ES2480341B1 - Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) - Google Patents

Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) Download PDF

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Abstract

Nuevos derivados de pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10).#Nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I):#****IMAGEN****#con actividad inhibidora de la enzima fosfodiestereasa 10 (PDE-10), composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos y uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por la inhibición de la fosfodiesterasa 10 como son enfermedades neurológicas, psiquiátricas, metabólicas o respiratorias.

Description

-2 -NUEVOS DERIVADOS DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA 10 (PDE-10)Campo de la invenciónLa presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidinaconvenientemente5sustituidoscomo inhibidores de la enzima fosfodiestereasa 10 (PDE-10). Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por la inhibición de la fosfodiesterasa 10 10comoson enfermedades neurológicas, psiquiátricas, metabólicas o respiratorias. Estado de la técnicaLas fosfodiesterasas (PDEs) son una superfamilia de enzimas que metabolizan 15mensajeros intracelulares importantes como son el monofosfato cíclico de adenosina (cAMP)yel monofosfato cíclico de guanina cGMP. Las PDEs están codificadaspor 21 genes que se clasifican en 11 diferentes familias basadas en la similitud de secuencia de aminoácidos, características catalíticas y reguladoras propiedades. Algunas PDEs específicamente degradan cGMP (PDE5, 6 y 9), algunas específicamente degradan cAMP 20(PDE4, 7 y 8) y algunos tienen una especificidad dual (PDE1, 2, 3, 10 y 11) (Bender AT, Beavo JA. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol Rev 2006; 58:488-520)Las familias de PDEs se dividen en isoformas basándose en la codificación genética 25(por ejemplo, PDE4A-D) y empalme de isoformas (p. ej., PDE4D1, PDE4D9); en total, más de 100 isoformas dePDEs han sido identificadas. Las isoformas de PDEs tienen distinta localización en el tejido celular y niveles subcelulares, con una amplia superposición siendo la norma más que la excepción. Así, las PDES son esencial para coordinar concentraciones óptimas de cAMP o cGMP en dimensiones espaciales y temporalesy la inhibición de la PDE 30ofrece un medio para la manipulación específica de nucleótidos cíclicos de señalización para beneficio terapéutico (Francis SH, Blount MA, Corbin JD.Mammalian cyclic nucleotide phos-P20133008224-01-2013 -3 -phordiesterase: molecular mechanisms and physiological functions Physio Rev 2011;91:651-90).Los nucleótidos cíclicos juegan un papel crítico en la regulación de la plasticidad sináptica y, por consiguiente, inhibidores de la PDEs son de considerable interés como 5tratamientos para la disfunción cognitiva (Halene TB, Siegel SJ. PDE inhibitors in psychiatry--future options for dementia, depression and schizophrenia? Drug Discov Today 2007; 12:870-8).La función cognitiva es el proceso mediante el cual el cerebro absorbe información y, a continuación, analiza esta información en el contexto actual para responder y planificar para el futuro. Estos cálculos increíblemente complejos son mediados por la 10regulación continua de la fuerza de las sinapsis.Inhibición de PDE-10 para el tratamiento de trastornos de memoriaen enfermedades del Sistema Nervioso Central:15El conocimiento de la localización de las isoformas de PDEs en regiones cerebrales diferentes es esencial en el diseño de inhibidores para diferentes tratamientos neuropsiquiátricos, aunque es sólo un primer paso. Varios análisis comparativos detallados e informativos de expresión PDEs en el cerebro han sidorecientemente publicados(Lakics V, Karran EH, Boess FG. Quantitative comparison of phosphodiesterase mRNA distribution 20in human brain and peripheral tissues. Neuropharmacology 2010;59:367-74; Xu Y, Zhang HT, O’Donnell JM. Phospho diesterases in the central nervous system: implications in mood and cognitive disorders. Handb Exp Pharmacol 2011;204:447-85).Las familias de PDEs tienen distribuciones restringidas, incluyendo PDE10A, que se 25expresa muy bien en las neuronas espinosas medianas del estriado.En el caso de la PDE10A, su localización ha sido una pista importante y guía en la dirección de la evaluación de los inhibidores de la PDE10A para el tratamiento de los problemas de memoria en enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas como la esquizofrenia y la enfermedad de Huntington (Phosphodiesterase 10A inhibitors: a novel approach to the 30treatment of the symptoms of schizophrenia. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:54-9; Carmela Giampa et al; PLoSONE; 2010; Volume 5; Issue 10; Robin J. Kleimanet al; 2010; J. Pharmacol. Experimental Therapeutic; Vol. 336, No. 1).P20133008224-01-2013 -4 -Varias publicaciones recientes demuestran que inhibidores de PDE-10 pueden revertir un déficit de movimiento inducido en ratas por inhibición de receptores NMDA. Este ensayo puede servir de modelo del déficit de función ejecutiva en los pacientes con esquizofrenia (Rodefer JS, Saland SK, Eckrich SJ. Selective phosphodiesterase inhibitors improve performance on the ED/ID cognitive task in rats; Neuropharmacology 2012; 562:1182-1190).Sólo muy recientemente, los inhibidores de PDE-10 se han convertido en una diana terapéutica para la investigación de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente en relación con los déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia 10(Schmidt CJ. Phosphodiesterase inhibitors as potential cognition enhancing agents; Curr Top Med Chem 2010;10; 222-30). Por ejemplo Papaverina, un conocido inhibidor de la fosfodiesterasa 10, ha mejorado la atención en elcambio de tarea en ratas que fueron afectadas por tratamiento subcrónico 15de phenylcyclohexylpiperidine (PCP), un modelo de la esquizofrenia (Rodefer J, Murphy E, Baxter M; PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced deficits in attantional set-shifting in rats. Eur J Neurosci 2005, 21: 1070–1076.).Por otro lado, varios modelos de ratones knock-out han sido útilespara estudiar la 20función dePDE10 en los trastornos cognitivos(M. Kelly et al; PNAS; May 4, 2010; vol. 107; no. 18; 8457–8462). Se demostró quelos ratones knock-out de PDE10A en una línea de DBA1LacJ requieren más capacitación alcanzar el rendimiento de los animales de tipo sal-vaje. En otro estudio,ratones KO PDE10A con un fondo de C57BL/6N fuerontambiéninca-paces de alcanzar el rendimiento de los ratones de tipo salvaje (Siuciak, J.A., et al; Behavio-25ral characterization of mice deficient in the phosphodiesterase-10A (PDE10A) enzyme on a C57/Bl6N congenic background. Neuropharmacology 2008, 54: 417-427).Los inhibidores de PDE10 han sido los más reportados y patentados parael tratamiento de déficits cognitivos durantelos últimos dos años (PatentOffice Europea: 30www.epo.org). La evaluación exhaustiva de estas publicaciones revela que la inhibición de PDE10 se asocia más con el tratamiento de déficitscognitivos en la esquizofrenia (Blokland et al; Expert Opin. Ther. Patents; 2012; 22(4):349-354).P20133008224-01-2013 -5 -Existe un fuerte interés en el desarrollo de inhibidores de la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) para el tratamiento de las deficiencias cognitivas. Estudios preclínicos han demostrado efectos claramente beneficiosos de diversos inhibidores PDEs en modelos de aprendizaje, memoria y esquizofrenia. En la actualidad, ensayos clínicos están ya en curso con un inhibidor de PDE-10, el PF-2545920de Pfizer(Patrick R. Verhoest et al; J. Med. Chem. 52009, 52, 5188–5196).Inhibición de PDE-10 para el tratamiento de otras enfermedades:Además de la mencionado papel de esta enzima en las enfermedades del sistema 10nervioso central, la fosfodiesterasa 10 (PDE-10) también se encuentra expresada significativamente en los pulmones y artículos recientes demuestran que su inhibición puede ser beneficiosa para el tratamiento de enfermedades como la hipertensión arterial o la EPOC (Pulmanseti et al; PLoS ONE; 2011; Vol. 6; Issue 4; 18136).15Objeto de la invenciónEn uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a nuevos derivados de pirimidina de fórmula(I):20NNXHNNNYNR4R3R2(I)R6R1R5en la que:25P20133008224-01-2013 -6 --R1se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno,cicloalquilo yalquilo de tres ocuatro átomos de carbono, lineal o ramificado-Y se selecciona del grupo que consiste enátomo de carbono o átomo de nitrógeno5R2está ausente cuando Y es un átomo de nitrógeno o se selecciona, cuando Y es un átomo de carbono, del grupo que consiste en:a) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.10b) un grupo alcoxicarbonilde fórmula(–CO(R7)), donde R7 representa independientemente un grupo hidroxilo oun grupo [–N(R8)(R9)]seleccionándose los grupos. R8y R9 independientemente del grupo que consiste enátomo de hidrógeno,grupo cicloalquilo, grupoalquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógenoo por un anillo de arilo o heterociclo15pudiendo representar R8y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un ciclo saturado de 5 o 6 miembros que comprendeopcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígeno o nitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior20-R3se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,halógeno,grupo cicloalquilo ygrupo alquilo inferior, lineal o ramificadoopcionalmente sustituido por átomos de halógenopudiendo también formar los grupos R2y R3, junto con los átomos de carbono a que están unidos, un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido poruno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que 25consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.-X se selecciona entre el grupo que consiste enátomo de halógeno o grupo ciano- los grupos R4, R5 y R6se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:30a) átomo de hidrógenob) grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquiloo alquilcicloalquilode máximo cinco átomos de carbono, lineal o ramificadoopcionalmente sustituido por uno o más átomos de P20133008224-01-2013 -7 -halógeno, grupos metoxi, oun anilloheteroarilo, pudiendo dichoanillo heteroarilo a su vez estar sustituido conátomos de halógeno o grupos alquilo inferiores.c) grupoalilo o propargilo opcionalmentesustituidos poruno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, 5hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.d) grupo tetrahidropiranilopudiendo asimismo los grupos R5y R6formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,un anillo pirazol o triazol opcionalmente sustituido por átomos de halógeno Otros aspectos de la presente invención son: a) sales farmacéuticamente aceptables 10de dichos compuestos b) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por una inhibición de la fosfodiesterasa 10,tales como la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer,la depresión, la hipertensión 15pulmonar, el asma o la EPOC,, d) procedimientos de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por una inhibición de la fosfodiesterasa 10, tales como la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer,la depresión, la hipertensión pulmonar, el asma o la EPOC, comprendiendo dichos procedimientos la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que 20necesite el tratamientoy e) los productosde combinación que comprendenun compuesto de fórmula (I) según la invención y otro fármaco para tratar enfermedades del sistema nervioso central como son por ejemplo la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, o la depresión o enfermedades como la hipertensión pulmonar, el asma y la EPOC.25Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquilo inferior incluye radicales lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo,1,1-dimetilpropilo, 301,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-P20133008224-01-2013 -8 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.5Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquiltio inferior incluye radicales que contienen radicales alquilo sustituidos opcionalmente, lineales o 10ramificados de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.Los radicales alquiltio preferidos, sustituidos opcionalmente, incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, sec-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o 2-hidroxipropiltio.15Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva,el término grupo cíclico incluye, a menos que se especifique otra cosa, radicales carbocíclicos y heterocíclicos. Los radicales cíclicos pueden contener uno o más anillos. Los radicales carbocíclicos pueden ser aromáticos o alicíclicos, por ejemplo radicales cicloalquilo. Los radicales heterocíclicos incluyen también radicales heteroarilo.20Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un radical arilo C5-C14monocíclico o policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término radical heteroarilo 25incluye, típicamente, un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un anillo heteroaromático y que contiene, al menos, un heteroátomoseleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo sencillo o dos o más anillos condensados, conteniendo al menos uno de losanillosun heteroátomo.Los ejemplos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, 30P20133008224-01-2013 -9 -oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, -1,3-tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, benzo-1,3-tiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos son piridinilo, -1,3-tiazolilo y furaniloopcionalmente sustituidos. 5Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están “sustituidos opcionalmente”. Esto significa que estos átomos, radicales, restos, 10cadenas o ciclos pueden estar insustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos insustituidos están sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando hay presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.15Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente bromo o cloro. El término halo, cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.Tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, el término sal 20farmacéuticamente aceptable engloba salescon un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidocítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-25toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.Otras sales preferidas según la invención son compuestos de amonio cuaternario en 30los que se asocia un equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N. X-puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo, cloruro, bromuro, P20133008224-01-2013 -10 -yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoracetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X-es, preferiblemente, un anión seleccionado entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más preferiblemente X-es cloruro, bromuro, trifluoracetato o 5metanosulfonato.Según una realización preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (I),los gruposR1,R3, R4y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo y Y representa un átomo de nitrógenoSegún una realización aúnmás preferida de la presente invención en los compuestos 10de fórmula (I), los grupos R1, R3, R4y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo debromo, Y representa un átomo de nitrógeno y R6 representa un grupo propargilo o un alquilo opcionalmente sustituido por un anilloheterocíclico de cinco miembros quea su vezpuede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferiorSegún otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de 15fórmula (I), los grupos R1, R4y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, y los grupos R2y R3forman, junto con los átomos decarbono a los que están unidos, un anillo defenilo opiridinaSegún otra realización aún más preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), los grupos R1, R4y R5 representan un átomo de hidrógeno, X 20representa un átomo de bromo, Yrepresenta un átomo de carbono, los grupos R2y R3forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o piridina, y R6 representa un grupo propargilo o ungrupoalquiloinferioropcionalmente sustituidopor un grupo metoxiopor un anilloheterocíclico de cinco miembrosque a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior25Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), los grupos R1, R3, R4y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, y el grupoR2representa un anillo heterocíclico de 6 miembrosopcionalmente sustituido por átomos de halógeno.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de 30fórmula (I), R4 representa un átomo de hidrógeno.P20133008224-01-2013 -11 -Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1yR3 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo e Y representa un átomo de nitrógenoSegún otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en grupo alquilo, cicloalquilalquilo y 5alquilcicloalquilo opcionalmentesustituidos por un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste enetilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un grupo heteroarilo de 5 10miembros, que a su vez puede estar sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo. Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste engrupos alilo, propargilo y tetrahidropiranilo todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo, lineal o ramificado, de máximo 3 átomos decarbono. 15Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1yR3 y R5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono y R2representa un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por átomos de halógenos.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de 20fórmula (I), R2se selecciona del grupo que consiste en piridina, quinolina, pirimidina y pirazina todos ellos opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo alcoxilo o por un grupo 25heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo. 30P20133008224-01-2013 -12 -Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos defórmula (I), R1yR5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y 5representa un átomo de carbono y R2y R3forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R2y R3forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo piridina opcionalmente sustituidos por átomos de halógenos. 10Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste enalquilo, cicloalquilalquilo y alquilcicloalquilo opcionalmente sustituido por un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo inferior.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de 15fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo y ciclopropilmetilo, opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo. Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R6 se selecciona del grupo que consiste en alilo, propargilo y tetrahidropiranilo 20opcionalmente sustituidos.Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1yR5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, R2y R3forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo de piridina y R6se selecciona del grupo que 25consiste en etilo, propilo y ciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente porun anillo de tiazol sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo. Según otra realización preferida de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1, R3yR5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo nitrógeno, y R6se selecciona del grupo que consiste en etilo, 30propargilo, propilo y ciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazol que a P20133008224-01-2013 -13 -su vez está sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo. Compuestos particulares individuales de la invención incluyenentre otros:5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina55-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-aminaN4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina105-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina15N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina205-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-4,6-diamine5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina255-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina305-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diaminaP20133008224-01-2013 -14 -5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina55-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina105-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina15ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico ácido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona205-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina5-bromo-2-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina252-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina5-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-3-il)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-2-il)-4-(quinolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina305-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina35P20133008224-01-2013 -15 -1-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitrilo5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diaminaN4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-5diamina5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-10il]pirimidina-4,6-diaminaN4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina155-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaN4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina20Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos descritos a continuación.Para facilitar la descripción de los procedimientos se han utilizadoejemplos concretos que no limitan el alcance de la presente invención.Cuando R4representa un átomo de hidrógenoen los compuestos descritos por la fórmula (I),los derivados se han sintetizadomediante la secuencia de reacciones 25representada en el Esquema 1.Esquema 1P20133008224-01-2013 -16 -NNNH2SCl(II)NNNH2SClXNNNH2SClXONNNH2NClXYNR2R3NNNH2NNXYNR2R3(III)(IV)(V)(VI)R5a)b)c)d)R6R1R1Reactivos y Condiciones: R4= H;Y = N o C; (a) X = Cl, Br o I, N-Cloro-, N-Bromo-o N-Iodosuccinimida (1.05 eq), DCM, RT;(b) Ácido m-Cloroperbenzóico (1.1 eq), DCM, RT; (c) Pirazol o indazol derivado (1 eq), Carbonato de Cesio, DMF, RT; (d) Amina (4 eq), 5Carbonato de Cesio, DMSO, 80 ºC.Primeramente, al derivado comercial de pirimidina de fórmula (II) se le introduce un átomo de halógeno en la posición 5 utilizando para ello el derivado de halo-succinimida correspondiente, dando lugar a los derivados de fórmula (III). Seguidamente se realiza la 10monoxidación del grupo tiometilounido a la posición 2 del anillo de pirimidina de los compuestos de fórmula (III) utilizando para elloácido metacloroperbenzóico,obteniéndose los compuestos de fórmula (IV).La sustitución nucleofílica del grupo sulfinil en los derivados de fórmula (IV) con derivados comerciales de pirazol, triazol, indazolo azaindazol opcionalmente sustituidos, da15lugar a los intermedios de fórmula (V). El átomo de cloro situado en la posición 6 del anillo de pirimidina de estos intermediosde fórmula (V)puede ser sustituido por aminas primarias o secundarias comerciales a 80ºC en DMSO como disolvente para dar lugar a compuestos de fórmula (VI), que constituyenun ejemplo del tipo de compuestos reivindicados por la presente invención.20La secuencia de reacciones que se muestran en el esquema II conduce igualmente a compuestos como los descritos anteriormente, simplemente cambiandoel orden en que se introducen los sustituyentes, utilizando para ello las mismas reacciones descritas anteriormente en el esquemaI.25P20133008224-01-2013 -17 -Esquema 2NNNH2SCl(II)NNNH2SNNNNH2SNXNNNH2NXNNNH2NNXYNR2R3(VII)(VIII)(IX)(VI)R5e)f)g)h)R5R5R5SOR6R6R6R6R1Reactivos y Condiciones: R4= H; Y = N o C; (e) Amina (6 eq), Carbonato de Cesio, DMSO, 580 ºC; (f) X = Cl, Br o I, N-Cloro-, N-Bromo-o N-Iodosuccinimida (1.05 eq), DCM, RT;(g) Ácido m-Cloroperbenzóico (1.1 eq), DCM, RT; (h) Pirazol o indazol derivado (1 eq), Carbonato de Cesio, DMSO.Para sintetizar los derivados de pirimidina en los queR4, R5y R6respectivamente no 10son un átomo de hidrógeno, pueden utilizarselos procedimientos descritos en el esquema III. Esquema IIINNClSCl(X)NNClSNNNClSNXNNClNXNNClNNXYNR2R3(XI)(XII)(XIII)(XIV)R5i)j)k)l)R5R5R5SOR6R6R6R6m)NNHNNNXYNR2R3(XV)R5R6R4R1R1P20133008224-01-2013 -18 -Reactivos y Condiciones: Y = N o C; (i) Amina (6 eq), Carbonato de Cesio, DMSO, 80 ºC; (j) X = Cl, Br o I, N-Cloro-, N-Bromo-o N-Iodosuccinimida (1.05eq), DCM, RT; (k) Ácido m-Cloroperbenzóico (1.1 eq), DCM, RT; (l) Pirazol o indazol derivado (1 eq), Carbonato de Cesio, DMSO; (m) Amina (6 eq), Carbonato de Cesio, DMSO, 80 ºC.5El reactivo comercial 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina (Aldrich) se sustituye selectivamente opcionalmente con aminas primarias, secundarias, o anillos de pirazolo triazol opcionalmente sustituidosa temperaturas entre 60 y 80ºC en disolventes polar apróticos como acetonitrilo o dimetilsulfoxido para dar lugar a intermedios monosustituidos de fórmula (XI). A estos intermedios se les introduce un átomo de halógeno en la posición 5 10del anillo de pirimidina utilizando los derivados de halo-succinimida correspondientes, dando como resultados los compuestos de fórmula (XII), según la presente invención. Seguidamente la oxidaciónde grupo tioéter de estos derivados de fórmula(XII) con ácido metacloroperbenzóico rinde los compuestos de fórmula (XIII). Estos intermedios contienen el grupo metilsulfinil, el cual se sustituye fácilmente en condiciones de reacción muy suaves 15con derivados del pirazol, triazol, indazol y azaindazol opcionalmente sustituidospara dar lugar a compuestos de fórmula (XIV). Finalmente, la reacción de sustitución en la posición 6 con aminas primarias o secundariascomercialesconduce a los compuestos de fórmula (XV),que son objeto de la presente invención.Actividad Farmacológica20Para el estudio de fosfodiesterasa 10ª fue utilizado el kit "Análisis de la actividad de la enzima fosfodiesterasa [3H]cAMP SPA" (Perkin Elmer # TRKQ 7090) . El kit contiene:Ensayo de proximidad de centelleo de itrio (SPA) engranos: Silicato de Ytrio en mi-croesferasresuspendido en agua MiliQ que contienesulfato de cinc 18 mM.10 x PDE assay buffer: 500 mM Tris/HCl; 83 mM MgHcl2; 17 mMEGTA; pH 7,5.25Tracer [3H]cAMP: sustrato para la reacción enzimática.El ensayo se basa en la Unión preferencial de los nucleótidos linealesa los granos SPA en presencia de sulfato de cinc, frente a la unión de los nucleótidos cíclicos, que es casi imperceptible. Por lo tanto, en condiciones óptimas, el producto de la reacción enzimática se une directamente a las cuentas SPA, y el sustrato de la enzima no.30P20133008224-01-2013 -19 -El enlace del producto marcado radiactivamente a los granos trae al isótopo a una proximidad lo suficiente como para permitir que la radiación del tritioradiactivo excitela parte destellante en el grano. Cualquier radiomarcaje independiente no estálo suficientemente cerca de la parte destellante para permitir la transferencia de energía, por lo que no se genera ninguna señal. Además, como el sustrato cíclico nose enlaza 5efectivamente con el grano, la señal de fondo generada es muy baja.El enlace de los nucleótidos lineal con el grano se basa en uncomplejo mecanismo de quelación. El sulfato de zincen la solución de microesferas mejora el enlace entre el grano y el [3H]cAMP.10Figura 1: Representación esquemática del SPA PDE [3H].15Ensayo de inhibición de la actividadPhosphodiesterasa 10A (PDE 10A)El ensayo serealiza en placa de 96 pocillos Flexiplates (Perkin Elmer #1450-401) con 20duplicados para cada muestra. Controles positivos y negativos también son necesarios en cada placa analizada para evaluar la actividad de la enzima.Para obtener el porcentaje de disminución de la actividad de PDE10Apara cada compuesto, se mide la actividad de la enzimaen presencia de inhibidores un inhibidor de referencia de PDEs. En este caso, el inhibidor estándar (IBMX) fueelempleado como control.25Tabla 1: Concentraciones usadas in el ensayo, incluyendoel compuesto estándarEnzima(PDE10A)Compuesto(Inhibitor)Sustrato(AMPc[3H])Estándar10A0,002U/μl10μM0,05μCi/pocilloIBMX 1μMP20133008224-01-2013 -20 -Los puntos para cada uno de los compuestos se miden por duplicado compuesto a una concentración de 10 My La placa se incuba durante 20 minutos a 30 º y entonces se agregan 50 Lde granos del kit “Fosfodiesterasa SPAbeads”(Perkin-Elmer # RPNQ0150).La placa se agitadurante 1 hora a temperatura ambiente. Luegolos granos se dejan reposar duranteuna hora antes de leer la actividad en un contador de centelleo beta. 5Tabla 2: Condiciones delensayo.MuestraControlBlanco10 x ensayo de búfer10 µL10 µL10 µLH2O60 µL60 µL70 µLCompuesto10 µL--DMSO 1%-10 µL10 µLAMPc [3H]10 µL10 µL10 µLPDE10A (0.002 U/µl)10 µL10 µL-Para construir una curva de dosis respuesta, con el fin de calcular la potencia de inhibición (expresada como IC50) para PDE10A, se realizan una serie de diluciones 1:10 en ensayoen 1X de búfer desde 100M hasta 1nM para cada compuesto.10ResultadosAcontinuaciónse muestran en la tabla 3 los valores de IC50obtenidos para algunos de los ejemplos reivindicados en esta solicitud de patente:15Tabla 3CompuestosEjemploIC50PDE10 (nM)5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina152.55-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina221.9P20133008224-01-2013 -21 -5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina340.95-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina618.85-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina721.95-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina874.15-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina91.65-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina102.95-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina1125.95-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-1418P20133008224-01-2013 -22 -diamina5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina1775-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina209.65-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina2616.55-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina274.55-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina303.25-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina310.45-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-321.8P20133008224-01-2013 -23 -(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina330.065-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina360.35-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina380.65-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina3913.55-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina421.35-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina433.4P20133008224-01-2013 -24 -{1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona478.25-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina4990.75-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina58375-chloro-N4-ethyl-2-(1H-indazol-1-yl)pyrimidine-4,6-diamine6112.41-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitrilo6318.85-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina64120N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina7529.3P20133008224-01-2013 -25 -Como se puedeapreciar de los resultados mostrados en la tabla 1 los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes de la fosfodiesterasa10.Los derivados de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden mejorar por tratamiento con un inhibidor de la 5fosfodiesterasa 10. En primer lugar, dichas enfermedades están relacionadas con trastornos cognitivosen enfermedades del sistema nervioso centralcomo son, por ejemplo, enfermedades psiquiátricas como esquizofreniao la depresión o enfermedades neurodegenerativas como la enfermedadParkinson,laenfermedad de Huntington,la enfermedad de Alzheimer.10En segundo lugar, dichas enfermedadesestán relacionadas con trastornos respiratorios como el asma, la enfermedadpulmonar obstructiva crónica (EPOC) o la hipertensión pulmonar.En consecuencia, los derivados de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho 15compuesto y/o las sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del derivado de la presente invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que 20comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivadode fórmula (I)o (II)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al 90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se realiza una dilución 25adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto, para formar las composiciones de esta invención se conocen bien per sey los excipientes reales usados dependen inter aliadel procedimiento 30pretendido de administración de las composiciones.P20133008224-01-2013 -26 -Las composiciones de esta invención se adaptan, preferiblemente, para administración inyectable y per os. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes o 5suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.Los diluyentes que se pueden usar en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden 10contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del ingrediente activoo la cantidad equivalente de una sal del mismo.La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las 15suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto con un agente de suspensión o un agente aromatizante.Las composiciones para inyección parenteral se pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no por congelación y que se pueden disolver en un medio 20acuoso exento de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.Las dosis eficaces están, normalmente, en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1a 4 tratamientos, por día.La presente invención se ilustra en mayor medida mediante los siguientes ejemplos. 25Los ejemplos sólo tienen propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.La síntesis de los compuestos de la invención y de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante lossiguientes Ejemplos (1 al 78), incluyendo lapreparación de los intermedios, que no limitanen modo algunoel alcance de la presente invención.General. Reactivos, productos de partiday disolventes fueron adquiridos de fuentes 30comerciales. El término “concentración” se refiere a la evaporación a vacío usando un P20133008224-01-2013 -27 -rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron purificados por cromatografía “flash” en silica gel (40-63 μm) con el sistema de disolventes indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el Espectrómetro Varian Mercury400. Los puntos de fusión fueron medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un degasificador 5a vacío Gilson 864, un módulo de inyecciónGilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan aQa.Intermedio 1:5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina: 10 g (56,2 mmol) de N-bromosuccinimida se le añaden poco a poco a una disolución fría de 10 g (52,2 mmol) 6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina en 450 ml de DCM. Se agita a 10temperatura ambiente durante 1 hora. El final de la reacción se sigue a través de cromatografía de capa fina. El intermedio sin elaborar se utiliza para la próxima reacción(intermedio 3).El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir de Clorosuccinimida.15Intermedio 2:5,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).Intermedio 3:5-Bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina: A una disolución de 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina (intermedio 1) (52.2 20mmol) en 450 ml de DCM se le gotean lentamente 12,9 g ( 57,4 mmol) de ácido m-Cloroperbenzóico(77 %) (Sigma-Aldrich) disueltos en 100 ml de DCM. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con DCM y se seca. Se obtienen 13,96 g (98,9 %) del Intermedio 3.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.78 (s, 3H), 8.17 (d, 2H).25HPLC-MS: RRt 2.058 m/z 270.8 (MH+)El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 3 a partir del intermedio 2.Intermedio 4:5,6-dicloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.79 (s, 3H), 8.58 (s, 2H).30Intermedio 5: 5-Bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina: 2 g (7,4 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-amina (intermedio 3) se suspenden en 40 ml de DMF, se añaden 0,87 g (7,4 mmol) de indazol y 1,4 g (4,4 mmol) de P20133008224-01-2013 -28 -carbonato de cesio. La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se vierte sobre 200 ml de agua con hielo. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua fría y se seca. El producto deseado se obtiene como sólido blanco 1,31 g (54,6 %)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.34 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).5HPLC-MS: RRt 4.228 m/z 325.0 (MH+)Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 5 a partir de los pirazoles correspondientes. Intermedio 6: 5-Bromo-6-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 6.56 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.15 (d, 2H)10HPLC-MS: RRt 3.113 m/z 307.9 (MH+).Intermedio 7: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.58 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.58 (d, 2H), 9.12 (s, 1H).15Intermedio 8:5-bromo-6-cloro-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.25 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.96 (s, 1H). HPLC-MS: RRt 3.360 m/z 351.9 (MH+).20Intermedio 9: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):= 7.56 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). HPLC-MS: RRt 4.172 m/z 401.9 (MH+).25Intermedio 10: 5-bromo-6-cloro-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.26 (t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)HPLC-MS: RRt 4.250 m/z 351.0 (MH+).30Intermedio 11: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.44 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)P20133008224-01-2013 -29 -HPLC-MS: RRt 4.646 m/z 385.9 (MH+).Intermedio 12: 5-bromo-6-cloro-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidin-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.58 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.18 (d, 1H)5HPLC-MS: RRt 3.057 m/z 353.0 (MH+).Intermedio 13: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.17 (t, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.11 (d, 1H).10HPLC-MS: RRt 3.003 m/z 325.9 (MH+).Intermedio 14: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.58 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 10.08 (d, 1H).15HPLC-MS: RRt 2.971 m/z 326.0 (MH+).Intermedio 15: 5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.57 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.19 (s, 1H)HPLC-MS: RRt 2.973 m/z 326.0 (MH+).20Intermedio 16:5-bromo-6-cloro-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.56 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.02 (d, 1H)HPLC-MS: RRt 3.179 m/z 326.0 (MH+).25Intermedio 17:5-bromo-6-cloro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 7.66 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)HPLC-MS: RRt 2.410 m/z 276.9 (MH+).30Intermedio 18:1-(4-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.28 (t, 3H), 4.25 (c, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.79 (s, 1H)HPLC-MS: RRt 3.638 m/z 347.9 (MH+)35P20133008224-01-2013 -30 -Intermedio 19: N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina: Una mezcla de 1,00 g (5,69 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)pirimidina-4-amina y 4,5 ml (57 mmol) de etilamina (70% en agua) en 3 ml de DMSO se agita durante 48 horas a 65ºC en un tubo de vidrio cerrado. Se añaden 20 ml de agua fría, el precipitado formado, se filtra se lava varias veces con agua fría y se seca. Se obtienen 0, 79 g (75,3 %) de un sólido blanco.51H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.06 (t, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 6.52 (t, 1H)HPLC-MS: RRt 3.912 m/z 204.0 (MH+)El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 19a partir de 1H-pirazol.10Intermedio 20: 2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 3.136 m/z 208.0 (MH+).Intermedio 21: 5-bromo-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina: A una disolución de 0,774 g (4,2 mmol) de N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina en 10 ml 15de DCM se le añade 0,75 g (4,2 mmol) de N-bromosuccinimida. Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El final de la reacción se sigue a través de cromatografía de capa fina. El intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción (intermedio 24).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.08 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.50 20(t, 1H)HPLC-MS: RRt 3.668 m/z 263.9 (MH+)Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 21. Intermedio 22: 5-bromo-2-(metiltio)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina25Este intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción (intermedio 25).Intermedio 23: 5-cloro-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diaminaEste intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción 30(intermedio 26).Intermedio 24:5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina: P20133008224-01-2013 -31 -A una disolución de5-bromo-N4-etil-2-(metiltio)pirimidina-4,6-diamina (intermedio19) (4,2 mmol) en 10 ml de DCM se le gotean 1,04 g (4,6 mmol) de ácido m-Cloroperbenzóico(77 %) (Aldrich) disueltos en 3 ml de DCM. Se agita atemperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el disolvente (DCM) a presión reducida, el sólido restante se lava primero con DCM frio y despuésvarias veces con agua, se filtra y se seca. Se obtienen 1,11 g (95 %) del 5Intermedio.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.08 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 6.90 (m, 3H)HPLC-MS: RRt 2.172 m/z 280.9 (MH+)Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 24. 10Intermedio 25: 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 1.906 m/z 303.9 (MH+).Intermedio 26: 5-chloro-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.08 (t, 3H), 2.72 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.05 15(t, 1H)HPLC-MS: RRt 2.079 m/z 235.0 (MH+).Intermedio 27:6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina: Una mezcla de 1,00 g (5,13 mmol) de 4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina y 0,7 ml (10,3 mmol) de propargilamina en 2010 ml de acetonitrilo se agita durante 12 horas a 60ºC. Se añade agua fría, el precipitado formado, se filtra se lava varias veces con agua fría y se seca. Se obtienen 1,09 g de un sólido amarillo claro.1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.43 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 4.11 (d, 2H), 6.26 (s, 1H), 8.14 (t, 1H)25HPLC-MS: RRt 3.815 m/z 213.9 (MH+).Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 27a partir de las amidas correspondientes. Intermedio 28: 6-cloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.09 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 7.74 30(t, 1H)HPLC-MS: RRt 3.912 m/z 204.0 (MH+).P20133008224-01-2013 -32 -Intermedio 29:5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina: A una disolución de 1,16 g (5,45 mmol) de 6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina en 6 ml deDCM se le añade 1,07 g (6,0 mmol) de N-bromosuccinimida. Se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El final de la reacción se sigue a través de cromatografía de capa fina. El intermedio obtenidosin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción 5intermedio 31.El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 29.Intermedio 30:5-bromo-6-cloro-N-etil-2-(metiltio)pirimidina-4-aminaEste intermedio obtenido sin purificación adicional se utiliza para la próxima reacción 10(intermedio 32).Intermedio 31:5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina: A una disolución de 5-bromo-6-cloro-2-(metiltio)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina (intermedio29) (5,45 mmol) en 6 ml de DCM se le gotean 1,34 g (6 mmol) de ácido m-Cloroperbenzóico15(77 %) (Aldrich) disueltos en 8 ml de DCM. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra el formado, se lava varias veces con DCM fríoy se seca. Se obtienen 1,52 g (90,5 %) de un sólidomarrón claro.HPLC-MS: RRt 2.506 m/z 308.9 (MH+)El siguiente intermedio fue sintetizado utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 2031.Intermedio 32:5-bromo-6-cloro-N-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 2.605 m/z 299.9 (MH+).Intermedio 33:5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina: A 25una disolución de 0,5 g (1,62 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(metilsulfinil)-N-(prop-2-inil)pirimidina-4-amina (intermedio 31) en 2 ml de DMSO se le añaden 0,19 g(1,62 mmol) de indazol y 0,32g de carbonato de cesio. La disolución ligeramente amarilla se agita a temperatura ambiente durante 20 min. Se vierte sobre 10 ml de agua fría. El precipitado resultante se filtra, selava con agua fría y se seca. El producto deseado se obtiene como 30sólido blanco 0,31 g (52,8 %)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.11 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.93 (d, 1H)P20133008224-01-2013 -33 -Los siguientes intermedios fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 33. Intermedio 34:5-bromo-6-cloro-N-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.09 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.84 5(s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.11 (s, 1H).Intermedio 35:5-bromo-6-cloro-N-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 3.605 m/z 381.0 (MH+).10EJEMPLOSDERIVADOS DEL INTERMEDIO 5NNNH2NClBrNNNNH2NHNBrNH2N+Ejemplo 1: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina15A una disolución de 0,1 g (0,31 mmol) de 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) en 0.5 ml de DMSO se le añade 160 µl (1,85 mmol) de ciclopropilmetilamina. La mezcla de la reacción se agita durante 5h a 65ºC en un tubo de vidrio cerrado. Después se vierte en 20 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava varias veces con aguay se seca. Se obtiene 0,088 g (79,7%) del compuesto 20deseado.HPLC-MS: RRt 4.521 m/z 361.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 0.31 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.72 (d, 1H).25Los compuestos de los ejemplos del 2 al 12 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir del 5-bromo-6-cloro-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 5) y los pirazoles, aminas o alcoholes correspondientes:P20133008224-01-2013 -34 -Ejemplo 2: 5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.077 m/z 335.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.20 (t, 3H), 3.51 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.88 (t, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.70 (d, 1H).5Ejemplo 3: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.765 m/z 345.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.09 (s, 1H), 4.21 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.83 (d, 1H).10Ejemplo 4: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 3.679 m/z 356.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 6.61 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.42 (m, 3H), 8.73 (d, 1H).15Ejemplo 5: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.962 m/z 435.0 (MH+).Ejemplo 6: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-20diaminaHPLC-MS: RRt 3.744 m/z 416.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.65 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).25Ejemplo 7: 5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.714 m/z 389.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.72 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 308.66 (d, 1H).Ejemplo 8: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.321 m/z 401.0 (MH+)35P20133008224-01-2013 -35 -1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.72 (s, 3H), 4.47 (d, 2H), 6.77 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.44 (s, 1H), ), 7.46 (t, 1H), 7.66 (s 1H), 7.83 (d, 1H), ), 8.34 (s, 1H), 8.66 (d, 1H).Ejemplo 9: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt m/z (MH+)51H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 4.86 (d, 2H), 6.88 (s, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.88 (s, 1H).Ejemplo 10: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina10HPLC-MS: RRt m/z (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (s, 1H).Ejemplo 11: 5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina15HPLC-MS: RRt 3.633 m/z 365.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.28 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 6.62 (t, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.68 (d, 1H).Los compuestos de los ejemplos del 12al 50fueron sintetizados utilizando el procedimiento 20descrito para el ejemplo 1a partir de los intermediosy las aminas, pirazoles o alcoholes correspondientes: DERIVADOS DEL INTERMEDIO 625Ejemplo 12: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.44 (s, 3H), 4.71 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.52 (t, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.74 (s, 1H)HPLC-MS: RRt 2.919 m/z 366.0 (MH+).30Ejemplo 13: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaP20133008224-01-2013 -36 -1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.30 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.57 (m, 2H), 6.46 (t, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 8.43 (d, 1H)HPLC-MS: RRt 2.787m/z 315.0 (MH+).Ejemplo 14: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-54,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 4.75 (d, 2H), 6.47 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).DERIVADOS DEL INTERMEDIO 710Ejemplo 15: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.06 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.59 (d, 2H), 9.16 (s, 1H).15HPLC-MS: RRt 3.343 m/z 370.0 (MH+)Ejemplo 16: 5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 4.85 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.88 20(s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).HPLC-MS: RRt 3.124 m/z 429.0 (MH+)DERIVADOS DELINTERMEDIO 825Ejemplo 17: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.06 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 6.90 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.03 (s, 1H).P20133008224-01-2013 -37 -HPLC-MS: RRt 3.236 m/z 370.0 (MH+).Ejemplo 18: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 0.31 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.32 (t,2H), 56.78 (s, 2H), 6.82 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).HPLC-MS: RRt 3.870 m/z 386.0 (MH+).Ejemplo 19: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-1-10yl)pyrimidine-4,6-diamine1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.46 (s, 3H), 4.77 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).HPLC-MS: RRt 3.157 m/z 445.0 (MH+).15Ejemplo 20: 5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 4.85 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.88 (s, 1H). HPLC-MS: RRt 3.056 m/z 429.0 (MH+).20Ejemplo 21: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.28 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 6.64 (t, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.28 (s, 1H),8.56 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.11 (s, 1H).25HPLC-MS: RRt 3.212 m/z 391.0 (MH+).DERIVADOS DEL INTERMEDIO 9Ejemplo 22: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-30diaminaHPLC-MS: RRt 3.903 m/z 420.0 (MH+)P20133008224-01-2013 -38 -1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.08 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). Ejemplo 23: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-5il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.863 m/z 468.1 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.69 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).10Ejemplo 24: 5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.025 m/z 493.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.69 (s, 3H), 4.73(d, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.63 15(m, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.09 (s, 1H).Ejemplo 25: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina20HPLC-MS: RRt 3.810 m/z 493.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.51 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.74 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).25DERIVADOS DEL INTERMEDIO 10Ejemplo 26: 5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.227 m/z 361.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.16 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.39 30(t, 2H),7.69 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).P20133008224-01-2013 -39 -DERIVADOS DEL INTERMEDIO 11Ejemplo 27: 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.631 m/z 395.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.15 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.44 (d, 2H), 57.75 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.86 (s, 1H).Ejemplo 28: 5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.352 m/z 403.0 (MH+)101H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.06 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H).DERIVADOS DEL INTERMEDIO 12Ejemplo 29: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-15il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.891 m/z 444.0(MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.46 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). 20Ejemplo 30: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.878 m/z 371.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.06 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 6.94 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.15 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).25DERIVADOS DELINTERMEDIO 13P20133008224-01-2013 -40 -Ejemplo 31: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.889 m/z 344.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.08 (s, 1H), 4.22 (d, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.69 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).5Ejemplo 32: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.874 m/z 418.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.47 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.65 (t, 1H), 8.27 10(m, 1H), 8.69 (d,1H), 8.75 (s, 1H), 9.18 (s, 1H)DERIVADOS DEL INTERMEDIO 14Ejemplo 33: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina15HPLC-MS: RRt 2.710 m/z 344.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.08 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.15 (s, 1H).Ejemplo 34: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-20il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.794 m/z 417.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.47 (s, 3H), 4.80 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.57 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 10.16 (s, 1H).25Ejemplo 35: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.349 m/z 362.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 0.32 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.09 (s, 1H).30P20133008224-01-2013 -41 -Ejemplo 36: 5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.682 m/z 403.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 4.87 (d, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)5Ejemplo 37: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.824 m/z 366.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.28 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.93 10(s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.05 (s, 1H)DERIVADOS DEL INTERMEDIO 15Ejemplo 38: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina15HPLC-MS: RRt 2.707 m/z 346.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.08 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.28 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.14 (s, 1H).Ejemplo 39: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-20il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.710 m/z 417.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.56 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)25DERIVADOS DEL INTERMEDIO 16Ejemplo 40: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.897 m/z 346.0 (MH+)P20133008224-01-2013 -42 -1H-RMN (400 MHz,DMSO-d6): = 3.08 (s, 1H), 4.23 (d, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.71 (d, 1H).Ejemplo 41: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5HPLC-MS: RRt 2.847 m/z 417.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.45 (s, 3H), 4.78 (d, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.87 (s, 1H)DERIVADOS DEL INTERMEDIO 1710Ejemplo 42: 5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.307 m/z 296.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.03 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 7.02 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).15Ejemplo 43: 5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.454 m/z 367.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.43 (s, 3H), 4.73 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.62 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).20Ejemplo 44: 5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.307 m/z 316.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 3.31 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 6.75 (t, 1H), 6.92 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).25Ejemplo 45: 5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.265 m/z 353.0 (MH+)P20133008224-01-2013 -43 -1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 4.73 (d, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).Ejemplo 46: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.016 m/z 312.0 (MH+)51H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 0.28 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.93 (t, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)DERIVADOS DEL INTERMEDIO 18Ejemplo 47: acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-10carboxilicoEletilester del1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo obtenido utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 a partir de 1-(4-amino-5-bromo-6-cloropirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (intermedio 18) y propargilamina se hidroliza con hidróxido de sodio 1 M. La sal de sodio en disolución se 15acidifica con HCl 1 M, el precipitado obtenido se filtra se lava varias veces con agua fría y se seca. HPLC-MS: RRt 1.313 m/z 337.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): =3.04 (s, 1H), 4.16 (d, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.25 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 12.71 (s, 1H)20Los siguientes ácidosde los ejemplos 48 y 49 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 47a partir de los esteres correspondientes:Ejemplo 48: acido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilico25HPLC-MS: RRt 1.660 m/z 329.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.13 (t, 3H), 3.43 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.85 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.69 (s, 1H)P20133008224-01-2013 -44 -Ejemplo 49: acido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxilicoHPLC-MS: RRt 1.815 m/z 410.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 2.44 (s, 3H), 4.72 (d, 2H), 6.95 (s, 2H), 7.58 (t, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.86(s, 1H), 12.71 (s, 1H)5Ejemplo 50: {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanonaUna mezcla de 50 mg (0,15 mmol) de ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxilico (ejemplo 48), 15 µl (0,17 mmol) de morfolina, 32 µl (0,23 mmol) de 10trietilamina y 64 mg (0,17 mmol) de HATU en 1 ml de acetonitrilose agita a temperatura ambiente durante 10 min. El precipitado formado se filtra, se lava con agua fría y se seca. Se obtienen 39 mg (64,4 %) de un sólidoblanco.HPLC-MS: RRt 2.787 m/z 398.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.13 (t, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (s, 8H), 6.78 (s, 2H), 6.82 15(t, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H)DERIVADOS DEL INTERMEDIO 25NNNH2SNBrNNNH2NNBrN+ONNNNHNNEjemplo 51: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-20aminaUna mezcla de 0,1 g (0,33 mmol) de 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 25), 0,05 g (0,33 mmol) de 4-(1H-pirazol-4-il)piridina y 0,06 g (0,2 mmol) de Cs2CO3en 0.5 ml de DMSO se agita a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de la reacción se vierte en 20 ml de agua fría. El precipitado blanco formado se filtra, se lava 25varias veces con agua y se seca. Se obtiene 0,082 g (64,4%) de un sólido blanco.P20133008224-01-2013 -45 -HPLC-MS: RRt 2.899 m/z 384.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 6.62 (t, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).Los compuestos de los ejemplos del 52 al 57 fueron sintetizados utilizando el procedimiento 5descrito para el ejemplo 51a partir del 5-bromo-2-(metilsulfinil)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina (Intermedio 25) y los pirazoles o aminas correspondientes: Ejemplo 52: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina10HPLC-MS: RRt 3.207 m/z 385.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 6.61 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 9.13 (s, 1H).Ejemplo 53: 5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-15aminaHPLC-MS: RRt 2.919 m/z 384.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 6.62 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.62 (m, 2H), 9.20 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).20Ejemplo 54: 5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 2.316 m/z 308.9 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 6.60 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.28 (s, 1H).25Ejemplo 55: 5-bromo-2-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 4.120 m/z 326.0 (MH+).Ejemplo 56:2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 3.640 m/z 358.0 (MH+).30Ejemplo 57: 5-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-aminaHPLC-MS: RRt 3.679 m/z 356.0 (MH+).DERIVADOS DEL INTERMEDIO 24P20133008224-01-2013 -46 -Los compuestos de los ejemplos del 58 al 62 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 51 a partir del 5-bromo-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina (Intermedio 24) y los pirazoles correspondientes: NNNH2SHNBrNNNH2NHNBrN+ONNHNN5Ejemplo 58: 5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.440 m/z 360.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.16 (t, 3H), 3.48 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.96 (s, 1H).10Ejemplo 59: 5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-3-il)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.295 m/z 437.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.15 (t, 3H), 3.9 (q, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.85 (s, 2H), 7.32 15(dd, 2H), 7.47 (dd, 1H), 8.52 (dd, 2H), 8.60 (d, 1H), 8.61 (m, 2H), 9.90 (s, 1H). Ejemplo 60: 5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-2-il)-4-(quinolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.007 m/z 487.0 (MH+).20Ejemplo 61:5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 2.924 m/z 363.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.16 (t, 3H), 3.48 (m, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).25P20133008224-01-2013 -47 -Ejemplo 62: 5-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.308 m/z 410.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.18 (t, 3H), 3.51 (m, 2H), 6.79 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). 5DERIVADOS DEL INTERMEDIO 26Los compuestos de los ejemplos del 63 al 66 fueron sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 51a partir del 5-chloro-N4-etil-2-(metilsulfinil)pirimidina-4,6-diamina (Intermedio 26) y los pirazoles correspondientes: 10Ejemplo 63: 5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.351 m/z 316.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.16 (t, 3H), 3.47 (m, 2H), 6.80(s, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).15Ejemplo 64: 5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.964 m/z 289.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = .20 (t, 3H), 3.51 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.69 (d, 1H).20Ejemplo 65: 5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.142 m/z 307.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.18 (t, 3H), 3.49 (m, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.71 (m, 1H).25Ejemplo 66: 1-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitriloHPLC-MS: RRt 3.902 m/z 314.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.20 (t, 3H), 3.50 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.21 (s, 1H).30DERIVADOS DEL INTERMEDIO 33 Ejemplo 67: 5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.508 m/z 373.0 (MH+).P20133008224-01-2013 -48 -Ejemplo 68: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.885 m/z 397.0 (MH+).5Ejemplo 69: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.366 m/z 428.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.72 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.24 (m, 3H), 6.40 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.29 t, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 108.38 (s, 1H), 8.71 (d,1H).Ejemplo 70: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.927 m/z 474.1 (MH+).15DERIVADOS DEL INTERMEDIO 34 Ejemplo 71: 5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina20HPLC-MS: RRt 4.018 m/z 398.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.16 (t, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.49 (q, 2H), 4.22 (d, 2H), 6.85 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).25Ejemplo 72: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.369 m/z 426.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 0.32 (m, 2H), 0.41 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 3.32 (t, 2H), 4.23 (d, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.32 30(s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).Ejemplo 73: 5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaP20133008224-01-2013 -49 -HPLC-MS: RRt 3.795 m/z 456.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 3.42 (t, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 9.04 (s, 1H).5Ejemplo 74: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.123 m/z 501.1 (MH+).DERIVADOS DEL INTERMEDIO 3510Ejemplo 75: 5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.528 m/z 399.0 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.15 (m, 2H), 3.05 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 159.24 (s, 1H).Ejemplo 76: 5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 4.176 m/z 417.0 (MH+)201H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 0.30 (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 1.12 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.49 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).Ejemplo 77: 5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-251-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.589 m/z 445.1 (MH+)1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): = 1.15 (t, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).30Ejemplo 78: N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diaminaHPLC-MS: RRt 3.822 m/z 493.1 (MH+)35P20133008224-01-2013

Claims (1)

  1. -50 -
    REIVINDICACIONES 1.Derivados de pirimidina de fórmula (I):NNXHNNNYNR4R3R2(I)R6R1R5y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos5en la que:-R1se selecciona del grupo que consiste enhidrógeno, halógeno,cicloalquilo yalquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado-Y se selecciona del grupo que consiste enátomo de carbono o átomo de nitrógeno 10-R2está ausente cuando Y es un átomo de nitrógenoo se selecciona, cuando Y es un átomo de carbono,del grupo que consiste en: a) un grupo arilo o heteroarilo que está sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.15b) un grupo alcoxicarbonilde fórmula(–CO(R7), donde R7 representa independientementeun grupo hidroxilo o un grupo [–N(R8)(R9)]seleccionándose los grupos R8y R9 independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno,grupo cicloalquilo, grupoalquilo de tres o cuatro átomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógenoo un grupo ariloo heterociclilo pudiendo 20representar R8y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidosun ciclo saturadode 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en oxígenoynitrógeno que puede estar opcionalmente sustituido por un grupo P20133008212-12-2014 -51 -alquilo inferior -R3se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, grupo cicloalquiloygrupoalquilo inferior, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por átomos de halógenopudiendo también formar los grupos R2y R3, junto con los átomos de carbono a que están unidos, un anillo aromático o heteroaromático de 6 miembros, opcionalmentesustituido por 5uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.-X se selecciona entre el grupo que consiste en átomo de halógeno o grupo ciano- R4, R5 y R6se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:10a) átomo de hidrógenob) grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo de máximo cinco átomos de carbono, lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos metoxi, oun anillo heteroarilo, pudiendo dichoanillo heteroariloestar opcionalmente sustituido con átomos de halógeno o grupos alquilo inferiores. 15c) grupo alilo o propargilo opcionalmentesustituidos por uno o más átomos de halógeno o por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, amino, mono-o dialquilamino, alcoxialquilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo.d) grupo tetrahidropiranilo20pudiendo asimismo los grupos R5y R6formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,formar un anillo pirazol o triazol opcionalmente sustituido por átomos de halógeno 2.Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R4representa unátomode hidrógeno.253.Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1yR3 y R5representanindependientemente unátomode hidrógeno, Xrepresenta un átomo de bromoeY representa un átomo de nitrógenoP20133008212-12-2014 -52 -4.Un compuesto según la reivindicación 3en el que R6se selecciona del grupo que consiste enalquilo, cicloalquilalquiloyalquilcicloalquiloopcionalmentesustituidospor un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez puede estaropcionalmente sustituido por un grupo alquilo.5.Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R6 se selecciona del grupo que 5consiste enetilo, propilo yciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un grupo heteroarilode 5 miembros, que a su vezpuede estarsustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.6.Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste engruposalilo, propargilo ytetrahidropiranilotodosellos opcionalmente sustituidos10por un grupo alquilo, lineal o ramificado, de máximo 3 átomos de carbono.7.Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1yR3 y R5representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono y R2representa un grupo heteroariloopcionalmente sustituidopor átomos de halógenos.8.Un compuesto según la reivindicación 7en el que R2se selecciona del grupo que 15consiste enpiridina,quinolina,pirimidina ypirazina todos ellos opcionalmente sustituidospor átomos de halógenos.9.Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste engruposalquilo, cicloalquilalquiloyalquilcicloalquilotodos ellos opcionalmente sustituidospor un grupo alcoxilo o por un grupo heteroarilo que a su vez está opcionalmente 20sustituido por un grupo alquiloinferior.10.Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste enetilo, propilo yciclopropilmetilo, todos ellos opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.2511.Un compuesto según la reivindicación 8 en el que R6 se selecciona del grupo que consiste enalilo, propargilo ytetrahidropiraniloopcionalmente sustituidospor átomos de halógenos.12.Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1yR5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono y R2y R330P20133008212-12-2014 -53 -forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anilloariloo heteroariloopcionalmente sustituidos.13.Un compuesto según la reivindicación 12en el que R2y R3forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de feniloo un anillo piridinaopcionalmente sustituidos por átomos de halógenos.514.Un compuesto según la reivindicación 13en el que R6 se selecciona del grupo que consiste enalquilo, cicloalquilalquiloyalquilcicloalquiloopcionalmentesustituido por un grupo alcoxilo o un grupo heteroarilo que a su vez está opcionalmente sustituido por un grupo alquiloinferior.15.Un compuesto según la reivindicación 14en el que R6 se selecciona del grupo que 10consiste enetilo, propilo yciclopropilmetilo, opcionalmente sustituidos por un grupo metoxilo o por un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo.16.Un compuesto según la reivindicación 13en el que R6 se selecciona del grupo que consiste enalilo, propargilo ytetrahidropiraniloopcionalmente sustituidos.1517.Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1yR5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo de carbono, R2y R3forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de fenilo o un anillo de piridina y R6se selecciona del grupo que consiste enetilo, propilo yciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazol sustituido opcionalmente 20por uno o más grupos metilo.18.Un compuesto según la reivindicación 2 en el que R1, R3yR5 representan un átomo de hidrógeno, X representa un átomo de bromo, Y representa un átomo nitrógeno, y R6se selecciona del grupo que consiste enetilo, propargilo, propilo yciclopropopilmetilo sustituido opcionalmente por un anillo de tiazolque a su vez estásustituido opcionalmente 25por uno o más grupos metilo.19. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de:5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina30P20133008212-12-2014 -54 -5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-aminaN4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(1-methil-1H-pirazol-4-il)metil]pirimidina-4,6-diamina55-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N4-(2-metoxietil)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil)-2-(1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina10N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina155-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(4-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)pyrimidine-4,6-diamine5-bromo-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina205-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-etilpirimidina-4,6-diamina255-bromo-2-[4-(4-clorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N4-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina305-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N4-[(tiazol-5-il)metil]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina35P20133008212-12-2014 -55 -5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(prop-2-inil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina55-bromo-N4-[(4-metiltiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-i)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(2-metoxietil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-[(tiazol-5-il)metil]-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4,6-diaminaácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(prop-2-inilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico 10ácido 1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-carboxílico ácido 1-{4-[(4-metiltiazol-5-il)metilamino]-6-amino-5-bromopirimidin-2-il}-1H-pirazol-4-carboxílico {1-[4-amino-5-bromo-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-pirazol-4-il}(morfolino)metanona5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina155-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4-amina5-bromo-2-[4-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-1-il]-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)pirimidina-4-amina5-bromo-2-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina2-(1H-benzo[d]imidazol-1-il)-5-bromo-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina205-bromo-2-(1H-indol-1-il)-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-4-amina5-bromo-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-3-il)-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-[3-(piridin-2-il)-4-(quinolin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina255-bromo-N4-etil-2-[4-(quinolin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-cloro-N4-etil-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-cloro-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina5-cloro-N4-etil-2-(5-fluoro-1H-indazol-1-il)pirimidina-4,6-diamina1-[4-amino-5-cloro-6-(etilamino)pirimidin-2-il]-1H-indazol-6-carbonitrilo305-bromo-N4-etil-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diaminaN4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-2-(1H-indazol-1-il)-N6-(prop-2-inil)pirimidina-4,6-diamina35P20133008212-12-2014 -56 -5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5N4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-N6-(prop-2-inil)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-(ciclopropilmetil)-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina5-bromo-N4-etil-N6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-10diaminaN4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-5-bromo-N6-etil-2-[4-(pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pirimidina-4,6-diamina.20.Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a19para la 15fabricación de un medicamento para el tratamientode una enfermedad o afección patológica susceptiblede mejora por la inhibición de la fosfodiesterasa 10.21.Uso de un compuesto según las reivindicaciones1 a 19para la fabricación de un medicamento parael tratamiento de una enfermedad o afección patológica del sistema 20nerviosocentral como la esquizofrenia, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer la depresión o enfermedades como la hipertensión pulmonar, el asma o la EPOC.22. Un producto de combinación que comprende un compuesto según cualquiera de 25las reivindicaciones 1 a19y otro fármacopara tratar enfermedadesdel sistema nervioso centralcomoson por ejemplo la esquizofrenia, laenfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, o la depresióno enfermedades como la hipertensión pulmonar, el asma y la EPOC. 30P20133008212-12-2014
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017133657A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
CN107286146B (zh) * 2017-07-05 2020-07-31 上海肇钰医药科技有限公司 作为腺苷a2a受体拮抗剂的4-氨基嘧啶衍生物及其用途
CN116836162B (zh) * 2023-05-24 2025-09-05 南方医科大学 吡唑[4,3-c]吡啶类化合物或其药学上可接受的盐及其应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110891A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Orchid Research Laboratories Limited, New heterocyclic compounds
CN105125547A (zh) 2009-05-07 2015-12-09 费瑞姆医药有限公司 苯氧基甲基杂环化合物
EP2434885B1 (en) 2009-05-27 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkoxy tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
JP6007102B2 (ja) 2009-06-24 2016-10-12 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． 画像情報に基づいた構造の輪郭の決定
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
KR101713453B1 (ko) 2010-03-12 2017-03-07 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
ES2365960B1 (es) * 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
US8969349B2 (en) 2010-05-26 2015-03-03 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Substituted quinoxalines and quinoxalinones as PDE-10 inhibitors
US8592423B2 (en) 2011-06-21 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of PDE10
AU2012318874A1 (en) * 2011-10-06 2014-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine PDE10 inhibitors

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