ES3060367T3 - New imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4 - Google Patents

New imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4

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ES3060367T3
ES3060367T3 ES21721939T ES21721939T ES3060367T3 ES 3060367 T3 ES3060367 T3 ES 3060367T3 ES 21721939 T ES21721939 T ES 21721939T ES 21721939 T ES21721939 T ES 21721939T ES 3060367 T3 ES3060367 T3 ES 3060367T3
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Emmanuel Deau
Pascal George
Laurent Meijer
Frédéric Miege
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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en el que R1 representa un grupo alquilo (C1-C6), un anillo bicíclico espiro(C5-C11), un grupo fenilo fusionado, un grupo fenilo sustituido, un grupo R'-L-, donde L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C1-C3), y R' representa un grupo cicloalquilo (C3-C8), un grupo cicloalquilo puenteado (C6-C10), un grupo heterocicloalquilo (C3-C8), o un grupo heteroarilo (C3-C8), o un grupo R'-L- en el que L es un grupo alcanodiilo (C1-C3), y R' es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y en el que R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere además a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y un proceso para la fabricación de dicho compuesto, así como sus intermedios de síntesis. También se refiere a dicho compuesto para su uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la prevención de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down; la enfermedad de Alzheimer; la demencia; las tauopatías; la enfermedad de Parkinson; el trastorno por deficiencia de CDKL5; el síndrome de Phelan-McDermid; el autismo; la diabetes tipo 1 y tipo 2; el metabolismo anormal de folato y metionina; la osteoartritis; la distrofia muscular de Duchenne; varios tipos de cáncer; la neuroinflamación, la anemia y las infecciones virales y unicelulares, así como para la regulación de la temperatura corporal. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Nuevos derivados de imidazolona como inhibidores de proteínas quinasas, en particular DYRK1A, CLK1 y/o CLK4Campo de la invención
[0003] La presente invención se refiere a Leucettinibs, una clase de nuevos compuestos útiles como medicamento. Dichos nuevos compuestos son, en particular, útiles como inhibidores de quinasas, e incluso más particularmente como inhibidores de DYRK1A y/o CLK1 y/o CLK4. Son eficaces para tratar y/o prevenir los déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down; la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; enfermedad de Parkinson; otras enfermedades neurodegenerativas; el trastorno por deficiencia de CDKL5; la diabetes tipo 1 y tipo 2; el metabolismo anormal de folato y metionina; osteoartritis; distrofia muscular de Duchenne; varios cánceres y leucemias; infecciones víricas, y para regular la temperatura corporal.
[0004] Algunos de dichos compuestos son, además, inhibidores de otras quinasas, a saber, otras DYRKs (DYRK1B, 2, 3, 4) y las quinasas tipo cdc2 (CLKs) estrechamente relacionadas (CLK 2, 3, 4). Dichos compuestos podrían ser eficaces entonces, además, para tratar y/o prevenir el síndrome de Phelan-McDermid, autismo, infecciones virales, cánceres, neuroinflamación, anemia y las infecciones provocadas por parásitos unicelulares.
[0005] Se refiere, además, a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos nuevos compuestos y a los procedimientos de síntesis química para obtener los mismos.
[0006] Antecedentes
[0007] Las familias de quinasas DYRK y CLK pertenecen al grupo de quinasas CMGC, que también incluye las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK, por sus siglas en inglés), las quinasas dependientes de ciclina (CDKs, por sus siglas en inglés) y la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3). Fosforilan muchos sustratos implicados en las vías de señalización. Las DYRKs y CLKs desempeñan funciones clave en el corte y empalme del ARNm, la transcripción de cromatina, la reparación del daño del ADN, la supervivencia celular, el ciclo celular, la diferenciación, la regulación de homocisteína/metionina/folato, la endocitosis, el desarrollo y funciones neuronales y la plasticidad sináptica.
[0008] DYRK1A y síndrome de Down (DS)
[0009] El gen que codificaDYRK1Ase encuentra en el cromosoma 21, en particular en la “región crítica del síndrome de Down” (DSCR, por sus siglas en inglés), cuya triploidía es responsable de la mayoría de las deficiencias asociadas con el DS. Existe una considerable evidencia genética y farmacológica que demuestra que la mera sobre-expresión de 1,5 veces deDYRK1Aes la responsable de la mayoría de los déficits cognitivos, especialmente de memoria y aprendizaje, observados en pacientes con DS (Rueda N et al., 2020.2020. Translational validity and implications of pharmacotherapies in preclinical models of Down syndrome. Prog Brain Res 251, 245). La normalización farmacológica o genética de los niveles de DYRK1A restaura las funciones cognitivas (Nguyen TL et al., 2017. Dualspecificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A (DYRK1A) inhibitors: a survey of recent patent literature. Expert Opin. Ther. Pat.27, 1183‑1199; Nguyen TL et al., 2018. Correction of cognitive deficits in mouse models of Down syndrome by pharmacological inhibitor of DYRK1A. Dis. Model Mech.11, dmm035634).
[0010] DYRK1A y enfermedad de Alzheimer (AD), Tauopatías
[0011] Existe evidencia creciente del papel deDYRK1Aen la aparición de la AD.DYRK1Afosforila sustratos clave implicados en la AD y la demencia: Tau, septina 4, proteína precursora amiloide (APP), presenilina 1, neprilisina, Munc18-1, αsinucleína, RCAN1, β-Tubulina. Existe evidencia de expresión anormal y modificaciones post-traduccionales de DYRK1A en la AD. Al modular el corte y empalme alternativo del exón 10,DYRK1Afavorece la producción de la isoforma de corte y empalme 3R-Tau (característica de DS/AD/tauopatía) frente a la isoforma normal 4R-Tau. La inhibición deDYRK1Afomenta la autofagia, lo que podría contrarrestar el déficit de autofagia observado en la AD.DYRK1A y la enfermedad de Parkinson (PD) y la enfermedad de Pick
[0012] Estudios GWAS han revelado queDYRK1Aes un factor de riesgo para la PD (Nalls MA et al., 2019. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson's disease: a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol 18, 1091). DYRK1A fosforila factores clave para la PD, tales como Parkin, septina 4, αsinucleína. La regulación al alza de micro-ARN específico para la expresión de DYRK1A objetivo de la PD (Chiu CC et al., 2019. Upregulated expression of microRNA-204-5p leads to the death of dopaminergic cells by targeting DYRK1A-mediated apoptotic signaling cascade. Front Cell Neurosci 13, 399). Existe evidencia adicional de que la expresión deDYRK1Aaumenta en la PD. DYRK1A se sobre-expresa en la enfermedad de Pick.
[0013] DYRK1A y otras enfermedades (infecciones virales, diabetes tipo 1 y tipo 2, cánceres)
[0014] DYRK1AyDYRK1Bse utilizan durante la replicación placentaria del CMVH. La inhibición deDYRKspreviene la replicación de diversos virus, incluyendo el virus Herpes, el citomegalovirus y el VIH-1. Los inhibidores deDYRK1Aestimulan la proliferación de células β pancreáticas productoras de insulina, un enfoque prometedor para la diabetes tipo 1 y tipo 2 (Ackeifi C et al., 2020. Enfoques farmacológicos y genéticos definen las dianas mitogénicas de los inhibidores de DYRK1A en las células β pancreáticas humanas. JCI Insight 5, e132594; Kumar K et al., 2021. DYRK1A inhibitors as potential therapeutics for β-Cell regeneration for diabetes. J Med Chem. 2021 Mar 8. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c02050. Publicación electronica antes de la impresión. PMID: 33682417). Existe abundante biblografía que vinculaDYRK1Acon el cáncer. Los ejemplos más destacados son la leucemia megacarioblástica, la leucemia linfoblástica aguda, el cáncer de páncreas y el tumor cerebral (glioblastoma).
[0015] Por consiguiente, las anomalías en la dosificación deDYRK1Ase asocian con trastornos cognitivos observados en el síndrome de Down y la enfermedad de Alzheimer. DYRK1A es un factor de riesgo para la enfermedad de Parkinson. La inhibición de DYRK1A desencadena adicionalmente la proliferación de células β pancreáticas productoras de insulina. Por lo tanto, los inhibidores de DYRK1A podrían encontrar aplicaciones en la prevención y/o el tratamiento del DS, la AD y otras tauopatías, la demencia, la PD, la enfermedad de Niemann-Pick Tipo C, el trastorno por deficiencia de CDKL5, la diabetes tipo 1 y tipo 2, infecciones virales, varios tipos de cáncer (leucemia, cáncer de páncreas, glioblastoma), osteoartritis, infecciones provocadas por parásitos unicelulares y para regular la temperatura corporal.
[0016] Otras DYRKs y enfermedades humanas
[0017] DYRK1Bestá implicado en la replicación de diversos virus, incluyendo el virus de la hepatitis C, el virus Chikunguya, el virus del Dengue, el coronavirus del SARS, el citomegalovirus y el virus del papiloma humano. Al igual queDYRK1A, la inhibición deDYRK1Bconduce a la proliferación de células β pancreáticas productoras de insulina.DYRK1Bestá implicado en la neuroinflamación. La fijación deDYRK1Bcomo objetivo proporciona una nueva base para el tratamiento de diversos tipos de cáncer, tales como el liposarcoma o el cáncer de mama.
[0018] DYRK2, en asociación con GSK-3β, regula la morfogénesis neuronal.DYRK2está implicado de diversas maneras en el desarrollo del cáncer.
[0019] DYRK3fomenta el carcinoma hepatocelular.DYRK3acopla la condensación/disolución de gránulos de estrés a la señalización de mTORC1.DYRK3regula la transición de fase de los orgánulos sin membrana en la mitosis.DYRK3yDYRK4están implicados en la regulación de la organización del citoesqueleto y procesan el crecimiento en neuronas.
[0020] DYRK1Adisminuye el crecimiento de los axones,DYRK3yDYRK4aumentan la ramificación dendrítica yDYRK2disminuye el crecimiento y la ramificación tanto de los axones como de las dendritas.
[0021] CLKs y enfermedades humanas
[0022] Téngase en cuenta queCLKes una abreviatura confusa, ya que tiene los siguientes significados:(a)monooxigenasa CLK-1 (homólogo humano COQ7);(b)Colectina-K1 (CL-K1 o CL-11), una lectina multifuncional dependiente de Ca(2+);(c)gen MAPK del patógeno del maízCurvularia lunata,Clk1;(d)enzima unida a la membrana mitocondrial Clock-1 (CLK-1);(e)Colletotrichum lindemuthianum
quinasa 1 (clk1).
[0023] LasCLKsdesempeñan funciones esenciales en el corte y empalme alternativo. Actúan como un sensor de la temperatura corporal que controla globalmente el corte y empalme alternativo y la expresión génica. La actividad de CLKs es, de hecho, altamente sensible a los cambios fisiológicos de temperatura, lo cual se debe a reordenamientos estructurales dentro del segmento de activación de la quinasa (Haltenhof T et al., 2020. A conserved kinase-based body-temperature sensor globally controls alternative splicing and gene expression. Mol Cell 78, 57).
[0024] CLK1 y la enfermedad humana
[0025] CLK1desencadena el corte y empalme alternativo periódico durante el ciclo de división celular.CLK1regula el corte y empalme del ARNm del virus de la gripe A y su inhibición previene la replicación viral.CLK1yCLK2también regulan la expresión génica del VIH-1.CLK1es un inductor de autofagia. La inhibición deCLK1puede prevenir la quimiorresistencia en el glioma, y la inhibición deCLK1por parte de TG693 permite la omisión del exón 31 mutado del gen distrofina en la distrofia muscular de Duchenne.
[0026] Otras CLKs y enfermedades humanas
[0027] La inhibición deCLK2se ha propuesto como una forma de mejorar las funciones neuronales y combatir la discapacidad intelectual y el autismo en el síndrome de Phelan-McDermid (PMDS). La inhibición dual deCLK2y DYRK1A por Lorecivivint es un enfoque potencial modificador de la enfermedad en la osteoartritis de rodilla. La inhibición deCLK2afecta a los tumores de mama inducidos por MYC, el cáncer de mama triple negativo y el glioblastoma. La inhibición deCLK2mejora las características autistas en el síndrome de Phelan-McDermid (PMDS). El corte y empalme alternativo del exón 10 de Tau está regulado porCLK2yotras CLKs, lo que conduce a cambios en la relación de isoformas 3R/4R y neurodegeneración en la AD esporádica. La inhibición deCLK2,CLK3,CLK4bloquea la producción de VIH-1. Al regular el corte y empalme alternativo, lasCLKsmodulan el equilibrio entre los reguladores pro-apoptóticos y anti-apoptóticos, y la inhibición de lasCLKspuede encontrar aplicaciones en el tratamiento de numerosos cánceres.
[0028] CLK3contribuye al carcinoma hepatocelular y al cáncer de próstata.
[0029] La siguiente Tabla 1 resume la implicación de las quinasas DYRKs y CLKs en diversas enfermedades.
[0030] Tabla 1
[0032]
[0034] Inhibidores de DYRK y CLK
[0035] En los últimos años se ha informado de varios inhibidores de DYRK1A. La mayoría de los inhibidores de DYRK1A también inhiben DYRK1B, 2, 3, 4, así como la CLK1, 2, 3, 4 estrechamente relacionada, con varios perfiles de inhibición posibles.
[0036] Algunos derivados de imidazolona, denominadosLeucettinasen el texto que figura a continuación, se describieron en el documento WO2009/050352 como inhibidores de quinasas y, más particularmente, inhibidores de la quinasa DYRK1A. Documentos relevantes adicionales en este contexto son Marica et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, vol.112, páginas 209-216, documento WO2006/106046 y documento WO2006/040052.
[0037] Todavía existe la necesidad de identificar nuevos compuestos para tratar y/o prevenir las enfermedades arriba mencionadas y, particularmente, a través de la inhibición y, en particular, la inhibición selectiva, de DYRK1A, otras DYRKs y las quinasas CLKs relacionadas.
[0038] Sumario de la invención
[0039] Se ha encontrado ahora que los compuestos como se definen en la fórmula (I) en esta memoria son útiles en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down; la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; enfermedad de Parkinson; otras enfermedades neurodegenerativas; trastorno por deficiencia de CDKL5; síndrome de Phelan-McDermid; autismo; diabetes tipo 1 y tipo 2; metabolismo anormal de folato y metionina; osteoartritis; varios cánceres y leucemias; neuroinflamación, anemia, infecciones provocadas por parásitos unicelulares, infecciones virales y para regular la temperatura corporal.
[0040] Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), tal como se define más adelante.
[0041] La presente invención se refiere, además, a un compuesto de fórmula (I) como se define más adelante para uso como medicamento.
[0042] La presente invención se refiere, además, a un compuesto de fórmula (I) como se define más adelante para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades seleccionadas de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down; enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; enfermedad de Parkinson; otras enfermedades neurodegenerativas; trastorno por deficiencia de CDKL5; síndrome de Phelan-McDermid; autismo; diabetes tipo 1 y tipo 2; metabolismo anormal de folato y metionina; osteoartritis; varios cánceres y leucemias, neuroinflamación, anemia, infecciones provocadas por parásitos unicelulares, infecciones virales y para regular la temperatura corporal.
[0043] La presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que lo comprende y a un procedimiento para su fabricación.
[0044] La presente invención se refiere finalmente a compuestos intermedios sintéticos de fórmula (II) como se define más adelante.
[0045] Definiciones
[0046] Tal como se utiliza en esta memoria, el término "paciente" se refiere a un animal, tal como un animal valioso para fines de cría, compañía o conservación o, preferiblemente, un ser humano o un niño humano, que padece o tiene el potencial de padecer una o más enfermedades y afecciones descritas en esta memoria.
[0047] En particular, tal como se utiliza en la presente solicitud, el término "paciente" se refiere a un mamífero tal como un roedor, gato, perro, primate o ser humano, preferiblemente dicho sujeto es un ser humano y también se extiende a las aves.
[0048] La identificación de esos pacientes que necesitan tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en esta memoria está dentro de la capacidad y el conocimiento de un experto en la materia. Un veterinario o un médico experto en la materia pueden identificar fácilmente, mediante pruebas clínicas, exploración física, historial médico/familiar o pruebas biológicas y diagnósticas, a los pacientes que requieren un tratamiento de este tipo.
[0049] En el contexto de la invención, el término "tratar" o "tratamiento", tal como se utiliza en esta memoria, significa prevenir, revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir la enfermedad y sus cambios cognitivos, motores o metabólicos resultantes de la alta expresión y actividad de la quinasa DYRK1A y/o CLK1 y, opcionalmente, asociados con las anomalías en otras DYRKs (DYRK1B, 2, 3, 4) y las quinasas tipo cdc2 (CLKs) (CLK 2, 3, 4) estrechamente relacionadas y, más particularmente, en conexión con las enfermedades como se describe en esta memoria en el párrafo "PATOLOGÍAS".
[0050] Por lo tanto, el término "tratar" o "tratamiento" engloba dentro del marco de la presente invención la mejora de las condiciones médicas de pacientes que padecen las enfermedades como se describen en esta memoria en el párrafo "PATOLOGÍAS", relacionadas con la alta expresión y actividad de cualquiera de las quinasas DYRK1A y CLK1 y, opcionalmente, asociadas con las anomalías en otras DYRKs (DYRK1B, 2, 3, 4) y las quinasas tipo cdc2 (CLKs) (CLK 2, 3, 4) estrechamente relacionadas.
[0051] Tal como se utiliza en esta memoria, una "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz para prevenir, reducir, eliminar, tratar o controlar los síntomas de las enfermedades y afecciones descritas en esta memoria.
[0052] El término "controlar" pretende referirse a todos los procesos en los cuales puede haber una desaceleración, interrupción, detención o parada de la progresión de las enfermedades y afecciones descritas en esta memoria, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y la afección, y se pretende que incluya el tratamiento profiláctico.
[0053] La expresión "cantidad eficaz" incluye "cantidad eficaz para la profilaxis" así como "cantidad eficaz para el tratamiento". El término "prevenir", tal como se utiliza en esta memoria, significa reducir el riesgo de aparición o retardar la ocurrencia de un fenómeno dado, a saber, en la presente invención, una enfermedad resultante de una actividad anormal de quinasas DYRKs/CLKs, en particular la actividad de la quinasa DYRK1A.
[0054] Tal como se utiliza en esta memoria,«prevenir»también engloba«reducir la probabilidad de ocurrencia» o «reducir la probabilidad de recurrencia».
[0055] La expresión"cantidad eficaz para la profilaxis"se refiere a una concentración de compuesto de esta invención que es eficaz para inhibir, prevenir o disminuir la probabilidad de una cualquiera de las enfermedades descritas anteriormente. Asimismo, la expresión "cantidad eficaz para el tratamiento" se refiere a una concentración de compuesto que es eficaz para tratar las enfermedades descritas anteriormente, p. ej., conduce a una reducción o normalización de la actividad de la quinasa DYRK1A y/o CLK1 y, opcionalmente, además de la actividad de las quinasas DYRKs/CLKs en general, después de un examen cuando se administra después de que ha ocurrido la enfermedad.
[0056] Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, excipientes, composiciones o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otras complicaciones problemáticas acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
[0057] Descripción detallada de la invención
[0058] Los autores de la invención han encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de fórmula (I), tal como se describen en esta memoria, inhiben DYRK1A, otras DYRKs (DYRK1B, DYRK2, DYRK3, DYRK4) y CLKs (CLK1, CLK2, CLK3, CLK4). Esta afirmación se basa en datos ilustrados en los siguientes ejemplos y que se detallan más adelante. De acuerdo con un primer aspecto, una materia objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
[0061]
[0063] en donde R<1>representa:
[0064] (i). un grupo alquilo (C<1>-C<6>) sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupo benciloxi, estando dicho benciloxi opcionalmente sustituido en su grupo fenilo con uno a tres átomos de halógeno, (ii). un anillo espiro(C<5>-C<11>)bicíclico,
[0065] (iii). un grupo fenilo condensado, seleccionado de grupos fenilo condensados con un cicloalquilo (C<5>-C<6>) o heterocicloalquilo (C<5>-C<6>), cuyo anillo de cicloalquilo (C<5>-C<6>) y heterocicloalquilo (C<5>-C<6>) comprende opcionalmente una insaturación y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>) o un grupo -COR<a>, (iv). un grupo fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<8>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<3>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), o
[0066] (v). un grupo R'-L-, en donde L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), y R' representa:
[0067] (v.1) un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>),
[0068] (v.2) un grupo cicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo –O-C(O)-R<d>, un grupo –O-C(O)-NHR<d>y un grupo -NH-C(O)-R<d>, un grupo -SO<2>-R<d>, un grupo -N(R<e>)<2>y un grupo -COOR<a>,
[0069] (v.3) un grupo heterocicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>) y un grupo oxo,
[0070] (v.4) un grupo heteroarilo, grupo seleccionado de un pirimidinilo, un piridinilo, un tiazolilo, un imidazolilo, un pirazolilo, un tiadiazolilo, un piridazinilo, un pirazinilo y un furilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupoN-metilpiperazinilo, o (v.5) un grupo heterocicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, o
[0071] (vi). un grupo R'-L-, en donde L es un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo -NR<b>R<c>, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un grupo -COOR<a>y un átomo de halógeno, y
[0073] R' es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo (C<1>-C<6>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<4>) y un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo hidroxi,
[0074] R<a>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un átomo de hidrógeno,
[0075] R<b>y R<c>representan independientemente un grupo alquilo (C<1>-C<6>) o un átomo de hidrógeno,
[0076] R<d>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo ciclopropilo,
[0077] R<e>representa un grupo alquilo (C<1>-C<3>), y
[0078] R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
[0079] o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0081] Los autores de la invención han encontrado, sorprendentemente, que los compuestos que tienen los siguientes armazones de fórmula (A) a (F) mostraron actividades inhibidoras de quinasas mucho más reducidas en DYRK1A y otras quinasas relacionadas en comparación con sus homólogos de benzotiazol (compuestos de acuerdo con la invención): los valores de CI<50>se redujeron en factores de 10 a 1000 veces, y algunos compuestos fueron completamente inactivos en la dosis más alta testada (10 µM).
[0084]
[0087] Estas actividades de quinasas muy reducidas se han verificado, por ejemplo, mediante la comparación individual de un compuesto de fórmula (I) y de un compuesto que tiene un armazón de fórmulas (A) a (F), en donde en ambos, R<2>es un átomo de hidrógeno y R<1>se selecciona del grupo que consiste en ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 2-metoxi-1-fenil-etilo.
[0089] De acuerdo con una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria, en donde R<1>representa:
[0090] (i). un grupo alquilo (C<2>-C<6>) sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupo benciloxi, estando dicho benciloxi opcionalmente sustituido en su grupo fenilo con uno a tres átomos de halógeno,
[0091] (ii). un anillo espiro(C<7>-C<9>)bicíclico,
[0092] (iii). un grupo fenilo condensado, seleccionado de grupos fenilo condensados con un ciclopentilo o un heterociclopentilo, cuyo grupo ciclopentilo y heterociclopentilo comprende opcionalmente una insaturación y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>) o un grupo -COR<a>,
[0093] (iv). un grupo fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo (C<1>-C<8>), un fluoroalquilo (C<1>-C<3>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), o
[0094] (v). un grupo R'-L-, en donde
[0096] ● L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), y
[0097] ● R' representa:
[0099] (v.1) un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de flúor y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>),
[0100] (v.2) un grupo cicloalquilo (C<7>-C<10>) puenteado , opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo -OC(O)-R<d>, un grupo -OC(O)-NHR<d>, un grupo -NH-C(O)-R<d>, un grupo -SO<2>-R<d>, un grupo -N(R<e>)<2>y un grupo -COOR<a>,
[0101] (v.3) un grupo heterocicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>) y un grupo oxo,
[0102] (v.4) un grupo heteroarilo seleccionado de un pirimidinilo, un piridinilo, un tiazolilo, un imidazolilo, un pirazolilo, un tiadiazolilo, un piridazinilo, un pirazinilo y un furilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un grupo N-metilpiperazinilo, o
[0103] (v.5) un grupo heterocicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, o
[0104] (vi). un grupo R'-L-, en donde
[0106] ● L es un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo -NR<b>R<c>, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), un grupo hidroxi, un grupo -COOR<a>y un átomo de halógeno, y
[0107] ● R' es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo (C<1>-C<6>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<4>) y un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi y un átomo de halógeno,
[0108] R<a>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un átomo de hidrógeno,
[0109] R<b>y R<c>representan independientemente un grupo alquilo (C<1>-C<6>) o un átomo de hidrógeno,
[0110] R<d>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo ciclopropilo,
[0111] R<e>representa un grupo alquilo (C<1>-C<3>), y
[0112] R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
[0113] o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0114] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria en donde R<1>representa:
[0115] (i). un grupo alquilo (C<2>-C<6>) sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo -COOCH<3>, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupoterc.-butoxi, un grupo ciclopropoxi y un grupo benciloxi, estando dicho benciloxi opcionalmente sustituido en su grupo fenilo con un átomo de flúor,
[0116] (ii). un anillo espiro(C<7>-C<8>)bicíclico, en particular un espiro[3.3]heptilo, un espiro[2.5]octanilo o un 7-azaespiro[3.5]nonilo,
[0117] (iii) un grupo fenilo condensado, elegido de grupos fenilo condensados con un ciclopentilo o un heterociclopentilo, cuyo grupo ciclopentilo y heterociclopentilo comprende opcionalmente una insaturación y está opcionalmente sustituido con un metilo, un grupo hidroxi, un grupo metoxi y un grupo -COCH<3>,
[0118] (iv) un grupo fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo metilo, un hexilo, un trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, un grupo morfolino y un grupo N-metilpiperazinilo, o
[0119] (v). un grupo R'-L-, en donde L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>),
[0120] y R' se selecciona del grupo que consiste en:
[0122] (v.1) un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), en particular un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un cicloheptilo o un ciclooctilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un metilo, un isopropilo, un grupo hidroxi y un grupo metoxi,
[0123] (v.2) un grupo cicloalquilo (C<7>-C<1>) puenteado, en particular un adamantilo o un biciclo[3.1.1]heptilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo -OC(O)-CH<3>, un grupo -OC(O)-C(CH<3>)<3>, un grupo -OC(O)-NH-C(CH<3>)<3>, un grupo -NH-C(O)-CH<3>, un grupo -NH-C(O)-ciclopropilo, un grupo -S(O)<2>-CH<3>, un grupo -S(O)<2>-ciclopropilo, un grupo -N(CH<3>)<2>y un grupo -C(O)-O-CH<3>,
[0124] (v.3) un grupo heterocicloalquilo (C<5>-C<8>), en particular un tetrahidropiranilo, un piperidinilo, un oxetanilo, un tetrahidrofuranilo o un oxepanilo, un tetrahidrotiopiranilo, un pirrolidinilo, un dioxepanilo o un piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un grupo metilo y un grupo oxo, en donde R<a>representa un grupo etilo o un grupo isopropilo,
[0125] (v.4) un grupo heteroarilo seleccionado de un pirimidinilo, un piridinilo, un tiazolilo, un imidazolilo, un pirazolilo, un tiadiazolilo, un piridazinilo, un pirazinilo y un furilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo metilo, un grupo metoxi y un grupo N-metilpiperazinilo, o
[0126] (v.5) un grupo heterocicloalquilo (C<7>-C<10>) puenteado, en particular un quinuclidin-3-ilo, o
[0128] vi). un grupo R'-L-, en donde L es un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo -NR<b>R<c>, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un grupo -COOR<a>y un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, y
[0129] R' es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo, un grupo trifluorometilo y un grupo trifluorometoxi,
[0131] R<a>representa un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
[0132] R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de un grupo metilo o un átomo de hidrógeno, y
[0133] R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
[0134] o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0136] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria, en donde R<1>es un grupo R'-L- , en donde L se selecciona de un grupo que consiste en un grupo -CH<2>-, un grupo -CH(CH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>OH)-CH<2>-, un grupo -CH(CH<2>OH)-, un grupo -CH(CH<2>OCH<3>) -, un grupo -CH(OH )-CH<2>-, un grupo -CH2-CH(CH<2>OCH<3>)-, un grupo -CH(OCH<3>)-CH<2>-, un grupo -CH<2>-CH(COOCH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>F)- , un grupo -CH(CH<2>NH<2>)- , un grupo -CH( CH<2>NHCH<3>)- , un grupo -CH(CH<2>N(CH<3>)<2>)-, un grupo -CH<2>-CH(CH<2>OH)-, un grupo -CH(OCH<3>)-CH<2>-, un grupo -CH<2>-CH(OCH<3>)-, un grupo -CH<2>-CH(OH)-CH<2>-, un grupo -CH<2>-CH(OCH<3>)-CH<2>, un grupo -(CH<2>)<3>-, un grupo -(CH<2>)<2>- y un grupo -CH(CH<2>OC(CH<3>)<3>) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0138] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria, en donde R<1>es un grupo R'-L-, en donde:
[0140] (v.1) cuando R' es un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), L se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, un grupo -CH<2>-, un grupo -CH(CH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>OH)-CH<2>-, un grupo -CH(CH<2>OH)-, un grupo -CH(CH<2>OCH<3>)-y un grupo -CH(OH)-CH<2>- y un grupo -CH(OCH<3>)-CH<2>-,
[0141] (v.2) cuando R' es un grupo cicloalquilo (C<7>-C<10>) puenteado, L es un enlace simple, un grupo -CH<2>- o un grupo -CH(CH<3>)-,
[0142] (v.3) cuando R' es un grupo heterocicloalquilo (C<5>-C<8>), incluyendo espiroheterocicloalquilos (C<3>-C<8>), L es un enlace simple o un grupo -CH<2>-,
[0143] (v.4) cuando R' es un fenilo, L se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, un grupo -CH<2>-, un grupo -CH<2>-CH(COOCH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>F)-, un grupo -CH(CH<2>NH<2>)-, un grupo -CH(CH<2>NHCH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>N(CH<3>)<2>) -, un grupo -CH<2>-CH(CH<2>OH)-, un grupo -CH(CH<2>OH) -, un grupo -CH(CH<2>OCH<3>)-, un grupo -CH(OH)-CH<2>-, un grupo -CH2-CH(CH<2>OCH<3>)-, un grupo -CH<2>-CH(OH)-CH<2>-y un grupo -CH<2>-CH(OCH<3>)-CH<2>,
[0144] (v.5) cuando R' es un grupo heteroarilo, L se selecciona del grupo que comprende un enlace simple, un grupo -CH<2>-, un grupo -(CH<2>)<3>- y un grupo -(CH<2>)<2>- ,
[0145] (v.6) cuando R' es un grupo heterocicloalquilo (C<7>-C<10>) puenteado, L es un enlace simple,
[0147] o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0149] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria, en donde R<1>representa:
[0151] - un grupo adamantilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos y, en particular, sustituido con un grupo, seleccionado de un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo -OC(O)-CH<3>, un grupo -OC(O)-C(CH<3>)<3 ,>un grupo -OC(O)-NH-C(CH<3>)<3>, un grupo -NH-C(O)-CH<3>, un grupo -NH-C(O)-ciclopropilo, un grupo -S(O)<2>- CH<3>, un grupo -S(O)<2>-ciclopropilo, un grupo -N(CH<3>)<2>y un grupo -C(O)-O-CH<3>, estando el grupo adamantilo preferiblemente no sustituido; o
[0152] - un grupo R"-O-CH<2>-CH(R‴)-, en donde:
[0153] ∘ R" es un grupo alquilo (C<1>-C<4>), preferiblemente un grupo metilo o etilo, y
[0154] ∘ R‴ es un grupo alquilo (C<1>-C<4>), en particular un grupo alquilo (C<3>-C<4>), y preferiblemente un grupo isopropilmetilo, o
[0155] ∘ R‴ es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos y, en particular, sustituido con un grupo, seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo (C<1>-C<6>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<4>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, estando el grupo fenilo preferiblemente no sustituido,
[0157] o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0158] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria, en donde R<1>representa:
[0160] - un grupo alquilo (C<1>-C<6>) sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupo benciloxi, estando dicho grupo benciloxi opcionalmente sustituido en su grupo fenilo con un átomo de halógeno,
[0161] - un anillo espiro(C<5>-C<11>)bicíclico, o
[0162] - un grupo R'-L-, en donde
[0164] ∘ L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), y
[0165] ∘ R' se selecciona del grupo que consiste en:
[0167] ▪ un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), y
[0168] ▪ un grupo cicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo -OC(O)-R<d>, un grupo -OC(O)-NHR<d>y un grupo -NH-C(O)-R<d>, un grupo -SO<2>-R<d>, un grupo -N(R<e>)<2>y un grupo -COOR<a>,
[0169] R<a>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>), R<d>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo ciclopropilo y R<e>representa un grupo alquilo (C<1>-C<3>, y
[0170] en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
[0171] o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0173] Dicho subgrupo de compuestos se agrupan bajo el tipo de compuestos “A1” dentro de la tabla 1 que figura más adelante.
[0175] Aún de acuerdo con dicha realización, R<1>puede representar más particularmente un ciclopropilmetilo, un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo, un ciclohexilmetilo, un ciclohexilo, un cicloheptilmetilo, un cicloheptilo, un ciclooctilo, un 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, un 2-benciloxietilo, un 2-metilciclohexilo, un 1-ciclohexiletilo, un 1-adamantilmetilo, un 1-(1-adamantil)etilo, un 1-adamantilo, un 2-adamantilo, un 3,5-dimetil-1-adamantilo, un 5-hidroxi-2-adamantilo, un 3-hidroxi-1-adamantilo, un 3-metoxi-1-adamantilo, un 2,6,6-trimetilnorpinan-3-ilo, un 6,6-dimetilnorpinan-2-ilo, un espiro[2.5]octan-2-ilo, un espiro[3.3]heptan-2-ilo, un 1,7,7-trimetilnorbornan-2-ilo, norbornan-2-ilo, un 2-isopropil-5-metil-ciclohexilo, un 1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxietilo, un 1-(ciclopentilmetil)-2-hidroxi-etilo, un 1-(ciclobutilmetil)-2-hidroxi-etilo, un 1-(ciclopropilmetil)-2-hidroxi-etilo, un 1-(hidroximetil)-3-metil-butilo, un 1-(metoximetil)-3-metil-butilo, un 1-(hidroximetil)propilo, un 1-(fluorometil)-3-metil-butilo, un 1-ciclohexil-2-hidroxi-etilo, un 1-ciclohexil-2-metoxi-etilo, un 2-ciclohexil-2-hidroxi-etilo, un 2-ciclohexil-2-metoxi-etilo, un 2-hidroxiciclopentilo, un 2-metoxiciclopentilo, un 2-hidroxiciclohexilo, un 3-hidroxiciclohexilo, un 4-hidroxiciclohexilo, un 2-metoxiciclohexilo, un 4-metoxiciclohexilo, un 2-hidroxicicloheptilo, un 3-hidroxicicloheptilo, un 2-metoxicicloheptilo, un -CH(COOCH<3>)-CH(CH<3>)<2>, a -CH(COOCH<3>)-CH<3>, un -CH(COOCH<3>)-CH<2>-CH(CH<3>)<2>, un -CH(COOCH<3>)-CHOH-CH<3>, un 3,3-difluorociclopentilo, un 4,4-difluorociclohexilo, un 3,3-difluorociclohexilo, un 2,2-difluorociclohexilo, un 3,3-difluorocicloheptilo, un 3-acetoxi-1-adamantilo, un 3-pivaloiloxi-1-adamantilo, un 3-metoxiciclohexilo, un 4-hidroxicicloheptilo, un 3-metoxicicloheptilo, un 3-metoxicicloheptilo, un 4-metoxicicloheptilo, un 3-noradamantilo,, 3-terc.-butilcarbamoiloxi-1-adamantilo, 3-fluoro-1-adamantilo, 1-(terc.-butoximetil)-3-metil-butilo, 3-acetamido-1-adamantilo, 3-(ciclopropanocarbonilamino)-1-adamantilo, un 3-(metanosulfonamido)-1-adamantilo, un 3-(ciclopropilsulfonilamino)-1-adamantilo, un 3-(dimetilamino)-1-adamantilo, un 2-metoxicarbonil-2-adamantilo, un 3,5-dihidroxi-1-adamantilo, un 3,5,7-trifluoro-1-adamantilo, un 1-(etoximetil)-3-metil-butilo, un 1-(benciloximetil)-3-metil-butilo, un 1-[(4-fluorofenil)metoximetil]-3-metil-butilo o un 1-(ciclopropoximetil)-3-metil-butilo.
[0177] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria, en donde R<1>representa:
[0179] - un grupo fenilo condensado, seleccionado de grupos fenilo condensados con un cicloalquilo (C<5>-C<6>) o heterocicloalquilo (C<5>-C<6>), cuyo grupo cicloalquilo (C<5>-C<6>) y heterocicloalquilo (C<5>-C<6>) comprende opcionalmente una insaturación y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>) y un grupo -COR<a>,
[0180] - un grupo fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo (C<1>-C<8>), un fluoroalquilo (C<1>-C<3>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), o
[0181] - un grupo R'-L-, en donde
[0183] o L es un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo elegido de un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C<1>-C4), un grupo -NR<b>R<c>, un grupo -COOR<a>y un átomo de halógeno, y
[0184] o R' es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo (C<1>-C<6>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<4>) y un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo hidroxi,
[0185] en donde R<a>es un alquilo (C<1>-C<4>) o un átomo de hidrógeno y R<b>y R<c>se eligen independientemente de alquilo (C<1>-C<6>) y un átomo de hidrógeno, y
[0186] en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
[0187] o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0188] Dicho subgrupo de compuestos se agrupan bajo el tipo de compuestos "A2" y "A5" dentro de la tabla 1 que figura más adelante.
[0189] Aún de acuerdo con dicha realización, R<1>puede representar más particularmente un bencilo, un indan-2-ilo, un (3,4-dimetilfenil)metilo, un (2,4-dimetilfenil)metilo, un [2-(trifluorometil)fenil]metilo, un [2-(trifluorometoxi)fenil]metilo, un 2-hidroxiindan-1-ilo, un 2-metoxiindan-1-ilo, un -CH(COOCH<3>)-CH<2>-Ph, un -CH(CH<2>F)Ph, un 2-amino-1-fenil-etilo, un 2-(metilamino)-1-fenil-etilo, un 2-(dimetilamino)-1-fenil-etilo, un 1-bencil-2-hidroxi-etilo, un 1-bencil-2-metoxi-etilo, un 2-hidroxi-1-fenil-etilo, un 2-metoxi-1-fenil-etilo, un 2-hidroxi-2-fenil-etilo, un 2-metoxi-2-fenil-etilo, un 2-hidroxi-3-fenilpropilo, un 2-metoxi-3-fenil-propilo, un 3-fluoro-4-metil-fenilo, un 4-fluorofenilo, un 4-n-hexilfenilo, un 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilo, un 3-(difluorometoxi)fenilo, un 1-acetilindolin-6-ilo, un 3-(trifluorometil)fenilo, un indan-5-ilo, un 4-morfolinofenilo, un 1-metilindazol-7-ilo o un 2-terc.-butoxi-1-fenil-etilo.
[0190] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se define arriba en esta memoria, en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0191] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria, en donde R<1>representa un grupo R'-L-, en donde:
[0192] - R' es un grupo heteroarilo (C<5>-C<11>), opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupoN-metilpiperazinilo, y
[0193] - L es un alcanodiilo (C<1>-C<3>) o un enlace simple, y
[0194] en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno,
[0195] o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0196] Dicho subgrupo de compuestos se agrupan bajo el tipo de compuestos "A3" y "A6" dentro de la tabla 1 que figura más adelante.
[0197] Aún de acuerdo con dicha realización, R<1>puede representar más particularmente un (5-metilpirazin-2-il)metilo, un 2-piridilmetilo, un 3-piridilmetilo, un 4-piridilmetilo, un (5-metil-2-furil)metilo, un (4-metiltiazol-2-il)metilo, un 3-imidazol-1-ilpropilo, un 2-(2-piridil)etilo, un 1,3-benzotiazol-2-ilmetilo, un 2-pirimidinilo, un 2-piridilo, un 1-metilpirazol-3-ilo, un 2-metoxi-6-metil-3-piridilo, un pirimidin-5-ilo, 3-piridilo, un 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, un 5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridilo, 6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridilo, un 2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-ilo, un 5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-ilo, un 5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-ilo o un 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-ilo.
[0198] De acuerdo con otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define arriba en esta memoria, en donde R<1>representa un grupo R'-L-, en donde:
[0199] - R' es un grupo heterocicloalquilo (C<3>-C<5>), opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxilo, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo oxo y un grupo -COOR<a>, en donde R<a>es como se define arriba en esta memoria, y
[0200] - L es un metileno o un enlace simple, y
[0201] en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno,
[0202] o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0203] Dicho subgrupo de compuestos se agrupan bajo el tipo de compuestos "A4" y "A7" dentro de la tabla 1 que figura más adelante.
[0204] Aún de acuerdo con dicha realización, R<1>puede representar más particularmente un (1-metil-4-piperidil)metilo, un tetrahidropiran-4-il-metilo, un 1-terc.-butiloxicarbonilpiperidin-4-il-metilo, un 7-metil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-ilo, un tetrahidropiran-4-ilo, un 1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilo, un 1-etiloxicarbonilpiperidin-4-ilo, un 1-metil-4-piperidilo, un 1-metil-3-piperidilo, un oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, un tetrahidropiran-3-ilo, un 6,6-dimetiltetrahidropiran-3-ilo, un 4-hidroxitetrahidropiran-3-ilo, un oxepan-3-ilo, un 2-oxo-piperidin-3-ilo, un 2-oxo-piperidin-5-ilo, un quinuclidin-3-ilo, un tetrahidrotiopiran-3-ilo, un 1,4-dioxepan-6-ilo, un 2-oxo-pirrolidin-3-ilo, un 1-metil-2-oxo-pirrolidin-3-ilo, un 4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilo, un 1-metil-2-oxo-piperidin-3-ilo, un 3-metil-2-oxo-pirrolidin-3-ilo o un 1,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-ilo.
[0205] En el contexto de la presente invención, el término:
[0207] - “halógeno” se entiende que significa cloro, flúor, bromo o yodo y, en particular, designa cloro, flúor o bromo - "alquilo (C<1>-C<6>)", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere respectivamente a un radical hidrocarbonado saturado monovalente normal, secundario o terciario, por ejemplo, alquilo (C<1>-C<6>). Ejemplos son, pero no se limitan a grupos metilo, etilo, propilo,n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,sec.-butilo,terc.-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo, y similares,
[0208] - "alcanodiilo (C<1>-C<3>)", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado divalente que es ramificado o lineal, comprende de 1 a 3 átomos de carbono y, más particularmente, un metileno, etileno o propileno, tal como propileno lineal o isopropileno, dicho alcanodiilo puede estar sustituido como es evidente a partir de la siguiente descripción.
[0209] - "cicloalquilo (C<3>-C<6>)", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado, de 3 a 8 átomos de carbono, saturado o parcialmente insaturado, y no sustituido o sustituido. Ejemplos son, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
[0210] - "grupo heterocicloalquilo (C<3>-C<8>)", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), en el que uno o dos átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo, tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y más particularmente, tal como un átomo de oxígeno o nitrógeno. Un grupo heterocicloalquilo de este tipo puede estar saturado o parcialmente saturado y está no sustituido o sustituido. Ejemplos son, pero no se limitan a morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, aziridinilo, oxanilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, oxepanilo, diazepanilo, dioxanilo y tetrahidrotiopiranilo y, más particularmente, piperidinilo y piperazinilo, e incluso más particularmente piperazinilo.
[0211] - “alcoxi (C<1>-Cx)", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un resto -O-alquilo (C<1>-C<x>) u -O-cicloalquilo (C<3>-C<x>), en donde alquilo y cicloalquilo son como se definen arriba, por ejemplo, alcoxi (C<1>-C<6>).Ejemplos son, pero no se limitan a metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi, ciclopropoxi, butoxi,terc.-butoxi y pentoxi.
[0212] - "anillo espiro(C<5>-C<11>) bicíclico" se refiere a dos anillos conectados por un único átomo común. Un alquilo espiro bicíclico de este tipo comprende generalmente 5 a 11 átomos de carbono, a lo que se alude como un "grupo alquilo espiro (C<5>-C<11>) bicíclico". En una realización particular, uno o más átomos de carbono de los anillos están reemplazados por heteroátomo(s) tal(es) como oxígeno, nitrógeno o azufre, y más particularmente por un átomo de nitrógeno, formando un grupo heteroalquilo espiro(C<5>-C<11>) bicíclico. Un anillo espiro(C<5>-C<11>) bicíclico de este tipo puede estar no sustituido o sustituido, en particular con al menos un grupo alquilo (C<1>-C<3>) tal como metilo. Ejemplos son, pero no se limitan a espiro[3.3]heptanilo, espiro[2.5]octanilo y 7-azaespiro[3.5]nonanilo.
[0213] - un grupo "cicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un compuesto bicíclico o tricíclico en que los ciclos son cicloalquilos, los anillos comparten tres o más átomos y el puente contiene al menos un átomo, por ejemplo, 1, 2 o 3 átomos. Grupos cicloalquilo puenteados de este tipo pueden estar sustituidos con uno o más alquilos C<1>-C<3>. Ejemplos son, pero no se limitan a adamantilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo y 1,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo.
[0214] - un grupo "heterocicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un cicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, tal como se utiliza en esta memoria, en donde uno o más átomos de carbono de los anillos están reemplazados por heteroátomo(s) tal(es) como oxígeno, nitrógeno o azufre y, más particularmente, un átomo de nitrógeno. Ejemplos son, pero no se limitan a quinuclidin-3-ilo.
[0215] - un "grupo fenilo condensado" se refiere a un radical bicíclico que contiene un resto fenilo y puede estar sustituido. Dicho grupo fenilo condensado puede estar condensado a un cicloalquilo o a un heterocicloalquilo y unido al resto de la molécula por su resto fenilo o por dicho cicloalquilo o heterocicloalquilo. Ejemplos son, pero no se limitan a indanilo, acetilindolinilo, metilindazolilo, hidroxiindanilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, metoxiindanilo y similares. - un grupo heteroarilo (C<5>-C<11>), tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un grupo aromático monocíclico o a un grupo aromático bicíclico en que al menos uno de los anillos es aromático y en donde de uno a tres átomos de carbono del anillo están reemplazados por un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Como ejemplos de grupos heteroarilo, se pueden mencionar, pero no se limitan a: oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina, piridazina, triazina, pirazina, oxadiazol, furano, pirazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, imidazol, triazol y similares. En el marco de la presente invención, el heteroarilo es ventajosamente piridina, imidazol, pirazina, furano, tiazol, pirazol, tiadiazol, piridazina y pirimidina.
[0216] - un anillo aromático significa, de acuerdo con la regla de Hückel, que una molécula tiene 4n+ 2 π-electrones. - un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<x>), tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un alquilo (C<1>-C<x>) como se define arriba en esta memoria, en el que uno o más átomos de flúor han sido sustituidos con hidrógeno. En una realización, todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, formando grupos perfluoroalquilo tal como trifluorometilo.
[0217] - un fluoroalcoxi (C<1>-C<x>), tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un alcoxi (C<1>-C<x>) como se define arriba en esta memoria, en el que uno o más flúoros han sido sustituidos con hidrógeno tal como trifluorometoxi. En una realización, todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, formando grupos perfluoroalcoxi tal como trifluorometoxi.
[0219] En el contexto de la presente invención, la expresión "anillo aromático" y el término "heteroarilo" incluyen todos los isómeros posicionales.
[0221] La nomenclatura de los siguientes compuestos (1) a (216) se generó de acuerdo con los principios de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada, utilizando Accelrys Draw 4.1 SP1. Para evitar confusiones, se añadió el símbolo "(±)" para designar una mezcla racémica; también se utilizaron los prefijos"cis"y"trans"para asignar la estereoquímica relativa de dos centros quirales adyacentes.
[0223] De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se elige de:
[0224] (1). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclopropilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0225] (2). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclopropilamino)-1Himidazol-5-ona,
[0226] (3). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclobutilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0227] (4). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclopentilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0228] (5). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclohexilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0229] (6). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclohexilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0230] (7). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(cicloheptilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0231] (8). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(cicloheptilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0232] (9). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclooctilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0233] (10). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0234] (11). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-benciloxietilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0235] (12). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metilciclohexil]amino-1H-imidazol-5-ona,
[0236] (13). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-ciclohexiletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0237] (14). (4Z)-2-(1-adamantilmetilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
[0238] (15). (±)-(4Z)-2-[1-(1-adamantilo)etilamino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
[0239] (16). (4Z)-2-(1-adamantilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1Himidazol-5-ona,
[0240] (17). (4Z)-2-(2-adamantilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1Himidazol-5-ona,
[0241] (18). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[3,5-dimetil-1-adamantil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0242] (19). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(trans-5-hidroxi-2-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0243] (20). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0244] (21). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-metoxi-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0245] (22). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilnorpinan-3-il]amino-1H-imidazol-5-ona, (23). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilnorpinan-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (24). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R,5R)-6,6-dimetilnorpinan-2-il]metilamino]-1H-imidazol-5-ona, (25). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(espiro[2.5]octan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0246] (26). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(espiro[3.3]heptan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0247] (27). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(2R)-1,7,7-trimetilnorbornan-2-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (28). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(norbornan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0248] (29). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (30). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (31). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclopentilmetil)-2-hidroxi-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (32). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclobutilmetil)-2-hidroxi-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (33). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclopropilmetil)-2-hidroxi-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (34). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (35). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(metoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (36). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (37). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(metoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (38). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0249] (39). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(hidroximetil)propil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0250] (40). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[1-(fluorometil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (41). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0251] (42). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-ciclohexil-2-metoxi-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0252] (43). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-ciclohexil-2-hidroxi-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0253] (44). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-ciclohexil-2-metoxi-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0254] (45). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0255] (46). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0256] (47). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metoxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0257] (48). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0258] (49). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0259] (50). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0260] (51). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R, 2S)-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0261] (52). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0262] (53). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0263] (54). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0264] (55). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0265] (56). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0266] (57). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0267] (58). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0268] (59). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0269] (60). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(trans-4-metoxiciclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0270] (61). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0271] (62). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0272] (63). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0273] (64). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0274] (65). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0275] (66). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0276] (67). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0277] (68). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0278] (69). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-3-metil-butanoato de metilo, (70). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]propanoato de metilo, (71). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-4-metil-pentanoato de metilo, (72). (2R)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1Himidazol-2-il]amino]-4-metil-pentanoato de metilo, (73). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1Himidazol-2-il]amino]-3-hidroxi-butanoato de metilo, (74). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(bencilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0279] (75). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(indan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0280] (76). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,4-dimetilfenil)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0281] (77). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2,4-dimetilfenil)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0282] (78). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(trifluorometil)fenil]metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0283] (79). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0284] (80). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0285] (81). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0286] (82). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0287] (83). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1Himidazol-5-ona,
[0288] (84). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metoxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0289] (85). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0290] (86). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-3-fenil-propanoato de metilo, (87). (2R)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-3-fenil-propanoato de metilo, (88). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-fluoro-1-feniletil)amino]-1Himidazol-5-ona,
[0291] (89). Dihidrocloruro de (±)-(4Z)-2-[(2-amino-1-fenil-etil)amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona, (90). Dihidrocloruro de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(metilamino)-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0292] (91). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(dimetilamino)-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (92). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-bencil-2-hidroxietil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0293] (93). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-bencil-2-hidroxietil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0294] (94). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-bencil-2-metoxietil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0295] (95). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-hidroxi-1-feniletil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0296] (96). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0297] (97). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0298] (98). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-1-feniletil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0299] (99). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0300] (100). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-2-feniletil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0301] (101). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-hidroxi-3-fenilpropil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0302] (102). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-3-fenilpropil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0303] (103). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0304] (104). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-piridilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0305] (105). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(3-piridilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0306] (106). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(4-piridilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0307] (107). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(5-metil-2-furil)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0308] (108). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(4-metiltiazol-2-il)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0309] (109). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0310] (110). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[2-(2-piridil)etilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0311] (111). (4Z)-2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
[0312] (112). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metil-4-piperidil)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
[0313] (113). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(tetrahidropiran-4-ilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0314] (114). 4-[[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]metil]piperidina-1-carboxilato deterc.-butilo,
[0315] (115). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(7-metil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)amino]-1H-imidazol-5-ona, (116). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(3-fluoro-4-metil-anilino)-1H-imidazol-5-ona,
[0316] (117). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(4-fluoroanilino)-1H-imidazol-5-ona,
[0317] (118). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(4-hexilanilino)-1H-imidazol-5-ona,
[0318] (119). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-imidazol-5-ona,
[0319] (120). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[3-(difluorometoxi)anilino]-1H-imidazol-5-ona,
[0320] (121). (4Z)-2-[(1-acetilindolin-6-il)amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
[0321] (122). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[3-(trifluorometil)anilino]-1H-imidazol-5-ona,
[0322] (123). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(indan-5-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0323] (124). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(4-morfolinoanilino)-1H-imidazol-5-ona,
[0324] (125). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metilindazol-7-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0325] (126). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(pirimidin-2-ilamino)-1Himidazol-5-ona,
[0326] (127). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-piridilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0327] (128). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0328] (129). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-6-metil-3-piridil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0329] (130). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(pirimidin-5-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0330] (131). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(3-piridilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0331] (132). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0332] (133). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (134). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (135). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (136). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (137). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (138). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (139). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0333] (140). 4-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato deterc.-butilo,
[0334] (141).4-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de etilo, (142). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metil-4-piperidil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0335] (143). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metil-3-piperidil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0336] (144). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(oxetan-3-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0337] (145). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0338] (146). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0339] (147). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)-tetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0340] (148). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S)-tetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0341] (149). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(6,6-dimetiltetrahidropiran-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0342] (149A). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)/(3S)-6,6-dimetiltetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0343] (149B). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)/(3S)-6,6-dimetiltetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0345] (150). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R,4R)-4-hidroxitetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (151). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(oxepan-3-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0346] (152). (±)-3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidin-2-ona,
[0347] (153). (3S)-3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidin-2-ona,
[0348] (154). (5S)-5-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidin-2-ona,
[0349] (155). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,3-difluorociclopentil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0350] (156). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0351] (157). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,3-difluorociclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0352] (158). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2,2-difluorociclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0353] (159). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,3-difluorocicloheptil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0354] (160). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(fluorometil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (161). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(fluorometil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (162). Acetato de [3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantilo], (163). 2,2-dimetilpropanoato de [3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantilo],
[0355] (164). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-metoxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (165). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-metoxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (166). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R, 2R)-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (167). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (168). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0356] (169). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0357] (169A).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,3R)/(1S,3S)-3-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0358] (169B).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,3R)/(1S,3S)-3-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0360] 170). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-4-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0361] (171). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-4-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0362] (171A).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,4R)/(1S,4S)-4-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0363] (171B).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,4R)/(1S,4S)-4-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0365] (172). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0366] (173). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (174). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-4-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0367] (175). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-4-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (176). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-2-metoxi-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0368] (177). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0369] (178). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0370] (179). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0371] (180). Dihidrocloruro de (4Z)-2-[[(1R)-2-amino-1-fenil-etil]amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
[0372] (181). Dihidrocloruro de (4Z)-2-[[(1S)-2-amino-1-fenil-etil]amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
[0373] (182). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)-quinuclidin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0374] (183). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S)-quinuclidin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0375] (184). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(tetrahidrotiopiran-3-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0376] (185). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(1,4-dioxepan-6-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
[0377] (186). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0378] (187). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona, (188). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona, (189). (3R)-3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidin-2-ona,
[0379] (190). (±)-3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-metil-piperidin-2-ona, (191). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona, (192). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1,3-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0380] (192A).(4Z )-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)/(3S)-1,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0381] (192B).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)/(3S)-1,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0383] (193). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (194). (4Z)-2-(3-noradamantilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
[0384] (195).N-terc.-butilcarbamato de [3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantilo],
[0385] (196). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-fluoro-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0386] (197). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(terc.-butoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (198). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-2-terc.-butoxi-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (199).N-[3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantil]acetamida, (200).N-[3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantil]ciclopropanocarboxamida,
[0387] (201).N-[3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantil]metanosulfonamida, (202).N-[3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantil]ciclopropanosulfonamida,
[0388] (203). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[3-(dimetilamino)-1-adamantil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (204).2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]aminoadamantano-2-carboxilato de metilo, (205). (4Z)-2-(ciclohexilamino)-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona,
[0389] (206). (4Z)-2-(cicloheptilamino)-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona,
[0390] (207). (4Z)-2-[[(1R)-1-(metoximetil)-3-metil-butil]amino]-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona,
[0391] (208). (4Z)-2-[[(1R)-2-metoxi-1-fenil-etil]amino]-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona, (209). (4Z)-2-(1-adamantilamino)-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona y
[0392] (210). (4Z)-2-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona, (211). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,5-dihidroxi-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0393] (212). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,5,7-trifluoro-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0394] (213). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(etoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (214). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(benciloximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (215). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-[(4-fluorofenil)metoximetil]-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0395] (216). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclopropoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
[0396] o uno cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0398] De acuerdo con una realización incluso más preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se elige del grupo que consiste en los compuestos (4), (5), (6), (7), (8), (9), (12), (13), (14), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (27), (28), (30), (31), (32), (34), (35), (36), (38), (40), (41), (42), (43), (44), (46), (48), (49), (50), (51), (53), (55), (56), (57), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (77), (78), (80), (81), (83), (85), (86), (89), (90), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (104), (106), (108), (117), (119), (125), (127), (128), (135), (146), (147), (148), (149), (149A), (149B), (150), (151), (154), (155), (157), (158), (159), (160), (161), (162), (164), (165), (167), (168), (169), (169A), (169B), (170), (171), (171A), (171B), (172), (173), (174), (175), (176), (178), (179), (180), (181), (182), (184), (185), (191), (192), (192A), (194), (195), (196), (197), (198), (199), (200), (201), (203), (204), (208), (209), (210) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0399] De acuerdo con una realización aún más preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se elige del grupo que consiste en los compuestos (6), (7), (8), (9), (12), (14), (16), (17), (19), (20), (21), (22), (24), (25), (27), (28), (31), (32), (34), (35), (36), (38), (40), (41), (43), (44), (46), (48), (49), (51), (53), (55), (56), (57), (59), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (74), (77), (78), (81), (83), (85), (86), (89), (90), (92), (93), (95), (96), (97), (98), (99), (108), (119), (125), (146), (148), (149), (149A), (149B), (150), (151), (155), (157), (158), (159), (160), (161), (162), (164), (165), (167), (168), (169), (169A), (169B), (170), (171), (171A), (171B), (172), (173), (174), (175), (176), (178), (179), (180), (181), (182), (184), (185), (191), (192), (192A), (194), (195), (196) (197), (198), (199), (200), (201), (203), (204), (208), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0400] De acuerdo con una realización aún más preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se elige del grupo que consiste en los compuestos (9), (16), (17), (19), (20), (21), (22), (25), (27), (34), (35), (40), (48), (61), (65), (66), (78), (81), (83), (89), (95), (96), (97), (99), (158), (159), (160), (162), (169), (172), (173), (175), (176), (184), (194), (195), (196), (199), (200), (201), (203), (210) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0401] De acuerdo con una realización alternativa de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se elige del grupo que consiste en los compuestos (1), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (16), (17), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (53), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (83), (85), (86), (88), (89), (90), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (103), (104), (105), (106), (107), (108), (109), (110), (111), (113), (117), (119), (120), (121), (126), (127), (128), (129), (130), (131), (132), (135), (137), (139), (141), (144), (145), (146), (147), (148), (149), (149A), (149B), (150), (151), (154), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161), (162), (163), (164), (165), (166), (167), (168), (169), (169A), (169B), (170), (171), (171A), (171B), (172), (173), (174), (175), (176), (178), (179), (180), (181), (182), (183), (184), (185), (191), (192), (192A), (192B), (194), (195), (196), (197), (198), (199), (200), (201), (203), (208), (209), (210), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0402] De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se elige del grupo que consiste en los compuestos (1), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (13), (14), (16), (17), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (30), (31), (32), (33), (34), (35), (36), (38), (40), (41), (43), (44), (46), (48), (49), (51), (53), (55), (56), (57), (59), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (73), (74), (76), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (83), (85), (86), (88), (89), (90), (92), (93), (94), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (104), (105), (106), (108), (109), (113), (117), (119), (127), (128), (130), (131), (135), (139), (141), (146), (147), (148), (149), (149A), (149B), (150), (151), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161), (162), (163), (164), (165), (166), (167), (168), (169), (169A), (169B), (170), (171), (171A), (171B), (172), (173), (174), (175), (176), (178), (179), (180), (181), (182), (183), (184), (185), (191), (192), (192A), (192B), (194), (195), (196), (198), (199), (200), (201), (203), (210), y sus sales farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con una realización aún más preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se elige del grupo que consiste en los compuestos (9), (16), (19), (20), (21), (35), (48), (61), (73), (78), (81), (95), (96), (155), (159), (160), (161), (169), (169A), (171A), (176), (184), (196), (199), (200), (201), (203), (210), y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0403] De acuerdo con una realización adicional de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) se elige del grupo que consiste en los compuestos (7), (8), (9), (10), (12), (16), (17), (19), (20), (21), (23), (25), (26), (28), (32), (33), (34), (35), (40), (41), (43), (44), (46), (48), (55), (56), (57), (59), (61), (62), (63), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (73), (77), (78), (81), (83), (88), (89), (90), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (104), (105), (106), (117), (119), (127), (131), (139), (148), (149), (149B), (151), (155), (156), (157), (158), (159, (160), (161), (164), (165), (167), (169), (169A), (169B), (170), (171), (171A), (171B), (172), (173), (176), (178), (179), (180), (181), (184), (185), (191), (192), (192A), (194), (196), (198), (199), (200), (201), (203), (210) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0404] Los grupos de compuestos tal como se definen por la lista de compuestos identificados en el Ejemplo 4 que figura más adelante a través de la tabla 4A a la tabla 4F e identificados específicamente como los inhibidores de quinasas más potentes, así como los inhibidores de quinasas de múltiples objetivos, también forman parte de la presente invención. De acuerdo con otro aspecto, una materia objeto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) tal como se define arriba o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o al menos cualquiera de los compuestos (1) a (216) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un medicamento. «Sal farmacéuticamente aceptable de los mismos» se refiere a sales que se forman a partir de sales por adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico), así como sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido tartárico, ácido succínico.
[0405] Sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmula (I) incluyen hidrobromuro, tartrato, hidrocloruro, succinato y acetato.
[0406] Los compuestos de fórmula (I), y cualquiera de los compuestos (1) a (216) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formar solvatos o hidratos y la invención incluye todos estos solvatos e hidratos.
[0407] Los términos "hidratos" y "solvatos" simplemente significan que los compuestos (I) de acuerdo con la invención pueden presentarse en forma de hidrato o solvato,es decir,combinados o asociados con una o más moléculas de agua o de disolvente. Esta es solo una característica química de compuestos de este tipo, que se puede aplicar a todos los compuestos orgánicos de este tipo.
[0408] Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, quedan englobadas en el alcance de la presente invención.
[0409] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales de síntesis orgánica puestos en práctica por los expertos en la técnica. Las secuencias de reacción general esbozadas más adelante representan un método general útil para preparar los compuestos de la presente invención y no pretenden limitar su alcance ni su utilidad.
[0410] Lista de abreviaturas:
[0412]
[0413]
[0415] Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1 que figura a continuación.
[0418]
[0420] La síntesis de compuestos de acuerdo con la invención se basa en una funcionalización de un compuesto de fórmula (II) mediante una amina de fórmula R<1>NH<2>, en donde R<1>es como se define arriba, siguiendo el protocolo general 3(GP3), descrito más adelante en esta memoria.
[0421] De acuerdo con GP3, el compuesto de fórmula (II) puede introducirse en un disolvente aprótico tal como THF o dioxano, o una mezcla de ambos. La amina de fórmula R<1>NH<2>puede añadirse, por ejemplo,en una relación molar de 2 a 6, en particular de 4, con respecto al compuesto de fórmula (II). La mezcla de reacción puede colocarse en un tubo sellado y recibir energía, por ejemplo, de un bloque calefactor o de microondas. Una vez completada la reacción, la mezcla puede volver a alcanzar la temperatura ambiente.
[0422] En una realización denominada GP3-A, la mezcla de reacción puede agitarse a una temperatura de entre -10 °C y 10 °C, por ejemplo, a 0 °C, durante un periodo de entre 30 minutos y 2 horas, por ejemplo, 1 hora. Dependiendo del estado del producto obtenido (sólido, precipitado), pueden realizarse métodos de purificación bien conocidos por el experto en la técnica, tales como filtración, lavado, trituración, secadoal vacío,cromatografía de resolución instantánea, precipitación y reflujo.
[0423] En una realización denominada GP3-B, en la que el producto no precipitó, la mezcla de reacción puede concentrarse, en particularal vacío,y purificarse, en particular, mediante cromatografía de resolución instantánea. Puede realizarse una segunda etapa de purificación, en particular seleccionada de reprecipitación, trituración y recristalización.
[0424] En otra realización denominada GP3-C, en la que el producto no precipitó, la mezcla de reacción puede concentrarse, en particularal vacío,y el producto bruto resultante puede purificarse mediante trituración en un disolvente polar prótico tal como etanol. Dicha trituración puede realizarseauna temperatura comprendida entre 20 y 100 °C, en particular a temperatura ambiente. Puede realizarse una segunda etapa de purificación, en particular seleccionada de reprecipitación, trituración y recristalización.
[0425] Un compuesto de fórmula (II) como se define arriba se puede obtener mediante la S-alquilación de un compuesto de fórmula (III), en donde R<2>es como se define arriba y Alk es un alquilo (C<1>-C<5>).
[0426] De acuerdo con el protocolo general GP2, un compuesto de fórmula (III) puede introducirse en un disolvente aprótico polar, como la dimetilformamida (DMF). A continuación, puede añadirse gota a gota un haluro de alquilo de fórmula Alk-Hal, en donde Hal es un haluro tal como yodo o bromo, por ejemplo, en una relación molar de 0,75 a 1,50, en particular de 1,05, con respecto al compuesto de fórmula (III), en presencia de una base inorgánica tal como K<2>CO<3>,
por ejemplo, en una relación molar de 0,7 a 1,5, en particular de 1, aún con respecto al compuesto de fórmula (III). La mezcla de reacción puede agitarse durante la adición del haluro de alquilo.
[0427] En una realización particular, la mezcla resultante puede agitarse luego, por ejemplo durante 8 a 16 horas, en particular durante 12 horas a temperatura ambiente.
[0428] En otra realización, la mezcla resultante puede agitarse, por ejemplo durante 2 a 8 horas, en particular durante 6 horas, a una temperatura que varía de -10 °C a 10 °C, en particular a 0 °C.
[0429] Un compuesto de fórmula (III) como se define arriba puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (IV), en donde R<2>es como se define arriba, siguiendo el protocolo general GP1.
[0430] De acuerdo con GP1, el compuesto de fórmula (IV) puede introducirse en un disolvente prótico tal como etanol, en presencia de 2-tiohidantoína, por ejemplo, en una relación molar que varía de 0,85 a 1,15, en particular de 1, con respecto al compuesto de fórmula (IV); en presencia de una base orgánica tal como piperidina, en una relación molar que varía de 0,85 a 1,15, en particular de 1, aún con respecto al compuesto de fórmula (II), en presencia de un ácido orgánico tal como ácido acético, por ejemplo, en una relación molar que varía de 0,85 a 1,15, en particular de 1,aún con respecto al compuesto de fórmula (IV). La mezcla de reacción puede introducirse en un tubo sellado, agitarse y calentarse a una temperatura que varía, por ejemplo, de 60 °C a 130 °C, en particular de 80 °C, durante un periodo de 10 a 100 minutos, en particular de 15 a 90 minutos. La mezcla de reacción puede irradiarse, por ejemplo, mediante microondas.
[0431] Por consiguiente, la presente invención se refiere, además, al procedimiento de síntesis para la fabricación de nuevos compuestos de fórmula (I), tal como se define arriba, que comprende al menos una etapa de sustituir un compuesto de fórmula (II) con una amina primaria. La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis para la fabricación de un compuesto de fórmula (I), tal como se define arriba, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de los compuestos (1) a (216), tal como se define arriba, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende al menos una etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) que figura a continuación.
[0434]
[0436] en donde Alk es un alquilo (C<1>-C<5>),
[0437] con una amina de fórmula R<1>NH<2>, en donde R<1>y R<2>son como se definen arriba.
[0438] La presente invención se refiere, además, a un compuesto intermedio sintético de fórmula (II) que figura a continuación.
[0441]
[0443] en donde Alk es un alquilo (C<1>-C<5>), en particular Alk se selecciona del grupo que consiste en un etilo y un metilo y R<2>es como se define arriba.
[0444] Las estructuras químicas, los datos analíticos y espectroscópicos de algunos compuestos de fórmula (I) de la invención se ilustran respectivamente en la Tabla 2 y la Tabla 3 que figuran más adelante.
[0445] Las reacciones se realizaron utilizando objetos de vidrio secados en estufa bajo una atmósfera inerte de argón. A menos que se señale de otro modo, todos los productos químicos y disolventes de calidad reactiova se obtuvieron de suministradores comerciales y se utilizaron tal como se recibieron. Las reacciones se monitorizaron mediante cromatografía en capa fina con placas de aluminio prerrevestidas con gel de sílice 60 F254 (0,25 mm). La visualización se realizó bajo luz UV a 254 o 312 nm, o con tinciones de TLC apropiadas, incluyendo, pero no limitadas a: ácido fosfomolíbdico, KMnO<4,>ninhidrina, CAM, vainillina,panisaldehído.
[0446] Los experimentos con microondas se realizaron en un reactor de microondas Anton Paar Monowave 400<®>. Los experimentos se realizaron en una cavidad monomodo con una potencia de suministro que variaba de 0 a 850 W, lo que permitió realizar reacciones presurizadas (de 0 a 30 bares) en viales de vidrio sellados (de 4 a 30 mL) equipados con tapas a presión y membranas de silicona. La temperatura (0 a 300 °C) se monitorizó mediante un sensor infrarrojo sin contacto y se calibró con un termómetro de rubí. Los perfiles de temperatura, presión y potencia se editaron y monitorizaron mediante un panel de control táctil. Los tiempos indicados en los distintos protocolos corresponden a los tiempos medidos cuando las mezclas alcanzaron la temperatura programada tras un periodo de rampa de 3 min. Las purificaciones cromatográficas de compuestos se lograron en un aparato Interchim Puriflash XS420 automatizado equipado con columnas pre-empaquetadas rellenas de sílice esféricas de 30 µm como fase estacionaria.
[0447] Algunos compuestos de la invención se describen con su estructura en la siguiente Tabla 2, la cual es meramente ilustrativa y no limita el alcance de la presente invención.
[0448] Tabla 2:Estructura de los compuestos (1) a (216). Las fórmulas y los pesos moleculares se generaron utilizando Chemdraw® de Perkin Elmer, versión 17.1.0.105.
[0450]
[0451]
[0452]
[0454] 40H A1 C<17>H<19>FN<4>OS 346,42 rac
[0455]
[0456]
[0457]
[0458]
[0459]
[0461] (continúa)
[0462]
[0464] (continúa)
[0465]
[0466]
[0468] (continúa)
[0469]
[0471] (continúa)
[0472]
[0474] (continúa)
[0475]
[0477] (continúa)
[0478]
[0480] (continúa)
[0481]
[0483] (continúa)
[0484]
[0487] La siguiente Tabla 3 describe los datos analíticos y espectroscópicos de los compuestos introducidos en la Tabla 2. Los análisis de<1>H RMN (400 o 500 MHz) y de<13>C RMN (101 MHz) se registraron con un espectrómetro Bruker ULTRASHIELD 500 o 400. El procesamiento y análisis de los espectros se realizó con MestReNova. Los datos se presentan en el siguiente orden: desplazamientos químicos en ppm, referenciados a la señal interna del disolvente, multiplicidad, número de protones y constante de acoplamientoJen hercios.
[0488] Los análisis por HPLC/MS de fase reversa se llevaron a cabo con un equipo HPLC Waters Alliance 2795 equipado con un muestreador automático, un desgasificador de membrana en línea, un horno de columna (T = 45 °C), un detector UV y un detector de masas cuadrupolo ZQ en modo de electroproyección de ionización. Los compuestos (0,1 a 0,3 mg) se solubilizaron en una cantidad mínima de DMSO completada con acetonitrilo (V<total>= 1 mL). Parámetros analíticos estándar: caudal: 1 mL/min, V<iny>. = 5 µL.
[0489] - Condiciones ácidas: Columna Waters XSelect CSH C18 (3,5 µm, 2,1 x 50 mm). Gradiente: (H<2>O HCOOH al 0,04 % v/v (10 mM))/ACN de 95/5 a 0/100 en 18,5 min.
[0490] - Condiciones alcalinas: Columna Waters Xbridge C18 (3,5 µm, 2,1 x 50 mm). Gradiente: (H<2>O NH<3(ac)>al 0,06 % v/v (10 mM))/ACN de 95/5 a 0/100 en 18,5 min.
[0491] Enantiómeros de productos racémicos (149), (169), (171) y (172) se separaron por Reach Separations (Bio City, Pennyfoot St. Notingham, NG11GF, Reino Unido www.reachseparations.com) mediante SFC quiral preparativa. En resumen, los productos racémicos se solubilizaron en MeOH y se purificaron mediante SFC preparativa (condiciones en la Tabla 3). Las fracciones combinadas que contenían el primer enantiómero eluyente se evaporaron prácticamente a sequedad utilizando un rotavapor y se transfirieron a recipientes finales con DCM, el cual se eliminó en un Biotage V10 a 35 °C antes de almacenarse en una estufa de vacío a 35 °C y 5 mbar hasta peso constante para proporcionar el enantiómero puro. Las fracciones que contenían el segundo enantiómero eluyente se combinaron, se concentraron y se purificaron nuevamente como se describió arriba. La pureza óptica de cada uno de los enantiómeros se controló con respecto al racemato mediante SFC quiral analítica (condiciones en la Tabla 3). La pureza química de cada uno de los enantiómeros se controló mediante UHPLC analítica en un Acquity BEH C18 (1,7 µm, 50 x 2,1 mm) (60 °C, 1 mL/min, vol. de iny. = 1 µL), gradiente: (H<2>O TFA al 0,1 v/v)/ACN de 98/2 a 0/100 en 2,02 min.
[0492] Tabla 3.Caracterización espectroscópica y analítica de los compuestos (1) a (216)
[0493]
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[0563]
[0564] PATOLOGÍAS
[0566] Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down (Trisomía 21); enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; y otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson; enfermedad de Pick, incluyendo enfermedad de Niemann-Pick tipo C); trastorno por deficiencia de CDKL5; síndrome de McDermid; autismo; diabetes tipo 1 y tipo 2; metabolismo anormal de folato y metionina; osteoartritis, en particular osteoartritis de rodilla; distrofia muscular de Duchenne; varios cánceres, tales como cáncer cerebral, incluyendo el glioblastoma, leucemia, incluyendo la leucemia megacarioblástica, leucemia linfoblástica aguda, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de próstata, cáncer gastrointestinal, cáncer de mama tal como cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés), cáncer de tejido, incluyendo el liposarcoma, cáncer dependiente de Hedgehog/GLI, cáncer de hígado, incluyendo el carcinoma hepatocelular e infecciones virales, tales como las provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), citomegalovirus humano (CMVH), gripe A, virus Herpes, citomegalovirus del macaco rhesus, virus de la varicela-zóster, virus del herpes simple (HSV), virus de la hepatitis C, virus de Chikungunya, virus del Dengue, virus de la gripe y coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), citomegalovirus y virus del papiloma humano; neuroinflamación; anemia; infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria, leishmaniasis, enfermedad de Chagas y enfermedad del sueño (Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares y para regular la temperatura corporal.
[0568] De acuerdo con una realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o en la prevención de una enfermedad seleccionada de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down (Trisomía 21); enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson; enfermedad de Pick, incluyendo enfermedad de Niemann-Pick tipo C); trastorno por deficiencia de CDKL5; diabetes tipo 1 y tipo 2; metabolismo anormal de folato y metionina; osteoartritis, en particular osteoartritis de rodilla; distrofia muscular de Duchenne; varios cánceres, tales como el cáncer cerebral, incluyendo el glioblastoma; la leucemia, incluyendo la leucemia megacarioblástica y la leucemia linfoblástica aguda; el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; el cáncer de páncreas, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático; el cáncer de próstata; el cáncer gastrointestinal; y el cáncer de mama tal como el cáncer de mama triple negativo (TNBC) e infecciones víricas tales como las provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), el citomegalovirus humano (CMVH), la gripe A, virus Herpes, citomegalovirus del macaco rhesus, virus de la varicela-zóster y virus del herpes simplex (HSV); y para regular la temperatura corporal. Enfermedades de este tipo se asocian, en particular, con anomalías en la dosificación de DYRK1A y/o CLK1.
[0570] Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada del síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, demencia, tauopatías, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, trastorno por deficiencia de CDKL5 y síndrome de Phelan-McDermid y sus condiciones cognitivas y motoras asociadas, más particularmente debido a la alta expresión y actividad de DYRK1A.
[0572] Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles para combatir déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer y tauopatías relacionadas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos cognitivos/motores asociados con los mismos, o uno o más síntomas de enfermedades de este tipo. Un síntoma típico de una enfermedad de este tipo es el deterioro del aprendizaje, la memoria y las interacciones sociales.
[0573] Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles para combatir déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down (Trisomía 21), en el aprendizaje y la memoria, en particular asociado con los trastornos cognitivos o neurodegenerativos como se mencionó arriba.
[0575] Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes tipo 1 y tipo 2.
[0577] Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes tipo 1 y tipo 2 mediante tratamiento directo del paciente diabético o tratando los islotes pancreáticos o células β antes del trasplante a pacientes diabéticos.
[0579] Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de infecciones víricas, en particular provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humanatipo 1 (VIH -1), el citomegalovirus humano (CMVH), la gripe A, virus Herpes, citomegalovirus del macaco rhesus, virus de la varicela-zóster y virus del herpes simplex (HSV) y, en particular, por Herpes, coronavirus, citomegalovirus e gripes. Estas infecciones pueden estar asociadas con una alta expresión y actividad de DYRK1A y/o CLK1 y opcionalmente, además, con inhibidores duales de CLKs/DYRKs.
[0581] Recientemente,se ha producido una enfermedad respiratoria aguda provocada por un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2, previamente conocido como 2019-nCoV), también conocido aquí como coronavirus 2019 (COVID-19), que pertenece a la familiaCoronaviridae.Los compuestos de fórmula (I) de acurdo con la presente invención también pueden tratar dicha infección provocada por el virus SARS-CoV-2.
[0582] Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de cánceres, tales como cáncer cerebral, incluyendo glioblastoma, leucemia, incluyendo la leucemia megacarioblástica y la leucemia linfoblástica aguda; carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; el cáncer de páncreas, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático; el cáncer de próstata; el cáncer gastrointestinal y el cáncer de mama tal como el cáncer de mama triple negativo (TNBC). Estos cánceres pueden estar asociados con una alta expresión y actividad de DYRK1A y/o CLK1 y opcionalmente, además, con inhibidores duales de CLKs/DYRKs.
[0583] Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de la osteoartritis. La osteoartritis puede estar asociada con una alta expresión y actividad de DYRK1A y/o CLK2.
[0584] Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria, leishmaniasis, Chagas y enfermedad del sueño (Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares. Infecciones parasitarias de este tipo pueden estar asociadas con la expresión y actividad de DYRKs/CLKs. Aún de acuerdo con esta realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles para regular la temperatura corporal. Dicha regulación de la temperatura corporal puede estar asociada con la expresión y la actividad de las CLKs.
[0585] De acuerdo con otra realización particular, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y/o en la prevención de una enfermedad seleccionada del síndrome de Phelan-McDermid; autismo; otras infecciones virales, tales como las provocadas por el virus de la hepatitis C, el virus de Chikungunya, el virus del Dengue, el virus de la gripe y el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el citomegalovirus y el virus del papiloma humano; otros cánceres, tales como cáncer de tejido, incluyendo liposarcoma, cáncer dependiente de Hedgehog/GLI, cáncer de hígado, incluyendo carcinoma hepatocelular, neuroinflamación, anemia, infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria, leishmaniasis, Chagas y enfermedad del sueño (Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares. Dichas enfermedades están más particularmente asociadas con las anomalías en otras DYRKs (DYR1B, 2, 3, 4) y las quinasas tipo cdc2 (CLKs) (CLK 2, 3, 4) estrechamente relacionadas.
[0586] Los siguientes ejemplos se proporcionan como ilustraciones y de ninguna manera limitan el alcance de esta invención. Los siguientes ejemplos ilustran en detalle la preparación de algunos compuestos de acuerdo con la invención. Las estructuras de los productos obtenidos se confirmaron mediante análisis de RMN y espectroscopia de masas.
[0587] Ejemplo 1 : Protocolo general 1 - Síntesis de (5Z)-5-heteroaril-2-tioxo-imidazolidin-4-onas
[0590]
[0592] En el esquema anterior, R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>), en particular R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0593] GP1:Una solución agitada de 2-tiohidantoína (1 eq), el heteroarilcarbaldehído apropiado (1 eq), piperidina (1 eq) y AcOH (1 eq) en EtOH (c = 0,3 M) se calentó en un tubo sellado en un horno microondas (Anton Paar) durante el tiempo adecuado, a la temperatura indicada. Tras finalizar la reacción (seguido del consumo del aldehído en la TLC), se enfrió el medio de reacción y se añadió gota a gota a agua. El sólido precipitado se agitó durante 30 min, se separó por filtración en un embudo de vidrio sinterizado, se secó a fondo y se pudo utilizar en la siguiente etapa sin purificación adicional. Cuando sea necesario, una trituración final en EtOH puede ayudar a eliminar impurezas traza sin una pérdida significativa de rendimiento.
[0594] Ejemplo 1.1: Síntesis de (5Z)-5-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (1.1)
[0597]
[0599] Compuesto (1.1)se sintetizó de acuerdo conGP1:la reacción se llevó a cabo a una escala de 4,2 mmol de 2-tiohidantoína, benzotiazol-6-carbaldehído, AcOH y piperidina. Temperatura de reacción: 110 °C, tiempo: 90 min. El sólido amarillo se trituró en EtOH tras la filtración. Sólido amarillo, 89 % (978 mg).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ<H>12,44 (s a, 1H, NH, D<2>O intercambiado ), 12,25 (s a, 1H, NH, D<2>O intercambiado ), 9,47 (s, 1H), 8,61 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d,J =8,5 Hz, 1H), 7,84 (dd,J =8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H). RMN<13C>(101 MHz, DMSO-<d6>)
δC 179,3<,>165,7, 158,0, 153,1, 134,4, 129,8, 128,9, 128,1, 123,7, 123,1, 110,9. EM (ESI<+>): [M+H]<+>262,1.
[0600] Ejemplo 1.2: Síntesis de (5Z)-5-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (1.2)
[0603]
[0605] Compuesto (1.2) se sintetizó de acuerdo conGP1:la reacción se llevó a cabo a una escala de 7,34 mmol de 2-tiohidantoína, 2-metil-1,3-benzotiazol-6-carbaldehído, AcOH y piperidina. Temperatura de reacción: 110 °C, tiempo: 90 min. El sólido amarillo se trituró en EtOH tras la filtración. Sólido amarillo, 94 % (1,898 g).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ<H>12,42 (s a, 1H, NH, D<2>O intercambiado ), 12,21 (s a, 1H, NH, D<2>O intercambiado ), 8,48 (s, 1H), 7,91 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,77 (d,J =8,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 2,82 (s, 3H). RMN<de>13C
(101 MHz, DMSO-<d6>)
δC 179,2 , 169,1, 165,7, 153,1, 136,0, 129,0, 128,8, 127,7, 123,0, 122,0, 111,1, 20,0. EM (ESI<+>): [M+H]<+>275,9.
[0606] Ejemplo 2 : Protocolo general 2 – S-Alquilación de (5Z)-5-heteroaril-2-tioxo-imidazolidin-4-onas
[0609]
[0611] En el esquema anterior, Hal representa un átomo de halógeno, en particular seleccionado de un átomo de yodo y un átomo de bromo, Alk es un alquilo (C<1>-C<5>) y R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>), en particular R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0612] GP2:Se añadió gota a gota el yoduro de alquilo apropiado (1,05 eq) a una solución agitada de (5Z)-5-heteroaril-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (1 eq) y K<2>CO<3>(1 eq) en DMF (c = 0,3 M) a la temperatura adecuada. La mezcla resultante se agitó a la temperatura indicada durante el tiempo apropiado. Tras la finalización (TLC), la mezcla se vertió en agua. El sólido precipitado se agitó durante 30 min, se separó por filtración en un embudo de vidrio sinterizado y se secó a fondo. Las impurezas traza resultantes de la doble alquilación pueden eliminarse mediante FC: elución: ciclohexano/AcOEt 7/3 a 3/7 o trituración.
[0613] Ejemplo 2.1: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-etilsulfanil-1H-imidazol-5-ona (2.1)
[0616]
[0618] Compuesto (2.1)se sintetizó de acuerdo conGP2:la reacción se llevó a cabo con (5Z)-5-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (7,69 mmol) y EtI, a temperatura ambiente, durante 12 h. Sólido amarillo, 89 % (978 mg).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ<H>11,85 (s a, 1H, NH, D<2>O intercambiado ), 9,46 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,45 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,70 - 3,17 (m, 2H), 1,44 (t,J= 7,3 Hz, 3H). RMN<de>13C
(101 MHz, DMSO<-d6>)
δC 170,5 , 165,0, 157,8, 153,2, 139,5, 134,1, 132,0, 129,2, 125,4, 123,0, 119,9, 24,4, 14,5. EM (ESI<+>): [M+H]<+>289,9.
[0619] Ejemplo 2.2: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-metilsulfanil-1H-imidazol-5-ona (2.2)
[0622]
[0625] Compuesto (2.2 ) se sintetizó de acuerdo conGP2:la reacción se llevó a cabo con (5Z)-5-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (3,83 mmol) y MeI, a 0 °C, durante 6 h. El sólido amarillo se trituró en DCM tras la filtración. Sólido amarillo, 83 % (879 mg).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ<H>11,89 (s a, 1H, NH, D<2>O intercambiado ), 9,46 (s, 1H), 8,92 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,45 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,72 (s, 3H).<13C>RMN (101 MHz, DMSO-<d6>)
δ 171,1 , 166,1, 158,3, 153,7, 140,0, 134,6, 132,4, 129,8, 125,9, 123,5, 120,4, 12,8. EM (ESI<+>): [M+H]<+>275,9.
[0627] Ejemplo 2.3: Síntesis de (4Z)-2-etilsulfanil-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona (2.3)
[0630]
[0633] Compuesto (2.3) se sintetizó de acuerdo conGP2:la reacción se llevó a cabo con (5Z)-5-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metilen]-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (1,45 mmol) y EtI, a temperatura ambiente, durante 12 h. Sólido amarillo, 84 % (368 mg).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ<H>11,82 (s a, 1H, NH, D<2>O intercambiado ), 8,75 (s, 1H), 8,39 (d,J =8,5 Hz, 1H), 7,94 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,43 - 3,21 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,44 (t,J =7,3 Hz, 3H).<13>C RMN (101 MHz, DMSO-d6
) δ<C>170,5, 169,0, 164,6, 153,3, 139,2, 135,7, 131,2, 129,1, 124,8, 122,0, 120,1, 24,3, 19,9, 14,5. EM (ESI<+>): [M+H]<+>303,9.
[0635] Ejemplo 2.4: Síntesis de (4Z)-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-2-metilsulfanil-1H-imidazol-5-ona (2.4)
[0638]
[0641] Compuesto (2.4) se sintetizó de acuerdo conGP2:la reacción se llevó a cabo con (5Z)-5-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metilen]-2-tioxo-imidazolidin-4-ona (3,63 mmol) y MeI, a temperatura ambiente, durante 6 h. El sólido amarillo se trituró en DCM tras la filtración. Sólido amarillo, 92 % (962 mg).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6
) δ<H>11,86 (s a, 1H, NH, D<2>O intercambiado ), 8,77 (s, 1H), 8,39 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,94 (d,J =8,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). RMN<de 13C>(101 MHz, DMSO<-d6>)
δC<170,6>, 169,0, 165,3, 153,3, 139,2, 135,7, 131,2, 129,3, 124,9, 121,9, 120,2, 19,9, 12,3. EM (ESI<+>): [M+H]<+>290,1.
[0643] Ejemplo 3: Protocolo general 3 - Adición de aminas alifáticas y aromáticas sobre (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-alquilsulfanil-1 H -imidazol-5-onas
[0646]
[0649] En el esquema anterior, Alk es un alquilo (C<1>-C<5>) y R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>), en particular R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0651] La amina apropiada<(a)>(x eq) se añadió a una suspensión agitada de (4Z)-4-heteroaril-2-alquilsulfanil-1H imidazol-5-ona<(b)>(1 eq) en la mezcla de disolventes adecuada(c = 0,3 M) en un tubo sellado (bloque calefactor o µw). La mezcla se purgó a fondo con ciclos de vacío/argón y se calentó (µw o bloque calefactor) a la temperatura adecuada durante el tiempo indicado. Tras la finalización (seguido del consumo de la isotiourea en TLC), la mezcla se llevó de nuevo a temperatura ambiente.
[0652] - GP3-A: Precipitación directa del producto deseado:El medio de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. El sólido precipitado se separó por filtración en un embudo de vidrio sinterizado. Se puede lograr una alta pureza tras la filtración mediante lavado, reprecipitación, trituración o recristalización.
[0653] - GP3-B: El producto no precipitó:la mezcla de reacción se concentróal vacío,se adsorbió en sílice y se purificó por FC. Se puede lograr una alta pureza tras la filtración mediante reprecipitación, trituración o recristalización.- GP3-C: El producto no precipitó;la mezcla de reacción se concentróal vacío.El producto bruto resultante se trituró en EtOH (a r.t. o a reflujo) y se separó por filtración en un embudo de vidrio sinterizado. Se puede lograr una alta pureza tras la filtración mediante purificación, reprecipitación, trituración o recristalización.
[0654] (a) Cuando se utilizaron hidrocloruros de amina, se enfriaronin situcon TEA o DIPEA.
[0655] (b) Puede requerir activación con AcOH, dependiendo de la amina.
[0656] Ejemplos seleccionados del subgrupo A1:
[0657] Ejemplo 3.1: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclohexilamino)-1H-imidazol-5-ona (6)La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-A en THF (0,3 M), a una escala de 2,73 mmol de (2.1), con 4 eq de ciclohexilamina a 110 ºC (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción: se aisló tras filtración, lavando con THF frío y, posteriormente, con pentano. Rendimiento aislado: 34 %.
[0658] Ejemplo 3.2: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(cicloheptilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona (7)
[0660] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B en THF (0,3 M), a una escala de 1,01 mmol de (2.1), con 4 eq de cicloheptilmetilamina a 110 ºC (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. Se purificó por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación a partir de DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 23 %.
[0661] Ejemplo 3.3: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(cicloheptilamino)-1H-imidazol-5-ona (8)La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-A en THF (0,3 M), a una escala de 4,84 mmol de (2.1), con 4 eq de cicloheptilamina a 110 ºC (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción: se aisló tras filtración, lavando con THF frío y, posteriormente, con pentano. Rendimiento aislado: 49 %.
[0662] Ejemplo 3.4: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclooctilamino)-1H-imidazol-5-ona (9)La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-A en THF (0,3 M), a una escala de 2,73 mmol de (2.1), con 4 eq de ciclooctilamina a 110 ºC (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción y se aisló tras filtración, lavado con THF frío y, posteriormente, con pentano. Rendimiento aislado: 58 %.
[0663] Ejemplo 3.5: Síntesis de (4Z)-2-(1-adamantilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona (16)La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B en THF (0,3 M), a una escala de 2,54 mmol de (2.2), con 3 eq de 1-adamantilamina y 15 eq de AcOH a 160 ºC (tubo sellado, bloque calefactor) durante 24 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió dos trituraciones sucesivas en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 61 %.
[0664] Ejemplo 3.6: Síntesis de (4Z)-2-(2-adamantilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona (17)La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B en THF (0,3 M), a una escala de 746 μmol de (2.2), con 4 eq de 2-adamantilamina y 15 eq de AcOH a 170 ºC (tubo sellado, bloque calefactor), durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió trituración en EtOH a 0 °C. Rendimiento aislado: 44 %.
[0665] Ejemplo 3.7: Síntesis de (4Z )-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(trans -5-hidroxi-2-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona (19)
[0666] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 746 µmol de (2,2), con 4 eq detrans-4-aminoadamantan-1-ol y 15 eq de AcOH, a 170 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió trituración en EtOH a 0 °C. Rendimiento aislado: 27 %.
[0667] Ejemplo 3.8: Síntesis de (4Z )-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona (20)
[0668] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 746 µmol de (2,2), con 4 eq de 3-amino-1-adamantanol y 15 eq de AcOH, a 160 °C(tubo sellado, bloque calefactor), durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió trituración en EtOH a 0 °C. Rendimiento aislado: 59 %.
[0669] Ejemplo 3.9: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilnorpinan-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona (22)
[0670] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 746 µmol de (2,1), con 4 eq de (1R,2R,3R,5S)-3-pinanamina, a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 60 %.
[0671] Ejemplo 3.10: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(espiro[2.5]octan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona (25)
[0672] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 773 µmol de (2,1), con 2 eq de hidrocloruro de (±)-espiro[2,5]octan-2-amina y 2 eq de TEA, a 110 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 61 %.
[0673] Ejemplo 3.11: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(2R)-1,7,7-trimetilnorbornan-2-il]amino]-1H-imidazol-5-ona (27)
[0674] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 746 µmol de (2,1), con 3 eq de (R)-(+)-bornilamina, a 150 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 8 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 34 %.
[0675] Ejemplo 3.12: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona (34)
[0676] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 746 µmol de (2,1), con 4 eq de D-leucinol, a 110 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 39 %.
[0677] Ejemplo 3.13: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(metoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona (35)
[0678] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 2,91 mmol de (2,2), con 2,5 eq de (2R)-1-metoxi-4-metil-pentan-2-amina, a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 74 %.
[0679] Ejemplo 3.14: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona (36)
[0680] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 746 µmol de (2,1), con 4 eq de L-leucinol,, a 110 °C (tubo sellado, bloque calefactor), 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 39 %.
[0681] Ejemplo 3.15: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[1-(fluorometil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona (40)
[0682] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 908 µmol de (2,2), con 1,2 eq de (±)-1-fluoro-4-metil-pentan-2- amina, a 150 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 96 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). Rendimiento aislado: 8 %.
[0683] Ejemplo 3.16: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxiciclopentil]amino]-1H imidazol-5-ona (48)
[0684] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de hidrocloruro de (±)-trans-2-metoxiciclopentanamina y 4 eq de DIPEA, a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 7 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 81 %.
[0685] Ejemplo 3.17: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona (55)
[0686] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de hidrocloruro de (±)-cis-3-aminociclohexanol y 4 eq de DIPEA,a120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 24 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). Rendimiento aislado: 82 %.
[0687] Ejemplo 3.18: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona (56)
[0688] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de hidrocloruro de (±)-trans-3-aminociclohexanol y 4 eq de DIPEA,a120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 24 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7) y luego por PTLC. Rendimiento aislado: 82 %.
[0689] Ejemplo 3.19: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona (59)
[0690] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de hidrocloruro de (±)-trans-2-metoxiciclohexanamina y 4 eq de DIPEA,a120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 28 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). Rendimiento aislado: 82 %.
[0691] Ejemplo 3.20: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona (61)
[0692] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de hidrocloruro de (±)-cis-2-aminocicloheptanol y 4 eq deDIPEA, a120 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 28 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 56 %.
[0693] Ejemplo 3.21: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona (62)
[0694] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de (±)-trans-2-aminocicloheptanol, a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor ), durante 6 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 31 %.
[0695] Ejemplo 3.22: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona (63)
[0696] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 746 µmol de (2,1), con 3 eq de (1R,2R)-2-aminocicloheptanol, a 110 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 49 %.
[0697] Ejemplo 3.23: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona (65)
[0698] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 218 µmol de (2,2), con 3 eq de hidrocloruro de (±)-cis-3-aminocicloheptanol y 4 eq de DIPEA, a 150 °C (tubo sellado, µw) durante 6 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). Rendimiento aislado: 46 %.
[0699] Ejemplo 3.24: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona (66)
[0700] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de hidrocloruro de (±)-trans-3-aminocicloheptanol y 4 eq de DIPEA, a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 31 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7) y luego por PTLC. Rendimiento aislado: 67 %.
[0701] Ejemplo 3.25: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona (68)
[0702] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M) a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de (±)-trans-2-metoxicicloheptanamina, a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor ) durante 24 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). Rendimiento aislado: 79 %.
[0703] Ejemplos seleccionados del subgrupo A2:
[0704] Ejemplo 3.26: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(bencilamino)-1H-imidazol-5-ona (74)
[0705] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-A, en THF (0,3 M) a una escala de 1,38 mmol de (2.1), con 2,5 eq de (2R)-1-metoxi-4-metil-pentan-2-amina, a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor), durante 12 h. producto precipitó directamente en el medio de reacción: se aisló tras filtración, lavando con THF frío y luego con pentano. Rendimiento aislado: 80 %.
[0706] Ejemplo 3.27: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(trifluorometil)fenil]metilamino]-1H-imidazol-5-ona (78)
[0707] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3 -A, en THF (0,3 M), a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de [2-(trifluorometil)fenil]metanamina a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 24 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción: se aisló tras filtración, lavando con THF frío. El producto final requirió una trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 72 %.
[0708] Ejemplo 3.28: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona (81)
[0709] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-A, en THF (0,3 M), a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de (±)-trans-1-aminoindan-2-ol a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 30 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción: se aisló tras filtración, lavando con THF frío. El producto final requirió una trituración en EtOH a temperatura ambiente. Rendimiento aislado: 56 %.
[0710] Ejemplo 3.29: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona (83)
[0711] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-A, en THF (0,3 M), a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de (1S,2S)-aminoindan-2-ol a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 40 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción: se aisló tras filtración, lavando con THF frío. El producto final requirió una trituración en EtOH a temperatura ambiente. Rendimiento aislado: 62 %.
[0712] Ejemplo 3.30: Síntesis de dihidrocloruro de (±)-(4Z)-2-[(2-amino-1-fenil-etil)amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona (89)
[0713] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 363 µmol de (2,2), con 3 eq de N-(2-amino-2-fenil-etil)carbamato de (±)-terc.-butilo a 120°C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 48 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7) seguida de desprotección con HCl (4 M en dioxano). Rendimiento aislado: 63 %.
[0714] Ejemplo 3.31: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-hidroxi-1-fenil-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona (95)
[0715] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de (±)-2-fenilglicol a 150°C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 8 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 37 %.
[0716] Ejemplo 3.32: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-1-fenil-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona (98)
[0717] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de (±)-2-metoxi-1-fenil-etanamina a 120°C (tubo sellado, bloque calefactor ) durante 48 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 41 %.Ejemplo 3.33: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-hidroxi-1-fenil-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona (99)
[0718] La reacción se llevó a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 272 µmol de (2,2), con 3 eq de (±)-2-amino-1-fenil-etanol y 4 eq de DIPEA a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 2,5 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 41 %.
[0719] Ejemplo 3.34: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-2-metoxi-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona (176)
[0720] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-A, en THF (0,3 M), a una escala de 12,71 mmol de (2,2), con 3 eq de (1R)-2-metoxi-1-fenil-etanamina a 140 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 24 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción: se aisló tras filtración, lavando con THF frío. El producto final requirió una trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 51 %.
[0721] Ejemplos seleccionados del subgrupo A3:
[0722] Ejemplo 3.35: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metilamino]-1H-imidazol-5-ona (103)
[0723] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 182 μmol de (2,2), con 3 eq de (5-metilpirazin-2-il)metanamina a 80 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 16 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). Rendimiento aislado: 47 %.
[0724] Ejemplo 3.36: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(4-metiltiazol-2-il)metilamino]-1H-imidazol-5-ona (108)
[0725] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 182 μmol de (2,2), con 3 eq de (4-metiltiazol-2-il)metanamina a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 24 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 40 %.
[0726] Ejemplos seleccionados del subgrupo A4:
[0727] Ejemplo 3.37: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(tetrahidropiran-4-ilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona (113)
[0728] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 182 μmol de (2,2), con 3 eq de tetrahidropiran-4-ilmetanamina a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 2 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). Rendimiento aislado: 51 %.
[0729] Ejemplos seleccionados del subgrupo A5:
[0730] Ejemplo 3.38: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-imidazol-5-ona (119)
[0731] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-A, en THF (0,3 M), a una escala de 182 μmol de (2,1), con 5 eq de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina a 150 °C (tubo sellado, µw) durante 3 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción y se aisló tras la filtración. El producto final requirió dos trituraciones sucesivas en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 65 %.
[0732] Ejemplo 3.39: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metilindazol-7-il)amino]-1H-imidazol-5-ona (125)
[0733] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-A, en THF (0,3 M), a una escala de 182 μmol de (2,2), con 5 eq de 1-metilindazol-7-amina a 130 °C (tubo sellado , bloque calefactor) durante 5 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción y se aisló tras la filtración. El producto final requirió una trituración en EtOH a r.t. Rendimiento aislado: 52 %.
[0734] Ejemplos seleccionados del subgrupo A6:
[0735] Ejemplo 3.40: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-piridilamino)-1H-imidazol-5-ona (127)Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-A, en THF (0,3 M), a una escala de 1,05 mmol de (2,2), con 5 eq de piridina-2-amina y 15 eq de AcOH a 130 °C (tubo sellado, µw) durante 2 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción y se aisló tras filtración. El producto final requirió una trituración en EtOH a reflujo. Rendimiento aislado: 41 %.
[0736] Ejemplo 3.41: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona (128)
[0737] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-A, en THF (0,3 M), a una escala de 182 μmol de (2,2), con 5 eq de 1-metilpirazol-3-amina a 150 °C (tubo sellado, µw) durante 3 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción y se aisló tras filtración. El producto final requirió una trituración en EtOH a temperatura ambiente. Rendimiento aislado: 71 %.
[0738] Ejemplos seleccionados del subgrupo A7:
[0739] Ejemplo 3.42: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona (146)
[0740] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 746 μmol de (2,2), con 3 eq de (3S)-tetrahidrofuran-3-amina a 120 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. El producto precipitó directamente en el medio de reacción; se aisló tras filtración. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 51 %.
[0741] Ejemplo 3.43: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)-tetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona (147)
[0742] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 1,04 mmol de (2,1), con 4 eq de hidrocloruro de (3R)-tetrahidropiran-3-amina y 6 eq de TEA a 110 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 60 %.
[0743] Ejemplo 3.44: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S)-tetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona (148)
[0744] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 746 µmol de (2,2), con 3 eq de hidrocloruro de (3S)-tetrahidropiran-3-amina y 4 eq de DIPEA, a 130°C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 62 %.
[0745] Ejemplo 3.45: Síntesis de (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R,4R)-4-hidroxitetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona (150)
[0746] Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 746 µmol de (2,2), con 3 eq de (3R,4R)-3-aminotetrahidropiran-4-ol, a 130 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). El producto final requirió una reprecipitación en DCM/pentano a 0 °C. Rendimiento aislado: 35 %.
[0747] Ejemplo 3.46: Síntesis de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(oxepan-3-ilamino)-1H-imidazol-5-ona (151)Reacción llevada a cabo de acuerdo con GP3-B, en THF (0,3 M), a una escala de 272 µmol de (2,2), con 1,2 eq de (±)-oxepan-3-amina, a 130 °C (tubo sellado, bloque calefactor) durante 12 h. Purificación por FC (elución: DCM/MeOH: 99/1 a 93/7). Rendimiento aislado: 33 %.
[0748] Ejemplo 4: Actividad biológica
[0749] Material y métodos
[0750] Ensayos de proteínas quinasas
[0751] 1. Descripción general
[0752] Los ensayos fueron realizados por ProQinase GmbH (Engesserstr. 4, D-79108 Freiburg, Alemania. www.proqinase.com) (Now Reaction Biology; https://www.reactionbiology.com/). El perfil de CI<50>detodos los compuestos se determinó utilizando 12 proteínas quinasas (CDK5/p25, CK1ε, CLK1, 2, 3, 4, DYRK1A, 1B, 2, 3, 4, GSK3β). Los valores de CI<50>se midieron testando 10 concentraciones (10 µM a 30 nM) de cada uno de los compuestos individualmente.
[0753] 2. Compuestos de prueba
[0754] Los compuestos se proporcionaron como soluciones madre 1 μM en DMSO al 100 %. Antes de la prueba, las soluciones madre de 1 µM se sometieron a una dilución semilogarítmica seriada utilizando DMSO al 100 % como disolvente. Esto dio como resultado 10 concentraciones distintas, con un punto final de dilución de 3 x 10 nM/DMSO al 100 %, con DMSO al 100 % como control. En el proceso, se añadieron 90 µL de H<2>O a cada uno de los pocillos de cada una de las placas de dilución de compuestos. Para minimizar la potencial precipitación, el H<2>O se añadió a cada una de las placas solo unos pocos minutos antes de la transferencia de las soluciones de compuestos a las placas de ensayo. La placa se agitó vigorosamente, resultando una placa de dilución de compuestos/DMSO al 10 %.
[0755] Para los ensayos (véase más adelante), se transfirieron 5 µL de solución de cada uno de los pocillos de las placas de dilución de compuestos/DMSO al 10 % a las placas de ensayo. El volumen final del ensayo fue de 50 µL. Todos los compuestos se analizaron a 10 concentraciones finales de ensayo en el intervalo de 10 µM a 30 nM. La concentración final de DMSO en los cócteles de reacción fue del 1 % en todos los casos.
[0756] 3. Proteínas Quinasas Recombinantes
[0757] Todas las proteínas quinasas proporcionadas por ProQinase se expresaron en células de insecto Sf9 o en E.colicomo proteínas recombinantesdefusión con GST o proteínas marcadas con His, ya sea como fragmentos de longitud completa o enzimáticamente activos. Todas las quinasas se produjeron a partir de ADNc humano y se purificaron mediante cromatografía de afinidad con GSH o metal inmovilizado. Se eliminaron las etiquetas de afinidad de un cierto número de quinasas durante la purificación. La pureza de las proteínas quinasas se examinó mediante tinción con SDS-PAGE/Coomassie y la identidad se verificó mediante espectroscopia de masas.
[0758] 4. Ensayo de Proteínas Quinasas
[0759] Un ensayo radiométrico de proteínas quinasas (ensayo de actividad 33PanQinase<®>) para medir la actividad quinasa de las 12 proteínas quinasas. Todos los ensayos de quinasa se realizaron en placas FlashPlates™ de 96 pocillos de PerkinElmer (Boston, MA, EE.UU.) en un volumen de reacción de 50 µL. El cóctel de reacción se pipeteó en cuatro etapas, en el siguiente orden:
[0760] ● 25 µL de tampón de ensayo (tampón estándar/[γ-<33>P]-ATP),
[0761] • 10 µL de solución de ATP (en H<2>O),
[0762] • 5 µL de compuesto de prueba (en DMSO al 10 %),
[0763] • 10 µL de mezcla enzima/sustrato.
[0764] El ensayo para todas las proteínas quinasas contenía HEPES-NaOH 70 mM pH 7,5, MgCl<2>3 mM,, MnCl<2>3 mM, ortovanadato de Na 3 µM, DTT 1,2 mM, 50 µg/ml de PEG20000, ATP (concentraciones variables, correspondientes a la ATP-Km aparente de la respectiva quinasa), [γ-<33>P ]-ATP (aprox. 6,5 x 10-05 cpm por pocillo), proteína quinasa (cantidades variables) y sustrato (cantidades variables). Los cócteles de reacción se incubaron a 30 °C durante 60 minutos. La reacción se detuvo con 50 µL de H<3>PO<4>al 2 % (v/v)<,>las placas se aspiraron y se lavaron dos veces con 200 µL de NaCl al 0,9 % (p/v). La incorporación de<33>Pi se determinó con un contador de centelleo de microplacas (Microbeta, Wallac). Los valores de CI<50>para todos los compuestos se calcularon a partir de las curvas dosis-respuesta.
[0765] 5. Controles de calidad
[0766] Como parámetro de la calidad del ensayo se utilizó el factor Z (Zhang et al., J. Biomol.. Screen.2:67-73, 1999) para los controles alto y bajo de cada una de las placas de ensayo (n = 8). El criterio de ProQinase para la repetición de una placa de ensayo es un factor Z' inferior a 0,4 (Iversen et al., J. Biomol. Screen.3: 247-252, 2006).
[0767] Su actividad se ha clasificado de acuerdo con dos criterios, potencia de inhibición de quinasas y selectividad de quinasas.
[0768] Laclasificación de la potencia de inhibición de las quinasasse realizó de acuerdo con los siguientes intervalos de valores de CI<50>.<:>
[0769] Algunos compuestos tienen una actividad CI<50>que varía por encima de 0,050 µM. Estos compuestos corresponden a la claseEarriba descrita. Algunos compuestos tienen una actividad CI<50>que varía de 0,025 a 0,050 µM. Estos compuestos corresponden a la claseDarriba descrita. Algunos compuestos de la invención tienen una actividad CI<50>que varía de 0,010 a 0,025 µM. Estos compuestos corresponden a la claseCarriba descrita. Además, algunos compuestos particulares tienen una actividad CI<50>que varía de 0,005 a 0,010 µM. Estos compuestos corresponden a la claseBarriba descrita. Incluso se prefieren los compuestos de la invención que tienen una actividad CI<50>de menos de 0,005 µM. Estos compuestos corresponden a la claseAarriba descrita. Esta clasificación se aplicó a CLK1 y DYRK1A. Dichas letras A a E se utilizaron para citar la actividad/eficacia de los compuestos de la invención en las siguientes Tablas 4, 4A y 4B.
[0770] Laclasificación de la selectividad de las quinasas sebasó en la comparación de los valores de CI<50>de DYRK1A con los de CLK1 o con los de DYRK1B. La clasificación se realizó de acuerdo con los siguientes intervalos de valores:
[0771] I:relación entre la CI<50>de CLK1 o DYRK1B y la CI<50>de DYRK1A ≥ 10 veces (compuestos más selectivos para DYRK1A);II:relación entre 2 y 10 veces;III:relación entre 0,5 y 2 veces; IV:relación entre 0,1 y 0,5 veces;V:relación > 0,1 veces (compuestos más selectivos para CLK1 o DYRK1B). Dichos números I a V se utilizaron para indicar la selectividad relativa de los compuestos de la invención en las siguientes Tablas.
[0772] Tabla 4.Actividad inhibidora de quinasas de los compuestos (1) a (216), testada en 12 quinasas. Los valores de CI<50>se calcularon a partir de curvas dosis-respuesta. Los compuestos se clasificaron adicionalmente en términos de su eficacia sobre CLK1 o DYRK1A (intervalo de eficacias decreciente: A a E) y en términos de selectividad relativa (intervalo de selectividades decreciente: I a V).
[0773]
[0774]
[0776] (continúa)
[0777]
[0778]
[0780] (continúa)
[0781]
[0782]
[0784] (continúa)
[0785]
[0787] (continúa)
[0788]
[0789]
[0791] Tabla 4A. Inhibidores de CLK1 más potentes(CI50≤10 nM).Clases de potencia de inhibición de quinasas: Valores de CI<50>:A≤ 0,005 µM;B≤ 0,010 µM;C≤ 0,025 µM;D≤ 0,050 µM;E> 0,050 µM. Clases de selectividad de quinasas basadas en DYRK1A: claseI(selectividad >10 veces), claseII(selectividad 2-10 veces), claseIII(selectividad 0,5-2 veces = equipotencia). Algunos compuestos muestran una mejor selectividad para CLK1 o DYRK1B en comparación con DYRK1A. Estos compuestos corresponden a la claseIV(selectividad 2-10 veces) o claseV(selectividad >10 veces) arriba informadas.
[0793]
[0796] (continúa)
[0799]
[0800]
[0802] Los inhibidores de CLK2 más potentes, con una CI<50>menor que o igual a 10 nM son los compuestos (9), (16), (20), (21), (22), (24), (25), (81), (83), (89), (95), (96), (159), (181), (194), (196), (199), (200), (201), (202) y (203).
[0803] Los inhibidores de CLK3 más potentes, con una CI<50>menor que o igual a 100 nM son los compuestos (48), (89), (90), (159), (164), (165), (169), (169B), (178) y (181).
[0804] Los inhibidores de CLK4 más potentes, con una CI<50>menor que o igual a 10 nM son los compuestos (7), (8), (9), (10), (12), (16), (17), (19), (20), (21), (23), (25), (26), (28), (32), (33), (34), (35), (40), (41), (43), (44), (46), (48), (51), (55), (56), (57), (59), (61), (62), (63), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (73), (77), (78), (81), (83), (88), (89), (90), (95), (96), (97), (98), (99), (100), (101), (102), (104), (105), (106), (117), (119), (127), (131), (139), (148), (149), (149B), (151), (155), (156), (157), (158), (159), (160), (161), (164), (165), (167), (169), (169A), (169B), (170), (171), (171A), (171B), (172), (173), (176), (178), (179), (180), (181), (184), (185), (191), (192), (192A), (194), (196), (198), (199), (200), (201), (202), (203) y (210).
[0805] Tabla 4B.Inhibidores más potentes de DYRK1A(CI50 ≤ 10 nM). Clases de Eficacia de Inhibición de Quinasas y Clases de Selectividad de Quinasas, como se describe en la Tabla 4A.
[0807]
[0809] (continúa)
[0812]
[0813]
[0815] Los inhibidores de DYRK1B más potentes, con una CI<50>menor que o igual a 10 nM son los compuestos (20), (16), (83), (81), (34), (95), (21), (22), (27), (35), (61), (9), (96), (159), (160), (162), (176), (194), (196), (199), (200), (201), (202), (203) y (210).
[0816] Los inhibidores de DYRK2 más potentes, con una CI<50>menor que o igual a 100 nM son los compuestos (16), (20), (21), (48), (89), (90), (99), (119), (158), (159), (169), (179), (194), (196), (199), (200), (201), (203) y (210).
[0817] Los inhibidores de DYRK3 más potentes, con una CI<50>menor que o igual a 100 nM son los compuestos (16), (20), (21), (89), (90), (119), (162), (59), (181), (194), (196), (199), (200), (201) y (203).
[0818] Los inhibidores de DYRK4 más potentes, con una CI<50>menor que o igual a 100 nM son los compuestos (20) y (48), (164), (194) y (196).
[0819] Tabla 4C. Inhibidores más selectivos de DYRK1A en comparación con CLK1.Clases de selectividad de quinasas, como se describe en la Tabla 4A.
[0822]
[0823]
[0826] Tabla 4D. Inhibidores más selectivos de CLK1 en comparación con DYRK1A.Clases de Selectividad de Quinasas descritas en la Tabla 4A.
[0828]
[0830] Tabla 4E. Inhibidores más selectivos de DYRK1A en comparación con DYRK1B.Clases de Selectividad de Quinasas, como se describe en la Tabla 4A.
[0832]
[0835] (continúa)
[0837]
[0838]
[0840] Tabla 4F. Inhibidores más selectivos de DYRK1B en comparación con DYRK1A.Clases de Selectividad de Quinasas, como se describe en la Tabla 4A.
[0842]
[0843] Resultados
[0844] La mayoria de los compuestos de la presente invención presenta una actividad CI<50>inferior a 2 µM sobre CLKs o DYRKs. Todos los compuestos eran inhibidores de DYRK1A y CLK1 (Tabla 4).
[0845] Los compuestos eran preferiblemente inhibidores de CLK1 (Tabla 4A), CLK4, DYRK1A (Tabla 4B) y DYRK1B.
[0846] Algunos son más selectivos para DYRK1A que para CLK1 (Tabla 4C), DYRK1A frente a DYRK1B (Tabla 4E), DYRK1B frente a DYRK1A (Tabla 4F) o CLK1 frente a DYRK1A (Tabla 4D). Algunos compuestos muestran una mejor selectividad para DYRK1A en comparación con CLK1 o DYRK1B. Estos compuestos corresponden a la claseI(selectividad >10 veces) o a la claseII(selectividad de 2 a 10 veces) arriba informadas. Algunos compuestossonequipotentes. Estos compuestos corresponden a la claseIIIarriba informada (selectividad de 0,5 a 2 veces). Algunos compuestos muestran una mejor selectividad para CLK1 o DYRK1B en comparación con DYRK1A. Estos compuestos corresponden a la claseIVarriba informada (selectividad de 2 a 10 veces) o a la claseVarriba informada (selectividad >10 veces).
[0847] Conclusión
[0848] En base a los resultados anteriores, se puede concluir que los compuestos de fórmula (I) son compuestos químicos adecuados en la prevención y/o el tratamiento de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down (Trisomía 21); enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson; enfermedad de Pick, incluyendo enfermedad de Niemann-Pick tipo C); trastorno por deficiencia de CDKL5; diabetes tipo 1 y tipo 2; metabolismo anormal de folato y metionina; osteoartritis, en particular osteoartritis de rodilla; distrofia muscular de Duchenne; varios cánceres, tales como el cáncer cerebral, incluido el glioblastoma, la leucemia, incluyendo la leucemia megacarioblástica y la leucemia linfoblástica aguda, el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, el cáncer de páncreas, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático, el cáncer de próstata, el cáncer gastrointestinal y el cáncer de mama tal como el cáncer de mama triple negativo (TNBC), malaria, leishmaniasis, enfermedad de Chagas y enfermedad del sueño (Trypanosomasp.), y las enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares, infecciones virales tales como las provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), el citomegalovirus humano (HCMV), gripe A, virus Herpes, citomegalovirus del macaco rhesus, virus de la varicela-zóster y virus herpes simplex (HSV) y en la regulación de la temperatura corporal.
[0849] Además, se puede concluir que algunos compuestos de fórmula (I) son adecuados, además, para tratar y/o prevenir el síndrome de Phelan-McDermid; autismo; otras infecciones virales tales como las provocadas por el virus de la hepatitis C, el virus de Chikungunya, el virus del Dengue, el virus de la gripe y el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), el citomegalovirus y el virus del papiloma humano; otros cánceres, tales como cáncer de tejido, incluyendo liposarcoma, cáncer dependiente de Hedgehog/GLI, cáncer de hígado, incluyendo carcinoma hepatocelular, neuroinflamación, anemia, infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria, leishmaniasis, Chagas y enfermedad del sueño (Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares.
[0850] Los leucettinibs muestran una eficacia mucho mayor (hasta valores de CI<50>submicromolares y micromolares de un solo dígito) en comparación con los compuestos de referencia. También muestran un amplio intervalo de selectividades hacia DYRK1A o CLK1. Y siendo algunos productos equipotentes en CLKs y DYRKs también pueden encontrar aplicaciones como inhibidores de especificidad dual.
[0851] La presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como se define arriba o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o al menos cualquiera de los compuestos (1) a (216) como se define arriba o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables y también al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0852] Composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más compuestos de la invención en cualquier forma descrita en esta memoria.
[0853] Aún un objeto adicional de la presente invención consiste en el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) como se define arriba, y los compuestos (1) a (216) como se definen arriba, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención para preparar un fármaco para prevenir y/o tratar una enfermedad seleccionada de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down (Trisomía 21); enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; y otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson; enfermedad de Pick, incluyendo enfermedad de Niemann-Pick tipo C); trastorno por deficiencia de CDKL5; síndrome de McDermid; autismo; diabetes tipo 1 y tipo 2; regulación del metabolismo del folato y de la metionina; osteoartritis, en particular osteoartritis de rodilla; distrofia muscular de Duchenne; varios cánceres, tales como cáncer cerebral, incluyendo el glioblastoma, leucemia, incluyendo la leucemia megacarioblástica, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de próstata, cáncer gastrointestinal, cáncer de mama tal como cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de tejido, incluyendo el liposarcoma, cáncer dependiente de Hedgehog/GLI, cáncer de hígado, incluyendo el carcinoma hepatocelular e infecciones virales, tales como las provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), citomegalovirus humano (HCMV), gripe A, virus Herpes, citomegalovirus del macaco rhesus, virus de la varicela-zóster, virus del herpes simplex (HSV), virus de la hepatitis C, virus de Chikungunya, virus del Dengue, virus de la gripe y coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), citomegalovirus y virus del papiloma humano; neuroinflamación; anemia; infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria, leishmaniasis, enfermedad de Chagas y enfermedad del sueño (Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares y para regular la temperatura corporal.
[0855] Aún un objeto adicional de la presente invención consiste en el uso de al menos un compuesto de fórmula (I) como se define arriba y los compuestos (1) a (216) como se definen arriba, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención para preparar un fármaco para prevenir y/o tratar una enfermedad seleccionada de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down (Trisomía 21); enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson; enfermedad de Pick, incluyendo enfermedad de Niemann-Pick tipo C); trastorno por deficiencia de CDKL5; diabetes tipo 1 y tipo 2; regulación del metabolismo de folato y metionina; osteoartritis, en particular osteoartritis de rodilla; distrofia muscular de Duchenne; varios cánceres, tales como cáncer cerebral, incluyendo el glioblastoma, leucemia, incluyendo la leucemia megacarioblástica, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de próstata, cáncer gastrointestinal y cáncer de mama tal como cáncer de mama triple negativo (TNBC), infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria. leishmaniasis, enfermedad de Chagas y enfermedad del sueño (Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares, e infecciones virales tales como las provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), citomegalovirus humano (HCMV), gripe A, virus Herpes, citomegalovirus del macaco rhesus, virus de la varicelazóster, virus del herpes simplex (HSV) y para regular la temperatura corporal.
[0857] Aún un objeto adicional de la presente invención consiste en el uso de al menos un compuesto de fórmula (I), como se define arriba, y los compuestos (1) a (216) como se definen arriba, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención para preparar un fármaco para combatir una enfermedad seleccionada de diabetes tipo 1 y tipo 2, infecciones virales, en particular como se mencionó arriba, osteoartritis, cánceres, en particular como se mencionó arriba, infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria, leishmaniasis, enfermedad de Chagas y del sueño (Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares, y para regular la temperatura corporal.
[0859] De acuerdo con una realización particular, el tratamiento es continuo o no continuo.
[0861] Un “tratamiento continuo” significa un tratamiento a largo plazo que puede implemenmtarse con diversas frecuencias de administración, tales como una vez cada día, una vez cada tres días, una vez la semana, una vez cada dos semanas o una vez al mes o mediante administración de parche transdérmico.
[0863] De acuerdo con una realización, el compuesto de fórmula (I), o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran a una dosis que varía de 0,1 a 1000 mg, en particular que varía de 1 a 500 mg o, por ejemplo, que varía de 5 a 100 mg.
[0865] Otro objeto de la invención se refiere a un método terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down (Trisomía 21); la enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; y otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson; enfermedad de Pick, incluyendo la enfermedad de Niemann-Pick tipo C); trastorno por deficiencia de CDKL5; síndrome de McDermid; autismo; diabetes tipo 1 y tipo 2; regulación del metabolismo del folato y de la metionina; osteoartritis, en particular osteoartritis de rodilla; distrofia muscular de Duchenne; varios cánceres, tales como cáncer cerebral, incluyendo el glioblastoma, leucemia, incluyendo la leucemia megacarioblástica, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de próstata, cáncer gastrointestinal, cáncer de mama, tal como el cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de tejido, incluyendo el liposarcoma, cáncer dependiente de Hedgehog/GLI, cáncer de hígado, incluyendo el carcinoma hepatocelular e infecciones virales, tales como las provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), citomegalovirus humano (HCMV), gripe A, virus Herpes, citomegalovirus del macaco rhesus, virus de la varicelazóster, virus herpes simplex (HSV), virus de la hepatitis C, virus de Chikungunya, virus del Dengue, virus de la gripe y coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), citomegalovirus y virus del papiloma humano; neuroinflamación; anemia; infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria, leishmaniasis, enfermedad de Chagas y del sueño (Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares, y para la regulación de la temperatura corporal, en un paciente que lo necesite, que comprende al menos una etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de los compuestos (1) a (216), como se definen arriba. o una de sus sales aceptables.
[0867] En una realización específica, la invención proporciona un uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado farmacéuticamente activo del mismo o un método de acuerdo con la invención en donde el compuesto de fórmula (I) se ha de administrar en combinación con un co-agente útil en una cualquiera de las enfermedades arriba mencionadas.
[0868] Los compuestos pueden administrarse a través de cualquier modo de administración tal como, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa, intranasal u oral, parche transdérmico,etc.
[0869] La composición de la invención puede incluir, además, uno o más aditivos tales como diluyentes, excipientes, estabilizantes y conservantes. Aditivos de este tipo son bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen, en particular, en la"Encyclopedia of Industrial Chemistry” de Ullmann, 6ª Ed. (diversos editores, 1989-1998, Marcel Dekker) y en"Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems" (ANSEL et al, 1994, WILLIAMS & WILKINS).
[0870] Los excipientes antes mencionados se seleccionan de acuerdo con la forma de dosificación y el modo de administración deseado.
[0871] Composiciones de esta invención se puede administrar de cualquier manera, que incluyen, pero no se limitan a las vías oral, parenteral, sublingual, transdérmica, vaginal, rectal, transmucosal, tópica, intranasal por inhalación, administración vía bucal o intranasal, o combinaciones de las mismas. La administración parenteral incluye, pero no se limita a la intravenosa, intra-arterial, intra-peritoneal, subcutánea, intramuscular, intratecal e intra-articular. Las composiciones de esta invención también pueden administrarse en forma de un implante, lo que permite una liberación lenta de las composiciones, así como una infusión intravenosa lenta y controlada.
[0872] Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) puede estar presente en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración enteral o parenteral, en asociación con excipientes apropiados, por ejemplo en forma de comprimidos simples o recubiertos, gelatina dura, cápsulas de cubierta blanda y otras cápsulas, supositorios o bebibles, tales como suspensiones, jarabes o soluciones o suspensiones inyectables.
[0873] En una realización particular, un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención se administra por vía oral. La vía oral es, en particular, preferida en el aspecto de profilaxis o tratamiento de la invención.

Claims (18)

1. REIVIDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
en donde R<1>representa:
(i). un grupo alquilo (C<1>-C<6>) sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupo benciloxi, estando dicho benciloxi opcionalmente sustituido en su grupo fenilo con uno a tres átomos de halógeno, (ii). un anillo espiro(C<5>-C<11>)bicíclico,
(iii). un grupo fenilo condensado, seleccionado de grupos fenilo condensados con un cicloalquilo (C<5>-C<6>) o heterocicloalquilo (C<5>-C<6>), cuyo anillo de cicloalquilo (C<5>-C<6>) y heterocicloalquilo (C<5>-C<6>) comprende opcionalmente una insaturación y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>) o un grupo -COR<a>, (iv). un grupo fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<8>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<3>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), o
(v). un grupo R'-L-, en donde L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), y R' representa:
(v.1) un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>),
(v.2) un grupo cicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo –O-C(O)-R<d>, un grupo –O-C(O)-NHR<d>y un grupo -NH-C(O)-R<d>, un grupo -SO<2>-R<d>, un grupo -N(R<e>)<2>y un grupo -COOR<a>,
(v.3) un grupo heterocicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>) y un grupo oxo,
(v.4) un grupo heteroarilo, grupo seleccionado de un pirimidinilo, un piridinilo, un tiazolilo, un imidazolilo, un pirazolilo, un tiadiazolilo, un piridazinilo, un pirazinilo y un furilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupoN-metilpiperazinilo, o (v.5) un grupo heterocicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, o
(vi). un grupo R'-L-, en donde L es un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo -NR<b>R<c>, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un grupo -COOR<a>y un átomo de halógeno, y
R' es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo (C<1>-C<6>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<4>) y un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo hidroxi,
R<a>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un átomo de hidrógeno,
R<b>y R<c>representan independientemente un grupo alquilo (C<1>-C<6>) o un átomo de hidrógeno,
R<d>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo ciclopropilo,
R<e>representa un grupo alquilo (C<1>-C<3>), y
R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R<1>representa:
(i). un grupo alquilo (C<2>-C<6>) sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupo benciloxi, estando dicho benciloxi opcionalmente sustituido en su grupo fenilo con uno a tres átomos de halógeno,
(ii). un anillo espiro(C<7>-C<9>)bicíclico,
(iii). un grupo fenilo condensado, seleccionado de grupos fenilo condensados con un ciclopentilo o un heterociclopentilo, cuyo grupo ciclopentilo y heterociclopentilo comprende opcionalmente una insaturación y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>) o un grupo -COR<a>,
(iv). un grupo fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo (C<1>-C<8>), un fluoroalquilo (C<1>-C<3>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), o
(v). un grupo R'-L-, en donde
● L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), y
● R' representa:
(v.1) un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de flúor y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>),
(v.2) un grupo cicloalquilo (C<7>-C<10>) puenteado , opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo -OC(O)-R<d>, un grupo -OC(O)-NHR<d>, un grupo -NH-C(O)-R<d>, un grupo -SO<2>-R<d>, un grupo -N(R<e>)<2>y un grupo -COOR<a>,
(v.3) un grupo heterocicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>) y un grupo oxo,
(v.4) un grupo heteroarilo seleccionado de un pirimidinilo, un piridinilo, un tiazolilo, un imidazolilo, un pirazolilo, un tiadiazolilo, un piridazinilo, un pirazinilo y un furilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un grupo N-metilpiperazinilo, o
(v.5) un grupo heterocicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, o
(vi). un grupo R'-L-, en donde
● L es un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo -NR<b>R<c>, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), un grupo hidroxi, un grupo -COOR<a>y un átomo de halógeno, y
● R' es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo (C<1>-C<6>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<4>) y un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi y un átomo de halógeno,
R<a>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un átomo de hidrógeno,
R<b>y R<c>representan independientemente un grupo alquilo (C<1>-C<6>) o un átomo de hidrógeno,
R<d>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo ciclopropilo,
R<e>representa un grupo alquilo (C<1>-C<3>), y
R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde R<1>representa:
(i). un grupo alquilo (C<2>-C<6>) sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo -COOCH<3>, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupoterc.-butoxi, un grupo ciclopropoxi y un grupo benciloxi, estando dicho benciloxi opcionalmente sustituido en su grupo fenilo con un átomo de flúor,
(ii). un anillo espiro(C<7>-C<8>)bicíclico, en particular un espiro[3.3]heptilo, un espiro[2.5]octanilo o un 7-azaespiro[3.5]nonilo,
(iii) un grupo fenilo condensado, elegido de grupos fenilo condensados con un ciclopentilo o un heterociclopentilo, cuyo grupo ciclopentilo y heterociclopentilo comprende opcionalmente una insaturación y está opcionalmente sustituido con un metilo, un grupo hidroxi, un grupo metoxi y un grupo -COCH<3>,
(iv) un grupo fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo metilo, un hexilo, un trifluorometilo, un grupo difluorometoxi, un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, un grupo morfolino y un grupo N-metilpiperazinilo, o
(v). un grupo R'-L-, en donde L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>),
y R' se selecciona del grupo que consiste en:
(v.1) un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), en particular un ciclopropilo, un ciclobutilo, un ciclopentilo, un ciclohexilo, un cicloheptilo o un ciclooctilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un metilo, un isopropilo, un grupo hidroxi y un grupo metoxi,
(v.2) un grupo cicloalquilo (C<7>-C<1>) puenteado, en particular un adamantilo o un biciclo[3.1.1]heptilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo -OC(O)-CH<3>, un grupo -OC(O)-C(CH<3>)<3>, un grupo -OC(O)-NH-C(CH<3>)<3>, un grupo -NH-C(O)-CH<3>, un grupo -NH-C(O)-ciclopropilo, un grupo -S(O)<2>-CH<3>, un grupo -S(O)<2>-ciclopropilo, un grupo -N(CH<3>)<2>y un grupo -C(O)-O-CH<3>,
(v.3) un grupo heterocicloalquilo (C<5>-C<8>), en particular un tetrahidropiranilo, un piperidinilo, un oxetanilo, un tetrahidrofuranilo o un oxepanilo, un tetrahidrotiopiranilo, un pirrolidinilo, un dioxepanilo o un piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un grupo metilo y un grupo oxo, en donde R<a>representa un grupo etilo o un grupo isopropilo,
(v.4) un grupo heteroarilo seleccionado de un pirimidinilo, un piridinilo, un tiazolilo, un imidazolilo, un pirazolilo, un tiadiazolilo, un piridazinilo, un pirazinilo y un furilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo metilo, un grupo metoxi y un grupo N-metilpiperazinilo, o
(v.5) un grupo heterocicloalquilo (C<7>-C<10>) puenteado, en particular un quinuclidin-3-ilo, o
vi). un grupo R'-L-, en donde L es un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo -NR<b>R<c>, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un grupo -COOR<a>y un átomo de halógeno, en particular un átomo de flúor, y
R' es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo metilo, un grupo trifluorometilo y un grupo trifluorometoxi,
R<a>representa un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
R<b>y R<c>se seleccionan independientemente de un grupo metilo o un átomo de hidrógeno, y
R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L se selecciona de un grupo -CH<2>-, un grupo -CH(CH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>OH)-CH<2>-, un grupo -CH(CH<2>OH)-, un grupo -CH(CH<2>OCH<3>) -, un grupo -CH(OH )-CH<2>-, un grupo -CH2-CH(CH<2>OCH<3>)-, un grupo -CH(OCH<3>)-CH<2>-, un grupo -CH<2>-CH(COOCH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>F)-, un grupo -CH(CH<2>NH<2>)-, un grupo -CH(CH<2>NHCH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>N(CH<3>)<2>)-, un grupo
-CH<2>-CH(CH<2>OH)-, un grupo -CH(OCH<3>)-CH<2>-, un grupo -CH<2>-CH(OCH<3>)-, un grupo -CH<2>-CH(OH)-CH<2>-, un grupo -CH<2>-CH(OCH<3>)-CH<2>, un grupo -(CH<2>)<3>-, un grupo -(CH<2>)<2>- y un grupo -CH(CH<2>OC(CH<3>)<3>) o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde
(v.1) cuando R' es un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), L se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, un grupo -CH<2>-, un grupo -CH(CH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>OH)-CH<2>-, un grupo -CH(CH<2>OH)-, un grupo -CH(CH<2>OCH<3>)- y un grupo -CH(OH)-CH<2>- y un grupo -CH(OCH<3>)-CH<2>-,
(v.2) cuando R' es un grupo cicloalquilo (C<7>-C<10>) puenteado, L es un enlace simple, un grupo -CH<2>- o un grupo -CH(CH<3>)-,
(v.3) cuando R' es un grupo heterocicloalquilo (C<5>-C<8>), incluyendo espiroheterocicloalquilos (C<3>-C<8>), L es un enlace simple o un grupo -CH<2>-,
(v.4) cuando R' es un fenilo, L se selecciona del grupo que consiste en un enlace simple, un grupo -CH<2>-, un grupo -CH<2>-CH(COOCH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>F)-, un grupo -CH(CH<2>NH<2>)-, un grupo -CH(CH<2>NHCH<3>)-, un grupo -CH(CH<2>N(CH<3>)<2>) -, un grupo -CH<2>-CH(CH<2>OH)-, un grupo -CH(CH<2>OH) -, un grupo -CH(CH<2>OCH<3>)-, un grupo -CH(OH)-CH<2>-, un grupo -CH2-CH(CH<2>OCH<3>)-, un grupo -CH<2>-CH(OH)-CH<2>-y un grupo -CH<2>-CH(OCH<3>)-CH<2>,
(v.5) cuando R' es un grupo heteroarilo, L se selecciona del grupo que comprende un enlace simple, un grupo -CH<2>-, un grupo -(CH<2>)<3>- y un grupo -(CH<2>)<2>- ,
(v.6) cuando R' es un grupo heterocicloalquilo (C<7>-C<10>) puenteado, L es un enlace simple o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<1>representa:
- un grupo adamantilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos y, en particular, sustituido con un grupo, seleccionado de un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo -OC(O)-CH<3>, un grupo -OC(O)-C(CH<3>)<3 ,>un grupo -OC(O)-NH-C(CH<3>)<3>, un grupo -NH-C(O)-CH<3>, un grupo -NH-C(O)-ciclopropilo, un grupo -S(O)<2>- CH<3>, un grupo -S(O)<2>-ciclopropilo, un grupo -N(CH<3>)<2>y un grupo -C(O)-O-CH<3>, estando el grupo adamantilo preferiblemente no sustituido; o
- un grupo R"-O-CH<2>-CH(R‴)-, en donde:
∘ R" es un grupo alquilo (C<1>-C<4>), preferiblemente un grupo metilo o etilo, y
∘ R‴ es un grupo alquilo (C<1>-C<4>), en particular un grupo alquilo (C<3>-C<4>), y preferiblemente un grupo isopropilmetilo, o
∘ R‴ es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos y, en particular, sustituido con un grupo, seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo (C<1>-C<6>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<4>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo hidroxi,estando el grupo fenilo preferiblemente no sustituido,
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R<1>representa:
- un grupo alquilo (C<1>-C<6>) sustituido con uno o dos grupos seleccionados de un grupo -COOR<a>, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupo benciloxi, estando dicho grupo benciloxi opcionalmente sustituido en su grupo fenilo con un átomo de halógeno,
- un anillo espiro(C<5>-C<11>)bicíclico, o
- un grupo R'-L-, en donde
∘ L es un enlace simple o un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), y
∘ R' se selecciona del grupo que consiste en:
▪ un grupo cicloalquilo (C<3>-C<8>), opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi y un grupo alcoxi (C<1>-C<3>), y ▪ un grupo cicloalquilo (C<6>-C<10>) puenteado, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno, un grupo
hidroxi, un grupo -OC(O)-R<d>, un grupo -OC(O)-NHR<d>y un grupo -NH-C(O)-R<d>, un grupo -SO<2>-R<d>, un grupo -N(R<e>)<2>y un grupo -COOR<a>,
R<a>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>), R<d>representa un grupo alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo ciclopropilo y R<e>representa un grupo alquilo (C<1>-C<3>, y
en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R<1>representa:
- un grupo fenilo condensado, seleccionado de grupos fenilo condensados con un cicloalquilo (C<5>-C<6>) o heterocicloalquilo (C<5>-C<6>), cuyo grupo cicloalquilo (C<5>-C<6>) y heterocicloalquilo (C<5>-C<6>) comprende opcionalmente una insaturación y está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C<1>-C<3>) y un grupo -COR<a>,
- un grupo fenilo, sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alquilo (C<1>-C<8>), un fluoroalquilo (C<1>-C<3>), un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>), estando dicho grupo heterocicloalquilo (C<4>-C<7>) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C<1>-C<4>), o
- un grupo R'-L-, en donde
o L es un grupo alcanodiilo (C<1>-C<3>), opcionalmente sustituido con un grupo elegido de un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (C<1>-C4), un grupo -NR<b>R<c>, un grupo -COOR<a>y un átomo de halógeno, y
o R' es un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo (C<1>-C<6>), un grupo fluoroalquilo (C<1>-C<4>) y un grupo fluoroalcoxi (C<1>-C<4>), un átomo de halógeno y un grupo hidroxi,
en donde R<a>es un alquilo (C<1>-C<4>) o un átomo de hidrógeno y R<b>y R<c>se eligen independientemente de alquilo (C<1>-C<6>) y un átomo de hidrógeno, y
en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C<1>-C<3>),
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R<1>representa un grupo R'-L- en donde - R' es un grupo heteroarilo seleccionado de un pirimidinilo, un piridinilo, un tiazolilo, un imidazolilo, un pirazolilo, un tiadiazolilo, un piridazinilo, un pirazinilo y un furilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo alcoxi (C<1>-C<4>) y un grupo N-metilpiperazinilo, y
- L es un alcanodiilo (C<1>-C<3>) o un enlace simple, y
en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno,
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R<1>representa un grupo R'-L- en donde - R' es un grupo heterocicloalquilo (C<3>-C<5>), opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo alquilo (C<1>-C<4>), un grupo oxo y un grupo -COOR<a>, en donde R<a>es como se define en la reivindicación 1, y
- L es un metileno o un enlace simple, y
en donde R<2>representa un átomo de hidrógeno,
o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
(1). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclopropilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(2). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclopropilamino)-1Himidazol-5-ona,
(3). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclobutilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(4). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclopentilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(5). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclohexilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(6). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclohexilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(7). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(cicloheptilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(8). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(cicloheptilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(9). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(ciclooctilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(10). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(11). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-benciloxietilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(12). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metilciclohexil]amino-1H-imidazol-5-ona,
(13). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-ciclohexiletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(14). (4Z)-2-(1-adamantilmetilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
(15). (±)-(4Z)-2-[1-(1-adamantilo)etilamino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
(16). (4Z)-2-(1-adamantilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1Himidazol-5-ona,
(17). (4Z)-2-(2-adamantilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1Himidazol-5-ona,
(18). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[3,5-dimetil-1-adamantil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(19). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(trans-5-hidroxi-2-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(20). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(21). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-metoxi-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(22). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilnorpinan-3-il]amino-1H-imidazol-5-ona, (23). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilnorpinan-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (24). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R,5R)-6,6-dimetilnorpinan-2-il]metilamino]-1H-imidazol-5-ona, (25). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(espiro[2.5]octan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(26). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(espiro[3.3]heptan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(27). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(2R)-1,7,7-trimetilnorbornan-2-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (28). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(norbornan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(29). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (30). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclohexilmetil)-2-hidroxi-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (31). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclopentilmetil)-2-hidroxi-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (32). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclobutilmetil)-2-hidroxi-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (33). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclopropilmetil)-2-hidroxi-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (34). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (35). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(metoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (36). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (37). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(metoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (38). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(hidroximetil)propil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(39). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(hidroximetil)propil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(40). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[1-(fluorometil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (41). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(42). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-ciclohexil-2-metoxi-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(43). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-ciclohexil-2-hidroxi-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(44). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-ciclohexil-2-metoxi-etil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(45). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(46). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(47). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metoxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(48). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(49). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(50). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(51). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R, 2S)-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(52). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(53). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(54). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(55). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(56). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-hidroxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(57). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(58). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(59). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(60). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(trans-4-metoxiciclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(61). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(62). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(63). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(64). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(65). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(66). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(67). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(68). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(69). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-3-metil-butanoato de metilo, (70). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]propanoato de metilo, (71). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-4-metil-pentanoato de metilo, (72). (2R)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1Himidazol-2-il]amino]-4-metil-pentanoato de metilo, (73). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1Himidazol-2-il]amino]-3-hidroxi-butanoato de metilo, (74). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(bencilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(75). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(indan-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(76). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,4-dimetilfenil)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(77). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2,4-dimetilfenil)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(78). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(trifluorometil)fenil]metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(79). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(80). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(81). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(82). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(83). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-hidroxiindan-1-il]amino]-1Himidazol-5-ona,
(84). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-2-metoxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(85). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-2-metoxiindan-1-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(86). (2S)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-3-fenil-propanoato de metilo, (87). (2R)-2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-3-fenil-propanoato de metilo, (88). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-fluoro-1-feniletil)amino]-1Himidazol-5-ona,
(89). Dihidrocloruro de (±)-(4Z)-2-[(2-amino-1-fenil-etil)amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona, (90). Dihidrocloruro de (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(metilamino)-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(91). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(dimetilamino)-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (92). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-bencil-2-hidroxietil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(93). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-bencil-2-hidroxietil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(94). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-bencil-2-metoxietil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(95). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-hidroxi-1-feniletil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(96). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(97). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(98). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-1-feniletil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(99). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(100). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-2-feniletil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(101). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-hidroxi-3-fenilpropil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(102). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-3-fenilpropil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(103). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(5-metilpirazin-2-il)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(104). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-piridilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(105). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(3-piridilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(106). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(4-piridilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(107). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(5-metil-2-furil)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(108). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(4-metiltiazol-2-il)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(109). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(3-imidazol-1-ilpropilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(110). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[2-(2-piridil)etilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(111). (4Z)-2-(1,3-benzotiazol-2-ilmetilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
(112). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metil-4-piperidil)metilamino]-1H-imidazol-5-ona,
(113). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(tetrahidropiran-4-ilmetilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(114). 4-[[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]metil]piperidina-1-carboxilato deterc.-butilo,
(115). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(7-metil-7-azaespiro[3.5]nonan-2-il)amino]-1H-imidazol-5-ona, (116). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(3-fluoro-4-metil-anilino)-1H-imidazol-5-ona,
(117). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(4-fluoroanilino)-1H-imidazol-5-ona,
(118). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(4-hexilanilino)-1H-imidazol-5-ona,
(119). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)anilino]-1H-imidazol-5-ona,
(120). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[3-(difluorometoxi)anilino]-1H-imidazol-5-ona,
(121). (4Z)-2-[(1-acetilindolin-6-il)amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
(122). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[3-(trifluorometil)anilino]-1H-imidazol-5-ona,
(123). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(indan-5-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(124). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(4-morfolinoanilino)-1H-imidazol-5-ona,
(125). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metilindazol-7-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(126). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(pirimidin-2-ilamino)-1Himidazol-5-ona,
(127). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(2-piridilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(128). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metilpirazol-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(129). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-metoxi-6-metil-3-piridil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(130). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(pirimidin-5-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(131). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(3-piridilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(132). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(133). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-piridil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (134). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)-3-piridil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (135). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (136). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (137). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (138). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridazin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (139). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(140). 4-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato deterc.-butilo,
(141).4-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidina-1-carboxilato de etilo, (142). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metil-4-piperidil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(143). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metil-3-piperidil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(144). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(oxetan-3-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(145). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)-tetrahidrofuran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(146). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S)-tetrahidrofuran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(147). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)-tetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(148). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S)-tetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (149). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(6,6-dimetiltetrahidropiran-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(149A). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)/(3S)-6,6-dimetiltetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(149B). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)/(3S)-6,6-dimetiltetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(150). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R,4R)-4-hidroxitetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (151). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(oxepan-3-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(152). (±)-3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidin-2-ona,
(153). (3S)-3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidin-2-ona,
(154). (5S)-5-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidin-2-ona,
(155). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,3-difluorociclopentil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(156). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(4,4-difluorociclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(157). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,3-difluorociclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(158). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2,2-difluorociclohexil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(159). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,3-difluorocicloheptil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(160). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(fluorometil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (161). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-1-(fluorometil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (162). Acetato de [3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantilo], (163). 2,2-dimetilpropanoato de [3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantilo],
(164). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,2R)-2-metoxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (165). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-metoxiciclopentil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (166). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R, 2R)-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (167). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S,2S)-2-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (168). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(169). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(169A).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,3R)/(1S,3S)-3-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(169B).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,3R)/(1S,3S)-3-metoxiciclohexil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
170). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-4-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(171). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-4-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(171A).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,4R)/(1S,4S)-4-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(171B).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R,4R)/(1S,4S)-4-hidroxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(172). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-3-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(173). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-3-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (174). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[cis-4-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(175). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[trans-4-metoxicicloheptil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (176). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-2-metoxi-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(177). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1S)-2-metoxi-1-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(178). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(179). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(180). Dihidrocloruro de (4Z)-2-[[(1R)-2-amino-1-fenil-etil]amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
(181). Dihidrocloruro de (4Z)-2-[[(1S)-2-amino-1-fenil-etil]amino]-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
(182). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)-quinuclidin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(183). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S)-quinuclidin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(184). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(tetrahidrotiopiran-3-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(185). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-(1,4-dioxepan-6-ilamino)-1H-imidazol-5-ona,
(186). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(187). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona, (188). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona, (189). (3R)-3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]piperidin-2-ona,
(190). (±)-3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-metil-piperidin-2-ona, (191). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-metil-2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona, (192). (±)-(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(1,3-dimetil-2-oxopirrolidin-3-il)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(192A).(4Z )-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)/(3S)-1,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(192B).(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3R)/(3S)-1,3-dimetil-2-oxo-pirrolidin-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(193). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidropiran-3-il]amino]-1H-imidazol-5-ona, (194). (4Z)-2-(3-noradamantilamino)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-1H-imidazol-5-ona,
(195).N-terc.-butilcarbamato de [3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantilo],
(196). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3-fluoro-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(197). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(terc.-butoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (198). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-2-terc.-butoxi-1-fenil-etil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (199).N-[3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantil]acetamida, (200).N-[3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantil]ciclopropanocarboxamida,
(201).N-[3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantil]metanosulfonamida, (202).N-[3-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]amino]-1-adamantil]ciclopropanosulfonamida,
(203). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[3-(dimetilamino)-1-adamantil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (204).2-[[(4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-5-oxo-1H-imidazol-2-il]aminoadamantano-2-carboxilato de metilo, (205). (4Z)-2-(ciclohexilamino)-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona,
(206). (4Z)-2-(cicloheptilamino)-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona,
(207). (4Z)-2-[[(1R)-1-(metoximetil)-3-metil-butil]amino]-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona,
(208). (4Z)-2-[[(1R)-2-metoxi-1-fenil-etil]amino]-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona, (209). (4Z)-2-(1-adamantilamino)-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona y
(210). (4Z)-2-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]-4-[(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)metileno]-1H-imidazol-5-ona, (211). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,5-dihidroxi-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(212). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[(3,5,7-trifluoro-1-adamantil)amino]-1H-imidazol-5-ona,
(213). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(etoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (214). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(benciloximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, (215). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-[(4-fluorofenil)metoximetil]-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona,
(216). (4Z)-4-(1,3-benzotiazol-6-ilmetileno)-2-[[(1R)-1-(ciclopropoximetil)-3-metil-butil]amino]-1H-imidazol-5-ona, o uno cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o como se define en la reivindicación 12.
14. Procedimiento de síntesis para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables o como se define en la reivindicación 12 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende al menos una etapa de acoplamiento de un compuesto de fórmula (II) que figura a continuación
en donde Alk es un alquilo (C<1>-C<5>),
con una amina de fórmula R<1>NH<2>
en donde R<1>y R<2>son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
15. Un compuesto intermedio sintético de fórmula (II) que figura a continuación
en donde Alk es un alquilo (C<1>-C<5>), en particular Alk se selecciona del grupo que consiste en un etilo y un metilo y R<2>es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
16. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o al menos cualquiera de los compuestos (1) a (216) como se definen en la reivindicación 12 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento.
17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o al menos cualquiera de los compuestos (1) a (216) según se define en la reivindicación 12 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada de déficits cognitivos asociados con el síndrome de Down (Trisomía 21); enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas; demencia; tauopatías; y otras enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson; enfermedad de Pick, incluyendo la enfermedad de Niemann-Pick tipo C); trastorno por deficiencia de CDKL5; síndrome de McDermid; autismo; diabetes tipo 1 y tipo 2; metabolismo anormal del folato y de la metionina; osteoartritis, en particular osteoartritis de rodilla; distrofia muscular de Duchenne; varios cánceres, tales como cáncer cerebral, incluyendo el glioblastoma, leucemia, incluyendo la leucemia megacarioblástica y la leucemia linfoblástica aguda, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, incluyendo el adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de próstata, cáncer gastrointestinal, cáncer de mama tal como el cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de tejido, incluyendo el liposarcoma, cáncer dependiente de Hedgehog/GLI, cáncer de hígado, incluyendo el carcinoma hepatocelular e infecciones virales, tales como las provocadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), citomegalovirus humano (HCMV), gripe A, virus Herpes, citomegalovirus del macaco rhesus, virus de la varicela-zóster, virus del herpes simplex (HSV), virus de la hepatitis C, virus de Chikungunya, virus del Dengue, virus de la gripe y coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS), citomegalovirus y virus del papiloma humano; neuroinflamación; anemia; infecciones provocadas por parásitos unicelulares, tales como malaria, leishmaniasis, enfermedad de Chagas y del sueño(Trypanosomasp.), y enfermedades del ganado debidas a patógenos unicelulares, y para regular la temperatura corporal.
18. Un compuesto de fórmula (I) para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, o al menos cualquiera de los compuestos (1) a (216) según se define en la reivindicación 12 o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad seleccionada de síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, demencia, tauopatías, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, trastorno por deficiencia de CDKL5 y síndrome de Phelan-McDermid y sus afecciones cognitivas y motoras asociadas y diabetes de tipo 1 y tipo 2.
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FR2919608B1 (fr) * 2007-08-01 2012-10-05 Univ Rennes Derives d'imidazolones,procede de preparation et applications biologiques
US9745323B2 (en) * 2012-07-30 2017-08-29 Kyoto University Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor
WO2021114314A1 (en) * 2019-12-14 2021-06-17 Tongji University Novel heterocyclic derivatives with cardiomyocyte proliferation activity for treatment of heart diseases
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