RS67669B1 - Derivat arilamida sa antitumorskim delovanjem - Google Patents

Derivat arilamida sa antitumorskim delovanjem

Info

Publication number
RS67669B1
RS67669B1 RS20260093A RSP20260093A RS67669B1 RS 67669 B1 RS67669 B1 RS 67669B1 RS 20260093 A RS20260093 A RS 20260093A RS P20260093 A RSP20260093 A RS P20260093A RS 67669 B1 RS67669 B1 RS 67669B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fluoro
methyl
compound
group
difluoro
Prior art date
Application number
RS20260093A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshiaki Isshiki
Fumio Watanabe
Masaki Tomizawa
Kihito Hada
Kazuo Hattori
Kenichi Kawasaki
Ikumi Hyodo
Toshihiro Aoki
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS67669B1 publication Critical patent/RS67669B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
    • C07C211/55—Diphenylamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/10—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/25—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C07C311/49—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/20—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

[0001] Opis
[0003] Oblast tehnike
[0005] Predmetno otkriće se odnosi na derivate aril amida koji imaju aktivnost stabilizacije RAF/MEK kompleksa i/ili inhibitornu aktivnost MEK i koji su korisni za lečenje ili prevenciju poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera, kao i na sredstva za stabilizaciju RAF/MEK kompleksa ili sredstva za inhibiciju MEK koja sadrže takve derivate aril amida kao aktivne sastojke.
[0007] Osnova tehnike
[0009] MEK (mitogen-aktivirana protein kinaza kinaza) je serin/treonin kinaza u MAPK signalnom putu i poznato je da prenosi signale intracelularno i da je usko uključena u ćelijsku proliferaciju (videti nepatentni dokument 1). Inhibitori MEK koji su prijavljeni uključuju PD0325901, CH4987655, trametinib, kobimetinib i selumetinib (videti patentni dokument 1 i nepatentni dokument 2), a njihova upotreba, bilo zasebno ili u kombinaciji sa RAF inhibitorima, pokazuje kliničke efekte protiv RAF-mutantnih kancera, kao što je BRAF-mutantni maligni melanom (videti nepatentne dokumente 3 i 4).
[0010] Patentni dokumenti 3 do 5 takođe otkrivaju jedinjenja koja su inhibitori MEK i korisna su u lečenju hiperproliferativnih bolesti, kao što je kancer.
[0011] Takođe je poznato da klinički efekti nekih MEK inhibitora protiv RAS-mutantnih kancera, kao što je RAS-mutantni nesitnoćelijski kancer pluća, nisu zadovoljavajući. U stvari, objavljeno je da su selumetinib i trametinib pokazali slabe efekte u kliničkim ispitivanjima za KRAS-mutantni nesitnoćelijski kancer pluća (videti nepatentna dokumenta 5 i 6).
[0012] [0004] CH5126766 (videti patentni dokument 2 i nepatentne dokumente 7 i 8), koji je poznat ne samo kao inhibitor MEK već i kao stabilizator RAF/MEK kompleksa, pokazuje klinički efekat protiv RAS-mutantnog nesitnoćelijskog kancer pluća (videti nepatentni dokument 9). CH5126766 takođe navodno stabilizuje RAF/MEK kompleks i inhibira povećanu MEK fosforilaciju (aktivacija MAPK signalnog puta povratnom spregom) (videti nepatentne dokumente 7, 8 i 10). Smatra se da je ova aktivacija povratnom spregom jedan od razloga za manje nego zadovoljavajuće kliničke efekte nekih MEK inhibitora protiv RAS-mutantnih kancera (videti nepatentni dokument 10).
[0014] Lista citata
[0016] Patentna literatura
[0018]
[0019] Patentni dokument 1: WO 2006/011466
[0020] Patentni dokument 2: WO 2007/091736
[0021] Patentni dokument 3: JP 2007511614 A
[0022] Patentni dokument 4: JP 2016534027 A
[0023] Patentni dokument 5: JP 2012508203 A
[0025] Nepatentna literatura
[0027]
[0028] Nepatentni dokument 1: Nature.2018, vol.15, p.709-720
[0029] Nepatentni dokument 2: Molecules.2017, vol.22, e1551
[0030] Nepatentni dokument 3: N. Engl. J. Med.2012, vol.367, p.107-114
[0031] Nepatentni dokument 4: N. Engl. J. Med.2012, vol.367, p.1694-1703
[0032] Nepatentni dokument 5: JAMA.2017, vol.317, no.18, p.1844-1853
[0033] Nepatentni dokument 6: Ann. Oncol.2015, vol.26, no.5, p.894-901
[0034] Nepatentni dokument 7: Cancer Res.2013, vol.73, no.13, p.4050-4060
[0035] Nepatentni dokument 8: Cancer Cell.2014, vol.25, no.5, p.697-710
[0036] Nepatentni dokument 9: J. Clin. Oncol.2017, vol.35, no.15, suppl., 2506
[0037] Nepatentni dokument 10: Nat. Rev. Clin. Oncol.2014, vol.11, p.385-400
[0039] Rezime pronalaska
[0041] Tehnički problem
[0043] Poznato je nekoliko stabilizatora RAF/MEK kompleksa ili MEK inhibitora koji su korisni za lečenje ili prevenciju poremećaja ćelijske proliferacije (posebno kancera), ali trenutno dostupne opcije još uvek nisu dovoljne da zadovolje različite potrebe potrošača.
[0044] Cilj ovog otkrića je da se obezbedi novo jedinjenje koje ima aktivnost stabilizacije RAF/MEK kompleksa i/ili inhibitornu aktivnost MEK i koje je korisno za lečenje ili prevenciju poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera, ili novo sredstvo za stabilizaciju RAF/MEK kompleksa ili sredstvo za inhibiciju MEK koje je korisno za lečenje ili prevenciju poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera.
[0046] Rešenje problema
[0048] Da bi stvorili takvo novo jedinjenje, predmetni pronalazači su se fokusirali na CH4987655 (prikazan ispod), javno poznati inhibitor MEK, i CH5126766 (prikazan ispod), javno poznati stabilizator RAF/MEK kompleksa.
[0049] [Hemijska formula 1]
[0052]
[0054] U poređenju sa PD0325901, koji je još jedan inhibitor MEK, CH4987655 pokazuje ekvivalentnu inhibitornu aktivnost MEK u sistemu bez ćelija, ali pokazuje sporiju disocijaciju od MEK. Takođe, CH4987655 pokazuje snažniju inhibitornu aktivnost MEK (nižu IC<50>) nego PD0325901 u perifernoj krvi dugorepog makaki majmuna i izaziva dugotrajniju inhibiciju MEK. Smatra se da je to zbog karakterističnog supstituenta na 5'-poziciji benzamidnog skeleta CH4987655, pri čemu supstituent sadrži 3-okso-[1,2]oksazinansku prstenastu strukturu (videti Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, vol. 21, br.6, str.1795-1801).
[0055] [0011] CH5126766 i MEK formiraju kompleks koji ima karakterističnu strukturu. Konkretno, vezivanje CH5126766 za MEK uzrokuje pomeranje segmenta aktivacije MEK, što dovodi do toga da se Asn221 i Ser222 MEK nalaze na lokacijama koje su prostorno različite od onih kada se PD0325089 (enantiomer PD0325901) vezuje. U kompleksu koji se formira, sulfamidna grupa CH5126766 je uključena u direktnu vodoničnu vezu sa Asn221 MEK i vodoničnu vezu posredovanu vodom sa Ser222. Pošto je Ser222 jedna od dve aminokiseline koje fosforiliše RAF, smatra se da su efekat CH5126766 na stabilizaciju RAF/MEK kompleksa i njegov inhibitorni efekat na povećanu fosforilaciju MEK (povratna aktivacija MAPK signalnog puta) posledica strukture kompleksa (videti Cancer Cell.2014, vol.25, no.5, p.697-710 (nepatentni dokument 8)).
[0056] Vezivanje CH4987655 za MEK uzrokuje prostorni raspored Asn221 i Ser222 koji je sličan vezivanju CH5126766. CH4987655 je takođe sličan CH5126766 po tome što interaguje sa Asn221. CH4987655 ima inhibitorni efekat, iako slab, na povećanu fosforilaciju MEK, i smatra se da je to zbog strukture kompleksa (videti Cancer Cell.2014, vol. 25, no. 5, p. 697-710 (nepatentni dokument 8)).
[0057] CH4987655 se razlikuje od CH5126766 po tome što je udaljen od Ser222 i ne interaguje sa njim. CH4987655 se takođe razlikuje po tome što je njegova interakcija sa Asn221 slaba interakcija posredovana strukturom prstena 3-okso-[1,2]oksazinan. CH5126766, za razliku od drugih MEK inhibitora kao što su CH4987655 i PD0325901, ne interaguje sa Lys97.
[0058] Na osnovu gore opisane analize, predmetni pronalazači su formulisali sledeće dve hipoteze:
[0060] (Hipoteza 1) Ako se hemijska struktura sposobna za vodonično vezivanje sa Lys97 uvede u CH5126766, onda bi trebalo da bude moguće da jedinjenje stekne ekvivalentnu MEK-inhibitornu aktivnost kao CH4987655, uz održavanje RAFIMEK-stabilizujuće aktivnosti CH5126766 u pogledu stabilizacije kompleksa i njegove inhibitorne aktivnosti na povećanu MEK fosforilaciju (povratna aktivacija MAPK signalnog puta).
[0061] (Hipoteza 2) Ako se hemijska struktura sposobna za formiranje jakih vodoničnih veza sa Asn221 i Ser222 uvede u CH4987655, onda bi trebalo da bude moguće da jedinjenje stekne aktivnost stabilizacije RAF/MEK kompleksa i inhibitornu aktivnost na povećanu MEK fosforilaciju (aktivacija MAPK signalnog puta povratnom informacijom) ekvivalentnu CH5126766, uz održavanje MEK-inhibitorne aktivnosti CH4987655.
[0063] U kompleksu MEK sa CH4987655, hidroksamatna struktura CH4987655 interaguje sa Lys97 iz MEK. Na osnovu hipoteze 1, stoga su pronalazači ovog projekta proizveli jedinjenje AA-2 navedeno ispod, koje ima strukturu CH5126766 koja sadrži supstituent sa hidroksamatnom strukturom.
[0064] [Hemijska formula 3]
[0067]
[0069] U kompleksu MEK sa CH5126766, sulfamidna struktura CH5126766 interaguje sa Asn221 i Ser222 MEK. Na osnovu hipoteze 2, stoga su pronalazači ovog projekta proizveli jedinjenje AA-1 navedeno u nastavku, koje sadrži sulfamidnu strukturu uvedenu na kraju strukture koja odgovara bočnom lancu CH4987655 na poziciji 5'.
[0070] [Hemijska formula 4]
[0073]
[0075] MEK1-inhibitorna aktivnost (IC<50>), BRAF-inhibitorna aktivnost (IC<50>), inhibitorna aktivnost rasta HCT-116 (IC50<50>) i/ili inhibitorna aktivnost rasta Colo-205 (IC<50>) jedinjenja AA-2 i jedinjenja AA-1 mereni su na način opisan u Test primeru 3, 4 ili 5 ispod (ćelije HCT-116 i Colo-205 su dobijene od ATCC). Rezultati su prikazani u Tabeli 1 ispod. Ćelije HCT-116 i Colo-205 su humane ćelije kancera sa RAS i BRAF mutacijama, respektivno.
[0077] [Tabela 1]
[0079]
[0080] Tabela 1
[0082]
[0085] [0019] Kao što je prikazano u Tabeli 1, jedinjenje AA-2 nije pokazalo očekivani profil. Jedinjenje AA-1, s druge strane, pokazalo je izuzetnu MEK1-inhibitornu aktivnost, BRAF inhibitornu aktivnost, HCT-116-inhibitornu aktivnost i Colo-205-inhibitornu aktivnost.
[0086] Predmetni pronalazači su sproveli intenzivno istraživanje koristeći jedinjenje AA-1 kao vodeće jedinjenje i otkrili da specifični derivati aril amida imaju aktivnost stabilizacije RAF/MEK kompleksa i/ili aktivnost inhibicije MEK, i da su korisni za lečenje ili prevenciju poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera.
[0087] Ovo otkriće pruža jedinjenja, soli ili solvate prema (A1) do (A6) u nastavku.
[0088] (A1) Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) ispod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli:
[0089] [Hemijska formula 5]
[0092]
[0094] pri čemu:
[0095] prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2), (3), (4) ili (5) ispod (gde su veze označene sa *, ** i *** vezane za -NH-, -CONH- i -CH<2>-, respektivno):
[0096] [Hemijska formula 6]
[0099]
[0101] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0102] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0103] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<3>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0104] R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksilnom grupom, C1-6 alkoksi grupom, C3-6 cikloalkil grupom ili C3-6 heterocikloalkil grupom), monociklična ili biciklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična ili biciklična C3-6 heterocikloalkil grupa;
[0105] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkil grupom) ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom);
[0106] R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0107] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom vodonika, atom halogena, C1-6 alkil grupa, C2-7 alkenil grupa, C2-7 alkinil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkiltio grupa, ili R<6>i R<4>formiraju nezasićeni hetero 5-člani prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani;
[0108] R<7>je atom vodonika ili C1-6 alkil grupa; i
[0109] R<9>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa.
[0110] (A2) Jedinjenje, so ili solvat prema (A1), gde:
[0111] prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2) ili (4);
[0112] R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
[0113] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
[0114] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa; i
[0115] R<7>je atom vodonika ili metil grupa.
[0116] (A3) Jedinjenje, so ili solvat prema (A1), gde je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) jedinjenje predstavljeno formulom (6) ispod:
[0117] [Hemijska formula 7]
[0120]
[0122] pri čemu:
[0123] X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0124] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0125] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0126] R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
[0127] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
[0128] R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa; i
[0129] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
[0130] (A4) Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od (A1) do (A3), gde:
[0131] R<2>je atom vodonika ili atom halogena;
[0132] R<8>je C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkoksi grupom) ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
[0133] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
[0134] R<5>je atom halogena; i
[0135] R<6>je atom vodonika i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
[0136] (A5) Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od (A1) do (A3), gde:
[0137] R<2>je atom vodonika ili atom fluora;
[0138] R<5>je C1-4 alkil grupa (C1-4 alkil grupa je izborno supstituisana atomom fluora ili C1-4 alkoksi grupom) ili ciklopropil grupa (ciklopropil grupa je izborno supstituisana sa C1-4 alkil grupom); R<3>je atom vodonika, C1-4 alkil grupa, ciklopropil grupa ili C1-4 alkoksi grupa (C1-4 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksi grupom);
[0139] R<5>je atom fluora; i
[0140] R<5>je atom vodonika i R<4>je atom joda ili ciklopropilna grupa.
[0141] (A6) Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od (A1) do (A3), gde:
[0142] R<2>je atom fluora;
[0143] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>;
[0144] R<5>je C1-4 alkil grupa;
[0145] R3 je atom vodonika ili ciklopropilna grupa;
[0146] R<5>je atom fluora; i
[0147] R<5>je atom vodonika i R<4>je atom joda ili ciklopropilna grupa.
[0148] Ovo otkriće takođe pruža sredstva prema (A7) do (A10) ispod. Jedinjenja, soli ili solvati (A7) ispod uključuju jedinjenja, soli ili solvate (A1) do (A6).
[0149] (A7) Sredstvo za stabilizaciju kompleksa RAF/MEK koje kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11) ispod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli:
[0150] [Hemijska formula 8]
[0153]
[0155] pri čemu:
[0156] prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2), (3), (4) ili (5) ispod (gde su veze označene sa *, ** i *** vezane za -NH-, -CONH- i -X<7>-, respektivno):
[0157] [Hemijska formula 9]
[0160]
[0162] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0163] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0164] X<7>je -(CH<2>)<m>- ili -O- i m je 1, 2 ili 3;
[0165] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0166] R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksilnom grupom, C1-6 alkoksi grupom, C3-6 cikloalkil grupom ili C3-6 heterocikloalkil grupom), monociklična ili biciklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična ili biciklična C3-6 heterocikloalkil grupa;
[0167] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkil grupom) ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom);
[0168] R<5>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0169] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom vodonika, atom halogena, C1-6 alkil grupa, C2-7 alkenil grupa, C2-7 alkinil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkiltio grupa, ili R<6>i R<4>formiraju nezasićeni hetero 5-člani prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani;
[0170] R<7>je atom vodonika ili C1-6 alkil grupa; i
[0171] R<9>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa.
[0172] (A8) Sredstvo za stabilizaciju kompleksa RAF/MEK prema (A7), gde:
[0173] prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2) ili (4);
[0174] X<7>je -CH<2>-;
[0175] R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
[0176] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
[0177] R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0178] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa; i
[0179] R<7>je atom vodonika ili metil grupa.
[0180] (A9) Sredstvo za stabilizaciju kompleksa RAF/MEK prema (A7), gde je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (6) ispod:
[0181] [Hemijska formula 10]
[0184]
[0186] pri čemu:
[0187] X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0188] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0189] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0190] R<5>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
[0191] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
[0192] R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa; i
[0193] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
[0194] (A10) Sredstvo za stabilizaciju kompleksa RAF/MEK prema bilo kom od (A7) do (A9), gde: R<2>je atom vodonika ili atom halogena;
[0195] R<5>je C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkoksi grupom) ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
[0196] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
[0197] R<5>je atom halogena; i
[0198] R<6>je atom vodonika i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
[0200] Ovo otkriće dalje pruža jedinjenja, soli ili solvate prema (A11) do (A15) u nastavku. Jedinjenja, soli ili solvati (A7) uključuju jedinjenja, soli ili solvate (A11) do (A15) u nastavku. (A11) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz sledećeg:
[0201] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0202] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1),
[0203] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1),
[0204] N-ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-4),
[0205] N-ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-6),
[0206] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid (jedinjenje A-8),
[0207] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4il]metil]-N-medioksibenzamid (jedinjenje A-13),
[0208] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-25),
[0209] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-30),
[0210] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-31),
[0211] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-33),
[0212] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metil propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-34),
[0213] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-35),
[0214] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-41),
[0215] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid (jedinjenje B-1),
[0216] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje D-4),
[0217] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-1),
[0218] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil] metil]benzamid (jedinjenje E-7),
[0219] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenil] metil]benzamid (jedinjenje E-13),
[0220] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje I-1),
[0221] N-ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-5),
[0222] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid (jedinjenje A-15), 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamid (jedinjenje A-18),
[0223] 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4il]metil]benzamid (jedinjenje A-20),
[0224] 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-27),
[0225] 2-(2-hloro-4-jodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-9),
[0226] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oksan-4-ilsulfonilamino)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-23),
[0227] 2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje H-1),
[0228] 3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje H-3),
[0229] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]oksibenzamid (jedinjenje H-4),
[0230] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-8),
[0231] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-10),
[0232] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-14),
[0233] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-karboksamid (jedinjenje L-1),
[0234] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (jedinjenje M-1),
[0235] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje N-1),
[0236] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje N-2),
[0237] 4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-1), i
[0238] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-2).
[0239] (A12) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz sledećeg:
[0240] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino) piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0241] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1),
[0242] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1),
[0243] N-ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-4),
[0244] N-ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-6),
[0245] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid (jedinjenje A-8),
[0246] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid (jedinjenje A-13),
[0247] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-25),
[0248] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-30),
[0249] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-31),
[0250] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-33),
[0251] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metil propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-34),
[0252] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-35),
[0253] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-41),
[0254] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid (jedinjenje B-1),
[0255] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje D-4),
[0256] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-1),
[0257] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3
[0258] (metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-7),
[0259] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metan sulfonamid)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-13),
[0260] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje I-1), i
[0261] N-ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-5).
[0262] (A13) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz sledećeg:
[0263] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino) piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0264] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1), i
[0265] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1).
[0266] (A14)
[0267] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli.
[0268] (A15)
[0269] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1) ili njegova natrijumova so ili kalijumova so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli.
[0271] Jedinjenja, soli ili solvati od (A1) do (A15) pokazuju visoku aktivnost stabilizacije RAF/MEK kompleksa i mogu se koristiti kao aktivni sastojci u terapeutskim ili profilaktičkim sredstvima za upotrebu kod poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera (tačnije, kancera sa RAS-mutantom). Stoga, ovo otkriće pruža farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje, so ili solvat bilo kog od (A1) do (A15) kao aktivni sastojak. Takođe, ovo otkriće pruža terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za upotrebu kod poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera, pri čemu sredstvo sadrži jedinjenje, so ili solvat bilo kog od (A1) do (A15) kao aktivni sastojak.
[0272] Ovo otkriće dalje pruža jedinjenja, soli ili solvate prema (B1) do (B3) u nastavku i sredstvo prema (B4) u nastavku.
[0273] (B1) Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) ispod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli:
[0274] [Hemijska formula 11]
[0277]
[0279] pri čemu:
[0280] prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2), (3) ili (4) ispod (gde su veze označene sa *, ** i *** vezane za -NH-, -CONH- i -CH<2>-, respektivno):
[0281] [Hemijska formula 12]
[0284]
[0286] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0287] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-4 alkil grupa;
[0288] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(-O)<2>-R<8>;
[0289] R<8>je C1-4 alkil grupa (C1-4 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom, C1-4 alkoksi grupom, C3-6 cikloalkil grupom ili C3-6 heterocikloalkil grupom) ili C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-4 alkil grupom);
[0290] R<3>je atom vodonika, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa;
[0291] R<5>je atom halogena;
[0292] R<6>je atom vodonika i R<4>je atom halogena ili C3-6 cikloalkil grupa;
[0293] R<7>je C1-4 alkil grupa; i
[0294] R<9>je atom vodonika.
[0295] (B2) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz sledećeg:
[0296] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1),
[0297] (+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroksipropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-17),
[0298] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oksetan-3-ilmetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-21),
[0299] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-25),
[0300] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-30),
[0301] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-33),
[0302] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-40),
[0303] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-42),
[0304] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje B-16),
[0305] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje C-3),
[0306] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-10),
[0307] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-karboksamid (jedinjenje L-1),
[0308] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje N-1),
[0309] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-2),
[0310] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksi-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-5), i
[0311] N-ciklopropil-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-6).
[0312] (B3) Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano iz sledećeg:
[0313] (+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroksipropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-17),
[0314] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oksetan-3
[0315] ilmetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-21),
[0316] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-40),
[0317] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-42),
[0318] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje B-16),
[0319] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje C-3),
[0320] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksi-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-5), i
[0321] N-ciklopropil-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-6).
[0322] (B4) Sredstvo za inhibiranje MEK koje sadrži jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od (B1) do (B3) kao aktivni sastojak.
[0324] Jedinjenja, soli ili solvati jedinjenja (B1) do (B3) pokazuju visoku inhibitornu aktivnost prema MEK i mogu se koristiti kao aktivni sastojci u terapeutskim ili profilaktičkim sredstvima za upotrebu kod poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera (tačnije, kancera sa mutantnim RAF). Stoga, ovo otkriće pruža farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje, so ili solvat bilo kog od (B1) do (B3) kao aktivni sastojak. Takođe, ovo otkriće pruža terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za upotrebu kod poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera, pri čemu sredstvo sadrži jedinjenje, so ili solvat bilo kog od (B1) do (B3) kao aktivni sastojak.
[0326] Povoljni efekti pronalaska
[0328] Prema ovom otkriću, obezbeđena su nova jedinjenja koja imaju aktivnost stabilizacije RAF/MEK kompleksa i/ili inhibitornu aktivnost MEK i korisna su za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera, ili novi agensi za stabilizaciju RAF/MEK kompleksa ili agensi za inhibiciju MEK koji su korisni za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera.
[0329] Kratak opis crteža
[0331]
[0332] Slika 1 prikazuje difraktogram X-zraka praha uzorka A-1a (Oblik I).
[0333] Slika 2 prikazuje difraktogram X-zraka praha uzorka A-1b.
[0334] Slika 3 prikazuje difraktogram X-zraka praha uzorka A-1c.
[0335] Slika 4 je senzogram koji prikazuje promenu tokom vremena u količini vezivanja MEK1 dodatog na površinu senzorskog čipa imobilizovanog RAF1 zajedno sa testiranim jedinjenjem (ref-2, ref-3, ref-4, A-1, ref-1, ref-5 ili B-1).
[0336] Slika 5 je senzogram koji prikazuje promenu tokom vremena u količini vezivanja MEK1 dodatog na površinu senzorskog čipa imobilizovanog RAF1 zajedno sa testiranim jedinjenjem (A-2, A-25, J-1, E-1, M-1, N-1 ili H-3).
[0337] Slika 6 je senzogram koji prikazuje promenu tokom vremena u količini vezivanja MEK1 dodatog na površinu senzorskog čipa imobilizovanog RAF1 zajedno sa testiranim jedinjenjem (I-1, H-4, L-1, P-1, E-7 ili A-27).
[0338] Slika 7 je senzogram koji prikazuje promenu tokom vremena u količini vezivanja MEK1 dodatog na površinu senzorskog čipa imobilizovanog RAF1 zajedno sa testiranim jedinjenjem (A-33, A-18, N-2, A-20, A-8, E-13 ili H-1).
[0339] Slika 8 je senzogram koji prikazuje promenu tokom vremena u količini vezivanja MEK1 dodatog na površinu senzorskog čipa imobilizovanog RAF1 zajedno sa testiranim jedinjenjem (P-2, A-41, E-9, A-6, J-14, A-31 ili A-34).
[0340] Slika 9 je senzogram koji prikazuje promenu tokom vremena u količini vezivanja MEK1 dodatog na površinu senzorskog čipa imobilizovanog RAF1 zajedno sa testiranim jedinjenjem (A-35, A-30, D-4, A-15, J-8, J-5 ili A-4).
[0341] Slika 10 je senzogram koji prikazuje promenu tokom vremena u količini vezivanja MEK1 dodatog na površinu senzorskog čipa imobilizovanog RAF1 zajedno sa testiranim jedinjenjem (A-13, E-23 ili J-10).
[0342] Slika 11 je senzogram koji prikazuje promenu tokom vremena u količini vezivanja MEK1 dodatog na površinu senzorskog čipa imobilizovanog RAF1 zajedno sa testiranim jedinjenjem (ref-4, A-1, P-2 ili A-6).
[0343] Slika 12 je elektroforetski snimak koji prikazuje rezultate Western blot proteina (p-MEK, MEK, p-ERK i ERK) ekstrahovanih iz ćelija A549 kultivisanih u prisustvu test jedinjenja (ref-5 ili jedinjenje A-1).
[0344] Slika 13 je grafikon koji prikazuje promenu zapremine tumora tokom vremena (srednja vrednost ± SD) kod golih miševa kojima su subkutano transplantirane ćelije humanog kancera pluća Calu-6.
[0345] Opis primera izvođenja
[0347] Primeri izvođenja ovog pronalaska opisani su u nastavku.
[0348] Kako se koristi u ovom otkriću, „atom halogena“ se odnosi na atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
[0349] Kako se koristi u ovom otkriću, „C1-6 alkil grupa“ označava alkil grupu pravog ili razgranatog lanca sa 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, n-heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil i 2-etilbutil grupe.
[0350] Kako se koristi u ovom otkriću, „C2-7 alkenil grupa“ označava alkenil grupu pravog ili razgranatog lanca sa 2 do 7 atoma ugljenika. Primeri uključuju vinil, alil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, pentenil, pentadienil, heksenil, heksadienil, heptenil, heptadienil i heptatrienil grupe.
[0351] Kako se koristi u ovom otkriću, „C2-7 alkinil grupa“ označava alkinil grupu pravog ili razgranatog lanca sa 2 do 7 atoma ugljenika. Primeri uključuju etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-butinil, 2-butinil, 3-butinil, pentinil, pentadiinil, heksinil, heksadiinil, heptinil, heptadiinil i heptatriinil grupe.
[0352] Kako se koristi u ovom otkriću, „C1-6 alkoksi grupa“ označava alkiloksi grupu koja ima alkil grupu pravog ili razgranatog lanca od 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentoksi, i n-heksoksi grupe.
[0353] Kako se koristi u ovom otkriću, „C1-6 alkiltio grupa“ označava alkiltio grupu koja ima alkil grupu pravog ili razgranatog lanca od 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri uključuju metiltio, etiltio, n-propiltio, izopropiltio, n-butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio i n-heksiltio grupe.
[0354] Kako se koristi u ovom otkriću, „C3-6 cikloalkil grupa“ označava cikličnu alkil grupu od 3 do 6 atoma koji čine prsten. Iako može biti monociklična ili biciklična, označava monocikličnu grupu osim ako nije drugačije naznačeno. Primeri monocikličnih grupa uključuju ciklopropilne, ciklobutilne, ciklopentilne i cikloheksil grupe. Primeri bicikličnih grupa uključuju biciklo[1.1.1]pentanil i biciklo[2.1.1]heksil grupe.
[0355] Kako se koristi u ovom otkriću,
heterocikloalkil grupa“ označava C3-6 cikloalkil grupu u kojoj je najmanje jedan od atoma ugljenika koji čine prsten zamenjen atomom azota, atomom kiseonika ili atomom sumpora. Iako može biti monociklična ili biciklična, označava monocikličnu grupu osim ako nije drugačije naznačeno. Primeri monocikličnih grupa uključuju tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolinil grupe. Primeri bicikličnih grupa uključuju oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-il i azabiciklo[2.1.1]heksanil grupe.
[0356] Kako se koristi u ovom otkriću, „nezasićeni hetero 5-člani prsten“ označava nezasićeni 5-člani prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom izabran iz grupe atoma azota, kiseonika i sumpora. Primeri uključuju furan, tiofen, pirol, imidazol i tiazol.
[0357] U ovom otkriću, primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju: soli neorganskih kiselina kao što su hidrohloridi, hidrobromidi, hidrojodidi, sulfati i fosfati; sulfonati kao što su metansulfonati, benzensulfonati i toluensulfonati; karboksilati kao što su formijati, acetati, oksalati, maleati, fumarati, citrat, malati, sukcinati, malonati, glukonati, mandelati, benzoati, salicilati, fluoroacetati, trifluoroacetati, tartrati, propionati i glutarati; soli alkalnih metala kao što su litijumove soli, natrijumove soli, kalijumove soli, cezijumove soli i rubidijumove soli; soli zemnoalkalnih metala kao što su magnezijumove soli i kalcijumove soli; i amonijumove soli kao što su amonijumove soli, alkilamonijumove soli, dialkilamonijumove soli, trialkilamonijumove soli i tetraalkilamonijumove soli. Među njima, poželjne su soli alkalnih metala kao što su litijumove soli, natrijumove soli, kalijumove soli, cezijumove soli i rubidijumove soli, a poželjnije su natrijumove soli i kalijumove soli.
[0358] U ovom otkriću, „farmaceutski prihvatljiv solvat“ je solvat sa, na primer, vodom, alkoholom (npr. metanolom, etanolom, 1-propanolom ili 2-propanolom), acetonom, dimetilformamidom ili dimetilacetamidom. Solvat može biti solvat sa jednim rastvaračem ili može biti solvat sa više rastvarača. Hidrati su primeri poželjnih solvata.
[0359] Prvi aspekt ovog otkrića pruža jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) ispod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli:
[0360] [Hemijska formula 13]
[0363]
[0365] pri čemu:
[0366] prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2) (3), (4) ili (5) ispod (gde su veze označene sa *, ** i *** vezane za -NH-, -CONH- i -CH<2>-, respektivno):
[0367] [Hemijska formula 14]
[0370]
[0372] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0373] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0374] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0375] R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksilnom grupom, C1-6 alkoksi grupom, C3-6 cikloalkil grupom ili C3-6 heterocikloalkil grupom), monociklična ili biciklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična ili biciklična C3-6 heterocikloalkil grupa;
[0376] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkil grupom) ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom);
[0377] R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0378] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom vodonika, atom halogena, C1-6 alkil grupa, C2-7 alkenil grupa, C2-7 alkinil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkiltio grupa, ili R<6>i R<4>formiraju nezasićeni hetero 5-člani prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani;
[0379] R<7>je atom vodonika ili C1-6 alkil grupa; i
[0380] R<9>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa.
[0382] Jedinjenja, soli ili solvati prvog aspekta pokazuju visoku aktivnost stabilizacije RAF/MEK kompleksa i mogu se koristiti za lečenje ili prevenciju poremećaja ćelijske proliferacije, posebno kancera (tačnije, RAS-mutantnih kanceera). Mnoga od njih imaju visoku MEK-inhibitornu aktivnost, a takva jedinjenja, soli ili solvati su takođe pogodni za RAF-mutantne kancere.
[0383] Prsten A je poželjno grupa predstavljena opštom formulom (2) ili (4), a još poželjnije grupa predstavljena opštom formulom (2).
[0384] R<2>je poželjno atom vodonika ili halogena, poželjnije atom vodonika ili fluora, a još poželjnije atom fluora.
[0385] R<1>je poželjno -S(=O)<2>-NH-R<8>.
[0386] R<8>je poželjno atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom) ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom), poželjnije C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkoksi grupom) ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom), poželjnije C1-4 alkil grupa (C1-4 alkil grupa je izborno supstituisana atomom fluora ili C1-4 alkoksi grupom) ili ciklopropil grupa (ciklopropil grupa je izborno supstituisana sa C1-4 alkil grupom), i još poželjnije C1-4 alkil grupa.
[0387] R<3>je poželjno atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom), poželjnije atom vodonika, C1-4 alkil grupa, ciklopropil grupa ili C1-4 alkoksi grupa (C1-4 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom), i još poželjnije atom vodonika ili ciklopropil grupa.
[0388] R<5>je poželjno atom halogena, a još poželjnije atom fluora.
[0389] R<6>je poželjno atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa, a još poželjnije atom vodonika.
[0390] R<4>je poželjno atom halogena ili ciklopropilna grupa, a još poželjnije atom joda ili ciklopropilna grupa.
[0391] R<7>je poželjno atom vodonika ili metil grupa.
[0392] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) je poželjno jedinjenje predstavljeno opštom formulom (6) ispod:
[0393] [Hemijska formula 15]
[0396]
[0398] pri čemu:
[0399] X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0400] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0401] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0402] R<5>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
[0403] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
[0404] R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa; i
[0405] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
[0407] Primeri jedinjenja predstavljenih formulom (1) uključuju:
[0408] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0409] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1),
[0410] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1),
[0411] N-ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-4),
[0412] N-ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-6),
[0413] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid (jedinjenje A-8),
[0414] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid (jedinjenje A-13),
[0415] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-25),
[0416] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-30),
[0417] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-31),
[0418] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin 4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-33),
[0419] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metil propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-34),
[0420] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-35),
[0421] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-41),
[0422] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid (jedinjenje B-1),
[0423] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje D-4),
[0424] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-1),
[0425] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-7),
[0426] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metan sulfonamid)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-13),
[0427] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje I-1),
[0428] N-ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-5),
[0429] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid (jedinjenje A-15), 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamid (jedinjenje A-18),
[0430] 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-20),
[0431] 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-27),
[0432] 2-(2-hloro-4-jodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-9),
[0433] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oksan-4-ilsulfonilamino)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-23),
[0434] 2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje H-1),
[0435] 3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje H-3),
[0436] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-8),
[0437] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-10),
[0438] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-14),
[0439] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-karboksamid (jedinjenje L-1),
[0440] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (jedinjenje M-1),
[0441] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje N-1),
[0442] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje N-2),
[0443] 4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-1), i
[0444] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-2).
[0446] Među ovim jedinjenjima,
[0447] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0448] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1),
[0449] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1),
[0450] N-ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-4),
[0451] N-ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-6),
[0452] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid (jedinjenje A-8),
[0453] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid (jedinjenje A-13),
[0454] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-25),
[0455] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-30),
[0456] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-31),
[0457] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-33),
[0458] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metil propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-34),
[0459] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-35),
[0460] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-41),
[0461] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid (jedinjenje B-1),
[0462] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje D-4),
[0463] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-1),
[0464] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-7),
[0465] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metan sulfonamid)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-13),
[0466] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje I-1), i
[0467] N-ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-5)
[0468] su poželjni u smislu, na primer, inhibitorne aktivnosti MEK, inhibitorne aktivnosti RAF, inhibitorne aktivnosti ćelijske proliferacije i/ili metaboličke stabilnosti, sa
[0469] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2
[0470] (metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0471] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1), i
[0472] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1)
[0473] su još poželjniji, i
[0474] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1)
[0475] su naročito poželjni.
[0476] Farmaceutski prihvatljiva so 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (jedinjenje A-1) koja je poželjna je, na primer, natrijumova so ili kalijumova so.
[0478] Drugi aspekt ovog otkrića pruža sredstvo za stabilizaciju RAF/MEK kompleksa koje kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11) ispod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli:
[0479] [Hemijska formula 16]
[0482]
[0484] pri čemu:
[0485] prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2) (3), (4) ili (5) ispod (gde su veze označene sa *, ** i *** vezane za -NH-, -CONH- i -X<7>-, respektivno):
[0486] [Hemijska formula 17]
[0489]
[0491] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0492] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0493] X<7>je -(CH<2>)<m>- ili -O- i m je 1, 2 ili 3,
[0494] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0495] R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksilnom grupom, C1-6 alkoksi grupom, C3-6 cikloalkil grupom ili C3-6 heterocikloalkil grupom), monociklična ili biciklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična ili biciklična C3-6 heterocikloalkil grupa;
[0496] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkil grupom) ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom);
[0497] R<5>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0498] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom vodonika, atom halogena, C1-6 alkil grupa, C2-7 alkenil grupa, C2-7 alkinil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkiltio grupa, ili R<6>i R<4>formiraju nezasićeni hetero 5-člani prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani;
[0499] R<7>je atom vodonika ili C1-6 alkil grupa; i
[0500] R<9>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa.
[0502] Jedinjenja, soli ili solvati drugog aspekta pokazuju visoku aktivnost stabilizacije RAF/MEK kompleksa i mogu se koristiti za lečenje ili prevenciju poremećaja ćelijske proliferacije, posebno kancera (tačnije, RAS-mutantnih kancera). Mnoga od njih imaju visoku MEK-inhibitornu aktivnost, a takva jedinjenja, soli ili solvati su takođe pogodni za RAF-mutantne kancere.
[0503] Prsten A je poželjno grupa predstavljena opštom formulom (2) ili (4), a još poželjnije grupa predstavljena opštom formulom (2).
[0504] R<2>je poželjno atom vodonika ili halogena, poželjnije atom vodonika ili fluora, a još poželjnije atom fluora.
[0505] X<7>je poželjno -CH<2>-.
[0506] R<1>je poželjno -S(=O)<2>-NH-R<8>.
[0507] [0060] R<8>je poželjno atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom) ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom), poželjnije C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkoksi grupom) ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom), poželjnije C1-4 alkil grupa (C1-4 alkil grupa je izborno supstituisana atomom fluora ili C1-4 alkoksi grupom) ili ciklopropil grupa (ciklopropil grupa je izborno supstituisana sa C1-4 alkil grupom), i još poželjnije C1-4 alkil grupa.
[0508] R<3>je poželjno atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom), poželjnije atom vodonika, C1-4 alkil grupa, ciklopropil grupa ili C1-4 alkoksi grupa (C1-4 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom), i još poželjnije atom vodonika ili ciklopropil grupa.
[0509] R<5>je poželjno atom halogena ili C1-6 alkil grupa, poželjnije atom halogena, a još poželjnije atom fluora.
[0510] R<6>je poželjno atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa, a još poželjnije atom vodonika.
[0511] R<4>je poželjno atom halogena ili ciklopropilna grupa, a još poželjnije atom joda ili ciklopropilna grupa.
[0512] R<7>je poželjno atom vodonika ili metil grupa.
[0513] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11) je poželjno jedinjenje predstavljeno opštom formulom (6) ispod:
[0514] [Hemijska formula 18]
[0517]
[0519] pri čemu:
[0520] X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0521] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
[0522] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0523] R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
[0524] R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
[0525] R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa; i
[0526] R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
[0528] Primeri jedinjenja predstavljenih formulom (11) uključuju:
[0529] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0530] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1),
[0531] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1),
[0532] N-ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-4),
[0533] N-ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-6),
[0534] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid (jedinjenje A-8),
[0535] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid (jedinjenje A-13),
[0536] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-25),
[0537] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-30),
[0538] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-31),
[0539] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-33),
[0540] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metil propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-34),
[0541] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-35),
[0542] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4 il]metil]benzamid (jedinjenje A-41),
[0543] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid (jedinjenje B-1),
[0544] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje D-4),
[0545] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-1),
[0546] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-7),
[0547] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-13),
[0548] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje I-1),
[0549] N-ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-5-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-5),
[0550] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid (jedinjenje A-15), 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamid (jedinjenje A-18),
[0551] 2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-20),
[0552] 2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metil sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-27),
[0553] 2-(2-hloro-4-jodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-9),
[0554] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oksan-4-ilsulfonilamino)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-23),
[0555] 2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje H-1),
[0556] 3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje H-3),
[0557] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]oksibenzamid (jedinjenje H-4),
[0558] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksi1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-8),
[0559] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-10),
[0560] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-14),
[0561] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-karboksamid (jedinjenje L-1),
[0562] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-ilmetil]imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid (jedinjenje M-1),
[0563] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje N-1),
[0564] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje N-2),
[0565] 4-(2-fluoro-4-jodoanilino-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-1), i
[0566] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-2).
[0568] Među ovim jedinjenjima,
[0569] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0570] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1),
[0571] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1),
[0572] N-ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-4),
[0573] N-ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-6),
[0574] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid (jedinjenje A-8),
[0575] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid (jedinjenje A-13),
[0576] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4il]metil]benzamid (jedinjenje A-25),
[0577] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-30),
[0578] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-31),
[0579] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-33),
[0580] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metil propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-34),
[0581] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-35),
[0582] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-41),
[0583] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid (jedinjenje B-1),
[0584] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje D-4),
[0585] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje E-1),
[0586] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-7),
[0587] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metan sulfonamid)fenil]metil]benzamid (jedinjenje E-13),
[0588] 4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje I-1), i
[0589] N-ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-5)
[0590] su poželjni u smislu, na primer, inhibitorne aktivnosti MEK, inhibitorne aktivnosti RAF, inhibitorne aktivnosti ćelijske proliferacije i/ili metaboličke stabilnosti, sa
[0591] N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-2),
[0592] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-1), i
[0593] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4il]metil]benzamid (jedinjenje A-1)
[0594] koji su još poželjniji, i
[0595] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1)
[0596] koji su naročito poželjni.
[0598] Farmaceutski prihvatljiva so 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida (jedinjenje A-1) koja je poželjna je, na primer, natrijumova so ili kalijumova so.
[0599] Treći aspekt ovog otkrića pruža jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) ispod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli:
[0600] [Hemijska formula 19]
[0603]
[0605] pri čemu:
[0606] prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2), (3) ili (4) ispod (gde su veze označene sa *, ** i *** vezane za -NH-, -CONH- i -CH<2>-, respektivno):
[0607] [Hemijska formula 20]
[0610]
[0612] X<1>, X<2>, X<3>, X<4>i X<5>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
[0613] R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-4 alkil grupa;
[0614] R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
[0615] R<8>je C1-4 alkil grupa (C1-4 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom, C1-4 alkoksi grupom, C3-6 cikloalkil grupom ili C3-6 heterocikloalkil grupom) ili C36 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-4 alkil grupom); R<3>je atom vodonika, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa;
[0616] R<5>je atom halogena;
[0617] R<6>je atom vodonika i R<4>je atom halogena ili C3-6 cikloalkil grupa;
[0618] R<7>je C1-4 alkil grupa; i
[0619] R<9>je atom vodonika.
[0620] Četvrti aspekt ovog otkrića pruža sredstvo za inhibiranje MEK koje sadrži takvo jedinjenje, so ili solvat kao aktivni sastojak.
[0622] Jedinjenja, soli ili solvati trećeg ili četvrtog aspekta pokazuju visoku inhibitornu aktivnost prema MEK i mogu se koristiti za lečenje ili prevenciju poremećaja ćelijske proliferacije, posebno kancera (tačnije, kancera mutantnih RAF).
[0623] Sledeći su primeri jedinjenja trećeg ili četvrtog aspekta koja su poželjna u smislu, na primer, inhibitorne aktivnosti prema MEK i metaboličke stabilnosti:
[0624] 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1),
[0625] (+/-)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroksipropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-17),
[0626] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oksetan-3-ilmetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-21),
[0627] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-25),
[0628] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-30),
[0629] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-33),
[0630] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-40),
[0631] 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (jedinjenje A-42),
[0632] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid (jedinjenje B-16),
[0633] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje C-3),
[0634] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje J-10),
[0635] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-karboksamid (jedinjenje L-1),
[0636] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje N-1),
[0637] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-2),
[0638] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksi-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-5), i
[0639] N-ciklopropil-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid (jedinjenje P-6).
[0641] U nastavku su navedeni primeri skraćenica koje se koriste u ovoj specifikaciji i njihova značenja.
[0642] Bok: terc-Butoksikarbonil
[0643] COMU: (1-cijano-2-etoksi-2-oksoetilidenaminooksi)dimetilamino-morfolino-karbenijum heksafluorofosfat
[0644] DBU: Diazabicikloundecen
[0645] DCC: N,N'-dicikloheksilkarbodiimid
[0646] DCM: Dihlormetan
[0647] DIPEA: N,N-diizopropiletilamin
[0648] DMA: N,N-dimetilacetamid
[0649] DMF: N,N-dimetilformamid
[0650] DMSO: Dimetil sulfoksid
[0651] EDC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid
[0652] EDC·HCl: 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid
[0653] EtOH: Etanol
[0654] HATU: O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HOAt: 1-hidroksi-7-azabenzotriazol
[0655] HOOBt: 3,4-Dihidro-3-hidroksi-4-okso-1,2,3-benzotriazin
[0656] LDA: Litijum diizopropilamid
[0657] MeOH: Metanol
[0658] NMP: N-metil-2-pirolidon
[0659] TBS: terc-Butildimetilsilil
[0660] TFA: Trifluorosirćetna kiselina
[0661] THF: Tetrahidrofuran
[0662] Ksantfos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten
[0664] Primeri poželjnih postupaka za proizvodnju jedinjenja ovog otkrića biće sada opisani. Definicije za X<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<7>su isti kao gore, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije. R<a>predstavlja, na primer, 4-metilfenil grupu ili 2-nitrofenil grupu, i R<b>predstavlja, na primer, Boc grupu ili 2,4-dimetoksibenzil grupu.
[0666] (Opšti proizvodni proces-1)
[0668] Opšti proizvodni proces-1 je poželjan proizvodni proces za jedinjenja predstavljena opštom formulom (6) gde X<2>, X<3>i X<4>(koji mogu biti isti ili različiti) su -CR<2>= i R<6>je atom vodonika.
[0669] [Hemijska formula 21]
[0670]
[0671] [Hemijska formula 22]
[0674]
[0676] Korak 1-1:
[0678] SNAr reakcija između derivata anilina 1b i derivata fluorobenzena 1a
[0680] Derivat anilina 1b reaguje sa derivatom fluorobenzena 1a u prisustvu baze. Primeri baze uključuju organske litijumove reagense, pri čemu su poželjni litijum bis(trimetilsilil)amid i litijum diizopropilamid. Primeri rastvarača uključuju polarne aprotonske rastvarače kao što su THF, 1,4-dioksan i NMP, pri čemu je poželjan THF.
[0682] Korak 1-2:
[0684] Metilacija derivata benzojeve kiseline 1c
[0686] Derivat benzojeve kiseline 1c reaguje sa metilirajućim reagensom. Primeri metilirajućeg reagensa uključuju derivate diazometana, pri čemu je diazometiltrimetilsilan poželjan. Primeri rastvarača uključuju alkohole, nepolarne rastvarače i njihove mešane rastvarače, pri čemu su poželjni mešani rastvarači toluena i metanola i mešani rastvarači THF i metanola.
[0688] Korak 1-3:
[0690] Hidrazonacija aldehidnog derivata 1d
[0691] Derivat aldehida 1d reaguje sa arilsulfonil hidrazidom. Primeri arilsulfonil hidrazida uključuju metilbenzensulfonil hidrazide i nitrobenzensulfonil hidrazide, pri čemu su poželjni 4-metilbenzensulfonil hidrazid i 2-nitrobenzensulfonil hidrazid. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su alkoholi, pri čemu su poželjni metanol i etanol.
[0693] Korak 1-4:
[0695] Kuplovanje derivata hidrazona 1e i derivata arilboronske kiseline 1f
[0697] Hidrazonski derivat 1e reaguje sa derivatom arilboronske kiseline 1f u prisustvu baze. Primeri baze uključuju soli ugljene kiseline i amine, pri čemu su poželjni kalijum karbonat i DIPEA. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su 1,4-dioksan, DMF, NMP i THF, pri čemu je poželjan 1,4-dioksan. Temperatura reakcije je poželjno 80°C ili viša.
[0699] Korak 1-5:
[0701] Deprotekcija derivata metil benzoata 1g
[0703] Derivat metil benzoata 1g se stavlja u kisele uslove radi uklanjanja zaštitne grupe R<b>. Primeri kiseline uključuju sumpornu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu i trifluorosirćetnu kiselinu, pri čemu je trifluorosirćetna kiselina poželjna. Primeri rastvarača uključuju alkohole i nepolarne rastvarače kao što je DCM, pri čemu je DCM poželjan.
[0705] Korak 1-6:
[0707] Hidroliza estarskog derivata 1h
[0709] Derivat estra 1h reaguje sa hidroksidom. Primeri hidroksida uključuju litijum hidroksid, kalijum hidroksid i natrijum hidroksid, pri čemu je litijum hidroksid poželjan. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su alkoholi i THF, voda i njihovi mešoviti rastvarači, pri čemu je vodeni THF poželjan.
[0711] Korak 1-7:
[0712] Amidacija derivata benzojeve kiseline 1i
[0714] Derivat benzojeve kiseline 1i reaguje sa odgovarajućim aminom ili amin hidrohloridom u prisustvu kondenzacionog sredstva. Odgovarajući amin ili amin hidrohlorid može izborno imati Boc grupu. Primeri kondenzacionog sredstva uključuju DCC, EDC ili EDC·HCl, HATU, COMU i propilfosfonski anhidrid (ciklični trimer), a HOOBt ili HOAt, na primer, mogu se dodatno dodati po potrebi. Na primer, poželjno je koristiti kombinaciju EDC ili EDC·HCl i HOOBt ili koristiti HATU. U nekim slučajevima, baza kao što je DIPEA ili trietilamin, na primer, takođe se može koristiti pored kondenzacionog sredstva, pri čemu je baza poželjno DIPEA. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su DMF, DMA, NMP, metanol i etanol, i njihove mešane rastvarače, pri čemu je DMF poželjan.
[0716] Korak 1-8:
[0718] Sulfamidacija ili sulfonamidacija aminskog derivata 1j, 1ja ili 1jb sulfamidacija:
[0720] Derivat amina 1j, 1ja ili 1jb reaguje sa odgovarajućim sulfamoil hloridom ili 4-nitrofenil sulfamatom u prisustvu baze. Odgovarajući sulfamoil hlorid ili 4-nitrofenil sulfamat može izborno imati Boc grupu. Primeri baze uključuju amine, pri čemu su poželjni piridin, trietilamin, DIPEA i imidazol. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioksan, acetonitril i piridin, nepolarne rastvarače kao što su dihlorometan i dihloretan, i njihovi mešani rastvarači, pri čemu su poželjni DMF, DMA, THF i dihlorometan.
[0722] Sulfonamidacija:
[0724] Derivat amina 1j, 1ja ili 1jb reaguje sa odgovarajućim sulfonil hloridom u prisustvu baze. Primeri baze uključuju amine, pri čemu su poželjni piridin, trietilamin, DIPEA i imidazol. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su DMF, DMA, NMP, THF, 1,4-dioksan, acetonitril i piridin, nepolarne rastvarače kao što su dihlorometan i dihloretan, i njihovi mešani rastvarači, pri čemu su poželjni dihlorometan i piridin.
[0726] Korak 1-9-1:
[0727] Deprotekcija Boc grupe sulfamida ili derivata sulfonamida 1k1
[0729] Kada R<1>ili R<3>derivat sulfamida ili sulfonamida 1k1 ima Boc grupu, Boc grupa se uklanja stavljanjem jedinjenja 1k1 u kisele uslove. Primeri kiseline uključuju sumpornu kiselinu, hlorovodoničnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu i trifluorosirćetnu kiselinu. Alternativno, deprotekcija Boc grupe može se izvršiti proizvodnjom kiseline sa, na primer, hlorotrimetilsilanom (TMSCI) u alkoholu. Primeri rastvarača uključuju alkohole i nepolarne rastvarače kao što je DCM. Kombinacija kiseline i rastvarača je poželjno, na primer, kombinacija TMSCl i 2,2,2-trifluoroetanola ili kombinacija trifluorosirćetne kiseline i DCM.
[0730] Korak 1-9-2:
[0732] Alkilacija, alkenilacija, alkinilacija ili tioeterifikacija sulfamidnog ili sulfonamidnog derivata 1k1
[0734] Kada R<4>ili R<5>sulfamida ili sulfonamida 1k1 je halogen, može se podvrgnuti alkilaciji, alkenilaciji, alkinilaciji ili tioeterifikaciji sledećim postupkom, na primer.
[0736] Postupak (Alkilacija ili alkenilacija pomoću Suzuki/Miyaura unakrsnog kuplovanja):
[0738] Jedinjenje 1k1 reaguje sa odgovarajućom bornom kiselinom, estrom borne kiseline ili boratom u prisustvu Pd. Ovo se može izvršiti postupkom opisanim u Chem. Rev.1995, vol.95, no. 7, p.2457 ili ACC. Chem. Res., vol.40, p.275, na primer. Poželjni primeri baze uključuju neorganske soli kao što su karbonati i hidroksidi i amine kao što su trietilamin i DIPEA, pri čemu su poželjni natrijum karbonat, kalijum karbonat i trietilamin. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su THF, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, metanol, etanol, 2-propanol i voda, i njihove mešane rastvarače, pri čemu su poželjni mešani rastvarači THF i 2-propanol i mešani rastvarači THF i vode. Primeri Pd i njegovih liganda uključuju one pomenute u Chem. Rev. 1995, vol.95, no. 7, p.2457, ACC. Chem. Res., vol. 40, p.275 i ACC. Chem. Res., vol.
[0739] 41, p. 1461, sa PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>i poželjan je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid. Temperatura reakcije je poželjno 80°C ili viša.
[0741] Postupak 2 (Alkilacija ili alkenilacija Negishi unakrsnim kuplovanjem):
[0742] Jedinjenje 1k1 reaguje sa odgovarajućim organskim cinkovim reagensom u prisustvu Pd ili Ni. Ovo se može izvršiti postupkom opisanim u Tetrahedron.1992, vol.48, no.44, p.9577 ili Aldrichimica Acta. 2005, vol. 38, p. 71, na primer. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su THF, 1,4-dioksan, DMF, DMA i NMP, i njihove mešane rastvarače, pri čemu je THF poželjan. Primeri Pd i Ni uključuju one pomenute u Tetrahedron.1992, vol.48, no. 44, p.9577 i Aldrichimica Acta.2005, vol.38, p. 71, kao i PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid, sa PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>i poželjan je [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid.
[0744] Postupak 3 (Alkinilacija Sonogashira unakrsnim kuplovanjem):
[0746] Jedinjenje 1k1 reaguje sa odgovarajućim alkinom u prisustvu Pd i Cu. Ovo se može izvršiti metodom opisanom u Chem. Soc. Rev.2011, vol. 40, p.5048, na primer. Odgovarajući alkin može imati silil grupu i može biti, na primer, trimetilsililacetilen. Primeri baze uključuju amine kao što su trietilamin, DIPEA, DBU i piperidin i neorganske baze kao što je NaOAc, pri čemu su trietilamin i DIPEA poželjni. Primeri Pd katalizatora uključuju PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid, Pd (OAc)<2>i Pd<2>(dba)<3>, sa PdCl<2>(PPh<3>)<2>, Pd(PPh<3>)<4>i [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid je poželjan. Primeri Cu uključuju bakar jodid, bakar bromid i bakar hlorid, pri čemu je bakar jodid poželjan. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su THF, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, DMSO, metanol, etanol i 2-propanol, i njihove mešane rastvarače, pri čemu je THF poželjan.
[0748] Postupak 4 (Tioeterifikacija):
[0750] Jedinjenje 1k1 reaguje sa odgovarajućim merkaptanom ili merkaptanskom soli u prisustvu Pd. Primeri baze uključuju amine kao što su trietilamin, DIPEA, DBU i piperidin, pri čemu su trietilamin i DIPEA poželjni. Primeri Pd katalizatora uključuju Pd komplekse sa nultom valentnošću kao što je Pd(PPh<3>)<4>, pri čemu je poželjan [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su THF, 1,4-dioksan, DMF, DMA, NMP, DMSO, metanol, etanol i 2-propanol, i njihove mešane rastvarače, pri čemu je poželjan 1,4-dioksan.
[0752] Korak 1-10:
[0753] Bromovanje ili hlorovanje aminskog derivata 1j
[0755] Kada R<4>ili R<5>derivat amina 1j je halogen, jedinjenje 1j može reagovati sa bakar bromidom ili bakar hloridom radi bromovanja ili hlorovanja. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su THF, 1,4-dioksan, DMF, DMA i NMP, pri čemu je DMF poželjniji.
[0757] Korak 1-11:
[0759] TBS zaštita derivata amina 1j
[0761] Kada R<3>derivat amina 1j ima hidroksi grupu, jedinjenje 1j može reagovati sa tercbutildimetilhlorosilanom (TBSCl) u prisustvu baze za TBS zaštitu. Primeri baze uključuju baze kao što su trietilamin, DIPEA i imidazol, pri čemu je trietilamin poželjan. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su THF, 1,4-dioksan, DMF, DMA i NMP, pri čemu je DMF poželjan.
[0763] Korak 1-12-1:
[0765] TBS deprotekcija sulfamida ili sulfonamidnog derivata 1k2
[0767] Kada R<3>derivat sulfamida ili sulfonamida 1k2 ima TBS grupu, jedinjenje 1k2 reaguje sa tetrabutilamonijum fluoridom da bi se uklonila TBS grupa. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su THF, 1,4-dioksan i DMF, pri čemu je THF poželjan.
[0769] Korak 1-12-2:
[0771] Desililacija sulfamida ili sulfonamidnog derivata 1k2
[0773] Kada R<4>ili R<5>derivat sulfamida ili sulfonamida 1k2 ima silil grupu, jedinjenje 1k2 reaguje sa bazom radi uklanjanja silil grupe. Primeri baze uključuju soli ugljene kiseline, pri čemu je poželjan kalijum karbonat. Primeri rastvarača uključuju alkohole kao što su metanol i etanol, pri čemu je poželjan metanol.
[0774] (Opšti proizvodni proces-2)
[0776] Opšti proizvodni proces-2 je još jedan poželjan proces za proizvodnju jedinjenja 1k1.
[0777] [Hemijska formula 23]
[0780]
[0782] Korak 2-1:
[0784] Sulfamidacija ili sulfonamidacija aminskog derivata 1h se sprovodi na isti način kao u koracima 1-8.
[0786] Korak 2-2:
[0788] Hidroliza estarskog derivata 2a se sprovodi na isti način kao u koracima 1-6.
[0790] Korak 2-3:
[0792] Amidacija derivata benzoeve kiseline 2b se sprovodi na isti način kao u koracima 1-7. Pre sprovođenja amidacije, u zavisnosti od slučaja, deprotekcija Boc grupe, alkilacija, alkenilacija, alkinilacija, tioeterifikacija, bromovanje ili hlorovanje derivata benzoeve kiseline 2b takođe se mogu sprovesti na isti način kao u koracima 1-9-1, 1-9-2 ili 1-10.
[0794] (Opšti proizvodni proces-3)
[0796] Opšti proizvodni proces-3 je još jedan poželjan proces za proizvodnju jedinjenja 1k1.
[0797] [Hemijska formula 24]
[0800]
[0802] Korak 3-1:
[0804] Hidrazonacija aldehidnog derivata 1c može se izvršiti na isti način kao u koracima 1-3.
[0806] Korak 3-2:
[0808] Amidacija derivata benzojeve kiseline 3a se sprovodi na isti način kao u koracima 1-7.
[0809] Korak 3-3:
[0811] Kuplovanje između derivata hidrazona 3b i derivata arilboronske kiseline 1f, uklanjanje zaštitne grupe R<b>i sulfamidacija ili sulfonamidacija aminskog derivata može se izvršiti na isti način kao u koracima 1-4, 1-5 i 1-8, respektivno.
[0813] (Opšti proizvodni proces-4)
[0815] Opšti proizvodni proces-4 je poželjan proces za izgradnju osnovne strukture jedinjenja predstavljenog opštom formulom (1) gde prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (4), X<1>je -N=, X<2>je -CF=, i R<6>i R<9>su atomi vodonika.
[0816] [Hemijska formula 25]
[0819]
[0821] Korak 4-1:
[0823] Alkilovanje jedinjenja 4a
[0825] Jedinjenje 4a reaguje sa jedinjenjem 4b u prisustvu baze. Primeri baze uključuju fosfate i metalne alkokside kao što je natrijum terc-butoksid, pri čemu je trikalijum fosfat poželjan. Na primer, kalijum jodid ili tetrabutilamonijum jodid mogu se dodati da bi se ubrzala reakcija, pri čemu je tetrabutilamonijum jodid poželjan kao takav aditiv. Primeri rastvarača uključuju polarne rastvarače kao što su NMP i 1,3-dimetil-2-imidazolidinon, pri čemu je 1,3-dimetil-2-imidazolidinon poželjan. Temperatura reakcije je poželjno 40°C ili viša.
[0826] Polazna jedinjenja i reagensi koji se koriste za proizvodnju jedinjenja ovog otkrića mogu takođe formirati soli ili solvate, sve dok željene reakcije nisu inhibirane.
[0827] Kada se jedinjenje ovog otkrića dobije u slobodnom obliku, može se pretvoriti u farmaceutski prihvatljivu so ili solvat uobičajenim postupkom. Nasuprot tome, kada se jedinjenje ovog otkrića dobije u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, može se pretvoriti u slobodni oblik.
[0828] Izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja ovog otkrića može se izvršiti korišćenjem, na primer, destilacije, rekristalizacije ili hromatografije. Kada postoje izomeri (kao što su enantiomeri, dijastereomeri ili konformacioni izomeri), izolovanje ili prečišćavanje jedinjenja može se izvršiti korišćenjem, na primer, rekristalizacije, metode dijastereomernih soli, enzimskog razlaganja ili hromatografije (npr. tankoslojne hromatografije, kolonske hromatografije, visokoefikasne tečne hromatografije ili gasne hromatografije).
[0829] U jednom aspektu, ovo otkriće pruža farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje, so ili solvat bilo kog od prvog do četvrtog aspekta kao aktivni sastojak.
[0830] U drugom aspektu, ovo otkriće pruža terapeutsko ili profilaktičko sredstvo za upotrebu kod poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera, pri čemu sredstvo sadrži jedinjenje, so ili solvat bilo kog od prvog do četvrtog aspekta kao aktivni sastojak.
[0831] Subjekt kome se daje jedinjenje, so ili solvat ovog otkrića je životinja, poželjno sisar (na primer, miš, pacov, zec, pas, majmun (na primer, dugorepi makaki majmun) ili čovek), a najpoželjnije čovek. Čovek može biti odrasla osoba (18 godina ili starija) ili dete (mlađe od 18 godina). U slučaju deteta, poželjno je da je, na primer, staro najmanje 6 meseci ili više.
[0832] Kada se jedinjenje, so ili solvat ovog otkrića koristi za lečenje ili prevenciju poremećaja proliferacije ćelija, doza i interval između doza mogu se odrediti na odgovarajući način u zavisnosti od, na primer, težine simptoma, starosti i telesne težine subjekta, prisustva ili odsustva istovremene primene leka i načina primene. Na primer, kada je subjekt čovek, jedinjenje, so ili solvat ovog otkrića će se obično primenjivati jednom dnevno do svake tri nedelje u dozi od 0,00001 do 5000 mg po kilogramu telesne težine, poželjno 0,01 do 100 mg po kilogramu telesne težine. Kada se primenjuje dnevno, gore pomenuta doza može se podeliti na 2 do 4 odvojene doze.
[0833] Što se tiče načina primene kod subjekta, može se koristiti, na primer: sistemska primena kao što je oralna primena, rektalna primena, intravenska primena, intramuskularna primena, potkožna primena, intracisternalna primena, vaginalna primena, intraperitonealna primena, intravezikularna primena ili inhalaciona primena; ili lokalna primena u obliku masti, gela ili kreme. Oralna primena je poželjna.
[0834] Jedinjenje, so ili solvat ovog otkrića će se obično koristiti u obliku farmaceutske formulacije (doznog oblika). Primeri takvih formulacija uključuju tablete, kapsule, granule, praškove, fine granule, pilule i vodene ili nevodene rastvore ili suspenzije. Rastvor ili suspenzija mogu se puniti i čuvati u posudi pogodnoj za doziranje u pojedinačne doze.
[0835] Različite gore pomenute formulacije mogu se proizvesti poznatim postupcima mešanjem jedinjenja, soli ili solvata ovog otkrića sa farmaceutski prihvatljivim aditivima. Primeri takvih aditiva uključuju ekscipijente, maziva (sredstva za oblaganje), veziva, dezintegrante, stabilizatore, sredstva za poboljšanje ukusa, baze, disperzante, razblaživače, surfaktante i emulgatore.
[0836] Primeri pomoćnih materija uključuju skrobove (skrob, krompirov skrob, kukuruzni skrob itd.), laktozu, kristalnu celulozu i kalcijum-hidrogenfosfat.
[0837] Primeri maziva (sredstava za oblaganje) uključuju etil celulozu, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metil celulozu, šelak, talk, karnauba vosak i parafin.
[0838] Primeri veziva uključuju polivinilpirolidon i makrogol, kao i ista jedinjenja pomenuta kao pomoćne supstance.
[0839] [0118] Primeri dezintegranata uključuju hemijski modifikovane skrobove i celuloze kao što su kroskarmeloza natrijum, karboksimetil skrob natrijum i umreženi polivinilpirolidon, kao i ista jedinjenja pomenuta kao pomoćne supstance.
[0840] Primeri stabilizatora uključuju: estre paraoksibenzoeve kiseline kao što su metilparaben i propilparaben; benzalkonijum hlorid; fenole kao što su fenol i krezol; timerosal; dehidrosirćetnu kiselinu; i sorbinsku kiselinu.
[0841] Primeri sredstava za poboljšanje ukusa uključuju uobičajeno korišćene zaslađivače, sredstva za zakiseljavanje i mirise.
[0842] Primeri baza uključuju: masti kao što je svinjska mast; biljna ulja kao što su maslinovo ulje i susamovo ulje; viši alkoholi kao što su stearil alkohol i cetanol; životinjska ulja; lanolinsku kiselinu; vazelin; parafin; bentonit; glicerin; i glikolno ulje.
[0843] Primeri disperzanata uključuju derivate celuloze (npr. guma arabika, tragakant i metil celuloza), poliester stearate, sorbitan seskvioleat, aluminijum monostearat, natrijum alginat, polisorbate i sorbitanske estre masnih kiselina.
[0844] Primeri rastvarača ili razblaživača za tečne formulacije uključuju fenol, hlorokrezol, prečišćenu vodu i destilovanu vodu.
[0845] Primeri surfaktanata ili emulgatora uključuju polisorbat 80, polioksil 40 stearat i lauromakrogol.
[0846] Poželjna količina jedinjenja, soli ili solvata ovog otkrića u formulaciji će se razlikovati u zavisnosti od doznog oblika, ali će obično biti od 0,01% do 100% po težini u odnosu na ukupnu težinu formulacije.
[0847] Primeri poremećaja ćelijske proliferacije koji se leče ili sprečavaju korišćenjem jedinjenja, soli ili solvata ovog otkrića uključuju kancere, reumatizam i upale, među kojima su kanceri poželjni.
[0848] [0127] Primeri kancera uključuju: kancere krvi i limfoidne kancere, kao što su leukemije (npr. akutna mijelocitna leukemija, akutna limfocitna leukemija, hronična mijelocitna leukemija i hronična limfocitna leukemija), maligni limfomi (npr. Hodgkin-ova bolest i ne-Hodgkin-ov limfom), multipli mijelom i mijelodisplastični sindrom; kancere centralnog nervnog sistema, kao što su tumor mozga i gliom; i čvrsti kanceri, kao što su kanceri glave i vrata (npr. kancer ždrela, kancer grkljana i kancer jezika), kancer jednjaka, kancer želuca, kolorektalni kanceri (npr. kancer cekuma, kancer debelog creva i kancer rektuma), kanceri pluća (npr. kancer pluća malih ćelija i nesitnoćelijski kancer pluća), kancer štitne žlezde, kancer dojke, kancer žučne kese, kancer pankreasa, kancer jetre, kancer prostate, kancer jajnika, kancer materice (npr. kancer endometrijuma i kancer grlića materice), kancer testisa, karcinom bubrežnih ćelija, kancer bešike, kancer bubrežne karlice, kancer uretera, maligni melanom i karcinomi kože (npr. karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, ekstramamarna Paget-ova bolest, karcinom Merkel ćelija, karcinomi znojnih žlezda (npr. apokrini adenokarcinom i ekrini adenokarcinom), karcinom lojnih žlezda i trihoepiteliom).
[0849] Kancer može biti onaj sa genskom mutacijom ili bez genske mutacije, ili onaj gde je prisustvo ili odsustvo mutacije nejasno. Primeri gena koji će biti mutirani uključuju EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, HRAS, KRAS i NRAS.
[0850] Kada se koristi jedinjenje, so ili solvat prvog ili drugog aspekta, kancer je poželjno, na primer, kancer sa RAS mutacijom, a još poželjnije, čvrsti kancer sa KRAS mutacijom (posebno, nesitnoćelijski kancer pluća sa KRAS mutacijom), na primer. Prema jednom primeru izvođenja, koristi se za kancer sa RAF mutacijom, posebno za kancer sa RAF mutacijom i RAS mutacijom.
[0851] Kada se koristi jedinjenje, so ili solvat trećeg ili četvrtog aspekta, kancer je poželjno, na primer, RAF-mutantni kancer, a još poželjnije, BRAF-mutantni čvrsti kancer (posebno BRAF-mutantni maligni melanom), na primer.
[0853] Primeri
[0855] Ovo otkriće će sada biti detaljnije objašnjeno na osnovu primera (primeri proizvodnje i primeri testiranja).
[0857] [Primeri proizvodnje]
[0859] NMR analiza je sprovedena korišćenjem AVANCE III HD400 (400 MHz) uređaja kompanije Bruker Co. NMR podaci su prikazani u ppm (delovima na milion) (δ), a deuterijumski lock signal iz rastvarača uzorka je korišćen kao referenca.
[0860] Podaci masenog spektra dobijeni su korišćenjem jednostrukog kvadrupolnog masenog spektrometra (LCMS-2020) opremljenog ultra-visokoperformansnom tečnom hromatografijom (Nexera UC) ili jednostrukog kvadrupolnog masenog spektrometra (SQD ili SQD2) opremljenog ultra-visokoperformansnom tečnom hromatografijom (UPLC ili UPLC I-Class) kompanije Waters Co.
[0861] Tečna hromatografija visokih performansi je sprovedena korišćenjem jednog od uslova analize od A do G navedenih u Tabeli 2 ispod. U Tabeli 2, „TFA“ označava trifluorosirćetnu kiselinu, „FA“ mravlju kiselinu, a „AA“ amonijum acetat.
[0862] [Tabela 2-1]
[0863]
[0864] [Tabela 2-2]
[0865]
[0867] Mikrotalasna reakcija je sprovedena korišćenjem inicijatora proizvođača Biotage Co. Za mikrotalasnu reakciju je korišćena bočica sa zatvaračem koji se zakopčava.
[0868] Komercijalno dostupni reagensi su korišćeni direktno bez daljeg prečišćavanja.
[0869] Sve ne-vodene reakcije su sprovedene u anhidrovanim rastvaračima.
[0870] Koncentrovanje pod sniženim pritiskom i destilacija rastvarača su sprovedeni pomoću rotacionog isparivača.
[0871] Kako se ovde koristi, „sobna temperatura“ označava temperaturu od oko 20°C do oko 25°C.
[0872] Kao što se koristi u primerima proizvodnje u nastavku, „primer proizvodnje za jedinjenje A-1“ označava primer proizvodnje A-1-1, a „primer proizvodnje za jedinjenje a9“ označava primer proizvodnje a9-1.
[0874] Jedinjenje a1:
[0876] Metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-formilbenzoat
[0878]
[0879] [Hemijska formula 26]
[0882]
[0884] Mešana suspenzija 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)-5-formilbenzoeve kiseline (5,50 g, 13,1 mmol) u toluenu (44 ml) i MeOH (11 ml) je ohlađena na 0°C, dodat je 10% rastvor diazometiltrimetilsilana u heksanu (21,8 ml, 13,1 mmol) i smeša je mešana 64 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata sirćetna kiselina (0,748 ml), koja je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen trituracijom (heksan/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,01 g, 88%) kao bezbojna čvrsta supstanca. LCMS m/z: 436 [M+H]<+>
[0885] HPLC retenciono vreme: 1,00 min (uslovi analize D)
[0887] Jedinjenje a2:
[0889] Metil
[0891] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-[(4
[0892] metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzoat
[0894]
[0895] [Hemijska formula 27]
[0898]
[0900] 4-Metilbenzensulfonil hidrazid (2,14 g, 11,5 mmol) je dodat u suspenziju metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-formilbenzoata (jedinjenje a1, 5,00 g, 11,5 mmol) u EtOH (100 ml), i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim je dodat heksan (150 ml). Smeša je ohlađena na 0°C i filtrirana, a zatim isprana heksanom (30 ml) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,05 g, kvantitativno) kao čvrsta supstanca.
[0901] LCMS m/z: 604 [M+H]<+>
[0902] HPLC retenciono vreme: 1,06 min (uslovi analize D)
[0904] Jedinjenje a3:
[0906] N-(2,4-Dimetoksibenzil)-3-fluoro-4-jodopiridin-2-amin
[0908]
[0909] [Hemijska formula 28]
[0912]
[0914] Trietilamin (3,63 mL, 26,0 mmol) i 1-(2,4-dimetoksifenil)metanamin (3,26 mL, 21,7 mmol) su dodati u rastvor 2,3-difluoro-4-jodopiridina (2,09 g, 8,67 mmol) u NMP (32 mL), i smeša je mešana 1,5 sat na 100°C. U reakcionu smešu je dodata voda, a ekstrakcija je izvršena etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 13% rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,20 g, 95%) kao ulje.
[0915] LCMS m/z: 389 [M+H]<+>
[0916] HPLC retenciono vreme: 0,94 min (uslovi analize C)
[0917] Jedinjenje a4:
[0919] [2-[(2,4-Dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borna kiselina
[0921]
[0922] [Hemijska formula 29]
[0925]
[0927] Rastvor 1,4-dioksana (27 mL) N-(2,4-dimetoksibenzil)-3-fluoro-4-jodopiridin-2-amina (jedinjenje a3, 2,70 g, 6,96 mmol), proizvoda adicije [1,1-bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II) sa dihlorometanom (568 mg, 0,696 mmol), kalijum acetata (2,05 g, 20,9 mmol) i bis(pinakolato)dibora (2,65 g, 10,4 mmol) je mešan u atmosferi azota 5 sati na 90°C, a zatim 19 sati na 110°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,07 g, 97%) kao ulje.
[0928] LCMS m/z: 307 [M+H]<+>
[0929] HPLC retenciono vreme: 0,44 min (uslovi analize C)
[0931] Jedinjenje a5:
[0933] Metil
[0935] 5-[[2-[(2,4-dimetoksifenil)metilaminol-3-fluoropiridin-4-il]metil 1]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoat
[0937]
[0938] [Hemijska formula 30]
[0939]
[0941] Suspenzija 1,4-dioksana (59 mL) metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzoata (jedinjenje a2, 1,30 g, 2,16 mmol), [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]boronske kiseline (jedinjenje a4, 1,98 g, 6,46 mmol) i kalijum karbonata (357 mg, 2,59 mmol) mešana je u atmosferi azota 2,5 sata na 100°C, a zatim 3 sata na 110°C. Etil acetat je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim isprana vodom i 13% slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (524 mg, 36%) kao pena.
[0942] LCMS m/z: 682 [M+H]<+>
[0943] HPLC retenciono vreme: 1,03 min (uslovi analize D)
[0945] Jedinjenje a6:
[0947] Metil
[0949] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoat
[0951]
[0952] [Hemijska formula 31]
[0955]
[0957] [0152] Rastvor DCM (16 mL) metil 5-[[2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje a5, 523 mg, 0,768 mmol) je ohlađen na 0°C, dodata je trifluorosirćetna kiselina (15,7 mL) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,05% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline / 0,05% rastvor acetonitrila trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (321 mg, 79%) kao ulje.
[0958] LCMS m/z: 532 [M+H]<+>
[0959] HPLC retenciono vreme: 0,55 min (uslovi analize D)
[0961] Jedinjenje a7:
[0963] 5-((2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzoeva kiselina hidrohlorid
[0965]
[0966] [Hemijska formula 32]
[0969]
[0971] Mešani rastvor metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6, 4,00 g, 7,53 mmol) u THF (64 ml) i vodi (32 ml) je ohlađen na 0°C, dodat je litijum hidroksid monohidrat (948 mg, 22,6 mmol) i smeša je mešana 3,5 sata na sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja na 0°C, u reakcionu smešu je dodata 5 M hlorovodonična kiselina (15,1 ml), koja je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je ispran vodom i TBME da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,20 g, kvantitativno) kao ljubičasto jedinjenje.
[0972] LCMS m/z: 518 [M+H]<+>
[0973] HPLC retenciono vreme: 0,68 min (uslovi analize C)
[0975] Jedinjenje a8:
[0977] 5-((2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamid
[0979]
[0980] [Hemijska formula 33]
[0981]
[0983] Anhidrovani DMF rastvor hidrohlorida (3,6 mL) 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7, 200 mg, 0,361 mmol) je ohlađen na 0°C, dodati su HOOBt (67,8 mg, 0,415 mmol) i EDC·HCl (80,0 mg, 0,415 mmol) i smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Nakon daljeg dodavanja HOOBt (8,8 mg, 0,054 mmol) i EDC·HCl (10,4 mg, 0,054 mmol) i mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, dodati su 7 M rastvor amonijaka MeOH (0,103 mL, 0,722 mmol) i DIPEA (0,189 mL, 1,08 mmol) na 0°C i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Voda i zasićeni vodeni rastvor natrijum-hidrogenkarbonata dodati su u odnosu 1:1 u reakcionu smešu, a ekstrakcija je izvršena etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum-sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu (1 mL) i dodat je heksan (10 mL). Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (162 mg, 87%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[0984] LCMS m/z: 517 [M+H]<+>
[0985] HPLC retenciono vreme: 0,64 min (uslovi analize C)
[0987] Jedinjenje a9:
[0989] 5-((2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-2-((4-ciklopropil-2-fluorofenil)amino)-3,4-difluorobenzamid
[0991]
[0992] [Hemijska formula 34]
[0995]
[0997] Primer proizvodnje a9-1:
[0999] [0158] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (11,2 mg, 9,68 µmol) i 0,5 M ciklopropilcink bromid (1,94 ml, 0,969 mmol) su dodati u anhidrovani THF rastvor (1,9 ml) 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamida (jedinjenje a8, 100 mg, 0,194 mmol), i smeša je mešana 2,5 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Etil acetat (5 ml) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim filtrirana kroz celit i isprana etil acetatom (3 ml). Filtrat je ispran vodom i zasićenim rastvorom soli, a organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom ostatku je dodat dihlorometan/heksan (1/10, 11 mL), a čvrsta supstanca je odfiltrirana i isprana heksanom (3 mL) da bi se dobilo jedinjenje a9 (63,4 mg, 76%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1000] LCMS m/z: 431 [M+H]<+>
[1001] HPLC retenciono vreme: 0,61 min (uslovi analize C)
[1003] Jedinjenje r1:
[1005] 4-Nitrofenil metilsulfamat
[1007]
[1008] [Hemijska formula 35]
[1011]
[1013] Rastvor 4-nitrofenola (5,00 g, 35,9 mmol) i trietilamina (11,3 ml, 81,0 mmol) u dihlorometanu (60 ml) je ohlađen na -78°C, dodat je rastvor metilsulfamoil hlorida (5,82 g, 44,9 mmol) u dihlorometanu (15 ml) i smeša je mešana 1,5 sat na -78°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/etil acetat) i reverzno faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline/0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,51 g, 66%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1014] HPLC retenciono vreme: 0,63 min (uslovi analize C)
[1015] <1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,31 (2H, m), 7,46 (2H, m), 4,68 (1H, m), 3,00 (3H, d, J = 5,4 Hz).
[1017] Jedinjenje A-1:
[1018] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1020]
[1021] [Hemijska formula 36]
[1024]
[1026] Primer proizvodnje A-1-1:
[1028] Nakon rastvaranja 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-2-((4-ciklopropil-2-fluorofenil)amino)-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje a9, 2,47 g, 5,74 mmol) u anhidrovanom DMF (28,7 ml), dodati su piridin (2,78 ml, 34,4 mmol) i 4-nitrofenil metilsulfamat (jedinjenje r1, 4,00 g, 17,2 mmol) i smeša je mešana 2,5 sata na 40°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodata je voda (24,7 ml). Nakon daljeg dodavanja acetonitrila (3 ml) i vode (19,8 ml) i mešanja 10 minuta, čvrsta supstanca je odfiltrirana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom/acetonitrilom (111, 49,4 mL) da bi se dobilo jedinjenje A-1 (2,56 g, 85%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1029] LCMS m/z: 524 [M+H]<+>
[1030] HPLC retenciono vreme: 1,13 min (uslovi analize A)
[1032] Jedinjenje a10:
[1034] 5-((2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamid
[1036]
[1037] [Hemijska formula 37]
[1038] Nakon rastvaranja 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzoeve kiseline hidrohlorida (jedinjenje a7, 100 mg, 0,193 mmol) u anhidrovanom DMF (1 ml), dodati su HOOBt (63,1 mg, 0,387 mmol) i EDC·HCl (74,1 mg, 0,387 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 3 sata, dodati su aminociklopropan (33,1 mg, 0,580 mmol) i DIPEA (0,101 ml, 0,580 mmol) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (103 mg, 96%) kao smeđa čvrsta supstanca.
[1039] LCMS m/z: 557 [M+H]<+>
[1040] HPLC retenciono vreme: 0,73 min (uslovi analize C)
[1042] Jedinjenje A-2:
[1044] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1046]
[1047] [Hemijska formula 38]
[1050]
[1052] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamida (jedinjenje a10) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1053] LCMS m/z: 650 [M+H]<+>
[1054] HPLC retenciono vreme: 1,65 min (uslovi analize B)
[1056] Jedinjenje r2:
[1058] 1-Hlorsulfoniloksi-4-nitrobenzen
[1060]
[1061] [Hemijska formula 39]
[1064]
[1066] Et<2>O suspenzija (96 mL) 4-nitrofenola (12,0 g, 86 mmol) i piridina (6,98 mL, 86 mmol) je ohlađena na -78°C, a zatim je dodat Et<2>O rastvor (96 mL) sulfuril hlorida (6,98 mL, 86 mmol) tokom perioda od 10 minuta i smeša je mešana 6,5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa Et<2>O (15 mL), a zatim je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19,8 g, 97%) kao žuto ulje.
[1067] HPLC retenciono vreme: 0,77 min (uslovi analize C)
[1068] <1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) 5: 8,41 (2H, m), 7,61 (2H, m).
[1070] Jedinjenje r3:
[1072] 4-Nitrofenil N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]sulfamat
[1074]
[1075] [Hemijska formula 40]
[1078]
[1080] Rastvor 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2, 1,78 g, 7,48 mmol) u DCM je ohlađen na -78°C, zatim je tokom 10 minuta dodat rastvor 2,4-dimetoksibenzilamina (53 ml), 4-nitrofenola (1,00 g, 5,98 mmol), i smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) i hromatografijom na koloni silika gela (heksan/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,28 g, 58%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1081] LCMS m/z: 367 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,81 min (uslovi analize C)
[1083] Jedinjenje r4:
[1084] 4-Nitrofenil sulfamat
[1086]
[1087] [Hemijska formula 41]
[1090]
[1092] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 4-nitrofenil N-[(2,4-dimetoksifenil)metil]sulfamata (jedinjenje r3) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a6.
[1093] LCMS m/z: 217 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,53 min (uslovi analize C)
[1095] Jedinjenje r5:
[1097] 4-Nitrofenil N-etilsulfamat
[1099]
[1100] [Hemijska formula 42]
[1103]
[1105] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1106] LCMS m/z: 245 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,68 min (uslovi analize C)
[1108] Jedinjenje r6:
[1110] 4-Nitrofenil N-ciklopropilsulfamat
[1112]
[1113] [Hemijska formula 43]
[1116]
[1118] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1119] LCMS m/z: 257 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,70 min (uslovi analize C)
[1121] Jedinjenje r7:
[1123] 4-Nitrofenil N-(2-fluoroetil)sulfamat
[1125]
[1126] [Hemijska formula 44]
[1129]
[1131] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1132] LCMS m/z: 263 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,65 min (uslovi analize C)
[1134] Jedinjenje r11:
[1136] 4-Nitrofenil N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksipropil]sulfamat
[1138]
[1139] [Hemijska formula 45]
[1140] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1141] LCMS m/z: 389 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 1,03 min (uslovi analize C)
[1142] Jedinjenje r8:
[1144] 4-Nitrofenil N-(2-metoksietil)sulfamat
[1146]
[1147] [Hemijska formula 46]
[1150]
[1152] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1153] LCMS m/z: 277 [M+H]<+>
[1154] HPLC retenciono vreme: 0,64 min (uslovi analize C)
[1156] Jedinjenje r9:
[1158] 4-Nitrofenil N-(1-metilciklobutil)sulfamat
[1160]
[1161] [Hemijska formula 47]
[1164]
[1166] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1167] LCMS m/z: 287 [M+H]<+>
[1168] HPLC retenciono vreme: 0,78 min (uslovi analize C)
[1170] Jedinjenje r10:
[1171] 4-Nitrofenil N-[1-(metoksimetil)ciklopropil]sulfamat
[1173]
[1174] [Hemijska formula 48]
[1177]
[1179] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1180] LCMS m/z: 303 [M+H]<+>
[1181] HPLC retenciono vreme: 0,67 min (uslovi analize C)
[1183] Jedinjenje r12:
[1185] 4-Nitrofenil N-propilsulfamat
[1187]
[1188] [Hemijska formula 49]
[1191]
[1193] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1194] LCMS m/z: 261 [M+H]<+>
[1195] HPLC retenciono vreme: 0,72 min (uslovi analize C)
[1197] Jedinjenje r13:
[1199] 4-Nitrofenil N-(oksetan-3-ilmetil)sulfamat
[1201]
[1202] [Hemijska formula 50]
[1203]
[1205] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1206] LCMS m/z: 289 [M+H]<+>
[1207] HPLC retenciono vreme: 0,59 min (uslovi analize C)
[1209] Jedinjenje r14:
[1211] 4-Nitrofenil N-(3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-il)sulfamat
[1213]
[1214] [Hemijska formula 51]
[1217]
[1219] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1220] LCMS m/z: 301 [M+H]<+>
[1221] HPLC retenciono vreme: 0,63 min (uslovi analize C)
[1223] Jedinjenje r15:
[1225] 4-Nitrofenil N-(1-metilciklopropil)sulfamat
[1227]
[1228] [Hemijska formula 52]
[1231]
[1233] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1234] LCMS m/z: 273 [M+H]<+>
[1235] HPLC retenciono vreme: 0,73 min (uslovi analize C)
[1237] Jedinjenje r16:
[1239] 4-Nitrofenil N-[[(2R)-oksolan-2-il]metil]sulfamat
[1241]
[1242] [Hemijska formula 53]
[1245]
[1247] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1248] LCMS m/z: 303 [M+H]<+>
[1249] HPLC retenciono vreme: 0,67 min (uslovi analize C)
[1251] Jedinjenje r17:
[1253] 4-Nitrofenil N-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)sulfamat
[1255]
[1256] [Hemijska formula 54]
[1259]
[1261] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-hlorosulfoniloksi-4-nitrobenzena (jedinjenje r2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja r3.
[1262] HPLC retenciono vreme: 0,76 min (uslovi analize C)
[1263] <1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ: 8,59 (1H, s), 8,34 (2H, m), 7,58 (2H, m), 3,30 (2H, s), 3,27 (3H, s), 1,28 (6H, s).
[1265] Jedinjenje A-3:
[1266] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1268]
[1269] [Hemijska formula 55]
[1272]
[1274] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamida (jedinjenje a10) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1275] LCMS m/z: 636 [M+H]<+>
[1276] HPLC retenciono vreme: 1,58 min (uslovi analize B)
[1278] Jedinjenje A-4:
[1280] N-Ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1282]
[1283] [Hemijska formula 56]
[1286]
[1288] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamida (jedinjenje a10) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1289] LCMS m/z: 664 [M+H]<+>
[1290] HPLC retenciono vreme: 1,70 min (uslovi analize B)
[1292] Jedinjenje A-5:
[1294] N-Ciklopropil-5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1296]
[1297] [Hemijska formula 57]
[1300]
[1302] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamida (jedinjenje a10) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1303] LCMS m/z: 676 [M+H]<+>
[1304] HPLC retenciono vreme: 1,70 min (uslovi analize B)
[1306] Jedinjenje A-6:
[1308] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-ilimetil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1310]
[1311] [Hemijska formula 58]
[1314]
[1316] [0206] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamida (jedinjenje a10) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1317] LCMS m/z: 682 [M+H]<+>
[1318] HPLC retenciono vreme: 1,66 min (uslovi analize B)
[1320] Jedinjenje A-7:
[1322] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metilbenzamid
[1324]
[1325] [Hemijska formula 59]
[1328]
[1330] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a10 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto aminociklopropana, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a10, korišćen je 2 M rastvor metilamina u THF-u.
[1331] LCMS m/z: 624 [M+H]<+>
[1332] HPLC retenciono vreme: 1,62 min (uslovi analize B)
[1334] Jedinjenje a12:
[1336] 5-((2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-(terc-butoksi)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamid
[1338]
[1339] [Hemijska formula 60]
[1340]
[1342] Nakon rastvaranja hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7, 100 mg, 0,181 mmol) u anhidrovanom DMF (0,9 ml), dodati su HOOBt (58,9 mg, 0,361 mmol) i EDC·HCl (69,2 mg, 0,361 mmol) i smeša je mešana 3,5 sata na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati terc-butoksiamin hidrohlorid (68,1 mg, 0,542 mmol) i DIPEA (0,95 ml, 0,542 mmol), i smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverznom faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (89 mg, 84%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1343] LCMS m/z: 589 [M+H]<+>
[1344] HPLC retenciono vreme: 0,77 min (uslovi analize C)
[1346] Jedinjenje A-8:
[1348] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid
[1350]
[1351] [Hemijska formula 61]
[1354]
[1356] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-(tercbutoksi)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamida (jedinjenje a12) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1357] LCMS m/z: 682 [M+H]<+>
[1358] HPLC retenciono vreme: 1,69 min (uslovi analize B)
[1360] Jedinjenje A-9:
[1361] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietil sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid
[1363]
[1364] [Hemijska formula 62]
[1367]
[1369] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-N-(tercbutoksi)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzamida (jedinjenje a12) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1370] LCMS m/z: 726 [M+H]<+>
[1371] HPLC retenciono vreme: 1,71 min (uslovi analize B)
[1373] Jedinjenje A-10:
[1375] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-propan-2-iloksibenzamid
[1377]
[1378] [Hemijska formula 63]
[1381]
[1383] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1.
[1384] LCMS m/z: 668 [M+H]<+>
[1385] HPLC retenciono vreme: 1,24 min (uslovi analize A)
[1387] Jedinjenje A-11:
[1389] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietil sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-propan-2-iloksibenzamid
[1391]
[1392] [Hemijska formula 64]
[1395]
[1397] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[1398] LCMS m/z: 712 [M+H]<+>
[1399] HPLC retenciono vreme: 1,26 min (uslovi analize A)
[1401] Jedinjenje A-12:
[1403] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-propan-2-iloksibenzamid
[1405]
[1406] [Hemijska formula 65]
[1407] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[1408] LCMS m/z: 722 [M+H]<+>
[1409] HPLC retenciono vreme: 1,81 min (uslovi analize B)
[1411] Jedinjenje A-13:
[1413] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid
[1415]
[1416] [Hemijska formula 66]
[1419]
[1421] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1.
[1422] LCMS m/z: 640 [M+H]<+>
[1423] HPLC retenciono vreme: 1,16 min (uslovi analize A)
[1425] Jedinjenje A-14:
[1427] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietil sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid
[1429]
[1430] [Hemijska formula 67]
[1431]
[1433] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[1434] LCMS m/z: 684 [M+H]<+>
[1435] HPLC retenciono vreme: 1,18 min (uslovi analize A)
[1437] Jedinjenje A-15:
[1439] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-ilimetil]-N-metoksibenzamid
[1441]
[1442] [Hemijska formula 68]
[1445]
[1447] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[1448] LCMS m/z: 694 [M+H]<+>
[1449] HPLC retenciono vreme: 1,72 min (uslovi analize B)
[1451] Jedinjenje A-16:
[1452] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[[1-(metoksimetil)ciklopropil]sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid
[1454]
[1455] [Hemijska formula 69]
[1458]
[1460] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[1461] LCMS m/z: 680 [M+H]<+>
[1462] HPLC retenciono vreme: 1,20 min (uslovi analize A)
[1464] Jedinjenje a15:
[1466] 5-[[2-[2-[terc-Butil(dimetil)silil]oksipropilsulfamoilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1468]
[1469] [Hemijska formula 70]
[1472]
[1474] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[1475] LCMS m/z: 768 [M+H]<+>
[1476] HPLC retenciono vreme: 1,12 min (uslovi analize C)
[1478] Jedinjenje A-17:
[1480] (+/-)-3,4-Difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroksipropilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid-(racemski)
[1482]
[1483] [Hemijska formula 71]
[1486]
[1488] Nakon rastvaranja 5-[[2-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksipropilsulfamoilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje a15, 60,0 mg, 0,78 mmol) u MeOH (0,4 ml), dodata je (-)-10-kamforsulfonska kiselina (27,2 mg, 0,117 mmol) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg, 74%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1489] LCMS m/z: 654 [M+H]<+>
[1490] HPLC retenciono vreme: 1,10 min (uslovi analize A)
[1492] Jedinjenje a16:
[1494] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamid
[1496]
[1497] [Hemijska formula 72]
[1498]
[1500] Nakon rastvaranja 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8, 30,0 mg, 0,058 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (0,3 ml), dodati su natrijum metilmerkaptan (12,2 mg, 0,174 mmol), DIPEA (30,4 µL, 0,174 mmol) i [(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat (11,2 mg, 0,012 mmol), i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je prečišćena reverzno faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 59%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1501] LCMS m/z: 437 [M+H]<+>
[1502] HPLC retenciono vreme: 0,60 min (uslovi analize C)
[1504] Jedinjenje A-18:
[1506] 3,4-Difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamid
[1508]
[1509] [Hemijska formula 73]
[1512]
[1514] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamida (jedinjenje a16) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1515] LCMS m/z: 530 [M+H]<+>
[1516] HPLC retenciono vreme: 1,09 min (uslovi analize A)
[1518] Jedinjenje a17:
[1519] 5-((2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-vinilfenil)amino)benzamid
[1521]
[1522] [Hemijska formula 74]
[1525]
[1527] Nakon rastvaranja 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8, 500 mg, 0,969 mmol) u degaziranom 2-propanolu (12 ml) i anhidrovanom THF (2 ml), dodati su kalijum vinil trifluoroborat (143 mg, 1,07 mmol), trietilamin (0,405 ml, 2,91 mmol) i proizvod adicije [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorid-dihlorometana (79,0 mg, 0,097 mmol) i smeša je mešana 2 sata na 80°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a čvrsti deo je ispran etil acetatom i MeOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (343 mg, 85%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1528] LCMS m/z: 417 [M+H]<+>
[1529] HPLC retenciono vreme: 0,60 min (uslovi analize C)
[1531] Jedinjenje A-19:
[1533] 2-(4-Etenil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1535]
[1536] [Hemijska formula 75]
[1537] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-vinilfenil)amino)benzamida (jedinjenje al7) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1538] LCMS m/z: 510 [M+H]<+>
[1539] HPLC retenciono vreme: 1,11 min (uslovi analize A)
[1541] Jedinjenje a18:
[1543] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-trimetilsililetinil)anilino]benzamid
[1545]
[1546] [Hemijska formula 76]
[1549]
[1551] Trietilamin (31,7 mL, 228 mmol), trimetilsililacetilen (1,43 mL, 10,3 mmol), bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid (363 mg, 0,517 mmol) i bakar(I) jodid (296 mg, 1,55 mmol) su dodati u anhidrovani THF rastvor (26 mL) 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8, 2,67 g, 5,17 mmol), i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,57 g, 83%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1552] LCMS m/z: 487 [M+H]<+>
[1553] HPLC retenciono vreme: 0,84 min (uslovi analize G)
[1555] Jedinjenje a19:
[1557] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamid
[1559]
[1560] [Hemijska formula 77]
[1563]
[1565] Kalijum karbonat (17,0 mg, 0,123 mmol) je dodat u rastvor MeOH (0,411 ml) 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-[2-fluoro-4-(2-trimetilsililetinil)anilino]benzamida (jedinjenje a18, 20,0 mg, 0,041 mmol), i smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 82%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1566] LCMS m/z: 415 [M+H]<+>
[1567] HPLC retenciono vreme: 0,60 min (uslovi analize G)
[1569] Jedinjenje A-20:
[1571] 2-(4-Etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1573]
[1574] [Hemijska formula 78]
[1577]
[1579] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje a19) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[1580] LCMS m/z: 536 [M+H]<+>
[1581] HPLC retenciono vreme: 1,18 min (uslovi analize A)
[1583] Jedinjenje A-21:
[1584] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oksetan-3-ilmetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1586]
[1587] [Hemijska formula 79]
[1590]
[1592] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, osim što je umesto piridina korišćen imidazol.
[1593] LCMS m/z: 666 [M+H]<+>
[1594] HPLC retenciono vreme: 1,11 min (uslovi analize A)
[1596] Jedinjenje A-22:
[1598] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(3-oksabiciklo[3.1.0]heksan-6-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1600]
[1601] [Hemijska formula 80]
[1604]
[1606] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, osim što je umesto piridina korišćen imidazol.
[1607] LCMS m/z: 678 [M+H]<+>
[1608] HPLC retenciono vreme: 1,16 min (uslovi analize A)
[1609] Jedinjenje A-23:
[1611] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklopropil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid
[1613]
[1614] [Hemijska formula 81]
[1617]
[1619] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, osim što je umesto piridina korišćen imidazol i što je umesto anhidrovanog DMF korišćen anhidrovani THF. LCMS m/z: 650 [M+H]<+>
[1620] HPLC retenciono vreme: 1,25 min (uslovi analize A)
[1622] Jedinjenje A-24:
[1624] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid
[1626]
[1627] [Hemijska formula 82]
[1630]
[1632] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, osim što je umesto piridina korišćen imidazol i što je umesto anhidrovanog DMF korišćen anhidrovani THF.
[1633] LCMS m/z: 682 [M+H]<+>
[1634] HPLC retenciono vreme: 1,27 min (uslovi analize A)
[1636] Jedinjenje A-25:
[1638] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1640]
[1641] [Hemijska formula 83]
[1644]
[1646] Nakon rastvaranja 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8, 10,0 mg, 0,019 mmol) u anhidrovanom DMA (0,1 ml), dodati su piridin (2,3 µL, 0,029 mmol) i metilsulfamoil hlorid (2,5 µL, 0,029 mmol) na 0°C, i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline acetonitrila) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10,2 mg, 86%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1647] LCMS m/z: 610 [M+H]<+>
[1648] HPLC retenciono vreme: 1,15 min (uslovi analize A)
[1650] Jedinjenje s2:
[1652] N-(1-Biciklo[1.1.1]pentanil)sulfamoil hlorid
[1654]
[1655] [Hemijska formula 84]
[1658]
[1660] [0258] Nakon rastvaranja sulfuril hlorida (0,102 mL, 1,25 mmol) u anhidrovanom acetonitrilu (1,5 mL), dodat je biciklo[1.1.1]pentan-1-amin hidrohlorid (50,0 mg, 0,418 mmol) na 0°C i smeša je mešana 16 sati na 80°C u atmosferi azota. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova.
[1662] Jedinjenje s3:
[1664] N-(oksan-4-il)sulfamoil hlorid
[1666]
[1667] [Hemijska formula 85]
[1670]
[1672] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja s2, osim što je dodat i trietilamin.
[1674] Jedinjenje A-28:
[1676] 5-[[2-(1-Biciklo[1.1.1]pentanilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il] metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1678]
[1679] [Hemijska formula 86]
[1682]
[1684] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1685] LCMS m/z: 662 [M+H]<+>
[1686] HPLC retenciono vreme: 1,27 min (uslovi analize A)
[1688] Jedinjenje A-29:
[1689] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(oksan-4-ilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1691]
[1692] [Hemijska formula 87]
[1695]
[1697] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1698] LCMS m/z: 680 [M+H]<+>
[1699] HPLC retenciono vreme: 1,16 min (uslovi analize A)
[1701] Jedinjenje A-30:
[1703] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1705]
[1706] [Hemijska formula 88]
[1709]
[1711] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1712] LCMS m/z: 636 [M+H]<+>
[1713] HPLC retenciono vreme: 1,21 min (uslovi analize A)
[1715] Jedinjenje A-31:
[1716] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1718]
[1719] [Hemijska formula 89]
[1722]
[1724] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1725] LCMS m/z: 638 [M+H]<+>
[1726] HPLC retenciono vreme: 1,24 min (uslovi analize A)
[1728] Jedinjenje A-32:
[1730] 5-[[2-(ciklobutilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1732]
[1733] [Hemijska formula 90]
[1736]
[1738] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1739] LCMS m/z: 650 [M+H]<+>
[1740] HPLC retenciono vreme: 1,26 min (uslovi analize A)
[1742] Jedinjenje A-33:
[1743] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietil
[1744] sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1746]
[1747] [Hemijska formula 91]
[1750]
[1752] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1753] LCMS m/z: 654 [M+H]<+>
[1754] HPLC retenciono vreme: 1,17 min (uslovi analize A)
[1756] Jedinjenje A-34:
[1758] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metilpropil
[1759] sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1761]
[1762] [Hemijska formula 92]
[1765]
[1767] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1768] LCMS m/z: 652 [M+H]<+>
[1769] HPLC retenciono vreme: 1,31 min (uslovi analize A)
[1771] Jedinjenje A-35:
[1772] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid
[1774]
[1775] [Hemijska formula 93]
[1778]
[1780] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, osim što je reakcija sprovedena na 0°C.
[1781] LCMS m/z: 664 [M+H]<+>
[1782] HPLC retenciono vreme: 1,30 min (uslovi analize A)
[1784] Jedinjenje A-36:
[1786] 5-[[2-(ciklopropilmetilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil 1-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1788]
[1789] [Hemijska formula 94]
[1792]
[1794] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(1-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, osim što je reakcija sprovedena na 0°C.
[1795] LCMS m/z: 650 [M+H]<+>
[1796] HPLC retenciono vreme: 1,26 min (uslovi analize A)
[1797] Jedinjenje A-37:
[1799] 5-[[2-(terc-Butilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1801]
[1802] [Hemijska formula 95]
[1805]
[1807] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, osim što je reakcija sprovedena na 0°C.
[1808] LCMS m/z: 652 [M+H]<+>
[1809] HPLC retenciono vreme: 1,28 min (uslovi analize A)
[1811] Jedinjenje A-38:
[1813] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1815]
[1816] [Hemijska formula 96]
[1819]
[1821] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, osim što je piridin korišćen kao rastvarač.
[1822] LCMS m/z: 609 [M+H]<+>
[1823] HPLC retenciono vreme: 1,20 min (uslovi analize A)
[1825] Jedinjenje A-39:
[1827] N-Ciklopropil-5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil 1-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1829]
[1830] [Hemijska formula 97]
[1833]
[1835] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje a10) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, osim što je piridin korišćen kao rastvarač.
[1836] LCMS m/z: 649 [M+H]<+>
[1837] HPLC retenciono vreme: 1,68 min (uslovi analize B)
[1839] Jedinjenje A-40:
[1841] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1843]
[1844] [Hemijska formula 98]
[1847]
[1849] [0286] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4 difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1850] LCMS m/z: 624 [M+H]<+>
[1851] HPLC retenciono vreme: 1,20 min (uslovi analize A)
[1853] Jedinjenje A-41:
[1855] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1857]
[1858] [Hemijska formula 99]
[1861]
[1863] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1864] LCMS m/z: 638 [M+H]<+>
[1865] HPLC retenciono vreme: 1,25 min (uslovi analize A)
[1867] Jedinjenje A-42:
[1869] 3,4-Difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il] metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1871]
[1872] [Hemijska formula 100]
[1875]
[1877] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1878] LCMS m/z: 642 [M+H]<+>
[1879] HPLC retenciono vreme: 1,17 min (uslovi analize A)
[1881] Jedinjenje a20:
[1883] 3,4-Difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-[2-fluoro-4-(2-trimetilsililetinil)anilino]benzamid
[1885]
[1886] [Hemijska formula 101]
[1889]
[1891] Nakon rastvaranja 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzamida (jedinjenje A-25, 10,0 mg, 0,016 mmol) u anhidrovanom THF (0,1 ml), dodati su trietilamin (0,100 ml, 0,717 mmol), trimetilsililacetilen (4,1 µL, 0,033 mmol), proizvod adicije [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) dihlorida i dihlorometana (1,2 mg, 1,6 µmol) i bakar(I) jodid (0,9 mg, 5 µmol) i smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverzno faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,4 mg) kao ulje.
[1892] LCMS m/z: 580 [M+H]<+>
[1893] HPLC retenciono vreme: 0,95 min (uslovi analize C)
[1895] Jedinjenje A-26:
[1897] 2-(4-Etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1898] [Hemijska formula 102]
[1901]
[1903] Nakon rastvaranja 3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-[2-fluoro-4-(2-trimetilsililetinil)anilino]benzamida (jedinjenje a20, 11,0 mg, 0,019 mmol) u MeOH (0,2 ml), dodat je kalijum karbonat (7,9 mg, 0,057 mmol) i smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,0 mg, 52%) kao čvrsta supstanca. LCMS m/z: 508 [M+H]<+>
[1904] HPLC retenciono vreme: 1,05 min (uslovi analize A)
[1906] Jedinjenje a21:
[1908] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamid
[1910]
[1911] [Hemijska formula 103]
[1914]
[1916] Nakon rastvaranja 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8, 60,0 mg, 0,116 mmol) u anhidrovanom DMF (1,2 ml), dodat je bakar(I) bromid (83,0 mg, 0,581 mmol) i smeša je mešana 24 sata na 100°C. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC (5 µm TSK-gel ODS 80TS, kolona 20 × 250 mm (TOSOH), 0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline/0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35,6 mg) kao čvrsta supstanca.
[1917] LCMS m/z: 469 [M+H]<+>
[1918] HPLC retenciono vreme: 0,61 min (uslovi analize C)
[1919] Jedinjenje A-27:
[1921] 2-(4-Bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[1923]
[1924] [Hemijska formula 104]
[1927]
[1929] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje a21) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1930] LCMS m/z: 562 [M+H]<+>
[1931] HPLC retenciono vreme: 1,13 min (uslovi analize A)
[1933] Jedinjenje A-43:
[1935] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[[metil-(metilamino)-okso-λ6-sulfaniliden]amino]piridin-4-il]metil]benzamid
[1937]
[1938] [Hemijska formula 105]
[1941]
[1943] [0300] Nakon rastvaranja 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzamida (jedinjenje a8, 102 mg, 0,198 mmol) u anhidrovanom THF (2 ml), dodati su piridin (0,160 ml, 1,98 mmol) i hlorid metansulfinske kiseline (0,100 ml, 0,717 mmol) na 0°C u atmosferi azota. Nakon dodavanja terc-butil hipohlorita (44,6 µL, 0,395 mmol) u rastvor na 0°C i mešanja tokom 1 minuta, dodato je još terc-butil hipohlorita (44,6 µL, 0,395 mmol). Zatim je dodat 2 M rastvor metilamina THF (1,98 mL, 3,95 mmol), a reakciona smeša je mešana i prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline acetonitrila) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45,9 mg, 38%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1944] LCMS m/z: 608 [M+H]<+>
[1945] HPLC retenciono vreme: 1,00 min (uslovi analize A)
[1947] Jedinjenje a22:
[1949] Trifluoroacetat 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline
[1951]
[1952] [Hemijska formula 106]
[1955]
[1957] Nakon rastvaranja metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6, 1,05 g, 1,97 mmol) u THF (16,8 ml) i vodi (8,4 ml), dodat je litijum hidroksid monohidrat (415 mg, 9,88 mmol) na 0°C i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Trifluorosirćetna kiselina (305 ml) je dodata u reakcionu smešu, koja je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je ispran vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,06 g, 85%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[1958] LCMS m/z: 518 [M+H]<+>
[1959] HPLC retenciono vreme: 0,68 min (uslovi analize C)
[1961] Jedinjenje a23:
[1963] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)-N-(2-hidroksietoksi)benzamid
[1965]
[1966] [Hemijska formula 107]
[1967]
[1969] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline trifluoroacetata (jedinjenje a22) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A12.
[1970] LCMS m/z: 577 [M+H]<+>
[1971] HPLC retenciono vreme: 0,58 min (uslovi analize C)
[1973] Jedinjenje a24:
[1975] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1977]
[1978] [Hemijska formula 108]
[1981]
[1983] Nakon rastvaranja 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)-N-(2-hidroksietoksi)benzamida (jedinjenje a23, 320 mg, 0,555 mmol) u anhidrovanom DMF (3 ml), dodati su trietilamin (0,116 ml, 0,833 mmol) i tercbutildimetilhlorosilan (0,100 ml, 0,717 mmol) na 0°C i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Zatim su dodati trietilamin (0,116 ml, 0,833 mmol) i tert-butildimetilhlorsilan (0,100 mL, 0,717 mmol) i mešanje je nastavljeno 7 sati. Reakciona smeša je prečišćena reverzno faznom hromatografijom na koloni (10 mM vodeni rastvor amonijum acetata/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (302 mg, 79%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS m/z: 691 [M+H]<+>
[1984] HPLC retenciono vreme: 0,98 min (uslovi analize C)
[1986] Jedinjenje a25:
[1987] N-[2-[terc-Butil(dimetil)sililoksietoksi]-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[1989]
[1990] [Hemijska formula 109]
[1993]
[1995] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje a24) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[1996] LCMS m/z: 798 [M+H]<+>
[1997] HPLC retenciono vreme: 1,11 min (uslovi analize C)
[1999] Jedinjenje A-44:
[2001] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-(2-hidroksietoksi)benzamid
[2003]
[2004] [Hemijska formula 110]
[2007]
[2009] [0310] Nakon rastvaranja N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietoksi]-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje a25, 18 mg, 0,023 mmol) u anhidrovanom THF (0,2 ml), dodat je 1 M rastvor tetrabutilamonijum fluorida u THF (27 µL, 0,27 mmol) na 0°C, i smeša je mešana 2 sata. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 91%) kao žuta čvrsta supstanca.
[2010] LCMS m/z: 684 [M+H]<+>
[2011] HPLC retenciono vreme: 0,79 min (uslovi analize C)
[2013] Jedinjenje A-45:
[2015] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid
[2017]
[2018] [Hemijska formula 111]
[2021]
[2023] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oksietoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje a24) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[2024] LCMS m/z: 698 [M+H]<+>
[2025] HPLC retenciono vreme: 0,83 min (uslovi analize C)
[2027] Jedinjenje A-46:
[2029] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid
[2031]
[2032] [Hemijska formula 112]
[2033]
[2035] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje a9) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[2036] LCMS m/z: 578 [M+H]<+>
[2037] HPLC retenciono vreme: 0,89 min (uslovi analize C)
[2039] Jedinjenje A-47:
[2041] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid
[2043]
[2044] [Hemijska formula 113]
[2047]
[2049] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje a10) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[2050] LCMS m/z: 704 [M+H]<+>
[2051] HPLC retenciono vreme: 0,97 min (uslovi analize C)
[2053] Jedinjenje a26:
[2055] 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoeva kiselina
[2057]
[2058] [Hemijska formula 114]
[2059]
[2061] Reakciona posuda u kojoj je bila voda (81 mL) ohlađena je na spoljašnju temperaturu od 0°C, a zatim je dodata koncentrovana sumporna kiselina (162 mL). Zatim su dodati 2,3,4-trifluorobenzoeva kiselina (27,0 g, 153 mmol) i kalijum sulfat (401 mg, 2,30 mmol), a smeša je zagrejana na spoljašnju temperaturu od 55°C. Vodeni rastvor pripremljen od natrijum bromata (25,4 g, 169 mmol) i vode (108 mL) je dodat kap po kap tokom perioda od 2,5 sata, a smeša je mešana 2,5 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, a zatim je dodat vodeni rastvor pripremljen od natrijum sulfita (24,3 g, 161 mmol) i vode (324 mL). Kristali su filtrirani, isprani vodom (162 mL) i osušeni ventilacijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27,9 g, 71%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[2062] LCMS m/z: 253 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,66 min (uslovi analize C)
[2064] Jedinjenje a27:
[2066] 5-bromo-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoeva kiselina kiselina
[2068]
[2069] [Hemijska formula 115]
[2072]
[2074] [0320] Reakciona posuda u kojoj je bio smešten 1 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u THF (206 ml, 206 mmol) ohlađena je na spoljašnju temperaturu od -15°C, i kap po kap je dodat rastvor 4-ciklopropil-2-fluoroanilina (11,6 g, 76,5 mmol) u THF (30 ml). Rastvor 5-bromo-2,3,4-trifluorobenzoeve kiseline (jedinjenje a26, 15,0 g, 58,8 mmol) u THF (120 ml) dodat je kap po kap tokom 30 minuta, i smeša je mešana 30 minuta. Nakon dodavanja 5 M hlorovodonične kiseline (118 ml) u reakcionu smešu, zagrejana je do sobne temperature i ekstrakcija je izvršena izopropil acetatom (75 ml). Organski sloj je ispran dva puta vodom (75 ml) i jednom 15% vodenim rastvorom natrijum hlorida (75 ml) i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijenom koncentrovanom ostatku je dodat aceton (120 ml), a nakon zagrevanja do rastvaranja, dodata je voda (45 ml) i klice kristala (150 mg) da bi se istaložili kristali. U dobijenu suspenziju je dodata voda (45 ml), a kristali su odfiltrirani. Nakon pranja tečnom smešom acetona/vode (1/2), osušeni su na spoljašnjoj temperaturi od 40°C pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19,4 g, 85%).
[2075] LCMS m/z: 386 [M+H]<+>
[2076] HPLC retenciono vreme: 0,62 min (uslovi analize C)
[2078] Jedinjenje a28:
[2080] 5-Bromo-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamid
[2082]
[2083] [Hemijska formula 116]
[2086]
[2088] Acetonitril (104 mL), THF (26 mL) i 1,1'-karbonildiimidazol (8,2 g, 50,5 mmol) su dodati u reakcioni sud u koji je stavljena 5-bromo-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzoeva kiselina (jedinjenje a27, 13,0 g, 33,7 mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon dodavanja 28% amonijačne vode (13 mL) u reakcionu smešu, mešana je 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodata voda (117 mL) tokom perioda od 1 sata. Kristali su filtrirani i isprani vodom, a zatim osušeni na spoljašnjoj temperaturi od 40°C pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,0 g, 93%).
[2089] LCMS m/z: 385 [M+H]<+>
[2090] HPLC retenciono vreme: 0,52 min (uslovi analize C)
[2092] Jedinjenje a30:
[2094] N-[3-Fluoro-4-(hidroksimetil)piridin-2-il]acetamid metansulfonat
[2096]
[2097] [Hemijska formula 117]
[2098]
[2100] (1) Sinteza N-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-3-fluoropiridin-2-il]acetamida
[2102] Nakon dodavanja terc-butil-[(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)metoksi]-dimetilsilana (180 g, 653 mmol), Xantphos (22,7 g, 39,2 mmol), kalijum karbonata (135 g, 979 mmol), acetamida (77,1 g, 1,31 mol) i 2-metil-2-butanola (540 ml) u reakcioni sud, izvršena je vakuumska deaeracija i zamena azotom. Nakon dodavanja tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (14,9 g, 16,3 mmol) i toluena (540 ml), ponovljena je vakuumska deaeracija i zamena azotom. Smeša je zagrejana do spoljašnje temperature od 120°C u atmosferi azota i mešana 7 sati. Spoljašnja temperatura je ohlađena do sobne temperature, a reakciona smeša je filtrirana i isprana toluenom (450 ml). Aktivni ugalj (9,00 g, 749 mmol) je dodat u filtrat i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim filtrirana i isprana dva puta toluenom (270 ml prvi put i 180 ml drugi put) da bi se dobio sirovi proizvod N-[4-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]-3-fluoropiridin-2-il]acetamid kao rastvor toluena.
[2103] LCMS m/z: 299 [M+H]<+>
[2104] HPLC retenciono vreme: 0,81 min (uslovi analize C)
[2106] (2) Sinteza jedinjenja a30
[2108] Dobijeni N-[4-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-3-fluoropiridin-2-il]acetamid toluenski rastvor, toluen (175 mL) i metanol (195 mL) su dodati u reakcioni sud, a zatim je izvršena vakuumska deaeracija i zamena azotom. Nakon dodavanja metansulfonske kiseline (188 g, 1,96 mol) kap po kap na spoljašnjoj temperaturi od 10°C, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na spoljašnju temperaturu od 0°C i mešana 3 sata. Talog je filtriran i ispran ohlađenom tečnom smešom toluena (312 mL) i metanola (78 mL). Filtrirana čvrsta supstanca i tečna smeša toluena (1,1 L) i etanola (492 mL) su dodati u reakcioni sud, a smeša je mešana 1 sat na spoljašnjoj temperaturi od 0°C. Čvrsta supstanca je odfiltrirana i isprana tečnom smešom toluena (281 ml) i etanola (117 ml), a zatim sušena na spoljašnjoj temperaturi od 40°C pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje a30 (149 g, 81%).
[2109] LCMS m/z: 185 [M+H]<+>
[2110] HPLC retenciono vreme: 0,30 min (uslovi analize E)
[2111] Jedinjenje a31:
[2113] (2-Acetamid-3-fluoropiridin-4-il)metil metilkarbonat
[2115]
[2116] [Hemijska formula 118]
[2119]
[2121] 4-Dimetilaminopiridin (52,3 g, 428 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi u reakcioni sud u kom su stavljeni N-[3-fluoro-4-(hidroksimetil)piridin-2-il]acetamid metansulfonat (jedinjenje a30, 50,0 g, 178 mmol) i 2-metiltetrahidrofuran (750 ml). Spoljna temperatura je ohlađena na 0°C, dodat je metil hloroformat (21,9 g, 232 mmol) i smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana. Taložena čvrsta supstanca je odfiltrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na spoljašnjoj temperaturi od 40°C. Etil acetat (300 ml) je dodat u koncentrovani ostatak da bi se rastvorio na sobnoj temperaturi, a zatim su dodati DIPEA (31,2 ml, 178 mmol), heptan (150 ml) i kristali za zasićenje. Nakon potvrde taloženja kristala, dodat je heptan (1 l). Suspenzija je ohlađena do spoljašnje temperature od 0°C, a zatim su kristali filtrirani i isprani tečnom smešom etil acetata/heptana (2/7). Osušeni su na spoljašnjoj temperaturi od 40°C pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31,3 g, 72%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[2122] LCMS m/z: 243 [M+H]<+>
[2123] HPLC retenciono vreme: 0,37 min (uslovi analize C)
[2125] Jedinjenje a32:
[2127] 5-[(2-Acetamid-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamid
[2129]
[2130] [Hemijska formula 119]
[2131]
[2133] Nakon dodavanja 5-bromo-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje a28, 10,0 g, 26,0 mmol), bis(pinakolato)dibora (7,3 g, 28,6 mmol), kalijum acetata (7,6 g, 77,9 mmol) i 2-metiltetrahidrofurana (150 ml) u reakcioni sud, izvršena je vakuumska deaeracija i zamena azotom. Zatim, (2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat (440 mg, 0,52 mmol) je dodat i ponovljena je vakuumska deaeracija i zamena azotom. Smeša je zagrejana do spoljašnje temperature od 80°C u atmosferi azota i mešana 6 sati. Spoljašnja temperatura je ohlađena do sobne temperature, dodat je kalijum karbonat (10,8 g, 77,9 mmol) i izvršena je vakuumska deaeracija i zamena azotom. Nakon dodavanja (2-dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonata (1,1 g, 1,3 mmol) i dalje vakuumske deaeracije i zamene azotom, dodat je rastvor (2-acetamid-3-fluoropiridin-4-il)metil metilkarbonata (jedinjenje a31, 12,6 g, 51,9 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (150 ml). Smeša je zagrejana do spoljašnje temperature od 70°C u atmosferi azota, i nakon dodavanja vode (935 µL, 51,9 mmol) tri puta u intervalima od 20 minuta, smeša je mešana 20 minuta. Voda (7,0 mL) je dodata kap po kap, smeša je mešana 2 sata, dodat je rastvor pripremljen od N-acetilcisteina (847 mg, 5,2 mmol) i vode (150 mL), i smeša je mešana 1 sat. Nakon hlađenja na spoljašnju temperaturu od 40°C, vodeni sloj je ispušten. Organski sloj je ispran sa 15% vodenim rastvorom natrijum hlorida (150 mL), nerastvorljivi deo je filtriran, a koncentrovanje je izvršeno pod sniženim pritiskom. Acetonitril (500 mL) je dodat u dobijeni koncentrovani ostatak, i smeša je zagrejana na spoljašnjoj temperaturi od 100°C do rastvaranja, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Kristali su odfiltrirani i isprani acetonitrilom (200 mL), a zatim osušeni na spoljašnjoj temperaturi od 40°C pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,34 g, 68%).
[2134] LCMS m/z: 471 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,74 min (uslovi analize C)
[2136] Jedinjenje a9:
[2138] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamid
[2139] [Hemijska formula 120]
[2142]
[2144] Primer proizvodnje a9-2:
[2146] Metanol (3 mL) i 5 M hlorovodonična kiselina (0,42 mL, 2,1 mmol) su dodati u reakcioni sud u kome je stavljen 5-[(2-acetamid-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamid (jedinjenje a32, 100 mg, 0,21 mmol), i smeša je mešana 6 sati na spoljašnjoj temperaturi od 50°C. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,1 mL, 2,1 mmol). U dobijenu suspenziju je dodata voda (0,5 mL), a kristali su filtrirani. Nakon pranja tečnom smešom metanola/vode (3/2), sušeni su na spoljašnjoj temperaturi od 40°C pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje a9 (77,7 mg, 85%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[2147] LCMS m/z: 431 [M+H]<+>
[2148] HPLC retenciono vreme: 0,61 min (uslovi analize C)
[2150] Jedinjenje A-1:
[2152] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[2154]
[2155] [Hemijska formula 121]
[2158]
[2160] Primer proizvodnje A-1-2:
[2162] [0333] Nakon rastvaranja 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(4-ciklopropil-2 fluoroanilino)-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje a9, 100 mg, 0,232 mmol) u anhidrovanom DMA (1 ml), dodat je piridin (56,4 µL, 0,697 mmol). Nakon hlađenja na 0°C, dodat je metilsulfamoil hlorid (30,2 µL, 0,349 mmol) i smeša je mešana 1 sat. Acetonitril (0,6 ml), voda (0,3 ml) i klice kristala (1 mg) su dodati u reakcionu smešu, temperatura je povećana na sobnu temperaturu, a zatim su dodati voda (0,7 ml) i acetonitril (0,4 ml) i smeša je mešana 20 sati. Talog je odfiltriran i ispran tečnom smešom acetonitrila/vode (1/1) da bi se dobilo jedinjenje A-1 (93,1 mg, 77%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[2163] LCMS m/z: 524 [M+H]<+>
[2164] HPLC retenciono vreme: 1,13 min (uslovi analize A)
[2166] Natrijumova so jedinjenja A-1:
[2168] Natrijumova so 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida
[2170]
[2171] [Hemijska formula 122]
[2174]
[2176] (1) Priprema uzorka A-1a (Obrazac I)
[2178] Aceton (10,6 mL) i DMSO (1,51 mL) su dodati u 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (jedinjenje A-1, 3,03 g), rastvorivši ga na sobnoj temperaturi. 20% rastvor natrijum etoksida u etanolu (3,03 mL) i kristali natrijumine soli jedinjenja A-1 (uzorak A-1b pomenut u nastavku) su dodati u rastvor i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, nakon čega je dodat etanol (15,1 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Zatim je dodat etanol (15,1 mL) i smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi da bi se dobila natrijumova so jedinjenja A-1 (2,74 g) kao praškasti kristali (uzorak A-1a (Oblik I)).
[2180] (2) Priprema uzorka A-1b
[2181] 20% rastvor natrijum etoksida u etanolu (0,054 mL) i metil izobutil keton (0,161 mL) dodati su jedinjenju A-1 (53,6 mg), smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat metil izobutil keton (0,161 mL) i mešanje je nastavljeno 4 dana na 60°C. Zatim je dodat DMSO (0,054 mL) i smeša je mešana 5 sati na 60°C da bi se dobila natrijumova so jedinjenja A-1 (25,6 mg) kao praškasti kristali (uzorak A-1b).
[2183] (3) Priprema uzorka A-1c
[2185] DMSO (4,26 ml) i 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (1,07 ml) dodati su jedinjenju A-1 (1,02 g). Rastvor je liofilizovan 4 dana na -20°C, a zatim sušen pod sniženim pritiskom 3 dana na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 1-pentanola (10,0 ml) dobijenoj čvrstoj supstanci, smeša je mešana 10 minuta na 80°C. Zatim je mešana 6 sati na sobnoj temperaturi da bi se dobila natrijumova so jedinjenja A-1 (0,966 g) kao praškasti kristali (uzorak A-1c).
[2187] (4) Analiza rendgenske difrakcije praha
[2189] Uzorak A-1a (Oblik I), uzorak A-1b i uzorak A-1c su podvrgnuti analizi difrakcije X-zraka praha pod sledećim uslovima.
[2191] Aparat: SmartLab, D/Tex Ultra detector (Rigaku Corp.)
[2192] Antikatoda: Cu
[2193] Napon cevi: 45 kV
[2194] Struja cevi: 200 mA
[2195] Širina uzorkovanja: 0,02°
[2197] Rezultati analize rendgenske difrakcije praha prikazani su na slikama 1 do 3. Slika 1 prikazuje rendgenski difraktogram praha uzorka A-1a (Oblik I). Slika 2 prikazuje rendgenski difraktogram praha uzorka A-1b. Slika 3 prikazuje rendgenski difraktogram praha uzorka A-1c. Na slikama 1 do 3, horizontalna osa (X-osa) predstavlja ugao difrakcije 2θ (°), a vertikalna osa (Y-osa) predstavlja intenzitet difrakcije.
[2199] (5) Jonska hromatografija
[2201] [0340] Kada je udeo natrijumovog jona u kristalima izmeren jonskom hromatografijom za uzorak A-1a (Oblik I), utvrđeno je da je molarni odnos natrijumovog jona i jedinjenja A-1 bio 0,99. Ovo je potvrdilo da je uzorak A-1a mononatrijumova so. Jonska hromatografija je sprovedena pod sledećim uslovima.
[2203] Aparat: Dionex ICS-1600, AS do AP (Thermo Fisher Scientific)
[2204] Kolona: Dionex IonPac CG16 (5 × 50 mm) / CS16 (5 × 250 mm) (Thermo Fisher Scientific) Eluent: rastvor metansulfonske kiseline od 30 mmol/L
[2205] Supresor: Dionex CERS-500 4 mm, 88 mA (Thermo Fisher Scientific)
[2206] Temperatura kolone: 40°C
[2207] Brzina protoka eluenta: 1,00 ml/min
[2208] Brzina ubrizgavanja uzorka: 10 µL
[2209] Detektor: Detektor električne provodljivosti
[2210] Obrada uzorka: Uzorak A-1a je suspendovan u rastvoru metansulfonske kiseline od 20 mmol/L do koncentracije od 0,5 mg/mL, a suspenzija je mućkana i mešana 17 sati, jon natrijuma je ekstrahovan, a supernatant je izmeren.
[2212] Jedinjenje b1:
[2214] Metil
[2216] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoat
[2218]
[2219] [Hemijska formula 123]
[2222]
[2224] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, osim što je umesto anhidrovanog DMA korišćen anhidrovani NMP.
[2225] LCMS m/z: 436 [M+H]<+>
[2226] HPLC retenciono vreme: 1,00 min (uslovi analize D)
[2228] Jedinjenje b2:
[2230] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoeva kiselina
[2232]
[2233] [Hemijska formula 124]
[2236]
[2238] Mešani rastvor metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoata (jedinjenje b1, 158 mg, 0,253 mmol) u THF-u (4,8 ml) i vodi (2,4 ml) je ohlađen na 0°C, dodat je litijum hidroksid monohidrat (60,6 mg, 2,53 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon dodavanja 2 M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu, izvršena je ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan je pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (161 mg) kao pena.
[2239] LCMS m/z: 611 [M+H]<+>
[2240] HPLC retenciono vreme: 0,67 min (uslovi analize D)
[2242] Jedinjenje B-1:
[2244] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid
[2246]
[2247] [Hemijska formula 125]
[2248]
[2250] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje b2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a8.
[2251] LCMS m/z: 670 [M+H]<+>
[2252] HPLC retenciono vreme: 1,07 min (uslovi analize A)
[2254] Jedinjenje B-2:
[2256] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-metoksietoksi)benzamid
[2258]
[2259] [Hemijska formula 126]
[2262]
[2264] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje b2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a8.
[2265] LCMS m/z: 684 [M+H]<+>
[2266] HPLC retenciono vreme: 1,56 min (uslovi analize B)
[2268] Jedinjenje B-3:
[2270] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-metilciklopropil)benzamid (smeša 4 izomera)
[2271] [Hemijska formula 127]
[2274]
[2276] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje b2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a8.
[2277] LCMS m/z: 664 [M+H]<+>
[2278] HPLC retenciono vreme: 1,70 min i 1,72 min (uslovi analize B)
[2280] Jedinjenje B-6:
[2282] (+/-)-N-(2,2-Difluorociklopropil)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid (racemat)
[2284]
[2285] [Hemijska formula 128]
[2288]
[2290] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoil amino)piridin-4-il]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje b2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[2291] LCMS m/z: 686 [M+H]<+>
[2292] HPLC retenciono vreme: 1,69 min (uslovi analize B)
[2294] Jedinjenje B-4:
[2296] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-ilmetil]-N-[(1S, 2R)-(+/-)-2-metilciklopropil]benzamid (racemat)
[2297] [Hemijska formula 129]
[2300]
[2302] Jedinjenje B-5:
[2304] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(1R, 2R)-(+/-)-2-metilciklopropil]benzamid (racemat)
[2306]
[2307] [Hemijska formula 130]
[2310]
[2312] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-metilciklopropil)benzamid (smeša 4 izomera, jedinjenje B-3, 57 mg) je prečišćen preparativnom HPLC (5 µm YMC Triart C18 plus, kolona 4,6 × 150 mm, 0,1% TFA vodeni rastvor/0,1% TFA acetonitril rastvor) da bi se dobilo jedinjenje B-4 (14,7 mg) i jedinjenje B-5 (41 mg) kao odvojene čvrste supstance.
[2313] Jedinjenje B-4
[2314] LCMS m/z: 664 [M+H]<+>
[2315] HPLC retenciono vreme: 1,70 min (uslovi analize B)
[2316] Jedinjenje B-5
[2317] LCMS m/z: 664 [M+H]<+>
[2318] HPLC retenciono vreme: 1,72 min (uslovi analize B)
[2320] Jedinjenje B-8:
[2322] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfonilamino)piridin-4-ilimetil]benzamid
[2323] [Hemijska formula 131]
[2326]
[2328] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a8. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DMA, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćeni su trietilamin i anhidrovani DCM.
[2329] LCMS m/z: 623 [M+H]<+>
[2330] HPLC retenciono vreme: 1,63 min (uslovi analize B)
[2332] Jedinjenje B-9:
[2334] 3,4-Difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-hidroksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[2336]
[2337] [Hemijska formula 132]
[2340]
[2342] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a8. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DMA, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćeni su trietilamin i anhidrovani DCM.
[2343] LCMS m/z: 640 [M+H]<+>
[2344] HPLC retenciono vreme: 1,06 min (uslovi analize A)
[2345] Jedinjenje b8:
[2347] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilsulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzoeva kiselina
[2349]
[2350] [Hemijska formula 133]
[2353]
[2355] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja b2. Međutim, umesto anhidrovanog DMA, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je anhidrovani NMP.
[2356] LCMS m/z: 697 [M+H]<+>
[2357] HPLC retenciono vreme: 0,71 min (uslovi analize D)
[2359] Jedinjenje b9:
[2361] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoeva kiselina
[2363]
[2364] [Hemijska formula 134]
[2367]
[2369] [0363] Hlorotrimetilsilan (71,5 µL, 0,564 mmol) je dodat u 2,2,2-trifluoroetanolni (2,6 mL) rastvor 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilsulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje b8, 131 mg, 0,188 mmol), i smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (75,0 mg, 67%) kao pena.
[2370] LCMS m/z: 597 [M+H]<+>
[2371] HPLC retenciono vreme: 0,60 min (uslovi analize D)
[2373] Jedinjenje B-10:
[2375] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[2377]
[2378] [Hemijska formula 135]
[2381]
[2383] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje b9) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[2384] LCMS m/z: 596 [M+H]<+>
[2385] HPLC retenciono vreme: 1,11 min (uslovi analize A)
[2387] Jedinjenje b10:
[2389] 2-(2-Hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluoro-5-formilbenzoeva kiselina
[2391]
[2392] [Hemijska formula 136]
[2395]
[2397] [0367] 2 M LDA THF rastvor (6,53 mL, 13,1 mmol) je ohlađen na -78°C i polako dodat u THF rastvor (6 mL) 2,3,4-trifluorobenzoeve kiseline (1,00 g, 5,68 mmol) u atmosferi azota. Nakon mešanja na -78°C tokom 50 minuta, polako je dodat DMF (0,484 mL, 6,25 mmol) i mešanje je nastavljeno 2 sata na -10°C. U posebnoj posudi, THF rastvor (15 mL) 2-hloro-4-jodoanilina (1,44 g, 5,68 mmol) je ohlađen na -78°C, dodat je kap po kap 1 M litijum bis(trimetilsilil)amid THF rastvor (13,6 mL, 13,6 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Nakon mešanja, dodata je prethodna reakciona smeša i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon dodavanja vode i 2 M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu, izvršena je ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (1,2 g).
[2398] LCMS m/z: 438 [M+H]<+>
[2399] HPLC retenciono vreme: 0,91 min (uslovi analize G)
[2401] Jedinjenje b12:
[2403] Metil
[2405] 2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhigraziniliden]metil]benzoat
[2407]
[2408] [Hemijska formula 137]
[2411]
[2413] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluoro-5-formilbenzoeve kiseline (jedinjenje b10) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a1 i jedinjenja a2.
[2414] LCMS m/z: 620 [M+H]<+>
[2415] HPLC retenciono vreme: 1,09 min (uslovi analize G)
[2417] Jedinjenje b14:
[2418] Metil
[2420] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoat
[2422]
[2423] [Hemijska formula 138]
[2426]
[2428] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzoata (jedinjenje b12) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a5 i jedinjenja a6. Međutim, DIPEA je korišćen umesto kalijum karbonata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a5.
[2429] LCMS m/z: 548 [M+H]<+>
[2430] HPLC retenciono vreme: 0,89 min (uslovi analize C)
[2432] Jedinjenje B-11:
[2434] 2-(2-Hloro-4-jodoanilino)-5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluorobenzamid
[2436]
[2437] [Hemijska formula 139]
[2440]
[2442] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje b14) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-1, jedinjenje b2 i jedinjenje a8.
[2443] LCMS m/z: 652 [M+H]<+>
[2444] HPLC retenciono vreme: 1,67 min (uslovi analize B)
[2445] Jedinjenje B-12:
[2447] 2-(2-Hloro-4-jodoanilino)-N-ciklopropil-5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluorobenzamid
[2449]
[2450] [Hemijska formula 140]
[2453]
[2455] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje b14) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-1, jedinjenja b2 i jedinjenja a8. Međutim, umesto 7 M rastvora amonijaka u MeOH, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a8, korišćen je odgovarajući amin.
[2456] LCMS m/z: 692 [M+H]<+>
[2457] HPLC retenciono vreme: 1,78 min (uslovi analize B)
[2459] Jedinjenje B-13:
[2461] 2-(2-Hloro-4-jodoanilino)-5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid
[2463]
[2464] [Hemijska formula 141]
[2467]
[2469] [0377] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje b14) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-1, jedinjenja b2 i jedinjenja a8. Međutim, umesto 7 M rastvora amonijaka u MeOH, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a8, korišćen je odgovarajući amin.
[2470] LCMS m/z: 724 [M+H]<+>
[2471] HPLC retenciono vreme: 1,81 min (uslovi analize B)
[2473] Jedinjenje B-14:
[2475] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metansulfonamid)piridin-4-il]metil]benzamid
[2477]
[2478] [Hemijska formula 142]
[2481]
[2483] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DMA, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je trietilamin i anhidrovani DCM, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja b2, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto njega je korišćen odgovarajući amin. terc-butoksiamin hidrohlorid, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[2484] LCMS m/z: 635 [M+H]<+>
[2485] HPLC retenciono vreme: 0,87 min (uslovi analize C)
[2487] Jedinjenje B-15:
[2489] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metansulfonamid)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid
[2491]
[2492] [Hemijska formula 143]
[2495]
[2497] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DMA, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je trietilamin i anhidrovani DCM, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja b2, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto njega je korišćen odgovarajući amin. terc-butoksiamin hidrohlorid, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[2498] LCMS m/z: 625 [M+H]<+>
[2499] HPLC retenciono vreme: 0,80 min (uslovi analize C)
[2501] Jedinjenje B-16:
[2503] 5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid
[2505]
[2506] [Hemijska formula 144]
[2509]
[2511] [0383] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DMA, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je trietilamin i anhidrovani DCM, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja b2, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto terc-butoksiamin hidrohlorida koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12 korišćen je odgovarajući amin.
[2512] LCMS m/z: 639 [M+H]<+>
[2513] HPLC retenciono vreme: 0,83 min (uslovi analize C)
[2515] Jedinjenje c1:
[2517] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzamid
[2519]
[2520] [Hemijska formula 145]
[2523]
[2525] Nakon dodavanja 4-metilbenzensulfonil hidrazida (2,21 g, 11,9 mmol) u anhidrovani DMF rastvor (59 ml) 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)-5-formilbenzoeve kiseline (5,00 g, 11,9 mmol), smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati HOOBt (1,94 g, 11,9 mmol) i EDC·HCl (2,28 g, 11,9 mmol) i smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat 7 M rastvor amonijaka MeOH (3,39 ml, 23,8 mmol) i mešanje je nastavljeno 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je čvrsta supstanca filtrirana i isprana sa DMF (30 ml). Acetonitril (90 mL) i 0,1 M hlorovodonična kiselina (90 mL) su dodati u filtrat, a dobijena čvrsta supstanca je isprana tečnom smešom acetonitrila/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6,27 g, 90%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[2526] LCMS m/z: 589 [M+H]<+>
[2527] HPLC retenciono vreme: 0,90 min (uslovi analize C)
[2529] Jedinjenje c2:
[2531] [2-[(2,4-Dimetoksifenil)metilamino]piridin-4-il]borna kiselina
[2533]
[2534] [Hemijska formula 146]
[2535]
[2537] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 4-bromo-2-fluoropiridina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a3 i jedinjenja a4.
[2538] LCMS m/z: 289 [M+H]<+>
[2539] HPLC retenciono vreme: 0,38 min (uslovi analize C)
[2541] Jedinjenje c4:
[2543] 5-[(2-Aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[2545]
[2546] [Hemijska formula 147]
[2549]
[2551] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzamida (jedinjenje c1) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a5 i jedinjenja a6. Međutim, umesto [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borne kiseline (jedinjenje a4), koja je korišćena u primeru proizvodnje jedinjenja a5, korišćena je [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]piridin-4-il]borne kiseline (jedinjenje c2).
[2552] LCMS m/z: 649 [M+H]<+>
[2553] HPLC retenciono vreme: 0,71 min (uslovi analize C)
[2555] Jedinjenje C-1:
[2557] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-(sulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[2559]
[2560] [Hemijska formula 148]
[2561]
[2563] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje c4) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[2564] LCMS m/z: 578 [M+H]<+>
[2565] HPLC retenciono vreme: 1,42 min (uslovi analize B)
[2567] Jedinjenje C-2:
[2569] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[2571]
[2572] [Hemijska formula 149]
[2575]
[2577] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje c4) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, osim što je umesto piridina korišćen imidazol.
[2578] LCMS m/z: 636 [M+H]<+>
[2579] HPLC retenciono vreme: 1,10 min (uslovi analize A)
[2581] Jedinjenje C-3:
[2583] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[2585]
[2586] [Hemijska formula 150]
[2589]
[2591] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje c4) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[2592] LCMS m/z: 592 [M+H]<+>
[2593] HPLC retenciono vreme: 1,08 min (uslovi analize A)
[2595] Jedinjenje C-4:
[2597] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-[[metil-(metilamino)-okso-λ6-sulfaniliden]amino]piridin-4-il]metil]benzamid
[2599]
[2600] [Hemijska formula 151]
[2603]
[2605] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-aminopiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamida (jedinjenje c4) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-43.
[2606] LCMS m/z: 590 [M+H]<+>
[2607] HPLC retenciono vreme: 0,92 min (uslovi analize A)
[2609] Jedinjenje c5:
[2611] 5-Etenil-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metilanilino)benzoeva kiselina
[2613]
[2614] [Hemijska formula 152]
[2615]
[2617] Anhidrovani rastvor THF (1,8 ml) 4-jodo-2-metilanilina 636 mg, 2,73 mmol je ohlađen na -78°C, a zatim je tokom 1 sata dodat 1,3 M THF rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (5,08 mL, 6,60 mmol) i smeša je mešana 1 sat. Zatim je dodat anhidrovani THF rastvor (3,9 mL) 2,3,4-trifluoro-5-vinilbenzoeve kiseline (460 mg, 2,28 mmol) i smeša je mešana 2 sata na 0°C. Voda i 2 M hlorovodonična kiselina su dodati u reakcionu smešu i ekstrakcija je izvršena dva puta etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je suspendovan i ispran u DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (631 mg, 67%) kao smeđa čvrsta supstanca.
[2618] LCMS m/z: 416 [M+H]<+>
[2619] HPLC retenciono vreme: 0,99 min (uslovi analize E)
[2621] Jedinjenje c6:
[2623] 3,4-Difluoro-5-formil-2-(4-jodo-2-metilanilino)benzoeva kiselina
[2625]
[2626] [Hemijska formula 153]
[2629]
[2631] [0401] Nakon dodavanja 1 M vodenog rastvora natrijum hidrogenkarbonata (3,02 ml, 3,02 mmol), natrijum perjodata (1,29 g, 6,03 mmol) i mikrokapsuliranog osmijum(VIII) oksida (38,3 mg, 0,015 mmol) u anhidrovani THF rastvor (6,3 ml) 5-etenil-3,4-difluoro-2-(4-jodo-2-metilanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje c5, 626 mg, 1,51 mmol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Nakon dodavanja etil acetata u reakcionu smešu, isprana je 1 M hlorovodoničnom kiselinom i 0,2 M vodenim rastvorom natrijum tiosulfata. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je suspendovan i ispran u etil acetatu/heksanu (1125, 42 ml), a čvrsta supstanca je filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana heksanom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (558 mg, 89%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[2632] LCMS m/z: 418 [M+H]<+>
[2633] HPLC retenciono vreme: 0,86 min (uslovi analize C)
[2635] Jedinjenje C-5:
[2637] 3,4-Difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(4-jodo-2-metilanilino)benzamid
[2639]
[2640] [Hemijska formula 154]
[2643]
[2645] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-5-formil-2-(4-jodo-2-metilanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje c6) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje c1, jedinjenje a5, jedinjenje a6 i jedinjenje A-1.
[2646] LCMS m/z: 606 [M+H]<+>
[2647] HPLC retenciono vreme: 1,20 min (uslovi analize A)
[2649] Jedinjenje C-6:
[2651] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid
[2653]
[2654] [Hemijska formula 155]
[2655] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)-5-formilbenzoeve kiseline pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje a2, jedinjenje a10, jedinjenje a5 i jedinjenje A-1.
[2656] LCMS m/z: 631 [M+H]<+>
[2657] HPLC retenciono vreme: 1,70 min (uslovi analize B)
[2659] Jedinjenje d1:
[2661] Metil
[2663] 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoat
[2665]
[2666] [Hemijska formula 156]
[2669]
[2671] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzoata (jedinjenje a2) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a5, osim što je umesto hidrohlorida (3-amino-2-fluorofenil)borne kiseline korišćen hidrohlorid.
[2672] [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borna kiselina (jedinjenje a4).
[2673] LCMS m/z: 531 [M+H]<+>
[2674] HPLC retenciono vreme: 0,96 min (uslovi analize D)
[2676] Jedinjenje d2:
[2678] 5-[(3-Amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeva kiselina
[2680]
[2681] [Hemijska formula 157]
[2682]
[2684] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a7.
[2685] LCMS m/z: 517 [M+H]<+>
[2686] HPLC retenciono vreme: 0,95 min (uslovi analize C)
[2688] Jedinjenje D-1:
[2690] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-metoksietil sulfainoilamo)fenil]metil]benzamid
[2692]
[2693] [Hemijska formula 158]
[2696]
[2698] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[2699] LCMS m/z: 653 [M+H]<+>
[2700] HPLC retenciono vreme: 1,24 min (uslovi analize A)
[2702] Jedinjenje D-2:
[2704] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)sulfamoilamino]fenil]metil]benzamid
[2705] [Hemijska formula 159]
[2708]
[2710] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[2711] LCMS m/z: 681 [M+H]<+>
[2712] HPLC retenciono vreme: 1,35 min (uslovi analize A)
[2714] Jedinjenje D-3:
[2716] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[(2R)-oksolan-2-il]metilsulfamoilamino]fenil]metil]benzamid
[2718]
[2719] [Hemijska formula 160]
[2722]
[2724] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[2725] LCMS m/z: 679 [M+H]<+>
[2726] HPLC retenciono vreme: 1,27 min (uslovi analize A)
[2728] Jedinjenje D-4:
[2729] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[2731]
[2732] [Hemijska formula 161]
[2735]
[2737] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-25. Međutim, umesto metilsulfamoil hlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je odgovarajući sulfonil hlorid. Piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[2738] LCMS m/z: 608 [M+H]<+>
[2739] HPLC retenciono vreme: 1,26 min (uslovi analize A)
[2741] Jedinjenje D-5:
[2743] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-metoksietil
[2744] sulfonilamino)fenil]metil]benzamid
[2746]
[2747] [Hemijska formula 162]
[2750]
[2752] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-25. Međutim, umesto metilsulfamoil hlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je odgovarajući sulfonil hlorid. Piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[2753] LCMS m/z: 638 [M+H]<+>
[2754] HPLC retenciono vreme: 1,67 min (uslovi analize B)
[2756] Jedinjenje D-6:
[2758] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid
[2760]
[2761] [Hemijska formula 163]
[2764]
[2766] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje a8 i jedinjenje A-1.
[2767] LCMS m/z: 649 [M+H]<+>
[2768] HPLC retenciono vreme: 1,71 min (uslovi analize B)
[2770] Jedinjenje D-7:
[2772] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(sulfamoilamino)fenil]metil]benzamid
[2774]
[2775] [Hemijska formula 164]
[2778]
[2780] [0423] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[2781] LCMS m/z: 635 [M+H]<+>
[2782] HPLC retenciono vreme: 1,65 min (uslovi analize B)
[2784] Jedinjenje D-8:
[2786] N-Ciklopropil-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[2788]
[2789] [Hemijska formula 165]
[2792]
[2794] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-25. Međutim, umesto metilsulfamoil hlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je odgovarajući sulfonil hlorid. Piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[2795] LCMS m/z: 648 [M+H]<+>
[2796] HPLC retenciono vreme: 1,77 min (uslovi analize B)
[2798] Jedinjenje D-9:
[2800] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]fenil]metil]benzamid
[2802]
[2803] [Hemijska formula 166]
[2804]
[2806] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[2807] LCMS m/z: 663 [M+H]<+>
[2808] HPLC retenciono vreme: 0,95 min (uslovi analize C)
[2810] Jedinjenje D-10:
[2812] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]fenil]metil]benzamid
[2814]
[2815] [Hemijska formula 167]
[2818]
[2820] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[2821] LCMS m/z: 703 [M+H]<+>
[2822] HPLC retenciono vreme: 1,01 min (uslovi analize C)
[2824] Jedinjenje D-11:
[2826] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil] N-metoksibenzamid
[2828]
[2829] [Hemijska formula 168]
[2832]
[2834] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto DIPEA, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a8, korišćen je trietilamin.
[2835] LCMS m/z: 639 [M+H]<+>
[2836] HPLC retenciono vreme: 1,62 min (uslovi analize B)
[2838] Jedinjenje D-12:
[2840] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(sulfamoilamino)fenil]metil]-N-metoksibenzamid
[2842]
[2843] [Hemijska formula 169]
[2846]
[2848] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto DIPEA, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a8, korišćen je trietilamin, a umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[2849] LCMS m/z: 625 [M+H]<+>
[2850] HPLC retenciono vreme: 0,81 min (uslovi analize C)
[2852] Jedinjenje D-13:
[2854] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]fenil]metil]-N-metoksibenzamid
[2856]
[2857] [Hemijska formula 170]
[2860]
[2862] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje d2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto DIPEA, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a8, korišćen je trietilamin, a umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[2863] LCMS m/z: 693 [M+H]<+>
[2864] HPLC retenciono vreme: 0,95 min (uslovi analize C)
[2866] Jedinjenje D-14:
[2868] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid
[2870]
[2871] [Hemijska formula 171]
[2874]
[2876] [0437] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4 difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a9, jedinjenja a7, jedinjenja a8 i jedinjenja A-25. Međutim, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a7, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida.
[2877] LCMS m/z: 523 [M+H]<+>
[2878] HPLC retenciono vreme: 1,58 min (uslovi analize B)
[2880] Jedinjenje D-15:
[2882] N-Ciklopropil-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid
[2884]
[2885] [Hemijska formula 172]
[2888]
[2890] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje a9, jedinjenje a7, jedinjenje a8 i jedinjenje A-25. Međutim, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje a7, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto 7 M rastvora amonijaka MeOH, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje a8, korišćen je odgovarajući amin.
[2891] LCMS m/z: 563 [M+H]<+>
[2892] HPLC retenciono vreme: 1,68 min (uslovi analize B)
[2894] Jedinjenje D-16:
[2896] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]-N-metoksibenzamid
[2898]
[2899] [Hemijska formula 173]
[2900]
[2902] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje a9, jedinjenje a7, jedinjenje a8 i jedinjenje A-25. Međutim, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje a7, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto 7 M rastvora amonijaka MeOH, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje a8, korišćen je odgovarajući amin.
[2903] LCMS m/z: 551 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,85 min (uslovi analize C)
[2905] Jedinjenje E-1:
[2907] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid
[2909]
[2910] [Hemijska formula 174]
[2913]
[2915] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorid, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[2916] LCMS m/z: 638 [M+H]<+>
[2917] HPLC retenciono vreme: 1,68 min (uslovi analize B)
[2918] Jedinjenje E-2:
[2920] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-[(2-metilpropan-2-il)oksilbenzamid
[2922]
[2923] [Hemijska formula 175]
[2926]
[2928] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-25, jedinjenje b2 i jedinjenje a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[2929] LCMS m/z: 680 [M+H]<+>
[2930] HPLC retenciono vreme: 1,80 min (uslovi analize B)
[2932] Jedinjenje E-3:
[2934] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(metoksimetil)ciklopropil]sulfonilamino]fenil]metil]-N-metoksibenzamid
[2936]
[2937] [Hemijska formula 176]
[2940]
[2942] [0447] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[2943] LCMS m/z: 694 [M+H]<+>
[2944] HPLC retenciono vreme: 1,74 min (uslovi analize B)
[2946] Jedinjenje E-4:
[2948] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(metoksimetil)ciklopropil]sulfonilamino]fenil]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid
[2950]
[2951] [Hemijska formula 177]
[2954]
[2956] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-25, jedinjenje b2 i jedinjenje a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[2957] LCMS m/z: 736 [M+H]<+>
[2958] HPLC retenciono vreme: 1,87 min (uslovi analize B)
[2960] Jedinjenje E-5:
[2962] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-N-metoksibenzamid
[2964]
[2965] [Hemijska formula 178]
[2966]
[2968] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[2969] LCMS m/z: 664 [M+H]<+>
[2970] HPLC retenciono vreme: 1,73 min (uslovi analize B)
[2972] Jedinjenje E-6:
[2974] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid
[2976]
[2977] [Hemijska formula 179]
[2980]
[2982] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-25, jedinjenje b2 i jedinjenje a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[2983] LCMS m/z: 706 [M+H]<+>
[2984] HPLC retenciono vreme: 1,86 min (uslovi analize B)
[2986] Jedinjenje E-7:
[2987] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid
[2989]
[2990] [Hemijska formula 180]
[2993]
[2995] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-25, jedinjenje b2 i jedinjenje a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[2996] LCMS m/z: 609 [M+H]<+>
[2997] HPLC retenciono vreme: 1,23 min (uslovi analize A)
[2999] Jedinjenje e11:
[3001] terc-Butil
[3003] N-[[3-[[5-karbamoil-2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)fenil]metil]-2-fluorofenil]sulfamoil] karbamat
[3005]
[3006] [Hemijska formula 181]
[3009]
[3011] [0457] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfamoil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[3012] LCMS m/z: 695 [M+H]<+>
[3013] HPLC retenciono vreme: 0,74 min (uslovi analize D)
[3015] Jedinjenje E-8:
[3017] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(f2-fluoro-3-(sulfamoilamino)feni]metil]benzamid
[3019]
[3020] [Hemijska formula 182]
[3023]
[3025] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz terc-butil N-[[3-[[5-karbamoil-2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)fenil]metil]-2-fluorofenil]sulfamoil] karbamata (jedinjenje e11) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja b9.
[3026] LCMS m/z: 595 [M+H]<+>
[3027] HPLC retenciono vreme: 1,17 min (uslovi analize A)
[3029] Jedinjenje E-9:
[3031] 2-(2-Hloro-4-jodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoksibenzamid
[3033]
[3034] [Hemijska formula 183]
[3037]
[3039] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje b14) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[3040] LCMS m/z: 654 [M+H]<+>
[3041] HPLC retenciono vreme: 1,75 min (uslovi analize B)
[3043] Jedinjenje E-10:
[3045] 2-(2-Hloro-4-jodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid
[3047]
[3048] [Hemijska formula 184]
[3051]
[3053] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje b14) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[3054] LCMS m/z: 696 [M+H]<+>
[3055] HPLC retenciono vreme: 1,87 min (uslovi analize B)
[3057] Jedinjenje E-11:
[3059] 2-(2-Hloro-4-jodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluorobenzamid
[3060] [Hemijska formula 185]
[3063]
[3065] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje b14) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[3066] LCMS m/z: 624 [M+H]<+>
[3067] HPLC retenciono vreme: 1,73 min (uslovi analize B)
[3069] Jedinjenje e17:
[3071] Metil
[3073] 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoat
[3075]
[3076] [Hemijska formula 186]
[3079]
[3081] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzoata (jedinjenje b12) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a5, osim što je umesto [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borne kiseline (jedinjenje a4) korišćen hidrohlorid (3-amino-2-fluorofenil)borne kiseline i da je DIPEA korišćen umesto kalijum karbonata.
[3082] LCMS m/z: 547 [M+H]<+>
[3083] HPLC retenciono vreme: 1,13 min (uslovi analize C)
[3085] Jedinjenje E-12:
[3087] 2-(2-Hloro-4-jodoanilino)-5-[[3-(ciklopropilsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid
[3089]
[3090] [Hemijska formula 187]
[3093]
[3095] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-hloro-4-jodoanilino)-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje e17) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-1, jedinjenje b2 i jedinjenje a12.
[3096] LCMS m/z: 723 [M+H]<+>
[3097] HPLC retenciono vreme: 1,87 min (uslovi analize B)
[3099] Jedinjenje e20:
[3101] Metil
[3103] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenil]metil]benzoat
[3105]
[3106] [Hemijska formula 188]
[3109]
[3111] [0471] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4 difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, osim što je piridin korišćen kao rastvarač.
[3112] LCMS m/z: 609 [M+H]<+>
[3113] HPLC retenciono vreme: 1,01 min (uslovi analize C)
[3115] Jedinjenje E-13:
[3117] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenil]metil]benzamid
[3119]
[3120] [Hemijska formula 189]
[3123]
[3125] Litijum hidroksid monohidrat (7,9 mg, 0,19 mmol) je dodat u mešani rastvor metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenil]metil]benzoata (jedinjenje e20, 23,0 mg, 0,038 mmol) u THF (0,7 ml) i vodi (0,3 ml), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a zatim je dodata 1 M hlorovodonična kiselina (0,76 ml) i smeša je dalje koncentrovana pod sniženim pritiskom. Nakon dodavanja HOOBt (9,3 mg, 0,057 mmol) i EDC·HCl (10,9 mg, 0,057 mmol) u anhidrovani DMF rastvor (0,3 ml) dobijene smeše, dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon dodavanja 7 M rastvora amonijaka u MeOH (22 µL, 0,15 mmol) na 0°C, mešanje je nastavljeno 30 minuta. U reakcionu smešu je dodat 10% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline (1 mL), koja je zatim prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19,7 mg, 97%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[3126] LCMS m/z: 594 [M+H]<+>
[3127] HPLC retenciono vreme: 1,61 min (uslovi analize B)
[3129] Jedinjenje E-14:
[3130] 5-[[3-(ciklopropilmetilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[3132]
[3133] [Hemijska formula 190]
[3136]
[3138] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3139] LCMS m/z: 634 [M+H]<+>
[3140] HPLC retenciono vreme: 1,72 min (uslovi analize B)
[3142] Jedinjenje E-15:
[3144] 3,4-Difluoro-5-[[2-fluoro-3-(3-fluoropropilsulfonilamino)fenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[3146]
[3147] [Hemijska formula 191]
[3150]
[3152] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, umesto anhidrovanog DCM, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je anhidrovani DCM.
[3153] LCMS m/z: 640 [M+H]<+>
[3154] HPLC retenciono vreme: 1,67 min (uslovi analize B)
[3155] Jedinjenje E-16:
[3157] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklopropil)sulfonilamino]fenil]metil]benzamid
[3159]
[3160] [Hemijska formula 192]
[3163]
[3165] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3166] LCMS m/z: 634 [M+H]<+>
[3167] HPLC retenciono vreme: 1,72 min (uslovi analize B)
[3169] Jedinjenje E-17:
[3171] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(2-metilpropil
[3172] sulfonilamino)fenil]metil]benzamid
[3174]
[3175] [Hemijska formula 193]
[3178]
[3180] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3181] LCMS m/z: 636 [M+H]<+>
[3182] HPLC retenciono vreme: 1,77 min (uslovi analize B)
[3184] Jedinjenje E-18:
[3186] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(propilsulfonilamino)fenil]metil]benzamid
[3188]
[3189] [Hemijska formula 194]
[3192]
[3194] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3195] LCMS m/z: 622 [M+H]<+>
[3196] HPLC retenciono vreme: 1,72 min (uslovi analize B)
[3198] Jedinjenje E-19:
[3200] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[[1-(metoksimetil)ciklopropil]sulfonilamino]fenil]metil]benzamid
[3202]
[3203] [Hemijska formula 195]
[3206]
[3208] [0485] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3209] LCMS m/z: 664 [M+H]<+>
[3210] HPLC retenciono vreme: 1,73 min (uslovi analize B)
[3212] Jedinjenje E-20:
[3214] 5-[[3-(ciklobutilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[3216]
[3217] [Hemijska formula 196]
[3220]
[3222] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3223] LCMS m/z: 634 [M+H]<+>
[3224] HPLC retenciono vreme: 1,73 min (uslovi analize B)
[3226] Jedinjenje E-21:
[3228] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oksetan-3-ilsulfonilamino)fenil]metil]benzamid
[3230]
[3231] [Hemijska formula 197]
[3232] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3233] LCMS m/z: 636 [M+H]<+>
[3234] HPLC retenciono vreme: 1,61 min (uslovi analize B)
[3236] Jedinjenje E-22:
[3238] 5-[[3-(ciklopropilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[3240]
[3241] [Hemijska formula 198]
[3244]
[3246] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3247] LCMS m/z: 620 [M+H]<+>
[3248] HPLC retenciono vreme: 1,68 min (uslovi analize B)
[3250] Jedinjenje E-23:
[3252] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oksan-4-ilsulfonilamino)fenil]metil]benzamid
[3254]
[3255] [Hemijska formula 199]
[3256]
[3258] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DMA, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćeni su trietilamin i anhidrovani DCM.
[3259] LCMS m/z: 664 [M+H]<+>
[3260] HPLC retenciono vreme: 1,65 min (uslovi analize B)
[3262] Jedinjenje E-24:
[3264] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(propan-2-ilsulfonilamino)fenilmetil]benzamid
[3266]
[3267] [Hemijska formula 200]
[3270]
[3272] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje d1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja E-13. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3273] LCMS m/z: 622 [M+H]<+>
[3274] HPLC retenciono vreme: 1,71 min (uslovi analize B)
[3275] Jedinjenje E-25:
[3277] N-Ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenil]metil]benzamid
[3278] [Hemijska formula 201]
[3281]
[3283] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenil]metil]benzoata (jedinjenje e20) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, umesto terc-butoksiamin hidrohlorida koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12 korišćen je odgovarajući amin.
[3284] LCMS m/z: 634 [M+H]<+>
[3285] HPLC retenciono vreme: 0,92 min (uslovi analize C)
[3287] Jedinjenje E-26:
[3289] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenilimetil]-N-metoksibenzamid
[3291]
[3292] [Hemijska formula 202]
[3295]
[3297] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metansulfonamid)fenil]metil]benzoata (jedinjenje e20) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja b2 i jedinjenja a12. Međutim, umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12 korišćen je odgovarajući amin.
[3298] LCMS m/z: 624 [M+H]<+>
[3299] HPLC retenciono vreme: 0,86 min (uslovi analize C)
[3300] Jedinjenje F-1:
[3302] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-(metilsulfamoilamino)fenilmetilbenzamid
[3304]
[3305] [Hemijska formula 203]
[3308]
[3310] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzamida (jedinjenje cl) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a5 i jedinjenja A-25. Međutim, umesto [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]boronske kiseline (jedinjenje a4), koja je korišćena u primeru proizvodnje jedinjenja a5, korišćena je 3-aminofenilborna kiselina.
[3311] LCMS m/z: 591 [M+H]<+>
[3312] HPLC retenciono vreme: 0,84 min (uslovi analize C)
[3314] Jedinjenje F-2:
[3316] 5-[[3-(etilsulfonilamino)fenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[3318]
[3319] [Hemijska formula 204]
[3322]
[3324] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzamida (jedinjenje c1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a5 i jedinjenja A-25. Međutim, umesto [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]boronske kiseline (jedinjenje a4), koja je korišćena u primeru proizvodnje jedinjenja a5, korišćena je 3-aminofenilborna kiselina. Piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3325] LCMS m/z: 590 [M+H]<+>
[3326] HPLC retenciono vreme: 1,26 min (uslovi analize A)
[3328] Jedinjenje F-3:
[3330] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-(2-metoksietilsulfonilamino)fenil]metil]benzamid
[3332]
[3333] [Hemijska formula 205]
[3336]
[3338] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzamida (jedinjenje c1) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a5 i jedinjenja A-25. Međutim, umesto [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]boronske kiseline (jedinjenje a4), koja je korišćena u primeru proizvodnje jedinjenja a5, korišćena je 3-aminofenilborna kiselina. Piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[3339] LCMS m/z: 620 [M+H]<+>
[3340] HPLC retenciono vreme: 1,65 min (uslovi analize B)
[3342] Jedinjenje g2:
[3344] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoeva kiselina
[3346]
[3347] [Hemijska formula 206]
[3348] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline hidrohlorida (jedinjenje a7) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a9 i jedinjenja A-1.
[3349] LCMS m/z: 525 [M+H]<+>
[3350] HPLC retenciono vreme: 0,83 min (uslovi analize C)
[3352] Jedinjenje G-1:
[3354] N-Ciklopropil-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[3356]
[3357] [Hemijska formula 207]
[3360]
[3362] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje g2) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a10.
[3363] LCMS m/z: 564 [M+H]<+>
[3364] HPLC retenciono vreme: 1,61 min (uslovi analize B)
[3366] Jedinjenje G-2:
[3368] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid
[3370]
[3371] [Hemijska formula 208]
[3372]
[3374] Nakon dodavanja O-metilhidroksiamin hidrohlorida (6,4 mg, 0,076 mmol), propilfosfonskog anhidrida (ciklični trimer) (56 µL, 0,095 mmol) i trietilamina (27 µL, 0,19 mmol) u anhidrovani DMF rastvor (0,2 ml) 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje g2, 20 mg, 0,038 mmol), smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14 mg, 66%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[3375] LCMS m/z: 554 [M+H]<+>
[3376] HPLC retenciono vreme: 1,53 min (uslovi analize B)
[3378] Jedinjenje G-3:
[3380] 2-(4-Bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid
[3382]
[3383] [Hemijska formula 209]
[3386]
[3388] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje a21, jedinjenje A-1 i jedinjenje G-2. LCMS m/z: 592 [M+H]<+>
[3389] HPLC retenciono vreme: 1,52 min (uslovi analize B)
[3391] Jedinjenje G-4:
[3392] 2-(4-Hloro-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoksilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid
[3394]
[3395] [Hemijska formula 210]
[3398]
[3400] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje a7) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a21, jedinjenja A-1 i jedinjenja G-2. Međutim, umesto bakar(I) bromida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a21, korišćen je bakar(I) hlorid.
[3401] LCMS m/z: 548 [M+H]<+>
[3402] HPLC retenciono vreme: 1,50 min (uslovi analize B)
[3404] Jedinjenje G-5:
[3406] N-Ciklopropil-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid
[3408]
[3409] [Hemijska formula 211]
[3412]
[3414] [0517] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a9, jedinjenja a7, jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a7, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto DIPEA, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12, korišćen je trietilamin. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12, i odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat je korišćen umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[3415] LCMS m/z: 618 [M+H]<+>
[3416] HPLC retenciono vreme: 0,95 min (uslovi analize C)
[3418] Jedinjenje G-6:
[3420] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid
[3422]
[3423] [Hemijska formula 212]
[3426]
[3428] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a9, jedinjenja a7, jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a7, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto DIPEA, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12, korišćen je trietilamin. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12, i odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat je korišćen umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[3429] LCMS m/z: 608 [M+H]<+>
[3430] HPLC retenciono vreme: 0,90 min (uslovi analize C)
[3432] Jedinjenje G-7:
[3434] N-Ciklopropil-2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-5-[[2-(etilsulfonila mino)-3-fluoropiridin4-il]metil]-3,4-difluorobenzamid
[3436]
[3437] [Hemijska formula 213]
[3440]
[3442] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja a9, jedinjenja a7 i jedinjenja a12. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DMA, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćeni su trietilamin i anhidrovani DCM, a umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a7, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida. Takođe, umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12 korišćen je odgovarajući amin.
[3443] LCMS m/z: 563 [M+H]<+>
[3444] HPLC retenciono vreme: 0,88 min (uslovi analize C)
[3446] Jedinjenje G-8:
[3448] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-5-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-ilmetil]-3,4-difluoro-N-metoksibenzamid
[3450]
[3451] [Hemijska formula 214]
[3454]
[3456] [0523] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja a9, jedinjenja a7 i jedinjenja a12. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DMA, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćeni su trietilamin i anhidrovani DCM, a umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a7, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida. Takođe, umesto terc-butoksiamin hidrohlorid, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12 korišćen je odgovarajući amin.
[3457] LCMS m/z: 553 [M+H]<+>
[3458] HPLC retenciono vreme: 0,82 min (uslovi analize C)
[3460] Jedinjenje G-9:
[3462] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilin)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metan sulfonamid)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid
[3464]
[3465] [Hemijska formula 215]
[3468]
[3470] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodanilino)benzoata (jedinjenje a6) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-25, jedinjenje a9, jedinjenje a7 i jedinjenje a12. Međutim, umesto piridina i anhidrovanog DCM, koji su korišćeni u primeru proizvodnje za jedinjenje A-25, korišćeni su trietilamin i anhidrovani DCM, a umesto litijum hidroksid monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje a7, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida. Takođe, umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje a12, korišćen je odgovarajući amin.
[3471] LCMS m/z: 539 [M+H]<+>
[3472] HPLC retenciono vreme: 0,79 min (uslovi analize C)
[3474] Jedinjenje h1:
[3476] Metil
[3477] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-[3-(2-etilheksaoksi)-3-oksopropil]sulfanil-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoat
[3479]
[3480] [Hemijska formula 216]
[3483]
[3485] Suspenzija metil 5-((2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil)-3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)benzoata (jedinjenje a6, 500 mg, 0,941 mmol), 2-etilheksil 3-merkaptopropionata (226 mg, 1,04 mmol), Xantphos (109 mg, 0,188 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma(0) (86 mg, 0,094 mmol) i DIPEA (0,492 ml, 2,82 mmol) u 1,4-dioksanu (17 ml) mešana je 1 sat na 110°C. Nakon dodavanja acetonitrila u reakcionu smešu, filtrirana je kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (584 mg, kvantitativno) kao žuto viskozno ulje.
[3486] LCMS m/z: 622 [M+H]<+>
[3487] HPLC retenciono vreme: 1,14 min (uslovi analize G)
[3489] Jedinjenje h2:
[3491] Metil
[3493] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoat
[3495]
[3496] [Hemijska formula 217]
[3497] Metanolni rastvor (9 mL) metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-[3-(2-etilheksaoksi)-3-oksopropil]sulfanil-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje h1, 584 mg, 0,939 mmol) je ohlađen na 0°C, a zatim je dodat 25% rastvor natrijum metoksida u metanolu (1,29 mL, 5,64 mmol) i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat dietil (bromodifluorometil)fosfonat (1,00 g, 3,76 mmol) na 0°C i smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, dodat je 25% rastvor natrijum metoksida u metanolu (1,29 mL, 5,64 mmol) i dietil (bromodifluorometil)fosfonat (1,51 g, 5,64 mmol), i smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, dodata je mravlja kiselina (0,213 mL, 5,64 mmol), i smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (195 mg, 43%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[3498] LCMS m/z: 488 [M+H]<+>
[3499] HPLC retenciono vreme: 0,81 min (uslovi analize G)
[3501] Jedinjenje h3:
[3503] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-ilimetil]-2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilinol-3,4-difluorobenzamid
[3505]
[3506] [Hemijska formula 218]
[3509]
[3511] Smeša metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzoata (jedinjenje h2, 60,0 mg, 0,123 mmol) i 7 M rastvora amonijaka MeOH (1,80 mL, 12,6 mmol) mešana je 6 sati na 85°C u zatvorenoj epruveti korišćenjem mikrotalasnog reaktora. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,05% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline / 0,05% rastvor acetonitrila trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (53,2 g, 91%) kao žuto ulje.
[3512] LCMS m/z: 473 [M+H]<+>
[3513] HPLC retenciono vreme: 0,63 min (uslovi analize C)
[3515] Jedinjenje H-1:
[3517] 2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[3519]
[3520] [Hemijska formula 219]
[3523]
[3525] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje h3) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[3526] LCMS m/z: 566 [M+H]<+>
[3527] HPLC retenciono vreme: 1,49 min (uslovi analize B)
[3529] Jedinjenje h4:
[3531] 2-(1-Benzotiofen-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-formilbenzoeva kiselina
[3533]
[3534] [Hemijska formula 220]
[3537]
[3539] Anhidrovani rastvor THF (30 mL) 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2,53 g, 17,9 mmol) je ohlađen na -78°C, dodat je 1,6 M rastvor n-butillitijum-heksana (11,2 mL, 17,9 mmol) u atmosferi azota i smeša je mešana 5 minuta. Reakciona smeša je dodata u rastvor THF (9,0 mL) 2,3,4-trifluorobenzoeve kiseline (1,50 g, 8,52 mmol) na -78°C i smeša je mešana 10 minuta, a zatim je dodat anhidrovani DMF (0,759 mL, 9,80 mmol) i mešanje je nastavljeno 2 sata na 0°C.
[3540] U posebnoj posudi, rastvor benzo[b]tiofenon-5-amina (1,65 g, 11,1 mmol) u THF (30 ml) je ohlađen na -78°C, a zatim su dodati 1,3 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u THF (15,1 ml, 19,6 mmol) i prethodna reakciona smeša i dobijena smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 2 M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu i mešanja 24 sata, dodati su voda i 2 M hlorovodonična kiselina i ekstrakcija je izvršena etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (609 mg, 21%) kao siva čvrsta supstanca.
[3541] LCMS m/z: 334 [M+H]<+>
[3542] HPLC retenciono vreme: 0,80 min (uslovi analize C)
[3544] Jedinjenje h5:
[3546] 2-(1-Benzotiofen-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzamid
[3548]
[3549] [Hemijska formula 221]
[3552]
[3554] Nakon dodavanja HOOBt (595 mg, 3,65 mmol) i EDC·HCl (699 mg, 3,65 mmol) u anhidrovanu DMF suspenziju (9,1 mL) 2-(1-benzotiofen-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-formilbenzoeve kiseline (jedinjenje h4, 608 mg, 1,82 mmol), smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat 7 M rastvor amonijaka MeOH (0,912 mL, 6,38 mmol) na 0°C i mešanje je nastavljeno 30 minuta, dodat je 4-metilbenzensulfonil hidrazid (340 mg, 1,82 mmol) na 0°C i mešanje je nastavljeno 16 sati na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja reakcione smeše, u filtrat su dodati acetonitril (14 mL) i 0,1 M hlorovodonična kiselina (100 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana, a zatim isprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (412 mg, 45%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
[3555] LCMS m/z: 501 [M+H]<+>
[3556] HPLC retenciono vreme: 0,83 min (uslovi analize C)
[3558] Jedinjenje h7:
[3560] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(1-benzotiofen-5-ilamin)-3,4-difluorobenzamid
[3562]
[3563] [Hemijska formula 222]
[3566]
[3568] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2-(1-benzotiofen-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-[(E)-[(4-metilfenil)sulfonilhidraziniliden]metil]benzamida (jedinjenje h5) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a5 i jedinjenja a6.
[3569] LCMS m/z: 429 [M+H]<+>
[3570] HPLC retenciono vreme: 0,57 min (uslovi analize C)
[3572] Jedinjenje H-2:
[3574] 2-(1-Benzotiofen-5-ilamino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[3576]
[3577] [Hemijska formula 223]
[3580]
[3582] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(1-benzotiofen-5-ilamino)-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje h7) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[3583] LCMS m/z: 522 [M+H]<+>
[3584] HPLC retenciono vreme: 1,06 min (uslovi analize A)
[3585] Jedinjenje h8:
[3587] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]benzamid
[3589]
[3590] [Hemijska formula 224]
[3593]
[3595] Anhidrovani rastvor acetonitrila (0,3 mL) 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)imetil]-2-(1-benzotiofen-5-ilamino)-3,4-difluorobenzamida (jedinjenje h7, 22 mg, 0,051 mmol) je ohlađen na 0°C, a zatim je dodat N-fluoro-N'-(hlormetil)trietilendiamin bis(tetrafluoroborat) (9,5 mg, 0,027 mmol) i smeša je mešana 2,5 sata. Zatim je dodat N-fluoro-N'-(hlormetil)trietilendiamin bis(tetrafluoroborat) (8,0 mg, 0,023 mmol) i smeša je mešana 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,05% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline / 0,05% rastvor acetonitrila trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,0 mg, 35%) kao smeđa čvrsta supstanca.
[3596] LCMS m/z: 447 [M+H]<+>
[3597] HPLC retenciono vreme: 0,61 min (uslovi analize C)
[3599] Jedinjenje H-3:
[3601] 3,4-Difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzetiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[3603]
[3604] [Hemijska formula 225]
[3605]
[3607] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-b enzotiofen-5-il)amino]benzamida (jedinjenje h8) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[3608] LCMS m/z: 540 [M+H]<+>
[3609] HPLC retenciono vreme: 1,10 min (uslovi analize A)
[3611] Jedinjenje h9:
[3613] 1,2,3-Trifluoro-4-[(4-metoksifenil)metoksi]benzen
[3615]
[3616] [Hemijska formula 226]
[3619]
[3621] Kalijum karbonat (9,90 g, 71,6 mmol) i 4-metoksibenzil hlorid (5,55 ml, 40,9 mmol) su dodati u anhidrovani acetonski rastvor (101 ml) 2,3,4-trifluorofenola (5,05 g, 34,1 mmol), i smeša je mešana 8 sati na 70°C. Voda (150 ml) je dodata u reakcionu smešu, i ekstrakcija je izvršena etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. DMSO (15 ml) i voda (100 ml) su dodati u dobijeni ostatak, i dobijena čvrsta supstanca je isprana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,72 g, 95%) kao siva čvrsta supstanca.
[3622] LCMS m/z: 267 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,92 min (uslovi analize C)
[3624] Jedinjenje h10:
[3626] 2,3,4-Trifluoro-5-[(4-metoksifenil)metoksi]benzoeva kiselina
[3628]
[3629] [Hemijska formula 227]
[3632]
[3634] Anhidrovani rastvor THF (15 mL) 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,15 mL, 24,6 mmol) je ohlađen na -78°C, a zatim je dodat 1,6 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u heksanu (15,4 mL, 24,6 mmol) pod atmosferom azota i smeša je mešana 10 minuta. Reakciona smeša je dodata anhidrovanom rastvoru THF (15 mL) 1,2,3-trifluoro-4-[(4-metoksifenil)metoksi]benzena (jedinjenje h9, 3,00 g, 11,2 mmol) na -78°C, a zatim je smeša mešana 3 sata i dodatno mešana još 30 minuta uz ubrizgavanje gasa ugljen-dioksida. Nakon dodavanja 1 M hlorovodonične kiseline (60 mL) u reakcionu smešu, izvršena je ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,32 g, 34%) kao siva čvrsta supstanca.
[3635] LCMS m/z: 311 [M-H]-HPLC retenciono vreme: 0,80 min (uslovi analize C)
[3637] Jedinjenje h13:
[3639] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil hidroksibenzoat
[3641]
[3642] [Hemijska formula 228]
[3645]
[3647] [0551] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2,3,4-trifluoro-5-[(4-metoksifenil)metoksi]benzoeve kiseline (jedinjenje h10) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja c5, jedinjenja a1 i jedinjenja a6. Međutim, umesto 4-jodo-2-metilanilina, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja c5, korišćen je 2-fluoro-4-jodoanilin, a umesto toluena, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja al, korišćen je anhidrovani THF. LCMS m/z: 424 [M+H]<+>
[3648] HPLC retenciono vreme: 0,91 min (uslovi analize C)
[3650] Jedinjenje h14:
[3652] Metil
[3654] 5-[2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]oksi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoat
[3656]
[3657] [Hemijska formula 229]
[3660]
[3662] Nakon dodavanja [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borne kiseline (jedinjenje a4, 814 mg, 2,66 mmol), molekulskih sita 4A (375 mg), tetrakis(acetonitril)bakar(I) heksafluorofosfata (495 mg, 1,33 mmol) i piridina (0,287 ml, 3,55 mmol) u DCM rastvor (15 ml) 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil hidroksibenzoata (jedinjenje h13, 375 mg, 0,886 mmol), smeša je mešana 2,5 sata na sobnoj temperaturi. Zatim je dodata [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]borna kiselina (jedinjenje a4, 231 mg, 0,753 mmol) i smeša je mešana 4 sata. Nakon dodavanja N-acetilcisteina (434 mg, 2,66 mmol) u reakcionu smešu, mešanje je nastavljeno 3 sata. Čvrsti deo je filtriran i ispran sa DCM (10 ml), a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (168 mg, 28%) kao pena.
[3663] LCMS m/z: 684 [M+H]<+>
[3664] HPLC retenciono vreme: 1,07 min (uslovi analize C)
[3666] Jedinjenje H-4:
[3667] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]oksibenzamid
[3669]
[3670] [Hemijska formula 230]
[3673]
[3675] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]oksi-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje h14) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje a6, jedinjenje E-13 i jedinjenje A-1. LCMS m/z: 612 [M+H]<+>
[3676] HPLC retenciono vreme: 1,55 min (uslovi analize B)
[3678] Jedinjenje h17:
[3680] 5-[[6-[bis[(4-metoksifenil)metil]amino]piridin-2-il]-hidroksimetil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeva kiselina
[3682]
[3683] [Hemijska formula 231]
[3686]
[3688] [0557] Anhidrovani THF rastvor (12 mL) 6-bromo-N,N-bis(4-metoksibenzil)piridin-2-amina (1,22 g, 2,95 mmol) je ohlađen na -40°C, a zatim je dodat 1,6 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida u THF (1,85 mL, 2,95 mmol) u atmosferi azota i smeša je mešana 30 minuta. Reakciona smeša je dodata u anhidrovani THF rastvor (2,4 mL) 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)-5-formilbenzoeve kiseline (414 mg, 0,984 mmol) na -78°C, i mešanje je nastavljeno 20 minuta. Nakon dodavanja 1 M hlorovodonične kiseline (2 mL) u reakcionu smešu, koncentrovana je pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (10 mM vodeni rastvor amonijum acetata/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (192 mg, 26%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS m/z: 756 [M+H]<+>
[3689] HPLC retenciono vreme: 1,06 min (uslovi analize E)
[3691] Jedinjenje h18:
[3693] 5-[(6-Aminopiridin-2-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeva kiselina
[3695]
[3696] [Hemijska formula 232]
[3699]
[3701] Trietilsilan (0,129 mL, 0,810 mmol), trifluorosirćetna kiselina (0,520 mL, 6,75 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (14 µL, 0,162 mmol) su dodati u DCM rastvor (0,8 mL) 5-[[6-[bis[(4-metoksifenil)metil]amino]piridin-2-il]-hidroksimetil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje h17, 130 mg, 0,162 mmol), i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim su dodati trietilsilan (0,129 mL, 0,810 mmol) i trifluorometansulfonska kiselina (14 µL, 0,162 mmol) i mešanje je nastavljeno 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (72,7 mg, 90%) kao ružičasta čvrsta supstanca.
[3702] LCMS m/z: 500 [M+H]<+>
[3703] HPLC retenciono vreme: 0,61 min (uslovi analize C)
[3705] Jedinjenje H-5:
[3707] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[6-(metilsulfamoilamino)piridin-2-il]metil]benzamid
[3708] [Hemijska formula 233]
[3711]
[3713] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoeve kiseline (jedinjenje h18) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1.
[3714] LCMS m/z: 592 [M+H]<+>
[3715] HPLC retenciono vreme: 1,19 min (uslovi analize A)
[3717] Jedinjenje I-1:
[3719] 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[3721]
[3722] [Hemijska formula 234]
[3725]
[3727] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2,4-difluoro-5-vinilbenzoeve kiseline pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja c5, jedinjenja c6, jedinjenja c1, jedinjenja a5, jedinjenja a6 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-jodo-2-metilanilina, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja c5, korišćen je 2-fluoro-4-jodoanilin.
[3728] LCMS m/z: 592 [M+H]<+>
[3729] HPLC retenciono vreme: 1,17 min (uslovi analize A)
[3731] Jedinjenje 1-2:
[3733] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[3734] [Hemijska formula 235]
[3737]
[3740] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2,4-difluoro-5-vinilbenzoeve kiseline pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja c5, jedinjenja c6, jedinjenja c1, jedinjenja a5, jedinjenja a6 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-jodo-2-metilanilina, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja c5, korišćen je 2-fluoro-4-jodoanilin, a umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3741] LCMS m/z: 606 [M+H]<+>
[3742] HPLC retenciono vreme: 1,62 min (uslovi analize B)
[3744] Jedinjenje 1-3:
[3746] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-ilmetil]-4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid
[3748]
[3749] [Hemijska formula 236]
[3752]
[3754] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2,4-difluoro-5-vinilbenzoeve kiseline pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja c5, jedinjenja c6, jedinjenja c1, jedinjenja a5, jedinjenja a6 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-jodo-2-metilanilina, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja c5, korišćen je 2-fluoro-4-jodoanilin, a umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3755] LCMS m/z: 618 [M+H]<+>
[3756] HPLC retenciono vreme: 1,64 min (uslovi analize B)
[3758] Jedinjenje 1-4:
[3760] 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamino)piridin-4-il]metil]benzamid
[3762]
[3763] [Hemijska formula 237]
[3766]
[3768] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2,4-difluoro-5-vinilbenzoeve kiseline pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja c5, jedinjenja c6, jedinjenja c1, jedinjenja a5, jedinjenja a6 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-jodo-2-metilanilina, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja c5, korišćen je 2-fluoro-4-jodoanilin, a umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3769] LCMS m/z: 636 [M+H]<+>
[3770] HPLC retenciono vreme: 1,19 min (uslovi analize A)
[3772] Jedinjenje j1:
[3774] Metil
[3776] 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilat
[3778]
[3779] [Hemijska formula 238]
[3780]
[3782] Tionil hlorid (10,6 mL, 145 mmol) je dodat u DCM suspenziju (91 mL) (2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metanola (10,3 g, 72,7 mmol) tokom perioda od 10 minuta, i smeša je mešana 65 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja reakcione smeše, dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u etil acetatu i isprana vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod 2-amino-4-(hlorometil)-3-fluoropiridina (10,3 g).
[3783] Sirovi proizvod 2-amino-4-(hlorometil)-3-fluoropiridina (3,47 g) i trikalijum fosfata (5,00 g, 23,6 mmol) dodat je u rastvor 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (39 ml) metil 2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilata (7,90 g, 19,7 mmol) i tetrabutilamonijum jodida (0,726 g, 1,97 mmol), i smeša je mešana 4 sata na 50°C. Voda je dodata u reakcionu smešu i dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana tečnom smešom acetonitrila/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10,3 g, 60%).
[3784] LCMS m/z: 527 [M+H]<+>
[3785] HPLC retenciono vreme: 0,63 min (uslovi analize C)
[3787] Jedinjenje j2:
[3789] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilna kiselina hidrohlorid
[3791]
[3792] [Hemijska formula 239]
[3795]
[3797] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje j1) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a7.
[3798] LCMS m/z: 513 [M+H]<+>
[3799] HPLC retenciono vreme: 0,76 min (uslovi analize E)
[3801] Jedinjenje j3:
[3803] 5-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3805]
[3806] [Hemijska formula 240]
[3809]
[3811] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a8. LCMS m/z: 512 [M+H]<+>HPLC retenciono vreme: 0,84 min (uslovi analize E)
[3813] Jedinjenje J-1:
[3815] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3817]
[3818] [Hemijska formula 241]
[3821]
[3823] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamida (jedinjenje j3) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25.
[3824] LCMS m/z: 605 [M+H]<+>
[3825] HPLC retenciono vreme: 0,95 min (uslovi analize A)
[3827] Jedinjenje J-2:
[3829] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3831]
[3832] [Hemijska formula 242]
[3835]
[3837] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3838] LCMS m/z: 649 [M+H]<+>
[3839] HPLC retenciono vreme: 0,97 min (uslovi analize A)
[3841] Jedinjenje J-5:
[3843] N-Ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoksilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3845]
[3846] [Hemijska formula 243]
[3849]
[3851] [0582] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1.
[3852] LCMS m/z: 645 [M+H]<+>
[3853] HPLC retenciono vreme: 1,40 min (uslovi analize B)
[3855] Jedinjenje J-6:
[3857] N-Ciklopropil-5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3859]
[3860] [Hemijska formula 244]
[3863]
[3865] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3866] LCMS m/z: 671 [M+H]<+>
[3867] HPLC retenciono vreme: 1,47 min (uslovi analize B)
[3869] Jedinjenje J-7:
[3871] N-Ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metill-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3873]
[3874] [Hemijska formula 245]
[3875]
[3877] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3878] LCMS m/z: 689 [M+H]<+>
[3879] HPLC retenciono vreme: 1,43 min (uslovi analize B)
[3881] Jedinjenje J-8:
[3883] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3885]
[3886] [Hemijska formula 246]
[3889]
[3891] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1.
[3892] LCMS m/z: 635 [M+H]<+>
[3893] HPLC retenciono vreme: 1,29 min (uslovi analize B)
[3895] Jedinjenje J-9:
[3897] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4 il]metil]-N-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3899]
[3900] [Hemijska formula 247]
[3903]
[3905] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) i odgovarajućeg amina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3906] LCMS m/z: 679 [M+H]<+>
[3907] HPLC retenciono vreme: 1,31 min (uslovi analize B)
[3909] Jedinjenje J-10:
[3911] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-{[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3913]
[3914] [Hemijska formula 248]
[3917]
[3919] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1.
[3920] LCMS m/z: 677 [M+H]<+>
[3921] HPLC retenciono vreme: 1,46 min (uslovi analize B)
[3922] Jedinjenje J-11:
[3924] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3926]
[3927] [Hemijska formula 249]
[3930]
[3932] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a12 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3933] LCMS m/z: 703 [M+H]<+>
[3934] HPLC retenciono vreme: 1,52 min (uslovi analize B)
[3936] Jedinjenje J-13:
[3938] 5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3940]
[3941] [Hemijska formula 250]
[3944]
[3946] [0596] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3947] LCMS m/z: 631 [M+H]<+>
[3948] HPLC retenciono vreme: 1,37 min (uslovi analize B)
[3950] Jedinjenje J-14:
[3952] 5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3954]
[3955] [Hemijska formula 251]
[3958]
[3960] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3961] LCMS m/z: 619 [M+H]<+>
[3962] HPLC retenciono vreme: 1,35 min (uslovi analize B)
[3964] Jedinjenje J-15:
[3966] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3968]
[3969] [Hemijska formula 252]
[3970]
[3972] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz hidrohlorida 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j2) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3973] LCMS m/z: 659 [M+H]<+>
[3974] HPLC retenciono vreme: 0,77 min (uslovi analize C)
[3976] Jedinjenje J-3:
[3978] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3980]
[3981] [Hemijska formula 253]
[3984]
[3986] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamida (jedinjenje j3) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje a9 i jedinjenje A-1.
[3987] LCMS m/z: 519 [M+H]<+>
[3988] HPLC retenciono vreme: 1,31 min (uslovi analize B)
[3990] Jedinjenje J-4:
[3992] 2-(4-Ciklopropil-2-fluoroanilino)-5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[3993] [Hemijska formula 254]
[3996]
[3998] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamida (jedinjenje j3) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a9 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[3999] LCMS m/z: 545 [M+H]<+>
[4000] HPLC retenciono vreme: 1,37 min (uslovi analize B)
[4002] Jedinjenje j12:
[4004] 5-[[2-(etilsulfonilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilna kiselina
[4006]
[4007] [Hemijska formula 255]
[4010]
[4012] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2-amino-4-(hidroksimetil)piridina pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja j1, jedinjenja A-25 i jedinjenja a7. Međutim, umesto metilsulfamoil hlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, korišćen je odgovarajući sulfonil hlorid. Piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[4013] LCMS m/z: 587 [M+H]<+>
[4014] HPLC retenciono vreme: 0,64 min (uslovi analize C)
[4016] Jedinjenje J-12:
[4017] 5-[[2-(etilsulfonilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4019]
[4020] [Hemijska formula 256]
[4023]
[4025] DMF rastvor (85 µL) 5-[[2-(etilsulfonilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje j12, 10 mg, 0,017 mmol) i amonijum hlorida (2,74 mg, 0,051 mmol) je ohlađen na 0°C, a zatim su dodati HATU (13,0 mg, 0,034 mmol) i DIPEA (17,9 µL, 0,102 mmol) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,2 mg, 29%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[4026] LCMS m/z: 586 [M+H]<+>
[4027] HPLC retenciono vreme: 1,24 min (uslovi analize B)
[4029] Jedinjenje k1:
[4031] Metil
[4033] 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-formil-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilat
[4035]
[4036] [Hemijska formula 257]
[4039]
[4041] [0610] Nakon dodavanja (hlorometilen)dimetiliminijum hlorida (168 mg, 1,31 mmol) u rastvor acetonitrila (2,7 ml) metil 2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-karboksilata (132 mg, 0,328 mmol), smeša je mešana 1,5 sat na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, mešanje je nastavljeno 30 minuta, a zatim je čvrsta supstanca odfiltrirana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (108 mg, 76%).
[4042] LCMS m/z: 431 [M+H]<+>
[4043] HPLC retenciono vreme: 0,80 min (uslovi analize C)
[4045] Jedinjenje k4:
[4047] Metil
[4049] 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilat
[4051]
[4052] [Hemijska formula 258]
[4055]
[4057] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-formil-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k1) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a2, jedinjenja a5 i jedinjenja a6. Međutim, umesto 4-metilbenzensulfonil hidrazida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a2, korišćen je 2-nitrobenzen-1-sulfonohidrazid. Takođe, umesto [2-fluoro-3-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino]fenil]borne kiseline (jedinjenje a4) i kalijum karbonata, koji su korišćeni u primeru proizvodnje jedinjenja a5, korišćeni su [2-fluoro-3-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonilamino]fenil]borne kiseline i DIPEA.
[4058] LCMS m/z: 526 [M+H]<+>
[4059] HPLC retenciono vreme: 0,90 min (uslovi analize C)
[4061] Jedinjenje K-1:
[4063] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4064] [Hemijska formula 259]
[4067]
[4069] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje b2, jedinjenje a8 i jedinjenje A-1.
[4070] LCMS m/z: 604 [M+H]<+>
[4071] HPLC retenciono vreme: 1,37 min (uslovi analize B)
[4073] Jedinjenje K-2:
[4075] 5-[[3-(etilsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4077]
[4078] [Hemijska formula 260]
[4081]
[4083] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja b2, jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[4084] LCMS m/z: 618 [M+H]<+>
[4085] HPLC retenciono vreme: 1,41 min (uslovi analize B)
[4087] Jedinjenje K-3:
[4089] 5-[[3-(ciklopropilsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil 6-oksopiridin-3-karboksamid
[4091]
[4092] [Hemijska formula 261]
[4095]
[4097] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja b2, jedinjenja a8 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[4098] LCMS m/z: 630 [M+H]<+>
[4099] HPLC retenciono vreme: 1,43 min (uslovi analize B)
[4101] Jedinjenje K-4:
[4103] N-Ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoksilamino)fenil]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4105]
[4106] [Hemijska formula 262]
[4109]
[4111] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje b2, jedinjenje a10 i jedinjenje A-1.
[4112] LCMS m/z: 644 [M+H]<+>
[4113] HPLC retenciono vreme: 1,48 min (uslovi analize B)
[4115] Jedinjenje K-5:
[4116] N-Ciklopropil-5-[[3-(ciklopropilsulfamoilamino)-2-fluorofenilmetil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4118]
[4119] [Hemijska formula 263]
[4122]
[4124] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja b2, jedinjenja a10 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[4125] LCMS m/z: 670 [M+H]<+>
[4126] HPLC retenciono vreme: 1,53 min (uslovi analize B)
[4128] Jedinjenje K-13:
[4130] N-Ciklopropil-5-[[3-(etilsulfamoilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4132]
[4133] [Hemijska formula 264]
[4136]
[4138] [0624] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja b2, jedinjenja a10 i jedinjenja A-1. Međutim, umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[4139] LCMS m/z: 658 [M+H]<+>
[4140] HPLC retenciono vreme: 1,52 min (uslovi analize B)
[4142] Jedinjenje K-6:
[4144] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4146]
[4147] [Hemijska formula 265]
[4150]
[4152] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-25, jedinjenje b2 i jedinjenje a8. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[4153] LCMS m/z: 629 [M+H]<+>
[4154] HPLC retenciono vreme: 1,48 min (uslovi analize B)
[4156] Jedinjenje K-7:
[4158] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-N-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4160]
[4161] [Hemijska formula 266]
[4164]
[4166] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-25, jedinjenje b2 i jedinjenje a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. Takođe, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[4167] LCMS m/z: 659 [M+H]<+>
[4168] HPLC retenciono vreme: 1,47 min (uslovi analize B)
[4170] Jedinjenje K-11:
[4172] N-Ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklopropil)sulfonilamino)fenil]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4174]
[4175] [Hemijska formula 267]
[4178]
[4180] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25, jedinjenja b2 i jedinjenja a8. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. Odgovarajući amin je korišćen umesto 7 M rastvora amonijaka MeOH, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a8.
[4181] LCMS m/z: 669 [M+H]<+>
[4182] HPLC retenciono vreme: 1,59 min (uslovi analize B)
[4184] Jedinjenje K-12:
[4186] 2-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-[(1-metilciklopropil)sulfonilamino]fenil]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-okso piridin-3-karboksamid
[4188]
[4189] [Hemijska formula 268]
[4192]
[4194] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje A-25, jedinjenje b2 i jedinjenje a12. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije. LCMS m/z: 701 [M+H]<+>
[4195] HPLC retenciono vreme: 1,62 min (uslovi analize B)
[4197] Jedinjenje k11:
[4199] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilna kiselina
[4201]
[4202] [Hemijska formula 269]
[4205]
[4207] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje k4) i odgovarajućeg sulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja A-25 i jedinjenja b2. Međutim, piridin je korišćen kao rastvarač u koraku sulfonamidacije.
[4208] LCMS m/z: 604 [M+H]<+>
[4209] HPLC retenciono vreme: 0,77 min (uslovi analize C)
[4211] Jedinjenje K-8:
[4213] N-Ciklopropil-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1 metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4215]
[4216] [Hemijska formula 270]
[4219]
[4221] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje k11) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a10.
[4222] LCMS m/z: 643 [M+H]<+>
[4223] HPLC retenciono vreme: 1,53 min (uslovi analize B)
[4225] Jedinjenje K-9:
[4227] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodonilino)-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4229]
[4230] [Hemijska formula 271]
[4233]
[4235] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje k11) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[4236] LCMS m/z: 675 [M+H]<+>
[4237] HPLC retenciono vreme: 1,57 min (uslovi analize B)
[4239] Jedinjenje K-10:
[4240] 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-flukrofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4242]
[4243] [Hemijska formula 272]
[4246]
[4248] Nakon dodavanja HOOBt (8,92 mg, 0,055 mmol) i EDC·HCl (10,5 mg, 0,055 mmol) u anhidrovani DMF rastvor (0,264 mL) 5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje k11, 22,0 mg, 0,036 mmol), smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 7 M rastvora amonijaka MeOH (20,8 µL, 0,146 mmol) na 0°C, mešanje je nastavljeno 1 sat. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline acetonitrila) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15,8 mg, 72%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[4249] LCMS m/z: 603 [M+H]<+>
[4250] HPLC retenciono vreme: 1,42 min (uslovi analize B)
[4252] Jedinjenje 12:
[4254] Metil
[4256] 2-bromo-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-karboksilat
[4258]
[4259] [Hemijska formula 273]
[4262]
[4264] [0642] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 2-bromo-5-fluoropiridin-4-karboksilne kiseline pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja c5 i jedinjenja a1. Međutim, umesto 4-jodo-2-metilanilina, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja c5, korišćen je 2-fluoro-4-trimetilsililanilin.
[4265] LCMS m/z: 397 [M+H]<+>
[4266] HPLC retenciono vreme: 1,17 min (uslovi analize G)
[4268] Jedinjenje 13a:
[4270] Metil
[4272] 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-formilpiridin-4-karboksilat
[4274]
[4275] [Hemijska formula 274]
[4278]
[4280] Jedinjenje 13b:
[4282] 5-(2-Fluoro-4-trimetilsililanilino)-4-metoksikarbonilpiridin-2-karboksilna kiselina
[4284]
[4285] [Hemijska formula 275]
[4288]
[4290] [0645] Nakon dodavanja anhidrovanog rastvora DMF (63 mL) trietilsilana (2,01 mL, 12,6 mmol) u anhidrovanu DMF suspenziju (63 mL) metil 2-bromo-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-karboksilata (jedinjenje 12, 2,5 g, 6,29 mmol), 1,1,3-triokso-1,2-benzotiazol-2-karbaldehida (2,66 g, 612,6 mmol), Xantphos (728 mg, 1,26 mmol), paladijum acetata (141 mg, 0,629 mmol) i natrijum karbonata (1,67 g, 15,7 mmol), smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim 2,5 sata na 75°C. Reakciona smeša je prečišćena reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor mravlje kiseline u acetonitrilu) da bi se dobilo jedinjenje 13a (0,4 g, 18%) i jedinjenje 13b (1,4 g, 61%), svako u obliku žute čvrste supstance.
[4291] Jedinjenje 13a
[4292] LCMS m/z: 347 [M+H]<+>
[4293] HPLC retenciono vreme: 1,06 min (uslovi analize G)
[4294] Jedinjenje 13b
[4295] LCMS m/z: 363 [M+H]<+>
[4296] HPLC retenciono vreme: 0,92 min (uslovi analize G)
[4298] Jedinjenje 14:
[4300] Metil
[4302] 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-(hidroksimetil)piridin-4-karboksilat
[4304]
[4305] [Hemijska formula 276]
[4308]
[4310] Nakon dodavanja 1 M rastvora THF kompleksa boran-tetrahidrofuran (4,33 mL, 4,33 mmol) u anhidrovani THF rastvor (14 mL) metil 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-formilpiridin-4-karboksilata (jedinjenje 13a, 500 mg, 1,44 mmol), smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata sirćetna kiselina (0,496 mL, 8,66 mmol), koja je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (360 mg, 72%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[4311] LCMS m/z: 349 [M+H]<+>
[4312] HPLC retenciono vreme: 0,91 min (uslovi analize G)
[4314] Jedinjenje 14:
[4315] Metil
[4317] 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-(hidroksimetil)piridin-4-karboksilat
[4319]
[4320] [Hemijska formula 277]
[4323]
[4325] Nakon dodavanja kompleksa boran-dimetil sulfida (0,747 mL, 7,86 mmol) u anhidrovani THF rastvor (16 mL) 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-4-metoksikarbonilpiridin-2-karboksilne kiseline (jedinjenje 13b, 570 mg, 1,57 mmol), smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata sirćetna kiselina (1,58 mL, 27,6 mmol), koja je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (350 mg, 64%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[4326] LCMS m/z: 349 [M+H]<+>
[4327] HPLC retenciono vreme: 0,91 min (uslovi analize G)
[4329] Jedinjenje 15:
[4331] Metil
[4333] 2-(hlorometil)-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-karboksilat
[4335]
[4336] [Hemijska formula 278]
[4339]
[4341] [0651] Nakon dodavanja tionil hlorida (0,168 mL, 2,30 mmol) u rastvor DCM (12 mL) metil 5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)-2-(hidroksimetil)piridin-4-karboksilata (jedinjenje 14, 400 mg, 1,15 mmol), smeša je mešana 50 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (400 mg).
[4342] LCMS m/z: 367 [M+H]<+>
[4343] HPLC retenciono vreme: 1,11 min (uslovi analize G)
[4345] Jedinjenje 16:
[4347] Metil
[4349] 2-[[2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-karboksilat
[4351]
[4352] [Hemijska formula 279]
[4355]
[4357] Suspenzija 1,4-dioksana (17 mL) metil 2-(hlorometil)-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-karboksilata (jedinjenje 15, 584 mg, 1,59 mmol), [2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]boronske kiseline (jedinjenje a4, 731 mg, 2,39 mmol), tetrakistrifenilfosfin paladijuma (184 mg, 0,159 mmol) i kalijum karbonata (660 mg, 4,78 mmol) mešana je 2 sata na 110°C. U reakcionu smešu je dodata voda, a ekstrakcija je izvršena etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (heksan/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (583 mg, 62%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4358] LCMS m/z: 593 [M+H]<+>
[4359] HPLC retenciono vreme: 1,13 min (uslovi analize G)
[4361] Jedinjenje 17:
[4362] Metil
[4364] 2-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-karboksilat
[4366]
[4367] [Hemijska formula 280]
[4370]
[4372] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 2-[[2-[(2,4-dimetoksifenil)metilamino]-3-fluoropiridin-4-il]metil]-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-karboksilata (jedinjenje 16) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a6.
[4373] LCMS m/z: 443 [M+H]<+>
[4374] HPLC retenciono vreme: 0,83 min (uslovi analize G)
[4376] Jedinjenje 18:
[4378] Metil
[4380] 2-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)piridin-4-karboksilat
[4382]
[4383] [Hemijska formula 281]
[4386]
[4388] [0657] Anhidrovani DCM rastvor (14 mL) metil 2-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-trimetilsililanilino)piridin-4-karboksilata (jedinjenje 17, 300 mg, 0,678 mmol) je ohlađen na 0°C, dodat je jod monohlorid (220 mg, 1,36 mmol) i smeša je mešana 30 minuta na 0°C, a zatim 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 95%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4389] LCMS m/z: 497 [M+H]<+>
[4390] HPLC retenciono vreme: 0,69 min (uslovi analize G)
[4392] Jedinjenje L-1:
[4394] 5-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-karboksamid
[4396]
[4397] [Hemijska formula 282]
[4400]
[4402] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 2-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)piridin-4-karboksilata (jedinjenje 18) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje a7, jedinjenje K-10 i jedinjenje A-1.
[4403] LCMS m/z: 575 [M+H]<+>
[4404] HPLC retenciono vreme: 1,36 min (uslovi analize B)
[4406] Jedinjenje m1:
[4408] Metil 2-amino-6-(aminometil)piridin-3-karboksilat diacetat
[4410]
[4411] [Hemijska formula 283]
[4414]
[4416] [0661] Nakon dodavanja katalizatora paladijuma na aktivnom uglju u prahu (10% paladijum) (933 mg, 0,877 mmol) u mešani rastvor metil 2-amino-6-cijanopiridin-3-karboksilata (9,14 g, 51,6 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 ml) i metanolu (100 ml), smeša je mešana 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit, a filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod jedinjenja iz naslova (15,3 g).
[4417] LCMS m/z: 182 [M+H]<+>
[4418] HPLC retenciono vreme: 0,26 min (uslovi analize G)
[4420] Jedinjenje m2:
[4422] Metil 2-amino-6-(formamidmetil)piridin-3-karboksilat
[4424]
[4425] [Hemijska formula 284]
[4428]
[4430] Anhidrid sirćetne kiseline (115 mL, 1,22 mol) je dodat u rastvor mravlje kiseline (230 mL) metil 2-amino-6-(aminometil)piridin-3-karboksilat diacetata (jedinjenje ml, 14,7 g, 48,8 mmol) tokom perioda od 30 minuta, i smeša je mešana preko noći na 70°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, dobijenom ostatku je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata, a ekstrakcija je izvršena etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni amino-silika gela (heksan/DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8,16 g, 80%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4431] LCMS m/z: 210 [M+H]<+>
[4432] HPLC retenciono vreme: 0,29 min (uslovi analize G)
[4434] Jedinjenje m3:
[4436] Metil 2-amino-5-bromo-6-(formamidmetil)piridin-3-karboksilat
[4437] [Hemijska formula 285]
[4440]
[4442] Nakon dodavanja N-bromosukcinimida (7,87 g, 44,2 mmol) u anhidrovani rastvor acetonitrila (400 ml) metil 2-amino-6-(formamidmetil)piridin-3-karboksilata (jedinjenje m2, 9,25 g, 44,2 mmol) u nekoliko porcija, smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i voda je dodata u dobijeni ostatak. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12,0 g, 94%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4443] LCMS m/z: 288 [M+H]<+>
[4444] HPLC retenciono vreme: 0,52 min (uslovi analize G)
[4446] Jedinjenje m4:
[4448] Metil 5-amino-8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat
[4450]
[4451] [Hemijska formula 286]
[4454]
[4456] Nakon dodavanja fosforil hlorida (17,5 mL, 187 mmol) u bezvodnu toluensku suspenziju (200 mL) metil 2-amino-5-bromo-6-(formamidmetil)piridin-3-karboksilata (jedinjenje m3, 12,0 g, 41,7 mmol), smeša je mešana 1 sat na 95°C. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijenom ostatku su dodati zasićeni vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata i voda. Dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom i rastvorena u DCM, a zatim osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10,5 g, 93%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
[4457] LCMS m/z: 270 [M+H]<+>
[4458] HPLC retenciono vreme: 0,65 min (uslovi analize G)
[4460] Jedinjenje m5:
[4462] Metil
[4464] 5-[bis[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]-8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat
[4466]
[4467] [Hemijska formula 287]
[4470]
[4472] Nakon dodavanja 4-dimetilaminopiridina (143 mg, 1,17 mmol) u anhidrovani DCM rastvor (50 ml) metil 5-amino-8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata (jedinjenje m4, 1,58 g, 5,85 mmol) i di-terc-butil dikarbonata (3,19 g, 14,6 mmol), smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,5 g, 91%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4473] LCMS m/z: 470 [M+H]<+>
[4474] HPLC retenciono vreme: 0,95 min (uslovi analize G)
[4476] Jedinjenje m6:
[4478] Metil
[4480] 5-[bis[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]-8-etenilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat
[4482]
[4483] [Hemijska formula 288]
[4486]
[4488] Mešana suspenzija metil 5-[bis[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]-8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata (jedinjenje m5, 2,5 g, 5,32 mmol), kalijum vinil trifluoroborata (1,07 g, 7,97 mmol), tetrakistrifenilfosfin paladijuma (614 mg, 0,532 mmol) i cezijum karbonata (5,20 g, 16,0 mmol) u 1,4-dioksanu (40 ml) i vodi (10 ml) mešana je 2 sata na 100°C. Reakciona smeša je ekstrahovana etil acetatom, a organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,68 g, 76%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4489] LCMS m/z: 418 [M+H]<+>
[4490] HPLC retenciono vreme: 0,89 min (uslovi analize G)
[4492] Jedinjenje m8:
[4494] Metil 5-amino-8-formilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat trifluoroacetat
[4496]
[4497] [Hemijska formula 289]
[4500]
[4502] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-[bis[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil]amino]-8-etenilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata (jedinjenje m6) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje c6 i jedinjenje a6.
[4503] LCMS m/z: 220 [M+H]<+>
[4504] HPLC retenciono vreme: 0,48 min (uslovi analize G)
[4505] Jedinjenje m9:
[4507] Metil
[4509] 5-amino-8-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat
[4511]
[4512] [Hemijska formula 290]
[4515]
[4517] Toluen suspenzija (30 mL) metil 5-amino-8-formilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat trifluoroacetata (jedinjenje m8, 475 mg, 1,43 mmol), p-toluensulfonske kiseline monohidrata (54,2 mg, 0,285 mmol) i 2,2-dimetil-1,3-propandiola (742 mg, 7,13 mmol) mešana je preko noći na 110°C. DIPEA (1 mL) je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (340 mg, 78%) kao crvena čvrsta supstanca.
[4518] LCMS m/z: 306 [M+H]<+>
[4519] HPLC retenciono vreme: 0,66 min (uslovi analize G)
[4521] Jedinjenje m10:
[4523] Metil
[4525] 5-hloro-8-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat
[4527]
[4528] [Hemijska formula 291]
[4529] Suspenzija acetonitrila (15 mL) metil 5-amino-8-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata (jedinjenje m9, 340 mg, 1,11 mmol) je ohlađena na 0°C, a zatim su dodati bakar(I) hlorid (165 mg, 1,67 mmol) i bakar(II) hlorid (225 mg, 1,67 mmol). Nakon toga je dodat terc-butil nitrit (172 mg, 1,67 mmol), smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (237 mg, 66%) kao crvena čvrsta supstanca.
[4530] LCMS m/z: 325 [M+H]<+>
[4531] HPLC retenciono vreme: 0,77 min (uslovi analize G)
[4533] Jedinjenje m11:
[4535] Metil
[4537] 8-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat
[4539]
[4540] [Hemijska formula 292]
[4543]
[4545] DMA suspenzija (4 ml) metil 5-hloro-8-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata (jedinjenje m10, 237 mg, 0,730 mmol), cezijum karbonata (713 mg, 2,19 mmol) i 2-fluoro-4-jodoanilina (346 mg, 1,46 mmol) je mešana preko noći na 50°C. U reakcionu smešu je dodata voda i ekstrakcija je izvršena etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim rastvorom soli, osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (210 mg, 55%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4546] LCMS m/z: 526 [M+H]<+>
[4547] HPLC retenciono vreme: 1,02 min (uslovi analize G)
[4548] Jedinjenje m12:
[4550] Metil
[4552] 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-8-formilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat
[4554]
[4555] [Hemijska formula 293]
[4558]
[4560] Mešana suspenzija metil 8-(5,5-dimetil-1,3-dioksan-2-il)-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata (jedinjenje m11, 210 mg, 0,400 mmol) u vodi (2 ml) i TFA (2 ml) mešana je 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (168 mg, 96%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4561] LCMS m/z: 440 [M+H]<+>
[4562] HPLC retenciono vreme: 0,84 min (uslovi analize G)
[4564] Jedinjenje m15:
[4566] Metil
[4568] 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat trifluoroacetat
[4570]
[4571] [Hemijska formula 294]
[4572]
[4574] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-8-formilimidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilata (jedinjenje m12) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a2, jedinjenja a5 i jedinjenja a6. Međutim, umesto EtOH, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a2, korišćen je MeOH.
[4575] LCMS m/z: 536 [M+H]<+>
[4576] HPLC retenciono vreme: 0,54 min (uslovi analize F)
[4578] Jedinjenje m16:
[4580] Trifluoroacetat 8-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilne kiseline
[4582]
[4583] [Hemijska formula 295]
[4586]
[4588] Mešana suspenzija metil 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilat trifluoroacetata (jedinjenje m15, 60 mg, 0,092 mmol) i litijum hidroksida monohidrata (78 mg, 1,85 mmol) u THF (3 ml) i vodi (2 ml) mešana je preko noći na 50°C. Reakciona smeša je zakiseljena dodatkom mravlje kiseline i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor TFA/0,1% rastvor acetonitrila TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg, 72%) kao žuta čvrsta supstanca.
[4589] LCMS m/z: 522 [M+H]<+>
[4590] HPLC retenciono vreme: 0,45 min (uslovi analize F)
[4592] Jedinjenje m17:
[4593] 8-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid trifluoroacetat
[4595]
[4596] [Hemijska formula 296]
[4599]
[4601] DMF rastvor (1,6 mL) trifluoroacetata 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksilne kiseline (jedinjenje m16, 42 mg, 0,066 mmol) je ohlađen na 0°C, a zatim su dodati HATU (390 mg, 1,03 mmol), amonijum hlorid (67,2 mg, 1,26 mmol) i DIPEA (0,253 mL, 1,45 mmol) i smeša je mešana 5 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% TFA vodeni rastvor/0,1% TFA acetonitril rastvor) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg, 60%) kao žuta čvrsta supstanca. LCMS m/z: 521 [M+H]<+>
[4602] HPLC retenciono vreme: 0,41 min (uslovi analize F)
[4604] Jedinjenje M-1:
[4606] 5-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid
[4608]
[4609] [Hemijska formula 297]
[4612]
[4614] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 8-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid trifluoroacetata (jedinjenje m17) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[4615] LCMS m/z: 614 [M+H]<+>
[4616] HPLC retenciono vreme: 1,18 min (uslovi analize B)
[4618] Jedinjenje br. 1:
[4620] 6-Hloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)piridin-3-karboksilna kiselina
[4622]
[4623] [Hemijska formula 298]
[4626]
[4628] Anhidrovani rastvor THF (8 ml) 2-fluoro-4-jodoanilina (2,26 g, 9,52 mmol) je ohlađen na -78°C, a zatim je dodat 2 M LDA rastvor THF/heptan/etilbenzen (7,14 mL, 14,3 mmol) i smeša je mešana 30 minuta. Dodat je anhidrovani THF rastvor (8 mL) 4,6-dihloro-5-fluoropiridin-3-karboksilne kiseline (1,00 g, 4,76 mmol) i smeša je mešana 30 minuta na -78°C. Voda i 6 M hlorovodonična kiselina su zatim dodati u reakcionu smešu da bi se pH podesio na između 1 i 2, a ekstrakcija je izvršena etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Rekristalizacija (DCM) je izvršena iz dobijenog ostatka da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (850 mg, 44%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
[4629] LCMS m/z: 411 [M+H]<+>
[4630] HPLC retenciono vreme: 0,85 min (uslovi analize G)
[4632] Jedinjenje n2:
[4634] Metil
[4636] 6-hloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)piridin-3-karboksilat
[4638]
[4639] [Hemijska formula 299]
[4640]
[4642] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 6-hloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)piridin-3-karboksilne kiseline (jedinjenje n1) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a1.
[4643] LCMS m/z: 425 [M+H]<+>
[4644] HPLC retenciono vreme: 1,04 min (uslovi analize G)
[4646] Jedinjenje br. 3:
[4648] Metil
[4650] 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-hidroksipiridin-3-karboksilat
[4652]
[4653] [Hemijska formula 300]
[4656]
[4658] Kalijum karbonat (570 mg, 4,12 mmol) i N-hidroksiacetamid (186 mg, 2,47 mmol) su dodati u DMSO rastvor (2,75 ml) metil 6-hloro-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)piridin-3-karboksilata (jedinjenje n2, 350 mg, 0,824 mmol), i smeša je mešana 1 sat na 100°C. Voda je dodata u reakcionu smešu, i dobijena čvrsta supstanca je isprana vodom i DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (281 mg, 84%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca.
[4659] LCMS m/z: 407 [M+H]<+>
[4660] HPLC retenciono vreme: 0,72 min (uslovi analize G)
[4662] Jedinjenje br. 4:
[4664] N-[4-(bromometil)-3-fluoropiridin-2-il]-1,1-difenilmetanimin
[4665] [Hemijska formula 301]
[4668]
[4670] DIPEA (3,93 mL, 22,5 mmol) i metansulfonski anhidrid (2,07 g, 11,3 mmol) su dodati u anhidrovani DCM rastvor (37,5 mL) [2-(benzhidrilidenamino)-3-fluoropiridin-4-il]metanola (2,30 g, 7,51 mmol), i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat anhidrovani THF rastvor (0,5 mL) litijum bromida (3,26 g, 37,5 mmol), i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Voda je dodata u reakcionu smešu i ekstrakcija je izvršena sa DCM. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan je pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen reverznofaznom hromatografijom na koloni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (990 mg, 34%) kao žuta polučvrsta supstanca.
[4671] LCMS m/z: 369 [M+H]<+>
[4672] HPLC retenciono vreme: 0,94 min (uslovi analize G)
[4674] Jedinjenje br. 5:
[4676] Metil
[4678] 1-[[2-(benzhidrilidenamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-oksopiridin-3-karboksilat
[4680]
[4681] [Hemijska formula 302]
[4684]
[4686] [0699] Litijum hidrid (1,85 mg, 0,222 mmol) je dodat u anhidrovani rastvor DMF (0,739 ml) metil 5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-hidroksipiridin-3-karboksilata (jedinjenje n3, 30 mg, 0,074 mmol), i smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat anhidrovani THF rastvor (0,5 ml) N-[4-(bromometil)-3-fluoropiridin-2-il]-1,1-difenilmetanimina (jedinjenje n4, 82 mg, 0,222 mmol) i dobijena smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Zatim je dodat anhidrovani THF rastvor (0,5 ml) litijum hidrida (1 mg, 0,126 mmol) i jedinjenja n4 (25 mg, 0,068 mmol), i mešanje je nastavljeno 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C, dodate su sirćetna kiselina (21,1 µL) i voda, a zatim je izvršena ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i, nakon filtriranja sredstva za sušenje, koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (heksan/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 37%) kao bezbojna čvrsta supstanca.
[4687] LCMS m/z: 695 [M+H]<+>
[4688] HPLC retenciono vreme: 1,05 min (uslovi analize G)
[4690] Jedinjenje br. 8:
[4692] 1-[(2-Amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodanilino)-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4694]
[4695] [Hemijska formula 303]
[4698]
[4700] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 1-[[2-(benzhidrilidenamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje n5) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a6, jedinjenja a7 i jedinjenja K-10. Međutim, 4 M hlorovodonična kiselina je dodata tokom početnog koraka u kome je reakcija izvedena pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja a6.
[4701] LCMS m/z: 516 [M+H]<+>
[4702] HPLC retenciono vreme: 0,52 min (uslovi analize C)
[4704] Jedinjenje N-1:
[4706] 5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4708]
[4709] [Hemijska formula 304]
[4712]
[4714] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-oksopiridin-3-karboksamida (jedinjenje n8) pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[4715] LCMS m/z: 609 [M+H]<+>
[4716] HPLC retenciono vreme: 0,94 min (uslovi analize A)
[4718] Jedinjenje N-2:
[4720] 5-Fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4722]
[4723] [Hemijska formula 305]
[4726]
[4728] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-oksopiridin-3-karboksamida (jedinjenje n8) i odgovarajućeg 4-nitrofenil sulfamata pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-1.
[4729] LCMS m/z: 637 [M+H]<+>
[4730] HPLC retenciono vreme: 1,04 min (uslovi analize A)
[4732] Jedinjenje N-3:
[4733] 5-Fluoro-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4735]
[4736] [Hemijska formula 306]
[4739]
[4741] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-oksopiridin-3-karboksamida (jedinjenje n8) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja a16 i jedinjenja A-1.
[4742] LCMS m/z: 529 [M+H]<+>
[4743] HPLC retenciono vreme: 0,88 min (uslovi analize A)
[4745] Jedinjenje p3:
[4747] Metil
[4749] 4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-hidroksi-5-metilpiridin-3-karboksilat
[4751]
[4752] [Hemijska formula 307]
[4755]
[4757] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz 4,6-dihloro-5-metilpiridin-3-karboksilne kiseline pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja c5, jedinjenja a1 i jedinjenja n3. Međutim, umesto 4-jodo-2-metilanilina, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja c5, korišćen je 2-fluoro-4-jodoanilin.
[4758] LCMS m/z: 403 [M+H]<+>
[4759] HPLC retenciono vreme: 0,76 min (uslovi analize G)
[4760] Jedinjenje P-1:
[4762] 4-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4764]
[4765] [Hemijska formula 308]
[4768]
[4770] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-hidroksi-5-metilpiridin-3-karboksilata (jedinjenje p3) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje n4, jedinjenje b2, jedinjenje m17, jedinjenje a6 i jedinjenje A-1. Međutim, umesto litijum hidroksid monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje b2, korišćen je 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto trifluorosirćetne kiseline, koja je korišćena u primeru proizvodnje za jedinjenje a6, korišćen je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu.
[4771] LCMS m/z: 605 [M+H]<+>
[4772] HPLC retenciono vreme: 0,66 min (uslovi analize C)
[4774] Jedinjenje P-3:
[4776] 4-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4778]
[4779] [Hemijska formula 309]
[4782]
[4784] [0713] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-hidroksi-5-metilpiridin-3-karboksilata (jedinjenje p3) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje n4, jedinjenje b2, jedinjenje m17, jedinjenje a6 i jedinjenje A-1. Međutim, umesto litijum hidroksid monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje b2, korišćen je 2 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, umesto trifluorosirćetne kiseline, koja je korišćena u primeru proizvodnje za jedinjenje a6, korišćen je 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu, a umesto 4-nitrofenil metilsulfamata, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje A-1, korišćen je odgovarajući 4-nitrofenil sulfamat.
[4785] LCMS m/z: 659 [M+H]<+>
[4786] HPLC retenciono vreme: 0,76 min (uslovi analize C)
[4788] Jedinjenje p9:
[4790] Metil
[4792] 4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-hidroksi-5-metilpiridin-3-karboksilat
[4794]
[4795] [Hemijska formula 310]
[4798]
[4800] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-hidroksi-5-metilpiridin-3-karboksilata (jedinjenje p3) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja n4 i jedinjenja a6. Međutim, di-terc-Butil 2-[4-(bromometil)-3-fluoropiridin-2-il]iminopropandioat je korišćen umesto N-[4-(bromometil)-3-fluoropiridin-2-il]-1,1-difenilmetanimina, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja n4, a 4 M rastvor hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu je korišćen umesto trifluorosirćetne kiseline, koja je korišćena u primeru proizvodnje jedinjenja a6.
[4801] LCMS m/z: 527 [M+H]<+>
[4802] HPLC retenciono vreme: 0,72 min (uslovi analize G)
[4804] Jedinjenje p10:
[4806] Metil
[4807] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksilat
[4809]
[4810] [Hemijska formula 311]
[4813]
[4815] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-hidroksi-5-metilpiridin-3-karboksilata (jedinjenje p9) i etilsulfonil hlorida pod istim uslovima kao u primeru proizvodnje jedinjenja A-25, osim što je DIPEA korišćen umesto piridina i što je anhidrovani DCM korišćen umesto anhidrovanog DMA.
[4816] LCMS m/z: 619 [M+H]<+>
[4817] HPLC retenciono vreme: 0,87 min (uslovi analize G)
[4819] Jedinjenje P-2:
[4821] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4823]
[4824] [Hemijska formula 312]
[4827]
[4829] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje p10) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje jedinjenja b2 i jedinjenja K-10. Međutim, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja b2, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida.
[4830] LCMS m/z: 604 [M+H]<+>
[4831] HPLC retenciono vreme: 0,67 min (uslovi analize C)
[4833] Jedinjenje P-4:
[4835] N-Ciklopropil-1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4837]
[4838] [Hemijska formula 313]
[4841]
[4843] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje p10) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje b2 i jedinjenje K-10. Međutim, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje b2, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto 7 M rastvora amonijaka MeOH, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje K-10, korišćen je odgovarajući amin. LCMS m/z: 644 [M+H]<+>
[4844] HPLC retenciono vreme: 0,74 min (uslovi analize C)
[4846] Jedinjenje P-5:
[4848] 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksi-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4850]
[4851] [Hemijska formula 314]
[4852] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje p10) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje b2 i jedinjenje K-10. Međutim, umesto litijum hidroksida monohidrata, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje b2, korišćen je 1 M vodeni rastvor natrijum hidroksida, a umesto 7 M rastvora amonijaka MeOH, koji je korišćen u primeru proizvodnje za jedinjenje K-10, korišćen je odgovarajući amin. LCMS m/z: 634 [M+H]<+>
[4853] HPLC retenciono vreme: 0,67 min (uslovi analize C)
[4855] Jedinjenje P-6:
[4857] N-Ciklopropil-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4859]
[4860] [Hemijska formula 315]
[4863]
[4865] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje p9) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje b2, jedinjenje a12 i jedinjenje A-25. Međutim, korišćen je odgovarajući amin umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[4866] LCMS m/z: 645 [M+H]<+>
[4867] HPLC retenciono vreme: 0,73 min (uslovi analize C)
[4869] Jedinjenje P-7:
[4871] 4-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksi-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid
[4872] [Hemijska formula 316]
[4875]
[4877] Naslovno jedinjenje je sintetizovano iz metil 1-[(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksilata (jedinjenje p9) pod istim uslovima kao u primerima proizvodnje za jedinjenje b2, jedinjenje a12 i jedinjenje A-25. Međutim, odgovarajući amin je korišćen umesto terc-butoksiamin hidrohlorida, koji je korišćen u primeru proizvodnje jedinjenja a12.
[4878] LCMS m/z: 635 [M+H]<+>
[4879] HPLC retenciono vreme: 0,65 min (uslovi analize C)
[4881] Jedinjenje aa01:
[4883] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-metoksiiminometil]benzoeva kiselina
[4885]
[4886] [Hemijska formula 317]
[4889]
[4891] Nakon suspendovanja 3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-jodofenil)amino)-5-formilbenzoeve kiseline (20,0 g, 47,5 mmol) u toluenu (200 ml), dodati su metilhidroksilamin hidrohlorid (4,73 g, 56,6 mmol) i trietilamin (5,75 g, 56,8 mmol), i smeša je mešana 4 sata na 100°C. Voda (200 ml) je dodata u reakcionu smešu, koja je zatim podešena na pH 5 sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana dva puta etil acetatom. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 g, 94%) kao zelena čvrsta supstanca.
[4893] Jedinjenje aa02:
[4894] Metil
[4896] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-metoksiiminometil]benzoat
[4898]
[4899] [Hemijska formula 318]
[4902]
[4904] Mešana suspenzija 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-metoksiiminometil]benzoeve kiseline (jedinjenje aa01, 6,00 g, 13,3 mmol) u THF (100 ml) i MeON (50 ml) je ohlađena na 0°C, a zatim je dodat 2 M rastvor diazometiltrimetilsilana u heksanu (10 ml, 20 mmol) i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, koja je zatim dva puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je dva puta ispran zasićenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,10 g, 82%) kao sivkasto bela čvrsta supstanca.
[4906] Jedinjenje aa03:
[4908] Metil
[4910] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(metoksiamino)metil]benzoat
[4912]
[4913] [Hemijska formula 319]
[4916]
[4918] [0733] Rastvor metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(E)-metoksiiminometil]benzoata (jedinjenje aa02, 5,00 g, 10,8 mmol) u dihlorometanu (200 ml) je ohlađen na 0°C, a zatim su dodati dihlorsirćetna kiselina (11,0 g, 86,2 mmol) i kompleks boranpiridin (7,93 g, 86,2 mmol) i smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Vodeni rastvor natrijum hidrogenkarbonata je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim dva puta ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je dva puta ispran zasićenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (etil acetat/petrolej etar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,00 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca.
[4920] Jedinjenje aa04:
[4922] Metil
[4924] 5-[[(2-acetiloksiacetil)-metoksiamino]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoat
[4926]
[4927] [Hemijska formula 320]
[4930]
[4932] Metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[(metoksiamino)metil]benzoat (jedinjenje aa03, 3,00 g, 6,44 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (100 ml), a zatim je dodat trietilamin (975 mg, 9,65 mmol). Nakon daljeg dodavanja 2-hloro-2-(hidroksiamino)etil acetata (923 mg, 6,76 mmol) kap po kap na -10°C, smeša je mešana 20 minuta na istoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, koja je zatim dva puta ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je dva puta ispran zasićenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,1 g, 70%) kao bela čvrsta supstanca.
[4934] Jedinjenje aa05:
[4936] Metil
[4937] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[(2-hidroksiacetil)-metoksiamino]metil]benzoat
[4939]
[4940] [Hemijska formula 321]
[4943]
[4945] Nakon rastvaranja metil 5-[[(2-acetiloksiacetil)-metoksiamino]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzoata (jedinjenje aa04, 2,20 g, 3,89 mmol) u metanolu (100 ml), dodat je kalijum karbonat (536 mg, 3,88 mmol) na 0°C i smeša je mešana 20 minuta na istoj temperaturi. Vodeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcionu smešu, koja je zatim dva puta ekstrahovana dihlorometanom. Organski sloj je dva puta ispran zasićenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,80 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca.
[4947] Jedinjenje aa06:
[4949] terc-Butil N-(metilsulfamoil)karbamat
[4951]
[4952] [Hemijska formula 322]
[4955]
[4957] [0739] Nakon rastvaranja 2-metil-propan-2-ola (4,3 g, 58,1 mmol) u dihlorometanu (100 ml), dodat je hlorosulfonilizocijanat (8,15 g, 58,5 mmol) na -5°C i smeša je mešana 30 minuta na istoj temperaturi. Dodati su još trietilamin (17,4 g, 172 mmol) i 2 M rastvor metilamina u dihlorometanu (30 ml), i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isprana 1 M hlorovodoničnom kiselinom i zasićenim rastvorom soli, a organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4,0 g, 33%) kao bela čvrsta supstanca.
[4959] Jedinjenje aa07:
[4961] Metil
[4963] 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[metoksi-[2-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil-(metilsulfamoil)aminolacetil]amino]metil]benzoat
[4965]
[4966] [Hemijska formula 323]
[4969]
[4971] Nakon rastvaranja metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[(2-hidroksiacetil)-metoksiamino]metil]benzoata (jedinjenje aa05, 1,80 g, 3,43 mmol) u anhidrovanom THF (50 ml), dodati su trifenilfosfin (1,35 g, 5,15 mmol) i terc-butil N-(metilsulfamoil)karbamat (jedinjenje aa06, 865 mg, 4,11 mmol). Diizopropil azodikarboksilat (1,04 g, 5,15 mmol) je takođe dodat na 0°C, i smeša je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, koja je zatim tri puta ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je tri puta ispran zasićenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (petrolej etar/etil acetat) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,50 g, 61%) kao bela čvrsta supstanca.
[4973] Jedinjenje aa08:
[4975] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[metoksi-[2-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil-(metilsulfamoil)amino]acetil]amino]metil]benzoeva kiselina
[4976] [Hemijska formula 324]
[4979]
[4981] Rastvor metil 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[metoksi-[2-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil-(metilsulfamoil)amino]acetil]amino]metil]benzoata (jedinjenje aa07, 1,50 g, 2,09 mmol) u THF (50 ml) je ohlađen na 0°C, a zatim je dodat 1 M vodeni rastvor litijum hidroksida (20,9 ml, 20,9 mmol) i smeša je mešana 16 sati na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja 1 M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu da bi se podesio pH na 4, dva puta je ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je dva puta ispran zasićenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,5% vodeni rastvor trifluorosirćetne kiseline / 0,5% rastvor acetonitrila trifluorosirćetne kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,80 g, 54%) kao bela čvrsta supstanca.
[4983] Jedinjenje aa09:
[4985] terc-Butil
[4987] N-[2-[[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-(2-hidroksietoksikarbamoil)fenil]metilmetoksiamino]-2-oksoetil]-N-(metilsulfamoil)karbamat
[4989]
[4990] [Hemijska formula 325]
[4991] Nakon dodavanja EDC·HCl (33 mg), 3,4-dihidro-3-hidroksi-4-okso-1,2,3-benzotriazina (28 mg), 2-aminooksietanola (25 µL) i DIPEA (0,10 mL) u anhidrovani DMF rastvor (0,6 mL) 3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[metoksi-[2-[(2-metilpropan-2-il)oksikarbonil-(metilsulfamoil)amino]acetil]amino]metil]benzoeve kiseline (jedinjenje aa08, 80 mg, 0,114 mmol), smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je prečišćena reverznofaznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg, 56%) kao bezbojna tečnost.
[4992] LCMS m/z: 762 [M+H]<+>
[4993] HPLC retenciono vreme: 0,89 min (uslovi analize C)
[4995] Jedinjenje AA-1:
[4997] 3,4-Difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-(2-hidroksietoksi)-5-[[metoksi-[2-(metilsulfamoilamino)acetil]amino]metil]benzamid
[4999]
[5000] [Hemijska formula 326]
[5003]
[5005] Nakon rastvaranja terc-butil N-[2-[[2,3-difluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-(2-hidroksietoksikarbamoil)fenil]metil-metoksiamino]-2-oksoetil]-N-(metilsulfamoil)karbamata (jedinjenje aa09, 84,9 mg, 1,11 mmol) u 4 M rastvoru hlorovodonične kiseline u 1,4-dioksanu (1,7 mL), rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrovanja reakcione smeše, prečišćena je reverzno-faznom hromatografijom na koloni (0,1% vodeni rastvor mravlje kiseline / 0,1% rastvor acetonitrila mravlje kiseline) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (49 mg, 66%) kao bela čvrsta supstanca.
[5006] LCMS m/z: 662 [M+H]<+>
[5007] HPLC retenciono vreme: 1,00 min (uslovi analize A)
[5009] Jedinjenje aa19:
[5010] 2-[3-[(2-Fluoro-3-nitrofenil)metil]-2-okso-7-pirimidin-2-iloksihromen-4-il]sirćetna kiselina
[5012]
[5013] [Hemijska formula 327]
[5016]
[5018] Nakon dodavanja rastvora THF (61,4 mL) 1 M litijum bis(trimetilsilil)amida u rastvor 3-[(2-fluoro-3-nitrofenil)metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloksihromen-2-ona (2,50 g, 5,84 mmol) u anhidrovanom THF (80 mL) na -78°C pod atmosferom azota, smeša je mešana 3 sata na 0°C. Ugljen-dioksid je dodat u reakcioni sud, a reakciona smeša je dalje mešana 60 minuta na -20°C do 0°C pod atmosferom ugljen-dioksida. U reakcionu smešu je dodata voda, ekstrakcija je izvršena etil acetatom, a organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum-sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,0 g, 74%) kao žuta čvrsta supstanca.
[5019] Jedinjenje aa20:
[5021] 2-[3-[(2-Fluoro-3-nitrofenil)metil]-2-okso-7-pirimidin-2-iloksihromen-4-il]-N-(2-hidroksietoksi)acetamid
[5023]
[5024] [Hemijska formula 328]
[5027]
[5029] [0751] Nakon rastvaranja 2-[3-[(2-fluoro-3-nitrofenil)metil]-2-okso-7-pirimidin-2-iloksihromen-4-il]sirćetne kiseline (jedinjenje aa19, 100 mg, 0,21 mmol) u dihlorometanu (10 ml) i anhidrovanom DMF (1 ml), dodati su HATU (91,2 mg, 0,24 mmol) i DIPEA (56,8 mg, 0,44 mmol) i smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat rastvor 2-aminooksietanola u dihlorometanu, koja je dodatno mešana 2 sata. Nakon dodavanja vode u reakcionu smešu, ona je tri puta ekstrahovana dihlorometanom, a organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (dihlorometan/metanol) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (70 mg, 59%) kao žuta čvrsta supstanca.
[5031] Jedinjenje aa21:
[5033] 2-[3-[(3-Amino-2-fluorofenil)metil]-2-okso-7-pirimidin-2-iloksihromen-4-il]-N-(2-hidroksietoksi)acetamid
[5035]
[5036] [Hemijska formula 329]
[5039]
[5041] Nakon rastvaranja 2-[3-[(2-fluoro-3-nitrofenil)metil]-2-okso-7-pirimidin-2-iloksihromen-4-il]-N-(2-hidroksietoksi)acetamida (jedinjenje aa20, 20 mg, 0,04 mmol) u 2,2,2-trifluoroetanolu (5 mL), dodat je paladijum/ugljenik (5 mg) i smeša je mešana 16 sati u atmosferi vodonika. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca.
[5043] Jedinjenje AA-2:
[5045] 2-[3-[[2-Fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]-2-okso-7-pirimidin-2-iloksihromen-4-il]-N-(2-hidroksietoksi)acetamid
[5047]
[5048] [Hemijska formula 330]
[5049] Nakon rastvaranja 2-[3-[(3-amino-2-fluorofenil)metil]-2-okso-7-pirimidin-2-iloksihromen-4-il]-N-(2-hidroksietoksi)acetamida (jedinjenje aa12, 95 mg, 0,20 mmol) u anhidrovanom DMF (10 ml), dodati su piridin (32 mg, 0,40 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (2,4 mg, 0,02 mmol). Rastvor metilsulfamoil hlorida (52 mg, 0,32 mmol) u anhidrovanom DMF (5 ml) je dodat tokom perioda od 10 minuta na -40°C, a smeša je mešana 4 sata na 0°C. Nakon dodavanja 1 M hlorovodonične kiseline u reakcionu smešu, izvršena je ekstrakcija etil acetatom. Organski sloj je ispran vodenim rastvorom natrijum hidrogenkarbonata i rastvorom soli, a zatim osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Nakon filtriranja sredstva za sušenje, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen tankoslojnom hromatografijom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg, 9%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z: 574 [M+H]<+>
[5050] HPLC retenciono vreme: 1,06 min (uslovi analize A)
[5052] [Primeri testova]
[5054] Jedinjenja u sledećim primerima ispitivanja koja su pomenuta u primerima proizvodnje predstavljena su istim brojevima jedinjenja kao u primerima proizvodnje. Jedinjenje označeno kao „ref-1“ je jedinjenje predstavljeno formulom (A) ispod, koje je jedinjenje 34 u Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, vol.18, no.24, p.6501-6504. Jedinjenje označeno kao „ref-2“ je jedinjenje predstavljeno formulom (B) ispod, koje je jedinjenje 27 u Bioorg. Med. Chem. Lett.2013, vol.
[5055] 23, no. 8, p. 2384-2390. Jedinjenja označena kao „ref-3“ i „ref-4“ su jedinjenja predstavljena formulama (C) i (D) ispod, respektivno, koja su jedinjenje 9 i jedinjenje 10 u Chem. Med. Chem. 2015, vol. 10, no. 12, p. 2004-2013Jedinjenje označeno kao „ref-5“ je jedinjenje predstavljeno formulom (E) ispod, koje je jedinjenje 1 u ACS Medchem. Lett.2014, vol.5, no.
[5056] 4, p.309-314.
[5058] ref-1:
[5060] N-[(2R)-2,3-Dihidroksipropoksi]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid (PD0325901)
[5062]
[5063] [Hemijska formula 331]
[5064]
[5066] ref-2:
[5068] 4-Fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-6-[3-(metilsulfamoilamino)fenoksi]benzamid
[5069]
[5070] [Hemijska formula 332]
[5073]
[5075] ref-3:
[5077] 3-(2-Fluoro-4-jodoanilino)-5-[3-(propan-2-ilsulfonilamino)fenoksi]piridin-4-karboksamid
[5078]
[5079] [Hemijska formula 333]
[5082]
[5084] ref-4:
[5086] 3-[3-(ciklopropilsulfonilamino)fenoksil-5-(2-fluoro-4-jodoanilino)piridin-4-karboksamid
[5087]
[5088] [Hemijska formula 334]
[5089]
[5091] ref-5:
[5093] 3-[[3-Fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloksihromen-2-on (CH5126766)
[5095]
[5096] [Hemijska formula 335]
[5099]
[5101] (Test primer 1)
[5103] Uticaj na interakciju između RAF1 i MEK1
[5105] Efekti jedinjenja sa slika 4 do 11 na interakciju između RAF1 i MEK1 ispitani su kao što je opisano u nastavku korišćenjem Biacore 8K (GE Healthcare).
[5106] GST tag-fuzionisani RAF1 (Carna Biosciences) je imobilizovan na površini senzorskog čipa CM5 (GE Healthcare) korišćenjem anti-GST antitela (GE Healthcare). Zatim je preko površine senzorskog čipa tokom 120 sekundi preliven pufer za rad (slepa proba), rastvor MEK1 od 40 nM ili mešani rastvor od 40 nM MEK1 i 3 µM test jedinjenja, a zatim je preko njega preliven pufer za rad. Korišćeni MEK1 je bio neaktivni MEK1 rekombinantni humani protein (Thermo Fisher Scientific). Korišćeni pufer za rad je bio PBS (Sigma-Aldrich) sa dodatkom 1 mM DTT (Wako), 10 mM MgCl<2>(Wako), 500 µM ATP (Wako), 0,01% Tween20 (Junsei-Kagaku) i 1% DMSO (Sigma-Aldrich), a ovaj pufer za rad je takođe korišćen za pripremu rastvora uzorka. Merenje je sprovedeno na 15°C. I RAF1 i MEK1 su podvrgnuti tretmanu defosforilacije sa Lambda Protein Phosphatase (New England Biolabs) pre upotrebe, a MEK1 je prečišćen ekskluzionom hromatografijom.
[5107] [0764] Dobijeni senzogrami (grafikoni koji predstavljaju promenu tokom vremena u količini MEK1 vezanog za imobilizovani RAF1) su dvostruko referencirani pomoću Biacore Insight Evaluation softvera, a normalizacija senzograma prema količini imobilizovanog RAF1 je izvršena pomoću TIBCO Spotfire. Normalizovani senzogrami su prikazani na slikama 4 do 11. ID eksperimenta, broj kanala u Biacore i broj jedinjenja su navedeni po redosledu na svakom senzogramu (pri čemu „nema jedinjenja“ znači da nije prisutno testirano jedinjenje). Za svaki senzogram, horizontalna osa (X-osa) predstavlja vreme (sek) nakon početka dodavanja rastvora uzorka, a vertikalna osa (Y-osa) predstavlja normalizovanu količinu vezivanja MEK1.
[5109] (Test primer 2)
[5111] Uticaj na fosforilaciju MEK i ERK
[5113] Efekti jedinjenja navedenih na slici 12 (ref-5 i jedinjenje A-1) na intracelularnu fosforilaciju MEK i ERK ispitani su sa Western blot kao što je opisano u nastavku.
[5114] Ćelije A549 su posejane na ploču sa 12 bunarčića u koncentraciji od 400.000 ćelija po bunarčiću i kultivisane u inkubatoru sa 5% ugljen-dioksida na 37°C koristeći Dulbeco modifikovani Eagle medijum sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (Sigma). Sledećeg dana, test jedinjenje (0,3 µM ref-5 ili 0,05 µM jedinjenja A-1) ili DMSO je dodato u medijum za kultivaciju i kultivisano 30 minuta ili 2 sata, a ćelije su sakupljene strugačem za ćelije i rastvorene. Ekstrahovani protein je odvojen sa SDS-PAGE i prenet na PVDF membranu. Nakon blokiranja, PVDF membrana je tretirana Phospho-MEK1/2 (Ser217/221) antitelom, MEK1/2 antitelom, Phospho-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) antitelom ili ERK1/2 antitelom (sve od Cell Signaling Technology, Inc.). Nakon pranja primarnog antitela, ono je tretirano sekundarnim antitelom obeleženim HRP (Cell Signaling Technology, Inc.), a nakon pranja, signal je detektovan hemiluminescencijom korišćenjem Chemi-Lumi One Super (Nacalai Tesque Inc.). Slika 12 je elektroforetska slika koja prikazuje rezultate Western blot. Na slici 12, „p-MEK“ i „p-ERK“ predstavljaju fosforilovani MEK i fosforilovani ERK, respektivno.
[5116] (Test primer 3)
[5118] MEK1-inhibitorna aktivnost
[5120] MEK1-inhibitorna aktivnost jedinjenja navedenih u Tabeli 3 ispod je procenjena metodom fluorescentne polarizacije kao što je opisano u nastavku.
[5121] [0768] Testirano jedinjenje, CRAF (Thermo Fisher Scientific Inc.), MEK1 (Thermo Fisher Scientific Inc.) i ERK2 (Carna Biosciences, Inc.) su pomešani u puferu koji sadrži ATP i reagovali su 60 minuta na 30°C. Zatim je dodat FAM-obeleženi ERKtide (Molecular Devices Corp.) i reakcija je nastavljena 45 minuta na 30°C. Dalje je dodat IMAP (registrovani zaštitni znak) Progressive Binding Reagent (Molecular Devices Corp.) i reakcija je nastavljena 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon reakcije, fluorescentna polarizacija je merena fluorescentnim čitačem ploča i koncentracija inhibicije od 50% (IC<50>) je izračunata na osnovu procenta inhibicije u odnosu na kontrolu bez testiranog jedinjenja. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
[5123] (Test primer 4)
[5125] BRAF-inhibitorna aktivnost
[5127] BRAF-inhibitorna aktivnost jedinjenja navedenih u Tabeli 3 ispod procenjena je vremenski razrešenim testom prenosa energije fluorescentno-fluorescentne rezonantne strukture kao što je opisano u nastavku.
[5128] Testirano jedinjenje, BRAF (Eurofins Genomics KK.) i MEK1 (Thermo Fisher Scientific Inc.) su pomešani u puferu koji sadrži ATP i reagovali su 90 minuta na 30°C. Zatim je dodato LANCE (registrovani zaštitni znak) Eu-Phospho-MEK1/2(Ser217/221) antitelo (Perkin-Elmer) i reakcija je nastavljena 60 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon reakcije, prenos energije fluorescentne rezonancije je izmeren pomoću čitača fluorescentnih ploča i koncentracija inhibicije od 50% (IC<50>) je izračunata na osnovu procenta inhibicije u odnosu na kontrolu bez testiranog jedinjenja. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
[5130] (Test primer 5)
[5132] Aktivnost inhibicije ćelijske proliferacije
[5134] Aktivnost inhibicije ćelijske proliferacije jedinjenja navedenih u Tabeli 3 ispod procenjena je merenjem količine ATP u održivim ćelijama kao što je opisano u nastavku.
[5135] [0772] Testirano jedinjenje je serijski razblaženo sa DMSO, a zatim razblaženo 25 puta sa Ca<2+>, Mg<2+>fosfatno puferisanog fiziološkog rastvora, a zatim je raspoređen u ploču sa 96 bunarčića u količini od 5 µL po bunariću. Ćelijska suspenzija koja sadrži dole naznačenu koncentraciju ćelija humanog kancera pluća A549, Calu-6 ili NCI-H2122 (sve dobijene od ATCC) pripremljena je korišćenjem dole naznačenog medijuma sa dodatkom 10% fetalnog goveđeg seruma (Sigma). Ćelijska suspenzija je raspoređena u ploču sa dodatkom testiranog jedinjenja u količini od 95 µL po bunarčiću i kultivisana u inkubatoru sa 5% ugljen-dioksida na 37°C. Posle 4 dana, 80 µL CellTiter-Glo (registrovani zaštitni znak) (Promega Corp.) je dodato u svaki bunarčić i bioluminescencija je merena fluorescentnim čitačem ploča. Koncentracija inhibicije od 50% (IC<50>) je izračunata na osnovu procenta inhibicije u odnosu na kontrolu bez testiranog jedinjenja. Rezultati su prikazani u Tabeli 3.
[5137] A549: Dulbeco modifikovani Eagle medijum (Sigma); 2000 ćelija/ 95 µL
[5138] Calu-6: Eagle minimalni esencijalni medijum (Sigma); 4000 ćelija/ 95 µL
[5139] NCI-H2122: RPMI-1640 podloga za kultivaciju (Sigma); 2000 ćelija/ 95 µL
[5141] (Test primer 6)
[5143] Stabilnost mikrozoma ljudske jetre
[5145] Jedinjenja navedena u Tabeli 3 ispod testirana su na metaboličku stabilnost u mikrozomima humane jetre kao što je opisano u nastavku korišćenjem Biomek3000 (Beckman Coulter).
[5146] [0774] U svaki bunarčić ploče sa 96 bunarčića dodato je 400 µL humanih mikrozoma jetre koncentracije 1 mg/mL (XENOTECH) / 0,1 M kalijum fosfatnog pufera (pH 7,4). Zatim je dodat DMSO rastvor (4 µL) koncentracije 200 µM test jedinjenja i inkubacija je sprovedena dok se nije dostigla temperatura od 37°C. Ovoj reakcionoj smeši (200 µL) dodat je rastvor (200 µL) koji sadrži 2 mM NADPH (ORIENTAL YEAST) / 0,1 M kalijum fosfatni pufer (pH 7,4) koji je inkubiran na 37°C. Nakon 0 min, 5 min, 15 min ili 30 min nakon dodavanja, reakciona smeša (50 µL) je dodata u acetonitril (100 µL) da bi se zaustavila metabolička reakcija. Nakon što je metabolička reakcija zaustavljena, svakoj reakcionoj smeši je dodat vodeni rastvor varfarina koncentracije 1 µM (50 µL) kao interni standard. Reakciona smeša je filtrirana i analizirana pomoću LC/MS/MS (LC: NEXERA od Shimadzu; MS: 4000Q trap od ABSciex; kolona: Ascentis Express C18 HPLC kolona (5 cm × 2,1 mm, 2,7 µm); metod jonizacije: elektrosprej jonizacija). Preostali procenat u odnosu na količinu testiranog jedinjenja na 0 minuta izračunat je iz dobijenog odnosa površine pika testiranog jedinjenja prema internom standardu. Konstanta brzine eliminacije (ke) je izračunata iz vremena inkubacije i preostalog procenta korišćenjem primarne jednačine brzine eliminacije, a hepatični intrinzični klirens (CLint) je izračunat korišćenjem formule prikazane ispod. Rezultati su prikazani u Tabeli 3. CLint (µL/min/mg) = ke (min<-1>)/ koncentracija mikrozoma humane jetre (mg proteina/µL)
[5147] [Tabela 3-1]
[5148]
[5149]
[5151] [Tabela 3-2]
[5152]
[5153]
[5155] [Tabela 3-3]
[5156]
[5157]
[5159] [Tabela 3-4]
[5160]
[5161]
[5163] [Tabela 3-5]
[5164]
[5165]
[5167] [Tabela 3-6]
[5168]
[5169]
[5172] (Test primer 7)
[5174] In vivo antitumorski efekat
[5176] Efekat jedinjenja A-1 protiv ćelija kancera mutantnih KRAS gena procenjen je kao što je opisano u nastavku koristeći miševe sa tumorom.
[5177] Ćelije humanog kancera pluća Calu-6 KRAS-mutanta transplantirane su u gole miševe (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj, ženka, stara 5 nedelja, Charles River) potkožnom injekcijom ćelijske suspenzije u lateralni deo abdomena korišćenjem igle od 26G. Miševi su podeljeni u 5 grupa (8 miševa po grupi) prema doziranju testiranog jedinjenja, a primena testiranog jedinjenja je započeta 17 dana nakon transplantacije, kada je zapremina tumora dostigla približno 200 mm<3>. Miševima u 4 grupe (A-1 grupe za tretman) oralno je dato 0,0625 mg/kg, 0,25 mg/kg, 1 mg/kg ili 4 mg/kg jedinjenja A-1 svaki put koristeći 10% DMSO/ 10% Cremophor EL/ 15% PEG400/ 15% HPCD kao rastvarač (nosilac). Miševima u preostaloj grupi (kontrola sa nosačem) oralno je dat samo rastvarač. Primena test jedinjenja ili rastvarača vršena je jednom dnevno tokom 10 dana.
[5178] Zapremine tumora su merene 20 dana, 24 dana i 27 dana nakon transplantacije. Zapremine tumora su izračunate pomoću formule prikazane ispod, nakon merenja dužih i kraćih prečnika tumora pomoću kalibra. Rezultati su prikazani na slici 13. Slika 13 je grafikon koji prikazuje promenu zapremine tumora tokom vremena (srednja vrednost ± standardna devijacija). Horizontalna osa (X-osa) predstavlja dane nakon transplantacije, a vertikalna osa (Y-osa) predstavlja zapreminu tumora.
[5179] Zapremina tumora (mm<3>) = 1/2 × duži prečnik (mm) × kraći prečnik (mm) × kraći prečnik (mm) Industrijska primenljivost
[5181] Jedinjenja, soli ili solvati, sredstva za stabilizaciju RAF/MEK kompleksa, sredstva za inhibiciju MEK, farmaceutske kompozicije i terapeutska ili profilaktička sredstva za upotrebu kod poremećaja proliferacije ćelija prema ovom otkriću mogu se koristiti za lečenje ili prevenciju poremećaja proliferacije ćelija, posebno kancera.

Claims (22)

1. Patentni zahtevi
1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) ispod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli:
[Hemijska formula 1]
pri čemu:
prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2), (3), (4) ili (5) ispod (gde su veze označene sa *, ** i *** vezane za -NH-, -CONH- i -CH<2>-, respektivno):
[Hemijska formula 2]
X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksilnom grupom, C1-6 alkoksi grupom, C3-6 cikloalkil grupom ili C3-6 heterocikloalkil grupom), monociklična ili biciklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična ili biciklična C3-6 heterocikloalkil grupa;
R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkil grupom) ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom);
R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom vodonika, atom halogena, C1-6 alkil grupa, C2-7 alkenil grupa, C2-7 alkinil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkiltio grupa, ili R<6>i R<4>formiraju nezasićeni hetero 5-člani prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani;
R<7>je atom vodonika ili C1-6 alkil grupa; i
R<9>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa.
2. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde:
prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2) ili (4);
R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa; i
R<7>je atom vodonika ili metil grupa.
3. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) jedinjenje predstavljeno opštom formulom (6) ispod:
[Hemijska formula 3]
pri čemu:
X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa
(C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa; i
R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
4. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde:
R<2>je atom vodonika ili atom halogena;
R<8>je C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkoksi grupom) ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
R<5>je atom halogena; i
R<6>je atom vodonika i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
5. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde:
R<2>je atom vodonika ili atom fluora;
R<8>je C1-4 alkil grupa (C1-4 alkil grupa je izborno supstituisana atomom fluora ili C1-4 alkoksi grupom) ili ciklopropil grupa (ciklopropil grupa je izborno supstituisana sa C1-4 alkil grupom); R<3>je atom vodonika, C1-4 alkil grupa, ciklopropil grupa ili C1-4 alkoksi grupa (C1-4 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksi grupom);
R<5>je atom fluora; i
R<6>je atom vodonika i R<4>je atom joda ili ciklopropilna grupa.
6. Jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde:
R<2>je atom fluora;
R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>;
R<8>je C1-4 alkil grupa;
R<3>je atom vodonika ili ciklopropilna grupa;
R<5>je atom fluora; i
R<6>je atom vodonika i R<4>je atom joda ili ciklopropilna grupa.
7. RAF/MEK sredstvo za stabilizaciju kompleksa koje kao aktivni sastojak sadrži jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11) ispod ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli:
[Hemijska formula 4]
pri čemu:
prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2), (3), (4) ili (5) ispod (gde su veze označene sa *, ** i *** vezane za -NH-, -CONH- i -X<7>-, respektivno):
[Hemijska formula 5]
X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
X<7>je -(CH<2>)<m>- ili -O- i m je 1, 2 ili 3;
R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksilnom grupom, C1-6 alkoksi grupom, C3-6 cikloalkil grupom ili C3-6 heterocikloalkil grupom), monociklična ili biciklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična ili biciklična C3-6 heterocikloalkil grupa;
R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkil grupom) ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom);
R<5>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom vodonika, atom halogena, C1-6 alkil grupa, C2-7 alkenil grupa, C2-7 alkinil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkiltio grupa, ili R<6>i R<4>formiraju nezasićeni hetero 5-člani prsten zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani;
R<7>je atom vodonika ili C1-6 alkil grupa; i
R<9>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa.
8. Sredstvo za stabilizaciju kompleksa RAF/MEK prema patentnom zahtevu 7, gde: prsten A je grupa predstavljena opštom formulom (2) ili (4);
X<7>je -CH2-;
R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa; i
R<7>je atom vodonika ili metil grupa.
9. Sredstvo za stabilizaciju kompleksa RAF/MEK prema patentnom zahtevu 7, gde jedinjenje predstavljeno opštom formulom (11) je jedinjenje predstavljeno opštom formulom (6) ispod:
[Hemijska formula 6]
pri čemu:
X<1>, X<2>, X<3>i X<4>su svaki nezavisno -CR<2>= ili -N=;
R<2>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa;
R<1>je -S(=O)<2>-NH-R<8>ili -S(=O)<2>-R<8>;
R<8>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena, hidroksil grupom ili C1-6 alkoksi grupom), ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
R<5>je atom halogena ili C1-6 alkil grupa; i
R<6>je atom vodonika, atom halogena ili C1-6 alkil grupa i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
10. RAF/MEK sredstvo za stabilizaciju kompleksa prema bilo kom od patentnih zahteva 7 do 9, gde:
R<2>je atom vodonika ili atom halogena;
R<8>je C1-6 alkil grupa (C1-6 alkil grupa je izborno supstituisana atomom halogena ili C1-6 alkoksi grupom) ili monociklična C3-6 cikloalkil grupa (C3-6 cikloalkil grupa je izborno supstituisana sa C1-6 alkil grupom);
R<3>je atom vodonika, C1-6 alkil grupa, C3-6 cikloalkil grupa ili C1-6 alkoksi grupa (C1-6 alkoksi grupa je izborno supstituisana hidroksil grupom);
R<5>je atom halogena; i
R<6>je atom vodonika i R<4>je atom halogena ili ciklopropilna grupa.
11. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje izabrano od sledećeg:
N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid,
2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
N-ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid,
N-ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metil propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid,
5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid,
5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metan sulfonamid)fenil]metil]benzamid,
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
N-ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid,
3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-metilsulfanilanilino)benzamid,
2-(4-etinil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
2-(4-bromo-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
2-(2-hloro-4-jodoanilino)-5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-N-metoksibenzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(oksan-4-ilsulfonilamino)fenilmetil]benzamid,
3,4-difluoro-2-[(4-fluoro-1-benzotiofen-5-il)amino]-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid,
2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]-6-oksopiridin-3-karboksamid,
5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid,
5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-2-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]piridin-4-karboksamid,
5-(2-fluoro-4-jodoanilino)-8-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]imidazo[1,5-a]piridin-6-karboksamid,
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid,
5-fluoro-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(propilsulfa moilamino)piridin-4-il]metil]-6-oksopiridin-3-karboksamid,
4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-1-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid, i
1-[[2-(etilsulfonilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-4-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid.
12. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje izabrano od:
N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6
oksopiridin-3-karboksamid,
2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
N-ciklopropil-5-[[2-(etilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-ilmetil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid,
N-ciklopropil-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(2-fluoroetilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-[(2-metilpropan-2-il)oksi]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-metoksibenzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
5-[[2-(ciklopropilsulfamoilamino)-3-fluoropiridin-4-il]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propan-2-ilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metoksietilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(2-metil propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-[(1-metilciklobutil)sulfamoilamino]piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(propilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-N-(2-hidroksietoksi)benzamid,
5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)benzamid,
5-[[3-(etilsulfonilamino)-2-fluorofenil]metil]-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-N-metoksibenzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metilsulfamoilamino)fenil]metil]benzamid,
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[2-fluoro-3-(metan
sulfonamid)fenil]metil]benzamid,
4-fluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid, i
N-ciklopropil-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid.
13. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje izabrano iz grupe:
N-ciklopropil-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid,
2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]-1-metil-6-oksopiridin-3-karboksamid, i
2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid.
14. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid.
15. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid i navedena so je natrijumova so ili kalijumova so navedenog jedinjenja.
16. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje, so ili solvat 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje, so ili solvat 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamid ili njegova natrijumova so.
18. Jedinjenje, so ili solvat prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeno jedinjenje, so ili solvat natrijumova so 2-(4-ciklopropil-2-fluoroanilino)-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida.
19. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutski prihvatljiv solvat navedenog jedinjenja ili soli, pri čemu je navedeno jedinjenje izabrano od:
2-[4-(difluorometilsulfanil)-2-fluoroanilino]-3,4-difluoro-5-[[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]metil]benzamida, i
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-jodoanilino)-5-[3-fluoro-2-(metilsulfamoilamino)piridin-4-il]oksibenzamida.
20. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 kao aktivni sastojak.
21. Sredstvo za upotrebu u lečenju ili prevenciji poremećaja proliferacije ćelija, koje sadrži jedinjenje, so ili solvat prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 19 kao aktivni sastojak.
22. Sredstvo za upotrebu prema patentnom zahtevu 21, gde je poremećaj proliferacije ćelija kancer.
RS20260093A 2020-01-22 2021-01-21 Derivat arilamida sa antitumorskim delovanjem RS67669B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020008757 2020-01-22
EP21744061.9A EP4094804B1 (en) 2020-01-22 2021-01-21 ARYLAMIDE DERIVATIVE WITH ANTITUMORAL ACTIVITY
PCT/JP2021/002088 WO2021149776A1 (ja) 2020-01-22 2021-01-21 抗腫瘍活性を有するアリールアミド誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67669B1 true RS67669B1 (sr) 2026-02-27

Family

ID=76992539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20260093A RS67669B1 (sr) 2020-01-22 2021-01-21 Derivat arilamida sa antitumorskim delovanjem

Country Status (27)

Country Link
US (2) US11964950B2 (sr)
EP (2) EP4725941A1 (sr)
JP (2) JP6971432B1 (sr)
KR (2) KR102473971B1 (sr)
CN (1) CN114929669B (sr)
AR (1) AR121078A1 (sr)
AU (1) AU2021211553A1 (sr)
BR (1) BR112022009518A2 (sr)
CA (1) CA3168788A1 (sr)
CL (1) CL2022001938A1 (sr)
CO (1) CO2022011429A2 (sr)
CR (1) CR20220390A (sr)
DK (1) DK4094804T3 (sr)
ES (1) ES3060503T3 (sr)
FI (1) FI4094804T3 (sr)
HR (1) HRP20260094T1 (sr)
IL (1) IL294916B1 (sr)
LT (1) LT4094804T (sr)
MA (1) MA58427B1 (sr)
MX (1) MX2022008722A (sr)
PE (1) PE20230239A1 (sr)
PL (1) PL4094804T3 (sr)
PT (1) PT4094804T (sr)
RS (1) RS67669B1 (sr)
SI (1) SI4094804T1 (sr)
TW (2) TW202313562A (sr)
WO (1) WO2021149776A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3823974A1 (en) 2018-07-20 2021-05-26 F. Hoffmann-La Roche AG Sulfonimidamide compounds as inhibitors of interleukin-1 activity
AU2021206684B2 (en) 2020-01-10 2024-01-18 Immuneering Corporation MEK inhibitors and therapeutic uses thereof
AR121078A1 (es) 2020-01-22 2022-04-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de arilamida con actividad antitumoral
JPWO2022018875A1 (sr) * 2020-07-22 2022-01-27
AU2021311665A1 (en) * 2020-07-22 2023-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition containing arylamide derivative
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CA3200814A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Alfredo C. Castro Tead inhibitors and uses thereof
CA3205726A1 (en) 2021-01-25 2022-07-28 Alfredo C. Castro Combination of a 3-(imidazol-4-yl)-4-(amino)-benzenesulfonamide tead inhibitor with an egfr inhibitor and/or mek inhibitor for use in the treatment of lung cancer
IL307964A (en) * 2021-06-09 2023-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Combined treatment for cancer
EP4375273A4 (en) * 2021-07-21 2025-05-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for producing arylamide derivative
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202339786A (zh) 2022-01-21 2023-10-16 日商中外製藥股份有限公司 癌症之治療或預防用醫藥
JP7565132B2 (ja) * 2022-04-20 2024-10-10 中外製薬株式会社 がんの治療又は予防用医薬
CN119421874A (zh) * 2022-06-30 2025-02-11 上海喆邺生物科技有限公司 一种芳香酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
JP2025521928A (ja) * 2022-07-08 2025-07-10 ネステッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤
WO2025007811A1 (zh) 2023-07-06 2025-01-09 成都华健未来科技有限公司 一类芳香酰胺类衍生物及其用途
CN121866244A (zh) 2023-09-21 2026-04-14 中外制药株式会社 用于生产芳基酰胺衍生物的方法
WO2025146040A1 (zh) * 2024-01-01 2025-07-10 华健未来（成都）科技股份有限公司 芳香酰肼类衍生物及其医药用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2594720Y2 (ja) 1993-03-22 1999-05-10 株式会社アーテックスズキ 連結式キャビネット
TW200520745A (en) 2003-09-19 2005-07-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel 4-phenylamino-benzaldoxime derivatives and uses thereof as mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibitors
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
CN1905873A (zh) * 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
TWI361066B (en) 2004-07-26 2012-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 5-substituted-2-phenylamino benzamides as mek inhibitors
ES2405785T3 (es) 2005-05-18 2013-06-03 Array Biopharma Inc. Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
CN101432281B (zh) * 2006-04-19 2013-08-28 诺瓦提斯公司 6-0-取代的苯并*唑和苯并噻唑化合物以及抑制csf-1r信号传导的方法
US20090082328A1 (en) 2007-05-11 2009-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted phenylamino-benzene derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with mitogen extracellular kinase activity
CA2720818A1 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Marion Hitchcock Substituted phenoxybenzamides
US8993630B2 (en) * 2008-11-10 2015-03-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
JP6075621B2 (ja) 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US20130123255A1 (en) 2011-11-10 2013-05-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination of a pi3k inhibitor and a mek inhibitor
JP2016034900A (ja) 2012-11-26 2016-03-17 中外製薬株式会社 ５−置換−２−フェニルアミノ−ベンズアミド類の製造方法
WO2014164942A1 (en) 2013-03-13 2014-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Dual mek/pi3k inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2015038417A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Asana Biosciences, Llc Compounds for regulating fak and/or src pathways
JP6403172B2 (ja) 2013-10-25 2018-10-10 シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピリジンのケトン誘導体、それらの製造方法、およびそれらの医薬適用
CN104803996A (zh) 2014-01-27 2015-07-29 天津滨江药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的氮杂环类化合物及其制备方法
CN105384738B (zh) 2014-08-21 2017-08-29 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
AR121078A1 (es) 2020-01-22 2022-04-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de arilamida con actividad antitumoral
AU2021311665A1 (en) 2020-07-22 2023-03-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composition containing arylamide derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JP6971432B1 (ja) 2021-11-24
TW202313562A (zh) 2023-04-01
PL4094804T3 (pl) 2026-03-16
TW202140419A (zh) 2021-11-01
AU2021211553A1 (en) 2022-09-08
KR20220163514A (ko) 2022-12-09
MX2022008722A (es) 2022-07-21
BR112022009518A2 (pt) 2022-08-16
CA3168788A1 (en) 2021-07-29
CN114929669B (zh) 2024-11-29
DK4094804T3 (da) 2026-02-09
EP4094804B1 (en) 2025-12-31
KR102904379B1 (ko) 2025-12-26
ES3060503T3 (en) 2026-03-26
JPWO2021149776A1 (sr) 2021-07-29
US11964950B2 (en) 2024-04-23
HRP20260094T1 (hr) 2026-03-13
US20240246922A1 (en) 2024-07-25
US20230002333A1 (en) 2023-01-05
KR102473971B1 (ko) 2022-12-05
AR121078A1 (es) 2022-04-13
CO2022011429A2 (es) 2022-08-30
PT4094804T (pt) 2026-02-03
CL2022001938A1 (es) 2023-04-14
JP7693513B2 (ja) 2025-06-17
EP4094804A1 (en) 2022-11-30
MA58427B1 (fr) 2026-01-30
CR20220390A (es) 2022-10-07
WO2021149776A1 (ja) 2021-07-29
FI4094804T3 (fi) 2026-02-10
EP4725941A1 (en) 2026-04-15
JP2022023958A (ja) 2022-02-08
LT4094804T (lt) 2026-02-25
IL294916B1 (en) 2026-04-01
CN114929669A (zh) 2022-08-19
TWI788763B (zh) 2023-01-01
KR20220020390A (ko) 2022-02-18
IL294916A (en) 2022-09-01
PE20230239A1 (es) 2023-02-07
SI4094804T1 (sl) 2026-03-31
EP4094804A4 (en) 2023-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS67669B1 (sr) Derivat arilamida sa antitumorskim delovanjem
JP7022873B1 (ja) アリールアミド誘導体を含む組成物
JP7168734B2 (ja) アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
JP7268255B1 (ja) アリールアミド誘導体の製造方法
EA047579B1 (ru) Производное ариламида, обладающее противоопухолевой активностью
JP2026074401A (ja) アリールアミド誘導体を含む組成物
EA046648B1 (ru) Композиция, содержащая производное ариламида
HK40084009A (en) Composition containing arylamide derivative
HK40073328A (en) Arylamide derivative having antitumor activity