ES3060503T3 - 2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide and similar compounds as raf/mek complex-stabilizers or mek-inhibitors for the treatment of cancer - Google Patents

2-(4-cyclopropyl-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]benzamide and similar compounds as raf/mek complex-stabilizers or mek-inhibitors for the treatment of cancer

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Abstract

La presente divulgación proporciona, por ejemplo, compuestos representados por la fórmula general (6) [en la fórmula, X1, X2, X3 y X4 son cada uno independientemente -CR2= o -N=; R2 es, por ejemplo, un átomo de halógeno; R1 es, por ejemplo, -S(=O)2-NH-R8; R8 es, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6; R3 es, por ejemplo, un átomo de hidrógeno; R5 es, por ejemplo, un átomo de halógeno; R6 es, por ejemplo, un átomo de hidrógeno; y R4 es, por ejemplo, un grupo ciclopropilo] o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o la sal. Los compuestos, sales y solvatos proporcionados por la divulgación tienen alta actividad de estabilización del complejo RAF/MEK y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de enfermedades de proliferación celular y, en particular, cánceres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Derivado de arilamida con actividad antitumoral
[0003] Campo técnico
[0004] La presente divulgación se refiere a derivados de arilamida que tienen actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK y/o actividad inhibidora de MEK y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares, en particular, cánceres, así como a agentes estabilizadores de complejos RAF/MEK o agentes inhibidores de MEK que comprenden dichos derivados de arilamida como principios activos.
[0005] Antecedentes de la técnica
[0006] La MEK (proteína cinasa cinasa activada por mitógenos) es una serina/treonina cinasa de la vía de señalización MAPK y se sabe que transmite señales intracelularmente y está estrechamente implicada en la proliferación celular (véase el documento no de patente 1). Los inhibidores de MEK de los que se ha informado incluyen PD0325901, CH4987655, trametinib, cobimetinib y selumetinib (véanse el documento de patente 1 y el documento no de patente 2), y se ha informado de que su uso solo o junto con inhibidores de RAF ha mostrado efectos clínicos contra los cánceres con mutación de RAF, tales como el melanoma maligno con mutación BRAF (véanse los documentos no de patente 3 y 4).
[0007] Los documentos de patente 3 a 5 también divulgan compuestos que son inhibidores de MEK y útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer.
[0008] También se sabe que los efectos clínicos de algunos inhibidores de MEK contra cánceres con mutación RAS, tales como el cáncer de pulmón no microcítico con mutación RAS, no son satisfactorios. De hecho, se ha informado de que el selumetinib y el trametinib mostraron efectos deficientes en ensayos clínicos para el cáncer de pulmón no microcítico con mutación KRAS (véanse los documentos no de patente 5 y 6).
[0009] Se ha informado de que CH5126766 (véanse el documento de patente 2 y los documentos no de patente 7 y 8), conocido no solo como inhibidor de MEK, sino también como estabilizador del complejo RAF/MEK, muestra un efecto clínico contra el cáncer de pulmón no microcítico con mutación RAS (véase el documento no de patente 9). Según se ha informado, CH5126766 también estabiliza el complejo RAF/MEK e inhibe el aumento de la fosforilación de MEK (activación por retroalimentación de la vía de señalización MAPK) (véanse los documentos no de patente 7, 8 y 10). Se cree que esta activación por retroalimentación es una de las razones por las que los efectos clínicos de algunos inhibidores de MEK contra los cánceres con mutación RAS son menos que satisfactorios (véase el documento no de patente 10).
[0010] Lista de citas
[0011] Bibliografía de patentes
[0012] Documento de patente 1: WO 2006/011466
[0013] Documento de patente 2: WO 2007/091736
[0014] Documento de patente 3: JP 2007511614 A
[0015] Documento de patente 4: JP 2016534027 A
[0016] Documento de patente 5: JP 2012508203 A
[0017] Bibliografía no relativa a patentes
[0018] Documento no de patente 1: Nature.2018, vol.15, págs. 709-720
[0019] Documento no de patente 2: Molecules.2017, vol.22, e1551
[0020] Documento no de patente 3: N. Engl. J. Med. 2012, vol.367, págs. 107-114
[0021] Documento no de patente 4: N. Engl. J. Med. 2012, vol.367, págs. 1694-1703
[0022] Documento no de patente 5: JAMA. 2017, vol. 317, n.º 18, págs.1844-1853
[0023] Documento no de patente 6: Ann. Oncol. 2015, vol. 26, n.º 5, págs. 894-901
[0024] Documento no de patente 7: Cancer Res. 2013, vol. 73, n.º 13, págs. 4050-4060
[0025] Documento no de patente 8: Cancer Cell. 2014, vol. 25, n.º 5, págs. 697-710
[0026] Documento no de patente 9: J. Clin. Oncol. 2017, vol. 35, n.º 15, supl., 2506
[0027] Documento no de patente 10: Nat. Rev. Clin. Oncol. 2014, vol. 11, págs.385-400
[0028] Sumario de la invención
[0029] Problema técnico
[0030] Se conocen varios estabilizadores del complejo RAF/MEK o inhibidores de MEK que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares (en particular, cánceres), pero en la actualidad las opciones disponibles siguen siendo insuficientes para satisfacer las variadas necesidades de los consumidores.
[0031] Un objetivo de la presente divulgación es proporcionar un compuesto novedoso que tenga actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK y/o actividad inhibidora de MEK y que sea útil para el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo celular, en particular un cáncer, o un agente estabilizador del complejo RAF/MEK o un agente inhibidor de MEK novedoso que sea útil para el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo celular, particularmente un cáncer.
[0032] Solución al problema
[0033] Para crear un compuesto tan novedoso, los actuales inventores se centraron en CH4987655 (mostrado a continuación), un inhibidor de MEK conocido públicamente, y en CH5126766 (mostrado a continuación), un estabilizador del complejo RAF/MEK conocido públicamente.
[0034] [Fórmula química 1]
[0037]
[0039] En comparación con PD0325901, que es otro inhibidor de MEK, CH4987655 presenta una actividad inhibidora de MEK equivalente en un sistema extracelular, pero su disociación de MEK es más lenta. Además, CH4987655 presenta una actividad inhibidora de MEK más potente (una CI<50>inferior) que PD0325901 en sangre periférica de macaco cangrejero, y provoca una inhibición de MEK más duradera. Se cree que se deben a un sustituyente característico en la posición 5’ de la cadena principal de benzamida de CH4987655, conteniendo el sustituyente una estructura de anillo 3-oxo-[1,2]oxazinano (véase Bioorg. Med. Chem. Lett.2011, vol. 21, n.º 6, pág. 1795-1801).
[0040] CH5126766 y MEK forman un complejo que tiene una estructura característica. Específicamente, la unión del CH5126766 a MEK provoca el desplazamiento del segmento de activación de MEK, haciendo que Asn221 y Ser222 de MEK se ubiquen en lugares espacialmente diferentes a cuando se une PD0325089 (un enantiómero de PD0325901). En el complejo que se forma, el grupo sulfamida de CH5126766 participa en un enlace de hidrógeno directo con Asn221 de MEK y en un enlace de hidrógeno mediado por agua con Ser222. Dado que Ser222 es uno de los dos aminoácidos fosforilados por RAF, se cree que el efecto estabilizador del complejo RAF/MEK de CH5126766 y su efecto inhibidor sobre el aumento de la fosforilación de MEK (activación por retroalimentación de la vía de señalización MAPK) se deben a la estructura del complejo (véase Cancer Cell. 2014, vol. 25 n.º 5, pág. 697-710 (documento no de patente 8)).
[0041] La unión de CH4987655 a MEK provoca una disposición espacial de Asn221 y Ser222 similar a la que se produce cuando se une CH5126766. CH4987655 también es similar a CH5126766 en que interactúa con Asn221. CH4987655 tiene un efecto inhibidor, aunque débil, en el aumento de la fosforilación de MEK, y se cree que esto se debe a la estructura del complejo (véase Cancer Cell.2014, vol. 25 n.º 5, pág. 697-710 (documento no de patente 8)).
[0042] CH4987655 difiere de CH5126766 en que está distante y no interactúa con Ser222. CH4987655 también difiere en que su interacción con Asn221 es una interacción débil mediada por la estructura del anillo 3-oxo-[1,2]oxazinano. CH5126766, a diferencia de otros inhibidores de MEK como CH4987655 y PD0325901, no interactúa con Lys97.
[0043] Basándose en el análisis descrito anteriormente, los presentes inventores formularon las dos hipótesis siguientes: (Hipótesis 1) Si se introduce una estructura química capaz de formar enlaces de hidrógeno con Lys97 en CH5126766, entonces debería ser posible que el compuesto adquiriera una actividad inhibidora de MEK equivalente a la de CH4987655, manteniendo al mismo tiempo la actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK de CH5126766 y su actividad inhibidora sobre el aumento de la fosforilación de MEK (activación por retroalimentación de la vía de señalización MAPK).
[0044] (Hipótesis 2) Si se introduce en CH4987655 una estructura química capaz de formar enlaces de hidrógeno fuertes con Asn221 y Ser222, entonces debería ser posible que el compuesto adquiriera una actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK y una actividad inhibidora del aumento de la fosforilación de MEK (activación por retroalimentación de la vía de señalización MAPK) equivalente a la del CH5126766, manteniendo al mismo tiempo la actividad inhibidora de MEK del CH4987655.
[0045] En el complejo de MEK con CH4987655, la estructura de hidroxamato de CH4987655 interactúa con Lys97 de MEK. De acuerdo con la hipótesis 1, por lo tanto, los presentes inventores produjeron el compuesto AA-2 que se muestra a continuación, que tiene una estructura CH5126766 que contiene un sustituyente con una estructura de hidroxamato.
[0046] [Fórmula química 3]
[0049]
[0051] En el complejo de MEK con CH5126766, la estructura de sulfamida de CH5126766 interactúa con Asn221 y Ser222 de MEK. De acuerdo con la hipótesis 2, por lo tanto, los presentes inventores produjeron el compuesto AA-1 que se muestra a continuación, que contiene una estructura de sulfamida introducida al final de una estructura correspondiente a la cadena lateral en posición 5’ de CH4987655.
[0052] [Fórmula química 4]
[0055]
[0057] La actividad inhibidora de MEK1 (CI<50>), la actividad inhibidora de BRAF (CI<50>), la actividad inhibidora del crecimiento de HCT-116 (CI<50>) y/o la actividad inhibidora del crecimiento de Colo-205 (CI<50>) del compuesto AA-2 y del compuesto AA-1 se midieron de la manera descrita en el Ejemplo de ensayo 3, 4 o 5 que se muestra a continuación (las células HCT-116 y Colo-205 se obtuvieron de ATCC). Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación. Las células HCT-116 y Colo-205 son células cancerosas humanas con mutaciones RAS y BRAF, respectivamente.
[0058] [Tabla 1]
[0059] Tabla 1
[0062]
[0064] Como muestra la Tabla 1, el compuesto AA-2 no mostró el perfil esperado. El Compuesto AA-1, por otro lado, mostró una notable actividad inhibidora de MEK1, actividad inhibidora de BRAF, actividad inhibidora del crecimiento del HCT-116 y actividad inhibidora del crecimiento del Colo-205.
[0065] Los presentes inventores realizaron una investigación exhaustiva utilizando el compuesto AA-1 como compuesto principal y descubrieron que determinados derivados de arilamida tienen actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK y/o actividad inhibidora de MEK, y son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares, en particular, cánceres.
[0066] La presente divulgación proporciona compuestos, sales o solvatos de acuerdo con (A1) a (A6) mostrados a continuación.
[0067] (A1) Un compuesto representado por la fórmula general (1) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal:
[0068] [Fórmula química 5]
[0071]
[0073] en donde:
[0074] el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (2), (3), (4) o (5) siguientes (donde los enlaces designados con *, ** y *** están unidos a -NH-, -CONH- y -CH<2>-, respectivamente):
[0075] [Fórmula química 6]
[0078]
[0080] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0081] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0082] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0083] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocicloalquilo C3-6), un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo heterocicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico;
[0084] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), un grupo cicloalquilo C3-6 (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6), o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno), un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6);
[0085] R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0086] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-7, un grupo alquinilo C2-7, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alquiltio C1-6, o R<6>y R<4>forman un anillo hetero insaturado de 5 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos;
[0087] R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y
[0088] R<9>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
[0089] (A2) El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con (A1), en donde:
[0090] el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (2) o (4);
[0091] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
[0092] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
[0093] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo; y
[0094] R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0095] (A3) El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con (A1), en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es un compuesto representado por la fórmula (6) siguiente:
[0096] [Fórmula química 7]
[0099]
[0101] en donde:
[0102] X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0103] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0104] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0105] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
[0106] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
[0107] R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y
[0108] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
[0109] (A4) El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con uno cualquiera de (A1) a (A3), en donde:
[0110] R<2>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
[0111] R<8>es un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6) o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
[0112] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
[0113] R<5>es un átomo de halógeno; y
[0114] R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
[0115] (A5) El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con uno cualquiera de (A1) a (A3), en donde:
[0116] R<2>es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
[0117] R<8>es un grupo alquilo C1-4 (estando el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un grupo alcoxi C1-4) o un grupo ciclopropilo (estando el grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4);
[0118] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo ciclopropilo o un grupo alcoxi C1-4 (estando el grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi);
[0119] R<5>es un átomo de flúor; y
[0120] R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de yodo o un grupo ciclopropilo.
[0121] (A6) El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con uno cualquiera de (A1) a (A3), en donde:
[0122] R<2>es un átomo de flúor;
[0123] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>;
[0124] R<8>es un grupo alquilo C1-4;
[0125] R<3>es un átomo de hidrógeno o un grupo ciclopropilo;
[0126] R<5>es un átomo de flúor; y
[0127] R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de yodo o un grupo ciclopropilo.
[0128] La presente divulgación también proporciona agentes de acuerdo con (A7) a (A10) mostrados a continuación. Los compuestos, las sales o los solvatos de (A7) mostrados a continuación incluyen los compuestos, las sales o los solvatos de (A1) a (A6).
[0129] (A7) Un agente estabilizador del complejo RAF/MEK que comprende como principio activo un compuesto representado por la fórmula general (11) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal:
[0130] [Fórmula química 8]
[0133]
[0135] en donde:
[0136] el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (2), (3), (4) o (5) siguientes (donde los enlaces designados con *, ** y *** están unidos a -NH-, -CONH- y -X<7>-, respectivamente):
[0137] [Fórmula química 9]
[0140]
[0142] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0143] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0144] X<7>es -(CH<2>)<m>- o -O- y m es 1, 2 o 3;
[0145] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0146] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocicloalquilo C3-6), un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo heterocicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico;
[0147] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), un grupo cicloalquilo C3-6 (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6), o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno), un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6);
[0148] R<5>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0149] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-7, un grupo alquinilo C2-7, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alquiltio C1-6, o R<6>y R<4>forman un anillo hetero insaturado de 5 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos;
[0150] R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y
[0151] R<9>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
[0152] (A8) El agente estabilizador del complejo RAF/MEK de acuerdo con (A7), en donde:
[0153] el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (2) o (4);
[0154] X<7>es -CH<2>-;
[0155] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
[0156] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
[0157] R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0158] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo; y
[0159] R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0160] (A9) El agente estabilizador del complejo RAF/MEK de acuerdo con (A7), en donde el compuesto representado por la fórmula general (11) es un compuesto representado por la fórmula general (6) siguiente:
[0161] [Fórmula química 10]
[0164]
[0166] en donde:
[0167] X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0168] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0169] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0170] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
[0171] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
[0172] R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y
[0173] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
[0174] (A10) El agente estabilizador del complejo RAF/MEK de acuerdo con uno cualquiera de (A7) a (A9), en donde: R<2>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
[0175] R<8>es un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6) o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
[0176] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
[0177] R<5>es un átomo de halógeno; y
[0178] R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
[0179] La presente divulgación proporciona, además, compuestos, sales o solvatos de acuerdo con (A11) a (A15) mostrados a continuación. Los compuestos, las sales o los solvatos de (A7) incluyen los compuestos, las sales o los solvatos de (A11) a (A15) que figuran a continuación.
[0180] (A11) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, siendo dicho compuesto seleccionado de entre:
[0181] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0182] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1),
[0183] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1),
[0184] N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-4),
[0185] N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-6),
[0186] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida (compuesto A-8),
[0187] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-medioxibenzamida (compuesto A-13),
[0188] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25),
[0189] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-30),
[0190] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-31),
[0191] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-33),
[0192] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-34),
[0193] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-35),
[0194] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-41),
[0195] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (compuesto B-1),
[0196] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto D-4), 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto E-1),
[0197] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-7),
[0198] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida (compuesto E-13),
[0199] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto I-1),
[0200] N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-5),
[0201] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida (compuesto A-15),
[0202] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamida (compuesto A-18),
[0203] 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-20),
[0204] 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-27),
[0205] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoxibenzamida (compuesto E-9),
[0206] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-il-sulfonilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-23),
[0207] 2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto H-1),
[0208] 3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto H-3),
[0209] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]oxibenzamida (compuesto H-4),
[0210] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-8),
[0211] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-10),
[0212] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-14),
[0213] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-carboxamida
[0214] (compuesto L-1),
[0215] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (compuesto M-1),
[0216] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto N-1),
[0217] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto N-2),
[0218] 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-1) y
[0219] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-2).
[0221] (A12) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, siendo dicho compuesto seleccionado de entre:
[0223] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0224] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1),
[0225] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1),
[0226] N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-4),
[0227] N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-6),
[0228] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida (compuesto A-8),
[0229] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida (compuesto A-13),
[0230] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25),
[0231] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-30),
[0232] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-31),
[0233] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-33),
[0234] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-34),
[0235] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-35),
[0236] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-41),
[0237] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (compuesto B-1),
[0238] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto D-4), 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto E-1),
[0239] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-7),
[0240] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida (compuesto E-13),
[0241] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto I-1) y
[0242] N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-5).
[0244] (A13) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, siendo dicho compuesto seleccionado de entre:
[0246] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0247] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1) y
[0248] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1).
[0249] (A14)
[0250] 2-(4-Ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicha sal.
[0251] (A15)
[0252] 2-(4-Ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1) o una sal sódica o potásica del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicha sal.
[0253] Los compuestos, las sales o los solvatos de (A1) a (A15) presentan una elevada actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK y pueden utilizarse como principios activos en agentes terapéuticos o profilácticos para su uso en trastornos proliferativos celulares, en particular, los cánceres (más concretamente, los cánceres con mutación RAS). Por lo tanto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, una sal o un solvato de una cualquiera de (A1) a (A15) como principio activo. Además, la presente divulgación proporciona un agente terapéutico o profiláctico para su uso en un trastorno proliferativo celular, particularmente, un cáncer, comprendiendo el agente un compuesto, una sal o un solvato de una cualquiera de (A1) a (A15) como principio activo.
[0254] La presente divulgación proporciona, además, compuestos, sales o solvatos de acuerdo con (B1) a (B3) mostrados a continuación y un agente de acuerdo con (B4) mostrado a continuación.
[0255] (B1) Un compuesto representado por la fórmula general (1) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal:
[0256] [Fórmula química 11]
[0259]
[0261] en donde:
[0262] el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (2), (3) o (4) siguientes (donde los enlaces designados con *, ** y *** están unidos a -NH-, -CONH- y -CH<2>-, respectivamente):
[0263] [Fórmula química 12]
[0266]
[0268] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0269] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4;
[0270] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(-O)<2>-R<8>;
[0271] R<8>es un grupo alquilo C1-4 (estando el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocicloalquilo C3-6) o un grupo cicloalquilo C3-6 (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4);
[0272] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6;
[0273] R<5>es un átomo de halógeno;
[0274] R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo cicloalquilo C3-6;
[0275] R<7>es un grupo alquilo C1-4; y
[0276] R<9>es un átomo de hidrógeno.
[0277] (B2) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, siendo dicho compuesto seleccionado de entre:
[0279] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1),
[0280] (+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroxipropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-17),
[0281] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxetan-3-ilmetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-21),
[0282] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25),
[0283] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-30),
[0284] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-33),
[0285] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-40),
[0286] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-42),
[0287] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto B-16),
[0288] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto C-3), 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-10),
[0289] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-carboxamida (compuesto L-1),
[0290] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto N-1),
[0291] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-2),
[0292] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxi-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-5) y
[0293] N-ciclopropil-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-6).
[0295] (B3) Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, siendo dicho compuesto seleccionado de entre:
[0297] (+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroxipropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-17),
[0298] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxetan-3-ilmetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-21),
[0299] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-40),
[0300] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-42),
[0301] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto B-16),
[0302] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto C-3), 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxi-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-5) y
[0303] N-ciclopropil-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-6).
[0305] (B4) Un agente inhibidor de MEK que comprende un compuesto, una sal o un solvato de acuerdo con uno cualquiera de (B1) a (B3) como principio activo.
[0307] Los compuestos, las sales o los solvatos de (B1) a (B3) presentan una elevada actividad inhibidora de MEK y pueden utilizarse como principios activos en agentes terapéuticos o profilácticos para su uso en trastornos proliferativos celulares, en particular, los cánceres (más concretamente, los cánceres con mutación RAF). Por lo tanto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, una sal o un solvato de una cualquiera de (B1) a (B3) como principio activo. Además, la presente divulgación proporciona un agente terapéutico o profiláctico para su uso en un trastorno proliferativo celular, particularmente, un cáncer, comprendiendo el agente un compuesto, una sal o un solvato de una cualquiera de (B1) a (B3) como principio activo.
[0308] Efectos ventajosos de la invención
[0309] De acuerdo con la presente divulgación, se proporcionan nuevos compuestos que tienen actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK y/o actividad inhibidora de MEK y son útiles para su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares, en particular, cánceres o nuevos agentes estabilizadores del complejo RAF/MEK o agentes inhibidores de MEK útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares, en particular, cánceres.
[0310] Breve descripción de los dibujos
[0311] La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra A-1a (Forma I).
[0312] La figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra A-1b.
[0313] La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra A-1c.
[0314] La figura 4 son sensorgramas que muestran el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de unión de MEK1 añadida a una superficie de chip sensor inmovilizado con RAF1 junto con un compuesto de prueba (ref-2, ref-3, ref-4, A-1, ref-1, ref-5 o B-1).
[0315] La figura 5 son sensorgramas que muestran el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de unión de MEK1 añadida a una superficie de chip sensor inmovilizado con RAF1 junto con un compuesto de prueba (A-2, A-25, J-1, E-1, M-1, N-1 o H-3).
[0316] La figura 6 son sensorgramas que muestran el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de unión de MEK1 añadida a una superficie de chip sensor inmovilizado con RAF1 junto con un compuesto de prueba (I-1, H-4, L-1, P-1, E-7 o A-27).
[0317] La figura 7 son sensorgramas que muestran el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de unión de MEK1 añadida a una superficie de chip sensor inmovilizado con RAF1 junto con un compuesto de prueba (A-33, A-18, N-2, A-20, A-8, E-13 o H-1).
[0318] La figura 8 son sensorgramas que muestran el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de unión de MEK1 añadida a una superficie de chip sensor inmovilizado con RAF1 junto con un compuesto de prueba (P-2, A-41, E-9, A-6, J-14, A-31 o A-34).
[0319] La figura 9 son sensorgramas que muestran el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de unión de MEK1 añadida a una superficie de chip sensor inmovilizado con RAF1 junto con un compuesto de prueba (A-35, A-30, D-4, A-15, J-8, J-5 o A-4).
[0320] La figura 10 son sensorgramas que muestran el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de unión de MEK1 añadida a una superficie de chip sensor inmovilizado con RAF1 junto con un compuesto de prueba (A-13, E-23 o J-10).
[0321] La figura 11 son sensorgramas que muestran el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de unión de MEK1 añadida a una superficie de chip sensor inmovilizado con RAF1 junto con un compuesto de prueba (ref-4, A-1, P-2 o A-6).
[0322] La figura 12 son imágenes de electroforesis que muestran los resultados de la transferencia Western de las proteínas (p-MEK, MEK, p-ERK y ERK) extraídas de células A549 cultivadas en presencia de un compuesto de ensayo (ref-5 o compuesto A-1).
[0323] La figura 13 es un gráfico que muestra el cambio a lo largo del tiempo en el volumen tumoral (media ± DT) en ratones atímicos trasplantados subcutáneamente con células de cáncer de pulmón humano Calu-6.
[0324] Descripción de realizaciones
[0325] Las realizaciones ilustrativas de la presente invención se describen a continuación.
[0326] Como se usan en la presente divulgación, "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
[0327] Como se usan en la presente divulgación, "grupo alquilo C1-6" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, terc-butilo, 1-metilpropilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo y 2-etilbutilo.
[0328] Como se usan en la presente divulgación, "grupo alquenilo C2-7" significa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 7 átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen grupos vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, heptenilo, heptadienilo y heptatrienilo.
[0329] Como se usan en la presente divulgación, "grupo alquinilo C2-7" significa un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada de 2 a 7 átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen grupos etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo, pentadiinilo, hexinilo, hexadiinilo, heptinilo, heptadiinilo y heptatriinilo.
[0330] Como se usan en la presente divulgación, "grupo alcoxi C1-6" significa un grupo alcoxi que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, grupos n-pentoxi y n-hexoxi.
[0331] Como se usan en la presente divulgación, "grupo alquiltio C1-6" significa un grupo alquiltio con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen grupos metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio.
[0332] Como se usan en la presente divulgación, "grupo cicloalquilo C3-6" significa un grupo alquilo cíclico de 3 a 6 átomos que compone un anillo. Aunque puede ser monocíclico o bicíclico, significa monocíclico a menos que se especifique lo contrario. Entre los ejemplos de grupos monocíclicos se incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Entre los ejemplos de grupos bicíclicos se incluyen los grupos biciclo[1.1.1]pentanilo y biciclo[2.1.1]hexilo. Como se usan en la presente divulgación, "grupo heterocicloalquilo C3-6" significa un grupo cicloalquilo C3-6 en donde al menos uno de los átomos de carbono que componen el anillo está sustituido por un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Aunque puede ser monocíclico o bicíclico, significa monocíclico a menos que se especifique lo contrario. Entre los ejemplos de grupos monocíclicos se incluyen grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Entre los ejemplos de grupos bicíclicos se incluyen los grupos oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo y azabiciclo[2.1.1]hexanilo.
[0333] Como se usan en la presente divulgación, "anillo insaturado hetero de 5 miembros" significa un anillo insaturado de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Entre los ejemplos se incluyen furano, tiofeno, pirrol, imidazol y tiazol.
[0334] En la presente divulgación, entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen: sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos y fosfatos; sulfonatos tales como metanosulfonatos, bencenosulfonatos y toluenosulfonatos; carboxilatos tales como formiatos, acetatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, citratos, malatos, succinatos, malonatos, gluconatos, mandelatos, benzoatos, salicilatos, fluoroacetatos, trifluoroacetatos, tartratos, propionatos y glutaratos; sales de metales alcalinos tales como sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de cesio y sales de rubidio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio y sales de calcio; y sales de amonio tales como sales de amonio, sales de alquilamonio, sales de dialquilamonio, sales de trialquilamonio y sales de tetraalquilamonio. Entre ellas, las sales de metales alcalinos tales como sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de cesio y las sales de rubidio son las preferidas, prefiriéndose más las sales de sodio y las sales de potasio.
[0335] En la presente divulgación, un "solvato farmacéuticamente aceptable" es un solvato con, por ejemplo, agua, un alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol o 2-propanol), acetona, dimetilformamida o dimetilacetamida. El solvato puede ser un solvato con un único disolvente o puede ser un solvato con múltiples disolventes. Los hidratos son ejemplos de solvatos preferidos.
[0336] Un primer aspecto de la presente divulgación proporciona un compuesto representado por la fórmula general (1) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal:
[0337] [Fórmula química 13]
[0340]
[0342] en donde:
[0343] el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (2) o (3), (4) o (5) siguientes (donde los enlaces designados con *, ** y *** están unidos a -NH-, -CONH- y -CH<2>-, respectivamente):
[0344] [Fórmula química 14]
[0347]
[0349] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0350] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0351] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0352] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocicloalquilo C3-6), un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo heterocicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico;
[0353] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), un grupo cicloalquilo C3-6 (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6), o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno), un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6);
[0354] R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0355] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-7, un grupo alquinilo C2-7, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alquiltio C1-6, o R<6>y R<4>forman un anillo hetero insaturado de 5 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos;
[0356] R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y
[0357] R<9>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
[0358] Los compuestos, las sales o solvatos del primer aspecto presentan una elevada actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares, en particular, los cánceres (más concretamente, los cánceres con mutación RAS). Muchos de ellos tienen una elevada actividad inhibidora de la MEK, y dichos compuestos, sales o solvatos también son adecuados para los cánceres con mutación RAF.
[0359] El anillo A es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (2) o (4), y más preferentemente un grupo representado por la fórmula general (2).
[0360] R<2>es preferentemente un átomo de hidrógeno o halógeno, más preferentemente un átomo de hidrógeno o de flúor, y aún más preferentemente un átomo de flúor.
[0361] R<1>es preferentemente -S(=O)<2>-NH-R<8>.
[0362] R<8>es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6), más preferentemente un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6) o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6), más preferentemente un grupo alquilo C1-4 (estando el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un grupo alcoxi C1-4) o un grupo ciclopropilo (estando el grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4), y aún más preferentemente un grupo alquilo C1-4.
[0363] R<3>es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi), más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo ciclopropilo o un grupo alcoxi C1-4 (estando el grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi), y aún más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo ciclopropilo.
[0364] R<5>es preferentemente un átomo de halógeno y más preferentemente un átomo de flúor.
[0365] R<6>es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y más preferentemente un átomo de hidrógeno.
[0366] R<4>es preferentemente un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo, y más preferentemente un átomo de yodo o un grupo ciclopropilo.
[0367] R<7>es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0368] El compuesto representado por la fórmula general (1) es preferentemente un compuesto representado por la fórmula general (6) siguiente:
[0369] [Fórmula química 15]
[0372]
[0374] en donde:
[0375] X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0376] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0377] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0378] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
[0379] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
[0380] R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y
[0381] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
[0382] Entre los ejemplos de compuestos representados por la fórmula (1) se incluyen:
[0383] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0384] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1),
[0385] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1),
[0386] N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-4),
[0387] N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-6),
[0388] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida (compuesto A-8),
[0389] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida (compuesto A-13),
[0390] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25),
[0391] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-30),
[0392] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-31),
[0393] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-33),
[0394] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-34),
[0395] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-35),
[0396] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-41),
[0397] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (compuesto B-1),
[0398] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto D-4), 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto E-1),
[0399] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-7), 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida (compuesto E-13), 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto I-1), N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-5),
[0400] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida (compuesto A-15),
[0401] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamida (compuesto A-18),
[0402] 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-20),
[0403] 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-27),
[0404] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoxibenzamida (compuesto E-9),
[0405] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-il-sulfonilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-23),
[0406] 2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto H-1),
[0407] 3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto H-3),
[0408] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-8),
[0409] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-10),
[0410] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-14),
[0411] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-carboxamida (compuesto L-1),
[0412] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (compuesto M-1),
[0413] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto N-1),
[0414] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto N-2),
[0415] 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-1) y
[0416] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-2).
[0418] Entre estos compuestos,
[0420] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0421] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1),
[0422] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1),
[0423] N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-4),
[0424] N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-6),
[0425] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida (compuesto A-8),
[0426] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida (compuesto A-13),
[0427] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25),
[0428] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-30),
[0429] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-31),
[0430] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-33),
[0431] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-34),
[0432] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-35),
[0433] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-41),
[0434] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (compuesto B-1),
[0435] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto D-4), 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto E-1),
[0436] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-7), 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida (compuesto E-13), 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto I-1) y
[0437] N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-5)
[0438] son preferibles en términos de, por ejemplo, actividad inhibidora de MEK, actividad inhibidora de RAF, actividad inhibidora de la proliferación celular y/o estabilidad metabólica, con
[0439] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0440] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1) y
[0441] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1)
[0442] siendo más preferidos y
[0443] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1)
[0444] prefiriéndose particularmente.
[0445] Una sal farmacéuticamente aceptable de 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1) que se prefiere es, por ejemplo, una sal de sodio o una sal de potasio.
[0447] Un segundo aspecto de la presente divulgación proporciona un agente estabilizador del complejo RAF/MEK que comprende como principio activo un compuesto representado por la fórmula general (11) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal:
[0449] [Fórmula química 16]
[0452]
[0455] en donde:
[0457] el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (2) o (3), (4) o (5) siguientes (donde los enlaces designados con *, ** y *** están unidos a -NH-, -CONH- y -X<7>-, respectivamente):
[0458] [Fórmula química 17]
[0461]
[0463] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0464] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0465] X<7>es -(CH<2>)<m>- u -O- y m es 1, 2 o 3,
[0466] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0467] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocicloalquilo C3-6), un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo heterocicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico;
[0468] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), un grupo cicloalquilo C3-6 (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6), o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno), un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6);
[0469] R<5>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0470] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-7, un grupo alquinilo C2-7, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alquiltio C1-6, o R<6>y R<4>forman un anillo hetero insaturado de 5 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos;
[0471] R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y
[0472] R<9>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
[0473] Los compuestos, las sales o solvatos del segundo aspecto presentan una elevada actividad estabilizadora del complejo RAF/MEK y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares, en particular, los cánceres (más concretamente, los cánceres con mutación RAS). Muchos de ellos tienen una elevada actividad inhibidora de la MEK, y dichos compuestos, sales o solvatos también son adecuados para los cánceres con mutación RAF.
[0474] El anillo A es preferentemente un grupo representado por la fórmula general (2) o (4), y más preferentemente un grupo representado por la fórmula general (2).
[0475] R<2>es preferentemente un átomo de hidrógeno o halógeno, más preferentemente un átomo de hidrógeno o de flúor, y aún más preferentemente un átomo de flúor.
[0476] X<7>es preferentemente -CH<2>-.
[0477] R<1>es preferentemente -S(=O)<2>-NH-R<8>.
[0478] R<8>es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6), más preferentemente un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6) o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6), más preferentemente un grupo alquilo C1-4 (estando el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un grupo alcoxi C1-4) o un grupo ciclopropilo (estando el grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4), y aún más preferentemente un grupo alquilo C1-4.
[0479] R<3>es preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi), más preferentemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo ciclopropilo o un grupo alcoxi C1-4 (estando el grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi), y aún más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo ciclopropilo.
[0480] R<5>es preferentemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, más preferentemente un átomo de halógeno, y aún más preferentemente un átomo de flúor.
[0481] R<6>es preferentemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y más preferentemente un átomo de hidrógeno.
[0482] R<4>es preferentemente un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo, y más preferentemente un átomo de yodo o un grupo ciclopropilo.
[0483] R<7>es preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
[0484] El compuesto representado por la fórmula general (11) es preferentemente un compuesto representado por la fórmula general (6) siguiente:
[0485] [Fórmula química 18]
[0488]
[0490] en donde:
[0491] X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0492] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
[0493] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0494] R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
[0495] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
[0496] R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y
[0497] R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
[0498] Entre los ejemplos de compuestos representados por la fórmula (11) se incluyen:
[0499] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0500] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1),
[0501] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1),
[0502] N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-4),
[0503] N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-6),
[0504] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida (compuesto A-8),
[0505] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida (compuesto A-13),
[0506] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25),
[0507] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-30),
[0508] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-31),
[0509] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-33),
[0510] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-34),
[0511] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-35),
[0512] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-41),
[0513] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (compuesto B-1),
[0514] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto D-4), 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto E-1),
[0515] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-7), 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida (compuesto E-13), 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto I-1), N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-5),
[0516] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida (compuesto A-15),
[0517] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamida (compuesto A-18),
[0518] 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-20),
[0519] 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-27),
[0520] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoxibenzamida (compuesto E-9),
[0521] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-il-sulfonilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-23),
[0522] 2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto H-1),
[0523] 3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto H-3),
[0524] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]oxibenzamida (compuesto H-4),
[0525] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-8),
[0526] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-10),
[0527] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-14),
[0528] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-carboxamida (compuesto L-1),
[0529] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (compuesto M-1),
[0530] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto N-1),
[0531] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto N-2),
[0532] 4-(2-fluoro-4-yodoanilino-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-1), and
[0533] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-2).
[0535] Entre estos compuestos,
[0537] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0538] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1),
[0539] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1),
[0540] N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-4),
[0541] N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-6),
[0542] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida (compuesto A-8),
[0543] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida (compuesto A-13),
[0544] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25),
[0545] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-30),
[0546] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-31),
[0547] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-33),
[0548] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-34),
[0549] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-35),
[0550] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-41),
[0551] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (compuesto B-1),
[0552] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto D-4), 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto E-1),
[0553] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida (compuesto E-7), 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida (compuesto E-13), 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto I-1) y
[0554] N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-5)
[0555] son preferibles en términos de, por ejemplo, actividad inhibidora de MEK, actividad inhibidora de RAF, actividad inhibidora de la proliferación celular y/o estabilidad metabólica, con
[0556] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-2),
[0557] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-1) y
[0558] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1)
[0559] siendo más preferidos y
[0560] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1)
[0561] prefiriéndose particularmente.
[0563] Una sal farmacéuticamente aceptable de 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1) que se prefiere es, por ejemplo, una sal de sodio o una sal de potasio.
[0565] Un tercer aspecto de la presente divulgación proporciona un compuesto representado por la fórmula general (1) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal:
[0567] [Fórmula química 19]
[0570]
[0573] en donde:
[0574] el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (2), (3) o (4) siguientes (donde los enlaces designados con *, ** y *** están unidos a -NH-, -CONH- y -CH<2>-, respectivamente):
[0576] [Fórmula química 20]
[0579]
[0582] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y X<5>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
[0583] R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-4;
[0584] R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
[0585] R<8>es un grupo alquilo C1-4 (estando el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-4, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocicloalquilo C3-6) o un grupo cicloalquilo C3-6 (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4);
[0586] R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6;
[0587] R<5>es un átomo de halógeno;
[0588] R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo cicloalquilo C3-6;
[0589] R<7>es un grupo alquilo C1-4; y
[0590] R<9>es un átomo de hidrógeno.
[0591] Un cuarto aspecto de la presente divulgación proporciona un agente inhibidor de MEK que comprende dicho compuesto, sal o solvato como principio activo.
[0593] Los compuestos, las sales o solvatos del tercer o cuarto aspecto presentan una elevada actividad inhibidora de MEK y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares, en particular, los cánceres (más concretamente, los cánceres con mutación RAF).
[0595] Los siguientes son ejemplos de compuestos del tercer o cuarto aspecto que se prefieren en términos de, por ejemplo, actividad inhibidora de MEK y estabilidad metabólica:
[0597] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1),
[0598] (+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroxipropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-17),
[0599] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxetan-3-ilmetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-21),
[0600] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25),
[0601] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-30),
[0602] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-33),
[0603] 5-[[2-(etilsulfamoilarnino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-40),
[0604] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto A-42),
[0605] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida (compuesto B-16),
[0606] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto C-3), 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto J-10),
[0607] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-carboxamida (compuesto L-1),
[0608] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto N-1),
[0609] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-2),
[0610] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxi-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto P-5), y
[0611] N-ciclopropil-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3 carboxamida (compuesto P-6).
[0612] A continuación, se dan ejemplos de abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva y sus significados. Boc: terc-butoxicarbonilo
[0613] COMU:
[0614] Hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio
[0615] DBU: Diazabicicloundeceno
[0616] DCC: N,N′-Diciclohexilcarbodiimida
[0617] DCM: Diclorometano
[0618] DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
[0619] DMA: N,N-Dimetilacetamida
[0620] DMF: N,N-dimetilformamida
[0621] DMSO: Dimetilsulfóxido
[0622] EDC: 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
[0623] EDC·HCl: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
[0624] EtOH: Etanol
[0625] HATU:
[0626] Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
[0627] HOAt: 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
[0628] HOOBt: 3,4-Dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
[0629] LDA: Diisopropilamida de litio
[0630] MeOH: Metanol
[0631] NMP: N-Metil-2-pirrolidona
[0632] TBS: terc-Butildimetilsililo
[0633] TFA: Ácido trifluoroacético
[0634] THF: Tetrahidrofurano
[0635] Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
[0636] A continuación, se describirán ejemplos de métodos preferidos para producir compuestos de la presente divulgación. Las definiciones de X<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y R<7>son las mismas que las anteriores a menos que el contexto indique lo contrario. R<a>representa, por ejemplo, un grupo 4-metilfenilo o un grupo 2-nitrofenilo, y R<b>representa, por ejemplo, un grupo Boc o un grupo 2,4-dimetoxibencilo.
[0637] (Proceso de producción general 1)
[0638] El proceso de producción general 1 es un proceso de producción preferido para compuestos representados por la fórmula general (6) en donde X<2>, X<3>y X<4>(que pueden ser iguales o diferentes) son -CR<2>= y R<6>es un átomo de hidrógeno.
[0639] [Fórmula uímica 21]
[0640]
[0641]
[0643] Etapa 1-1:
[0644] Reacción S<N>Ar entre el derivado de anilina 1b y el derivado de fluorobenceno 1a
[0645] Se hace reaccionar un derivado de anilina 1b con un derivado de fluorobenceno 1a en presencia de una base. Entre los ejemplos de la base se incluyen reactivos orgánicos de litio, siendo preferibles la bis(trimetilsilil)amida de litio y la diisopropilamida de litio. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes apróticos polares tales como THF, 1,4-dioxano y NMP, prefiriéndose la THF.
[0646] Etapa 1-2:
[0647] Metilación del derivado de ácido benzoico 1c
[0648] Se hace reaccionar un derivado de ácido benzoico 1c con un reactivo de metilación. Entre los ejemplos de reactivos de metilación se incluyen los derivados del diazometano, siendo preferible el diazometiltrimetilsilano. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen alcoholes, disolventes no polares y disolventes mixtos de los mismos, siendo preferibles los disolventes mixtos de tolueno y metanol y los disolventes mixtos de THF y metanol.
[0649] Etapa 1-3:
[0650] Hidrazonación del derivado aldehído 1d
[0651] Se hace reaccionar un derivado de aldehído 1d con una arilsulfonil-hidrazida. Entre los ejemplos de arilsulfonilhidrazida se incluyen metilbencenosulfonil-hidrazidas y nitrobencenosulfonil-hidrazidas, siendo preferibles la 4-metilbencenosulfonil-hidrazida y la 2-nitrobencenosulfonil-hidrazida. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como alcoholes, siendo preferibles el metanol y el etanol.
[0652] Etapa 1-4:
[0653] Acoplamiento del derivado de hidrazona 1e y el derivado de ácido arilborónico 1f
[0654] Se hace reaccionar un derivado de hidrazona 1e con un derivado de ácido arilborónico 1f en presencia de una base. Entre los ejemplos de bases se incluyen las sales de ácido carbónico y las aminas, siendo preferibles el carbonato de potasio y la DIPEA. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como 1,4-dioxano, DMF, NMP y THF, siendo preferible el 1,4-dioxano. La temperatura de reacción es preferentemente de 80 °C o mayor. Etapa 1-5:
[0655] Desprotección del derivado de benzoato de metilo 1g
[0656] Se somete a condiciones ácidas un derivado de benzoato de metilo 1g se para la eliminación del grupo protector R<b>. Entre los ejemplos del ácido se incluyen ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluoroacético, siendo preferible el ácido trifluoroacético. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen alcoholes y disolventes no polares tales como DCM, prefiriéndose la DCM.
[0657] Etapa 1-6:
[0658] Hidrólisis del derivado de éster 1h
[0659] Se hace reaccionar un derivado de éster 1h con un hidróxido. Entre los ejemplos del hidróxido se incluyen hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio, siendo preferible el hidróxido de litio. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como alcoholes y THF, agua y disolventes mixtos de los mismos, prefiriéndose la THF acuosa.
[0660] Etapa 1-7:
[0661] Amidación del derivado de ácido benzoico 1i
[0662] Se hace reaccionar un derivado 1i del ácido benzoico con la amina o el clorhidrato de amina correspondiente en presencia de un agente de condensación. La amina o el clorhidrato de amina correspondientes pueden tener opcionalmente un grupo Boc. Entre los ejemplos del agente de condensación se incluyen DCC, EDC o EDC-HCl, HATU, COMU, y anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico), y HOOBt o HOAt, por ejemplo, pueden añadirse más, según proceda. Por ejemplo, es preferible utilizar una combinación de EDC o EDC-HCl y HOOBt o utilizar HATU. En algunos casos, además del agente de condensación, también puede utilizarse una base tal como DIPEA o trietilamina, siendo la base preferentemente DIPEA. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como DMF, DMA, NMP, metanol y etanol, y disolventes mixtos de los mismos, prefiriéndose la DMF.
[0663] Etapa 1-8:
[0664] Sulfamidación o sulfonamidación del derivado de amina 1j, sulfamidación de 1ja o 1jb:
[0665] Se hace reaccionar un derivado de amina 1j, 1ja o 1jb con el cloruro de sulfamilo o el sulfamato de 4-nitrofenilo correspondiente en presencia de una base. El cloruro de sulfamoílo o el sulfamato de 4-nitrofenilo correspondientes pueden tener opcionalmente un grupo Boc. Entre los ejemplos de la base se incluyen aminas, siendo la piridina, trietilamina, DIPEA e imidazol los preferidos. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo y piridina, disolventes no polares, tales como diclorometano y dicloroetano, y disolventes mixtos de los mismos, siendo la DMF, DMA, THF y diclorometano los preferidos.
[0666] Sulfonamidación:
[0667] Se hace reaccionar un derivado de amina 1j, 1ja o 1jb con el cloruro de sulfonilo correspondiente en presencia de una base. Entre los ejemplos de la base se incluyen aminas, siendo la piridina, trietilamina, DIPEA e imidazol los preferidos. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo y piridina, disolventes no polares, tales como diclorometano y dicloroetano, y disolventes mixtos de los mismos, siendo preferibles el diclorometano y la piridina.
[0668] Etapa 1-9-1:
[0669] Desprotección de Boc de sulfamida o derivado de sulfonamida 1k1
[0670] Cuando R<1>o R<3>de una sulfamida o derivado de sulfonamida 1k1 tiene un grupo Boc, el grupo Boc se elimina colocando el compuesto 1k1 en condiciones ácidas. Entre los ejemplos del ácido se incluyen ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido trifluoroacético. Como alternativa, la desprotección de Boc puede llevarse a cabo mediante la producción de un ácido con, por ejemplo, clorotrimetilsilano (TMSCI) en un alcohol. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen alcoholes y disolventes no polares tales como DCM. La combinación de ácido y disolvente es preferible, por ejemplo, una combinación de TMSCl y 2,2,2-trifluoroetanol o una combinación de ácido trifluoroacético y DCM.
[0671] Etapa 1-9-2:
[0672] Alquilación, alquenilación, alquilación o tioeterificación de la sulfamida o del derivado de sulfonamida 1k1 Cuando R<4>o R<5>de una sulfamida o derivado de sulfonamida 1k1 tiene un halógeno, puede someterse a alquilación, alquenilación, alquilación o tioeterificación mediante el método siguiente, por ejemplo.
[0673] Método 1 (alquilación o alquenilación por acoplamiento cruzado Suzuki/Miyaura):
[0674] Se hace reaccionar el compuesto 1k1 con el ácido borónico, el éster de ácido borónico o el borato correspondientes en presencia de Pd. Esto puede llevarse a cabo mediante el método descrito en Chem. Rev. 1995, vol. 95, n.º 7, p.
[0675] 2457 o ACC. Chem. Res., vol. 40, pág. 275, por ejemplo. Entre los ejemplos preferidos de la base, se incluyen sales inorgánicas tales como carbonatos e hidróxidos y aminas tales como trietilamina y DIPEA, siendo preferibles el carbonato de sodio, carbonato de potasio y trietilamina. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, metanol, etanol, 2-propanol y agua, y disolventes mixtos de los mismos, siendo preferibles los disolventes mixtos de THF y 2-propanol y los disolventes mixtos de THF y agua. Entre los ejemplos de Pd y sus ligandos se incluyen los mencionados en Chem. Rev. 1995, vol. 95, n.º 7, pág. 2457, ACC. Chem. Res., vol.40, pág. 275 y ACC. Chem. Res., vol.41, pág.1461, siendo preferibles PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II). La temperatura de reacción es preferentemente de 80 °C o mayor.
[0676] Método 2 (alquilación o alquenilación por acoplamiento cruzado Negishi):
[0677] Se hace reaccionar el compuesto 1k1 con el reactivo orgánico de zinc correspondiente en presencia de Pd o Ni. Esto puede llevarse a cabo mediante el método descrito en Tetrahedron. 1992, vol. 48, n.º 44, pág. 9577 o Aldrichimica Acta. 2005, vol.38, pág. 71, por ejemplo. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, DMA y NMP, y sus disolventes mixtos de los mismos, prefiriéndose la THF. Entre los ejemplos de Pd y Ni se incluyen los mencionados en Tetrahedron. 1992, vol. 48, n.º 44, pág. 9577 y Aldrichimica Acta. 2005, vol. 38, pág. 71, así como PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), siendo preferibles PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II).
[0678] Método 3 (Alquinilación por acoplamiento cruzado Sonogashira):
[0679] El compuesto 1k1 se hace reaccionar con el alquino correspondiente en presencia de Pd y Cu. Esto puede llevarse a cabo mediante el método descrito en Chem. Soc. Rev. 2011, vol. 40, pág. 5048, por ejemplo. El alquino correspondiente puede tener un grupo sililo, y puede ser, por ejemplo, trimetilsililacetileno. Entre los ejemplos de la base se incluyen aminas tales como trietilamina, DIPEA, DBU y piperidina, y bases inorgánicas tales como NaOAc, siendo preferibles la trietilamina y DIPEA. Entre los ejemplos del catalizador de Pd se incluyen PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>, dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), Pd (OAc)<2>y Pd<2>(dba)<3>, siendo preferibles PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>y dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II). Entre los ejemplos de Cu se incluye el yoduro de cobre, bromuro de cobre y cloruro de cobre, siendo preferible el yoduro de cobre. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, metanol, etanol y 2-propanol, y disolventes mixtos de los mismos, prefiriéndose la THF.
[0680] Método 4 (tioeterificación):
[0681] Se hace reaccionar el compuesto 1k1 con el mercaptano correspondiente o una sal de mercaptano en presencia de Pd. Entre los ejemplos de la base se incluyen aminas tales como trietilamina, DIPEA, DBU y piperidina, siendo preferibles la trietilamina y DIPEA. Entre los ejemplos del catalizador de Pd se incluyen complejos de Pd de valencia cero tales como Pd(PPh<3>)<4>, siendo preferible el metanosulfonato de [(4,5-bis( difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(II).
[0682] Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, DMA, NMP, DMSO, metanol, etanol y 2-propanol, y disolventes mixtos de los mismos, siendo preferible el 1,4-dioxano.
[0683] Etapa 1-10:
[0684] Bromación o cloración del derivado de amina 1j
[0685] Cuando R<4>o R<5>de un derivado de amina 1j es un halógeno, el compuesto 1j puede hacerse reaccionar con bromuro o cloruro de cobre para su bromación o cloración. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, DMA y NMP, prefiriéndose la DMF.
[0686] Etapa 1-11:
[0687] Protección con TBS del derivado de amina 1j
[0688] Cuando R<3>de un derivado de amina 1j tiene un grupo hidroxi, el compuesto 1j puede hacerse reaccionar con tercbutildimetilclorosilano (TBSCl) en presencia de una base para la protección TBS. Entre los ejemplos de bases se incluyen bases tales como trietilamina, DIPEA e imidazol, siendo preferible la trietilamina. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como THF, 1,4-dioxano, DMF, DMA y NMP, prefiriéndose la DMF. Etapa 1-12-1:
[0689] Desprotección de TBS de sulfamida o derivado de sulfonamida 1k2
[0690] Cuando el R<3>de un derivado de sulfamida o sulfonamida 1k2 tiene un grupo TBS, el compuesto 1k2 se hace reaccionar con fluoruro de tetrabutilamonio para eliminar el grupo TBS. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como THF, 1,4-dioxano y DMF, prefiriéndose la THF.
[0691] Etapa 1-12-2:
[0692] Desililación de sulfamida o derivado de sulfonamida 1k2
[0693] Cuando R<4>o R<5>de una sulfamida o derivado de sulfonamida 1k2 tiene un grupo sililo, el compuesto 1k2 se hace reaccionar con una base para eliminar el grupo sililo. Entre los ejemplos de base se incluyen las sales de ácido carbónico, siendo preferible el carbonato de potasio. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen alcoholes tales como metanol y etanol, siendo preferible el metanol.
[0694] (Proceso de producción general 2)
[0695] El proceso de producción general 2 es otro proceso preferido para producir el compuesto 1k1.
[0696] [Fórmula química 23]
[0699]
[0701] Etapa 2-1:
[0702] La sulfamidación o sulfonamidación del derivado de amina 1h se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 1-8.
[0703] Etapa 2-2:
[0704] La hidrólisis del derivado de éster 2a se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 1-6.
[0705] Etapa 2-3:
[0706] La amidación del derivado 2b del ácido benzoico se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 1-7. Antes de llevar a cabo la amidación, dependiendo del caso, también se pueden llevar a cabo la desprotección, alquilación, alquenilación, alquinilación, tioeterificación, bromación o cloración del derivado de ácido benzoico 2b de la misma manera que en la etapa 1-9-1, 1-9-2 o 1-10.
[0707] (Proceso de producción general 3)
[0708] El proceso de producción general 3 es otro proceso preferido para producir el compuesto 1k1.
[0709] [Fórmula química 24]
[0712]
[0714] Etapa 3-1:
[0715] La hidrazonación de un derivado de aldehído 1c puede llevarse a cabo de la misma manera que la etapa 1-3.
[0716] Etapa 3-2:
[0717] La amidación del derivado 3a del ácido benzoico se lleva a cabo de la misma manera que en la etapa 1-7.
[0718] Etapa 3-3:
[0719] El acoplamiento entre el derivado de hidrazona 3b y el derivado de ácido arilborónico 1f, la eliminación del grupo protector R<b>y la sulfamidación o sulfonamidación del derivado de amina pueden llevarse a cabo de la misma manera que las etapas 1-4, 1-5 y 1-8, respectivamente.
[0720] (Proceso de producción general 4)
[0721] El proceso de producción general 4 es un proceso preferido para construir la cadena principal de un compuesto representado por la fórmula general (1), en donde el anillo A es un grupo representado por la fórmula general (4), X<1>es -N=, X<2>es -CF=, y R<6>y R<9>son átomos de hidrógeno.
[0722] [Fórmula química 25]
[0725]
[0727] Etapa 4-1:
[0728] Alquilación del compuesto 4a
[0729] Se hace reaccionar el compuesto 4a con el compuesto 4b en presencia de una base. Entre los ejemplos de la base se incluyen fosfatos y alcóxidos metálicos tales como terc-butóxido de sodio, siendo preferible el fosfato tripotásico. Por ejemplo, se puede añadir yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamonio para acelerar la reacción, prefiriéndose como dicho aditivo el yoduro de tetrabutilamonio. Entre los ejemplos del disolvente se incluyen disolventes polares tales como NMP y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, siendo preferible la 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. La temperatura de reacción es preferentemente de 40 °C o mayor.
[0730] Los compuestos de partida y los reactivos utilizados para la producción de los compuestos de la presente divulgación también pueden formar sales o solvatos, siempre que no se inhiban las reacciones deseadas.
[0731] Cuando un compuesto de la presente divulgación se obtiene en forma libre, puede convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable mediante un método común. Por el contrario, cuando un compuesto de la presente divulgación se obtiene en forma de sal o solvato farmacéuticamente aceptable, puede convertirse a la forma libre. El aislamiento o la purificación de los compuestos de la presente divulgación pueden llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, destilación, recristalización o cromatografía. Cuando existen isómeros (tal como enantiómeros, diastereómeros o isómeros conformacionales), el aislamiento o la purificación de los compuestos puede llevarse a cabo utilizando, por ejemplo, recristalización, un método de sal diastereomérica, resolución enzimática o cromatografía (por ejemplo, cromatografía en capa fina, cromatografía en columna, cromatografía líquida de alto rendimiento o cromatografía de gases).
[0732] En un aspecto, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, una sal o un solvato de cualquiera de los aspectos primero a cuarto como principio activo.
[0733] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un agente terapéutico o profiláctico para su uso en un trastorno proliferativo celular, particularmente, un cáncer, comprendiendo el agente un compuesto, una sal o un solvato de cualquiera de los aspectos primero a cuarto como principio activo.
[0734] El sujeto al que se va a administrar un compuesto, sal o solvato de la presente divulgación es un animal, preferentemente un mamífero (por ejemplo, un ratón, una rata, un conejo, un perro, un mono (por ejemplo, un macaco cangrejero) o un ser humano) y lo más preferentemente un ser humano. El ser humano puede ser un adulto (18 años o más) o un niño (menor de 18 años). En el caso de un niño, es preferentemente uno de edad de al menos 6 meses o más, por ejemplo.
[0735] Cuando se va a utilizar un compuesto, una sal o un solvato de la presente divulgación para el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo celular, la dosis y el intervalo entre dosis se pueden determinar según corresponda en función, por ejemplo, la gravedad de los síntomas, la edad y el peso del sujeto, la presencia o ausencia de un medicamento concomitante, y la vía de administración. Por ejemplo, cuando el sujeto es un ser humano, un compuesto, sal o solvato de la presente divulgación se administrará generalmente de una vez al día a cada tres semanas a una dosis de 0,00001 a 5000 mg por kilogramo de peso corporal, preferentemente de 0,01 a 100 mg por kilogramo de peso corporal. Cuando se administra diariamente, la dosis mencionada puede dividirse en 2 a 4 dosis distintas.
[0736] Con respecto a la vía de administración a un sujeto, puede usarse, por ejemplo: administración sistémica tal como administración oral, administración rectal, administración intravenosa, administración intramuscular, administración subcutánea, administración intracisternal, administración vaginal, administración intraperitoneal, administración intravesical o administración por inhalación; o administración tópica en forma de una pomada, gel o crema. Se prefiere la administración oral.
[0737] Un compuesto, sal o solvato de la presente divulgación se utilizará normalmente en forma de formulación farmacéutica (forma farmacéutica). Entre los ejemplos de formulaciones sólidas se incluyen comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, gránulos finos, pastillas o soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas. Una solución o suspensión puede llenarse y almacenarse en un recipiente adecuado para su dispensación en dosis individuales.
[0738] Las diferentes formulaciones mencionadas pueden producirse mediante métodos conocidos mezclando los compuestos, sales o solvatos de la presente divulgación con aditivos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen excipientes, lubricantes (agentes de recubrimiento), aglutinantes, disgregantes, estabilizantes, agentes saporíferos, bases, dispersantes, diluyentes, tensioactivos y emulsionantes.
[0739] Los ejemplos de excipientes incluyen almidones (almidón, almidón de patata, maicena, etc.), lactosa, celulosa cristalina e hidrogenofosfato cálcico.
[0740] Algunos ejemplos de lubricantes (agentes de recubrimiento) incluyen etil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, talco, cera de carnauba y parafina.
[0741] Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen polivinilpirrolidona y macrogol, así como los mismos compuestos mencionados como excipientes.
[0742] Entre los ejemplos de disgregantes se incluyen almidones y celulosas modificados químicamente, tales como croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico y polivinilpirrolidona reticulada, así como los mismos compuestos mencionados como excipientes.
[0743] Algunos ejemplos de estabilizadores incluyen: ésteres de ácido paraoxibenzoico tales como metilparabeno y propilparabeno; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico.
[0744] Entre los ejemplos de agentes aromatizantes se incluyen edulcorantes de uso común, acidulantes y fragancias. Entre los ejemplos de bases se incluyen: grasas tales como manteca de cerdo; aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de sésamo; alcoholes superiores tales como alcohol estearílico y cetanol; aceites animales; ácido de lanolina; vaselina; parafina; bentonita; glicerina; y aceite de glicol.
[0745] Entre los ejemplos de dispersantes se incluyen derivados de la celulosa (por ejemplo, goma arábiga, tragacanto y metilcelulosa), estearatos de poliéster, sesquioleato de sorbitán, monoestearato de aluminio, alginato de sodio, polisorbatos y ésteres de ácidos grasos de sorbitán.
[0746] Entre los ejemplos de disolventes o diluyentes para formulaciones líquidas se incluyen fenol, clorocresol, agua purificada y agua destilada.
[0747] Entre los ejemplos de tensioactivos o emulsionantes se incluyen polisorbato 80, estearato de polioxil 40 y lauromacrogol.
[0748] La cantidad preferida de un compuesto, sal o solvato de la presente divulgación en una formulación variará en función de la forma farmacéutica, pero es normalmente del 0,01 % al 100 % en peso con respecto al peso total de la formulación.
[0749] Entre los ejemplos de trastornos proliferativos celulares que deben tratarse o prevenirse con un compuesto, sal o solvato de la presente divulgación se incluyen cánceres, reumatismo e inflamación, entre los que se prefieren los cánceres.
[0750] Entre los ejemplos de cánceres se incluyen: cánceres de sangre y linfoides, tales como leucemias (por ejemplo, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crónica y leucemia linfocítica crónica), linfomas malignos (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin y linfoma no hodgkiniano), mieloma múltiple y síndrome mielodisplásico; cánceres del sistema nervioso central, tales como tumores cerebrales y gliomas; y cánceres sólidos, tales como cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, cáncer de faringe, cáncer de laringe y cáncer de lengua), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cánceres colorrectales (por ejemplo, cáncer de intestino ciego, cáncer de colon y cáncer de recto), cánceres de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico), cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de vesícula biliar, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de útero (por ejemplo, cáncer de endometrio y cáncer de cuello uterino), cáncer de testículo, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer pélvico renal, cáncer del uréter, melanoma maligno y cánceres de piel (por ejemplo, carcinoma basocelular, carcinoma escamocelular, enfermedad de Paget extramamaria, carcinoma de células de Merkel, carcinomas de las glándulas sudoríparas (por ejemplo, adenocarcinoma apocrino y adenocarcinoma ecrino), carcinoma sebáceo y tricoepitelioma).
[0751] El cáncer puede ser uno con una mutación génica o sin una mutación génica, o uno donde la presencia o la ausencia de una mutación no está clara. Algunos ejemplos de genes que van a mutarse incluyen EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, HRAS, KRAS y NRAS.
[0752] Cuando se va a utilizar un compuesto, sal o solvato del primer o segundo aspecto, el cáncer es preferentemente un cáncer con mutación RAS, por ejemplo, y más preferentemente un cáncer sólido con mutación KRAS (en particular, cáncer de pulmón no microcítico con mutación KRAS), por ejemplo. De acuerdo con una realización, se utiliza para un cáncer con mutación RAF, en particular para un cáncer con mutación RAF y mutación RAS.
[0753] Cuando se va a utilizar un compuesto, sal o solvato del tercer o cuarto aspecto, el cáncer es preferentemente un cáncer con mutación RAF, por ejemplo, y más preferentemente un cáncer sólido con mutación BRAF (en particular, melanoma maligno con mutación BRAF), por ejemplo.
[0754] Ejemplos
[0755] La presente divulgación se explicará ahora con más detalle basándose en ejemplos (ejemplos de producción y ejemplos de prueba).
[0756] [Ejemplos de producción]
[0757] Se realizó un análisis de RMN utilizando un AVANCE III HD400 (400 MHz) de Bruker Co. Los datos de RMN se mostraron en ppm (partes por millón) (δ) y se utilizó como referencia la señal de bloqueo de deuterio del disolvente de la muestra.
[0758] Los datos del espectro de masas se obtuvieron utilizando un espectrómetro de masas de cuadrupolo único (LCMS-2020) equipado con cromatografía líquida de ultra alto rendimiento (Nexera UC) de Shimadzu Corp. o un espectrómetro de masas de cuadrupolo único (SQD o SQD2) equipado con cromatografía líquida de ultra alto rendimiento (UPLC o UPLC I-Class) de Waters Co.
[0760] La cromatografía líquida de alto rendimiento se llevó a cabo utilizando una de las condiciones de análisis A a G que se enumeran en la tabla 2 a continuación. En la Tabla 2, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "FA" significa ácido fórmico y "AA" significa acetato de amonio.
[0762] T l 2-1
[0765]
[0768] T l 2-2
[0771]
[0772] continuación
[0775]
[0777] La reacción por microondas se realizó utilizando un iniciador de Biotage Co. Para la reacción por microondas se utilizó un vial de reacción con tapón a presión.
[0778] Los reactivos disponibles en el mercado se utilizaron directamente sin purificación adicional.
[0779] Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en disolventes anhidros.
[0780] La concentración a presión reducida y la destilación del disolvente se llevaron a cabo utilizando un evaporador rotatorio.
[0781] Como se utiliza en el presente documento, "temperatura ambiente" significa una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C.
[0782] Como se utiliza en los ejemplos de producción que figuran a continuación, "ejemplo de producción para el compuesto A-1" significa Ejemplo de producción A-1-1 y "ejemplo de producción para el compuesto a9" significa Ejemplo de producción a9-1.
[0783] Compuesto a1:
[0784] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-formilbenzoato de metilo
[0785] [Fórmula química 26]
[0788]
[0790] Una suspensión mixta de ácido 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-formilbenzoico (5,50 g, 13,1 mmol) en tolueno (44 ml) y MeOH (11 ml) se enfrió a 0 °C, se añadió una solución al 10 % de diazometiltrimetilsilano en hexano (21,8 ml, 13,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,748 ml) a la mezcla de reacción, que luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por trituración (hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (5,01 g, 88 %) en forma de un sólido incoloro.
[0791] CL-EM m/z: 436 [M+H]<+>
[0792] Tiempo de retención de HPLC: 1,00 min (condiciones de análisis D)
[0793] Compuesto a2:
[0794] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzoato de metilo
[0795] [Fórmula química 27]
[0798]
[0800] Se añadió hidrazida de 4-metilbencenosulfonilo (2,14 g, 11,5 mmol) a una suspensión de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-formilbenzoato de metilo (compuesto a1, 5,00 g, 11,5 mmol) en EtOH (100 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se añadió hexano (150 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C, se filtró y se lavó con hexano (30 ml), dando el compuesto del título (7,05 g, cuant.) en forma de un sólido.
[0801] CL-EM m/z: 604 [M+H]<+>
[0802] Tiempo de retención de HPLC: 1,06 min (condiciones de análisis D)
[0803] Compuesto a3:
[0804] N-(2,4-dimetoxibencil)-3-fluoro-4-yodopiridin-2-amina
[0805] [Fórmula química 28]
[0808]
[0810] Se añadieron trietilamina (3,63 ml, 26,0 mmol) y 1-(2,4-dimetoxifenil)metanamina (3,26 ml, 21,7 mmol) a una solución de 2,3-difluoro-4-yodopiridina (2,09 g, 8,67 mmol) en NMP (32 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a 100 °C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera al 13 %, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (3,20 g, 95 %) en forma de un aceite.
[0811] CL-EM m/z: 389 [M+H]<+>
[0812] Tiempo de retención de HPLC: 0,94 min (condiciones de análisis C)
[0813] Compuesto a4:
[0814] ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico
[0815] [Fórmula química 29]
[0818]
[0820] Una solución en 1,4-dioxano (27 ml) de N-(2,4-dimetoxibencil)-3-fluoro-4-yodopiridin-2-amina (compuesto a3, 2,70 g, 6,96 mmol), producto de adición de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (568 mg, 0,696 mmol), acetato de potasio (2,05 g, 20,9 mmol) y bis(pinacolato)diboro (2,65 g, 10,4 mmol) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas a 90 °C y luego durante 19 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (2,07 g, 97 %) en forma de un aceite.
[0821] CL-EM m/z: 307 [M+H]<+>
[0822] Tiempo de retención de HPLC: 0,44 min (condiciones de análisis C)
[0823] Compuesto a5:
[0824] 5-[[2-[(2,4-dimetoxifenil)metilaminol-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo [Fórmula química 30]
[0827]
[0829] Una suspensión en 1,4-dioxano (59 ml) de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzoato de metilo (compuesto a2, 1,30 g, 2,16 mmol), ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4, 1,98 g, 6,46 mmol) y carbonato de potasio (357 mg, 2,59 mmol) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 horas a 100 °C y, a continuación, durante 3 horas a 110 °C. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, que luego se lavó con agua y salmuera al 13 %. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (524 mg, 36 %) en forma de una espuma.
[0830] CL-EM m/z: 682 [M+H]<+>
[0831] Tiempo de retención de HPLC: 1,03 min (condiciones de análisis D)
[0832] Compuesto a6:
[0833] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo
[0834] [Fórmula química 31]
[0837]
[0839] Se enfrió a 0 °C una solución en DCM (16 ml) de 5-[[2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a5, 523 mg, 0,768 mmol), se añadió ácido trifluoroacético (15,7 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05 %/solución de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,05 %) dando el compuesto del título (321 mg, 79 %) en forma de un aceite.
[0840] CL-EM m/z: 532 [M+H]<+>
[0841] Tiempo de retención de HPLC: 0,55 min (condiciones de análisis D)
[0842] Compuesto a7:
[0843] clorhidrato de ácido 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzoico
[0845] [Fórmula química 32]
[0848]
[0850] Se enfrió a 0 °C una solución mixta de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6, 4,00 g, 7,53 mmol) en THF (64 ml) y agua (32 ml), se añadió hidróxido de litio monohidratado (948 mg, 22,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Después de enfriar a 0 °C, se añadió ácido clorhídrico 5 M (15,1 ml) a la mezcla de reacción, que luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con agua y TBME dando el compuesto del título (4,20 g, cuant.) en forma de un compuesto violeta.
[0851] CL-EM m/z: 518 [M+H]<+>
[0852] Tiempo de retención de HPLC: 0,68 min (condiciones de análisis C)
[0853] Compuesto a8:
[0854] 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida
[0855] [Fórmula química 33]
[0858]
[0860] Se enfrió a 0 °C una solución anhidra en DMF (3,6 ml) de clorhidrato de ácido 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzoico (compuesto a7, 200 mg, 0,361 mmol), se añadieron HOOBt (67,8 mg, 0,415 mmol) y EDC·HCl (80,0 mg, 0,415 mmol), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Tras añadir más HOOBt (8,8 mg, 0,054 mmol) y EDC·HCl (10,4 mg, 0,054 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadieron una solución de amoniaco MeOH 7 M (0,103 ml, 0,722 mmol) y DIPEA (0,189 ml, 1,08 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a 1:1 a la mezcla de reacción, y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo (1 ml) y se añadió hexano (10 ml). El sólido obtenido se filtró y se lavó con hexano dando el compuesto del título (162 mg, 87 %) en forma de un sólido incoloro. CL-EM m/z: 517 [M+H]<+>
[0861] Tiempo de retención de HPLC: 0,64 min (condiciones de análisis C)
[0862] Compuesto a9:
[0863] 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-2-((4-ciclopropil-2-fluorofenil)amino)-3,4-difluorobenzamida
[0864] [Fórmula química 34]
[0867]
[0869] Ejemplo de producción a9-1:
[0870] Se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (11,2 mg, 9,68 µmol) y bromuro de ciclopropilzinc 0,5 M (1,94 ml, 0,969 mmol) a una solución anhidra en THF (1,9 ml) de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)benzamida (compuesto a8, 100 mg, 0,194 mmol), y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se añadió acetato de etilo (5 ml) a la mezcla de reacción, que luego se filtró con Celite y se lavó con acetato de etilo (3 ml). El filtrado se lavó con agua y solución saturada de salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. Se añadió diclorometano/hexano (1/10, 11 ml) al residuo resultante, y el sólido se filtró y se lavó con hexano (3 ml) dando el compuesto a9 (63,4 mg, 76 %) en forma de un sólido incoloro.
[0871] CL-EM m/z: 431 [M+H]<+>
[0872] Tiempo de retención de HPLC: 0,61 min (condiciones de análisis C)
[0873] Compuesto r1:
[0874] metilsulfamato de 4-nitrofenilo
[0875] [Fórmula química 35]
[0876]
[0878] Se enfrió a -78 °C una solución en diclorometano (60 ml) de 4-nitrofenol (5,00 g, 35,9 mmol) y trietilamina (11,3 ml, 81,0 mmol), se añadió una solución de diclorometano (15 ml) de cloruro de metilsulfamoílo (5,82 g, 44,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a -78 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (5,51 g, 66 %) en forma de un sólido incoloro.
[0879] Tiempo de retención de HPLC: 0,63 min (condiciones de análisis C)
[0880] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,31 (2H, m), 7,46 (2H, m), 4,68 (1H, m), 3,00 (3H, d, J = 5,4 Hz).
[0881] Compuesto A-1:
[0882] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 36]
[0885]
[0887] Ejemplo de producción A-1-1:
[0888] Tras disolver 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-2-((4-ciclopropil-2-fluorofenil)amino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto a9, 2,47 g, 5,74 mmol) en DMF anhidra (28.7 ml), se añadieron piridina (2,78 ml, 34,4 mmol) y metilsulfamato de 4-nitrofenilo (compuesto r1, 4,00 g, 17,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (24,7 ml). Después se añadieron acetonitrilo (3 ml) y agua (19,8 ml) y se agitó durante 10 minutos, el sólido se retiró por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua/acetonitrilo (1/1, 49,4 ml), dando el compuesto A-1 (2,56 g, 85 %) en forma de un sólido incoloro.
[0889] CL-EM m/z: 524 [M+H]<+>
[0890] Tiempo de retención de HPLC: 1,13 min (condiciones de análisis A)
[0891] Compuesto a10:
[0892] 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida [Fórmula química 37]
[0895]
[0897] Tras disolver clorhidrato de ácido 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzoico (compuesto a7, 100 mg, 0,193 mmol) en DMF anhidra (1 ml), se añadieron HOOBt (63,1 mg, 0,387 mmol) y EDC-HCl (74,1 mg, 0,387 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadieron aminociclopropano (33,1 mg, 0,580 mmol) y DIPEA (0,101 ml, 0,580 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (103 mg, 96 %) en forma de un sólido pardo.
[0898] CL-EM m/z: 557 [M+H]<+>
[0899] Tiempo de retención de HPLC: 0,73 min (condiciones de análisis C)
[0900] Compuesto A-2:
[0901] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 38]
[0904]
[0906] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida (compuesto a10) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[0907] CL-EM m/z: 650 [M+H]<+>
[0908] Tiempo de retención de HPLC: 1,65 min (condiciones de análisis B)
[0909] Compuesto r2:
[0910] 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno
[0911] [Fórmula química 39]
[0914]
[0916] Una suspensión en Et<2>O (96 ml) de 4-nitrofenol (12,0 g, 86 mmol) y piridina (6,98 ml, 86 mmol) se enfrió a -78 °C, y después se añadió una solución de Et<2>O (96 ml) de cloruro de sulfurilo (6,98 ml, 86 mmol) durante 10 minutos y la mezcla se agitó durante 6,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con Et<2>O (15 ml), y después el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/DCM) dando el compuesto del título (19,8 g, 97 %) en forma de aceite amarillo. Tiempo de retención de HPLC: 0,77 min (condiciones de análisis C)
[0917] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,41 (2H, m), 7,61 (2H, m).
[0918] Compuesto r3:
[0919] N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]sulfamato de 4-nitrofenilo
[0920] [Fórmula química 40]
[0923]
[0925] Se enfrió a -78 °C una solución de DCM (36 ml) de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2, 1,78 g, 7,48 mmol), se añadió una solución en DCM (53 ml) de 2,4-dimetoxibencilamina (1,00 g, 5,98 mmol),4-nitrofenol (1,04 g, 7,48 mmol) y trietilamina (5,00 ml, 35,9 mmol) durante un periodo de 10 minutos, y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) y cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) dando el compuesto del título (1,28 g, 58 %) en forma de un sólido incoloro.
[0926] CL-EM m/z: 367 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,81 min (condiciones de análisis C)
[0927] Compuesto r4:
[0928] sulfamato de 4-nitrofenilo
[0929] [Fórmula química 41]
[0932]
[0934] El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-nitrofenil N-[(2,4-dimetoxifenil)metil]sulfamato (compuesto r3) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a6.
[0935] CL-EM m/z: 217 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,53 min (condiciones de análisis C)
[0936] Compuesto r5:
[0937] N-etilsulfamato de 4-nitrofenilo
[0938] [Fórmula química 42]
[0941]
[0943] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[0944] CL-EM m/z: 245 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,68 min (condiciones de análisis C)
[0945] Compuesto r6:
[0946] N-ciclopropilsulfamato de 4-nitrofenilo
[0947] [Fórmula química 43]
[0950]
[0952] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[0953] CL-EM m/z: 257 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,70 min (condiciones de análisis C)
[0954] Compuesto r7:
[0955] N-(2-fluoroetil)sulfamato de 4-nitrofenilo
[0956] [Fórmula química 44]
[0959]
[0961] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[0962] CL-EM m/z: 263 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,65 min (condiciones de análisis C)
[0963] Compuesto r11:
[0964] N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]sulfamato de 4-nitrofenilo
[0967]
[0969] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[0970] CL-EM m/z: 389 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 1,03 min (condiciones de análisis C)
[0971] Compuesto r8:
[0972] N-(2-metoxietil)sulfamato de 4-nitrofenilo
[0973] [Fórmula química 46]
[0976]
[0978] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[0979] CL-EM m/z: 277 [M+H]<+>
[0980] Tiempo de retención de HPLC: 0,64 min (condiciones de análisis C)
[0981] Compuesto r9:
[0982] N-(1-metilciclobutil)sulfamato de 4-nitrofenilo
[0983] [Fórmula química 47]
[0986]
[0987] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[0988] CL-EM m/z: 287 [M+H]<+>
[0989] Tiempo de retención de HPLC: 0,78 min (condiciones de análisis C)
[0990] Compuesto r10:
[0991] N-[1-(metoximetil)ciclopropil]sulfamato de 4-nitrofenilo
[0992] [Fórmula química 48]
[0995]
[0997] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[0998] CL-EM m/z: 303 [M+H]<+>
[0999] Tiempo de retención de HPLC: 0,67 min (condiciones de análisis C)
[1000] Compuesto r12:
[1001] N-propilsulfamato de 4-nitrofenilo
[1002] [Fórmula química 49]
[1005]
[1007] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[1008] CL-EM m/z: 261 [M+H]<+>
[1009] Tiempo de retención de HPLC: 0,72 min (condiciones de análisis C)
[1010] Compuesto r13:
[1011] N-(oxetan-3-ilmetil)sulfamato de 4-nitrofenilo
[1012] [Fórmula química 50]
[1015]
[1017] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[1018] CL-EM m/z: 289 [M+H]<+>
[1019] Tiempo de retención de HPLC: 0,59 min (condiciones de análisis C)
[1020] Compuesto r14:
[1021] N-(3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il)sulfamato de 4-nitrofenilo
[1022] [Fórmula química 51]
[1025]
[1027] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[1028] CL-EM m/z: 301 [M+H]<+>
[1029] Tiempo de retención de HPLC: 0,63 min (condiciones de análisis C)
[1030] Compuesto r15:
[1031] N-(1-metilciclopropil)sulfamato de 4-nitrofenilo
[1032] [Fórmula química 52]
[1035]
[1037] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[1038] CL-EM m/z: 273 [M+H]<+>
[1039] Tiempo de retención de HPLC: 0,73 min (condiciones de análisis C)
[1040] Compuesto r16:
[1041] N-[[(2R)-oxolan-2-il]metil]sulfamato de 4-nitrofenilo
[1044]
[1046] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[1047] CL-EM m/z: 303 [M+H]<+>
[1048] Tiempo de retención de HPLC: 0,67 min (condiciones de análisis C)
[1049] Compuesto r17:
[1050] N-(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)sulfamato de 4-nitrofenilo
[1051] [Fórmula química 54]
[1054]
[1055] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-clorosulfoniloxi-4-nitrobenceno (compuesto r2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto r3.
[1056] Tiempo de retención de HPLC: 0,76 min (condiciones de análisis C)
[1057] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ: 8,59 (1H, s), 8,34 (2H, m), 7,58 (2H, m), 3,30 (2H, s), 3,27 (3H, s), 1,28 (6H, s).
[1058] Compuesto A-3:
[1059] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 55]
[1062]
[1064] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida (compuesto a10) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1065] CL-EM m/z: 636 [M+H]<+>
[1066] Tiempo de retención de HPLC: 1,58 min (condiciones de análisis B)
[1067] Compuesto A-4:
[1068] N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 56]
[1071]
[1073] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida (compuesto a10) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1074] CL-EM m/z: 664 [M+H]<+>
[1075] Tiempo de retención de HPLC: 1,70 min (condiciones de análisis B)
[1076] Compuesto A-5:
[1077] N-ciclopropil-5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[1078] [Fórmula química 57]
[1081]
[1083] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-((2 fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida (compuesto a10) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1084] CL-EM m/z: 676 [M+H]<+>
[1085] Tiempo de retención de HPLC: 1,70 min (condiciones de análisis B)
[1086] Compuesto A-6:
[1087] N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 58]
[1090]
[1092] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida (compuesto a10) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1093] CL-EM m/z: 682 [M+H]<+>
[1094] Tiempo de retención de HPLC: 1,66 min (condiciones de análisis B)
[1095] Compuesto A-7:
[1096] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metilbenzamida [Fórmula química 59]
[1099]
[1101] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a10 y el compuesto A-1. Sin embargo, en lugar de aminociclopropano se utilizó una solución 2 M de metilamina THF, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a10.
[1102] CL-EM m/z: 624 [M+H]<+>
[1103] Tiempo de retención de HPLC: 1,62 min (condiciones de análisis B)
[1104] Compuesto a12:
[1105] 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-(terc-butoxi)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida [Fórmula química 60]
[1108]
[1110] Tras disolver clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7, 100 mg, 0,181 mmol) en DMF anhidra (0,9 ml), se añadieron HOOBt (58,9 mg, 0,361 mmol) y EDC·HCl (69,2 mg, 0,361 mmol), y la mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron clorhidrato de terc-butoxiamina (68,1 mg, 0,542 mmol) y DIPEA (0,95 ml, 0,542 mmol), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (89 mg, 84 %) en forma de un sólido incoloro.
[1111] CL-EM m/z: 589 [M+H]<+>
[1112] Tiempo de retención de HPLC: 0,77 min (condiciones de análisis C)
[1113] Compuesto A-8:
[1114] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida
[1115] [Fórmula química 61]
[1118]
[1120] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-(tert-butoxi)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida (compuesto a12) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción para el compuesto A-1.
[1121] CL-EM m/z: 682 [M+H]<+>
[1122] Tiempo de retención de HPLC: 1,69 min (condiciones de análisis B)
[1123] Compuesto A-9:
[1124] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida
[1125] [Fórmula química 62]
[1128]
[1130] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-(terc-butoxi)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzamida (compuesto a12) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción para el compuesto A-1.
[1131] CL-EM m/z: 726 [M+H]<+>
[1132] Tiempo de retención de HPLC: 1,71 min (condiciones de análisis B)
[1133] Compuesto A-10:
[1134] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-propan-2-iloxibenzamida [Fórmula química 63]
[1137]
[1138] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a12 y el compuesto A-1.
[1139] CL-EM m/z: 668 [M+H]<+>
[1140] Tiempo de retención de HPLC: 1,24 min (condiciones de análisis A)
[1141] Compuesto A-11:
[1142] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-propan-2-ilobenzamida
[1143] [Fórmula química 64]
[1146]
[1148] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a12 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1149] CL-EM m/z: 712 [M+H]<+>
[1150] Tiempo de retención de HPLC: 1,26 min (condiciones de análisis A)
[1151] Compuesto A-12:
[1152] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilino]piridin-4-il]metil]-N-propan-2-iloxibenzamida
[1153] [Fórmula química 65]
[1156]
[1158] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a12 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1159] CL-EM m/z: 722 [M+H]<+>
[1160] Tiempo de retención de HPLC: 1,81 min (condiciones de análisis B)
[1161] Compuesto A-13:
[1162] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 66]
[1165]
[1167] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a12 y el compuesto A-1.
[1168] CL-EM m/z: 640 [M+H]<+>
[1169] Tiempo de retención de HPLC: 1,16 min (condiciones de análisis A)
[1170] Compuesto A-14:
[1171] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 67]
[1174]
[1176] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a12 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1177] CL-EM m/z: 684 [M+H]<+>
[1178] Tiempo de retención de HPLC: 1,18 min (condiciones de análisis A)
[1179] Compuesto A-15:
[1180] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilino]piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida
[1181] [Fórmula química 68]
[1184]
[1186] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a12 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1187] CL-EM m/z: 694 [M+H]<+>
[1188] Tiempo de retención de HPLC: 1,72 min (condiciones de análisis B)
[1189] Compuesto A-16:
[1190] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[[1-(metoximetil)ciclopropil]sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida
[1191] [Fórmula química 69]
[1194]
[1196] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a12 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1197] CL-EM m/z: 680 [M+H]<+>
[1198] Tiempo de retención de HPLC: 1,20 min (condiciones de análisis A)
[1199] Compuesto a15:
[1200] 5-[[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropilsulfamoilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[1201] [Fórmula química 70]
[1204]
[1206] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a12 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1207] CL-EM m/z: 768 [M+H]<+>
[1208] Tiempo de retención de HPLC: 1,12 min (condiciones de análisis C)
[1209] Compuesto A-17:
[1210] (+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroxipropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida-(racémica)
[1211] [Fórmula química 71]
[1214]
[1216] Tras disolver 5-[[2-[2-[tert-butil(dimetil)silil]oxipropilsulfamoilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a15, 60,0 mg, 0,78 mmol) en MeOH (0,4 ml), se añadió ácido (-)-10-canforsulfónico (27,2 mg, 0,117 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (38 mg, 74 %) en forma de un sólido incoloro.
[1217] CL-EM m/z: 654 [M+H]<+>
[1218] Tiempo de retención de HPLC: 1,10 min (condiciones de análisis A)
[1219] Compuesto a16:
[1220] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilino)benzamida
[1221] [Fórmula química 72]
[1224]
[1226] Tras disolver 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8, 30,0 mg, 0,058 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (0,3 ml), se añadieron metilmercaptano sódico (12,2 mg, 0,174 mmol), DIPEA (30,4 µl, 0,174 mmol) y metanosulfonato de paladio(II) [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)] (11,2 mg, 0,012 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (15 mg, 59 %) en forma de un sólido incoloro.
[1227] CL-EM m/z: 437 [M+H]<+>
[1228] Tiempo de retención de HPLC: 0,60 min (condiciones de análisis C)
[1229] Compuesto A-18:
[1230] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamida [Fórmula química 73]
[1233]
[1235] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-metilsulfanylanilino)benzamida (compuesto a16) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1236] CL-EM m/z: 530 [M+H]<+>
[1237] Tiempo de retención de HPLC: 1,09 min (condiciones de análisis A)
[1238] Compuesto a17:
[1239] 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-vinilfenil)amino)benzamida
[1240] [Fórmula química 74]
[1243]
[1245] Después de disolver 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8, 500 mg, 0,969 mmol) en 2-propanol desgasificado (12 ml) y THF anhidro (2 ml), se añadieron trifluoroborato de vinilo y potasio (143 mg, 1,07 mmol), trietilamina (0,405 ml, 2,91 mmol) y un producto de adición de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano (79,0 mg, 0,097 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 80 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró con Celite y la parte sólida se lavó con acetato de etilo y MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (343 mg, 85 %) en forma de un sólido incoloro.
[1246] CL-EM m/z: 417 [M+H]<+>
[1247] Tiempo de retención de HPLC: 0,60 min (condiciones de análisis C)
[1248] Compuesto A-19:
[1249] 2-(4-etenil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1250] [Fórmula química 75]
[1253]
[1255] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-vi nilfenil)amino)benzamida (compuesto a17) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1256] CL-EM m/z: 510 [M+H]<+>
[1257] Tiempo de retención de HPLC: 1,11 min (condiciones de análisis A)
[1258] Compuesto a18:
[1259] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-trimetilsililetinil)anilino]benzamida
[1260] [Fórmula química 76]
[1263]
[1265] Se añadieron trietilamina (31,7 ml, 228 mmol), trimetilsililacetileno (1,43 ml, 10,3 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (363 mg, 0,517 mmol) y yoduro de cobre(I) (296 mg, 1,55 mmol) a una solución anhidra de THF (26 ml) de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8, 2,67 g, 5,17 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (2,57 g, 83 %) en forma de un sólido incoloro.
[1266] CL-EM m/z: 487 [M+H]<+>
[1267] Tiempo de retención de HPLC: 0,84 min (condiciones de análisis G)
[1268] Compuesto a19:
[1269] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida
[1270] [Fórmula química 77]
[1273]
[1275] Se añadió carbonato de potasio (17,0 mg, 0,123 mmol) a una solución en MeOH (0,411 ml) de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-trimetilsililetil)anilino]benzamida (compuesto a18, 20,0 mg, 0,041 mmol), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (14 mg, 82 %) en forma de un sólido incoloro.
[1276] CL-EM m/z: 415 [M+H]<+>
[1277] Tiempo de retención de HPLC: 0,60 min (condiciones de análisis G)
[1278] Compuesto A-20:
[1279] 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1280] [Fórmula química 78]
[1283]
[1285] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto a19) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción para el compuesto A-1.
[1286] CL-EM m/z: 536 [M+H]<+>
[1287] Tiempo de retención de HPLC: 1,18 min (condiciones de análisis A)
[1288] Compuesto A-21:
[1289] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxetan-3-ilmetilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 79]
[1292]
[1294] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1, excepto que se utilizó imidazol en lugar de piridina.
[1295] CL-EM m/z: 666 [M+H]<+>
[1296] Tiempo de retención de HPLC: 1,11 min (condiciones de análisis A)
[1297] Compuesto A-22:
[1298] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1299] [Fórmula química 80]
[1302]
[1304] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1, excepto que se utilizó imidazol en lugar de piridina.
[1305] CL-EM m/z: 678 [M+H]<+>
[1306] Tiempo de retención de HPLC: 1,16 min (condiciones de análisis A)
[1307] Compuesto A-23:
[1308] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclopropil)sulfamoilino]piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 81]
[1311]
[1313] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1, excepto que se utilizó imidazol en lugar de piridina y que se utilizó THF anhidro en lugar de DMF anhidra.
[1314] CL-EM m/z: 650 [M+H]<+>
[1315] Tiempo de retención de HPLC: 1,25 min (condiciones de análisis A)
[1316] Compuesto A-24:
[1317] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida
[1318] [Fórmula química 82]
[1321]
[1323] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1, excepto que se utilizó imidazol en lugar de piridina y que se utilizó THF anhidro en lugar de DMF anhidra.
[1324] CL-EM m/z: 682 [M+H]<+>
[1325] Tiempo de retención de HPLC: 1,27 min (condiciones de análisis A)
[1326] Compuesto A-25:
[1327] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1328] [Fórmula química 83]
[1331]
[1333] Tras disolver 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8, 10,0 mg, 0,019 mmol) en DMA anhidro (0.1 ml), se añadieron piridina (2,3 µl, 0,029 mmol) y cloruro de metilsulfamoílo (2,5 µl, 0,029 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (10,2 mg, 86 %) en forma de un sólido incoloro. CL-EM m/z: 610 [M+H]<+>
[1334] Tiempo de retención de HPLC: 1,15 min (condiciones de análisis A)
[1335] Compuesto s2:
[1336] cloruro de N-(1-biciclo[1.1.1]pentanilo)sulfamoílo
[1337] [Fórmula química 84]
[1340]
[1342] Tras disolver cloruro de sulfurilo (0,102 ml, 1,25 mmol) en acetonitrilo anhidro (1,5 ml), se añadió clorhidrato de biciclo[1.1.1]pentano-1-amina (50,0 mg, 0,418 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un producto en bruto del compuesto del título.
[1343] Compuesto s3:
[1344] cloruro de N-(oxan-4-il)sulfamoílo
[1345] [Fórmula química 85]
[1348]
[1350] El compuesto del título se sintetizó a partir de la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto s2, excepto que también se añadió trietilamina.
[1351] Compuesto A-28:
[1352] 5-[[2-(1-biciclo[1.1.1]pentanilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[1353] [Fórmula química 86]
[1356]
[1358] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1359] CL-EM m/z: 662 [M+H]<+>
[1360] Tiempo de retención de HPLC: 1,27 min (condiciones de análisis A)
[1361] Compuesto A-29:
[1362] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oxan-4-ilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1363] [Fórmula química 87]
[1366]
[1368] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1369] CL-EM m/z: 680 [M+H]<+>
[1370] Tiempo de retención de HPLC: 1,16 min (condiciones de análisis A)
[1371] Compuesto A-30:
[1372] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 88]
[1375]
[1377] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1378] CL-EM m/z: 636 [M+H]<+>
[1379] Tiempo de retención de HPLC: 1,21 min (condiciones de análisis A)
[1380] Compuesto A-31:
[1381] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 89]
[1384]
[1386] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1387] CL-EM m/z: 638 [M+H]<+>
[1388] Tiempo de retención de HPLC: 1,24 min (condiciones de análisis A)
[1389] Compuesto A-32:
[1390] 5-[[2-(ciclobutilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 90]
[1393]
[1395] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1396] CL-EM m/z: 650 [M+H]<+>
[1397] Tiempo de retención de HPLC: 1,26 min (condiciones de análisis A)
[1398] Compuesto A-33:
[1399] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 91]
[1402]
[1404] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1405] CL-EM m/z: 654 [M+H]<+>
[1406] Tiempo de retención de HPLC: 1,17 min (condiciones de análisis A)
[1407] Compuesto A-34:
[1408] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 92]
[1411]
[1413] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1414] CL-EM m/z: 652 [M+H]<+>
[1415] Tiempo de retención de HPLC: 1,31 min (condiciones de análisis A)
[1416] Compuesto A-35:
[1417] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilino]piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 93]
[1420]
[1422] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el cloruro de sulfamoílo correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25, excepto que la reacción se llevó a cabo a 0 °C.
[1423] CL-EM m/z: 664 [M+H]<+>
[1424] Tiempo de retención de HPLC: 1,30 min (condiciones de análisis A)
[1425] Compuesto A-36:
[1426] 1-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida de 5-[[2-(Ciclopropilmetilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metilo [Fórmula química 94]
[1429]
[1431] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(1-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el cloruro de sulfamoílo correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25, excepto que la reacción se llevó a cabo a 0 °C.
[1432] CL-EM m/z: 650 [M+H]<+>
[1433] Tiempo de retención de HPLC: 1,26 min (condiciones de análisis A)
[1434] Compuesto A-37:
[1435] 5-[[2-(terc-butilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 95]
[1438]
[1440] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el cloruro de sulfamoílo correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25, excepto que la reacción se llevó a cabo a 0 °C.
[1441] CL-EM m/z: 652 [M+H]<+>
[1442] Tiempo de retención de HPLC: 1,28 min (condiciones de análisis A)
[1443] Compuesto A-38:
[1444] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[1445]
[1447] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25, excepto que se utilizó piridina como disolvente.
[1448] CL-EM m/z: 609 [M+H]<+>
[1449] Tiempo de retención de HPLC: 1,20 min (condiciones de análisis A)
[1450] Compuesto A-39:
[1451] N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 97]
[1454]
[1456] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a10) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25, excepto que se utilizó piridina como disolvente.
[1457] CL-EM m/z: 649 [M+H]<+>
[1458] Tiempo de retención de HPLC: 1,68 min (condiciones de análisis B)
[1459] Compuesto A-40:
[1460] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[1461] [Fórmula química 98]
[1464]
[1466] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1467] CL-EM m/z: 624 [M+H]<+>
[1468] Tiempo de retención de HPLC: 1,20 min (condiciones de análisis A)
[1469] Compuesto A-41:
[1470] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1471] [Fórmula química 99]
[1474]
[1476] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1477] CL-EM m/z: 638 [M+H]<+>
[1478] Tiempo de retención de HPLC: 1,25 min (condiciones de análisis A)
[1479] Compuesto A-42:
[1480] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 100]
[1483]
[1485] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1486] CL-EM m/z: 642 [M+H]<+>
[1487] Tiempo de retención de HPLC: 1,17 min (condiciones de análisis A)
[1488] Compuesto a20:
[1489] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-[2-fluoro-4-(2-trimetilsililetinil)anilino]benzamida [Fórmula química 101]
[1492]
[1494] Tras disolver 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-25, 10,0 mg, 0,016 mmol) en THF anhidro (0,1 ml), se añadieron trietilamina (0,100 ml, 0,717 mmol), trimetilsililacetileno (4,1 µl, 0,033 mmol), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano producto de adición (1,2 mg, 1,6 µmol) y yoduro de cobre(I) (0,9 mg, 5 µmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (12,4 mg) en forma de un aceite.
[1495] CL-EM m/z: 580 [M+H]<+>
[1496] Tiempo de retención de HPLC: 0,95 min (condiciones de análisis C)
[1497] Compuesto A-26:
[1498] 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1499] [Fórmula química 102]
[1502]
[1504] Tras disolver 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-[2-fluoro-4-(2-trimetilsililetil)anilino]benzamida (compuesto a20, 11,0 mg, 0,019 mmol) en MeOH (0,2 ml), se añadió carbonato de potasio (7,9 mg, 0,057 mmol) y se agitó la mezcla durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (5,0 mg, 52 %) en forma de sólido.
[1505] CL-EM m/z: 508 [M+H]<+>
[1506] Tiempo de retención de HPLC: 1,05 min (condiciones de análisis A)
[1507] Compuesto a21:
[1508] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida
[1509] [Fórmula química 103]
[1512]
[1514] Tras disolver 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8, 60,0 mg, 0,116 mmol) en DMF anhidra (1,2 ml), se añadió bromuro de cobre (I) (83,0 mg, 0,581 mmol) y se agitó la mezcla durante 24 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (TSK-gel ODS 80TS de 5 µm, columna de 20 × 250 mm (TOSOH), solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (35,6 mg) en forma de un sólido.
[1515] CL-EM m/z: 469 [M+H]<+>
[1516] Tiempo de retención de HPLC: 0,61 min (condiciones de análisis C)
[1517] Compuesto A-27:
[1518] 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1519] [Fórmula química 104]
[1522]
[1524] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto a21) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25. CL-EM m/z: 562 [M+H]<+>
[1525] Tiempo de retención de HPLC: 1,13 min (condiciones de análisis A)
[1526] Compuesto A-43:
[1527] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[[metil-(metilamino)-oxo-λ6-sulfanilideno]amino]piridin-4-il]metil]benzamida
[1528] [Fórmula química 105]
[1531]
[1533] Tras disolver 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a8, 102 mg, 0,198 mmol) en THF anhidro (2 ml), se añadieron piridina (0,160 ml, 1,98 mmol) y cloruro de ácido metanosulfínico (0,100 ml, 0,717 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Tras añadir hipoclorito de terc-butilo (44,6 µl, 0,395 mmol) a la solución a 0 °C y agitar durante 1 minuto, se añadió más hipoclorito de terc-butilo (44,6 µl, 0,395 mmol). A continuación, se añadió una solución de metilamina THF 2 M (1,98 ml, 3,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (45,9 mg, 38 %) en forma de un sólido incoloro.
[1534] CL-EM m/z: 608 [M+H]<+>
[1535] Tiempo de retención de HPLC: 1,00 min (condiciones de análisis A)
[1536] Compuesto a22:
[1537] ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico trifluoroacetato [Fórmula química 106]
[1540]
[1542] Tras disolver 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6, 1,05 g, 1,97 mmol) en THF (16,8 ml) y agua (8,4 ml), se añadió hidróxido de litio monohidratado (415 mg, 9,88 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido trifluoroacético (305 ml) a la mezcla de reacción, que luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con agua dando el compuesto del título (1,06 g, 85 %) en forma de un sólido incoloro.
[1543] CL-EM m/z: 518 [M+H]<+>
[1544] Tiempo de retención de HPLC: 0,68 min (condiciones de análisis C)
[1545] Compuesto a23:
[1546] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida [Fórmula química 107]
[1549]
[1551] El compuesto del título se sintetizó a partir de trifluoroacetato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a22) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A12.
[1552] CL-EM m/z: 577 [M+H]<+>
[1553] Tiempo de retención de HPLC: 0,58 min (condiciones de análisis C)
[1554] Compuesto a24:
[1555] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-[2-[terc-butil(dimetil)silyl]oxietoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[1556] [Fórmula química 108]
[1559]
[1561] Tras disolver 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida (compuesto a23, 320 mg, 0,555 mmol) en DMF anhidro (3 ml), se añadieron trietilamina (0,116 ml, 0,833 mmol) y tercbutildimetilclorosilano (0,100 ml, 0,717 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, se añadieron trietilamina (0,116 ml, 0,833 mmol) y terc-butildimetilclorosilano (0,100 ml, 0,717 mmol), y se continuó agitando durante 7 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de acetato de amonio 10 mM/metanol) dando el compuesto del título (302 mg, 79 %) en forma de un sólido amarillo.
[1562] CL-EM m/z: 691 [M+H]<+>
[1563] Tiempo de retención de HPLC: 0,98 min (condiciones de análisis C)
[1564] Compuesto a25:
[1565] N-[2-[terc-butil(dimetil)sililoxietoxi]-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[1566] [Fórmula química 109]
[1569]
[1571] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a24) y el cloruro de sulfamoílo correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1572] CL-EM m/z: 798 [M+H]<+>
[1573] Tiempo de retención de HPLC: 1,11 min (condiciones de análisis C)
[1574] Compuesto A-44:
[1575] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-(2-hidroxietoxi)benzamida [Fórmula química 110]
[1578]
[1580] Tras disolver N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietoxi]-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a25, 18 mg, 0,023 mmol) en THF anhidro (0,2 ml), se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (27 µl, 0,27 mmol) a 0 °C y se agitó la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (14 mg, 91 %) en forma de un sólido amarillo.
[1581] CL-EM m/z: 684 [M+H]<+>
[1582] Tiempo de retención de HPLC: 0,79 min (condiciones de análisis C)
[1583] Compuesto A-45:
[1584] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida
[1585] [Fórmula química 111]
[1588]
[1590] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a24) y el cloruro de sulfamoílo correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1591] CL-EM m/z: 698 [M+H]<+>
[1592] Tiempo de retención de HPLC: 0,83 min (condiciones de análisis C)
[1593] Compuesto A-46:
[1594] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilino]piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 112]
[1597]
[1599] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto a9) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1600] CL-EM m/z: 578 [M+H]<+>
[1601] Tiempo de retención de HPLC: 0,89 min (condiciones de análisis C)
[1602] Compuesto A-47:
[1603] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida
[1604] [Fórmula química 113]
[1607]
[1609] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto a10) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1610] CL-EM m/z: 704 [M+H]<+>
[1611] Tiempo de retención de HPLC: 0,97 min (condiciones de análisis C)
[1612] Compuesto a26:
[1613] ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoico
[1614] [Fórmula química 114]
[1617]
[1619] Se enfrió a una temperatura externa de 0 °C un recipiente de reacción en el que se había colocado agua (81 ml) y se añadió ácido sulfúrico concentrado (162 ml). A continuación, se añadieron ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (27,0 g, 153 mmol) y sulfato de potasio (401 mg, 2,30 mmol), y la mezcla se calentó a una temperatura externa de 55 °C. Se añadió gota a gota una solución acuosa preparada a partir de bromato de sodio (25,4 g, 169 mmol) y agua (108 ml) durante un periodo de 2,5 horas, y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y, a continuación, se añadió una solución acuosa preparada a partir de sulfito de sodio (24,3 g, 161 mmol) y agua (324 ml). Los cristales se filtraron, se lavaron con agua (162 ml) y se secaron por ventilación dando el compuesto del título (27,9 g, 71 %) en forma de un sólido incoloro.
[1620] CL-EM m/z: 253 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,66 min (condiciones de análisis C)
[1621] Compuesto a27:
[1622] ácido 5-bromo-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoico
[1623] [Fórmula química 115]
[1626]
[1628] Se enfrió a una temperatura externa de -15 °C un recipiente de reacción en el que se había colocado una solución 1 M en THF de bis(trimetilsilil)amida de litio (206 ml, 206 mmol) y se añadió gota a gota una solución en THF (30 ml) de 4-ciclopropil-2-fluoroanilina (11,6 g, 76,5 mmol). Se añadió una solución de THF (120 ml) de ácido 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoico (compuesto a26, 15,0 g, 58,8 mmol) gota a gota durante 30 minutos, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 5 M (118 ml) a la mezcla de reacción, se calentó a temperatura ambiente y se realizó la extracción con acetato de isopropilo (75 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con agua (75 ml) y una vez con una solución acuosa de cloruro de sodio al 15 % (75 ml), y se concentró a presión reducida. Se añadió acetona (120 ml) al residuo concentrado resultante y, tras calentar hasta la disolución, se añadieron agua (45 ml) y cristales semilla (150 mg) para precipitar los cristales. Se añadió agua (45 ml) a la suspensión resultante y se filtraron los cristales. Después de lavar con una mezcla líquida de acetona/agua (1/2), se secaron a una temperatura externa de 40 °C a presión reducida dando el compuesto del título (19,4 g, 85 %).
[1629] CL-EM m/z: 386 [M+H]<+>
[1630] Tiempo de retención de HPLC: 0,62 min (condiciones de análisis C)
[1631] Compuesto a28:
[1632] 5-bromo-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida
[1633] [Fórmula química 116]
[1636]
[1639] Se añadieron acetonitrilo (104 ml), THF (26 ml) y 1,1'-carbonildiimidazol (8,2 g, 50,5 mmol) a un recipiente de reacción en el que se había colocado ácido 5-bromo-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoico (compuesto a27, 13,0 g, 33,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir agua amoniacal al 28 % (13 ml) a la mezcla de reacción, se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió agua (117 ml) durante un periodo de 1 hora. Los cristales se filtraron y se lavaron con agua, y luego se secaron a una temperatura externa de 40 °C bajo presión reducida dando el compuesto del título (12,0 g, 93 %).
[1640] CL-EM m/z: 385 [M+H]<+>
[1641] Tiempo de retención de HPLC: 0,52 min (condiciones de análisis C)
[1642] Compuesto a30:
[1643] N-[3-fluoro-4-(hidroximetil)piridin-2-il]acetamida metanosulfonato
[1644] [Fórmula química 117]
[1647]
[1649] (1) Síntesis de N-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetíl]-3-fluoropiridin-2-il]acetamida
[1650] Tras añadir terc-butil-[(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)metoxi]-dimetilsilano (180 g, 653 mmol), Xantphos (22,7 g, 39,2 mmol), carbonato de potasio (135 g, 979 mmol), acetamida (77,1 g, 1,31 mol) y 2-metil-2-butanol (540 ml) a un recipiente de reacción, se desaireó al vacío y se intercambió con nitrógeno. A continuación, se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (14,9 g, 16,3 mmol) y tolueno (540 ml), y se repitió el proceso de desaireación al vacío y sustitución por nitrógeno. La mezcla se calentó a una temperatura externa de 120 °C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 7 horas. La temperatura externa se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se filtró y se lavó con tolueno (450 ml). Se añadió carbón activo (9,00 g, 749 mmol) al filtrado y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se lavó dos veces con tolueno (270 ml la primera vez y 180 ml la segunda vez) dando un producto en bruto de N-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-3-fluoropiridin-2-il]acetamida en forma de una solución de tolueno.
[1651] CL-EM m/z: 299 [M+H]<+>
[1652] Tiempo de retención de HPLC: 0,81 min (condiciones de análisis C)
[1653] (2) Síntesis del compuesto a30
[1654] Se añadieron la solución de N-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-3-fluoropiridin-2-il]acetamida obtenida en tolueno, tolueno (175 ml) y metanol (195 ml) a un recipiente de reacción, y se desaireó al vacío y se sustituyó por nitrógeno. A continuación, se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (188 g, 1,96 mol) a una temperatura externa de 10 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a una temperatura externa de 0 °C y se agitó durante 3 horas. El precipitado se filtró y se lavó con una mezcla líquida enfriada de tolueno (312 ml) y metanol (78 ml). Se añadieron el sólido filtrado y una mezcla líquida de tolueno (1,1 l) y etanol (492 ml) al recipiente de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora a una temperatura externa de 0 °C. El sólido se filtró y se lavó con una mezcla líquida de tolueno (281 ml) y etanol (117 ml), y luego se secó a una temperatura externa de 40 °C bajo presión reducida dando el compuesto a30 (149 g, 81 %).
[1655] CL-EM m/z: 185 [M+H]<+>
[1656] Tiempo de retención de HPLC: 0,30 min (condiciones de análisis E)
[1657] Compuesto a31:
[1658] metilcarbonato de (2-acetamida-3-fluoropiridin-4-il)metilo
[1659] [Fórmula química 118]
[1662]
[1664] Se añadió 4-dimetilaminopiridina (52,3 g, 428 mmol) a temperatura ambiente a un recipiente de reacción en donde se habían colocado metanosulfonato de N-[3-fluoro-4-(hidroximetil)piridin-2-il]acetamida (compuesto a30, 50,0 g, 178 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (750 ml). La temperatura exterior se enfrió a 0 °C, se añadió cloroformiato de metilo (21,9 g, 232 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó. El sólido precipitado se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida a una temperatura externa de 40 °C. Se añadió acetato de etilo (300 ml) al residuo concentrado para disolverlo a temperatura ambiente y, a continuación, se añadieron DIPEA (31,2 ml, 178 mmol), heptano (150 ml) y cristales semilla. Tras confirmar la precipitación de los cristales, se añadió heptano (1 l). La suspensión se enfrió hasta una temperatura externa de 0 °C y, a continuación, se filtraron los cristales y se lavaron con una mezcla líquida de acetato de etilo/heptano (2/7). Estos se secaron a una temperatura externa de 40 °C a presión reducida dando el compuesto del título (31,3 g, 72 %) en forma de un sólido incoloro.
[1665] CL-EM m/z: 243 [M+H]<+>
[1666] Tiempo de retención de HPLC: 0,37 min (condiciones de análisis C)
[1667] Compuesto a32:
[1668] 5-[(2-acetamida-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida
[1669] [Fórmula química 119]
[1672]
[1674] Tras añadir 5-bromo-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto a28, 10,0 g, 26,0 mmol), bis(pinacolato)diborono (7,3 g, 28,6 mmol), acetato de potasio (7,6 g, 77,9 mmol) y 2-metiltetrahidrofurano (150 ml) a un recipiente de reacción, se desaireó al vacío y se intercambió con nitrógeno. A continuación, se añadió (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato (440 mg, 0,52 mmol) y se repitió la desaireación al vacío y el intercambio con nitrógeno.
[1675] La mezcla se calentó a una temperatura externa de 80 °C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 6 horas. La temperatura exterior se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de potasio (10,8 g, 77,9 mmol) y la mezcla se desaireó al vacío y se sustituyó por nitrógeno. A continuación, se añadió (2-diciciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato (1,1 g, 1.3 mmol) y se realizó una nueva desaireación al vacío y un intercambio con nitrógeno, se añadió una solución de metilcarbonato de (2-acetamida-3-fluoropiridin-4-il)metilo (compuesto a31, 12,6 g, 51,9 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (150 ml). La mezcla se calentó a una temperatura externa de 70 °C bajo atmósfera de nitrógeno, y tras añadir agua (935 µl, 51,9 mmol) tres veces a intervalos de 20 minutos, la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió agua (7,0 ml) gota a gota, la mezcla se agitó durante 2 horas, se añadió una solución preparada a partir de N-acetilcisteína (847 mg, 5,2 mmol) y agua (150 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a una temperatura exterior de 40 °C, se descargó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 15 % (150 ml), se filtró la parte insoluble y se llevó a cabo la concentración a presión reducida. Se añadió acetonitrilo (500 ml) al residuo concentrado resultante y la mezcla se calentó a una temperatura externa de 100 °C hasta su disolución y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Los cristales se filtraron y se lavaron con acetonitrilo (200 ml), y luego se secaron a una temperatura externa de 40 °C a presión reducida dando el compuesto del título (8,34 g, 68 %).
[1676] CL-EM m/z: 471 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,74 min (condiciones de análisis C)
[1677] Compuesto a9:
[1678] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida
[1679] [Fórmula química 120]
[1682]
[1684] Ejemplo de producción a9-2:
[1685] Se añadieron metanol (3 ml) y ácido clorhídrico 5 M (0,42 ml, 2,1 mmol) a un recipiente de reacción en el que se había colocado 5-[(2-acetamida-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto a32, 100 mg, 0,21 mmol), y la mezcla se agitó durante 6 horas a una temperatura externa de 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (1,1 ml, 2,1 mmol). Se añadió agua (0,5 ml) a la suspensión resultante y se filtraron los cristales. Después de lavar con una mezcla líquida de metanol/agua (3/2), se secaron a una temperatura externa de 40 °C bajo presión reducida dando el compuesto a9 (77,7 mg, 85 %) en forma de un sólido incoloro.
[1686] CL-EM m/z: 431 [M+H]<+>
[1687] Tiempo de retención de HPLC: 0,61 min (condiciones de análisis C)
[1688] Compuesto A-1:
[1689] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 121]
[1692]
[1694] Ejemplo de producción A-1-2:
[1695] Tras disolver 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto a9, 100 mg, 0,232 mmol) en DMA anhidro (1 ml), se añadió piridina (56,4 µl, 0,697 mmol). Después de enfriar a 0 °C, se añadió cloruro de metilsulfamoílo (30,2 µl, 0,349 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadieron acetonitrilo (0,6 ml), agua (0,3 ml) y cristales semilla (1 mg) a la mezcla de reacción, se aumentó la temperatura a temperatura ambiente y, a continuación, se añadieron agua (0,7 ml) y acetonitrilo (0,4 ml) y se agitó la mezcla durante 20 horas. El precipitado se filtró y se lavó con una mezcla líquida de acetonitrilo/agua (1/1) dando el compuesto A-1 (93,1 mg, 77 %) en forma de un sólido incoloro.
[1696] CL-EM m/z: 524 [M+H]<+>
[1697] Tiempo de retención de HPLC: 1,13 min (condiciones de análisis A)
[1698] Sal sódica del compuesto A-1:
[1699] sal sódica de 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 122]
[1702]
[1704] (1) Preparación de la muestra A-1a (Forma I)
[1705] Se añadieron acetona (10,6 ml) y DMSO (1,51 ml) a 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2 (metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (compuesto A-1, 3,03 g), disolviéndola a temperatura ambiente. Se añadieron a la solución una solución de etanol con etóxido de sodio al 20 % (3,03 ml) y cristales semilla de una sal sódica del compuesto A-1 (muestra A-1b mencionada más adelante) y se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, tras lo cual se añadió etanol (15,1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuación, se añadió etanol (15,1 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente dando una sal sódica del compuesto A-1 (2,74 g) en forma de cristales en polvo (muestra A-1a (Forma I)).
[1706] (2) Preparación de la muestra A-1b
[1707] Se añadieron una solución de etóxido de sodio al 20 % en etanol (0,054 ml) y metilisobutilcetona (0,161 ml) al compuesto A-1 (53,6 mg), se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió metilisobutilcetona (0,161 ml) y se continuó agitando durante 4 días a 60 °C. A continuación, se añadió DMSO (0,054 ml) y la mezcla se agitó durante 5 horas a 60 °C dando una sal sódica del compuesto A-1 (25,6 mg) en forma de cristales en polvo (muestra A-1b).
[1708] (3) Preparación de la muestra A-1c
[1709] Se añadieron DMSO (4,26 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (1,07 ml) al compuesto A-1 (1,02 g). La solución se liofilizó durante 4 días a -20 °C y, a continuación, se secó a presión reducida durante 3 días a temperatura ambiente. Después de añadir 1-pentanol (10,0 ml) al sólido obtenido, la mezcla se agitó durante 10 minutos a 80 °C. A continuación, se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente para que se obtuviera una sal sódica del compuesto A-1 (0,966 g) en forma de cristales en polvo (muestra A-1c).
[1710] (4) Análisis de difracción de rayos X en polvo
[1711] La muestra A-1a (Forma I), la muestra A-1b y la muestra A-1c se sometieron a un análisis de difracción de rayos X en polvo en las siguientes condiciones.
[1712] Aparato: SmartLab, Detector D/Tex Ultra (Rigaku Corp.)
[1713] Anticátodo: Cu
[1714] Tensión del tubo: 45 kV
[1715] Corriente del tubo: 200 mA
[1716] Anchura de muestreo: 0,02°
[1717] Los resultados del análisis de difracción de rayos X en polvo se muestran en las figuras 1 a 3. La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra A-1a (Forma I). La figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra A-1b. La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la muestra A-1c. En las figuras 1 a 3, el eje horizontal (eje X) representa el ángulo de difracción 2θ (°) y el eje vertical (eje Y) representa la intensidad de difracción.
[1718] (5) Cromatografía iónica
[1719] Cuando se midió la proporción de ion sodio en los cristales mediante cromatografía iónica para la muestra A-1a (Forma I), la relación molar entre el ion sodio y el compuesto A-1 resultó ser de 0,99. Esto confirmó que la muestra A-1a es una sal monosódica. La cromatografía iónica se realizó en las siguientes condiciones.
[1720] Aparato: Dionex ICS-1600, de AS a AP (Thermo Fisher Scientific)
[1721] Columna: Dionex IonPac CG16 (5 × 50 mm) / CS16 (5 × 250 mm) (Thermo Fisher Scientific)
[1722] Eluyente: solución de ácido metanosulfónico 30 mmol/l
[1723] Supresor: Dionex CERS-5004 mm, 88 mA (Thermo Fisher Scientific)
[1724] Temperatura de la columna: 40 °C
[1725] Caudal de eluyente: 1,00 ml/min
[1726] Velocidad de inyección de las muestras: 10 µl
[1727] Detector: Detector de conductividad eléctrica
[1728] Tratamiento de muestras: La muestra A-1a se suspendió en una solución de ácido metanosulfónico de 20 mmol/l hasta alcanzar una concentración de 0,5 mg/ml, y la suspensión se agitó y se agitó durante 17 horas, se extrajo el ion sodio y se midió el sobrenadante.
[1729] Compuesto b1:
[1730] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoato de metilo [Fórmula química 123]
[1733]
[1735] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25, excepto que se utilizó NMP anhidro en lugar de DMA anhidro.
[1736] CL-EM m/z: 436 [M+H]<+>
[1737] Tiempo de retención de HPLC: 1,00 min (condiciones de análisis D)
[1738] Compuesto b2:
[1739] ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzoico
[1740] [Fórmula química 124]
[1743]
[1745] Una solución mixta de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoato de metilo (compuesto b1, 158 mg, 0,253 mmol) en THF (4,8 ml) y agua (2,4 ml) se enfrió a 0 °C, se añadió hidróxido de litio monohidratado (60,6 mg, 2,53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 2 M a la mezcla de reacción, y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, se concentró a presión reducida dando el compuesto titular (161 mg) en forma de una espuma.
[1746] CL-EM m/z: 611 [M+H]<+>
[1747] Tiempo de retención de HPLC: 0,67 min (condiciones de análisis D)
[1748] Compuesto B-1:
[1749] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida [Fórmula química 125]
[1752]
[1754] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzoico (compuesto b2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a8.
[1755] CL-EM m/z: 670 [M+H]<+>
[1756] Tiempo de retención de HPLC: 1,07 min (condiciones de análisis A)
[1757] Compuesto B-2:
[1758] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-metoxietoxi)benzamida
[1759] [Fórmula química 126]
[1762]
[1764] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoico (compuesto b2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a8.
[1765] CL-EM m/z: 684 [M+H]<+>
[1766] Tiempo de retención de HPLC: 1,56 min (condiciones de análisis B)
[1767] Compuesto B-3:
[1768] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-(2-metilciclopropil)benzamida (mezcla de 4 isómeros)
[1769] [Fórmula química 127]
[1772]
[1774] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoico (compuesto b2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a8.
[1775] CL-EM m/z: 664 [M+H]<+>
[1776] Tiempo de retención de HPLC: 1,70 min y 1,72 min (condiciones de análisis B)
[1777] Compuesto B-6:
[1778] (+/-)-N-(2,2-difluorociclopropil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-y1]metil]benzamida (racemato)
[1779] [Fórmula química 128]
[1782]
[1784] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoico (compuesto b2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a12.
[1785] CL-EM m/z: 686 [M+H]<+>
[1786] Tiempo de retención de HPLC: 1,69 min (condiciones de análisis B)
[1787] Compuesto B-4:
[1788] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(1S,2R)-(+/-)-2-metilciclopropil]benzamida (racemato)
[1789] [Fórmula química 129]
[1792]
[1794] Compuesto B-5:
[1795] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(1R,2R)-(+/-)-2-metilciclopropil]benzamida (racemato)
[1796] [Fórmula química 130]
[1799]
[1801] Se purificó 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-metilciclopropil)benzamida (mezcla de 4 isómeros, compuesto B-3, 57 mg) mediante HPLC preparativa (columna YMC Triart C18 plus de 5 µm, 4,6 × 150 mm, solución acuosa de TFA al 0,1 %/solución en acetonitrilo de TFA al 0,1 %) dando el compuesto B-4 (14,7 mg) y el compuesto B-5 (41 mg) en forma de sólidos separados.
[1802] Compuesto B-4
[1803] CL-EM m/z: 664 [M+H]<+>
[1804] Tiempo de retención de HPLC: 1,70 min (condiciones de análisis B)
[1805] Compuesto B-5
[1806] CL-EM m/z: 664 [M+H]<+>
[1807] Tiempo de retención de HPLC: 1,72 min (condiciones de análisis B)
[1808] Compuesto B-8:
[1809] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfonilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1810] [Fórmula química 131]
[1813]
[1815] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el cloruro de sulfonilo correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a8. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizaron en el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1816] CL-EM m/z: 623 [M+H]<+>
[1817] Tiempo de retención de HPLC: 1,63 min (condiciones de análisis B)
[1818] Compuesto B-9:
[1819] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 132]
[1822]
[1824] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a8. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizaron en el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1825] CL-EM m/z: 640 [M+H]<+>
[1826] Tiempo de retención de HPLC: 1,06 min (condiciones de análisis A)
[1827] Compuesto b8:
[1828] ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilsulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzoico
[1829] [Fórmula química 133]
[1832]
[1834] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto b2. Sin embargo, se utilizó NMP anhidro en lugar de DMA anhidro, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1835] CL-EM m/z: 697 [M+H]<+>
[1836] Tiempo de retención de HPLC: 0,71 min (condiciones de análisis D)
[1837] Compuesto b9:
[1838] ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoico
[1839] [Fórmula química 134]
[1842]
[1844] Se añadió clorotrimetilsilano (71,5 µl, 0,564 mmol) a una solución en 2,2,2-trifluoroetanol (2,6 ml) de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilsulfamoilino]piridin-4-il]metil]benzoico (compuesto b8, 131 mg, 0,188 mmol), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (75,0 mg, 67 %) en forma de una espuma.
[1845] CL-EM m/z: 597 [M+H]<+>
[1846] Tiempo de retención de HPLC: 0,60 min (condiciones de análisis D)
[1847] Compuesto B-10:
[1848] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1849] [Fórmula química 135]
[1852]
[1854] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzoico (compuesto b9) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a12.
[1855] CL-EM m/z: 596 [M+H]<+>
[1856] Tiempo de retención de HPLC: 1,11 min (condiciones de análisis A)
[1857] Compuesto b10:
[1858] ácido 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluoro-5-formilbenzoico
[1859] [Fórmula química 136]
[1862]
[1864] Se enfrió una solución de LDA THF 2 M (6,53 ml, 13,1 mmol) a -78 °C y se añadió lentamente a una solución THF (6 ml) de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (1,00 g, 5,68 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a -78 °C durante 50 minutos, Se añadió lentamente DMF (0,484 ml, 6,25 mmol) y se continuó agitando durante 2 horas a -10 °C. En un matraz separado, se enfrió a -78 °C una solución de THF (15 ml) de 2-cloro-4-yodoanilina (1,44 g, 5,68 mmol), se añadió gota a gota una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (13,6 ml, 13,6 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después de la agitación, se añadió la mezcla de reacción anterior y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Tras añadir agua y ácido clorhídrico 2 M a la mezcla de reacción, se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, tras filtrar el agente desecante, se concentró a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto del título (1,2 g).
[1865] CL-EM m/z: 438 [M+H]<+>
[1866] Tiempo de retención de HPLC: 0,91 min (condiciones de análisis G)
[1867] Compuesto b12:
[1868] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-diftuoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzoato de metilo
[1869] [Fórmula química 137]
[1872]
[1874] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluoro-5-formilbenzoico (compuesto b10) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a1 y el compuesto a2. CL-EM m/z: 620 [M+H]<+>
[1875] Tiempo de retención de HPLC: 1,09 min (condiciones de análisis G)
[1876] Compuesto b14:
[1877] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3, 4-difluorobenzoato de metilo
[1878] [Fórmula química 138]
[1881]
[1883] El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzoato de metilo (compuesto b12) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a5 y el compuesto a6. Sin embargo, se utilizó DIPEA en lugar de carbonato de potasio, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a5.
[1884] CL-EM m/z: 548 [M+H]<+>
[1885] Tiempo de retención de HPLC: 0,89 min (condiciones de análisis C)
[1886] Compuesto B-11:
[1887] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluorobenzamida [Fórmula química 139]
[1890]
[1892] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto b14) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-1, compuesto b2 y compuesto a8.
[1893] CL-EM m/z: 652 [M+H]<+>
[1894] Tiempo de retención de HPLC: 1,67 min (condiciones de análisis B)
[1895] Compuesto B-12:
[1896] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-N-ciclopropil-5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluorobenzamida
[1897] [Fórmula química 140]
[1900]
[1902] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto b14) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-1, compuesto b2 y compuesto a8. Sin embargo, se utilizó la amina correspondiente en lugar de una solución MeOH de amoníaco 7 M, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a8.
[1903] CL-EM m/z: 692 [M+H]<+>
[1904] Tiempo de retención de HPLC: 1,78 min (condiciones de análisis B)
[1905] Compuesto B-13:
[1906] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida
[1907] [Fórmula química 141]
[1910]
[1912] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto b14) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-1, compuesto b2 y compuesto a8. Sin embargo, se utilizó la amina correspondiente en lugar de una solución MeOH de amoníaco 7 M, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a8.
[1913] CL-EM m/z: 724 [M+H]<+>
[1914] Tiempo de retención de HPLC: 1,81 min (condiciones de análisis B)
[1915] Compuesto B-14:
[1916] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metanosulfonamida)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 142]
[1919]
[1921] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el cloruro de sulfonilo correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción para el compuesto b2, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[1922] CL-EM m/z: 635 [M+H]<+>
[1923] Tiempo de retención de HPLC: 0,87 min (condiciones de análisis C)
[1924] Compuesto B-15:
[1925] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metanosulfonamida)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 143]
[1928]
[1930] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el cloruro de sulfonilo correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción para el compuesto b2, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[1931] CL-EM m/z: 625 [M+H]<+>
[1932] Tiempo de retención de HPLC: 0,80 min (condiciones de análisis C)
[1933] Compuesto B-16:
[1934] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida [Fórmula química 144]
[1937]
[1939] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el cloruro de sulfonilo correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción para el compuesto b2, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[1940] CL-EM m/z: 639 [M+H]<+>
[1941] Tiempo de retención de HPLC: 0,83 min (condiciones de análisis C)
[1942] Compuesto c1:
[1943] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzamida
[1944] [Fórmula química 145]
[1947]
[1948] Tras añadir 4-metilbencenosulfonil-hidrazida (2,21 g, 11,9 mmol) a una solución anhidra de DMF (59 ml) de ácido 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-formilbenzoico (5,00 g, 11,9 mmol), la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron HOOBt (1,94 g, 11,9 mmol) y EDC·HCl (2,28 g, 11,9 mmol), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de MeOH amoniacal 7 M (3,39 ml, 23,8 mmol) y se continuó agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual se filtró el sólido y se lavó con DMF (30 ml). Se añadieron acetonitrilo (90 ml) y ácido clorhídrico 0,1 M (90 ml) al filtrado, y el sólido obtenido se lavó con una mezcla líquida de acetonitrilo/agua, dando el compuesto del título (6,27 g, 90 %) en forma de un sólido incoloro.
[1949] CL-EM m/z: 589 [M+H]<+>
[1950] Tiempo de retención de HPLC: 0,90 min (condiciones de análisis C)
[1951] Compuesto c2:
[1952] [ácido 2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]piridin-4-il]borónico
[1953] [Fórmula química 146]
[1956]
[1958] El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-bromo-2-fluoropiridina en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a3 y el compuesto a4.
[1959] CL-EM m/z: 289 [M+H]<+>
[1960] Tiempo de retención de HPLC: 0,38 min (condiciones de análisis C)
[1961] Compuesto c4:
[1962] 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[1963] [Fórmula química 147]
[1966]
[1968] El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzamida (compuesto c1) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a5 y el compuesto a6. Sin embargo, se utilizó el ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]piridin-4-il]borónico (compuesto c2) en lugar del ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4), que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a5.
[1969] CL-EM m/z: 649 [M+H]<+>
[1970] Tiempo de retención de HPLC: 0,71 min (condiciones de análisis C)
[1971] Compuesto C-1:
[1972] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-(sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1973] [Fórmula química 148]
[1976]
[1977] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto c4) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[1978] CL-EM m/z: 578 [M+H]<+>
[1979] Tiempo de retención de HPLC: 1,42 min (condiciones de análisis B)
[1980] Compuesto C-2:
[1981] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1984]
[1986] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto c4) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1, excepto que se utilizó imidazol en lugar de piridina.
[1987] CL-EM m/z: 636 [M+H]<+>
[1988] Tiempo de retención de HPLC: 1,10 min (condiciones de análisis A)
[1989] Compuesto C-3:
[1990] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[1991] [Fórmula química 150]
[1994]
[1996] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto c4) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[1997] CL-EM m/z: 592 [M+H]<+>
[1998] Tiempo de retención de HPLC: 1,08 min (condiciones de análisis A)
[1999] Compuesto C-4:
[2000] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-[[metil-(metilamino)-oxo-λ6-sulfanilideno]amino]piridin-4-il]metil]benzamida
[2001] [Fórmula química 151]
[2004]
[2006] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (compuesto c4) y el correspondiente cloruro de sulfamoílo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-43.
[2007] CL-EM m/z: 590 [M+H]<+>
[2008] Tiempo de retención de HPLC: 0,92 min (condiciones de análisis A)
[2009] Compuesto c5:
[2010] ácido 5-etenil-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilanilino)benzoico
[2011] [Fórmula química 152]
[2014]
[2016] Se enfrió a -78 °C una solución anhidra en THF (1,8 ml) de 4-yodo-2-metilanilina (636 mg, 2,73 mmol), y a continuación, se añadió una solución 1,3 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (5,08 ml, 6,60 mmol) durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 1 hora. A continuación, se añadió una solución anhidra de THF (3,9 ml) de ácido 2,3,4-trifluoro-5-vinilbenzoico (460 mg, 2,28 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0 °C. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 2 M a la mezcla de reacción y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió y se lavó en DCM, dando el compuesto del título (631 mg, 67 %) en forma de un sólido pardo.
[2017] CL-EM m/z: 416 [M+H]<+>
[2018] Tiempo de retención de HPLC: 0,99 min (condiciones de análisis E)
[2019] Compuesto c6:
[2020] ácido 3,4-difluoro-5-formil-2-(4-yodo-2-metilanilino)benzoico
[2021] [Fórmula química 153]
[2024]
[2026] Después de añadir una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico 1 M (3,02 ml, 3,02 mmol), peryodato sódico (1,29 g, 6,03 mmol) y óxido de osmio(VIII) microencapsulado (38,3 mg, 0,015 mmol) a una solución anhidra de THF (6,3 ml) de ácido 5-etil-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilanilino)benzoico (compuesto c5, 626 mg, 1,51 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A continuación, después de añadir acetato de etilo a la mezcla de reacción, se lavó con ácido clorhídrico 1 M y solución acuosa de tiosulfato sódico 0,2 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se suspendió y se lavó con acetato de etilo/hexano (1/25, 42 ml), y el sólido se filtró. El sólido obtenido se lavó con hexano dando el compuesto del título (558 mg, 89 %) en forma de un sólido incoloro.
[2027] CL-EM m/z: 418 [M+H]<+>
[2028] Tiempo de retención de HPLC: 0,86 min (condiciones de análisis C)
[2029] Compuesto C-5:
[2030] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(4-yodo-2-metilanilino)benzamida
[2031] [Fórmula química 154]
[2034]
[2036] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 3,4-difluoro-5-formil-2-(4-yodo-2-metilanilino)benzoico (compuesto c6) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto c1, el compuesto a5, compuesto a6 y compuesto A-1,
[2037] CL-EM m/z: 606 [M+H]<+>
[2038] Tiempo de retención de HPLC: 1,20 min (condiciones de análisis A)
[2039] Compuesto C-6:
[2040] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida
[2041] [Fórmula química 155]
[2044]
[2046] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-formilbenzoico en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a2, el compuesto a10, compuesto a5 y compuesto A-1.
[2047] CL-EM m/z: 631 [M+H]<+>
[2048] Tiempo de retención de HPLC: 1,70 min (condiciones de análisis B)
[2049] Compuesto d1:
[2050] 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo
[2051] [Fórmula química 156]
[2054]
[2056] El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzoato de metilo (compuesto a2) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a5, excepto que se utilizó clorhidrato de ácido (3-amino-2-fluorofenil)borónico en lugar de ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4).
[2057] CL-EM m/z: 531 [M+H]<+>
[2058] Tiempo de retención de HPLC: 0,96 min (condiciones de análisis D)
[2059] Compuesto d2:
[2060] ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico
[2061] [Fórmula química 157]
[2062]
[2064] El compuesto del título se sintetizó a partir del 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a7.
[2065] CL-EM m/z: 517 [M+H]<+>
[2066] Tiempo de retención de HPLC: 0,95 min (condiciones de análisis C)
[2067] Compuesto D-1:
[2068] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-metoxietil sulfamoilamino)fenil]metil]benzamida
[2069] [Fórmula química 158]
[2072]
[2074] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2075] CL-EM m/z: 653 [M+H]<+>
[2076] Tiempo de retención de HPLC: 1,24 min (condiciones de análisis A)
[2077] Compuesto D-2:
[2078] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metoxi-2-metilpropan-2-il)sulfamoilamino]fenil]metil]benzamida
[2079] [Fórmula química 159]
[2082]
[2084] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2085] CL-EM m/z: 681 [M+H]<+>
[2086] Tiempo de retención de HPLC: 1,35 min (condiciones de análisis A)
[2087] Compuesto D-3:
[2088] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[(2R)-oxolan-2-il]metilsulfamoilino]fenil]metil]benzamida [Fórmula química 160]
[2089]
[2091] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2092] CL-EM m/z: 679 [M+H]<+>
[2093] Tiempo de retención de HPLC: 1,27 min (condiciones de análisis A)
[2094] Compuesto D-4:
[2095] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[2096] [Fórmula química 161]
[2099]
[2101] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó el cloruro de sulfonilo correspondiente en lugar del cloruro de metilsulfamoílo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25. Se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2102] CL-EM m/z: 608 [M+H]<+>
[2103] Tiempo de retención de HPLC: 1,26 min (condiciones de análisis A)
[2104] Compuesto D-5:
[2105] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-metoxietil sulfonilamino)fenil]metil]benzamida
[2106] [Fórmula química 162]
[2109]
[2111] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó el cloruro de sulfonilo correspondiente en lugar del cloruro de metilsulfamoílo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25. Se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2112] CL-EM m/z: 638 [M+H]<+>
[2113] Tiempo de retención de HPLC: 1,67 min (condiciones de análisis B)
[2114] Compuesto D-6:
[2115] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilino)fenil]metil]benzamida [Fórmula química 163]
[2116]
[2118] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1.
[2119] CL-EM m/z: 649 [M+H]<+>
[2120] Tiempo de retención de HPLC: 1,71 min (condiciones de análisis B)
[2121] Compuesto D-7:
[2122] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(sulfamoilamino)fenil]metil]benzamida [Fórmula química 164]
[2125]
[2127] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1. CL-EM m/z: 635 [M+H]<+>
[2128] Tiempo de retención de HPLC: 1,65 min (condiciones de análisis B)
[2129] Compuesto D-8:
[2130] N-ciclopropil-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 165]
[2133]
[2135] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó el cloruro de sulfonilo correspondiente en lugar del cloruro de metilsulfamoílo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25. Se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2136] CL-EM m/z: 648 [M+H]<+>
[2137] Tiempo de retención de HPLC: 1,77 min (condiciones de análisis B)
[2138] Compuesto D-9:
[2139] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclobutil)sulfamoilino]fenil]metil]benzamida [Fórmula química 166]
[2140]
[2142] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2143] CL-EM m/z: 663 [M+H]<+>
[2144] Tiempo de retención de HPLC: 0,95 min (condiciones de análisis C)
[2145] Compuesto D-10:
[2146] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]fenil]metil]benzamida
[2147] [Fórmula química 167]
[2150]
[2152] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1. CL-EM m/z: 703 [M+H]<+>
[2153] Tiempo de retención de HPLC: 1,01 min (condiciones de análisis C)
[2154] Compuesto D-11:
[2155] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 168]
[2158]
[2160] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó trietilamina en lugar de DIPEA, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a8.
[2161] CL-EM m/z: 639 [M+H]<+>
[2162] Tiempo de retención de HPLC: 1,62 min (condiciones de análisis B)
[2163] Compuesto D-12:
[2164] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(sulfamoilino )fenil]metil]-N-metoxibenzamida
[2165] [Fórmula química 169]
[2168]
[2170] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó trietilamina en lugar de DIPEA, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a8, y se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2171] CL-EM m/z: 625 [M+H]<+>
[2172] Tiempo de retención de HPLC: 0,81 min (condiciones de análisis C)
[2173] Compuesto D-13:
[2174] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]fenil]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 170]
[2177]
[2179] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto d2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó trietilamina en lugar de DIPEA, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a8, y se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2180] CL-EM m/z: 693 [M+H]<+>
[2181] Tiempo de retención de HPLC: 0,95 min (condiciones de análisis C)
[2182] Compuesto D-14:
[2183] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilino)fenil]metil]benzamida
[2184] [Fórmula química 171]
[2187]
[2189] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a9, el compuesto a7, compuesto a8 y compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a7.
[2190] CL-EM m/z: 523 [M+H]<+>
[2191] Tiempo de retención de HPLC: 1,58 min (condiciones de análisis B)
[2192] Compuesto D-15:
[2193] N-ciclopropil-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida [Fórmula química 172]
[2196]
[2198] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a9, el compuesto a7, compuesto a8 y compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a7, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de una solución de MeOH amoniacal 7 M, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a8.
[2199] CL-EM m/z: 563 [M+H]<+>
[2200] Tiempo de retención de HPLC: 1,68 min (condiciones de análisis B)
[2201] Compuesto D-16:
[2202] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 173]
[2205]
[2207] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a9, el compuesto a7, compuesto a8 y compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a7, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de una solución de MeOH amoniacal 7 M, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a8.
[2208] CL-EM m/z: 551 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,85 min (condiciones de análisis C)
[2209] Compuesto E-1:
[2210] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida
[2211] [Fórmula química 174]
[2214]
[2216] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2217] CL-EM m/z: 638 [M+H]<+>
[2218] Tiempo de retención de HPLC: 1,68 min (condiciones de análisis B)
[2219] Compuesto E-2:
[2220] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida [Fórmula química 175]
[2223]
[2225] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2226] CL-EM m/z: 680 [M+H]<+>
[2227] Tiempo de retención de HPLC: 1,80 min (condiciones de análisis B)
[2228] Compuesto E-3:
[2229] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(metoximetil)ciclopropil]sulfonilamino]fenil]metil]-N-metoxibenzamida
[2230] [Fórmula química 176]
[2233]
[2235] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2236] CL-EM m/z: 694 [M+H]<+>
[2237] Tiempo de retención de HPLC: 1,74 min (condiciones de análisis B)
[2238] Compuesto E-4:
[2239] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(metoximetil)ciclopropil]sulfonilamino]fenil]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida
[2240] [Fórmula química 177]
[2243]
[2245] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2246] CL-EM m/z: 736 [M+H]<+>
[2247] Tiempo de retención de HPLC: 1,87 min (condiciones de análisis B)
[2248] Compuesto E-5:
[2249] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 178]
[2252]
[2254] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2255] CL-EM m/z: 664 [M+H]<+>
[2256] Tiempo de retención de HPLC: 1,73 min (condiciones de análisis B)
[2257] Compuesto E-6:
[2258] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida
[2259] [Fórmula química 179]
[2262]
[2264] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2265] CL-EM m/z: 706 [M+H]<+>
[2266] Tiempo de retención de HPLC: 1,86 min (condiciones de análisis B)
[2267] Compuesto E-7:
[2268] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida
[2269] [Fórmula química 180]
[2272]
[2274] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2275] CL-EM m/z: 609 [M+H]<+>
[2276] Tiempo de retención de HPLC: 1,23 min (condiciones de análisis A)
[2277] Compuesto e11:
[2278] terc-Butilo
[2279] N-[[3-[[5-carbamoil-2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)fenil]metil]-2-fluorofenil]sulfamoil] carbamato
[2280] [Fórmula química 181]
[2283]
[2285] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el cloruro de sulfamoílo correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2286] CL-EM m/z: 695 [M+H]<+>
[2287] Tiempo de retención de HPLC: 0,74 min (condiciones de análisis D)
[2288] Compuesto E-8:
[2289] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(sulfamoilamino)feil]metil]benzamida
[2290] [Fórmula química 182]
[2293]
[2295] El compuesto del título se sintetizó a partir de N-[[3-[[5-carbamoil-2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)fenil]metil]-2-fluorofenil]sulfamoil]carbamato de terc-butilo (compuesto e11) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción para el compuesto b9.
[2296] CL-EM m/z: 595 [M+H]<+>
[2297] Tiempo de retención de HPLC: 1,17 min (condiciones de análisis A)
[2298] Compuesto E-9:
[2299] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoxibenzamida
[2300] [Fórmula química 183]
[2303]
[2305] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto b14) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2306] CL-EM m/z: 654 [M+H]<+>
[2307] Tiempo de retención de HPLC: 1,75 min (condiciones de análisis B)
[2308] Compuesto E-10:
[2309] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida [Fórmula química 184]
[2312]
[2314] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto b14) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2315] CL-EM m/z: 696 [M+H]<+>
[2316] Tiempo de retención de HPLC: 1,87 min (condiciones de análisis B)
[2317] Compuesto E-11:
[2318] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluorobenzamida
[2319] [Fórmula química 185]
[2322]
[2324] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto b14) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2325] CL-EM m/z: 624 [M+H]<+>
[2326] Tiempo de retención de HPLC: 1,73 min (condiciones de análisis B)
[2327] Compuesto e17:
[2328] 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo
[2329] [Fórmula química 186]
[2332]
[2334] El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzoato de metilo (compuesto b12) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a5, excepto que se utilizó clorhidrato de ácido (3-amino-2-fluorofenil)borónico en lugar de ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4) y que se utilizó DIPEA en lugar de carbonato de potasio.
[2335] CL-EM m/z: 547 [M+H]<+>
[2336] Tiempo de retención de HPLC: 1,13 min (condiciones de análisis C)
[2337] Compuesto E-12:
[2338] 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[3-(ciclopropilsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida
[2339] [Fórmula química 187]
[2342]
[2344] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-cloro-4-yodoanilino)-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto e17) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-1, compuesto b2 y compuesto a12.
[2345] CL-EM m/z: 723 [M+H]<+>
[2346] Tiempo de retención de HPLC: 1,87 min (condiciones de análisis B)
[2347] Compuesto e20:
[2348] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzoato de metilo
[2350] [Fórmula química 188]
[2353]
[2355] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25, excepto que se utilizó piridina como disolvente.
[2356] CL-EM m/z: 609 [M+H]<+>
[2357] Tiempo de retención de HPLC: 1,01 min (condiciones de análisis C)
[2358] Compuesto E-13:
[2359] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfona mide)fenil]metil]benzamida
[2360] [Fórmula química 189]
[2363]
[2365] Se añadió hidróxido de litio monohidratado (7,9 mg, 0,19 mmol) a una solución mixta de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzoato de metilo (compuesto e20, 23,0 mg, 0,038 mmol) en THF (0,7 ml) y agua (0,3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y, a continuación, se añadió ácido clorhídrico 1 M (0,76 ml) y la mezcla se concentró de nuevo a presión reducida. Después se añadieron HOOBt (9,3 mg, 0,057 mmol) y EDC-HCl (10,9 mg, 0,057 mmol) a una solución anhidra de DMF (0,3 ml) de la mezcla obtenida, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación, tras añadir una solución de MeOH amoniacal 7 M (22 µl, 0,15 mmol) a 0 °C, la agitación continuó durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 10 % (1 ml), que se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo de ácido fórmico al 0,1 %), dando el compuesto del título (19,7 mg, 97 %) en forma de un sólido incoloro.
[2366] CL-EM m/z: 594 [M+H]<+>
[2367] Tiempo de retención de HPLC: 1,61 min (condiciones de análisis B)
[2368] Compuesto E-14:
[2369] 5-[[3-(ciclopropilmetilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida [Fórmula química 190]
[2372]
[2374] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2375] CL-EM m/z: 634 [M+H]<+>
[2376] Tiempo de retención de HPLC: 1,72 min (condiciones de análisis B)
[2377] Compuesto E-15:
[2378] 3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(3-fluoropropilsulfonilamino)fenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[2379] [Fórmula química 191]
[2382]
[2384] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4 yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó DCM anhidro en lugar de DMA anhidro, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[2385] CL-EM m/z: 640 [M+H]<+>
[2386] Tiempo de retención de HPLC: 1,67 min (condiciones de análisis B)
[2387] Compuesto E-16:
[2388] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclopropil)sulfonilamino]fenil]metil]benzamida [Fórmula química 192]
[2391]
[2393] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2394] CL-EM m/z: 634 [M+H]<+>
[2395] Tiempo de retención de HPLC: 1,72 min (condiciones de análisis B)
[2396] Compuesto E-17:
[2397] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-metilpropilsulfonilamino)fenil]metil]benzamida
[2398] [Fórmula química 193]
[2401]
[2403] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2404] CL-EM m/z: 636 [M+H]<+>
[2405] Tiempo de retención de HPLC: 1,77 min (condiciones de análisis B)
[2406] Compuesto E-18:
[2407] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(propilsulfonilamino)fenil]metil]benzamida
[2408] [Fórmula química 194]
[2411]
[2413] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2414] CL-EM m/z: 622 [M+H]<+>
[2415] Tiempo de retención de HPLC: 1,72 min (condiciones de análisis B)
[2416] Compuesto E-19:
[2417] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(metoximetil)ciclopropil]sulfonilamino]fenil]metil]benzamida [Fórmula química 195]
[2420]
[2422] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2423] CL-EM m/z: 664 [M+H]<+>
[2424] Tiempo de retención de HPLC: 1,73 min (condiciones de análisis B)
[2425] Compuesto E-20:
[2426] 5-[[3-(ciclobutilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[2427] [Fórmula química 196]
[2430]
[2432] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2433] CL-EM m/z: 634 [M+H]<+>
[2434] Tiempo de retención de HPLC: 1,73 min (condiciones de análisis B)
[2435] Compuesto E-21:
[2436] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxetan-3-ilsulfonilamino)fenil]metil]benzamida
[2437] [Fórmula química 197]
[2440]
[2442] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2443] CL-EM m/z: 636 [M+H]<+>
[2444] Tiempo de retención de HPLC: 1,61 min (condiciones de análisis B)
[2445] Compuesto E-22:
[2446] 5-[[3-(ciclopropilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[2447] [Fórmula química 198]
[2450]
[2452] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2453] CL-EM m/z: 620 [M+H]<+>
[2454] Tiempo de retención de HPLC: 1,68 min (condiciones de análisis B)
[2455] Compuesto E-23:
[2456] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-ilsulfonilamino)fenil]metil]benzamida
[2457] [Fórmula química 199]
[2460]
[2462] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizaron en el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[2463] CL-EM m/z: 664 [M+H]<+>
[2464] Tiempo de retención de HPLC: 1,65 min (condiciones de análisis B)
[2465] Compuesto E-24:
[2466] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(propan-2-ilsulfonilamino)fenil]metil]benzamida
[2467] [Fórmula química 200]
[2470]
[2472] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto d1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto E-13. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2473] CL-EM m/z: 622 [M+H]<+>
[2474] Tiempo de retención de HPLC: 1,71 min (condiciones de análisis B)
[2475] Compuesto E-25:
[2476] N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida [Fórmula química 201]
[2479]
[2481] El compuesto del título se sintetizó a partir del 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfona mide)fenil]metil]benzoato de metilo (compuesto e20) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2 y el compuesto a12. Sin embargo, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de tercbutoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2482] CL-EM m/z: 634 [M+H]<+>
[2483] Tiempo de retención de HPLC: 0,92 min (condiciones de análisis C)
[2484] Compuesto E-26:
[2485] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 202]
[2488]
[2490] El compuesto del título se sintetizó a partir del 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzoato de metilo (compuesto e20) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2 y el compuesto a12. Sin embargo, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2491] CL-EM m/z: 624 [M+H]<+>
[2492] Tiempo de retención de HPLC: 0,86 min (condiciones de análisis C)
[2493] Compuesto F-1:
[2494] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida
[2495] [Fórmula química 203]
[2498]
[2500] El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzamida (compuesto c1) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a5 y el compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó ácido 3-aminofenilborónico en lugar de ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4), que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a5.
[2501] CL-EM m/z: 591 [M+H]<+>
[2502] Tiempo de retención de HPLC: 0,84 min (condiciones de análisis C)
[2503] Compuesto F-2:
[2504] 5-[[3-(etillsulfonilamino)fenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[2505] [Fórmula química 204]
[2508]
[2510] El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzamida (compuesto c1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a5 y el compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó ácido 3-aminofenilborónico en lugar de ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4), que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a5. Se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2511] CL-EM m/z: 590 [M+H]<+>
[2512] Tiempo de retención de HPLC: 1,26 min (condiciones de análisis A)
[2513] Compuesto F-3:
[2514] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-(2-metoxietilsulfonilamino)fenil]metil]benzamida
[2515] [Fórmula química 205]
[2518]
[2520] El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfoniltidrazinilideno]metil]benzamida (compuesto c1) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a5 y el compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó ácido 3-aminofenilborónico en lugar de ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4), que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a5. Se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2521] CL-EM m/z: 620 [M+H]<+>
[2522] Tiempo de retención de HPLC: 1,65 min (condiciones de análisis B)
[2523] Compuesto g2:
[2524] ácido 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzoico [Fórmula química 206]
[2527]
[2529] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a9 y el compuesto A-1.
[2530] CL-EM m/z: 525 [M+H]<+>
[2531] Tiempo de retención de HPLC: 0,83 min (condiciones de análisis C)
[2532] Compuesto G-1:
[2533] N-ciclopropil-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[2534] [Fórmula química 207]
[2537]
[2539] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzoico (compuesto g2) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a10.
[2540] CL-EM m/z: 564 [M+H]<+>
[2541] Tiempo de retención de HPLC: 1,61 min (condiciones de análisis B)
[2542] Compuesto G-2:
[2543] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 208]
[2546]
[2548] Después de añadir clorhidrato de O-metilhidroxiamina (6,4 mg, 0,076 mmol), anhídrido propilfosfónico (trímero cíclico) (56 µl, 0,095 mmol) y trietilamina (27 µl, 0,19 mmol) a una solución anhidra de DMF (0,2 ml) de ácido 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzoico (compuesto g2, 20 mg, 0,038 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (14 mg, 66 %) en forma de un sólido incoloro.
[2549] CL-EM m/z: 554 [M+H]<+>
[2550] Tiempo de retención de HPLC: 1,53 min (condiciones de análisis B)
[2551] Compuesto G-3:
[2552] 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 209]
[2555]
[2557] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a21, compuesto A-1 y compuesto G-2.
[2558] CL-EM m/z: 592 [M+H]<+>
[2559] Tiempo de retención de HPLC: 1,52 min (condiciones de análisis B)
[2560] Compuesto G-4:
[2561] 2-(4-cloro-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 210]
[2564]
[2566] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto a7) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a21, compuesto A-1 y compuesto G-2. Sin embargo, se utilizó cloruro de cobre(I) en lugar de bromuro de cobre(I), que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a21.
[2567] CL-EM m/z: 548 [M+H]<+>
[2568] Tiempo de retención de HPLC: 1,50 min (condiciones de análisis B)
[2569] Compuesto G-5:
[2570] N-ciclopropil-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida
[2571] [Fórmula química 211]
[2574]
[2576] El compuesto del título se sintetizó a partir del 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a9, el compuesto a7, compuesto a12 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a7, y se utilizó trietilamina en lugar de DIPEA, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12, y se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2577] CL-EM m/z: 618 [M+H]<+>
[2578] Tiempo de retención de HPLC: 0,95 min (condiciones de análisis C)
[2579] Compuesto G-6:
[2580] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilino]piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida
[2581] [Fórmula química 212]
[2584]
[2586] El compuesto del título se sintetizó a partir del 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a9, el compuesto a7, compuesto a12 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a7, y se utilizó trietilamina en lugar de DIPEA, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12, y se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2587] CL-EM m/z: 608 [M+H]<+>
[2588] Tiempo de retención de HPLC: 0,90 min (condiciones de análisis C)
[2589] Compuesto G-7:
[2590] N-ciclopropil-2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluorobenzamida [Fórmula química 213]
[2593]
[2595] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el cloruro de sulfonilo correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, el compuesto a9, compuesto a7 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizaron en el ejemplo de producción del compuesto A-25, y se utilizó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a7. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2596] CL-EM m/z: 563 [M+H]<+>
[2597] Tiempo de retención de HPLC: 0,88 min (condiciones de análisis C)
[2598] Compuesto G-8:
[2599] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-N-metoxibenzamida [Fórmula química 214]
[2602]
[2603] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el cloruro de sulfonilo correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, el compuesto a9, compuesto a7 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizaron en el ejemplo de producción del compuesto A-25, y se utilizó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a7. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2604] CL-EM m/z: 553 [M+H]<+>
[2605] Tiempo de retención de HPLC: 0,82 min (condiciones de análisis C)
[2606] Compuesto G-9:
[2607] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilina)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metanosulfonamida)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida [Fórmula química 215]
[2610]
[2612] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto a6) y el cloruro de sulfonilo correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, el compuesto a9, compuesto a7 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizaron trietilamina y DCM anhidro en lugar de piridina y DMA anhidro respectivamente, que se utilizaron en el ejemplo de producción del compuesto A-25, y se utilizó una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a7. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[2613] CL-EM m/z: 539 [M+H]<+>
[2614] Tiempo de retención de HPLC: 0,79 min (condiciones de análisis C)
[2615] Compuesto h1:
[2616] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-[3-(2-etilhexaoxi)-3-oxopropil]sulfanil-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoato de metilo
[2617] [Fórmula química 216]
[2620]
[2622] Una suspensión de 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)benzoato de metilo (compuesto a6, 500 mg, 0,941 mmol), 3-mercaptopropionato de 2-etilhexilo (226 mg, 1,04 mmol), Xantphos (109 mg, 0,188 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (86 mg, 0,094 mmol) y DIPEA (0,492 ml, 2,82 mmol) en 1,4-dioxano (17 ml) se agitó durante 1 hora a 110 °C. Después de añadir acetonitrilo a la mezcla de reacción, se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo de ácido fórmico al 0,1 %), dando el compuesto del título (584 mg, cantidad) como aceite viscoso amarillo.
[2623] CL-EM m/z: 622 [M+H]<+>
[2624] Tiempo de retención de HPLC: 1,14 min (condiciones de análisis G)
[2625] Compuesto h2:
[2626] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoato de metilo [Fórmula química 217]
[2629]
[2631] Se enfrió a 0 °C una solución de metanol (9 ml) de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-[3-(2-etilhexaoxi)-3-oxopropil]sulfanil-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto h1, 584 mg, 0,939 mmol) y, a continuación, se añadió una solución de metóxido sódico al 25 % en metanol (1,29 ml, 5,64 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (1,00 g, 3,76 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió una solución de metóxido de sodio al 25 % (1,29 ml, 5,64 mmol) y (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (1,51 g, 5,64 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió ácido fórmico (0,213 ml, 5,64 mmol) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (195 mg, 43 %) en forma de un sólido incoloro.
[2632] CL-EM m/z: 488 [M+H]<+>
[2633] Tiempo de retención de HPLC: 0,81 min (condiciones de análisis G)
[2634] Compuesto h3:
[2635] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilinol-3,4-difluorobenzamida
[2636] [Fórmula química 218]
[2639]
[2641] Una mezcla de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoato de metilo (compuesto h2, 60,0 mg, 0,123 mmol) y una solución de MeOH amoniacal 7 M (1,80 ml, 12,6 mmol) se agitó durante 6 horas a 85 °C en un tubo sellado utilizando un reactor de microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05 %/solución de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,05 %) dando el compuesto del título (53,2 g, 91 %) en forma de un aceite amarillo.
[2642] CL-EM m/z: 473 [M+H]<+>
[2643] Tiempo de retención de HPLC: 0,63 min (condiciones de análisis C)
[2644] Compuesto H-1:
[2645] 2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 219]
[2648]
[2650] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzamida (compuesto h3) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2651] CL-EM m/z: 566 [M+H]<+>
[2652] Tiempo de retención de HPLC: 1,49 min (condiciones de análisis B)
[2653] Compuesto h4:
[2654] ácido 2-(1-benzotiofeno-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-formilbenzoico
[2655] [Fórmula química 220]
[2658]
[2660] Se enfrió a -78 °C una solución anhidra de THF (30 ml) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,53 g, 17,9 mmol), se añadió una solución 1,6 M de hexano de n-butilitio (11,2 ml, 17,9 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una solución de THF (9,0 ml) de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (1,50 g, 8,52 mmol) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 10 minutos, y después se añadió DMF anhidra (0,759 ml, 9,80 mmol) y se continuó agitando durante 2 horas a 0 °C. En un matraz separado, se enfrió a -78 °C una solución en THF (30 ml) de benzo[b]tiofenona-5-amina (1,65 g, 11,1 mmol) y, a continuación, se añadió una solución en THF de bis(trimetilsilil)amida de litio 1,3 M (15,1 ml, 19,6 mmol) y la mezcla de reacción anterior, y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Tras añadir ácido clorhídrico 2 M a la mezcla de reacción y agitar durante 24 horas, se añadieron agua y ácido clorhídrico 2 M y la extracción se realizó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (609 mg, 21 %) en forma de un sólido gris.
[2661] CL-EM m/z: 334 [M+H]<+>
[2662] Tiempo de retención de HPLC: 0,80 min (condiciones de análisis C)
[2663] Compuesto h5:
[2664] 2-(1-benzotiofeno-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzamida
[2665] [Fórmula química 221]
[2668]
[2670] Tras añadir HOOBt (595 mg, 3,65 mmol) y EDC-HCl (699 mg, 3,65 mmol) a una suspensión de DMF anhidra (9,1 ml) de ácido 2-(1-benzotiofeno-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-formilbenzoico (compuesto h4, 608 mg, 1,82 mmol), la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución de MeOH amoniacal 7 M (0,912 ml, 6,38 mmol) a 0 °C y se continuó agitando durante 30 minutos, se añadió, además, 4-metilbencenosulfonil hidrazida (340 mg, 1,82 mmol) a 0 °C, y se continuó agitando durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar la mezcla de reacción, se añadieron al filtrado acetonitrilo (14 ml) y ácido clorhídrico 0,1 M (100 ml). El sólido se filtró y se lavó con agua, dando el compuesto del título (412 mg, 45 %) en forma de un sólido pardo claro.
[2671] CL-EM m/z: 501 [M+H]<+>
[2672] Tiempo de retención de HPLC: 0,83 min (condiciones de análisis C)
[2673] Compuesto h7:
[2674] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(1-benzotiofeno-5-ilamino)-3,4-difluorobenzamida
[2675] [Fórmula química 222]
[2676]
[2678] El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(1-benzotiofeno-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidrazinilideno]metil]benzamida (compuesto h5) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a5 y el compuesto a6.
[2679] CL-EM m/z: 429 [M+H]<+>
[2680] Tiempo de retención de HPLC: 0,57 min (condiciones de análisis C)
[2681] Compuesto H-2:
[2682] 2-(1-benzotiofeno-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 223]
[2685]
[2687] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(1-benzotiofen-5-ilamino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto h7) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1. CL-EM m/z: 522 [M+H]<+>
[2688] Tiempo de retención de HPLC: 1,06 min (condiciones de análisis A)
[2689] Compuesto h8:
[2690] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]benzamida
[2691] [Fórmula química 224]
[2694]
[2696] Una solución de acetonitrilo anhidro (0,3 ml) de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)ymetil]-2-(1-benzotiofeno-5-ilamino)-3,4-difluorobenzamida (compuesto h7, 22 mg, 0,051 mmol) se enfrió a 0 °C, y después se añadió bis(tetrafluoroborato) de N-fluoro-N'-(clorometil)trietilendiamina (9,5 mg, 0,027 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. A continuación, se añadió N-fluoro-N'-(clorometil)trietilendiamina bis(tetrafluoroborato) (8,0 mg, 0,023 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,05 %/solución de acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,05 %) dando el compuesto del título (8,0 mg, 35 %) en forma de un sólido pardo.
[2697] CL-EM m/z: 447 [M+H]<+>
[2698] Tiempo de retención de HPLC: 0,61 min (condiciones de análisis C)
[2699] Compuesto H-3:
[2700] 3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofeno-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida [Fórmula química 225]
[2701]
[2703] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]benzamida (compuesto h8) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2704] CL-EM m/z: 540 [M+H]<+>
[2705] Tiempo de retención de HPLC: 1,10 min (condiciones de análisis A)
[2706] Compuesto h9:
[2707] 1,2,3-trifluoro-4-[(4-metoxifenil)metoxi]benceno
[2708] [Fórmula química 226]
[2711]
[2713] Se añadieron carbonato de potasio (9,90 g, 71,6 mmol) y cloruro de 4-metoxibencilo (5,55 ml, 40,9 mmol) a una solución de acetona anhidra (101 ml) de 2,3,4-trifluorofenol (5,05 g, 34,1 mmol), y la mezcla se agitó durante 8 horas a 70 °C. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. Se añadieron DMSO (15 ml) y agua (100 ml) al residuo resultante, y el sólido obtenido se lavó, dando el compuesto del título (8,72 g, 95 %) en forma de un sólido gris.
[2714] CL-EM m/z: 267 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,92 min (condiciones de análisis C)
[2715] Compuesto h10:
[2716] ácido 2,3,4-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)metoxi]benzoico
[2717] [Fórmula química 227]
[2720]
[2722] Se enfrió a -78 °C una solución anhidra en THF (15 ml) de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,15 ml, 24,6 mmol) y, a continuación, se añadió una solución 1,6 M en hexano de bis(trimetilsilil)amida de litio (15,4 ml, 24,6 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla durante 10 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una solución de THF anhidro (15 ml) de 1,2,3-trifluoro-4-[(4-metoxifenil)metoxi]benceno (compuesto h9, 3,00 g, 11,2 mmol) a -78 °C, y después se agitó la mezcla durante 3 horas y se agitó más durante otros 30 minutos mientras se inyectaba gas dióxido de carbono. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 1 M (60 ml) a la mezcla de reacción, y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (1,32 g, 34 %) en forma de un sólido gris.
[2723] CL-EM m/z: 311 [M-H]-Tiempo de retención de HPLC: 0,80 min (condiciones de análisis C)
[2724] Compuesto h13:
[2725] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil hidroxibenzoato
[2726] [Fórmula química 228]
[2729]
[2731] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 2,3,4-trifluoro-5-[(4-metoxifenil)metoxi]benzoico (compuesto h10) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto c5, compuesto a1 y compuesto a6. Sin embargo, se utilizó 2-fluoro-4-yodoanilina en lugar de 4-yodo-2-metilanilina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto c5, y se utilizó THF anhidro en lugar de tolueno, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto al.
[2732] CL-EM m/z: 424 [M+H]<+>
[2733] Tiempo de retención de HPLC: 0,91 min (condiciones de análisis C)
[2734] Compuesto h14:
[2735] 5-[2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]oxi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo
[2737] [Fórmula química 229]
[2740]
[2742] Después de añadir ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4, 814 mg, 2,66 mmol), tamices moleculares 4A (375 mg), hexafluorofosfato de tetraquis(acetonitrilo)cobre(I) (495 mg, 1,33 mmol) y piridina (0,287 ml, 3,55 mmol) a una solución de DCM (15 ml) de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil hidroxibenzoato (compuesto h13, 375 mg, 0,886 mmol), la mezcla se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4, 231 mg, 0,753 mmol) y se agitó la mezcla durante 4 horas. Después se añadió N-acetilcisteína (434 mg, 2,66 mmol) a la mezcla de reacción, la agitación se continuó durante 3 horas. La parte sólida se filtró y se lavó con DCM (10 ml), y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (168 mg, 28 %) en forma de una espuma.
[2743] CL-EM m/z: 684 [M+H]<+>
[2744] Tiempo de retención de HPLC: 1,07 min (condiciones de análisis C)
[2745] Compuesto H-4:
[2746] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]oxibenzamida
[2747] [Fórmula química 230]
[2750]
[2752] El compuesto del título se sintetizó a partir del 5-[2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]oxi-3, 4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto h14) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a6, compuesto E-13 y compuesto A-1.
[2753] CL-EM m/z: 612 [M+H]<+>
[2754] Tiempo de retención de HPLC: 1,55 min (condiciones de análisis B)
[2755] Compuesto h17:
[2756] ácido 5-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]piridin-2-il]-hidroximetil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico [Fórmula química 231]
[2759]
[2761] Se enfrió a -40 °C una solución anhidra en THF (12 ml) de 6-bromo-N,N-bis(4-metoxibencil)piridin-2-amina (1,22 g, 2,95 mmol) y, a continuación, se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio 1,6 M en THF (1,85 ml, 2,95 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a una solución anhidra en THF (2,4 ml) de ácido 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-formilbenzoico (414 mg, 0,984 mmol) a -78 °C, y se continuó agitando durante 20 minutos. A continuación, se añadió ácido clorhídrico 1 M (2 ml) a la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de acetato de amonio 10 mM/metanol) dando el compuesto del título (192 mg, 26 %) en forma de un sólido amarillo.
[2762] CL-EM m/z: 756 [M+H]<+>
[2763] Tiempo de retención de HPLC: 1,06 min (condiciones de análisis E)
[2764] Compuesto h18:
[2765] ácido 5-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico
[2766] [Fórmula química 232]
[2769]
[2771] Se añadieron trietilsilano (0,129 ml, 0,810 mmol), ácido trifluoroacético (0,520 ml, 6,75 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (14 µl, 0,162 mmol) a una solución en DCM (0,8 ml) de ácido 5-[[6-[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]piridin-2-il]-hidroximetil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto h17, 130 mg, 0,162 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron trietilsilano (0,129 ml, 0,810 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (14 µl, 0,162 mmol) y se continuó agitando durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (72,7 mg, 90 %) en forma de un sólido rosa.
[2772] CL-EM m/z: 500 [M+H]<+>
[2773] Tiempo de retención de HPLC: 0,61 min (condiciones de análisis C)
[2774] Compuesto H-5:
[2775] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[6-(metilsulfamoilino)piridin-2-il]metil]benzamida
[2776] [Fórmula química 233]
[2779]
[2781] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoico (compuesto h18) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1.
[2782] CL-EM m/z: 592 [M+H]<+>
[2783] Tiempo de retención de HPLC: 1,19 min (condiciones de análisis A)
[2784] Compuesto I-1:
[2785] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida
[2786] [Fórmula química 234]
[2789]
[2791] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 2,4-difluoro-5-vinilbenzoico en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto c5, el compuesto c6, el compuesto c1, el compuesto a5, compuesto a6 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó 2-fluoro-4-yodoanilina en lugar de 4-yodo-2-metilanilina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto c5.
[2792] CL-EM m/z: 592 [M+H]<+>
[2793] Tiempo de retención de HPLC: 1,17 min (condiciones de análisis A)
[2794] Compuesto 1-2:
[2795] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[2796] [Fórmula química 235]
[2799]
[2802] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 2,4-difluoro-5-vinilbenzoico en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto c5, el compuesto c6, el compuesto c1, el compuesto a5, compuesto a6 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó 2-fluoro-4-yodoanilina en lugar de 4-yodo-2-metilanilina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto c5, y se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2803] CL-EM m/z: 606 [M+H]<+>
[2804] Tiempo de retención de HPLC: 1,62 min (condiciones de análisis B)
[2805] Compuesto 1-3:
[2806] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida
[2807] [Fórmula química 236]
[2810]
[2812] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 2,4-difluoro-5-vinilbenzoico en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto c5, el compuesto c6, el compuesto c1, el compuesto a5, compuesto a6 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó 2-fluoro-4-yodoanilina en lugar de 4-yodo-2-metilanilina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto c5, y se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2813] CL-EM m/z: 618 [M+H]<+>
[2814] Tiempo de retención de HPLC: 1,64 min (condiciones de análisis B)
[2815] Compuesto 1-4:
[2816] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida
[2817] [Fórmula química 237]
[2820]
[2822] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 2,4-difluoro-5-vinilbenzoico en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto c5, el compuesto c6, el compuesto c1, el compuesto a5, compuesto a6 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó 2-fluoro-4-yodoanilina en lugar de 4-yodo-2-metilanilina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto c5, y se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2823] CL-EM m/z: 636 [M+H]<+>
[2824] Tiempo de retención de HPLC: 1,19 min (condiciones de análisis A)
[2825] Compuesto j1:
[2826] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo
[2828] [Fórmula química 238]
[2831]
[2832] Se añadió cloruro de tionilo (10,6 ml, 145 mmol) a una suspensión en DCM (91 ml) de (2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metanol (10,3 g, 72,7 mmol) durante 10 minutos, y la mezcla se agitó durante 65 minutos a temperatura ambiente. Después de filtrar la mezcla de reacción, el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, tras filtrar el agente desecante, se concentró a presión reducida, dando un producto en bruto de 2-amino-4-(clorometil)-3-fluoropiridina (10,3 g).
[2833] Se añadieron el producto en bruto de 2-amino-4-(clorometil)-3-fluoropiridina (3,47 g) y fosfato tripotásico (5,00 g, 23,6 mmol) a una solución de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (39 ml) de 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (7.90 g, 19,7 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,726 g, 1,97 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas a 50 °C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido obtenido se filtró y se lavó con una mezcla líquida de acetonitrilo/agua, dando el compuesto del título (10,3 g, 60 %).
[2834] CL-EM m/z: 527 [M+H]<+>
[2835] Tiempo de retención de HPLC: 0,63 min (condiciones de análisis C)
[2836] Compuesto j2:
[2837] clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico [Fórmula química 239]
[2840]
[2842] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto j1) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a7.
[2843] CL-EM m/z: 513 [M+H]<+>
[2844] Tiempo de retención de HPLC: 0,76 min (condiciones de análisis E)
[2845] Compuesto j3:
[2846] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2847] [Fórmula química 240]
[2850]
[2852] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a8. CL-EM m/z: 512 [M+H]<+>
[2853] Tiempo de retención de HPLC: 0,84 min (condiciones de análisis E)
[2854] Compuesto J-1:
[2855] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 241]
[2858]
[2860] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida de metilo (compuesto j3) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25.
[2861] CL-EM m/z: 605 [M+H]<+>
[2862] Tiempo de retención de HPLC: 0,95 min (condiciones de análisis A)
[2863] Compuesto J-2:
[2864] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 242]
[2867]
[2869] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1. CL-EM m/z: 649 [M+H]<+>
[2870] Tiempo de retención de HPLC: 0,97 min (condiciones de análisis A)
[2871] Compuesto J-5:
[2872] N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2873] [Fórmula química 243]
[2876]
[2878] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1.
[2879] CL-EM m/z: 645 [M+H]<+>
[2880] Tiempo de retención de HPLC: 1,40 min (condiciones de análisis B)
[2881] Compuesto J-6:
[2882] N-ciclopropil-5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2883] [Fórmula química 244]
[2886]
[2888] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2889] CL-EM m/z: 671 [M+H]<+>
[2890] Tiempo de retención de HPLC: 1,47 min (condiciones de análisis B)
[2891] Compuesto J-7:
[2892] N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2893] [Fórmula química 245]
[2896]
[2898] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2899] CL-EM m/z: 689 [M+H]<+>
[2900] Tiempo de retención de HPLC: 1,43 min (condiciones de análisis B)
[2901] Compuesto J-8:
[2902] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2903] [Fórmula química 246]
[2906]
[2908] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a12 y el compuesto A-1.
[2909] CL-EM m/z: 635 [M+H]<+>
[2910] Tiempo de retención de HPLC: 1,29 min (condiciones de análisis B)
[2911] Compuesto J-9:
[2912] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2913] [Fórmula química 247]
[2916]
[2918] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) y la amina correspondiente en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a12 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2919] CL-EM m/z: 679 [M+H]<+>
[2920] Tiempo de retención de HPLC: 1,31 min (condiciones de análisis B)
[2921] Compuesto J-10:
[2922] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-{[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2923] [Fórmula química 248]
[2926]
[2928] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a12 y el compuesto A-1.
[2929] CL-EM m/z: 677 [M+H]<+>
[2930] Tiempo de retención de HPLC: 1,46 min (condiciones de análisis B)
[2931] Compuesto J-11:
[2932] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2933] [Fórmula química 249]
[2936]
[2938] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a12 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2939] CL-EM m/z: 703 [M+H]<+>
[2940] Tiempo de retención de HPLC: 1,52 min (condiciones de análisis B)
[2941] Compuesto J-13:
[2942] 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2943] [Fórmula química 250]
[2946]
[2948] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1. CL-EM m/z: 631 [M+H]<+>
[2949] Tiempo de retención de HPLC: 1,37 min (condiciones de análisis B)
[2950] Compuesto J-14:
[2951] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 251]
[2954]
[2956] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1. CL-EM m/z: 619 [M+H]<+>
[2957] Tiempo de retención de HPLC: 1,35 min (condiciones de análisis B)
[2958] Compuesto J-15:
[2959] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilino]piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2960] [Fórmula química 252]
[2963]
[2965] El compuesto del título se sintetizó a partir de clorhidrato de ácido 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j2) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a8 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2966] CL-EM m/z: 659 [M+H]<+>
[2967] Tiempo de retención de HPLC: 0,77 min (condiciones de análisis C)
[2968] Compuesto J-3:
[2969] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 253]
[2972]
[2974] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida de metilo (compuesto j3) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a9 y el compuesto A-1.
[2975] CL-EM m/z: 519 [M+H]<+>
[2976] Tiempo de retención de HPLC: 1,31 min (condiciones de análisis B)
[2977] Compuesto J-4:
[2978] 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2979] [Fórmula química 254]
[2982]
[2984] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida de metilo (compuesto j3) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a9 y el compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[2985] CL-EM m/z: 545 [M+H]<+>
[2986] Tiempo de retención de HPLC: 1,37 min (condiciones de análisis B)
[2987] Compuesto j12:
[2988] ácido 5-[[2-(etilsulfonilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico [Fórmula química 255]
[2991]
[2993] El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-amino-4-(hidroximetil)piridina en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto j1, compuesto A-25 y compuesto a7. Sin embargo, se utilizó el cloruro de sulfonilo correspondiente en lugar del cloruro de metilsulfamoílo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-25. Se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[2994] CL-EM m/z: 587 [M+H]<+>
[2995] Tiempo de retención de HPLC: 0,64 min (condiciones de análisis C)
[2996] Compuesto J-12:
[2997] 5-[[2-(etilsulfonilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[2998] [Fórmula química 256]
[3001]
[3003] Una solución en DMF (85 µl) de ácido 5-[[2-(etilsulfonilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilin o)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto j12, 10 mg, 0,017 mmol) y cloruro de amonio (2,74 mg, 0,051 mmol) se enfrió a 0 °C, y después se añadieron HATU (13,0 mg, 0,034 mmol) y DIPEA (17,9 µl, 0,102 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (7,2 mg, 29 %) en forma de un sólido incoloro.
[3004] CL-EM m/z: 586 [M+H]<+>
[3005] Tiempo de retención de HPLC: 1,24 min (condiciones de análisis B)
[3006] Compuesto k1:
[3007] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-formil-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo
[3008] [Fórmula química 257]
[3011]
[3013] Tras añadir cloruro de (clorometileno)dimetiliminio (168 mg, 1,31 mmol) a una solución de acetonitrilo (2,7 ml) de 2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (132 mg, 0,328 mmol), la mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se continuó agitando durante 30 minutos y después se filtró el sólido, dando el compuesto del título (108 mg, 76 %).
[3014] CL-EM m/z: 431 [M+H]<+>
[3015] Tiempo de retención de HPLC: 0,80 min (condiciones de análisis C)
[3016] Compuesto k4:
[3017] 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo
[3018] [Fórmula química 258]
[3021]
[3023] El compuesto del título se sintetizó a partir del 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-formil-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k1) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a2, compuesto a5 y compuesto a6. Sin embargo, se utilizó 2-nitrobenceno-1-sulfonohidrazida en lugar de 4-metilbencenosulfonil-hidrazida, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a2. Además, se utilizaron ácido [2-fluoro-3-[(2-metilpropan 2-il)oxicarbonilamino]fenil]borónico y DIPEA en lugar de ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4) y carbonato de potasio respectivamente, que se utilizaron en el ejemplo de producción del compuesto a5.
[3024] CL-EM m/z: 526 [M+H]<+>
[3025] Tiempo de retención de HPLC: 0,90 min (condiciones de análisis C)
[3026] Compuesto K-1:
[3027] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilino)fenil]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 259]
[3030]
[3032] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2, compuesto a8 y compuesto A-1.
[3033] CL-EM m/z: 604 [M+H]<+>
[3034] Tiempo de retención de HPLC: 1,37 min (condiciones de análisis B)
[3035] Compuesto K-2:
[3036] 5-[[3-(etillsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 260]
[3039]
[3041] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2, compuesto a8 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[3042] CL-EM m/z: 618 [M+H]<+>
[3043] Tiempo de retención de HPLC: 1,41 min (condiciones de análisis B)
[3044] Compuesto K-3:
[3045] 5-[[3-(ciclopropilsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 261]
[3048]
[3050] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2, compuesto a8 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[3051] CL-EM m/z: 630 [M+H]<+>
[3052] Tiempo de retención de HPLC: 1,43 min (condiciones de análisis B)
[3053] Compuesto K-4:
[3054] N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilino)fenil]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 262]
[3057]
[3059] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2, compuesto a10 y compuesto A-1.
[3060] CL-EM m/z: 644 [M+H]<+>
[3061] Tiempo de retención de HPLC: 1,48 min (condiciones de análisis B)
[3062] Compuesto K-5:
[3063] N-ciclopropil-5-[[3-(ciclopropilsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3064] [Fórmula química 263]
[3067]
[3069] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2, compuesto a10 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[3070] CL-EM m/z: 670 [M+H]<+>
[3071] Tiempo de retención de HPLC: 1,53 min (condiciones de análisis B)
[3072] Compuesto K-13:
[3073] N-ciclopropil-5-[[3-(etilsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3074] [Fórmula química 264]
[3077]
[3079] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2, compuesto a10 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[3080] CL-EM m/z: 658 [M+H]<+>
[3081] Tiempo de retención de HPLC: 1,52 min (condiciones de análisis B)
[3082] Compuesto K-6:
[3083] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3084] [Fórmula química 265]
[3087]
[3089] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a8. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[3090] CL-EM m/z: 629 [M+H]<+>
[3091] Tiempo de retención de HPLC: 1,48 min (condiciones de análisis B)
[3092] Compuesto K-7:
[3093] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-N-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3094] [Fórmula química 266]
[3097]
[3099] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación. Además, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[3100] CL-EM m/z: 659 [M+H]<+>
[3101] Tiempo de retención de HPLC: 1,47 min (condiciones de análisis B)
[3102] Compuesto K-11:
[3103] N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3104] [Fórmula química 267]
[3107]
[3109] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a8. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación. Se utilizó la amina correspondiente en lugar de una solución MeOH de amoníaco 7 M, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a8.
[3110] CL-EM m/z: 669 [M+H]<+>
[3111] Tiempo de retención de HPLC: 1,59 min (condiciones de análisis B)
[3112] Compuesto K-12:
[3113] 2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciclopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxo piridin-3-carboxamida
[3114] [Fórmula química 268]
[3117]
[3119] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto A-25, compuesto b2 y compuesto a12. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[3120] CL-EM m/z: 701 [M+H]<+>
[3121] Tiempo de retención de HPLC: 1,62 min (condiciones de análisis B)
[3122] Compuesto k11:
[3123] ácido 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico [Fórmula química 269]
[3126]
[3128] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto k4) y el correspondiente cloruro de sulfonilo en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto A-25 y el compuesto b2. Sin embargo, se utilizó piridina como disolvente en la etapa de sulfonamidación.
[3129] CL-EM m/z: 604 [M+H]<+>
[3130] Tiempo de retención de HPLC: 0,77 min (condiciones de análisis C)
[3131] Compuesto K-8:
[3132] N-ciclopropil-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 270]
[3135]
[3137] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto k11) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a10.
[3138] CL-EM m/z: 643 [M+H]<+>
[3139] Tiempo de retención de HPLC: 1,53 min (condiciones de análisis B)
[3140] Compuesto K-9:
[3141] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3142] [Fórmula química 271]
[3145]
[3147] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto k11) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a12.
[3148] CL-EM m/z: 675 [M+H]<+>
[3149] Tiempo de retención de HPLC: 1,57 min (condiciones de análisis B)
[3150] Compuesto K-10:
[3151] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 272]
[3154]
[3156] Después de añadir HOOBt (8,92 mg, 0,055 mmol) y EDC-HCl (10,5 mg, 0,055 mmol) a una solución de DMF anhidra (0,264 ml) de ácido 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxílico (compuesto k11, 22,0 mg, 0,036 mmol), la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, tras añadir una solución de MeOH amoniacal 7 M (20,8 µl, 0,146 mmol) a 0 °C, la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo y ácido fórmico al 0,1 %) dando el compuesto del título (15,8 mg, 72 %) en forma de un sólido incoloro.
[3157] CL-EM m/z: 603 [M+H]<+>
[3158] Tiempo de retención de HPLC: 1,42 min (condiciones de análisis B)
[3159] Compuesto 12:
[3160] 2-bromo-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-carboxilato de metilo
[3162] [Fórmula química 273]
[3165]
[3167] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 2-bromo-5-fluoropiridin-4-carboxílico en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto c5 y del compuesto a1. Sin embargo, se utilizó 2-fluoro-4-trimetilsililanilina en lugar de 4-yodo-2-metilanilina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto c5. CL-EM m/z: 397 [M+H]<+>
[3168] Tiempo de retención de HPLC: 1,17 min (condiciones de análisis G)
[3169] Compuesto 13a:
[3170] 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-formilpiridin-4-carboxilato de metilo
[3172] [Fórmula química 274]
[3175]
[3177] Compuesto 13b:
[3178] ácido 5-(2-fluoro-4-trimetilsilililanilino)-4-metoxicarbonilpiridin-2-carboxílico
[3179] [Fórmula química 275]
[3182]
[3184] Después de añadir una solución en DMF anhidra (63 ml) de trietilsilano (2,01 ml, 12,6 mmol) a una suspensión de DMF anhidra (63 ml) de 2-bromo-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-carboxilato de metilo (compuesto 12, 2,5 g, 6,29 mmol), 1,1,3-trioxo-1,2-benzotiazol-2-carbaldehído (2,66 g, 612,6 mmol), Xantphos (728 mg, 1,26 mmol), acetato de paladio (141 mg, 0,629 mmol) y carbonato sódico (1,67 g, 15,7 mmol), la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y después durante 2,5 horas a 75 °C. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución en acetonitrilo de ácido fórmico al 0,1 %), dando el compuesto 13a (0,4 g, 18 %) y el compuesto 13b (1,4 g, 61 %), cada uno en forma de un sólido de color amarillo.
[3185] Compuesto 13a
[3186] CL-EM m/z: 347 [M+H]<+>
[3187] Tiempo de retención de HPLC: 1,06 min (condiciones de análisis G)
[3188] Compuesto 13b
[3189] CL-EM m/z: 363 [M+H]<+>
[3190] Tiempo de retención de HPLC: 0,92 min (condiciones de análisis G)
[3191] Compuesto 14:
[3192] 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-(hidroximetil)piridin-4-carboxilato de metilo
[3194] [Fórmula química 276]
[3197]
[3199] Tras añadir una solución 1 M de complejo de borano-tetrahidrofurano en THF (4,33 ml, 4,33 mmol) a una solución anhidra en THF (14 ml) de 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-formilpiridin-4-carboxilato de metilo (compuesto 13a, 500 mg, 1,44 mmol), la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,496 ml, 8,66 mmol) a la mezcla de reacción, que luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo de ácido fórmico al 0,1 %), dando el compuesto del título (360 mg, 72 %) en forma de un sólido amarillo claro.
[3200] CL-EM m/z: 349 [M+H]<+>
[3201] Tiempo de retención de HPLC: 0,91 min (condiciones de análisis G)
[3202] Compuesto 14:
[3203] 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-(hidroximetil)piridin-4-carboxilato de metilo
[3205] [Fórmula química 277]
[3208]
[3210] Tras añadir un complejo borano-dimetilsulfuro (0,747 ml, 7,86 mmol) a una solución anhidra en THF (16 ml) de ácido 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-4-metoxicarbonilpiridin-2-carboxílico (compuesto 13b, 570 mg, 1,57 mmol), la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (1,58 ml, 27,6 mmol) a la mezcla de reacción, que luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo de ácido fórmico al 0,1 %), dando el compuesto del título (350 mg, 64 %) en forma de un sólido amarillo claro.
[3211] CL-EM m/z: 349 [M+H]<+>
[3212] Tiempo de retención de HPLC: 0,91 min (condiciones de análisis G)
[3213] Compuesto 15:
[3214] 2-(Clorometil)-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-carboxilato de metilo
[3215] [Fórmula química 278]
[3218]
[3220] Tras añadir cloruro de tionilo (0,168 ml, 2,30 mmol) a una solución en DCM (12 ml) de 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-(hidroximetil)piridin-4-carboxilato de metilo (compuesto 14, 400 mg, 1,15 mmol), la mezcla se agitó durante 50 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un producto en bruto del compuesto del título (400 mg).
[3221] CL-EM m/z: 367 [M+H]<+>
[3222] Tiempo de retención de HPLC: 1,11 min (condiciones de análisis G)
[3223] Compuesto 16:
[3224] 2-[[2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-carboxilato de metilo
[3226] [Fórmula química 279]
[3229]
[3231] Una suspensión de 1,4-dioxano (17 ml) de 2-(clorometil)-5-(2-fluoro-4-trimetilsilanilino)piridina-4-carboxilato de metilo (compuesto 15, 584 mg, 1,59 mmol), ácido [2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borónico (compuesto a4, 731 mg, 2,39 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (184 mg, 0,159 mmol) y carbonato de potasio (660 mg, 4,78 mmol) se agitó durante 2 horas a 110 °C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo), dando el compuesto del título (583 mg, 62 %) en forma de un sólido amarillo. CL-EM m/z: 593 [M+H]<+>
[3232] Tiempo de retención de HPLC: 1,13 min (condiciones de análisis G)
[3233] Compuesto 17:
[3234] 2-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-carboxilato de metilo
[3236] [Fórmula química 280]
[3239]
[3241] El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-[[2-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-carboxilato de metilo (compuesto 16) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a6.
[3242] CL-EM m/z: 443 [M+H]<+>
[3243] Tiempo de retención de HPLC: 0,83 min (condiciones de análisis G)
[3244] Compuesto 18:
[3245] 2-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)piridin-4-carboxilato de metilo
[3247] [Fórmula química 281]
[3250]
[3252] Se enfrió a 0 °C una solución anhidra en DCM (14 ml) de 2-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-carboxilato de metilo (compuesto 17, 300 mg, 0,678 mmol), se añadió monocloruro de yodo (220 mg, 1,36 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C y después durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, dando el compuesto del título (320 mg, 95 %) en forma de un sólido amarillo.
[3253] CL-EM m/z: 497 [M+H]<+>
[3254] Tiempo de retención de HPLC: 0,69 min (condiciones de análisis G)
[3255] Compuesto L-1:
[3256] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]piridin-4-carboxamida
[3257] [Fórmula química 282]
[3260]
[3262] El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)piridin-4-carboxilato de metilo (compuesto 18) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a7, compuesto K-10 y compuesto A-1.
[3263] CL-EM m/z: 575 [M+H]<+>
[3264] Tiempo de retención de HPLC: 1,36 min (condiciones de análisis B)
[3265] Compuesto m1:
[3266] diacetato de 2-amino-6-(aminometil)piridin-3-carboxilato de metilo
[3267] [Fórmula química 283]
[3270]
[3272] Tras añadir un catalizador de paladio sobre polvo de carbón activado (10 % de paladio) (933 mg, 0,877 mmol) a una solución mixta de 2-amino-6-cianopiridin-3-carboxilato de metilo (9,14 g, 51,6 mmol) en ácido acético (100 ml) y metanol (100 ml), la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida, dando un producto en bruto del compuesto del título (15,3 g).
[3273] CL-EM m/z: 182 [M+H]<+>
[3274] Tiempo de retención de HPLC: 0,26 min (condiciones de análisis G)
[3275] Compuesto m2:
[3276] 2-amino-6-(formamidametil)piridin-3-carboxilato de metilo
[3277] [Fórmula química 284]
[3280]
[3282] Se añadió anhídrido acético (115 ml, 1,22 mol) a una solución en ácido fórmico (230 ml) de diacetato de 2-amino-6-(aminometil)piridin-3-carboxilato de metilo (ml de compuesto, 14,7 g, 48,8 mmol) durante 30 minutos, y la mezcla se agitó toda la noche a 70 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo resultante se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de amino-sílice, dando el compuesto del título (8,16 g, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo.
[3283] CL-EM m/z: 210 [M+H]<+>
[3284] Tiempo de retención de HPLC: 0,29 min (condiciones de análisis G)
[3285] Compuesto m3:
[3286] 2-amino-5-bromo-6-(formamidametil)piridin-3-carboxilato de metilo
[3287] [Fórmula química 285]
[3290]
[3292] Después de añadir N-bromosuccinimida (7,87 g, 44,2 mmol) a una solución de acetonitrilo anhidro (400 ml) de 2-amino-6-(formamidametil)piridin-3-carboxilato de metilo (compuesto m2, 9,25 g, 44,2 mmol) en varias porciones, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo resultante. El sólido obtenido se lavó con agua dando el compuesto del título (12,0 g, 94 %) en forma de un sólido amarillo.
[3293] CL-EM m/z: 288 [M+H]<+>
[3294] Tiempo de retención de HPLC: 0,52 min (condiciones de análisis G)
[3295] Compuesto m4:
[3296] 5-Amino-8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo
[3297] [Fórmula química 286]
[3300]
[3302] Después de añadir cloruro de fosforilo (17,5 ml, 187 mmol) a una suspensión anhidra en tolueno (200 ml) de 2-amino-5-bromo-6-(formamidametil)piridin-3-carboxilato de metilo (compuesto m3, 12,0 g, 41,7 mmol), la mezcla se agitó durante 1 hora a 95 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y al residuo resultante se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua. El sólido obtenido se lavó con agua, se disolvió en DCM y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (10,5 g, 93 %) en forma de un sólido pardo claro.
[3303] CL-EM m/z: 270 [M+H]<+>
[3304] Tiempo de retención de HPLC: 0,65 min (condiciones de análisis G)
[3305] Compuesto m5:
[3306] 5-[bis[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]-8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo
[3307] [Fórmula química 287]
[3310]
[3312] Tras añadir 4-dimetilaminopiridina (143 mg, 1,17 mmol) a una solución anhidra en DCM (50 ml) de 5-amino-8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m4, 1,58 g, 5,85 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,19 g, 14,6 mmol), la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, dando el compuesto del título (2,5 g, 91 %) en forma de un sólido amarillo.
[3313] CL-EM m/z: 470 [M+H]<+>
[3314] Tiempo de retención de HPLC: 0,95 min (condiciones de análisis G)
[3315] Compuesto m6:
[3316] 5-[bis[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]-8-etenilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo
[3317] [Fórmula química 288]
[3320]
[3322] Una suspensión mixta de 5-[bis[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]-8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m5, 2,5 g, 5,32 mmol), vinil-trifluoroborato de potasio (1,07 g, 7,97 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (614 mg, 0,532 mmol) y carbonato de cesio (5,20 g, 16,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml) se agitó durante 2 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, dando el compuesto del título (1,68 g, 76 %) en forma de un sólido amarillo.
[3323] CL-EM m/z: 418 [M+H]<+>
[3324] Tiempo de retención de HPLC: 0,89 min (condiciones de análisis G)
[3325] Compuesto m8:
[3326] trifluoroacetato de 5-amino-8-formilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo
[3327] [Fórmula química 289]
[3330]
[3332] El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-[bis[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]amino]-8-etenilimidazo[1,5 -a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m6) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto c6 y el compuesto a6.
[3333] CL-EM m/z: 220 [M+H]<+>
[3334] Tiempo de retención de HPLC: 0,48 min (condiciones de análisis G)
[3335] Compuesto m9:
[3336] 5-Amino-8-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo
[3337] [Fórmula química 290]
[3340]
[3342] Una suspensión en tolueno (30 ml) de trifluoroacetato de 5-amino-8-formilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m8, 475 mg, 1,43 mmol), ácido p-toluensulfónico monohidratado (54,2 mg, 0,285 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (742 mg, 7,13 mmol) se agitó durante toda la noche a 110 °C. Se añadió DIPEA (1 ml) a la mezcla de reacción, que luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (340 mg, 78 %) en forma de un sólido rojo.
[3343] CL-EM m/z: 306 [M+H]<+>
[3344] Tiempo de retención de HPLC: 0,66 min (condiciones de análisis G)
[3345] Compuesto m10:
[3346] 5-cloro-8-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo
[3347] [Fórmula química 291]
[3350]
[3352] Una suspensión en acetonitrilo (15 ml) de 5-amino-8-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m9, 340 mg, 1,11 mmol) se enfrió a 0 °C y, a continuación, se añadieron cloruro de cobre(I) (165 mg, 1,67 mmol) y cloruro de cobre(II) (225 mg, 1,67 mmol). A continuación, se añadió nitrito de terc-butilo (172 mg, 1,67 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa, dando el compuesto del título (237 mg, 66 %) en forma de un sólido rojo.
[3353] CL-EM m/z: 325 [M+H]<+>
[3354] Tiempo de retención de HPLC: 0,77 min (condiciones de análisis G)
[3355] Compuesto m11:
[3356] 8-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo
[3357] [Fórmula química 292]
[3360]
[3362] Se agitó durante una noche a 50 °C una suspensión en DMA (4 ml) de 5-cloro-8-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m10, 237 mg, 0,730 mmol), carbonato de cesio (713 mg, 2,19 mmol) y 2-fluoro-4-yodoanilina (346 mg, 1,46 mmol). Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (210 mg, 55 %) en forma de un sólido amarillo.
[3363] CL-EM m/z: 526 [M+H]<+>
[3364] Tiempo de retención de HPLC: 1,02 min (condiciones de análisis G)
[3365] Compuesto m12:
[3366] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-8-formilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo
[3367] [Fórmula química 293]
[3370]
[3372] Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente una suspensión mixta de 8-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m11, 210 mg, 0,400 mmol) en agua (2 ml) y TFA (2 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo de ácido fórmico al 0,1 %), dando el compuesto del título (168 mg, 96 %) en forma de un sólido amarillo.
[3373] CL-EM m/z: 440 [M+H]<+>
[3374] Tiempo de retención de HPLC: 0,84 min (condiciones de análisis G)
[3375] Compuesto m15:
[3376] 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de trifluoroacetato de metilo
[3377] [Fórmula química 294]
[3380]
[3382] El compuesto del título se sintetizó a partir del 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-8-formilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m12) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a2, compuesto a5 y compuesto a6. Sin embargo, se utilizó MeOH en lugar de EtOH, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a2.
[3383] CL-EM m/z: 536 [M+H]<+>
[3384] Tiempo de retención de HPLC: 0,54 min (condiciones de análisis F)
[3385] Compuesto m16:
[3386] trifluoroacetato de ácido 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico
[3387] [Fórmula química 295]
[3390]
[3392] Se agitó una suspensión mixta de trifluoroacetato de 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (compuesto m15, 60 mg, 0,092 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (78 mg, 1,85 mmol) en THF (3 ml) y agua (2 ml) durante una noche a 50 °C. La mezcla de reacción se acidificó añadiendo ácido fórmico y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de TFA al 0,1 %/solución de acetonitrilo de TFA al 0,1 %), dando el compuesto del título (42 mg, 72 %) en forma de un sólido amarillo.
[3393] CL-EM m/z: 522 [M+H]<+>
[3394] Tiempo de retención de HPLC: 0,45 min (condiciones de análisis F)
[3395] Compuesto m17:
[3396] trifluoroacetato de 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida [Fórmula química 296]
[3399]
[3401] Se enfrió a 0 °C una solución den DMF (1,6 ml) de trifluoroacetato de ácido 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (compuesto m16, 42 mg, 0,066 mmol), y después se añadieron HATU (390 mg, 1,03 mmol), cloruro de amonio (67,2 mg, 1,26 mmol) y DIPEA (0,253 ml, 1,45 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de TFA al 0,1 %/solución de acetonitrilo de TFA al 0,1 %), dando el compuesto del título (25 mg, 60 %) en forma de un sólido amarillo.
[3402] CL-EM m/z: 521 [M+H]<+>
[3403] Tiempo de retención de HPLC: 0,41 min (condiciones de análisis F)
[3404] Compuesto M-1:
[3405] 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida [Fórmula química 297]
[3408]
[3410] El compuesto del título se sintetizó a partir de trifluoroacetato de 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (compuesto m17) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[3411] CL-EM m/z: 614 [M+H]<+>
[3412] Tiempo de retención de HPLC: 1,18 min (condiciones de análisis B)
[3413] Compuesto n1:
[3414] ácido 6-cloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)piridin-3-carboxílico
[3415] [Fórmula química 298]
[3418]
[3420] Se enfrió a -78 °C una solución anhidra en THF (8 ml) de 2-fluoro-4-yodoanilina (2,26 g, 9,52 mmol) y, a continuación, se añadió una solución 2 M en LDA de THF/heptano/etilbenceno (7,14 ml, 14,3 mmol) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió una solución anhidra en THF (8 ml) de ácido 4,6-dicloro-5-fluoropiridina-3-carboxílico (1,00 g, 4,76 mmol) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a -78 °C. A continuación, se añadieron agua y ácido clorhídrico 6 M a la mezcla de reacción para ajustar el pH entre 1 y 2, y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. La recristalización (DCM) se llevó a cabo a partir del residuo resultante, dando el compuesto del título (850 mg, 44 %) en forma de un sólido pardo claro.
[3421] CL-EM m/z: 411 [M+H]<+>
[3422] Tiempo de retención de HPLC: 0,85 min (condiciones de análisis G)
[3423] Compuesto n2:
[3424] 6-cloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)piridin-3-carboxilato de metilo
[3425] [Fórmula química 299]
[3428]
[3430] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 6-cloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)piridin-3-carboxílico (compuesto n1) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto a1.
[3431] CL-EM m/z: 425 [M+H]<+>
[3432] Tiempo de retención de HPLC: 1,04 min (condiciones de análisis G)
[3433] Compuesto n3:
[3434] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo
[3435] [Fórmula química 300]
[3438]
[3440] Se añadieron carbonato de potasio (570 mg, 4,12 mmol) y N-hidroxiacetamida (186 mg, 2,47 mmol) a una solución de DMSO (2,75 ml) de 6-cloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)piridin-3-carboxilato de metilo (compuesto n2, 350 mg, 0,824 mmol), y la mezcla se agitó durante 1 hora a 100 °C. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido obtenido se lavó con agua y DCM, dando el compuesto del título (281 mg, 84 %) en forma de un sólido pardo claro.
[3441] CL-EM m/z: 407 [M+H]<+>
[3442] Tiempo de retención de HPLC: 0,72 min (condiciones de análisis G)
[3443] Compuesto n4:
[3444] N-[4-(bromometil)-3-fluoropiridin-2-il]-1,1-difenilmetaneimina
[3445] [Fórmula química 301]
[3448]
[3450] Se añadieron DIPEA (3,93 ml, 22,5 mmol) y anhídrido metanosulfónico (2,07 g, 11,3 mmol) a una solución anhidra en DCM (37,5 ml) de [2-(benzohidrilidenamino)-3-fluoropiridin-4-il]metanol (2,30 g, 7,51 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución anhidra en THF (0,5 ml) de bromuro de litio (3,26 g, 37,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se realizó la extracción con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando el compuesto del título (990 mg, 34 %) en forma de un semisólido amarillo. CL-EM m/z: 369 [M+H]<+>
[3451] Tiempo de retención de HPLC: 0,94 min (condiciones de análisis G)
[3452] Compuesto n5:
[3453] 1-[[2-(benzohidrilidenamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo
[3454] [Fórmula química 302]
[3457]
[3459] Se añadió hidruro de litio (1,85 mg, 0,222 mmol) a una solución anhidra en DMF (0,739 ml) de 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-hidroxipiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto n3, 30 mg, 0,074 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución anhidra de THF (0,5 ml) de N-[4-(bromometil)-3-fluoropiridin-2-il]-1,1-difenilmetaneimina (compuesto n4, 82 mg, 0,222 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadió una solución anhidra en THF (0,5 ml) de hidruro de litio (1 mg, 0,126 mmol) y el compuesto n4 (25 mg, 0,068 mmol), y se continuó agitando durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadieron ácido acético (21,1 µl) y agua, y se realizó la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, tras filtrar el agente secante, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), dando el compuesto del título (19 mg, 37 %) en forma de un sólido incoloro. CL-EM m/z: 695 [M+H]<+>
[3460] Tiempo de retención de HPLC: 1,05 min (condiciones de análisis G)
[3461] Compuesto n8:
[3462] 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3463] [Fórmula química 303]
[3466]
[3468] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[[2-(benzohidrilidenamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto n5) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto a6, compuesto a7 y compuesto K-10. Sin embargo, se añadió ácido clorhídrico 4 M durante la etapa inicial en la que la reacción se llevó a cabo en las mismas condiciones que en el ejemplo de producción del compuesto a6.
[3469] CL-EM m/z: 516 [M+H]<+>
[3470] Tiempo de retención de HPLC: 0,52 min (condiciones de análisis C)
[3471] Compuesto N-1:
[3472] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 304]
[3475]
[3477] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto n8) en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[3478] CL-EM m/z: 609 [M+H]<+>
[3479] Tiempo de retención de HPLC: 0,94 min (condiciones de análisis A)
[3480] Compuesto N-2:
[3481] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 305]
[3484]
[3485] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto n8) y el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[3486] CL-EM m/z: 637 [M+H]<+>
[3487] Tiempo de retención de HPLC: 1,04 min (condiciones de análisis A)
[3488] Compuesto N-3:
[3489] 5-fluoro-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3490] [Fórmula química 306]
[3493]
[3495] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-oxopiridin-3-carboxamida (compuesto n8) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto a16 y el compuesto A-1.
[3496] CL-EM m/z: 529 [M+H]<+>
[3497] Tiempo de retención de HPLC: 0,88 min (condiciones de análisis A)
[3498] Compuesto p3:
[3499] 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-hidroxi-5-metilpiridin-3-carboxilato de metilo
[3500] [Fórmula química 307]
[3503]
[3505] El compuesto del título se sintetizó a partir del ácido 4,6-dicloro-5-metilpiridin-3-carboxílico en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto c5, compuesto a1 y compuesto n3. Sin embargo, se utilizó 2-fluoro-4-yodoanilina en lugar de 4-yodo-2-metilanilina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto c5.
[3506] CL-EM m/z: 403 [M+H]<+>
[3507] Tiempo de retención de HPLC: 0,76 min (condiciones de análisis G)
[3508] Compuesto P-1:
[3509] 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 308]
[3512]
[3514] El compuesto del título se sintetizó a partir del 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-hidroxi-5-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p3) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto n4, el compuesto b2, el compuesto m17, compuesto a6 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto b2, y se utilizó una solución 4 M en 1,4-dioxano de ácido clorhídrico en lugar de ácido trifluoroacético, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a6.
[3515] CL-EM m/z: 605 [M+H]<+>
[3516] Tiempo de retención de HPLC: 0,66 min (condiciones de análisis C)
[3517] Compuesto P-3:
[3518] 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilino]piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3519] [Fórmula química 309]
[3522]
[3524] El compuesto del título se sintetizó a partir del 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-hidroxi-5-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p3) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto n4, el compuesto b2, el compuesto m17, compuesto a6 y compuesto A-1. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto b2, en lugar de ácido trifluoroacético se utilizó una solución 4 M em 1,4-dioxano de ácido clorhídrico, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a6, y se utilizó el correspondiente sulfamato de 4-nitrofenilo en lugar del metilsulfamato de 4-nitrofenilo, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto A-1.
[3525] CL-EM m/z: 659 [M+H]<+>
[3526] Tiempo de retención de HPLC: 0,76 min (condiciones de análisis C)
[3527] Compuesto p9:
[3528] 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-hidroxi-5-metilpiridin-3-carboxilato de metilo
[3530] [Fórmula química 310]
[3533]
[3535] El compuesto del título se sintetizó a partir del 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-hidroxi-5-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p3) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto n4 y el compuesto a6. Sin embargo, se utilizó 2-[4-(bromometil)-3-fluoropiridin-2-il]iminopropanodioato de di-terc-butilo en lugar de N-[4-(bromometil)-3-fluoropiridin-2-il]-1,1-difenilmetaneimina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto n4, y se utilizó una solución 4 M en 1,4-dioxano de ácido clorhídrico en lugar de ácido trifluoroacético, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a6.
[3536] CL-EM m/z: 527 [M+H]<+>
[3537] Tiempo de retención de HPLC: 0,72 min (condiciones de análisis G)
[3538] Compuesto p10:
[3539] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo [Fórmula química 311]
[3542]
[3544] El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-hidroxi-5-metilpiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p9) y cloruro de etilsulfonilo en las mismas condiciones que el ejemplo de producción del compuesto A-25, excepto que se utilizó DIPEA en lugar de piridina y que se utilizó DCM anhidro en lugar de DMA anhidra.
[3545] CL-EM m/z: 619 [M+H]<+>
[3546] Tiempo de retención de HPLC: 0,87 min (condiciones de análisis G)
[3547] Compuesto P-2:
[3548] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida [Fórmula química 312]
[3551]
[3553] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p10) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto b2 y el compuesto K-10. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto b2.
[3554] CL-EM m/z: 604 [M+H]<+>
[3555] Tiempo de retención de HPLC: 0,67 min (condiciones de análisis C)
[3556] Compuesto P-4:
[3557] N-ciclopropil-1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3558] [Fórmula química 313]
[3561]
[3563] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p10) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto b2 y el compuesto K-10. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto b2, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de una solución de MeOH amoniacal 7 M, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto K-10.
[3564] CL-EM m/z: 644 [M+H]<+>
[3565] Tiempo de retención de HPLC: 0,74 min (condiciones de análisis C)
[3566] Compuesto P-5:
[3567] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxi-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3568] [Fórmula química 314]
[3571]
[3573] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p10) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción para el compuesto b2 y el compuesto K-10. Sin embargo, se utilizó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M en lugar de hidróxido de litio monohidratado, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto b2, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de una solución de MeOH amoniacal 7 M, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto K-10.
[3574] CL-EM m/z: 634 [M+H]<+>
[3575] Tiempo de retención de HPLC: 0,67 min (condiciones de análisis C)
[3576] Compuesto P-6:
[3577] N-ciclopropil-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3578] [Fórmula química 315]
[3581]
[3583] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p9) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2, compuesto a12 y compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[3584] CL-EM m/z: 645 [M+H]<+>
[3585] Tiempo de retención de HPLC: 0,73 min (condiciones de análisis C)
[3586] Compuesto P-7:
[3587] 4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]-N-metoxi-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida
[3588] [Fórmula química 316]
[3591]
[3593] El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxilato de metilo (compuesto p9) en las mismas condiciones que los ejemplos de producción del compuesto b2, compuesto a12 y compuesto A-25. Sin embargo, se utilizó la amina correspondiente en lugar de clorhidrato de terc-butoxiamina, que se utilizó en el ejemplo de producción del compuesto a12.
[3594] CL-EM m/z: 635 [M+H]<+>
[3595] Tiempo de retención de HPLC: 0,65 min (condiciones de análisis C)
[3596] Compuesto aa01:
[3597] ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-metoximinometil]benzoico
[3598] [Fórmula química 317]
[3601]
[3603] Tras suspender ácido 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-5-formilbenzoico (20,0 g, 47,5 mmol) en tolueno (200 ml), se añadieron clorhidrato de metilhidroxilamina (4,73 g, 56,6 mmol) y trietilamina (5,75 g, 56,8 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas a 100 °C. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción, que luego se ajustó a pH 5 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (20 g, 94 %) en forma de un sólido verde.
[3604] Compuesto aa02:
[3605] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-metoximinometil]benzoato de metilo
[3606] [Fórmula química 318]
[3609]
[3611] Una suspensión mixta de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-metoxiiminometil]benzoico (compuesto aa01, 6,00 g, 13,3 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (50 ml) se enfrió a 0 °C, y luego se añadió una solución 2 M en hexano de diazometiltrimetilsilano (10 ml, 20 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título (5,10 g, 82 %) en forma de un sólido blanco grisáceo.
[3612] Compuesto aa03:
[3613] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(metoxiamino)metil]benzoato de metilo
[3614] [Fórmula química 319]
[3617]
[3619] Una solución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(E)-metoxiiminometil]benzoato de metilo (compuesto aa02, 5,00 g, 10,8 mmol) en diclorometano (200 ml) se enfrió a 0 °C, y luego se añadieron ácido dicloroacético (11,0 g, 86,2 mmol) y un complejo de borano-piridina (7,93 g, 86,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, que se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se lavó dos veces con solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/éter de petróleo) dando el compuesto del título (3,00 g, 60 %) en forma de un sólido blanco.
[3620] Compuesto aa04:
[3621] 5-[[(2-acetiloxiacetílico)-metoxiamino]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo
[3622] [Fórmula química 320]
[3625]
[3627] Se disolvió 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[(metoxiamino)metil]benzoato de metilo (compuesto aa03, 3,00 g, 6,44 mmol) en diclorometano (100 ml) y, a continuación, se añadió trietilamina (975 mg, 9,65 mmol). Tras añadir gota a gota acetato de 2-cloro-2-(hidroxiamino)etilo (923 mg, 6,76 mmol) a -10 °C, la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se lavó dos veces con solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (1,1 g, 70 %) en forma de un sólido blanco.
[3628] Compuesto aa05:
[3629] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[(2-hidroxiacetíl)-metoxiamino]metil]benzoato de metilo
[3630] [Fórmula química 321]
[3633]
[3635] Tras disolver 5-[[(2-acetiloxiacetil)-metoxiamino]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzoato de metilo (compuesto aa04, 2,20 g, 3,89 mmol) en metanol (100 ml), se añadió carbonato de potasio (536 mg, 3,88 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, que se extrajo dos veces con diclorometano. La capa orgánica se lavó dos veces con solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (1,80 g, 88 %) en forma de un sólido blanco.
[3636] Compuesto aa06:
[3637] N-(metilsulfamoil)carbamato de terc-butilo
[3638] [Fórmula química 322]
[3641]
[3643] Tras disolver 2-metil-propan-2-ol (4,3 g, 58,1 mmol) en diclorometano (100 ml), se añadió isocianato de clorosulfonilo (8,15 g, 58,5 mmol) a -5 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se añadieron, además, trietilamina (17,4 g, 172 mmol) y una solución en diclorometano 2 M de metilamina (30 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 M y solución saturada de salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida dando el compuesto del título (4,0 g, 33 %) en forma de un sólido blanco.
[3644] Compuesto aa07:
[3645] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[metoxi-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-(metilsulfamoil)aminolacetil]amino]metil]benzoato de metilo
[3646] [Fórmula química 323]
[3649]
[3651] Después de disolver 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[(2-hidroxiacetíl)-metoxiamino]metil]benzoato de metilo (compuesto aa05, 1,80 g, 3.43 mmol) en THF anhidro (50 ml), se añadieron trifenilfosfina (1,35 g, 5,15 mmol) y N-(metilsulfamoil)carbamato de terc-butilo (compuesto aa06, 865 mg, 4,11 mmol). También se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,04 g, 5,15 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó tres veces con solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo), dando el compuesto del título (1,50 g, 61 %) en forma de un sólido blanco.
[3652] Compuesto aa08:
[3653] ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[metoxi-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-(metilsulfamoil)amino]acetil]amino]metil]benzoico
[3654] [Fórmula química 324]
[3657]
[3659] Se enfrió a 0 °C una solución de 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[metoxi-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-(metilsulfamoil)amino]acetil]amino]metil]benzoato de metilo (compuesto aa07, 1,50 g, 2,09 mmol) en THF (50 ml), y después se añadió una solución acuosa de hidróxido de litio 1 M (20,9 ml, 20,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de añadir ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción para ajustarla a pH 4, se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con solución saturada de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,5 %/solución de acetonitrilo de ácido trifluoroacético al 0,5 %), dando el compuesto del título (0,80 g, 54 %) en forma de un sólido blanco.
[3660] Compuesto aa09:
[3661] N-[2-[[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-(2-hidroxietoxicarbamoil)fenil]metil-metoxiamino]-2-oxoetil]-N-(metilsulfamoil)carbamato de terc-butilo
[3662] [Fórmula química 325]
[3665]
[3667] Después de añadir EDC•HCl (33 mg), 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (28 mg), 2-aminooxietanol (25 µl) y DIPEA (0,10 ml) a una solución anhidra de DMF (0,6 ml) de ácido 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[metoxi-[2-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-(metilsulfamoil)amino]acetil]amino]metil]benzoico (compuesto aa08, 80 mg, 0,114 mmol), la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo de ácido fórmico al 0,1 %), dando el compuesto del título (49 mg, 56 %) como líquido incoloro.
[3668] CL-EM m/z: 762 [M+H]<+>
[3669] Tiempo de retención de HPLC: 0,89 min (condiciones de análisis C)
[3670] Compuesto AA-1:
[3671] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-(2-hidroxietoxi)-5-[[metoxi-[2-(metilsulfamoilamino)acetil]amino]metil]benzamida
[3672] [Fórmula química 326]
[3675]
[3677] Tras disolver N-[2-[[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-(2-hidroxietoxicarbamoil)fenil]metil-metoxiamino]-2-oxoetil]-N-(metilsulfamoil)carbamato de terc-butilo (compuesto aa09, 84.9 mg, 1,11 mmol) en una solución 4 M de ácido clorhídrico y 1,4-dioxano (1,7 ml), la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción, se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %/solución de acetonitrilo de ácido fórmico al 0,1 %), dando el compuesto del título (49 mg, 66 %) en forma de un sólido blanco.
[3678] CL-EM m/z: 662 [M+H]<+>
[3679] Tiempo de retención de HPLC: 1,00 min (condiciones de análisis A)
[3680] Compuesto aa19:
[3681] ácido 2-[3-[(2-fluoro-3-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-pirimidin-2-iloxicromen-4-il]acético
[3682] [Fórmula química 327]
[3685]
[3687] Después de añadir una solución en THF (61,4 ml) de bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M a una solución de 3-[(2-fluoro-3-nitrofenil)metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromen-2-ona (2,50 g, 5,84 mmol) en THF anhidro (80 ml) a -78 °C bajo atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó durante 3 horas a 0 °C. Se añadió dióxido de carbono al recipiente de reacción y la mezcla se agitó de nuevo durante 60 minutos a entre -20 °C y 0 °C en atmósfera de dióxido de carbono.
[3688] Se añadió agua a la mezcla de reacción, la extracción se realizó con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol), dando el compuesto del título (2,0 g, 74 %) en forma de un sólido amarillo.
[3689] Compuesto aa20:
[3690] 2-[3-[(2-fluoro-3-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-pirimidin-2-iloxicromen-4-il]-N-(2-hidroxietoxi)acetamida
[3691] [Fórmula química 328]
[3694]
[3696] Tras disolver ácido 2-[3-[(2-fluoro-3-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-pirimidina-2-iloxicromeno-4-il]acético (compuesto aa19, 100 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (10 ml) y DMF anhidro (1 ml), se añadieron HATU (91,2 mg, 0,24 mmol) y DIPEA (56,8 mg, 0,44 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 2-aminooxietanol en diclorometano a la mezcla de reacción, que se agitó durante 2 horas más. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, se extrajo tres veces con diclorometano y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol), dando el compuesto del título (70 mg, 59 %) en forma de un sólido amarillo.
[3697] Compuesto aa21:
[3698] 2-[3-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-oxo-7-pirimidin-2-iloxicromen-4-il]-N-(2-hidroxietoxi)acetamida
[3699] [Fórmula química 329]
[3702]
[3704] Tras disolver 2-[3-[(2-fluoro-3-nitrofenil)metil]-2-oxo-7-pirimidin-2-iloxicromen-4-il]-N-(2-hidroxietoxi)acetamida (compuesto aa20, 20 mg, 0,04 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml), se añadió paladio/carbono (5 mg) y la mezcla se agitó durante 16 horas bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró dando el compuesto del título en forma de un sólido.
[3705] Compuesto AA-2:
[3706] 2-[3-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilino)fenil]metil]-2-oxo-7-pirimidin-2-iloxicromen-4-il]-N-(2-hidroxietoxi)acetamida [Fórmula química 330]
[3709]
[3711] Tras disolver 2-[3-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-oxo-7-pirimidin-2-iloxicromen-4-il]-N-(2-hidroxietoxi)acetamida (compuesto aa12, 95 mg, 0,20 mmol) en DMF anhidra (10 ml), se añadieron piridina (32 mg, 0,40 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,4 mg, 0,02 mmol). Se añadió, además, una solución de cloruro de metilsulfamoílo (52 mg, 0,32 mmol) en DMF anhidra (5 ml) durante un período de 10 minutos a -40 °C, y la mezcla se agitó durante 4 horas a 0 °C. Después se añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción, y se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo.
[3712] La capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de eliminar el agente de secado mediante filtración, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en capa fina, dando el compuesto del título (10 mg, 9 %) en forma de un sólido blanco.
[3713] CL-EM m/z: 574 [M+H]<+>
[3714] Tiempo de retención de HPLC: 1,06 min (condiciones de análisis A)
[3715] [Ejemplos de prueba]
[3716] Los compuestos de los siguientes ejemplos de ensayo a los que se hace referencia en los ejemplos de producción se representan con los mismos números de compuesto que en los ejemplos de producción. El compuesto denominado "ref-1" es el compuesto representado por la fórmula (A) siguiente, que es el compuesto 34 en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, vol. 18, n.º 24, págs. 6501-6504. El compuesto denominado "ref-2" es el compuesto representado por la fórmula (B) siguiente, que es el compuesto 27 en Bioorg. Med. Chem. Lett.2013, vol.23, n.º 8, págs. 2384-2390. Los compuestos denominados "ref-3" y "ref-4" son los compuestos representados por las fórmulas (C) y (D) a continuación, respectivamente, que son el compuesto 9 y el compuesto 10 en Chem. Med. Chem.2015, vol.10, n.º 12, págs. 2004-2013. El compuesto denominado "ref-5" es el compuesto representado por la fórmula (E) siguiente, que es el compuesto 1 en ACS Medchem. Lett.2014, vol. 5, n.º 4, págs. 309-314.
[3717] ref-1:
[3718] N-[(2R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida (PD0325901)
[3719] [Fórmula química 331]
[3722]
[3724] ref-2:
[3725] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-6-[3-(metilsulfamoilino)fenoxi]benzamida
[3726] [Fórmula química 332]
[3729]
[3731] ref-3:
[3732] 3-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[3-(propan-2-ilsulfonilamino)fenoxi]piridin-4-carboxamida
[3733] [Fórmula química 333]
[3736]
[3738] ref-4:
[3739] 3-[3-(ciclopropilsulfonilamino)fenoxil-5-(2-fluoro-4-yodoanilino)piridin-4-carboxamida
[3740] [Fórmula química 334]
[3743]
[3745] ref-5:
[3746] 3-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxichromen-2-one (CH5126766)
[3749]
[3751] (Ejemplo de prueba 1)
[3752] Efecto sobre la interacción entre RAF1 y MEK1
[3753] Se investigaron los efectos de los compuestos de las figuras 4 a 11 sobre la interacción entre RAF1 y MEK1 tal y como se describe a continuación utilizando un Biacore 8K (GE Healthcare).
[3754] Se inmovilizó RAF1 condensado con etiqueta GST (Carna Biosciences) en la superficie de un chip sensor CM5 (GE Healthcare) utilizando anticuerpo anti-GST (GE Healthcare). A continuación, se hizo fluir un tampón de procesamiento (en blanco), una solución de 40 nM de MEK1 o una solución mixta de MEK140 nM y 3 µM de compuesto de prueba sobre la superficie del chip sensor durante 120 segundos, y luego se hizo fluir el tampón de procesamiento sobre él. La MEK1 utilizada fue proteína humana recombinante MEK1, inactiva (Thermo Fisher Scientific). El tampón de procesamiento utilizado fue PBS (Sigma-Aldrich) con la adición de DTT 1 mM (Wako), MgCl<2>10 mM (Wako), ATP 500 µM (Wako), 0,01 % de Tween20 (Junsei-Kagaku) y 1 % de DMSO (Sigma-Aldrich), y este tampón de procesamiento también se utilizó para la preparación de la solución de muestra. La medición se llevó a cabo a 15 °C. Tanto RAF1 como MEK1 se sometieron a un tratamiento de desfosforilación con proteína fosfatasa Lambda (New England Biolabs) antes de su uso, y MEK1 se purificó mediante cromatografía de exclusión por tamaño.
[3755] Los sensorgramas obtenidos (gráficos que representan el cambio a lo largo del tiempo en la cantidad de MEK1 unida a RAF1 inmovilizada) se sometieron a doble referencia con el software de evaluación Biacore Insight, y la normalización de los sensorgramas por la cantidad de RAF1 inmovilizada se realizó utilizando TIBCO Spotfire. Los sensorgramas normalizados se muestran en las figuras 4 a 11. El ID del experimento, el n.º de canal en el Biacore y el n.º de compuesto aparecen en orden en cada sensorgrama (donde "sin compuesto" significa que no hay compuesto de prueba presente). Para cada sensorgrama, el eje horizontal (eje X) representa el tiempo (s) tras el inicio de la adición de la solución de muestra y el eje vertical (eje Y) representa la cantidad normalizada de unión de MEK1. (Ejemplo de prueba 2)
[3756] Efecto sobre la fosforilación de MEK y ERK
[3757] Se investigaron los efectos de los compuestos enumerados en la figura 12 (ref-5 y compuesto A-1) sobre la fosforilación intracelular de MEK y ERK mediante transferencia Western, tal y como se describe a continuación. Se sembraron células A549 en una placa de 12 pocillos a razón de 400.000 células por pocillo y se cultivaron en una incubadora con un 5 % de dióxido de carbono a 37 °C utilizando medio Eagle modificado de Dulbecco con la adición de un 10 % de suero fetal bovino (Sigma). Al día siguiente, se añadió el compuesto de prueba (ref-50,3 µM o 0,05 µM de compuesto A-1) o DMSO al medio de cultivo y se cultivó durante 30 minutos o 2 horas, y las células se recogieron con un rascador celular y se solubilizaron. La proteína extraída se separó mediante SDS-PAGE y se transfirió a una membrana de PVDF. Después del bloqueo, la membrana de PVDF se trató con anticuerpo Phospho-MEK1/2 (Ser217/221), anticuerpo MEK1/2, anticuerpo Phospho-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) o anticuerpo ERK1/2 (todos de Cell Signaling Technology, Inc.). Tras lavar el anticuerpo primario, se trató con anticuerpo secundario marcado con HRP (Cell Signaling Technology, Inc.) y, tras el lavado, se detectó la señal por quimioluminiscencia utilizando un Chemi-Lumi One Super (Nacalai Tesque Inc.). La figura 12 muestra imágenes de electroforesis con los resultados de la transferencia Western. En la figura 12, "p-MEK" y "p-ERK" representan MEK fosforilada y ERK fosforilada, respectivamente.
[3758] (Ejemplo de prueba 3)
[3759] Actividad inhibidora de MEK1
[3760] La actividad inhibidora de MEK1 de los compuestos enumerados en la tabla 3 se evaluó mediante el método de polarización fluorescente, como se describe a continuación.
[3761] Se mezclaron el compuesto de prueba, CRAF (Thermo Fisher Scientific Inc.), MEK1 (Thermo Fisher Scientific Inc.) y ERK2 (Carna Biosciences, Inc.) en un tampón que contenía ATP y se dejaron reaccionar durante 60 minutos a 30 °C. A continuación, se añadió ERKtide marcado con FAM (Molecular Devices Corp.) y se continuó la reacción durante 45 minutos a 30 °C. Se añadió, además, reactivo de unión progresiva IMAP (marca registrada) (Molecular Devices Corp.) y se continuó la reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente. Tras la reacción, se midió la polarización fluorescente con un lector de placas fluorescentes y se calculó la concentración de inhibición del 50 % (CI<50>) basándose en el porcentaje de inhibición relativo a un control sin compuesto de prueba. Los resultados se muestran en la tabla 3. (Ejemplo de prueba 4)
[3762] Actividad inhibidora de BRAF
[3763] La actividad inhibidora de BRAF de los compuestos enumerados en la tabla 3 se evaluó mediante el ensayo de transferencia de energía de resonancia fluorescente-fluorescencia resuelta en el tiempo, como se describe a continuación.
[3764] Se mezclaron el compuesto de prueba, BRAF (Eurofins Genomics KK.) y MEK1 (Thermo Fisher Scientific Inc.) en un tampón que contenía ATP y se dejaron reaccionar durante 90 minutos a 30 °C. A continuación, se añadió el anticuerpo LANCE (marca registrada) Eu-Phospho-MEK1/2(Ser217/221) (Perkin-Elmer) y se continuó la reacción durante 60 minutos a temperatura ambiente. Tras la reacción, se midió la transferencia de energía por resonancia fluorescente de placas fluorescentes y se calculó la concentración de inhibición del 50 % (CI<50>) basándose en el porcentaje de inhibición relativo a un control sin compuesto de prueba. Tras la reacción. Los resultados se muestran en la tabla 3. (Ejemplo de prueba 5)
[3765] Actividad inhibidora de la proliferación celular
[3766] La actividad inhibidora de la proliferación celular de los compuestos enumerados en la tabla 3 se evaluó midiendo la cantidad de ATP en células viables, tal y como se describe a continuación.
[3767] El compuesto de prueba se diluyó en serie con DMSO y, a continuación, se diluyó 25 veces con solución salina tamponada con fosfato sin Ca<2+>ni Mg<2+>, y luego se dispensó en una placa de 96 pocillos a 5 µl por pocillo. Se preparó una suspensión celular que contenía la concentración indicada a continuación de células de cáncer de pulmón humano A549, Calu-6 o NCI-H2122 (todas obtenidas de ATCC) utilizando el medio indicado a continuación con la adición de un 10 % de suero fetal bovino (Sigma). La suspensión celular se dispensó en la placa con el compuesto de prueba añadido a razón de 95 µl por pocillo y se cultivó en una incubadora con un 5 % de dióxido de carbono a 37 °C. Después de 4 días, se añadieron 80 µl de CellTiter-Glo (marca registrada) (Promega Corp.) a cada pocillo y se midió la bioluminiscencia con un lector de placas fluorescentes. La concentración de inhibición del 50 % (CI<50>) se calculó basándose en el porcentaje de inhibición relativo a un control sin compuesto de prueba. Los resultados se muestran en la tabla 3.
[3768] A549: medio Eagle modificado de Dulbecco (Sigma); 2000 células/95 µl
[3769] Calu-6: medio mínimo esencial de Eagle (Sigma); 4000 células/95 µl
[3770] NCI-H2122: medio de cultivo RPMI-1640 (Sigma); 2000 células/95 µl
[3771] (Ejemplo de prueba 6)
[3772] Estabilidad en microsomas hepáticos humanos
[3773] Se evaluó la estabilidad metabólica de los compuestos enumerados en la tabla 3 a continuación en microsomas hepáticos humanos, tal como se describe a continuación, utilizando un Biomek3000 (Beckman Coulter).
[3774] Se dispensaron 400 µl de 1 mg/ml de microsomas hepáticos humanos (XENOTECH)/tampón de fosfato potásico 0,1 M (pH 7,4) en cada pocillo de una placa de 96 pocillos. A continuación, se añadió una solución de DMSO (4 µl) de 200 µM del compuesto de ensayo y se realizó la incubación hasta alcanzar los 37 °C. A esta mezcla de reacción (200 µl) se le añadió una solución (200 µl) que contenía 2 mM de NADPH (ORIENTAL YEAST)/tampón de fosfato potásico 0,1 M (pH 7,4) que se había incubado a 37 °C. A los 0 min, 5 min, 15 min o 30 min después de la adición, se añadió la mezcla de reacción (50 µl) a acetonitrilo (100 µl) para detener la reacción metabólica. Una vez detenida la reacción metabólica, se añadió una solución acuosa de warfarina 1 µM (50 µl) a cada mezcla de reacción como patrón interno. La mezcla de reacción se filtró y se analizó por CL/EM/EM (CL: NEXERA de Shimadzu; EM: 4000 QTRAP de ABSciex; columna: Columna HPLC Ascentis Express C18 (5 cm × 2,1 mm, 2,7 µm); método de ionización: ionización por electronebulización). El porcentaje restante en relación con la cantidad de compuesto de prueba a los 0 minutos se calculó a partir de la relación del área del pico obtenida del compuesto de prueba con el patrón interno. La constante de velocidad de eliminación (ke) se calculó a partir del tiempo de incubación y el porcentaje restante utilizando la ecuación de velocidad de eliminación primaria, y el aclaramiento intrínseco hepático (CLint) se calculó utilizando la fórmula que se muestra a continuación. Los resultados se muestran en la tabla 3.
[3775] CLint (µl/min/mg) = ke (min<-1>)/concentración de microsomas hepáticos humanos (mg proteína/µl)
[3776] T l -1
[3779]
[3780] continuación
[3782]
[3784] [Tabla 3-2]
[3785] Tabla 3 cont.
[3786]
[3787] continuación
[3788]
[3790] [Tabla 3-3]
[3791] Tabla 3 cont.
[3792]
[3793] [Tabla 3-4] Tabla 3 cont.
[3794]
[3795] [Tabla 3-5] Tabla 3 cont.
[3796]
[3797] [Tabla 3-6]
[3798] Tabla 3 cont.
[3800]
[3802] (Ejemplo de prueba 7)
[3803] Efecto antitumoral in vivo
[3804] Se evaluó el efecto del compuesto A-1 contra las células cancerosas con mutación KRAS como se describe a continuación utilizando ratones con tumores.
[3805] Se trasplantaron células de cáncer de pulmón humano Calu-6 con mutación KRAS a ratones atímicos (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, hembra, de 5 semanas de vida, Charles River) mediante inyección subcutánea de una suspensión celular en el abdomen lateral utilizando una aguja de 26G. Los ratones se dividieron en 5 grupos (8 ratones por grupo) de acuerdo con la dosis del compuesto de prueba y la administración del compuesto de prueba se inició 17 días después del trasplante, cuando el volumen del tumor alcanzó aproximadamente 200 mm<3>. A los ratones de 4 grupos (grupos de tratamiento con A-1) se les administró por vía oral 0,0625 mg/kg, 0,25 mg/kg, 1 mg/kg o 4 mg/kg del compuesto A-1 cada vez, utilizando como disolvente (vehículo) una mezcla de 10 % de DMSO/10 % de Cremophor EL/15 % de PEG400/15 % de HPCD. A los ratones del grupo restante (control de vehículo) se les administró por vía oral solo el disolvente. La administración del compuesto de prueba o del disolvente se llevó a cabo una vez al día durante 10 días.
[3806] Los volúmenes tumorales se midieron a los 20 días, 24 días y 27 días después del trasplante. Los volúmenes tumorales se calcularon mediante la Fórmula que se muestra a continuación, tras medir los diámetros largos y cortos del tumor con un calibre. Los resultados se muestran en la figura 13. La figura 13 es un gráfico que muestra la evolución del volumen tumoral (media ± DT) a lo largo del tiempo. El eje horizontal (eje X) representa los días tras el trasplante y el eje vertical (eje Y) representa el volumen tumoral.
[3807] Volumen tumoral (mm<3>) = 1/2 × diámetro largo (mm) × diámetro corto (mm) × diámetro corto (mm) Aplicabilidad industrial
[3808] Los compuestos, las sales o los solvatos, los agentes estabilizadores del complejo RAF/MEK, los agentes inhibidores de MEK, las composiciones farmacéuticas y los agentes terapéuticos o profilácticos para su uso en trastornos proliferativos celulares de acuerdo con la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos celulares, en particular, cánceres.

Claims (22)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuesto o sal:
[Fórmula química 1]
en donde:
el anillo A es un grupo representado por las fórmulas generales (2), (3), (4) o (5) siguientes (donde los enlaces designados con *, ** y *** están unidos a -NH-, -CONH- y -CH<2>-, respectivamente):
[Fórmula química 2]
X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocicloalquilo C3-6), un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo heterocicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico;
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), un grupo cicloalquilo C3-6 (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6), o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno), un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6);
R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-7, un grupo alquinilo C2-7, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alquiltio C1-6, o R<6>y R<4>forman un anillo hetero insaturado de 5 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos;
R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y
R<9>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
2. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
el anillo A es un grupo representado por las fórmulas generales (2) o (4);
R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o
un grupo ciclopropilo; y
R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
3. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula general (1) es un compuesto representado por la fórmula general (6) siguiente:
[Fórmula química 3]
en donde:
X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y
R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
4. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
R<2>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R<8>es un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6) o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
R<5>es un átomo de halógeno; y
R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
5. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
R<2>es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R<8>es un grupo alquilo C1-4 (estando el grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un grupo alcoxi C1-4) o un grupo ciclopropilo (estando el grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-4);
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4, un grupo ciclopropilo o un grupo alcoxi C1-4 (estando el grupo alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi);
R<5>es un átomo de flúor; y
R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de yodo o un grupo ciclopropilo.
6. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
R<2>es un átomo de flúor;
R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>;
R<8>es un grupo alquilo C1-4;
R<3>es un átomo de hidrógeno o un grupo ciclopropilo;
R<5>es un átomo de flúor; y
R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de yodo o un grupo ciclopropilo.
7. Un agente estabilizador del complejo RAF/MEK que comprende como principio activo un compuesto representado por la fórmula general (11) siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal:
[Fórmula química 4]
en donde:
el anillo A es un grupo representado por las fórmulas generales (2), (3), (4) o (5) siguientes (donde los enlaces designados con *, ** y *** están unidos a -NH-, -CONH- y -X<7>-, respectivamente):
[Fórmula química 5]
X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>y X<6>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
X<7>es -(CH<2>)<m>- o -O- y m es 1, 2 o 3;
R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, grupo alcoxi C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo heterocicloalquilo C3-6), un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo heterocicloalquilo C3-6 monocíclico o bicíclico;
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), un grupo cicloalquilo C3-6 (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6), o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6);
R<5>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-7, un grupo alquinilo C2-7, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alquiltio C1-6, o R<6>y R<4>forman un anillo hetero insaturado de 5 miembros junto con los átomos de carbono a los que están unidos;
R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y
R<9>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6.
8. El agente estabilizador del complejo RAF/MEK de acuerdo con la reivindicación 7, en donde:
el anillo A es un grupo representado por las fórmulas generales (2) o (4);
X<7>es -CH2-;
R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo; y
R<7>es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
9. El agente estabilizador del complejo RAF/MEK de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto representado por la fórmula general (11) es un compuesto representado por la fórmula general (6) siguiente:
[Fórmula química 6]
en donde:
X<1>, X<2>, X<3>y X<4>son cada uno independientemente -CR<2>= o -N=;
R<2>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6;
R<1>es -S(=O)<2>-NH-R<8>o -S(=O)<2>-R<8>;
R<8>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-6), o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
R<5>es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y
R<6>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6 y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
10. El agente estabilizador del complejo RAF/MEK de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde:
R<2>es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R<8>es un grupo alquilo C1-6 (estando el grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6) o un grupo cicloalquilo C3-6 monocíclico (estando el grupo cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6);
R<3>es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6 o un grupo alcoxi C1-6 (estando el grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi);
R<5>es un átomo de halógeno; y
R<6>es un átomo de hidrógeno y R<4>es un átomo de halógeno o un grupo ciclopropilo.
11. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de entre:
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida,
2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida,
2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida,
N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida,
5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida,
5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida,
5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida,
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida,
N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida,
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamida, 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 2-(2-cloro-4-yodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoxibenzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oxan-4-ilsulfonilamino)fenilmetil]benzamida,
3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida,
2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxi-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida,
2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]-6-oxopiridin-3-carboxamida,
5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida,
5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-carboxamida, 5-(2-fluoro-4-yodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida,
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida,
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oxopiridin-3-carboxamida,
4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida y
1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida.
12. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de entre:
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida,
2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida,
2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, N-ciclopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida,
N-ciclopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oxi]benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoxibenzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 5-[[2-(ciclopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoxietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciclobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroxietoxi)benzamida,
5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)benzamida,
5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-N-metoxibenzamida, 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamida,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metanosulfonamida)fenil]metil]benzamida,
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida y
N-ciclopropil-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida.
13. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de entre:
N-ciclopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida,
2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oxopiridin-3-carboxamida y
2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida.
14. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida.
15. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida y dicha sal es una sal sódica o una sal potásica de dicho compuesto.
16. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto, es 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichos compuesto, sal o solvato son 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida o una sal sódica de los mismos.
18. El compuesto, la sal o el solvato de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichos compuesto, sal o solvato son una sal sódica de 2-(4-ciclopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]metil]benzamida.
19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de dichos compuesto o sal, siendo dicho compuesto seleccionado de entre:
2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida y
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(metilsulfamoilino)piridin-4-il]oxibenzamida.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, una sal o un solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 como principio activo.
21. Un agente para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo celular que comprende un compuesto, una sal o un solvato de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 como principio activo.
22. El agente para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el trastorno proliferativo celular es un cáncer.
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