α-tocoferol, succinato de tocoferilpolietilenglicol tal como succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol o succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol.

[0046] En ciertas realizaciones, el tocoferol se selecciona de un éster de polietilenglicol de un éster de ácido dicarboxílico de tocoferol (por ejemplo, ésteres de PEG de succinatos de tocoferol, citraconatos de tocoferol, α-metilcitraconatos de tocoferol, itaconatos de tocoferol, maleatos de tocoferol, glutaconatos de tocoferol y ftalatos de tocoferol), en el que el resto de PEG tiene un peso molecular en el intervalo de 200 a 6000, por ejemplo, de 200 a 1500.

[0048] En ciertas realizaciones, el tocoferol es un succinato de tocoferilpolietilenglicol, que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en:

[0050] succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 200, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 200, succinato de d- αtocoferilpolietilenglicol 300, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 300, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 400, succinato de d,l-α-tocoferilpolietilenglicol 400, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 500, succinato de d,l- αtocoferilpolietilenglicol 500, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 600, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 600, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 700, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 700, succinato de d- αtocoferilpolietilenglicol 800, succinato de d,l-α-tocoferilpolietilenglicol 800, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 800, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 900, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 900, succinato de d- αtocoferilpolietilenglicol 1000, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 1000, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 1100 succinato, d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 1100, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 1200, succinato de d,l- αtocoferilpolietilenglicol 1200, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 1300, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 1300, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 1400, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 1400, succinato de dα-tocoferilpolietilenglicol 1450, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 1450, succinato de d- αtocoferilpolietilenglicol 1500, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 1500, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 1600, succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 1600, succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 1700 y succinato de d,l- α-tocoferilpolietilenglicol 1700.

[0052] Los derivados de tocoferol incluyendo los ésteres de PEG-tocoferol se conocen ampliamente en el estado de la técnica<12>.

[0054] Los tocoferoles preferidos para su uso según la presente invención son succinato de d- α-tocoferilpolietilenglicol 1000 (denominado en lo sucesivo tocofersolán, TPGS de vitamina E o simplemente TPGS) o succinato de d,l- αtocoferilpolietilenglicol 1000.

[0056] El tocofersolán (también conocido como TPGS o TPGS de vitamina E) es una formulación anfipática soluble en agua de succinato de d- α-tocoferol unido a polietilenglicol 1000 a través de un conector de succinato. El nombre químico de la molécula es 4-O-[2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)-3,4-dihidrocromen-6-il]butanodioato de 1-O-(2-hidroxietilo) con una fórmula molecular C<35>H<58>O<6>y un peso molecular de 574,8. El número de registro CAS es [30999-06-5 | 9002-96-4]. La estructura química se representa a continuación en el esquema 3:

[0059]

[0062] Esquema 3: Tocofersolán

[0064] El TPGS tiene una estructura anfífila que se compone una cola lipófila de vitamina E y una cabeza de PEG hidrófila con una baja concentración micelar crítica (CMC) del 0,02 % p/p. El valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo es de 13,2. El TPGS es un tensioactivo no iónico que ha demostrado ser un potenciador de la permeación celular<13>. Hasta ahora, el presente trabajo presenta por primera vez la combinación de CPX con este excipiente para hacer frente a la toxicidad gastrointestinal. El TPGS es una sustancia biocompatible y biodegradable que se ha aprobado por la FDA, EMA, como adyuvante farmacéutico seguro. Existe una monografía para el TPGS de vitamina E en la Farmacopea de los Estados Unidos/Formulario Nacional (USP/NF) actual.

[0066] El alginato (ácido algínico) es un polisacárido hidrófilo y aniónico aprobado por la FDA que se compone de residuos de ácido L-glucurónico y D-manurónico conectados a través de un conector 1,4-glicosídico. El nombre químico de esta molécula es ácido 3-(6-carboxi-3,4-dihidroxi-5-fosfaniloxan-2-il)oxi-4,5-dihidroxi-6-fosfaniloxioxan-2-carboxílico. Tiene un PM de 418,23 y una fórmula molecular de C<12>H<20>O<12>P<2>por monómero. El número de registro CAS es

[0067] [9005-32-7]. La estructura química se representa a continuación en el esquema 4:

[0070]

[0073] Esquema 4: Alginato

[0074] El alginato se ha usado ampliamente en la ciencia biomédica debido a su biocompatibilidad, biodegradabilidad y ausencia de inmunogenicidad. El alginato es soluble en agua que podría formar nanopartículas y/o geles suaves<14>. Las nanopartículas de alginato se han aplicado como un sistema de administración de fármacos para moléculas tales como ADN, péptidos, antígenos y proteínas en muchas enfermedades tales como diabetes<15>, enfermedad por reflujo no erosiva<16>, tuberculosis<17>, metástasis hepática colorrectal<18>, entre otras.

[0075] Se han descrito un gran número de derivados de alginato<19>, incluyendo sales, ésteres (ésteres de ácido carboxílico, fosfoésteres y ésteres de sulfato) y éteres de los mismos, todos los cuales están incluidos en el contexto de la presente invención, así como combinaciones de los mismos.

[0076] Según algunas realizaciones, el alginato se selecciona de ácido algínico, una sal de alginato y un éster del mismo. Los ejemplos de sales de alginato dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de base (por ejemplo, sales de amonio, y de álcali orgánico tales como sales de etilendiamina, etanolamina, trietanolamina, glutamina y de aminoácidos básicos) o sales metálicas (por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, y litio). En ciertas realizaciones, la sal de alginato se selecciona del grupo que consiste en sales de metales alcalinos de ácido algínico (por ejemplo, de sodio, potasio), sales de metales alcalinotérreos de ácido algínico (por ejemplo, de calcio, magnesio), sal de zinc de ácido algínico, y sal de amonio de ácido algínico. En ciertas realizaciones, la sal de alginato se selecciona del grupo que consiste en sales de metales alcalinos de ácido algínico, la sal de amonio de ácido algínico, y la sal de magnesio de ácido algínico. Más preferiblemente, la sal de alginato es alginato de sodio.

[0077] En ciertas realizaciones, el alginato usado en la presente invención es un alginato esterificado, tal como un éster de diol C<2>-C<5>de alginato o un éster de triol C<3>-C<5>de alginato. Tal como se usa en el presente documento, un “alginato esterificado” o “éster de alginato” significa un ácido algínico en el que algunos de los grupos carboxilo del ácido algínico están esterificados. El resto de los grupos ácido carboxílico se neutralizan opcionalmente (parcial o completamente) como sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el alginato de propilenglicol es un éster de ácido algínico en el que algunos de los grupos carboxilo están esterificados con propilenglicol, y el resto de los grupos ácido carboxílico se neutralizan opcionalmente (parcial o completamente) como sales farmacéuticamente aceptables. Los alginatos de alquilenglicol están disponibles de la manera más general como ésteres de propilenglicol de ácido algínico en los que desde el 30 % hasta el 90 % de los grupos carboxilo se han esterificado con propilenglicol, estando los grupos restantes o bien libres o bien neutralizados con una base. Más preferiblemente, el éster de alginato es alginato de etilenglicol, alginato de trimetilenglicol, alginato de propilenglicol, alginato de butilenglicol, alginato de isobutilenglicol, alginato de pentilenglicol o alginato de glicerol, y mezclas de los mismos. El alginato de propilenglicol (PGA) es incluso más preferido.

[0078] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral pueden proporcionarse en forma sólida, semisólida, o líquida. En ciertas realizaciones, la composición se formula como un semisólido o un líquido. Alternativamente, la composición puede formularse como un sólido (por ejemplo, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes) que puede disolverse o mezclarse con un líquido o disolvente para obtener una composición semisólida o líquida para uso final. Alternativamente, la composición puede formularse como un semisólido que puede disolverse o mezclarse con un líquido o disolvente para obtener una composición líquida para uso final. Las composiciones orales semisólidas y líquidas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, neblinas, soluciones, emulsiones, suspensiones, elixires y jarabes orales. En una realización particular, la composición de la invención es una solución.

[0079] El término “composición”, “composición farmacéutica”, “formulación”, “formulación farmacéutica”, “formulación galénica”, “forma de dosificación”, y similares, se usan en el presente documento como sinónimos.

[0080] Aparte de tocoferol y los excipientes de alginato, las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales conocidos por los expertos en la técnica. La selección de excipientes apropiados y las cantidades que van a usarse dependerán, en parte, de las cualidades físicas deseadas para la formulación (viscosidad, sensación en la lengua, etc.).

[0081] Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende en el presente documento un material que no es indeseable biológicamente o de otro modo, es decir, el material puede incorporarse en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin provocar ningún efecto biológico indeseable o interaccionar de manera perjudicial con cualquiera de los demás componentes de la composición en la que está contenido. Preferiblemente, tal como se usa en el presente documento, el término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.

[0082] El término “excipiente” se refiere a un constituyente de un medicamento distinto de la sustancia activa, añadido en la formulación con un propósito específico (definición obtenida de la Agencia Europea de Medicamentos - EMA). Incluyen preferiblemente un “portador, adyuvante y/o vehículo”. Los portadores son formas a las que se incorporan sustancias para mejorar la administración y la eficacia de los fármacos. Los portadores de fármaco se usan en sistemas de administración de fármacos tales como la tecnología de liberación controlada para prolongarin vivoacciones farmacológicas, disminución del metabolismo del fármaco, y reducción de la toxicidad del fármaco. Los portadores también se usan en diseños para aumentar la eficacia de la administración de fármacos a los sitios diana de acciones farmacológicas (Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Institutos Nacionales de Salud). El adyuvante es una sustancia añadida a una formulación de producto farmacéutico que afecta a la acción del principio activo de una manera predecible. El vehículo es un excipiente o una sustancia, preferiblemente sin acción terapéutica, usada como medio para dar volumen para la administración de medicamentos (Medical Spellchecker de Stedman, © 2006 Lippincott Williams & Wilkins).

[0083] Los excipientes a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes tamponantes, agentes de coloración, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y dispersión, ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Algunos excipientes pueden servir para múltiples propósitos.

[0084] Los aglutinantes o granuladores confieren cohesividad a un comprimido para garantizar que el comprimido permanece intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza, y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de alerce, goma tragacanto en polvo, y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Las cargas o agentes voluminosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos.

[0085] Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco, azúcar en polvo, y mezclas de los mismos.

[0086] Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como glicolato sódico de almidón; polacrilina potásica; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca, y almidón pregelatinizado; arcillas; productos de Align; y mezclas de los mismos.

[0087] Los agentes humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenglicol, lauril éter de polioxietileno, y mezclas de los mismos.

[0088] Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; laurilsulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soja; estearato de zinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos.

[0089] Los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA), talco sin amianto, y mezclas de los mismos.

[0090] Los agentes tamponantes adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido cítrico, hidrogenofosfato de disodio, glicina, ácido clorhídrico, ácido acético glacial, acetato de sodio trihidratado, citrato de trisodio, cloruro de potasio, hidroximetil-aminometano, hidróxido de sodio, carbonato, bicarbonato, y mezclas de los mismos.

[0091] Los agentes de coloración o colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, eritrosina, cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua, y colorantes FD y C insolubles en agua aprobados, certificados, en suspensión en alúmina hidratada, y lacas de color, y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación mediante adsorción de un colorante soluble en agua en un óxido hidratado de un metal pesado, dando como resultado una forma insoluble del colorante. En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende al menos un colorante, que preferiblemente es eritrosina.

[0092] Los agentes saborizantes o sabores adecuados incluyen, pero no se limitan a, sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas (naranja, melocotón, pera, menta piperita, piña, arándano rojo, uva, pomelo, guayaba, lúpulo, limón, lima, malta, melaza, bayas mixtas, frambuesa, rosa, vainilla, gaulteria, hierbabuena, fresa, etc.) y compuestos sintéticos o combinaciones de compuestos que producen una sensación de gusto agradable, tales como aldehído de fresa, menta piperita y salicilato de metilo, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende al menos un sabor, que preferiblemente es aldehído de fresa.

[0093] Los agentes edulcorantes o edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, edulcorantes naturales y artificiales tales como glucosa, fructosa, sacarosa, xilitol, sucralosa, maltitol, lactitol, sorbitol, eritritol, trehalosa, lactosa, manitol, almíbares, glicerina, maltodextrina, polidextrosa, sacarina y aspartamo, y mezclas de los mismos. Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, sorbato de potasio, ácido sórbico, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende al menos un conservante, que preferiblemente es un conservante antimicrobiano o bacteriostático tal como alcohol bencílico.

[0094] Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, gelatina, goma arábiga, goma tragacanto, bentonita, y tensioactivos tales como monooleato de polioxietileno-sorbitano (TWEEN® 20) monooleato de polioxietileno-sorbitano 80 (TWEEN® 80), oleato de trietanolamina, y mezclas de los mismos.

[0095] Los agentes de suspensión y dispersión adecuados incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa sódica, pectina, goma tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa sódica, hidroxipropil-metilcelulosa, polivinilpirrolidona, y mezclas de los mismos.

[0096] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación sólidas, tales como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosificación semisólida o líquida. Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen, por ejemplo, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.

[0097] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación líquidas y semisólidas, incluyendo neblinas, soluciones, emulsiones, suspensiones, elixires, y jarabes orales. Las neblinas orales o pulverizaciones orales son líquidos que se aerosolizan en la boca. Una emulsión es un sistema bifásico, en el que un líquido está disperso en forma de pequeños glóbulos por la totalidad de otro líquido, que puede ser de aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o disolvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, y un agente emulsionante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión farmacéuticamente aceptable. Las soluciones pueden ser acuosas, alcohólicas, o hidroalcohólicas. Por ejemplo, las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di(alquil inferior)acetal de un alquil inferior-aldehído, por ejemplo, dietil acetal de acetaldehído; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol. Los elixires son disoluciones transparentes, edulcoradas, e hidroalcohólicas. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa.

[0098] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento comprenden generalmente un disolvente o se disuelven o mezclan con un disolvente antes de su uso, es decir, para su administración oral. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende agua como disolvente, preferiblemente como el único disolvente pero, tal como se ha indicado anteriormente, también se contemplan disolventes no acuosos, así como combinaciones de agua y uno o más disolventes no acuosos. Los disolventes no acuosos incluyen alcoholes y aceites y otros líquidos tales como alcohol etílico, sorbitol, aceite de silicona, aceite vegetal, glicerina, aceite vegetal hidrogenado, lecitina, cera de abejas, tocoferoles, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 200, 300, 400 ó 600), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (poloxámeros), propilenglicol, Miglyol® 812 (aceite neutro, triglicéridos de ácidos grasos de cadena media), aceite omega, aceite de soja, aceite de canola, aceite de girasol, aceite de macadamia, aceite de cacahuete, aceite de pepitas de uva, aceite de semillas de calabaza, aceite de linaza, aceite de semillas de lino, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de piñones, ácido linoleico conjugado, aceite de almendras, aceite de huesos de melocotón, aceite de huesos de albaricoque, aceite de nuez, aceite de colza, aceite de semillas de frambuesa, aceite de semillas de arándano morado, aceite de semillas de arándano rojo, aceite de semillas de granada y otros aceites de semillas de frutas, aceite de espino blanco, aceite de chía, aceite de perilla, aceite de diaglicerol (DAG), fuentes de origen vegetal de omega 3, fuentes fermentadas de ácido eicosapentaenoico (EPA), fuentes fermentadas de ácido docosahexaenoico (DHA), fuentes fermentadas de una combinación de EPA, DHA y otros omega 3, incluyendo aceite de pescado y aceite Hill, fuentes de ácido gamma-linolénico (GLA) o ácido estearidónico (SA), aceite de coco fraccionado, y combinaciones de los mismos. Las fuentes de DHA, EPA y ácido alfa-linoleico (ALA) incluyen, pero no se limitan a, aceites de pescado, levaduras u otros microorganismos o fuentes unicelulares y aceites vegetales, principalmente semilla de lino, soja, y canola. Las fuentes de GLA incluyen, pero no se limitan a, aceite de onagra, aceite de semillas de grosella negra, aceite de borraja, y aceite deEchium.

[0099] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende además alcohol bencílico. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende además eritrosina. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende además aldehído de fresa. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende además uno o más o todos los siguientes excipientes adicionales: alcohol bencílico, eritrosina y/o aldehído de fresa.

[0100] Puede incluirse alcohol bencílico (fenilmetanol, número de registro CAS [100-51-6]) en la formulación como conservante bacteriostático (esquema 5.a). Pueden añadirse eritrosina (2’,4’,5’,7’-tetrayodo-3-oxoespiro[2-benzofuran-1,9’-xanteno]-3’,6’-diolato de disodio; entrada de registro CAS [16423-68-0]) y aldehído de fresa (3-metil-3-feniloxirano-2-carboxilato de etilo, entrada de registro CAS [77-83-8]) como colorante rojo y sabor, respectivamente (esquema 5.b-c).

[0103]

[0105] Esquema 5: A) alcohol bencílico, B) eritrosina y C) aldehído de fresa En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende agua como disolvente, preferiblemente como único disolvente.

[0106] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención comprende o consiste en CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tocofersolán (TPGS), alginato de sodio, alcohol bencílico, eritrosina, aldehído de fresa, y agua.

[0107] Todas las cantidades expresadas como porcentajes en la solicitud se refieren al porcentaje en peso a menos que se indique de otro modo.

[0108] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende CPX o un derivado de CPX tal como CPX-O en una cantidad del 1-30 % (por ejemplo, aproximadamente el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 % o el 30 %), preferiblemente el 5-25 %, más preferiblemente el 10-25 % o el 15-20 % e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 16,5 % basado en el peso seco total de la composición. En una realización más particular, la cantidad de CPX o un derivado de CPX tal como CPX-O es menor que o igual a aproximadamente el 21 %, preferiblemente de aproximadamente el 20,5 %, 20 %, 19,5 %, 19 %, 18,5 %, 18 %, 17,5 %, 17 % o el 16,5 % o inferior basado en el peso seco total de la composición.

[0109] El término “peso seco”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al peso de una composición farmacéutica que no incluye un medio líquido o disolvente. En algunas realizaciones, el término “peso seco” se refiere al peso de una composición farmacéutica que no incluye agua.

[0110] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende CPX o un derivado de CPX tal como CPX-O en una cantidad del 0,1-10 %, preferiblemente el 0,1-5 % (por ejemplo, aproximadamente el 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1,0 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2,0 %, 2,1 %, 2,2 %, 2,3 %, 2,4 %, 2,5 %, 2,6 %, 2,7 %, 2,8 %, 2,9 %, 3,0 %, 3,1 %, 3,2 %, 3,3 %, 3,4 %, 3,5 %, 3,6 %, 3,7 %, 3,8 %, 3,9 %, 4,0 %, 4,1 %, 4,2 %, 4,3 %, 4,4 %, 4,5 %, 4,6 %, 4,7 %, 4,8 %, 4,9 % o el 5,0 %), más preferiblemente el 1-4 % o el 1-3 % e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 2,0 % basado en el peso total de la composición. En una realización más particular, la cantidad de CPX o un derivado de CPX tal como CPX-O es menor que o igual a aproximadamente el 2,5 %, preferiblemente de aproximadamente el 2,4 %, 2,3 %, 2,2 %, 2,1 % o el 2,0 % o inferior basado en el peso total de la composición

[0111] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende CPX o un derivado de CPX tal como CPX-O en una concentración de 1-40 mg/ml o 5-35 mg/ml, preferiblemente 10-30 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml o 30 mg/ml), más preferiblemente 15-25 mg/ml e incluso más preferiblemente de aproximadamente 20 mg/ml basado en la composición total. En una realización más particular, la concentración de CPX o un derivado de CPX tal como CPXO es menor que o igual a aproximadamente 25 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 24 mg/ml, 23 mg/ml, 22 mg/ml, 21 mg/ml o 20 mg/ml o inferior basado en la composición total.

[0112] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende tocoferol o un derivado del mismo tal como tocofersolán en una cantidad del 10-80 %, preferiblemente el 20-70 % (por ejemplo, aproximadamente el 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % o el 70 %), más preferiblemente el 30-60 % o el 35-45 % (por ejemplo, aproximadamente el 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 %, 40 %, 41 %, 42 %, 43 %, 44 % o el 45 %) e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 40,5 % basado en el peso seco total de la composición. En una realización más particular, la cantidad de tocoferol o un derivado del mismo tal como tocofersolán es inferior o igual a aproximadamente el 40,5 %, preferiblemente de aproximadamente el 40 %, 39,5 %, 39 %, 38,5 %, 38 %, 37,5 %, 37 %, 36,5 %, 36 %, 35,5 % o el 35 % o inferior basado en el peso seco total de la composición.

[0113] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende tocoferol o un derivado del mismo tal como tocofersolán en una cantidad del 0,1-10 %, preferiblemente el 1-10 % (por ejemplo, aproximadamente el 1 %, 1,5 %, 2 %, 2,5 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5 %, 5,5 %, 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 % o el 10 %), más preferiblemente el 2-8 %, 3-7 % o el 4,5 %-5,5 %, e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 4,9 % basado en el peso total de la composición. En una realización más particular, la cantidad de tocoferol o un derivado del mismo tal como tocofersolán es inferior o igual a aproximadamente el 4,9 %, preferiblemente de aproximadamente el 4,8 %, 4,7 %, 4,6 %, 4,5 %, 4,4 %, 4,3 %, 4,2 %, 4,1 % o el 4,0 % o inferior basándose en el peso total de la composición.

[0114] En una realización, la concentración de la invención comprende tocoferol o un derivado del mismo tal como tocofersolán en una concentración de 10-90 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, 55 mg/ml, 60 mg/ml, 65 mg/ml, 70 mg/ml, 75 mg/ml, 80 mg/ml, 85 mg/ml o 90 mg/ml), más preferiblemente 40-60 mg/ml e incluso más preferiblemente de aproximadamente 50 mg/ml basado en la composición total. En una realización más particular, la concentración de tocoferol o un derivado del mismo tal como tocofersolán es inferior o igual a aproximadamente 50 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 49 mg/ml, 48,5 mg/ml, 48 mg/ml, 47,5 mg/ml, 47 mg/ml, 46,5 mg/ml, 46 mg/ml, 45,5 mg/ml, 45 mg/ml, 44,5 mg/ml, 44 mg/ml, 43,5 mg/ml, 43 mg/ml, 42,5 mg/ml, 42 mg/ml, 41,5 mg/ml, 41 mg/ml, 40,5 mg/ml o 40 mg/ml o inferior basándose en la composición total.

[0115] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende alginato o un derivado del mismo tal como alginato de sodio en una cantidad del 10-50 %, preferiblemente el 20-40 % (por ejemplo, aproximadamente el 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 %, 30 %, 31 %, 32 %, 33 %, 34 %, 35 %, 36 %, 37 %, 38 %, 39 % o el 40 %), más preferiblemente el 20-30 % e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 25 % (por ejemplo, el 24,8 %) basado en el peso seco total de la composición. En una realización más particular, la cantidad de alginato o un derivado del mismo tal como alginato de sodio es inferior o igual a aproximadamente el 28,9 %, preferiblemente de aproximadamente el 28,5 %, 28 %, 27,5 %, 27 %, 26,5 %, 26 %, 25,5 %, 25 % o el 24,8 % o inferior basado en el peso seco total de la composición.

[0116] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende alginato o un derivado del mismo tal como alginato de sodio en una cantidad del 0,1-10 %, preferiblemente el 1-8 % o el 1-6 % (por ejemplo, aproximadamente el 1,0 %, 1,5 %, 2,0 %, 2,5 %, 3,0 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5 %, 5,5 % o el 6 %), más preferiblemente el 2-5 % o el 2-4 % e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 3,0 % basado en el peso total de la composición. En una realización más particular, la cantidad de alginato o un derivado del mismo tal como alginato de sodio es inferior o igual a aproximadamente el 3,5 %, preferiblemente de aproximadamente el 3,4 %, 3,3 %, 3,2 %, 3,1 % o el 3,0 % o inferior basado en el peso total de la composición.

[0117] En una realización, la concentración de la invención comprende alginato o un derivado del mismo tal como alginato de sodio en una concentración de 10-50 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml o 50 mg/ml), más preferiblemente 20-40 mg/ml e incluso más preferiblemente de aproximadamente 30 mg/ml basado en la composición total. En una realización más particular, la concentración de alginato o un derivado del mismo tal como alginato de sodio es inferior o igual a aproximadamente 35 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 34 mg/ml, 33 mg/ml, 32 mg/ml, 31 mg/ml o 30 mg/ml o inferior basado en la composición total.

[0118] En ciertas realizaciones, la razón en peso de CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, CPX-O) con respecto a tocoferol o un derivado del mismo (por ejemplo, tocofersolán) es de aproximadamente 1:1-4, preferiblemente de aproximadamente 1:1,5-3,5, más preferiblemente de aproximadamente 1:2-3, todavía más preferiblemente de aproximadamente 1:2,5.

[0119] En ciertas realizaciones, la razón en peso de CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, CPX-O) con respecto a alginato o un derivado del mismo (por ejemplo, alginato de sodio) es de aproximadamente 1:0,5-2,5, preferiblemente de aproximadamente 1:1-2,5, más preferiblemente de aproximadamente 1:1-2, todavía más preferiblemente de aproximadamente 1:1,5.

[0120] En ciertas realizaciones, la razón en peso de CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, CPX-O) con respecto a tocoferol o un derivado del mismo (por ejemplo, tocofersolán) con respecto a alginato o un derivado del mismo (por ejemplo, alginato de sodio) es de aproximadamente 1:1-4:0,5-2,5; preferiblemente de aproximadamente 1:1,5-3,5:1-2,5, más preferiblemente de aproximadamente 1:2-3:1-2; todavía más preferiblemente de aproximadamente 1:2,5:1,5.

[0121] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende un conservante tal como alcohol bencílico en una cantidad del 1-30 % (por ejemplo, aproximadamente el 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 %, 10 %, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 %, 20 %, 21 %, 22 %, 23 %, 24 %, 25 %, 26 %, 27 %, 28 %, 29 % o el 30 %), preferiblemente el 5-25 %, más preferiblemente el 10-20 % o el 15-20 % e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 17,4 %, basado en el peso seco total de la composición.

[0122] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende un conservante tal como alcohol bencílico en una cantidad del 0,1-10 %, preferiblemente el 0,1-5 % (por ejemplo, aproximadamente el 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2,0 %, 2,1 %, 2,2 %, 2,3 %, 2,4 %, 2,5 %, 2,6 %, 2,7 %, 2,8 %, 2,9 %, 3,0 %, 3,1 %, 3,2 %, 3,3 %, 3,4 %, 3,5 %, 3,6 %, 3,7 %, 3,8 %, 3,9 %, 4,0 %, 4,1 %, 4,2 %, 4,3 %, 4,4 %, 4,5 %, 4,6 %, 4,7 %, 4,8 %, 4,9 % o el 5,0 %), más preferiblemente el 1-4 % o el 1-3 % e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 2,1 % basado en el peso total de la composición.

[0123] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende un conservante tal como alcohol bencílico en una concentración de 1-40 mg/ml o 5-35 mg/ml, preferiblemente 10-30 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 10 mg/ml, 11 mg/ml, 12 mg/ml, 13 mg/ml, 14 mg/ml, 15 mg/ml, 16 mg/ml, 17 mg/ml, 18 mg/ml, 19 mg/ml, 20 mg/ml, 21 mg/ml, 22 mg/ml, 23 mg/ml, 24 mg/ml, 25 mg/ml, 26 mg/ml, 27 mg/ml, 28 mg/ml, 29 mg/ml o 30 mg/ml), más preferiblemente 15-25 mg/ml e incluso más preferiblemente de aproximadamente 20,9 mg/ml basado en la composición total.

[0124] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende un sabor tal como aldehído de fresa en una cantidad del 0,1-10 %, preferiblemente el 0,1-3 % (por ejemplo, aproximadamente el 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3 %, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 %, 2,0 %, 2,1 %, 2,2 %, 2,3 %, 2,4 %, 2,5 %, 2,6 %, 2,7 %, 2,8 %, 2,9 % o el 3,0 %), más preferiblemente el 0,5-2 % o el 0,5-1,5 % e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 0,8 %, basado en el peso seco total de la composición.

[0125] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende un sabor tal como aldehído de fresa en una cantidad del 0,01-1 %, preferiblemente el 0,05-0,5 % (por ejemplo, aproximadamente el 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,15 %, 0,2 %, 0,25 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 % 0,5 %) e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 0,1 % basado en el peso total de la composición.

[0126] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende un sabor tal como aldehído de fresa en una concentración de 0,1-5 mg/ml o 0,1-3 mg/ml, preferiblemente 0,1-2 mg/ml (por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,3 mg/ml, 0,4 mg/ml, 0,5 mg/ml, 0,6 mg/ml, 0,7 mg/ml, 0,8 mg/ml, 0,9 mg/ml, 1 mg/ml, 1,1 mg/ml, 1,2 mg/ml, 1,3 mg/ml, 1,4 mg/ml, 1,5 mg/ml, 1,6 mg/ml, 1,7 mg/ml, 1,8 mg/ml, 1,9 mg/ml o 2 mg/ml), más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/ml basado en la composición total.

[0127] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende un colorante tal como eritrosina en una cantidad inferior o igual al 1 %, preferiblemente el 0,9 %, 0,8 %, 0,7 %, 0,6 %, 0,5 %, 0,4 %, 0,3 %, 0,2 %, 0,1 %, 0,05 %, 0,01 % o inferior basado en el peso seco total o el peso total de la composición.

[0128] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende colorante tal como eritrosina en una concentración inferior o igual a aproximadamente 1 mg/ml, preferiblemente 0,5 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,05 mg/ml o inferior basado en la composición total, más preferiblemente de aproximadamente 0,028 mg/ml.

[0129] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende agua en una cantidad de al menos el 50 % (por ejemplo, el 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % o el 95 %), preferiblemente al menos el 60 %, 70 % o el 80 %, más preferiblemente el 85 %-95 % e incluso más preferiblemente de aproximadamente el 88 %.

[0130] En ciertas realizaciones, la composición de la invención comprende agua en una concentración de al menos aproximadamente 500 mg/ml (por ejemplo, 555 mg/ml, 600 mg/ml, 650 mg/ml, 700 mg/ml, 750 mg/ml, 800 mg/ml, 850 mg/ml, 900 mg/ml, 950 mg/ml, 1000 mg/ml, 1050 mg/ml o 1100 mg/ml o más), preferiblemente al menos 700 mg/ml, 800 mg/ml o 900 mg/ml, más preferiblemente 950-1050 mg/ml, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 1014 mg/ml.

[0131] En ciertas realizaciones, la composición de la presente invención comprende:

[0132] - el 0,1-10 % de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, CPX-O); - el 0,1-10 % de tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, tocofersolán); y

[0133] - el 0,1-10 % de alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, alginato de sodio).

[0134] En ciertas realizaciones, la composición de la presente invención comprende:

[0135] - aproximadamente 1-40 mg/ml de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como CPX-O,

[0136] - aproximadamente 10-90 mg/ml de tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como tocofersolán,

[0137] - aproximadamente 10-50 mg/ml de alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como alginato de sodio,

[0138] - aproximadamente 1-40 mg/ml de conservante tal como alcohol bencílico,

[0139] - aproximadamente 0,1-5 mg/ml de sabor tal como aldehído de fresa,

[0140] - ≤ aproximadamente 1 mg/ml de colorante tal como eritrosina, y

[0141] - agua.

[0142] En ciertas realizaciones, la composición de la presente invención comprende:

[0143] - ≤ aproximadamente 25 mg/ml de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como CPX-O,

[0144] - ≤ aproximadamente 50 mg/ml de tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como tocofersolán, y

[0145] - ≤ aproximadamente 35 mg/ml de alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como alginato de sodio.

[0146] En ciertas realizaciones, la composición de la presente invención comprende:

[0147] - ≤ aproximadamente 25 mg/ml de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como CPX-O,

[0148] - ≤ aproximadamente 50 mg/ml de tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como tocofersolán,

[0149] - ≤ aproximadamente 35 mg/ml de alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como alginato de sodio,

[0150] - aproximadamente 10-30 mg/ml de conservante tal como alcohol bencílico,

[0151] - aproximadamente 0,1-2 mg/ml de sabor tal como aldehído de fresa,

[0152] - ≤ aproximadamente 0,5 mg/ml de colorante tal como eritrosina, y

[0153] - agua.

[0154] En ciertas realizaciones, la composición de la presente invención comprende:

[0155] - aproximadamente 20 mg/ml de ciclopirox olamina,

[0156] - aproximadamente 50 mg/ml de tocofersolán,

[0157] - aproximadamente 30 mg/ml de alginato de sodio,

[0158] - aproximadamente 20,92 mg/ml de alcohol bencílico,

[0159] - aproximadamente 1 mg/ml de aldehído de fresa,

[0160] - aproximadamente 0,028 mg/ml de eritrosina, y

[0161] - agua.

[0162] Cualquiera o todas las realizaciones de peso o concentración de la composición farmacéutica descritas anteriormente pueden combinarse entre sí para llegar a nuevas realizaciones. Debe entenderse que los porcentajes en peso de cada componente se eligen de manera que el porcentaje total no supere el 100 % con respecto al peso total de la composición farmacéutica. En una realización, los porcentajes en peso de cada componente se eligen de manera que el porcentaje total no alcance el 100 % con respecto al peso total de la composición farmacéutica, de manera que puedan estar presentes componentes adicionales. En una realización, los porcentajes en peso de cada componente se eligen de tal manera que el porcentaje total ascienda al 100 % con respecto al peso total de la composición farmacéutica, de manera que no estén presentes componentes adicionales, en cuyo caso la composición farmacéutica consiste en tales componentes.

[0163] En ciertas realizaciones, la composición para administración oral proporcionada en la presente invención es estable a 25C durante al menos 72 días. Tal como se usa en el presente documento, el término “estable”, cuando se aplica a una composición en forma de una disolución, representa que la disolución permanece homogénea (es decir, no se detectan partículas sólidas y visibles) cuando se analiza mediante dispersión turbidimétrica, por ejemplo, se mide usando un equipo Varioskan LUX de Thermo Scientific.

[0164] La composición según la presente invención puede producirse según procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. En una realización particular, se prepara una solución oral disolviendo los diferentes componentes en agua, preferiblemente con agitación. Por ejemplo, el procedimiento para preparar una solución oral puede comprender las siguientes etapas: i) disolver tocoferol o un derivado (por ejemplo, tocofersolán) en agua para formar una primera disolución, ii) añadir ciclopirox o un derivado a la primera disolución y disolverlo para formar una segunda disolución, iii) añadir alginato o un derivado (por ejemplo, alginato de sodio) a la segunda disolución para formar una tercera disolución, y iv) añadir los excipientes restantes, si los hubiera, para formar la solución oral final. En una realización particular, el derivado de CPX es CPX-O, el derivado de tocoferol es tocofersolán, el derivado de alginato es alginato de sodio, y los excipientes restantes son alcohol bencílico, sabor a fresa y eritrosina.

[0165] En otro aspecto, la invención se refiere a la composición farmacéutica de la invención, para su uso como medicamento, y más específicamente para su uso en el tratamiento y/o la prevención de cualquiera de las enfermedades que se sabe que pueden tratarse y/o prevenirse por ciclopirox y sus derivados.

[0166] De manera similar, la divulgación (no reivindicado) se refiere al uso de la composición farmacéutica de la invención, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de cualquiera de las enfermedades que se sabe que pueden tratarse y/o prevenirse por ciclopirox y sus derivados. De manera similar, la invención se refiere a la composición farmacéutica de la invención, para tratar y/o prevenir cualquiera de las enfermedades que se sabe que pueden tratarse y/o prevenirse por ciclopirox y sus derivados.

[0167] De manera similar, la divulgación (no reivindicado) se refiere a un método de tratamiento de un paciente, en particular un ser humano, que padece una enfermedad que se sabe que puede tratarse y/o prevenirse por ciclopirox y sus derivados, o que probablemente padece tal enfermedad, que comprende administrar al paciente que necesita tal tratamiento o profilaxis la composición farmacéutica de la invención.

[0168] Las enfermedades que se sabe que pueden tratarse y/o prevenirse por ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen, pero no se limitan a, neoplasias hematológicas, cánceres, infecciones fúngicas y bacterianas, enfermedades inflamatorias, epilepsia y enfermedad renal poliquística.

[0169] Ejemplos de neoplasias hematológicas según la presente invención son, por ejemplo, porfiria eritropoyética congénita (PEC), porfiria intermitente aguda (PIA), porfiria cutánea tardía (PCT), coproporfiria hereditaria (CPH), harderoporfiria (HP), porfiria variegada (PV), anemia sideroblástica (AS), protoporfiria eritropoyética y síndromes de hiperbilirrubinemia hereditaria, así como síndrome de Crigler-Najjar, síndrome de Lucey-Driscoll, síndrome de Gilbert, síndrome de Rotor, síndrome de Dubin-Johnson y otras hiperbilirrubinemias hereditarias.

[0170] Ejemplos de cánceres según la presente invención son, por ejemplo, melanoma, cáncer urotelial, carcinoma intraductal de mama, cáncer de vejiga y cáncer colorrectal.

[0171] Tal como se usa en el presente documento, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyen en general la erradicación, eliminación, reversión, alivio, modificación, o control de una enfermedad después de su aparición. Tal como se usa en el presente documento, los términos “prevención”, “que previene”, “preventivo”, “prevenir” y “profilaxis” se refieren a la capacidad de una sustancia, composición o medicamento dado para evitar, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de una enfermedad antes de su aparición.

[0172] Por una cantidad “eficaz” o una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un fármaco o agente farmacológicamente activo se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En la terapia de la presente invención, una “cantidad eficaz” de ciclopirox o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo es la cantidad de ese compuesto que es eficaz para proporcionar el efecto deseado. La cantidad que es “eficaz” variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad y el estado general del individuo, el agente o agentes activos particulares, y similares. Por tanto, no siempre es posible especificar una “cantidad eficaz” exacta. Sin embargo, una cantidad “eficaz” apropiada en cualquier caso individual puede determinarla un experto en la técnica usando experimentación rutinaria.

[0173] Generalmente, las dosis de ciclopirox o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente solicitud para un paciente, cuando se usa para los efectos indicados, oscilarán desde aproximadamente 0,0001 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día. Preferiblemente, la dosificación diaria oscilará desde 0,001 hasta 50 mg de CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo por kg de peso corporal, e incluso más preferiblemente desde 0,01 hasta 20 mg o de 0,01 a 10 mg de CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo por kg de peso corporal. Sin embargo, pueden usarse dosis más bajas o más altas, en algunas realizaciones, la dosis administrada a un sujeto puede modificarse a medida que la fisiología del sujeto cambia debido a la edad, evolución de la enfermedad, peso, u otros factores.

[0174] Según una realización de la presente invención, el compuesto ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a modular la ruta biosintética del grupo hemo.

[0175] Según una realización de la presente invención, el compuesto ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a asociarse de manera no covalente con el grupo hemo para estabilizarlo. Según una forma de realización de la presente invención, el compuesto ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a reducir los niveles tóxicos de porfirina, en particular los niveles de uroporfirinógeno (UROgenl), coproporfirinógeno I (COPROgenl) y/o sus derivados.

[0176] Según una realización de la presente invención, el compuesto ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a reducir los niveles tóxicos de catabolitos del grupo hemo, en particular los niveles de bilirrubina, biliverdina y/o sus derivados.

[0177] El ciclopirox puede usarse junto con otros fármacos útiles adicionales en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden proporcionarse en forma de una composición separada para su administración simultánea o secuencial a la de la composición farmacéutica que comprende ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, el tratamiento con ciclopirox o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo podría complementarse con la administración de derivados de hemo o hemoderivados para contrarrestar la deficiencia del grupo hemo o podría complementarse con la administración de fármacos antineoplásicos para manejar el cáncer.

[0178] La invención se refiere también a una combinación de:

[0179] - tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo; y

[0180] - alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo,

[0181] para su uso en la disminución o la evitación de la toxicidad gastrointestinal asociada con la terapia con CPX oral. La terapia con CPX oral se refiere a la administración oral de CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo solo o dentro de una formulación que no forma parte de esta invención.

[0182] En ciertas realizaciones, la toxicidad GI se refiere a toxicidad GI de grado 1. En ciertas realizaciones, la toxicidad GI se refiere a toxicidad GI de grado 2. En ciertas realizaciones, la toxicidad GI se refiere a toxicidad GI de grado 3. De manera similar, la invención se refiere a un método para disminuir o evitar la toxicidad gastrointestinal en un paciente, en particular un ser humano, que recibe o es probable que reciba terapia con CPX oral que comprende reemplazar esa terapia por la administración de la composición farmacéutica de la invención.

[0183] La composición según la invención puede ser bioequivalente al producto de referencia en cuanto a la tasa y el grado de absorción, en la que el producto de referencia es CPX o un derivado del mismo solo administrado por vía oral. Bioequivalente significa que la tasa y el grado de absorción, es decir, el perfil farmacocinético (PK), de la composición de la invención no es significativamente diferente del del producto de referencia cuando se administran a la misma dosis molar del principio terapéutico en condiciones experimentales similares. Tal como se usa en el presente documento, bioequivalente representa preferiblemente que los parámetros de C<máx>(concentración en plasma máxima) y AUC (área bajo la curva; exposición al fármaco) de la composición de la invención están dentro del 80 % al 125 % de los parámetros correspondientes del producto de referencia para análisis en suero en sujetos humanos. Los parámetros de C<máx>y de AUC pueden medirse con respecto a CPX (CPX<LIBRE>) y/o con respecto al glucurónido de CPX (CPX<GLU>).

[0184] Formulación ATL-001

[0185] Un ejemplo particular de una composición según la presente invención es la composición denominada ATL-001. ATL-001, la solución oral de ciclopirox 20 mg/ml, es una nueva formulación de ciclopirox (sal de olamina) para uso oral, que contiene tocofersolán y alginato de sodio, entre otros excipientes, en un vehículo acuoso. La composición ATL-001 se expone en la tabla 1. Todos los excipientes usados en la formulación ATL-001 están actualmente en la Lista de Componentes Inactivos de la FDA para Productos Farmacéuticos Aprobados. No se usan nuevos excipientes adicionales.

[0186]

[0188] Tabla 1: Composición de ATL-001

[0189] La formulación ATL-001 evita la toxicidad GI. Se han sometido a prueba variantes de formulación ATL-001 con mayores concentraciones de CPX-O para determinar la toxicidad GI con resultados favorables. Por ejemplo, no se observó toxicidad cuando se aumentó la concentración, por ejemplo, hasta 25 mg/ml (véase el ejemplo 1).

[0190] Además, la formulación ATL-001 conserva el perfil PK de la especie activa y conserva las propiedades PD, al menos para la indicación sometida a prueba en porfiria eritropoyética congénita, lo que demuestra que la formulación libera eficazmente la especie activa tras absorción intestinal (véase el ejemplo 2). Por el contrario, la combinación de CPX sólo con tocofersolán (sin alginato) no es adecuada para mantener el perfil PK observado cuando se administra CPX solo (véase el ejemplo 3).

[0191] Adicionalmente, se han sometido a prueba variantes de la formulación ATL-001 en las que se han variado las concentraciones de tocofersolán y alginato, para determinar la estabilidad termodinámica (72 días). En cuanto a la estabilidad, los siguientes intervalos para la combinación de CPX-O, tocofersolán y alginato proporcionaron excelentes resultados: cualquier concentración de alginatoinferior o igual a35 mg/ml; cualquier concentración de tocofersoláninferior o igual a50 mg/ml y cualquier concentración de CPX-Oinferior o igual a25 mg/ml (véase el ejemplo 4).

[0192] Finalmente, ATL-001 cumple con las especificaciones requeridas por las agencias reguladoras (es decir, FDA y EMA) para su uso en seres humanos. Específicamente, pueden obtenerse todos los excipientes propuestos para uso clínico o comercial como de calidad farmacéutica de compendios. Las cantidades de cada excipiente usado en la formulación ATL-001 se alinean con dosis permitidas para uso oral como disolución u otras formas orales y proporcionan márgenes para una administración de dosis de ATL-001 final, considerando la siguiente información de la Lista de Componentes Inactivos de la FDA para Productos Farmacéuticos Aprobados: la potencia máxima por dosis unitaria permitida actualmente es de 300 mg/ml como solución oral para tocofersolán; para alginato de sodio, la exposición diaria máxima es de 371 mg para la vía oral; para alcohol bencílico, la potencia máxima por dosis unitaria para soluciones orales es de 50 mg/1 ml; para el sabor a fresa es de 15 mg/5 ml y para el colorante (eritrosina), la potencia máxima por dosis unitaria es de 0,08 mg.

[0193] Además, la especificación para la formulación ATL-001 cumple con el Capítulo General: <2> PRODUCTOS FARMACÉUTICOS ORALES-PRUEBAS DE CALIDAD DE PRODUCTO de las directrices de la FDA. Tales especificaciones se detallan en la tabla 2.

[0196]

[0197]

[0199] Tabla 2. Especificaciones de la solución oral de ciclopirox ATL-001.

[0200] No se ha divulgado, a conocimiento del inventor, la utilidad de ATL-001 o de cualquier formulación relacionada en la administración terapéutica oral de CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como CPX-O.

[0201] El experto sabe que los valores numéricos relativos a las mediciones están sujetos a errores de medición que ponen límites en su exactitud. Cuando se aplican términos tales como “aproximadamente” o “de manera aproximada” a un valor particular (por ejemplo, “aproximadamente 200C” o “de manera aproximada 200C”) o a un intervalo (por ejemplo, “de aproximadamente x a aproximadamente y”), se interpreta que el valor o intervalo es tan exacto como el método usado para medirlo. A menos que se indique de manera explícita lo contrario, puede aplicarse el convenio general en la bibliografía científica y técnica de modo que el último dígito de los valores numéricos indique preferiblemente la precisión de la medición. Así, a menos que se proporcionen otros márgenes de error, el margen máximo se determina preferiblemente aplicando el convenio de redondeo al último decimal. Por ejemplo, un valor de 3,5 tiene preferiblemente un margen de error de 3,45 a 3,54 y un intervalo del 2 % al 10 % cubre preferiblemente un intervalo del 1,5 % al 10,4 %. Dichas variaciones de un valor especificado las entiende el experto y están dentro del contexto de la presente invención. Además, para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas facilitadas en el presente documento no se califican con el término “aproximadamente”. Se entiende que, si el término “aproximadamente” se usa de manera explícita o no, cada cantidad facilitada en el presente documento pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que se deduciría razonablemente basándose en la experiencia habitual en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debidos a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.

[0202] Las concentraciones, cantidades y otros datos numéricos pueden expresarse o presentarse en el presente documento en un formato de intervalo. Debe entenderse que tal formato de intervalo se usa simplemente por conveniencia y brevedad y, por tanto, debe interpretarse de manera flexible que incluye no sólo los valores numéricos mencionados de manera explícita como los límites del intervalo, sino que incluye también todos los valores numéricos individuales o subintervalos abarcados dentro de ese intervalo como si cada valor numérico y subintervalo se mencionase de manera explícita. Como ilustración, un intervalo numérico de “aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 %” debe interpretarse que incluye no sólo los valores mencionados de manera explícita de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 %, sino que también incluye valores y subintervalos individuales dentro del intervalo indicado. Así, están incluidos en este intervalo numérico valores individuales tales como 2, 3 y 4 y subintervalos tales como desde 1-3, desde 2-4, y desde 3-5, etc. Este mismo principio se aplica a los intervalos que mencionan sólo un valor numérico.

[0203] Se proporcionan los siguientes ejemplos como evidencia de respaldo para la invención, ya que demuestran que la composición farmacéutica oral de la invención no presenta ningún problema en cuanto a toxicidad gastrointestinal, tiene un perfil PK comparable al del principio activo y son estables. Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invención y no pueden considerarse como restrictivos de la misma en modo alguno.

[0204] Ejemplos

[0205] 1. La formulación de la invención suprime la toxicidad GI en ratones

[0206] Una dosis de 25 mg/kg/día de ciclopirox administrada por vía oral a ratones en gránulos de alimento durante 45 días (8 semanas, estudio TgURO_CPX37dg) está asociada con toxicidad gastrointestinal. Específicamente, se observó un trastorno intestinal, con dilatación de las asas intestinales debido a la acumulación de contenido y gases que afecta a todo el tracto intestinal (figura 1A). Además, el estudio toxicológico en ratas en las que se administró CPX-O a ratas durante 4 semanas a dosis de 10, 30, 100 y 300 mg/kg halló irritación gástrica y gastritis crónica. En esta línea, un estudio de fase I que trató pacientes con ciclopirox olamina también mostró toxicidad gastrointestinal<2>. Por el contrario, estudios que evaluaron la tolerancia local de ATL-001 (administrado a una dosis de 25 mg/kg de CPX, figura 1B, o 100 mg/kg de CPX, Figura 1C) no hallaron signos de toxicidad gastrointestinal, lo que sugiere que esta nueva formulación tiene una mejor tolerabilidad.

[0207] 2. La formulación de la invención conserva las propiedades PK de CPX

[0208] Se realizaron estudios que evaluaron el perfil PK de ATL-001 en ratones WT. La comparación del perfil PK de ciclopirox formulado como ATL-001 y ciclopirox olamina (sin tocofersolán y alginato) sugiere que el tocofersolán y el alginato, a las concentraciones usadas en ATL-001, no modifican significativamente la exposición sistémica a ciclopirox.

[0209] Específicamente, se estudiaron los siguientes grupos (n=3 ratón/grupo, figura 2): ciclopirox olamina a 10 mg/kg administrada por vía i.v. (IV10), ciclopirox olamina a 200 mg/kg administrada por vía oral (C200), ATL-001 correspondiente a 100 mg/kg de ciclopirox olamina administrada por vía oral (F100), ATL-001 correspondiente a 200 mg/kg de ciclopirox olamina administrada por vía oral (F200). Los resultados de este estudio mostraron que hay una dependencia de la dosis en la C<máx>y AUC para dosis crecientes de ATL-001, tanto como AUC como C<máx>para ciclopirox y ciclopirox-Glu son mayores para la dosis de 200 mg/kg que para la dosis de 100 mg/kg.

[0210] Específicamente, los aumentos de C<máx>desde 1,4 hasta 3,3 μg/ml para ciclopirox y desde 119,0 hasta 181,6 μg/ml para ciclopirox-Glu, mientras que los aumentos de AUC desde 4,7 hasta 16,6 μg*h/ml para ciclopirox y desde 819,7 hasta 1362,4 μg*h/ml para ciclopirox-Glu.

[0211] La comparación del perfil PK de 200 mg/kg de ATL-001 con 200 mg/kg de ciclopirox olamina sugiere que el tocofersolán y el alginato, a las concentraciones usadas, no modifican significativamente la exposición sistémica a ciclopirox. Además, se observa una PK similar de ciclopirox-Glu para ambas formulaciones.

[0212] 3. La formulación de la invención conserva las propiedades PK de CPX Este experimento examinó las propiedades farmacocinéticas (PK) de una dosis única de 25 mg/kg de CPX administrado por vía oral (20 mg/ml, disuelto en agua), CPX (a 20 mg/ml en agua) en combinación con tocofersolán (a 50 mg/ml, disuelto en agua) y CPX (a 20 mg/ml en agua) en combinación con tocofersolán y alginato (a 50 mg/ml y 40 mg/ml, respectivamente, disueltos en agua). Para cada método de administración enbolose usaron 12 ratones WT. Se extrajo suero después de la administración a las 1, 2, 4, 6, 12, 24 h. En cada punto de tiempo, se sacrificaron 2 ratones. Se combinaron las muestras de suero en un único tubo Eppendorf en cada punto. Los resultados mostrados en la figura 3 demuestran que CPX en combinación con tocofersolán altera el perfil PK en ratones, mientras que la combinación con alginato tiene un perfil PK que es comparable en gran medida al observado para CPX administrado por vía oral.

[0213] 4. La formulación de la invención es estable

[0214] La figura 4 muestra la matriz de combinación sometida a prueba durante 72 días de CPX, tocofersolán y alginato en diferentes proporciones. Se desprecia la contribución de alcohol bencílico, eritrosina y aldehído de fresa y se mantiene constante. Se preparó una alícuota de 1 ml de jarabe para cada condición en un tubo Eppendorf. Después de eso, se cargó una placa de 96 pocillos con 100 μl de cada mezcla. También se consideraron en el estudio controles internos (no mostrados). Se selló la placa de pocillos con una cinta apropiada y se incubó a 25C. Se midió la dispersión turbidimétrica usando un equipo Thermo Scientific Varioskan LUX cada día a 25C durante 72 días. La turbidimetría mide la presencia de partículas sólidas y visibles en una disolución no homogénea (solubilidad de CPX). Basándose en estos resultados, puede concluirse que las formulaciones que comprenden cualquier concentración de alginatoinferior o igual a35 mg/ml, cualquier concentración de tocofersoláninferior o igual a50 mg/ml y cualquier concentración de CPX-Oinferior o igual a25 mg/ml presentan una estabilidad notable durante al menos 72 días.

[0215] Materiales y métodos

[0216] Preparación de la formulación ATL-001. La fabricación de la solución oral de ciclopirox ATL-001 consiste en varias etapas de disolución simples en las que se añaden los diferentes componentes y se disuelven en agua de la siguiente manera. En primer lugar, se pesa el tocofersolán y se añade a aproximadamente el 76 % del agua requerida y se agita a velocidad moderada hasta la disolución completa del tocofersolán. Luego, se añade ciclopirox olamina y se agita hasta disolución completa. Posteriormente, se añade alginato de sodio y se agita hasta disolución completa. Se añaden por orden alcohol bencílico, sabor a fresa y colorante, ya disueltos previamente en una pequeña cantidad de agua (8 %), y después se agitan hasta la disolución completa de los componentes. Finalmente, se llenan los recipientes primarios con la disolución. Actualmente, se han fabricado lotes de laboratorio de hasta 4 l. Pueden prepararse variantes de ATL-001 de manera análoga.

[0217] Estudios PK en ratones. Se extrajo suero después de la administración a los 30 min, 1 h, 90 min, 2 h, 4 h, 6 h y 12 h para las administraciones orales y a los 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h y 12 h para la administración por vía i.v. En cada punto de tiempo, se sacrificaron 3 ratones. Se combinaron las muestras de suero en un único tubo Eppendorf para cada punto. Se extrajeron el ciclopirox y su metabolito principal, ciclopirox-Glu, en MeOH/H<2>O. Se añadió K<2>EDTA a la muestra para impedir la interacción ciclopirox-Fe<3+>. Para el análisis mediante HPLC, se usó una columna C18100 x 0,4 mm, con una fase móvil A de ácido fórmico al 0,1 %, ácido medrónico 10 μM en agua y una fase móvil B de ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo. Se midieron las áreas de pico y se determinó la concentración de ciclopirox y ciclopirox-Glu.

[0218] Bibliografía

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Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica oral, que comprende:

- una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

- tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo; y

- alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que la razón en peso de CPX o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo con respecto a tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo con respecto a alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo es de 1:1-4:0,5-2,5.

3. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende:

- el 0,1-10 % en peso de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;

- el 0,1-10 % en peso de tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo;

y

- el 0,1-10 % en peso de alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la sal de ciclopirox es ciclopirox olamina.

5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el tocoferol es α-, β-,-, o-tocoferol o un éster del mismo seleccionado del grupo que consiste en: acetatos de tocoferol, propionatos de tocoferol, butiratos de tocoferol, alofanatos de tocoferol, enantatos de tocoferol, miristatos de tocoferol, palmitatos de tocoferol, estearatos de tocoferol, linoleatos de tocoferol, behenatos de tocoferol, nicotinatos de tocoferol, fosfatos de tocoferol, sulfatos de tocoferol, succinatos de tocoferol, citraconatos de tocoferol, αmetilcitraconatos de tocoferol, itaconatos de tocoferol, maleatos de tocoferol, glutaconatos de tocoferol y ftalatos de tocoferol, así como los ésteres de polietilenglicol de los ésteres de ácido dicarboxílico de tocoferol anteriores; en la que preferiblemente el tocoferol es tocofersolán.

6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el alginato se selecciona del grupo que consiste en ácido algínico, una sal de alginato y un éster del mismo; en la que preferiblemente el alginato es alginato de sodio.

7. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un conservante, un sabor y/o un colorante.

8. La composición según la reivindicación 7, en la que el conservante se selecciona del grupo que consiste en glicerina, sorbato de potasio, ácido sórbico, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos; en la que preferiblemente el conservante es alcohol bencílico.

9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en la que el sabor se selecciona del grupo que consiste en sabores naturales extraídos de plantas, compuestos sintéticos, y mezclas de los mismos; en la que preferiblemente el sabor es aldehído de fresa.

10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en la que el colorante se selecciona del grupo que consiste en eritrosina, colorantes FD y C solubles en agua, colorantes FD y C insolubles en agua en suspensión en alúmina hidratada, y lacas de color, y mezclas de los mismos; en la que preferiblemente el colorante es eritrosina.

11. La composición según la reivindicación 1, que comprende:

- aproximadamente 1-40 mg/ml de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como CPX-O,

- aproximadamente 10-90 mg/ml de tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como tocofersolán,

- aproximadamente 10-50 mg/ml de alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como alginato de sodio,

- aproximadamente 1-40 mg/ml de conservante tal como alcohol bencílico,

- aproximadamente 0,1-5 mg/ml de sabor tal como aldehído de fresa,

- ≤ aproximadamente 1 mg/ml de colorante tal como eritrosina, y

- agua.

12. La composición según la reivindicación 1, que comprende:

- ≤ aproximadamente 25 mg/ml de ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo tal como CPX-O,

- ≤ aproximadamente 50 mg/ml de tocoferol o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como tocofersolán, y

- ≤ aproximadamente 35 mg/ml de alginato o una sal, un éster o éter farmacéuticamente aceptable del mismo tal como alginato de sodio.

13. La composición según la reivindicación 1, que comprende:

- aproximadamente 20 mg/ml de ciclopirox olamina,

- aproximadamente 50 mg/ml de tocofersolán,

- aproximadamente 30 mg/ml de alginato de sodio,

- aproximadamente 20,92 mg/ml de alcohol bencílico,

- aproximadamente 1 mg/ml de aldehído de fresa,

- aproximadamente 0,028 mg/ml de eritrosina, y

- agua.

14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en medicina.

15. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad que se sabe que puede tratarse y/o prevenirse por ciclopirox o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.