ES2210554T3 - Composicion farmaceutica que comprende coenzima q 10. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION TIENE POR OBJETO SUMINISTRAR UNA COMPOSICION MEDICINAL QUE COMPRENDE LA COENZIMA Q 10 COMO INGREDIENTE ACTIVO, LA COMPOSICION PRESENTA UNA ABSORCION MEJORADA DESPUES DE SU ADMINISTRACION ORAL. LA INVENCION SE DIRIGE A UNA COMPOSICION MEDICINAL QUE COMPRENDE LA COENZIMA Q 10 COMO INGREDIENTE ACTIVO ESTANDO PRESENTE LA FORMA REDUCIDA DE LA COENZIMA Q 10 EN MAS DEL 20% DEL PESO DE LA COENZIMA Q 10.

Description

Composición farmacéutica que comprende coenzima Q_{10}.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición medicinal con mejor absorción después de la administración por vía oral, que comprende una coenzima Q_{10} de la siguiente fórmula general (1-A) como ingrediente activo.

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Antecedentes de la técnica

La coenzima Q_{10} es una clase de sustancias fisiológicas que se encuentran como factores componentes del sistema mitocondrial de transferencia de electrones dentro de la célula biológica. La coenzima Q_{10} actúa directamente como un vehículo de electrones en las reacciones de fosforilación oxidativa, por medio de vías metabólicas, especialmente vías aerobias, para producir ATP y, por lo tanto, energía.

Parece que la demanda de coenzima Q_{10} aumenta en los sujetos normales en situación de fatiga física aguda y en pacientes con enfermedad cardiovascular, enfermedad crónica debilitante o bajo farmacoterapia prolongada. Se ha demostrado que la deficiencia de coenzima Q_{10} se produce especialmente en enfermedades cardiacas isquémicas, esclerosis miocárdica senil y enfermedades cardiacas hipertensivas. Por lo tanto, administrar coenzima Q_{10} a esos pacientes es una elección terapéutica válida.

Además, la coenzima Q_{10} ha sido usada con propósitos no terapéuticos como nutriente o complemento nutricional igual que las vitaminas.

Para que la coenzima Q_{10} pueda expresar su eficacia terapéutica o efecto nutricional, lo más importante es aumentar el nivel de coenzima Q_{10} dentro de las células tisulares del paciente.

La coenzima Q_{10} es una sustancia liposoluble y prácticamente insoluble en agua y, por lo tanto, es sólo escasamente soluble en el jugo gástrico. Por consiguiente, las formulaciones para dosificación por vía oral que contienen coenzima Q_{10} en estado sólido, como los comprimidos, gránulos, cápsulas y suspensiones para preparación extemporánea, no se absorben bien después de la administración por vía oral. Esto significa que se debe administrar una cantidad considerablemente más grande de coenzima Q_{10} de la que en realidad tiene que administrarse al paciente, pero esta práctica tiende a provocar reacciones gastrointestinales adversas como malestar epigástrico, anorexia, nauseas y diarrea.

Hasta ahora se han realizado muchas investigaciones para superar estas desventajas. Las publicaciones "Kokai" de solicitud de patente japonesa Sho-55-81813 y Sho-61-221131, entre otras, describen formulaciones de coenzima Q_{10} de tipo solución o de tipo emulsión/dispersión. Sin embargo, estos dispositivos farmacéuticos no son suficientes para mejorar la absorción de coenzima Q_{10} en una medida satisfactoria.

La publicación "Kokai" de solicitud de patente japonesa Sho-56-18914 describe una tecnología para acelerar la absorción linfática de coenzima Q_{10}. Esta tecnología ha demostrado incrementar la absorción de coenzima Q_{10} en cierta medida, pero no ha demostrado ser útil prácticamente hasta ahora.

La publicación "Kokai" de solicitud de patente japonesa Sho-60-89442 describe una formulación de coenzima Q_{10} como clatrato de ciclodextrina. La publicación "Kokai" de solicitud de patente japonesa Sho-60-1124 describe una formulación ribosomal que contiene coenzima Q_{10}. Sin embargo, esas preparaciones de coenzima Q_{10} requieren un procedimiento farmacéutico complicado para su producción y no son en la práctica completamente satisfactorias.

La memoria descriptiva de la patente italiana 1190442 describe una tecnología que, en lugar de usar coenzima Q_{10} como tal, comprende la conversión de una forma reducida de coenzima Q_{10} en un derivado como un éster acilo, un éster de ácido sulfúrico o un éster de ácido fosfórico, y la administración de este derivado de la coenzima Q_{10} para aumentar la absorción. Sin embargo, el efecto de la tecnología no ha sido confirmado por datos experimentales.

Resumen de la invención

La presente invención tiene por objeto proporcionar una composición medicinal que comprende coenzima Q_{10} como ingrediente activo, cuya composición se caracteriza por una elevada absorción después de la administración por vía oral.

En el curso de la intensa investigación por superar las desventajas de la técnica anterior mencionadas anteriormente, los inventores de la presente invención descubrieron que cuando una composición medicinal que contiene una forma reducida de coenzima Q_{10} era preparada y administrada a los pacientes por vía oral, se obtenía sorprendentemente una biodisponibilidad más alta comparada con la composición medicinal convencional que contiene sólo la forma oxidada de la coenzima Q_{10}. La presente invención se ha desarrollado sobre la base del descubrimiento anterior.

La presente invención, por lo tanto, está dirigida a una composición medicinal que comprende coenzima Q_{10} como ingrediente activo, representando la forma reducida de la coenzima Q_{10} más del 20% en peso de dicha coenzima Q_{10}.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una representación gráfica de la relación entre la concentración plasmática total de coenzima Q_{10} y el tiempo después de la administración. Las ordenadas representan la concentración plasmática total de coenzima Q_{10} y las abscisas representan el tiempo después de la administración. Cada cuadro representa la media \pm desviación estándar (n=4).

La Fig. 2 es una representación gráfica de la relación entre la concentración plasmática total de coenzima Q_{10}, 3 horas después de la administración con la proporción en peso entre la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la forma reducida de coenzima Q_{10} de cada muestra. Las ordenadas representan la concentración plasmática total de coenzima Q_{10} y las abscisas representan la proporción en peso entre la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la forma reducida de coenzima Q_{10}.

Cada barra representa la media \pm desviación estándar (n=4).

Descripción detallada de la invención

La presente invención se describe ahora en detalle.

Se sabe que una proporción bastante alta, en general de aproximadamente 40 a 90%, de la coenzima Q_{10} existe en el cuerpo en su forma reducida.

In vivo, la forma reducida de coenzima Q_{10} se transforma fácilmente a la forma oxidada, mientras que la forma oxidada de coenzima Q_{10} se transforma fácilmente a la forma reducida. Por lo tanto, la coenzima Q_{10} in vivo puede expresarse generalmente por la presente fórmula (1).

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Con respecto a la fórmula anterior (1), la fórmula general (1-A) representa la forma oxidada de la coenzima Q_{10} y la fórmula general (1-B) representa la forma reducida de la coenzima Q_{10}.

En la composición medicinal convencional que contiene coenzima Q_{10} como ingrediente activo, el único ingrediente activo es la forma oxidada de coenzima Q_{10} de la fórmula química anterior (1-A). Por el contrario, la composición medicinal de la presente invención comprende una forma reducida de coenzima Q_{10} de la fórmula química anterior
(1-B) como ingrediente activo de coenzima Q_{10}. Por consiguiente, comparada con la composición medicinal convencional que contiene sólo la forma oxidada de coenzima Q_{10} como ingrediente activo, la composición medicinal de la presente invención tiene una mejor absorción después de la administración por vía oral y asegura una mayor biodisponibilidad.

No hay una limitación especial en la tecnología para proporcionar dicha forma reducida de coenzima Q_{10}. Un procedimiento típico, que no es de ningún modo exclusivo, comprende la recolección de coenzima Q_{10} de una mezcla de reacción sintética, un caldo de fermentación o una fuente natural por procedimientos conocidos en la materia, y su sometimiento a cromatografía para separar y concentrar la fracción de la forma reducida de coenzima Q_{10}. Cuando es necesario, se puede seguir el procedimiento de adición de un agente reductor convencional como borohidrato de sodio o ditionito de sodio (hidrosulfito de sodio) a la coenzima Q_{10} anterior, para reducir la fracción de la forma oxidada de coenzima Q_{10} de dicha coenzima Q_{10} y, entonces, concentrar la coenzima Q_{10} reducida por cromatografía. Como otra alternativa, la forma reducida de coenzima Q_{10} se puede obtener permitiendo que dicho agente reductor actúe sobre la coenzima Q_{10} de alta pureza disponible.

No hay ninguna limitación especial en la tecnología para la fabricación de la composición medicinal de la presente invención. Un procedimiento típico, pero de ningún modo exclusivo, comprende la disolución de la forma reducida de coenzima Q_{10} así obtenida y una forma oxidada de coenzima Q_{10} comercial en un solvente común apropiado como alcohol isopropílico, acetona u otro, para lograr una composición medicinal que contenga dicha forma reducida de coenzima Q_{10} en la proporción deseada. Como una opción, las formas reducida y oxidada de coenzima Q_{10} pueden simplemente mezclarse en estado sólido. También es posible directamente usar la mezcla de las formas oxidada y reducida de coenzima Q_{10} obtenida en el curso del procedimiento de producción de coenzima Q_{10} antes mencionado. Además, el ingrediente activo de la composición medicinal de la presente invención puede obtenerse directamente controlando el tiempo de la reacción de reducción de la coenzima Q_{10} de alta pureza ya disponible y el tipo o cantidad del agente reductor a ser usado.

En la composición medicinal de la presente invención, la forma reducida de coenzima Q_{10} representa más del 20% en peso de la cantidad total de coenzima Q_{10}. Si su proporción no es por lo menos 20% en peso, la biodisponibilidad de la composición medicinal resultante no será tan alta como la esperada. La proporción preferida es por lo menos 40% en peso y la proporción más preferida es por lo menos 60% en peso. Por el contrario, si la proporción de la forma reducida de coenzima Q_{10} es demasiado alta, el proceso de producción se complicará y aumentará el coste de producción. Por lo tanto, no es necesario aumentar demasiado el contenido de coenzima Q_{10}.

La composición medicinal de la presente invención se puede usar como, por ejemplo, un cardiotónico efectivo contra los síntomas de la enfermedad cardiaca isquémica, la esclerosis miocárdica senil, la enfermedad cardiaca hipertensiva, etc. También se puede usar como nutriente, complemento nutricional o medicina veterinaria.

No hay ninguna limitación especial en la forma de dosificación de la composición medicinal de la presente invención. Puede ser, por ejemplo, como polvo, gránulos que contienen un componente aglutinante o comprimidos moldeados por compresión. Con estos polvos o gránulos se pueden llenar vainas de cápsulas para obtener cápsulas.

También se pueden procesar como cápsulas blandas añadiendo un aceite natural, un ácido graso superior oleoso, un ácido graso superior monoglicérido o una mezcla de ellos, y encapsulando el aceite medicinal en cápsulas de material blando. En esta solicitud, la vainas de las cápsulas puede estar compuestas predominantemente por gelatina o cualquier otra sustancia macromolecular soluble en agua. La cápsula incluye microcápsulas.

La composición medicinal de la presente invención puede contener de manera rutinaria, además de dicha forma reducida de coenzima Q_{10}, una variedad de sustancias farmacéuticamente aceptables en cantidades apropiadas como agregados de la formulación. No hay ninguna limitación especial en el tipo de estas sustancias. De este modo, se pueden añadir un excipiente, un desintegrante, un lubricante, un aglutinante, un antioxidante, un agente colorante, un antifloculante, un promotor de la absorción, un solubilizante para el agente activo, un estabilizante, etc., según necesidad.

El excipiente antes mencionado incluye, pero no está limitado a, sacarosa, lactosa, glucosa, almidón de maíz, manitol, celulosa cristalina, fosfato de calcio y sulfato de calcio.

El desintegrante incluye, pero no está limitado a, almidón, agar, citrato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, dextrina, celulosa cristalina, carboximetilcelulosa y goma tragacanto.

El lubricante incluye, pero no está limitado a, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, sílice y aceite vegetal hidrogenado.

El aglutinante incluye, pero no está limitado a, etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma tragacanto, laca, gelatina, goma arábiga, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilo, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico y sorbitol.

El antioxidante incluye, pero no está limitado a, ácido ascórbico, tocoferol, vitamina A, \beta-caroteno, hidrosulfito de sodio, tiosulfato de sodio, pirosulfito de sodio y ácido cítrico.

No hay ninguna limitación especial en el agente colorante que se puede usar. Por ejemplo, se pueden mencionar una variedad de colorantes farmacéuticamente aceptables.

El antifloculante incluye, pero no está limitado a, ácido esteárico, talco, anhídrido silícico liviano y dióxido de silicio hidratado.

El promotor de la absorción incluye, pero no está limitado a, alcoholes superiores, ácidos grasos superiores y ésteres de ácidos grasos y glicerina y otros tensioactivos.

El solubilizante para el ingrediente activo antes mencionado incluye, pero no está limitado a, ácidos orgánicos como ácido fumárico, ácido succínico y ácido málico.

El estabilizante incluye, pero no está limitado a, ácido benzoico, benzoato de sodio y para-hidroxibenzoato de etilo.

Cuando la preparación que comprende la composición medicinal de la presente invención se usa para administración por vía oral, la dosificación debe ser seleccionada de acuerdo con su uso como fármaco, como medicina veterinaria o como nutriente.

Para la administración por vía oral a animales domésticos o aves de corral, la composición se puede usar mezclada en el alimento o administrada por medio de la manera forzada convencional.

El mejor modo para la realización de la invención

Los siguientes ejemplos y ejemplos de formulaciones pretenden ilustrar la presente invención con mayor detalle y no deberían ser de ninguna manera limitativos del alcance de la presente invención.

Ejemplo 1 (1) Preparación de las muestras Preparación de la Muestra 1

Se disolvió una mezcla (0,3 g) 5:95 (p/p) de la forma oxidada de coenzima Q_{10} y de la forma reducida de coenzima Q_{10} a baño maría a 50ºC y se añadió aceite de oliva a la solución para obtener 6,0 ml. Esta mezcla fue homogeneizada a 50ºC para obtener una composición oleosa.

Preparación de la muestra comparativa 1

Se disolvió coenzima Q_{10} oxidada (0,3 g) a baño maría a 50ºC y se agregó aceite de oliva a la solución hasta obtener 6,0 ml. La mezcla fue homogeneizada a 50ºC para obtener una composición oleosa.

(2) Prueba de absorción oral

La Muestra 1 y la Muestra Comparativa 1 se usaron como muestras de prueba. La prueba se realizó usando ratas macho Crj: CD (SD) (peso corporal entre 260 y 300g) en condiciones de buena alimentación. Como dosificación, cada muestra de prueba se administró por vía oral a un índice de 100 mg de coenzima Q_{10} total por kg de peso corporal. En la prueba, la concentración plasmática total de coenzima Q_{10} fue determinada antes de la administración (no administrada) y en forma serial después de la administración. Se usaron cuatro ratas por muestra de prueba para cada punto en el tiempo. La coenzima Q_{10} total significa la suma de la mezcla que comprende las formas oxidada y reducida de coenzima Q_{10}. La concentración plasmática total de coenzima Q_{10} fue ensayada como la concentración de la forma oxidada de coenzima Q_{10} de la siguiente manera. Se añadieron 2,0 ml de agua, 4,0 ml de etanol y 10,0 ml de n-hexano a 1,0 ml de la muestra plasmática obtenida, en el orden mencionado. Se agitó la mezcla vigorosamente durante aproximadamente 5 minutos y después se centrifugó para separarla en dos capas. Se tomó la capa orgánica y después se extrajo la capa acuosa con 10,0 ml de n-hexano dos veces de la misma manera. Las capas orgánicas resultantes y la capa orgánica previamente tomada, se combinaron y evaporaron hasta secarlas. Se añadieron 250 \mul de etanol:1N-ácido clorhídrico al residuo (99:1, v/v) para usarlo como muestra de prueba. El ensayo de coenzima Q_{10} se realizó por cromatografía líquida de alta resolución bajo las siguientes condiciones.

Columna: SYMMETRY C18 (Waters), 250 mm de longitud x 4,6 mm de diámetro

Fase móvil: NaClO_{4}/C_{2}H_{5}OH 0,5M:CH_{3}OH:CH_{3}CN:HClO_{4} al 70% (400:300:300:1, v/v)

Longitud de onda de detección: 275 nm

Velocidad de flujo: 1 ml/min

Los resultados de las pruebas se presentan en la Fig. 1. En la Fig. 1, las ordenadas representan la concentración plasmática total de coenzima Q_{10} y las abscisas representan el tiempo después de la administración. Cada cuadro significa la media \pm desviación estándar.

Es evidente en la Fig. 1 que mientras el pico de concentración plasmática aparece a las 3 h después de la administración en el caso de la composición que sólo contiene la forma oxidada de coenzima Q_{10}, el pico aparece 1 hora antes, es decir 2 horas después de la administración, en el caso de la composición que comprende la forma reducida de coenzima Q_{10}. Además, el nivel de concentración es también 2,1 veces más alto en la composición que comprende la forma reducida de coenzima Q_{10}. Es evidente entonces que, comparada con la composición que contiene solamente la forma oxidada de coenzima Q_{10}, la composición medicinal de la presente invención se absorbe más rápido y en mayor cantidad.

Ejemplo 2 (1) Preparación de muestras Preparación de la muestra 2

Usando una mezcla de la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la forma reducida de coenzima Q_{10} 20:80 (p/p), se preparó la Muestra de Prueba 2 de la misma manera que la preparación de la Muestra 1 en el Ejemplo 1.

Preparación de la muestra 3

Usando una mezcla de la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la forma reducida de coenzima Q_{10} 40:60 (p/p), se preparó la Muestra de Prueba 3 de la misma manera que la preparación de la Muestra 1 en el Ejemplo 1.

Preparación de la muestra 4

Usando una mezcla de la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la forma reducida de coenzima Q_{10} 60:40 (p/p), se preparó la Muestra de Prueba 4 de la misma manera que la preparación de la Muestra 1 en el Ejemplo 1.

Preparación de la muestra comparativa 2

Usando una mezcla de la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la forma reducida de coenzima Q_{10} 80:20 (p/p), se preparó la Muestra Comparativa 2 de la misma manera que la preparación de la Muestra 1 en el Ejemplo 1.

(2) Prueba de absorción oral

Se usaron como muestras de prueba la Muestra 1, Muestra 2, Muestra 3, Muestra 4, Muestra Comparativa 1 y Muestra Comparativa 2.

Las pruebas se realizaron de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 1, excepto que la determinación de la concentración plasmática total de coenzima Q_{10} se realizó 3 horas después de la administración.

Los resultados de las pruebas se presentan en la Fig. 2. En la Fig. 2, las ordenadas representan la concentración plasmática total de coenzima Q_{10} 3 horas después de la administración, y las abscisas representan la proporción en peso entre la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la forma reducida de coenzima Q_{10} en la prueba de muestra. Cada barra representa la media \pm desviación estándar.

Es evidente en la Fig. 2 que, comparado con la composición que contiene la forma oxidada de coenzima Q_{10} solamente y la composición en la que la forma reducida de coenzima Q_{10} representa el 20% en peso del total de coenzima Q_{10}, la administración de las composiciones en las que la forma reducida de coenzima Q_{10} representa 40% en peso o más del total de coenzima Q_{10}, resulta en concentraciones plasmáticas de coenzima Q_{10} más altas. Además, con una proporción en peso creciente del contenido de la forma reducida de coenzima Q_{10}, la concentración plasmática de coenzima Q_{10} aumenta aún más. Los resultados indican que debido a que contiene 40% o más en peso de la forma reducida de coenzima Q_{10}, la composición medicinal de la presente invención se absorbe definitivamente en mayor cantidad que la composición que contiene sólo la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la composición en la que la forma reducida de coenzima Q_{10} representa 20% o menos en peso del contenido total de coenzima Q_{10}.

De este modo, se prepararon diversas formas de dosificación por medio de los procedimientos farmacéuticos convencionales, usando como agente activo una mezcla de la forma oxidada de coenzima Q_{10} y la forma reducida de coenzima Q_{10} 15:85 (p/p) (denominado en lo sucesivo como medicina principal).

Ejemplo de formulación 1

Polvo

Se disolvió la medicina principal en acetona y la solución fue absorbida en celulosa microcristalina, seguido del secado. Se mezcló el producto con almidón de maíz para obtener un polvo de la manera habitual.

Medicina principal	10 partes en peso
Celulosa microcristalina	40 partes en peso
Almidón de maíz	55 partes en peso

Ejemplo de formulación 2

Comprimidos

Se disolvió la medicina principal en acetona y la solución fue adsorbida en celulosa microcristalina, seguido del secado. El producto se mezcló con almidón de maíz, lactosa, carboximetilcelulosa y estearato de magnesio, y la mezcla fue granulada de la manera habitual por medio de la adición de solución acuosa de polivinilpirrolidona como aglutinante. A los gránulos obtenidos de este modo se les agregó talco como lubricante seguido del mezclado, y la composición resultante se comprimió en comprimidos con un contenido de 20 mg de la medicina principal cada uno.

Medicina principal	20 partes en peso
Almidón de maíz	25 partes en peso
Lactosa	15 partes en peso
Carboximetilcelulosa cálcica	10 partes en peso
Celulosa microcristalina	40 partes en peso
Polivinilpirrolidona	5 partes en peso
Estearato de magnesio	3 partes en peso
Talco	10 partes en peso

Ejemplo de formulación 3

Cápsulas

Los siguientes componentes se granularon por medio de los procedimientos de rutina, y con ellos se llenaron vainas de gelatina dura para cápsulas, para obtener cápsulas que contienen 20 mg de la medicina principal

Medicina principal	20 partes en peso
Celulosa microcristalina	40 partes en peso
Almidón de maíz	20 partes en peso
Lactosa	62 partes en peso
Estearato de magnesio	2 partes en peso
Polivinilpirrolidona	3 partes en peso

Ejemplo de formulación 4

Cápsulas blandas

Se calentó aceite de soja a 60ºC, y la medicina principal disuelta a 60ºC se añadió y disolvió. Después, se añadió gradualmente vitamina E para preparar una mezcla homogénea, que después fue procesada como cápsulas blandas que contenían cada una 20 mg de la medicina principal.

Medicina principal	20 partes en peso
Vitamina E	15 partes en peso
Aceite de soja	350 partes en peso

Disponibilidad industrial

Debido a la constitución anterior, la composición medicinal de la presente invención se absorbe bien después de la administración por vía oral y muestra un alto nivel de biodisponibilidad.

Claims (2)

1. Una composición medicinal que comprende coenzima Q_{10} como ingrediente activo, con la forma reducida de coenzima Q_{10} representando más del 20% en peso de dicha coenzima Q_{10}.

2. La composición medicinal de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que dicha forma reducida de coenzima Q_{10} representa 40% o más en peso del contenido total de coenzima Q_{10}.