ES3060408T3 - Omecamtiv mecarbil for the treatment of heart failure in selected patient groups - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen métodos para tratar la insuficiencia cardíaca en pacientes que presentan una o más características adicionales, que comprenden la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de omecamtiv mecarbil, o un hidrato, sal o sal de un hidrato del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Omecamtiv mecarbil para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en grupos de pacientes seleccionadosREFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS

[0003] Esta solicitud reivindica la prioridad y beneficio a la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N.º 63/112.995, depositada el 12 de noviembre de 2020, Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N.º 63/154.077, depositada el 26 de febrero de 2021, Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N.º 63/187.084, depositada el 11 de mayo de 2021, Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N.º 63/202.873, depositada el 28 de junio de 2021, y Solicitud de Patente Provisional de EE. UU. N.º 63/203.436, depositada el 22 de julio de 2021.

[0004] FONDO

[0005] El sarcómero cardíaco es la unidad básica de contracción muscular en el corazón. El sarcómero cardíaco es una estructura citoesquelética muy ordenada compuesta por miosina muscular cardíaca, actina y un conjunto de proteínas reguladoras. El descubrimiento y desarrollo de pequeñas moléculas activadoras de la miosina muscular cardiaca conduciría a tratamientos prometedores de la insuficiencia cardiaca aguda y crónica. La miosina del músculo cardíaco es la proteína motora del citoesqueleto de la célula muscular cardíaca. Es el responsable directo de convertir la energía química en fuerza mecánica, lo que da lugar a la contracción del músculo cardíaco.

[0006] Los agentes inotrópicos positivos actuales, como los agonistas de los receptores beta-adrenérgicos o los inhibidores de la actividad de la fosfodiesterasa, aumentan la concentración de calcio intracelular, incrementando así la contractilidad del sarcómero cardíaco. Sin embargo, el aumento de los niveles de calcio incrementa la velocidad de contracción del músculo cardiaco y acorta el tiempo de eyección sistólica, lo que se ha relacionado con efectos secundarios potencialmente mortales. En cambio, los activadores de la miosina del músculo cardíaco funcionan mediante un mecanismo que estimula directamente la actividad de la proteína motora miosina del músculo cardíaco, sin aumentar la concentración de calcio intracelular. Aceleran el paso limitador del ciclo enzimático de la miosina y lo desplazan a favor del estado productor de fuerza. En lugar de aumentar la velocidad de contracción cardíaca, este mecanismo alarga el tiempo de eyección sistólica, lo que se traduce en un aumento de la contractilidad del músculo cardíaco y del gasto cardíaco de una forma potencialmente más eficiente en términos de oxígeno.

[0007] Una característica de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida es la disminución de la función sistólica, que conduce a la reducción del gasto cardíaco y al aumento de las presiones de llenado. Hasta la fecha, ningún fármaco dirigido directamente a la función sistólica ha mejorado los resultados. Los activadores cardíacos de la miosina son una clase de miotrópicos que mejoran la función miocárdica aumentando directamente la función del sarcómero cardíaco. El omecamtiv mecarbil aumenta la contractilidad cardiaca al unirse selectivamente a la miosina cardiaca, lo que incrementa el número de generadores de fuerza (cabezas de miosina) que pueden unirse al filamento de actina y realizar una carrera de fuerza una vez iniciado el ciclo cardiaco. En los primeros estudios clínicos con administración intravenosa de corta duración, el omecamtiv mecarbil mejoró el rendimiento cardiaco. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida, el tratamiento con omecamtiv mecarbil durante 20 semanas aumentó la función sistólica del ventrículo izquierdo, disminuyó los volúmenes sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo, lo que sugiere un remodelado cardiaco inverso beneficioso, y redujo las concentraciones de péptidos natriuréticos y la frecuencia cardiaca.

[0008] La Patente de EE. UU. N.º 7.507.735 divulga un género de compuestos, entre los que se incluye el omecamtiv mecarbil (AMG 423, CK-1827452), cuya estructura es la siguiente

[0011]

[0014] El omecamtiv mecarbil (OM) es el primer activador directo de la miosina cardíaca de su clase que actúa directamente sobre los mecanismos contráctiles de los miocitos cardíacos con el fin de mejorar la eficacia de la contracción miocárdica en pacientes que padecen una enfermedad cardiovascular, como la insuficiencia cardíaca.

[0015] Se han desarrollado muchas terapias que mejoran los resultados cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF). Sin embargo, ninguno de los fármacos actualmente disponibles mejora directamente el defecto central de la HFrEF, la reducción de la función sistólica. Además, el deterioro grave de la función sistólica suele asociarse a una presión arterial más baja y a una mayor dificultad para tolerar las dosis objetivo de los tratamientos médicos pautados. Los miotrópicos representan una nueva clase de fármacos que mejoran la función miocárdica aumentando directamente la función del sarcómero cardíaco. El activador cardíaco de la miosina, omecamtiv mecarbil, es el primero de esta clase y aumenta la función sistólica al facilitar selectivamente la interacción actina-miosina, incrementando la fuerza contráctil sin alterar el transitorio de calcio del cardiomiocito.

[0016] A pesar de las mejoras significativas en el pronóstico con la terapia médica contemporánea, la HF con fracción de eyección reducida (HFrEF) sigue siendo un síndrome clínico progresivo y muchos pacientes desarrollan un empeoramiento con el tiempo a pesar del tratamiento óptimo basado en las directrices. La nomenclatura para describir a estos pacientes es variada e incluye "HF avanzada", "HF grave", "HF refractaria" o "HF en estadio D". Independientemente de la terminología, estos pacientes tienen una elevada carga de síntomas, hospitalizaciones recurrentes por HF, una elevada mortalidad y representan una gran proporción de los costes totales de la asistencia por HF. A medida que progresa la HF, muchos pacientes se vuelven progresivamente intolerantes al bloqueo neurohormonal con betabloqueantes o moduladores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) debido a la hipotensión o la disfunción renal, lo que limita sus opciones de tratamiento médico. Algunos pacientes con HF avanzada pueden ser candidatos a otros tratamientos, como el trasplante cardíaco o la asistencia cardíaca mecánica, pero estos tratamientos son costosos, muy invasivos y de disponibilidad limitada. El tratamiento inotrópico intravenoso puede utilizarse para paliar los síntomas en determinados pacientes, pero puede asociarse a un aumento de la mortalidad. Así pues, existe una clara necesidad insatisfecha de terapias médicas crónicas eficaces y seguras para los pacientes con estadios más avanzados de IC.

[0017] La identificación de fármacos seguros que aumenten el rendimiento cardíaco ha sido un objetivo de la terapéutica de la insuficiencia cardíaca durante más de un siglo, pero los que se han desarrollado han aumentado sistemáticamente la incidencia de isquemia miocárdica, arritmias ventriculares o muerte debido a que su mecanismo aumenta los transitorios de calcio intracelular. Como activador selectivo de la miosina cardiaca, se ha demostrado que el omecamtiv mecarbil no tiene ningún efecto sobre estos transitorios.

[0018] A pesar de los desarrollos previos en esta área, sigue existiendo la necesidad de tratar la insuficiencia cardíaca en pacientes.

[0019] El documentoWO 2019/006235 describe "métodos de tratamiento de un sujeto con insuficiencia cardíaca, que comprenden administrar al sujeto una dosis inicial de activador del sarcómero cardíaco (CSA) durante un periodo de tiempo inicial, y posteriormente administrar al sujeto una dosis del CSA basada en la concentración plasmática del CSA del sujeto al final del periodo de tiempo inicial".

[0020] JACC: Heart Failure 2020, 8(4), 329 describe el diseño del ensayo GALACTIC-HF (Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure), cuyo objetivo es "examinar si el aumento selectivo de la contractilidad cardiaca en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida se traduce en una mejora de los resultados clínicos".

[0021] Eur. J. Heart. Fail. 2020, 22(11), 2160 describe las "características basales de los participantes en el ensayo GALACTIC-HF y su comparación con otros ensayos contemporáneos".

[0022] Exp. Opin. Invest. Drugs 2015, 25(1), 117 describe la "química, farmacocinética, eficacia clínica y seguridad de omecamtiv mecarbil".

[0023] The Lancet 2016, 388(10062), 2895 describe "la farmacocinética y los efectos del omecamtiv mecarbil sobre la función y la estructura cardíacas".

[0024] New Engl. J. Med.2020, 384(2), 105 describe los resultados del "ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de fase 3, Global Approach to Lowering Adverse Cardiac Outcomes through Improving Contractility in Heart Failure (GALACTIC-HF)" que se diseñó "para evaluar si el tratamiento con omecamtiv mecarbil en pacientes con insuficiencia cardíaca que tenían una fracción de eyección reducida reduciría el riesgo de episodios de insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular". Este artículo se publicó originalmente el 13 de noviembre de 2020, después de la fecha de deposito de la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU.63/112.995, 12 de noviembre de 2020, de la que esta solicitud reivindica prioridad.

[0025] RESUMEN

[0026] La presente invención se define como en las reivindicaciones adjuntas, y se refiere al omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente que tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 28% (tal como inferior al 25%, o inferior al 22%) que comprenden la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz del omecamtiv mecarbil o un hidrato, una sal o una sal de un hidrato del mismo, tal como se describe en el presente documento.

[0027] La presente invención también se refiere al omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente que no presenta fibrilación auricular o aleteo auricular que comprenden la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de omecamtiv mecarbil o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, tal como se describe en el presente documento.

[0028] [0019]La presente invención también se refiere al omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso en métodos de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente que tiene la presión arterial baja que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de omecamtiv mecarbil o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, como se describe en el presente documento.

[0029] BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0030]

[0031] La Figura 1A muestra el criterio de valoración primario en la población de pacientes evaluada, en la que el criterio de valoración primario fue la combinación de tiempo transcurrido hasta un episodio de insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, lo que ocurriera primero.

[0032] La Figura 1B muestra la incidencia de muerte cardiovascular en la población de pacientes evaluada.

[0033] La Figura 1C muestra la incidencia de acontecimientos de insuficiencia cardiaca en la población de pacientes evaluada.

[0034] La Figura 1D muestra la incidencia de todas las muertes en la población de pacientes evaluada.

[0035] Las Figuras 2A, 2B y 2C muestran el resultado primario del ensayo como un compuesto de acontecimiento de insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, según los subgrupos preespecificados en el protocolo. Los pacientes declararon su propia raza. Los subgrupos de NT-proBNP basales excluyen a los sujetos con fibrilación/aleteo auricular en el momento del cribado.

[0036] La Figura 3 muestra un enfoque de propagación de pruebas de multiplicidad.

[0037] La Figura 4 muestra el diseño de un ensayo clínico con omecamtiv mecarbil.

[0038] La Figura 5 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) para la Forma A de omecamtiv mecarbil dihidrocloruro monohidrato.

[0039] La Figura 6 muestra una DRX de una forma de sal de clorhidrato de dihidrocloruro de omecamtiv mecarbil, incluida la Forma B, a temperaturas variables.

[0040] La Figura 7 muestra un XRPD de una forma salina de omecamtiv mecarbil dihidrocloruro de hidrato, incluida la Forma C, en condiciones variables de humedad relativa.

[0041] La Figura 8A muestra una mejoría progresivamente mayor en el criterio de valoración compuesto primario (PCE) con la disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF), como indica la razón de riesgos de mejora continua.

[0042] La Figura 8B muestra que la incidencia del criterio de valoración compuesto primario (PCE) aumentó con la disminución de la fracción de eyección (EF) y que omecamtiv mecarbil (círculos) produjo reducciones absolutas cada vez mayores del PCE con la disminución de la EF en comparación con placebo (estrellas).

[0043] La Figura 9 muestra que el análisis de la fracción de eyección como variable continua (efecto de interacción, p = 0,004) demostró un efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil progresivamente mayor a medida que disminuía la fracción de eyección (EF).

[0044] La Figura 10A muestra La diferencia en la incidencia del criterio de valoración compuesto primario aumentó desproporcionadamente entre los grupos de tratamiento con placebo (estrellas) y omecamtiv mecarbil (círculos) con fracciones de eyección más bajas.

[0045] La Figura 10B muestra que la reducción absoluta del riesgo por omecamtiv mecarbil aumentó progresivamente con la disminución de la fracción de eyección (EF).

[0046] La Figura 11A muestra El efecto beneficioso del tratamiento con omecamtiv mecarbil en el resultado primario se debió principalmente a la reducción significativa de los episodios de insuficiencia cardíaca.

[0047] La Figura 11B muestra que la tasa de incidencia de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca aumenta con la disminución de la fracción de eyección tanto en los pacientes tratados con placebo (estrellas) como con omecamtiv mecarbil (círculos), pero se vio significativamente afectada por el tratamiento con omecamtiv mecarbil, y mostró una reducción progresivamente mayor de la diferencia absoluta con la disminución de la fracción de eyección.

[0048] La Figura 12A muestra que el OM no tuvo ningún efecto global sobre la muerte cardiovascular, ni en la población total ni en función de la fracción de eyección (EF) basal.

[0049] La Figura 12B muestra que la incidencia de muerte cardiovascular aumentó de forma comparable tanto en el grupo placebo (estrellas) como en el de omecamtiv mecarbil (círculos) a medida que disminuía la fracción de eyección (EF).

[0050] La Figura 13A muestra la distribución de las fracciones de eyección basales en GALACTIC-HF.

[0051] La Figura 13B muestra la distribución de las fracciones de eyección en GALACTIC-HF.

[0052] La Figura 14A muestra las curvas de Kaplan-Meier que comparan a los pacientes con y sin insuficiencia cardiaca (HF) más avanzada para cada criterio de valoración (muerte CV o acontecimiento de HF).

[0053] La Figura 14B muestra las curvas de Kaplan-Meier que comparan a los pacientes con y sin insuficiencia cardiaca (HF) más avanzada para cada criterio de valoración (muerte CV).

[0054] La Figura 15A muestra las tasas de acontecimientos para los criterios de valoración primarios según la asignación al tratamiento y los criterios de insuficiencia cardiaca (HF) avanzada cumplidos (criterios específicos de HF avanzada).

[0055] La Figura 15B muestra las tasas de acontecimientos para los criterios de valoración primarios según la asignación al tratamiento y los criterios de insuficiencia cardiaca (HF) avanzada cumplidos (número total de criterios de HF avanzada cumplidos).

[0056] La Figura 16A muestra los resultados según el NT-proBNP basal en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) aleatorizada (resultado compuesto primario) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos).

[0057] La Figura 16B muestra los resultados según el NT-proBNP basal en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) aleatorizada (hospitalización por HF) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos).

[0058] La Figura 16C muestra los resultados según el NT-proBNP basal en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) aleatorizada (muerte CV) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos). La Figura 16D muestra los resultados según el NT-proBNP basal en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) aleatorizada (mortalidad por todas las causas) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos).

[0059] La Figura 17A muestra los resultados según el NT-proBNP basal en la población de análisis preespecificada en todos los pacientes aleatorizados (resultado compuesto primario) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil -círculos).

[0060] La Figura 17B muestra los resultados según el NT-proBNP basal en la población de análisis preespecificada en todos los pacientes aleatorizados (hospitalización por HF) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos). La Figura 17C muestra los resultados según el NT-proBNP basal en la población de análisis preespecificada en todos los pacientes aleatorizados (muerte CV) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos).

[0061] La Figura 17D muestra los resultados según el NT-proBNP basal en la población de análisis preespecificada en todos los pacientes aleatorizados (mortalidad por todas las causas) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil -círculos).

[0062] La Figura 18A muestra el efecto del tratamiento aleatorizado sobre los resultados según la concentración basal de NT-proBNP (mostrada como medida continua) en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) aleatorizada (resultado compuesto primario).

[0063] La Figura 18B muestra el efecto del tratamiento aleatorizado sobre los resultados según la concentración basal de NT-proBNP (mostrada como medida continua) en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) aleatorizada (hospitalización por HF).

[0064] La Figura 18C muestra el efecto del tratamiento aleatorizado sobre los resultados según la concentración basal de NT-proBNP (mostrada como medida continua) en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) aleatorizada (muerte CV).

[0065] La Figura 18D muestra el efecto del tratamiento aleatorizado sobre los resultados según la concentración basal de NT-proBNP (mostrada como medida continua) en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) aleatorizada (mortalidad por todas las causas).

[0066] La Figura 19A muestra el efecto del tratamiento aleatorizado sobre los resultados según la concentración basal de NT-proBNP (mostrada como medida continua) en la población de análisis preespecificada en todos los pacientes aleatorizados (resultado compuesto primario).

[0067] La Figura 19B muestra el efecto del tratamiento aleatorizado sobre los resultados según la concentración basal de NT-proBNP (mostrada como medida continua) en la población de análisis preespecificada en todos los pacientes aleatorizados (hospitalización por HF).

[0068] La Figura 19C muestra el efecto del tratamiento aleatorizado sobre los resultados según la concentración basal de NT-proBNP (mostrada como medida continua) en la población de análisis preespecificada en todos los pacientes aleatorizados (muerte CV).

[0069] La Figura 19D muestra el efecto del tratamiento aleatorizado sobre los resultados según la concentración basal de NT-proBNP (mostrada como medida continua) en la población de análisis preespecificada en todos los pacientes aleatorizados (mortalidad por todas las causas).

[0070] La Figura 20A muestra el efecto de omecamtiv mecarbil, comparado con placebo, sobre el NT-proBNP tras la aleatorización en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio y todas las concentraciones de NT-proBNP).

[0071] La Figura 20B muestra el efecto de omecamtiv mecarbil, comparado con placebo, sobre el NT-proBNP tras la aleatorización en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio, NT-proBNP > mediana).

[0072] La Figura 20C muestra el efecto de omecamtiv mecarbil, comparado con placebo, sobre el NT-proBNP tras la aleatorización en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio, NT-proBNP ≤ mediana).

[0073] La Figura 20D muestra el efecto de omecamtiv mecarbil, comparado con placebo, sobre el NT-proBNP en todos los pacientes aleatorizados (todas las concentraciones de NT-proBNP).

[0074] La Figura 20E muestra el efecto de omecamtiv mecarbil, comparado con placebo, sobre el NT-proBNP en todos los pacientes aleatorizados (NT-proBNP > mediana).

[0075] La Figura 20F muestra el efecto de omecamtiv mecarbil, comparado con placebo, sobre el NT-proBNP en todos los pacientes aleatorizados (NT-proBNP ≤ mediana).

[0076] La Figura 21A muestra la proporción de pacientes con AFF en función del porcentaje de LVEF.

[0077] La Figura 21B muestra el efecto del omecamtiv mecarbil en pacientes con o sin AFF que recibían o no digoxina. La Figura 21C muestra el efecto de omecamtiv mecarbil en pacientes con o sin AFF sobre la mortalidad, para muerte cardiovascular o muerte por todas las causas, y hospitalización por insuficiencia cardiaca.

[0078] La Figura 21D muestra el efecto de omecamtiv mecarbil en pacientes con o sin AFF que recibían o no digoxina sobre la mortalidad, para muerte cardiovascular o muerte por todas las causas, y hospitalización por insuficiencia cardiaca.

[0079] La Figura 21E muestra el efecto de omecamtiv mecarbil en pacientes con AFF en comparación con placebo sobre la aparición de acontecimientos adversos graves.

[0080] La Figura 21F muestra los perfiles farmacocinéticos de concentración-tiempo medios aritméticos para la administración de digoxina sola y la administración de digoxina con omecamtiv mecarbil.

[0081] La Figura 21G muestra los parámetros farmacocinéticos medios geométricos de la administración de digoxina sola y de digoxina con omecamtiv mecarbil.

[0082] La Figura 22 muestra las curvas de Kaplan-Meier para el criterio de valoración compuesto primario según el cuartil de EF.

[0083] La Figura 23A muestra los resultados según la presión arterial sistólica (SBP) basal en todos los pacientes aleatorizados (resultado compuesto primario) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos).

[0084] La Figura 23B muestra el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en los resultados primarios compuestos según la presión arterial sistólica (SBP) basal.

[0085] La Figura 24 muestra la incidencia de ictus (acontecimientos de ictus mortales y no mortales) en todos los pacientes aleatorizados.

[0086] La Figura 25 muestra el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en pacientes con o sin antecedentes de ictus en comparación con placebo sobre la aparición de ictus (ictus mortales y no mortales) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos).

[0087] La Figura 26 muestra el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en pacientes con o sin antecedentes de fibrilación auricular en comparación con placebo sobre la aparición de ictus (ictus mortales y no mortales) (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos).

[0088] La Figura 27 muestra el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en pacientes sin fibrilación auricular / aleteo auricular (AFF) en el momento del cribado y sin antecedentes de AFF, en comparación con placebo, sobre la aparición de AFF de nueva aparición (placebo - estrellas; omecamtiv mecarbil - círculos).

[0089] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0090] La invención, tal como se define en las reivindicaciones anexas, se refiere al omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo para su uso en métodos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca en un paciente que tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 28%, un paciente que no presenta fibrilación auricular o aleteo auricular, o un paciente que tiene la tensión arterial baja, en el que el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo.

[0091] Tal como se utilizan en el presente documento, las referencias a métodos de tratamiento deben entenderse como referencias a los compuestos y/o composiciones pertinentes, p. ej., omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso en dichos métodos. La presente divulgación proporciona métodos para tratar la insuficiencia cardíaca en un paciente que comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En varios casos, los métodos aquí descritos incluyen, p. ej. el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con otras afecciones cardiovasculares, como pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 28%, pacientes que no presentan fibrilación auricular ni aleteo auricular, pacientes con insuficiencia cardíaca clasificada como de clase III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (Asociación del Corazón de Nueva York), pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica, pacientes que han sufrido un infarto de miocardio, pacientes con un nivel de NT-proBNP superior a la mediana o pacientes con una fracción de eyección reducida (HFrEF).

[0092] La presente divulgación proporciona métodos de tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida que reciben terapia médica y de dispositivos basada en directrices. Además, los métodos divulgados proporcionan una reducción estadísticamente significativa del riesgo del resultado compuesto primario de un acontecimiento de insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares. Este efecto es evidente después de aproximadamente 3 meses de tratamiento y persiste durante un período de tiempo (p. ej., 3 años después del tratamiento) sin evidencia de un aumento en el riesgo de acontecimientos isquémicos miocárdicos, arritmias ventriculares o muerte por causas cardiovasculares o de todo tipo. Como se describe en el presente documento, un paciente sometido a un método como el descrito en el presente documento puede mostrar una reducción en los niveles de NT-proBNP, en comparación con el placebo.

[0093] Los pacientes tratados con los métodos divulgados presentan aproximadamente las mismas tasas de isquemia miocárdica, arritmias ventriculares y muerte entre los grupos de tratamiento a lo largo de casi 7.500 pacientes-año de seguimiento, lo que sugiere que el tratamiento con omecamtiv mecarbil no aumenta el riesgo de estos efectos adversos clínicos. En combinación con la ausencia de efectos perjudiciales sobre la presión arterial, la frecuencia cardiaca, la creatinina o las concentraciones de potasio, esto respalda la conclusión de que el mecanismo de ataque selectivo al sarcómero cardiaco con omecamtiv mecarbil es un enfoque seguro para mejorar la función cardiaca.

[0094] Como se usa aquí, "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un paciente, incluyendo: a) prevenir la enfermedad, es decir, causar que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen; b) inhibir la enfermedad; c) ralentizar o detener el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o d) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de los síntomas clínicos. El tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí descritos pretende incluir también la administración profiláctica de una formulación farmacéutica aquí descrita a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que se cree que necesita un tratamiento preventivo, como, por ejemplo, la insuficiencia cardíaca crónica.

[0095] [0026]Tal como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz, cuando se administra a un paciente humano o no humano, para tratar una enfermedad, p. ej., una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para tratar una enfermedad o trastorno que responde a la activación de la miosina. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse experimentalmente, por ejemplo analizando la concentración sanguínea de la entidad química, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad.

[0096] Poblaciones de Pacientes

[0097] La presente divulgación proporciona métodos de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes que los necesitan. Los métodos divulgados proporcionan una reducción en el compuesto de acontecimientos de insuficiencia cardíaca o muertes cardiovasculares sin evidencia de señales adversas de seguridad en una amplia gama de pacientes, incluyendo pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca de moderada a grave y fracción de eyección, presión arterial sistólica y función renal más bajas. En varios casos, un paciente con insuficiencia cardíaca presenta una reducción global del riesgo del 8% cuando se le administra omecamtiv mecarbil, tal como se describe en el presente documento, en comparación con el control con placebo.

[0098] En algunas realizaciones, el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes que lo necesitan puede dar lugar a la reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y/o muerte cardiovascular, así como a otros beneficios, incluida la reducción de la frecuencia cardíaca, el accidente cerebrovascular y/o las concentraciones de péptido natriurético.

[0099] En otro aspecto, la presente divulgación también proporciona métodos para reducir la frecuencia cardíaca, reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, reducir el riesgo de muerte cardiovascular, y/o reducir/disminuir las concentraciones de péptidos natriuréticos (p. ej., niveles de NT-proBNP) en pacientes con insuficiencia cardíaca.

[0100] Aunque se han desarrollado múltiples fármacos para mejorar la inotropía, el omecamtiv mecarbil es el primer fármaco que aumenta específicamente la función sistólica dirigiéndose al sarcómero sin efectos vasculares, electrofisiológicos o neurohormonales directos y sin aumentar la mortalidad. Ejerce este efecto uniéndose selectivamente a la miosina, estabilizando su brazo de palanca en una posición de cebado que da lugar a la acumulación de cabezas de miosina cardiaca en el estado previo al inicio de la contracción cardiaca. Este mecanismo aumenta el número de generadores de fuerza (cabezas de miosina) que pueden unirse al filamento de actina y realizar una carrera de fuerza una vez iniciado el ciclo cardiaco sin alterar el transitorio de calcio del cardiomiocito.

[0101] Además, el tratamiento con omecamtiv mecarbil se asoció a una mayor reducción de los episodios de insuficiencia cardíaca en pacientes con una fracción de eyección basal más baja. En combinación con el elevado riesgo de episodios de insuficiencia cardíaca en estos pacientes, los pacientes tratados con omecamtiv mecarbil mostraron un efecto relativo del tratamiento aún mayor y una reducción del riesgo absoluto progresivamente mayor para la variable principal de valoración compuesta de episodios de insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular con una fracción de eyección basal más baja. Estos resultados apoyan el concepto de que ciertas subpoblaciones de pacientes con insuficiencia cardíaca, como los pacientes con insuficiencia cardíaca más grave, pueden obtener un mayor beneficio clínico del tratamiento con activadores de la miosina cardíaca.

[0102] Pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 35%:

En algunos casos, el paciente con insuficiencia cardíaca es uno que también presenta una fracción de eyección más baja (fracción de eyección ≤ 35%), antes del inicio del tratamiento con omecamtiv mecarbil tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, los pacientes tienen una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior al) 22% (p. ej, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o menos del 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%). En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, los pacientes tienen una eyección ventricular izquierda inferior o igual al 22%, inferior o igual al 28%, o entre el 23% y el 28%.

[0103] Una fracción de eyección más baja puede estar correlacionada con otras características del paciente. En un gran ensayo clínico, cuando se evaluaron por cuartiles, los pacientes con fracciones de eyección más bajas eran más jóvenes, tenían más probabilidades de ser varones y no blancos, y menos probabilidades de estar inscritos en Europa del Este o Rusia y más probabilidades de estar inscritos en Estados Unidos, Canadá, Europa Occidental, Sudáfrica o Australasia. Los pacientes con menor fracción de eyección tenían más probabilidades de presentar una etiología no isquémica de la insuficiencia cardiaca, clase funcional III/IV de la NYHA, menor índice de masa corporal, menor presión arterial sistólica, mayor frecuencia cardiaca, mayor NT-proBNP, mayor troponina cardiaca I, y tenían menos probabilidades de padecer enfermedad arterial coronaria, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2 o fibrilación/aleteo auricular. Una fracción de eyección más baja se asoció a una mayor carga sintomática en los pacientes ingresados (KCCQ-TSS más bajo), pero no hubo diferencias significativas en los pacientes ambulatorios. Los pacientes con fracciones de eyección más bajas presentaron un mayor uso de ARNi, ivabradina, glucósidos digitálicos, terapia de resincronización cardiaca y desfibriladores cardioversores implantables en comparación con los pacientes con fracciones de eyección más altas. Por consiguiente, en cualquiera de las realizaciones aquí previstas, los pacientes pueden tener una o más de las características mencionadas.

[0104] En un aspecto, se proporciona aquí un método para tratar la insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que también presenta una fracción de eyección más baja. En algunas realizaciones, el presente documento proporciona un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que también presenta una fracción de eyección inferior mediante la administración de omecamtiv mecarbil, en el que la administración produce una reducción del riesgo, por ejemplo, en la aparición o el tiempo transcurrido hasta el episodio de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular. En un amplio ensayo clínico, el aumento selectivo de la función sistólica en pacientes con HFrEF mejoró los resultados cardiovasculares (variable principal de valoración compuesta: HR, 0,92; p = 0,025), predominantemente a través de la reducción de acontecimientos de insuficiencia cardiaca. Omecamtiv mecarbil proporcionó un beneficio progresivamente mayor al reducir los episodios de insuficiencia cardíaca en pacientes con una fracción de eyección basal más baja, de modo que los pacientes con una fracción de eyección inferior a la mediana (≤28%) presentaron una reducción del 16% en el criterio de valoración principal. Los pacientes con fracción de eyección en el cuartil más bajo tuvieron una reducción del riesgo relativo del 17% y una reducción del riesgo absoluto de 7,4 acontecimientos por 100 pacientes-año (NNT para 3 años = 11,8) para el criterio de valoración compuesto primario.

[0106] En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes con fracción de eyección inferior es eficaz para proporcionar una reducción del riesgo en comparación con el placebo. La reducción del riesgo puede ser relativa y/o absoluta. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo se mide como tasas de acontecimientos por 100 años-paciente. Un acontecimiento puede ser un primer acontecimiento de insuficiencia cardiaca o una muerte cardiovascular. En varios casos, los pacientes con una LVEF inferior o igual al 28% presentaron una reducción del 16% en el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo puede ser una reducción del riesgo absoluto y/o una reducción del riesgo relativo, en pacientes con EF inferior al 28% o inferior al 22%. En algunas realizaciones, la reducción absoluta del riesgo es de al menos 5 acontecimientos por 100 años-paciente (p. ej.,5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5 acontecimientos por 100 años-paciente). En algunas realizaciones, la reducción absoluta del riesgo es de 7,4 acontecimientos por cada 100 años-paciente. En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para proporcionar una reducción del riesgo relativo de al menos el 10%(p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción del riesgo relativo es del 15%.

[0108] En algunas realizaciones, la reducción del riesgo relativo es del 17%. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente con una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior al) 22% (p. ej, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o inferior a cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%) al administrar omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 28%. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 22%.

[0110] En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de acontecimientos de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente que tiene una eyección ventricular izquierda menor o igual a (p. ej., menor que) 35%, menor o igual a (p. ej., menor que) 30%, menor o igual a (p. ej., menor que) 28%, menor o igual a (p. ej., inferior al) 25%, o inferior o igual al (p. ej., inferior al) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o inferior a cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%) al administrar omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 28%. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 22%. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente que tiene una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior al) 22% (p. ej, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o inferior a cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%) al administrar omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 28%. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 22%.

[0112] [0038]También se observó que los pacientes con una fracción de eyección inferior presentaban una mayor reducción del NT-proBNP tras el tratamiento con omecamtiv mecarbil. En un amplio ensayo clínico, la administración de omecamtiv mecarbil dio lugar a mayores reducciones del NT-proBNP con la disminución de la fracción de eyección, con una reducción del 22% del NT-proBNP en la semana 24 en el cuartil de EF más baja (≤22%). Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan métodos para tratar la insuficiencia cardíaca en pacientes con una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior a) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o inferior a cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%), en la que la administración de omecamtiv mecarbil reduce el nivel de NT-proBNP del paciente en comparación con el nivel de NT-proBNP del paciente.en comparación con el valor basal. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 28%. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 22%. En algunas realizaciones, el nivel de NT-proBNP del paciente se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50%. En algunas realizaciones, el nivel de NT-proBNP se reduce a menos de 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600 o 1500 pg/ml en un paciente con una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior al) 25%, o inferior o igual al (p. ej., inferior al) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o menos del 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%). En algunas realizaciones, la reducción del NT-proBNP se produce durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36 o 48 semanas.

[0114] En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para reducir NT-proBNP en un paciente que tiene eyección ventricular izquierda de menos de o igual a (p. ej., menos de) 35%, menos de o igual a (p. ej., menos de) 30%, menos de o igual a (p. ej., menos de) 28%, menos de o igual a (p. ej., menos de) 25%, o menos de o igual a (p. ej., menos de) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o menos de cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, En algunas realizaciones, el nivel de NT-proBNP se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% en un paciente con una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., una eyección ventricular izquierda inferior o igual a)).g., inferior al) 35%, inferior o igual al (p. ej., inferior al) 30%, inferior o igual al (p. ej., inferior al) 28%, inferior o igual al (p. ej., inferior al) 25%, o inferior o igual al (p. ej., inferior al) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o menos del 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%). En algunas realizaciones, el nivel de NT-proBNP se reduce a menos de 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600 o 1500 pg/ml en un paciente con una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior al) 25%, o inferior o igual al (p. ej., inferior al) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o menos del 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%). En algunas realizaciones, la reducción del NT-proBNP se produce durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36 o 48 semanas. En algunas realizaciones, se proporciona un método para disminuir el NT-proBNP en un paciente que tiene una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior al) 22% (p. ej, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o inferior a cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%) al administrar omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento.

[0116] En un amplio ensayo clínico, no se observó ningún efecto significativo sobre la presión arterial sistólica, el potasio sérico o la creatina en todos los cuartiles de fracción de eyección con la administración de omecamtiv mecarbil en comparación con placebo. Tampoco se observaron diferencias significativas en la incidencia de la mayoría de los acontecimientos adversos entre los grupos tratados con omecamtiv mecarbil y placebo. Sin embargo, se observó una aparente reducción de la incidencia de ictus en los pacientes tratados con omecamtiv mecarbil. Así, en algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de ictus en un paciente con insuficiencia cardíaca (p. ej., HFrEF) que comprende la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento.

[0118] [0041]En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para tratar la insuficiencia cardíaca en un paciente que tiene una eyección ventricular izquierda de menos de o igual a (p. ej., menos de) 35%, menos de o igual a (p. ej., menos de) 30%, menos de o igual a (p. ej., menos de) 28%, menos de o igual a (p. ej., menos de) 25%, o menos de o igual a (p. ej., menos de) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o menos de cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%) mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento, en el que la administración de omecamtiv mecarbil reduce el riesgo de ictus del paciente en comparación con placebo.en comparación con placebo. En algunas realizaciones, se proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de ictus en un paciente con insuficiencia cardíaca (p. ej., HFrEF). En algunas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior) al 35%. En ciertas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 28%. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 22%. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo puede ser una reducción absoluta del riesgo y/o una reducción relativa del riesgo. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo es una reducción relativa del riesgo de ictus en comparación con placebo. En algunas realizaciones, el riesgo relativo de ictus del paciente se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50%. En algunas realizaciones en las que el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior al) 35%, el riesgo relativo de ictus del paciente se reduce al menos en un 5%, 10%, 15%, 20% o 25%. En otras realizaciones en las que el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior al) 28%, el riesgo relativo de ictus del paciente se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% o 45%. En algunas realizaciones en las que el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior al) 22%, el riesgo relativo de ictus del paciente se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o 35%. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, la apoplejía es mortal. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el ictus no es mortal. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el ictus es isquémico o no hemorrágico. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el ictus es isquémico con transformación hemorrágica. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el ictus es hemorrágico. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente no tiene antecedentes de ictus. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente tiene antecedentes de ictus. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente no tiene antecedentes de fibrilación auricular. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente tiene antecedentes de fibrilación auricular. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente no tiene fibrilación/aleteo auricular en el momento de la administración inicial de omecamtiv mecarbil. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente no tiene antecedentes de fibrilación/aleteo auricular.

[0120] En un amplio ensayo clínico, el omecamtiv mecarbil no tuvo efectos adversos sobre la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la homeostasis del potasio o la función renal cuando se evaluó por cuartil de fracción de eyección. En todos los grupos de fracción de eyección se observó sistemáticamente una pequeña reducción de la frecuencia cardiaca, que se cree debida al efecto secundario de la retirada simpática.

[0122] En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que tiene una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior a) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o menos de cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%) mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento, en la que la administración produce una reducción de la frecuencia cardíaca. En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para reducir la frecuencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que tiene una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior al) 22% (p. ej, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o inferior a cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%) al administrar omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento, en comparación con placebo. En algunas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior) al 35%. En ciertas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 28%. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 22%. En algunas realizaciones, la reducción de la frecuencia cardíaca es una reducción de 1, 2, 3, 4 o 5 pulsaciones por minuto (ppm), En ciertas realizaciones, la reducción de la frecuencia cardíaca es una reducción de 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-5, 2-4, 2-4, 3-5, 3-4 o 4-5 ppm. En otras realizaciones, la reducción de la frecuencia cardíaca es de 1-2 ppm.

[0124] [0044]En algunas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que tiene una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior a) 22% (p. ej., 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o menos de cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%) mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento, donde la administración produce una reducción del riesgo de ictus. En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para reducir el riesgo de ictus en un paciente con insuficiencia cardíaca que tiene una eyección ventricular izquierda inferior o igual a (p. ej., inferior a) 35%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 30%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 28%, inferior o igual a (p. ej., inferior a) 25%, o inferior o igual a (p. ej., inferior al) 22% (p. ej, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, o 10%, o inferior a cualquiera de 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11% o 10%) al administrar omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento, en comparación con placebo. En algunas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior) al 35%. En ciertas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 28%. En determinadas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior o igual a (p. ej., inferior a) el 22%. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo puede ser una reducción absoluta del riesgo y/o una reducción relativa del riesgo. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo es una reducción relativa del riesgo de ictus en comparación con placebo. En algunas realizaciones, el riesgo relativo de ictus del paciente se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50%. En algunas realizaciones en las que el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior al) 35%, el riesgo relativo de ictus del paciente se reduce al menos en un 5%, 10%, 15%, 20% o 25%. En otras realizaciones en las que el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior al) 28%, el riesgo relativo de ictus del paciente se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% o 45%. En algunas realizaciones en las que el paciente tiene una LVEF inferior o igual (p. ej., inferior al) 22%, el riesgo relativo de ictus del paciente se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o 35%.

[0126] Pacientes que no presentan fibrilación auricular ni aleteo auricular (AFF):

Como es sabido, la fibrilación auricular y el aleteo auricular son tipos de taquiarritmias, en las que la fibrilación auricular se presenta como un latido rápido y caótico de las aurículas y el aleteo auricular da lugar a un latido rápido pero regular. La fibrilación auricular y el aleteo auricular pueden diagnosticarse mediante cualquier método adecuado (p. ej., ecocardiograma electrocardiográfico, ecocardiograma transesofágico, radiografías de tórax, resonancias magnéticas, tomografías computarizadas, prueba de esfuerzo). En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente con insuficiencia cardíaca no presenta fibrilación auricular ni aleteo auricular antes de iniciar el tratamiento con omecamtiv mecarbil descrito en el presente documento.

[0128] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para tratar la insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF. En algunas realizaciones, el paciente con insuficiencia cardíaca no presenta AFF. En algunas realizaciones, el paciente sin AFF está recibiendo digoxina. En algunas realizaciones, el paciente sin AFF no recibe digoxina. En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes sin AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil es eficaz para proporcionar una reducción del riesgo en comparación con el placebo. La reducción del riesgo puede ser relativa y/o absoluta. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo se mide como tasas de acontecimientos por 100 años-paciente. Un acontecimiento puede ser un primer acontecimiento de insuficiencia cardiaca o una muerte cardiovascular. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo puede ser una reducción absoluta del riesgo y/o una reducción relativa del riesgo, en pacientes con insuficiencia cardíaca que no presentan AFF. En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para proporcionar una reducción relativa del riesgo de al menos el 10% (p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 12%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 15%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 17%. En algunas realizaciones, el tratamiento con omecamtiv mecarbil produce una reducción del riesgo de muerte cardiovascular y/o acontecimientos de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalización por insuficiencia cardíaca) en pacientes sin AFF. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente sin AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de acontecimientos de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente sin AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente sin AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento.

[0130] En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte por todas las causas en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo relativo es de al menos el 10% (p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 12%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 15%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 17%.

[0132] En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca sin AFF, en el que el paciente no recibe digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF, en el que el paciente no recibe digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente con insuficiencia cardíaca que no padece AFF, en el que el paciente no recibe digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para reducir el riesgo de muerte por todas las causas en un paciente con insuficiencia cardíaca sin AFF, en el que el paciente no recibe digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo relativo para el paciente con insuficiencia cardíaca sin AFF que no recibe digoxina es de al menos el 10% (p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 12%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 15%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 17%.

[0133] En otras realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca sin AFF, en el que el paciente recibe digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF, en el que el paciente recibe digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente con insuficiencia cardíaca que no tiene AFF, en el que el paciente recibe digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para reducir el riesgo de muerte por todas las causas en un paciente con insuficiencia cardíaca que no tiene AFF, en el que el paciente recibe digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo relativo para el paciente con insuficiencia cardíaca sin AFF que no recibe digoxina es de al menos el 10% (p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24% o 25%). En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 12%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 15%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 17%. En otras realizaciones, el 20%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 22%. En otras realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 25%.

[0135] Pacientes que presentan fibrilación auricular o aleteo auricular (AFF):

El tratamiento con omecamtiv mecarbil puede reducir la aparición de acontecimientos adversos graves en pacientes con AFF. En algunos aspectos, se proporciona en el presente documento un método para reducir el riesgo de acontecimientos adversos graves en pacientes con insuficiencia cardíaca con AFF, en los que el paciente está recibiendo digoxina, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para proporcionar una reducción del riesgo relativo de al menos el 10%(p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción del riesgo relativo es del 15%.

[0137] Pacientes con insuficiencia cardíaca clasificada

comoClase III o IV:La clasificación de la New York Heart Association (Asociación del Corazón de Nueva York) (NYHA) es un paradigma que describe a los pacientes que sufren insuficiencia cardíaca, en el que los pacientes se clasifican en una de cuatro categorías en función del grado de limitación del paciente durante la actividad física. Los pacientes de clase I no se ven limitados durante la actividad física, es decir, la actividad física ordinaria no les causa fatiga excesiva, palpitaciones o dificultad para respirar. Los pacientes de clase II están ligeramente limitados durante la actividad física, de forma que la actividad física ordinaria produce fatiga, palpitaciones o dificultad para respirar. Los pacientes de clase III sufren una marcada limitación durante la actividad física, en la que una actividad inferior a la ordinaria provoca fatiga, palpitaciones o dificultad para respirar. El paciente con insuficiencia cardíaca de clase IV experimenta síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo y es incapaz de realizar cualquier actividad física sin un malestar creciente. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente con insuficiencia cardíaca se clasifica como de clase III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (Asociación del Corazón de Nueva York) (NYHA).

[0139] Pacientes con insuficiencia cardíaca (HF) más avanzada:

En algunos aspectos, se proporciona un método para tratar a un paciente con HF más avanzada mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. La HF más avanzada, también denominada HF grave, HF refractaria o HF en estadio D, puede determinarse en función de una serie de criterios reconocidos en el ámbito médico. En algunas realizaciones, la HF más avanzada se refiere a los criterios publicados en la declaración de posición de la ESC-HFA de 2018 (European journal of heart failure. 2018;20:1505-1535). Para los criterios de la ESC-HFA, los pacientes debían tener todos 1) síntomas de clase III-IV de la NYHA, 2) una fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 30%, 3) 2 o más hospitalizaciones por HF en los 12 meses anteriores, y 4) evidencia de deterioro funcional grave según lo definido por la prueba de ejercicio cardiopulmonar o la prueba de marcha de 6 minutos. En algunas realizaciones, los criterios de hospitalización se modifican a una hospitalización por HF en los 6 meses previos En algunas realizaciones, la HF más avanzada se refiere a pacientes que tienen todos 1) síntomas de clase III-IV de la NYHA, 2) una fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 30%, y 3) 1 o más hospitalizaciones por HF en los 6 meses previos.

[0141] Por otro lado, los pacientes con verdadera HF terminal que pueden requerir soporte mecánico, trasplante cardíaco o cuidados paliativos, denominados pacientes en estadio D en las directrices de la AHA/ACC, representan una proporción muy pequeña de la población con HF (aproximadamente el 2 % en una cohorte comunitaria no seleccionada). En algunos casos, los pacientes con HF avanzada descritos en el presente documento no incluyen a los pacientes con verdadera HF terminal que pueden requerir asistencia mecánica, trasplante cardíaco o cuidados paliativos, denominados pacientes en estadio D en las directrices de la AHA/ACC. En otras realizaciones, los pacientes con HF avanzada no incluyen pacientes que requieran terapia inotrópica intravenosa o asistencia mecánica ventilatoria o circulatoria. Una población mucho mayor de pacientes ambulatorios con HF presentan síntomas importantes, un deterioro grave del rendimiento cardiaco y hospitalizaciones frecuentes, pero aún no precisan terapias avanzadas de HF como la asistencia mecánica o el trasplante cardiaco. En algunas realizaciones, los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada incluyen pacientes con síntomas significativos, rendimiento cardíaco gravemente deteriorado y hospitalizaciones frecuentes, pero que aún no requieren terapias avanzadas de HF como soporte mecánico o trasplante cardíaco. En algunas realizaciones, los pacientes con HF avanzada, tal como se describe en el presente documento, pueden incluir pacientes con clase III-IV de la NYHA, fracción de eyección ≤ 30% y hospitalización por HF en los 6 meses anteriores.

[0142] En algunas realizaciones, el paciente que recibe el tratamiento tiene una insuficiencia cardíaca clasificada como Clase III o IV según la clasificación de la NYHA. En algunas realizaciones, el paciente tiene una LVEF inferior al 30% (p. ej., 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% y 1%). En algunas realizaciones, el paciente está hospitalizado por insuficiencia cardíaca o una o más (p. ej.,1, 2, 3, 4, 5) hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los 6 meses anteriores al tratamiento. En algunas realizaciones, el paciente tiene un deterioro funcional grave según lo definido por la prueba de ejercicio cardiopulmonar o la prueba de caminata de 6 minutos. En algunas realizaciones, el paciente cumple uno o más de los siguientes requisitos: 1) síntomas de clase III-IV de la NYHA, 2) fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30%, 3) una o más hospitalizaciones por HF en los 6 meses previos (incluidos los hospitalizados en el momento de la inscripción en el estudio), y 4) evidencia de deterioro funcional grave según se define en la prueba de ejercicio cardiopulmonar o en la prueba de marcha de 6 minutos. En algunas realizaciones, el paciente cumple todo lo siguiente: 1) síntomas de clase III-IV de la NYHA, 2) fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30%, 3) una o más hospitalizaciones por HF en los 6 meses previos (incluidos los hospitalizados en el momento de la inscripción en el estudio), y 4) evidencia de deterioro funcional grave según se define en la prueba de ejercicio cardiopulmonar o en la prueba de marcha de 6 minutos. En algunas realizaciones, el paciente cumple uno o más de los siguientes requisitos: 1) síntomas de clase III-IV de la NYHA, 2) fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 30%, y 3) 1 o más hospitalizaciones por HF en los 6 meses previos. En algunas realizaciones, el paciente cumple todo lo siguiente: 1) síntomas de clase III-IV de la NYHA, 2) fracción de eyección ventricular izquierda ≤ 30%, y 3) 1 o más hospitalizaciones por HF en los 6 meses previos.

[0144] A pesar de las mejoras sustanciales en el tratamiento médico de la HFrEF, los pacientes con HF más avanzada siguen experimentando una elevada carga de síntomas, hospitalizaciones frecuentes por HF y una elevada mortalidad. A medida que la HF empeora, los costes económicos de la asistencia aumentan drásticamente, y estos pacientes representan una parte desproporcionada de los costes de la HF. Con la progresión de la HF, a menudo empiezan a predominar las manifestaciones patológicas de una función sistólica gravemente alterada y un bajo gasto cardíaco, incluida la hipotensión y la insuficiencia renal progresiva. Estas características limitan progresivamente la capacidad de tolerar el tratamiento de la HF recomendado por las directrices, como los betabloqueantes, los moduladores del RAAS o los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, lo que crea un desajuste entre el riesgo del paciente y la intensidad del tratamiento médico. Omecamtiv mecarbil difiere de otros tratamientos de la HF en que se dirige directamente al rendimiento sistólico en lugar de modular las alteraciones neurohormonales asociadas. A diferencia de otros tratamientos de la HFrEF, el omecamtiv mecarbil no disminuye la presión arterial, no afecta a la función renal ni altera la homeostasis del potasio, lo que permite su uso incluso en pacientes con limitaciones cardiorrenales a otros tratamientos de la HF. En un ensayo clínico a gran escala, en pacientes clasificados como pacientes con HF avanzada, no se observaron diferencias significativas en la presión arterial sistólica, la creatinina sérica o el potasio sérico a las 24 semanas entre los pacientes tratados con omecamtiv mecarbil o placebo. Estos datos respaldan tanto la eficacia como la tolerabilidad de omecamtiv mecarbil en una población de pacientes difícil de tratar eficazmente con otros fármacos para la HF.

[0146] En pacientes con IC más avanzada, definida por la clase de la NYHA, la EF y la hospitalización reciente por HF, el tratamiento con omecamtiv mecarbil proporcionó una reducción clínicamente significativa en la combinación de hospitalizaciones por HF y muerte cardiovascular. Estos datos respaldan el posible papel de omecamtiv mecarbil en pacientes para los que las opciones de tratamiento actuales son limitadas.

[0148] En un amplio ensayo clínico, se observó que el tratamiento con omecamtiv mecarbil proporcionaba una mejora clínicamente importante de los resultados en los pacientes que cumplían una definición aceptada de HF avanzada,p. ej., uno o más de los siguientes: 1) síntomas de clase III-IV de la NYHA, 2) fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 30%, 3) una o más hospitalizaciones por HF en los 6 meses previos (incluidos los hospitalizados en el momento de la inscripción en el estudio), y 4) evidencia de deterioro funcional grave según se define en la prueba de ejercicio cardiopulmonar o en la prueba de marcha de 6 minutos. Dado que los pacientes con HF más avanzada tienen un riesgo basal más elevado, la reducción del riesgo relativo del 20% se tradujo en una reducción significativa del riesgo absoluto de 8,3 acontecimientos/100-pacientes-año (NNT = 12) para el objetivo primario de tiempo hasta el primer acontecimiento de HF o muerte por causas cardiovasculares.

[0150] [0058]En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes con HF más avanzada con omecamtiv mecarbil es eficaz para proporcionar una reducción del riesgo en comparación con el placebo. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo es una reducción absoluta del riesgo. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo es una reducción relativa del riesgo del 20% (p. ej.,20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%). Por ejemplo, la reducción absoluta del riesgo puede ser de al menos 2 acontecimientos por cada 100 pacientes-años (p. ej., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 acontecimientos/100-pacientes-años). En algunas realizaciones, la reducción absoluta del riesgo es de 8 acontecimientos por 100 pacientes-años (p. ej.,8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9 acontecimientos/100-pacientes-años). En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes con HF más avanzada no muestra un aumento significativo de acontecimientos adversos graves emergentes del tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes con HF más avanzada no muestra un aumento significativo de acontecimientos adversos graves relacionados con la taquiarritmia ventricular. En algunas realizaciones, el tratamiento con omecamtiv mecarbil produce una reducción del riesgo de muerte cardiovascular y/o episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalización por insuficiencia cardíaca) en pacientes con HF más avanzada. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente con HF avanzada mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente con HF más avanzada mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente con HF más avanzada mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento.

[0152] En la población con HF más avanzada, se ha observado que el tratamiento con omecamtiv mecarbil se asocia a una disminución significativa del NT-proBNP. En algunas realizaciones, el nivel de NT-proBNP se reduce al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% en un paciente con HF más avanzada. En algunas realizaciones, el nivel de NT-proBNP se reduce a menos de 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600 o 1500 pg/ml en un paciente con HF más avanzada. En algunas realizaciones, la reducción de NT-proBNP se produce durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36 o 48 semanas. En algunas realizaciones, se proporciona un método para disminuir el NT-proBNP en un paciente con HF más avanzada mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento.

[0154] Pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica:

En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente con insuficiencia cardíaca presenta insuficiencia cardíaca isquémica. Como se entiende, la insuficiencia cardíaca isquémica se refiere a la insuficiencia cardíaca caracterizada por un suministro inadecuado de sangre y oxígeno en los tejidos debido, p. ej., al estrechamiento de las arterias por un coágulo sanguíneo o la constricción de los vasos (p. ej., la acumulación de placa). La cardiopatía isquémica, también conocida como enfermedad coronaria, puede diagnosticarse de varias formas. Por ejemplo, los pacientes con infarto de miocardio documentado (previo) o revascularización arterial coronaria (ya sea con intervenciones coronarias percutáneas [PCI] o cirugía de bypass arterial coronario [CABG]) tienen CHD. Además, la presencia de angina típica sugiere un diagnóstico clínico de cardiopatía coronaria, pero la mayoría de las veces requiere la confirmación mediante pruebas diagnósticas adicionales, como la angiografía coronaria.

[0156] Pacientes con infarto de miocardio:

Como es sabido, el infarto de miocardio o ataque al corazón se produce cuando se bloquea el flujo sanguíneo al corazón. Normalmente, la obstrucción se debe a placas arteriales en las arterias coronarias. Un infarto de miocardio, o los daños derivados del mismo, pueden diagnosticarse mediante cualquier método adecuado (p. ej., electrocardiograma, análisis de sangre, radiografías de tórax, ecocardiograma, angiograma, tomografía computarizada cardíaca o resonancia magnética). En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente con insuficiencia cardíaca también ha sufrido un infarto de miocardio.

[0158] Pacientes con fracción de eyección reducida:

En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente con insuficiencia cardíaca también tiene una fracción de eyección reducida (HFrEF). Como se sabe, la HFrEF se caracteriza por una disminución de la capacidad de bombeo del ventrículo izquierdo, de forma que la fracción de eyección es del 40% o inferior, mientras que la fracción de eyección normal es superior al 55%. En algunos casos de HFrEF, el ventrículo izquierdo está agrandado, por lo que no puede bombear con normalidad. En otros casos, la HFrEF puede estar causada por una cardiopatía coronaria, un infarto de miocardio, una cardiomiopatía, hipertensión arterial, estenosis aórtica, regurgitación mitral, miocarditis vírica y/o arritmia.

[0160] Además, se entiende que el riesgo de accidente cerebrovascular en un paciente aumenta con la disminución de la fracción de eyección. En consecuencia, el método divulgado proporciona un método para prevenir o reducir el riesgo de ictus en un paciente que padece HFrEF que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de omecamtiv mecarbil, como se describe en el presente documento.

[0162] Pacientes con un nivel de NT-proBNP previo al tratamiento de al menos 2000 pg/mL:

En algunos aspectos, se proporciona un método para tratar a un paciente que tiene insuficiencia cardíaca con niveles elevados de NT-proBNP, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. Se entiende que los niveles de NT-proBNP son un marcador de la insuficiencia cardíaca (p. ej., unos niveles más altos indican una progresión de la insuficiencia cardíaca). Los pacientes con niveles muy elevados de péptidos natriuréticos tienen un riesgo especialmente alto y suelen presentar otras características clínicas, como presión arterial baja y función renal deficiente, que causan intolerancia a algunas terapias recomendadas. Cualquier opción terapéutica adicional resulta atractiva para estos individuos y es frecuente que en estos pacientes se recurra a la terapia inotrópica, o incluso al uso de soporte mecánico o trasplante. El omecamtiv mecarbil puede ser una de esas posibilidades de tratamiento. Se observó que el omecamtiv mecarbil resultaba más eficaz en poblaciones con niveles más elevados de NT-proBNP al inicio del tratamiento. En cambio, en el caso de otro tratamiento nuevo, el vericiguat, la eficacia del tratamiento disminuyó a concentraciones más elevadas de NT-proBNP. Las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético reflejan la tensión de la pared de la cámara cardiaca, el volumen sanguíneo, el ritmo cardiaco y la función renal. Por lo tanto, en pacientes con HFrEF, los péptidos natriuréticos proporcionan una medida integrada de la precarga y la poscarga cardiacas, el tamaño de la cámara, el grosor de la pared y la función sistólica, así como las consecuencias sistémicas de la disfunción de la bomba. Además, al reflejar múltiples aspectos de la estructura y la fisiología cardiacas, los péptidos natriuréticos proporcionan una evaluación más completa del rendimiento cardiaco que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la medida más utilizada de la función contráctil. No es de extrañar, por tanto, que el tratamiento selectivo del sarcómero cardíaco para mejorar la función de bombeo pueda ser más beneficioso en las personas con niveles elevados de NT-proBNP, al identificar a los individuos con mayor disfunción cardíaca.

[0164] En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente con insuficiencia cardíaca tiene un péptido natriurético tipo B (BNP) N-terminal-pro hormonal (NT-proBNP) de al menos 2000 pg/mL antes del inicio del tratamiento con omecamtiv mecarbil según se describe en el presente documento. En algunos casos, el paciente presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL. En algunas realizaciones, el paciente tiene un nivel de NT-proBNP previo al tratamiento de 2000 a 150.000 pg/mL. Por ejemplo, en algunos casos, el paciente tiene un nivel de NT-proBNP de 1.700, 1.800, 1.900, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 5500, 6000, 6500, 7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500, 10.000, 10.500, 11.000, 11,500, 12,000, 12,500, 13,000, 13,500, 14,000, 14,500, 15,000, 15,500, 16,000, 16,500, 17,000, 17,500, 18,000, 18,500, 19,000, 19,500, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 55,000, 60,000, 65,000, 70,000, 75.000, 80.000, 85.000, 90.000, 95.000, 100.000, 105.000, 110.000, 115.000, 120.000, 125.000, 130.000, 135.000, 140.000, 145.000 o 150.000 pg/mL, antes del tratamiento con omecamtiv mecarbil descrito en el presente documento. Así, el paciente antes del tratamiento puede presentar un nivel de NT-proBNP limitado por, e incluyendo cualquiera de los valores mencionados. Por ejemplo, en algunos casos, el paciente tiene un nivel de NT-proBNP de 2000 a 150.000 pg/mL antes del tratamiento con omecamtiv mecarbil descrito en el presente documento, p. ej., de 2000 a 125.000 pg/mL, o de 2500 a 150.000 pg/mL, o de 3000 a 125.000 pg/mL, o de 3000 a 100.000 pg/mL. En varios casos, los métodos divulgados reducen los niveles de NT-proBNP en un paciente bajo terapia con omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. Los niveles de NT-proBNP pueden medirse utilizando cualquier método adecuado. En varios casos, los niveles de NT-proBNP del paciente disminuyen al menos un 5%, o al menos un 10%, p. ej., entre un 5% y un 15%, tras el tratamiento con omecamtiv mecarbil según se describe en el presente documento.

[0166] Se observó que el omecamtiv mecarbil reducía el riesgo de la variable principal de valoración en mayor medida en los pacientes sin AF/F que tenían niveles más altos de NT-proBNP, en comparación con niveles más bajos de NT-proBNP, al inicio del estudio. Omecamtiv mecarbil redujo el riesgo de ambos componentes de la variable principal de valoración en los pacientes con niveles más elevados de NT-proBNP. Omecamtiv mecarbil también redujo el riesgo de la variable principal de valoración en la población total de pacientes, pero en menor medida en comparación con los participantes sin AF/F.

[0168] En la población de pacientes sin AF/F, el tratamiento con omecamtiv mecarbil condujo a una reducción del riesgo relativo del 18% (IC del 95%: 10-27%) en la variable principal de valoración, con una reducción algo mayor de la hospitalización por insuficiencia cardiaca (21, 11-30%) que de la mortalidad cardiovascular (13, 0-25%), en pacientes con un NT-proBNP basal >mediano, sin beneficio en pacientes con NT-proBNP ≤mediano. Los análisis que examinaron el efecto del omecamtiv mecarbil utilizando el NT-proBNP como medida continua sugirieron una interacción lineal, con un beneficio cada vez mayor del omecamtiv mecarbil a medida que aumentaba el nivel de NT-proBNP. El efecto favorable del omecamtiv mecarbil surgió en un umbral de NT-proBNP de alrededor de 2.000 pg/mL y aumentó con el incremento del nivel de NT-proBNP en el rango restante de valores basales (hasta aproximadamente 20.000 pg/mL). Los beneficios de omecamtiv mecarbil fueron constantes tanto en pacientes hospitalizados como ambulatorios.

[0170] Los beneficios del omecamtiv mecarbil en la población general del ensayo fueron menores que los observados en los participantes sin AF/F. Esto reflejaba una atenuación, o ausencia, del efecto del omecamtiv mecarbil en los pacientes con AF/F, que representaban el 37% de los pacientes con un nivel de NT-proBNP superior a la mediana. Las razones de esta falta de beneficio del omecamtiv mecarbil en pacientes con AF/F aún no están claras. Sin embargo, las propias arritmias auriculares elevan los péptidos natriuréticos y, para un nivel dado de péptidos natriuréticos, el grado de disfunción sistólica ventricular izquierda es menor en los pacientes con AF/F que en los pacientes en ritmo sinusal. En consecuencia, los pacientes con AF/F pueden haber "diluido" la prevalencia de disfunción sistólica ventricular izquierda significativa en la población general del ensayo con un NT-proBNP superior a la mediana, en comparación con los participantes sin AF/F con un NT-proBNP superior a la mediana. Del mismo modo que los péptidos natriuréticos aumentan con la dilatación de la cámara cardiaca, la tensión elevada de la pared y la reducción de la función sistólica, la reversión de estas anomalías con un tratamiento eficaz produce una disminución de los péptidos natriuréticos.

[0172] En algunas realizaciones, el paciente que recibe el tratamiento tiene un nivel de NT-proBNP previo al tratamiento de al menos 2.000 pg/ml(p. ej.,2.000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 4.500, 5.000, 5.500, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, 10.000, 15.000 y 20.000 pg/ml). En algunas realizaciones, el paciente tiene un nivel de NT-proBNP previo al tratamiento inferior a 20.000 pg/ml. En algunas realizaciones, el paciente no tiene AF/F. En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes sin AF/F es eficaz para lograr una reducción del riesgo, en la que la reducción del riesgo es una reducción relativa del riesgo del 18% (p. ej.,10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, el paciente que recibe tratamiento tiene un nivel de NT-proBNP previo al tratamiento de al menos 2.000 pg/ml (p. ej.,2.000, 2.500, 3.000, 3.500, 4.000, 4.500, 5.000, 5.500, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, 10.000, 15.000 y 20.000 pg/ml). En algunas realizaciones, el paciente tiene un nivel de NT-proBNP previo al tratamiento inferior a 20.000 pg/ml. En algunas realizaciones, el paciente no tiene AF/F. En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes sin AF/F es eficaz para lograr una reducción del riesgo, en la que la reducción del riesgo es una reducción relativa del riesgo del 18% (p. ej.,10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%).

[0173] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para tratar la insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que no tiene fibrilación o aleteo auricular (sin AFF) y que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL, mediante la administración de omecamtiv mecarbil. En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes sin AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil es eficaz para proporcionar una reducción del riesgo en comparación con el placebo. La reducción del riesgo puede ser relativa y/o absoluta. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo se mide como tasas de acontecimientos por 100 años-paciente. Un acontecimiento puede ser un primer acontecimiento de insuficiencia cardiaca o una muerte cardiovascular. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo puede ser una reducción absoluta del riesgo y/o una reducción relativa del riesgo, en pacientes con insuficiencia cardíaca que no presentan AFF. En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para proporcionar una reducción relativa del riesgo de al menos el 10% (p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 12%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 15%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 17%. En algunas realizaciones, el tratamiento con omecamtiv mecarbil produce una reducción del riesgo de muerte cardiovascular y/o acontecimientos de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalización por insuficiencia cardíaca) en pacientes sin AFF y que presentan un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente sin AFF y que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de acontecimientos de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente sin AFF y que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente sin AFF y que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento.

[0175] En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca sin AFF que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente con insuficiencia cardíaca sin AFF que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo relativo es de al menos el 10% (p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 12%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 15%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 17%.

[0177] También se observó que los pacientes sin AFF presentaban una mayor reducción del NT-proBNP tras el tratamiento con omecamtiv mecarbil. En un amplio ensayo clínico, el omecamtiv mecarbil también redujo el NT-proBNP en una medida significativamente mayor en los pacientes con una concentración basal superior a la mediana, en comparación con los que tenían un nivel basal de NT-proBNP inferior o igual a la mediana. En otras palabras, parecía que la concentración de NT-proBNP al inicio del estudio identificaba a los pacientes con probabilidad de responder más favorablemente al omecamtiv mecarbil (es decir, aquellos con un nivel basal elevado) y la reducción del NT-proBNP representaba un indicador indirecto de la eficacia del omecamtiv mecarbil, como se observó con otros tratamientos.

[0179] Por consiguiente, en un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para tratar la insuficiencia cardíaca en un paciente que no presenta AFF y que presenta un nivel de NT-proBNP más alto al inicio (p. ej., el paciente presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL), mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento, en el que la administración produce una reducción de los niveles de NT-proBNP en relación con el inicio. En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para reducir el NT-proBNP en un paciente con insuficiencia cardíaca que no presenta AFF y que presenta un nivel de NT-proBNP más alto al inicio (p. ej.,el paciente presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL) mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para reducir los niveles de NT-proBNP en un paciente con insuficiencia cardíaca sin AFF que presenta un nivel de NT-proBNP más alto al inicio (p. ej.,el paciente presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL al inicio).

[0181] En algunas realizaciones, el nivel de NT-proBNP se reduce en al menos un 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% en un paciente sin AFF que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL al inicio del estudio. En algunas realizaciones, el nivel de NT-proBNP se reduce a menos de 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, o 1500 pg/ml en un paciente sin AFF que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL al inicio. En algunas realizaciones, la reducción del NT-proBNP se produce durante un periodo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 36 o 48 semanas. En algunas realizaciones, se proporciona un método para disminuir el NT-proBNP en un paciente sin AFF que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL al inicio mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento.

[0182] En pacientes con un NT-proBNP superior a la mediana al inicio del estudio, la reducción proporcional del NT-proBNP en el grupo de omecamtiv mecarbil, en comparación con el de placebo, fue de aproximadamente el 17%. En un análisis previo de 18 intervenciones terapéuticas en la insuficiencia cardíaca, una reducción del 17% en la concentración de péptido natriurético se asoció con una reducción del riesgo relativo de aproximadamente un 20% en la hospitalización por insuficiencia cardíaca y del 13% en la mortalidad, estimaciones cercanas a las reducciones reales observadas en un gran ensayo clínico de omecamtiv mecarbil.

[0184] En otro aspecto más, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente sin AFF que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL al inicio, mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento, en el que la administración produce una reducción del riesgo de acontecimiento de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular y una reducción del nivel de NT-proBNP en comparación con el inicio. En otro aspecto más, el presente documento proporciona un método para reducir el riesgo de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular y reducir el nivel de NT-proBNP en un paciente sin AFF que presenta un nivel de NT-proBNP de al menos 2000 pg/mL al inicio del estudio. En algunas realizaciones, el tratamiento con omecamtiv mecarbil produce una reducción del riesgo de acontecimiento de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular, así como una reducción de los niveles de NT-proBNP. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular es una reducción del riesgo relativo del 20% (p. ej.,20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%). En algunas realizaciones, la reducción del nivel de NT-proBNP es una reducción de al menos el 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50%. En otras realizaciones, el nivel de NT-proBNP se reduce a menos de 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600 o 1500 pg/mL. En ciertas realizaciones, el tratamiento con omecamtiv mecarbil da como resultado una reducción del riesgo de acontecimiento de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular es una reducción del riesgo relativo del 20% (p. ej.,20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%) y una reducción del nivel de NT-proBNP de al menos 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50%. En algunas otras realizaciones, el tratamiento con omecamtiv mecarbil produce una reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular es una reducción del riesgo relativo del 20% (p. ej.,20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%) y una reducción de los niveles de NT-proBNP a menos de 2500, 2400, 2300, 2200, 2100, 2000, 1900, 1800, 1700, 1600, o 1500 pg/mL.

[0186] Pacientes con una presión arterial sistólica (SBP) basal:

En algunos aspectos, se proporciona un método para tratar a un paciente que tiene insuficiencia cardíaca con presión arterial sistólica baja (p. ej.,menor o igual a 100 mmHg), mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. Los tratamientos típicos de la HFrEF pueden no ser bien tolerados por los pacientes con SBP igual o inferior a 100 mmHg sin que aumente la incidencia de acontecimientos adversos o empeore la función renal. Cualquier opción terapéutica adicional resulta atractiva para estas personas. El omecamtiv mecarbil puede ser una de esas posibilidades de tratamiento. Se observó que el omecamtiv mecarbil resultaba más eficaz en poblaciones con una presión arterial sistólica basal más baja (p. ej.,igual o inferior a 100 mmHg).

[0188] En algunas realizaciones, el paciente exhibe una presión arterial sistólica al inicio de menos de o igual a 120 mmHg, menos de o igual a 115 mmHg, menos de o igual a 110 mmHg, menos de o igual a 105 mmHg, menos de o igual a 100 mmHg, menos de o igual a 95 mmHg, menos de o igual a 90 mmHg, entre 85 mmHg y 120 mmHg, o entre 110mmHg y 100 mmHg. En algunas realizaciones, el paciente con insuficiencia cardíaca tiene una presión arterial sistólica inferior o igual a 100 mmHg antes de iniciar el tratamiento con omecamtiv mecarbil descrito en el presente documento. En ciertas realizaciones, el paciente con insuficiencia cardíaca presenta una presión arterial sistólica basal de entre 85 mmHg y 100 mmHg, entre 85 mmHg y 95 mmHg, entre 85 mmHg y 90 mmHg, entre 90 mmHg y 100 mmHg, entre 90 mmHg y 95 mmHg, o entre 95 mmHg y 100 mmHg.

[0190] Se observó que el omecamtiv mecarbil reducía el riesgo de la variable principal de valoración en mayor medida en los pacientes con SBP más baja, demostrando una relación lineal inversa con la SBP basal. En algunas realizaciones, el paciente que recibe el tratamiento presenta una presión arterial sistólica al inicio del tratamiento inferior o igual a 100 mmHg, inferior o igual a 95 mmHg, inferior o igual a 90 mmHg, entre 85 mmHg y 100 mmHg, entre 85 mmHg y 95 mmHg, entre 85 mmHg y 90 mmHg, entre 90 mmHg y 100 mmHg, entre 90 mmHg y 95 mmHg, o entre 95 mmHg y 100 mmHg.

[0192] En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para lograr una reducción del riesgo, donde la reducción del riesgo es una reducción relativa del riesgo del 18% (p. ej.,10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, el paciente que recibe el tratamiento presenta una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg. En algunas realizaciones, el tratamiento en pacientes que presentan una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg es eficaz para lograr una reducción del riesgo, en la que la reducción del riesgo es una reducción del riesgo relativo del 18% (p. ej., 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%).

[0194] [0081]En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que presenta una SBP al inicio inferior o igual a 100 mmHg, mediante la administración de omecamtiv mecarbil. En algunas realizaciones, el tratamiento con omecamtiv mecarbil en pacientes que presentan una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg es eficaz para reducir el riesgo en comparación con el placebo. La reducción del riesgo puede ser relativa y/o absoluta. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo se mide como tasas de acontecimientos por 100 años-paciente. Un acontecimiento puede ser un primer acontecimiento de insuficiencia cardiaca o una muerte cardiovascular. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo puede ser una reducción del riesgo absoluto y/o una reducción del riesgo relativo, en pacientes con insuficiencia cardíaca que presentan una SBP en el momento basal inferior o igual a 100 mmHg. En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para proporcionar una reducción relativa del riesgo de al menos el 10% (p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 12%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 15%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 17%. En algunas realizaciones, el tratamiento con omecamtiv mecarbil da lugar a una reducción del riesgo de muerte cardiovascular y/o episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalización por insuficiencia cardíaca) en pacientes que presentan una SBP en el momento basal inferior o igual a 100 mmHg. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente que presenta una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente que presenta una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente que presenta una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento.

[0196] En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca que presenta una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el número o la frecuencia de episodios de insuficiencia cardíaca (p. ej., hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca) en un paciente con insuficiencia cardíaca que presenta una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en un paciente con insuficiencia cardíaca que presenta una SBP basal inferior o igual a 100 mmHg mediante la administración de omecamtiv mecarbil como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo relativo es de al menos el 10% (p. ej.,11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%). En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 12%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 15%. En algunas realizaciones, la reducción relativa del riesgo es del 17%.

[0198] Pacientes incapaces de tolerar otros medicamentos de tratamiento estándar:

En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente con insuficiencia cardíaca es incapaz de tolerar otros medicamentos de tratamiento estándar. Entre los medicamentos estándar ilustrativos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca se incluyen, por ejemplo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los bloqueantes de los receptores de angiotensina II, los betabloqueantes, los diuréticos, los antagonistas de la aldosterona, los inótropos, los inhibidores de la neprilisina, los digitálicos y/o la digoxina. En algunos casos, estos pacientes son incapaces de tolerar otros medicamentos de tratamiento estándar debido, por ejemplo, a presión arterial baja, hipotensión sintomática, deterioro de la función renal o bradicardia. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona un método para tratar a un paciente con insuficiencia cardíaca que tiene hipotensión sintomática, deterioro de las funciones renales o bradicardia que comprende la administración de omecamtiv mecarbil, como se divulga en el presente documento. Además, en algunas realizaciones, el paciente tratado no ha sido tratado previamente con uno o más de un inhibidor de la enzima convertidora de angiontensina, un bloqueante de los receptores de la angiotensión II, un betabloqueante, un diurético, un antagonista de la aldosterona, un inotropo, inhibidores de la neprilisina, digitálicos y/o digoxina. Además, en algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente aquí tratado tiene la tensión arterial baja, hipotensión sintomática, deterioro de la función renal y/o bradicardia.

[0200] En algunos casos, el paciente con insuficiencia cardíaca se ha sometido o se está sometiendo, en el momento del tratamiento con omecamtiv mecarbil, a una o más terapias adicionales (p. ej., antihipertensivos) y/o estrategias de intervención (p. ej., dispositivo implantable). En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente se ha sometido a una terapia de resincronización cardiaca (TRC) antes del tratamiento. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el paciente tiene un dispositivo desfibrilador cardioversor implantable (ICD). En algunos casos, se administra al paciente sacubitril/valsartán.

[0202] Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica:

en algunas realizaciones, se proporciona un método para reducir el riesgo de acontecimientos de insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares en un paciente con insuficiencia cardíaca, como un paciente con insuficiencia cardíaca crónica, mediante la administración de omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, como se describe en el presente documento. Un acontecimiento de insuficiencia cardiaca incluye la visita urgente a una clínica, la visita al servicio de urgencias y la hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, un acontecimiento de insuficiencia cardíaca es una visita clínica urgente, una visita al servicio de urgencias o una hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca que conduce a una intensificación del tratamiento más allá del cambio de la terapia diurética oral.

[0204] [0086]En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el tratamiento es eficaz para reducir el riesgo de acontecimientos de insuficiencia cardíaca en un paciente con insuficiencia cardíaca, como un paciente con insuficiencia cardíaca crónica. En algunas realizaciones, el paciente con insuficiencia cardíaca crónica también tiene uno o más de los siguientes: fracción de eyección reducida, LVEF inferior al 30%, LVEF inferior al 28%, LVEF inferior al 25%, LVEF inferior al 22%, insuficiencia cardíaca avanzada, insuficiencia cardíaca clasificada como Clase III o IV según la clasificación de la NYHA, o al menos una hospitalización por insuficiencia cardíaca en los 6 meses anteriores al tratamiento. En algunas realizaciones, el paciente con insuficiencia cardíaca, como un paciente con insuficiencia cardíaca crónica, es un paciente hospitalizado o ambulatorio.

[0205] En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, el tratamiento es eficaz para reducir el riesgo de muerte, como un accidente cerebrovascular mortal en un paciente con insuficiencia cardíaca. En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz para reducir el riesgo de ictus mortal o de ictus no mortal en un paciente con insuficiencia cardíaca (p. ej.,un paciente con insuficiencia cardíaca crónica).

[0206] Vía de Administración y Posología

[0207] El OM puede administrarse por cualquier vía adecuada. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, el omecamtiv mecarbil se administra por vía oral. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, el OM se administra en forma de comprimido.

[0208] El OM puede administrarse en cualquier cantidad adecuada. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, el OM se administra a una dosis de 10 mg o más (p. ej., 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg o 40 mg o más). Alternativamente, o además, el OM puede administrarse a una dosis de 75 mg o menos (p. ej., 70 mg, 65 mg, 60 mg, 55 mg, 50 mg o 45 mg o menos).

[0209] Se entenderá que las descripciones del presente documento relativas a la cantidad de omecamtiv mecarbil, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son relativas a la forma de sal o hidrato del principio activo. La cantidad de omecamtiv mecarbil aquí descrita se refiere a la cantidad (o la cantidad equivalente) de omecamtiv mecarbil base libre. Por ejemplo, cuando se indica que una formulación de comprimidos tiene 1 mg de omecamtiv mecarbil, la formulación de comprimidos comprende 1,22 mg de omecamtiv mecarbil dihidrocloruro monohidrato (peso molecular [MW] de 492,37 g/mol) que proporciona 1 mg de omecamtiv mecarbil (MW de 401,43 g/mol).

[0210] El método divulgado comprende la administración de OM utilizando un esquema de dosificación adecuado (p. ej., una vez al día o dos veces al día). En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, el OM se administra dos veces al día.

[0211] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, el OM se administra en una dosis de 25 mg dos veces al día, o 37,5 mg dos veces al día, o 50 mg dos veces al día. Las concentraciones plasmáticas de omecamtiv mecarbil pueden evaluarse tras 2 semanas de tratamiento a una dosis determinada y ajustar la dosis para que los pacientes se encuentren en el intervalo de concentración plasmática objetivo de acuerdo con lo siguiente: 1) si la concentración plasmática es < 300 ng/mL, entonces aumentar a la siguiente dosis más alta; 2) si la concentración plasmática es 300-750 ng/mL, ningún cambio; y 3) si la concentración plasmática es >750 ng/mL, entonces disminuir a la siguiente dosis más baja (si >750 ng/mL en la dosis inicial de 25 mg BID, entonces 25 mg QD puede ser apropiado). Las concentraciones plasmáticas de omecamtiv mecarbil pueden evaluarse aproximadamente 12 horas después de la última dosis de omecamtiv mecarbil. En algunas realizaciones, el rango de concentración plasmática objetivo de omecamtiv mecarbil es de 300 ng/mL a 750 ng/mL.

[0212] El omecamtiv mecarbil es un sustrato del CYP3A4. El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol, o de regímenes que contengan ritonavir o cobicistat puede aumentar las concentraciones plasmáticas de omecamtiv mecarbil. El uso concomitante de inductores fuertes del CYP3A4, como rifampicina o carbamazepina, puede disminuir las concentraciones plasmáticas de omecamtiv mecarbil. Las concentraciones plasmáticas de omecamtiv mecarbil pueden volver a comprobarse después de 2 semanas del inicio o interrupción de un inhibidor fuerte o inductor de CYP3A4 para evaluar si está justificado el ajuste de la dosis de omecamtiv mecarbil.

[0213] Omecamtiv Mecarbil, Sus Sales, Hidratos y Polimorfos

[0214] El omecamtiv mecarbil utilizado en los métodos divulgados puede estar presente como una sal, hidrato o forma de hidrato de sal farmacéuticamente aceptable, y puede formularse en cualquier formulación farmacéutica adecuada. En la invención reivindicada, se proporciona omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal o una sal de un hidrato del mismo, para su uso en los métodos establecidos en las reivindicaciones adjuntas.

[0215] Como se usa aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales con ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, fosfato, difosfato, sulfato y similares; así como sales con un ácido orgánico, como malato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, y alcanoato como acetato, HOOC-(CH<2>)n-COOH donde n es 0-4, y similares. Los expertos en la materia reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de dihidrocloruro.

[0216] Como se usa aquí, el término "hidrato" se refiere a la entidad química formada por la interacción del agua y un compuesto, incluyendo, por ejemplo, hemihidratos, monohidratos, dihidratos, trihidratos. En algunas realizaciones, el omecamtiv mecarbil hidrato o sal del mismo, es omecamtiv mecarbil monohidrato o sal del mismo. En algunos casos, el omecamtiv mecarbil está presente como omecamtiv mecarbil dihidrocloruro monohidrato.

[0217] Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "forma cristalina", "polimorfo" y "forma novedosa" pueden usarse indistintamente en el presente documento, y se entiende que incluyen todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa particular. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, los métodos divulgados comprenden la administración de la sal monohidrato de dihidrocloruro de omecamtiv mecarbil. En algunas realizaciones, los métodos divulgados comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de omecamtiv mecarbil dihidrocloruro hidrato. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, los métodos comprenden la administración de dihidrocloruro de omecamtiv mecarbil hidrato Forma A. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, el omecamtiv mecarbil utilizado aquí es un solvato.

[0218] La Forma A puede caracterizarse por un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD), obtenido como se indica en el documento WO2014/152270A1, que tiene picos a 6,6, 14,9, 20,1, 21,4 y 26,8 ± 0,2° 2θ utilizando radiación Cu Ka. La Forma A puede caracterizarse opcionalmente por un patrón XRPD con picos adicionales a 8,4, 24,2, 26,0, 33,3 ± 0,2° 2θ utilizando radiación Cu Ka. Opcionalmente, la Forma A puede caracterizarse aún más por un patrón XRPD con picos adicionales en 6,2, 9,7, 13,2, 14,3, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20..7, 21.8, 22.8, 23.6, 25.1, 27.3, 27.7, 28.4, 29.4, 30.2, 31.2, 31.5, 31.9, 33.9, 34.5, 34.9, 36.1, 36.8, 37.7, 38.5, y 39.7± 0.2° 2θ usando radiación Cu Ka. En varios casos, la Forma A puede caracterizarse por un patrón XRPD que tiene picos a 6,2, 6,6, 8,4, 9,7, 13,2, 14,3, 14,9, 15,4, 16,3, 16,9, 18,9, 19,5, 20,1, 20,7, 21,4, 21,8, 22,8, 23,6, 24,3, 25,1, 26,0, 26,8, 27,3, 27,7, 28,4, 29,4, 30,2, 31,2, 31,5.8, 23.6, 24.3, 25.1, 26.0, 26.8, 27.3, 27.7, 28.4, 29.4, 30.2, 31.2, 31.5, 31.9, 33.3, 33.9, 34.5, 34.9, 36.1, 36.8, 37.7, 38.5, y 39.7± 0.2° 2θ utilizando radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, la Forma A puede caracterizarse por un patrón de difracción de polvo de rayos X sustancialmente como el representado en la Figura 5, donde por "sustancialmente" se entiende que los picos indicados pueden variar en ±0,2º. Es bien sabido en el campo de la DRX que, mientras que las alturas relativas de los picos en los espectros dependen de una serie de factores, como la preparación de la muestra y la geometría del instrumento, las posiciones de los picos son relativamente insensibles a los detalles experimentales.

[0219] En algunas realizaciones, el mecarbil omecamtiv utilizado en los métodos descritos comprende la Forma B de dihidrocloruro de mecarbil omecamtiv. En algunas realizaciones, el mecarbil omecamtiv utilizado en los métodos descritos comprende la Forma C de dihidrocloruro de mecarbil omecamtiv. Los polimorfos Forma B y Forma C del mecarbil omecamtiv son formas dihidrocloruro anhidras metaestables, y pueden formarse en condiciones y temperaturas variadas, como se describe en detalle en el documento WO2014/152270.

[0220] La Forma B puede caracterizarse por un patrón XRPD con picos a 6,8, 8,8, 14,7, 17,7, y 22,3± 0,2° 2θ utilizando radiación Cu Ka. La Forma B puede caracterizarse opcionalmente por un patrón XRPD con picos adicionales a 9,6, 13,5, 19,2, 26,2± 0,2° 2θ utilizando radiación Cu Ka. La Forma B puede caracterizarse por un patrón XRPD con picos a 6,2, 6,8, 8,8, 9,6, 13,5, 14,4, 14,7, 15,4, 16,3, 17,0, 17,7, 18,3, 19,2, 19,9, 20,5, 20,8, 21,8, 22..3, 22.7, 23.0, 24.8, 25.1, 25.5, 26.2, 26.4, 26.8, 27.5, 28.5, 30.2, 30.6, 31.1, 31.5, 32.1, 32.7, 34.1, 34.4, 35.5, 35.9, 38.1, 38.9± 0.2° 2θ utilizando radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, la Forma B puede caracterizarse por un patrón XRPD sustancialmente como el representado en la Figura 6, donde por "sustancialmente" se entiende que los picos indicados pueden variar en ±0,2º.

[0221] La Forma C puede caracterizarse por un patrón XRPD que tiene picos a 6.7, 14.8, 17.4, 20.6, y 26.2± 0.2° 2θ usando radiación Cu Ka. La Forma C puede caracterizarse opcionalmente por un patrón XRPD con picos adicionales a 8,7, 22,0, 27,1 y 27,7± 0,2° 2θ utilizando radiación Cu Ka. La Forma C puede caracterizarse por un patrón XRPD que tiene picos a 6,2, 6,7, 8,7, 9,6, 13,5, 14,5, 14,8, 15,4, 16,4, 17,1, 17,4, 18,4, 19,3, 19,5, 19,9, 20,6, 20,8, 21,8, 22,0, 22.5, 22.8, 24.3, 24.7, 25.1, 25.6, 26.2, 26.5, 27.1, 27.3, 27.7, 28.5, 30.0, 30.5, 31.0, 31.5, 32.2, 32.8, 34.1, 35.2, 36.0, 36.9, y 38.8± 0.2° 2θ utilizando radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, la Forma C puede caracterizarse por un patrón XRPD sustancialmente como el representado en la Figura 7, donde por "sustancialmente" se entiende que los picos indicados pueden variar en ±0,2º.

[0222] Formulaciones de Omecamtiv Mecarbil

[0223] Los métodos divulgados comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de omecamtiv mecarbil, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato farmacéuticamente aceptable, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el dihidrocloruro monohidrato de omecamtiv mecarbil en una formulación adecuada.

[0224] [0103]Las formulaciones farmacéuticas ejemplares administradas a pacientes en los métodos aquí divulgados incluyen comprimidos de matriz de liberación modificada capaces de liberar omecamtiv mecarbil uniformemente a un ritmo controlado por la difusión de omecamtiv mecarbil a través de una capa de gel formada por la hidratación de los agentes de liberación de control en los comprimidos. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, los presentes comprimidos de matriz de liberación modificada demuestran una liberación mínima in vitro dependiente del pH. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la liberación completa de omecamtiv mecarbil se consigue tanto en el medio de disolución de pH 2 como en el de pH 6,8 en 24 horas, lo que posiblemente resulte en una menor variabilidad inter e intrasujeto y un menor efecto alimentario. Se ha observado que la presente forma farmacéutica de comprimidos de matriz de liberación modificada es superior a la anterior forma farmacéutica de liberación inmediata en la reducción al mínimo de la relación pico-trago plasmática. Como resultado, los presentes comprimidos de matriz de liberación modificada reducen la fluctuación de la concentración plasmática, lo que conlleva una reducción de los efectos secundarios y una mejora de la seguridad y la eficacia. También se espera que los presentes comprimidos de matriz de liberación modificada mejoren el cumplimiento terapéutico del paciente al reducir la frecuencia de dosificación. Además, los presentes comprimidos de matriz de liberación modificada son estables desde el punto de vista fisicoquímico, sin que se produzcan cambios en los atributos físicos, los ensayos, las impurezas o el perfil de disolución tras su almacenamiento a 40 °C/75% HR durante 6 meses. La liberación modificada puede, en algunas realizaciones, ser de liberación prolongada.

[0225] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la exposición de omecamtiv mecarbil de dos a doce horas después de la dosificación en humanos está entre 40 y 70 ng/mL. En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la exposición de omecamtiv mecarbil de dos a doce horas después de la dosificación en humanos se mantiene entre 40 y 55 ng/mL.

[0226] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, el omecamtiv mecarbil se libera en los siguientes intervalos: ≤ 30% de la dosis disuelta en 1 hora; 30-75% de la dosis disuelta en 3 horas; y ≥ 80% de la dosis disuelta en 12 horas.

[0227] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, el omecamtiv mecarbil se libera en los siguientes intervalos: ≤ 30% de dosis disuelta a las 2 horas; 30-75% de dosis disuelta a las 6 horas; y ≥ 80% de dosis disuelta a las 16 horas.

[0228] Una formulación farmacéutica típica tal como se administra en los métodos aquí divulgados comprende omecamtiv mecarbil, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato farmacéuticamente aceptable, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente de liberación controlada; un agente modificador del pH; un relleno; y un lubricante.

[0229] En algunas realizaciones, el omecamtiv mecarbil puede administrarse en forma de comprimido. Por ejemplo, los excipientes del comprimido pueden incluir uno o más de ácido fumárico, hipromelosa, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio. El comprimido también puede comprender un recubrimiento de película que puede incluir uno o más de polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco y dióxido de titanio.

[0230] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 3-30% p/p de omecamtiv mecarbil, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato farmacéuticamente aceptable, o un hidrato farmacéuticamente aceptable de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 15-35% p/p de agente de liberación controlada; 20-45% p/p de agente modificador del pH; 25-65% p/p de relleno; y 0,1-1,0% p/p de lubricante.

[0231] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 12-25 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 25-35 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 20-30 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 5-10 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 12-25 (p/p%) ácido fumárico; 0.1-2 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,1-2 (p/p%) estearato de magnesio extragranular. Como se utiliza aquí en todo, Methocel<™>K100 M Prem CR es hipromelosa que tiene una viscosidad de 100.000 mPa.s a una concentración del 2% en agua a 20 °C.

[0232] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 3-10 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 20-40 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 30-42 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 12-25 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 4-11 (p/p%) ácido fumárico; 0.1-2 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,1-2 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0233] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 12-25 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 1-10 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 12-27 (p/p%) Methocel<™>K100 LV Prem CR; 20-35 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 4-15 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 12-25 (p/p%) ácido fumárico; 0.1-2 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,1-2 (p/p%) estearato de magnesio extragranular. Como se utiliza aquí en todo, Methocel<™>K100 LV Prem CR es hipromelosa que tiene una viscosidad de 100 mPa.s a una concentración del 2% en agua a 20 °C.

[0234] [0113]En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 3-10 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 1-10 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 12-27 (p/p%) Methocel<™>K100 LV Prem CR; 30-50 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 15-25 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 3-11 (p/p%) ácido fumárico; 0.1-2 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,1-2 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0235] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 18-19 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 28-32 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 23-26 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 7-9 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 17-20 (p/p%) ácido fumárico; 0.1-1 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,1-1 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0236] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 5-7 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 27-33 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 35-38 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 17-20 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 6-9 (p/p%) ácido fumárico; 0.1-1 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,1-1 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0237] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 17-20 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 3-7 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 18-22 (p/p%) Methocel<™>K100 LV Prem CR; 26-30 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 8-11 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 17-20 (p/p%) ácido fumárico; 0.1-1 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,1-1 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0238] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 5-7 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 3-7 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 18-22 (p/p%) Methocel<™>K100 LV Prem CR; 37-43 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102;18-22 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 6-9 (p/p%) ácido fumárico; 0.1-1 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,1-1 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0239] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 18,37 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 24.20 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 8,07 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316;18,37 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0240] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 6,13 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 36.81 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 18,40 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 7,66 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0241] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 18,37 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 5 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 20 (p/p%) Methocel<™>K100 LV Prem CR; 27.95 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 9,31 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 18,37 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0242] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 6,13 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 5 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 20 (p/p%) Methocel<™>K100 LV Prem CR; 40.14 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 20,07 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 7,66 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0243] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 6,13 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 27.94 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 27,94 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 6,74 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,75 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0244] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 9,20 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 24.72 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 24,71 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 10,12 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,75 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0245] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 12,27 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 21.49 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 21,49 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 13,50 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,75 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0246] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 6,13 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 27.82 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 27,81 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 6,74 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 1,0 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0247] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 9,20 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 24.59 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 24,59 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 10,12 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 1,0 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0248] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 12,27 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 21.37 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 21,36 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 13,50 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 1,0 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0249] En algunas realizaciones, junto con otras realizaciones anteriores o posteriores, la formulación farmacéutica administrada comprende 12,27 (p/p%) omecamtiv mecarbil Di-HCl hidrato; 30 (p/p%) Methocel<™>K100 M Prem CR; 31.04 (p/p%) celulosa microcristalina, PH 102; 10,35 (p/p%) lactosa monohidrato, FF 316; 15,34 (p/p%) ácido fumárico; 0,5 (p/p%) estearato de magnesio intragranular; y 0,5 (p/p%) estearato de magnesio extragranular.

[0250] Terapia Combinada

[0251] En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, los métodos divulgados pueden comprender la administración de una o más terapias adicionales adecuadas para tratar/mejorar una o más afecciones cardiovasculares. En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, los métodos divulgados comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). En algunas realizaciones, junto con las realizaciones anteriores o posteriores, los métodos divulgados comprenden administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor mineralocorticoide (MRA).

[0252] En algunos casos, el inhibidor de la ACE comprende uno o más agentes seleccionados entre benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril y trandolapril.

[0253] En algunos casos, el MRA comprende uno o más agentes seleccionados entre espironolactona, eplerenona, ácido canrenoico, canrenona y drospirenona.

[0254] EJEMPLOS

[0255] Los siguientes ejemplos ilustran aún más los métodos de tratamiento divulgados, pero, por supuesto, no deben interpretarse como limitativos en modo alguno de su alcance.

[0256] En los Ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas: ACEi se refiere a inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARB se refiere a bloqueador del receptor de angiotensina; ARNi se refiere a inhibidor del receptor de angiotensina y de la neprilisina; BB se refiere a betabloqueador; CRT se refiere a terapia de resincronización cardíaca; ED se refiere a servicio de urgencias; eGFR se refiere a tasa de filtración glomerular estimada; HF se refiere a insuficiencia cardíaca; hsTn se refiere a troponina I de alta sensibilidad; ICD se refiere a desfibrilador automático implantable; KCCQ se refiere al Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City; LVEF se refiere a fracción de eyección del ventrículo izquierdo; MAGGIC se refiere al Meta-Analysis Global Group in Chronic HF (Grupo Global de Metanálisis en HF Crónica); MRA se refiere a antagonista del receptor de mineralocorticoides; NEJM se refiere a The New England Journal of Medicine (Revista de Medicina de Nueva Inglaterra); NT-proBNP se refiere al péptido natriurético tipo B N-terminal; NYHA se refiere a la New York Heart Association (Asociación del Corazón de Nueva York); SBP se refiere a presión arterial sistólica; y SGLT2 se refiere a cotransportador sodio-glucosa tipo 2.

[0257] Los criterios de valoración de los estudios y las definiciones de acontecimientos se basaron en las normas ACC/AHA para las definiciones de criterios de valoración en ensayos clínicos cardiovasculares descritas en Hicks et al.

[0258] 2017 Cardiovascular and Stroke Endpoint Definitions for Clinical Trials, J Am Coll Cardiol 2018;71:1021-34.

[0259] Requisitos de los Pacientes

[0260] Los requisitos de elegibilidad de los pacientes incluían una edad de 18-85 años, síntomas de clase funcional II-IV de la New York Heart Association (Asociación del Corazón de Nueva York) (NYHA) y una fracción de eyección del 35% o inferior. Los participantes estaban hospitalizados por insuficiencia cardiaca (pacientes ingresados) o habían acudido a urgencias o habían sido hospitalizados por insuficiencia cardiaca (pacientes ambulatorios) en el año anterior a la aleatorización. Los participantes tenían una concentración de péptido natriurético tipo pro-B N-terminal (NT-proBNP) ≥ 400 pg/mL o de BNP ≥ 125 pg/mL en el momento del cribado (si padecían fibrilación/aleteo auricular: NT-proBNP ≥1.200 pg/mL o BNP ≥375 pg/mL). Los pacientes debían recibir un tratamiento estándar con fármacos y dispositivos para la insuficiencia cardíaca acorde con las directrices regionales de práctica clínica y dosis optimizadas según el criterio del investigador.

[0261] [0136]Los criterios clave de exclusión de los pacientes incluían inestabilidad hemodinámica o clínica actual que requiriera medicación mecánica o intravenosa, presión arterial sistólica (SBP) < 85 mmHg, tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 20 ml/min/1,73 m<2>, episodios recientes de síndrome coronario agudo o procedimientos cardiovasculares (incluidos los planificados), y otras afecciones que pudieran afectar negativamente a la participación en el ensayo. Procedimientos del Estudio

[0262] Todos los participantes elegibles fueron aleatorizados 1:1 a la administración oral de placebo u omecamtiv mecarbil (dosificación guiada farmacocinéticamente: 25, 37,5 ó 50 mg) dos veces al día. Las concentraciones plasmáticas predosis de omecamtiv mecarbil se midieron en las semanas 2 y 6, con los respectivos ajustes de dosis en las semanas 4 y 8. El paciente y el investigador no conocían las concentraciones plasmáticas ni la dosis administrada. El programa completo de evaluaciones figura en el protocolo disponible en NEJM.org. El fármaco del estudio se suspendió temporalmente si el participante experimentaba signos o síntomas clínicos compatibles con infarto agudo de miocardio o isquemia.

[0263] Resultados del Estudio

[0264] El resultado primario fue un compuesto del tiempo hasta un acontecimiento de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular, lo que ocurriera primero. Un acontecimiento de insuficiencia cardiaca se definió como una visita clínica urgente, una visita al servicio de urgencias o una hospitalización por empeoramiento subjetivo y objetivo de la insuficiencia cardiaca que condujera a una intensificación del tratamiento más allá del cambio de tratamiento con diuréticos orales. Los resultados secundarios fueron: el tiempo transcurrido hasta la muerte cardiovascular; el cambio en la puntuación total de síntomas del KCCQ (TSS) desde el inicio hasta la semana 24 (escala de 0 a 100; una puntuación más alta indica menos síntomas); el tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca; y el tiempo transcurrido hasta la muerte por todas las causas. Todas las muertes, acontecimientos de HF, acontecimientos isquémicos cardiacos mayores (infarto de miocardio/hospitalización por angina inestable y revascularización coronaria) y accidentes cerebrovasculares fueron adjudicados por un Comité de acontecimientos Clínicos externo ciego (Instituto de Investigación Clínica Duke) utilizando definiciones estandarizadas.

[0265] Resumen de los resultados

[0266] Durante una mediana de 21,8 meses, el resultado primario se produjo en 1.523 de 4.120 pacientes (37,0%) del grupo de omecamtiv mecarbil y en 1.607 de 4.112 pacientes (39,1%) del grupo de placebo (razón de riesgos, 0,92; CI 95%: 0,86 a 0,99; P=0,025); 808 pacientes (19,6%) que recibieron omecamtiv mecarbil y 798 pacientes (19,4%) que recibieron placebo murieron por causas cardiovasculares (razón de riesgos, 1,01; CI 95%, 0,92 a 1,11; P=0,86), 1177 (28,6%) y 1236 (30,1%) experimentaron un primer episodio de insuficiencia cardíaca (razón de riesgos, 0,93; CI 95%, 0,86 a 1,00; P=0,063), y 1067 (25,9%) y 1065 (25,9%) murieron por cualquier causa (razón de riesgos, 1,00; CI 95%, 0,92 a 1,09). La frecuencia de acontecimientos isquémicos cardíacos y arritmias ventriculares no difirió entre los grupos de tratamiento.

[0267] Los pacientes reclutados como pacientes internos eran más sintomáticos, como sugería su puntuación total de síntomas KCCQ más baja al inicio del estudio; los que recibieron omecamtiv mecarbil tuvieron una mejora de 2,5 puntos en esta puntuación en comparación con los que recibieron placebo.

[0268] Análisis estadístico

[0269] [0141]Se eligió un tamaño de muestra de aproximadamente 8.000 pacientes para proporcionar una potencia del 90% para detectar una razón de riesgos de 0,8 para la muerte cardiovascular suponiendo lo siguiente: una tasa anualizada del 10% de muerte cardiovascular en el primer año y del 7% a partir de entonces; un período de inscripción de 24 meses; una duración total del estudio fijada en 48 meses; un retraso del tratamiento de 3 meses con una razón de riesgos del efecto del tratamiento de 0,8 a partir de entonces.8, una tasa anual del 10% de interrupción del fármaco en estudio y un 10% de sujetos perdidos para la determinación del criterio de valoración, ya sea por muerte no cardiovascular o por interrupción del estudio en el transcurso del ensayo. El estudio se basó en acontecimientos y finalizó después de aproximadamente 1.590 muertes cardiovasculares. El error tipo I global fue de 0,05 para las pruebas de dos caras en los criterios de valoración primarios y secundarios con control de las pruebas de multiplicidad. Se realizó un único análisis provisional de eficacia después de que se acumularan aproximadamente dos tercios del número objetivo de muertes cardiovasculares, con un alfa unilateral de 0,0005. Dado el impacto insignificante de este intermedio en el alfa final, se utilizó el 0,05 completo en el análisis final, de acuerdo con el enfoque Haybittle-Peto. Los análisis de eficacia se realizaron según la asignación aleatoria al grupo de tratamiento (intención de tratar) en el conjunto de análisis completo, que incluía a todos los pacientes aleatorizados excepto 24 sujetos de un único centro excluidos debido a infracciones de las Buenas Prácticas Clínicas. Los datos de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento se evaluaron con estimaciones de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados según el contexto de aleatorización y la región, con el grupo de tratamiento y la eGFR basal como covariables. Las diferencias medias en el cambio del KCCQ TSS desde el valor basal hasta la semana 24 se estimaron mediante un modelo mixto estratificado por el entorno de aleatorización (hospitalización y asistencia ambulatoria) que contenía el valor basal del TSS, la región, la eGFR basal, la visita programada, el grupo de tratamiento y la interacción del grupo de tratamiento con la visita programada. Se utilizó una prueba F ómnibus conjunta para comprobar el efecto del tratamiento en el KCCQ TSS. Se realizó una estimación global conjunta de la diferencia de tratamiento del KCCQ TSS con respecto al placebo mediante un enfoque basado en la verosimilitud. Los análisis de seguridad preespecificados incluyeron: acontecimientos adversos graves; acontecimientos adversos asociados a la interrupción del tratamiento del estudio; "acontecimientos adversos de interés", es decir, arritmias ventriculares que requirieron tratamiento y acontecimientos isquémicos cardiacos mayores adjudicados positivamente (incluidos infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria). Los análisis de seguridad se realizaron en pacientes que se sometieron a aleatorización y recibieron al menos una dosis de omecamtiv mecarbil o placebo con la misma exclusión de los 24 sujetos que en el conjunto de análisis completo. Todos los análisis se realizaron con el programa informático SAS, versión 9.4 (SAS Institute).

[0270] Inscripción, Aleatorización, Tratamiento y Seguimiento

[0271] Se aleatorizó a 8.256 participantes y se excluyó a 24 pacientes antes del bloqueo de la base de datos debido a infracciones de las Buenas Prácticas Clínicas. En consecuencia, se incluyeron 8.232 pacientes en el análisis de eficacia. Al final del ensayo, se desconocía el estado vital de 16 pacientes (omecamtiv mecarbil: nueve pacientes retiraron su consentimiento; placebo: seis pacientes retiraron su consentimiento y uno perdió el seguimiento). Las características basales estaban equilibradas entre los dos grupos de tratamiento (Tabla 1). La duración media global del seguimiento fue de 21,8 meses (Q1, Q3; 15,4, 28,6 meses).

[0272] Tabla 1. Características basales de los pacientes

[0275]

[0276] (continuación)

[0277]

[0278] (continuación)

[0279]

[0280] (continuación)

[0283]

[0286] Resultados

[0288] Se produjo un primer episodio de insuficiencia cardíaca o muerte por causas cardiovasculares en 1523 de 4120 pacientes (37,0%) en el grupo de omecamtiv mecarbil y en 1607 de 4112 pacientes (39,1%) en el grupo de placebo (razón de riesgos, 0,92; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,86, 0,99; P=0,025; Figura 1A y Tabla 2). Para los dos componentes de este compuesto de tiempo hasta el primer acontecimiento, 1177 (28,6%) de los pacientes que recibieron omecamtiv mecarbil y 1236 (30,1%) del grupo placebo experimentaron un primer acontecimiento de insuficiencia cardiaca (razón de riesgos, 0,93; CI 95%, 0,86 a 1,00; P=0,063; Figura 1B y Tabla 2); la muerte por causas cardiovasculares contribuyó con 346 acontecimientos (8,4%) y 371 acontecimientos (9,0%) (Tabla 2). El efecto del omecamtiv mecarbil fue generalmente consistente en la mayoría de los subgrupos preespecificados, con la mayor interacción potencial observada estadísticamente para el subgrupo de fracción de eyección (efecto de interacción p = 0,003; Figura 3).

[0290] El resultado secundario de tiempo hasta la muerte por causas cardiovasculares se produjo en 808 (19,6%) pacientes que recibieron omecamtiv mecarbil y 798 pacientes (19,4%) que recibieron placebo (razón de riesgos, 1,01; Cl 95%, 0,92 a 1,11; P=0,86; Figura 1C y Tabla 2). El análisis preespecificado de la mejora de la puntuación total de los síntomas del KCCQ desde el inicio hasta la semana 24 según el contexto de aleatorización (diferencia de medias en pacientes hospitalizados [Cl del 95%]: 2,50 [0,54, 4,46], ambulatorio: -0,46 [-1,40, 0,48], p conjunta = 0,028) no alcanzó el umbral de p=0,002 basado en el procedimiento de prueba de control de multiplicidad, por lo que éste y los otros dos resultados secundarios se consideran exploratorios. Se produjo una primera hospitalización por insuficiencia cardiaca en 1142 pacientes (27,7%) del grupo de omecamtiv mecarbil y en 1179 (28,7%) del grupo placebo (razón de riesgos 0,95; CI 95%, 0,87 a 1,03; Tabla 2), mientras que la muerte por todas las causas se produjo en 1067 (25,9%) y 1065 (25,9%) pacientes, respectivamente (razón de riesgos 1,00; CI 95%, 0,92 a 1,09; Figura 1D y Tabla 2).

[0292] Las incidencias acumuladas del resultado primario, los acontecimientos de insuficiencia cardíaca, la muerte por causas cardiovasculares y la muerte por cualquier causa se estimaron con el uso del método de Kaplan-Meier. Las razones de riesgos y los intervalos de confianza del 95% se estimaron con el uso de modelos de regresión de Cox estratificados por lugar y región de aleatorización y tratamiento con omecamtiv mecarbil o placebo como variables explicativas. Los análisis se basan en todos los participantes que fueron aleatorizados. El recuadro de cada panel de las Figuras 1A-1D muestra los mismos datos en un eje y ampliado.

[0294] Otros resultados de interés incluyeron los efectos del omecamtiv mecarbil sobre los signos vitales y valores de laboratorio seleccionados (Tabla 3). No hubo diferencias significativas en el cambio de la presión arterial sistólica a las 24 o 48 semanas entre los grupos de omecamtiv mecarbil y placebo; hubo una disminución pequeña pero significativa de la frecuencia cardiaca en los participantes asignados a omecamtiv mecarbil en comparación con placebo en ambos puntos temporales. Omecamtiv mecarbil redujo significativamente las concentraciones de NT-proBNP en la semana 24 en comparación con placebo.

[0295] Tabla 2. Resultados cardiovasculares primarios y secundarios

[0296]

[0297] nin i n

[0300]

[0303] NA denota no aplicable porque los valores P para los resultados de eficacia se informan sólo para los resultados que se incluyeron en la estrategia de prueba jerárquica *El resultado primario fue un compuesto de acontecimientos de insuficiencia cardíaca (hospitalización o una visita urgente que resultó en terapia intravenosa para la insuficiencia cardíaca) o muerte por causas cardiovasculares. La puntuación total de síntomas del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ) oscila entre 0 y 100, y las puntuaciones más altas indican menos síntomas y limitaciones físicas asociadas a la insuficiencia cardiaca. No significativo. Tras la significación estadística en el criterio de valoración primario, la muerte CV se probó con un alfa de 0,048 y el cambio respecto al valor basal en la TSS del KCCQ se probó con un alfa de 0,002.;[0305] [0148]Además, se analizó el impacto de la LVEF en el efecto terapéutico del omecamtiv mecarbil en los resultados cardiovasculares. Los datos de la población de pacientes demostraron que los pacientes con una fracción de eyección más gravemente reducida tenían más probabilidades de ser más jóvenes, varones, de raza no blanca, de América o Europa occidental, con cardiomiopatía isquémica, ritmo sinusal normal y otros marcadores clínicos de HFrEF más grave en comparación con los pacientes con una fracción de eyección menos gravemente reducida. Hubo una heterogeneidad significativa en el efecto de omecamtiv mecarbil sobre el criterio de valoración compuesto primario con respecto a la LVEF (interacción continua, p = 0,002). Omecamtiv mecarbil presentó una mejoría progresivamente mayor en el criterio de valoración compuesto primario con la disminución de la LVEF, como demuestra el razón de riesgos de mejora continua (Figura 8A). La incidencia de la PCE aumentó con la disminución de la EF y el omecamtiv mecarbil produjo reducciones absolutas cada vez mayores de la PCE con la disminución de la EF (Figura 8B).;[0307] Seguridad;[0309] Excluyendo las interrupciones debidas a fallecimiento, el fármaco del estudio se interrumpió en 847 pacientes (20,6%) que recibían omecamtiv mecarbil y 897 pacientes (21,9%) que recibían placebo, con 371 (9,0%) en el grupo de omecamtiv mecarbil y 382 (9,3%) que recibían placebo que lo interrumpieron debido a un acontecimiento adverso. Los pacientes que recibieron omecamtiv mecarbil no presentaron cambios en las concentraciones de potasio o creatinina durante el transcurso del ensayo en comparación con el placebo. Los pacientes que recibieron omecamtiv mecarbil presentaron un aumento de las concentraciones medias de troponina-I de alta sensibilidad con respecto al valor basal de 0,004 ng/mL (límite inferior de cuantificación, 0,010 ng/mL) en comparación con placebo en la semana 24. Un total de 200 (4,9%) de los participantes que recibieron omecamtiv mecarbil sufrieron un episodio isquémico cardiaco grave con resultado positivo, en comparación con un total de 188 (4,6%) que recibieron placebo, de los cuales 122 (3,0%) fueron infartos de miocardio y 118 (2,9%), infartos de miocardio. Las arritmias ventriculares fueron similares en los pacientes que recibieron omecamtiv mecarbil en comparación con placebo (Tabla 3).;[0310] Tabla 3. Parámetros de laboratorio y resultados de seguridad;[0311] ;[0312] ;[0313] (continuación);[0316] ;[0319] Las variables continuas se resumieron como medias ± desviaciones estándar (SD) o medianas y primer y tercer cuartil (Q1, Q3), según correspondiera. Las variables categóricas se resumieron como recuentos y porcentajes. La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de omecamtiv mecarbil o placebo. El cambio respecto al valor basal en el análisis del NT-proBNP incluyó a todos los participantes que se sometieron a la aleatorización. La columna de la diferencia es el cambio exponenciado desde el valor basal en la escala logarítmica utilizando un modelo mixto que contiene el valor basal logarítmico, la región, la eGFR basal, la visita programada, el grupo de tratamiento y la interacción del tratamiento con la visita programada.;[0321] Acontecimientos Adversos;[0323] La Tabla 4 resume los acontecimientos adversos notificados en el 1% o más de los pacientes.;[0324] Tabla 4. Efectos adversos graves emergentes del tratamiento por informe de plazo preferente.;[0326] ;[0328] Resultados por Fracción de Eyección;[0329] Las características basales de los pacientes se evaluaron además por cuartiles de EF;[0330] Las variables continuas se resumieron mediante medias y desviaciones estándar o medianas y rangos intercuartílicos, según procediera. Las variables categóricas se resumen con recuentos y porcentajes. Las pruebas de tendencia entre categorías se realizaron mediante regresión lineal, prueba de tendencia no paramétrica de Cuzick y pruebas de tendencia Chi-cuadrado, respectivamente. Los efectos del tratamiento sobre los resultados continuos se evaluaron mediante modelos de regresión lineal ajustados al valor basal correspondiente del parámetro de interés. Los análisis de supervivencia se realizaron mediante modelos de regresión de Poisson para estimar las tasas de incidencia, las diferencias de tasas y los cocientes de tasas, y modelos de riesgos proporcionales de Cox para estimar las razones de riesgos. Los cocientes de riesgos del efecto del tratamiento se ajustaron en función de la eGFR y se estratificaron por región y estado de hospitalización como en el análisis primario GALACTIC-HF. Para permitir posibles asociaciones no lineales entre la fracción de eyección y los desenlaces de tiempo hasta el evento, se utilizaronsplinescúbicos restringidos en los modelos de regresión de Poisson con 3 nodos. Todos los análisis se realizaron con STATA 16 (College Station, TX). Los valores p <0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Debido a la naturaleza exploratoria de estos análisis, no se realizaron ajustes para comparaciones múltiples.;[0331] De los 8.232 participantes analizados, había 4.456 pacientes con una EF ≤28%, la mediana de la fracción de eyección en el ensayo (Tablas 5 y 6;FIGURAS 13A y 13B). El método de medición de la fracción de eyección se muestra en la Tabla 19.;[0332] Tabla 5: Características basales de los pacientes con GALACTHF-HF Cuartiles de fracción de eyección;[0335] ;[0336] (continuación);[0337] ;[0338] (continuación);[0339] ;[0340] (continuación);[0341] ;[0342] (continuación);[0343] ;[0344] Tabla 6: Características basales por cuartil de fracción de eyección:;[0345] ;[0346] (continuación);[0347] ;[0348] (continuación);[0349] ;[0350] (continuación);[0351] ;[0352] (continuación);[0353] ;[0354] Tabla 19: Método de medición de la fracción de eyección:;[0357] ;[0360] Debido a la preferencia de dígitos para la evaluación de la fracción de eyección, más del 70% de los pacientes tenían una EF ≤30%. Cuando se evaluaron por cuartiles, los pacientes con fracciones de eyección más bajas eran más jóvenes, tenían más probabilidades de ser varones y no blancos, y menos probabilidades de estar inscritos en Europa del Este o Rusia y más probabilidades de estar inscritos en Estados Unidos, Canadá, Europa Occidental, Sudáfrica o Australasia. Los pacientes con menor fracción de eyección tenían más probabilidades de presentar una etiología no isquémica de la insuficiencia cardiaca, clase funcional III/IV de la NYHA, menor índice de masa corporal, menor presión arterial sistólica, mayor frecuencia cardiaca, mayor NT-proBNP, mayor troponina cardiaca I, y tenían menos probabilidades de padecer enfermedad arterial coronaria, hipertensión, diabetes mellitus tipo 2 o fibrilación/aleteo auricular. Una fracción de eyección más baja se asoció a una mayor carga sintomática en los pacientes ingresados (KCCQ-TSS más bajo), pero no hubo diferencias significativas en los pacientes ambulatorios. No hubo diferencias en la proporción de pacientes que recibieron terapia triple [(ACEi, ARB, o ARNi) MRA BB] entre los cuartiles de EF. Los pacientes con fracciones de eyección más bajas presentaron un mayor uso de ARNi, ivabradina, glucósidos digitálicos, terapia de resincronización cardiaca y desfibriladores cardioversores implantables en comparación con los pacientes con fracciones de eyección más altas.;[0362] Relación entre la Fracción de Eyección y los Resultados Clínicos;[0364] Dentro del grupo de pacientes con HFrEF incluidos en GALACTIC-HF, la incidencia de resultados clínicos aumentó con la disminución de la fracción de eyección (Tabla 7).;[0365] Tabla 7. Resultados clínicos;[0366] ;[0367] (continuación);[0370] ;[0373] Como se observó en las tasas del grupo placebo, la incidencia del resultado primario de primer episodio de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en pacientes del cuartil de EF más bajo (EF ≤22%; 35,6 por 100 pacientesaño) fue casi un 80% mayor que en el cuartil de EF más alto (EF ≥33%; 20 por 100 pacientes-año). La incidencia del primer episodio de insuficiencia cardiaca fue un 90% mayor (28,3 frente a 14,9 episodios por 100 pacientes-año) y la de muerte cardiovascular fue un 68% mayor (14,1 frente a 8,4 muertes por 100 pacientes-año) en el cuartil de EF más baja en comparación con el cuartil de EF más alta. Los participantes del grupo placebo presentaron mejoras significativas en el KCCQ-TSS en la semana 24 en comparación con el valor basal, con mayores mejoras en los que estaban ingresados como pacientes hospitalizados, pero no hubo modificación de este efecto según el cuartil de EF (Tabla 8).;[0374] Tabla 8. Cambio desde el inicio en la puntuación total de síntomas del KCCQ por cuartiles de fracción de eyección y grupo de tratamiento;[0377] ;[0379] Dentro de cada contexto de aleatorización, la media de mínimos cuadrados del subgrupo procede del modelo mixto que incluye como covariables el valor de la puntuación total de síntomas basal, la región, la eGFR basal, la visita programada, el grupo de tratamiento y la interacción del tratamiento con la visita programada.;[0380] Influencia de la fracción de eyección en el efecto terapéutico de Omecamtiv Mecarbil;[0381] Omecamtiv mecarbil redujo significativamente el criterio de valoración principal del tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en la población total del ensayo (HR 0,92; p=0,025). El plan de análisis estadístico preespecificó la evaluación del criterio de valoración primario en los subgrupos de fracción de eyección por encima y por debajo del valor medio (≤28%) y hubo una modificación significativa del efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en función de la fracción de eyección (efecto de interacción, p = 0,004). En los pacientes con EF ≤28%, se produjo una reducción del 16% en el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular (HR 0,84; CI 95%: 0,77-0,92; p = 0,0003) en comparación con ninguna diferencia en los pacientes con EF >28% (HF 1,04; CI 95%: 0,94-1,16; p = 0,45). El análisis por cuartiles de fracción de eyección del efecto modificador sobre la variable principal de valoración compuesta (interacción p = 0,013; Tabla 7,FIGURA 22)por el tratamiento con omecamtiv mecarbil demostró una reducción del riesgo relativo del 15 y el 17% en los dos cuartiles inferiores de fracción de eyección, respectivamente. El análisis de la fracción de eyección como variable continua (efecto de interacción, p = 0,004) demostró un efecto progresivamente mayor del tratamiento con omecamtiv mecarbil a medida que disminuía la fracción de eyección(FIGURA 9;Tabla 7). La diferencia en la incidencia del criterio de valoración compuesto primario aumentó desproporcionadamente entre los grupos de tratamiento con placebo y con omecamtiv mecarbil con fracciones de eyección más bajas(FIGURA 10A, detal forma que la reducción absoluta del riesgo por omecamtiv mecarbil aumentó progresivamente con la disminución de la fracción de eyección(FIGURA 10B).En el cuartil de fracción de eyección más baja, omecamtiv mecarbil produjo una reducción absoluta de 7,4 acontecimientos por 100 pacientes-año, con un número necesario a tratar de 11,8 pacientes a lo largo de 3 años para prevenir un acontecimiento (Tabla 7).;[0382] [0158]El efecto beneficioso del tratamiento con omecamtiv mecarbil en el resultado primario fue impulsado predominantemente por la reducción significativa de los acontecimientos de insuficiencia cardíaca y la fracción de eyección fue un modificador significativo de este efecto del tratamiento (interacción p = 0,004 por cuartil de fracción de eyección, interacción p = 0,001 por fracción de eyección como variable continua; Tabla 7). La fracción de eyección tuvo un efecto modificador similar en la reducción progresiva de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca mediante omecamtiv mecarbil (interacción p = 0,004 por cuartil de fracción de eyección, interacción p = 0,001 por fracción de eyección como variable continua;FIGURA 11A;Tabla 7). En consonancia con el criterio de valoración compuesto primario, la tasa de incidencia de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca aumenta con la disminución de la fracción de eyección tanto en los pacientes tratados con placebo como con omecamtiv mecarbil(FIGURA 11B),pero se vio significativamente afectada por el tratamiento con omecamtiv mecarbil, y mostró una reducción progresivamente mayor de la diferencia absoluta con la disminución de la fracción de eyección. La fracción de eyección modificó significativamente el tratamiento del efecto del omecamtiv mecarbil sobre el total de acontecimientos de insuficiencia cardiaca y también sobre las hospitalizaciones (interacción p = 0,006 y 0,009, respectivamente; Tabla 20). El omecamtiv mecarbil no tuvo ningún efecto global sobre la muerte cardiovascular, ni en la población global ni en función de la fracción de eyección basal (interacción p = 0,14 por cuartil de fracción de eyección;FIGURA 12A,Tabla 7). Como era de esperar, la incidencia de muerte cardiovascular aumentó de forma comparable tanto en el grupo placebo como en el de omecamtiv mecarbil con la disminución de la fracción de eyección(FIGURA 12B,Tabla 7). Del mismo modo, no se observó ningún efecto del omecamtiv mecarbil sobre la mortalidad por todas las causas (Tabla 7). El supuesto de riesgos proporcionales se evaluó para todas las razones de riesgos presentadas en la Tabla 2 mediante una prueba de residuos de Schoenfeld. No se detectaron violaciones significativas (todas p > 0,2).;[0384] Tabla 20: Total de acontecimientos/hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca según cuartiles de fracción de eyección:;[0387] ;[0388] Otros Resultados y Seguridad de Omecamtiv Mecarbil por Fracción de Eyección;[0389] A pesar de la reducción de acontecimientos de insuficiencia cardíaca con omecamtiv mecarbil, no hubo un efecto beneficioso consistente sobre los síntomas en función de la EF evaluada por el KCCQ-TSS ni en los sujetos inscritos en el ámbito hospitalario ni en el ambulatorio. Sin embargo, hubo una mayor reducción del NT-proBNP por omecamtiv mecarbil en los pacientes con fracción de eyección más baja, de forma que el cuartil de EF más baja tuvo una reducción del 22% (p<0,001), mientras que el cuartil de EF más alta mostró sólo un cambio del 3% (p=0,54; interacción p <0,001) (Tabla 9).;[0390] Tabla 9. Efectos del tratamiento con Omecamtiv Mecarbil desde el inicio hasta la semana 24 de determinados signos vitales y valores de laboratorio;[0393] ;[0394] (continuación);[0397] ;[0400] El tratamiento con Omecamtiv mecarbil produjo una pequeña reducción de la frecuencia cardíaca (diferencia de tratamiento de 1,1 a 1,9 lpm en los cuartiles de EF) y un aumento de la troponina I (mediana de 3-5 ng/L en los cuartiles de EF; límite de detección, 6 ng/L; límite superior de referencia, 40 ng/L) que no difirió según el cuartil de EF. No hubo efectos significativos sobre la presión arterial sistólica, el potasio sérico o la creatina en todos los cuartiles de EF en comparación con el placebo. Tampoco se observaron diferencias significativas en la incidencia de acontecimientos adversos entre los grupos tratados con omecamtiv mecarbil y placebo, salvo una aparente reducción de la incidencia de ictus adjudicado a los pacientes tratados con omecamtiv mecarbil (Tabla 10 y Tabla 23A).;[0402] Omecamtiv mecarbil proporcionó un beneficio similar en pacientes con y sin antecedentes de ictus. El tiempo transcurrido hasta el primer accidente cerebrovascular se redujo significativamente en los pacientes asignados a omecamtiv mecarbil. 754 (9,2%) participantes presentaban antecedentes de ictus, eran de mayor edad y tenían más probabilidades de no ser de raza blanca, padecer fibrilación/aleteo auricular, hipertensión, diabetes mellitus o cardiopatía isquémica, peor clase de la NYHA y eGFR, y valores basales más elevados de NT-proBNP o troponina. Los pacientes con antecedentes de ictus tuvieron un efecto beneficioso similar del omecamtiv mecarbil en el criterio de valoración primario (HR 0,86; CI 95%: 0,70,1,07; p=0,18) que en los pacientes sin ictus (HR 0,93; CI 95%: 0,87,1,00; p=0,06). Entre los predictores multivariantes de los 194 primeros ictus incidentes se encontraban la raza no blanca, los antecedentes de ictus o de intervención coronaria percutánea (PCI) y la elevación de la troponina o la presión arterial sistólica basales (tabla 24). Los pacientes aleatorizados a omecamtiv mecarbil tuvieron una reducción significativa del 35% en el riesgo de primer ictus mortal o no mortal(Figura 24)y una reducción del 42% en el ictus mortal (HR: 0.56; 95%CI 0.31, 0.99; p = 0.048). El efecto de omecamtiv mecarbil sobre el riesgo de ictus no mortal y mortal según los antecedentes de ictus se muestra en laFigura 25(con antecedentes de ictus--HR: 0,23; CI 95%: 0,09, 0,56; p=0,001, y sin antecedentes de ictus-- HR: 0.78; 95%CI 0.57, 1.06; p=0.11). El efecto de omecamtiv mecarbil sobre el riesgo de ictus no mortal y mortal según los antecedentes de fibrilación auricular se muestra en laFigura 26(con antecedentes de fibrilación auricular--HR: 0,49; CI 95%: 0,32, 0,76; p=0,001, y sin antecedentes de fibrilación auricular--HR: 0.81; 95%CI 0.55, 1.19; p=0.29). El efecto de omecamtiv mecarbil sobre la fibrilación/aleteo auricular de nueva aparición se muestra en laFigura 27(sin AF/F en el cribado--HR: 0,70; CI 95% 0,50, 0,99; p=0,044, y sin antecedentes de AF/F-- HR: 0.60; 95%CI 0.37, 1.00; p=0.048). Omecamtiv mecarbil redujo significativamente los accidentes cerebrovasculares no mortales y mortales en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida en el contexto de una reducción significativa de la fibrilación auricular de nueva aparición. Las características según los antecedentes basales de ictus se muestran en la Tabla 25.;[0403] Tabla 10. Otros resultados y acontecimientos adversos de especial interés;[0404] ;[0405] (continuación);[0406] ;[0407] Tabla 23A. Tipo de primer accidente cerebrovascular;[0408] ;[0410] Tabla 24. Predictores multivariantes de ictus no mortal y mortal.;[0411] ;[0412] Tabla 25. Características según los antecedentes basales de ictus;[0413] ;[0414] (continuación);[0417] ;[0421] ;[0424] La evaluación de la EF por cuartiles en el análisis actual tiene subgrupos de aproximadamente 2.000 pacientes con 578 a 979 acontecimientos en cada cuartil, subgrupos en sí mismos mayores que muchos estudios. Estas investigaciones están respaldadas por análisis de la fracción de eyección como variable continua que incorporan los datos de los 8.232 pacientes. Aunque el plan de análisis estadístico de GALACTIC-HF preespecificó múltiples subgrupos para la evaluación y está sujeto a problemas relacionados con las pruebas de multiplicidad, el valor p de la interacción univariante para la interacción tratamiento-covariable fue de 0,004, lo que hace muy improbable que se deba al azar. Además, existe una plausibilidad biológica para esta modificación del efecto y los resultados son coherentes internamente. Pacientes con Insuficiencia Cardíaca Más Avanzada;[0425] Enfoque Estadístico;[0426] Se evaluaron las características basales de los pacientes clasificados como con HF más avanzada en comparación con los que no la padecían utilizando estadísticas de resumen apropiadas. Los resultados de los pacientes con o sin HF más avanzada se compararon mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox y curvas de Kaplan-Meier. Se utilizaron términos de interacción para evaluar si el omecamtiv mecarbil tenía un efecto diferencial en el resultado según el estado avanzado de la HF. Las tasas absolutas de acontecimientos se describieron utilizando la tasa por 100 pacientesaño. Como análisis de sensibilidad, las tasas de acontecimientos y el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en los pacientes se evaluaron en función de los criterios específicos de HF avanzada cumplidos, así como del número total de criterios cumplidos. Para los datos de calidad de vida evaluados mediante la puntuación total de síntomas del Cuestionario de Cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ TSS), se utilizó una regresión lineal ajustada a las puntuaciones basales para comparar los efectos del tratamiento con omecamtiv mecarbil en comparación con placebo. Los datos de seguridad y tolerabilidad de los pacientes con HF avanzada frente a los que no la padecían se resumieron mediante estadísticas descriptivas. El valor p ≤ 0,05 se consideró estadísticamente significativo para todos los análisis.;[0427] Resultados;[0428] De los pacientes incluidos en GALACTIC-HF, 2258 (27%) cumplían los criterios especificados de HF más avanzada, de los cuales 1106 fueron aleatorizados a tratamiento con omecamtiv mecarbil y 1152 a placebo. Las características basales estratificadas por pacientes con o sin HF más avanzada se muestran en la tabla 11.;[0429] Tabla 11. Características basales según la clasificación de la insuficiencia cardíaca avanzada;[0432] ;[0433] (continuación);[0434] ;[0435] (continuación);[0438] ;[0441] Como se preveía, los pacientes con HF más avanzada tenían marcadores de enfermedad más grave, incluida una fracción de eyección inferior, una clase de la NYHA superior, concentraciones de NT-proBNP superiores, una presión arterial sistólica inferior, una función renal peor y una calidad de vida peor evaluada por el KCCQ TSS. Los pacientes con HF más avanzada tenían menos probabilidades de recibir tratamiento con moduladores del sistema renina-angiotensinaaldosterona (RAAS) y betabloqueantes al inicio del estudio, pero más probabilidades de recibir terapia de resincronización cardiaca (CRT) o un desfibrilador cardioversor implantable (ICD). Los pacientes con HF más avanzada presentaban un riesgo significativamente mayor, con tasas de acontecimientos para los pacientes tratados con placebo que eran aproximadamente el doble de las de los pacientes sin HF más avanzada para el criterio de valoración primario (42,6 acontecimientos/100 pt-año frente a 1,5 acontecimientos/100 pt-año). 21,3), mortalidad cardiovascular (17,3 acontecimientos/100 pacientes-año frente a 8,5), y la mortalidad por todas las causas (21,7 acontecimientos/100 pt-año frente a 0,6 pt-año).11.9).;[0443] Eficacia y Seguridad de Omecamtiv Mecarbil en la Insuficiencia Cardiaca Más Avanzada;[0444] Los pacientes clasificados como pacientes con HF más avanzada obtuvieron un mayor beneficio terapéutico del tratamiento con omecamtiv mecarbil que aquellos sin HF más avanzada. Para el criterio de valoración primario, los pacientes con HF más avanzada tuvieron una reducción del riesgo del 20% (HR = 0,80; CI del 95%: 0,71 a 0,90), mientras que los pacientes sin HF más avanzada no tuvieron un efecto significativo del tratamiento (CRI = 0,99; IC del 95%: 0,91 a 1,08; valor de p para la interacción = 0,005). Estos resultados fueron similares para la mortalidad cardiovascular (pacientes con HF más avanzada (HR = 0,88; CI del 95%: 0,75 a 0,1,03) en comparación con pacientes con HF menos avanzada (HR = 1,10; CI del 95%: 0,97 a 1,25; valor de p para la interacción = 0,028)). Las curvas de Kaplan-Meier que comparan a los pacientes con y sin HF más avanzada para cada uno de estos criterios de valoración se muestran en lasFIGURAS 14A y 14B.Como análisis de sensibilidad adicional, se evaluó la tasa de acontecimientos y el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en función de cuáles y cuántos criterios de HF cardiaca avanzada se cumplían(FIGURAS 15A y 15B).Los beneficios observados del omecamtiv mecarbil fueron mayores en los pacientes que cumplían los 3 criterios de HF avanzada, que eran también el grupo con mayor riesgo global. La combinación de una reducción del riesgo relativo del 20% en el criterio de valoración primario en el contexto de un riesgo basal elevado se tradujo en una reducción del riesgo absoluto de 8,3 acontecimientos/100 pacientest-años (NNT = 12). Estos resultados fueron ampliamente consistentes en una variedad de otros resultados secundarios del ensayo GALACTIC-HF, como se muestra en la Tabla 12. Para el KCCQ, no se identificó un efecto diferencial en la puntuación total de síntomas (TSS) según el estado de HF avanzada (HF avanzada en pacientes hospitalizados 1,1 aumento y en pacientes ambulatorios 1,7 disminución en la TSS, en comparación con la HF no avanzada (en pacientes hospitalizados 3,3 aumento, en pacientes ambulatorios 0,2 disminución en la TSS, p para la interacción = 0,09).;[0446] Los datos de seguridad de omecamtiv mecarbil frente a placebo por categoría de HF avanzada se resumen en la Tabla 13.;[0447] Tabla 12. Tasas de acontecimientos por asignación de tratamiento y clasificación de HF avanzada;[0448] ;[0449] (continuación);[0450] ;[0452] Tabla 13. Seguridad según el estado del tratamiento y la clasificación de la HF avanzada;[0453] ;[0454] (continuación);[0457] ;[0460] Los pacientes con HF más avanzada tenían más probabilidades de presentar acontecimientos adversos graves emergentes del tratamiento que los pacientes sin HF, pero éstos eran similares entre los pacientes tratados con omecamtiv mecarbil (67%) y los tratados con placebo (69%). No se observaron diferencias significativas en los acontecimientos adversos graves relacionados con taquiarritmias ventriculares entre omecamtiv mecarbil y placebo en los pacientes con HF más avanzada (7,9% para omecamtiv frente a 7,9% para placebo).8,1% para el placebo). En los pacientes con HF más avanzada, se produjeron numéricamente más infartos de miocardio con omecamtiv mecarbil en comparación con placebo (3,8% frente a 2,8% con omecamtiv mecarbil). 2,5% %, p = 0,08), pero menos accidentes cerebrovasculares (1,6% vs. 2,7%* (p<0,08) Los datos sobre tolerabilidad y cambios en los biomarcadores se muestran en la Tabla 4. Al igual que en el ensayo general, el tratamiento con omecamtiv mecarbil en pacientes con HF más avanzada no produjo cambios en la presión arterial, empeoramiento de la función renal ni empeoramiento del potasio en comparación con el placebo. La frecuencia cardiaca se redujo modestamente con omecamtiv mecarbil en comparación con placebo (1,9 latidos/minuto de diferencia en el cambio de 0 a 24 semanas, p < 0,001 para omecamtiv mecarbil frente a placebo). En la población con HF más avanzada, el tratamiento con omecamtiv mecarbil se asoció a un descenso significativo del NT-proBNP y a un pequeño aumento de la troponina cardiaca circulante (tabla 14).

[0462] Tabla 14. Tolerabilidad según el tratamiento y el estado de la HF avanzada

[0465]

[0466] (continuación)

[0467]

[0468] (continuación)

[0471]

[0474] Efecto del OM según el nivel basal de NT-ProBNP

[0476] [0169]Los péptidos natriuréticos son fundamentales para la comprensión de la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, su diagnóstico, la evaluación del pronóstico y el tratamiento. La elevación del péptido natriurético N-terminal pro-B (NT-proBNP) es patognomónica de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), y las concentraciones sanguíneas más elevadas de éste y otros péptidos natriuréticos se asocian a tasas más altas de desenlaces no mortales y mortales. Por el contrario, los tratamientos farmacológicos eficaces para reducir el riesgo de hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y el riesgo de muerte en pacientes con HFrEF también reducen los péptidos natriuréticos. El omecamtiv mecarbil, un tratamiento recientemente desarrollado para la HFrEF, aumenta directamente la contractilidad cardiaca al unirse selectivamente a la miosina cardiaca, incrementando el número de cabezas de miosina (generadoras de fuerza) que se unen al filamento de actina e inician la carrera de fuerza al comienzo de la sístole. En ensayos de fase 2 en pacientes con HFrEF, tanto el tratamiento intravenoso a corto plazo como el tratamiento oral a más largo plazo con omecamtiv mecarbil mejoraron el rendimiento cardiaco y, en este último, durante un periodo de 20 semanas, redujeron los volúmenes sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo, las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético y la frecuencia cardiaca. En consecuencia, se llevó a cabo el ensayo Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure (GALACTIC-HF) para evaluar si el tratamiento con omecamtiv mecarbil mejoraría los resultados en pacientes con HFrEF, inscritos como pacientes ambulatorios y hospitalizados con insuficiencia cardíaca descompensada. A lo largo de una mediana de 22 meses, omecamtiv mecarbil redujo el riesgo del resultado compuesto primario de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular en un 8% (razón de riesgos 0,92; intervalo de confianza del 95%, 0,86 a 0,99; p = 0,03). Antes de finalizar el ensayo, se preespecificó que el efecto del tratamiento aleatorizado se examinaría en función del NT-proBNP basal, ya fuera inferior o igual al valor mediano, o superior al valor mediano (≤mediano, >mediano), en relación con el contexto de la aleatorización (ambulatorio u hospitalario), excluyendo a los individuos con fibrilación/aleteo auricular (AF/F). Aquí informamos del efecto de omecamtiv mecarbil según el nivel basal de NT-proBNP en pacientes sin AF/F y en la población general. Además, describimos el efecto del omecamtiv mecarbil utilizando el NT-proBNP como medida continua y categórica y describimos el efecto del omecamtiv mecarbil sobre el nivel de NT-proBNP.

[0477] Mediciones de NT-proBNP y troponina I cardiaca

[0478] El NT-proBNP se midió al inicio y a las 2, 6, 24, 48 y 96 semanas después de la aleatorización. El NT-proBNP plasmático se midió en un laboratorio central (Q Squared Solutions) utilizando el inmunoensayo de electroquimioluminiscencia de dos sitios Roche Elecsys NT-proBNP (rango analítico 50-35000 pg/mL).

[0479] Análisis estadístico

[0480] Aunque el resultado primario fue un compuesto de acontecimiento de insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, el ensayo se diseñó para proporcionar una potencia del 90% para detectar una razón de riesgos de 0,8 para la muerte cardiovascular, lo que da un tamaño de muestra de aproximadamente 8.000 pacientes. El ensayo se basó en acontecimientos, con un objetivo de aproximadamente 1.590 muertes cardiovasculares. Los análisis de eficacia se realizaron según la asignación aleatoria al grupo de tratamiento (intención de tratar) en el conjunto de análisis completo, que incluía a todos los pacientes aleatorizados excepto 24 sujetos de un único centro excluidos debido a infracciones de las Buenas Prácticas Clínicas. Las características basales se resumieron como frecuencias con porcentajes, medias con desviación estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos. Las diferencias en las características basales se comprobaron mediante la prueba de tendencia de Cochrane-Armitage para las variables categóricas y la prueba de análisis de la varianza para las variables continuas. La diferencia entre los grupos de tratamiento en el NT-proBNP en los puntos temporales posteriores a la aleatorización en los pacientes supervivientes se analizó mediante un modelo de análisis de covarianza, con la asignación al grupo de tratamiento como factor de efectos fijos y el NT-proBNP basal como covariable. Los resultados de los análisis de covarianza se presentan en forma de diferencias de medias por mínimos cuadrados con sus correspondientes Cls del 95%. Los datos de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento se evaluaron con estimaciones de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox con riesgos basales estratificados según el contexto de aleatorización y la región, y con el grupo de tratamiento y la eGFR basal como covariables. Los análisis de seguridad se realizaron en pacientes que fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de omecamtiv mecarbil o placebo. Todos los análisis se realizaron con STATA versión 15.1 (College Station, TX) y SAS versión 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Un valor P de 0,05 se consideró estadísticamente significativo.

[0481] Resultados

[0482] Se dispuso de una medición de NT-proBNP al inicio del estudio en 8206 de los 8232 pacientes aleatorizados. De ellos, 5.971 pacientes no presentaban AF/F en su ECG basal. La mediana (Q1, Q3) del nivel de NT-proBNP al inicio del estudio fue de 1.675 (812-3579) pg/ml entre los pacientes sin AF/F y de 1.998 (993-4079) pg/mL en todos los pacientes aleatorizados.

[0483] Las características basales según la mediana de la concentración basal de NT-proBNP se presentan en la Tabla 15 para los participantes sin AF/F y en la población general.

[0484] Tabla 15. Características basales de los pacientes según el nivel de NT-proBNP previo a la aleatorización (≤mediano o >mediano) en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio del estudio) y en todos los pacientes aleatorizados.

[0486]

[0487] (continuación)

[0488]

[0489] (continuación)

[0492]

[0494] En comparación con aquellos con un nivel de NT-proBNP inferior o igual a la mediana (≤ mediana), los pacientes con un nivel superior a la mediana (>mediana) eran de mayor edad, procedían con mayor frecuencia de Europa Occidental o Latinoamérica y con menor frecuencia de Asia. Los participantes con un nivel de NT-proBNP superior a la mediana presentaban un índice de masa corporal medio, una eGFR (y una mayor proporción de pacientes con una TFGe <60 ml/min/1,73 m<2>) y una presión arterial sistólica inferiores, pero una frecuencia cardiaca y una troponina I más elevadas. Estas diferencias se observaron tanto en los participantes sin AF/F como en la población general. Algunas diferencias sólo se observaron en los pacientes sin AF/F y no en el conjunto de la población. Los participantes sin AF/F, con un nivel de NT-proBNP superior a la mediana, tenían más probabilidades de padecer diabetes y una etiología isquémica, que aquellos con un NT-proBNP inferior o igual a la mediana (estas diferencias no fueron significativas en la población global).

[0495] Con respecto al tratamiento de la insuficiencia cardiaca, los pacientes con un nivel de NT-proBNP superior a la mediana fueron tratados con menor frecuencia con bloqueantes del sistema renina-angiotensina (incluido sacubitrilovalsartán), antagonistas de los receptores mineralocorticoides y betabloqueantes, pero se les prescribió con mayor frecuencia un diurético y digoxina (incluso en pacientes sin AF/F) y era más probable que tuvieran implantado un dispositivo cardiaco.

[0496] En general, estas diferencias también se observaron tanto en pacientes ambulatorios como en pacientes hospitalizados, y en pacientes con AF/F.

[0497] Resultados de hospitalización y mortalidad en relación con la concentración basal de NT-proBNP

[0498] Las tasas de acontecimientos fueron mayores en los pacientes con un NT-proBNP superior a la mediana, en comparación con un valor inferior o igual a la mediana, en los participantes sin AF/F y en la población general, como muestra la comparación de los grupos placebo en la Tabla 16. Cuando se examinó el NT-proBNP como variable continua, la tasa de la variable principal de valoración aumentó de forma pronunciada con el aumento de la concentración de NT-proBNP(FIGURAS 16A-16D y 17A-17D).Lo mismo se observó en pacientes ambulatorios o ingresados, y en pacientes con AF/F.

[0499] Efecto del omecamtiv mecarbil en los resultados según la concentración basal de NT-proBNP

[0500] La tabla 16 muestra el efecto de omecamtiv mecarbil sobre los criterios de valoración de morbilidad y mortalidad preespecificados, según el nivel basal de NT-proBNP dividido por la mediana, según lo preespecificado, en pacientes sin AF/F y en la población general del ensayo. Enlas (FIGURAS 18A-18D y 19A-19D)se muestran análisis adicionales del efecto del omecamtiv mecarbil examinando el NT-proBNP como variable continua.

[0501] Tabla 16. Resultados según el nivel basal de NT-proBNP (inferior o igual a la mediana o superior a la mediana) en relación con la asignación aleatoria al tratamiento en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) y en todos los pacientes aleatorizados.

[0503]

[0504] (continuación)

[0505]

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[0510] Resultado compuesto primario

[0511] Entre los pacientes sin AF/F, en comparación con placebo, omecamtiv mecarbil resultó más beneficioso en el criterio de valoración primario en los participantes con un NT-proBNP superior a la mediana (HR 0,81; CI 95%: 0,73-0,90) que en los pacientes con un NT-proBNP inferior o igual a la mediana (HR 0,94; 0,80-1,09); p para la interacción=0,035. Se observó una interacción similar en la población general: HR 0,88, 0,80-0,96 en pacientes con NT-proBNP >mediana y 1,01, 0,90-1,15 en participantes con un NT-proBNP inferior o igual a la mediana; p para la interacción=0,095.

[0512] Cuando se examinó el NT-proBNP como variable continua, el efecto beneficioso creciente del omecamtiv mecarbil con el aumento del NT-proBNP se hizo más claro, como se muestra en lasFIGURAS 18A-18D y 19A-19D.

[0513] Se observaron hallazgos cualitativamente similares en los participantes inscritos tanto en el ámbito ambulatorio como en el hospitalario. Se observó un patrón completamente distinto en los pacientes con AF/F al inicio del estudio, con una mayor tasa de acontecimientos en los grupos de omecamtiv mecarbil, en comparación con el grupo placebo, especialmente en los pacientes con un NT-proBNP inferior o igual a la mediana.

[0514] Resultados secundarios

[0515] El examen de los resultados secundarios de hospitalización y mortalidad en pacientes sin AF/F sugirió que la interacción entre el nivel basal de NT-proBNP y el efecto del omecamtiv mecarbil era más evidente para la hospitalización por insuficiencia cardíaca que para la muerte cardiovascular o por todas las causas (Tabla 16 yFIGURAS 18A-18D y 19A-19D).Aunque tanto la hospitalización como la mortalidad se redujeron con el omecamtiv mecarbil en los participantes sin AF/F y un NT-proBNP superior a la mediana, los beneficios de mortalidad se perdieron cuando se analizó la población global, debido a la ausencia de un efecto del omecamtiv mecarbil en los pacientes con AF/F. Incluso el mayor beneficio de omecamtiv mecarbil sobre la hospitalización por insuficiencia cardiaca se vio atenuado por la adición de pacientes con AF/F en la población global.

[0516] La Tabla 17 muestra el efecto de omecamtiv mecarbil sobre las medidas fisiológicas y sobre los biomarcadores plasmáticos según el nivel basal de NT-proBNP dividido por la mediana, en pacientes sin AF/F y en la población general del ensayo.

[0517] Tabla 17. Cambio desde el inicio hasta las 24 semanas en las medidas fisiológicas y los biomarcadores según el nivel basal de NT-proBNP (≤mediano o >mediano) en relación con la asignación al tratamiento aleatorizado en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) y en todos los pacientes aleatorizados.

[0520]

[0521] (continuación)

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[0525] (continuación)

[0527]

[0530] Se proporcionan los cambios desde el inicio (t<0>) hasta la visita de 24 semanas. Omecamtiv mecarbil no tuvo un efecto significativo sobre la presión arterial sistólica en ningún subgrupo, pero sí redujo la frecuencia cardiaca, de forma significativa, en 1-2 latidos por minuto en los 4 subgrupos de pacientes. El omecamtiv mecarbil también aumentó significativamente la troponina I, y en una cantidad proporcional similar, en los 4 subgrupos de pacientes. Por el contrario, el omecamtiv mecarbil redujo el NT-proBNP sólo en pacientes con un valor basal de NT-proBNP superior a la mediana basal, como se muestra con más detalle en las Figuras 20A-F.

[0531] Resultados en materia de seguridad

[0532] La aparición de acontecimientos adversos según la asignación al tratamiento de acuerdo con la categoría de NT-proBNP se muestra en la Tabla 18.

[0533] Tabla 18. Acontecimientos adversos según el nivel basal de NT-proBNP (inferior o igual a la mediana o superior a la mediana) en relación con la asignación aleatoria al tratamiento en la población de análisis preespecificada (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio) y en todos los pacientes aleatorizados.

[0536]

[0537] (continuación)

[0538]

[0539] La comparación de los grupos de placebo no mostró diferencias sustanciales en ningún acontecimiento adverso en pacientes con una concentración basal de NT-proBNP superior a la mediana en comparación con una concentración inferior o igual a la mediana. Del mismo modo, no hubo pruebas sólidas o consistentes de que algún acontecimiento adverso fuera más frecuente con omecamtiv mecarbil, en comparación con placebo, en ninguno de los 4 subgrupos de pacientes.

[0540] En GALACTIC-HF, el beneficio de omecamtiv mecarbil pareció ser mayor en pacientes con niveles basales de NT-proBNP más elevados, especialmente en pacientes sin AF/F.

[0541] Efecto del OM según la fibrilación auricular/la fibrilación auricular basal (AF/F)

[0542] La fibrilación auricular es frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca y contribuye a la morbilidad y la mortalidad. La fibrilación auricular no ha modificado el efecto terapéutico de los inhibidores de la renina-angiotensinaaldosterona que han demostrado ser beneficiosos en la insuficiencia cardíaca, pero puede modificar el efecto terapéutico de los betabloqueantes. Aquí informamos del efecto de omecamtiv mecarbil según el estado basal de en pacientes sin AF/F o con AF/F. También se evaluó el uso de digoxina en las dos subpoblaciones.

[0543] Resultados

[0544] Los 8232 pacientes aleatorizados disponían de una determinación de AF/F al inicio del estudio. De ellos, 5.987 pacientes no presentaban AF/F en su ECG basal. Las características basales según la mediana del estado basal de AF/F se presentan en la Tabla 19 para los participantes sin AF/F y con AF/F.

[0545] Tabla 19. Características basales de los pacientes según el estado de fibrilación/aleteo auricular previo a la aleatorización (sin fibrilación/aleteo auricular al inicio o con fibrilación/aleteo auricular al inicio) en todos los pacientes aleatorizados.

[0547]

[0548] (continuación)

[0549]

[0550] (continuación)

[0552]

[0555] LaFigura 21Arepresenta la frecuencia de AFF en pacientes con LVEF ≤35%. Se observó que la AFF coincidía con una LVEF más elevada (pero inferior al 35%).

[0556] Se evaluó la influencia de la AFF sobre la eficacia del OM en el resultado primario y secundario en pacientes que recibían o no digoxina. En uno de los 24 subgrupos preespecificados, los pacientes con AFF (n = 2.245, 27%) tenían más edad, más probabilidades de ser aleatorizados como pacientes hospitalizados, menos probabilidades de tener antecedentes de etiología isquémica o infarto de miocardio, peor clase de la NYHA, peor calidad de vida, menor eGFR y mayor NT-proBNP al inicio del estudio. El AFF al inicio del estudio se asoció con un aumento moderado del riesgo ajustado de muerte cardiovascular o acontecimientos de insuficiencia cardiaca (HR 1,17; IC del 95%: 1,09; 1,27). Utilizando un modelo multivariable de interacción de covariables, el efecto del tratamiento del OM pareció verse modificado por la AFF (interacción p = 0,012), obteniendo un mayor beneficio los pacientes sin AFF (Figura 21B,panel superior). Como se muestra en laFigura 21B,también se observó que la presencia de AFF modificaba el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en los casos de muerte cardiovascular (interacción p = 0,002) y muerte por todas las causas (interacción p < 0,001), con un mayor beneficio para los pacientes sin AFF. Sin embargo, como se ilustra en laFigura 21E,el tratamiento con omecamtiv mecarbil dio lugar a una reducción significativa de los acontecimientos adversos graves en los pacientes que presentaban fibrilación/aleteo auricular al inicio del estudio (interacción p = 0,046), con 55 acontecimientos por cada 2974 pacientes en el brazo de tratamiento con omecamtiv mecarbil y 78 acontecimientos por cada 3013 pacientes en el brazo de placebo a lo largo del estudio. La modificación del efecto del tratamiento por AFF fue significativamente más pronunciada en los usuarios de digoxina que en los no usuarios (p=0,004), con una fuerte evidencia de modificación del efecto en los usuarios de digoxina en AFF (p=0,001) y una evidencia mínima de modificación del efecto en los no usuarios (p=0,52) o en los usuarios de digoxina no en AFF (Figura 21B, panel inferior). En laFigura 21D,se muestra el efecto del uso de digoxina (digoxina o no digoxina) junto con omecamtiv mecarbil en pacientes con AFF y sin AFF para muerte cardiovascular, muerte por todas las causas y hospitalización por insuficiencia cardiaca.

[0557] La fibrilación o el aleteo auricular al inicio del estudio modificaron el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil, incluso tras el ajuste multivariable, observándose un mayor beneficio en los pacientes sin AFF. La modificación del efecto del tratamiento por la AFF se concentró en los pacientes que utilizaban digoxina en la AFF, con una evidencia mínima de modificación del efecto en los no usuarios en la AFF. La digoxina no modificó el efecto del tratamiento con omecamtiv mecarbil en los pacientes que no estaban en AFF.

[0558] A las 6 semanas, los valores PK de omecamtiv mecarbil fueron similares en los que tomaban y en los que no tomaban digoxina (mediana 286 vs. Digoxina).280 ng/ml, p = 0,78). En los pacientes en los que se conocían las dosis de digoxina, las dosis de digoxina fueron similares en ambos brazos de tratamiento (0,12 mg frente a 0,8 mg).0,12 mg, p = 0,85) y similar en pacientes con y sin AFF al inicio del tratamiento (,12 mg frente a 0,12 mg, p = 0,44). En los pacientes en AFF al inicio que tomaban omecamtiv mecarbil, hubo menos aumento de troponina I a las 6 semanas en los que tomaban digoxina (+29%, 21% a 38%) frente a los que no tomaban digoxina (+45%, 38% a 53%) (p=0,026).

[0559] LasFiguras 21Fy21Grepresentan datos de un estudio que evalúa cualquier interacción medicamentosa entre digoxina y omecamtiv mecarbil, mostrando valores PK para digoxina.

[0560] Los pacientes con fibrilación/aleteo auricular al inicio del estudio tenían menos probabilidades de beneficiarse del OM que los pacientes sin AFF, aunque esta modificación del efecto parecía estar impulsada por el uso de digoxina en esos pacientes, y sugiere que, al considerar el OM, la combinación de AFF y digoxina es un factor de riesgo potencial.

[0561] Entre los pacientes con EF ≤ 30%, sin AFF y sin tomar digoxina al inicio, el OM produjo beneficios clínicos significativos y reducciones en la utilización de recursos, como se presenta en la Tabla 21.

[0562] Tabla 21. Resultados y recursos utilizados en la población de análisis preespecificada (EF ≤ 30%, sin AFF y sin digoxina).

[0565]

[0569]

[0573]

[0575] Efecto del OM según la presión arterial sistólica (SBP) basal

[0576] [0197]La presión arterial sistólica (SBP) es un importante factor predictivo de los resultados en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida (HFrEF). Omecamtiv mecarbil mejora directamente la función cardiaca y reduce la variable principal de valoración compuesta de un episodio de empeoramiento de la HF (visita urgente a la clínica, visita al servicio de urgencias u hospitalización) o muerte cardiovascular en el ensayo Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure (GALACTIC-HF). Este ensayo proporcionó datos sobre la eficacia y la tolerabilidad del omecamtiv mecarbil según los valores basales de SBP. A diferencia de otros tratamientos de la HFrEF, que pueden no tolerarse en pacientes con una presión arterial basal baja (p. ej., <100 mmHg), en el presente estudio se pudo inscribir a pacientes con una SBP basal de 85 mmHg o superior.

[0577] Resultados

[0578] Los 8.232 pacientes aleatorizados se subdividieron según la SBP al inicio del estudio: <100 mmHg (n = 1.473), 101-110 mmHg (n = 1.734), 111-120 mmHg (n = 1.824), 121-130 mmHg (n = 1.627) y >130 mmHg (n = 1.574). Se encontraron diferencias significativas entre estos subgrupos con respecto a múltiples características basales. El objetivo primario compuesto se produjo en 715 (48,5%), 682 (39,3%), 679 (37,2%), 556 (34,2%) y 498 (31,6%) pacientes de cada subgrupo de SBP, respectivamente. Los cocientes de riesgos (HR) y los intervalos de confianza (CI) del 95% para el efecto del tratamiento sobre el resultado primario fueron de 0,81, 0,70-0,94; 0,88, 0,76-1,03; 1,03, 0,88-1,19; 0,87, 0,73-1,03; y 1,07, 0,90-1,28 en cada subgrupo de SBP, respectivamente. Cuando se examinó como variable continua, la SBP basal tuvo una relación lineal inversa con la tasa de acontecimientos primarios y una relación lineal directa con el efecto del tratamiento(Figuras 23Ay23B).No se produjeron cambios significativos en la SBP ni diferencias en los acontecimientos adversos con omecamtiv mecarbil, en comparación con placebo, durante el seguimiento en cada subgrupo.

[0579] Omecamtiv mecarbil no modificó la SBP con respecto al valor basal y fue bien tolerado independientemente de la SBP basal, incluso en pacientes con una presión arterial basal baja (<100 mmHg) para los que el uso de otros tratamientos de la HFrEF no puede tolerarse o puede asociarse con el coste añadido de un aumento de los acontecimientos adversos o un empeoramiento de la función renal. Omecamtiv mecarbil tendió a tener un efecto mayor sobre el resultado primario, en comparación con placebo, en los pacientes con SBP más baja al inicio del estudio (≤100 mmHg).

[0580] Efecto de los alimentos

[0581] La administración de OM con una comida rica en grasas y calorías en sujetos sanos no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre su exposición sistémica.

[0582] Distribución

[0583] Se observó que el OM se unía moderadamente a las proteínas plasmáticas (81,5%) y la unión a proteínas era independiente de la concentración del fármaco hasta 4000 ng/mL. Tras una dosis única de 35 mg de OM radiomarcada a sujetos sanos, la relación sangre/plasma de la radiactividad total fue de aproximadamente 0,4, lo que indica que la radiactividad no se repartió de forma desproporcionada en los componentes sanguíneos. El volumen de distribución en estado estacionario fue de aproximadamente 4,8-6,6 L/kg.

[0584] Eliminación

[0585] El aclaramiento de OM tras la administración oral se produjo principalmente a través del metabolismo en el hígado. El aclaramiento sistémico total fue de 11,7 L/h, con un aclaramiento renal medio de 1 L/h, lo que representa menos del 10% del aclaramiento sistémico. Se observó que la semivida media de OM era de aproximadamente 23-32 horas en pacientes con insuficiencia cardíaca. Se observó que el OM se metabolizaba ampliamente en el hígado por múltiples vías metabólicas, incluyendo CYP3A4 y CYP2D6. Tras la administración oral de OM radiomarcado a sujetos sanos, aproximadamente el 49% de la dosis se excretó en la orina (principalmente como metabolitos con un 8% del compuesto original recuperado) y el 38% en las heces (principalmente como fármaco inalterado).

[0586] Pacientes con Insuficiencia Hepática

[0587] Se evaluó la farmacocinética de una dosis única de OM 25 mg en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). La farmacocinética (C<max>y AUC) de OM en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada fue similar a la de los pacientes con función hepática normal.

[0588] Interacciones Medicamentosas--Efectos de otros Medicamentos en la Farmacocinética del OM

[0589] Se encontró que el OM es metabolizada in vitro por múltiples enzimas CYP, incluyendo CYP3A4 y CYP2D6, y es un sustrato de P-gp y BCRP. OM puede administrarse con fármacos inhibidores o inductores de CYP3A4, CYP2D6, P-gp o BCRP. El efecto de los fármacos coadministrados sobre las exposiciones plasmáticas de OM se presenta en la Tabla 22.

[0590] Tabla 22: Cambio en la farmacocinética de OM en presencia de fármacos coadministrados

[0591]

[0592] (continuación)

[0595]

[0599]

[0602] In vitro, el OM resultó ser un inhibidor de P-gp, BCRP, MATE1, MATE 2-K, CYP2C8 y un inductor de CYP3A4. Los estudios clínicos y los resultados de modelos farmacocinéticos basados en la fisiología indican que OM es un inhibidor débil de CYP2C8 y BCRP, y un inductor débil de CYP3A4. OM puede administrarse con fármacos que son sustratos de CYP3A4, CYP2C8, P-gp o BCRP. En la Tabla 23 se ofrece un resumen de los resultados de los estudios clínicos.

[0603] Tabla 23: Cambio en la Farmacocinética Fármacos Coadministrados en Presencia de OM

[0606]

[0608] El uso del término "al menos uno" seguido de una lista de uno o más elementos (por ejemplo, "al menos uno de A y B") debe interpretarse en el sentido de un elemento seleccionado de entre los elementos enumerados (A o B) o cualquier combinación de dos o más de los elementos enumerados (A y B), a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. La recitación de intervalos de valores en el presente documento sólo pretende servir como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora a la especificación como si se recitara individualmente en el presente documento. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario o que el contexto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje ejemplar (p. ej., "como") que se proporciona en el presente documento, tiene como única finalidad iluminar mejor la invención.

[0609] REFERENCIAS

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Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

1. Omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la insuficiencia cardiaca en un paciente con una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) inferior al 28%, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo.

2. El omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso según la reivindicación 1, en el que el paciente tiene una LVEF inferior al 25%.

3. El omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso según la reivindicación 1, en el que el paciente tiene una LVEF inferior al 22%.

4. El omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el paciente no presenta fibrilación auricular ni aleteo auricular.

5. El omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso según la reivindicación 4, en el que el paciente no está recibiendo digoxina.

6. Omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la insuficiencia cardiaca en un paciente que no presenta fibrilación auricular o aleteo auricular que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo.

7. El omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso según la reivindicación 6, en el que el paciente no está recibiendo digoxina.

8. Omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente que tiene la presión arterial baja que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo.

9. El omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el omecamtiv mecarbil se administra por vía oral, opcionalmente, en el que el omecamtiv mecarbil se administra en forma de comprimido.

10. El omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de omecamtiv mecarbil dihidrocloruro hidrato.

11. El omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que:

(i) el omecamtiv mecarbil, o un hidrato, una sal, o una sal de un hidrato del mismo se administra como un comprimido de matriz de liberación modificada; y/o

(ii) el omecamtiv mecarbil se administra dos veces al día, opcionalmente en el que el omecamtiv mecarbil se administra en una dosis de 25 mg dos veces al día, 37,5 mg dos veces al día o 50 mg dos veces al día.