ES3060361T3

ES3060361T3 - Treatment of, and differential diagnosis between, acth-dependent cushing's syndrome and acth-independent cushing's syndrome

Info

Publication number: ES3060361T3
Application number: ES20902331T
Authority: ES
Inventors: Andreas G Moraitis; Joseph Belanoff
Original assignee: Corcept Therapeutics Inc
Current assignee: Corcept Therapeutics Inc
Priority date: 2019-12-21
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2026-03-26
Anticipated expiration: 2040-12-18
Also published as: US20230358768A1; AU2020408057A1; CA3162636A1; AU2020408057B2; WO2021127376A1; EP4076470B1; EP4076470A4; EP4076470A1

Abstract

Se describen métodos para el tratamiento y el diagnóstico diferencial entre el síndrome de Cushing dependiente e independiente de ACTH, en los que se administra un antagonista del receptor de glucocorticoides (ARG) a un paciente con síndrome de Cushing con un nivel basal de ACTH inferior a unos 25 pg/mL. Si i) aumentan los niveles de ACTH en sangre del paciente y ii) aumentan los niveles de cortisol, hormona suprarrenal o prehormona suprarrenal, o si aumenta la relación ACTH:cortisol, se diagnostica síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Si estos niveles no aumentan, o si disminuye la relación ACTH:cortisol, se diagnostica síndrome de Cushing independiente de ACTH. En algunos casos, el paciente se está recuperando de una cirugía para extirpar un tumor secretor de ACTH, y el método descrito se utiliza para determinar si la resección del tumor fue exitosa o completa. El GRA puede ser mifepristona o un GRA no esteroideo que tenga una estructura de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona, una estructura de azadecalina fusionada con octahidro, una estructura de pirimidina de ciclohexilo o una estructura de azadecalina fusionada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Tratamiento y diagnóstico diferencial entre el síndrome de Cushing dependiente de ACTH y el síndrome de Cushing independiente de ACTH

[0003] Antecedentes

[0004] El cortisol es un esteroide producido por las glándulas suprarrenales. El cortisol se usa en el cuerpo para responder al estrés físico y emocional, y para mantener un suministro de energía y niveles de azúcar en sangre adecuados. La producción del cortisol está altamente regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) a través de un conjunto complejo de influencias directas e interacciones de retroalimentación negativa. En individuos sanos, el cortisol insuficiente en el torrente sanguíneo activa al hipotálamo para liberar la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que indica a la hipófisis que libere la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que a su vez estimula a las glándulas suprarrenales a producir más cortisol. La ACTH estimula además la producción y secreción de prehormonas suprarrenales y otras hormonas suprarrenales (por ejemplo, 17αhidroxipregnenolona, 17α-hidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, aldosterona, deshidroepiandrosterona (androstenolona, DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona). El exceso de cortisol inhibe al hipotálamo de producir CRH, por lo tanto inhibe a la hipófisis de liberar ACTH, lo que a su vez suprime la producción de cortisol (y también reduce la producción de otras prehormonas y hormonas suprarrenales). La regulación del HPA da como resultado además un ritmo diurno de los niveles de cortisol, que alcanzan picos por la mañana y valles alrededor de la medianoche. Las afecciones patológicas asociadas con el HPA pueden afectar el ritmo diurno de la producción de cortisol y ACTH y provocar problemas de salud graves. El deterioro del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) debido a un trastorno de disfunción hipofisaria o un trastorno de disfunción suprarrenal, tal como insuficiencia suprarrenal, puede provocar una producción o secreción deficiente de cortisol, o trastornos que dan como resultado un exceso de cortisol, tal como el síndrome de Cushing (que puede ser el resultado, por ejemplo, de tumores secretores de hormonas, o la administración de fármacos que imitan el cortisol).

[0005] Los efectos biológicos del cortisol, incluidos los provocados por el hipercortisolismo, pueden modularse a nivel del GR mediante el uso de moduladores del receptor, tales como agonistas, agonistas parciales y antagonistas. Varias clases diferentes de agentes son capaces de bloquear los efectos fisiológicos de la unión del agonista al GR. Estos antagonistas incluyen composiciones que, al unirse al GR, bloquean la capacidad de un agonista de unirse y/o activar eficazmente el GR. Se ha descubierto que uno de tales antagonistas del GR conocido, la mifepristona, es un agente anti-glucocorticoide eficaz en humanos (Bertagna (1984) J. Clin. Endocrinol. Metab.

[0006] 59:25). La mifepristona se une al GR con alta afinidad, con una constante de disociación (Kd) de 10-9 M (Cadepond (1997) Annu. Rev. Med.48:129).

[0007] El hipercortisolismo, a menudo denominado síndrome de Cushing, es provocado por la actividad excesiva de la hormona del estrés cortisol. El síndrome de Cushing endógeno es una enfermedad huérfana que afecta con mayor frecuencia a adultos de 20-50 años de edad. En los Estados Unidos, se estima que 20000 pacientes tienen el síndrome de Cushing, y aproximadamente 3000 nuevos pacientes son diagnosticados cada año. Los síntomas varían, pero la mayoría de las personas experimentan una o más de las siguientes manifestaciones: azúcar en sangre alta (hiperglucemia), diabetes, presión arterial alta, obesidad en la parte superior del cuerpo, cara redondeada, aumento de grasa alrededor del cuello, brazos y piernas delgados, moretones fáciles, plenitud facial, acné, rayas rojas y moradas en el cuerpo, fatiga intensa y músculos débiles. También son comunes la irritabilidad, la ansiedad, las alteraciones cognitivas y la depresión. El síndrome de Cushing puede afectar a todos los sistemas de órganos del cuerpo y puede ser letal si no se trata eficazmente.

[0008] El síndrome de Cushing incluye el síndrome de Cushing independiente de ACTH, caracterizado por una sobreproducción de cortisol en ausencia de elevación de la secreción de ACTH; y el síndrome de Cushing dependiente de ACTH, caracterizado por la secreción excesiva de ACTH.

[0009] El síndrome de Cushing dependiente de ACTH incluye aproximadamente el 70 % de los pacientes que tienen síndrome de Cushing endógeno y consiste en dos formas principales: enfermedad de Cushing y síndrome de ACTH ectópica. La primera es provocada por un tumor hipofisario y la segunda es provocada por un tumor fuera de la hipófisis. El diagnóstico diferencial correcto entre el síndrome de Cushing dependiente de ACTH, por un lado, y el síndrome de Cushing independiente de ACTH, por otro lado, es importante para que los endocrinólogos recomienden la cirugía transesfenoidal (para un tumor hipofisario), la cirugía suprarrenal o la obtención de imágenes adecuada para localizar e identificar la fuente de la secreción ectópica de ACTH. Los pacientes con síndrome de Cushing pueden tratarse con moduladores del receptor de glucocorticoides, tales como la mifepristona, para reducir o bloquear los efectos del exceso de cortisol (ver, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos 9,943,526; la Patente de Estados Unidos 9,956,216. El documento WO 2016/140867 A1 describe métodos, composiciones y formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores secretores de ACTH. El documento WO 2013/177559 A2 proporciona compuestos de azadecalina fusionados con heteroaril cetona y métodos para usar los compuestos como moduladores del receptor de glucocorticoides. El documento US 8 685 973 B2 proporciona una clase de compuestos de ciclohexil pirimidindiona y métodos para usar estos compuestos como moduladores del receptor de glucocorticoides. Robin D. Clarket y otros, Bioorganic & medicinal chemistry letters, Vol.18, núm.4, 2008, páginas 1312 a 1317 se refiere a las 1H-pirazolo[3,4-g] hexahidro-isoquinolinas como antagonistas selectivos del receptor de glucocorticoides con alta actividad funcional. El documento WO 2015/077530 A1 describe compuestos de azadecalina fusionados con octahidro con afinidad de unión al receptor de glucocorticoides y actividad moduladora para uso farmacéutico. El documento US 4 386 085 A describe esteroides novedosos. El documento WO 2017/127448 A1 describe métodos y sistemas mejorados para diagnosticar diferencialmente el síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Además, el documento WO 2017/027851 proporciona un método mejorado para diagnosticar diferencialmente el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0011] Los pacientes con síndrome de Cushing pueden tratarse quirúrgicamente para eliminar, tanto como sea posible, la causa o fuente del exceso de cortisol, y por otros medios. Sin embargo, puede ser fundamental identificar, o localizar, la causa o fuente del exceso de cortisol. En consecuencia, se necesitan métodos para identificar a aquellos pacientes con síndrome de Cushing que padecen síndrome de Cushing dependiente de ACTH que necesitan cirugía transesfenoidal, o para quienes la cirugía transesfenoidal fue incompletamente exitosa o no fue exitosa; aquellos pacientes con síndrome de Cushing que padecen síndrome de Cushing dependiente de ACTH que necesitan cirugía para un tumor ectópico; y para identificar a aquellos pacientes con síndrome de Cushing que padecen síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0013] Resumen

[0015] La invención se expone en el conjunto de reivindicaciones anexas. También se describen en la presente descripción métodos para tratar a un paciente con síndrome de Cushing al tiempo que se determina si el paciente padece síndrome de Cushing dependiente de ACTH o si el paciente padece síndrome de Cushing independiente de ACTH. En modalidades, el tratamiento del síndrome de Cushing comprende la administración de un modulador del receptor de glucocorticoides (GRM). En modalidades, el tratamiento del síndrome de Cushing comprende la administración de un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA). En algunas modalidades, el GRA es un inhibidor selectivo del receptor de glucocorticoides. En modalidades, el GRA es mifepristona. En algunas modalidades, el GRA se administra por vía oral.

[0017] Los métodos descritos en la presente descripción incluyen seleccionar un paciente con síndrome de Cushing que tiene un nivel de cortisol en plasma o suero basal, y que tiene un nivel de ACTH en plasma o suero basal detectable que es menor que aproximadamente 25 picogramos por mililitro (pg/ml); administrar un GRA a dicho paciente; y, a) si los niveles de ACTH y/o cortisol en plasma o suero del paciente aumentan por encima de sus niveles basales respectivos después de la administración del GRA, determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH; o b) si ni los niveles de ACTH en plasma o suero del paciente ni los niveles de cortisol del paciente aumentan después de la administración del GRA, determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, si la ACTH en plasma o suero del paciente aumenta por encima de 25 pg/ml después de la administración del GRA, entonces se determina que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0019] En modalidades, los métodos incluyen la cirugía transesfenoidal para extirpar tejido tumoral hipofisario en pacientes identificados como que tienen síndrome de Cushing dependiente de ACTH. En modalidades, los métodos incluyen la cirugía para la extirpación o resección de un tumor ectópico para pacientes identificados como que tienen síndrome de Cushing ectópico dependiente de ACTH. En modalidades, los métodos incluyen cirugía suprarrenal para pacientes con síndrome de Cushing independiente de ACTH identificados como que tienen un tumor suprarrenal que provoca síndrome de Cushing suprarrenal.

[0021] En modalidades, además de o en lugar de medir el cortisol, los métodos incluyen medir otras hormonas suprarrenales, o medir prehormonas suprarrenales, o medir tanto otras hormonas suprarrenales como las prehormonas suprarrenales. Por lo tanto, los métodos descritos en la presente descripción incluyen seleccionar un paciente con síndrome de Cushing que tiene i) un nivel de hormona suprarrenal en plasma o suero basal, ii) un nivel de prehormona suprarrenal en plasma o suero basal, o tanto i) como ii); y que tiene un nivel de ACTH en plasma o suero basal detectable que es menor que aproximadamente 25 pg/ml, por ejemplo, entre aproximadamente 5 a 25 pg/ml; administrar un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) a dicho paciente; y, a) si los niveles de ACTH y/o hormona suprarrenal en plasma o suero del paciente aumentan por encima de sus niveles basales respectivos después de la administración del GRA, determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH; o b) si ni la ACTH en plasma o suero del paciente ni los niveles de hormona suprarrenal aumentan después de la administración del GRA, determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH. En modalidades, la prehormona suprarrenal o la hormona suprarrenal se selecciona de 17α-hidroxipregnenolona, 17α-hidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, aldosterona, deshidroepiandrosterona (androstenolona, DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción que incluyen la medición de otras hormonas suprarrenales o la medición de prehormonas suprarrenales, el nivel de ACTH en plasma o suero basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 20 pg/ml. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción que incluyen la medición de otras hormonas suprarrenales o la medición de prehormonas suprarrenales, el nivel de ACTH en plasma o suero basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 15 pg/ml. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción que incluyen la medición de otras hormonas suprarrenales o la medición de prehormonas suprarrenales, el nivel de ACTH en plasma o suero basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 10 pg/ml. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción que incluyen la medición de otras hormonas suprarrenales o la medición de prehormonas suprarrenales, el paciente tiene un nivel de cortisol en plasma o suero basal, y el cortisol en plasma o suero se mide después de la administración del GRA; después de la administración del GRA, un aumento en los niveles de cortisol por encima de los niveles basales indica que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH; o b) la ausencia de tal aumento en los niveles de cortisol en plasma o suero del paciente, junto con la falta de un aumento en los niveles de ACTH del paciente después de la administración del GRA, indica que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH. En modalidades, el paciente se está recuperando de una cirugía para extirpar un tumor secretor de ACTH, y el método descrito en la presente descripción se usa para determinar si la resección del tumor fue exitosa o completa.

[0023] Un paciente que padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH puede tener, por ejemplo, un tumor hipofisario secretor de ACTH. El tumor secretor de ACTH puede ser un tumor hipofisario secretor de ACTH. En otros casos de síndrome de Cushing dependiente de ACTH, el tumor secretor de ACTH es un tumor ectópico secretor de ACTH. En algunos casos, el paciente se está recuperando de una cirugía para extirpar un tumor secretor de ACTH, y el método descrito en la presente descripción se usa para determinar si la resección del tumor fue exitosa o completa. Un paciente que padece el síndrome de Cushing independiente de ACTH puede padecer el síndrome de Cushing suprarrenal (es decir, puede tener un tumor suprarrenal).

[0025] En modalidades, los métodos incluyen etapas de medir, en una muestra obtenida del paciente, un nivel de cortisol en plasma o suero basal, y medir un nivel de ACTH en plasma o suero basal. En modalidades, los métodos incluyen etapas de medir, en una muestra obtenida del paciente, un nivel de hormona suprarrenal o prehormona suprarrenal en plasma o suero basal, y de medir un nivel de ACTH en plasma o suero basal. En algunas modalidades, la muestra obtenida del paciente es una muestra de plasma, suero, saliva u orina. En algunas modalidades, la etapa (a) del método incluye medir el nivel basal (por la mañana) de cortisol total (por ejemplo, cortisol total en plasma, cortisol total en suero o cortisol total en saliva) o cortisol libre (por ejemplo, cortisol libre en plasma, cortisol libre en suero o cortisol libre en orina) en una muestra obtenida del paciente antes de realizar la etapa (b).

[0027] En modalidades, los métodos comprenden determinar una relación entre el nivel de ACTH y el nivel de cortisol, denominada relación ACTH:cortisol. Una relación ACTH:cortisol se calcula al dividir el valor numérico del nivel de ACTH (por ejemplo, el nivel de ACTH en plasma o suero) por el valor numérico del nivel de cortisol (por ejemplo, el nivel de cortisol en plasma o suero). Si la relación ACTH:cortisol disminuye después de la administración del GRA, entonces el paciente se diagnostica con síndrome de Cushing independiente de ACTH. Si la relación ACTH:cortisol aumenta después de la administración del GRA, entonces el paciente se diagnostica con síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0029] El síndrome de Cushing es una enfermedad de hipercortisolismo, y puede tratarse mediante la administración de un GRA, y la hiperglucemia secundaria al hipercortisolismo puede tratarse mediante la administración de un GRA. Por ejemplo, como se conoce en la técnica, el síndrome de Cushing puede tratarse mediante la administración de la mifepristona, y la hiperglucemia secundaria al hipercortisolismo puede tratarse mediante la administración de la mifepristona.

[0031] En algunos casos, el GRA es un inhibidor selectivo del receptor de glucocorticoides (GR). En modalidades, el GRA es mifepristona. En algunas modalidades, el GRA comprende una cadena principal esteroidal.

[0033] En algunas modalidades, el GRA tiene una cadena principal no esteroidal. En algunos casos, la cadena principal del GRA es una ciclohexilpirimidina. En algunos casos, la cadena principal del GRA es una azadecalina fusionada. En algunos casos, la cadena principal del GRA es una azadecalina fusionada con heteroaril-cetona. En algunos casos, la cadena principal del GRA es una azadecalina fusionada con octahidro. Tales compuestos de GRM y GRA no esteroidales se describen, por ejemplo, en el documento U.S.7,928,237; en la Patente de Estados Unidos 8,461,172; en la Patente de Estados Unidos 8,685,973; en la Patente de Estados Unidos 9,943,526; en la Patente de Estados Unidos 9,956,216; en la Patente de Estados Unidos 8,859,774; la Patente de Estados Unidos 9,273,047; la Patente de Estados Unidos 9,707,223; la Patente de Estados Unidos 9,943,505; la Patente de Estados Unidos 9,956,216; en la Patente de Estados Unidos 10,047,082; y otras.

[0034] En modalidades, los métodos descritos en la presente descripción incluyen etapas de medir el nivel o actividad de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en una muestra del paciente antes de administrar el GRA, y de medir el nivel de ACTH en una muestra del paciente después de administrar el GRA para determinar si ha habido o no un aumento en el nivel de ACTH. En modalidades, la muestra es una muestra de sangre. En algunos casos, la etapa de medir el nivel de ACTH comprende realizar un radioinmunoensayo, un ensayo enzimático inmunofluorométrico, un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas, un ensayo de unión a proteínas competitivo, una cromatografía líquida, o una espectrometría de masas. En algunas modalidades, la muestra usada para medir el nivel de ACTH es una muestra de plasma o suero. Una determinación de que el nivel de ACTH ha aumentado después de la administración del GRA, ya sea acompañado o no de un aumento en el cortisol después de la administración del GRA, indica que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Una determinación de que el nivel de ACTH no ha aumentado después de la administración del GRA, ya sea acompañado o no de un fracaso en el aumento del cortisol después de la administración del GRA, indica que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0035] En modalidades, los métodos descritos en la presente descripción incluyen típicamente etapas de medir el cortisol en una muestra del paciente antes de administrar el GRA, y de medir el nivel o actividad de cortisol en una muestra del paciente después de administrar el GRA para determinar si ha habido o no un aumento en el nivel de cortisol. Una determinación de que el nivel de cortisol ha aumentado después de la administración del GRA, ya sea acompañado o no de un aumento de ACTH después de la administración del GRA, indica que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Una determinación de que el nivel de cortisol no ha aumentado después de la administración del GRA, ya sea acompañado o no de un fracaso en el aumento de ACTH después de la administración del GRA, indica que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0036] En modalidades, los métodos descritos en la presente descripción pueden incluir etapas de medir hormonas suprarrenales o prehormonas suprarrenales en una muestra del paciente antes de administrar el GRA, y de medir el nivel o actividad de hormonas suprarrenales o prehormonas suprarrenales en una muestra del paciente después de administrar el GRA para determinar si ha habido o no un aumento en el nivel de hormonas suprarrenales o prehormonas suprarrenales. Una determinación de que el nivel de hormonas suprarrenales o prehormonas suprarrenales ha aumentado después de la administración del GRA, ya sea acompañado o no de un aumento de ACTH después de la administración del GRA, indica que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Una determinación de que el nivel de hormonas suprarrenales o prehormonas suprarrenales no ha aumentado después de la administración del GRA, ya sea acompañado o no de un fracaso en el aumento de ACTH después de la administración del GRA, indica que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0037] Los métodos descritos en la presente descripción proporcionan ventajas para tratar el síndrome de Cushing en un paciente que padece el síndrome de Cushing, mientras que al mismo tiempo proporcionan información diagnóstica adicional útil para determinar si el paciente tiene o no el síndrome de Cushing dependiente de ACTH, y al mismo tiempo proporcionan información diagnóstica adicional útil para determinar si el paciente tiene o no el síndrome de Cushing independiente de ACTH. Tal diagnóstico diferencial, proporcionado mientras el paciente ya recibe tratamiento apropiado, evita el retraso innecesario en el tratamiento de una afección médica grave, al tiempo que ayuda a especificar si se necesita o no tratamiento adicional, y ayuda a identificar qué tipo de tratamiento adicional puede ser necesario (por ejemplo, típicamente cirugía transesfenoidal para pacientes identificados como que tienen síndrome de Cushing dependiente de ACTH; cirugía para la extirpación o resección de un tumor ectópico para pacientes identificados como que tienen síndrome de Cushing ectópico dependiente de ACTH; cirugía suprarrenal para pacientes con síndrome de Cushing independiente de ACTH identificados como que tienen un tumor suprarrenal que provoca síndrome de Cushing suprarrenal).

[0038] Otros objetos, características y ventajas de los métodos descritos en la presente descripción serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada.

[0039] Descripción detallada

[0040] I. Introducción

[0041] Se describen métodos novedosos para tratar y diagnosticar formas del síndrome de Cushing y otros trastornos que afectan los niveles de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, también conocida como corticotropina), los niveles de cortisol, o ambos. Los métodos novedosos para el tratamiento del síndrome de Cushing y el diagnóstico diferencial entre el síndrome de Cushing dependiente de ACTH y el síndrome de Cushing independiente de ACTH incluyen métodos en los que se administra un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) a un paciente con síndrome de Cushing con un nivel de ACTH basal menor de aproximadamente 25 picogramos por mililitro (pg/ml); a) si i) los niveles de ACTH en plasma o suero del paciente y ii) los niveles de cortisol, u hormona suprarrenal, o prehormona suprarrenal aumentan, se diagnostica el síndrome de Cushing dependiente de ACTH; b) si esos niveles no aumentan, se diagnostica el síndrome de Cushing independiente de ACTH. En algunos casos, el paciente se está recuperando de una cirugía para extirpar un tumor secretor de ACTH, y el método descrito en la presente descripción se usa para determinar si la resección del tumor fue exitosa o completa. El GRA puede ser mifepristona, o un GRA no esteroidal que tiene una cadena principal de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona (por ejemplo, relacorilant), o una cadena principal de azadecalina fusionada con octahidro (por ejemplo, exicorilant), o una cadena principal de ciclohexilpirimidina (por ejemplo, miricorilant), o una cadena principal de azadecalina fusionada.

[0043] Los métodos novedosos incluyen métodos para tratar y diagnosticar formas del síndrome de Cushing y otros trastornos que afectan los niveles de ACTH, los niveles de hormonas suprarrenales o prehormonas suprarrenales, o tanto los niveles de ACTH como los de prehormonas/hormonas suprarrenales. En modalidades, un sujeto tiene un trastorno hipofisario, tal como un tumor hipofisario, que puede secretar la hormona liberadora de corticotropina (CRH), o ACTH, o cortisol, o los tres. Un tumor hipofisario que secreta ACTH puede provocar el síndrome de Cushing dependiente de ACTH. En modalidades, un sujeto tiene un tumor no hipofisario que puede secretar ACTH y provocar el síndrome de Cushing ectópico, una forma del síndrome de Cushing dependiente de ACTH. En modalidades, un sujeto tiene un trastorno suprarrenal, tal como un tumor suprarrenal, que puede secretar cortisol y provocar el síndrome de Cushing independiente de ACTH. Los métodos incluyen seleccionar un paciente con síndrome de Cushing que tiene un nivel de cortisol en plasma o suero basal, y que tiene un nivel de ACTH en plasma o suero basal que es menor que aproximadamente 25 pg/ml, por ejemplo, entre aproximadamente 5 a 25 pg/ml; administrar un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) a dicho paciente; y, en comparación con sus respectivos niveles basales, a) si uno o ambos de los niveles de ACTH y cortisol del paciente aumentan después de la administración del GRA, determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH; o b) si ni los niveles de ACTH ni de cortisol del paciente aumentan después de la administración del GRA, determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH. En modalidades de los métodos para tratar y diagnosticar formas del síndrome de Cushing descritas en la presente descripción, el nivel de ACTH en plasma o suero basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml es menor que aproximadamente 20 pg/ml; o es menor que aproximadamente 15 pg/ml; o es menor que aproximadamente 10 pg/ml; o es menor que aproximadamente 5 pg/ml; o es detectable y es menor que aproximadamente 5 pg/ml. En modalidades adicionales de los métodos descritos en la presente descripción, el nivel de ACTH en suero o plasma basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está por debajo del nivel detectable. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, el nivel de ACTH en suero o plasma basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 25 pg/ml. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, el nivel de ACTH en suero o plasma basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 20 pg/ml. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, el nivel de ACTH en suero o plasma basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 15 pg/ml.

[0045] En modalidades, el solicitante proporciona además métodos novedosos para tratar y diagnosticar formas del síndrome de Cushing, en donde los métodos incluyen seleccionar un paciente con síndrome de Cushing que tiene un nivel basal de hormona suprarrenal o prehormona suprarrenal en plasma o suero, y que tiene un nivel basal de ACTH en plasma o suero que es menor que aproximadamente 25 pg/ml, por ejemplo, entre aproximadamente 5 a 25 pg/ml; administrar un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) a dicho paciente; y, en comparación con sus respectivos niveles basales, a) si uno o ambos de los niveles de ACTH y hormona suprarrenal o prehormona suprarrenal del paciente aumentan después de la administración del GRA, determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH; o b) si ni los niveles de ACTH ni de hormona suprarrenal o prehormona suprarrenal del paciente aumentan después de la administración del GRA, determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH. Las hormonas suprarrenales y las prehormonas suprarrenales incluyen, entre otras, 17α-hidroxipregnenolona, 17αhidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, aldosterona, deshidroepiandrosterona (androstenolona, DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona. En modalidades de los métodos para tratar y diagnosticar formas del síndrome de Cushing descritas en la presente descripción, el nivel de ACTH en plasma o suero basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml es menor que aproximadamente 20 pg/ml; o es menor que aproximadamente 15 pg/ml; o es menor que aproximadamente 10 pg/ml; o es menor que aproximadamente 5 pg/ml. En modalidades adicionales de los métodos descritos en la presente descripción, el nivel de ACTH en suero o plasma basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está por debajo del nivel detectable. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, el nivel de ACTH en suero o plasma basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 25 pg/ml. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, el nivel de ACTH en suero o plasma basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 20 pg/ml. En modalidades de los métodos descritos en la presente descripción, el nivel de ACTH en suero o plasma basal para seleccionar a un paciente con síndrome de Cushing que es menor que aproximadamente 25 pg/ml está entre aproximadamente 5 a aproximadamente 15 pg/ml.

[0046] En modalidades, los métodos novedosos para tratar y diagnosticar formas del síndrome de Cushing incluyen seleccionar un paciente con síndrome de Cushing que tiene un nivel basal de hormona suprarrenal en plasma o suero o prehormona suprarrenal, y que tiene un nivel basal de ACTH en plasma o suero que es menor que aproximadamente 25 pg/ml, por ejemplo, entre aproximadamente 5 a 25 pg/ml; determinar una relación entre el nivel de ACTH y el nivel de cortisol (la relación ACTH:cortisol basal); administrar un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) a dicho paciente; determinar una relación entre el nivel de ACTH y el nivel de cortisol (la relación ACTH:cortisol después del GRA); comparar la relación ACTH:cortisol basal con la relación ACTH:cortisol después del GRA; y diagnosticar diferencialmente entre el síndrome de Cushing dependiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el síndrome de Cushing independiente de ACTH en base a dicha comparación entre la relación ACTH:cortisol basal y la relación ACTH:cortisol después del GRA, en donde: si la relación ACTH:cortisol basal es mayor que la relación ACTH:cortisol después del GRA, entonces el paciente se diagnostica con síndrome de Cushing independiente de ACTH; y

[0047] si la relación ACTH:cortisol basal es menor que la relación ACTH:cortisol después del GRA, entonces el paciente se diagnostica con síndrome de Cushing dependiente de ACTH,

[0048] De manera que se trata el síndrome de Cushing y se obtiene el diagnóstico diferencial entre a) síndrome de Cushing dependiente de ACTH y entre b) síndrome de Cushing independiente de ACTH. Por lo tanto, si la relación ACTH:cortisol disminuye después de la administración del GRA, entonces el paciente se diagnostica con síndrome de Cushing independiente de ACTH. Si la relación ACTH:cortisol aumenta después de la administración del GRA, entonces el paciente se diagnostica con síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Una relación ACTH:cortisol se calcula al dividir el valor numérico del nivel de ACTH (por ejemplo, el nivel de ACTH en plasma o suero) por el valor numérico del nivel de cortisol (por ejemplo, el nivel de cortisol en plasma o suero). En modalidades, el cambio en la relación ACTH:cortisol de antes del tratamiento con GRA a después del tratamiento con GRA es al menos aproximadamente 5 %, o al menos aproximadamente 10 %, o al menos aproximadamente 15 %, o al menos aproximadamente 20 %, o es mayor que aproximadamente 25 % del valor de la relación ACTH:cortisol basal.

[0049] II. Definiciones

[0050] Los términos "un", "una", o "el/la", como se usan en la presente, no solo incluyen aspectos con un miembro, sino que también incluyen aspectos con más de un miembro. Por ejemplo, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una pluralidad de tales células y la referencia al "agente" incluye la referencia a uno o más agentes conocidos para los expertos en la técnica, etcétera.

[0051] Como se usa en la presente, el término "resección", en el contexto de un tumor, se refiere a la ablación quirúrgica o la extirpación de un tumor, eficaz para reducir el tamaño del tumor mediante la extirpación del tejido tumoral del paciente, y, en el mejor de los casos, para extirpar todo el tejido tumoral del paciente. El término "resección completa", en el contexto de un tumor, se refiere a la extirpación quirúrgica de un tumor de manera que el tumor ya no afecte los niveles de ACTH en el sujeto. La resección completa puede referirse a eliminar todo el tumor visible, por ejemplo, un tumor hipofisario. En algunos casos, la resección completa incluye la extirpación quirúrgica de un tumor para proporcionar al sujeto un beneficio clínico considerable o un beneficio curativo.

[0052] El término "síndrome de Cushing" se refiere a una enfermedad provocada por la exposición prolongada a glucocorticoides en exceso. Los pacientes con síndrome de Cushing a menudo padecen hiperglucemia secundaria a hipercortisolismo. Los síntomas del síndrome de Cushing incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: aumento de peso, presión arterial alta, mala memoria a corto plazo, mala concentración, irritabilidad, exceso de vello, función inmunológica deficiente, tez rojiza, grasa adicional en la región del cuello, cara de luna, fatiga, estrías rojas, menstruación irregular o una de sus combinaciones. Los síntomas del síndrome de Cushing pueden incluir adicional o alternativamente, sin limitación, uno o más de los siguientes: insomnio, infección recurrente, piel delgada, moretones fáciles, huesos débiles, acné, calvicie, depresión, debilidad de caderas o hombros, hinchazón de las extremidades, diabetes mellitus, recuento elevado de glóbulos blancos, alcalosis metabólica hipocalémica o una de sus combinaciones.

[0053] Normalmente, el cortisol es secretado por las glándulas suprarrenales en respuesta a la secreción de ACTH por la hipófisis (cuya secreción de ACTH es en respuesta a la secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por el hipotálamo). El síndrome de Cushing puede ser provocado, por ejemplo, por la sobreproducción de cortisol provocada por un tumor hipofisario secretor de ACTH (enfermedad de Cushing), un tumor no hipofisario secretor de ACTH o un tumor secretor de cortisol (por ejemplo, un tumor suprarrenal). Los tumores secretores de ACTH pueden ser, por ejemplo, adenomas hipofisarios, adenocarcinomas hipofisarios, tumores carcinoides y tumores neuroendocrinos. Los tumores secretores de cortisol incluyen, y no se limitan a, adenomas suprarrenales productores de cortisol, carcinomas adrenocorticales, enfermedad micronodular pigmentada suprarrenal primaria (PPNAD), hiperplasia suprarrenal macronodular independiente de ACTH (AIMAH) y tumores secretores de cortisol extrasuprarrenales, por ejemplo, carcinomas ováricos. El término "síndrome de Cushing dependiente de ACTH" se refiere al síndrome de Cushing provocado por el exceso de secreción de ACTH, por un tumor hipofisario o no hipofisario. El síndrome de Cushing dependiente de ACTH" provocado por el exceso de secreción de ACTH de un tumor hipofisario se denomina enfermedad de Cushing. El síndrome de Cushing dependiente de ACTH también puede ser provocado por un exceso de secreción de ACTH de un tumor no hipofisario, que se llama tumor "ectópico".

[0054] El término "síndrome de Cushing independiente de ACTH" se refiere a una enfermedad de exceso de cortisol que puede ser provocada, por ejemplo, por un tumor suprarrenal que secreta cortisol. Los niveles excesivos de cortisol que experimenta el paciente no dependen de los niveles de ACTH.

[0055] El término "tumor hipofisario" se refiere a un tumor ubicado en, o cerca de, de la hipófisis o su tallo. Como se usa en la presente, el término "tumor hipofisario" incluye, pero no se limita a, adenoma lactotrófico o prolactinoma, adenoma secretor de ACTH, adenomas somatotróficos, adenoma corticotrófico, adenoma gonadotrófico, adenomas tirotróficos y adenoma de células nulas. Un tumor hipofisario secretor de ACTH puede encontrarse en el lóbulo anterior de la hipófisis, que mide generalmente menos de aproximadamente 5 milímetros (mm) de diámetro. La mayoría de los adenomas hipofisarios que secretan ACTH son pequeños en tamaño (es decir, microadenomas), aunque muchos de estos tumores son macroadenomas (es decir, de tamaño mayor que 10 mm en al menos una dimensión).

[0056] “Paciente”, “individuo” o “sujeto”, se usa indistintamente para referirse a un sujeto humano, y típicamente a un sujeto humano que padece una enfermedad o afección que debe diagnosticarse y/o tratarse. Un paciente es un sujeto humano que puede necesitar, o se sospecha que tiene una necesidad de, tratamiento.

[0057] El término "seleccionar un paciente que tiene un nivel basal de cortisol en plasma o suero, y que tiene un nivel basal detectable de ACTH en plasma o suero" se refiere a identificar un sujeto humano con un nivel detectable de cortisol en una muestra de plasma o suero, y que tiene un nivel detectable de ACTH en una muestra de plasma o suero, donde la muestra se obtuvo antes del tratamiento con un GRA ("basal" se refiere a una medición basal, o inicial, tomada antes del tratamiento con un GRA). El nivel de ACTH puede ser, por ejemplo, inferior a 25 pg/ml. El nivel de cortisol y el nivel de ACTH pueden determinarse de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen los descritos más abajo.

[0058] El término "nivel de cortisol en plasma por la mañana" se refiere al nivel, cantidad o concentración de cortisol en plasma por la mañana, por ejemplo, entre aproximadamente las 7 a.m. a aproximadamente las 9 a.m. Para medir el nivel plasmático de cortisol de un paciente por la mañana, las muestras se extraen del paciente con ritmos circadianos normales (por ejemplo, un ciclo de sueño nocturno) entre las 7 a.m. y las 9 a.m. El intervalo normal de cortisol en suero por la mañana es de aproximadamente 4 microgramos por decilitro (µg/dl) a aproximadamente 28 µg/dl. Para convertir de µg/dl de cortisol a nanomoles por litro (nmol/l) de cortisol, multiplicar por el factor de conversión de cortisol (27,59).

[0059] El término "administrar" incluye la administración oral, el contacto tópico, la administración como supositorio, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intralesional, intratecal, intranasal o subcutánea, o la implantación de un dispositivo de liberación lenta, por ejemplo,una bomba miniosmótica, a un sujeto. La administración es por cualquier vía, lo que incluye parenteral y transmucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, palatina, gingival, nasal, vaginal, rectal o transdérmica). La administración parenteral incluye, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arteriolar, intradérmica, epicutánea, subcutánea, intraperitoneal, intraventricular e intracraneal. Otros modos de suministro incluyen, pero no se limitan a, el uso de formulaciones liposomales, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc.

[0060] El término "muestra" se refiere a una muestra biológica obtenida de un sujeto humano. Tales muestras se extraen típicamente del sujeto y, cuando se obtienen, se separan completamente del sujeto (es decir, son muestrasin vitro). La muestra puede ser cualquier muestra de célula, tejido o fluido obtenida de un sujeto humano. La muestra puede ser, por ejemplo, una muestra de sangre, una muestra de saliva, una muestra de orina u otra muestra obtenida del paciente. Las muestras pueden someterse a diversos procedimientos de tratamiento, almacenamiento o procesamiento antes de analizarse de acuerdo con los métodos descritos en la presente descripción. Generalmente, los términos "muestra" o "muestras" no pretenden limitarse por su fuente, origen, forma de adquisición, tratamiento, procesamiento, almacenamiento o análisis, o cualquier modificación. Por lo tanto, en modalidades, las muestras son muestrasin vitroy pueden analizarse mediante el uso de métodosin vitro. Los métodos descritos en la presente descripción son métodosin vitrocuando se usan con muestras obtenidas de, y extraídas de, el sujeto humano.

[0061] El término "cortisol" se refiere a la hormona glucocorticoide de origen natural (también conocida como hidrocortisona) que se produce por la zona fasciculada de la glándula suprarrenal. El cortisol tiene la estructura:

[0064]

[0067] El término "cortisol total" se refiere al cortisol que está unido a la globulina fijadora de cortisol (CBG o transcortina) y al cortisol libre (cortisol que no se une a la CBG). El término "cortisol libre" se refiere al cortisol que no está unido a la globulina fijadora de cortisol (CBG o transcortina). Como se usa en la presente, el término "cortisol" se refiere al cortisol total, al cortisol libre y/o al cortisol unido de CBG.

[0068] El término "hormona adrenocorticotrópica" o "ACTH" se refiere a una hormona de base polipeptídica que normalmente se produce y secreta por la hipófisis anterior. La ACTH estimula la secreción de cortisol y otros glucocorticoides (GC) por células especializadas de la corteza suprarrenal. En los mamíferos sanos, la secreción de ACTH está estrictamente regulada. La secreción de ACTH está regulada positivamente por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que se libera por el hipotálamo. La secreción de ACTH está regulada negativamente por el cortisol y otros glucocorticoides.

[0069] Los términos "hormona suprarrenal", "prehormona suprarrenal" y "hormona suprarrenal o prehormona suprarrenal" se refieren a moléculas esteroides que son, o son precursoras de, hormonas producidas por la glándula suprarrenal. Como se usa en la presente, sin limitación, una "hormona suprarrenal o prehormona suprarrenal" puede ser una o más de 17α-hidroxipregnenolona, 17α-hidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, aldosterona, deshidroepiandrosterona (androstenolona, DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona. Como se usa en la presente, los términos "hormona suprarrenal", "prehormona suprarrenal" y "hormona suprarrenal o prehormona suprarrenal" se refieren a hormonas y prehormonas distintas del cortisol a menos que se indique explícitamente que el cortisol también se incluye.

[0070] El término "detectable", en el contexto de un nivel de ACTH, cortisol, hormona suprarrenal, prehormona suprarrenal u otro analito, se refiere a un nivel de ese analito en una muestra que puede diferenciarse de (determinarse que es diferente de) el nivel cero o "blanco" del dispositivo de medición particular o técnica de medición usada para determinar el nivel del analito. Tales mediciones pueden realizarse mediante cualquier método de ensayo adecuado, que incluye, entre otros, por ejemplo, radioinmunoensayos, ensayos enzimáticos inmunofluorométricos, ensayos inmunosorbentes ligados a enzimas, un ensayo de unión a proteínas competitivo, cromatografía líquida (que incluye HPLC), espectrometría de masas, intensidad de luz en una medición a base de colorantes, ensayos de unión, y otros ensayos mediante el uso de otros dispositivos y técnicas.

[0071] El término "medir el nivel", en el contexto de ACTH, cortisol, hormona suprarrenal, prehormona suprarrenal, u otra hormona u otro esteroide, se refiere a determinar, detectar o cuantificar la cantidad, nivel o concentración de, por ejemplo, cortisol, ACTH u otro esteroide en una muestra obtenida de un sujeto. La muestra puede ser, por ejemplo, una muestra de sangre, una muestra de saliva, una muestra de orina u otra muestra obtenida del paciente. Un nivel puede medirse a partir de una fracción de una muestra. Por ejemplo, un nivel (por ejemplo, de ACTH o cortisol) puede medirse en la fracción plasmática de una muestra de sangre; puede medirse en una fracción sérica de una muestra de sangre; o, en modalidades, puede medirse en sangre completa.

[0072] El término "nivel bajo", en el contexto de cortisol, ACTH u otro esteroide, se refiere a una cantidad, nivel o concentración de, por ejemplo, cortisol, ACTH u otro esteroide en una muestra obtenida de un sujeto que está por debajo (menor que) un nivel de control estándar o un nivel de control en una muestra obtenida de un sujeto normal y saludable, tal como un sujeto con un eje HPA que funciona normalmente.

[0073] Un "aumento" o "incremento" se refiere a un cambio positivo detectable en la cantidad desde un nivel inicial, o basal, y puede hacerse en comparación con un control, por ejemplo,un control estándar establecido (tal como un nivel promedio de cortisol en un sujeto normal y saludable que no tiene el síndrome de Cushing). Un aumento o incremento es un cambio positivo que es típicamente al menos 5 %, al menos 10 %, o al menos 20 %, o 50 %, o 100 %, y puede ser tan alto como al menos 1,5 veces, al menos 2 veces, al menos 5 veces o incluso 10 veces el valor del control. Otros términos que indican cambios o diferencias cuantitativos desde una base comparativa, tales como "más" y "mayor" se usan en esta solicitud de la misma manera como se describió anteriormente.

[0074] Una "disminución" se refiere a un cambio negativo detectable en la cantidad desde un nivel inicial, o basal, y puede hacerse en comparación con un control, por ejemplo,un control estándar establecido (tal como un nivel promedio de cortisol en un sujeto normal y saludable que no tiene el síndrome de Cushing). Una disminución es un cambio negativo que es típicamente al menos 5 %, al menos 10 % o al menos 20 %, 30 % o 50 %, o incluso tan alto como al menos 80 % o 90 % del valor del control. Otros términos que indican cambios o diferencias cuantitativos desde una base comparativa, tales como, por ejemplo, "menos" e "inferior" se usan en esta solicitud de la misma manera como se describió anteriormente.

[0075] El término "nivel de control estándar", como se usa en la presente, se refiere a una cantidad, nivel o concentración predeterminada de cortisol en una muestra biológica establecida, por ejemplo,una muestra de suero de un sujeto normal y saludable. El valor de control estándar es adecuado para el uso de un método de la presente invención, para servir como base para comparar el nivel de cortisol total y/o libre que está presente en una muestra de prueba después de administrar un GRA al sujeto de prueba. Una muestra establecida que sirve como control estándar proporciona un nivel promedio de cortisol en sujetos normales y sanos después de la administración de un GRA. Un valor de control estándar puede variar en dependencia de la naturaleza de la muestra, la forma de recolección de la muestra, así como también otros factores tales como el sexo, la edad, la etnia de los sujetos en base a los cuales se establece dicho valor de control.

[0076] El término "cromatografía" se refiere a un proceso en el cual una mezcla química transportada por un líquido o gas se separa en componentes como resultado de la distribución diferencial de las entidades químicas a medida que fluyen alrededor o sobre una fase líquida o sólida estacionaria.

[0077] El término "cromatografía líquida" o "LC" significa un proceso de retardación selectiva de uno o más componentes de una solución fluida a medida que el fluido se filtra uniformemente a través de una columna de una sustancia finamente dividida, o a través de pasajes capilares. La retardación es el resultado de la distribución de los componentes de la mezcla entre una o más fases estacionarias y el fluido en masa, (es decir, fase móvil), a medida que este fluido se mueve con relación a la(s) fase(s) estacionaria(s). Los ejemplos de "cromatografía líquida" incluyen cromatografía líquida de fase inversa (RPLC), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y cromatografía líquida de flujo turbulento (TFLC) (a veces conocida como cromatografía líquida de alta turbulencia (HTLC) o cromatografía líquida de alta resolución).

[0078] El término "cromatografía líquida de alto rendimiento" o "HPLC" (también conocida a veces como "cromatografía líquida de alta presión") se refiere a la cromatografía líquida en la que el grado de separación se aumenta al forzar la fase móvil bajo presión a través de una fase estacionaria, típicamente una columna densamente empaquetada. Como se usa en la presente, el término "cromatografía líquida de ultra alto rendimiento" o "HPLC" o "UHPLC" (a veces conocida como "cromatografía líquida de ultra alta presión") se refiere a la HPLC que se produce a presiones mucho más altas que las técnicas de HPLC tradicionales. El término "glucocorticoide" ("GC") incluye cualquier compuesto conocido en la técnica que se denomina agonista del receptor de glucocorticoides, glucocorticoide, glucocorticoesteroide, corticoide, corticoesteroide o esteroide que se une a un receptor de glucocorticoides y lo activa. "Glucocorticoesteroide" se refiere a una hormona esteroidal o molécula esteroidal que se une al receptor de glucocorticoides. Los glucocorticoides son GC. Los glucocorticoides se caracterizan típicamente por tener 21 átomos de carbono, una cetona α,βinsaturada en el anillo A, y un grupo α-cetol unido al anillo D. Se diferencian en el grado de oxigenación o hidroxilación en C-11, C-17 y C-19 (Rawn, "Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of Cholesterol Derivatives," en Biochemistry, Daisy y otros (eds.), 1989, pág.567).

[0079] "Receptor de glucocorticoides" ("GR") se refiere al GR de tipo II que se une específicamente al cortisol y/o análogos del cortisol tales como la dexametasona (ver, por ejemplo, Turner y Muller, J Mol Endocrinol, 2005 35 283-292). El GR también se denomina receptor de cortisol. El término incluye isoformas de GR, GR recombinante y GR mutado. Las constantes de inhibición (Ki) contra el receptor GR humano de tipo II (Genbank: P04150) están entre 0,0001 nM a 1000 nM; preferentemente entre 0,0005 nM a 10 nM, y con la máxima preferencia entre 0,001 nM a 1 nM.

[0080] El término “antagonista del receptor de glucocorticoides” o “GRA” se refiere a cualquier composición o compuesto que inhibe parcial o completamente (antagoniza) la unión de un agonista del receptor de glucocorticoides (GR), tal como el cortisol, o análogos de cortisol, sintéticos o naturales, a un GR. Un “antagonista específico del receptor de glucocorticoides” se refiere a cualquier composición o compuesto que inhibe cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un GR a un agonista. Por “específico”, el fármaco se une preferentemente al GR en lugar de a otros receptores nucleares, tales como el receptor de mineralocorticoides (MR), el receptor de andrógenos (AR) o el receptor de progesterona (PR). Se prefiere que el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se una al GR con una afinidad que es 10 veces mayor (1/10 del valor de Kd) que su afinidad por el MR, AR o PR, tanto el MR como el PR, tanto el MR como el AR, tanto el AR como el PR, o al MR, AR y PR. En una modalidad más preferida, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une al GR con una afinidad que es 100 veces mayor (1/100 del valor de Kd) que su afinidad por el MR, AR o PR, tanto el MR como el PR, tanto el MR como el AR, tanto el AR como el PR, o al MR, AR y PR.

[0081] El término "inhibidor selectivo" en el contexto del receptor de glucocorticoides, se refiere a un compuesto químico que interfiere selectivamente con la unión de un agonista específico del receptor de glucocorticoides y el receptor de glucocorticoides.

[0082] El término "cadena principal esteroidal" en el contexto de las moléculas esteroidales y los antagonistas del receptor de glucocorticoides que contienen tales se refiere a los antagonistas del receptor de glucocorticoides que contienen modificaciones de la estructura básica del cortisol, un ligando endógeno del receptor de glucocorticoides esteroidal. La estructura básica de una cadena principal esteroidal se proporciona como Fórmula I:

[0085]

[0087] Fórmula I: Cadena principal esteroidal

[0088] Las dos clases más comúnmente conocidas de modificaciones estructurales de la cadena principal esteroidal del cortisol para crear antagonistas de glucocorticoides incluyen modificaciones del grupo 11-β hidroxilo y la modificación de la cadena lateral 17-β (ver, por ejemplo, Lefebvre (1989) J. Steroid Biochem.33: 557-563). Como se usa en la presente, el término "mifepristona" se refiere a 11β-(4-dimetilaminofenil)-17β-hidroxi-17α-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona), también conocida como RU486, o como RU38.486, o como 17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetil-aminofenil)-17-alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona). La mifepristona se une al receptor de glucocorticoides (GR), típicamente con alta afinidad, e inhibe los efectos biológicos iniciados/mediados por la unión de cualquier cortisol o análogo del cortisol a un receptor GR. Las sales, los hidratos y los profármacos de la mifepristona se incluyen todos en el término "mifepristona" como se usa en la presente. Por lo tanto, usada en la presente descripción, "mifepristona" se refiere a la molécula que tiene la siguiente estructura:

[0091]

[0093] y a sales, hidratos y profármacos de esta, y composiciones farmacéuticas de esta.

[0094] Como se usa en la presente, la frase "cadena principal no esteroidal" en el contexto de antagonistas del receptor de glucocorticoides que la contienen se refiere a antagonistas del receptor de glucocorticoides que no comparten homología estructural con, o no son modificaciones de, el cortisol. Tales compuestos incluyen miméticos y análogos de proteínas sintéticos, que incluyen entidades moleculares parcialmente peptídicas, pseudopeptídicas y no peptídicas.

[0095] Los compuestos GRA no esteroidales incluyen además antagonistas del receptor de glucocorticoides que tienen una cadena principal de ciclohexil-pirimidina, una cadena principal de azadecalina fusionada, una cadena principal de azadecalina fusionada con heteroaril cetona o una cadena principal de azadecalina fusionada con octahidro. Los antagonistas del receptor de glucocorticoides ilustrativos que tienen una cadena principal de ciclohexil-pirimidina incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos núm.8,685,973; en la Patente de Estados Unidos núm. 8,906,917; y en la Patente de Estados Unidos núm. 9,321,736. Los antagonistas del receptor de glucocorticoides ilustrativos que tienen una cadena principal de azadecalina fusionada incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos núm. 7,928,237; y la Patente de Estados Unidos núm. 8,461,172. Los compuestos de azadecalina fusionados con heteroaril-cetona ilustrativos se describen en la Patente de Estados Unidos 8,859,774; en la Patente de Estados Unidos 9,273,047; en la Patente de Estados Unidos 9,707,223; y en la Patente de Estados Unidos 9,956,216. Los antagonistas del receptor de glucocorticoides ilustrativos que tienen una cadena principal de azadecalina fusionada con octohidro incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos núm.10,047,082.

[0096] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la administración de un agente activo a un sujeto y la absorción por este y puede incluirse en las composiciones descritas en la presente descripción sin provocar un efecto tóxico adverso significativo en el paciente. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, Ringer lactato, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, sabores y colores, y similares. Un experto en la técnica reconocerá que otros excipientes farmacéuticos son útiles en la presente invención.

[0097] III. Métodos de tratamiento y diagnóstico diferencial

[0098] El síndrome de Cushing se asocia típicamente con el hipercortisolismo (exceso de cortisol). Otros síntomas y trastornos asociados con el síndrome de Cushing incluyen hipertensión, hiperglucemia, diabetes, hipercoagulopatía (propensión a la coagulación de la sangre), hipocalemia (niveles bajos de potasio), obesidad en la parte superior del cuerpo, cara redondeada, aumento de grasa alrededor del cuello, brazos y piernas delgados, moretones fáciles, plenitud facial, acné, rayas rojas y moradas en el cuerpo, fatiga intensa, músculos débiles, irritabilidad, ansiedad, alteraciones cognitivas y depresión. El tratamiento de tal hipercortisolismo típicamente trata, o mejora, otros síntomas y trastornos asociados con el hipercortisolismo. Los pacientes con síndrome de Cushing a menudo padecen hiperglucemia secundaria a hipercortisolismo.

[0099] El síndrome de Cushing puede diagnosticarse sin conocimiento de la fuente del exceso de cortisol o la acción del GC que caracteriza el síndrome. Por lo tanto, aunque el tratamiento (por ejemplo, la administración de un GRA tal como la mifepristona) puede comenzar, puede ser necesario adquirir información diagnóstica adicional para proporcionar al paciente el mejor tratamiento para su afección. Los métodos presentes proporcionan tratamiento con un GRA y, al mismo tiempo, utilizan ese tratamiento para adquirir información adicional efectiva para determinar si el paciente padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH o si el paciente padece el síndrome de Cushing independiente de ACTH. Por lo tanto, los métodos de la presente invención proporcionan ventajas que incluyen el tratamiento administrado simultáneamente con etapas de diagnóstico relacionadas con el tratamiento (adicional) del síndrome de Cushing y trastornos relacionados.

[0100] En algunos casos, los tumores hipofisarios no son visibles en la MRI, lo que plantea importantes desafíos para la resección quirúrgica. En otros casos, los tumores son grandes y pueden afectar las estructuras críticas circundantes, lo que dificulta por tanto la resección tumoral completa. La resección quirúrgica extensa puede provocar daños significativos al tejido hipofisario normal que conducen al hipopituitarismo y, en algunos casos, a la insuficiencia suprarrenal. Los métodos proporcionados en la presente descripción pueden usarse para determinar si un paciente padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH (y tiene, por ejemplo, un tumor hipofisario, o un tumor ectópico), o padece el síndrome de Cushing independiente de ACTH (y tiene, por ejemplo, un tumor suprarrenal). Los métodos son útiles además para la determinación posquirúrgica de si un sujeto ha tenido una resección completa o exitosa de un tumor secretor de ACTH.

[0101] Los métodos incluyen la obtención de muestras biológicas de un paciente que padece el síndrome de Cushing. La muestra biológica puede ser saliva, orina, sangre completa, plasma, suero, u otra muestra biológica del paciente. En algunas modalidades, la muestra biológica es una muestra de sangre. En modalidades, una o tanto la ACTH como el cortisol se miden en plasma a partir de una muestra de sangre obtenida de un paciente con síndrome de Cushing. En modalidades, una o tanto la ACTH como el cortisol se miden en suero a partir de una muestra de sangre obtenida de un paciente con síndrome de Cushing. En modalidades, las hormonas suprarrenales o prehormonas suprarrenales se miden en plasma a partir de una muestra de sangre obtenida de un paciente con síndrome de Cushing. En modalidades, las hormonas suprarrenales o prehormonas suprarrenales se miden en suero a partir de una muestra de sangre obtenida de un paciente con síndrome de Cushing. En algunas modalidades, la muestra biológica es saliva. En otras modalidades, la muestra biológica es orina. En modalidades, la muestra puede ser cualquier fluido biológico que no sea sangre completa, plasma o suero.

[0102] Ensayo de ACTH

[0103] El método descrito en la presente descripción incluye medir el nivel de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en una muestra biológica de un paciente que padece el síndrome de Cushing. De manera similar a los niveles de cortisol, los niveles de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) son más altos por la mañana de aproximadamente 6-8 a.m. (es decir, aproximadamente 06:00h-08:00h) y más bajos a aproximadamente las 11 p.m (es decir, aproximadamente 23:00 h). Generalmente, los niveles de ACTH normales por la mañana son de aproximadamente 10-60 pg/ml, que varían en dependencia del método de ensayo. En algunas modalidades del presente método, el nivel de ACTH se mide en una muestra biológica del sujeto para determinar si el sujeto tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH o síndrome de Cushing independiente de ACTH. La muestra biológica puede ser suero, plasma, saliva, orina, o cualquier otro fluido biológico tomado de un sujeto. En algunos casos, se usa la misma muestra para medir el nivel de cortisol y el nivel de ACTH. En otros casos, se usan muestras diferentes para medir los niveles de cortisol y ACTH. Por ejemplo, los niveles de cortisol pueden medirse en saliva u orina, y los niveles de ACTH pueden medirse en plasma. En otros casos más, se usan muestras diferentes del mismo tipo para medir los niveles.

[0104] El nivel de ACTH puede medirse mediante el uso de diversos métodos tales como, pero sin limitarse a, inmunoensayos, por ejemplo, inmunoensayo competitivo, radioinmunoensayo, ensayo enzimático inmunofluorométrico y ELISA, ensayos de unión a proteínas competitivos, cromatografía líquida (por ejemplo, HPLC) y espectrometría de masas, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas de triple cuadrupolo (LC-MS/MS).

[0105] Ensayo del cortisol

[0106] Los niveles de cortisol pueden medirse en una muestra biológica, tal como saliva, orina, sangre completa, suero, plasma o cualquier otro fluido biológico tomado de un paciente que padece el síndrome de Cushing. En la sangre (por ejemplo, plasma o suero), los niveles normales de cortisol por la mañana varían típicamente de aproximadamente 5 a 20 microgramos por decilitro (µg/dl) (correspondientes a aproximadamente 140 a aproximadamente 690 nanomoles por litro (nmol/l)); más tarde en el día, tales niveles de cortisol pueden variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 (µg/dl) (correspondientes a aproximadamente 80 a aproximadamente 275 nmol/l) Los niveles de cortisol en pacientes con síndrome de Cushing pueden ser mucho mayores (por ejemplo, pueden variar de aproximadamente 10 µg/dl a aproximadamente 36 µg/dl o más (correspondientes a 250 a aproximadamente 1000 o más nmol/l). En algunos casos, se usa la misma muestra para medir el nivel de cortisol y el nivel de ACTH. En otros casos, se usan muestras diferentes para medir los niveles de cortisol y ACTH. Por ejemplo, los niveles de cortisol se pueden medir en saliva u orina, y los niveles de ACTH se pueden medir en plasma. En aún otros casos, se usan muestras diferentes del mismo tipo para medir los niveles. Los métodos para medir los niveles de cortisol son conocidos por los expertos en la técnica. Los ensayos útiles incluyen inmunoensayos, por ejemplo, inmunoensayo competitivo, radioinmunoensayo, ensayo enzimático inmunofluorométrico y ELISA, ensayo de unión a proteínas competitivo y espectrometría de masas, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas de triple cuadrupolo (LC-MS/MS). Los kits comerciales para medir el cortisol en muestras están disponibles en, por ejemplo, Beckman-Coulter, Seimens, Roche Diagnostics y similares. Ejemplos no limitantes de un inmunoensayo incluyen un ensayo de cortisol ADVIA Centaur<®>(Siemens Healthcare Global), cortisol ARCHITECT i2000SR (Abbott), ensayo de cortisol Immulite<®>2000 (Siemans Healthcare Global; #L2KCO2), ensayo de cortisol Vitros<®>ECi (Ortho Clinical Diagnostics; #107 4053) e inmunoensayo de cortisol Elecsys<®>(Roche Molecular Diagnostics; #11875116160).

[0107] Ensayos para hormonas y prehormonas suprarrenales

[0108] Los niveles de hormonas y prehormonas suprarrenales pueden medirse en una muestra biológica, tal como saliva, orina, sangre completa, suero, plasma, o cualquier otro fluido biológico tomado de un paciente que padece el síndrome de Cushing. En algunos casos, se usa la misma muestra para medir el nivel de ACTH y para medir los niveles de hormonas o prehormonas suprarrenales. En otros casos, se usan muestras diferentes para medir los niveles de ACTH y los niveles de hormonas y prehormonas suprarrenales. Por ejemplo, los niveles de hormonas y prehormonas suprarrenales pueden medirse en saliva o en orina, y los niveles de ACTH pueden medirse en plasma. En otros casos más, se usan muestras diferentes del mismo tipo para medir los niveles. Los métodos para medir los niveles de hormonas suprarrenales y prehormonas son conocidos por los expertos en la técnica. Los ensayos útiles incluyen inmunoensayos, por ejemplo, inmunoensayo competitivo, radioinmunoensayo, ensayo enzimático inmunofluorométrico y ELISA, ensayo de unión a proteínas competitivo y espectrometría de masas, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas de triple cuadrupolo (LC-MS/MS).

[0109] Administración de un antagonista del receptor de glucocorticoides

[0110] Puede usarse cualquier dosis de GRA adecuada en los métodos descritos en la presente descripción. En modalidades, el GRA se administra por vía oral. La dosis de GRA que se administra puede ser al menos aproximadamente 50 miligramos (mg) por día, o aproximadamente 100 mg/día, o aproximadamente 200 mg/día, o aproximadamente 300 mg/día, o aproximadamente 400 mg/día, o aproximadamente 500 mg/día, o aproximadamente 600 mg/día, por ejemplo,aproximadamente 600 mg/día, aproximadamente 700 mg/día, aproximadamente 800 mg/día, aproximadamente 900 mg/día, aproximadamente 1000 mg/día, aproximadamente 1100 mg/día, aproximadamente 1200 mg/día, o más. Por ejemplo, cuando el GRA es mifepristona, la dosis de GRA puede ser, por ejemplo, 300 mg/día, o 600 mg/día, o 900 mg/día, o 1200 mg/día de mifepristona. Por ejemplo, cuando el GRA es relacorilant, la dosis de GRA puede ser, por ejemplo, 25 mg/día, o 50 mg/día, o 100 mg/día, o 150 mg/día, o 200 mg/día, o 250 mg/día, o 300 mg/día, o 350 mg/día, o 400 mg/día, o 450 mg/día, o 500 mg/día, o 550 mg/día de relacorilant. En algunas modalidades, el GRA se administra en al menos una dosis. En otras palabras, el GRA puede administrarse en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más dosis. En modalidades, el GRA se administra por vía oral en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más dosis.

[0111] Después de determinar que el sujeto tiene a) un nivel de cortisol basal, por ejemplo,un nivel de cortisol en plasma o suero basal (y opcionalmente un nivel basal de una hormona o prehormona suprarrenal también, o en lugar del cortisol), y b) un nivel basal de ACTH en plasma o suero que es menor que aproximadamente 25 pg/ml (por ejemplo, entre aproximadamente 5 a 25 pg/ml), al sujeto se le administra al menos una dosis del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) en una o más dosis durante, por ejemplo, un período de 2-48 horas. En algunas modalidades, el GRA se administra como una dosis única. En otras modalidades, el GRA se administra en más de una dosis, por ejemplo, 2 dosis, 3 dosis, 4 dosis, 5 dosis o más dosis durante un período de 2-48 horas, por ejemplo,un período de 2 horas, un período de 3 horas, un período de 4 horas, un período de 5 horas, un período de 6 horas, un período de 7 horas, un período de 8 horas, un período de 9 horas, un período de 10 horas, un período de 11 horas, un período de 12 horas, un período de 14 horas, un período de 16 horas, un período de 18 horas, un período de 20 horas, un período de 22 horas, un período de 24 horas, un período de 26 horas, un período de 28 horas, un período de 30 horas, un período de 32 horas, un período de 34 horas, un período de 36 horas, un período de 38 horas, un período de 40 horas, un período de 42 horas, un período de 44 horas, un período de 46 horas o un período de 48 horas. En algunas modalidades, el GRA se administra durante 2-48 horas, 2-36 horas, 2-24 horas, 2-12 horas, 2-8 horas, 8-12 horas, 8-24 horas, 8-36 horas, 8-48 horas, 9-36 horas, 9-24 horas, 9-20 horas, 9-12 horas, 12-48 horas, 12-36 horas, 12-24 horas, 18-48 horas, 18-36 horas, 18-24 horas, 24-36 horas, 24-48 horas, 36-48 horas o 42-48 horas.

[0112] En modalidades, puede medirse un nivel basal de una hormona o prehormona suprarrenal además de medir un nivel de cortisol basal, o, en modalidades, puede medirse en lugar del cortisol. Por lo tanto, en modalidades, después de determinar que el sujeto tiene a) un nivel de cortisol basal, por ejemplo,un nivel de cortisol en plasma o suero basal (y opcionalmente un nivel basal de una hormona o prehormona suprarrenal también, o en lugar del cortisol), y b) un nivel basal de ACTH en plasma o suero que es menor que aproximadamente 25 pg/ml (por ejemplo, entre aproximadamente 5 a 25 pg/ml), al sujeto se le administra al menos una dosis del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) en una o más dosis durante, por ejemplo, un período de 2-48 horas. En algunas modalidades, el GRA se administra como una dosis única. En otras modalidades, el GRA se administra en más de una dosis, por ejemplo, 2 dosis, 3 dosis, 4 dosis, 5 dosis o más dosis durante un período de 2-48 horas, por ejemplo,un período de 2 horas, un período de 3 horas, un período de 4 horas, un período de 5 horas, un período de 6 horas, un período de 7 horas, un período de 8 horas, un período de 9 horas, un período de 10 horas, un período de 11 horas, un período de 12 horas, un período de 14 horas, un período de 16 horas, un período de 18 horas, un período de 20 horas, un período de 22 horas, un período de 24 horas, un período de 26 horas, un período de 28 horas, un período de 30 horas, un período de 32 horas, un período de 34 horas, un período de 36 horas, un período de 38 horas, un período de 40 horas, un período de 42 horas, un período de 44 horas, un período de 46 horas o un período de 48 horas. En algunas modalidades, el GRA se administra durante 2-48 horas, 2-36 horas, 2-24 horas, 2-12 horas, 2-8 horas, 8-12 horas, 8-24 horas, 8-36 horas, 8-48 horas, 9-36 horas, 9-24 horas, 9-20 horas, 9-12 horas, 12-48 horas, 12-36 horas, 12-24 horas, 18-48 horas, 18-36 horas, 18-24 horas, 24-36 horas, 24-48 horas, 36-48 horas o 42-48 horas.

[0113] Después de la administración de un GRA, el nivel de ACTH, o cortisol, o ambos, se mide (o se miden ambos) nuevamente en una muestra adicional obtenida del paciente. Si el nivel de ACTH en plasma o suero del paciente en la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA se determina que es mayor que el nivel de ACTH basal, entonces el paciente se diagnostica como que padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Si el nivel de cortisol en plasma o suero del paciente en la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA se determina que es mayor que el nivel de cortisol basal, entonces el paciente se diagnostica como que padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Si los niveles de ACTH y cortisol de la muestra adicional obtenida después de la administración de GRA son mayores que los niveles basales de ACTH y cortisol, respectivamente, entonces el paciente se diagnostica como que padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0115] Si a) el nivel de ACTH en plasma o suero del paciente en la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA no se determina que sea mayor que el nivel de ACTH basal, y b) el nivel de cortisol en plasma o suero del paciente en la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA no se determina que sea mayor que el nivel de cortisol basal, entonces el paciente se diagnostica como que padece el síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0117] En modalidades en las que se ha medido el nivel de una hormona o prehormona suprarrenal, después de la administración de un GRA, el nivel de ACTH, o cortisol, o de ambos (y opcionalmente los niveles de una hormona y/o prehormona suprarrenal junto con, o en lugar del cortisol), se miden nuevamente en una muestra adicional obtenida del paciente. Si el nivel de ACTH en plasma o suero del paciente en la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA se determina que es mayor que el nivel de ACTH basal, entonces el paciente se diagnostica como que padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Si el nivel de cortisol en plasma o suero del paciente (y/o el nivel de hormona o prehormona suprarrenal) en la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA se determina que es mayor que el nivel de cortisol basal, entonces el paciente se diagnostica como que padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Si los niveles de ACTH y cortisol (y/o nivel de hormona o prehormona suprarrenal) de la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA son mayores que los niveles basales de ACTH y cortisol, respectivamente, entonces el paciente se diagnostica como que padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0118] En modalidades en las que se ha medido el nivel de una hormona o prehormona suprarrenal, después de la administración de un GRA, el nivel de ACTH, o cortisol, o de ambos (y opcionalmente los niveles de una hormona y/o prehormona suprarrenal así como también, o en lugar del cortisol), se miden nuevamente en una muestra adicional obtenida del paciente. Si a) el nivel de ACTH en plasma o suero del paciente en la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA no se determina que sea mayor que el nivel de ACTH basal, y b) el nivel de cortisol en plasma o suero del paciente (y/o el nivel de hormona o prehormona suprarrenal) en la muestra adicional obtenida después de la administración del GRA no se determina que sea mayor que el nivel de cortisol basal, entonces el paciente se diagnostica como que padece el síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0119] El GRA puede ser un inhibidor selectivo del receptor de glucocorticoides. Alternativamente, el GRA tiene una cadena principal no esteroidal. En algunos casos, la cadena principal del GRA es una ciclohexilpirimidina, una azadecalina fusionada, una azadecalina fusionada con heteroaril-cetona, o una azadecalina fusionada con octahidro. A continuación se describen detalles adicionales del GRA que pueden usarse en el método proporcionado en la presente descripción. El GRA puede administrarse una vez, o dos veces, o más veces durante un día. El GRA puede administrarse durante un día; durante dos días; durante tres días; o durante más días antes de obtener la muestra adicional después de la administración del GRA que se usa para determinar el nivel de ACTH, o cortisol, o de ambos.

[0120] La muestra biológica, por ejemplo, muestra de plasma, suero, sangre completa, orina o saliva puede tomarse de 2 a 48 horas, por ejemplo,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 32, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 o 48 horas después de la administración del GRA. En algunas modalidades, la muestra se toma del paciente de 2 a 24 horas, por ejemplo,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, o 24 horas después de la administración del GRA.

[0121] Como se describió anteriormente, los niveles de ACTH y cortisol pueden detectarse en la muestra biológica mediante el uso de diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, pero sin limitarse a, inmunoensayos, por ejemplo, inmunoensayo competitivo, radioinmunoensayo, ensayo inmunofluorométrico y ELISA, ensayo de unión a proteínas competitivo, cromatografía líquida (por ejemplo, HPLC) y espectrometría de masas, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas de triple cuadrupolo (LC/MS/MS).

[0122] Como se describió anteriormente, los niveles de hormonas suprarrenales y prehormonas suprarrenales pueden detectarse en la muestra biológica mediante el uso de diversos métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como, pero sin limitarse a, inmunoensayos, por ejemplo, inmunoensayo competitivo, radioinmunoensayo, ensayo inmunofluorométrico y ELISA, ensayo de unión a proteínas competitiva, cromatografía líquida (por ejemplo, HPLC) y espectrometría de masas, por ejemplo,cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas de triple cuadrupolo (LC/MS/MS).

[0123] Antagonistas del receptor de glucocorticoides

[0124] Los métodos descritos en la presente descripción proporcionan la administración de un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA). En algunos casos, el antagonista del receptor de glucocorticoides es un antagonista específico del receptor de glucocorticoides. Como se usa en la presente, un antagonista específico del receptor de glucocorticoides se refiere a una composición o compuesto que inhibe cualquier respuesta biológica asociada con la unión de un receptor de glucocorticoides a un agonista al unirse preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar de a otro receptor nuclear (NR). En algunas modalidades, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar de al receptor de mineralocorticoides (MR), receptor de andrógenos (AR) o receptor de progesterona (PR). En una modalidad ilustrativa, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar de al receptor de mineralocorticoides (MR). En otra modalidad ilustrativa, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar de al receptor de progesterona (PR). En otra modalidad ilustrativa, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en lugar de al receptor de andrógenos (AR). En aún otra modalidad ilustrativa, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une preferentemente al receptor de glucocorticoides en comparación con MR y PR, MR y AR, PR y AR, o MR, PR y AR. En los métodos de la presente invención, dicho GRA es la mifepristona, un GRA que comprende una cadena principal de ciclohexil pirimidina, un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada, un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona, o un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada con octahidro.

[0125] En una modalidad relacionada, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une al receptor de glucocorticoides con una constante de asociación (Kd) que es al menos 10 veces menor que la Kd para otros receptores nucleares. En otra modalidad, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une al receptor de glucocorticoides con una constante de asociación (Kd) que es al menos 100 veces menor que la Kd para los otros receptores nucleares. En otra modalidad, el antagonista específico del receptor de glucocorticoides se une al receptor de glucocorticoides con una constante de asociación (Kd) que es al menos 1000 veces menor que la Kd para los otros receptores nucleares.

[0126] Generalmente, el tratamiento puede proporcionarse mediante la administración de una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) de cualquier estructura química o mecanismo de acción y un glucocorticoide (GC) de cualquier estructura química o mecanismo de acción. En la presente descripción, se proporcionan clases de GRA ilustrativos y miembros específicos de tales clases. Sin embargo, un experto en la técnica reconocerá fácilmente otros GRA relacionados o no relacionados que pueden emplearse en los métodos de tratamiento descritos en la presente descripción.

[0127] Se han administrado en una modalidad de la invención antagonistas de glucocorticoides con cadenas principales esteroidales modificadas que comprenden la eliminación o sustitución del grupo 11-β hidroxilo. Esta clase incluye los GRA naturales, que incluyen cortexolona, derivados de progesterona y testosterona, y composiciones sintéticas, tales como la mifepristona (Lefebvre, y otros, supra). La mifepristona (17-β-hidrox-11-β-(4-dimetil-aminofenil)17-α-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona)), también conocida como RU486, se ha demostrado que es un potente antagonista tanto del receptor de glucocorticoides (GR) como del receptor de progesterona. Por lo tanto, en algunas modalidades, el GRA es mifepristona, o una sal, tautómero o derivado de esta.

[0128] En algunas modalidades, el GRA no esteroidal útil para la práctica de los métodos descritos en la presente descripción tiene una cadena principal de ciclohexil-pirimidina, una cadena principal de azadecalina fusionada, una cadena principal de azadecalina fusionada con heteroaril cetona o una cadena principal de azadecalina fusionada con octahidro.

[0129] Los GRA no esteroidales ilustrativos útiles para la práctica de los métodos descritos en la presente descripción que tienen una cadena principal de ciclohexil-pirimidina incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos núm.8,685,973; en la Patente de Estados Unidos núm. 8,906,917; y en la Patente de Estados Unidos núm.

[0130] 9,321,736. En modalidades, el GRM de ciclohexil-pirimidina es el compuesto (E)-6-(4-fenilciclohexil)-5-(3-trifluorometilbencil)-1H-pirimidin-2,4-diona (también denominado "miricorilant" y "CORT118335"), que tiene la estructura:

[0133]

[0135] Los GRA no esteroidales ilustrativos útiles para la práctica de los métodos descritos en la presente descripción que tienen una cadena principal de azadecalina fusionada incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos núm. 7,928,237; y la Patente de Estados Unidos núm. 8,461,172. En modalidades, el GRM de azadecalina fusionada es el compuesto (R)-4-a-etoximetil-1-(4-fluoro-fenil)-6-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H,1,2,6-triaza-ciclopenta[b]naftaleno ("CORT108297"), que tiene la estructura:

[0136]

[0139] Los GRA no esteroidales ilustrativos útiles para la práctica de los métodos descritos en la presente descripción incluyen compuestos de azadecalina fusionados con heteroaril-cetona, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos 8,859,774; en la Patente de Estados Unidos 9,273,047; en la Patente de Estados Unidos 9,707,223; y en la Patente de Estados Unidos 9,956,216. En modalidades, el GRA de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona es el compuesto (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona (Ejemplo 18 del documento U.S.8,859,774), también conocido como "relacorilant" y como "CORT125134", que tiene la siguiente estructura:

[0142]

[0145] En modalidades, el GRA de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona es el compuesto (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a,5,6,- 7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona (denominado "CORT122928"), que tiene la siguiente estructura:

[0148]

[0151] En modalidades, el GRA de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona es el compuesto (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4, 4a, 5,6,7,8-hexahidro-1-H-pirazolo P,4-g]isoquinolin-4a-il)(piridin-2-il)metanona (denominado "CORT113176"), que tiene la siguiente estructura:

[0154]

[0155] Los GRA no esteroidales ilustrativos útiles para la práctica de los métodos descritos en la presente descripción que tienen una cadena principal de azadecalina fusionada con octohidro incluyen los descritos en la Patente de Estados Unidos núm.10,047,082. En modalidades, el compuesto de azadecalina fusionada con octahidro es el compuesto ((4aR,8aS)-1-(4-fluorofenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona (también denominado "exicorilant" y "CORT125281") que tiene la estructura:

[0158]

[0161] Composiciones farmacéuticas de antagonistas del receptor de glucocorticoides

[0163] El GRA administrado en la práctica de los métodos descritos en la presente descripción puede prepararse en cualquier forma adecuada, lo que incluye una amplia variedad de formas de dosificación orales, parenterales y tópicas. Las preparaciones orales incluyen comprimidos, píldoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, sobres, geles, jarabes, lechadas, suspensiones, etc., adecuadas para la ingestión por parte del paciente. Las composiciones de GRA descritas en la presente descripción pueden administrarse además mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal. Además, las composiciones de GRA descritas en la presente descripción pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, las composiciones de GRA descritas en la presente descripción pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones de GRA descritas en la presente descripción también pueden administrarse por vías intraoculares, intravaginales e intrarrectales, lo que incluye supositorios, insuflación, polvos y formulaciones de aerosol (para ejemplos de inhalantes esteroidales, ver Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995). En consecuencia, composiciones farmacéuticas de un GRA que incluyen un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de GRA pueden usarse en la presente descripción.

[0165] Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de GRA descritos en la presente descripción, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sobres, supositorios y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material de encapsulación. Los detalles sobre las técnicas de formulación y administración se describen bien en la literatura científica y de patentes, ver, por ejemplo,la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's").

[0167] En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferentemente de 5 % o 10 % a 70 % del compuesto de GRM o GRA para su uso en los métodos descritos en la presente descripción.

[0169] Los excipientes sólidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio; estearato de magnesio; talco; pectina; dextrina; almidón; tragacanto; una cera de bajo punto de fusión; manteca de cacao; carbohidratos; azúcares que incluyen, pero no se limitan a, lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, almidón de maíz, trigo, arroz, papa u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen árabe y tragacanto; así como también proteínas que incluyen, pero no se limitan a, gelatina y colágeno. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes o solubilizantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico, o una sal de estos, tal como alginato de sodio.

[0171] Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados tales como soluciones de azúcar concentradas, que también pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Los colorantes o pigmentos pueden añadirse a los recubrimientos de comprimidos o grageas para la identificación del producto o para caracterizar la cantidad de compuesto activo (es decir, la dosificación). Las preparaciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden usarse además por vía oral mediante el uso, por ejemplo, de cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un recubrimiento tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los compuestos descritos en la presente descripción mezclados con un relleno o aglutinantes tales como lactosa o almidones, lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos descritos en la presente descripción pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido con o sin estabilizadores.

[0172] Métodos de administración

[0173] Los compuestos o composiciones de GRA descritos en la presente descripción pueden suministrarse por cualquier medio adecuado, lo que incluye métodos orales, parenterales (por ejemplo, inyección intravenosa o inyección intramuscular) y tópicos. Los métodos de administración transdérmica, por una vía tópica, pueden formularse como palos aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y aerosoles.

[0174] La dosis del GRA puede administrarse en cualquier momento durante el día o la noche. En modalidades de los métodos proporcionados en la presente descripción, un GRA se administra por la mañana; y puede administrarse por la mañana antes de la comida de la mañana (administración "en ayunas") o puede administrarse por la mañana dentro de aproximadamente 30 minutos o dentro de aproximadamente una hora después de que el paciente comienza a comer la comida de la mañana (administración "alimentado", o "con alimentos"). En algunas modalidades de los métodos proporcionados en la presente descripción, al menos una dosis de un GRA se administra aproximadamente a las 11 p.m. (por ejemplo, 23:00 h) y se mide el nivel de cortisol total o libre (por ejemplo, cortisol total en plasma por la mañana, cortisol total en suero por la mañana, cortisol salival por la mañana, cortisol libre en suero, cortisol libre en plasma o cortisol libre en orina) a la mañana siguiente a las 8 a.m. o no más tarde de 10 horas después de la administración del GRA.

[0175] La preparación farmacéutica está preferentemente en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los compuestos y composiciones descritos en la presente descripción. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, el empaque que contiene cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sobre o pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma empaquetada.

[0176] Los GRA pueden administrarse por vía oral. Por ejemplo, el GRA puede administrarse como una pastilla, una cápsula o una formulación líquida como se describe en la presente descripción. Alternativamente, los GRA pueden proporcionarse mediante la administración parenteral. Por ejemplo, el GRA puede administrarse por vía intravenosa (por ejemplo, por inyección o infusión). En la presente descripción se describen métodos de administración adicionales de los compuestos descritos en la presente descripción, y composiciones farmacéuticas o formulaciones de estos.

[0177] En algunas modalidades, el GRA se administra en una dosis. En otras modalidades, el GRA se administra en más de una dosis, por ejemplo,2 dosis, 3 dosis, 4 dosis, 5 dosis, 6 dosis, 7 dosis o más. En algunos casos, las dosis son de una cantidad equivalente. En otros casos, las dosis son de cantidades diferentes. Las dosis pueden aumentar o disminuir durante la administración. La cantidad variará de acuerdo con, por ejemplo, las propiedades del GRA.

[0178] Ejemplos

[0179] Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar, la invención reivindicada.

[0180] Diagnóstico diferencial entre el síndrome de Cushing dependiente de ACTH y el síndrome de Cushing independiente de ACTH

[0181] Ejemplo 1: Uso de las relaciones ACTH:cortisol para el diagnóstico diferencial

[0182] Se examinaron a los pacientes con síndrome de Cushing (CS) y se midieron los niveles en suero de ACTH y cortisol en muestras de sangre obtenidas de los pacientes. Los niveles de ACTH y cortisol en suero determinados antes de la administración de la terapia con un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) se usaron para calcular las relaciones ACTH:cortisol iniciales (relaciones ACTH:cortisol basales). El nivel de ACTH inicial fue menor que 25 pg/ml en estos pacientes. Los pacientes recibieron después terapia oral con un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) (ya sea mifepristona o relacorilant, típicamente diariamente) durante al menos seis semanas. Los niveles de ACTH y cortisol en suero determinados después de estas seis semanas de terapia con un GRA se usaron para calcular las relaciones ACTH:cortisol después del GRA. Tres pacientes se trataron con relacorilant (100 miligramos (mg) por día, titulado hasta 400 mg por día, según se toleró; ver la Tabla 1). En el paciente con CS con un tumor hipofisario (CS hipofisario) tratado con relacorilant, la relación ACTH/cortisol aumentó (como con los casos de mifepristona analizados en la siguiente Tabla 2) pero en los dos pacientes con síndrome de Cushing con tumores suprarrenales (CS suprarrenal) la relación disminuyó después del tratamiento con relacorilant. Los resultados de estas mediciones clínicas en pacientes con síndrome de Cushing administrados con relacorilant (100 miligramos (mg) por día, titulados hasta 400 mg por día, según se toleró) se presentan en la Tabla 1:

[0184] Tabla 1

[0186]

[0189] Como se muestra en la Tabla 1, la relación ACTH:cortisol disminuyó después del tratamiento con relacorilant en los dos pacientes con CS con síndrome de Cushing independiente de ACTH (ambos pacientes tenían tumores de la glándula suprarrenal). Por el contrario, la relación ACTH:cortisol aumentó después del tratamiento con relacorilant en el paciente con CS con síndrome de Cushing dependiente de ACTH (este paciente tenía un tumor hipofisario). Por lo tanto, el cambio en la relación ACTH:cortisol después de la administración del GRA (aquí, relacorilant) proporciona una forma de diagnosticar diferencialmente el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0191] En otro ensayo clínico, los pacientes con CS se trataron con mifepristona, y se midieron los niveles en suero de ACTH y cortisol en muestras de sangre obtenidas de los pacientes al inicio y después del tratamiento con el GRA. Los niveles en suero de ACTH y cortisol determinados antes de la administración de la terapia con GRA (mifepristona) se usaron para calcular los niveles de ACTH y cortisol basales, y para calcular las relaciones ACTH:cortisol iniciales (relaciones ACTH:cortisol basales). El nivel de ACTH inicial fue menor que 25 pg/ml en estos pacientes. Los pacientes recibieron después mifepristona oral (típicamente diariamente) durante al menos seis semanas. Los niveles en suero de ACTH y cortisol determinados después de estas seis semanas de terapia con mifepristona se usaron para calcular las relaciones ACTH:cortisol después del GRA. Los resultados de estas mediciones clínicas en pacientes con síndrome de Cushing a los que se administró mifepristona (300 mg por día, titulada hasta 900 mg por día, según se toleró) se presentan en la Tabla 2:

[0193] Tabla 2

[0195]

[0198] Todos los pacientes de la Tabla 2 tenían CS hipofisario confirmado (CS dependiente de ACTH) y todos se trataron con mifepristona. Como se muestra en la Tabla 2, la relación ACTH:cortisol aumentó después del tratamiento con mifepristona en estos pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Por lo tanto, el cambio en la relación ACTH:cortisol después de la administración del GRA (aquí, mifepristona) observado en estos pacientes (aumento en pacientes con síndrome de Cushing dependientes de ACTH después de la terapia con el GRA) es consistente con las observaciones mostradas en la Tabla 1 y, por lo tanto, los resultados actuales proporcionan una forma de diagnosticar diferencialmente el síndrome de Cushing dependiente de ACTH del síndrome de Cushing independiente de ACTH. Además, estos datos muestran que un aumento de la ACTH por encima de 25 pg/ml después de la terapia con GRA puede servir como un criterio separado o adicional para identificar el síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Por lo tanto, el diagnóstico diferencial puede realizarse ya sea con la relación ACTH:cortisol, o con el aumento por encima del umbral de 25 pg/ml, o con ambos.

[0199] Ejemplo 2: Aumento de ACTH y del cortisol después de la administración del GRA

[0200] Se examina a un paciente y se determina que padece el síndrome de Cushing. Se determinan un nivel inicial de cortisol y un nivel inicial de ACTH a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente. El nivel inicial de ACTH es menor que 25 pg/ml.

[0201] Al paciente se le administran 600 miligramos (mg) por día del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) mifepristona. Se determina un nivel posterior de ACTH y un nivel posterior de cortisol a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente después de la administración de la mifepristona. El nivel de ACTH posterior es mayor que el nivel inicial de ACTH. El nivel de cortisol posterior también es mayor que el nivel de cortisol inicial.

[0202] En base al aumento en el nivel de ACTH y el aumento en el nivel de cortisol, se determina que el paciente padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0203] Ejemplo 3: La ACTH, pero no el cortisol, aumenta después de la administración del GRA

[0204] Se examina a un paciente y se determina que padece el síndrome de Cushing. Se determinan un nivel inicial de cortisol y un nivel inicial de ACTH a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente. El nivel inicial de ACTH es menor que 25 pg/ml.

[0205] Al paciente se le administran 600 miligramos (mg) por día del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) mifepristona. Se determina un nivel posterior de ACTH y un nivel posterior de cortisol a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente después de la administración de la mifepristona. El nivel de ACTH posterior es mayor que el nivel inicial de ACTH. El nivel de cortisol posterior no es mayor que el nivel de cortisol inicial.

[0206] En base al aumento en el nivel de ACTH, se determina que el paciente padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0207] Ejemplo 4: El cortisol, pero no la ACTH, aumenta después de la administración del GRA

[0208] Se examina a un paciente y se determina que padece el síndrome de Cushing. Se determinan un nivel inicial de cortisol y un nivel inicial de ACTH a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente. El nivel inicial de ACTH es menor que 25 pg/ml.

[0209] Al paciente se le administran 600 miligramos (mg) por día del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) mifepristona. Se determina un nivel posterior de ACTH y un nivel posterior de cortisol a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente después de la administración de la mifepristona. El nivel de ACTH posterior no es mayor que el nivel inicial de ACTH. El nivel de cortisol posterior es mayor que el nivel de cortisol inicial.

[0210] En base al aumento en el nivel de cortisol, se determina que el paciente padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0211] Ejemplo 5: Ni la ACTH ni el cortisol aumentan después de la administración del GRA

[0212] Se examina a un paciente y se determina que padece el síndrome de Cushing. Se determinan un nivel inicial de cortisol y un nivel inicial de ACTH a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente. El nivel inicial de ACTH es menor que 25 pg/ml.

[0213] Al paciente se le administran 600 miligramos (mg) por día del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) mifepristona. Se determina un nivel posterior de ACTH y un nivel posterior de cortisol a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente después de la administración de la mifepristona. El nivel de ACTH posterior no es mayor que el nivel inicial de ACTH. El nivel de cortisol posterior no es mayor que el nivel de cortisol inicial.

[0214] En base a la falta de aumento en el nivel de ACTH o en el nivel de cortisol, se determina que el paciente padece el síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0215] Ejemplo 6: Tanto la ACTH como una hormona o prehormona suprarrenal aumentan después de la administración del GRA

[0216] Se examina a un paciente y se determina que padece el síndrome de Cushing. Un nivel inicial de ACTH y un nivel inicial de hormona o prehormona suprarrenal se determinan a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente. La hormona o prehormona suprarrenal se selecciona de 17α-hidroxipregnenolona, 17αhidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, aldosterona, deshidroepiandrosterona (androstenolona, DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona. El nivel inicial de ACTH es menor que 25 pg/ml. Al paciente se le administran 600 miligramos (mg) por día del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) mifepristona. Se determina un nivel posterior de ACTH y un nivel posterior de hormona o prehormona suprarrenal a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente después de la administración de la mifepristona. El nivel de ACTH posterior es mayor que el nivel inicial de ACTH. El nivel posterior de hormona o prehormona suprarrenal también es mayor que el nivel inicial de hormona o prehormona suprarrenal.

[0217] En base al aumento en el nivel de ACTH y el aumento en el nivel de hormona o prehormona suprarrenal, se determina que el paciente padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0218] Ejemplo 7: La ACTH, pero no una hormona o prehormona suprarrenal, aumenta después de la administración del GRA

[0219] Se examina a un paciente y se determina que padece el síndrome de Cushing. Un nivel inicial de ACTH y un nivel inicial de hormona o prehormona suprarrenal se determinan a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente. La hormona o prehormona suprarrenal se selecciona de 17α-hidroxipregnenolona, 17αhidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, aldosterona, deshidroepiandrosterona (androstenolona, DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona. El nivel inicial de ACTH es menor que 25 pg/ml. Al paciente se le administran 600 miligramos (mg) por día del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) mifepristona. Se determina un nivel posterior de ACTH y un nivel posterior de hormona o prehormona suprarrenal a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente después de la administración de la mifepristona. El nivel de ACTH posterior es mayor que el nivel inicial de ACTH. El nivel posterior de hormona o prehormona suprarrenal no es mayor que el nivel inicial de hormona o prehormona suprarrenal.

[0220] En base al aumento en el nivel de ACTH, se determina que el paciente padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0221] Ejemplo 8: Una hormona suprarrenal o prehormona, pero no la ACTH, aumenta después de la administración del GRA

[0222] Se examina a un paciente y se determina que padece el síndrome de Cushing. Un nivel inicial de ACTH y un nivel inicial de hormona o prehormona suprarrenal se determinan a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente. La hormona o prehormona suprarrenal se selecciona de 17α-hidroxipregnenolona, 17αhidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, aldosterona, deshidroepiandrosterona (androstenolona, DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona. El nivel inicial de ACTH es menor que 25 pg/ml. Al paciente se le administran 600 miligramos (mg) por día del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) mifepristona. Se determina un nivel posterior de ACTH y un nivel posterior de hormona o prehormona suprarrenal a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente después de la administración de la mifepristona. El nivel de ACTH posterior no es mayor que el nivel inicial de ACTH. El nivel posterior de hormona o prehormona suprarrenal es mayor que el nivel inicial de hormona o prehormona suprarrenal. En base al aumento en el nivel de hormona o prehormona suprarrenal, se determina que el paciente padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH.

[0223] Ejemplo 9: Ni la ACTH ni una hormona o prehormona suprarrenal aumentan después de la administración del GRA

[0224] Se examina a un paciente y se determina que padece el síndrome de Cushing. Un nivel inicial de ACTH y un nivel inicial de hormona o prehormona suprarrenal se determinan a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente. La hormona o prehormona suprarrenal se selecciona de 17α-hidroxipregnenolona, 17αhidroxiprogesterona, 11-desoxicortisol, pregnenolona, progesterona, 11-desoxicorticosterona, corticosterona, 18-hidroxicorticosterona, aldosterona, deshidroepiandrosterona (androstenolona, DHEA), sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) y androstenediona. El nivel inicial de ACTH es menor que 25 pg/ml.

[0225] Al paciente se le administran 600 miligramos (mg) por día del antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA) mifepristona. Se determina un nivel posterior de ACTH y un nivel posterior de hormona o prehormona suprarrenal a partir de una o más muestras de sangre obtenidas del paciente después de la administración de la mifepristona. El nivel de ACTH posterior no es mayor que el nivel inicial de ACTH. El nivel posterior de hormona o prehormona suprarrenal no es mayor que el nivel inicial de hormona o prehormona suprarrenal. En base a la falta de aumento en el nivel de ACTH o en el nivel de la hormona o prehormona suprarrenal, se determina que el paciente padece el síndrome de Cushing independiente de ACTH.

[0226] Se debe entender que la dosis ilustrativa de 600 mg/día de mifepristona puede variar en los métodos descritos en la presente descripción. Por ejemplo, puede usarse una dosis de 300 mg/día de mifepristona en los métodos descritos en la presente descripción. Para más ejemplos, puede usarse una dosis de 900 mg/día de mifepristona en los métodos descritos en la presente descripción. Por un ejemplo adicional más, puede usarse una dosis de 1200 mg/día de mifepristona en los métodos descritos en la presente descripción. En base a un aumento en el nivel de ACTH o en el nivel de cortisol, se determina que un paciente que recibe 300 mg/día, o 900 mg/día, o 1200 mg/día de mifepristona padece el síndrome de Cushing dependiente de ACTH. En base a la falta de aumento en el nivel de ACTH o en el nivel de cortisol, se determina que un paciente que recibe 300 mg/día, o 900 mg/día, o 1200 mg/día de mifepristona padece el síndrome de Cushing independiente de ACTH. Se entenderá además que pueden usarse múltiples mediciones en los métodos descritos en la presente descripción, lo que incluyen las mediciones de ACTH, cortisol y una hormona o prehormona suprarrenal; e incluyen las mediciones de ACTH, cortisol y múltiples hormonas, prehormonas suprarrenales, y sus combinaciones.

[0227] Aunque la invención anterior se ha descrito con algún detalle a modo de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de comprensión, un experto en la técnica apreciará que ciertos cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un método para diagnosticar diferencialmente entre el síndrome de Cushing dependiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el síndrome de Cushing independiente de ACTH, el método que comprende:

(a) seleccionar un paciente que tiene síndrome de Cushing, que tiene un nivel basal de cortisol en plasma o suero, y que tiene un nivel basal detectable de ACTH en plasma o suero que es menor que o igual a aproximadamente 25 picogramos por mililitro (pg/ml);

(b) medir el nivel de ACTH o cortisol en una muestra obtenida del paciente después de la administración de al menos una dosis de un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA), en donde dicho GRA es la mifepristona, un GRA que comprende una cadena principal de ciclohexil pirimidina, un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada, un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona, o un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada con octahidro; y

(c) determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing dependiente de ACTH si, después de dicha administración del GRA, los niveles de ACTH del paciente aumentan o los niveles de cortisol del paciente aumentan en comparación con sus niveles basales respectivos; o (d) determinar que el paciente tiene síndrome de Cushing independiente de ACTH si, después de dicha administración del GRA, ni el nivel de ACTH del paciente ni el nivel de cortisol del paciente aumentan en comparación con sus niveles basales respectivos,

de manera que se obtiene un diagnóstico diferencial entre a) el síndrome de Cushing dependiente de ACTH y entre b) el síndrome de Cushing independiente de ACTH.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el nivel basal de ACTH está entre aproximadamente 5 pg/ml a aproximadamente 25 pg/ml.

3. El método de la reivindicación 1, en donde el nivel de ACTH, cortisol, o de ambos se mide de 2 a 24 horas después de la administración del GRA.

4. El método de la reivindicación 1, en donde el paciente se ha sometido a una cirugía para extirpar un tumor secretor de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH).

5. El método de la reivindicación 4, en donde el tumor es un tumor hipofisario secretor de ACTH.

6. El método de la reivindicación 4, en donde el tumor es un tumor ectópico secretor de ACTH.

7. El método de la reivindicación 1, en donde el GRA se administró por vía oral.

8. El método de la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona del compuesto de ciclohexil pirimidina (E)-6-(4-fenilciclohexil)-5-(3-trifluorometilbencil)-1H-pirimidin-2,4-diona, que tiene la estructura:

el compuesto de azadecalina fusionada (R)-4-a-etoximetil-1-(4-fluoro-fenil)-6-(4-trifluorometilbencenosulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H,1,2,6-triaza-ciclopenta[b]naftaleno, que tiene la estructura:

el compuesto de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((1-metil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, que tiene la siguiente estructura:

el compuesto de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,4a, 5,6,7, 8-hexahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(tiazol-2-il)metanona, que tiene la siguiente estructura:

el compuesto de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona (R)-(1-(4-fluorofenil)-6-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4, 4a,5,6,7,8-hexahidro-1H-pirazolo [3,4-g]isoquinolin-4a-il) (piridin-2-il)metanona, que tiene la siguiente estructura:

y el compuesto de azadecalina fusionada con octahidro ((4aR,8aS)-1-(4-fluorofenil)-6-((2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfonil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahidro-1H-pirazolo[3,4-g]isoquinolin-4a-il)(4-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona, que tiene la estructura:

9. Un método para diagnosticar diferencialmente entre el síndrome de Cushing dependiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el síndrome de Cushing independiente de ACTH, el método que comprende:

(b) determinar una relación ACTH:cortisol basal al dividir el valor numérico del nivel de ACTH basal por el valor numérico del nivel de cortisol basal;

(c) medir el nivel de ACTH y el nivel de cortisol en una muestra obtenida del paciente después de la administración de al menos una dosis de un antagonista del receptor de glucocorticoides (GRA), en donde dicho GRA es la mifepristona, un GRA que comprende una cadena principal de ciclohexil pirimidina, un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada, un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada con heteroaril-cetona, o un GRA que comprende una cadena principal de azadecalina fusionada con octahidro; (d) determinar una relación ACTH:cortisol después del GRA al dividir el valor numérico del nivel de ACTH medido después de la administración del GRA por el valor numérico del nivel de cortisol medido después de la administración del GRA;

y

diagnosticar diferencialmente entre el síndrome de Cushing dependiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el síndrome de Cushing independiente de ACTH al comparar dicha relación ACTH:cortisol basal con dicha relación ACTH:cortisol después del GRA, en donde si la relación ACTH:cortisol basal es mayor que la relación ACTH:cortisol después del GRA, entonces el paciente se diagnostica con síndrome de Cushing independiente de ACTH; y si la relación ACTH:cortisol basal es menor que la relación ACTH:cortisol después del GRA, entonces el paciente se diagnostica con síndrome de Cushing dependiente de ACTH, de manera que se obtiene un diagnóstico diferencial entre a) el síndrome de Cushing dependiente de ACTH y entre b) el síndrome de Cushing independiente de ACTH.

10. El método de la reivindicación 9, en donde el cambio en la relación ACTH:cortisol de antes del tratamiento con el GRA a después del tratamiento con el GRA es al menos aproximadamente 5 % del valor de la relación ACTH:cortisol basal.

11. El método de la reivindicación 9, en donde el cambio en la relación ACTH:cortisol de antes del tratamiento con el GRA a después del tratamiento con el GRA es al menos aproximadamente 20 % del valor de la relación ACTH:cortisol basal, preferentemente es mayor que aproximadamente 25 % del valor de la relación ACTH:cortisol basal.

12. El método de la reivindicación 9, en donde el nivel basal de ACTH está entre aproximadamente 5 pg/ml a aproximadamente 25 pg/ml.

13. El método de la reivindicación 9, en donde el nivel de ACTH, cortisol, o de ambos se mide de 2 a 24 horas después de la administración del GRA.