ES3060664T3 - Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer - Google Patents

Abstract

Aquí se describen los inhibidores de KRAS G12C, como [Insertar compuesto aquí], su composición y los métodos para su uso. Estos inhibidores son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, incluidos los cánceres de páncreas, colon y pulmón. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESC

[0002] Inhibidores de kras G12C que abarcan un anillo de pipe

[0003] SOLICITUDES RELACIONADAS

[0004] La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitu

[0005] de junio de 2018.

[0006] La presente solicitud se presenta con una lista de secu

[0007] proporcionó como un archivo titulado A-2263-WO-PCT

[0008] que tiene un tamaño de 15,5 kb.

[0009] Campo de la invención

[0010] La presente invención se refiere a compuestos que inhib

[0011] de tratamiento de enfermedades o afecciones, tales

[0012] farmacéuticas que contienen los compuestos. Las refere

[0013] se deben interpretar como referencias a los compuest

[0014] presente invención para su uso en un método para el tr

[0015] ANTECEDENTES

[0016] Las mutaciones del gen KRAS son comunes en el cánc

[0017] colorrectal, el cáncer de vesícula biliar, el cáncer de tir

[0018] mutaciones de KRAS en aproximadamente el 25 % de l

[0019] que las mutaciones de KRAS son un factor pronóstico

[0020] descubierto que las mutaciones del homólogo del onco

[0021] confieren resistencia a las terapias dirigidas al receptor

[0022] colorrectal; en consecuencia, el estado mutacional de K

[0023] la prescripción de la terapia con TKI. En conjunto, ex

[0024] pacientes con cáncer de páncreas, adenocarcinoma de

[0025] que se les ha diagnosticado que tienen dichos cánceres

[0026] aquellos que han presentado progresión después de la

[0027] compuestos que tienen actividad como inhibidores de l

[0028] sal, tautómero, profármaco o estereoisómero farmacéu

[0029] R3a, R3b, R4a, R4b, G1, G2, L1, L2, m1, m2, A, B, W, X

[0030] También se proporcionan métodos asociados a la pre

[0031] farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y

[0032] mutante G12C para el tratamiento de trastornos, tales c

[0033] inhibidores de KRAS G12C, una composición de los mi

[0034] son útiles para tratar una serie de trastornos, incluyen

[0035] documento WO 2019/213516 A1 divulga inhibidores de

[0036] de uso de los mismos. Estos inhibidores son útiles p

[0037] pancreáticos, colorrectales y de pulmón.

[0038] Los compuestos divulgados en el presente document

[0039] aceptable. Los compuestos proporcionados pueden for

[0040] un compuesto divulgado en el presente documento y un

[0041] También se proporciona un método para inhibir KRAS

[0042] célula con un compuesto o composición divulgado en el

[0043] de tratamiento del cáncer en un sujeto que comprende

[0044] de un compuesto o composición divulgado en el pres

[0045] cáncer de pulmón, cáncer pancreático o cáncer colorrec

[0046] SUMARIO

[0047] En un aspecto de la presente invención, la invenció

[0048] seleccionada de la fórmula

[0049] CIÓN

[0051] ina y uso de los mismos en el tratamiento del cáncer

[0053] e patente de los EE. UU.62/684.117, presentada el 12

[0055] ias en formato electrónico. El listado de secuencias se qList_061119_ST25.txt, creado el 11 de junio de 2019,

[0057] la proteína KRAS G12C, así como a su uso en métodos o cáncer, usando los compuestos; y composiciones as a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores , composiciones farmacéuticas y medicamentos de la miento del cuerpo humano (o animal) por terapia.

[0059] de páncreas, el adenocarcinoma de pulmón, el cáncer es y el cáncer de vías biliares. También se observan pacientes con CPNM, y algunos estudios han indicado gativo en pacientes con CPNM. Recientemente, se ha n vírico del sarcoma de rata Kirsten (KRAS) V-Ki-ras2 factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer S puede proporcionar información importante antes de la necesidad de nuevos tratamientos médicos para món o cáncer colorrectal, especialmente aquellos a los racterizados por una mutación de KRAS, e incluyendo ioterapia. El documento WO2015/0544572 A1 divulga oteína KRAS mutante G12C de la estructura (I): o una amente aceptable de los mismos, en donde R1, R2a, , Z y E son como se definen en el presente documento. ación y el uso de dichos compuestos, composiciones todos para modular la actividad de la proteína KRAS o el cáncer. El documento WO 2019/051291 A1 divulga os y métodos de uso de los mismos. Estos inhibidores cánceres pancreáticos, colorrectales y de pulmón. El AS G12C, una composición de los mismos y métodos tratar una serie de trastornos, incluyendo cánceres

[0061] ueden estar en forma de una sal farmacéuticamente larse en una formulación farmacéutica que comprende cipiente farmacéuticamente aceptable.

[0063] C en una célula, que comprende poner en contacto la sente documento. Además, se proporciona un método inistrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz e documento. En algunas realizaciones, el cáncer es .

[0065] proporciona un compuesto que tiene una estructura

[0067]

[0069]

[0071]

[0073]

[0075] o un estereoisómero del mismo, un atropisómero del mi

[0076] sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero

[0077] atropisómero del mismo.

[0079] Otro aspecto de la presente invención proporciona div

[0080] farmacéuticamente aceptables, sales farmacéutica

[0081] farmacéuticamente aceptables de los atropisómeros c

[0082] continuación.

[0084] Otro aspecto de la presente invención proporciona un

[0085] cualquiera de las realizaciones o la sal farmacéutica

[0086] farmacéuticamente aceptable.

[0087] o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una l mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del

[0089] os compuestos, estereoisómeros, atropisómeros, sales nte aceptables de los estereoisómeros y sales o se describe en las realizaciones que se exponen a

[0091] omposición farmacéutica que incluye el compuesto de nte aceptable del mismo, y un portador o diluyente Otro aspecto de la presente invención proporciona un

[0092] mediado por una mutación KRAS G12C. Dichos métod

[0093] cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cu

[0094] aceptable del mismo. En algunos métodos de este tipo,

[0095] tipo, el cáncer se selecciona del grupo que consiste

[0096] cáncer colorrectal, cáncer de apéndice, cáncer de en

[0097] intestino delgado, cáncer de cavidad nasal, cáncer de

[0098] melanoma intraocular.

[0099] En otro aspecto, el método incluye además adm

[0100] terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos

[0101] algunos de dichos métodos, el uno o más compuestos f

[0102] En otros, el uno o más compuestos farmacéuticamente

[0103] este tipo, el uno o más compuestos farmacéuticament

[0104] de este tipo, el uno o más compuestos farmacéuticame

[0105] más de este tipo, el uno o más compuestos farmacéut

[0106] otros métodos más de este tipo, el inhibidor de MEK e

[0107] más compuestos farmacéuticamente activos adicionale

[0108] inglés).

[0109] A menos que se definan de otro modo, todos los término

[0110] tienen el mismo significado que el comprendido habitu

[0111] esta divulgación. En este documento se describen mét

[0112] también pueden usarse otros métodos y materiales ade

[0113] Otras características y ventajas de la divulgación será

[0114] las figuras, y a partir de las Reivindicaciones.

[0115] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0116] Definiciones

[0117] Abreviaturas: Las siguientes abreviaturas pueden utodo de tratamiento del cáncer en donde el cáncer está incluyen: administrar a un paciente que lo necesite una uiera de las realizaciones o una sal farmacéuticamente cáncer es un tumor sólido. En algunos métodos de este cáncer de pulmón no microcítico, cáncer pancreático, etrio, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de no paranasal, cáncer de vías biliares, cáncer de piel o

[0119] trar a un paciente que lo necesite una cantidad macéuticamente activos adicionales. Por ejemplo, en macéuticamente activos adicionales es pembrolizumab. ivos adicionales es niolumab. En otros métodos más de ctivos adicionales es AMG 404. En otros métodos más activos adicionales es daratumumab. En otros métodos mente activos adicionales es un inhibidor de MEK. En remetinib. En otros métodos más de este tipo, el uno o s un agente inmunomodulador (IMiD, por sus siglas en

[0121] cnicos y científicos utilizados en el presente documento ente por un experto en la materia a la que pertenece os y materiales para su uso en la presente divulgación; ados conocidos en la técnica.

[0123] videntes a partir de la siguiente descripción detallada y

[0125] rse en el presente documento:

[0126]

[0128]

[0130]

[0132] El uso de los términos "un", "una", "el/la", y refere

[0133] (especialmente en el contexto de las reivindicacione

[0134] plural, a menos que se indique otra cosa. La enume

[0135] simplemente pretende servir como un método abrevia

[0136] separados que caen dentro del intervalo, a menos qu

[0137] uno de los valores separados se incorpora en la mem

[0138] presente documento. El uso de todos y cada uno de lo

[0139] que se proporciona en el presente documento, tiene

[0140] una limitación en el alcance de la invención, a menos q

[0141] descriptiva debe interpretarse como una indicación d

[0142] práctica de la invención.

[0144] Como se usa en el presente documento, el término "al

[0145] lineal y ramificada, que incluyen, pero sin limitación

[0146] npentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo

[0147] dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etib

[0148] de "m" a "n" átomos de carbono. El término "alquileno

[0149] grupo alquilo (por ejemplo, metilo) o alquileno (por

[0150] normalmente de uno a tres de, por ejemplo, halo,

[0151] alquilamino, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>,

[0152] cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo C<3>-C<10>, arilo C<5>-El término "haloalquilo" se refiere específicamente a u

[0153] a seis o todos los hidrógenos del grupo alquilo están s

[0155] Los términos "alquenilo" y "alquinilo" indican un grup

[0156] enlace, respectivamente.

[0158] Como se usa en el presente documento el término "hal

[0159] se define como -OR, en donde R es alquilo.

[0161] Como se usa en el presente documento, el término "a

[0162] en donde cada R es, por ejemplo, H o un sustituyent

[0163] además para formar un ion amonio, por ejemplo, N

[0164] definición de "amino" o "amina". Los sustituyentes

[0165] heterocicloalquilo, amida o carboxilato. Un grupo R pu

[0166] más, por ejemplo, de uno a cuatro, grupos selecciona

[0167] heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, urea, carbonilo, c

[0168] refiere indistintamente a un grupo similar a un grupo am

[0169] -C(O)NR<2>. Algunos grupos amino o amido contempla

[0170] alquileno-amino o alquileno-amido) incluyen CH<2>NH<2>,

[0171] CH<2>NHCH<3>, C(O)NHCH<3>, C(O)N(CH<3>)<2>, CH<2>

[0172] CH<2>NHCH<2>CO<2>H, CH<2>NH(CH<3>)CH<2>CO<2>CH<3>, CH<2>NH(CH<3>)CH<2>C(O)N(CH<3>)<2>, CH<2>NH(CH<3>)CH<2>C(O) CH<2>NH(CH<3>)CH<2>CH<2>F, CH<2>N<+>(CH<3>)<3>, CH<2>NHCH<2>CHF<2>s similares, en el contexto de describir la invención be interpretarse para cubrir tanto el singular como el n de intervalos de valores en el presente documento ara referirse individualmente a cada uno de los valores indique lo contrario en el presente documento, y cada escriptiva como si se enumerara individualmente en el mplos, o lenguaje de ejemplo (por ejemplo, "tal como") intención ilustrar mejor la invención, y no representa e reivindique otra cosa. Ningún lenguaje en la memoria lquier elemento no reivindicado como esencial para la

[0174] " se refiere a grupos hidrocarbonados C1-C<8>de cadena tilo, etilo, npropilo, ipropilo, nbutilo, secbutilo, butilo, exilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,2-. La expresión C<m-n>significa que el grupo alquilo tiene refiere a un grupo alquilo que tiene un sustituyente. Un plo, -CH<2>-) puede estar sustituido con uno o más, y orometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, nitro, ciano, amino, - CO<2>H, -CO<2>C<1>-alquilo C<6>, -OCOC<1>-alquilo C<6>, heteroarilo C<5>-C<10>seleccionados independientemente. po alquilo en donde al menos uno, por ejemplo, de uno uidos con átomos de halo.

[0176] quilo que incluye además un doble enlace o un triple

[0178] refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "alcoxi"

[0180] " o "amina" se refiere indistintamente a un grupo -NR<2>, algunas realizaciones, el grupo amino está sustituido Los restos amonio se incluyen específicamente en la den ser, por ejemplo, un alquilo, alcoxi, cicloalquilo, estar sustituido adicionalmente, por ejemplo, con uno o de halo, ciano, alquenilo, alquinilo, alquilo, cicloalquilo, xilato, amina y amida. Un grupo "amida" o "amido" se amino, pero que incluye además un C(O), por ejemplo, algunos con grupos alquileno opcionales, por ejemplo, H<3>)NH<2>, CH(CH<3>)<2>NH<2>, CH<2>CH<2>NH<2>, CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>, NHphenyl, CH<2>NHC(O)CH<3>, CH<2>NHCH<2>CH<2>OH, HCH<2>CH<2>OCH<3>, CH<2>NH(CH<3>)CH<2>CH<2>OCH<3>,<3>, CH<2>CH<2>CCH, CH<2>NMe<2>, CH<2>NH(CH<3>)CH<2>CH<2>OH,<2>NHCH<2>CH<3>,

[0181]

[0183]

[0185] Colectivamente, los anticuerpos forman una familia d

[0186] y comprenden dominios de inmunoglobulina (Janewa

[0187] Disease, 4.ª ed., Elsevier Science Ltd./Garland Publ

[0188] término "anticuerpo" se refiere a una proteína que

[0189] comprende cadenas pesadas y ligeras, y que com

[0190] anticuerpo puede ser una IgG que es una estruct

[0191] polipeptídicas, teniendo cada par una cadena "li

[0192] aproximadamente 25 kDa) y una cadena "pesa

[0193] aproximadamente 50-70 kDa). Un anticuerpo tiene un

[0194] IgG, la región variable generalmente tiene aproximada

[0195] determinantes de la complementariedad (CDR), es pri

[0196] y varía sustancialmente entre otros anticuerpos que s

[0197] que el anticuerpo reclute células y moléculas del sis

[0198] regiones N-terminales de cada cadena ligera y cadena

[0199] las porciones C-terminales de cada una de las cadena

[0200] Molecule and the Immunoglobulin Genes", Immunobi

[0201] Elsevier Science Ltd./Garland Publishing, (1999)).

[0203] La estructura general y las propiedades de las CDR d

[0204] un armazón de anticuerpo, las CDR están incluidas de

[0205] y ligera en la que constituyen las regiones en gran par

[0206] Una región variable normalmente comprende al men

[0207] Sequences of Proteins of Immunological Interest, P

[0208] Chothia y Lesk, 1987, J. Mol. Biol.196:901-917; Chot

[0209] estructural (regiones estructurales designadas 1-4, F

[0210] Chothia y Lesk, 1987, arriba).

[0212] Los anticuerpos pueden comprender cualquier regió

[0213] humanas se clasifican como cadenas ligeras kappa y l

[0214] gamma, alfa, o épsilon, y definen el isotipo del anticu

[0215] tiene varias subclases, incluyendo, pero sin limitación, I

[0216] pero sin limitación, IgM1 e IgM2. Las realizaciones de l

[0217] de anticuerpos. La región constante de cadena liger

[0218] ligera de tipo kappa o lambda, por ejemplo, una región

[0219] La región constante de cadena pesada puede ser, po

[0220] alfa, delta, épsilon, gamma, o mu, por ejemplo, una re eínas plasmáticas conocidas como inmunoglobulinas, l., Immunobiology: The Immune System in Health and , 1999. Como se usa en el presente documento, el un formato de inmunoglobulina convencional, que e regiones variables y constantes. Por ejemplo, un n forma de Y" de dos pares idénticos de cadenas (que normalmente tiene un peso molecular de (que normalmente tiene un peso molecular de ón variable y una región constante. En los formatos de 100-110 o más aminoácidos, comprende tres regiones lmente responsable del reconocimiento de antígenos, n a diferentes antígenos. La región constante permite inmunitario. La región variable está formada por las da, mientras que la región constante está formada por ada y ligera. (Janeway et al., "Structure of the Antibody : The Immune System in Health and Disease, 4.ª ed.

[0222] cuerpos se han descrito en la técnica. Brevemente, en e un marco en la región variable de la cadena pesada ponsables de la unión y reconocimiento del antígeno. CDR de cadena pesada o ligera (Kabat et al., 1991, ealth Service N.I.H., Bethesda, Md.; véase también al., 1989, Nature 342: 877-883), dentro de una región 2, FR3 y FR4, por Kabat et al., 1991; véase también

[0224] stante conocida en la técnica. Las cadenas ligeras a. Las cadenas pesadas se clasifican como mu, delta, como IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE, respectivamente. IgG IgG2, IgG3, e IgG4. IgM tiene subclases, que incluyen, ente divulgación incluyen todas esas clases o isotipos de ser, por ejemplo, una región constante de cadena ante de cadena ligera de tipo kappa o lambda humana. plo, una región constante de cadena pesada de tipo onstante de cadena pesada de tipo alfa, delta, épsilon, gamma o mu humana. En consecuencia, en realizacio

[0225] IgA, IgD, IgE, IgG, o IgM, incluyendo uno cualquiera de

[0227] El anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal

[0228] anticuerpo comprende una secuencia que es sustanci

[0229] mamífero, por ejemplo, ratón, conejo, cabra, caballo, p

[0230] anticuerpo se puede considerar como un anticuerpo

[0231] anticuerpo de conejo, un anticuerpo de cabra, un antic

[0232] hámster, un anticuerpo humano y similares. En determ

[0233] En determinados aspectos, el anticuerpo es un anticu

[0234] "anticuerpo quimérico" se refiere a un anticuerpo que c

[0235] anticuerpo quimérico puede contener, por ejemplo, los d

[0236] de una segunda, o más generalmente, puede conten

[0237] especies. Un anticuerpo quimérico también puede cont

[0238] de la misma especie. El término "humanizado", cuando

[0239] que tienen al menos regiones CDR de una fuente no h

[0240] función inmunológica más similares a los anticuerpo

[0241] original. Por ejemplo, la humanización puede implicar i

[0242] anticuerpo de ratón, en un anticuerpo humano. La hum

[0243] de aminoácidos para hacer que una secuencia no hum

[0245] Un anticuerpo puede escindirse en fragmentos mediant

[0246] papaína escinde un anticuerpo para producir dos frag

[0247] anticuerpo para producir un fragmento F(ab')2 y un fra

[0248] expresión "fragmento de anticuerpo de unión a antígen

[0249] que es capaz de unirse al antígeno del anticuerpo, y ta

[0250] "porción de unión a antígeno". En casos de ejemplo,

[0251] fragmento Fab o un fragmento F(ab')2.

[0253] La arquitectura de los anticuerpos se ha explotado par

[0254] que abarcan un intervalo de pesos moleculares de al m

[0255] valencia (n) desde monomérico (n = 1) hasta dimérico (n

[0256] mayor; dichos formatos alternativos se denominan aqu

[0257] proteína de anticuerpo incluyen aquellos basados en la

[0258] fragmentos de anticuerpos que retienen la capacidad to

[0259] (eque se analizan a continuación). El fragmento de ant

[0260] sitio de unión a antígeno completo es el fragmento Fv,

[0261] usa un enlazador peptídico de aminoácido flexible y s

[0262] (fragmento variable monocatenario) para la estabilizaci

[0263] a las regiones V para generar un fragmento Fab [frag

[0264] Fab se pueden producir fácilmente en células hospedad

[0265] productos de proteína de anticuerpo incluyen scF

[0266] monocatenario (scFab), así como formatos de anticue

[0267] minicuerpos (miniAb) que comprenden diferentes fo

[0268] oligomerización. Los fragmentos más pequeños son VH

[0269] los Ab de un solo dominio (sdAb). El componente básico

[0270] de anticuerpos es el fragmento de anticuerpo de domini

[0271] V de la cadena pesada y ligera (dominios VH y VL) unid

[0272] Una pepticuerpo o fusión péptido-Fc es aún otro pr

[0273] pepticuerpo consiste en un péptido biológicamente acti

[0274] descritos en la técnica. Véase, por ejemplo, Shimamoto

[0276] Otros productos de proteína de anticuerpo incluyen

[0277] triacuerpo; un tetracuerpo; anticuerpos biespecíficos o t

[0278] pueden dividir en cinco clases principales: BsIgG, IgG

[0279] biespecíficas, y conjugados de BsAb. Véase, por ejem

[0280] 106 (2015).

[0282] Como se usa en el presente documento el término "aril

[0283] C<6-14>, preferentemente un grupo aromático monocíclico

[0284] ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fe

[0285] bifenilo y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos d

[0286] aromático y los otros son saturados, parcialmente insa

[0287] indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). A menos que se i

[0288] sustituido con uno o más, y en particular de uno a c

[0289] ejemplo, halo, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, s de ejemplo, el anticuerpo es un anticuerpo de isotipo 1, IgG2, IgG3 o IgG4.

[0291] n anticuerpo policlonal. En algunas realizaciones, el ente similar a un anticuerpo natural producido por un o, hámster, ser humano y similares. A este respecto, el mamífero, por ejemplo, un anticuerpo de ratón, un po de caballo, un anticuerpo de pollo, un anticuerpo de dos aspectos, el anticuerpo es un anticuerpo humano. o quimérico o un anticuerpo humanizado. La expresión iene dominios de dos o más anticuerpos diferentes. Un inios constantes de una especie y los dominios variables ramos de secuencia de aminoácidos de al menos dos r dominios de dos o más anticuerpos diferentes dentro usa con respecto a anticuerpos, se refiere a anticuerpos ana que se manipulan para tener una estructura y una umanos verdaderos que los anticuerpos de la fuente rtar una CDR de un anticuerpo no humano, tal como un ación también puede implicar seleccionar sustituciones sea más similar a una secuencia humana.

[0293] nzimas, tales como, por ejemplo, papaína y pepsina. La ntos Fab y un solo fragmento Fc. Pepsina escinde un ento pFc'. Como se usa en el presente documento, la se refiere a una porción de una molécula de anticuerpo ién se conoce como "fragmento de unión a antígeno" o l fragmento de anticuerpo de unión a antígeno es un

[0295] ear una gama cada vez mayor de formatos alternativos s aproximadamente 12-150 kDa, y tiene un intervalo de 2), trimérico (n = 3), tetramérico (n = 4), y potencialmente roductos de proteína de anticuerpo". Los productos de tructura completa del anticuerpo, y aquellos que imitan de unión a antígeno, por ejemplo, scFv, Fab y VHH/VH erpo de unión a antígeno más pequeño que retiene su consiste completamente en regiones variables (V). Se ble para conectar las regiones V a un fragmento scFv e la molécula, o los dominios constantes (C) se añaden to, unión a antígeno]. Tanto los fragmentos scFv como s, por ejemplo, células hospedadoras procariotas. Otros stabilizado por enlace de disulfuro (ds-scFv), Fab s di- y multiméricos como dia-, tria- y tetra-cuerpos, o atos que consisten en scFv unidos a dominios de VH de los Ab de cadena pesada de camélidos, así como e se usa con más frecuencia para crear nuevos formatos ariable (V) monocatenario (scFv), que incluye dominios or un enlace peptídico de ~15 residuos de aminoácidos. ucto de proteína de anticuerpo. La estructura de un injertado en un dominio Fc. Los pepticuerpos están bien al., mAbs 4(5): 586-591 (2012).

[0297] anticuerpo monocatenario (SCA); un diacuerpo; un specíficos, y similares. Los anticuerpos biespecíficos se n apéndice, fragmentos de BsAb, proteínas de fusión Spiess et al., Molecular Immunology 67(2) Parte A: 97-

[0299] e refiere a un grupo aromático monocíclico o policíclico icíclico C<6-10>o un grupo aromático policíclico C<10-14>. Los , naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, arbono bicíclicos y tricíclicos C<10-14>, donde un anillo es ados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, ique otra cosa, un grupo arilo puede estar sin sustituir o ro, grupos seleccionados independientemente de, por F<3>, -OCF<3>, -NO<2>, -CN, -NC, - OH, alcoxi, amino, -CO<2>H, -CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, -OCO-alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>

[0300] C<10>.

[0301] Como se usa en el presente documento la expresión

[0302] sólo incluye átomos de carbono como miembros de

[0303] parcialmente saturados o aromáticos y pueden incluir

[0304] Como se usa en el presente documento, el término "

[0305] monocíclico o policíclico, donde el anillo policíclico p

[0306] carbocíclico puede tener de 3 a 10 átomos de carbon

[0307] pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo

[0308] Como se usa en el presente documento, el término "h

[0309] o policíclico (por ejemplo, bicíclico), saturado o parcial

[0310] a 12, de 4 a 10, de 4 a 8 o de 5 a 7) átomos totales, d

[0311] los átomos se seleccionan independientemente de n

[0312] grupos heterocicloalquilo incluyen azetidinilo, pirroli

[0313] tiomorfolinilo, dihidropiridinilo, oxacicloheptilo, dioxacic

[0314] A menos que se indique otra cosaa, un grupo cicloalq

[0315] con uno o más, y en particular de uno a cuatro, grupos

[0316] C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, -OCF<3>, -NO<2>, - CN,

[0317] alquilo C<1>-C<8>, cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo C<3>

[0318] Como se usa en el presente documento, el término "

[0319] policíclico (por ejemplo, bicíclico) que contiene de uno

[0320] ejemplo, 1, 2, 3 o 4) heteroátomos seleccionados d

[0321] determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene

[0322] Heteroarilo también se refiere a anillos bicíclicos y tri

[0323] saturados, parcialmente insaturados o aromáticos. Los

[0324] furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadia

[0325] pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetr

[0326] benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, b

[0327] benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazo

[0328] isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo,

[0329] piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, q

[0330] indique otra cosa, un grupo heteroarilo puede estar si

[0331] a cuatro o uno o dos sustituyentes. Los sustituyente

[0332] alquinilo C<2>-<6>, -OCF<3>, -NO<2>, - CN, -NC, -OH, alcoxi

[0333] cicloalquilo C<3>-C<10>, heterocicloalquilo C<3>-C<10>, arilo C<5>-Como se usa en el presente documento, el término Bo

[0335]

[0337] Como se usa en el presente documento, el término C

[0339]

[0341] Como se usa en el presente documento, el término B

[0343] Como se usa en el presente documento, el término trif

[0345]

[0347] Como se usa en el presente documento, el término trit heterocicloalquilo C<3>-C<10>, arilo C<5>-C<10>y heteroarilo C<5>-

[0349] lo carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico que o. Dichos anillos pueden estar totalmente saturados, a 10 átomos de carbono.

[0350] lquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático estar condensado, puenteado o ser espiro. El anillo nillo. Los anillos carbocíclicos contemplados incluyen, hexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclonononilo. cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico te insaturado que contiene 3 o más (por ejemplo, de 3 cuales de uno a cinco (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, o 5) de no, oxígeno y azufre. Los ejemplos no limitantes de , piperidinilo, piperazinilo, dihidropirrolilo, morfolinilo, tilo, tiacicloheptilo y diazacicloheptilo. heterocicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido nos sustituyentes contemplados incluyen halo, alquilo -OH, alcoxi, amino, -CO<2>H, -CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, -OCO-arilo C<5>-C<10>y heteroarilo C<5>-C<10>.

[0351] oarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o anillos aromáticos y que contiene de uno a cuatro (por ógeno, oxígeno y azufre en un anillo aromático. En a 20, de 5 a 15, de 5 a 10 anillos o de 5 a 7 átomos. s C<10-14>, donde un anillo es aromático y los otros son plos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, o, triazinilo, triazolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, ilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, idinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, inilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. A menos que se ituir o sustituido con uno o más, y en particular de uno templados incluyen halo, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, ino, -CO<2>H, -CO<2>-alquilo C<1>-C<6>, -OCO-alquilo C<1>-C<6>, heteroarilo C<5>-C<10>.

[0352] refiere a la estructura

[0354] refiere a la estructura

[0356] efiere a la estructura

[0358] acetamida se refiere a la estructura

[0360] refiere a la estructura

[0362]

[0364] Como se usa en el presente documento, el término tosil

[0366]

[0368] Como se usa en el presente documento, el término Tro

[0370]

[0372] Como se usa en el presente documento, el término Teo

[0374]

[0376] Como se usa en el presente documento, el término Allo

[0378]

[0380] Como se usa en el presente documento, el término Fm

[0382]

[0384] COMPUESTOS DE LA DIVULGACIÓN

[0385] Los compuestos divulgados en el presente documento

[0386] farmacéuticamente aceptables en donde uno o más

[0387] documento se reemplazan por átomos que tienen el mi

[0388] másico diferentes de la masa atómica o el número más

[0389] ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los

[0390] carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo

[0391] <31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I y<125>I, respectivamente. Estos

[0392] a determinar o medir la eficacia de los compuestos, al

[0393] afinidad de unión por un sitio de acción farmacológic

[0394] isotópicamente de la divulgación, por ejemplo, los que i

[0395] distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Los is

[0396] <14>C, son particularmente útiles para este propósito e

[0397] detección.

[0398] La sustitución con isótopos más pesados tales como

[0399] terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabóli

[0400] dosis reducidos y, por tanto, se prefieren en algunas cir

[0401] La sustitución con isótopos emisores de positrones, tal

[0402] tomografía por emisión de positrones (TEP) para exa

[0403] pueden prepararse compuestos marcados isotópicame

[0404] conocidas por los expertos en la materia o mediante

[0405] Ejemplos como se expone más adelante usando un

[0406] reactivo no marcado empleado previamente.

[0407] En general, pueden prepararse compuestos marcados i

[0408] mediante técnicas convencionales conocidas por los e

[0409] descritos en los ejemplos y esquemas adjuntos usand

[0410] del reactivo no marcado empleado previamente.

[0411] e refiere a la estructura

[0412] e refiere a la estructura

[0413] e refiere a la estructura

[0414] e refiere a la estructura

[0415] se refiere a la estructura

[0417] luyen todos los compuestos marcados isotópicamente tomos de los compuestos divulgados en el presente número atómico, pero una masa atómica o un número que se encuentran por lo general en la naturaleza. Los mpuestos desvelados incluyen isótopos de hidrógeno, les como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O, mpuestos radiomarcados podrían ser útiles para ayudar racterizar, por ejemplo, el sitio o modo de acción, o la ente importante. Determinados compuestos marcados orporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de os radiactivos tritio, es decir,<3>H, y carbono-14, es decir, ista de su facilidad de incorporación y fácil medio de

[0418] terio, es decir,<2>H, puede proporcionar ciertas ventajas , por ejemplo, elevada semivida in vivo o requisitos de stancias.

[0419] como<11>C,<18>F,<15>O y<13>N, puede ser útil en estudios de ar la ocupación de receptores de sustrato. En general, de la estructura (I) mediante técnicas convencionales cesos análogos a los descritos en las Preparaciones y ctivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del

[0420] ópicamente como se divulgan en el presente documento rtos en la materia o mediante procesos análogos a los n reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar Algunos de los compuestos descritos en el presente d

[0421] isómeros que difieren únicamente en la disposición

[0422] isómeros conformacionales (o confórmeros). Los comp

[0423] los estereoisómeros, como preparaciones de ester

[0424] enriquecidas de cada uno, y tanto las mezclas racémic

[0425] enantiómeros individuales que pueden separarse de ac

[0426] la materia. Además, los compuestos divulgados en el pr

[0427] de los compuestos.

[0429] Algunos de los compuestos divulgados en el presente

[0430] estereoisómeros conformacionales que se producen

[0431] molécula se evita, o se ralentiza enormemente, como r

[0432] molécula. Los compuestos divulgados en el presen

[0433] preparaciones de atropisómeros individuales puras, pr

[0434] específica de cada uno. Cuando la barrera rotacional al

[0435] interconversión entre conformaciones es lo suficientem

[0436] de la especie isomérica. Por ejemplo, grupos tales com mento pueden existir como estereoisómeros (es decir, pacial de los átomos) incluyendo isómeros ópticos e tos divulgados en el presente documento incluyen todos isómeros individuales puras y como preparaciones de dichos estereoisómeros como los diastereómeros y rdo con métodos que son conocidos por los expertos en ente documento incluyen todas las formas tautoméricas

[0438] cumento pueden existir como atropisómeros, que son ndo la rotación alrededor de un enlace sencillo en la ultado de interacciones estéricas con otras partes de la documento incluyen todos los atropisómeros, como araciones enriquecidas de cada uno o una mezcla no edor del enlace sencillo es lo suficientemente alta, y la e lenta, se puede permitir la separación y el aislamiento pero sin limitación, los siguientes grupos

[0439]

[0441] pueden presentar rotación restringida.

[0442] REALIZACIONES

[0443] Realización 1

[0444] En una realización de la presente invención, la present

[0445] anteriormente y en la reivindicación 1, o un estereoi

[0446] farmacéuticamente aceptable del mismo, una sal farm

[0447] una sal farmacéuticamente aceptable del atropisómero

[0448] Realización 2

[0449] En otra realización de la presente invención, la present

[0450] comprende el compuesto de la realización 1 y un excipi

[0451] Realización 3

[0452] En otra realización de la presente invención, la presente

[0453] en una célula, que comprende poner en contacto la cé

[0454] de la realización 2.

[0455] Realización 4

[0456] En otra realización de la presente invención, la present

[0457] donde el cáncer está mediado por una mutación KRA

[0458] una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto d

[0459] Realización 5

[0460] En otra realización de la presente invención, la presen

[0461] donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico, c

[0462] cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer gástr

[0463] cáncer de seno paranasal, cáncer de vías biliares, cánc vención comprende un compuesto como se ha definido ero del mismo, un atropisómero del mismo, una sal uticamente aceptable del estereoisómero del mismo o l mismo.

[0464] vención comprende una composición farmacéutica que te farmacéuticamente aceptable.

[0465] vención comprende un método para inhibir KRAS G12C con el compuesto de la realización1 o la composición

[0467] vención comprende un método para tratar el cáncer en 12C en un sujeto que comprende administrar al sujeto realización 1 o la composición de la realización 2.

[0468] invención comprende el método de la realización 4, en er pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de apéndice, , cáncer de intestino delgado, cáncer de cavidad nasal, de piel o melanoma intraocular.

[0470] Realización 6

[0471] En otra realización de la presente invención, la present

[0472] donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.

[0473] Realización 7

[0474] En otra realización de la presente invención, la present

[0475] donde el cáncer es cáncer pancreático.

[0476] Realización 8

[0477] En otra realización de la presente invención, la present

[0478] donde el cáncer es cáncer colorrectal.

[0479] SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DIVULGADOS

[0480] Los compuestos como se divulgan en el presente docu

[0481] específicos. Se entiende que los ejemplos que esbozan

[0482] continuación proporcionan directrices a los químicos sin

[0483] que el disolvente, la concentración, el reactivo, el grupo

[0484] temperatura y similares pueden modificarse según lo ne

[0485] en la materia.

[0486] Composiciones farmacéuticas, dosificación y vías d

[0487] También se proporcionan en el presente documento c

[0488] como se divulga en el presente documento, junto con u

[0489] ejemplo, un diluyente o un vehículo. Los compuestos y

[0490] el presente documento invención incluyen aquellos en d

[0491] eficaz para conseguir su fin previsto. La administración

[0492] Las formulaciones farmacéuticas adecuadas pueden det

[0493] la vía de administración y la dosis deseada. Véase, por

[0494] (18.ª ed., Mack Publishing Co, Easton, Pensilvania, 19

[0495] estabilidad, tasa de liberaciónin vivoy tasa de eliminaci

[0496] la vía de administración, puede calcularse una dosis

[0497] superficiales corporales o el tamaño del órgano. El refin

[0498] la dosis de tratamiento apropiada se hace de forma ruti

[0499] excesiva, especialmente en vista de la información de d

[0500] así como de los datos farmacocinéticos obtenibles a tra

[0501] Las expresiones "farmacéuticamente aceptable" o "f

[0502] moleculares y composiciones que no producen reaccio

[0503] administran a un animal o un ser humano. Como se usa e

[0504] aceptables" incluye todos y cada uno de disolve

[0505] antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y d

[0506] excipientes para sustancias farmacéuticamente activas

[0507] que algún medio o agente convencional sea incompati

[0508] uso en las composiciones terapéuticas. También pued

[0509] composiciones. En realizaciones de ejemplo, la formula

[0510] de cártamo con alto contenido oleico, aceite de coco, ace

[0511] L-prolina, acetato de L-lisina, DATEM (un emulsionant

[0512] isoleucina, L-arginina, L-alanina, glicina, L-asparagina

[0513] citrato de sodio, cloruro de magnesio, L-histidina, L-m

[0514] glutámico, diclorhidrato de L-cistina, L-triptófano, ácido

[0515] ferroso, palmitato de ascorbilo, sulfato de cinc, L-carnitin

[0516] tocoferoles mixtos, pantotenato de calcio, sulfato cúpric

[0517] A, sulfato de manganeso, riboflavina, clorhidrato de pi

[0518] filoquinona, biotina, seleniato de sodio, cloruro de cromo

[0519] El compuesto puede estar presente en una composición

[0520] Como se usa en el presente documento, "sales farmac

[0521] adición de base y sales de adición de ácido.

[0522] vención comprende el método de la realización 5, en

[0524] vención comprende el método de la realización 5, en

[0526] vención comprende el método de la realización 5, en

[0528] to pueden sintetizarse mediante una serie de métodos as de síntesis específicas y los esquemas genéricos a icos expertos en la materia, que apreciarán fácilmente otector, el orden de las etapas sintéticas, el tiempo, la ario, acorde a las habilidades y criterio de los expertos

[0530] dministración

[0532] posiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto xcipiente farmacéuticamente aceptable, tal como, por posiciones farmacéuticas adecuados para su uso en de el compuesto puede administrarse en una cantidad compuesto se describe en más detalle a continuación.

[0533] inarse por los expertos en la materia dependiendo de plo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 . Las formulaciones pueden influir en el estado físico,in vivode los agentes administrados. Dependiendo de ecuada de acuerdo con el peso corporal, las áreas o adicional de los cálculos necesarios para determinar ria por los expertos en la materia sin experimentación s y los ensayos divulgados en el presente documento, de ensayos clínicos en animales o seres humanos.

[0534] acológicamente aceptable" se refieren a entidades adversas, alérgicas u otras no deseadas cuando se l presente documento, "excipientes farmacéuticamente s, medios de dispersión, recubrimientos, agentes traso de la absorción, y similares. El uso de dichos bien conocido en la técnica. Excepto en la medida de con las composiciones terapéuticas, se contempla su incorporarse principios activos suplementarios en las n puede comprender sólidos de jarabe de maíz, aceite de soja, L-leucina, fosfato de calcio tribásico, L-tirosina, L-glutamina, L-valina, fosfato de potasio dibásico, L-nohidratada, L-serina, citrato de potasio, L-treonina, nina, ácido ascórbico, carbonato de calcio, ácido L-spártico, cloruro de colina, taurina, m-inositol, sulfato cetato de alfa-tocoferilo, cloruro de sodio, niacinamida, lorhidrato de cloruro de tiamina, palmitato de vitamina xina, ácido fólico, beta-caroteno, yoduro de potasio, olibdato de sodio, vitamina D3 y cianocobalamina.

[0535] macéutica como una sal farmacéuticamente aceptable. ticamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales de Las sales de adición de base farmacéuticamente acept

[0536] metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas.

[0537] también pueden prepararse con un catión farmacé

[0538] aceptables adecuados son bien conocidos por los

[0539] alcalinotérreos, de amonio y amonio cuaternario. Tamb

[0540] ejemplos de metales usados como cationes sodio, pot

[0541] ejemplos de aminas adecuadas incluyen isopropila

[0542] cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina,

[0544] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente acep

[0545] ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen los clo

[0546] fosfatos. Otras sales farmacéuticamente aceptables ad

[0547] e incluyen, por ejemplo, ácidos fórmico, acético, cítric

[0548] bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; con ácido

[0549] ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo, ácido ac

[0550] glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroxi

[0551] ácido tartárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido glucó

[0552] benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicíl

[0553] 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico o

[0554] aminoácidos alfa implicados en la síntesis de proteína

[0555] aspártico, y también con ácido fenilacético, áci hidroxietanosulfónico, ácido etano 1,2-disulfónico, ácid

[0556] naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico

[0557] ciclohexilsulfámico (con la formación de ciclamatos), o

[0558] ascórbico.

[0560] Las composiciones farmacéuticas que contienen los c

[0561] fabricarse de manera convencional, por ejemplo, por pr

[0562] fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsu

[0563] depende de la vía de administración elegida.

[0565] Para la administración oral, las composiciones ade

[0566] compuesto divulgado en el presente documento con

[0567] vehículos bien conocidos en la técnica. Dichos excipien

[0568] formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cáp

[0569] suspensiones y similares, para ingestión oral por un pa

[0570] pueden obtenerse añadiendo un compuesto como se d

[0571] opcionalmente moliendo una mezcla resultante, y proce

[0572] adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o n

[0573] ejemplo, cargas y preparados de celulosa. Si se desea

[0574] farmacéuticamente aceptables son bien conocidos p

[0575] ejemplo, aglutinantes (por ejemplo, polímeros natu

[0576] edulcorantes y aromatizantes, materiales de recubrimie

[0577] antimicrobianos, antioxidantes y vehículos para los dive

[0579] Cuando se administra por vía oral una cantidad terapéut

[0580] documento, la composición suele estar en forma de u

[0581] píldora, polvo o trocisco) o líquida (por ejemplo, suspen

[0583] Cuando se administra en forma de comprimido, la comp

[0584] y/o vehículo sólido, tal como gelatina o un adyuvante.

[0585] aproximadamente el 1 a aproximadamente el 95 % de

[0586] aproximadamente el 90 % de compuesto.

[0588] Cuando se administra en forma líquida o de suspensión,

[0589] tal como agua, petróleo o aceites de origen animal o v

[0590] además solución salina fisiológica, soluciones de aldi

[0591] Cuando se administra en forma líquida o de suspensió

[0592] 0,5 a aproximadamente el 90 % en peso de un compue

[0593] de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50 %

[0594] una realización contemplada, el vehículo líquido es no a

[0595] en forma líquida, la composición puede suministrarse

[0596] disolución o suspensión inmediatamente antes de su a

[0598] Cuando se administra una cantidad terapéuticamente ef

[0599] por inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, la co les pueden formarse con metales o aminas, tales como s sales farmacéuticamente aceptables de compuestos amente aceptable. Los cationes farmacéuticamente pertos en la materia e incluyen cationes alcalinos, son posibles carbonatos o hidrogenocarbonatos. Son o, magnesio, amonio, calcio o férricos, y similares. Los a, trimetilamina, histidina, N,N'-dibenciletilendiamina, lendiamina, N-metilglucamina y procaína.

[0601] les incluyen sales de ácido inorgánico u orgánico. Los dratos, formiatos, acetatos, citratos, salicilatos, nitratos, adas son bien conocidas por los expertos en la materia oxálico, tartárico o mandélico, ácido clorhídrico, ácido rgánicos carboxílicos, sulfónicos, sulfo- o fosfoácidos o o, ácido trifluoroacético (TFA), ácido propiónico, ácido leico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, , ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido , ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido do isonicotínico; y con aminoácidos, tales como los 20 n la naturaleza, por ejemplo, ácido glutámico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-encenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido 2- o 3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-otros compuestos orgánicos ácidos, tales como ácido

[0603] puestos divulgados en el presente documento pueden sos convencionales de mezcla, disolución, granulación, ión, inclusión o liofilización. La formulación apropiada

[0605] adas pueden formularse fácilmente combinando un xcipientes farmacéuticamente aceptables, tales como y vehículos permiten que los presentes compuestos se las, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, te a tratar. Los preparados farmacéuticos para uso oral lga en el presente documento con un excipiente sólido, do la mezcla de gránulos, después añadiendo auxiliares os de gragea. Los excipientes adecuados incluyen, por ueden añadirse agentes disgregantes. Los ingredientes los diversos tipos de formulación y pueden ser, por es o sintéticos), lubricantes, tensioactivos, agentes , conservantes, tintes, espesantes, adyuvantes, agentes s tipos de formulación.

[0607] mente eficaz de un compuesto divulgado en el presente formulación sólida (por ejemplo, comprimido, cápsula, n acuosa, solución, elixir o jarabe).

[0609] ición puede contener adicionalmente un sólido funcional comprimido, la cápsula y el polvo pueden contener de puesto, y preferiblemente de aproximadamente el 15 a

[0611] ede añadirse un líquido funcional y/o un vehículo líquido tal. La forma líquida de la composición puede contener , dextrosa u otras soluciones de sacárido, o glicoles. a composición puede contener de aproximadamente el divulgado en el presente documento, y preferiblemente un compuesto divulgado en el presente documento. En so o sustancialmente no acuoso. Para la administración mo una formulación sólida de rápida disolución para inistración.

[0613] z de un compuesto divulgado en el presente documento sición está en forma de una solución acuosa apirógena, parenteralmente aceptable. La preparación de dich

[0614] debidamente en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabili

[0615] Una composición preferida para inyección intravenos

[0616] compuesto divulgado en el presente documento, un ve

[0617] para su administración como soluciones de base libre o

[0618] adecuadamente con un tensioactivo, tal como hidroxipr

[0619] glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de lo

[0620] almacenamiento y uso, estos preparados opcional

[0621] crecimiento de microorganismos.

[0622] Las composiciones inyectables pueden incluir solucione

[0623] estériles para la preparación extemporánea de solucio

[0624] todas las realizaciones, la forma debe ser estéril y debe

[0625] estable en las condiciones de fabricación y almac

[0626] microorganismos, tales como bacterias y hongos, med

[0627] puede ser un disolvente o medio de dispersión que conti

[0628] propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mez

[0629] realización contemplada, el vehículo es no acuoso o

[0630] mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recub

[0631] tamaño de partícula requerido del compuesto en la rea

[0632] La prevención de la acción de microorganismos puede

[0633] antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol,

[0634] realizaciones, será preferible incluir agentes isotónico

[0635] prolongada de las composiciones inyectables puede con

[0636] que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato

[0637] Se preparan soluciones inyectables estériles mediante

[0638] necesaria en el disolvente adecuado con varios de los

[0639] necesario, seguido de esterilización filtrada. En gene

[0640] principios activos esterilizados en un vehículo estéril

[0641] ingredientes necesarios de los enumerados anteriormen

[0642] de soluciones inyectables estériles, los métodos pref

[0643] secado por congelación que producen un polvo del prin

[0644] partir de una solución previamente filtrada a esterilidad

[0645] También pueden prepararse formulaciones de liberació

[0646] controlada del compuesto activo en contacto con los líq

[0647] sustancialmente constante y eficaz del compuesto activ

[0648] controlarse mediante uno o más de disolución, difusió

[0649] lenta puede potenciar la absorción mediante rutas sa

[0650] compuesto puede incluirse para este propósito en una

[0651] polímero soluble en agua o una mezcla de ambos,

[0652] significar en este contexto la incorporación de micro

[0653] obtenerse formulaciones de liberación controlada por m

[0654] microgotas emulsionadas mediante tecnologías conoci

[0655] Para la administración por inhalación, los compuestos

[0656] en forma de una presentación de pulverización en aer

[0657] uso de un propulsor adecuado. En la realización de

[0658] determinarse proporcionando una válvula para suminist

[0659] cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un i

[0660] del compuesto y una base en polvo adecuada tal como

[0661] Los compuestos divulgados en el presente documento

[0662] inyección, (por ejemplo, mediante inyección en embola

[0663] pueden presentarse en forma farmacéutica unitaria (po

[0664] conservante añadido. Las composiciones pueden a

[0665] emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden

[0666] suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

[0667] Las formulaciones farmacéuticas para la administración

[0668] en forma soluble en agua. Además, pueden preparar

[0669] inyectables oleosas apropiadas. Los disolventes o vehí

[0670] de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones inyectab

[0671] viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspe

[0672] agentes que aumentan la solubilidad de los compue soluciones parenteralmente aceptables, que tienen y similares, está dentro de las habilidades de la técnica. cutánea o subcutánea suele contener, además de un lo isotónico. Dichas composiciones pueden prepararse les farmacológicamente aceptables en agua mezcladas ilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en ismos y en aceites. En condiciones normales de te pueden contener un conservante para evitar el

[0674] suspensiones o dispersiones acuosas estériles y polvos , suspensiones o dispersiones inyectables estériles. En r fluida en la medida que sea fácil de inyectar. Debe ser amiento y debe resistir la acción contaminante de te la inclusión opcional de un conservante. El vehículo e, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, s adecuadas de los mismos y aceites vegetales. En una stancialmente no acuoso. La fluidez apropiada puede iento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del ción de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. nseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y ol, ácido sórbico, tiomersal y similares. En muchas or ejemplo, glúcidos o cloruro de sodio. La absorción guirse mediante el uso en las composiciones de agentes aluminio y gelatina.

[0676] incorporación de los compuestos activos en la cantidad os ingredientes enumerados anteriormente, según sea , se preparan dispersiones incorporando los diversos contiene el medio de dispersión básico y los demás En la realización de polvos estériles para la preparación os de preparación son técnicas de secado al vacío y io activo más cualquier ingrediente deseado adicional a l mismo.

[0678] nta o liberación sostenida para conseguir una liberación os corporales en el tubo GI, y para proporcionar un nivel n el plasma sanguíneo. Por ejemplo, la liberación puede intercambio iónico. Además, la estrategia de liberación ables o limitantes dentro del tubo GI. Por ejemplo, el triz polimérica de un polímero degradable biológico, un pcionalmente tensioactivos adecuados. Incluir puede tículas en una matriz de polímeros. También pueden io de la encapsulación de micropartículas dispersadas o de recubrimiento por dispersión o emulsión.

[0680] la presente invención se suministran convenientemente l desde envases presurizados o un nebulizador, con el aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede una cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y alador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo tosa o almidón.

[0682] eden formularse para la administración parenteral por o infusión continua). Las formulaciones para inyección jemplo, en ampollas o en recipientes multidosis) con un ptar formas tales como suspensiones, soluciones o ntener agentes de formulación, tales como agentes de

[0684] renteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos suspensiones de los compuestos como suspensiones s lipófilos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres acuosas pueden contener sustancias que aumentan la n también puede contener estabilizantes adecuados o s y permiten la preparación de soluciones altamente concentradas. Como alternativa, una presente compos

[0685] con un vehículo adecuado (por ejemplo, agua apirógen

[0687] Los compuestos divulgados en el presente document

[0688] tales como supositorios o enemas de retención (por eje

[0689] Además de las formulaciones descritas previamente,

[0690] preparación de liberación lenta. Dichas formulaciones

[0691] (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o por inyecc

[0692] pueden formularse con materiales poliméricos o hidróf

[0693] aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o co

[0694] una sal moderadamente soluble.

[0696] En particular, un compuesto divulgado en el present

[0697] sublingual en forma de comprimidos que contienen ex

[0698] óvulos, solos o en mezcla con excipientes, o en fo

[0699] aromatizantes o colorantes. Dichas preparaciones líq

[0700] aceptables, tales como agentes de suspensión. Un co

[0701] ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intra

[0702] se usa mejor en forma de una solución acuosa estéril q

[0703] alditoles, tales como manitol, o glucosa, para hacer qu

[0705] Para su uso veterinario, un compuesto divulgado en el

[0706] adecuadamente aceptable de acuerdo con la prácti

[0707] fácilmente la pauta posológica y la vía de administració

[0709] En algunas realizaciones, todos los componentes nece

[0710] KRAS usando un compuesto tal como se divulga en el p

[0711] o intervención tradicionalmente usada para el tratami

[0712] Específicamente, la presente invención proporciona

[0713] enfermedad, que comprende un conjunto envasado de

[0714] presente documento, así como tampones y otros com

[0715] medicamentos, y/o dispositivos para suministrar dich

[0716] politerapia con el compuesto divulgado en el present

[0717] enfermedad, envasados con los medicamentos. Las in

[0718] como papel impreso, o un medio magnético u óptico l

[0719] fuente de datos informáticos remotos, tal como una cib

[0721] Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una ca

[0722] para aliviar los síntomas existentes de, el sujeto que se

[0723] está perfectamente dentro de la capacidad de los exper

[0724] detallada proporcionada en el presente documento. En

[0725] cantidad del compuesto que provoca que se consiga el

[0726] una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto

[0727] KRAS en al menos un 5 %, en comparación con el co

[0728] 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos

[0729] un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al meno

[0730] un 80 %, al menos un 85 % o al menos un 90 %.

[0732] La cantidad de compuesto administrada puede depend

[0733] y peso del sujeto, el tipo de tratamiento simultáneo (si l

[0734] deseado, la forma y frecuencia de tratamiento, y el cri

[0735] también puede depender de los efectos farmacodinámi

[0736] la dosis más preferida se puede adaptar al sujeto indivi

[0737] la materia, sin experimentación indebida. Esto normal

[0738] reducción de la dosis si el paciente tiene un peso corpo

[0740] Aunque las necesidades individuales varían, la deter

[0741] compuesto está dentro de las habilidades de la técnica.

[0742] curativo o profiláctico de las afecciones y trastornos ide

[0743] típicas de los compuestos de la presente invenci

[0744] aproximadamente 50 mg/kg/día, por ejemplo, al menos

[0745] menos 0,2 mg/kg, al menos 0,3 mg/kg, al menos 0,4

[0746] menos, 40 mg/kg o menos, 30 mg/kg o menos, 20 m

[0747] aproximadamente 2,5 mg/día (0,5 mg/kg x 5 kg) a a

[0748] ejemplo. Por ejemplo, las dosis de los compuest

[0749] aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadament ón puede estar en forma de polvo para su constitución stéril) antes de su uso.

[0751] mbién pueden formularse en composiciones rectales, lo, que contienen bases convencionales de supositorio). s compuestos también se pueden formular como un acción prolongada pueden administrarse por implante intramuscular. Por tanto, por ejemplo, los compuestos os adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como

[0753] ocumento puede administrarse por vía oral, bucal o ientes, tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u a de elixires o suspensiones que contienen agentes s pueden prepararse con aditivos farmacéuticamente uesto también puede inyectarse por vía parenteral, por onaria. Para la administración parenteral, el compuesto puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales, o solución sea isotónica con la sangre.

[0755] esente documento se administra como una formulación veterinaria normal. El veterinario puede determinar ue es más apropiada para un animal particular.

[0757] rios para el tratamiento de un trastorno relacionado con ente documento, solo o en combinación con otro agente to de dicha enfermedad, puede envasarse en un kit. kit para su uso en la intervención terapéutica de la dicamentos que incluyen el compuesto divulgado en el nentes para preparar formas suministrables de dichos medicamentos, y/o cualquier agente que se use en ocumento, y/o instrucciones para el tratamiento de la cciones pueden fijarse en cualquier medio tangible, tal ble por ordenador, o instrucciones para remitirse a una ágina accesible mediante internet.

[0759] dad eficaz para tratar o para prevenir el desarrollo de, o á tratando. La determinación de las cantidades eficaces en la materia, especialmente en vista de la divulgación eral, una "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a la cto deseado. Por ejemplo, en una realización preferida, ulgado en el presente documento disminuye la actividad ol, al menos un 10 %, al menos un 15 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos n 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 %, al menos

[0761] del sujeto que se esté tratando, de la edad, salud, sexo ay), la gravedad de la afección, la naturaleza del efecto io del médico prescriptor. La frecuencia de dosificación s sobre las presiones de oxígeno arterial. Sin embargo, al, tal como entiende y puede determinar un experto en te implica el ajuste de una dosis estándar (por ejemplo, bajo).

[0763] ción de intervalos óptimos de cantidades eficaces del ara la administración a un ser humano en el tratamiento icados en el presente documento, por ejemplo, las dosis pueden ser de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a 05 mg/kg, al menos 0,08 mg/kg, al menos 0,1 mg/kg, al g o al menos 0,5 mg/kg, y preferiblemente 50 mg/kg o g o menos, o 10 mg/kg o menos, que puede ser de ximadamente 5000 mg/día (50 mg/kg x 100 kg), por pueden ser de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadame

[0764] aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamen

[0765] aproximadamente 0,09 mg/kg/día a aproximadame

[0766] aproximadamente 0,1 mg/kg/día, de aproximadame

[0767] aproximadamente 1 mg/kg/día a aproximadament

[0768] aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadame

[0769] aproximadamente 3 mg/día a aproximadamente 1500

[0770] 1000 mg/día, de aproximadamente 10 mg/día a apro

[0771] aproximadamente 350 mg/día o de aproximadamente

[0772] pueden administrarse en una sola dosis, o pueden divi

[0773] Métodos de uso de inhibidores de KRAS G12C

[0774] La presente divulgación proporciona un método pa

[0775] comprende poner en contacto una célula con una ca

[0776] presente documento. La inhibición de la transducción

[0777] mediante una amplia variedad de formas conocidas en

[0778] de (a) una disminución en la actividad de GTPasa de

[0779] aumento en la afinidad de unión a GDP; (c) un au

[0780] inactivación de GDP; (d) una disminución en los nivele

[0781] en la vía de RAS, tal como una disminución en los niv

[0782] unión del complejo RAS a moléculas de señalización

[0783] usarse kits y ensayos disponibles en el mercado para

[0784] La divulgación también proporciona métodos de uso

[0785] presente divulgación para tratar afecciones patológica

[0786] la mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS (por ejem

[0787] En algunas realizaciones, se proporciona un método

[0788] administrar una cantidad eficaz de cualquiera de las c

[0789] compuesto como se divulga en el presente document

[0790] cáncer está mediado por una mutación G12C de KRA

[0791] cáncer pancreático, cáncer colorrectal o cáncer de p

[0792] vesícula biliar, cáncer de tiroides y cáncer de vías bilia

[0793] En algunas realizaciones, la divulgación proporciona

[0794] necesita, en donde dicho método comprende determin

[0795] NRAS y si se determina que el sujeto tiene la mutació

[0796] sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de al menos

[0797] una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0798] Los compuestos divulgados inhiben el crecimiento c

[0799] potencial de inhibir la metástasis tumoral. En conse

[0800] método para inhibir la metástasis tumoral, compren

[0801] compuesto divulgado en el presente documento.

[0802] También se han identificado mutaciones G12C de KR

[0803] cánceres que afectan a la sangre, la médula ósea y/

[0804] realizaciones se refieren a la administración de un com

[0805] farmacéutica) a un paciente que necesita tratamient

[0806] malignas incluyen, pero sin limitación, leucemias y linfo

[0807] documento pueden usarse para el tratamiento de enf

[0808] leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia linfocítica

[0809] mielógena crónica (LMC), leucemia monocítica agud

[0810] compuestos son útiles para el tratamiento de linfoma

[0811] linfoma no Hodgkins. En diversas realizaciones, los

[0812] malignas de células plasmáticas tales como mieloma

[0813] Waldenstrom.

[0814] La determinación de si un tumor o cáncer compren

[0815] realizarse evaluando la secuencia de nucleótidos qu

[0816] secuencia de aminoácidos de la proteína KRAS, HRA

[0817] proteína mutante de KRAS, HRAS o NRAS. La secue

[0818] conoce en la técnica (por ejemplo, N.º de registro NP2 mg/kg/día, de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a 07 mg/kg/día a aproximadamente 3 mg/kg/día, de mg/kg/día, de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a ,1 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día, de mg/kg/día, de aproximadamente 1 mg/kg/día a mg/kg/día a aproximadamente 3 mg/kg/día, de a, de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente amente 750 mg/día, de aproximadamente 3 mg/día a mg/día a aproximadamente 250 mg/día. Dichas dosis en múltiples dosis.

[0820] hibir la señalización celular mediada por RAS que d eficaz de uno o más compuestos divulgados en el ñales mediada por RAS se puede evaluar y demostrar nica Los ejemplos no limitantes incluyen una muestra b) una disminución en la afinidad de unión a GTP o un en K inactivación de GTP o una disminución en K oléculas de transducción de señalización aguas abajo e pMEK, PERK o pAKT; y/o (e) una disminución en la abajo que incluyen, pero sin limitación, Raf. Pueden inar uno o más de los anteriores.

[0822] s compuestos o composiciones farmacéuticas de la uyendo, pero sin limitación, afecciones implicadas por áncer).

[0824] el tratamiento del cáncer, comprendiendo el método siciones farmacéuticas anteriores que comprenden un n sujeto que lo necesita. En algunas realizaciones, el AS o NRAS. En diversas realizaciones, el cáncer es n. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de

[0826] étodo para tratar un trastorno en un sujeto que lo el sujeto tiene una mutación G12C de KRAS, HRAS o 2C de KRAS, HRAS o NRAS, entonces administrar al mpuesto como se divulga en el presente documento o

[0828] independiente del anclaje y, por lo tanto, tienen el ia, otra realización de la divulgación proporciona un o el método administrar una cantidad eficaz de un

[0830] RAS o NRAS en neoplasias hemáticas (por ejemplo, ganglios linfáticos). En consecuencia, determinadas divulgado (por ejemplo, en forma de una composición una neoplasia hemática maligna. Dichas neoplasias Por ejemplo, los compuestos divulgados en el presente ades tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA), ica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (LLP), leucemia oA) y/u otras leucemias. En otras realizaciones, los s como todos los subtipos de linfoma de Hodgkins o uestos son útiles para el tratamiento de neoplasias e, linfoma de células del manto y macroglubunemia de

[0832] a mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS puede fica la proteína KRAS, HRAS o NRAS, evaluando la RAS, o evaluando las características de una supuesta e KRAS, HRAS o NRAS humanos de tipo silvestre se ).

[0834] Los expertos en la materia conocen métodos para d

[0835] KRAS, HRAS o NRAS Estos métodos incluyen, per

[0836] fragmento de restricción de reacción en cadena de

[0837] conformación monocatenaria de reacción en cadena d

[0838] real, secuenciación por PCR, ensayos de amplifi

[0839] secuenciación directa, reacciones de extensión d

[0840] oligonucleótidos, ensayos de hibridación, ensayos Taq

[0841] alta resolución y análisis de micromatrices. En algunas

[0842] mutaciones G12C de KRAS, HRAS o NRAS mediant

[0843] sondas fluorescentes específicas para la mutación G

[0844] mutación, la sonda se une y se detecta fluorescenci

[0845] HRAS o NRAS se identifica usando un método de se

[0846] exón 2 y/o exón 3) en el gen KRAS, HRAS o NRAS. E

[0847] región secuenciada.

[0849] Los expertos en la materia conocen métodos para det

[0850] Estos métodos incluyen, pero sin limitación, la detec

[0851] agente de unión (por ejemplo, un anticuerpo) específi

[0852] transferencia Western, y secuenciación de péptidos dir

[0854] Los métodos para determinar si un tumor o cáncer c

[0855] pueden usar una diversidad de muestras. En algunas r

[0856] tumor o cáncer. En algunas realizaciones, la muest

[0857] realizaciones, la muestra es una muestra de tumor/cán

[0858] muestra incluida en parafina fijada en formol. En alg

[0859] tumorales circulantes (CTC). En algunas realizaciones

[0860] algunas realizaciones, la muestra se procesa para obt

[0862] La divulgación también se refiere a un método de trat

[0863] que comprende administrar a dicho mamífero una ca

[0864] divulga en el presente documento, o una sal farmacéu

[0865] dicho método se refiere al tratamiento de un sujeto

[0866] cáncer en adolescentes, carcinoma suprarrenal infantil

[0867] y sarcoma de Kaposi), cáncer anal, cáncer de apéndi

[0868] cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de h

[0869] mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, tumor

[0870] de células germinales, linfoma primario, cáncer de

[0871] cardíacos, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemi

[0872] crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofa

[0873] extrahepáticoin situ(CDIS), tumores embrionarios, cá

[0874] esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewi

[0875] extragonadal de células germinales, cáncer ocular, hist

[0876] gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores

[0877] germinales, tumor trofoblástico gestacional, tricoleuce

[0878] de hígado, linfoma de Hodgkin, cáncer de hipofaringe,

[0879] neuroendocrinos pancreáticos, cáncer de riñón, cáncer

[0880] carcinoma lobularin situ(CLIS), cáncer de pulmón, lin

[0881] primario oculto, carcinoma de línea media, cáncer de b

[0882] de mieloma múltiple/células plasmáticas, micos mielodisplásicas/mieloproliferativas, mieloma múltiple,

[0883] histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarco

[0884] nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no Hodgkin, cá

[0885] de labio y cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de

[0886] cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer d

[0887] pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso

[0888] de células de transición, retinoblastoma, rabdomiosarc

[0889] estómago (gástrico), cáncer de pulmón microcítico, cá

[0890] de linfocitos T, cáncer de testículo, cáncer de garganta

[0891] células de transición de la pelvis renal y uréter, tumor

[0892] uretra, sarcoma de cuello de útero, cáncer de vagina,

[0893] realizaciones, dicho método se refiere al tratamiento

[0894] hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis),

[0895] benigna (HPB)).

[0897] En algunas realizaciones, los métodos para el tratami

[0898] comprenden administrar una cantidad eficaz de c ctar una mutación en una secuencia de nucleótidos de in limitación, ensayos de polimorfismo de longitud de polimerasa (PCR-RFLP), ensayos de polimorfismo de a polimerasa (PCR-SSCP), ensayos de PCR en tiempo ión por PCR específica de alelo mutante (MASA), cebadores, electroforesis, ensayos de ligadura de n, ensayos de genotipado de SNP, ensayos de fusión de alizaciones, las muestras se evalúan para determinar las CR en tiempo real. En la PCR en tiempo real, se usan de KRAS, HRAS o NRAS. Cuando hay presente una n algunas realizaciones, la mutación G12C de KRAS, enciación directa de regiones específicas (por ejemplo, técnica identificará todas las mutaciones posibles en la

[0900] ar una mutación en una proteína KRAS, HRAS o NRAS n de un mutante de KRAS, HRAS o NRAS usando un para la proteína mutante, electroforesis de proteínas y ta.

[0902] prende una mutación G12C de KRAS, HRAS o NRAS lizaciones, la muestra se toma de un sujeto que tiene un es una muestra de tumor/cáncer fresca. En algunas congelada. En algunas realizaciones, la muestra es una s realizaciones, la muestra es una muestra de células muestra se procesa para obtener un lisado celular. En r ADN o ARN.

[0904] iento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero ad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se amente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, padece un cáncer tal como leucemia mieloide aguda, ánceres relacionados con el SIDA (por ejemplo, linfoma astrocitomas, teratoide atípico, carcinoma basocelular, o, glioma de tronco cerebral, tumor cerebral, cáncer de rcinoide, teratoide atípico, tumores embrionarios, tumor uello uterino, cánceres infantiles, cordomas, tumores ielógena crónica (LMC), trastornos mileoproliferativos gioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, carcinoma ductal r del SNC, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer , tumor extracraneal de células germinales, tumor itoma fibroso de hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer l estroma gastrointestinal (TEGI), tumor de células , cáncer de cabeza y cuello, cáncer de corazón, cáncer lanoma intraocular, tumores de células islotes, tumores laringe, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, a, cáncer metastásico de cuello escamoso con cáncer a, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, neoplasia fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias arcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, , cáncer de cavidad nasal y seno paranasal, cáncer r de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer oral, cáncer ario, cáncer pancreático, papilomatosis, paraganglioma, aratiroides, cáncer de pene, cáncer faríngeo, blastoma ntral (SNC), cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer a, cáncer de glándula salival, cáncer de piel, cáncer de r de intestino delgado, sarcoma de tejido blando, linfoma moma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de foblástico, cánceres inusuales de la infancia, cáncer de ncer de vulva o cáncer inducido por virus. En algunas un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como estenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática

[0906] o se refieren a tratar cánceres de pulmón, los métodos quiera del compuesto descrito anteriormente (o una composición farmacéutica que comprende el mismo) a

[0907] el cáncer de pulmón es un carcinoma de pulmón no mic

[0908] de pulmón de células escamosas o carcinoma de pulm

[0909] de pulmón es un carcinoma de pulmón microcítico.

[0910] divulgados incluyen, pero sin limitación, tumores gland

[0912] La divulgación proporciona además métodos para m

[0913] mutante G12C poniendo en contacto la proteína con u

[0914] modulación puede ser inhibir o activar la actividad prot

[0915] métodos de inhibición de la actividad proteica poniend

[0916] G12C con una cantidad eficaz de un compuesto de

[0917] divulgación proporciona métodos de inhibición de la acti

[0918] poniendo en contacto una célula, tejido u órgano que e

[0919] divulgación proporciona métodos de inhibición de la acti

[0920] roedores y mamíferos (por ejemplo, seres humanos) m

[0921] de un compuesto de la divulgación. En algunas realiza

[0922] 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %. En algunas reali

[0923] 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90 %.

[0925] En algunas realizaciones, la divulgación proporciona

[0926] NRAS G12C en una célula poniendo en contacto dicha

[0927] suficiente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o

[0928] divulgación proporciona métodos de inhibición de la acti

[0929] en contacto dicho tejido con una cantidad de un compu

[0930] KRAS, HRAS o NRAS G12C en dicho tejido. En algu

[0931] inhibición de la actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12

[0932] con una cantidad de un compuesto de la divulgación s

[0933] G12C en dicho organismo. En algunas realizaciones,

[0934] actividad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en un animal

[0935] compuesto de la divulgación suficiente para inhibir la a

[0936] En algunas realizaciones, la divulgación proporciona

[0937] NRAS G12C en un mamífero poniendo en contacto d

[0938] divulgación suficiente para inhibir la actividad de KRA

[0939] realizaciones, la divulgación proporciona métodos de in

[0940] en un ser humano poniendo en contacto dicho ser hu

[0941] suficiente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o N

[0942] proporciona métodos de tratamiento de una enfermeda

[0943] en un sujeto que necesita dicho tratamiento.

[0945] Terapia de combinación:

[0947] La presente divulgación también divulga métodos para t

[0948] modular otras vías, u otros componentes de la misma

[0949] se usan en combinación con un compuesto de la prese

[0950] mismo. En un aspecto, dicha terapia incluye, aunque si

[0951] la divulgación con agentes quimioterápicos, anticuerpo

[0952] terapéutico sinérgico o aditivo.

[0954] Muchos agentes quimioterápicos son actualmente con

[0955] los compuestos de la divulgación. En algunas realizacio

[0956] consiste en agentes mitóticos, agentes alquilantes,

[0957] factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, en

[0958] respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la a

[0959] agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos y molécul

[0960] de imatinib), Kyprolis<®>(carfilzomib), Velcade<®>(bortezo

[0961] (venetoclax) y Adriamycin<™>, (docorubicina), así como

[0962] limitantes de agentes quimioterápicicos incluyen ag

[0963] (Cytoxan<™>); alquilsulfonatos tales como busulfán, imp

[0964] carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y me

[0965] trietilenfosforamida, trietilentiofosfaoramida y trimetilolo

[0966] clomafazina, clorociclofosfamida, estramustina, ifosfami

[0967] melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, t

[0968] carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimu

[0969] actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, c

[0970] carzinofilina, Casodex<™>, cromomicinas, dactinomicina,

[0971] doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubici sujeto que lo necesita. En determinadas realizaciones, ítico (CPNM), por ejemplo, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes. En algunas realizaciones, el cáncer os cánceres de pulmón tratables con los compuestos es, tumores carcinoides y carcinomas indiferenciados.

[0972] lar la actividad de la proteína KRAS, HRAS o NRAS cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación. La a. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona n contacto la proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante divulgación en solución. En algunas realizaciones, la ad de la proteína KRAS, HRAS o NRAS mutante G12C esa la proteína de interés. En algunas realizaciones, la d proteica en un sujeto que incluyen, pero sin limitación, iante la administración al sujeto de una cantidad eficaz es, el porcentaje de modulación supera el 25 %, 30 %, iones, el porcentaje de inhibición supera el 25 %, 30 %,

[0974] todos de inhibición de la actividad de KRAS, HRAS o ula con una cantidad de un compuesto de la divulgación AS G12C en dicha célula. En algunas realizaciones, la d de KRAS, HRAS o NRAS G12C en un tejido poniendo o de la divulgación suficiente para inhibir la actividad de realizaciones, la divulgación proporciona métodos de n un organismo poniendo en contacto dicho organismo iente para inhibir la actividad de KRAS, HRAS o NRAS divulgación proporciona métodos de inhibición de la iendo en contacto dicho animal con una cantidad de un idad de KRAS, HRAS o NRAS G12C en dicho animal. todos de inhibición de la actividad de KRAS, HRAS o o mamífero con una cantidad de un compuesto de la HRAS o NRAS G12C en dicho mamífero. En algunas ición de la actividad de G12C de KRAS, HRAS o NRAS o con una cantidad de un compuesto de la divulgación S G12C en dicho ser humano. La presente divulgación ediada por la actividad G12C de KRAS, HRAS o NRAS

[0976] pias de combinación en las que un agente conocido por , o incluso conjuntos que se solapan de enzimas diana, divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del imitación, la combinación de uno o más compuestos de erapéuticos y radioterapia, para proporcionar un efecto

[0978] dos en la técnica y pueden usarse en combinación con s, el agente quimioterápico se selecciona del grupo que imetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de as, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la génesis y antiandrógenos. Son ejemplos no limitantes pequeñas no peptídicas tales como Gleevec<®>(mesilato , Casodex (bicalutamida), Iressa<®>(gefitinib) Venclexta<™>multitud de agentes quimioterápicos. Los ejemplos no tes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida ulfán y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, melaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, amina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, , mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, osfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como a, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, inomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, unorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, , marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicin

[0979] estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina,

[0980] fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales

[0981] análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercapt

[0982] como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmof

[0983] floxuridina, andrógenos tales como calusterona, pr

[0984] testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutet

[0985] como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida gl

[0986] bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazi

[0987] galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona;

[0988] pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; proca

[0989] tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; ur

[0990] mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Aray docetaxel; ácido retinoico; esperamicinas; capec

[0991] aceptables de cualquiera de los anteriores.

[0993] También se incluyen como acondicionadores celulare

[0994] actúan para regular o inhibir la acción de las hormon

[0995] por ejemplo, tamoxifeno, (Nolvadex<™>), raloxifeno, 4(5)

[0996] trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y tore

[0997] nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina;

[0998] metotrexato; análogos de platino tales como cisplati

[0999] ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vinblastina;

[1000] daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; ca

[1001] 2000; difluorometilornitina (DMFO).

[1003] Cuando se desee, los compuestos o composición f

[1004] combinación con agentes antineoplásicos prescritos

[1005] Rituxan<®>, Taxol<®>, Arimidex<®>, Taxotere<®>, ABVD, AVICIN

[1006] 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, Alpha

[1007] tiosemicarbazona, Amonafide, antracenodiona,

[1008] antitumorigénicas, apazicuona, Atiprimod, azatiopr

[1009] brostalicina, briostatina, butionina sulfoximina, CB

[1010] específicos del ciclo celular, ácido dicloroacético, disc

[1011] everolimus, exatecán, Exisulind, ferruginol, forodesin

[1012] imiquimod, indolocarbazol, irofulveno, laniquidar, lar

[1013] mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, Olaparib, ortat

[1014] rebecamicina, Resiquimod, rubitecán, SN-38, sali

[1015] talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracilo, Temodar, t

[1016] troxacitabina, uramustina, vadimezano, vinflunina, ZD

[1018] Esta divulgación se refiere además a un método p

[1019] proporcionadas en el presente documento, en combi

[1020] anómalo o tratar el trastorno hiperproliferativo en el

[1021] conocidas en la técnica, y estas técnicas pueden usa

[1022] administración del compuesto de la divulgación en e

[1023] presente documento.

[1025] La radioterapia puede administrarse a través de uno de

[1026] sin limitación, tratamiento con haz externo, radioterapi

[1027] radioterapia sistémica, radioterapia y braquiterapia int

[1028] como se usa en el presente documento, se refier

[1029] espacialmente confinado insertado en el organismo en

[1030] de tejido. Se pretende que el término, sin limitación, i

[1031] 211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi

[1032] radiación adecuadas para su uso como acondicionad

[1033] como líquidos. A modo de ejemplo no limitante, la fuen

[1034] 131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, I-125 com

[1035] partículas beta, radiación gamma u otros rayos terap

[1036] hecho a partir de cualquier solución de radionúclido o

[1037] puede producirse un fluido radiactivo usando una s

[1038] pequeñas de radionúclidos sólidos, tales como Au-19

[1039] un gel o microesferas radiactivas.

[1040] romicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, icina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; a, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales itarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, ato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, , mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal do; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; a; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglucido; nitrato de antrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; na; PSK; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ácido ; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; iclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel a; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente

[1042] mioterápicos adecuados agentes antihormonales que bre tumores, tales como antiestrógenos que incluyen, azoles que inhiben la aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, (Fareston); y antiandrógenos tales como flutamida, bucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); stina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; ecina-11 (CPT-11); inhibidor de topoisomerasa RFS

[1044] éutica de la presente divulgación pueden usarse en almente tales como Herceptin<®>, Avastin<®>, Erbitux<®>, agovomab, carboxamida de acridina, adecatumumab, , Alvocidib, 3-aminopiridin-2-carboxaldehído unotixinas anti-CD22, antineoplásico, hierbas belotecán, bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, imioterapia), caliculina, agentes antinoepásicos no olida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, festrol, pauta quimioterápica de ICE, IT-101, Imexon, l, lenalidomida, lucantona, lurtotecán, mafosfamida, AC-1, Pawpaw, pixantrona, inhibidor del proteasoma, ramida A, sapacitabina, Stanford V, swainsonina, xel, tetranitrato de triplatino, tris(2-cloroetil)amina, o Zosuquidar.

[1046] sar los compuestos o composiciones farmacéuticas n con radioterapia para inhibir el crecimiento celular ífero. Las técnicas para administrar radioterapia son n la politerapia descrita en el presente documento. La literapia puede determinarse como se describe en el

[1048] s métodos, o una combinación de métodos incluyendo, na, radiación con implante, radiocirugía estereotáctica, ial permanente o temporal. El término "braquiterapia", adioterapia administrada por un material radiactivo rca de un tumor u otro sitio de enfermedad proliferativa la exposición a isótopos radiactivos (por ejemplo, At-P-32, e isótopos radiactivos de Lu). Las fuentes de lular de la presente divulgación incluyen tanto sólidos radiación puede ser un radionúclido, tal como I-125, I-fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, s. El material radiactivo también puede ser un fluido núclidos, por ejemplo, una solución de I-125 o I-131, o sión de un fluido adecuado que contiene partículas 0. Además, el o los radionúclidos pueden incluirse en Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la

[1049] de una o más sustancias seleccionadas de agentes a

[1050] agentes antiproliferativos, inhibidores de la glucólisis o

[1052] Pueden usarse agentes antiangiogénicos, tales com

[1053] inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa 9 de matriz)

[1054] compuesto de la divulgación y composiciones farma

[1055] antiangiogénicos incluyen, por ejemplo, rapamicina,

[1056] sunitinib y bevacizumab. Los ajemplos de inhibidores

[1057] Se describen ejemplos de inhibidores útiles de metal

[1058] 96/33172, WO 96/27583, publicación de patente europ

[1059] documentos de patente WO 98/07697, WO 98/03516,

[1060] publicación de patente europea 606046, publicación

[1061] 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/2

[1062] EP1786785, publicación de patente europea n.º EP11

[1063] publicación de Estados Unidos US5863949, publicaci

[1064] europea EP0780386. Son inhibidores preferidos de

[1065] inhibidora de MMP-1. Son más preferidos los que inhi

[1066] metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, MMP-3,

[1067] 11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específic

[1068] 3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.

[1070] Los presentes compuestos también pueden usarse en

[1071] acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab,

[1072] amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANC

[1073] (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, ca

[1074] ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizum

[1075] docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina

[1076] fluorouracilo, HIT diclofenaco, interferón alfa, daunorr

[1077] eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato

[1078] finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemus

[1079] combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina,

[1080] alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idar

[1081] interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b,

[1082] interferón alfa, natural, interferón beta, interferón betanatural-1a, interferón gamma-1b, interleucina-1 beta,

[1083] (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano,

[1084] + fluorouracilo, liarozol, lobaplatin, lonidamina,

[1085] mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenari

[1086] molgramostim, nafarelina, naloxona pentazocina,

[1087] estimulante de la eritropoyesis novedosa, octreótido N

[1088] ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alf

[1089] pirarrubicina, anticuerpo policlonal antitimocitario de

[1090] raloxifeno, raltitrexed, rasburirealización, etidronato de

[1091] (153 SM) lexidronam, sargramostim, sizofirano, so

[1092] tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, te

[1093] timalfasina, tirotropina alfa, topotecán, toremifeno, to

[1094] trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis t

[1095] vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de m

[1096] zinostatina estimalámero o ácido zoledrónico; ab

[1097] antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetu

[1098] (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etani

[1099] galocitabina, inmunógeno gastrina 17, terapia génica H

[1100] granulocitos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab ti

[1101] LDI 200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, mAb C

[1102] Development), mAb HER-2 y Fc (Medarex), mAb 105A

[1103] mAb LYM-1-yodo 131 (Techniclone), mAb epitelial

[1104] menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Gal

[1105] pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (S

[1106] esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (S

[1107] trombopoyetina, etiopurpurina de estaño, tirapazami

[1108] melanoma (Universidad de Nueva York), vacuna c

[1109] oncolisado de melanoma (Colegio Médico de Nuev

[1110] (Hospital Royal Newcastle) o valspodar.

[1111] ación pueden usarse en combinación con una cantidad iogénicos, inhibidores de la transducción de señales, idores de autofagia.

[1113] ibidores de MMP-2 (metaloproteinasa 2 de matriz), ibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11), junto con un as descritas en el presente documento. Los agentes irolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, OX-II útiles incluyen alecoxib, valdecoxib y rofecoxib. einasa de matriz en los documentos de patente WO 0818442, publicación de patente europea EP1004578, 8/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, tente europea 931788, documentos de patente WO , WO1999007675, publicación de patente europea , publicación de Estados Unidos n.º US20090012085, Estados Unidos US5861510 y publicación de patente 2 y MMP-9 los que tienen poca o ninguna actividad electivamente MMP-2 y/o AMP-9 respecto a las otras -4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-inhibidores de MMP útiles en la divulgación son AG-

[1115] rapias con otros agentes antineoplásicos, tales como tinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, ncestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 bina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, enileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, xorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, a, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, topósido, exemestano, exisulindo, fadrozol, filgrastim, itrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, relina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, na, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, ferón alfa-N1, interferón alfa-n3, interferón alfacón-1, terferón beta-1b, interferón gamma, interferón gamma nguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 ol, interferón alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol tatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, semparejado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, grastim, nedaplatin, nilutamida, noscapina, proteína 31570, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, pentosano polisulfato sódico, pentostatina, picibanil, o, polietilenglicol interferón alfa-2a, porfímero sódico, Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario ano, sonermina, cloruro de estroncio-89, suramina, omida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, omab-yodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, al alfa, natural, ubenimex, vacuna contra el cáncer de ma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido , decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 , fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, 7 (Vical), factor estimulante de colonias de macrófagos n, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina-2, iproxifeno, (Biomira), mAb canceroso (Japan Pharmaceutical iotípico (CRC Technology), mAb CEA idiotípico (Trilex), órfico de mucina-itrio 90 (Antisoma), marimastat, a), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, rubitecano, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido ), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, acuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el el melanoma (Instituto Sloan Kettering), vacuna de k), vacuna de lisados celulares de melanoma vírico Los compuestos de la invención pueden usarse adem

[1116] en las siguientes patentes y solicitudes de patente pue

[1117] WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6.

[1118] 5.770.599, US 5.747.498, WO 02/68406, WO 02/6

[1119] 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009

[1120] y WO 00/02871.

[1122] En algunas realizaciones, la combinación comprende

[1123] con al menos un agente antiangiogénico. Los agen

[1124] preparadas sintéticamentein vitro, anticuerpos, regio

[1125] conjugados de los mismos. Un agente puede ser un a

[1126] general, puede actuar inhibiendo o estimulando su

[1127] enzima), y de ese modo promover la muerte celular o

[1129] Los agentes antiangiogénicos de ejemplo incluyen ER

[1130] de dominio cinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regi

[1131] receptor de dominio cinasa), agentes anti-VEGF (por

[1132] unen específicamente a VEGF, o receptores de VEG

[1133] tales como AVASTIN<™>o VEGF-TRAP<™>, y agentes ant

[1134] unión a antígeno que se unen específicamente al mis

[1135] o regiones de unión a antígeno que se unen espec

[1136] IRESSA<™>(gefitinib), TARCEVA<™>(erlotinib), agentes a

[1137] unión a antígeno que se unen específicamente al mi

[1138] inhibidores anti-cinasa Tie2 (por ejemplo, anticuerpos

[1139] a la misma). Las composiciones farmacéuticas de la pr

[1140] (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antíg

[1141] inhiben la actividad de los factores de crecimiento, tale

[1142] (HGF, también conocido como factor Scatter), y a

[1143] específicamente a su receptor "c-met".

[1145] Otros agentes antiangiogénicos incluyen Campath, IL-Estados Unidos Nº 2003/0162712; patente de Estado

[1146] anticuerpos que se unen específicamente o regiones

[1147] soluble; véase Wiley, patente de Estados Unidos Nº 6

[1148] la unión de integrina a sus ligandos (Fanslow et al., pu

[1149] o regiones de unión a antígeno que se unen especí

[1150] Estados Unidos Nº 5981245; 5728813; 5969110;

[1151] patentes de las mismas), y antagonistas anti-PDGF-B

[1152] que se unen específicamente), así como anticuerpos o

[1153] a ligandos de PDGF-BB, y agentes inhibidores de cin

[1154] antígeno que se unen específicamente a la misma).

[1156] Los agentes antiangiogénicos/antitumorales adiciona

[1157] KGaA, Alemania, EPO 770622); pegaptanib octasódi

[1158] M-PGA (Celgene, EE. UU., US 5712291); ilomastat (A

[1159] 5792783); vatalanib (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradi

[1160] de anecortave (Alcon, EE. UU.); mAb alfa-D148 (Amg

[1161] (Crucell, Países Bajos) DAC:antiangiogénico (Co

[1162] EE. UU.); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879 (

[1163] ARGENT technology (Ariad, EE. UU.); YIGSR-Stealth

[1164] (BioActa, GB); inhibidor de la angiogénesis (Trigen, G

[1165] (Pfizer, GB); ABT-567 (Abbott, EE. UU.); metastatina

[1166] Suecia); maspin (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol (On

[1167] EE. UU.); Benefin (Lane Labs, EE. UU.); Tz-93 (T

[1168] (Fujisawa, Japón, JP 02233610); factor plaquetario 4

[1169] crecimiento endotelial vascular (Borean, Dinamarca);

[1170] angiogénesis (SUGEN, EE. UU.); XL 784 (Exelixis,

[1171] alfa5beta3, segunda generación (Applied Molecular

[1172] retinopatía (Oxford BioMedica, GB); clorhidrato de e

[1173] EE. UU. y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1 (Instituto

[1174] la angiogénesis (Alchemia, Australia); antagonista d

[1175] derivado de BPI (XOMA, EE. UU.); PI 88 (Proge

[1176] Universidad Técnica de Múnich, Alemania, Scripps C

[1177] (Aventis, Francia); AVE 8062 (Ajinomoto, Japón); AS 1

[1178] (Telios, EE. UU.); endostatina (Boston Childrens Hosp

[1179] (Boston Childrens Hospital, EE. UU.); 2-metoxiestradi n inhibidores de VEGFR. Otros compuestos descritos sarse en politerapia: US 6.258.812, US 2003/0105091, 0, US 6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO 00/12089

[1181] omposición de la presente invención en combinación cluyen, pero sin limitación, composiciones químicas e unión a antígeno, radionúclidos y combinaciones y a, antagonista, modulador alostérico, toxina o, más en (por ejemplo, activación o inhibición del receptor o ción del ciclo celular.

[1183] <™>(IMC-C225), agentes inhibidores de KDR (receptor e unión a antígeno que se unen específicamente al lo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se ble o una proteína de unión a ligando de los mismos) ptor de VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de gentes inhibidores de EGFR (por ejemplo, anticuerpos ente al mismo) tales como Vectibix (panitumumab), g1 y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de a sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek), y agentes nes de unión a antígeno que se unen específicamente e invención también pueden incluir uno o más agentes receptores solubles) que se unen específicamente e o antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos rpos o regiones de unión a antígeno que se unen

[1185] GF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., publicación de os Nº 6413932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, ón a antígeno, o antagonistas del receptor de TWEAK 25), dominio de desintegrina ADAM para antagonizar ión de Estados Unidos Nº 2002/0042368), anticuerpos ente antirreceptor de eph y/o antiefrina (patentes de 852; 6232447; 6057124 y miembros de la familia de r ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno nes de unión a antígeno que se unen específicamente GFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a

[1187] cluyen: SD-7784 (Pfizer, EE. UU.); cilengitida (Merck ilead Sciences, EE. UU.); Alphastatina (BioActa, GB); EE. UU., US 5892112); emaxanib (Pfizer, EE. UU., US treMed, EE. UU.); TLC ELL-12 (Elan, Irlanda); acetato . UU.); CEP-7055,(Cephalon, EE. UU.); mAb anti-VN m, Canadá); angiocidina (InKine Pharmaceutical, , EE. UU.); CGP-79787 (Novartis, Suiza, EP 970070); son & Johnson, EE. UU.); fragmento de fibrinógeno-E C-1635 (Encysive Pharmaceuticals, EE. UU.); SC-236 Med, EE. UU.); inhibidor de la angiogénesis (Tripep, Sciences Corporation, EE. UU.); ER-68203-00 (IVAX, ra, Japón); TAN-1120 (Takeda, Japón); FR-111142 iGen, EE. UU., EP 407122); antagonista del factor de zumab (DCIp) (Genentech, EE. UU.); inhibidores de la U.); XL 647 (Exelixis, EE. UU.); mAb, integrina de on, EE. UU. y MedImmune, EE. UU.); terapia génica, urina (USAN) (Lilly, EE. UU.); CEP 7055 (Cephalon, vestigación del Cáncer de Génova, Italia); inhibidor de F (Regeneron, EE. UU.); rBPI 21 y antiangiogénico tralia); cilengitida (DCIp) (Merck KGaA, Alemania; nd Research Foundation, EE. UU.); cetuximab (INN) ancer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292 E. UU.); ATN 161 (Attenuon, EE. UU.); ANGIOSTATIN ton Childrens Hospital, USA); ZD 6474 (AstraZeneca, GB); ZD 6126 (Angiogene Pharmaceuticals, GB); PPI

[1188] 2171 (AstraZeneca, GB); vatalanib (DCIp) (Novartis,

[1189] factor tisular (EntreMed, EE. UU.); pegaptanib (DCI

[1190] Yonsei, Corea del Sur); vacuna, basada en genes, V

[1191] SPV5.2 (Supratek, Canadá); SDX 103 (Universidad de

[1192] METASTATIN (EntreMed, EE. UU.); troponina I (Unive

[1193] OXI 4503, (Oxigene, EE. UU.); o-guanidinas, (Di

[1194] (Universidad de Columbia Británica, Canadá); CD

[1195] (GlaxoSmithKline, Reino Unido); E 7820, (Eisai, Jap

[1196] (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogénesis, (EntreMe

[1197] urocinasa, (Dendreon, EE. UU.); oglufanida (pINN), (M

[1198] Unido); CEP 5214, (Cephalon, EE. UU.); BAY RES 2

[1199] (Angstrom, EE. UU.); KR 31372, (Korea Research In

[1200] (GlaxoSmithKline, Reino Unido); EHT 0101, (ExonHit,

[1201] EE. UU.); CP 547632, (Pfizer, EE. UU.); 786034, (Glax

[1202] sistema de suministro de fármacos, intraocular, 2-met

[1203] Maastricht, Países Bajos, y Universidad de Minnesota

[1204] Suiza); VEGI, (ProteomTech, EE. UU.); inhibidores del

[1205] EE. UU.); SU 11248, (Pfizer, EE. UU. y SUGEN EE. U

[1206] China); S-3APG, (Boston Childrens Hospital, EE. U

[1207] EE. UU.); MAb, alfa-5 beta1, (Protein Design, EE. UU.

[1208] Johnson & Johnson, EE. UU.); GFB 116, (South Flori

[1209] 706 (Sankyo, Japón); profármaco combretastatina A4

[1210] (IBEX, Canadá); BAY Res 2690 (Bayer, Alemania); A

[1211] y TAP, EE. UU.); AG 13925 (Agouron, EE. UU.); tetrat

[1212] (Universidad Estatal de Wayne, EE. UU.) CV 247 (Ivy

[1213] mAb, factor de crecimiento del endotelio vascular (Xe

[1214] 13577 (Aventis, Francia); WX 360 (Wilex, Alemania);

[1215] EE. UU.); terapia contra el cáncer (Marinova, Austra

[1216] (Kolon, Corea del Sur); Honokiol (Universidad Emor

[1217] (Schering AG, Alemania); ZK 229561 (Novartis, Suiza,

[1218] 1102 (Taisho, Japón); moduladores del receptor d

[1219] cadherina-2 (ImClone Systems, EE. UU.); vasostatin

[1220] (ImClone Systems, EE. UU.); TZ 93 (Tsumura, Japón

[1221] truncado (receptor 1 del factor de crecimiento en

[1222] (Regeneron, EE. UU.); e inhibidor de la trombospondin

[1223] EE. UU.).

[1225] Los inhibidores de la autofagia incluyen, pero sin

[1226] (Plaquenil<™>), bafilomicina A1, ribósido de 5-amino-4-i

[1227] algas supresoras de autofagia que inhiben las proteí

[1228] fármacos que elevan los niveles de AMPc tales com

[1229] vinblastina. Además, también puede usarse antisentid

[1230] pero sin limitación, ATG5 (que están implicadas en aut

[1232] Los compuestos/agentes farmacéuticamente activos a

[1233] y que pueden usarse en combinación con uno o más c

[1234] darbepoetina alfa; panitumumab; pegfilgrastim; palifer

[1235] AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951;

[1236] mismos.

[1238] En determinadas realizaciones, una composición

[1239] conjuntamente con un agente quimioterápico. Los age

[1240] naturales tales como alcaloides de la vinca (por

[1241] epidipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipós

[1242] D), daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina)

[1243] (mitramicina), mitomicina, enzimas (por ejemplo, L-as

[1244] y priva a las células que no tienen la capacidad de

[1245] agentes alquilantes antiproliferativos/antimitóticos tale

[1246] ciclofosfamida y análogos, melfalán y cloram

[1247] hexametilmelamina y tiotepa), inhibidores de CDK (

[1248] dinaciclib, P27-00, AT-7519, RGB286638 y SCH7

[1249] nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y an

[1250] antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales c

[1251] análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, fl

[1252] relacionados (por ejemplo, mercaptopurina, tioguani (Praecis, EE. UU.); AZD 9935 (AstraZeneca, GB); AZD y Schering AG, Alemania); inhibidores de la vía del lead Sciences, EE. UU.); xantorrizol (Universidad de (Scripps Clinic and Research Foundation, EE. UU.); rnia en San Diego, EE. UU.); PX 478 (ProlX, EE. UU.); d de Harvard, EE. UU.); SU 6668, (SUGEN, EE. UU.); onal Pharmaceuticals, EE. UU.); motuporamina C, , (Celltech Group, Reino Unido); atiprimod (pINN), YC 381, (Universidad de Harvard, EE. UU.); AE 941, . UU.); inhibidor del activador del plasminógeno de tte, EE. UU.); inhibidores de HIF-1alfa, (Xenova, Reino Bayer, Alemania); Angiocidina, (InKine, EE. UU.); A6, of Chemical Technology, Corea del Sur); GW 2286, cia); CP 868596, (Pfizer, EE. UU.); CP 564959, (OSI, hKline, Reino Unido); KRN 633, (Kirin Brewery, Japón); radiol, (EntreMed, EE. UU.); anginex, (Universidad de UU.); ABT 510, (Abbott, EE. UU.); AAL 993, (Novartis, r de necrosis tumoral alfa, (National Institute on Aging, BT 518, (Abbott, EE. UU.); YH16, (Yantai Rongchang, ntreMed, EE. UU.); MAb, KDR, (ImClone Systems, ibidor de KDR cinasa, (Celltech Group, Reino Unido, y iversity, EE. UU. y Universidad de Yale, EE. UU.); CS rsidad Estatal de Arizona, EE. UU.); condroitinasa AC 70 (Universidad de Harvard, EE. UU., Takeda, Japón, libdato (Universidad de Michigan, EE. UU.); GCS 100 cal, GB); 732 CKD (Chong Kun Dang, Corea del Sur); GB); irsogladina (DCI) (Nippon Shinyaku, Japón); RG alamina (DCIp) (Genaera, EE. UU.); RPI 4610 (Sirna, nhibidores de heparanasa (InSight, Israel); KL 3106 . UU.); ZK CDK (Schering AG, Alemania); ZK Angio ering AG, Alemania); XMP 300 (XOMA, EE. UU.); VGA GF (Pharmacopeia, EE. UU.); antagonistas de VE-itutos Nacionales de Salud, EE. UU.); vacuna, FLK-1 Statin (Hospital Beth Israel, EE. UU.); FLT 1 soluble l vascular) (Merck & Co, EE. UU.); ligandos Tie-2 llegheny Health, Education and Research Foundation,

[1254] ación, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina ol carboxamida (AICAR), ácido okadaico, toxinas de sfatasas de tipo 2A o de tipo 1, análogos de AMPc, y nosina, LY204002, ribósido de N6-mercaptopurina y RNip que inhibe la expresión de proteínas incluyendo, a).

[1256] ales que pueden usarse en el tratamiento de cánceres estos de la presente invención incluyen: epoetina alfa; filgrastim; denosumab; ancestim; AMG 102; AMG 176; G 706, o una sal farmacéuticamente aceptable de los

[1258] rcionada en el presente documento se administra quimioterápicicos adecuados pueden incluir productos lo, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (actinomicina traciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina inasa que metaboliza sistémicamente la L-asparagina izar su propia asparagina), agentes antiplaquetarios, o mostazas de nitrógeno (por ejemplo, mecloretamina, ), etileniminas y metilmelaminas (por ejemplo, jemplo, seliciclib, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, ), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfano), s, y estreptozocina), trazenos-dacarbazinina (DTIC), nálogos del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), ina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores ntostatina y 2-clorodesoxiadenosina), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, exemestano y let

[1259] cisplatino y carboplatino), procarbazina, hidroxiur

[1260] desacetilasa (HDAC) (por ejemplo, tricostatina, butira

[1261] vorinostat, LBH 589, romidepsina, ACY-1215 y pano

[1262] everolimus, ridaforolimus, y sirolimus), inhibidores de

[1263] (por ejemplo, Zalypsis), inhibidor de PI3K delta (por

[1264] gamma (por ejemplo, CAL-130), inhibidor de multi-cina

[1265] estrógeno) y agonistas hormonales tales como agonist

[1266] (por ejemplo, goserelina, leuprolida y triptorelina), an

[1267] inhibidores de IKK, inhibidores de p38MAPK, anti-IL-ejemplo, GRN 163L), inhibidores de la cinasa aurora

[1268] superficie celular (por ejemplo, anti-CD38 (HUMAX-HSP90 (por ejemplo, 17 AAG y KOS 953), inhibidores

[1269] ejemplo, GSK-2141795), inhibidores de PKC (por ej

[1270] CD138 (por ejemplo, BT062), inhibidor de cinasa espe

[1271] (por ejemplo, GS-1101), agente de direccionamiento d

[1272] ejemplo, ARRY-382), inhibidor de JAK1/2 (por ejem

[1273] veliparib (ABT-888)), Antagonista de BCL-2. Otros

[1274] camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gem

[1275] derivada de los anteriores.

[1277] Los compuestos de la presente invención tamb

[1278] hormonoterapia, cirugía e inmunoterapia, que son tera

[1280] En determinadas realizaciones, una composición fa

[1281] administra conjuntamente con un esteroide. Los est acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, a

[1282] cloroprednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol,

[1283] desoximatasona, dexametasona, diflorasona, difluco

[1284] flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluo

[1285] acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fl

[1286] formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol,

[1287] mazipredona, medrisona, meprednisona, metilpr

[1288] prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de

[1289] prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, tria

[1290] triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, y sales

[1291] los compuestos de la presente invención también pue

[1292] activos adicionales que tratan las náuseas. Los ejem

[1293] incluyen: dronabinol; granisetrón; metoclopramida; on

[1294] aceptable de los mismos.

[1296] Los compuestos de la presente invención tambi

[1297] farmacéuticamente activo adicional que altera o inhib

[1298] En otras combinaciones de este tipo, el compuesto fa

[1299] 1 y PD-L1. Los compuestos o composiciones far

[1300] combinación con una cantidad de una o más sustan

[1301] MEK, inhibidores de PI3K, inhibidores de AKT, inhibi

[1302] inhibidores de SHP2, inhibidores del proteasoma y te

[1303] imidas inmunomoduladoras (IMiD), agentes anti-PD-1,

[1304] de GITR, linfocitos T-CAR y BiTE.

[1306] Los inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limita

[1307] anticuerpos o nucleótido antisentido específico o ARN

[1308] cetuximab (Erbitux), panitumumab (Vectibix), zalutu

[1309] molécula pequeña de EGFR incluyen gefitinib, erlotini

[1310] por ejemplo, Yan L, et al., Pharmacogenetics an

[1311] Development, BioTechniques 2005; 39(4): 565-8, y Pa

[1312] With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science

[1314] Los ejemplos no limitantes de inhibidores de molécula

[1315] de los inhibidores de EGFR descritos en las siguient

[1316] farmacéuticamente aceptables de dichos inhibidores d

[1317] el 30 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente E

[1318] Publicación Internacional PCT WO 96/33980, publica

[1319] concedida el 5 de mayo de 1998; Publicación Internaci

[1320] Solicitud de Patente Europea EP 787772, publicada , y complejos de coordinación de platino (por ejemplo, itotano, aminoglutetimida, inhibidores de histona sodio, apicida, ácido hidroámico de suberoil anilida, tat), inhibidores de mTor (por ejemplo, temsirolimus, g5) (por ejemplo, Array 520), agentes de unión a ADN lo, GS-1101 y TGR-1202), inhibidor de PI3K delta y or ejemplo, TG02 y sorafenib), hormonas (por ejemplo, la hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH) po neutralizante de BAFF (por ejemplo, LY2127399), r ejemplo, CNTO328), inhibidores de telomerasa (por ejemplo, MLN8237), anticuerpos monoclonales de la , anti-CS1 (por ejemplo, elotuzumab), inhibidores de 13K/Akt (por ejemplo, perifosina), inhibidor de Akt (por , enzastaurina), FTI (por ejemplo, Zarnestra<™>), antide Torc1/2 (por ejemplo, INK128), inhibidor de cinasa UPR (por ejemplo, MKC-3946), inhibidor de cFMS (por YT387), inhibidor de PARP (por ejemplo, olaparib y tes quimioterápicos pueden incluir mecloretamina, a, navelbina, sorafenib o cualquier variante análoga o

[1322] ueden usarse en combinación con radioterapia, bien conocidas por los expertos en la materia.

[1323] éutica proporcionada en el presente documento se s adecuados pueden incluir, pero sin limitación, 21-nida, beclometasona, betametasona, budesonida, osterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, a, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, ida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluorometolona, nisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, metasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, olona, furoato de mometasona, parametasona, nisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, lona, acetonida de triamcinolona, benetonida de erivados de los mismos. En una realización particular, sarse en combinación con agentes farmacéuticamente e agentes que pueden usarse para tratar las náuseas trón; y proclorperazina; o una sal farmacéuticamente

[1325] eden usarse en combinación con un compuesto ías de señalización RAS-RAF-ERK o PI3K-AKT-TOR. uticamente activo adicional es un antagonista de PD-ticas de la divulgación también pueden usarse en eleccionadas de inhibidores de EGFR, inhibidores de de TOR, inhibidores de Mcl-1, inhibidores de BCL-2, s inmunitarias, incluyendo anticuerpos monoclonales, PDL-1, anti-CTLA4, anti-LAG1 y anti-OX40, agonistas

[1327] antagonistas de molécula pequeña, inhibidores de s inhibidores de anticuerpos útiles de EGFR incluyen b, nimotuzumab y matuzumab. Los antagonistas de ceva) y, muy recientemente, lapatinib (TykerB). Véase, rmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody G, et. al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation 304(5676): 1497-500.

[1329] ña de EGFR de molécula pequeña incluyen cualquiera blicaciones de patente, y todas las sales y solvatos R: Solicitud de Patente Europea EP 520722, publicada a EP 566226, publicada el 20 de octubre de 1993; 1 de octubre de 1996; Pat. de EE. UU. N.º 5.747.498 PCT WO 96/30347, publicada el 3 de octubre de 1996; e agosto de 1997; Publicación Internacional PCT WO 97/30034, publicada el 21 de agosto de 1997; Public

[1330] octubre de 1997; Publicación Internacional PCT WO 9

[1331] internacional PCT WO 97/49688, publicada el 31 de d

[1332] publicada el 22 de abril de 1998; Publicación internaci

[1333] Publicación internacional PCT WO 97/38983, publica

[1334] WO 95/19774, publicada el 27 de julio de 1995; publi

[1335] julio de 1998; publicación internacional PCT WO

[1336] internacional PCT WO 98/02437, publicada el 22 de e

[1337] publicada el 22 de enero de 1998; publicación interna

[1338] 1997; solicitud alemana DE 19629652, publicada el

[1339] 98/33798, publicada el 6 de agosto de 1998; Public

[1340] septiembre de 1997; Publicación internacional PCT W

[1341] de patente europea EP 682027, publicada el 15 d

[1342] 97/02266, publicada el 23 de enero de 1997; Publicac

[1343] de 1997; Publicación internacional PCT WO 98/0

[1344] internacional PCT WO 97/34895, publicada el 25 d

[1345] 96/31510', publicada el 10 de octubre de 1996; Publ

[1346] abril de 1998; Publicación internacional PCT WO

[1347] internacional PCT WO 98/14451, publicada el 9 de a

[1348] publicada el 13 de abril de 1995; Publicación internac

[1349] Publicación internacional PCT WO 98/17662, publica

[1350] concedida el 4 de agosto de 1998; Pat. de EE. UU. N.º

[1351] N.º 5.656.643, concedida el 12 de agosto de 1997; P

[1352] de julio de 1999; Publicación internacional PCT W

[1353] internacional PCT WO 99/07701, publicada el 18 d

[1354] 92/20642 publicada el 26 de noviembre de 1992. Los

[1355] de molécula pequeña incluyen cualquiera de los inhi

[1356] Ther. Patents 8(12):1599-1625.

[1358] Los inhibidores de EGFR basados en anticuerpo i

[1359] anticuerpo que pueda bloquear parcial o completame

[1360] ejemplos no limitantes de inhibidores de EGFR basad

[1361] al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253; Teramoto, T., et

[1362] Cancer Res. 1:1311-1318; Huang, S. M., et al., 199

[1363] Cancer Res. 59:1236-1243. Por tanto, el inhibidor de

[1364] 1999, arriba), o Mab C225 (n.º de acceso de la ATC

[1365] tiene la especificidad de unión del mismo.

[1367] Los inhibidores de MEK incluyen, pero sin limitaci

[1368] RDEA119, ARRY-142886, ARRY-438162 y PD-32590

[1370] Los inhibidores de PI3K incluyen wortmanina, análog

[1371] 06/044453, 4-[2-(1H-indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)pi

[1372] conocida como GDC 0941 y descrita en las Publicaci

[1373] [4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidroimidazo[4,

[1374] BEZ 235 o NVP-BEZ 235, y descrito en la publicació

[1375] il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)pip

[1376] Publicación PCT N.º WO 2008/070740), LY294002 (2

[1377] Axon Medchem), clorhidrato de PI 103 (Clorhidrat

[1378] il]fenol, disponible en Axon Medchem), PIK 75 (Clorhi

[1379] N,2-dimetil-5-nitrobencenosulfono-hidrazida, disponibl

[1380] imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-nicotinamida, disponible

[1381] de 2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1

[1382] Axon Medchem), AS-252424 (5-[1-[5-(4-Fluoro-2

[1383] disponible en Axon Medchem) y TGX-221 (7-Metil-2-(

[1384] ona, disponible en Axon Medchem), XL-765 y XL-perifosina, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, IN

[1385] GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG10

[1387] Los inhibidores de AKT incluyen, pero sin limitación,

[1388] (Pt.2), 399-408); Akt-1-1,2 (inhibe Ak1 y 2) (Barnett et

[1389] (por ejemplo, Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-1

[1390] documento de patente WO05011700); indol-3-carbin

[1391] 6.656.963; Sarkar y Li (2004) J Nutr. 134(12 Supl)

[1392] localización de la membrana Akt; Dasmahapatra et al.

[1393] Internacional PCT WO 97/30044, publicada el 21 de 94, publicada el 23 de diciembre de 1997; Publicación re de 1997; Solicitud de Patente Europea EP 837063, CT WO 98/02434, publicada el 22 de enero de 1998; 3 de octubre de 1997; publicación internacional PCT internacional PCT WO 95/19970, publicada el 27 de 71, publicada el 17 de abril de 1997; publicación e 1995; publicación internacional PCT WO 98/02438, PCT WO 97/32881, publicada el 12 de septiembre de enero de 1998; Publicación internacional PCT WO internacional PCT WO 97/32880, publicada el 12 de 2880 publicada el 12 de septiembre de 1997; Solicitud embre de 1995; Publicación internacional PCT WO ernacional PCT WO 97/27199, publicada el 31 de julio publicada el 26 de febrero de 1998; Publicación iembre de 1997; Publicación internacional PCT WO n internacional PCT WO 98/14449, publicada el 9 de 450, publicada el 9 de abril de 1998; Publicación 1998; Publicación internacional PCT WO 95/09847, CT WO 97/19065, publicada el 29 de mayo de 1997; 30 de abril de 1998; Pat. de EE. UU. N.º 5.789.427, .415, concedida el 22 de julio de 1997; Pat. de EE. UU. ción internacional PCT WO 99/35146, publicada el 15 5132, publicada el 15 de julio de 1999; Publicación ro de 1999; and Publicación internacional PCT WO los no limitantes adicionales de inhibidores de EGFR s de EGFR descritos en Traxler, P., 1998, Exp. Opin.

[1395] n cualquier anticuerpo anti-EGFR o fragmento de activación de EGFR mediante su ligando natural. Los anticuerpo incluyen los descritos en Modjtahedi, H., et 996, Cancer 77:639-645; Goldstein et al., 1995, Clin. cer Res. 15:59(8):1935-40; y Yang, X., et al., 1999, puede ser anticuerpo monoclonal Mab E7.6.3 (Yang, 508), o un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que

[1397] -1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581,

[1399] 17-hidroxiwortmanina descritos en el documento WO n-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (también CT N.º WO 09/036.082 y WO 09/055,730), 2-Metil-2-inolin-1-il]fenil]propionitrilo (también conocido como N.º WO 06/122806), (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5--1-il)-2-hidroxipropan-1-ona (descrita en la rfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopirano-4-ona, disponible en 3-[4-(4-morfolinilpirido-[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-de N'-[(1E)-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)metilen]-Axon Medchem), PIK 90 (N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroon Medchem), bismesilato de GDC-0941 (Bismesilato il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina, disponible en xi-fenil)-furan-2-il]-met-(Z)-iliden]-tiazolidina-2,4-diona, folinil)-9-[1-(fenilamino)etil]-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-tros inhibidores de PI3K incluyen demetoxiviridina, , IPI-145, BKM120, XL147, XL765, Palomid 529, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907 y AEZS-136.

[1401] 1 (inhibe Akt1) (Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 05) Biochem. J.385 (Pt.2), 399-408); API-59CJ-Ome mpuestos de 1-H-imidazo[4,5-c]piridinilo (por ejemplo, rivados del mismo (por ejemplo, Pat. de EE. UU. N.º S-3498S); perifosina (por ejemplo, interfiere con la ) Clin. Cancer Res.10(15), 5242-52, 2004); análogos lipídicos de éter de fosfatidilinositol (por ejemplo, Gills

[1402] triciribina (TCN o API-2 o identificador NCI: NSC 1540

[1403] Los inhibidores de TOR incluyen, pero sin limitació

[1404] temsirolimus, inhibidores competitivos de ATP de TOR

[1405] inhibidores de TOR en el potenciador FKBP12; rapa

[1406] (temsirolimus), RAD001 (everolimus; documento de p

[1407] como se divulga en los documentos de patente WO 9

[1408] AP23841; 40-(2-hidroxietil)rapamicina, 40-[3-hi

[1409] denominado CC1779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina

[1410] pentiniloxi-32(S)-dihidrorapamicina, y otros derivados

[1411] derivados divulgados en Pat. de EE. UU. N.º 5.258.3

[1412] Pat. de EE. UU. N.º 5.118.677, patente de EE. UU. N.

[1413] EE. UU. N.º 5.151.413, patente de EE. UU. N.º 5.120.

[1414] WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/

[1415] N.º 5.256.790; derivados de rapamicina que contie

[1416] 05016252); derivados de 4H-1-benzopiran-4-ona (por

[1417] Los inhibidores de MCL-1 incluyen, pero sin limitació

[1418] leucemia de células mieloides-1 (MCL-1) es uno de lo

[1419] de linfoma-2 de linfocitos B (BCL-2). La sobreexpre

[1420] progresión tumoral así como con la resistencia, no s

[1421] terapéuticos dirigidos que incluyen inhibidores de BCL

[1422] Los inhibidores de SHP incluyen SHP099.

[1423] Los inhibidores del proteasoma incluyen Kyprolis<®>(car

[1424] Las terapias inmunitarias incluyen agentes anti-PD-1

[1425] LAG1 y agentes anti-OX40.

[1426] Los anticuerpos monoclonales incluyen Darzale

[1427] (bevacizumab), Rituxan<®>(rituximab), Lucentis<®>(ranibi

[1428] Los agentes inmunomoduladores (IMiD) son una clas

[1429] las respuestas inmunitarias) que contienen un grup

[1430] (lenalidomida, pomalidomida y apremilast).

[1431] Los ejemplos de anticuerpos anti-PD-1 y procedimie

[1432] 110(1):186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Canc

[1433] internacional N.º PCT/JP2006/309606 (la public

[1434] (pembrolizumab), Opdivo<®>(niolumab), Yervoy<™>(ipilim

[1435] B7.1), BMS-936558 (contra PD-1), MK-3475 (contra P

[1436] MPDL3280A (contra B7-H1), MEDI-570 (contra ICOS)

[1437] (contra LAG-3), BMS-663513 (contra CD137), PF-050

[1438] (Providence Health Services), huMAbOX40L (contra

[1439] lucatumumab (contra CD40), dacetuzumab (contra C

[1440] CTLA-4). Las inmunoterapias también incluyen linfoc

[1441] anticuerpos biespecíficos (por ejemplo, BiTE).

[1442] Se divulga que los compuestos de la presente invenci

[1443] como AMG 404. El anticuerpo anti-PD-1 (o fragmento

[1444] 2, 3, 4, 5 o las 6 secuencias de aminoácidos de CDR d

[1445] de HC, CDR3 de HC, CDR1 de LC, CDR2 de LC y

[1446] fragmento de anticuerpo de unión a antígeno del mism

[1447] las SEQ ID NO: 1-6. En otras realizaciones, el anticuer

[1448] del mismo) comprende (a) la secuencia de aminoácido

[1449] 7, o una secuencia variante de la misma que difiere

[1450] aproximadamente un 70 % de identidad de secuencia,

[1451] cadena ligera en la SEQ ID NO: 8 o una secuencia vari

[1452] o que tiene al menos o aproximadamente un 70 % de i

[1453] de anticuerpo de unión a antígeno del mismo) compr

[1454] cadena pesada en la SEQ ID NO: 7 y la secuencia d

[1455] SEQ ID NO: 8. El anticuerpo anti-PD-1 (o fragmento d

[1456] la secuencia de aminoácidos de cadena pesada de la

[1457] difiere en sólo uno o dos aminoácidos o que tiene al me nis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97); y ng et al. (2004) Cancer Res.64, 4394-9).

[1459] -23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, RC2, incluyendo PI-103, PP242, PP30 y Torin 1. Otros as y derivados de las mismas, incluyendo: CCI-779 WO 9409010) y AP23573; rapálogos, por ejemplo, tal 1 y WO 01/14387, por ejemplo, AP23573, AP23464 o hidroximetil)metilpropanoato]-rapamicina (también ién denominado ABT578), 32-deoxorapamicina, 16-lgados en el documento de patente WO 05005434; cumentos de patente WO 94/090101, WO 92/05179, 8.678, patente de EE. UU. N.º 5.100.883, patente de ocumentos de patente WO 93/111130, WO 94/02136, , WO 96/41807, WO 96/41807 y patente de EE. UU. ósforo (por ejemplo, el documento de patente WO lo, solicitud provisional de EE. UU. N.º 60/528.340).

[1460] G-176, AMG-397, MIK665 y S63845. La proteína de mbros antiapoptóticos clave de la familia de proteínas de MCL-1 se ha relacionado estrechamente con la quimioterapias tradicionales sino también a agentes es como ABT-263.

[1462] ib), Velcade<®>(bortezomib) y oprozomib.

[1464] ntes anti-PDL-1, agentes anti-CTLA-4, agentes anti-

[1466] aratumumab), Herceptin<®>(trastuzumab), Avastin<®>b) y Eylea<®>(aflibercept).

[1468] fármacos inmunomoduladores (fármacos que ajustan a. La clase IMiD incluye talidomida y sus análogos

[1470] para su uso se describen por Goldberg et al., Blood s. 13(6):1757-1761 (2007), y Korman et al., solicitud N.º WO 2006/121168 A1) incluyen: Keytruda<®>) o tremelimumab (contra CTLA-4), galiximab (contra AMP224 (contra B7DC), BMS-936559 (contra B7-H1), 557 (contra B7H2), MGA271 (contra B7H3), IMP321 (contra CD137), CDX-1127 (contra CD27), anti-OX40 ), Atacicept (contra TACI), CP-870893 (contra CD40), , muromonab-CD3 (contra CD3), ipilumumab (contra genomanipulados (por ejemplo, linfocitos T-CAR) y

[1472] usan en combinación con un anticuerpo anti-PD-1, tal ticuerpo de unión a antígeno del mismo) comprende 1, EQ ID NO: 1-6 (que representan CDR1 de HC, CDR2 3 de LC, en ese orden). El anticuerpo anti-PD-1 (o mprende las 6 secuencias de aminoácidos de CDR de ti-PD-1 (o fragmento de anticuerpo de unión a antígeno la región variable de cadena pesada en la SEQ ID NO: ólo uno o dos aminoácidos o que tiene al menos o la secuencia de aminoácidos de la región variable de de la misma que difiere en sólo uno o dos aminoácidos ad de secuencia. El anticuerpo anti-PD-1 (o fragmento la secuencia de aminoácidos de la región variable de noácidos de la región variable de cadena ligera en la cuerpo de unión a antígeno del mismo) comprende (a) ID NO: 9 o una secuencia variante de la misma que aproximadamente un 70 % de identidad de secuencia; o (b) la secuencia de aminoácidos de cadena ligera d

[1473] que difiere en sólo uno o dos aminoácidos o que tien

[1474] secuencia. El anticuerpo anti-PD-1 (o fragmento de

[1475] secuencia de aminoácidos de cadena pesada de la SE

[1476] de la SEQ ID NO: 10.

[1478] La presente divulgación proporciona además secuenci

[1479] (o una porción de unión a antígeno del mismo). En as

[1480] las 6 CDR codificadas por el ácido nucleico o los áci

[1481] CDR1 de HC, CDR2 de HC, CDR3 de HC, CDR1 de

[1482] aspecto de ejemplo, el anticuerpo comprende las 6 C

[1483] 11-16. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-(a) una región variable de cadena pesada codificada p

[1484] que difiere en sólo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ácidos nucleicos o q

[1485] o 95 % de identidad de secuencia, o (b) una región va

[1486] una secuencia variante de la misma que difiere en sol

[1487] aproximadamente un 70 %, 85 %, 90 % o 95 % de i

[1488] anticuerpo anti-PD-1 (o una porción de unión a antíge

[1489] pesada codificada por la SEQ ID NO: 17 y una región

[1490] En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 (o una

[1491] cadena pesada codificada por la SEQ ID NO: 19 o una

[1492] 4, 5 o 6 ácidos nucleicos o que tiene al menos o aprox

[1493] secuencia, o (b) una cadena ligera codificada por la S

[1494] difiere en sólo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ácidos nucleicos o que ti

[1495] 95 % de identidad de secuencia. En una realización de

[1496] antígeno del mismo) comprende una cadena pesad

[1497] codificada por la SEQ ID NO: 20.

[1499] Los agonistas de GITR incluyen proteínas de fusión a G

[1500] GITR bivalentes), tales como la proteína de fusión co

[1501] Patente europea N.º: 090505B1, Pat. de EE. UU. N.

[1502] 2011/090754, o un anticuerpo anti-GITR descrito, po

[1503] europea N.º: 1947183B1, Pat. de EE. UU. N.º 7.812.1

[1504] 8.591.886, Patente Europea N.º: EP 1866339, Publica

[1505] 2013/039954, Publicación PCT N.º: WO2005/007190,

[1506] N.º: WO2005/055808, Publicación PCT N.º: WO 99/401

[1507] N.º: WO99/20758, Publicación PCT N.º: WO2006/0832

[1508] N.º 7.618.632 y Publicación PCT N.º: WO 2011/051726

[1510] Los compuestos descritos en el presente documento p

[1511] en el presente documento u otros agentes adecuados,

[1512] uno o más compuestos de la divulgación se coa

[1513] anteriormente. Cuando se usan en politerapia, los com

[1514] con el segundo agente simultáneamente o por separ

[1515] administración simultánea de los dos agentes en la

[1516] formas farmacéuticas separadas y administración se

[1517] documento y cualquiera de los agentes descritos ant

[1518] farmacéutica y administrarse simultáneamente. Como

[1519] los agentes descritos anteriormente pueden administ

[1520] presentes en formulaciones separadas. En otra alter

[1521] administrarse justo seguido de cualquiera de los a

[1522] realizaciones del protocolo de administración separada,

[1523] descritos anteriormente se administran separados u

[1524] separados unos pocos días.

[1526] Como un aspecto de la presente invención conte

[1527] combinación de compuestos farmacéuticamente activo

[1528] refiere además a combinar composiciones farmacéu

[1529] composiciones farmacéuticas separadas: un compue

[1530] farmacéutico. El kit comprende un recipiente para co

[1531] dividido o un envase de lámina dividida. Los ejemplos

[1532] En algunas realizaciones, el kit comprende directrices

[1533] es particularmente ventajosa cuando los componente

[1534] formas farmacéuticas (por ejemplo, orales y par

[1535] administración, o cuando el profesional sanitario prescr

[1536] combinación.

[1537] SEQ ID NO: 10 o una secuencia variante de la misma l menos o aproximadamente un 70 % de identidad de uerpo de unión a antígeno del mismo) comprende la NO: 9 y la secuencia de aminoácidos de cadena ligera

[1539] e ácido nucleico que codifican el anticuerpo anti-PD-1 os de ejemplo, el anticuerpo comprende 1, 2, 3, 4, 5 o nucleicos de las SEQ ID NO: 11-16 (que representan CDR2 de LC y CDR3 de LC, en ese orden). En otro odificadas por los ácidos nucleicos de las SEQ ID NO: una porción de unión a antígeno del mismo) comprende SEQ ID NO: 17 o una secuencia variante de la misma ene al menos o aproximadamente un 70 %, 85 %, 90 % le de cadena ligera codificada por la SEQ ID NO: 18 o 2, 3, 4, 5 o 6 ácidos nucleicos o que tiene al menos o idad de secuencia. En una realización de ejemplo, el del mismo) comprende una región variable de cadena ble de cadena ligera codificada por la SEQ ID NO: 18. ión de unión a antígeno del mismo) comprende (a) una uencia variante de la misma que difiere en sólo 1, 2, 3, damente un 70 %, 85 %, 90 % o 95 % de identidad de ID NO: 20 o una secuencia variante de la misma que n al menos o aproximadamente un 70 %, 85 %, 90 % o mplo, el anticuerpo anti-PD-1 (o una porción de unión a dificada por la SEQ ID NO: 19 y una cadena ligera

[1541] y anticuerpos anti-GITR (por ejemplo, anticuerpos anti-TR descrita en la Pat. de EE. UU. N.º 6.111.090box.c, 586.023, Publicaciones PCT N.º: WO 2010/003118 y emplo, en la Pat. de EE. UU. N.º 7.025.962, Patente atente de EE. UU. N.º 8.388.967, Pat. de EE. UU. N.º PCT N.º: WO 2011/028683, Publicación PCT N.º: WO licación PCT N.º: WO 2007/133822, Publicación PCT Publicación PCT N.º: WO 2001/03720, Publicación PCT ublicación PCT N.º: WO 2005/115451, Pat. de EE. UU.

[1543] en usarse en combinación con los agentes divulgados ndiendo de la afección que se esté tratando. Por tanto, nistrarán con otros agentes como se han descrito tos descritos en el presente documento se administran . Esta administración en combinación puede incluir la a forma farmacéutica, administración simultánea en da. Es decir, un compuesto descrito en el presente rmente pueden formularse juntos en la misma forma nativa, un compuesto de la divulgación y cualquiera de e simultáneamente, en donde ambos agentes están iva, un compuesto de la presente divulgación puede es descritos anteriormente, o viceversa. En algunas compuesto de la divulgación y cualquiera de los agentes pocos minutos, o separados unas pocas horas, o

[1545] el tratamiento de la enfermedad/afección con una e pueden administrarse por separado, la invención se s separadas en forma de kit. El kit comprende dos de la presente invención, y un segundo compuesto er las composiciones separadas, tal como un frasco ionales de recipientes incluyen jeringas, cajas y bolsas. el uso de los componentes separados. La forma de kit parados se administran preferiblemente en diferentes rales), se administran en diferentes intervalos de r desea el ajuste de los componentes individuales de laEJEMPLOS

[1546] Sección 1 - Métodos y Ejemplos de métodos

[1547] Método 55

[1548] 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(3-metil-5-(2-pr piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[1549] il)-1,2-oxazol-4-il)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-

[1550]

[1552] Etapa 1: 2,5,6-Tricloro-N-((5-isopropil-3-metilis

[1553] heterogénea de color gris de 2,5,6-tricloronicotinamid

[1554] se le añadió cloruro de oxalilo, solución 2 M en DCM

[1555] amarillo resultante se agitó y se calentó a 65 °C. Des

[1556] suspensión de color blanco de clorhidrato de 5-isopr

[1557] Monmouth Junction, NJ, EE. UU.) y DIPEA (3,9 ml, 22,

[1558] de 5 min, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla

[1559] para proporcionar el producto en bruto en forma de un

[1560] (100 ml) y NaHCO<3>saturado (100 ml) y el extracto or

[1561] Na<2>SO<4>. La solución se filtró y se concentró al vacío y

[1562] filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo (20 ml), y

[1563] metilisoxazol-4-il)carbamoil)nicotinamida (2,84 g, 7,26

[1564] color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11

[1565] 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 6 H).m/z(ESI, io

[1567] Etapa 2: 6,7-Dicloro-1-(5-isopropil-3-metilisoxaz

[1568] mezcla enfriada de 2,5,6-tricloro-N-((5-isopropil-3-metil

[1569] THF (24 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota KHMDS,

[1570] agitó a 0 °C. Después de 30 min, el baño de enfriamie

[1571] agitó a ta durante 1 h. La mezcla se inactivó con clorur

[1572] EtOAc (2 x 50 ml). El extracto orgánico se secó sobr

[1573] producto en bruto se purificó mediante cromatografíaol-4-il)carbamoil)nicotinamida.A una mezclaoducto intermedio P,2,5 g, 11 mmol) en THF (22 ml) ml, 11,6 mmol) a ta. La mezcla heterogénea de color de 4 h, la mezcla se enfrió a 0 °C y se trató con una -metilisoxazol-4-amina (1,96 g, 11,08 mmol, enamina, ol) en THF (5 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C. Después gitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío e de color amarillo. El residuo se repartió entre EtOAc o se lavó con salmuera (1 x 100 ml) y se secó sobre iduo resultante se suspendió en acetonitrilo (20 ml), se ecó para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((5-isopropil-3-ol, rendimiento del 65,5 %) en forma de un sólido de a s, 1 H), 9.22 (a s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 3.02 - 3.16 (m, o): 390,8 (M+H)<+>.

[1575] il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A una zol-4-il)carbamoil)nicotinamida (2,84 g, 7,24 mmol) en ción 1 M en THF (14,5 ml, 14,5 mmol) y la mezcla se retiró y la mezcla homogénea de color pardo rojizo se amonio sat. (50 ml) y salmuera (50 ml) y se extrajo con<2>SO<4>y la solución se filtró y se concentró al vacío. El el de sílice (eluyente: 0-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar 6,7-dicloro-1-(5-isopropil-3-metilisox

[1576] rendimiento del 66 %). Este material se usó sin purifi

[1577] DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 3.00-3.13 (

[1578] ion vo): 355,0 (M+H)<+>.

[1580] Etapa 3: (S)-4-(6,7-Dicloro-1-(5-isopropil-3-metiliso

[1581] metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.Un

[1582] il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,69 g, 4,7

[1583] (0,53 ml, 5,7 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se agitó a 8

[1584] añadieron DIPEA (3,4 ml, 19,4 mmol) y se añadier

[1585] 5,21 g) y la reacción se agitó a ta durante 30 min.

[1586] vigorosamente durante 10 min. La mezcla se repartió e

[1587] se lavó con NaHCO<3>sat. (75 ml). El extracto orgánic

[1588] producto en bruto se purificó mediante cromatogr

[1589] proporcionar (S)-4-(6,7-dicloro-1-(5-isopropil-3-me

[1590] metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (2,5 g, ren

[1592] Etapa 4: (3S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluoro-6-h

[1593] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina

[1594] dicloro-1-(5-isopropil-3-metilisoxazol-4-il)-2-oxo-1,2-di

[1595] carboxilato deterc-butilo (0,6 g, 1,1 mmol), ácido (2-fl

[1596] (0,13 g, 0,11 mmol) y carbonato de sodio (0,36 ml, 3,3

[1597] (12 ml) y agua (3 ml). La mezcla se calentó a 80 °C du

[1598] con EtOAc, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se co

[1599] cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-5 % de M

[1600] hidroxifenil)-1-(5-isopropil-3-metilisoxazol-4-il)-2-oxo-1

[1601] carboxilato deterc-butilo (0,22 g, 0,37 mmol, rendimi

[1602] m/z(ESI, ion vo): 613,0 (M+H)<+>.

[1604] Etapa 5: 6-Cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-1-(

[1605] propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H

[1606] hidroxifenil)-1-(5-isopropil-3-metilisoxazol-4-il)-2-oxo-1

[1607] carboxilato deterc-butilo (0,22 g, 0,37 mmol) en DCM

[1608] se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se concentró

[1609] 1-(5-isopropil-3-metilisoxazol-4-il)-4-((S)-2-metilpipera

[1610] se disolvió en DCM (15 ml), se trató con DIPEA (0,26

[1611] 0,26 mmol) en DCM (1 ml) en porciones pequeñas. D

[1612] NaHCO<3>sat., con cloruro de amonio sat. El extracto

[1613] vacío. El producto en bruto se purificó mediante cro

[1614] para proporcionar 6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on

[1615] MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (a s, 1 H), 8.40 (a d, J=13.1

[1616] (m, 2 H), 6.20 (a d, J=16.6 Hz, 1 H), 5.74-5.79 (m, 1

[1617] (m, 2 H), 2.98-3.28 (m, 1 H), 2.85-2.97 (m, 1 H), 1.92

[1618] J=6.8 Hz, 3 H), 1.05 (dd, J=6.9, 2.6 Hz, 3 H).<19>F RM

[1619] F).m/z(ESI, ion vo): 567,2 (M+H)<+>.

[1621] Tabla 55: Los Compuestos 55-50 a 55-64 se prepa

[1622] 55, Etapas 1-5, anterior como se indica a continua-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,68 g, n adicional en la siguiente etapa.<1>H RMN (400 MHz, ), 2.04 (s, 3 H), 1.15 (dd, J=6.9, 4.3 Hz, 6 H).m/z(ESI,

[1624] l-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-ución de 6,7-dicloro-1-(5-isopropil-3-metilisoxazol-4-ol), DIPEA (1,1 ml, 6,2 mmol) y tricloruro de fosforilo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se )-3-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (1,04 g, zcla se vertió en NaHCO<3>sat. frío (5 ml) y se agitó tOAc (100 ml) y NaHCO<3>sat. (75 ml), la capa orgánica ecó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El n gel de sílice (eluyente: 0-5 % MeOH/DCM) para azol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-to del 98 %).m/z(ESI, ion vo): 537,0 (M+H)<+>.

[1626] ifenil)-1-(5-isopropil-3-metilisoxazol-4-il)-2-oxo-1,2-rboxilato de terc-butilo.Una mezcla de (S)-4-(6,7-irido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1--hidroxifenil)borónico (261 mg, 1,68 mmol), Pd(PPh<3>)<4>se purgó con N2 seguido de la adición de 1,4-dioxano 1 h y después se inactivó con NaHCO<3>sat., se extrajo ó al vacío. El producto en bruto se purificó mediante DCM) para proporcionar (3S)-4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-el 33 %) con algunas trazas de subproducto de éter.

[1628] il-5-(2-propanil)-1,2-oxazol-4-il)-4-((2S)-2-metil-4-(2-.A una solución de (3S)-4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-l) a ta se le añadió TFA (5 ml, 64,9 mmol) y la mezcla ío para proporcionar 6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. El producto en bruto mmol) y una solución de cloruro de acriloílo (0,021 ml, s de 30 min, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con ico se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al afía en gel de sílice (eluyente: 0-5 % de MeOH/DCM) etil-5-(2-propanil)-1,2-oxazol-4-il)-4-((2S)-2-metil-4-(2-6 g, 0,14 mmol, rendimiento del 37,4 %).<1>H RMN (400 H), 7.25-7.32 (m, 1 H), 6.79-6.91 (m, 1 H), 6.68-6.79 3 (a d, J=27.8 Hz, 1 H), 3.97-4.46 (m, 3 H), 3.36-3.88 J=6.0 Hz, 3 H), 1.33 (dd, J=12.6, 6.6 Hz, 3 H), 1.10 (d, MHz,DMSO-d6) δ -115.73 (br dd, J=82.4, 10.4 Hz, 1

[1630] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[1631]

[1633]

[1635]

[1637] Método 69

[1638] 6-Cloro-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[1639] -piperidinil)-1-(2-(2-propanil)fenil)pirido[2,3-

[1640]

[1642] Etapa 1: (S)-4-(6-Cloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-7-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.Un matr

[1643] 1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin

[1644] (Producto intermedio 61B,45 mg, 0,085 mmol) y

[1645] Laboratory Products, Gardena, CA, EE. UU.). La mezcl

[1646] La mezcla de reacción se concentró al vacío para propo

[1647] il)-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina

[1648] de un sólido de color amarillo.m/z(ESI, ion vo): 581,3

[1649] siguiente etapa sin purificación.

[1650] peridin-1-il)-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-e fondo redondo de 25 ml se cargó con 4-(6,7-dicloroil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo eridina (0,1 ml, 1,01 mmol, Spectrum Chemicals & e reacción se agitó y se calentó a 80 °C durante 16 h. onar 4-(6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-7-(piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en bruto (49 mg) en forma H)<+>. El sólido de color amarillo en bruto se usó en laEtapa 2: 6-Cloro-4-((2S)-2-m propanil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A

[1651] (piperidin-1-il)-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-m

[1652] 0,084 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml) a

[1653] vacío para proporcionar (S)-6-cloro-1-(2-isop

[1654] d]pirimidin-2(1H)-ona.m/z(ESI, ion vo): 481,3 (M+H)

[1656] A una mezcla de (S)-6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-4

[1657] 2(1H)-ona y DIPEA (0,07 ml, 0,42 mmol) en DCM (1,0

[1658] 0,084 mmol) a 0 °C y se agitó durante 40 min a 0 °C.

[1659] bruto se purificó mediante cromatografía en gel de s

[1660] proporcionar (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6-cl

[1661] 2(1H)-ona pura (28 mg, 0,053 mmol, rendimiento del 6

[1662] (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 8.03 (m, 1 H), 7.42 - 7.5

[1663] (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.74 - 6.92 (m, 1 H), 6.19 (a dd, J=

[1664] 4.21 - 4.45 (m, 1 H), 3.93 - 4.19 (m, 2 H), 3.35 - 3.66 (

[1665] 1 H), 1.34 (a d, J=3.9 Hz, 3 H), 1.20 - 1.29 (m, 6 H), 1

[1666] ion vo): 536,3 (M+H)<+>.

[1668] Tabla 69: Los Compuestos 69-10 a 69-12 se prepar

[1669] 69, Etapas 1-2, anterior como se indica a continua -(2-propenoil)-1-piperazinil)-7-(1-piperidinil)-1-(2-(2-solución de 4-(6-cloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-7-iperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (49 mg, se agitó durante 15 min. La reacción se concentró al enil)-4-(2-metilpiperazin-1-il)-7-(piperidin-1-il)pirido[2,3-

[1671] etilpiperazin-1-il)-7-(piperidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidinle añadió cloruro de acriloílo (0,26 M en DCM, 0,33 ml, ezcla resultante se concentró al vacío. El producto en (eluyente: 0-50 % de EtOAc/EtOH(3:1)/heptano) para -(2-isopropilfenil)-7-(piperidin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-) en forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN , 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.05 4.5 Hz, 1 H), 5.71 - 5.78 (m, 1 H), 4.68 - 4.84 (m, 1 H), H), 3.25 (a s, 4 H), 2.89 - 3.19 (m, 1 H), 2.45 - 2.48 (m, d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.98 (a d, J=6.8 Hz, 3 H).m/z(ESI,

[1673] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[1674]

[1676] Método 72

[1677] (M)-6-Fluoro-7-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1-(4-metil-2-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[1678] opanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-

[1680] Etapa1:(M)-7-Cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-meti

[1681] intermedio 72A).Una mezcla de atropisómeros

[1682] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona(Ejemplo 41, Etapa 3,

[1683] MeOH al 50 %/CO<2>, 180 g/min, 102 bar) para obtener

[1684] 2 (isómero M, 227,8 g, 97,1 % de ee,Producto inter

[1686] Etapa 2: (M)-4,7-Dicloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-suspensión de (M)-7-cloro-6-fluoro-1-(2-isoprop

[1687] (Producto intermedio 72A,2,51 g, 7,19 mmol) en un

[1688] se le añadió oxicloruro de fósforo (0,87 ml, 9,3 mmol).

[1689] concentró al vacío. El residuo en bruto se usó sin puri

[1690] 367,0 (M+H)<+>.

[1692] Etapa 3: 4-(7-Cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpi

[1693] metilpiperazina-1-carboxilato de (M,S)-terc-butilo(

[1694] 6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]piri

[1695] se enfrió en un baño de hielo-agua a 0 °C. Se a

[1696] butoxicarbonil)-3-metilpiperazina (1,8 g, 8,7 mmol, Ark

[1697] calentar a ta y se agitó durante 18 h. La mezcla se in

[1698] EtOAc (175 ml) y agua (75 ml). La capa acuosa se lav

[1699] se secaron sobre MgSO<4>y después se concentrar

[1700] cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10-50 % de

[1701] fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidr

[1702] de (M,S)-terc-butilo (Producto intermedio 65A).m/z(E

[1704] Etapa 4: (M,S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-7-c

[1705] d]pirimidin-2(1H)-ona.Se añadió TFA (10 ml) a una s

[1706] il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpip

[1707] intermedio 65A,3,0 g, 5,7 mmol) en DCM (20 ml). La

[1708] al vacío. El residuo resultante se volvió a disolver en D

[1709] DIPEA (5,0 ml, 28 mmol) y cloruro de acriloílo (0,46 ml

[1710] de reacción se inactivó a 0 °C añadiendo NaHCO<3>sat

[1711] capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 × 50 m

[1712] MgSO<4>y después se concentraron al vacío para pro

[1713] fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimi

[1714] en la siguiente etapa.m/z(ESI, ion vo): 485,0 (M+H)<+>

[1716] Etapa 5: (M)-6-Fluoro-7-(5-fluoro-2-hidroxifenil)

[1717] propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)

[1718] il)-7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirid

[1719] fluoro-2-hidroxi)fenilborónico (58 mg, 0,37 mmol, Com

[1720] 0,025 mmol) y acetato de potasio (120 mg, 1,2 mmol)

[1721] con nitrógeno durante 10 min. La mezcla se agitó a 9

[1722] gel de sílice y después se repartió entre agua (50 ml)

[1723] y después con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSOin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4-diona (Productoloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-) se purificó mediante SFC (AD, 150 x 50 mm, 5 µm, icos: Pico 1 (isómero P, 230,6 g, >99 % de ee) y Pico72A).

[1725] piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A una etilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona zcla de acetonitrilo (11 ml) y DIPEA (1,9 ml, 11 mmol) ezcla se calentó a 80 °C durante 90 min y después se ón adicional en la siguiente etapa.m/z(ESI, ion vo):

[1727] -3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-cto intermedio 65A). Una solución de (M)-4,7-dicloro--2(1H)-ona (2,64 g, 7,19 mmol) en acetonitrilo (11 ml) DIPEA (3,8 ml, 22 mmol), seguido de (3S)-1-(terc-rm, Inc., Libertyville, IL, EE. UU.). La mezcla se dejó con NaHCO<3>sat. (100 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (2 × 100 ml). Las fases orgánicas combinadas l vacío. El producto en bruto se purificó mediante c-EtOH (3:1)/heptano) para proporcionar 4-(7-cloro-6-o[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato vo): 530,9 (M+H)<+>.

[1729] 6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-n de 4-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-na-1-carboxilato de (M,S)-terc-butilo(Productola se agitó durante 20 min a ta y después se concentró 0 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadieron secuencialmente mmol) y la mezcla se agitó durante 80 min. La mezcla ml) y agua (50 ml) y se diluyó con DCM (150 ml). La s extractos orgánicos combinados se secaron sobre nar (M,S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-7-cloro-6-(1H)-ona en bruto que se usó sin purificación adicional

[1731] -metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-Una mezcla de (M,S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-d]pirimidin-2(1H)-ona (120 mg, 0,25 mmol), ácido (5-ocks, San Diego, CA, EE. UU.), Pd(dppf)Cl<2>(18 mg, 4-dioxano (1,2 ml) y una gota de agua se desoxigenó urante 2 h, después se filtró a través de un lecho de Ac (50 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 ml) filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice

[1732] proporcionar (M)-6-fluoro-7-(5-fluoro-2-hidroxif

[1733] propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on

[1734] 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.9

[1735] - 3.55 (m, 0.5 H), 3.59 - 3.80 (m, 1.5 H), 3.98 - 4.07 (

[1736] H), 4.40 (a d, J = 12.7 Hz, 0.5 H), 4.91 (a s, 1 H), 5.7

[1737] 2 H), 7.09 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 8.5,

[1738] 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 10.35 (s, 1 H).<19>F RMN (3

[1739] (ESI, ion vo): 561,0 (M+H)<+>.

[1741] Tabla 72: Los Compuestos 72-20 a 72-23 se prepa

[1742] 72, Etapas 1-5, anterior como se indica a continuaente: 0-100 % de EtOAc-EtOH (3:1)/heptano) para 1-(4-metil-2-(2-propanil)-3-piridinil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), H), 2.68 - 2.78 (m, 0.5 H), 3.06 - 3.19 (m, 0.5 H), 3.43 5 H), 4.10 - 4.19 (m, 0.5 H), 4.29 (a d, J = 13.5 Hz, 1.5 1 (m, 1 H), 6.21 (a d, J =16.4 Hz, 1 H), 6.80 - 6.93 (m, z, 1 H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.26 - 8.37 (m, 1 H), Hz, DMSO-d6) δ -126.02 (s, 1 F), -125.16 (s, 1 F).m/z

[1744] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[1745]

[1747] Método 79

[1748] (M)-6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-metil-2-(2-propani azetidinil)oxi)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[1749] iridinil)-4-((1-(2-propenoil)-3-

[1751] Producto

[1752] intermedio 76A

[1754]

[1757] Etapa 1: (M)-3-((6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-d]pirimidin-4-il)oxi)azetidina-1-carboxilato de terc-(M)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin

[1758] intermedio 76A,256 mg, 0,60 mmol) y DIPEA (0,2 ml

[1759] fósforo (0,1 ml, 0,9 mmol). La mezcla se agitó y se c

[1760] concentró al vacío para proporcionar (M)-4,6-diclor

[1761] d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color

[1762] siguiente etapa sin purificación.

[1764] Una mezcla de la (M)-4,6-dicloro-7-(2-fluorofenil)-1-(

[1765] en bruto anterior (267 mg, 0,6 mmol) en acetonitrilo (3

[1766] Boc-3-(hidroxi)azetidina (313 mg, 1,81 mmol, CNH T

[1767] reacción se agitó a ta durante 24 h, después se conce

[1768] sílice (eluyente: 0-30 % de EtOAc-EtOH 3:1/heptan

[1769] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-(51 mg, 0,09 mmol, rendimiento del 14,6 %) en forma

[1770] 580,3 (M+H)<+>.

[1772] Etapa 2: (M)-4-((1-Acriloilazetidin-3-il)oxi

[1773] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Una solución de

[1774] 3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)azeti

[1775] (1 ml) se trató con TFA (1 ml) a ta y se agitó durante 1

[1776] iloxi)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridi

[1777] goma de color amarillo. m/z (ESI, ion vo) 480,2 (M+H

[1779] Una mezcla de la (M)-4-(azetidin-3-iloxi)-6-clor

[1780] d]pirimidin-2(1H)-ona anterior y DIPEA (0,08 ml, 0,44

[1781] en DCM, 0,3 ml, 0,08 mmol) a 0 °C y se agitó durant

[1782] producto bruto se purificó mediante cromatografía en g

[1783] para proporcionar (M)-4-((1-acriloilazetidin-3-i

[1784] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (22 mg, 0,041 mmol

[1785] blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1 H),

[1786] 4 H), 6.32 - 6.51 (m, 1 H), 6.16 (dd, J=17.0, 2.1 Hz, 1 H

[1787] 3.2 Hz, 1 H), 4.44 (a dd, J=11.2, 6.8 Hz, 1 H), 4.23 - 4.3

[1788] (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3 H).19F RMN (

[1789] +vo) 534,1 (M+H)+.

[1791] Tabla 79: Los Compuestos 79-10 a 79-12 se prepar

[1792] 79, Etapas 1-2, anterior como se indica a continuac opil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-.Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con irido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona(Productommol) en acetonitrilo (3 ml) seguido de oxicloruro de ó a 80 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se -fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-o [m/z(ESI, ion vo): 443 (M+H)<+>] que se usó en la

[1794] ropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona se trató con DIPEA (0,3 ml, 1,81 mmol) seguido de 1-ologies, Inc., Woburn, MA, EE. UU.). La mezcla de l vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de ra proporcionar (M)-3-((6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-idin-4-il)oxi)azetidina-1-carboxilato deterc-butilo na espuma de color amarillo claro.m/z(ESI, ion vo)

[1796] loro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3--((6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-1-carboxilato de terc-butilo (51 mg, 0,9 mmol) en DCM reacción se concentró para producir (M)-4-(azetidin-3-)pirido[2,3-d]pirimidina-2(1H)-ona en forma de una

[1798] -fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-en DCM (1 ml) se trató con cloruro de acriloílo (0,25 M in. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el sílice (eluyente: 0-50 % de EtOAc-EtOH (3:1)/heptano) -6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-imiento del 46,2 %) en forma de un sólido de color (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.64 (m, 1 H), 7.18 - 7.39 (m, 2 - 5.84 (m, 2 H), 4.70 - 4.85 (m, 1 H), 4.54 (td, J=10.4, 1 H), 2.76 (dt, J=13.4, 6.8 Hz, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.07 Hz, DMSO-d6) δ -114.69 (d, J=4.3 Hz, 1 F). m/z (ESI,

[1800] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[1802] Método 80

[1803] 6-Cloro-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-metil-6-(2-prop

[1804] propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H) l)fenil)-7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-a

[1806]

[1808] Etapa 1: N-((4-(((terc-Butildifen tricloronicotinamida.A una solución agitada de

[1809] 5,5 mmol) en THF (10 ml) se le añadió cloruro de oxal

[1810] adición, la mezcla de reacción se agitó y se calentó

[1811] concentró al vacío y el residuo en bruto se disolvi butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilanilina (Prod

[1812] vez completada la adición, la solución se mantuvo

[1813] proporcionar N-((4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-is

[1814] bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.

[1816] Etapa 2: 1-(4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2-2,4(1H,3H)-diona.A una solución agitada

[1817] metilfenil)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamida (3,7 g,

[1818] en THF (11 ml, 11 mmol). Después de 2 h, la reacció

[1819] EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los ext

[1820] filtraron y se concentraron al vacío. El producto en

[1821] (eluyente: 0-50 % de EtOAc/heptano) para pro

[1822] metilfenil)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)

[1824] Etapa 3: (S)-4-(1-(4-(((terc-Butildifenilsilil)

[1825] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina

[1826] (4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfen

[1827] (2,8 g, 4,5 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió

[1828] (0,63 ml, 6,7 mmol). Después de completarse la adici

[1829] mezcla se concentró al vacío para proporcionar un res

[1830] a 0 °C y se añadieron DIPEA (3,9 ml, 23 mmol) y

[1831] 4,5 mmol). Después de 2 h, la reacción se inactivó co

[1832] orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y d

[1833] purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluye

[1834] (4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfen

[1835] metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo.<1>H RMN (

[1836] 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (s, 9 H), 1.31 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 3

[1837] H), 2.96 - 3.19 (m, 2 H), 3.28 (s, 1 H), 3.59 - 3.74 (m,)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamida(Producto intermedio P,1,3 g, M en DCM, 4,2 ml, 8,4 mmol). Una vez completada la °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se THF (10 ml) y se añadió una solución de 4-(((terc-intermedio I-37, 2,3 g, 5,5 mmol) en THF (10 ml). Una durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para il-6-metilfenil)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamida en (ESI, ion vo): 668,0 (M+H)<+>.

[1839] opil-6-metilfenil)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-eN-((4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-mol) en THF (20 ml) a 0 °C se le añadió KHMDS 1 M desactivó con cloruro de amonio sat. y se diluyó con s orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se se purificó mediante cromatografía en gel de sílice nar 1-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-a.m/z(ESI, ion vo): 632,0 (M+H)<+>.

[1841] etil)-2-isopropil-6-metilfenil)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-rboxilato de terc-butilo.A una solución agitada de 1--dicloropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[1842] A (1,2 ml, 6,7 mmol), seguido de oxicloruro de fósforo mezcla se agitó y se calentó a 60 °C durante 3 h. La en bruto que se disolvió en DCM. La solución se enfrió 3-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,90 g, a, la capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos és se concentraron al vacío. El producto en bruto se 0-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar (S)-4-(1--dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-Hz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3 H), 1.02 (d, J = .45 (s, 9 H), 1.87 (d, J = 2.5 Hz, 3 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 .82 (a d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.88 - 4.00 (m, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 1 H), 4.83 (s, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H

[1843] = 9.5 Hz, 1 H).

[1845] Etapa 4: (S)-4-(1-(4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil

[1846] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpipera

[1847] (4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfe

[1848] metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (2,8 g, 3

[1849] Combi-Blocks, San Diego, CA, EE. UU.), acetato de p

[1850] 1,4-dioxano (20 ml)/agua (0,5 ml) se agitó y se calent

[1851] con agua. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc, lo

[1852] y se concentraron al vacío para proporcionar (S)-4-(1

[1853] cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]piri

[1854] se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

[1856] Etapa 5: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-1-(4-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido [2,3-d]pirimidin-2(butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-6-clor

[1857] il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (2,0

[1858] 46 mmol). La reacción se agitó a ta durante 3 h y se c

[1859] enfrió a 0 °C, después se trató con DIPEA (2,0 ml, 11

[1860] La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, la mezcla se

[1861] secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El prod

[1862] sílice (eluyente: 0-70 % de EtOAc/heptano) para pr butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-6-clor

[1863] (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 - 0.94 (m, 3 H), 1.03 (s,

[1864] 3.03 - 3.33 (m, 2 H), 3.58 - 3.83 (m, 2 H), 3.98 - 4.19

[1865] 5.76 (a d, J = 10.6 Hz, 1 H), 6.13 - 6.27 (m, 1 H), 6.7

[1866] 7.55 (m, 7 H), 7.60 - 7.68 (m, 4 H), 8.44 (a s, 1 H).<19>F

[1868] Etapa 6: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Produc

[1869] acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(((terc-butildifenilsilil)

[1870] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (270 mg, 0

[1871] 0,33 ml, 0,33 mmol). La mezcla se agitó a ta durante

[1872] mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)

[1873] d]pirimidin-2(1H)-ona(Producto intermedio 80A).1

H

[1874] (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.87 (s,

[1875] (m, 2 H), 3.97 - 4.44 (m, 3 H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2 H

[1876] H), 6.20 (a dd, J = 16.6, 3.3 Hz, 1 H), 6.79 - 6.94 (m,

[1877] 7.36 (m, 2 H), 7.47 - 7.56 (m, 1 H), 8.43 (a d, J = 4.6

[1878] m/z(ESI, ion vo): 590,0 (M+H)<+>.

[1880] Etapa 7: (S)-4-(4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6

[1881] il)-3-isopropil-5-metilbenzaldehído.A una solu

[1882] fluorofenil)-1-(4-(hidroximetil)-2-isopropil-6-metilfenil)p

[1883] 100 mg, 0,17 mmol) en DCM (3,4 ml) a ta se le añadió

[1884] de 20 min, la reacción se desactivó mediante la adici

[1885] (5 ml). Las capas se repartieron y después la fase ac

[1886] combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidr

[1887] reducida para proporcionar (S)-4-(4-(4-acriloil-d]pirimidin-1(2H)-il)-3-isopropil-5-metilbenzaldehído e

[1888] se llevó a la siguiente etapa sin purificación.m/z(ESI,

[1890] Etapa 8: 6-Cloro-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-meti

[1891] propenoil)-1-piperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H

[1892] 1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin

[1893] 0,17 mmol) en THF (1,0 ml) a ta se le añadió solución d

[1894] glacial (10 µl, 0,17 mmol) y triacetoxiborohidruro de s

[1895] resultante se agitó a ta. Después de 18 h, la mezcla de

[1896] se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (5

[1897] repartieron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (1

[1898] secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtrar

[1899] amarillo claro. El producto en bruto se purificó media

[1900] 2 M en MeOH/DCM) para proporcionar 6-clo

[1901] fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-propenoil)-1-piperazini - 7.54 (m, 6 H), 7.69 (a d, J = 7.7 Hz, 4 H), 8.42 (d, J

[1903] opropil-6-metilfenil)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo--carboxilato de terc-butilo.Una mezcla de (S)-4-(1--dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-ol), ácido (2-fluorofenil)borónico (0,71 g, 5,1 mmol, (1,7 g, 17 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(0,25 g, 0,34 mmol) en 0 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó ctos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>terc-

butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-6-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo que

[1905] -butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-a.A una solución de (S)-4-(1-(4-(((tercfluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (3,5 ml, tró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 ml), se cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 2,1 ml, 2,3 mmol). con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se n bruto se purificó mediante cromatografía en gel de onar (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(((terc-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.<1>H RMN .24 - 1.28 (m, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 3 H), 1.87 (s, 3 H), H), 4.22 - 4.48 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 4.93 (a s, 1 H), 4 (m, 1 H), 7.02 (a s, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 4 H), 7.35 -(377 MHz, DMSO-d6

) δ -114.17 (s, 1 F).

[1907] o-7-(2-fluorofenil)-1-(4-(hidroximetil)-2-isopropil-6-ermedio 80A).A una solución agitada de (S)-4-(4-til)-2-isopropil-6-metilfenil)-6-cloro-7-(2-ol) en THF (5 ml) se le añadió TBAF (1 M en THF, e concentró al vacío. El producto en bruto se purificó e EtOAc-EtOH 3:1/heptano) para proporcionar (S)-4-(hidroximetil)-2-isopropil-6-metilfenil)pirido[2,3-(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.05 2.51 - 2.58 (m, 1 H), 3.03 - 3.28 (m, 1 H), 3.41 - 3.86 (a s, 1 H), 5.14 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.71 - 5.81 (m, 1 .05 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.24 -H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -114,26 (s, 1 F);

[1909] -7-(2-fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-de (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Producto intermedio 80A,dinano de Dess-Martin (110 mg, 0,25 mmol). Después tiosulfato de sodio 1 N (10 ml) y se diluyó con DCM e lavó con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos iltraron a través de Celite<®>y se concentraron a presión lpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-en forma de una espuma de color amarillo claro que vo): 588,0 (M+H)<+>.

[1911] propanil)fenil)-7-(2-fluorofenil)-4-((2S)-2-metil-4-(2-.A una solución de (S)-4-(4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-)-il)-3-isopropil-5-metilbenzaldehído (100 mg, etilamina (2 M en THF, 95 µl, 0,19 mmol), ácido acético 2 mg, 0,34 mmol). La mezcla de color amarillo turbio ión se diluyó con EtOAc (10 ml) y agua (5 ml), después sta que la fase acuosa se neutralizó. Las capas se ml), después los extractos orgánicos combinados se e concentraron para proporcionar un aceite de color matografía en gel de sílice (eluyente: 0-20 % de NH3 -((dimetilamino)metil)-2-metil-6-(2-propanil)fenil)-7-(2-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.05 (d, J = 6.

[1912] 3.02 - 3.26 (m, 1 H), 3.35 (s, 2 H), 3.44 - 3.83 (m, 2 H

[1913] 6.13 - 6.28 (m, 1 H), 6.79 - 6.93 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H),

[1914] (a s, 1 H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -113.53 (s,

[1916] Tabla 80: Los Compuestos 80-10 a 80-21 se prepar

[1917] 80, Etapas 1-8, anterior como se indica a continua3 H), 1.31 - 1.36 (m, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 2.14 (s, 6 H), 7 - 4.47 (m, 3 H), 4.93 (a s, 1 H), 5.72 - 5.80 (m, 1 H), (s, 1 H), 7.14 - 7.36 (m, 4 H), 7.42 - 7.56 (m, 1 H), 8.43m/z(ESI, ion vo): 617,2 (M+H)<+>.

[1919] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[1920]

[1922]

[1924] Método 92

[1925] Ejemplo 92-1: (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil

[1926] piridil)-7-(2-isopropilfenil)pirido [2,3-d]pirimidin-2-on prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-

[1928] Producto

[1929] intermedio 73B

[1930]

[1931]

[1933] ro uc o

[1934] intermedio 92B

[1936] Etapa 1: (M)-(2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4

[1937] 4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-b

[1938] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-dion

[1939] (7,1 ml, 40,9 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le aña

[1940] agitó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción

[1941] pardo. El sólido en bruto se usó en la siguiente etapa

[1943] El sólido en bruto anterior y DIPEA (7,1 ml, 40,9 mmol)

[1944] 2,5-dimetilpiperazina (6,43 g, 30 mmol, AstaTech, Inc.)

[1945] sat. (100 ml) y se agitó a ta durante 15 min. El preci

[1946] agua y se secó para proporcionar(M)-(2R,

[1947] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-14,8 g, 26,4 mmol, rendimiento del 97 %).<1>H RMN (4

[1948] 1 H), 4.12 - 4.87 (m, 2 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 3.89 (a

[1949] (m, 1 H), 2.61 (quin, J=6.7 Hz, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.4

[1950] 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3 H).m/z(

[1952] Etapa 2: (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetil

[1953] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una mezcla de (

[1954] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[1955] 92A,0,82 g, 1,45 mmol) en DCM (7 ml) y TFA (7 ml) s

[1956] para proporcionar (Al)-6,7-dicloro-4-((2S,5R)-2,5-di

[1957] d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un jarabe de color

[1959] Una mezcla de (M)-6,7-dicloro-4-((2S,5R)-2,5-di

[1960] d]pirimidin-2(1H)-ona y DIPEA (1,3 ml, 7,26 mmol)

[1961] 1,45 mmol) a 0 °C y se agitó durante 40 min. La mezcl

[1962] purificó mediante cromatografía en gel de sílice (

[1963] proporcionar (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di

[1964] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Producto interme

[1965] de una espuma de color amarillo claro.<1>H RMN (400

[1966] H), 6.82 (ddd, J =16.5, 14.0, 10.5 Hz, 1 H), 6.18 (dd,

[1967] 4.91 (m, 1 H), 4.39 - 4.75 (m, 1 H), 3.97 - 4.16 (m, 1 H),

[1968] 3.7 Hz, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.25 -6 H).m/z(ESI, ion vo): 515,2 (M+H)<+>.

[1970] Etapa 3: (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-pro

[1971] (2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.Una

[1972] 6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-dpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-

A una mezcla de (M)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-ducto intermedio 73B,9,96 g, 27,3 mmol) y DIPEA icloruro de fósforo (3,8 ml, 40,9 mmol) y la mezcla se centró al vacío para proporcionar un sólido de color rificación.m/z(ESI, ion vo): 383,0 (M+H)<+>.

[1974] F (60 ml) se trató con (2R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-gitó a ta durante 16 h. La mezcla se trató con NaHCO<3>resultante se recogió mediante filtración, se lavó con 6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo(Producto intermedio 92A,z, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.50 (m, 2 H), 7.26 (d, J=5.0 Hz, .9 Hz, 1 H), 3.67 (dd, J=13.8, 2.6 Hz, 1 H), 3.41 - 3.58 H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.09 (a d, J=6.4 Hz, 3 H), n vo): 561,2 (M+H)<+>.

[1976] azin-1-il)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-a-1-carboxilato deterc-butilo(Producto intermedioa ta durante 30 min. La reacción se concentró al vacío perazin-1-il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-o.m/z(ESI, ion vo): 461,2 (M+H)<+>.

[1978] perazin-1-il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-M (7 ml) se trató con cloruro de acriloílo (0,12 ml, eacción se concentró al vacío. El producto en bruto se nte: 0-100 % de EtOAc-MeOH (9:1)/heptano) para iperazin-1-il)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-B;0,53 g, 1,03 mmol, rendimiento del 71 %) en forma MSO-d6) δ 8.46 - 8.54 (m, 2 H), 7.30 (d, J =5.0 Hz, 1 7, 2.2 Hz, 1 H), 5.74 (dt, J =10.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.78 -(a s, 1 H), 3.83 (a d, J=3.9 Hz, 1 H), 3.49 (a dd, J=13.9, m, 3 H), 1.09 - 1.20 (m, 3 H), 1.05 (dd, J=11.4, 6.6 Hz,

[1980] oil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-din-2(1H)-ona(Producto intermedio 92B;1,01 g, 1,97 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,

[1981] isopropilfenilborónico (0,49 g, 2,95 mmol, Combi-Blo

[1982] dioxano (6 ml) y agua (3 ml) se agitó y se calentó a

[1983] extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO

[1984] purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluye

[1985] (M)-6-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piper isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0,52 g, 0,86

[1986] color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8

[1987] Hz, 2 H), 7.22 (dt, J=8.2, 4.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=5.0

[1988] 10.6 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.72 - 5

[1989] (a s, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 1.89 (s, 3 H), 1.36 (dd,

[1990] 1.10 (m, 12 H).m/z(ESI, ion vo): 599,2 (M+H)<+>.

[1991] 0,20 mmol, Sigma-Aldrich Corporation), ácido 2-c.) y carbonato de sodio (0,63 g, 5,9 mmol) en 1,4-durante 2 h. La mezcla se trató con agua (25 ml), se iltró y se concentró al vacío. El producto en bruto se 70 % de EtOAc-EtOH (3:1)/heptano) para proporcionar -il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-(2-l, rendimiento del 43,7 %) en forma de un sólido de , J=5.2 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=3.9 H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.84 (ddd, J=20.3, 16.8, , 1 H), 4.44 - 4.93 (m, 2 H), 3.39 - 4.32 (m, 4 H), 2.74 , 3.8 Hz, 3 H), 1.26 (a dd, J=24.7, 6.6 Hz, 3 H), 0.80 -

[1993]

[1995]

[1997]

[1999]

[2001]

[2003]

[2005]

[2007]

[2009]

[2011]

[2013]

[2015]

[2017]

[2019] Método 93

[2020] Ejemplo 93-1: (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dim

[2021] piridil)-7-(3-metil-2-tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-o prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-

[2022]

[2024] Producto

[2025] intermedio 92B

[2027] (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pi

[2028] tienil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.Una mezcla de (

[2029] 1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(

[2030] ácido 3-metiltiofeno-2-borónico (0,06 g, 0,44 mmol, Co

[2031] Pd(Amphos)Cl<2>(0,013 g, 0,018 mmol, Sigma-Aldrich

[2032] calentó a 100 °C durante 16 h. El material en bruto s

[2033] 0-60 % de EtOAc-EtOH (3:1)/heptano) para pro

[2034] piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-(3-metil

[2035] rendimiento del 6,1 %) en forma de un sólido de color

[2036] 1 H), 8.39 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=5.0 Hz, 1 H)

[2037] J=17.2, 10.7 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J=16.7, 1.3 Hz, 1 H),

[2038] H), 2.63 - 2.74 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.83 (s, 3 H), 1.

[2039] (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3 H).m/z(ESI, i

[2041] Tabla 93: El Compuesto 93-2 se preparó siguiendo

[2042] se indica a continuación:

[2043] in-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-(3-metil-2-(2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6,7-diclorona (Producto intermedio 92B; 0,15 g, 0,29 mmol), locks Inc.), carbonato de sodio (0,094 g, 0,89 mmol) y ration) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,5 ml) se agitó y icó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: nar (M)-6-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoilil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0,010 g, 0,018 mmol, llo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J=4.8 Hz, (d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 6.83 (td, - 5.78 (m, 1 H), 4.41 - 4.94 (m, 2 H), 3.42 - 4.23 (m, 4 J=6.5 Hz, 3 H), 1.21 (a dd, J=27.7, 6.5 Hz, 3 H), 1.06 ): 577,3 (M+H)<+>.

[2045] cedimiento descrito en el Método 93 anterior como

[2046]

[2048] Método 94

[2049] Ejemplo 94-1: (M)-4-[(2S,5R)-2,5-Dimetil-4-pro

[2050] piridil)-7-(2-isopropilfenil)pirido [2,3-d]pirimidin-2noil-piperazin-1-il]-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metil-3-

[2052] intermedio 72AEtapa 1Pr

[2053] inter toEtapa 2o 94A

[2054]

[2056] Producto

[2057] intermedio 94B

[2058] Etapa 1: (M)-(2R,5S)-4-(7-Cloro-6-fluoro-1-(2-i

[2059] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[2060] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H

[2061] 9,61 mmol), oxicloruro de fósforo (1,07 ml, 11,53 mmo

[2062] agitó a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción s

[2063] de(2R,5S)-terc-butilo (2,26 g, 10,6 mmol). La mezcla

[2064] reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con Na

[2065] concentró al vacío. El producto en bruto se purificó me

[2066] EtOAc/heptano) para proporcionar (M)-(2R,5S)-4-(

[2067] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1

[2068] 2,2 g, 4,04 mmol, rendimiento del 42,0 %) en forma de

[2069] CHLOROFORM-d) δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.79 (a d,

[2070] 4.32 - 4.64 (m, 1 H), 3.73 - 4.08 (m, 3 H), 3.43 - 3.66 (m

[2071] 9 H), 1.39 - 1.48 (m, 3 H), 1.11 - 1.25 (m, 9 H).<19>F RMN

[2072] (br s, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 544,8 (M+H)<+>.

[2073] Etapa 2: (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiper

[2074] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Una mezcla de (M

[2075] il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil

[2076] intermedio 94A;8,16 g, 14,97 mmol) en DCM (30 ml)

[2077] reacción se concentró al vacío para proporcionar (M

[2078] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-o

[2079] purificación.m/z(ESI, ion vo) 445,1 (M+H)<+>.

[2080] Una mezcla de (M) 7-cloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiper

[2081] d]pirimidin-2(1H)-ona y DIPEA (13,1 ml, 74,9 mmol) en

[2082] añadió cloruro de acriloílo (1,22 ml, 14,97 mmol) y se

[2083] NH<4>Cl (50 ml) sat., se extrajo con DCM (2 x 50 ml)), s

[2084] producto en bruto se purificó mediante cromatografí

[2085] (9:1)/heptano) para proporcionar (M)-4-((2S,5R)-4-acri

[2086] 4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Prod

[2087] 75 %) en forma de una espuma de color amarillo claro.

[2088] 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.35 (a d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.83

[2089] 5.69 - 5.80 (m, 1 H), 4.65 - 4.92 (m, 2 H), 3.79 - 4.15 (

[2090] H), 1.20 - 1.33 (m, 6 H), 1.06 (dd, J=13.1, 6.8 Hz, 6 H).

[2091] Etapa 3: (M)-4-[(2S,5R)-2,5-Dimetil-4-prop-2-enoil-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.Una m

[2092] 7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,opil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-erc-butilo. Una solución de (M)-7-cloro-6-fluoro-1-(2--diona(Producto intermedio 72A;3,35 g, IPEA (5,02 ml, 28,8 mmol) en acetonitrilo (24 ml) se rió a ta y se añadió 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato eacción se agitó a ta durante 15 min. La mezcla de<3>sat. (3 x 75 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se e cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-100 % de ro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (Producto intermedio 94A;ólido de color amarillo anaranjado.<1>H RMN (400 MHz, .5 Hz, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 4.80 - 5.04 (m, 1 H), ), 2.58 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.59 (s, MHz,CLOROFORMO-d) δ -126.30 (br s, 1 F) -126.34

[2093] 1-il)-7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-,5S)-4-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-razina-1-carboxilato deterc-butilo(ProductoA (30 ml) se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de loro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-1-(2-l producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin

[2094] 1-il)-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-M (20 ml) se enfrió a 0 °C. A la mezcla enfriada se le durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con có sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El gel de sílice (eluyente: 0-100 % de EtOAc-MeOH ,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-intermedio 94B;5,62 g, 11,3 mmol, rendimiento del RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1 H), J=16.9, 10.6 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=16.6, 2.3 Hz, 1 H), ), 3.07 - 3.69 (m, 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 (ESI, ion vo): 499,2 (M+H)<+>.

[2095] azin-1-il]-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-irimidin-2(1H)-ona(Producto intermedio 94B;0,21 g, 0,42 mmol), ácido 2-isopropilfenilborónico (0,

[2096] (0,13 g, 1,25 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)(0) (0,048

[2097] (1,2 ml) y agua (0,6 ml) se agitó y se calentó a 90 °C.

[2098] gel de sílice (eluyente: 0-50 % de EtOAc-EtOH (3:1)/he

[2099] 2-enoil-piperazin-1-il]-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metil-3-p

[2100] (0,037 g, 0,063 mmol, rendimiento del 15 %) en form

[2101] DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=9.4,

[2102] (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.77 - 6.92 (

[2103] 4.82 - 4.93 (m, 1 H), 4.43 - 4.81 (m, 1 H), 3.44 - 4.27

[2104] J=6.3 Hz, 3 H), 1.18 - 1.30 (m, 3 H), 0.87 - 1.09 (m, 12

[2105] 1 F).m/z(ESI, ion vo): 582,8 (M+H)<+>.

[2107] Tabla 94: Los Compuestos 94-2 a 94-20 se prepar

[2108] 94, Etapas 1-3, anterior como se indica a continuac0,62 mmol, Combi-Blocks Inc.), carbonato de sodio 042 mmol, Sigma-Aldrich Corporation) en 1,4-dioxano aterial en bruto se purificó mediante cromatografía en ) para proporcionar (M)-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop--7-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[2109] un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, z, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.18 H), 6.19 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.73 - 5.78 (m, 1 H), H), 2.69 (quin, J=6.4 Hz, 2 H), 1.92 (s, 3 H), 1.33 (t, F RMN (376 MHz, DMSO-d6

) δ -129.20 (d, J=10.4 Hz,

[2111] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[2112]

[2114]

[2116]

[2118]

[2120] Método 95

[2121] Ejemplo 95-1: (M)-6-Cloro-7-ciclohexil-4-[(2S,5R)-2

[2122] metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[2123] dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-

[2124]

[2126] Etapa 1: (M)-(2R,5S)-4-(6-Cloro-7-ciclohexil-1-(2-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[2127] 1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido

[2128] terc-butilo (Producto intermedio 92A;0,31 g, 0,55

[2129] Corporation) y bromuro de ciclohexilcinc, 0,5 M en TH

[2130] agitó y se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de r

[2131] (eluyente: 0-50 % de EtOAc-EtOH (3:1)/heptano)

[2132] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,13 g, 0,22 mmol, rendimiento del 39,7 %) en f

[2133] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=5.0 Hz, 1 H),

[2134] H), 4.30 (a d, J=38.8 Hz, 1 H), 4.09 (a d, J=13.7 Hz, 1

[2135] H), 3.34 - 3.56 (m, 1 H), 3.01 (tt, J=11.1, 3.0 Hz, 1 H),

[2136] 1.44 (s, 9 H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.19 - 1.29 (m,

[2137] (d, J=6.8 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 609,3 (M+H)<+>.

[2139] Etapa 2: (M)-6-Cloro-7-ciclohexil-4-[(2S,5R)-2,5-di

[2140] 3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.Una mezcl

[2141] metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-(0,13 g, 0,22 mmol) en DCM (2 ml) y TFA (2 ml) se agit

[2142] proporcionar (M)-6-cloro-7-ciclohexil-4-((2S

[2143] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un jarab

[2145] Una mezcla de (M)-6-cloro-7-ciclohexil-4-((2S

[2146] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona y DIPEA (0,57 ml, 3

[2147] solución 0,2 M en DCM (1,19 ml, 0,24 mmol) a 0 °C y

[2148] con NH<4>Cl sat. (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 50

[2149] El producto en bruto se purificó mediante cromato

[2150] (3:1)/heptano) para proporcionar (M)-6-cloro-7-cicloh

[2151] isopropil-4-metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0

[2152] sólido de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6)

[2153] J=4.8 Hz, 1 H), 6.82 (td, J=17.5, 10.5 Hz, 1 H), 6.18 (d

[2154] 2 H), 3.37 - 4.19 (m, 4 H), 3.02 (tt, J=11.0, 2.9 Hz, 1

[2155] 1.13 - 1.34 (m, 9 H), 1.03 (dd, J=45.3, 6.7 Hz, 8 H).m/

[2157] Tabla 95: Los Compuestos 95-2 a 95-7 se preparar

[2158] Etapas 1-2, anterior como se indica a continuación ropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-erc-butilo.Una mezcla de (M)-(2R,5S)-4-(6,7-dicloro-]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de Pd(Amphos)Cl<2>(0,020 g, 0,028 mmol, Sigma-Aldrich 0 ml, 1,10 mmol, Rieke Metals, Inc.) en THF (1 ml) se ión se purificó mediante cromatografía en gel de sílice proporcionar (M)-(2R,5S)-4-(6-cloro-7-ciclohexil-1-(2-midin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-de un sólido de tipo jarabe de color amarillo claro.<1>H (s, 1 H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 4.76 (a d, J=1.5 Hz, 1 .76 (a dd, J=9.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.68 (a d, J=13.5 Hz, 1 uin, J=6.7 Hz, 1 H), 1.85 (s, 3 H), 1.50 - 1.75 (m, 6 H), .15 (a d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.97

[2160] 4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-(M)-(2R,5S)-4-(6-cloro-7-ciclohexil-1-(2-isopropil-4-,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo durante 20 min. La mezcla se concentró al vacío para 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-color naranja.m/z(ESI, ion vo): 509,1 (M+H)<+>.

[2162] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-ol) en DCM (2 ml) se trató con cloruro de acriloílo, itó durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. en gel de sílice (eluyente: 0-60 % de EtOAc-EtOH [(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-, 0,089 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un 8 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=4.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, 16.6, 1.9 Hz, 1 H), 5.71 - 5.77 (m, 1 H), 4.40 - 4.89 (m, 63 - 2.72 (m, 1 H), 1.86 (s, 3 H), 1.50 - 1.68 (m, 5 H), I, ion vo): 563,3 (M+H)<+>.

[2164] uiendo el procedimiento descrito en el Método 95,

[2165]

[2167]

[2169] Método 96

[2170] Ejemplo 96-1: (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil

[2171] piridil)-7-(3-metil-2-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-

[2172]

[2174] Producto

[2175] intermedio 92B

[2177] (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pipe

[2178] piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.Una mezcla de (M)

[2179] 1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1in-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-(3-metil-2-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6,7-diclorona (Producto intermedio 92B;0,2 g, 0,39 mmol), 3- metil-2-(tributilestannil)piridina (0,17 g, 0,44 mmol, Ind

[2180] 0,039 mmol, Sigma-Aldrich Corporation) y tetraquis(trif

[2181] Corporation) en 1,4-dioxano (2 ml) se agitó y se calentó

[2182] Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 150 °C durante 30

[2183] en gel de sílice (eluyente: 0-50 % de DCM-MeOH (4:1)/

[2184] 4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piri

[2185] (0,031 g, 0,054 mmol, rendimiento del 14 %) en forma

[2186] d6) δ 8.47 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=3.9 Hz, 1 H),

[2187] J=7.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 6.84 (td, J

[2188] 5.78 (m, 1 H), 4.43 - 4.96 (m, 2 H), 4.13 - 4.27 (m, 1 H)

[2189] 3 H), 1.91 (s, 3 H), 1.35 (t, J=6.2 Hz, 3 H), 1.18 - 1.28 (

[2190] (ESI, ion vo): 572,2 (M+H)<+>.

[2192] Tabla 96: El Compuesto 96-2 se preparó siguiendo el

[2193] se indica a continuación:

[2194] Chemical Company, Inc), yoduro de cobre (7,4 mg, osfina)paladio(0) (0,022 g, 0,019 mmol, Sigma-Aldrich n reactor de microondas Iniciador (Personal Chemistry, El material en bruto se purificó mediante cromatografía ) para proporcionar (M)-6-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-7-(3-metil-2-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[2195] n sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-(d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.35 (dd, 1, 10.5 Hz, 1 H), 6.19 (dd, J=16.6, 2.1 Hz, 1 H), 5.73 -3 - 3.93 (m, 3 H), 2.72 (tt, J=6.6, 3.2 Hz, 1 H), 1.95 (s, H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H).m/z

[2197] cedimiento descrito en el Método 96 anterior como

[2198]

[2200] Método 100

[2201] Ejemplo 100-1: 6-Cloro-1-(2,4-diisopropilpirazol-3-il

[2202] (2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[2203] [(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-

[2205] nerme o Producto intermedio 161

[2206] Etapa 1

[2207] Etapa 2

[2208]

[2210] Etapa 1: 2,5,6-Tricloro-N-((1,4-diisopropil-1H-pira

[2211] tricloronicotinamida (Producto intermedio P;1,4 g,

[2212] solución 2 M en DCM (3,3 ml, 6,5 mmol) a ta y la m

[2213] enfrió a 0 °C. A la mezcla enfriada se le añadió un

[2214] intermedio 161;1,03 g, 6,13 mmol) en THF (5 ml) y l

[2215] se inactivó con NaHCO<3>sat. (100 ml), se extrajo con

[2216] sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El ma

[2217] sílice (eluyente: 0-50 % de EtOAc-EtOH (3:1)/hepta

[2218] pirazol-5-il)carbamoil)nicotinamida (2,43 g, 5,79 mm

[2219] naranja.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (a s,

[2220] J=13.3, 6.6 Hz, 1 H), 2.64 - 2.75 (m, 1 H), 1.33 (d, J=6.

[2221] (M+H)<+>.

[2223] Etapa 2: 6,7-Dicloro-1-(1,4-diisopropil-1H-pirazol-5

[2224] enfriada de 2,5,6-tricloro-N-((1,4-diisopropil-1H-piraz

[2225] (19 ml) a 0 °C se le añadió KHMDS 1 M en THF (1

[2226] durante 30 min. La mezcla se inactivó con NH<4>Cl sat. (

[2227] se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vací

[2228] gel de sílice (eluyente: 0-50 % de EtOAc/heptano) p

[2229] il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,16 g, 0,4

[2230] jarabe de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d

[2231] J=6.6 Hz, 1 H), 2.53 - 2.61 (m, 1 H), 1.27 (d, J=6.6 Hz

[2232] (d, J=6.8 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 381,6 (M+H)<+>.

[2234] Etapa 3: (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(1,4-diisopropilil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butil

[2235] 5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,15 g,

[2236] (2,0 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (0,070 ml, 0

[2237] 1 h. La mezcla se enfrió a 0 °C. A la mezcla enfriada s

[2238] 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,1

[2239] durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con Nil)carbamoil)nicotinamida.A una mezcla de 2,5,6-mol) en THF (12 ml) se le añadió cloruro de oxalilo, se agitó y calentó a 65 °C durante 3 h. La mezcla se ción de 1,4-diisopropil-1H-pirazol-5-amina (Productozcla se agitó a ta durante 15 h. La mezcla de reacción (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (1 x 50 ml), se secó en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de ara proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((1,4-diisopropil-1H-dimiento del 94 %) en forma de un jarabe de color , 9.39 (a s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 4.37 (dt, 6 H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 417,6

[2241] ido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A una mezcla )carbamoil)nicotinamida (2,42 g, 5,78 mmol) en THF , 14,5 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0 °C l) y salmuera (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), aterial en bruto se purificó mediante cromatografía en roporcionar 6,7-dicloro-1-(1,4-diisopropil-1H-pirazol-5-ol, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido de tipo 12.26 (a s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 4.32 (spt, ), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.99

[2243] razol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-na mezcla de 6,7-dicloro-1-(1,4-diisopropil-1H-pirazolmmol) y DIPEA (0,34 ml, 2,0 mmol) en acetonitrilo mol) y la mezcla se agitó y se calentó a 80 °C durante ñadió DIPEA (0,34 ml, 1,96 mmol) seguido de (2R,5S)-,59 mmol, AstaTech Inc.) y la mezcla se agitó a 0 °C<3>sat. (2 x 50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó m

[2244] EtOAc-EtOH(3:1)/heptano) para proporcionar (2R,5

[2245] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinadel 66,7 %) en forma de un sólido de color naranja.<1>H

[2246] (d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.33 - 4.89 (m, 7 H), 2.38 - 2.47 (m,

[2248] Etapa 4: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(1,4-diisopropil-1H-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[2249] (1,4-diisopropil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[

[2250] terc-butilo (0,15 g, 0,25 mmol), ácido 2-fluorofenilboró

[2251] sodio (0,080 g, 0,76 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)pal

[2252] 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,25 ml) se agitó y se ca

[2253] mediante cromatografía en gel de sílice (eluente: 0-25

[2254] 4-(6-cloro-1-(1,4-diisopropil-1H-pirazol-5-il)-7-(2-fluoro

[2255] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,16 g,

[2256] de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4

[2257] H), 3.35 - 4.90 (m, 7 H), 2.39 - 2.47 (m, 1 H), 1.45 (s, 9

[2258] (dd, J=6.8, 3.1 Hz, 3 H).<19>F RMN (376 MHz,DMSO-(M+H)<+>.

[2260] Etapa 5: 6-Cloro-1-(2,4-diisopropilpirazol-3-il) fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.Una mezcl

[2261] (2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-0,25 mmol) en DCM (2,5 ml) y TFA (2,5 ml) se agitó a t

[2262] 6-cloro-1-(1,4-diisopropil-1H-pirazol-5-il)-4-((2S,5R)-2,

[2263] d]pirimidina-2(1H)-ona en forma de un jarabe de color

[2264] sin purificación.m/z(ESI, ion vo): 539,3 (M+H)<+>.

[2266] Una mezcla de 6-cloro-1-(1,4-diisopro

[2267] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona y DIPEA (0

[2268] mezcla enfriada se le añadió cloruro de acriloílo (0,0

[2269] durante 10 min. La mezcla de reacción se inactivó con

[2270] con NaHCO<3>sat. (1 x 50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, s

[2271] mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-5

[2272] (2,4-diisopropilpirazol-3-il)-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-pro

[2273] d]pirimidin-2-ona (0,093 g, 0,16 mmol, rendimiento del

[2274] MHz, DMSO-d6) δ 8.38 - 8.50 (m, 1 H), 7.50 - 7.59 (

[2275] J=16.8, 2.1 Hz, 1 H), 5.71 - 5.79 (m, 1 H), 4.41 - 4.97 (

[2276] (m, 12 H), 0.99 (dd, J=9.4, 6.9 Hz, 3 H), 0.93 (dd, J=6.

[2277] 114.15 (m, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 592,3 (M+H)<+>.

[2279] Tabla 100: Los Compuestos 100-2 a 100-9 se prepa

[2280] 100, Etapas 1-5, anterior como se indica a continute cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-25 % de 6,7-dicloro-1-(1,4-diisopropil-1H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo (0,15 g, 0,26 mmol, rendimiento (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=45.0 Hz, 1 H), 7.47 0.94 - 1.47 (m, 27 H).m/z(ESI, ion vo): 577,7 (M+H)<+>.

[2281] ol-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-terc-butilo.Una mezcla de (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de 0,053 g, 0,38 mmol, Combi-Blocks Inc.), carbonato de ) (0,029 g, 0,025 mmol, Sigma-Aldrich Corporation) en a 80 °C durante 2 h. El material en bruto se purificó EtOAc-EtOH (3:1)/heptano) para proporcionar (2R,5S)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mol, rendimiento cuantitativo) en forma de un jarabe J=25.9 Hz, 1 H), 7.49 - 7.66 (m, 1 H), 7.21 - 7.41 (m, 4 .09 - 1.39 (m, 12 H), 0.98 (dd, J=9.2, 6.9 Hz, 3 H), 0.93 -114.44 - -114.14 (m, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 638,2

[2283] S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(2-(2R,5S)-4-(6-cloro-1-(1,4-diisopropil-1H-pirazol-5-il)-7--dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,16 g, ante 1 h. La mezcla se concentró al vacío para producir etilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-rillo. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa

[2285] -pirazol-5-il)-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-l, 3,78 mmol) en DCM (2,5 ml) se enfrió a 0 °C. A la l, 0,25 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a 0 °C l sat. (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó e DCM-EtOH (4:1)/DCM) para proporcionar 6-cloro-1-noil-piperazin-1-il]-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-) en forma de un sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 ), 7.22 - 7.42 (m, 4 H), 6.75 - 6.91 (m, 1 H), 6.19 (dd, ), 3.38 - 4.33 (m, 5 H), 2.39 - 2.48 (m, 1 H), 1.11 - 1.37 Hz, 3 H).<19>F RMN (376 MHz,DMSO-d6

) δ -114.42 - -

[2287] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[2288]

[2290]

[2292] Método 101

[2293] Ejemplo 101-1: 1-(3,5-Diisopropil-4-piridil)-4-[(2S,5

[2294] fluoro-6-hidroxi-fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona -dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-6-fluoro-7-(2-

[2295]

[2297] intermedio Sapa

[2298] apa

[2299]

[2301] Etapa 3

[2303]

[2304]

[2307] Etapa 1: 2,6-Dicloro-N-((3,5-diisopropilpiridin-4-il)

[2308] dicloro-5-fluoronicotinamida (Producto intermedio S;

[2309] oxalilo, solución 2 M en DCM (3,99 ml, 7,97 mmol) a t

[2310] mezcla se enfrió a ta. A la mezcla se le añadió una solu

[2311] 162;1,35 g, 7,57 mmol) en THF (8 ml) y la mezcla se

[2312] sat. (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se sec

[2313] en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de

[2314] proporcionar 2,6-dicloro-N-((3,5-diisopropilpiridin-4

[2315] rendimiento del 17 %) en forma de un sólido de color

[2316] H), 9.40 - 9.81 (m, 1 H), 8.54 (a d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.45

[2317] <19>F RMN (376 MHz,DMSO-d6

) δ -122.48 - -121.38 (m,

[2319] Etapa 2: 7-Cloro-1-(3,5-diisopropilpiridin-4-il)-6-flu

[2320] enfriada de 2,6-dicloro-N-((3,5-diisopropilpiridin-4-il)car

[2321] añadió KHMDS 1 M en THF (2,58 ml, 2,58 mmol) got

[2322] inactivó con NH<4>Cl sat. (50 ml), se extrajo con EtOAc (

[2323] vacío. El material en bruto se purificó mediante cro

[2324] EtOH(3:1)/heptano) para proporcionar 7-clor

[2325] 2,4(1H,3H)-diona (0,23 g, 0,62 mmol, rendimiento del

[2326] (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1 H), 8.62 (s, 2 H),

[2327] Hz, 6 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6 H).<19>F RMN (377 MH

[2328] (M+H)<+>.

[2329] Etapa 4

[2331] moil)-5-fluoronicotinamida.A una mezcla de 2,6-g, 7,57 mmol) en THF (15 ml) se le añadió cloruro de mezcla se agitó y se calentó a 65 °C durante 1 h. La e 3,5-diisopropilpiridin-4-amina (Producto intermedioa ta durante 1 h. La mezcla se inactivó con NaHCO<3>e Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El material (eluyente: 0-40 % de EtOAc-EtOH(3:1)/heptano) para bamoil)-5-fluoronicotinamida (0,54 g, 1,3 mmol, lo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (a s, 1 H), 3.09 (spt, J=6.7 Hz, 2 H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 12 H).m/z(ESI, ion vo): 413,0 (M+H)<+>.

[2333] ido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A una mezcla il)-5-fluoronicotinamida (0,54 g, 1,3 mmol) a 0 °C se le ta y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al rafía en gel de sílice (eluyente: 0-25 % de EtOAc-,5-diisopropilpiridin-4-il)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidinaen forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN d, J=7.5 Hz, 1 H), 2.65 - 2.78 (m, 2 H), 1.15 (d, J=7.0SO-d6

) δ -126.68 (s, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 377,0Etapa 3: (2R,5S)-4-(7-Cloro-1-(3,5-diisopropilpiridi

[2334] il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-buti

[2335] fluoropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,23 g,

[2336] (4 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (0,11 ml, 1,22

[2337] La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. A la mezcla e

[2338] 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-bu

[2339] se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se in

[2340] 50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se conc

[2341] cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-25 % de

[2342] cloro-1-(3,5-diisopropilpiridin-4-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-di

[2343] carboxilato deterc-butilo (0,14 g, 0,25 mmol, rendimi

[2344] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=12.6 Hz, 2 H

[2345] H), 4.03 (a d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.84 (a d, J=12.4 Hz, 1

[2346] 1 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.30 (d, J=6.

[2347] H).<19>F RMN (376 MHz,DMSO-d6

) δ -127.96 (s, 1 F).

[2349] Etapa 4: (2R,5S)-4-(1-(3,5-Diisopropilpiridin-4-il)-6

[2350] [2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carbo

[2351] (3,5-diisopropilpiridin-4-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropir

[2352] deterc-butilo (0,13 g, 0,23 mmol), ácido (2-fluoro-6-h

[2353] potasio (0,115 g, 1,17 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfi

[2354] 0,023 mmol, Oakwood Products, Inc.) en 1,4-dioxano

[2355] 14 h. El material en bruto se purificó mediante crom

[2356] (3:1)/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(1-(3,5-di

[2357] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[2358] rendimiento del 35,5 %) en forma de un sólido de colo

[2359] 8.49 (d, J=2.9 Hz, 2 H), 8.27 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.21 -- 4.42 (m, 1 H), 4.10 (a d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.77 - 3.88

[2360] 9 H), 0.93 - 1.36 (m, 18 H).<19>F RMN (377 MHz,DMS

[2361] (ESI, ion vo): 649,1 (M+H)<+>.

[2363] Etapa 5: 1-(3,5-Diisopropil-4-piridil)-4-[(2S,5R)-2,5-6-hidroxi-fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.Una m

[2364] (2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pi

[2365] butilo (0,052 g, 0,077 mmol) en DCM (2 ml) y TFA (2

[2366] vacío para proporcionar 1-(3,5-diisopropilpiridin-4-i hidroxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma d

[2367] la siguiente etapa sin purificación.m/z(ESI, ion vo):

[2369] Una mezcla de 1-(3,5-diisopropilpiridin-4-i hidroxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona y DIPEA (

[2370] mezcla enfriada a -20 °C se le añadió cloruro de acri

[2371] gota a -20 °C durante 30 min. La mezcla se concentró

[2372] un sólido de color amarillo. El residuo se disolvió en

[2373] agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se dilu

[2374] se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vací

[2375] gel de sílice (eluyente 0-25 % de DCM-MeOH (4:1)/D

[2376] 2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-6-fluoro-7-(2-f

[2377] 0,040 mmol, rendimiento del 51,7 %) en forma de un

[2378] 10.19 (a s, 1 H), 8.49 (d, J=3.1 Hz, 2 H), 8.30 (d, J=9.

[2379] (dd, J=16.6, 2.3 Hz, 1 H), 5.74 - 5.79 (m, 1 H), 4.42 -- 1.33 (m, 6 H), 1.11 (dd, J=6.7, 4.5 Hz, 6 H), 0.97 (a

[2380] (br s, 1 F), - 128.46 (br s, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 603

[2382] Tabla 101: Los Compuestos 101-2 a 101-3 se prep

[2383] 101, Etapas 1-5, anterior como se indica a continu )-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-una mezcla de 7-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridin-4-il)-6-mmol) y DIPEA (0,53 ml, 3,05 mmol) en acetonitrilo y la mezcla se agitó y calentó a 80 °C durante 30 min. se le añadió DIPEA (0,53 ml, 3,05 mmol) seguido de 2 g, 0,92 mmol, eNovation Chemicals LLC) y la mezcla con NaHCO<3>sat. (100 ml), se extrajo con EtOAc (3 × al vacío. El material en bruto se purificó mediante -EtOH(3:1)/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(7-irido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-el 40,7 %) en forma de un sólido de color naranja.<1>H (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.80 (a s, 1 H), 4.14 - 4.40 (m, 1 .66 (a d, J=13.3 Hz, 1 H), 3.50 (a dd, J=31.9, 13.5 Hz, 3 H), 1.08 - 1.15 (m, 9 H), 1.04 (dd, J=17.2, 6.8 Hz, 6 SI, ion vo): 573,0 (M+H)<+>.

[2385] -7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido de terc-butilo.Una mezcla de (2R,5S)-4-(7-cloro-1-3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato fenil)borónico (0,073 g, 0,47 mmol, Wuxi), acetato de oceno)dicloropalladio-diclorometano (1:1) (0,019 g, y agua (0,01 ml) se agitó y se calentó a 90 °C durante fía en gel de sílice (eluente: 0-50 % de EtOAc-EtOH pilpiridin-4-il)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-2-oxocarboxilato deterc-butilo (0,054 g, 0,083 mmol, rillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (a s, 1 H), m, 1 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 4.72 - 4.91 (m, 1 H), 4.18 H), 3.43 - 3.73 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 1.45 (s, -115.75 (br d, J=4.3 Hz, 1 F), - 128.53 (br s, 1 F).m/z

[2387] l-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-6-fluoro-7-(2-fluoro-de (2R,5S)-4-(1-(3,5-diisopropilpiridin-4-il)-6-fluoro-7-n-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-agitó a ta durante 10 min. La mezcla se concentró al 2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-arabe de color naranja. El producto en bruto se usó en (M+H)<+>.

[2389] 2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-l, 1,16 mmol) en DCM (2 ml) se enfrió a -20 °C. A la solución 0,2 M en DCM (0,39 ml, 0,077 mmol) gota a cío para proporcionar el material en bruto en forma de 3 ml), se trató con NaOH 2 N (0,4 ml, 0,8 mmol) y se NH<4>Cl sat. (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), aterial en bruto se purificó mediante cromatografía en ra proporcionar 1-(3,5-diisopropil-4-piridil)-4-[(2S,5R)-6-hidroxi-fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0,024 g, o de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ H), 7.25 (c, J=8.1 Hz, 1 H), 6.62 - 6.90 (m, 3 H), 6.18 , 2 H), 3.79 - 4.23 (m, 4 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 1.16 .6 Hz, 6 H).<19>F RMN (377 MHz,DMSO-d6

) δ -115.75 H)<+>.

[2391] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[2392]

[2394]

[2396] Método 102

[2397] Ejemplo 102-1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-d fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[2398] ilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2,6-diisopropilfenil)-7-(2-

[2399]

[2401] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2,6-diisopropilfenil)-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-b

[2402] fluorofenil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina

[2403] intermedio 165) y DIEA (0,038 ml, 0,22 mmol) en THF

[2404] (0,078 ml, 0,11 mmol) a 0 °C. Esta solución se agitó du

[2405] diisopropilanilina (0,022 g, 0,13 mmol,Producto inter

[2406] agitó a temperatura ambiente durante 15 min, momento

[2407] de partida y la presencia de diisopropilfenil)carbamoil)imino)metil)-2,5-dimetilpipera

[2408] EtOAc (20 ml) y se interrumpió con NaHCO<3>acuoso sa

[2409] sobre MgSO<4>anhidro, se filtró y se concentró a presiófluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-.A una solución de (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(2-rboxilato deterc-butilo (0,050 g, 0,10 mmol,Productol) se le añadió solución de fosgeno, al 15 % en tolueno 10 min seguido de la adición de una solución de 2,6-o 193) en THF (1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se l que el análisis por LC-MS indicó consumo de materialR,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)(((2,6-1-carboxilato deterc-butilo. La reacción se diluyó con o. Las capas se repartieron y la fase orgánica se secó ucida.m/z(ESI, ion vo): 683,6 (M+H)<+>.

[2411] Etapa 2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2,6-diisopropilfenil)

[2412] 4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-b

[2413] fluorofenil)piridin-3-il)(((2,6-diisopropilfenil)carbamoil)i

[2414] en THF (3 ml) y tolueno (3 ml). La solución resultante

[2415] sodio (0,015 mg, 0,156 µmol). La reacción se agitó a

[2416] lavó con NaHCO<3>acuoso. Los extractos orgánicos c

[2417] sílice usando 0-40 % de EtOAc en heptano para

[2418] fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,045 mmol, rendimiento del 43,3 %) en forma de un s

[2420] Etapa 3: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A una

[2421] fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,045 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió tfa (2,0 ml, 26

[2422] La reacción se completó y se concentró para proporci

[2424] 6-cloro-1-(2,6-diisopropilfenil)-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpi

[2425] que se disolvió en DCM (3 ml) y después se añadió cl

[2426] agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se la

[2427] orgánicos combinados se purificaron mediante HPLC

[2428] 1-il)-6-cloro-1-(2,6-diisopropilfenil)-7-(2-fluorofenil)pirid

[2429] rendimiento del 18,56 %) en forma de un sólido de col

[2430] H), 7.43 - 7.57 (m, 1 H), 7.12 - 7.36 (m, 6 H), 6.75 - 6.

[2431] H), 4.69 - 4.96 (m, 2 H), 4.39 - 4.52 (m, 1 H), 4.14 (a t

[2432] 1.30 - 1.37 (m, 3 H), 1.25 (a d, J=6.4 Hz, 2 H), 1.17 (d

[2433] Hz, 6 H).601,6 (M+H)<+>.

[2434] fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-Se volvió a disolver (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(2-etil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo frió a 0 °C seguido de la adición deterc-butóxido de emperatura durante 40 min, se diluyó con EtOAc y se ados se purificaron mediante cromatografía en gel de cionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,6-diisopropilfenil)-7-(2-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,029 g, de color amarillo.m/z(ESI, ion vo): 648,2 (M+H)<+>.

[2435] ilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2,6-diisopropilfenil)-7-(2-ión de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,6-diisopropilfenil)-7-(2-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,029 g, ol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min.

[2437] n-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona de acriloílo (3,27 µl, 0,040 mmol) a ta. La reacción se NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Los extractos proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,010 g, 8,30 µmol, arillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1 1 H), 6.19 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1 H), 5.67 - 5.85 (m, 1 .9 Hz, 1 H), 3.78 - 3.99 (m, 2 H), 3.44 - 3.62 (m, 1 H), .8 Hz, 2 H), 1.03 - 1.10 (m, 6 H), 0.92 (dd, J=10.0, 6.8

[2439]

[2441] Método 103

[2442] Ejemplo 103-1:

[2443]

[2445] Producto Producto

[2446] intermedio 163 intermedio 170

[2448] cloruro de acriloílo

[2450] Etapa 2

[2452] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4-(dimetilami

[2453] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[2454] 3-isopropil-N1,N1-dimetilbenceno-1,2-diamina (282 m

[2455] 3,32 mmol) en THF (6 ml; 20:1 ml) a 20 °C se le aña

[2456] 1,741 mmol) gota a gota. Se formó un precipitado y la

[2457] se enfrió a 0 °C. Una vez enfriado, se añadió (2R,5S)-4

[2458] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo sólido (

[2459] porción. El baño de hielo se retiró y se agitó durante u

[2460] añadió una solución deterc-butóxido de sodio, 2,0 M

[2461] retiró. Después de 30 min, la reacción se repartió entre

[2462] lavó adicionalmente con NaCl sat. (10 ml), se secó s

[2463] purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40

[2464] EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar (

[2465] 7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidi

[2466] forma de una espuma de color blanco.m/z(ESI, ion

[2467] 124611-28

[2469] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[2470] isopropilpiridin-3-il)-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidr

[2471] carboxilato deterc-butilo (760 mg, 1,127 mmol) se a

[2472] disolvente se retiró a presión reducida seguido de u

[2473] repartió entre EtOAc (30 ml) y Na<2>CO<3>al 5 % (20 ml). L

[2474] sobre MgSO<4>y después se concentró a presión reduci

[2475] le añadieron DCM (10 ml) y DIEA (394 µl, 2,254 mmol)

[2476] gota a gota una segunda solución de cloruro de acriloíl

[2477] 1 min. Después, la reacción se purificó directamente

[2478] productos con un gradiente de 0>70 % de EtOAc/Et

[2479] acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4-(dimetilam

[2480] d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un espuma de color

[2482] Tabla 103: Los Compuestos 103-2 a 103-7 se prepa

[2483] 103, Etapas x-x, anterior como se indica a continua

[2486] -isopropilpiridin-3-il)-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A una solución agitada de 83 mmol,Producto intermedio 163) y DIEA (580 µl, na solución de fosgeno, al 15 % en tolueno (1248 µl, a resultante se agitó a 20 °C durante 15 min y después -dicloro-6-(2-isopropilfenil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-g, 1,583 mmol,Producto intermedio 170) en una l de 45 min a 20 °C. La reacción se devolvió a 0 °C, se F (2374 µl, 4,75 mmol) y después el baño de hielo se c (60 ml) y NaHCO3 sat. (20 ml). La fase orgánica se gSO<4>, se concentró a presión reducida, después se uyendo productos con un gradiente de 10>35 % de )-4-(6-cloro-1-(4-(dimetilamino)-2-isopropilpiridin-3-il)-l)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en 74,5 (M+H)<+>.

[2488] -cloro-1-(4-(dimetilamino)-2-isopropilpiridin-3-il)-7-olución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4-(dimetilamino)-2-o[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-en TFA (3 ml) a 20 °C durante 30 min. Después, el ótropo con heptano (30 ml). Después, el residuo se e orgánica separada se lavó con NaCl (10 ml), se secó ra proporcionar el producto intermedio. Al material se solución se enfrió a 0 °C. A esta solución se le añadió µl, 1,127 mmol) en DCM (3 ml) durante un período de iante cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyendo mezcla 3:1)/heptano para proporcionar 4-((2S,5R)-4-2-isopropilpiridin-3-il)-7-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-o.m/z(ESI, ion vo): 628,3 (M+H)<+>.

[2490] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[2492]

[2494]

[2496] Método 106

[2497] Ejemplo 106-1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilp

[2498] cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-o zin-1-il)-1-(2-bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-

[2499]

[2501] Etapa 1: N-((2-Bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)c

[2502] matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron

[2503] Producto intermedio 99B) y cloruro de oxalilo (7,29

[2504] equipó con un condensador de reflujo, y la mezcla s

[2505] reacción se concentró al vacío. La mezcla en bruto se

[2507] A un matraz de fondo redondo de 150 ml fluorofenil)nicotinoil)carbamoílo en bruto desde arriba

[2508] antes de añadir una solución de 2-bromo-4,6-dii

[2509] intermedio I-38) en THF (3 ml). La mezcla de reacción

[2510] mezcla de reacción se concentró al vacío. El material

[2511] recogieron mediante filtración. Los sólidos se la

[2512] diisopropilpirimidin-5-il)carbamoil)-2,5-dicloro-6-(2-fluor

[2513] (4,500 g, 7,91 mmol, rendimiento del 81 %).<1>H RMN (

[2514] 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 3.21 - 3.

[2515] (M+H)+.

[2517] Etapa 2: 1-(2-Bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-diona (Producto intermedio 231).A un matraz de

[2518] diisopropilpirimidin-5-il)carbamoil)-2,5-dicloro-6-(2-fluoroil)-2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida.A un cloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida (2,95 g, 9,73 mmol, ,59 mmol) en tetrahidrofurano (32,4 ml). El matraz se ó y se calentó a 80 °C durante 45 min. La mezcla de ó sin purificación adicional.

[2520] le añadió el isocianato de (2,5-dicloro-6-(2-trahidrofurano (32,4 ml). La mezcla se enfrió a -10 °C pilpirimidin-5-amina (2,89 g, 11,19 mmol,Productoejó agitar en una atmósfera inerte (N2) durante 1 h. La ruto se trituró con EtOAc y heptano, y los sólidos se con heptano para proporcionar N-((2-bromo-4,6-l)nicotinamida en forma de un sólido de color castaño Hz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1 H) 9.74 (a s, 1 H) 8.62 (s, , 2 H) 1.16 - 1.19 (m, 12 H).m/z(ESI, ion vo): 568,0

[2522] -7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-o redondo de 250 ml se le añadióN-((2-bromo-4,6-l)nicotinamida (4,790 g, 8,41 mmol) en tetrahidrofurano (42,1 ml). Se añadió gota a go

[2523] tetrahidrofurano, 10,52 ml, 10,52 mmol) mediante un

[2524] La mezcla de reacción se dejó agitar en una atmósfer

[2525] de potasio adicional (0,5 eq; 5,5 ml) gota a gota a la

[2526] NH<4>Cl ac. (50 ml), después la mezcla se diluyó con

[2527] separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los

[2528] se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en

[2529] con heptano y se dejaron secar en un horno de presió

[2530] 4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)piri

[2531] de color castaño (4,26 g, 7,99 mmol, rendimiento del 9

[2532] d6) δ 11.83 - 12.28 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 7.50 - 7.56 (

[2533] 3.02 (m, 2 H) 1.08 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.91 (d, J=6.63

[2535] Etapa 3: (2R,5S)-4-(1-(2-Bromo-4,6-dii

[2536] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[2537] 232).Se añadió oxicloruro de fósforo(V) (0,237 m

[2538] diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2

[2539] Producto intermedio 231) yN,N-diisopropiletilamina

[2540] reacción se agitó a 80 °C durante 40 min antes d

[2541] diisopropiletilamina adicional (0,477 ml, 2,73 mmol) se

[2542] butilo (0,418 ml, 1,952 mmol). La solución se agitó

[2543] interrumpió con agua (150 ml) y se extrajo con EtOA

[2544] de sodio saturado (150 ml), se secó sobre MgSO<4>, se

[2545] mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente

[2546] (2R,5S)-4-(1-(2-bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-c

[2547] 4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo

[2548] rendimiento del 77 %,Producto intermedio 232).<1>H

[2549] 7.54 (1 H, m) 7.15 - 7.28 (3 H, m) 3.49 - 5.08 (6 H, m)

[2550] 1.36 (3 H, m) 1.26 (6 H, dd, J=6.63, 3.32 Hz) 1.06 (6

[2552] Etapa 4: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1 fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Se añ

[2553] solución agitada de (2R,5S)-4-(1-(2-bromo-4,

[2554] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinadiclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agi

[2555] reacción se concentró al vacío para proporcionar 1-(

[2556] dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimi

[2557] asumiendo un rendimiento del 100 %.

[2559] Se añadió cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 0,487

[2560] diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetil

[2561] ona (259 mg, 0,412 mmol) y N,N-diisopropiletilamina

[2562] de reacción se agitó a temperatura ambiente durante

[2563] se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado (50 ml). La cap

[2564] concentró al vacío. El producto en bruto se purificó

[2565] [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionar 4

[2566] diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2

[2567] blanco (241 mg, 0,353 mmol, rendimiento del 86 %).<1>

[2568] 7.54 (1 H, m) 7.16 - 7.28 (3 H, m) 6.56 - 6.74 (1 H, m)

[2569] 2.60 - 2.72 (2 H, m) 1.44 - 1.56 (3 H, m) 1.29 - 1.40 (3

[2570] +vo): 682,0 (M+H)<+>.

[2572] Tabla 106: Los Compuestos 106-2 a 106-10 se prep

[2573] 106, Etapas 1-4, anterior como se indica a continu(trimetilsilil)amida de potasio (solución 1,0 M en do de adición a la mezcla de reacción durante 5 min. e (N2) durante 10 min. Se añadió bis(trimetilsilil)amida a de reacción. La mezcla de reacción se inactivó con EtOAc/MeOH y solución de salmuera. Las capas se ctos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se trituró con EtOAc y heptano. Los sólidos se lavaron cida (40 °C) durante 1 h para proporcionar 1-(2-bromo--d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona en forma de un sólidoroducto intermedio 231).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-H) 7.31 (d, J=7.88 Hz, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 2.94 -H). m/z (ESI, ion vo): 532,0 (M+H)+.

[2575] pilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio4 mmol) a una mezcla agitada de 1-(2-bromo-4,6-irimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,04 g, 1,952 mmol, 7 ml, 2,73 mmol) en acetonitrilo (8 ml). La mezcla de r enfriar a temperatura ambiente. Se añadióN,N-de 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-peratura ambiente durante 25 min. La reacción se ml). La capa orgánica se separó, se lavó con cloruro se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionar -(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidinma de un sólido de color blanco (1,10 g, 1,509 mmol, (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.17 (1 H, s) 7.48 -- 2.72 (2 H, m) 1.56 (9 H, s) 1.50 - 1.55 (3 H, m) 1.30 -6.84 Hz). m/z (ESI, ion vo): 728,0 (M+H)<+>.

[2577] (2-bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-ácido trifluoroacético (1,00 ml, 13,42 mmol) a una propilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (300 mg, 0,411 mmol) en emperatura ambiente durante 20 min. La mezcla de o-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-4-((2S,5R)-2,5-1H)-ona en bruto que se usó sin purificación

[2579] 35 mmol) a una mezcla agitada de la 1-(2-bromo-4,6-zin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ml, 2,059 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla n. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (60 ml) y nica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se te cromatografía en gel de sílice (eluyente 0-50 % de 5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-bromo-4,6-irimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color N (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.17 (1 H, s) 7.48 -6.49 (1 H, m) 5.82 - 5.88 (1 H, m) 3.49 - 5.23 (6 H, m) 1.23 - 1.29 (6 H, m) 1.03 - 1.09 (6 H, m). m/z (ESI, ion

[2581] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[2582]

[2584]

[2586]

[2588] Método 107

[2589] Ejemplo 107-1: 4-((2S,5R)-4-Acril (metilamino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2, ,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-irimidin-2(1H)-ona

[2590]

[2592] Producto

[2593] intermedio 232

[2595] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropil

[2596] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[2597] (2,0 M en tetrahidrofurano, 0,312 ml, 0,624 mmol)

[2598] diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-carboxilato deterc-butilo (91 mg, 0,125 mmol, Prod

[2599] reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9 h.

[2600] en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de s

[2601] proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisop

[2602] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinaamarillo (45 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 53,1 %).

[2603] - 7.52 (1 H, m) 7.21 - 7.29 (2 H, m) 7.14 - 7.20 (1 H, m)

[2604] H, m) 1.57 (9 H, s) 1.44 - 1.54 (3 H, m) 1.30 - 1.36 (3

[2605] Hz). m/z (ESI, ion vo): 679,1 (M+H)<+>.

[2607] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazinil)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[2608] etilamino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Se añadió metilamina na solución agitada de (2R,5S)-4-(1-(2-bromo-4,6-ihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinaintermedio 232) en acetonitrilo (0,5 ml). La mezcla de ezcla de reacción se concentró al vacío. El producto (eluyente 0-50 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para 2-(metilamino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo en forma de un sólido de color MN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.13 (1 H, s) 7.45 - 5.12 (7 H, m) 3.05 (3 H, d, J=4.98 Hz) 2.49 - 2.61 (2 ) 1.21 (3 H, dd, J=6.34, 4.25 Hz) 1.01 (6 H, a t, J=7.26

[2610] -cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(metilamino)pirimidin-5-ñadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,71 mmol) a una solución agitada de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopro

[2611] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó

[2612] reacción se concentró al vacío para proporcionar 6-cloro

[2613] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]piri

[2614] asumiendo un rendimiento del 100 %.

[2616] Se añadió cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 0,072

[2617] diisopropil-2-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-((2S,5R)-2,5-di

[2618] 2(1H)-ona (38 mg, 0,066 mmol) yN,N-diisopropiletilami

[2619] mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente dur

[2620] y se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado (30 ml). La capa

[2621] concentró al vacío. El producto en bruto se purificó me

[2622] [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-diisopropil-2-(metilamino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pi

[2623] color amarillo claro (33 mg, 0,052 mmol, rendimiento de

[2624] H, a s) 7.47 - 7.54 (1 H, m) 7.16 - 7.29 (3 H, m) 6.59 - 6.

[2625] 5.24 (6 H, m) 3.07 (3 H, d, J=4.80 Hz) 2.50 - 2.63 (2 H,

[2626] H, m) 0.98 - 1.09 (6 H, m). m/z (ESI, ion vo): 633,2 (M

[2628] Tabla 107: Los Compuestos 107-2 a 107-5 se prepara

[2629] 107, Etapas 1-2, anterior como se indica a continuac-(metilamino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato de terc- butilo (45 mg, 0,066 mmol) en emperatura ambiente durante 25 min. La mezcla de 4,6-diisopropil-2-(metilamino)pirimidin-5-il)-4-((2S,5R)--2(1H)-ona en bruto que se usó sin purificación

[2631] ,079 mmol) a una mezcla agitada de 6-cloro-1-(4,6-ilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-(0,046 ml, 0,262 mmol) en diclorometano (0,5 ml). La 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (40 ml) ánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se te cromatografía en gel de sílice (eluyente 0-50 % de ,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de %).<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.15 (1 1 H, m) 6.42 - 6.51 (1 H, m) 5.84 - 5.90 (1 H, m) 3.53 -.46 - 1.54 (3 H, m) 1.32 - 1.42 (3 H, m) 1.19 - 1.28 (6 .

[2633] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[2634]

[2636]

[2638] Método 108

[2639] Ejemplo 108-1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipe

[2640] il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona -1-il)-6-cloro-1-(4-ciclopropil-6-isopropilpirimidin-5-

[2641]

[2643] Producto

[2644] intermedio 175

[2646] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4-ciclop

[2647] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[2648] ciclopropilcinc (0,5 M en THF, 3,819 ml, 1,910 mmol)

[2649] isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidr

[2650] carboxilato deterc-butilo (409 mg, 0,637 mmol,Produ

[2651] en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó

[2652] se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado (75 ml) y se e

[2653] lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (75 ml),

[2654] producto en bruto se purificó mediante cromatogr

[2655] (3:1)]/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-clor

[2656] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[2657] color blanquecino (297 mg, 0,458 mmol, rendimiento d

[2658] H, s) 8.10 - 8.14 (1 H, m) 7.40 - 7.47 (1 H, m) 7.09 - 7

[2659] 1.60 (13 H, m) 1.22 - 1.32 (6 H, m) 1.02 - 1.14 (4 H, m)

[2660] 648,0 (M+H)<+>.

[2662] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazi

[2663] (2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Se

[2664] solución agitada de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4-ci

[2665] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinadiclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agi

[2666] reacción se concentró al vacío para proporcionar 6-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimi

[2667] asumiendo un rendimiento del 100 %.

[2669] Se añadió cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 0,50

[2670] ciclopropil-6-isopropilpirimidin-5-il)-4-((2S,5R)-2,5-dim

[2671] 2(1H)-ona (251 mg, 0,458 mmol) yN,N-diisopropiletil

[2672] mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente

[2673] (100 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (75

[2674] filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Se añadió bromuro de matraz cargado con (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4-cloro-6-o[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-termedio 175) y Xantan Pd G3 (60,4 mg, 0,064 mmol) peratura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción con EtOAc (125 ml). La capa orgánica se separó, se có sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El n gel de sílice (eluyente 0-50 % de [EtOAc/EtOH -ciclopropil-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-na-1-carboxilato deterc-butilo en forma de un sólido de ,0 %).<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.96 (1 H, m) 3.45 - 5.09 (6 H, m) 2.71 - 2.81 (1 H, m) 1.42 -- 1.00 (1 H, m) 0.78 - 0.86 (1 H, m). m/z (ESI, ion vo):

[2676] -6-cloro-1-(4-ciclopropil-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-ó ácido trifluoroacético (1,00 ml, 13,42 mmol) a una opil-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo (297 mg, 0,458 mmol) en temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de -(4-ciclopropil-6-isopropilpirimidin-5-il)-4-((2S,5R)-2,5-1H)-ona en bruto que se usó sin purificación

[2678] 0,550 mmol) a una mezcla agitada de 6-cloro-1-(4-erazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-(0,400 ml, 2,290 mmol) en diclorometano (2 ml). La te 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM a capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se ó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente 0- 50 % [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para proporciona

[2679] ciclopropil-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirid

[2680] blanquecino (220 mg, 0,183 mmol, rendimiento del 80

[2681] H, m) 8.16 - 8.19 (1 H, m) 7.46 - 7.52 (1 H, m) 7.14 - 7

[2682] 5.83 - 5.89 (1 H, m) 3.49 - 5.27 (6 H, m) 2.75 - 2.86 (1

[2683] H, m) 0.96 - 1.06 (1 H, m) 0.84 - 0.95 (1 H, m). m/z (E

[2685] Tabla 108: El Compuesto 108-2 se preparó siguie

[2686] 1-2, anterior como se indica a continuación:

[2687] 2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4--d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.01 - 9.03 (1 H, m) 6.58 - 6.74 (1 H, m) 6.46 (1 H, a t, J=15.03 Hz) 1.44 - 1.63 (5 H, m) 1.27 - 1.41 (6 H, m) 1.07 - 1.20 (4 vo): 602,0 (M+H)<+>.

[2689] procedimiento descrito en el Método 108, Etapas

[2690]

[2692] Método 109

[2693] Ejemplo 109-1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpip

[2694] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[2695] -1-il)-6-cloro-1-(4-etil-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-

[2696]

[2698] Producto

[2699] intermedio 175

[2701] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4-etil-6-isopropilpi

[2702] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[2703] 0,934 ml, 0,934 mmol) a una mezcla agitada de

[2704] fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,623 mmol,Producto intermedio 175) y tetr

[2705] tetrahidrofurano (3 ml) en atmósfera de argón. La mez

[2706] reacción se inactivó con NaHCO<3>acuoso saturado (5

[2707] separó, se lavó con cloruro de sodio acuoso saturad

[2708] vacío para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro

[2709] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinade color pardo. m/z (ESI, ion vo): 636,1 (M+H)<+>. El

[2710] des-Boc y se usó sin purificación asumiendo un rendi

[2712] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpip

[2713] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Se aña

[2714] agitada del (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4-etil-6-isopr

[2715] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato det

[2716] mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente d

[2717] para proporcionar 6-cloro-4-((2S,5R)-2,

[2718] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (124607-1

[2719] rendimiento del 100 %.

[2720] in-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo.Se añadió trietilaluminio (1,0 M en heptano, 5S)-4-(6-cloro-1-(4-cloro-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (400 mg, trifenilfosfina) paladio (71,9 mg, 0,062 mmol) en reacción se agitó a 70 °C durante 22 h. La mezcla de y se extrajo con EtOAc (75 ml). La capa orgánica se ml), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al etil-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo en bruto en forma de un sólido cto en bruto contenía una gran cantidad del producto del 100 %.

[2722] -1-il)-6-cloro-1-(4-etil-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-cido trifluoroacético (2 ml, 26,8 mmol) a una solución imidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (396 mg, 0,622 mmol) en diclorometano (2 ml). La e 25 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío tilpiperazin-1-il)-1-(4-etil-6-isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-n bruto que se usó sin purificación asumiendo un Se añadió cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 0,680 ml

[2723] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-etil-6-isopropilpirimidin-5

[2724] (334 mg, 0,623 mmol) yN,N-diisopropiletilamina (0,5

[2725] reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30

[2726] lavó con NH<4>Cl acuoso saturado (50 ml). La capa orgá

[2727] al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cro

[2728] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((

[2729] isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirim

[2730] (231 mg, 0,196 mmol, rendimiento del 62,8 %).<1>H R

[2731] (1 H, m) 7.40 - 7.47 (1 H, m) 7.08 - 7.20 (3 H, m) 6.51

[2732] m) 3.44 - 5.21 (6 H, m) 2.65 - 2.77 (1 H, m) 2.48 - 2.59

[2733] (2 H, m) 1.14 - 1.28 (6 H, m) 1.02 - 1.09 (3 H, m). m/z

[2735] Tabla 109: El Compuesto 109-2 se preparó siguie

[2736] 1-2, anterior como se indica a continuación:

[2737] 8 mmol) a una mezcla agitada de la 6-cloro-4-((2S,5R)-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto , 3,12 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de a mezcla de reacción se diluyó con DCM (75 ml) y se e separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró rafía en gel de sílice (eluyente 0-70 % de [EtOAc/EtOH )-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4-etil-6-(1H)-ona en forma de un sólido de color amarillo claro 0 MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.11 (1 H, s) 8.10 - 8.14 (1 H, m) 6.41 (1 H, a t, J=14.93 Hz) 5.77 - 5.85 (1 H, m) 2.36 - 2.49 (1 H, m) 1.40 - 1.52 (4 H, m) 1.30 - 1.36 ion vo): 590,2 (M+H)<+>.

[2739] l procedimiento descrito en el Método 109, Etapas

[2740]

[2742] Método 110

[2743] Ejemplo 110-1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpip

[2744] d]pirimidin-2(1H)-ona

[2745] -1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-neopentilpirido[2,3-

[2746]

[2748] Etapa 1: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-(2-flu

[2749] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo:Una

[2750] il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato det

[2751] neopentilamina (1,27 ml, 10,80 mmol) se calentó a 1

[2752] cromatografía en gel de sílice usando el 0-5 % de

[2753] fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,07 mmol, rendimiento del 77,0 %).m/z(ESI, ion vonil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-cla de (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)piridin-3-tilo (Producto intermedio 165,1,30 g, 2,70 mmol) y durante 3 días. La mezcla de reacción se purificó en en DCM para proporcionar (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (1,10 g, ,3 (M+H)<+>.

[2755] Etapa 2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-n

[2756] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo:

[2757] (neopentilamino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpip

[2758] 1,1'-carbonildiimidazol (0,040 g, 0,244 mmol) en THF

[2759] concentró y el residuo se purificó en cromatografía en

[2760] para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil

[2761] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,064 g,

[2762] (M+H)<+>.

[2764] Etapa 3: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipe

[2765] d]pirimidin-2(1H)-ona:Se añadió TFA (0,160 ml,

[2766] fluorofenil)-1-neopentil-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pi

[2767] (0,060 g, 0,108 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla res

[2768] presión reducida. El residuo se suspendió en DCM

[2769] 0,323 mmol), seguido de cloruro de acriloílo (0,013 ml,

[2770] 10 min. La mezcla se inactivó con NaHCO<3>acuos

[2771] combinadas se concentraron y el residuo se purificó

[2772] heptano para proporcionar 4-((2S,5R)-neopentilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,048 g, 0,0

[2773] d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.53-7.65 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 2

[2774] 4.88 (m, 2H), 4.19-4.30 (m, 1H), 4.03-4.18 (m, 2H), 3

[2775] 3H), 1.08-1.21 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).<19>F RMN (376

[2776] (M+H)<+>.

[2778] Tabla 110: El Compuesto 110-2 se preparó siguien

[2779] 3, anterior como se indica a continuación:

[2780] til-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-solución de (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-a-1-carboxilato deterc-butilo (0,065 g, 0,122 mmol) y l) se agitó a 100 °C durante 2 horas. La reacción se sílice usando 0-60 % de EtOAc/EtOH (3:1) en heptano opentil-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol, rendimiento del 94 %).m/z(ESI, ion vo): 558,4

[2782] -1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-neopentilpirido[2,3-mmol) a una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2--4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo se agitó a t.a. durante 1 h y después se concentró a ), se enfrió a 0 °C y se trató con DIPEA (0,056 ml, mmol). La reacción se calentó a t.a. y se agitó durante y se extrajo con DCM (2X). Las capas orgánicas gel de sílice usando 0-50 % de EtOAc/EtOH (3:1) en loil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-ol, rendimiento del 87 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-6-6.87 (m, 1H), 6.09-6.25 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.37-93 (m, 2H), 3.45 (a d, J=12.02 Hz, 1H), 1.23-1.31 (m, MSO-d6) δ -113.60 (s, 1F).m/z(ESI, ion vo): 512,3

[2784] rocedimiento descrito en el Método 110, Etapas 1-

[2785]

[2787] Método 119

[2788] Ejemplo 119-1: 4-((2S,5R)-4-(But-2-inoil)-2,5-dimeti

[2789] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[2790] razin-1-il)-6-fluoro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-

[2791]

[2793] Etapas 1 y 2. 4-((2S,5R)-4-(But-2-inoil)-2,5-dimeti

[2794] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. 4

[2795] (2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,

[2796] fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-carboxilato deterc-butilo (Producto intermedio 185,

[2797] añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml, 4,0 mmol). La me

[2798] se eliminó al vacío y al residuo se le añadiórazin-1-il)-6-fluoro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-5R)-4-(But-2-inoil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-7-imidin-2(1H)-ona. A (2R,5S)-4-(6-fluoro-7-(2-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-g, 0,2 mmol) disuelto en diclorometano (0,9 ml) se le e reacción se agitó a TA durante 30 min. El disolvente (1 ml), 1,1'-dimetiltrietilamina (0,13 ml, 0,73 mmol), hexafluorofosfato de [(dimetilamino)(([1,2,3]triaz

[2799] 0,30 mmol) y ácido 2-butinoico (20 mg, 0,24 mmol). L

[2800] de reacción se repartió entre DCM y salmuera. La cap

[2801] sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentr

[2802] través de una columna ISCO 12 Gold, eluyendo con u

[2803] para proporcionar 4-((2S,5R)-4-(but-2-inoil)-2,5-di

[2804] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (44 mg

[2805] de color blanquecino.m/z(ESI, ion vo): 571,3 (M+H)

[2806] Hz, 1H), 7.84 (dd, J=4.15, 8.91 Hz, 1H), 7.40-7.51 (

[2807] 2H), 4.06-4.41 (m, 2H), 3.41-3.92 (m, 2H), 2.76 (dt, J

[2808] 1.42 (t, J=7.26 Hz, 3H), 1.24-1.3 (m, 6H), 1.11 (dd, J=

[2809] δ -112.58 (dd, J=16.04, 40.31 Hz, 1F), -126.38 (br dd,

[2811] Tabla 119: El Compuesto 119-2 se preparó siguiend

[2812] 2, anterior como se indica a continuación:

[2813] 5-b]piridin-3-iloxi))metilideno]dimetilazanio (0,12 ml, zcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla sa se extrajo con DCM (2x). La capa orgánica se secó aterial en bruto se purificó mediante cromatografía a iente del 0 % al 45 % de EtOAc/EtOH 3:1 en heptano, iperazin-1-il)-6-fluoro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-7 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.57 (d, J=4.98 , 7.27-7.30 (m, 1H), 7.08-7.23 (m, 3H), 4.79-5.12 (m, , 6.58 Hz, 1H), 2.08-2.10 (m, 3H), 2.04-2.06 (m, 3H), 6.84 Hz, 3H).<19>F RMN (376 MHz, CHLOROFORM-d) .44, 40.31 Hz, 1F).

[2815] rocedimiento descrito en el Método 119, Etapas 1-

[2816]

[2818] Método 121

[2819] Ejemplo 121-1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpip

[2820] 4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]piri

[2823]

[2825] ungs, ,

[2826] Producto

[2827] intermedio165

[2828] Etapas 1 y 2. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(6-((dimetilamin

[2829] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimet

[2830] de (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)(i

[2831] (Producto intermedio 165, 460 mg, 0,96 mmol) y DIEA

[2832] una solución de fosgeno, al 15 % en tolueno (716 µl, 1,

[2833] seguido de la adición de una solución de 6-((dime

[2834] intermedio 187, 238 mg, 1,15 mmol) en THF (2 ml) a

[2835] La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y N

[2836] concentró, después se disolvió de nuevo en DMF (4

[2837] La mezcla de reacción se calentó en un baño de acei

[2838] se repartió entre EtOAc y salmuera, la fase orgánica s

[2839] material en bruto se purificó mediante cromatografía

[2840] Biotage (40S), eluyendo con un gradiente de 0 % a 1-1-il)-6-cloro-1-(6-((dimetilamino)metil)-2-isopropil-2(1H)-ona

[2842] il)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-razina-1-carboxilato de terc-butilo.A una solución metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo µl, 2,01 mmol) en THF (2 ml) enfriada a 0 °C se añadió mol) gota a gota. Esta solución se agitó durante 10 min no)metil)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina (ProductoLa mezcla resultante se agitó a ta durante 15 min.

[2844] <3>sat. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se e trató con carbonato de cesio (311 mg, 0,956 mmol).

[2845] 0 °C durante 30 min. Después, la mezcla de reacción ó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida. El és de una columna de gel de sílice preempaquetada de EtOAc/EtOH 3:1, después con MeOH al 20 % en DCM para proporcionar (2R,5S)-4-(6-clorofluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,092 mmol, rendimiento del 9,6 %) en forma de un s

[2847] Etapa 3 y 4. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiper

[2848] metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimi

[2849] (6-((dimetilamino)metil)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (62

[2850] gota ácido trifluoroacético (136 µl, 1,83 mmol). Despu

[2851] al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en diclor

[2852] 0,46 mmol) seguido de la adición gota a gota de clorur

[2853] a 0 °C durante 30 min y la mezcla de reacción se purifi

[2854] de eluyente de 0-20 % de NH32N al 5 % en MeOH/

[2855] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(6-((dimetilamino)metil)

[2856] d]pirimidin-2(1H)-ona (9,5 mg, 16 %) en forma de un

[2857] RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.

[2858] 6.72 (m, 2H), 5.72-5.94 (m, 1H), 4.96-5.19 (m, 1H), 4

[2859] Hz, 1H), 2.76-3.01 (m, 6H), 2.16 (a s, 2H), 1.53-1.55

[2860] 1.21 (m, 3H).<19>F RMN (376 MHz, CHLOROFORM-d)

[2862] Tabla 121: Los Compuestos 121-2 a 121-4 se prep

[2863] 121, Etapas 1-4, anterior como se indica a continudimetilamino)metil)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (62 mg, e color blanquecino.m/z(ESI, ion vo): 678,3 (M+H)<+>.

[2865] -il)-6-cloro-1-(6-((dimetilamino)metil)-2-isopropil-4-1H)-ona.Un RBF se cargó con (2R,5S)-4-(6-cloro-1-orofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-91 mmol) y diclorometano (0,5 ml). Se añadió gota a agitar a ta 30 min, la mezcla de reacción se concentró no (0,5 ml). Se añadió 1,1'-dimetiltrietilamina (80 µl, criloílo (100 µl, 0,11 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó ando una columna RediSep Gold (12 g) y un gradiente en DCM para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-propil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 632,4 (M+H)<+>.<1>H 4 (m, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.08-7.22 (m, 3H), 6.32-76 (m, 1H), 3.58-4.49 (m, 4H), 3.09 (dq, J=4.35, 7.39 ), 1.44-1.48 (m, 3H), 1.33 (a d, J=6.84 Hz, 6H), 1.14-.77 (br dd, J=7.37, 11.70 Hz, 1F).

[2867] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[2868]

[2870] Método 122

[2872] Ejemplo 122-1: N-(2-(4-((2S,5R)-4-Acrilo

[2873] isopropilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4-(dimetilamino)-2-in-7-il)-3-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida

[2874]

[2876] Ejemplo 55-54

[2878] A una solución de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,

[2879] (dimetilamino)-2-isopropilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimi

[2880] DCM (3 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (

[2881] durante 15 min. La reacción se completó, se concent

[2882] ((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(

[2883] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluorofenil)-2,2,2-trif

[2884] 37,4 %) en forma de un sólido de color amarillo.<1>H R

[2885] H), 7.59 (a dd, J=7.8, 6.5 Hz, 1 H), 7.37 (a d, J=8.9 H

[2886] 6.57 - 6.72 (m, 1 H), 6.19 (dd, J=16.5, 2.2 Hz, 1 H), 5.

[2887] 1 H), 4.45 - 4.57 (m, 1 H), 4.04 - 4.29 (m, 2 H), 3.67 -(m, 3 H), 0.92 (a dd, J=6.6, 2.5 Hz, 3 H), 0.78 (a d, J=

[2889] Tabla 122: Los Compuestos 122-2 a 122-3 se prepa

[2890] 122 anterior como se indica a continuación:

[2891] tilpiperazin-1-il)-7-(2-amino-6-fluorofenil)-6-cloro-1-(4-H)-ona (0,050 g, 0,081 mmol,Ejemplo 55-54) en µl, 0,073 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta e purificó mediante HPLC para proporcionarN-(2-(4-etilamino)-2-isopropilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-cetamida (0,0432 g, 0,030 mmol, rendimiento del 00 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1 H), 8.07 - 8.18 (m, 1 ), 7.17 - 7.30 (m, 1 H), 6.84 (dt, J=16.7, 10.7 Hz, 1 H), d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.81 - 5.05 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, m, 1 H), 2.72 (s, 7 H), 1.21 - 1.31 (m, 4 H), 1.00 - 1.12 , 3 H).m/z(ESI, ion vo): 714,4 (M+H)<+>.

[2893] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[2894]

[2896] Método 123

[2897] 2,2,2-Trifluoroacetato de 4-((3S,5R)-4-acriloil-3,5-di

[2898] 3-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)pirido[2,3-d]p iperazin-1-il)-1-(6-amino-2-isopropil-4-metilpiridinin-2(1H)-ona

[2900]

[2902] Etapa 1: N-((6-(bis(4-Metoxibencil)amin

[2903] fluoronicotinamida.A una solución agitada de 2,6-intermedio P) en tetrahidrofurano (5,4 ml) se le añadi

[2904] a gota. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C dur

[2905] volvió a disolver en 5 ml de acetonitrilo. A esto se

[2906] metoxibencil)-4-metilpiridin-2,5-diamina (0,66 g, 1,62

[2907] 0 °C durante 20 min a ta. La mezcla se repartió entre

[2908] (1x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró par

[2909] 4-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2,6-dicloro-S-fluoronicotin

[2910] sin purificación.m/z(ESI, ion vo): 640,1 (M+H)<+>.

[2912] Etapa 2: 1-(6-(bis(4-Metoxibencil)amino)-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A una solución

[2913] metilpiridin-3-il)carbamoil)-2,6-dicloro-5-fluoronicotina

[2914] bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en THF) (4,06

[2915] agitó durante 20 min, después la reacción se inactiv

[2916] salmuera. La fase acuosa se extrajo de nuevo con Et

[2917] sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El produ

[2918] (eluyente: 0-40 % de [EtOAc/EtOH] 3:1 en heptano p

[2919] 4-metilpiridin-3-il)-7-cloro-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin

[2920] 62 %) en forma de un sólido de color blanquecino.m/

[2922] Etapa 3: (2S,6R)-4-(1-(6-(bis(4-Metoxibencil)ami

[2923] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,6-dimetilpip

[2925] Se añadió oxicloruro de fósforo (0,11 ml, 1,22 mmol) g

[2926] 2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-cloro-6-fluoropirido[2,3

[2927] dimetiltrietilamina (0,23 ml, 1,32 mmol) en acetonitrilo

[2928] de reacción se enfrió a 0 °C y se añadióN-etil-N-is

[2929] dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,6S)-terc-butilo

[2930] agitó durante 1 h, después se repartió entre EtOAc/

[2931] capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2x) y losopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2,6-dicloro-5-o-5-fluoronicotinamida (0,34 g, 1,62 mmol,Productouro de oxalilo (2 M en DCM) (0,97 ml, 1,94 mmol) gota h, se enfrió a ta, se concentró al vacío y después se adió una solución agitada de 6-isopropil-N2,N2-bis(4-Producto intermedio I-33) en 3 ml de acetonitrilo a y salmuera:agua 4:1, se extrajo de nuevo con EtOAc porcionar N-((6-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopropilen forma de un sólido de color castaño que se usó

[2933] propil-4-metilpiridin-3-il)-7-cloro-6-fluoropirido[2,3-a deN-((6-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-(1,04 g, 1,62 mmol) en THF a 0 °C se le añadió 6 mmol). La solución se calentó lentamente a ta y se cloruro de amonio (ac) y se repartió entre EtOAc y (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice porcionar 1-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopropil-1H,3H)-diona (0,61 g, 1,01 mmol, rendimiento del , ion vo): 604,6 (M+H)-.

[2935] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-cloro-6-fluoro-2-oxona-1-carboxilato de terc-butilo.

[2937] ota a una solución de 1-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)-midina-2,4(1H,3H)-diona (0,61 g, 1,01 mmol) y 1,1'-. La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla lpropan-2-amina (0,53 ml, 3,0 mmol) seguido de 2,6-8 ml, 1,064 mmol). Esta mezcla se calentó a TA y se O3 (ac) y la mezcla bifásica resultante se separó. La ctos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se puri

[2938] 60 % de [EtOAc:EtOH] 3:1 en heptano para proporcio

[2939] metilpiridin-3-il)-7-cloro-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropirid

[2940] terc-butilo (0,66 g, 0,83 mmol, rendimiento del 82 %) e

[2941] residuales, pero que se usará tal cual, sin purificación

[2943] Etapa 4: 4-((3S,5R)-4-Acriloil-3,5-dimetilpip

[2944] metilpiridin-3-il)-7-cloro-6-fluoropirido[2,3-d]pirimi

[2945] metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-cl

[2946] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,66 g,

[2947] trifluoroacético (1,2 ml, 16,5 mmol). Después de agita

[2948] residuo se volvió a disolver en diclorometano (4,1 ml)

[2949] a gota de cloruro de acriloílo (1,12 ml, 1,2 mmol). L

[2950] EtOAc/NaHCO3, se lavó con NaHCO3 (2x), salmuer

[2951] cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-60 % de [E

[2952] acriloil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-(bis(4-metoxiben

[2953] fluoropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,30 g, 0,39 m

[2954] blancom/z(ESI, ion vo): 754,0 (M+H)<+>.

[2956] Etapa 5: 4-((3S,5R)-4-Acriloil-3,5-dimetilpiperazin-(2-fluoro-6-hidroxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)

[2957] dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,1 g, 0,13 mmol), trifluoro(2-f

[2958] Producto intermedio Q), aducto de dicloro[1,1'-bis(

[2959] 0,013 mmol) y acetato de potasio (0,065 g, 0,66 mmol)

[2960] de la adición de 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,2 ml). La

[2961] se enfrió a ta, después se filtró a través de un lech

[2962] concentró, se volvió a disolver en ácido trifluoroacéti

[2963] disolvente se concentró al vacío, el residuo restante

[2964] MgSO4, se adsorbió directamente sobre gel de sílic

[2965] [EtOAc/EtOH] 3:1 en heptano seguido de purifica

[2966] dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-amino-2-isopropil-4-metilpiri

[2967] d]pirimidin-2(1H)-.<1>H RMN (CDCl3, 400MHz): δ = 9.7

[2968] 6.76 (m, 3H), 6.34-6.43 (m, 2H), 5.78 (dd, J=10.5, 1.8

[2969] 2H), 3.60 (a dd, J=13.5, 4.1 Hz, 2H), 2.56 (dt, J=13.3,

[2970] Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H).<19>F RMN (CDCl3, 376

[2971] 1F).m/z(ESI, ion vo): 590,2 (M+H)<+>.

[2973] Tabla 123: Los Compuestos 123-2 a 123-6 se prep

[2974] 123, Etapas 1-5, anterior como se indica a continutravés de cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-,6R)-4-(1-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-]pirimidin-4-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de a de un sólido de color blanco, que contiene impurezas nal.m/z(ESI, ion vo): 800,4 (M+H)<+>.

[2976] -1-il)-1-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-1H)-ona.A un vial cargado con (2S,6R)-4-(1-(6-(bis(4-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,6-mol), se le añadieron diclorometano (4,1 ml) y ácido 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el ilamina (0,58 ml, 4,1 mmol) seguido de la adición gota ción se agitó a ta durante 30 min, se repartió entre se secó sobre MgSO4 y después se purificó usando EtOH] 3:1 en heptano para proporcionar 4-((3S,5R)-4-ino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-cloro-6-ndimiento del 47 %) en forma de un sólido de color

[2978] -(6-amino-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-fluoro-7-Un vial se cargó con 4-((3S,5R)-4-acriloil-3,5-opil-4-metilpiridin-3-il)-7-cloro-6-fluoropirido[2,3-6-hidroxifenil)borato de potasio (0,04 g, 0,16 mmol, osfino)ferroceno]paladio (ii) y diclorometano (9,7 mg, traz se evacuó y se volvió a llenar con N2 (3x) seguido a se agitó a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción o de SiO2 (eluyente: EtOAc:EtOH 3:1). El filtrado se 0 µl, 4 mmol) y se calentó a 75 °C durante 10 min, el ogió con EtOAc, se lavó con NaHCO3, se secó sobre purificó mediante cromatografía (eluyente: 60 % de or SFC para proporcionar 4-((3S,5R)-4-acriloil-3,5-l)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)pirido[2,3-, 1H), 8.05 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 6.57-H), 4.68 (a s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.29 (a d, J=13.5 Hz, z, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.46-1.61 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.6 δ = -107,30 (d,J=82,4 Hz, 1F), -121,70 (d,J=83,2 Hz,

[2980] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[2981]

[2983]

[2985] Método 124

[2986] Ejemplo 124-1: 6-Cloro-1-(2,4-diisopropil-3-piridil)-4 fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[2987] 2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(2-

[2988]

[2990] intermedio 195A Etapa 1

[2991] Pico 1

[2992]

[2994] Pico 1Etapa 1. (2R,5S)-4-(6,7-Dicloro-1-(2,4-diisopropilpir

[2995] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.Se

[2996] gota a una solución de 6,7-dicloro-1-(2,4-diisopropil

[2997] 0,140 mmol,Producto intermedio 195A) y 1,1'-dim

[2998] N<2>. Después, esta mezcla se calentó a 80 °C durante

[2999] de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron 3 equiv.

[3000] (2R,5S)-terc-butilo (0,033 ml, 0,154 mmol, AstaTech).

[3001] momento en el que la LCMS mostró la conversión e

[3002] NaHCO3 sat. fría y se agitó vigorosamente durant

[3003] orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>,

[3004] cromatografía en gel de sílice usando 0-70 % de EtO

[3005] claro como (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2,4-diisopro

[3006] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,051 g,

[3007] 588,6 (M+H)<+>.

[3009] Etapa 2. (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,4-diisopropi

[3010] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[3011] (2,4-diisopropilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,051 g, 0,087 mmol), ácido 2-fluorofenilboróni

[3012] (0,028 g, 0,260 mmol) y tetraquis (10,00 mg, 8,65 µm

[3013] 1 h. La reacción se completó, se inactivó con NaHCO

[3014] combinados se purificaron mediante cromatografía en

[3015] para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,4-diiso

[3016] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[3017] teórico considerado.m/z(ESI, ion vo): 648,6 (M+H)<+>.

[3019] Etapa 3. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimeti fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A una s

[3020] (2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-(0,056 g, 0,086 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió T

[3021] durante 30 min. La reacción se completó y se concen

[3022] ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirid

[3023] (M+H)<+>.

[3025] Se disolvió 6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-4-d]pirimidin-2(1H)-ona en DCM (5 ml) y después se aña

[3026] se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, se l

[3027] orgánicos combinados se purificaron mediante HPLC

[3028] 1-il)-6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofen

[3029] rendimiento del 44,2 %) en forma de un sólido de col

[3030] H), 7.45 - 7.58 (m, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 3 H), 7.18 (td,

[3031] J=16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.72 - 5.82 (m, 1 H), 4.73 - 4.97 (

[3032] 3.83 - 3.96 (m, 2 H), 3.51 (a dd, J=13.6, 3.6 Hz, 1 H),

[3033] Hz, 2 H), 1.07 (dd, J=6.6, 4.4 Hz, 6 H), 0.93 (t, J=7.7

[3035] Tabla 124: Los Compuestos 124-2 a 124-17 se prep

[3036] 124, Etapas 1-3, anterior como se indica a continu -il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-ó oxicloruro de fósforo (0,016 ml, 0,168 mmol) gota a -3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,055 g, tilamina (0,032 ml, 0,182 mmol) en CH<3>CN (20 ml) en in. La LCMS mostró cloración completada. La mezcla EA seguido de 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ezcla se agitó con calentamiento a ta durante 30 min, roducto deseado. La mezcla se vertió en solución de in. La mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos ltraron, se concentraron y se purificaron mediante heptano para proporcionar un sólido de color amarillo in-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-7 mmol, rendimiento del 61,9 %)._m/z(ESI, ion vo):

[3038] in-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-terc-butilo.Una mezcla de (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-idin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-15 ml, 0,104 mmol, CombiBlocks), carbonato de sodio 1,4-dioxano/agua (6/1,5 ml) se calentó a 90 °C durante rado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos sílice usando 0-50 % de (EtOAc/EtOH) 3:1 en heptano piridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo en forma de un sólido de color claro. Rendimiento

[3040] razin-1-il)-6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-7-(2-n de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-7--dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo ,0 ml, 26,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta ra proporcionar 6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-4-d]pirimidin-2(1H)-ona.m/z(ESI, ion vo): 548,6

[3042] 5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-ruro de acriloílo (7,01 µl, 0,086 mmol) a ta. La reacción on NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Los extractos proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazino[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,023 g, 0,038 mmol, co.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 - 8.51 (m, 2 , 1.6 Hz, 1 H), 6.84 (td, J=15.8, 10.5 Hz, 1 H), 6.20 (dd, ), 4.47 (a dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1 H), 4.12 - 4.23 (m, 1 H), 1.40 (m, 3 H), 1.26 (a d, J=6.6 Hz, 2 H), 1.18 (d, J=6.6 ).m/z(ESI, ion vo): 602,6 (M+H)<+>.

[3044] n siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[3045]

[3047]

[3049]

[3051] Método 125

[3052] Ejemplo 125-1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimeti fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (EJEM razin-1-il)-6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-7-(2-E REFERENCIA)

[3053] Producto intermedio 195BEtapa 1

[3054] Pico 2

[3055]

[3057]

[3059] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6,7-Dicloro-1-(2,4-diisopropilpir

[3060] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.Se

[3061] gota a una solución de 6,7-dicloro-1-(2,4-diisopropil

[3062] 1,838 mmol,Producto intermedio 195B)y 1,1'-dimeti

[3063] Después, esta mezcla se calentó a 80 °C durante 30

[3064] reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron 3 equiv. d

[3065] (2R,5S)-terc-butilo (0,433 ml, 2,022 mmol, AstaTech).

[3066] momento en el que la LCMS mostró la conversión e

[3067] NaHCO3 sat. fría y se agitó vigorosamente durant

[3068] orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>,

[3069] cromatografía en gel de sílice usando 0-70 % de EtO

[3070] claro como (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2,4-diisopro

[3071] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,83 g, 1

[3072] (M+H)<+>.

[3073] Etapa 2. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2,4-diisopropi

[3074] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[3075] (2,4-diisopropilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,280 g, 0,475 mmol), ácido 2-fluorofenilborónic

[3076] (0,151 g, 1,425 mmol) y tetraquis (0,055 g, 0,047 mmo

[3077] 1 h. La reacción se completó, se inactivó con NaHCO

[3078] combinados se purificaron mediante cromatografía en

[3079] para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,4-diiso

[3080] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[3081] m/z(ESI, ion vo): 648,6 (M+H)<+>.

[3082] Etapa 3. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimeti fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A una s

[3083] (2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-(0,200 g, 0,308 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió T

[3084] durante 30 min. La reacción se completó, se concent

[3085] ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirid

[3086] ion vo): 548,6 (M+H)<+>.

[3087] Se disolvió 6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-4-d]pirimidin-2(1H)-ona en DCM (6 ml) y después se Pico 2

[3088] -il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-ó oxicloruro de fósforo (0,206 ml, 2,206 mmol) gota a -3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,723 g, amina (0,417 ml, 2,390 mmol) en CH3CN (5 ml) en N<2>. La LCMS mostró cloración completada. La mezcla de EA seguido de 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ezcla se agitó con calentamiento a ta durante 30 min, roducto deseado. La mezcla se vertió en solución de in. La mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos ltraron, se concentraron y se purificaron mediante heptano para proporcionar un sólido de color amarillo in-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol, rendimiento del 77 %).m/z(ESI, ion vo): 588,6

[3089] in-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-terc-butilo.Una mezcla de (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-idin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-80 ml, 0,570 mmol, CombiBlocks), carbonato de sodio 1,4-dioxano/agua (6/1,5 ml) se calentó a 90 °C durante rado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos sílice usando 0-50 % de (EtOAc/EtOH) 3:1 en heptano piridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (0,200 g, 0,308 mmol, rendimiento del 64,9 %).

[3090] razin-1-il)-6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-7-(2-n de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-7--dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo ,0 ml, 26,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta ra proporcionar 6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-4-d]pirimidin-2(1H)-ona para usarse tal cual.m/z(ESI,

[3091] 5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-cloruro de acriloílo (0,025 ml, 0,308 mmol) a ta. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15

[3092] extractos orgánicos combinados se purificaron me

[3093] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-0,216 mmol, rendimiento del 70,0 %) en forma de un s

[3094] - 8.61 (m, 2 H), 7.44 - 7.59 (m, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 3

[3095] (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.76 (ddd, J=10.3, 4.5, 2.3 H

[3096] (m, 2 H), 3.83 - 3.97 (m, 2 H), 1.31 - 1.40 (m, 3 H), 1.

[3097] J=5.6 Hz, 6 H), 0.94 (t, J=6.5 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion , se lavó con NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Los te HPLC para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,130 g, de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 .10 - 7.22 (m, 1 H), 6.84 (td, J=16.1, 10.4 Hz, 1 H), 6.20 H), 4.72 - 4.97 (m, 2 H), 4.43 - 4.55 (m, 1 H), 4.10 - 4.24 d, J=6.6 Hz, 2 H), 1.18 (a d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.08 (a d, 602,6 (M+H)<+>.

[3099]

[3101]

[3103]

[3105] Método 129

[3106] Ejemplo 129-1: (M)-N-[2-[6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-di

[3107] 3-piridil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluorofe 4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metiletamida

[3108]

[3110] A una mezcla de 4-((2S,5R,M)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipe

[3111] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,11 g,

[3112] (0,2 ml) se le añadió anhídrido de ácido acético (0,1 ml,

[3113] La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y s

[3114] (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml

[3115] solución saturada de NaCl (20 ml) y se secaron sobre

[3116] proporcionar(M)-N-[2-[6-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fenil]acetamida

[3117] un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz,

[3118] (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.36 - 7.81 (m, 2 H), 7.14 - 7.22 (m,

[3119] (m, 1 H), 5.76 (dt, J=10.2, 3.0 Hz, 1 H), 4.44 - 4.96 (m

[3120] H), 1.89 - 2.04 (m, 3 H), 1.34 (a t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.1

[3121] <19>F RMN (376 MHz, DMSO-d6

) δ -116.97 - 112.40 (m,

[3123] Tabla 129: Los Compuestos 129-2 a 129-13 se prepa

[3124] 129 anterior como se indica a continuación:

[3125] -1-il)-7-(2-amino-6-fluorofenil)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-mmol,Producto intermedio 233) en diclorometano mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. ó con una solución saturada de bicarbonato de sodio Los extractos orgánicos combinados se lavaron con O4. La solución se filtró y se concentró al vacío para p-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-0 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de -d6) δ 8.73 - 9.11 (m, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 1 H), 8.37 , 6.94 - 7.10 (m, 1 H), 6.73 - 6.92 (m, 1 H), 6.14 - 6.26 ), 3.76 - 4.25 (m, 4 H), 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 7 (m, 3 H), 1.01 - 1.13 (m, 3 H), 0.79 - 0.99 (m, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 632,2 (M+H)<+>.

[3127] siguiendo el procedimiento descrito en el Método

[3128]

[3130]

[3132]

[3134] Método 132

[3135] Ejemplo 132-1: (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimeti

[3136] isopropil-4-metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-o op-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(3-hidroxi-1-naftil)-1-(2-

[3137]

[3139] Ejemplo 92-70

[3141] Una mezcla de (M)-6-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-pr metoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0,31 g, 0,49 m

[3142] de tribromuro de boro (1,0 M en hexanos, 2,5 ml, 2,5

[3143] se le añadió una solución saturada de bicarbonato de s

[3144] orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. La

[3145] el material en bruto. El material en bruto se purificó me

[3146] EtOAc-MeOH (4:1)/heptano) para proporcionar(M)-6-(3-hidroxi-1-naftil)-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)pirido[

[3147] 85 %) en forma de un sólido de color amarillo.<1>H RM

[3148] H), 8.30 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.

[3149] (d, J=4.8 Hz, 1 H), 6.78 - 6.95 (m, 2 H), 6.20 (dd, J=16

[3150] 4.84 (m, 1 H), 3.47 - 4.30 (m, 4 H), 2.70 - 2.80 (m, 1

[3151] 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3 H).m/z(E

[3153] Tabla 132: El Compuesto 132-2 se preparó siguien

[3154] como se indica a continuación:

[3155] noil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-(2-en 1,2-dicloroetano (10 ml) se trató con una solución a 0 °C y se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción 10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Los extractos ión se filtró y se concentró al vacío para proporcionar e cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-100 % de -4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-pirimidin-2-ona (0,26 g, 0,42 mmol, rendimiento del MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1 H), 8.49 (d, J=3.1 Hz, 1 dd, J=8.1, 6.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 3 H), 7.12 3 Hz, 1 H), 5.71 - 5.82 (m, 1 H), 4.89 (a s, 1 H), 4.46 -94 (s, 3 H), 1.32 - 1.41 (m, 3 H), 1.18 - 1.32 (m, 3 H), n vo): 632,2 (M+H)<+>.

[3157] procedimiento descrito en el Método 132 anterior

[3159] Método 141

[3160] Ejemplo 141-1 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-isopropilpiridin-3-il)-7-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]p etilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4-((dietilamino)metil)-2-idin-2(1H)-ona

[3161]

[3163] Etapa 1. 4-(1-(2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)

[3164] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[3165] de 4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropilpiridin-3-a

[3166] diisopropiletilamina (0,950 ml, 5,44 mmol, Aldrich, St.

[3167] solución de fosgeno, al 15 % en tolueno (1,30 ml, 2,74

[3168] una jeringa. Después de agitar durante 10 min a ta, la m

[3169] 6-(2-isopropilfenil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpip

[3170] 2,97 mmol, Producto intermedio 170) en forma de un só

[3171] reacción se calentó a ta y se agitó durante 1 h. A esta

[3172] 2,0 M en tetrahidrofurano (3,71 ml, 7,41 mmol, Aldrich, S

[3173] se agitó durante 30 min. La reacción se interrumpió c

[3174] (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). L

[3175] se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se

[3176] 5-40 % de acetona/heptano) para proporcionar 4-(1-(2-((

[3177] isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)

[3178] en forma de una espuma de color pardo (1,6 g).<1>H RM

[3179] (d, J=3.32 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 4H), 7.29

[3180] 4.78-4.93 (m, 1H), 4.60-4.73 (m, 1H), 4.44-4.59 (m, 1H),

[3181] 2H), 3.34-3.60 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.39-2.55 (

[3182] (m, 5H), 0.99-1.09 (m, 13H).m/z(ESI) M+H: 899,4.

[3183] isopropilfenil)-6-cloro-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo.A una solución na (1,0 g, 2,47 mmol,Producto intermedio 207)yN,N-is, MO) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió una ol, Aldrich, St. Louis, MO) gota a gota a gota mediante la resultante se enfrió a 0 °C y se añadió 4-((2,5-diclorozina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo (1,50 g, o. Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la ezcla se le añadió solución deterc-butóxido de sodio, ouis, MO) gota a gota mediante una jeringa y la mezcla agua (3 ml) y se repartió entre EtOAc (40 ml) y agua capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, ificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente:rc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilfenil)-6-cloro-7-(2-5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo 00 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.63-8.68 (m, 1H), 8.01 43 (m, 7H), 7.24 (d, J=6.84 Hz, 2H), 7.09-7.17 (m, 1H), 22-4.37 (m, 1H), 4.13 (d, J=7.26 Hz, 1H), 3.73-3.92 (m, H), 1.54 (d, J=14.31 Hz, 15H), 1.38 (s, 3H), 1.18-1.27Etapa 2. 4-(6-Cloro-1-(2-(hidroximetil)-6-isopr

[3184] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilatobutildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilfenil)-6-cloro-7-(2-is

[3185] dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo

[3186] fluoruro de tetrabutilamonio, 1,0 M en THF (1,60 ml,

[3187] agitó a ta bajo N<2>durante 2 h. La reacción se concent

[3188] en gel de sílice (eluyente: 0-40 % de acetona/h

[3189] isopropilfenil)-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirid

[3190] (2R,5S)-terc-butilo en forma de una espuma de color a

[3191] d) δ 8.61 (d, J=4.98 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07-8.13 (

[3192] 7.03 (m, 1H), 4.78-4.97 (m, 1H), 4.52-4.73 (m, 1H), 4.

[3193] 3.88 (m, 1H), 3.49-3.69 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.3

[3194] 1.18-1.24 (m, 3H), 0.97-1.09 (m, 6H).m/z(ESI) M+H:

[3196] Etapa 3. 4-(6-Cloro-1-(2-formil-6-isopropilfenil)-7-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S

[3197] (hidroximetil)-6-isopropilfenil)-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo

[3198] 1-carboxilato deterc-butilo (0,845 g, 1,28 mmol) en dic

[3199] (0,813 g, 1,92 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). La mezcl

[3200] interrumpió con Na<2>S<2>O<3>(10 ml) y se agitó durante 3

[3201] capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS

[3202] purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elu

[3203] cloro-1-(2-formil-6-isopropilfenil)-7-(2-isopropilfenil)-2-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo e

[3204] MHz, CHLOROFORM-d) δ 9.86 (d, J=3.11 Hz, 1H), 8.

[3205] 7.31 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89-7.03 (m, 1H), 4.88-5.

[3206] (m, 1H), 3.84-3.96 (m, 1H), 3.46-3.70 (m, 1H), 2.90-1.25-1.30 (m, 6H), 1.04-1.10 (m, 3H), 0.94-1.03 (m, 3

[3208] Etapa 4. 4-(6-Cloro-1-(4-((dietilamino)m

[3209] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[3210] de 4-(6-cloro-1-(2-formil-6-isopropilfenil)-7-(2-i

[3211] dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo

[3212] dietilamina (0,100 ml, 0,943 mmol, Aldrich, St. Louis,

[3213] se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,145 g, 0,

[3214] continuó agitando a ta en N<2>durante 1 h. La reacció

[3215] DCM (30 ml) y NaHCO<3>sat. (10 ml). La capa acuosa s

[3216] se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentrar

[3217] en gel de sílice (eluyente: 3-5 % de NH<3>2 M MeOH/D

[3218] isopropilpiridin-3-il)-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidr

[3219] carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo en forma de una

[3220] CHLOROFORM-d) δ 8.49-8.56 (m, 1H), 8.07-8.16 (m

[3221] 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 4.87-5.08 (m, 1H), 4.37-4.66 (

[3222] 1H), 3.49-3.68 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 1H), 2.99-3.13 (

[3223] 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42-1.49 (m, 3H

[3224] (s, 3H), 0.83 (a d, J=4.35 Hz, 6H).m/z(ESI) M+H: 71

[3226] Etapa 5. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazinil)-7-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-o

[3227] isopropilpiridin-3-il)-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidr

[3228] carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo (0,120 g, 0,168 mmo

[3229] (0,262 ml, 3,52 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). La m

[3230] concentró, se volvió a disolver en DCM (3 ml) y se trató

[3231] St. Louis, MO). La mezcla se enfrió a 0 °C y se trató c

[3232] St. Louis, MO). Después de la adición, el baño de hielo

[3233] durante 30 min. La reacción se interrumpió con NaH

[3234] orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se f

[3235] mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 3-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4-((dietila isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma

[3236] RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.49-8.56 (m, 1

[3237] 7.14-7.22 (m, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.52-6.72 (m, 1

[3238] 4.33-4.55 (m, 1H), 3.88-4.12 (m, 2H), 3.67-3.82 (m, 1

[3239] 2.52-2.64 (m, 1H), 2.30-2.41 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H

[3240] Hz, 3H), 1.03 (a d, J=6.63 Hz, 6H), 0.83 (a d, J=3.73nil)-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-2R,5S)-terc-butilo.A una solución de 4-(1-(2-(((terc-ilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-, 1,44 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió mol, Aldrich, St. Louis, MO). La mezcla resultante se producto en bruto se purificó mediante cromatografía ) para proporcionar 4-(6-cloro-1-(2-(hidroximetil)-6-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de o claro (0,740 g).<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.95-2 (m, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 3.94-4.10 (m, 1H), 3.73-8 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.53 (s, 9H), 1.26-1.30 (m, 3H), .

[3242] propilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin--butilo.A una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-ihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinaetano (12 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin ltante se agitó a ta bajo N<2>durante 2 h. La reacción se La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las filtraron y se concentraron. El producto en bruto se 5-40 % de acetona/heptano) para proporcionar 4-(6-2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-a de un sólido de color blanco (0,150 g).<1>H RMN (400 9 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 1H), 4.54-4.70 (m, 1H), 4.33-4.53 (m, 1H), 4.02-4.24 m, 1H), 2.35-2.53 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.53 (s, 9H),z(ESI) M+H: 659,2.

[3244] -isopropilpiridin-3-il)-7-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo.A una solución pilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-g, 0,228 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió 2 gotas de AcOH. Después de agitar durante 10 min, mol, Aldrich, St. Louis, MO) y la mezcla resultante se terrumpió con NaHCO<3>sat. (2 ml) y se repartió entre jo con DCM (30 ml). Las capas orgánicas combinadas producto en bruto se purificó mediante cromatografía ara proporcionar 4-(6-cloro-1-(4-((dietilamino)metil)-2-o[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-ma de color blanco (0,120 g).<1>H RMN (400 MHz, 7.39-7.45 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (s, ), 4.01-4.22 (m, 1H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, ), 2.68-2.82 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.29-2.42 (m, 8 (a s, 6H), 1.23 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.89

[3246] -cloro-1-(4-((dietilamino)metil)-2-isopropilpiridin-3-una solución de 4-(6-cloro-1-(4-((dietilamino)metil)-2-o[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-diclorometano (3 ml) se le añadió ácido trifluoroacético resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se ,N-diisopropiletilamina (0,120 ml, 0,687 mmol, Aldrich, ruro de acriloílo (0,170 ml, 0,187 mmol, 1,1 M, Aldrich, tiró y la reacción se calentó a ta y se continuó agitando t. (3 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las capas n y se concentraron. El producto en bruto se purificó NH<3>2 M MeOH/DCM) para proporcionar 4-((2S,5R)-metil)-2-isopropilpiridin-3-il)-7-(2-n sólido de color blanco (0,100 g,Ejemplo 141-1).1

H 09-8.17 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 4-6.47 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.03-5.19 (m, 1H), 5-3.47 (m, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 1H), 6 (a d, J=6.43 Hz, 4H), 1.28 (a s, 6H), 1.23 (a d, J=6.63 ). m/z (ESI) M+H: 670,2.

[3248] Tabla 141: Los Compuestos 141-2 a 141-3 se prepa

[3249] 141, Etapas 1-5, anterior como se indica a continu n siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[3250]

[3252] Método 144

[3253] Ejemplo 144-1: (M)-2-[4-[7-(2-Amino-6-fluorofenil

[3254] d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]aceto loro-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-2-oxopirido[2,3-

[3255]

[3257] Etapa 1: (M)-2-[4-[6,7-Dicloro-1-(2-isopropil-4-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo.Una mezcla de

[3258] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona(Producto intermedio

[3259] acetonitrilo (5,0 ml) se trató con oxicloruro de fósforo

[3260] agitó a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción s

[3261] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-LC/MS: >95 % (215 nm); >95 % (254 nm).m/z(ESI, io

[3262] usó en la siguiente etapa sin purificación.

[3264] A una mezcla de la 4,6,7-tricloro-1-(2-isopropil-4-metil

[3265] en acetonitrilo (5,0 ml) se le añadió una solución

[3266] 1,75 mmol) y DIPEA (1,0 ml, 5,82 mmol) en acetonit

[3267] ambiente durante 10 min y después se trató con clorur

[3268] La mezcla resultante se agitó a temperatura ambientl-3-piridil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-,0,43 g, 1,16 mmol) y DIPEA (1,0 ml, 5,82 mmol) en ml, 3,49 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se poró a sequedad para proporcionar 4,6,7-tricloro-1-(2-en forma de un aceite de color naranja. Pureza por o): 383,1 (M+H)<+>. El sólido de color pardo resultante se

[3270] in-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto anterior diclorhidrato de 2-(piperazin-2-il)acetonitrilo (0,35 g, 2,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura acriloílo (solución 1,1 M en 1,6 ml de DCM, 1,75 mmol). ante 10 min y se evaporó a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografí

[3271] (9:1)/heptano) para proporcionar (M)-2-[4-[6,7-dicloro

[3272] il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo (0,36 g, 0,6

[3273] color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (

[3274] (m, 1 H), 6.22 (dd, J=16.6, 1.9 Hz, 1 H), 5.73 - 5.89 (

[3275] (m, 3 H), 3.57 (d, J=11.0 Hz, 2 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H

[3276] 3.5 Hz, 3 H), 1.02 (dd, J=6.6, 2.7 Hz, 3 H).m/z(ESI, i

[3278] Etapa 2: (M)-2-[4-[7-(2-Amino-6-fluorofenil

[3279] d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]aceton

[3280] metil-3-piridil)-2-oxo-pirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-1-proptetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,02 g, 0,02 mmol),

[3281] (0,07 g, 0,31 mmol, CombiPhos Catalysts, Inc.) y carb

[3282] agua (0,5 ml) se agitó a 90° durante 30 min. La mez

[3283] resultante se purificó mediante cromatografía en g

[3284] proporcionar (M)-2-[4-[7-(2-amino-6-fluorofenil)-6-clor

[3285] 4-il]-1-prop-2-enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo (0,06 g, 0

[3286] color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 -7.06 (c, J=7.9 Hz, 1 H), 6.77 - 6.98 (m, 1 H), 6.41 - 6.

[3287] Hz, 1 H), 5.81 (a d, J=11.8 Hz, 1 H), 5.10 - 5.18 (m, 1

[3288] 3.45 - 4.00 (m, 3 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 2.98 - 3.13 (

[3289] (m, 3 H), 0.86 - 1.01 (m, 3 H).<19>F RMN (376 MHz, DM

[3290] (M+H)<+>.

[3292] Tabla 144: Los Compuestos 144-2 a 144-3 se prepa

[3293] 144, Etapas 1-2, anterior, como se indica a continugel de sílice (eluyente: 0-100 % de EtOAc-MeOH isopropil-4-metil-3-piridil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-4-ol, rendimiento del 58,5 %) en forma de un sólido de ), 8.52 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.34 (a s, 1 H), 6.73 - 7.00 , 4.81 - 5.02 (m, 1 H), 4.26 - 4.41 (m, 2 H), 3.79 - 4.09 - 2.82 (m, 1 H), 1.91 - 2.04 (m, 3 H), 1.08 (dd, J=6.6, ): 526,1 (M+H)<+>.

[3295] oro-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-2-oxopirido[2,3-Una mezcla de (M)-2-[4-[6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-l-piperazin-2-il]acetonitrilo (0,11 g, 0,21 mmol), de pinacol del ácido 2-fluoro-6-aminofenilborónico de sodio (0,11 g, 1,04 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml)/ ultante se evaporó a sequedad. El producto en bruto sílice (eluyente: 0-100 % de EtOAc/heptano) para -isopropil-4-metil-3-piridil)-2-oxo-pirido[2,3-d]pirimidinmol, rendimiento del 48,1 %) en forma de un sólido de (m, 1 H), 8.36 - 8.44 (m, 1 H), 7.19 (d, J=5.0 Hz, 1 H), , 1 H), 6.32 (a t, J=8.3 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J=16.6, 1.7 5 (a s, 1 H), 4.83 - 5.01 (m, 1 H), 4.02 - 4.48 (m, 3 H), ), 2.63 - 2.93 (m, 1 H), 1.81 - 2.02 (m, 3 H), 1.03 - 1.12 δ -116.31 - - 115.08 (m, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 601,2

[3297] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[3298]

[3300] Método 145

[3301] Ejemplo 145-1: 2-[4-[6-Cloro-1-(2,2-dimetilpropil)-7

[3302] enoil-piperazin-2-il]acetonitrilo

[3303] orofenil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-

[3305] Etapa 3

[3307] Etapa 1: 2,5-Dicloro-6-(2-fluorofenil)-N-(neopentilcfluorofenil)nicotinamida(Producto intermedio 99B,

[3308] oxalilo (solución 2,0 M en DCM, 5,8 ml, 11,57 mmol).

[3309] enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vací

[3310] (20 ml) y se añadió una mezcla de neopentilamina (1,

[3311] THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatu

[3312] entre agua con hielo (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase

[3313] combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentr

[3314] mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-fluorofenil)-N-(neopentilcarbamoil)nicotinamida (1,09

[3315] de color amarillo claro.m/z(ESI, ion vo): 398,0 (M+H

[3317] Etapa 2: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-neopentilpirid

[3318] dicloro-6-(2-fluorofenil)-N-(neopentilcarbamoil)-nicotin

[3319] bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en THF, 5,5 ml,

[3320] reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (10

[3321] combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se seca

[3322] reducida. El producto en bruto resultante se sometió a

[3323] mediante filtración, se lavó con EtOAc y se secó par

[3324] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona pura (0,75 g, 2,06 mm

[3325] amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88

[3326] H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 0.90 (s, 9 H).<19>F

[3327] +vo): 362,2 (M+H)<+>.

[3329] Etapa 3: 2-[4-[6-Cloro-1-(2,2-dimetilpropil)-7-(2-flu

[3330] piperazin-2-il]acetonitrilo.Una mezcla de 6-cloro-7-diona (0,35 g, 0,97 mmol) y n,n'-diisopropiletilamina

[3331] oxicloruro de fósforo (0,3 ml, 2,90 mmol) a temperat

[3332] mezcla de reacción se evaporó a sequedad para pr

[3333] d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un aceite de color

[3334] pardo resultante se usó en la siguiente etapa sin purifi

[3336] A la mezcla de 4,6-dicloro-7-(2-fluorofenil)-1-neopentil

[3337] añadió una solución de diclorhidrato de 2-(piperazin

[3338] diisopropiletilamina (0,8 ml, 4,84 mmol) en acetonitrilo

[3339] resultante se trató con cloruro de acriloílo (1,1 M en

[3340] mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El produc

[3341] gel de sílice (0-100 % de EtOAc-MeOH (9:1)/heptan

[3342] fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-en

[3343] del 44,7 %) en forma de un sólido de color amarillo.<1>

[3344] 2 H), 7.33 - 7.46 (m, 2 H), 6.73 - 7.01 (m, 1 H), 6.20 (

[3345] 5.01 (m, 1 H), 4.03 - 4.37 (m, 5 H), 3.42 - 4.01 (m, 3

[3346] DMSO-d6

) δ -113.65 (s, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 523,3

[3348] Tabla 145: Los Compuestos 145-2 a 145-3 se prepa

[3349] 145, Etapas 1-3, anterior como se indica a continu oil)-nicotinamida.Una solución de 2,5-dicloro-6-(2-, 9,65 mmol) en THF (20 ml) se trató con cloruro de lución se agitó a 75 °C durante 60 min. La mezcla se material en bruto anterior se volvió a disolver en THF 9,65 mmol) y base de Huenig (3,4 ml, 19,29 mmol) en biente durante 3 días. Después, la reacción se repartió sa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas ara proporcionar un material en bruto, que se purificó de EtOAc/heptano) para proporcionar 2,5-dicloro-6-(2-mmol, rendimiento del 28,4 %) en forma de un sólido

[3351] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.Una mezcla de 2,5-(1,09 g, 2,74 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se trató con mmol) y se agitó a 0 °C durante 15 min. La mezcla de e extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas obre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión onidos en EtOAc (3 ml). El sólido resultante se recogió orcionar 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-neopentilpirido[2,3-ndimiento del 75 %) en forma de un sólido de color H), 8.44 (s, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 (376 MHz, DMSO-d6

) δ -114.02 (s, 1 F).m/z(ESI, ion

[3353] nil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-4-il]-1-prop-2-enoil-orofenil)-1-neopentilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-ml, 4,84 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) se trató con mbiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La ionar 4,6-dicloro-7-(2-fluorofenil)-1-neopentilpirido[2,3-.m/z(ESI, ion vo): 380,0 (M+H)<+>. El aceite de color n.

[3355] [2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en acetonitrilo (5,0 ml) se le cetonitrilo (0,29 g, 1,45 mmol, Enamine Ltd.) y n,n'-ml) y se agitó a ta durante 10 min. Después, la mezcla 1,3 ml, 1,45 mmol) y se agitó a ta durante 10 min. La bruto resultante se purificó mediante cromatografía en ra proporcionar 2-[4-[6-cloro-1-(2,2-dimetilpropil)-7-(2-erazin-2-il]acetonitrilo (0,23 g, 0,43 mmol, rendimiento (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1 H), 7.49 - 7.70 (m, =16.6, 2.1 Hz, 1 H), 5.79 (a d, J=11.8 Hz, 1 H), 4.75 -.90 - 3.20 (m, 2 H), 0.88 (s, 9 H).<19>F RMN (376 MHz, )<+>.

[3357] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[3359]

[3361] Método 146

[3363] Ejemplo 146-1: (P)-(9Z)-19-Cloro-22-((2S,5R

[3364] 1,23,26-triazapentaciclo[16.6.2.0~2,7~.0~12,17~.0~

[3365] 24-ona y (P)-19-cloro-22-((2S,5R)-2,5-di

[3366] triazapentaciclo[16.6.2.0~2,7~.0~12,17~.0~21,25~] imetil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-3-(2-propanil)-]hexacosa-2,4,6,9,12,14,16,18,20,22,25-undecaen--(2-propenoil)-1-piperazinil)-3-(2-propanil)-1,23,26-osa-2,4,6,9,12,14,16,18,20,22,25-undecaen-24-ona

[3367]

[3369] Etapa 1: N-((2-Alil-6-isopropilfenil)carbamoil)-2,5,6

[3370] 100 ml se introdujeron 2,5,6-tricloronicotinamida (1,8

[3371] cloruro de oxalilo (solución 2,0 M en DCM, 5,0 ml, 10,

[3372] 1,5 h. La mezcla se dejó enfriar a ta y se concentró al

[3374] El residuo resultante se volvió a disolver en tetrahidro

[3375] il)anilina (1,5 ml, 8,38 mmol, Enamine Ltd.). La soluci

[3376] separó entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La fase ac

[3377] se saturó con NaCl sólido y se extrajo adicionalment

[3378] secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron par

[3379] tricloronicotinamida (3,81 g, 8,94 mmol, rendimiento d

[3380] m/z(ESI, ion vo): 426,0 (M+H)<+>.

[3381] ronicotinamida.En un matraz de fondo redondo de 38 mmol, Wuxi) y tetrahidrofurano (32 ml). Se añadió ol) a la mezcla de reacción y se agitó a 75 °C durante .

[3383] (32 ml) y se trató con 2-(prop-2-en-1-il)-6-(propan-2-agitó a ta durante 10 min. La mezcla de reacción se e extrajo con EtOAc (50 ml). Después, la fase acuosa EtOAc (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se porcionarN-((2-alil-6-isopropilfenil)carbamoil)-2,5,6-%) en forma de una espuma de color de color pardo.

[3385] Etapa 2: 1-(2-Alil-6-isopropilfenil)-6,7-dicloropirido

[3386] alil-6-isopropilfenil)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamid

[3387] trató con bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,0 M en

[3388] 0 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se inactiv

[3389] (30 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se l

[3390] filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bru

[3391] sólido resultante se recogió mediante filtración, se

[3392] isopropilfenil)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H

[3393] en forma de un sólido de color castaño. Pureza por

[3394] DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.32 - 7.4

[3395] 10.1, 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 4.80 - 4.90 (m, 2 H), 3.10 (d, J

[3396] 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 390,0 (M+

[3398] Etapa 3: (P)-1-(2-Alil-6-isopropilfenil)-6,7-diclorop

[3399] isopropilfenil)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-2,

[3400] isopropilfenil)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H

[3401] 5 µm, 21 x 250 mm dos en serie, total 50 cm, 15 % de

[3402] 1(Producto intermedio 146A,isómero (P), 780 mg,

[3403] (M), 850 mg, 95.3 % de ee).

[3405] Etapa 4: (P)-(2R,5S)-4-(1-(2-Alil-6-isopropilfenil)-6,

[3406] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.Una

[3407] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Pico 1) (780 mg, 2,00

[3408] se trató con oxicloruro de fósforo (0,56 ml, 6,00 mmol)

[3409] 30 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequ

[3410] tricloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un

[3411] sólido de color pardo resultante se usó en la siguiente

[3413] A la mezcla de (P)-1-(2-alil-6-isopropilfenil)-4,6,7-9,99 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió (2R,5

[3414] 2,70 mmol, AstaTech) y se agitó a ta durante 15 min.

[3415] con EtOAc (3 x 15 ml). El extracto orgánico se secó so

[3416] proporcionar el material en bruto en forma de un sóli

[3417] que se purificó mediante cromatografía en gel de sílic

[3418] 4-(1-(2-alil-6-isopropilfenil)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidr

[3419] carboxilato deterc-butilo (696 mg, 1,19 mmol, rendi

[3420] claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1 H),

[3421] J=17.8, 9.2, 6.8, 6.8 Hz, 1 H), 4.82 - 4.86 (m, 1 H), 4

[3422] J=13.7 Hz, 1 H), 3.79 (a s, 1 H), 3.67 (a d, J=12.9 H

[3423] J=13.7, 6.8 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.32 (d, J=6.6 Hz,

[3424] (d, J=6.8 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 526,2 (M+H)<+>.

[3426] Etapa 5: (P)-(2R,5S)-4-(1-(2-alil-6-isopro

[3427] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[3428] isopropilfenil)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d

[3429] butilo (250 mg, 0,43 mmol), 2-(2-alilfenil)-4,4,5 tetraquis(trifenilfosfaladio) (49,3 mg, 0,04 mmol) y

[3430] (1,5 ml)/agua (0,8 ml) se agitó a 90° durante 1 h. La

[3431] bruto resultante se purificó mediante cromatografía e

[3432] (P)-(2R,5S)-4-(1-(2-alil-6-isopropilfenil)-7-(2-alilfenil)-6

[3433] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (169 m

[3434] amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (

[3435] (m, 2 H), 5.60 - 5.75 (m, 1 H), 5.49 (ddt, J=16.9, 10.1,

[3436] 4.09 (a d, J=13.9 Hz, 1 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.70 (

[3437] 4 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.34 (d, J=6.4

[3438] 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 668,2 (M+

[3440] Etapa 6: (P)-(2R,5S)-4-(26-Cloro-16-isopropil-22 dibencenacicloheptafan-5-en-24-il)-2,5-dimetilpipe

[3441] catalizador Grubbs, 2.<a>generación (tricicl ilideno][bencilidina]rut) (43 mg, 0,05 mmol, Sigma-Al

[3442] alilfenil)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-(168 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (14 ml) se agi

[3443] sequedad. El producto en bruto resultante se puri

[3444] EtOAc/heptano) para proporcionar (P)-(2R,5S)-4-(

[3445] d]pirimidina-1,3(1,2)-dibencenacicloheptafan-5-en-24]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.Una mezcla deN-((2-8 g, 8,38 mmol) en tetrahidrofurano (27,9 ml) a 0 °C se 6,8 ml, 16,76 mmol). La mezcla resultante se agitó a NH<4>Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se ultante se sometió a ultrasonidos en MeOH (20 ml). El con MeOH y se secó para proporcionar 1-(2-alil-6-iona pura (2,636 g, 6,75 mmol, rendimiento del 81 %) : 99 % (215 nm); 99 % (254 nm).<1>H RMN (400 MHz, H), 7.20 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 5.66 (ddt, J=16.9, z, 2 H), 2.64 - 2.74 (m, 1 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H),

[3447] 2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona y (M)-1-(2-Alil-6-H)-diona.Una mezcla de atropisómeros 1-(2-alil-6-iona (2,15 g) se purificó mediante SFC (WelkoSS, /CO2, 80 ml/min, 90 bar) para obtener dos picos: Pico de ee) y Pico 2(Producto intermedio 146B,isómero

[3449] ro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-la de (P)-1-(2-alil-6-isopropilfenil)-6,7-dicloropirido[2,3-y DIPEA (1,75 ml, 9,99 mmol) en acetonitrilo (10 ml) peratura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante para proporcionar (P)-1-(2-alil-6-isopropilfenil)-4,6,7-e de color pardo.m/z(ESI, ion vo): 408,0 (M+H)<+>. El sin purificación.

[3451] pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona y DIPEA (1,75 ml, dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (578 mg, zcla resultante se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo gSO<4>. La solución se filtró y se concentró al vacío para olor pardo. El material en bruto sólido de color pardo % de EtOAc/heptano) para proporcionar (P)-(2R,5S)-o[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-del 59,4 %) en forma de un sólido de color amarillo 7.46 (m, 2 H), 7.18 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1 H), 5.66 (ddt, 1 H), 4.75 (a s, 1 H), 4.16 - 4.42 (m, 1 H), 4.08 (a d, ), 3.34 - 3.51 (m, 1 H), 2.93 - 3.11 (m, 2 H), 2.42 (dt, .13 (a d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.97

[3453] il)-7-(2-alilfenil)-6-cloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-erc-butilo.Una mezcla de (P)-(2R,5S)-4-(1-(2-alil-6-din-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-ametil-1,3,2-dioxaborolano (156 mg, 0,64 mmol), ato de sodio (226 mg, 2,13 mmol) en 1,4-dioxano la resultante se evaporó a sequedad. El producto en e sílice (0-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar -2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-5 mmol, rendimiento del 59,5 %) un sólido de color ), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 4 H), 7.06 - 7.14 .7 Hz, 1 H), 4.74 - 4.91 (m, 5 H), 4.22 - 4.43 (m, 1 H), 13.5, 2.3 Hz, 1 H), 3.38 - 3.58 (m, 1 H), 2.90 - 3.14 (m, H), 1.16 (a d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H),

[3455] 1,22-dihidro-2(1,7)-pirido[2,3-d]pirimidina-1,3(1,2)--1-carboxilato de terc-butilo.Una mezcla de osfina[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-orporation), (2R,5S)-4-(1-(2-alil-6-isopropilfenil)-7-(2-,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (P)-terc-butilo 5 °C durante 1 h. La mezcla resultante se evaporó a ediante cromatografía en gel de sílice (0-50 % de ro-16-isopropil-22-oxo-21,22-dihidro-2(1,7)-pirido[2,3--dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (120 mg, 0,19 mmol, rendimiento del 74,6 %) en forma de un s

[3456] δ 8.41 - 8.48 (m, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 5 H), 7.04 - 7.1

[3457] 4.36 (m, 1 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 1

[3458] J=15.8, 3.3 Hz, 1 H), 2.86 (a dd, J=15.0, 9.0 Hz, 1 H),

[3459] (a d, J=5.0 Hz, 3 H), 1.07 (a d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.93 (d

[3461] Etapa 7: Una mezcla de (P)-(9Z)-19-Cloropropanil)-1,23,26-triazapentaciclo[16.6.2.0~2,7~.0~

[3462] undecaen-24-ona y (P)-19-cloro-22-((2S,5R)-2,5-di triazapentaciclo[16.6.2.0~2,7~.0~12,17~.0~21,25~]

[3463] A una solución de (P)-(2R,5S)-4-(26-cloro-16-isopropil dibencenacicloheptafan-5-en-24-il)-2,5-dimetilpiperazi

[3464] diclorometano (2,0 ml) se trató con ácido 2,2,2-trifluo

[3465] agitó durante 1,5 h. La reacción se completó y la me

[3466] ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-16-isopropil-21,22-d dibencenacicloheptafan-5-en-22-ona,m/z(ESI, ion v

[3468] A una mezcla del producto en bruto anterior y DIPEA

[3469] cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 0,2 ml, 0,19 mmo

[3470] evaporó a sequedad. El producto en bruto resultante

[3471] de EtOAc/heptano) para proporcionar una mezcla de

[3472] piperazinil)-3-(2-propanil)-1,23,26-triazapentaciclo[16.

[3473] 2,4,6,9,12,14,16,18,20,22,25-undecaen-24-ona y

[3474] piperazinil)-3-(2-propanil)-1,23,26-triazapentaciclo[16.

[3475] 2,4,6,9,12,14,16,18,20,22,25-undecaen-24-ona (relaci

[3476] de una espuma de color amarillo claro.<1>H RMN (400

[3477] 5 H), 7.05 - 7.17 (m, 2 H), 6.76 - 6.93 (m, 1 H), 6.19 (d

[3478] 4.84 (a d, J=4.6 Hz, 1 H), 4.40 - 4.77 (m, 1 H), 3.56 - 4

[3479] 1 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 2.74 - 2.82 (m, 1 H), 2.64 -Hz, 3 H), 1.05 - 1.21 (m, 6 H), 0.94 (d, J=6.8 Hz, 3 H).

[3481] Tabla 146: Los Compuestos 146-2 a 146-3 se prep

[3482] 146, Etapas 1-7, anterior como se indica a continue color amarillo claro).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 2 H), 4.86 - 4.95 (m, 1 H), 4.80 - 4.84 (m, 1 H), 4.17 -.50 - 3.75 (m, 2 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.02 (a dd, 2.80 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H), 1.27 8 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 640,2 (M+H)<+>.

[3484] S,5R)-2,5-dimetil-4-(2-propenoil)-1-piperazinil)-3-(2-~.0~21,25~]hexacosa-2,4,6,9,12,14,16,18,20,22,25--(2-propenoil)-1-piperazinil)-3-(2-propanil)-1,23,26-osa-2,4,6,9,12,14,16,18,20,22,25-undecaen-24-ona.xo-21,22-dihidro-2(1,7)-pirido[2,3-d]pirimidina-1,3(1,2)-arboxilato deterc-butilo (120 mg, 0,19 mmol) en tico (2,0 ml, 0,19 mmol) a temperatura ambiente y se esultante se concentró para producir (P)-26-cloro-24--2(1,7)-pirido[2,3-d]pirimidina-1,3(1,2)-0,2 (M+H)<+>.

[3486] l, 0,94 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió °C y se agitó durante 5 min. La mezcla resultante se ificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-100 % 9Z)-19-cloro-22-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(2-propenoil)-1-2,7~.0~12,17~.0~21,25~]hexacosa-(P)-19-cloro-22-((2S,5R)-2,5-dimetil-4-(2-propenoil)-1-2,7~.0~12,17~.0~21,25~]hexacosa-6, 94 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 84 %) en forma DMSO-d6) δ 8.48 (a d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.22 - 7.37 (m, 6.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.72 - 5.80 (m, 1 H), 4.95 (a s, 1 H), , 4 H), 3.23 - 3.29 (m, 1 H), 3.03 (a dd, J=15.4, 3.2 Hz, (m, 1 H), 2.54 - 2.60 (m, 1 H), 1.27 (a dd, J=18.1, 6.5 ESI, ion vo): 594,2 (M+H)<+>.

[3488] siguiendo el procedimiento descrito en el Método :

[3489]

[3491]

[3493] Tabla 147: Se separaron los Ejemplos de compuest de los Métodos

[3494]

[3496]

[3498]

[3500]

[3502]

[3504]

[3506]

[3508]

[3510]

[3512]

[3514]

[3516]

[3518]

[3520]

[3522]

[3524]

[3526]

[3528] Tabla 148: Datos analíticos para los Ejemplos de la bla de Métodos

[3530]

[3532]

[3534]

[3536]

[3538]

[3540]

[3542]

[3544]

[3546]

[3548]

[3550]

[3552]

[3554]

[3556]

[3558]

[3560]

[3562]

[3564]

[3566]

[3568]

[3570]

[3572]

[3574]

[3576]

[3578]

[3580]

[3582]

[3584]

[3586]

[3588] Sección 2 - Ejemplos individuales

[3589] Ejemplo 150

[3590] 1-((2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-2-imino-1-neo

[3591] dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona:

[3592] ntil-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-

[3594] Etapa 1: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-(2-flu

[3595] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo:Una

[3596] il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato det

[3597] neopentilamina (1,27 ml, 10,80 mmol) se calentó a 1

[3598] cromatografía en gel de sílice usando el 0-5 % de

[3599] fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,07 mmol, rendimiento del 77,0 %).m/z(ESI, ion vo

[3601] Etapa 2: (2R,5S)-4-((E)-(5-Cloro-6-(2-fluorofe

[3602] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo:

[3603] (neopentilamino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpip

[3604] trietilamina (0,792 ml, 5,64 mmol) en THF (3 ml) a t

[3605] cianógeno (1,503 ml, 4,51 mmol). La mezcla de reacc

[3606] agua y se extrajo con EtOAc (3 veces). Los extr

[3607] concentraron para proporcionar (2R,5S

[3608] il)(cianoimino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[3609] del 27,1 %). El producto en bruto se usó en la siguien

[3610] (M+H)<+>.

[3612] Etapa 3: 1-((2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-2

[3613] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona:Se añadi

[3614] ((E)-(5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin

[3615] deterc-butilo (0,30 g, 0,538 mmol) en diclorometano (

[3616] se concentró a presión reducida. El residuo se susp

[3617] (0,078 ml, 0,538 mmol), seguido de cloruro de acriloíl

[3618] agitó durante 10 min. La mezcla se inactivó con Na

[3619] orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se

[3620] (3:1) en heptano para proporcionar el producto inte

[3621] cloro-6-(2-fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)me

[3622] 58,1 %). A este intermedio se le añadieron MeOH (4

[3623] 70 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a t.a., el p

[3624] con EtOAc (2X). La fase orgánica se secó y el product

[3625] con 10-70 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en agua (T

[3626] fluorofenil)-2-imino-1-neopentil-1,2-dihidropirido[2,3-d]

[3627] (0,102 g, 0,200 mmol, rendimiento del 37,1 %).mDICHLOROMETHANE-d2) δ 7.72 (s, 1H), 7.32-7.51 (

[3628] 6.63 (m, 1H), 6.11-6.28 (m, 1H), 5.63 (a d, J=9.12 Hz,

[3629] (s, 2H), 4.12-4.24 (m, 1H), 3.50-3.78 (m, 3H), 1.1

[3630] DICLOROMETANO-d2) δ -112.65 (s, 1F).

[3631] Ejemplo 151

[3633] 2,2,2-Trifluoroacetato de 1-((2R,5S)-4-((

[3634] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera nil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-la de (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)piridin-3-tilo(Producto intermedio 165,1,30 g, 2,70 mmol) y durante 3 días. La mezcla de reacción se purificó en en DCM para proporcionar (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-etilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (1,10 g, ,3 (M+H)<+>.

[3636] (neopentilamino)piridin-3-il)(cianoimino)metil)-2,5-solución de (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-a-1-carboxilato deterc-butilo (0,600 g, 1,128 mmol) y le añadió gota a gota una solución de bromuro de agitó a t.a. durante 30 min. La reacción se diluyó con orgánicos combinados se secaron (Na<2>SO<4>) y se )-(5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-erc-butilo en bruto (0,170 g, 0,305 mmol, rendimiento pa sin purificación adicional.m/z(ESI, ion vo): 557,3

[3638] -1-neopentil-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-(0,803 ml, 10,77 mmol) a una solución de (2R,5S)-4-ianoimino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora y en DCM (5 ml), se enfrió a 0 °C y se trató con TEA 44 ml, 0,538 mmol). La reacción se calentó a t.a. y se acuoso sat. y se extrajo con DCM (2X). Las capas có sobre gel de sílice usando 0-100 % de EtOAc/EtOHN-((E)-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(5-)cianamida (0,160 g, 0,313 mmol, rendimiento del Cl 5 N (1,077 ml, 5,38 mmol) y la reacción se agitó a justó a 10 con una solución de NaOH 2 N y se extrajo uto se purificó con ISCO hplc de fase inversa eluyendo 0,1 %) para proporcionar 1-((2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-in-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona SI, ion vo): 511,3 (M+H)<+>.<1>H RMN (400 MHz, , 7.22 (t, J=7.12 Hz, 1H), 7.12 (t, J=9.13 Hz, 1H), 6.40-5.25-5.35 (m, 1H), 4.80 (a s, 1H), 4.50 (a s, 1H), 4.32 (m, 6H), 0.84-0.94 (m, 9H).<19>F RMN (376 MHz,

[3640] oro-7-(2-fluorofenil)-2-(metilimino)-1-neopentil-1,2-il)prop-2-en-1-ona (EJEMPLO DE REFERENCIA)

[3642] A una solución de 1-((2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofeni

[3643] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona,Ejemplo 150,

[3644] de sodio (0,012 ml, 0,294 mmol). Después del des

[3645] (0,056 ml, 0,391 mmol) y la reacción se agitó a t.a. dura

[3646] se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3X). La fa

[3647] HPLC de fase inversa eluyendo con 10-70 % de CH3C

[3648] 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((2R,5S)-4-((Z)-6-cloro-7-(2-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-on

[3649] <1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.18-10.34 (

[3650] 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.49-6.67 (m, 1H), 6.37-6.47 (

[3651] 2H), 4.30-4.59 (m, 2H), 3.63-3.85 (m, 2H), 3.16 (a s, 3

[3652] RMN (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ - 112.23 (s, 1F).

[3653] Ejemplo 152

[3654] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-is

[3655] d]pirimidin-2(1H)-ona (EJEMPLO DE REFERENCIA)imino-1-neopentil-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-50 g, 0,098 mmol) en THF (4 ml) se le añadió hidruro imiento de gas hidrógeno, se añadió yodometano hora y a 50 °C durante 4 horas. La reacción se enfrió, gánica se concentró y el residuo se purificó mediante FA al 0,1 %) en agua (TFA al 0,1 %) para proporcionar rofenil)-2-(metilimino)-1-neopentil-1,2-dihidropirido[2,3-forma de sal de TFA.m/z(ESI, ion vo): 525,4 (M+H)<+>. H), 8.09 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.17 Hz, ), 5.80-5.88 (m, 1H), 5.53-5.75 (m, 1H), 4.92-5.17 (m, .50-1.71 (m, 3H), 1.12-1.40 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).<19>F

[3657] pilfenil)-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-

[3658]

[3660] Etapa 1: 3-((2-Isopropilfenil)amino)isonicotinamida:

[3661] 54,7 mmol), ácido [2-(1-metiletil)fenil]-borónico (8,97 g,

[3662] (2,54 ml, 18,23 mmol) se purgó con N<2>seguido de la a

[3663] t.a. durante la noche. La reacción se interrumpió con un

[3664] orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4,

[3665] cromatografía en gel de sílice usando 0-5 isopropilfenil)amino)isonicotinamida (0,97 g, 3,80 mmol

[3666] amarillo. m/z (ESI, ion vo): 256 (M+H)<+>.<1>H RMN (400 mezcla de ácido [2-(1-metiletil)fenil]-borónico (8,97 g, 7 mmol), cloruro de cobre (0,541 g, 5,47 mmol) y TEA n de MeOH (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a Cl/NH<4>OH sat.9:1, y se extrajo con DCM. Los extractos iltraron, se concentraron y se purificaron mediante e MeOH en DCM para proporcionar 3-((2-dimiento del 10,42 %) en forma de un sólido de color z, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.78 (a s, 1H), 7.60 (d,

[3667] 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 1.19 (d,

[3669] Etapa 2: 1-(2-Isopropilfenil)pirido[3,4-d]pirimisopropilfenil)amino)isonicotinamida (1,51 g, 5,91 m

[3670] 17,74 mmol) en MeCN (100 ml) se calentó a 85 °C dur

[3671] extrajeron con EtOAc. Los extractos orgánicos combin

[3672] y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílic

[3673] (2-isopropilfenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-dion

[3674] sólido de color blanco. m/z (ESI, ion vo): 281,8 (M+

[3675] J=5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.

[3676] 2.71 - 2.85 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J=

[3678] Etapa 3: (2R,5S)-4-(1-(2-Isopropilfenil)-2-oxo-1,2-d

[3679] carboxilato de terc-butilo:A una suspensión de

[3680] (0,186 g, 0,661 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadier

[3681] de fósforo (0,308 ml, 3,31 mmol) y la mezcla resultante

[3682] y el calentamiento continuó durante 30 min. La LCMS

[3683] deseado. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se a

[3684] 1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo (0,213 ml, 0,992 m

[3685] 1 h, momento en el que la LCMS mostró la conversión

[3686] NaHCO<3>sat. fría y se agitó vigorosamente durante 10

[3687] combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se

[3688] de sílice usando 0-40 % de EtOAc en heptano p

[3689] dihidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinarendimiento del 89 %) en forma de una espuma de col

[3690] (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (dd, J=5.4, 2.9 Hz, 1H),

[3691] 7.21 - 7.31 (m, 1H), 4.72 - 4.85 (m, 1H), 4.23 - 4.43 (

[3692] (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (dd, J=9.1, 6.6 Hz, 3H), 1.15

[3693] 4.8 Hz, 3H).

[3695] Etapa 4: 7-Bencil-4-((2S,5R)-4-(terc-butoxicarbonil

[3696] dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7-io:Una mezcla d

[3697] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[3698] (0,193 ml, 1,131 mmol) en acetona (20 ml) se cale

[3699] principalmente material de partida. Se añadió más

[3700] resultante se calentó a reflujo durante la noche. La

[3701] cromatografía en una pequeña cantidad de gel de síli

[3702] bencil-4-((2S,5R)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5-dimetilpip

[3703] d]pirimidin-7-io (0,401 g, 0,705 mmol, rendimiento del

[3704] +vo): 567,8 (M+H)<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ

[3705] 2H), 7.34 - 7.48 (m, 6H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.87 -- 4.15 (m, 1H), 3.66 - 3.87 (m, 2H), 3.41 - 3.61 (m, 1

[3706] 1.18 (dd, J=14.5, 6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H),

[3708] Etapa 5: (2R,5S)-4-(7-Bencil-1-(2-isopropilfenil)-2

[3709] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo:

[3710] dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihi

[3711] se llevó a 0 °C. Después, se añadió NaBH<4>(0,570 g, 1

[3712] 20 min. La reacción se completó, se llevó a t.a., se int

[3713] DCM. Los extractos orgánicos combinados se sec

[3714] proporcionar (2R,5S)-4-(7-bencil-1-(2-isopropilfeni

[3715] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo. m/z (ESI

[3717] Etapa 6: (2R,5S)-4-(1-(2-Isopropilfenil)-2

[3718] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo:A un

[3719] 1,2,5,6,7,8-hexahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-dim

[3720] 0,490 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió paladio al

[3721] y formiato de amonio (0,309 g, 4,90 mmol) y la mez

[3722] material de partida se consumió y se observó la masa

[3723] se concentró y se purificó mediante cromatografía en g

[3724] para proporcionar (2R,5S)-4-(1-(2-isopropilfeni

[3725] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,105 g,

[3726] de color blanco. m/z (ESI, ion vo): 481,8 (M+H)<+>.<1>H

[3727] (m, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 4.38 2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, Hz, 6H).

[3729] -2,4(1H,3H)-diona:Una mezcla de 3-((2-piridina (1,435 ml, 17,74 mmol) y CDI (2,88 g, la noche. La mezcla se inactivó con NaHCO<3>sat. y se se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron ndo 0-50 % de EtOAc en heptano para proporcionar 1-3 g, 4,62 mmol, rendimiento del 78 %) en forma de un RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.48 (d, 7.66 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), z, 3H).

[3731] opirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1--isopropilfenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona '-dimetiltrietilamina (1,155 ml, 6,61 mmol) y oxicloruro lentó a 80 °C. Después de 5 min, la mezcla se disolvió ró una conversión completa en el producto intermedio ron 10 equiv de DIEA seguido de 2,5-dimetilpiperazina-Esta mezcla se agitó con calentamiento a t.a. durante l producto deseado. La mezcla se vertió en solución de a mezcla se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos ntraron y se purificaron mediante cromatografía en gel proporcionar (2R,5S)-4-(1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo (0,281 g, 0,588 mmol, arillo claro. m/z (ESI, ion vo): 477,8 (M+H)<+>.<1>H RMN 7.80 (m, 2H), 7.50 - 7.65 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), ), 4.00 - 4.14 (m, 2H), 3.67 - 3.81 (m, 2H), 3.40 - 3.60 1 (m, 3H), 1.11 (dd, J=6.6, 4.8 Hz, 3H), 1.00 (dd, J=6.8,

[3733] -dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-,5S)-4-(1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[3,4--butilo (0,36 g, 0,754 mmol) y (bromometil)benceno reflujo durante 1 h. Se observó algo de producto, ometil)benceno (0,193 ml, 1,131 mmol) y la mezcla a se llevó a t.a., se concentró y se purificó mediante ando 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar 7-n-1-il)-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[3,4-) en forma de un sólido de color amarillo. m/z (ESI, ion a d, J=6.8 Hz, 1H), 8.30 - 8.40 (m, 2H), 7.56 - 7.65 (m, (m, 2H), 4.66 - 4.76 (m, 1H), 4.24 - 4.46 (m, 1H), 4.01 58 - 2.66 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (t, J=5.5 Hz, 3H), dd, J=10.8, 6.8 Hz, 3H).

[3735] 1,2,5,6,7,8-hexahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-isolvió 7-bencil-4-((2S,5R)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5-ido[3,4-d]pirimidin-7-io en 80 % de MeOH ac. (20 ml) y mol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante pió cuidadosamente con NaHCO<3>sat. y se extrajo con sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para xo-1,2,5,6,7,8-hexahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-+vo): 571,8 (M+H)<+>.

[3737] 1,2,5,6,7,8-hexahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-ución de (2R,5S)-4-(7-bencil-1-(2-isopropilfenil)-2-oxoperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,280 g, en peso sobre carbón activado (0,365 g, 0,343 mmol) sultante se calentó a reflujo. Después de 20 min, el da. La mezcla se llevó a t.a., se filtró a través de celite, sílice usando 0-100 % de EtOAc/EtOH 3:1 en heptano xo-1,2,5,6,7,8-hexahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol, rendimiento del 44,5 %) en forma de un sólido 400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.51 (m, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 4.12 - 4.38 (m, 1H), 3.93 - 4.06 (m, 1H), 3.58 - 3.74 (m, 2H), 3.40 - 3.49 (m, 2H), 2.98 - 3.16 (m, 2

[3738] 9H), 1.10 - 1.19 (m, 8H), 1.03 - 1.10 (m, 4H).

[3739] Etapas 7 y 8: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,

[3740] tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2(1H)-ona, 338698

[3741] 1,2,5,6,7,8-hexahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-di

[3742] 0,125 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se añadió a una

[3743] 0,187 mmol) y fluoruro de cesio (0,057 g, 0,374 mmol

[3744] durante 1 hora, se concentró, se diluyó con agua y

[3745] proporcionar un (2R,5S)-4-(1-(2-isopropilfenil)-2-ox

[3746] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en bruto.

[3747] se disolvió en DCM (2 ml) y se trató con TFA (0,288

[3748] 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo

[3749] 0,623 mmol) seguido de cloruro de acriloílo (0,020 ml,

[3750] se interrumpió con agua y se extrajo con DCM. La fa

[3751] usando 0-100 % de EtOAc/EtOH (3:1) en heptano par

[3752] 1-(2-isopropilfenil)-7-fenil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d

[3753] 6,28 %) en forma de una mezcla de atropisómeros

[3754] CHLOROFORM-d) δ 7.44-7.50 (m, 2H), 7.28-7.36 (

[3755] J=7.26 Hz, 1H), 6.68 (a d, J=7.67 Hz, 2H), 6.35 (a t,

[3756] 1H), 4.19-4.44 (m, 1H), 3.89-4.05 (m, 1H), 3.75-3.89 (

[3757] 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 2.54-2.80 (m, 2H), 1.77 (td, J=

[3758] Ejemplo 153

[3759] 7-(2,4-Difluorofenil)-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)

[3760] fluoro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[3761] 3 - 2.94 (m, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 2H), 1.41 - 1.47 (m,

[3763] etilpiperazin-1-il)-1-(2-isopropilfenil)-7-fenil-5,6,7,8-a solución de (2R,5S)-4-(1-(2-isopropilfenil)-2-oxoerazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,060 g, la agitada de triflato de 2-(trimetilsilil)fenilo (0,056 g, cetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. rajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para nil-1,2,5,6,7,8-hexahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-2,5-ESI, ion vo): 558,3 (M+H)<+>. Este intermedio en bruto 4 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante pendió en DCM (2 ml) y se trató con TEA (0,087 ml, mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 10 minutos, ánica se concentró y el residuo se purificó con ISCO orcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-idin-2(1H)-ona (0,008 g, 7,82 µmol, rendimiento del (ESI, ion vo): 512,4 (M+H)<+>.<1>H RMN (400 MHz, , 7.22 (t, J=7.88 Hz, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.86 (t, 96 Hz, 1H), 5.75 (a t, J=10.26 Hz, 1H), 4.85-5.02 (m, ), 3.49-3.74 (m, 4H), 3.30-3.46 (m, 1H), 3.03-3.28 (m, 13.27 Hz, 1H), 1.17-1.31 (m, 12H).

[3765] ,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-6-

[3767] ProductoEtapa 1

[3768] intermedio S

[3769]

[3771]

[3773] Etapa 1. 2,6-Dicloro-N-((4,6-diisopropilpirimidin-5-i

[3774] redondo de 250 ml se le añadieron 2,6-dicloro-5-fluor

[3775] y cloruro de oxalilo (12,5 ml, 25,1 mmol) en tetrahidrof

[3776] mezcla se agitó y se calentó a 80 °C durante 1 h. La m

[3777] se llevó a la siguiente etapa de la síntesis, sin purifica

[3779] A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le aña

[3780] (material en bruto de la etapa anterior) en tetrahidrofur

[3781] de 4,6-diisopropilpirimidin-5-amina (Producto interm

[3782] reacción. La mezcla se dejó agitar en una atmósfera in

[3783] al vacío. El material en bruto se absorbió sobre un le

[3784] través de una columna de gel de sílice Interchim (25

[3785] 40 % de EtOAc/heptano, para producir 2,6-dicloro-N-(

[3786] (4,2 g, 10,3 mmol, rendimiento del 61,7 %) en forma de

[3787] d6) δ 11.41 (a s, 1 H) 9.66 (a s, 1 H) 8.99 (s, 1 H) 8.5

[3788] Hz, 12 H).m/z(ESI, ion vo): 414,0 (M+H)<+>.

[3790] Etapa 2. 7-Cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-matraz de fondo redondo de 250 ml se le aña

[3791] fluoronicotinamida (4,0 g, 9,6 mmol) en tetrahidrofura

[3792] baño de hielo húmedo/agua. Después, se añadió bis(tribamoil)-5-fluoronicotinamida.A un matraz de fondo tinamida(Producto intermedio S,3,55 g, 16,7 mmol) o (33,5 ml). El matraz se equipó con un Findenser y la de reacción se concentró al vacío. La mezcla en bruto dicional para evitar la descomposición.

[3794] socianato de (2,6-dicloro-5-fluoronicotinoil)carbamoílo 33,5 ml). Después, se añadió gota a gota una soluciónU, 3,1 g, 17,5 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla de N2) durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró e gel de sílice y se purificó mediante cromatografía a etros) (220 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-diisopropilpirimidin-5-il)carbamoil)-5-fluoronicotinamida ólido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-, J=7.88 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 1.17 (d, J=6.63

[3796] oropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A un ,6-dicloro-N-((4,6-diisopropilpirimidin-5-il)carbamoil)-5-8,3 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un lsilil)amida de potasio, solución 1 M en tetrahidrofurano (12,0 ml, 12,0 mmol) a través de un embudo de adició

[3797] de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó cal

[3798] en una atmósfera inerte (N<2>) durante 1 h. Se añadió m

[3799] La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl ac. (50

[3800] solución de salmuera. Las capas se separaron y la c

[3801] combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y

[3802] diisopropilpirimidin-5-il)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidinaen forma de un sólido de color castaño.<1>H RMN (400

[3803] H) 8.25 - 8.58 (m, 1 H) 2.80 (dt, J=13.22, 6.56 Hz, 2 H)

[3804] ion vo): 378,0 (M+H)<+>.

[3806] Etapa 3. 7-(2,4-Difluorofenil)-1-(4,6-diisopropil

[3807] diona.A un matraz de fondo redondo de 100 ml

[3808] fluoropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,2 g, 0

[3809] dioxano (3,3 ml). La mezcla de reacción se desoxige

[3810] Después, se añadió (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)d

[3811] La mezcla se agitó y se calentó a 95 °C durante 10

[3812] (0,136 g, 0,860 mmol), seguido de agua (0,05 ml) a la

[3813] 95 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó c

[3814] acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánic

[3815] concentraron al vacío. El material en bruto se absor

[3816] cromatografía a través de una columna de gel de sílic

[3817] gradiente de 0-90 % de EtOAc/heptano, para propo

[3818] fluoropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,2 g,

[3819] color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ

[3820] 7.45 (m, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 2 H) 2.97 (spt, J=6.57 Hz

[3821] (ESI, ion vo): 456,0 (M+H)<+>.

[3823] Etapa 4. (2R,5S)-4-(7-(2,4-Difluorofenil)-1-(4,6-diiso

[3824] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[3825] le añadieron 7-(2,4-difluorofenil)-1-(4,6-diisopropilp

[3826] (0,2 g, 0,4 mmol) y n,n'-diisopropiletilamina (0,1 ml,

[3827] lentamente oxicloruro de fósforo (0,1 ml, 0,5 mmol) a l

[3828] después la mezcla se agitó y se calentó a 80 °C, mien

[3829] mezcla de reacción se retiró del baño de calor y se de

[3831] La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño

[3832] añadió lentamente DIPEA (0,3 ml) a la mezcla de reac

[3833] 1-Boc-2,5-dimetilpiperazina (0,1 g, 0,5 mmol, Astatec

[3834] reacción. El baño de hielo se retiró y la mezcla de re

[3835] durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y NH<4>Cl a

[3836] extrajo con EtOAc y salmuera. Los extractos orgánic

[3837] concentraron al vacío. El material en bruto se absor

[3838] cromatografía a través de una columna de gel de sílic

[3839] gradiente de 0-100 % de EtOAc/heptano, para produ

[3840] 5-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il

[3841] 0,3 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólid

[3843] Etapa 5.4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[3844] fluoropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un matraz

[3845] (2,4-difluorofenil)-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-fluo

[3846] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,2 g,

[3847] diclorometano (1,9 ml). La mezcla de reacción se agit

[3848] atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción se co

[3849] siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adiciona

[3851] El residuo anterior se diluyó con diclorometano (1,9 m

[3852] húmedo. Después, se añadió n,n'-diisopropiletilamina

[3853] la mezcla durante 2 min. Después, se añadió gota a

[3854] mezcla se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat. ac., despu

[3855] DCM. Los extractos orgánicos combinados se secar

[3856] material en bruto se absorbió sobre un lecho de gel d

[3857] columna de gel de sílice Interchim (15 micrómetro

[3858] MeOH/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-diisopropilpirimidin-5-il)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidin-2

[3859] de un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MH a gota a la mezcla de reacción durante 5 min. El baño entamente a temperatura ambiente, mientras se agitó DS (0,5 eq; 6 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. spués la mezcla se diluyó con 3:1 de EtOAc/MeOH y cuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos ncentraron al vacío. Esto proporcionó 7-cloro-1-(4,6-,3H)-diona (2,5 g, 6,8 mmol, rendimiento del 70,9 %) DMSO-d6) δ 12.03 - 12.52 (m, 1 H) 8.97 - 9.23 (m, 1 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.85 (d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z(ESI,

[3861] idin-5-il)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-e añadieron 7-cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-ol) y acetato de potasio (0,195 g, 1,985 mmol) en 1,4-rbujeando (N<2>) gaseoso en la mezcla durante 5 min. aladio (0,048 g, 0,066 mmol) a la mezcla de reacción. espués, se añadió ácido 2,4-difluorobencenoborónico la de reacción. La mezcla de reacción se dejó agitar a<4>Cl ac. sat. y EtOAc. Las capas se separaron y la capa mbinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se bre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante rchim (15 micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un r 7-(2,4-difluorofenil)-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-ol, rendimiento del 74,7 %) en forma de un sólido de (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 8.47 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.37 -1.10 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.93 (d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z

[3863] lpirimidin-5-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo.A un matraz de fondo redondo de 100 ml se in-5-il)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona mol) en acetonitrilo (7,9 ml). Después, se añadió cla de reacción. El matraz se equipó con un Findenser, staba en una atmósfera inerte (N2) durante 45 min. La riar a temperatura ambiente.

[3865] ielo húmedo/agua, mientras se agitaba. Después, se espués, se añadió lentamente una mezcla de (2R,5S)-Diego, CA, EE. UU.) en MeCN (3 ml) a la mezcla de se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente ., después las capas se separaron. La capa acuosa se mbinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se bre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante chim (25 micrómetros) (120 gramos), eluyendo con un ,5S)-4-(7-(2,4-difluorofenil)-1-(4,6-diisopropilpirimidindimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,2 g, olor tostado.m/z(ESI, ion vo): 652,1 (M+H)<+>.

[3867] 2,4-difluorofenil)-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-ndo redondo de 100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(7-xo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-ol) y ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1,918 mmol) en calentó a 38 °C durante 2,5 h, mientras estaba en una ó al vacío. Este material se llevó directamente a la

[3869] pués la mezcla se enfrió a 0 °C con un baño de hielo l, 4,6 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó agitar loruro de acriloílo (0,1 ml, 0,3 mmol) a la mezcla. La s capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con re MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El y se purificó mediante cromatografía a través de una gramos), eluyendo con un gradiente de 0-5 % de oil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2,4-difluorofenil)-1-(4,6-na (0,1 g, 0,2 mmol, rendimiento del 60,3 %) en forma SO-d6) δ 9.10 (s, 1 H) 8.38 (dd, J=9.64, 5.29 Hz, 1 H) 7.21 - 7.45 (m, 3 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 6.19 (a d, J=

[3870] - 4.25 (m, 1 H) 3.85 (a s, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 1.

[3871] J=6.63 Hz, 2 H) 1.09 (dd, J=6.63, 2.28 Hz, 6 H) 0.94 (

[3872] Ejemplo 154

[3873] 6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-metoxi-pirimidin-5-il)-4

[3874] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[3875] Hz, 1 H) 5.72 - 5.79 (m, 1 H) 4.72 - 4.98 (m, 2 H) 4.13 J=6.01 Hz, 3 H) 1.25 (a d, J=6.63 Hz, 2 H) 1.18 (a d, .43 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 606,4 (M+H)<+>.

[3876] 5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(2-

[3877]

[3879] Etapa 1. 2,5,6-Tricloro-N-((4,6-diisopropil-2-metox

[3880] fondo redondo de 150 ml se le añadieron 2,5,6-triclor

[3881] cloruro de oxalilo (2,3 ml, 4,6 mmol) en tetrahidrofuran

[3882] se agitó y se calentó a 80 °C durante 45 min. La mezc

[3883] llevó a la siguiente etapa de la síntesis, sin purificació

[3885] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió i

[3886] bruto de la etapa anterior) en tetrahidrofurano (6,2

[3887] diluido de acetona/hielo seco, después se añadió

[3888] (Producto intermedio I-36, 0,6 g, 3,2 mmol) en THF

[3889] una atmósfera inerte (N2) durante 1 h. La mezcla de re

[3890] sobre un lecho de gel de sílice y se purificó mediant

[3891] Interchim (25 micrómetros) (220 gramos), eluyend

[3892] proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((4,6-diisopropil-2-metoxi

[3893] de color blanquecino.m/z(ESI, ion vo): 460,1 (M+H)

[3895] Etapa 2. 6,7-Dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-metoxipiri

[3896] matraz de fondo redondo de 250 ml se le a il)carbamoil)nicotinamida (1,0 g, 2,2 mmol) en tetra

[3897] bis(trimetilsilil)amida de potasio, solución 1 M en tetra

[3898] mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó ag

[3899] de reacción se inactivó con NH<4>Cl ac. sat. (10 ml), de

[3900] de salmuera. Las capas se separaron y la capa acuos

[3901] se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentrar

[3902] de gel de sílice y se purificó mediante cromatografí

[3903] micrómetros) (80 gramos), eluyendo con un gradienteidin-5-il)carbamoil)nicotinamida.A un matraz de tinamida (Producto intermedio P,0,7 g, 3,1 mmol) y ml). El matraz se equipó con un Findenser, y la mezcla reacción se concentró al vacío. La mezcla en bruto se ional para evitar la descomposición.

[3905] ato de (2,5,6-tricloronicotinoil)carbamoílo (material en mezcla de reacción se enfrió a -10 °C con un baño solución de 4,6-diisopropil-2-metoxipirimidin-5-amina a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó agitar en se concentró al vacío. El material en bruto se absorbió matografía a través de una columna de gel de sílice un gradiente de 0-40 % de EtOAc/heptano, para din-5-il)carbamoil)nicotinamida en forma de un sólido

[3907] -5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A un 2,5,6-tricloro-N-((4,6-diisopropil-2-metoxipirimidin-5-urano (11,4 ml). Después, se añadió gota a gota furano (2,8 ml, 2,8 mmol) a través de una jeringa a la una atmósfera inerte (N<2>) durante 30 min. La mezcla la mezcla se diluyó con EtOAc/MeOH 3:1 y solución trajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados acío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho avés de una columna de gel de sílice Interchim (25 40 % de EtOAc/heptano, esto proporcionó 6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-metoxipirimidin-5-il)pirido[2,3-d]piri

[3908] sólido de color castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d

[3909] 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 1.08 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.98 (d,

[3911] Etapa 3. (2R,5S)-4-(6,7-Dicloro-1-(4,6-diiso

[3912] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[3913] le añadieron 6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-metoxip

[3914] 0,5 mmol) y n,n'-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,7 mm

[3915] oxicloruro de fósforo (0,1 ml, 0,7 mmol) a la mezcla d

[3916] la mezcla se agitó y se calentó a 80 °C, mientras esta

[3917] de reacción se retiró del baño de calor y se dejó enf

[3918] posterior.

[3920] La mezcla de reacción anterior se enfrió a 0 °C con un

[3921] se añadió lentamente DIPEA (1,5 ml) a la mezcla d

[3922] (2R,5S)-1-Boc-2,5-dimetilpiperazina (0,1 g, 0,7 mmol,

[3923] mezcla de reacción. El baño de hielo se retiró y la

[3924] ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc

[3925] acuosa se extrajo con EtOAc y salmuera. Los extra

[3926] filtraron y se concentraron al vacío. El material en br

[3927] mediante cromatografía a través de una columna d

[3928] eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOA

[3929] diisopropil-2-metoxipirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiri

[3930] terc-butilo (0,1 g, 0,2 mmol, rendimiento del 37,5 %).

[3932] Etapa 4. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazi

[3933] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un matraz de

[3934] dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-metoxipirimidin-5-il)-2-oxocarboxilato deterc-butilo (0,1 g, 0,2 mmol) y ácido trifl

[3935] La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70 °C d

[3936] mezcla de reacción se concentró al vacío. Este mater

[3937] sin purificación adicional

[3939] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[3940] húmedo/agua. Después, se añadió N,N'-diisopropiletil

[3941] que la mezcla se agitara durante 2 min. Después, se

[3942] mezcla. La mezcla se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat

[3943] extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinado

[3944] vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho

[3945] de una columna de gel de sílice Interchim (25 micróm

[3946] MeOH/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-acr

[3947] metoxipirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,

[3948] de color castaño.m/z(ESI, ion vo): 574,1 (M+H)<+>.

[3950] Etapa 5.4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[3951] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A un m

[3952] 4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6,7-dicloro-1-(4,6-dii

[3953] ona (0,1 g, 0,191 mmol) y acetato de potasio (0,1 g, 0

[3954] desoxigenó burbujeando (N<2>) gaseoso en la bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (0,1 g, 0,1 m

[3955] a 95 °C durante 10 min. Después, se añadió ácido 2-fl

[3956] a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción global

[3957] se diluyó con NH<4>Cl ac. sat. y EtOAc. Las capas se se

[3958] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se

[3959] absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó

[3960] sílice Interchim (15 micrómetros), eluyendo con un

[3961] ((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(

[3962] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,1 g, 0,1

[3963] color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (

[3964] 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 6.83 (td, J=17.00, 10.57 Hz, 1 H)

[3965] 4.94 (m, 2 H) 4.13 - 4.24 (m, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.83 -1.34 (t, J=5.80 Hz, 3 H) 1.25 (a d, J=6.63 Hz, 2 H) 1.

[3966] (dd, J=6.53, 2.80 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 634,4 (

[3968] Ejemplo 155

[3969] a-2,4(1H,3H)-diona (0,2 g, 0,5 mmol) en forma de un 2.17 - 12.42 (m, 1 H) 8.49 - 8.74 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 424,1 (M+H)<+>.

[3971] -2-metoxipirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo.A un matraz de fondo redondo de 100 ml se in-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,2 g, acetonitrilo (7,9 ml). Después, se añadió lentamente ción. El matraz se equipó con un Findenser, después una atmósfera inerte (N2) durante 45 min. La mezcla temperatura ambiente. Después, apartar para su uso

[3973] de hielo húmedo/agua, mientras se agitaba. Después, ción. Después, se añadió lentamente una mezcla de tech, San Diego, CA, EE. UU.) en MeCN (3 ml) a la la global se dejó calentar lentamente a temperatura<4>Cl ac. sat., después las capas se separaron. La capa orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó de sílice Interchim (25 micrómetros) (120 gramos), ano para proporcionar (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(4,6--d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de SI, ion vo): 620,1 (M+H)<+>.

[3975] )-6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-metoxipirimidin-5-redondo de 100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(6,7-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-cético (0,1 ml, 2,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (4,0 ml).

[3976] 1 h, mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>). La llevó directamente a la siguiente etapa de la síntesis,

[3978] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo (0,4 ml, 2,6 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó gota a gota cloruro de acriloílo (0,1 ml, 0,2 mmol) a la después, las capas se separaron. La capa acuosa se ecaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al l de sílice y se purificó mediante cromatografía a través (40 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-5 % de ,5-dimetilpiperazin-1-il)-6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-,2 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido

[3980] cloro-1-(4,6-diisopropil-2-metoxipirimidin-5-il)-7-(2-e fondo redondo de 100 ml se le añadieron 4-((2S,5R)-pil-2-metoxipirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ol) en 1,4-dioxano (3,3 ml). La mezcla de reacción se cla durante 5 min. Después, se añadió (1,1'-la mezcla de reacción. La mezcla se agitó y se calentó nilborónico (0,1 g, 0,2 mmol), seguido de agua (0,1 ml) ejó agitar a 95 °C durante 16 h. La mezcla de reacción n y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos n y se concentraron al vacío. El material en bruto se nte cromatografía a través de una columna de gel de nte de 0-4 % de MeOH/DCM, para proporcionar 4-isopropil-2-metoxipirimidin-5-il)-7-(2-, rendimiento del 24,71 %) en forma de un sólido de .94 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) (dd, J=16.79, 1.87 Hz, 1 H) 5.73 - 5.78 (m, 1 H) 4.72 -(m, 1 H) 3.17 (d, J=5.18 Hz, 1 H) 2.58 - 2.71 (m, 2 H) J=6.84 Hz, 2 H) 1.06 (dd, J=6.53, 3.84 Hz, 6 H) 0.92 .

[3982] 5-[6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pipe

[3983] 1-il]-4,6-diisopropil-pirimidin-2-carbonitrilo

[3984] in-1-il]-7-(2-fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-

[3985]

[3987] ProductoEtapa 1

[3988] intermedio 99B

[3990] Etapa 2

[3993]

[3996] Etapa 1. 2,5-Dicloro-N-((2-ciano-4,6-diisopropilpiri

[3997] matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron 2,5-99B,0,55 g, 1,81 mmol) y cloruro de oxalilo (1,36 ml, 2,

[3998] con un Findenser y la mezcla se agitó y se calentó a 80

[3999] vacío. La mezcla en bruto se llevó a la siguiente eta

[4000] descomposición.

[4002] A un matraz de fondo redondo de 150 fluorofenil)nicotinoil)carbamoílo (material en bruto del

[4003] reacción se enfrió a -10 °C con un baño diluido de aceto

[4004] 4,6-diisopropilpirimidin-2-carbonitrilo (Producto interm

[4005] reacción. La mezcla se dejó agitar en una atmósfera in

[4006] al vacío. El material en bruto se trituró en EtOAc y hept

[4007] Los sólidos se lavaron con heptano. Esto pro

[4008] il)carbamoil)-6-(2-fluorofenil)nicotinamida (0,75 g, 1,45

[4009] castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (a s, 1

[4010] 7.43 (m, 2 H) 1.20 (a d, J=6.63 Hz, 14 H).m/z(ESI, ion

[4012] Etapa 2. 5-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-2,4-di diisopropilpirimidin-2-carbonitrilo.A un matraz de fo

[4013] 4,6-diisopropilpirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-fluorofenil)ni

[4014] (6,9 ml). Después, se añadió bis(trimetilsilil)amida de p

[4015] a través de un embudo de adición gota a gota a la me

[4016] dejó agitar en una atmósfera inerte (N<2>) durante 1 h.

[4017] mezcla de reacción, hasta que se consumió la mayor

[4018] ac. (50 ml), después la mezcla se diluyó con 3:1 de EtO

[4019] y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos o

[4020] y se concentraron al vacío. Esto proporcionó 5-(6-cloro Etapa 3

[4022] in-5-il)carbamoil)-6-(2-fluorofenil)nicotinamida.A un loro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida (Producto intermediommol) en tetrahidrofurano (9,07 ml). El matraz se equipó durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró al de la síntesis, sin purificación adicional para evitar la

[4024] se le añadió isocianato de (2,5-dicloro-6-(2-o anterior) en tetrahidrofurano (9,07 ml). La mezcla de /hielo seco, después se añadió una solución de 5-amino-io 219, 0,38 g, 1,90 mmol) en THF (3 ml) a la mezcla de e (N2) durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró o, después los sólidos se recogieron mediante filtración. cionó 2,5-dicloro-N-((2-ciano-4,6-diisopropilpirimidin-5-ol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color 9.96 (a s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 7.52 - 7.64 (m, 2 H) 7.37 -o): 515,0 (M+H)<+>.

[4026] -3,4-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-redondo de 100 ml se le añadió 2,5-dicloro-N -((2-cianotinamida (0,72 g, 1,39 mmol) en tetrahidrofurano io, solución 1 M en tetrahidrofurano (1,7 ml, 1,74 mmol) a de reacción durante 5 min. La mezcla de reacción se añadió gota a gota más KHMDS (0,5 eq; 0,6 ml) a la te del MP. La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl /MeOH y solución de salmuera. Las capas se separaron nicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron (2-fluorofenil)-2,4-dioxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin- 1(2H)-il)-4,6-diisopropilpirimidin-2-carbonitrilo (0,65 g,

[4027] color castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24

[4028] H) 7.16 - 7.25 (m, 1 H) 3.00 - 3.21 (m, 2 H) 1.09 - 1.15

[4029] (M+H)<+>.

[4031] Etapa 3. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-ciano

[4032] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4033] redondo de 100 ml se le añadieron 5-(6-cloro-7-(2-flu

[4034] 4,6-diisopropilpirimidin-2-carbonitrilo (0,60 g, 1,25 m

[4035] acetonitrilo (6,26 ml). Después, se añadió lentamente

[4036] reacción. El matraz se equipó con un Findenser, desp

[4037] en una atmósfera inerte (N2) durante 45 min. Se

[4038] 1,62 mmol) y oxicloruro de fósforo (0,14 ml, 1,50 mmo

[4039] se agitara durante 10 min. La mezcla de reacción s

[4040] ambiente.

[4042] La mezcla de reacción anterior se enfrió a 0 °C con un

[4043] se añadió lentamente DIPEA (2,4 ml) a la mezcla. Des

[4044] 2,5-dimetilpiperazina (0,33 g, 1,56 mmol, Astatech, S

[4045] reacción. El baño de hielo se retiró y la mezcla global s

[4046] 1 h. Se añadió otra alícuota de DIPEA (0,6 ml) y (2R,5

[4047] (2 ml) a la mezcla, después se dejó que la mezcla se

[4048] EtOAc y NH<4>Cl sat. ac., después las capas se separ

[4049] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se f

[4050] absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó

[4051] sílice Interchim (25 micrómetros) (40 gramos), eluye

[4052] proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-c

[4053] dihidropirimidin[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[4054] rendimiento del 63,7 %) en forma de un sólido de colo

[4055] H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 7.17 - 7.

[4056] J=13.48 Hz, 1 H) 3.86 (a d, J=13.68 Hz, 1 H) 3.72 (a d

[4057] 1.45 (s, 9 H) 1.35 - 1.39 (m, 3 H) 1.18 (a d, J=6.63 Hz,

[4058] Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 675,1 (M+H)<+>.

[4060] Etapa 4. 5-(4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimet

[4061] d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-diisopropilpirimidina-2-car

[4062] añadieron (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-ciano-4,6-diisopro

[4063] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[4064] (3,9 ml, 7,85 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,58 ml). La

[4065] mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>). La mez

[4066] directamente a la siguiente etapa de la síntesis, sin pu

[4068] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[4069] húmedo. Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamina

[4070] la mezcla se agitara durante 2 min. Después, se añadi

[4071] mezcla. La mezcla se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat.

[4072] extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinado

[4073] vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho

[4074] de una columna de gel de sílice Interchim (25 micróm

[4075] MeOH/CHCl<3>. Esto proporcionó 5-(4-((2S,5R)-oxopirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-diisopropilpirimid

[4076] en forma de un sólido de color blanco.<1>H RMN (400

[4077] H) 7.18 - 7.33 (m, 3 H) 6.77 - 6.90 (m, 1 H) 6.19 (a d,

[4078] 4.19 - 4.36 (m, 1 H) 3.79 - 3.96 (m, 2 H) 2.76 - 2.93 (

[4079] J=6.84 Hz, 2 H) 1.07 - 1.13 (m, 6 H) 0.93 - 0.99 (m, 6

[4081] Ejemplo 156

[4083] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[4084] mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 0.94 (d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 479,0

[4086] diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo nil)-2,4-dioxo-3,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-y N,N'-diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,62 mmol) en loruro de fósforo (0,14 ml, 1,50 mmol) a la mezcla de mezcla se agitó y se calentó a 80 °C, mientras estaba ó otra alícuota de N,N'-diisopropiletilamina (0,28 ml, mezcla de reacción y después se dejó que la mezcla ró del baño de calor y se dejó enfriar a temperatura

[4088] de hielo húmedo/agua, mientras se agitaba. Después, , se añadió lentamente una mezcla de (2R,5S)-1-Bociego, CA, EE. UU.) en MeCN (3 ml) a la mezcla de ó calentar lentamente a temperatura ambiente durante oc-2,5-dimetilpiperazina (0,33 g, 1,56 mmol) en MeCN a durante 10 min adicionales. La mezcla se diluyó con La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos n y se concentraron al vacío. El material en bruto se nte cromatografía a través de una columna de gel de on un gradiente de 0-50 % de EtOAc/heptano, para 4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-arboxilato deterc-butilo (0,53 g, 0,79 mmol, rillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1 , 1 H) 4.86 (a s, 1 H) 4.26 - 4.43 (m, 1 H) 4.22 (a d, 3.06 Hz, 1 H) 3.43 - 3.61 (m, 1 H) 2.75 - 2.93 (m, 2 H) 1.10 (dd, J=6.63, 2.70 Hz, 6 H) 0.95 (dd, J=6.63, 2.49

[4090] erazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-rilo.A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le imidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3--butilo (0,53 g, 0,78 mmol) y ácido trifluoroacético de reacción se agitó y se calentó a 30 °C durante 1 h, reacción se concentró al vacío. Este material se llevó ción adicional.

[4092] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo ml, 9,42 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que a a gota cloruro de acriloílo (0,06 ml, 0,785 mmol) a la después, las capas se separaron. La capa acuosa se ecaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al l de sílice y se purificó mediante cromatografía a través (40 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-5 % de iloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-arbonitrilo (0,28 g, 0,44 mmol, rendimiento del 56,7 %) MSO-d6) δ 8.51 (d, J=6.66 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 .79 Hz, 1 H) 5.72 - 5.78 (m, 1 H) 4.75 - 4.99 (m, 2 H) H) 1.33 - 1.40 (m, 3 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.20 (a d, /z(ESI, ion vo): 629,1 (M+H)<+>.

[4094] 4,6-diisopropil-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-5-il)-7-(2-

[4096] Etapa 1. 2,5,6-Tricloro-N-((4,6-diisopropil-2-(pro

[4097] matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron

[4098] 4,44 mmol) y cloruro de oxalilo (3,33 ml, 6,65 mmol)

[4099] Findenser, después, la mezcla se agitó y se calentó a

[4100] al vacío. La mezcla en bruto se llevó a la siguiente

[4101] descomposición.

[4103] A un matraz de fondo redondo de 150 ml se le añadió i

[4104] bruto de la etapa anterior) en tetrahidrofurano (22,1

[4105] diluido de acetona/hielo seco, después se añadió una

[4106] (Producto intermedio 220, 1,32 g, 4,66 mmol) en T

[4107] en una atmósfera inerte (N2) durante 1 h. La mezcla

[4108] trituró en DCM y heptano y los sólidos se recogieron

[4109] proporcionó 2,5,6-tricloro-N-((4,6-diisopropil-2-(pr

[4110] 4,28 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sóli

[4111] 11.52 (s, 1 H) 9.88 (a s, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 5.75 (s, 2 H)

[4112] 12 H) 1.00 - 1.05 (m, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 536,0 (

[4114] Etapa 2. 6,7-Dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propi

[4115] diona.A un matraz de fondo redondo de

[4116] (propilsulfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)nicotinamida (2,

[4117] reacción se enfrió a 0 °C en un baño de hielo húmedo

[4118] solución 1 M en tetrahidrofurano (5,36 ml, 5,36 mmol)

[4119] de reacción durante 5 min. El baño de hielo se reti

[4120] temperatura ambiente, mientras se agitó en una atmó

[4121] 2 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. La mezclfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)nicotinamida.A un tricloronicotinamida(Producto intermedioP, 1,00 g, trahidrofurano (22,1 ml). El matraz se equipó con un durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró de la síntesis, sin purificación adicional para evitar la

[4123] ato de (2,5,6-tricloronicotinoil)carbamoílo (material en mezcla de reacción se enfrió a -10 °C con un baño ón de 4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-amina ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó agitar acción se concentró al vacío. El material en bruto se te filtración. Los sólidos se lavaron con heptano. Esto lfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)nicotinamida (2,30 g, color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ - 3.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.80 (m, 2 H) 1.21 (d, J=6.84 Hz, .

[4125] nil)pirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-l se le añadió 2,5,6-tricloro-N-((4,6-diisopropil-2-,28 mmol) en tetrahidrofurano (48,3 ml). La mezcla de . Después, se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio, és de un embudo de adición gota a gota a la mezcla mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a erte (N<2>) durante 1 h. Se añadió más KHMDS (0,5 eq; acción se inactivó con NH<4>Cl ac. (50 ml), después la mezcla se diluyó con 3:1 de EtOAc/MeOH y solución

[4126] extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combina

[4127] al vacío. El residuo se diluyó con DCM (50 ml) y desp

[4128] recogió y después se concentró al vacío. Esto propor

[4129] 5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,82 g, 3

[4130] color castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32

[4131] (dt, J=13.22, 6.56 Hz, 2 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 1.23 -+vo): 500,0 (M+H)<+>.

[4133] Etapa 3. 6,7-Dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-(2-met

[4134] diona.A un matraz de fondo redondo de

[4135] (propilsulfonil)pirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(

[4136] (0,44 g, 4,50 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml). La mezcl

[4137] matraz se retiró del baño de calor y la mezcla de rea

[4138] reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó

[4139] filtrado (material deseado) se recogió. El material en b

[4140] mediante cromatografía a través de una columna de g

[4141] con un gradiente de 0-45 % de EtOAc/hepta

[4142] metoxietoxi)pirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1

[4143] forma de un sólido de color blanco.<1>H RMN (400 MH

[4144] H) 3.71 - 3.77 (m, 2 H) 3.33 - 3.35 (m, 3 H) 2.81 - 2.9

[4145] m/z(ESI, ion vo): 468,0 (M+H)<+>.

[4147] Etapa 4. 6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(2-metoxiet

[4148] 2,4(1H,3H)-diona.A un matraz de fondo redondo d

[4149] metoxietoxi)pirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H

[4150] 1,53 mmol) en 1,4-dioxano (3,31 ml). La mezcla de rea

[4151] durante 5 min. Después, se añadió (1,1'-bis(difenilfosfi

[4152] de reacción. La mezcla de reacción se agitó y se cal

[4153] fluorofenilborónico (0,08 g, 0,61 mmol), seguido de a

[4154] dejó agitar a 95 °C durante 2 h. La mezcla de reac

[4155] separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Lo

[4156] se filtraron y se concentraron al vacío. El material en b

[4157] mediante cromatografía a través de una columna de g

[4158] con un gradiente de 0-10 % de MeOH/DCM, para prop

[4159] 5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-un sólido de color castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO

[4160] - 7.35 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 2

[4161] H) 1.08 (s, 6 H) 0.91 (d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z(ESI, io

[4163] Etapa 5. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2

[4164] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4165] redondo de 100 ml se le añadieron

[4166] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (

[4167] 0,54 mmol) en acetonitrilo (2,08 ml). Después, se aña

[4168] la mezcla de reacción. El matraz se equipó con un F

[4169] mientras estaba en una atmósfera inerte (N2) durante

[4170] se dejó enfriar a temperatura ambiente.

[4172] La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño

[4173] añadió lentamente DIPEA (0,5 ml) a la mezcla de reac

[4174] 1-Boc-2,5-dimetilpiperazina (0,11 g, 0,52 mmol) en Me

[4175] y la mezcla global se dejó calentar lentamente a te

[4176] DIPEA (0,6 ml) y (2R,5S)-1-Boc-2,5-dimetilpiperazina

[4177] dejó que la mezcla se agitara durante 10 min adicional

[4178] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[4179] sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío

[4180] sílice y se purificó mediante cromatografía a través de

[4181] gramos), eluyendo con un gradiente de 0-5 % de

[4182] diisopropil-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofe

[4183] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,24 g,

[4184] color castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (

[4185] 7.25 (m, 1 H) 4.82 (a s, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 2 H) 4.1

[4186] 2.91 - 3.07 (m, 2 H) 1.44 - 1.47 (m, 6 H) 1.39 (s, 9 H)

[4187] H).m/z(ESI, ion vo): 724,1 (M+H)<+>.

[4188] lmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron agitó durante 5 min. La mezcla se filtró y el filtrado se 6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidinmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de 9 (m, 1 H) 8.50 - 8.81 (m, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 2 H) 3.13 m, 3 H) 1.11 - 1.14 (m, 6 H) 1.03 (s, 6 H).m/z(ESI, ion

[4190] xi)pirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-l se le añadieron 6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-)-diona (0,45 g, 0,89 mmol) y metoxietóxido de sodio eacción se agitó y se calentó a 95 °C durante 16 h. El se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de M y se filtró a través de un embudo de frita fina y el e absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó ílice Interchim (25 micrómetros) (40 gramos), eluyendo ara proporcionar 6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-(2-diona (0,12 g, 0,26 mmol, rendimiento del 29,9 %) en SO-d6) δ 12.29 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 4.45 - 4.55 (m, 2 2H) 1.07 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.97 (d, J=6.63 Hz, 6 H).

[4192] rimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-ml se le añadieron 6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropil-2-(2-iona (0,24 g, 0,51 mmol) y acetato de potasio (0,15 g, se desoxigenó burbujeando (N<2>) gaseoso en la mezcla rroceno)dicloropaladio (0,03 g, 0,05 mmol) a la mezcla a 95 °C durante 10 min. Después, se añadió ácido 2-,05 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla global se e diluyó con NH<4>Cl ac. sat. y EtOAc. Las capas se ctos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, e absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó ílice Interchim (25 micrómetros) (40 gramos), eluyendo ar 6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-(0,22 g, 0,42 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de 12.24 (a s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.25 3 - 3.73 (m, 2 H) 3.29 - 3.30 (m, 3 H) 2.80 - 2.94 (m, 2 : 528,0 (M+H)<+>.

[4194] etoxietoxi)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo -1-(4,6-diisopropil-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-5-il)-7-(2-, 0,41 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (0,09 ml, ntamente oxicloruro de fósforo (0,04 ml, 0,50 mmol) a ser, después la mezcla se agitó y se calentó a 80 °C, in. La mezcla de reacción se retiró del baño de calor y

[4196] ielo húmedo/agua, mientras se agitaba. Después, se espués, se añadió lentamente una mezcla de (2R,5S)-ml) a la mezcla de reacción. El baño de hielo se retiró ura ambiente durante 1 h. Se añadió otra alícuota de g, 0,52 mmol) en MeCN (2 ml) a la mezcla, después se mezcla se diluyó con EtOAc y NH<4>Cl sat. ac., después Ac. Los extractos orgánicos combinados se secaron aterial en bruto se absorbió sobre un lecho de gel de olumna de gel de sílice Interchim (25 micrómetros) (40 H/DCM, para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de ) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.31 (a d, J=7.88 Hz, 2 H) 7.17 -J=13.48 Hz, 1 H) 3.86 (a s, 1 H) 3.50 - 3.75 (m, 5 H) - 1.36 (m, 2 H) 1.15 - 1.20 (m, 3 H) 1.04 - 1.12 (m, 10Etapa 6. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on

[4197] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(2-metoxietoxi)

[4198] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[4199] (0,24 ml, 3,31 mmol) en 1,2-dicloroetano (3,92 ml). L

[4200] 2 h, mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>). La

[4201] llevó directamente a la siguiente etapa de la síntesis,

[4202] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[4203] húmedo. Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamina

[4204] la mezcla se agitara durante 2 min. Después, se aña

[4205] mezcla. La mezcla se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat

[4206] extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinado

[4207] vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho

[4208] de una columna de gel de sílice Interchim (25 micróm

[4209] MeOH/CHCl<3>. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-ac

[4210] metoxietoxi)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]p

[4211] 32,0 %) en forma de un sólido de color blanco.<1>H R

[4212] 7.57 (m, 1 H) 7.20 - 7.36 (m, 3 H) 6.84 (td, J=17.10, 10

[4213] 1 H) 4.74 - 4.95 (m, 2 H) 4.38 - 4.55 (m, 3 H) 4.12 - 4

[4214] 3.31 (m, 3 H) 2.55 - 2.70 (m, 2 H) 1.31 - 1.39 (m, 3 H)

[4215] J=6.63, 3.52 Hz, 6 H) 0.92 (a d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z(

[4216] Ejemplo 157

[4217] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[4218] 5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on -cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-n matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron in-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3--butilo (0,24 g, 0,33 mmol) y ácido trifluoroacético cla de reacción se agitó y se calentó a 70 °C durante la de reacción se concentró al vacío. Este material se rificación adicional

[4220] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo ml, 3,98 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que ta a gota cloruro de acriloílo (0,02 ml, 0,3 mmol) a la después, las capas se separaron. La capa acuosa se ecaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al l de sílice y se purificó mediante cromatografía a través (40 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-4 % de ,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(2-in-2(1H)-ona (0,07 g, 0,10 mmol, rendimiento del 00 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=4.35 Hz, 1 H) 7.50 -z, 1 H) 6.20 (dd, J=16.59, 1.87 Hz, 1 H) 5.73 - 5.79 (m, , 1 H) 3.80 - 3.95 (m, 2 H) 3.66 - 3.71 (m, 2 H) 3.29 -a d, J=6.63 Hz, 1 H) 1.19 (d, J=6.63 Hz, 2 H) 1.06 (dd, on vo): 678,4 (M+H)<+>.

[4222] 2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4,6-diisopropilpirimidin-

[4224]

[4226]

[4228] Etapa 1. 2,5-Dicloro-N-((4,6-di fluorofenil)nicotinamida.A un matraz de fondo fluorofenil)nicotinamida (Producto intermedio 99B,1

[4229] en tetrahidrofurano (16,49 ml). El matraz se equipó c

[4230] durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró a

[4231] la síntesis, sin purificación adicional para evitar la des

[4233] A un matraz de fondo redondo de 100 fluorofenil)nicotinoil)carbamoílo (material en bruto de l

[4234] de reacción se enfrió a -10 °C con un baño diluido de

[4235] diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-amina (Product

[4236] mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó ag

[4237] reacción se concentró al vacío. El material en brut

[4238] recogieron mediante filtración. Los sólidos se lavaron c

[4239] 2-(propilsulfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-fluorofeni

[4240] en forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN

[4241] (a s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.57 (a s, 1 H) 7.40 (a s, 2 H) 3

[4242] 4 H).m/z(ESI, ion vo): 596,0 (M+H)<+>.

[4243] ropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-ondo de 100 ml se le añadieron 2,5-dicloro-6-(2-g, 3,30 mmol) y cloruro de oxalilo (2,47 ml, 4,95 mmol) n Findenser y la mezcla se agitó y se calentó a 80 °C cío. La mezcla en bruto se llevó a la siguiente etapa de osición.

[4245] sele añadió isocianato de (2,5-dicloro-6-(2-apa anterior) en tetrahidrofurano (16,55 ml). La mezcla ona/hielo seco, después se añadió una solución de 4,6-termedio 220, 0,98 g, 3,46 mmol) en THF (3 ml) a la en una atmósfera inerte (N2) durante 1 h. La mezcla de trituró en EtOAc y heptano, después los sólidos se eptano. Esto proporcionó 2,5-dicloro-N-((4,6-diisopropilotinamida (1,705 g, 2,86 mmol, rendimiento del 87 %) MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (a s, 1 H) 9.94 (a s, 1 H) 8.64 3.80 (m, 3 H) 1.79 (a s, 2 H) 1.22 (a s, 12 H) 1.03 (a s,Etapa 2. 6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfo

[4246] 2,4(1H,3H)-diona.A un matraz de fondo redondo

[4247] (propilsulfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-fluorofenil)

[4248] (12,44 ml). Después, se añadió bis(trimetilsilil)amid

[4249] 3,10 mmol) a través de un embudo de adición gota a

[4250] reacción se dejó agitar en una atmósfera inerte (N<2>) d

[4251] a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se ina

[4252] 3:1 de EtOAc/MeOH y solución de salmuera. Las cap

[4253] extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg

[4254] 6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-il)

[4255] (1,34 g, 2,39 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de

[4256] d6) δ 8.60 - 8.64 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.23 -7

[4257] 3.19 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.21 - 1.23 (m, 3 H)

[4258] ion vo): 560,0 (M+H)<+>.

[4260] Etapa 3. 6-Cloro-1-(2-(2-(dimetilamino)etoxi

[4261] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.Un vial resellable se c

[4262] 5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-(1,91 ml, 18,93 mmol) en 1,4-dioxano (9,46 ml). El vial

[4263] a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se conce

[4264] de gel de sílice y se purificó mediante cromatografí

[4265] micrómetros) (80 gramos), eluyendo con un gradiente

[4266] (2-(dimetilamino)etoxi)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(

[4267] (0,255 g, 0,471 mmol, rendimiento del 49,8 %) en for

[4268] DMSO-d6) δ 12.03 - 12.41 (m, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 7.48

[4269] (t, J=5.91 Hz, 2 H) 2.88 (quin, J=6.63 Hz, 2 H) 2.64 (a

[4270] (d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 541,1 (M+H)<+>.

[4272] Etapa 4. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-(2-(dimetilamino)e

[4273] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[4274] redondo de 100 ml se le añadieron 6-clorofluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (

[4275] 1,05 mmol) en acetonitrilo (4,07 ml). Después, se aña

[4276] reacción, después la mezcla se calentó y se agitó a 80

[4277] (N<2>). La mezcla de reacción se retiró del baño de calo

[4279] La mezcla de reacción anterior se enfrió a 0 °C con

[4280] (2 ml) gota a gota a la mezcla de reacción. Después,

[4281] 1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo (0,13 g, 0,61 mmo

[4282] se retiró y la mezcla se dejó calentar a ta durante 20

[4283] 1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butilo (0,13 g, 0,61 mmo

[4284] mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y NH<4>Cl ac

[4285] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se

[4286] absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó

[4287] sílice Interchim (25 micrómetros) (80 gramos), eluy

[4288] CH2CL2, para proporcionar (2R,5S)-4-(6-clorofluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-de un sólido de color castaño. El material en bruto (0,

[4289] purificación adicional.m/z(ESI, ion vo): 737,2 (M+H)

[4291] Etapa 5. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dim

[4292] diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-(2-(dim

[4293] 2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil

[4294] ácido trifluoroacético (0,30 ml, 4,07 mmol) en 1,2-di

[4295] calentó a 60 °C durante 2 h, mientras estaba en una

[4296] vacío. Este material se llevó directamente a la siguien

[4298] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), la mezcl

[4299] Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamina (0,85 ml,

[4300] se agitara durante 2 min. Después, se añadió gota a

[4301] a la mezcla. La mezcla de reacción se diluyó con DC

[4302] capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgá

[4303] concentraron al vacío. El material en bruto se absor

[4304] cromatografía a través de una columna de gel de sílicrimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-50 ml se le añadió 2,5-dicloro-N-((4,6-diisopropil-2-amida (1,48 g, 2,48 mmol) en tetrahidrofurano potasio, solución 1 M en tetrahidrofurano (3,11 ml, a la mezcla de reacción durante 5 min. La mezcla de 1 h. Se añadió gota a gota más KHMDS (0,5 eq; 2 ml) on NH<4>Cl ac. (50 ml), después la mezcla se diluyó con epararon y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los e filtraron y se concentraron al vacío. Esto proporcionó fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona lido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-, 3 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.13 -(d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.96 (d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z(ESI,

[4306] diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-on 6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-(0,53 g, 0,94 mmol) y N,N'-dimetiletanolamina ló, después la mezcla de reacción se agitó y se calentó l vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho avés de una columna de gel de sílice Interchim (25 20 % de MeOH/DCM, para proporcionar 6-cloro-1-(2-ofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[4307] un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 4.39 .80 Hz, 2 H) 2.22 (s, 6 H) 1.07 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.91

[4309] ,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxoa-1-carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo -(dimetilamino)etoxi)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-0,40 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (0,18 ml, icloruro de fósforo (0,04 ml, 0,48 mmol) a la mezcla de rante 15 min, mientras estaba en una atmósfera inerte dejó enfriar a ta.

[4311] o de hielo húmedo/agua. Después, se añadió DIPEA dió gota a gota una solución de 2,5-dimetilpiperazinaeCN (1 ml) a la mezcla de reacción. El baño de hielo añadieron más DIPEA (2 ml) y 2,5-dimetilpiperazinamezcla de reacción y se agitó 10 min adicionales. La La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos n y se concentraron al vacío. El material en bruto se nte cromatografía a través de una columna de gel de on un gradiente de 0-25 % de NH3 2 M·MeOH en -(dimetilamino)etoxi)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en forma ramos) se llevó a la siguiente etapa de la síntesis, sin

[4313] erazin-1-il)-6-cloro-1-(2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4,6-midin-2(1H)-ona.A un matraz de fondo redondo de ino)etoxi)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-ina-1-carboxilato deterc-butilo (0,30 g, 0,40 mmol) y tano (4,07 ml). La mezcla de reacción se agitó y se era inerte (N<2>). La mezcla de reacción se concentró al pa de la síntesis, sin purificación adicional.

[4315] acción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo húmedo. mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que la mezcla oruro de acriloílo (1,1 M en THF) (0,37 ml, 0,40 mmol) aHCO<3>sat. ac., después, las capas se separaron. La ombinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se bre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante rchim (25 micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-25 % de MeOH/DCM. Esto proporcion

[4316] (2-(dimetilamino)etoxi)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(

[4317] 0,159 mmol, rendimiento del 39,1 %) en forma de un s

[4318] (a d, J=4.35 Hz, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 1 H) 7.20 - 7.36 (

[4319] (m, 1 H) 4.81 - 4.93 (m, 1 H) 4.57 - 4.63 (m, 2 H) 4.42

[4320] - 3.45 (m, 2 H) 2.77 (s, 6 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 1.34 (

[4321] 1.07 (dd, J=6.53, 4.25 Hz, 6 H) 0.93 (dd, J=6.53, 3.63

[4323] Ejemplo 158

[4325] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[4326] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[4327] 2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-rofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,110 g, de color castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 H) 6.76 - 6.91 (m, 1 H) 6.16 - 6.23 (m, 1 H) 5.71 - 5.80 (m, 1 H) 4.13 - 4.24 (m, 1 H) 3.79 - 3.94 (m, 2 H) 3.39 5.70 Hz, 3 H) 1.23 - 1.23 (m, 2 H) 1.16 - 1.20 (m, 2 H) H)..m/z(ESI, ion vo): 691,3 (M+H)<+>.

[4329] 4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-il)-7-(2-

[4330]

[4332] cloruro de acriloílo

[4334] Etapa 4

[4336] Etapa 1. 2,5-Dicloro-N-((4,6-d fluorofenil)nicotinamida.A un matraz de fondo fluorofenil)nicotinamida (Producto intermedio 99B,

[4337] en tetrahidrofurano (16,49 ml). El matraz se equipó c

[4338] durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró

[4339] la síntesis, sin purificación adicional para evitar la des

[4341] A un matraz de fondo redondo de 100 fluorofenil)nicotinoil)carbamoílo (material en bruto de

[4342] de reacción se enfrió a -10 °C con un baño diluido de

[4343] diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-amina (Product

[4344] mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó a

[4345] reacción se concentró al vacío. El material en brut

[4346] recogieron mediante filtración. Los sólidos se lavaron c

[4347] 2-(propilsulfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-fluorofen

[4348] forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (4

[4349] s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.57 (a s, 1 H) 7.40 (a s, 2 H) 3.5

[4350] H).m/z(ESI, ion vo): 596,0 (M+H)<+>.

[4351] ropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-ndo de 100 ml se le añadieron 2,5-dicloro-6-(2-, 3,30 mmol) y cloruro de oxalilo (2,47 ml, 4,95 mmol) Findenser y la mezcla se agitó y se calentó a 80 °C ío. La mezcla en bruto se llevó a la siguiente etapa de osición.

[4353] se le añadió isocianato de (2,5-dicloro-6-(2-pa anterior) en tetrahidrofurano (16,49 ml). La mezcla na/hielo seco, después se añadió una solución de 4,6-rmedio 220, 0,98 g, 3,46 mmol) en THF (3 ml) a la n una atmósfera inerte (N2) durante 1 h. La mezcla de trituró en EtOAc y heptano, después los sólidos se ptano. Esto proporcionó 2,5-dicloro-N-((4,6-diisopropiltinamida (1,70 g, 2,86 mmol, rendimiento del 87 %) en z, DMSO-d6) δ 11.56 (a s, 1 H) 9.94 (a s, 1 H) 8.64 (a 0 (m, 3 H) 1.79 (a s, 2 H) 1.22 (a s, 12 H) 1.03 (a s, 4Etapa 2. 6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfo

[4354] 2,4(1H,3H)-diona.A un matraz de fondo redondo

[4355] (propilsulfonil)pirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-fluorofenil)

[4356] (12,41 ml). Después, se añadió bis(trimetilsilil)amid

[4357] 3,10 mmol) a través de un embudo de adición gota a

[4358] reacción se dejó agitar en una atmósfera inerte (N<2>) d

[4359] a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se ina

[4360] 3:1 de EtOAc/MeOH y solución de salmuera. Las cap

[4361] extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg

[4362] 6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-il)

[4363] (1,34 g, 2,39 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de

[4364] d6) δ 8.60 - 8.64 (m, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.23 -7

[4365] 3.19 (m, 2 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.21 - 1.23 (m, 3 H)

[4366] ion vo): 560,0 (M+H)<+>.

[4368] Etapa 3. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2

[4369] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4370] redondo de 100 ml se le añadieron

[4371] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (

[4372] 0,81 mmol) en acetonitrilo (3,12 ml). Después, se aña

[4373] la mezcla de reacción. El matraz se equipó con un F

[4374] mientras estaba en una atmósfera inerte (N2) durante

[4375] (0,14 ml, 0,81 mmol) y oxicloruro de fósforo (0,07 ml,

[4376] la mezcla se agitara durante 10 min adicionales. La m

[4377] a temperatura ambiente.

[4379] La mezcla de reacción anterior se enfrió a 0 °C con un

[4380] se añadió DIPEA (2 ml) lentamente a la mezcla. Des

[4381] 2,5-dimetilpiperazina (0,33 g, 0,78 mmol) en MeCN (1

[4382] mezcla global se dejó calentar lentamente a temperat

[4383] y NH<4>Cl ac. sat., después las capas se separaron. La

[4384] combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y

[4385] sobre un lecho de gel de sílice y se purificó median

[4386] Interchim (25 micrómetros) (40 gramos), eluyendo co

[4387] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pi

[4388] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[4389] forma de un sólido de color castaño.m/z(ESI, ion vo

[4391] Etapa 4. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on

[4392] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pi

[4393] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[4394] (0,19 ml, 2,64 mmol) en 1,2-dicloroetano (2,03 ml). L

[4395] 2 h, mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>). La

[4396] llevó directamente a la siguiente etapa de la síntesis,

[4398] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[4399] húmedo. Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamina

[4400] la mezcla se agitara durante 2 min. Después, se aña

[4401] mezcla. La mezcla se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat

[4402] extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinado

[4403] vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho

[4404] de una columna de gel de sílice Interchim (15 micró

[4405] de EtOAc/heptano. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4 (propilsulfonil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-12,25 %) en forma de un sólido de color amarillo clar

[4406] 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.17 - 7.34 (m, 3 H) 6.84 (ddd, J=

[4407] - 5.79 (m, 1 H) 4.76 - 4.98 (m, 2 H) 4.14 - 4.34 (m, 2

[4408] H) 1.71 (sxt, J=7.51 Hz, 2 H) 1.33 - 1.40 (m, 3 H) 1.18

[4409] (ESI, ion vo): 710,0 (M+H)<+>.

[4411] Ejemplo 159

[4413] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[4414] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[4415] rimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-50 ml se le añadió 2,5-dicloro-N-((4,6-diisopropil-2-amida (1,48 g, 2,48 mmol) en tetrahidrofurano potasio, solución 1 M en tetrahidrofurano (3,10 ml, a la mezcla de reacción durante 5 min. La mezcla de 1 h. Se añadió gota a gota más KHMDS (0,5 eq; 2 ml) on NH<4>Cl ac. (50 ml), después la mezcla se diluyó con epararon y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los e filtraron y se concentraron al vacío. Esto proporcionó fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona lido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-, 3 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 3.13 -(d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.96 (d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z(ESI,

[4417] ilsulfonil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo o-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-il)-7-(2-0,62 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (0,14 ml, ntamente oxicloruro de fósforo (0,07 ml, 0,75 mmol) a er, después la mezcla se agitó y se calentó a 80 °C, in. Se añadió otra alícuota de N,N'-diisopropiletilamina mol) a la mezcla de reacción y después se dejó que e reacción se retiró del baño de calor y se dejó enfriar

[4419] de hielo húmedo/agua, mientras se agitaba. Después, se añadió lentamente una mezcla de (2R,5S)-1-Bocla mezcla de reacción. El baño de hielo se retiró y la biente durante 10 min. La mezcla se diluyó con EtOAc acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos ncentraron al vacío. El material en bruto se absorbió matografía a través de una columna de gel de sílice radiente de 0-8 % de MeOH/DCM, para proporcionar n-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,42 g, 0,55 mmol, rendimiento del 89 %) en ,0 (M+H)<+>.

[4421] -cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-n matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron n-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3--butilo (0,20 g, 0,26 mmol) y ácido trifluoroacético cla de reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante la de reacción se concentró al vacío. Este material se rificación adicional.

[4423] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo ml, 3,17 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que ta a gota cloruro de acriloílo (0,02 ml, 0,26 mmol) a la después, las capas se separaron. La capa acuosa se ecaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al de sílice y se purificó mediante cromatografía a través ) (25 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-100 % il-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-idin-2(1H)-ona (0,023 g, 0,032 mmol, rendimiento del MN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 16.84, 10.47 Hz, 1 H) 6.19 (a d, J=16.79 Hz, 1 H) 5.73 - 3.94 (m, 2 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 2.79 - 2.96 (m, 2 (m, 3 H) 1.10 - 1.14 (m, 6 H) 0.90 - 1.00 (m, 9 H).m/z

[4425] ,6-diisopropil-2-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-

[4427]

[4429] Producto

[4430] intermedio 231

[4431] apa

[4432]

[4434] Etapa 1.6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-vinilpirimidi

[4435] diona.A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le

[4436] (2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[4437] de sodio (0,10 g, 0,95 mmol) y éster de pinacol de

[4438] (2,32 ml)-agua (0,55 ml) (4:1). La mezcla de reacción s

[4439] 5 min. Después, se añadió (1,1'-bis(difenilfosfino)fer

[4440] reacción. La mezcla de reacción se agitó y se calentó

[4441] 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, despu

[4442] se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtO

[4443] MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El mat

[4444] se purificó mediante cromatografía a través de una

[4445] gramos), eluyendo con un gradiente de 0-50 % de Et

[4446] vinilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin

[4447] 68,6 %) en forma de un sólido de color blanco.<1>H RM

[4448] 7.53 (m, 1 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.18 (td, J=7.36,

[4449] J=17.21, 2.07 Hz, 1 H) 5.72 - 5.78 (m, 1 H) 2.90 - 3.0

[4450] m/z(ESI, ion vo): 480,0 (M+H)<+>.

[4452] Etapa 2. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-di

[4453] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4454] redondo de 100 ml se le añadieron 6-cloro-1-(

[4455] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,10 g, 0,20 mmol) y

[4456] (2,08 ml). Después, se añadió oxicloruro de fósforo

[4457] mezcla se calentó y se agitó a 80 °C durante 30 min,

[4458] reacción se retiró del baño de calor y se dejó enfriar a

[4460] La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño

[4461] gota a gota a la mezcla de reacción. Después, se

[4462] dimetilpiperazina (0,067 g, 0,313 mmol) en MeCN (1

[4463] mezcla se dejó calentar a ta. Se añadieron más DIP

[4464] 0,313 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó 10 mi

[4465] NH<4>Cl ac. sat. La capa acuosa se extrajo con EtO

[4466] MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El ma

[4467] se purificó mediante cromatografía a través de una

[4468] gramos), eluyendo con un gradiente de 0-50 % de EtO

[4469] diisopropil-2-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1

[4470] carboxilato deterc-butilo (0,132 g, 0,195 mmol, rendim

[4471] m/z (ESI, ion vo): 676,2 (M+H)<+>.

[4473] Etapa 3. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazi

[4474] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un m

[4475] 4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-fl

[4476] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,13 g,)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-eron 1-(2-bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-ucto intermedio 231, 0,17 g, 0,31 mmol), carbonato o vinilborónico (0,10 ml, 0,63 mmol) en 1,4-dioxano oxigenó burbujeando argón (gas) en la mezcla durante o)dicloropaladio (0,02 g, 0,03 mmol) a la mezcla de °C, mientras que en una atmósfera inerte (N<2>) durante ezcla se diluyó con EtOAc y NH<4>Cl sat. ac. Las capas s extractos orgánicos combinados se secaron sobre en bruto se absorbió sobre un lecho de gel de sílice y na de gel de sílice Interchim (25 micrómetros) (25 eptano, para proporcionar 6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-H,3H)-diona (0,10 g, 0,21 mmol, rendimiento del 0 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1 H) 8.59 (s, 1 H) 7.47 -Hz, 1 H) 6.80 (dd, J=17.21, 10.37 Hz, 1 H) 6.57 (dd, H) 1.10 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.94 (d, J=6.63 Hz, 6 H).

[4478] opil-2-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo isopropil-2-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-isopropiletilamina (0,04 ml, 0,27 mmol) en acetonitrilo ml, 0,25 mmol) a la mezcla de reacción, después la ras estaba en una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de

[4480] lo húmedo/agua. Después, se añadió DIPEA (0,7 ml) ió gota a gota una solución de (2R,5S)-1-Boc-2,5-la mezcla de reacción. El baño de hielo se retiró y la ,7 ml) y (2R,5S)-1-Boc-2,5-dimetilpiperazina (0,067 g, ionales. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y s extractos orgánicos combinados se secaron sobre en bruto se absorbió sobre un lecho de gel de sílice y na de gel de sílice Interchim (25 micrómetros) (25 CH2CL2, para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-del 94 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.

[4482] -6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-de fondo redondo de 100 ml se le añadieron (2R,5S)-nil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mol) y ácido trifluoroacético (0,14 ml, 1,92 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,92 ml). La mezcla de reacción se

[4483] una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción se

[4484] siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adiciona

[4485] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[4486] húmedo. Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamina

[4487] la mezcla se agitara durante 2 min. Después, se aña

[4488] mezcla. La mezcla se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat

[4489] extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinado

[4490] vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho

[4491] de una columna de gel de sílice Interchim (15 micróm

[4492] de EtOAc/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidinforma de un sólido de color blanco.<1>H RMN (400 MH

[4493] 7.19 - 7.35 (m, 3 H) 6.76 - 6.90 (m, 2 H) 6.56 (dd, J=

[4494] 5.79 (m, 2 H) 4.73 - 4.99 (m, 2 H) 4.21 (c, J=14.31 Hz,

[4495] Hz, 3 H) 1.27 (a d, J=6.63 Hz, 2 H) 1.20 (d, J=6.84 Hz,

[4496] H).m/z(ESI, ion vo): 630,2 (M+H)<+>.

[4497] Ejemplo 160

[4498] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor

[4499] il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-onay se calentó a 60 °C durante 2 h, mientras estaba en ntró al vacío. Este material se llevó directamente a la

[4501] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo ml, 2,30 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que ta a gota cloruro de acriloílo (0,01 ml, 0,19 mmol) a la después, las capas se separaron. La capa acuosa se ecaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al de sílice y se purificó mediante cromatografía a través (25 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-100 % il-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2--ona (0,082 g, 0,130 mmol, rendimiento del 67,7 %) en O-d6) δ 8.50 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 1.97 Hz, 1 H) 6.20 (dd, J=16.69, 1.97 Hz, 1 H) 5.72 -.81 - 3.95 (m, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 1.36 (t, J=5.60 1.10 (dd, J=6.63, 3.11 Hz, 6 H) 0.95 (a d, J=6.63 Hz, 6

[4503] -((dimetilamino)metil)-4,6-diisopropilpirimidin-5-

[4504]

[4506] Producto

[4507] intermedio 235

[4509]

[4512] Etapa 2

[4514] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-((dimetilamino)m

[4515] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[4516] redondo de 50 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(3-cloro-2

[4517] 7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-c

[4518] 0,24 mmol) y dimetilamina (2,0 M en THF) (0,18 ml, 0,

[4519] ácido acético glacial (1,2 µl, 0,024 mmol), seguido de

[4520] de reacción. La mezcla de reacción global se dejó ag

[4521] durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó co

[4522] durante 5 min. Después, la mezcla se diluyó con Et

[4523] acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánic

[4524] concentraron al vacío. El material en bruto (0,195

[4525] purificación adicional.m/z(ESI, ion vo): 707,2 (M+H)

[4526]

[4527] ,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxoa-1-carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo orofenil)-8-(2-formil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-oxolato deterc-butilo (Producto intermedio 235,0,16 g, ol) en tetrahidrofurano (2,43 ml). Después, se añadió borohidruro de sodio (0,03 ml, 0,73 mmol) a la mezcla ta, mientras que estaba en una atmósfera inerte (N<2>) H (0,5 ml), después se dejó que la mezcla se agitara NaHCO<3>sat. ac. Las capas se separaron y la capa binados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se s) se llevó a la siguiente etapa de la síntesis, sinEtapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-di

[4528] diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-((dimeti

[4529] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[4530] ácido trifluoroacético (0,17 ml, 2,40 mmol) en 1,2-dic

[4531] calentó a 60 °C durante 20 min, mientras estaba en un

[4532] al vacío. Este material se llevó directamente a la sigui

[4533] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[4534] húmedo. Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamina

[4535] la mezcla se agitara durante 2 min. Después, se añadi

[4536] la mezcla de reacción. La mezcla se diluyó con DCM y

[4537] acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánico

[4538] concentraron al vacío. El material en bruto se absor

[4539] cromatografía a través de una columna de gel de sílic

[4540] gradiente de 0-25 % de NH32 M en MeOH/DCM. Est

[4541] 6-cloro-1-(2-((dimetilamino)metil)-4,6-diisopropilpirimid

[4542] (0,083 g, 0,126 mmol, rendimiento del 52,2 %) en for

[4543] d6) δ 8.49 (d, J=4.98 Hz, 1 H) 7.52 (c, J=7.12 Hz, 1 H

[4544] (a d, J=17.62 Hz, 1 H) 5.76 (a d, J=10.37 Hz, 1 H) 4.

[4545] 3.98 (a s, 2H) 3.69 - 3.95 (m, 2 H) 3.15 - 3.21 (m, 2 H

[4546] (m, 6 H) 1.09 (dd, J=6.53, 2.80 Hz, 6 H) 0.95 (a d, J=6

[4547] Ejemplo 161

[4548] 1-[2-(Azetidin-1-ilmetil)-4,6-diisopropil-pirimidin-5-i

[4549] piperazin-1-il]-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidi iperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-((dimetilamino)metil)-4,6-midin-2(1H)-ona.A un matraz de fondo redondo de o)metil)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-a-1-carboxilato deterc-butilo (0,17 g, 0,24 mmol) y tano (2,40 ml). La mezcla de reacción se agitó y se ósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción se concentró tapa de la síntesis, sin purificación adicional.

[4551] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo ml, 2,88 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que uro de acriloílo (1,1 M en THF) (0,21 ml, 0,24 mmol) a O<3>sat. ac., después, las capas se separaron. La capa binados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se bre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante rchim (15 micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un orcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona un sólido de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-- 7.34 (m, 3 H) 6.84 (td, J=17.41, 10.37 Hz, 1 H) 6.20 .97 (m, 2 H) 4.46 - 4.58 (m, 1 H) 4.04 - 4.28 (m, 2 H) - 2.80 (m, 2 H) 1.35 (a t, J=5.39 Hz, 3 H) 1.15 - 1.29 z, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 661,1 (M+H)<+>.

[4553] loro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoila

[4554]

[4556] Producto

[4557] intermedio 235

[4559]

[4562] Etapa 2

[4564] Etapa 1. (2R,5S)-4-(1-(2-(Azetidin-1-ilmetil)-4,6-dii

[4565] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4566] redondo de 50 ml se le añadió (2R,5S)-4-(3-cloro-2

[4567] 7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-c

[4568] 0,295 mmol) y azetidina (0,02 ml, 0,443 mmol) en tet

[4569] glacial (1,7 µl, 0,03 mmol), seguido de cianoborohidru

[4570] La mezcla de reacción global se dejó agitar a ta, mient

[4571] La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (0,5 ml)

[4572] la mezcla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac. Las

[4573] Los extractos orgánicos combinados se secaron sobr

[4574]

[4575] pilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo orofenil)-8-(2-formil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-oxoilato deterc-butilo (Producto intermedio 235,0,200 g, ofurano (2,95 ml). Después, se añadió ácido acético sodio (0,056 g, 0,886 mmol) a la mezcla de reacción. e estaba en una atmósfera inerte (N<2>) durante 30 min. ejó que la mezcla se agitara durante 5 min. Después, se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. O<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto (0,212 gramos) se llevó a la siguiente etapa

[4576] 719,3 (M+H)<+>.

[4577] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-añadieron (2R,5S)-4-(1-(2-(azetidin-1-ilmetil)-4,

[4578] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinatrifluoroacético (0,18 ml, 2,5 mmol) en 1,2-dicloroetan

[4579] 60 °C durante 20 min, mientras estaba en una atmósfe

[4580] Este material se llevó directamente a la siguiente etap

[4581] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[4582] húmedo. Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamina

[4583] mezcla se agitara durante 2 min. Después, se añadi

[4584] 0,25 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se di

[4585] separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM. Los

[4586] se filtraron y se concentraron al vacío. El material en br

[4587] mediante cromatografía a través de una columna de ge

[4588] con un gradiente de 0-25 % de NH32 M-MeOH/DCM,

[4589] 1-il)-1-(2-(azetidin-1-ilmetil)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)

[4590] (0,008 g, 0,012 mmol, rendimiento del 4,75 %) en form

[4591] d6) δ 8.49 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.49 - 7.61 (m, 1 H) 7.32

[4592] - 6.94 (m, 1 H) 6.16 - 6.23 (m, 1 H) 5.67 - 5.81 (m, 1 H

[4593] H) 3.87 (a s, 2 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m,

[4594] 1.35 (a t, J=5.80 Hz, 2 H) 1.26 (a d, J=7.26 Hz, 1 H) 1

[4595] 0.93 (a dd, J=6.43, 3.32 Hz, 7 H).m/z(ESI, ion vo): 6

[4596] Ejemplo 162

[4597] 6-Cloro-1-[4,6-diisopropil-2-(morfolinometil)pirimidi

[4598] il]-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[4599] síntesis, sin purificación adicional.m/z(ESI, ion vo):

[4601] -(2-(azetidin-1-ilmetil)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le propilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (0,18 g, 0,25 mmol) y ácido ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a rte (N<2>). La mezcla de reacción se concentró al vacío. a síntesis, sin purificación adicional.

[4603] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo l, 3,0 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que la a a gota cloruro de acriloílo (1,1 M en THF) (0,2 ml, con DCM y NaHCO<3>sat. ac., después, las capas se tos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, e absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó ílice Interchim (15 micrómetros) (40 gramos), eluyendo proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazinro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona un sólido de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 7.21 (a d, J=7.67 Hz, 1 H) 6.74 - 4.94 (m, 1 H) 4.41 - 4.55 (m, 1 H) 4.12 - 4.28 (m, 1 .68 (a s, 4 H) 2.32 - 2.48 (m, 1 H) 1.79 - 2.05 (m, 2 H) d, J=7.46 Hz, 2 H) 1.02 - 1.13 (m, 6 H) 0.99 (s, 1 H) (M+H)<+>.

[4605] l]-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-

[4606]

[4608] Producto

[4609] intermedio 235

[4611]

[4614] Etapa 2

[4616] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(

[4617] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[4618] redondo de 50 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(3-cloro-2-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-c

[4619] 0,29 mmol) y morfolina (0,03 ml, 0,44 mmol) en tetrahid

[4620] (1,7 µl, 0,03 mmol), seguido de cianoborohidruro de so

[4621]

[4622] linometil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo orofenil)-8-(2-formil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-oxoilato deterc-butilo (Producto intermedio 235,0,21 g, no (2,95 ml). Después, se añadió ácido acético glacial ,056 g, 0,88 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción global se dejó agitar a ta, mientras que est

[4623] de reacción se inactivó con MeOH (0,5 ml) y se dejó q

[4624] se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac. Las capas s

[4625] extractos orgánicos combinados se secaron sobre Mg

[4626] bruto (0,263 gramos) se llevó a la siguiente etapa de la

[4627] (M+H)<+>.

[4628] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acril (morfolinometil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirid

[4629] de 100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[4630] ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,94 mmol) en 1,2-diclor

[4631] a 60 °C durante 20 min, mientras estaba en una atmósf

[4632] Este material se llevó directamente a la siguiente etap

[4633] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[4634] húmedo. Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamina

[4635] la mezcla se agitara durante 2 min. Después, se aña

[4636] 0,294 mmol) a la mezcla. La mezcla se diluyó con DC

[4637] capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgán

[4638] concentraron al vacío.El material en bruto se absor

[4639] cromatografía a través de una columna de gel de sílic

[4640] gradiente de 0-25 % de NH32M-MeOH/DCM. Esto

[4641] cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(morfolinometil)pirimidin-5-il)-0,121 mmol, rendimiento del 41,2 %) en forma de un s

[4642] (d, J=6.62 Hz, 1 H) 7.52 (c, J=7.14 Hz, 1 H) 7.24 - 7.

[4643] 6.22 (m, 1 H) 5.73 - 5.78 (m, 1 H) 4.83 - 4.93 (m, 1 H)

[4644] 3.59 (m, 4 H) 3.17 (d, J=5.32 Hz, 2 H) 2.61 - 2.75 (m,

[4645] 2 H) 1.18 (d, J=6.75 Hz, 2 H) 1.03 - 1.11 (m, 6 H) 0.92

[4646] Ejemplo 163

[4647] 6-Cloro-1-[4,6-diisopropil-2-(pirrolidin-1-ilmetil)piri

[4648] piperazin-1-il]-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidinn una atmósfera inerte (N<2>) durante 30 min. La mezcla mezcla se agitara durante 5 min. Después, la mezcla araron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los se filtraron y se concentraron al vacío.El material en sis, sin purificación adicional.m/z(ESI, ion vo): 749,3

[4650] 5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un matraz de fondo redondo ropil-2-(morfolinometil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-a-1-carboxilato deterc-butilo (0,220 g, 0,294 mmol) y o (2,4 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó erte (N<2>). La mezcla de reacción se concentró al vacío. a síntesis, sin purificación adicional.

[4652] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo ml, 3,52 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó que ta a gota cloruro de acriloílo (1,1 M en THF) (0,26 ml, aHCO<3>sat. ac., después, las capas se separaron. La ombinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se bre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante rchim (15 micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un rcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-luorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,085 g, de color blanco.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 , 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 6.79 - 6.90 (m, 1 H) 6.16 -- 4.26 (m, 1 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 3.74 (s, 2 H) 3.54 -.52 - 2.60 (m, 4 H) 1.31 - 1.37 (m, 3 H) 1.21 - 1.28 (m, J=6.49 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 703,1 (M+H)<+>.

[4654] -5-il]-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoila

[4655]

[4657] Producto

[4658] intermedio 235

[4660]

[4663] Etapa 2

[4665] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(pirr

[4666] dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4667] redondo de 50 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(3-cloro-2

[4668]

[4669] -1-ilmetil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-1-carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo orofenil)-8-(2-formil-4,6-diisopropilpiimidin-5-il)-7-oxo-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-c

[4670] 0,295 mmol) y pirrolidina (0,03 ml, 0,443 mmol) en te

[4671] glacial (1,7 µl, 0,030 mmol), seguido de cianoborohidr

[4672] La mezcla de reacción global se dejó agitar a ta, mient

[4673] La mezcla de reacción se inactivó con MeOH (0,5 ml)

[4674] la mezcla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac. Las

[4675] Los extractos orgánicos combinados se secaron sobr

[4676] en bruto (0,238 gramos) se llevó a la siguiente etapa

[4677] 733,3 (M+H)<+>.

[4679] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dime

[4680] ilmetil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pi

[4681] se le añadieron (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2

[4682] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinatrifluoroacético (0,19 ml, 2,59 mmol) en 1,2-dicloroeta

[4683] 60 °C durante 20 min, mientras estaba en una atmósf

[4684] Este material se llevó directamente a la siguiente etap

[4686] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[4687] húmedo. Después, se añadió N,N'-diisopropiletilamin

[4688] durante 2 min. Después, se añadió gota a gota clor

[4689] mezcla. La mezcla se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat

[4690] extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinado

[4691] vacío.El material en bruto se absorbió sobre un lecho

[4692] de una columna de gel de sílice Interchim (15 micróm

[4693] NH3 2M-MeOH/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4

[4694] (pirrolidin-1-ilmetil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[

[4695] del 33,7 %) en forma de un sólido de color amarillo cl

[4696] H) 7.44 - 7.55 (m, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 7.18 (td, J

[4697] 2.12 Hz, 1 H) 5.76 (ddd, J=10.35, 6.07, 2.27 Hz, 1 H)

[4698] - 3.91 (m, 4 H) 2.59 - 2.74 (m, 6 H) 1.61 - 1.69 (m, 4 H)

[4699] 2 H) 1.02 - 1.11 (m, 6 H) 0.89 - 0.96 (m, 6 H).m/z(ESI

[4701] Ejemplo 164-1 (Pico 1)

[4703] 6-Cloro-1-(6-ciclopropil-2-isopropil-4-metil-3-piridil

[4704] (2-fluorofenil)pirido [2,3-d] pirimidin-2-ona

[4705] lato deterc-butilo (Producto intermedio 235,0,200 g, rofurano (2,95 ml). Después, se añadió ácido acético sodio (0,056 g, 0,886 mmol) a la mezcla de reacción. e estaba en una atmósfera inerte (N<2>) durante 30 min. ejó que la mezcla se agitara durante 5 min. Después, se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. O<4>, se filtraron y se concentraron al vacío.El material síntesis, sin purificación adicional.m/z(ESI, ion vo):

[4707] razin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(pirrolidin-1-n-2(1H)-ona.A un matraz de fondo redondo de 100 ml lidin-1-ilmetil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (0,190 g, 0,259 mmol) y ácido 40 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a rte (N<2>). La mezcla de reacción se concentró al vacío. a síntesis, sin purificación adicional.

[4709] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo 4 ml, 3,11 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó acriloílo (1,1 M en THF) (0,23 ml, 0,259 mmol) a la después, las capas se separaron. La capa acuosa se ecaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al de sílice y se purificó mediante cromatografía a través (40 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-25 % de il-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-irimidin-2(1H)-ona (0,060 g, 0,087 mmol, rendimiento H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=6.49 Hz, 1 , 1.69 Hz, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 6.19 (dt, J=16.64, 4.93 (m, 1 H) 4.78 (a s, 1 H) 4.10 - 4.25 (m, 1 H) 3.78 - 1.38 (m, 3 H) 1.21 - 1.29 (m, 2 H) 1.18 (d, J=6.75 Hz, vo): 687,4 (M+H)<+>.

[4711] S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-

[4712]

[4714]

[4716] Etapa 2

[4718] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(6-ciclopropildihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4719] redondo de 50 ml se le añadió (2R,5S)-4-(1-(6-bromo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[4720] Producto intermedio 202)en tetrahidrofurano (2,86

[4721] (gas) en la mezcla durante 5 min. Después, se añ

[4722] 0,687 mmol) y xantphos pd g3 (0,011 g, 0,012 mmol)

[4723] dejó agitar en una atmósfera inerte (N<2>) a ta durante 3

[4724] y la mezcla se diluyó con EtOAc. Las capas se separ

[4725] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se f

[4726] absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó

[4727] sílice Interchim (25 micrómetros) (25 gramos), eluyen

[4728] proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(6-ciclopr

[4729] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinarendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color c

[4730] 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 3 H) 7.04 (d, J

[4731] 1 H) 3.85 (a s, 1 H) 3.69 (a d, J=13.48 Hz, 1 H) 3.43 -(d, J=12.44 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.30 - 1.38 (m, 3 H)

[4732] 661,2 (M+H)<+>.

[4734] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazinil)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[4735] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(6-ciclopropil-2-isopropil-4-metilpi

[4736] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[4737] (0,25 ml, 3,48 mmol) en 1,2-dicloroetano (3,48 ml). La

[4738] 30 min, mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>).

[4739] se llevó directamente a la siguiente etapa de la síntesi

[4741] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (3,48

[4742] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diisop

[4743] y se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a g

[4744] se agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min.

[4745] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[4746] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[4747] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[4748] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradi

[4749] atropisómeros se separó mediante SFC; (Columna: I

[4750] de dióxido de carbono) Esto proporcionó el Pico 1

[4751] ciclopropil-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil

[4752] rendimiento del 28,0 %) en forma de un sólido de co

[4753] J=3.11 Hz, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.21 - 7.35 (m, 3

[4754] J=16.59, 2.07 Hz, 1 H) 5.72 - 5.78 (m, 1 H) 4.84 (a s,

[4755] 3.45 - 3.53 (m, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 1.90 - 2.05 (m,

[4756] 1 H) 1.17 (d, J=6.63 Hz, 2 H) 0.98 - 1.03 (m, 3 H) 0.91

[4758] Ejemplo 164-2 (Pico 2)

[4760] La mezcla racémica de atropisómeros se separó medi

[4761] 40 % de MeOH/60 % de dióxido de carbono) Esto pro

[4762] 1-il)-6-cloro-1-(6-ciclopropil-2-isopropil-4-metilpiridin-3-0,089 mmol, rendimiento del 25,7 %) en forma de un s

[4764] Ejemplo 165-1 (Pico 1)

[4766] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor

[4767] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[4768] ropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo ropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxocarboxilato deterc-butilo (0,275 g, 0,393 mmol, mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón romuro de ciclopropilcinc (0,5 M en THF) (1,37 ml, ezcla de reacción. La mezcla de reacción global se . La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. ac. la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos n y se concentraron al vacío.El material en bruto se nte cromatografía a través de una columna de gel de un gradiente de 0-40 % de EtOAc en CH2CL2, para isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (0,235 g, 0,355 mmol, o.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=6.22 Hz, Hz, 1 H) 4.81 (a s, 1 H) 4.36 (a s, 1 H) 4.00 - 4.16 (m, (m, 1 H) 2.54 - 2.64 (m, 1 H) 1.99 - 2.05 (m, 1 H) 1.87 1.20 (m, 4 H) 0.86 - 1.02 (m, 9 H).m/z(ESI, ion vo):

[4770] -cloro-1-(6-ciclopropil-2-isopropil-4-metilpiridin-3-matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron -il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,230 g, 0,348 mmol) y ácido trifluoroacético cla de reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante ezcla de reacción se concentró al vacío. Este material purificación adicional.

[4772] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,72 ml, 4,17 mmol) a la mezcla de reacción loruro de acriloílo (0,31 ml, 0,348 mmol) a la mezcla y zcla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, Ac, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de és de una columna de gel de sílice Interchim (15 e 0-5 % de MeOH/DCM. La mezcla racémica de , 21 x 250 mm, F = 80 ml/min, 40 % de MeOH/60 % 2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(6-o[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,060 g, 0,098 mmol, nquecino.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, 04 (s, 1 H) 6.83 (td, J=16.90, 10.57 Hz, 1 H) 6.19 (dd, .77 (a s, 1 H) 4.10 - 4.20 (m, 1 H) 3.79 - 3.92 (m, 2 H) 1.87 (s, 3 H) 1.29 - 1.36 (m, 3 H) 1.24 (a d, J=6.63 Hz, J=6.63 Hz, 7 H).m/z(ESI, ion vo): 615,2 (M+H)<+>.

[4774] FC; (Columna: IC, 5 µm, 21 x 250 mm, F = 80 ml/min, nó el Pico 2: 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,055 g, de color blanquecino.

[4776] -fluorofenil)-1-(2-isopropil-4,6-dimetilpiridin-3-Producto

[4778] Ácido metilborónic

[4779] Xantphos Pd G3

[4781]

[4784]

Etapa 1

[4786] Etapa 2

[4788] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-flu

[4789] dihidropirido[2,3-d]pirim id In-4-il)-2,5-dimetilpiper

[4790] redondo de 50 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(1-(6-br

[4791] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[4792] Producto intermedio 202) y carbonato de sodio (0,

[4793] reacción se desgasificó burbujeando argón (gas) en la

[4794] g3 (0,034 g, 0,036 mmol), agua (0,2 ml) y ácido metil

[4795] mezcla de reacción global se agitó y se calentó a 100 °

[4796] la mezcla se diluyó con NaHCO<3>sat. ac. y EtOAc. Las

[4797] Los extractos orgánicos combinados se secaron sobr

[4798] en bruto se absorbió sobre un lecho de gel de sílice y

[4799] de gel de sílice Interchim (25 micrómetros) (25 gram

[4800] CH2CL2, para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(

[4801] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinarendimiento del 44,1 %) en forma de un sólido de colo

[4803] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetil

[4804] dimetilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[4805] (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4,6-di

[4806] 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (

[4807] 1,574 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,5 ml). La mezcla

[4808] mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>). La mez

[4809] directamente a la siguiente etapa de la síntesis, sin pu

[4811] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (1,5

[4812] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diisop

[4813] y se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a g

[4814] se agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min.

[4815] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[4816] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[4817] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[4818] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradient

[4819] mediante SFC; (Columna, IA, 5 µm, 21 x 250 mm, F=8

[4820] Esto proporcionó los Atropisómeros separados, como

[4821] cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4,6-dimetilpiridin-3

[4822] rendimiento del 32,3 %) en forma de un sólido de col

[4823] Hz, 1 H) 7.42 - 7.48 (m, 1 H) 7.14 - 7.27 (m, 3 H) 6.96

[4824] 1.76 Hz, 1 H) 5.65 - 5.71 (m, 1 H) 4.78 (a s, 1 H) 4.70 (

[4827] enil)-1-(2-isopropil-4,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2--1-carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo 2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-na-1-carboxilato deterc-butilo (0,250 g, 0,357 mmol, , 1,071 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml). La mezcla de cla durante 5 min. Después, se añadieron xantphos pd ico (1,069 g, 17,86 mmol) a la mezcla de reacción. La ante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después s se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. O<4>, se filtraron y se concentraron al vacío.El material rificó mediante cromatografía a través de una columna eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc en orofenil)-1-(2-isopropil-4,6-dimetilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo (0,100 g, 0,157 mmol, rillo claro.m/z(ESI, ion vo): 635,2 (M+H)<+>.

[4829] azin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4,6-matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadieron lpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-g, 0,157 mmol) y ácido trifluoroacético (0,1 ml, acción se agitó y se calentó a 60 °C durante 30 min, reacción se concentró al vacío. Este material se llevó ción adicional.

[4831] después se enfrió la mezcla de reacción a 0 °C con un etilamina (0,3 ml, 1,889 mmol) a la mezcla de reacción loruro de acriloílo (0,14 ml, 0,157 mmol) a la mezcla y zcla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, OAc, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de vés de una columna de gel de sílice Interchim (15 0-5 % de MeOH/DCM. La mezcla racémica se separó in, 15 % de Isopropanol/85 % de Dióxido de carbono).

[4832] 1 (M) 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-ido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,030 g, 0,051 mmol, nco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J=3.11 H) 6.76 (td, J=16.79, 10.37 Hz, 1 H) 6.12 (dd, J=16.69, H) 4.03 - 4.14 (m, 1 H) 3.73 - 3.87 (m, 2 H) 2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.32 - 2.38 (m, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 1.26 (t, J=6.

[4833] 2 H) 0.98 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 0.88 (d, J=6.63 Hz, 3 H).

[4834] Ejemplo 165-2 (Pico 2)

[4835] La mezcla racémica se separó mediante SFC; (C

[4836] Isopropanol/85 % de Dióxido de carbono). Esto propor

[4837] 1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4,6-dimetilpi

[4838] 0,059 mmol, rendimiento del 37,7 %) en forma de un s

[4839] (s, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 1 H) 7.22 - 7.34 (m, 3 H) 7.04

[4840] J=16.69, 2.18 Hz, 1 H) 5.71 - 5.78 (m, 1 H) 4.86 (a s,

[4841] 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 3 H) 1.91 (s, 3 H)

[4842] d, J=6.84 Hz, 2 H) 1.04 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 0.92 (d, J=

[4843] Ejemplo 166-1 (Pico 1)

[4844] 6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pipera fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[4845] Producto

[4847] Trietilaluminio

[4848] Tetraquis

[4849]

[4852]

Etapa 1

[4854] Etapa 2

[4856] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(6-etildihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4857] redondo de 100 ml se le añadió (2R,5S)-4-(1-(6-br

[4858] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[4859] Producto intermedio 202)en tetrahidrofurano (1,6 ml

[4860] (gas) en la mezcla durante 5 min. Después, se añadió tr

[4861] (0,038 g, 0,033 mmol) a la mezcla de reacción. La m

[4862] estaba en una atmósfera inerte (N<2>). La reacción se in

[4863] con EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la c

[4864] combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se

[4865] a la siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adic

[4866] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un m

[4867] 4-(6-cloro-1-(6-etil-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fl

[4868] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,213 g,

[4869] 1,2-dicloroetano (1,5 ml). La mezcla de reacción se ag

[4870] una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción se

[4871] siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adiciona , 3 H) 1.18 (a d, J=6.63 Hz, 2 H) 1.11 (a d, J=6.84 Hz, ESI, ion vo): 589,1 (M+H)<+>.

[4873] a, IA, 5 µm, 21 x 250 mm, F=80 ml/min, 15 % de el Pico 2 (P) 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,035 g, de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 H) 6.83 (ddd, J=16.59, 13.89, 10.57 Hz, 1 H) 6.19 (dd, .76 (a s, 1 H) 4.08 - 4.20 (m, 1 H) 3.79 - 3.96 (m, 2 H) a t, J=6.32 Hz, 3 H) 1.23 (a d, J=6.43 Hz, 2 H) 1.16 (a Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 589,1 (M+H)<+>.

[4875] -il]-1-(6-etil-2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-(2-

[4877]

[4880] ropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo -isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-a-1-carboxilato deterc-butilo (0,230 g, 0,329 mmol, mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón luminio (1,0 M en THF) (0,8 ml, 0,821 mmol) y tetraquis se agitó y se calentó a 60 °C durante 16 h, mientras mpió con NaHCO<3>sat. ac. y se diluyó con una mezcla cuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos ntraron al vacío.El material en bruto (0,250 g) se llevó .m/z(ESI, ion vo): 649,3 (M+H)-.

[4882] -6-cloro-1-(6-etil-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-de fondo redondo de 100 ml se le añadieron (2R,5S)-nil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) y ácido trifluoroacético (0,2 ml, 3,28 mmol) en se calentó a 60 °C durante 30 min, mientras estaba en ntró al vacío. Este material se llevó directamente a la El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (1,5

[4883] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diiso

[4884] se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a got

[4885] agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min. L

[4886] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[4887] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[4888] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[4889] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradien

[4890] mediante SFC; (Columna, IA, 5 µm, 21 x 250 mm, F

[4891] proporcionó los Atropisómeros separados como Pico

[4892] etil-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[

[4893] rendimiento del 20,21 %) en forma de un sólido de c

[4894] J=2.90 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 3

[4895] Hz, 1 H) 5.72 - 5.79 (m, 1 H) 4.86 (a s, 1 H) 4.77 (a

[4896] J=10.37 Hz, 1 H) 2.55 - 2.75 (m, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 1.

[4897] Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.63 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo):

[4898] Ejemplo 166-2 (Pico 2)

[4899] Los racematos se separaron mediante SFC; (Column

[4900] Dióxido de carbono). Esto proporcionó los Atropis

[4901] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(6-etil-2-isopropil-4-met

[4902] (0,030 g, 0,050 mmol, rendimiento del 15,16 %) en fo

[4903] DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1 H) 7.49 - 7.56 (m, 1 H) 7.22

[4904] J=16.59, 2.07 Hz, 1 H) 5.73 - 5.79 (m, 1 H) 4.87 (a s,

[4905] (m, 2 H) 3.40 - 3.53 (m, 1 H) 2.62 - 2.74 (m, 3 H) 1.8

[4906] H) 1.05 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 0.94 (d, J=6.63 Hz, 3 H).

[4907] Ejemplo 167

[4908] 6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-metil-pirimidin-5-il)-4-[( fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[4909] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,6 ml, 3,94 mmol) a la mezcla de reacción y uro de acriloílo (0,29 ml, 0,328 mmol) a la mezcla y se cla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, OAc, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de és de una columna de gel de sílice Interchim (15 0-5 % de MeOH/DCM. Los racematos se separaron l/min, 15 % de MeOH/85: Dióxido de carbono). Esto 2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(6-]pirimidin-2(1H)-ona (0,040 g, 0,066 mmol, lanquecino.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, 5 (s, 1 H) 6.78 - 6.90 (m, 1 H) 6.20 (dd, J=16.59, 1.87 ) 4.10 - 4.22 (m, 1 H) 3.80 - 3.95 (m, 2 H) 3.50 (a d, t, J=6.74 Hz, 3 H) 1.16 - 1.29 (m, 6 H) 1.06 (d, J=6.63 (M+H)<+>.

[4911] µm, 21 x 250 mm, F = 80 ml/min, 15 % de MeOH/85: s separados como Pico 2: 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-n-3-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona e un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, (m, 3 H) 7.06 (s, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 6.20 (dd, 4.76 (a s, 1 H) 4.14 (a d, J=13.06 Hz, 1 H) 3.81 - 3.96 7 (m, 3 H) 1.34 (a t, J=6.22 Hz, 3 H) 1.16 - 1.27 (m, 6 SI, ion vo): 603,2 (M+H)<+>.

[4913] )-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(2-

[4914]

[4916]

[4919] Etapa 2

[4921] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-dii

[4922] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[4923] redondo de 100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(1-(2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpippil-2-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo -4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-a-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 0,411 mmol,Producto intermedio 232) y carbonato de sodio (0,

[4924] reacción se desgasificó burbujeando argón (gas) en l

[4925] g3 (0,020 g, 0,021 mmol), agua (0,4 ml) y ácido metil

[4926] mezcla de reacción global se agitó y se calentó a 80 °

[4927] la mezcla se diluyó con NaHCO<3>sat. ac. y EtOAc. Las

[4928] Los extractos orgánicos combinados se secaron sobr

[4929] en bruto se absorbió sobre un lecho de gel de sílice y

[4930] de gel de sílice Interchim (25 micrómetros) (25 gra

[4931] CH2CL2, para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,

[4932] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinarendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color

[4934] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin

[4935] fluorofenil)pirido [2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A un m

[4936] cloro-1-(4,6-diisopropil-2-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluoro

[4937] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,200 g,

[4938] 1,2-dicloroetano (3,0 ml). La mezcla de reacción se a

[4939] una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción se

[4940] siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adicion

[4942] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (3,0

[4943] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diiso

[4944] se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a go

[4945] agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min. L

[4946] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[4947] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[4948] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[4949] micrómetros) (25 gramos), eluyendo con un gradient

[4950] acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopro

[4951] d]pirimidin-2(1H)-ona (0,130 g, 0,210 mmol, rendimie

[4952] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J=4.15 Hz,

[4953] 1 H) 6.77 (td, J=17.00, 10.57 Hz, 1 H) 6.13 (dd, J=16

[4954] 4.71 (a s, 1 H) 4.03 - 4.22 (m, 1 H) 3.65 - 3.87 (m, 2

[4955] Hz, 2 H) 1.00 (a d, J=3.73 Hz, 3 H) 0.99 (a d, J=3.73 H

[4957] Ejemplo 168

[4959] 6-Cloro-1-(2-ciclopropil-4,6-diisopropil-pirimidin-5-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[4960] , 1,234 mmol) en 1,4-dioxano (1,6 ml). La mezcla de la durante 5 min. Después, se añadieron xantphos pd ico (1,2 ml, 20,57 mmol) a la mezcla de reacción. La nte 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. O<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El material ificó mediante cromatografía a través de una columna eluyendo con un gradiente de 0-50 % de EtOAc en opropil-2-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato de terc-butilo (0,207 g, 0,312 mmol, lo claro.m/z(ESI, ion vo): 664,2 (M+H)<+>.

[4962] 6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-metilpirimidin-5-il)-7-(2-e fondo redondo de 100 ml se le añadió (2R,5S)-4-(6-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) y ácido trifluoroacético (0,2 ml, 3,01 mmol) en e calentó a 60 °C durante 30 min, mientras estaba en ntró al vacío. Este material se llevó directamente a la

[4964] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,6 ml, 3,61 mmol) a la mezcla de reacción y ruro de acriloílo (0,2 ml, 0,301 mmol) a la mezcla y se la se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, Ac, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de és de una columna de gel de sílice Interchim (15 -8 % de MeOH/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-etilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-l 69,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. .41 - 7.49 (m, 1 H) 7.19 - 7.29 (m, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, .97 Hz, 1 H) 5.65 - 5.73 (m, 1 H) 4.76 - 4.87 (m, 1 H) - 2.69 (m, 5 H) 1.16 - 1.38 (m, 5 H) 1.12 (a d, J=6.84 0.82 - 0.90 (m, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 618,0 (M+H)<+>.

[4966] (2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-

[4968]

[4970] Etapa 2

[4972] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-ciclopropil

[4973] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[4974] redondo de 100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(1-(2-b

[4975] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[4976] Producto intermedio 232) en tetrahidrofurano (4,1 ml

[4977] (gas) en la mezcla durante 5 min. Después, se añ

[4978] 0,720 mmol) y xantphos pd g3 (0,012 g, 0,012 mmol)

[4979] dejó agitar en una atmósfera inerte (N<2>) a ta durante 3

[4980] y se diluyó la mezcla con EtOAc. Las capas se separ

[4981] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se f

[4982] absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó

[4983] sílice Interchim (25 micrómetros) (25 gramos), eluyen

[4984] proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-ciclop

[4985] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinarendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color c

[4986] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[4987] 7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A u

[4988] 4-(6-cloro-1-(2-ciclopropil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,26

[4989] en 1,2-dicloroetano (3,8 ml). La mezcla de reacción se

[4990] en una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción s

[4991] la siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adicio

[4992] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (3,8

[4993] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diisop

[4994] se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a got

[4995] agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min. La

[4996] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[4997] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[4998] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[4999] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradiente

[5000] acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-ciclopropil

[5001] d]pirimidin-2(1H)-ona (0,180 g, 0,279 mmol, rendimien

[5002] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=3.94 Hz, 1

[5003] 1 H) 6.77 (td, J=16.90, 10.57 Hz, 1 H) 6.13 (dd, J=16.

[5004] diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo. A un matraz de fondo -4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-na-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, 0,411 mmol, mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón bromuro de ciclopropilcinc (0,5 M en THF) (1,4 ml, mezcla de reacción. La mezcla de reacción global se . La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. ac. y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos n y se concentraron al vacío. El material en bruto se nte cromatografía a través de una columna de gel de n un gradiente de 0-40 % de EtOAc en CH2CL2, para -4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-boxilato de terc-butilo (0,275 g, 0,398 mmol, ño.m/z(ESI, ion vo): 690,2 (M+H)<+>.

[5006] -cloro-1-(2-ciclopropil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-traz de fondo redondo de 100 ml se le añadió (2R,5S)-luorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-,384 mmol) y ácido trifluoroacético (0,2 ml, 3,84 mmol) y se calentó a 60 °C durante 30 min, mientras estaba ncentró al vacío. Este material se llevó directamente a

[5008] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,8 ml, 4,61 mmol) a la mezcla de reacción y ruro de acriloílo (0,3 ml, 0,384 mmol) a la mezcla y se cla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, OAc, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de vés de una columna de gel de sílice Interchim (15 -8 % de MeOH/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-l 72,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. .39 - 7.54 (m, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, .07 Hz, 1 H) 5.64 - 5.73 (m, 1 H) 4.75 - 4.87 (m, 1 H) 4.71 (a s, 1 H) 4.01 - 4.22 (m, 1 H) 3.70 - 3.92 (m, 2 H

[5009] H) 0.90 - 1.02 (m, 10 H) 0.85 (dd, J=6.53, 3.01 Hz, 6 H

[5011] Ejemplo 169

[5013] 6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pipera fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[5015] Producto

[5017] Trietilaluminio

[5018] Tetraquis

[5020]

[5023]

Etapa 1

[5025] Etapa 2

[5027] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-etil

[5028] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[5029] redondo de 100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(1-(2-b

[5030] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[5031] Producto intermedio 232) en tetrahidrofurano (1,6 ml

[5032] (gas) en la mezcla durante 5 min. Después, se añadió tr

[5033] (0,032 g, 0,027 mmol) a la mezcla de reacción. La m

[5034] estaba en una atmósfera inerte (N<2>). La reacción se in

[5035] con EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la c

[5036] combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y s

[5037] siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adicional

[5039] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazi fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un ma

[5040] cloro-1-(2-etil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofe

[5041] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,036 g,

[5042] 1,2-dicloroetano (1,5 ml). La mezcla de reacción se ag

[5043] una atmósfera inerte (N2). La mezcla de reacción se

[5044] siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adicional

[5046] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (0,5

[5047] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diisop

[5048] y se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a g

[5049] agitó en una atmósfera inerte (N2) durante 10 min. La

[5050] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[5051] secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron

[5052] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[5053] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradiente

[5054] acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-etil-4,6-dii

[5055] 2(1H)-ona (0,033 g, 0,052 mmol, rendimiento del 98 % 7 - 2.63 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 1.07 - 1.33 (m, 7z(ESI, ion vo): 644,2 (M+H)<+>.

[5057] -il]-1-(2-etil-4,6-diisopropil-pirimidin-5-il)-7-(2-

[5059]

[5062] diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo -4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-na-1-carboxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,274 mmol, mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón luminio (1,0 M en THF) (0,6 ml, 0,686 mmol) y tetraquis se agitó y se calentó a 60 °C durante 16 h, mientras mpió con NaHCO<3>sat. ac. y se diluyó con una mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos ncentraron al vacío. El material en bruto se llevó a la (ESI, ion vo): 678,2 (M+H)<+>.

[5064] l)-6-cloro-1-(2-etil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-de fondo redondo de 100 ml se le añadió (2R,5S)-4-(6--oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) y ácido trifluoroacético (0,1 ml, 0,531 mmol) en se calentó a 60 °C durante 30 min, mientras estaba en ntró al vacío. Este material se llevó directamente a la

[5066] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,1 ml, 0,637 mmol) a la mezcla de reacción oruro de acriloílo (0,1 ml, 0,053 mmol) a la mezcla y se cla se diluyó con EtOAc y NaHCO3 sat. ac., después, OAc, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de vés de una columna de gel de sílice Interchim (15 -8 % de MeOH/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-pilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidinforma de un sólido de color blanquecino.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=4.15 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55

[5067] 6.77 - 6.89 (m, 1 H) 6.19 (dd, J=16.59, 2.28 Hz, 1 H) 5

[5068] (m, 1 H) 3.79 - 3.95 (m, 2 H) 2.87 (c, J=7.67 Hz, 2 H)

[5069] H) 1.24 (a d, J=3.32 Hz, 3 H) 1.07 (dd, J=6.74, 3.84

[5070] 632,2 (M+H)+.

[5071] Ejemplo 170

[5072] 6-Cloro-1-[4,6-diisopropil-2-[(4-metilpiperazin-1-il)

[5073] piperazin-1-il]-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidiH) 7.26 - 7.34 (m, 2 H) 7.20 (td, J=7.36, 1.66 Hz, 1 H) 5.78 (m, 1 H) 4.87 (a s, 1 H) 4.78 (a s, 1 H) 4.10 - 4.25 2.73 (m, 2 H) 1.34 (t, J=5.91 Hz, 3 H) 1.26 - 1.30 (m, 4 H) 0.93 (dd, J=6.63, 3.32 Hz, 6 H). m/z (ESI, ion vo):

[5075] pirimidin-5-il]-4-[(2S,SR)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoila

[5076]

[5078] Producto

[5079] inte

[5081] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-((4-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimet

[5082] A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le

[5083] diisopropilpirimidin-5-il)-7-oxo-7,8-dihidro-1,6-naftiridin

[5084] (Producto intermedio 235, 0,265 g, 0,391 mmol) y

[5085] (3,9 ml). Después, se añadió ácido acético glacial (

[5086] (0,074 g, 1,174 mmol) a la mezcla de reacción. La m

[5087] estaba en una atmósfera inerte (N<2>) durante 30 min. L

[5088] que la mezcla se agitara durante 5 min. Después, la

[5089] separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los

[5090] se filtraron y se concentraron al vacío. El material en b

[5091] purificación adicional.m/z(ESI, ion vo): 762,2 (M+H)

[5092] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipera

[5093] il)metil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]p

[5094] 100 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6

[5095] fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,328 mmol) y ácido trifluoroacético (0,2 ml, 3,28 mm

[5096] agitó y se calentó a 60 °C durante 30 min, mientras es

[5097] concentró al vacío. Este material se llevó directamente

[5098] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (1,5

[5099] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diisop

[5100] se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a go

[5101] agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min. La

[5102] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[5103]

[5104] iperazin-1-il)metil)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-erazina-1-carboxilato de terc-butilo.

[5106] dió (2R,5S)-4-(3-cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-formil-4,6-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo tilpiperazina (0,1 ml, 0,587 mmol) en tetrahidrofurano , 0,039 mmol), seguido de cianoborohidruro de sodio de reacción global se dejó agitar a ta, mientras que zcla de reacción se inactivó con MeOH (1 ml) y se dejó se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac. Las capas se ctos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, 0,250 g) se llevó a la siguiente etapa de la síntesis, sin

[5108] -il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-((4-metilpiperazin-1-din-2(1H)-ona.A un matraz de fondo redondo de propil-2-((4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimidin-5-il)-7-(2-imetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,250 g, n 1,2-dicloroetano (1,5 ml). La mezcla de reacción se en una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción se siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adicional.

[5109] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,6 ml, 3,94 mmol) a la mezcla de reacción y ruro de acriloílo (0,2 ml, 0,328 mmol) a la mezcla y se cla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, OAc, después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[5110] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[5111] micrómetros) (25 gramos), eluyendo con un gradient

[5112] acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopro

[5113] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,050 g, 0,

[5114] de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48

[5115] 6.84 (td, J=17.31, 10.78 Hz, 1 H) 6.19 (a d, J=16.59 H

[5116] 1 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) 4.13 - 4.26 (m, 1 H) 3.79 - 3.

[5117] 2.78 (m, 6 H) 2.28 - 2.37 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 1.34

[5118] J=6.63 Hz, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 6 H) 0.92 (a d, J=6.63

[5120] Ejemplo 171

[5122] 6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pipera

[5123] pirimidin-5-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[5125] Producto

[5127] Xantphos Pd G<3>

[5129]

[5132]

Etapa 1

[5134] Etapa 2

[5136] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil

[5137] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[5138] redondo de 50 ml se le añadió (2R,5S)-4-(1-(2-brom

[5139] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[5140] 0,080 g, 0,110 mmol) y carbonato de sodio (0,035 g, 0

[5141] se desgasificó burbujeando argón (gas) en la mezcl

[5142] (5,20 mg, 5,49 µmol), agua (0,6 ml) y ácido 3-furanb

[5143] mezcla de reacción global se agitó y se calentó a 80 °C

[5144] la mezcla se diluyó con NaHCO<3>sat. ac. y EtOAc. Las

[5145] Los extractos orgánicos combinados se secaron sobr

[5146] en bruto se absorbió sobre un lecho de gel de sílice y

[5147] de gel de sílice Interchim (15 micrómetros) (15 gra

[5148] CH2CL2, para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fl

[5149] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[5150] rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color

[5152] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpi diisopropilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H

[5153] (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-(furan-3-il)-4,6

[5154] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de és de una columna de gel de sílice Interchim (15 -5 % de MeOH/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)metil)pirimidin-5-il)-7-(2-mol, rendimiento del 21,29 %) en forma de un sólido 4.77 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.16 -7.33 (m, 3 H) ) 5.75 (a d, J=10.16 Hz, 1 H) 4.88 (a s, 1 H) 4.78 (a s, , 2 H) 3.70 - 3.76 (m, 2 H) 3.39 - 3.55 (m, 1 H) 2.53 -=5.49 Hz, 3 H) 1.26 (a d, J=6.43 Hz, 1 H) 1.19 (a d, H).m/z(ESI, ion vo): 716,3 (M+H)<+>.

[5156] -il]-7-(2-fluorofenil)-1-[2-(3-furil)-4,6-diisopropil-

[5158]

[5161] -(furan-3-il)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxocarboxilato de terc-butilo (Producto intermedio 232, mmol) en 1,4-dioxano (2,4 ml). La mezcla de reacción ante 5 min. Después, se añadieron xantphos pd g3 o (0,1 ml, 0,274 mmol) a la mezcla de reacción. La te 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. O<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El material ificó mediante cromatografía a través de una columna eluyendo con un gradiente de 0-25 % de EtOAc en nil)-1-(2-(furan-3-il)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-2-oxocarboxilato de terc-butilo (0,070 g, 0,098 mmol, o.m/z(ESI, ion vo): 716,2 (M+H)<+>.

[5163] in-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-(furan-3-il)-4,6-.A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió ropilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,070 g, 0,098 mmol) y ácido trifluoroacético (0,1 ml, 0,977 mmol) en 1,2-dicloroetano (1,7 ml). La

[5164] 20 min, mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>).

[5165] se llevó directamente a la siguiente etapa de la síntesi

[5166] El residuo anterior se diluyó con DCM (4 ml), después

[5167] húmedo. Después, se añadió n,n'-diisopropiletilamina

[5168] dejó agitar durante 2 min. Después, se añadió gota

[5169] durante 2 min. La mezcla se diluyó con DCM y NaHC

[5170] se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combina

[5171] al vacío. El material en bruto se absorbió sobre un le

[5172] través de una columna de gel de sílice Interchim (15

[5173] 65 % de EtOAc/DCM. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-(furan-3-il)-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]piri

[5174] 15,27 %) en forma de un sólido de color blanco.<1>H R

[5175] J=0.78 Hz, 1 H) 7.79 (t, J=1.69 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (

[5176] 6.90 (m, 1 H) 6.17 - 6.22 (m, 1 H) 5.73 - 5.78 (m, 1 H)

[5177] 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 2.54 (s, 2 H) 1.30 - 1.40 (m, 3 H

[5178] J=4.15 Hz, 3 H) 0.94 - 1.01 (m, 6 H).m/z(ESI, ion v

[5179] Ejemplo 172

[5180] 6-Cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-4-[(2S,SR)-(trifluorometil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[5181] la de reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante ezcla de reacción se concentró al vacío. Este material purificación adicional.

[5183] zcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo l, 1,173 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla se cloruro de acriloílo (7,9 µl, 0,098 mmol) a la mezcla ac., después las capas se separaron. La capa acuosa e secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron e gel de sílice y se purificó mediante cromatografía a etros) (25 gramos), eluyendo con un gradiente de 0--2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-(1H)-ona (0,010 g, 0,015 mmol, rendimiento del 0 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 8.39 (d, ) 7.19 - 7.33 (m, 3 H) 7.02 (d, J=1.17 Hz, 1 H) 6.79 -4.94 (m, 1 H) 4.14 - 4.26 (m, 1 H) 3.81 - 3.95 (m, 2 H) - 1.28 (m, 3 H) 1.12 (a d, J=4.02 Hz, 3 H) 1.11 (a d, ,2 (M+H)<+>.

[5185] etil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-[2-

[5186]

[5187] 205Etapa 1

[5189]

[5192] Etapa 1. 6-Cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-diona.A un matraz de fondo redondo de 100 m

[5193] il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,300 g, 0,

[5194] (0,224 g, 2,283 mmol) en 1,4-dioxano (3,8 ml). La me

[5195] en la mezcla 5 min. Después, se añadió (1,1'-bis(difen

[5196] mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó y

[5197] solución de ácido (2-(trifluorometil)fenil)borónico (0,21

[5198] de agua (0,1 ml). La mezcla de reacción resultante

[5199] reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, des

[5200] EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y salmu

[5201] MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El ma

[5202] se purificó mediante cromatografía a través de una

[5203] eluyendo con un gradiente de 0-30 % de EtOAc en C

[5204] 5-il)-7-(2-(trifluorometil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(

[5205] 42,5 %) en forma de un sólido de color blanco.m/z(E

[5207] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpi (trifluorometil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on

[5208] cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-(trifluorometil

[5209] 0,298 mmol) y n,n-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,387

[5210] de fósforo (0,1 ml, 0,357 mmol) a la mezcla de reacci

[5211] 30 min, mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>).

[5212] fluorometil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-le añadieron 6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-mol,Producto intermedio 205)y acetato de potasio e reacción se desoxigenó burbujeando (N<2>) gaseoso no)ferroceno)dicloropaladio (0,056 g, 0,076 mmol) a la lentó a 80 °C durante 10 min. Después, se añadió una ,141 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) a la mezcla, seguido lentó y se agitó a 95 °C durante 16 h. La mezcla de la mezcla de reacción se diluyó con NH<4>Cl sat. ac. y os extractos orgánicos combinados se secaron sobre en bruto se absorbió sobre un lecho de gel de sílice y a de gel de sílice preempaquetada Redi-Sep (40 g), , para proporcionar 6-cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-)-diona (0,163 g, 0,323 mmol, rendimiento del vo): 504,1 (M+H)<+>.

[5214] in-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 6-pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,150 g, en acetonitrilo (1,4 ml). Después, se añadió oxicloruro spués la mezcla se calentó y se agitó a 80 °C durante ñadió otra alícuota de n,n-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,387 mmol) y oxicloruro de fósforo (0,1 ml, 0,357 mm

[5215] 10 min adicionales. La mezcla de reacción se retiró del

[5216] La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de

[5217] a gota a la mezcla de reacción. Después, se añadió g

[5218] 1-il)prop-2-en-1-ona (0,233 g, 0,595 mmol,Producto i

[5219] El baño de hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar

[5220] ((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,2

[5221] de reacción y se agitaron 10 min adicionales. La mezcl

[5222] acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánico

[5223] concentraron al vacío. El material en bruto se absorb

[5224] cromatografía a través de una columna de gel de sílice

[5225] gradiente de 0-80 % de EtOAc en CH2CL2, para pr

[5226] cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(2-(trifluorometil)

[5227] rendimiento del 10,27 %) en forma de un sólido de colo

[5228] (a s, 1 H) 7.81 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.77 (t, J=7.56 Hz, 1

[5229] 10.45 Hz, 1 H) 6.19 (dd, J=16.67, 2.27 Hz, 1 H) 5.74 -4.04 (a s, 1 H) 3.88 (a s, 2 H) 2.64 - 2.83 (m, 2 H) 1.30

[5230] s, 6 H) 0.92 (a s, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 654,2 (M+H)

[5231] Ejemplo 173-1 (Pico 1)

[5232] 6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pipera

[5233] metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.

[5234] Producto

[5235] la mezcla y después se dejó que la mezcla se agitara o de calor y se dejó enfriar a ta.

[5237] húmedo/agua. Después, se añadió DIPEA (3 ml) gota gota una solución de 1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-edio 160) en MeCN (10 ml) a la mezcla de reacción. durante 20 min. Se añadieron más DIPEA (3 ml) y 1-0,595 mmol,Producto intermedio 160) a la mezcla reacción se diluyó con EtOAc y NH<4>Cl sat. ac. La capa mbinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se obre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante rchim (25 micrómetros) (80 gramos), eluyendo con un cionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,020 g, 0,031 mmol, nco.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1 H) 8.60 .66 - 7.71 (m, 1 H) 7.35 (a s, 1 H) 6.82 (a dd, J=16.67, (m, 1 H) 4.64 - 5.02 (m, 2 H) 4.09 (a d, J=5.32 Hz, 1 H) 38 (m, 3 H) 1.21 - 1.30 (m, 2 H) 1.19 (a s, 1 H) 1.07 (a

[5239] -il]-7-(2-fluorofenil)-1-(6-isopropenil-2-isopropil-4-

[5240]

[5241]

[5244] Etapa 2

[5246] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-i

[5247] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[5248] redondo de 50 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(1-(6-bro

[5249] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[5250] Producto intermedio 202) y carbonato de sodio (0,1

[5251] reacción se desgasificó burbujeando argón (gas) en la

[5252] (0,028 g, 0,030 mmol), agua (0,6 ml) y éster de pinaco

[5253] mezcla de reacción. La mezcla de reacción global se

[5254] reacción se enfrió a ta, después la mezcla se diluyó c

[5255] capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos org

[5256] se concentraron al vacío. El material en bruto se abso

[5257] cromatografía a través de una columna de gel de sílice

[5258] gradiente de 0-20 % de EtOAc en CH2CL2, para proporopil-4-metil-6-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo -isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-na-1-carboxilato de terc-butilo (0,420 g, 0,600 mmol, , 1,800 mmol) en 1,4-dioxano (2,4 ml). La mezcla de cla durante 5 min. Después, se añadió xantphos pd g3 l ácido 2-isopropenilborónico (0,2 ml, 1,500 mmol) a la tó y se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de aHCO<3>sat. ac. y EtOAc. Las capas se separaron y la s combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y sobre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante rchim (25 micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un nar (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metil-6-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropiri

[5259] de terc-butilo (0,200 g, 0,302 mmol, rendimiento del 5

[5260] +vo): 661,3 (M+H)<+>.

[5261] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiper

[5262] (prop-1-en-2-il)piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1

[5263] añadieron (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinatrifluoroacético (0,2 ml, 3,02 mmol) en 1,2-dicloroeta

[5264] 60 °C durante 30 min, mientras estaba en una atmósf

[5265] Este material se llevó directamente a la siguiente etap

[5266] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (3,0

[5267] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diiso

[5268] se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a go

[5269] agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min. L

[5270] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[5271] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[5272] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[5273] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradient

[5274] por SFC; (Columna, IC, 5 µm, 21 x 250 mm, F = 80

[5275] Esto proporcionó los Atropisómeros separados, que

[5276] acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil

[5277] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,060 g, 0,098 mm

[5278] blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=3.

[5279] 3 H) 6.84 (td, J=16.74, 10.47 Hz, 1 H) 6.20 (dd, J=16.

[5280] H) 4.86 (a s, 1 H) 4.78 (a s, 1 H) 4.12 - 4.23 (m, 1 H) 3

[5281] 3 H) 1.32 - 1.39 (m, 3 H) 1.24 - 1.28 (m, 2 H) 1.17 - 1.

[5282] m/z(ESI, ion vo): 615,2 (M+H)<+>.

[5283] Ejemplo 173-2 (pico 2)

[5284] La mezcla racémica del Ejemplo 173-1 se separó por

[5285] de Isopropanol/70 % de Dióxido de carbono). Esto p

[5286] arbitrariamente como (Pico 2) 1H RMN (500 MHz, D

[5287] (s, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 3 H) 6.83 (td, J=17.06, 10.51

[5288] (m, 1 H) 5.29 (s, 1 H) 4.83 - 4.91 (m, 1 H) 4.76 (a s, 1

[5289] H) 2.14 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 1.30 - 1.37 (m, 3 H) 1.24

[5290] Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.75 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo):

[5291] Ejemplo 174

[5292] 6-Cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-4-[(2S,5R)-metil-fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[5293] -d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato ) en forma de un sólido de color blanco.m/z(ESI, ion

[5295] -il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metil-6-a.A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le opropil-4-metil-6-(prop-1-en-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-1,2-oxilato de terc-butilo (0,200 g, 0,302 mmol) y ácido ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a rte (N<2>). La mezcla de reacción se concentró al vacío. a síntesis, sin purificación adicional.

[5297] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,6 ml, 3,63 mmol) a la mezcla de reacción y ruro de acriloílo (0,2 ml, 0,302 mmol) a la mezcla y se la se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, Ac, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de és de una columna de gel de sílice Interchim (15 -6 % de MeOH/DCM. La mezcla racémica se separó , 30 % de Isopropanol/70 % de Dióxido de carbono). ignaron arbitrariamente como (Pico 1) 4-((2S,5R)-4--isopropil-4-metil-6-(prop-1-en-2-il)piridin-3-dimiento del 32,2 %) en forma de un sólido de color , 1 H) 7.46 - 7.56 (m, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 7 Hz, 1 H) 5.97 (s, 1 H) 5.73 - 5.79 (m, 1 H) 5.30 (s, 1 .00 (m, 2 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 1.95 (s, 2 H) 1.09 (d, J=6.84 Hz, 3 H) 0.99 (d, J=6.63 Hz, 3 H).

[5299] (Columna, IC, 5 µm, 21 x 250 mm, F=80 ml/min, 30 % ionó los Atropisómeros separados, que se asignaron 6) δ 8.48 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.44 ) 6.19 (a d, J=16.74 Hz, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 5.73 - 5.78 0 - 4.21 (m, 2 H) 3.80 - 3.97 (m, 2 H) 2.64 - 2.71 (m, 1 6.49 Hz, 1 H) 1.16 (d, J=6.75 Hz, 2 H) 1.07 (d, J=6.75 (M+H)<+>.

[5301] etil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(5-hidroxi-2-

[5303] Etapa 1. 6-Cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-diona.A un matraz de fondo redondo de 100 m

[5304] il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,400 g, 1,

[5305] (0,299 g, 3,04 mmol) en 1,4-dioxano (7,6 ml). La mez

[5306] la mezcla 5 min. Después, se añadió PdCI2(DPPF) (0

[5307] agitó y se calentó a 105 °C durante 10 min. D

[5308] metilfenil)borónico (0,3 ml, 2,029 mmol) en 1,4-dioxan

[5309] reacción resultante se calentó y se agitó a 105 °C dura

[5310] ambiente, después la mezcla se diluyó con NH<4>Cl s

[5311] salmuera. Los extractos orgánicos combinados se se

[5312] El material en bruto se absorbió sobre un lecho de g

[5313] una columna de gel de sílice preempaquetada Redien CH2CL2, para proporcionar 6-cloro-1-(4,

[5314] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,450 g, 0,938 mmol, r

[5315] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1 H) 9.07 (

[5316] 1 H) 6.51 (d, J=2.70 Hz, 1 H) 3.63 - 3.67 (m, 3 H) 2.98

[5317] 0.95 (d, J=6.63 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 480,1 (M

[5319] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-((l1-Boranil)carbonil)-2,5-dim

[5320] 7-(5-metoxi-2-metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H

[5321] añadieron 6-cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(5

[5322] (0,450 g, 0,938 mmol) y n,n-diisopropiletilamina (0,2

[5323] oxicloruro de fósforo (0,1 ml, 1,125 mmol) a la mezcla

[5324] durante 30 min, mientras estaba en una atmósfera ine

[5325] se dejó enfriar a ta.

[5327] La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño

[5328] gota a gota a la mezcla de reacción. Después, s

[5329] dimetilpiperazina (0,301 g, 1,406 mmol) en MeCN (4

[5330] mezcla se dejó calentar a ta. La mezcla de reacción s

[5331] DCM. Los extractos orgánicos combinados se secar

[5332] material en bruto se absorbió sobre un lecho de gel d

[5333] columna de gel de sílice Interchim (25 micrómetros) (1

[5334] en CH2CL2, para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[5335] rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de colortoxi-2-metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-le añadieron 6,7-dicloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-mol,Producto intermedio 205)y acetato de potasio reacción se desoxigenó burbujeando (N<2>) gaseoso en g, 0,101 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se s, se añadió una solución de ácido (5-metoxi-2-l) a la mezcla, seguido de agua (1,9 ml). La mezcla de h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura . y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. ílice y se purificó mediante cromatografía a través de 0 g), eluyendo con un gradiente de 0-20 % de EtOAc opropilpirimidin-5-il)-7-(5-metoxi-2-metilfenil)pirido[2,3-iento del 92 %) en forma de un sólido de color castaño. ) 8.57 (s, 1 H) 7.16 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, , J=6.63 Hz, 2 H) 1.85 (s, 3 H) 1.09 (d, J=6.63 Hz, 6 H)

[5337] erazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-.A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le xi-2-metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona 19 mmol) en acetonitrilo (6,2 ml). Después, se añadió cción, después la mezcla se calentó y se agitó a 80 °C<2>). La mezcla de reacción se retiró del baño de calor y

[5339] lo húmedo/agua. Después, se añadió DIPEA (2,5 ml) dió gota a gota una solución de (2r,5s)-1-boc-2,5-la mezcla de reacción. El baño de hielo se retiró y la ó con DCM y NH<4>Cl ac. La capa acuosa se extrajo con re MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El e y se purificó mediante cromatografía a través de una amos), eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-10 % iisopropilpirimidin-5-il)-7-(5-metoxi-2-metilfenil)-2-oxocarboxilaro de terc-butilo (0,600 g, 0,887 mmol, o.m/z(ESI, ion vo): 676,3 (M+H)<+>.

[5341] Etapa 3. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diis

[5342] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[5343] redondo de 50 ml se le añadió (2R,5S)-4-(6-cloro-1-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[5344] 1,2-dicloroetano (17,7 ml). Después, se añadió tribrom

[5345] a la mezcla de reacción, mientras que la mezcla est

[5346] resultante se dejó agitar 30 min. La mezcla de reacció

[5347] mezcla se agitara durante 10 min. Después, la mezcla

[5348] acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánico

[5349] concentraron al vacío. Esto proporcionó (2R,

[5350] metilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2

[5351] un sólido de color castaño. La mezcla en bruto (0,4

[5352] purificación adicional.m/z(ESI, ion vo): 562,2 (M-BO

[5354] Etapa 4. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-2-metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un

[5355] (4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpipe

[5356] 2(1H)-ona (0,499 g, 0,888 mmol) y n,n'-diisopropileti

[5357] Después, se añadió lentamente cloruro de acriloílo (1,

[5358] La mezcla de reacción global se dejó agitar en una at

[5359] con NH<4>Cl sat. ac., después se diluyó la mezcla con

[5360] extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinado

[5361] vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho

[5362] de una columna de gel de sílice preempaquetada

[5363] MeOH/DCM, para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloilil)-7-(5-hidroxi-2-metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-de un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz,

[5364] 1 H) 7.02 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.84 (td, J=16.64, 10.68

[5365] 1 H) 6.19 (dd, J=16.59, 2.07 Hz, 1 H) 5.75 (a dd, J=10

[5366] 3.94 (m, 2 H) 3.16 - 3.18 (m, 1 H) 2.63 - 2.79 (m, 2 H)

[5367] 2 H) 1.18 (a d, J=6.63 Hz, 2 H) 1.08 (dd, J=6.32, 4.66

[5368] (M+H)<+>.

[5370] Ejemplo 175-1 (pico 1)

[5372] 1-[6-(Azetidin-1-il)-2-isopropil-4-metil-3-piridil]-6-cl

[5373] 7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[5374] ilpirimidin-5-il)-7-(5-hidroxi-2-metilfenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo iisopropilpirimidin-5-il)-7-(5-metoxi-2-metilfenil)-2-oxocarboxilato de terc-butilo (0,600 g, 0,887 mmol) en boro (1,0 M en DCM) (4,4 ml, 4,44 mmol) gota a gota n una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción activó con la adición de MeOH (3 ml) y se dejó que la acción se diluyó con DCM y NaHCO<3>sat. ac. La capa binados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se -(6-cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(5-hidroxi-2-etilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de mos) se llevó a la siguiente etapa de la síntesis, sin<+>.

[5376] -cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-7-(5-hidroxi-de fondo redondo de 100 ml se le añadió 6-cloro-1-1-il)-7-(5-hidroxi-2-metilfenil)pirido[2,3-d]pirimidina (0,2 ml, 1,332 mmol) en 1,2-dicloroetano (4,4 ml). n DCM) (0,8 ml, 0,888 mmol) a la mezcla de reacción. a inerte (N<2>) 10 min. La mezcla de reacción se inactivó y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se ecaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al de sílice y se purificó mediante cromatografía a través ep (80 g), eluyendo con un gradiente de 0-8 % de etilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-,175 g, 0,284 mmol, rendimiento del 32,0 %) en forma O-d6) δ 9.40 (s, 1 H) 9.04 (s, 1 H) 8.45 (d, J=3.32 Hz, H) 6.70 (dd, J=8.29, 2.49 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=2.49 Hz, .42 Hz, 1 H) 4.87 (a s, 1 H) 4.13 - 4.25 (m, 1 H) 3.79 -s, 3 H) 1.34 (a t, J=5.80 Hz, 3 H) 1.25 (a d, J=6.63 Hz, H) 0.95 (a t, J=5.70 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 616,2

[5378] [(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-

[5380] Producto

[5381] intermedio 236

[5382]

[5384] Etapa 1. 1-(6-(Azetidin-1-il)-2-isopropil-4-metilpi

[5385] 2,4(1H,3H)-diona.A un matraz de fondo redondo de 5

[5386] il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1

[5387] 236)y azetidina (0,3 ml, 6,95 mmol) en 1,4-dioxano (2

[5388] mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>) durante l

[5389] después la mezcla se diluyó con EtOAc y agua. La cap

[5390] combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y

[5391] sobre un lecho de gel de sílice y se purificó mediant

[5392] preempaquetada Redi-Sep (40 g), eluyendo con un gr

[5393] 1-(6-(azetidin-1-il)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-clor

[5394] (0,240 g, 0,500 mmol, rendimiento del 72,0 %) en form

[5395] d6) δ 12.12 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 7.43 -7.56 (m, 1 H)

[5396] 2.74 (m, 1 H) 2.23 - 2.32 (m, 2 H) 1.88 (s, 3 H) 1.03 (d,

[5397] 480,0 (M+H)<+>.

[5399] Etapa 2. (2R,5S)-4-(1-(6-(Azetidin-1-il)-2-isopro

[5400] dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[5402] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió

[5403] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0

[5404] 1,300 mmol) en acetonitrilo (6,6 ml). Después, se aña

[5405] reacción, después la mezcla se calentó y se agitó a 80

[5406] (N<2>). La mezcla de reacción se retiró del baño de calo

[5408] La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño

[5409] gota a gota a la mezcla de reacción. Después, s

[5410] dimetilpiperazina (0,322 g, 1,500 mmol) en MeCN (4

[5411] mezcla se dejó calentar a ta. La mezcla de reacción se

[5412] DCM. Los extractos orgánicos combinados se secar3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-e le añadieron 1-(6-bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-diona (0,350 g, 0,695 mmol,Producto intermedio. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 70 °C he. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, sa se extrajo con EtOAc (3x) y los extractos orgánicos ncentraron al vacío. El material en bruto se absorbió matografía a través de una columna de gel de sílice e de 0-10 % de EtOAc en CH2CL2, para proporcionar -fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona n sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-7.38 (m, 3 H) 6.10 (s, 1 H) 3.85 - 4.04 (m, 4 H) 2.68 -4 Hz, 3 H) 0.88 (d, J=6.63 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo):

[5414] metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.

[5416] zetidin-1-il)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-, 1,000 mmol) y n,n-diisopropiletilamina (0,2 ml, cloruro de fósforo (0,1 ml, 1,200 mmol) a la mezcla de rante 30 min, mientras estaba en una atmósfera inerte dejó enfriar a ta.

[5418] lo húmedo/agua. Después, se añadió DIPEA (2,5 ml) dió gota a gota una solución de (2r,5s)-1-boc-2,5-la mezcla de reacción. El baño de hielo se retiró y la ó con DCM y NH<4>Cl ac. La capa acuosa se extrajo con re MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de gel d

[5419] columna de gel de sílice Interchim (25 micrómetros) (1

[5420] en CH<2>CL<2>, para proporcionar (2R,5S)-4-(1-(6-(azetid

[5421] 2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil

[5422] rendimiento del 56,9 %) en forma de un sólido de colo

[5423] Etapa 3. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazi

[5424] cloro-7-(2-fluorofenil)pirido [2,3-d]pirimidin-2(1H)-(2R,5S)-4-(1-(6-(azetidin-1-il)-2-isopropil-4-metilpiridin

[5425] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[5426] (0,4 ml, 5,63 mmol) en 1,2-dicloroetano (3,0 ml). La

[5427] 30 min, mientras estaba en una atmósfera inerte (N<2>).

[5428] se llevó directamente a la siguiente etapa de la síntesi

[5429] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (3,0

[5430] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diiso

[5431] se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a go

[5432] agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min. L

[5433] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[5434] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[5435] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[5436] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradien

[5437] mediante SFC; (Columna, ID, 5 µm, 21 x 250 mm, F

[5438] proporcionó los Atropisómeros separados como

[5439] (azetidin-1-il)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(

[5440] 0,187 mmol, rendimiento del 33,2 %) en forma de un

[5441] δ 8.44 (s, 1 H) 7.43 - 7.60 (m, 1 H) 7.23 - 7.38 (m, 3

[5442] (dt, J=12.75, 2.23 Hz, 1 H) 4.84 (a s, 1 H) 4.41 - 4.65 (

[5443] - 3.87 (m, 1 H) 2.28 (quin, J=7.31 Hz, 2 H) 1.77 - 1.8

[5444] H) 1.10 - 1.15 (m, 3 H) 1.00 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 0.87 (

[5445] Ejemplo 175-2 (pico 2)

[5446] Los racematos se separaron mediante SFC; (Columna

[5447] Dióxido de carbono). Esto proporcionó los Atropis

[5448] dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-(azetidin-1-il)-2-isopropil-4-2(1H)-ona (0,120 g, 0,190 mmol, rendimiento del 33,

[5449] (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1 H) 7.43 - 7.61 (m,

[5450] 6.19 (a d, J=16.38 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 5.74 (a d, J

[5451] J=12.96 Hz, 2 H) 3.89 - 3.95 (m, 4 H) 3.85 (a s, 1 H) 2

[5452] 3 H) 1.24 (a d, J=6.01 Hz, 2 H) 1.10 - 1.15 (m, 3 H) 0

[5453] +vo): 630,2 (M+H)<+>.

[5454] Ejemplo 176-1 (pico 1)

[5455] 6-Cloro-1-(2,6-diisopropil-4-metil-3-piridil)-4-[(2S,5

[5456] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[5457] y se purificó mediante cromatografía a través de una mos), eluyendo con un gradiente de 0-30 % de EtOAc )-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-zina-1-carboxilato de terc-butilo (0,385 g, 0,569 mmol, rillo.m/z(ESI, ion vo): 676,2 (M+H)<+>.

[5459] -1-(6-(azetidin-1-il)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió -cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,381 g, 0,563 mmol) y ácido trifluoroacético a de reacción se agitó y se calentó a 60 °C durante ezcla de reacción se concentró al vacío. Este material purificación adicional.

[5461] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (1,1 ml, 6,76 mmol) a la mezcla de reacción y ruro de acriloílo (0,5 ml, 0,563 mmol) a la mezcla y se cla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, OAc, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de és de una columna de gel de sílice Interchim (15 0-6 % de MeOH/DCM. Los racematos se separaron l/min, 40 % de EtOH/60 %: Dióxido de carbono). Esto 1: 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-ofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,118 g, de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (dt, J=16.53, 11.32 Hz, 1 H) 6.11 - 6.22 (m, 2 H) 5.75 H) 4.11 (a t, J=13.16 Hz, 2 H) 3.90 - 3.94 (m, 4 H) 3.79 H) 1.31 (a t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.22 (a d, J=6.63 Hz, 2 .63 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 630,2 (M+H)<+>.

[5463] µm, 21 x 250 mm, F = 60 ml/min, 40 % de EtOH/60 %: s separados como Pico 2: 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-idin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidinn forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN 7.20 - 7.39 (m, 3 H) 6.83 (td, J=16.27, 10.57 Hz, 1 H) Hz, 1 H) 4.82 (a s, 1 H) 4.54 - 4.67 (m, 1 H) 4.12 (a t, uin, J=7.20 Hz, 2 H) 1.79 (s, 3 H) 1.31 (a t, J=7.05 Hz, .03 (m, 3 H) 0.90 (a d, J=6.43 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion

[5465] -dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-7-(2-

[5467]

[5469] Etapa 2

[5471] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[5472] redondo de 50 ml se le añadió (2R,5S)-4-(1-(6-bromo

[5473] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[5474] Producto intermedio 202)en tetrahidrofurano (2,8 m

[5475] (gas) en la mezcla durante 5 min. Después, se añadió

[5476] y xantphos pd g3 (0,016 g, 0,017 mmol) a la mezcla

[5477] una atmósfera inerte (N<2>) a ta durante 16 h. La mezc

[5478] mezcla con EtOAc. Las capas se separaron y la ca

[5479] combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y

[5480] sobre un lecho de gel de sílice y se purificó median

[5481] Interchim (25 micrómetros) (25 gramos), eluyendo

[5482] proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,6-diisopropil-4

[5483] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[5484] forma de un sólido de color castaño.m/z(ESI, ion v

[5485] Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipera

[5486] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un m

[5487] cloro-1-(2,6-diisopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofe

[5488] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,253 g,

[5489] 1,2-dicloroetano (3,8 ml). La mezcla de reacción se a

[5490] una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción se

[5491] siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adicion

[5492] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (3,8

[5493] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diiso

[5494] se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a go

[5495] agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min. L

[5496] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[5497] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[5498] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[5499] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradien

[5500] mediante SFC; (Columna, Chiralpak AD-H, 5 µm, 2 x

[5501] carbono). Esto proporcionó los Atropisómeros separa

[5502] il)-6-cloro-1-(2,6-diisopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluo

[5503] 0,113 mmol, rendimiento del 29,7 %) en forma de un

[5504] (d, J=2.90 Hz, 1 H) 7.48 - 7.55 (m, 1 H) 7.20 - 7.34 (

[5505] (dd, J=16.69, 2.18 Hz, 1 H) 5.72 - 5.78 (m, 1 H) 4.85 (ropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo propil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxocarboxilato de terc-butilo (0,400 g, 0,571 mmol, mezcla de reacción se desgasificó burbujeando argón uro de 2-propilcinc (1,0 M en THF) (3,0 ml, 3,03 mmol) cción. La mezcla de reacción global se dejó agitar en reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. ac. y se diluyó la uosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos ncentraron al vacío. El material en bruto se absorbió matografía a través de una columna de gel de sílice n gradiente de 0-40 % de EtOAc en CH2CL2, para piridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (0,253 g, 0,381 mmol, rendimiento del 66,8 %) en ,2 (M+H)<+>.

[5507] il)-6-cloro-1-(2,6-diisopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-e fondo redondo de 100 ml se le añadió (2R,5S)-4-(6-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) y ácido trifluoroacético (0,2 ml, 3,81 mmol) en e calentó a 60 °C durante 30 min, mientras estaba en ntró al vacío. Este material se llevó directamente a la

[5509] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,8 ml, 4,58 mmol) a la mezcla de reacción y ruro de acriloílo (0,3 ml, 0,381 mmol) a la mezcla y se cla se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, OAc, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de és de una columna de gel de sílice Interchim (15 0-6 % de MeOH/DCM. Los racematos se separaron , F = 80 ml/min, 25 % de isopropanol/75 %: Dióxido de mo Pico 1: 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,070 g, de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 ) 7.05 (s, 1 H) 6.83 (td, J=16.74, 10.47 Hz, 1 H) 6.19 H) 4.77 (a s, 1 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 4.09 - 4.19 (m, 1 H) 3.80 - 3.93 (m, 2 H) 2.96 (quin, J=6.89 Hz, 1 H) 2

[5510] - 1.28 (m, 9 H) 1.06 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.6

[5511] Ejemplo 176-2 (pico 2)

[5512] Los racematos se separaron mediante SFC; (Column

[5513] isopropanol/75 %: Dióxido de carbono). Esto proporci

[5514] 4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2,6-diisop

[5515] 2(1H)-ona (0,054 g, 0,087 mmol, rendimiento del 22,

[5516] MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 - 8.50 (m, 1 H) 7.46 - 7.

[5517] 1 H) 6.19 (dd, J=16.69, 2.18 Hz, 1 H) 5.71 - 5.79 (m,

[5518] 4.21 (m, 1 H) 3.75 - 3.96 (m, 2 H) 2.96 (spt, J=6.91 Hz

[5519] 3 H) 1.24 (dd, J=6.84, 1.04 Hz, 7 H) 1.16 (a d, J=6.63

[5520] (ESI, ion vo): 617,2 (M+H)<+>.

[5521] Ejemplo 177-1 (pico 1)

[5522] 6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piper

[5523] piridil)pirido [2,3-d]pirimidin-2-ona

[5524] 2.69 (m, 1 H) 1.91 (s, 3 H) 1.33 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 1.15 , 3 H).m/z(ESI, ion vo): 617,2 (M+H)<+>.

[5526] iralpak AD-H, 5 µm, 2 x 25 cm, F = 80 ml/min, 25 % de los Atropisómeros separados como Pico 2: 4-((2S,5R)--4-metilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-) en forma de un sólido de color blanco.<1>H RMN (400 , 1 H) 7.20 - 7.35 (m, 3 H) 7.06 (s, 1 H) 6.77 - 6.89 (m, .86 (a s, 1 H) 4.76 (a s, 1 H) 4.43 - 4.52 (m, 1 H) 4.08 -) 2.61 - 2.68 (m, 1 H) 1.93 (s, 3 H) 1.33 (a t, J=6.22 Hz, 2 H) 1.02 - 1.08 (m, 3 H) 0.94 (d, J=6.84 Hz, 3 H).m/z

[5528] 1-il]-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metil-6-vinil-3-

[5529]

[5531] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluor

[5532] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[5533] redondo de 50 ml se le añadieron (2R,5S)-4-(1-(6-br

[5534] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[5535] Producto intermedio 202) y carbonato de sodio (0,

[5536] reacción se desgasificó burbujeando argón (gas) en l

[5537] g3 (0,028 g, 0,030 mmol), agua (0,6 ml) y éster de pin

[5538] de reacción. La mezcla de reacción global se agitó y

[5539] enfrió a ta, después la mezcla se diluyó con NaHCO<3>

[5540] se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combin

[5541] al vacío. El material en bruto se absorbió sobre un le

[5542] través de una columna de gel de sílice Interchim (25

[5543] 30 % de EtOAc en CH2CL2, para proporcionar

[5544] vinilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-(0,290 g, 0,448 mmol, rendimiento del 74,7 %) en for

[5545] (M+H)<+>.

[5546] il)-1-(2-isopropil-4-metil-6-vinilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-1-carboxilato de terc-butilo.A un matraz de fondo 2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-ina-1-carboxilato de terc-butilo (0,420 g, 0,600 mmol, g, 1,800 mmol) en 1,4-dioxano (2,4 ml). La mezcla de cla durante 5 min. Después, se añadieron xantphos pd del ácido vinilborónico (0,2 ml, 1,500 mmol) a la mezcla lentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se ac. y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía a metros) (25 gramos), eluyendo con un gradiente de 0-,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metil-6-,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo e un sólido de color castaño.m/z(ESI, ion vo): 647,2Etapa 2. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiper

[5547] vinilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A

[5548] 4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metil-6-vinil

[5549] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,290 g,

[5550] 1,2-dicloroetano (2,0 ml). La mezcla de reacción se a

[5551] una atmósfera inerte (N<2>). La mezcla de reacción se

[5552] siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adicion

[5554] El residuo anterior se diluyó con 1,2-dicloroetano (2,2

[5555] baño de hielo húmedo. Después, se añadió n,n'-diiso

[5556] se agitó durante 2 min. Después, se añadió gota a go

[5557] agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante 10 min. L

[5558] las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo c

[5559] secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron

[5560] gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[5561] micrómetros) (40 gramos), eluyendo con un gradien

[5562] mediante SFC; (Columna, AD, 5 µm, 20 x 250 mm, F =

[5563] Esto proporcionó los Atropisómeros separados como

[5564] 7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metil-6-vinilpiridin-3-il)

[5565] rendimiento del 18,56 %) en forma de un sólido de co

[5566] Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.22 - 7.34 (m, 4 H) 6.73

[5567] (d, J=11.40 Hz, 1 H) 4.87 (a s, 1 H) 4.78 (a s, 1 H) 4.

[5568] 1.94 (s, 3 H) 1.34 (t, J=6.53 Hz, 3 H) 1.26 (a d, J=6.63

[5569] 0.98 (d, J=6.63 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 601,2 (M

[5571] Ejemplo 177-2 (pico 2)

[5573] Los racematos se separaron mediante SFC; (Colu

[5574] isopropanol/80 %: Dióxido de carbono). Esto proporci

[5575] 4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofe

[5576] d]pirimidin-2(1H)-ona (0,060 g, 0,100 mmol, rendimie

[5577] RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d, J=3.89 Hz,

[5578] 2 H) 6.21 (t, J=18.13 Hz, 2 H) 5.73 - 5.78 (m, 1 H) 5.

[5579] 4.21 (m, 1 H) 3.80 - 3.96 (m, 2 H) 3.41 - 3.58 (m, 1 H

[5580] (d, J=6.75 Hz, 1 H) 1.16 (d, J=6.75 Hz, 2 H) 1.06 (d, J

[5581] 601,2 (M+H)<+>.

[5583] Ejemplo 178

[5584] -il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metil-6-raz de fondo redondo de 100 ml se le añadió (2R,5S)--3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) y ácido trifluoroacético (0,3 ml, 4,48 mmol) en e calentó a 60 °C durante 10 min, mientras estaba en ntró al vacío. Este material se llevó directamente a la

[5586] espués la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un tilamina (0,9 ml, 5,38 mmol) a la mezcla de reacción y ruro de acriloílo (0,4 ml, 0,448 mmol) a la mezcla y se la se diluyó con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac., después, Ac, después los extractos orgánicos combinados se ío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho de és de una columna de gel de sílice Interchim (15 0-6 % de MeOH/DCM. Los racematos se separaron l/min, 20 % de isopropanol/80 %: Dióxido de carbono). : 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,050 g, 0,083 mmol, nco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=3.73 (m, 2 H) 6.17 - 6.27 (m, 2 H) 5.73 - 5.79 (m, 1 H) 5.46 .22 (m, 1 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) H) 1.19 (a d, J=6.63 Hz, 2 H) 1.08 (d, J=6.63 Hz, 3 H)

[5588] AD, 5 µm, 20 x 250 mm, F = 70 ml/min, 20 % de s Atropisómeros separados como Pico 2: 4-((2S,5R)-(2-isopropil-4-metil-6-vinilpiridin-3-il)pirido[2,3-l 22,28 %) en forma de un sólido de color blanco.<1>H .49 - 7.54 (m, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 4 H) 6.73 - 6.88 (m, 48 (m, 1 H) 4.82 - 4.91 (m, 1 H) 4.76 (a s, 1 H) 4.11 -- 2.70 (m, 1 H) 1.95 (s, 3 H) 1.30 - 1.37 (m, 3 H) 1.24 Hz, 3 H) 0.95 (d, J=6.75 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo):

[5589]

[5591] 4-((2S,5R)-4-((Z)-4-(Dimetilamino)but-2-enoil)-2,5-d

[5592] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2

[5593] inoil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-7-(2-fluorofenil)

[5594] ona (Ejemplo 119-2, 64 mg, 0,10 mmol) en metanol

[5595] purgó con hidrógeno a 4 x 30 psi, y después se dejó a

[5596] catalizador Lindlar (5,6 mg, 0,021 mmol) y se agitó a

[5597] mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de

[5598] rotavap. La purificación del producto en bruto mediant

[5599] Combiflash RF (RediSep Gold de 12 g), usando un gr

[5600] se cambió a 20 % de MeOH en DCM, pro

[5601] dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-iso

[5602] (5,5 mg, 8,9 µmol, rendimiento del 8,6 %) en forma d

[5603] (M+H)<+>.<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.5

[5604] 7.49 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.05-7.22 (m, 3H), 4

[5605] 1H), 4.06 (a d, J=14.10 Hz, 1H), 3.83-3.99 (m, 2H), 3.

[5606] 2.37 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.48 (d, J=6.63 Hz, 3H), 1.43piperazin-1-il)-6-fluoro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-na.Se trató 4-((2S,5R)-4-(4-(dimetilamino)but-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-l) con catalizador Lindlar (5,6 mg, 0,021 mmol) y se n hidrógeno a 30 psi durante la noche. Se añadió más durante 24 h para obtener la conversión completa. La se lavó con MeOH y se concentró a sequedad en el atografía en gel de sílice usando una columna ISCO de 0-100 % de EtOAc/EtOH 3:1 en heptano, después ó 4-((2S,5R)-4-((Z)-4-(dimetilamino)but-2-enoil)-2,5--metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona ólido de color blanquecino.m/z(ESI, ion vo): 616,4 J=4.77 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=4.46, 9.02 Hz, 1H), 7.39-20 (m, 2H), 4.23-4.46 (m, 1H), 4.18 (a d, J=14.31 Hz, 1H), 3.50 (d, J=3.11 Hz, 2H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.36-=1.45, 6.84 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.08 (dd, J=2.07, 6.63 Hz, 3H).<19>F

[5607] 41.61 Hz, 1F), -126.70 (dd, J=28.61, 41.62 Hz, 1F).

[5609] Ejemplo 179

[5611] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor

[5612] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[5613] (376 MHz, CHLOROFORM-d) δ -112.45 (dd, J=19.07,

[5614] 2-fluorofenil)-1-(5-isopropil-2,3-dimetilpiridin-4-

[5615]

[5617] Etapas 1 y 2. 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(

[5618] 2,4(1H,3H)-diona.Un matraz de fondo redondo de

[5619] (Producto intermedio 99B, 0,45 g, 1,58 mmol) y tetr

[5620] 1,9 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 1 h

[5621] (Producto intermedio 189, 0,28 g, 1,7 mmol) disu

[5622] (0,69 ml, 3,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó

[5623] 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre agua (

[5624] (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaro

[5625] castaño.

[5627] Al residuo de 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)-N-((5-iso

[5628] 1,54 mmol, rendimiento del 97 %) disuelto en THF (10

[5629] La suspensión resultante se agitó durante 5 h despué

[5630] orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se conc

[5631] gel de sílice eluyendo con EtOAc en heptano (30

[5632] isopropil-2,3-dimetilpiridin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,

[5633] en forma de un sólido de color blanco.m/z(ESI, ion

[5635] Etapas 3 y 4. (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fl

[5636] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[5637] fosforilo (40 ul, 0,43 mmol) gota a gota a una solució

[5638] 4-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,16 g,

[5639] 0,50 mmol) en CH<3>CN (1,2 ml) en N<2>. Después, esta

[5640] (10 ul, 0,1 mmol, 0,3 eq) y se agitó a 80 °C durante ot

[5641] N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,17 ml, 1,0 mmol)

[5642] terc-butilo (Astatech, 0,084 g, 0,39 mmol). Esta mezcl

[5643] solución saturada fría de NaHCO<3>y se agitó vigorosa

[5644] extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na

[5645] cromatografía en gel de sílice usando 0-40 % de EtOA

[5646] 7-(2-fluorofenil)-1-(5-isopropil-2,3-dimetilpiridin-4-il)-2-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,125 g,

[5647] de color amarillo claro.m/z(ESI, ion vo): 635,2 (M+Hpropil-2,3-dimetilpiridin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidina-se cargó con 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida furano (5 ml). Se añadió dicloruro de oxalilo (0,95 ml, spués se añadió 5-isopropil-2,3-dimetilpiridin-4-amina n 2 ml de THF, seguida deN,N-diisopropiletilamina urante 30 min y después se calentó a 65 °C durante ) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc e concentraron para proporcionar un sólido de color

[5649] -2,3-dimetilpiridin-4-il)carbamoil)nicotinamida (0,73 g, se le añadióterc-butóxido de sodio (0,30 g, 3,2 mmol). isluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las fases ron y el residuo se purificó mediante cromatografía en 0 %) para proporcionar 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(5-,3H)-diona (0,16 g, 0,36 mmol, rendimiento del 23 %) 39,1 (M+H)<+>.

[5651] enil)-1-(5-isopropil-2,3-dimetilpiridin-4-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Se añadió tricloruro de 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(5-isopropil-2,3-dimetilpiridinmmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,087 ml, se calentó a 80 °C durante 1 h. Se añadió más POCl<3>ra. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ida de (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de agitó a ta durante 30 min y después se vertió en una e durante 10 min. La mezcla se extrajo con EtOAc, los se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante H 3:1 en heptano para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-7 mmol, rendimiento del 55,0 %) en forma de un sólidoEtapa 5 y 6. 6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-propdimetil-4-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.

[5652] dimetilpiridin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidi

[5653] (125 mg, 0,197 mmol) disuelto en diclorometano (1 m

[5654] mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, despu

[5655] diclorometano (1 ml) y se añadió 1,1'-dimetiltrietilamin

[5656] cloruro de acriloílo (0,018 ml, 0,22 mmol) a 0 °C. La re

[5657] se purificó mediante cromatografía en gel de sílice us

[5658] un gradiente de 0 % a 50 % de EtOAc/EtOH 3:1

[5659] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(5-isopr

[5660] (54 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 46 %) en forma d

[5661] Ejemplo 179-1

[5662] Condiciones de SFC: La muestra anterior se purificó

[5663] (250 x 21 mm, 5u) (R,R), una fase móvil de 30 % de M

[5664] 18 mg del pico 1 con un ee de >99 % (pureza química

[5665] química del 99,61 %).

[5666] 6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piper

[5667] piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (3380251, isóme

[5668] 8.10 (s, 1H), 7.36-7.49 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 6.5

[5669] 4.87-5.24 (m, 2H), 4.22-4.54 (m, 1H), 3.80-4.10 (m, 2

[5670] (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.89-1.99 (m, 3H), 1.40-1.48 (m,

[5671] (d, J=6.84 Hz, 3H).<19>F RMN (376 MHz, CHLOROFO

[5672] (M+H)<+>.

[5673] Ejemplo 179-2

[5674] 6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piper

[5675] piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (3380252, isóme

[5676] 8.04-8.13 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 3

[5677] (m, 1H), 4.84-5.26 (m, 2H), 4.21-4.56 (m, 1H), 3.40-4

[5678] 3H), 1.30 (a d, J=6.84 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.84

[5679] CHLOROFORM-d) δ -112.75--112.67 (m, 1F).m/z(E

[5680] Ejemplo 180

[5681] il-piperazin-1-il]-7-(2-fluorofenil)-1-(5-isopropil-2,3-(2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(5-isopropil-2,3--2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo e añadió ácido trifluoroacético (0,33 ml, 4,4 mmol). La concentró al vacío y el residuo se volvió a disolver en 0 ml, 0,59 mmol) seguido de la adición gota a gota de se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción una columna RediSep Gold (24 g Gold), eluyendo con heptano, para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-,3-dimetilpiridin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona ólido de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 589,1 (M+H)<+>.

[5683] ante SFC preparativa usando una columna Whelk-01 CO<2>a 100 bar y a un caudal de 80 g/min para generar ,74 %) y 9 mg del pico 2 con un ee del 99,34 % (pureza

[5685] -il]-7-(2-fluorofenil)-1-(5-isopropil-2,3-dimetil-4-.1

H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.42 (s, 1H), (m, 1H), 6.40 (a t, J=14.82 Hz, 1H), 5.75-5.87 (m, 1H), 2 (a d, J=13.89 Hz, 1H), 3.45-3.77 (m, 1H), 3.43-3.56 .32 (a d, J=6.84 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.08 ) δ -112.70--112.47 (m, 1F).m/z(ESI, ion vo): 589,1

[5687] -il]-7-(2-fluorofenil)-1-(5-isopropil-2,3-dimetil-4-1

H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.40 (s, 1H), 48-6.73 (m, 1H), 6.40 (a t, J=15.03 Hz, 1H), 5.73-5.88 , 3H), 2.53 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 3H), 1.38-1.50 (m, H), 1.04 (d, J=6.84 Hz, 3H).<19>F RMN (376 MHz, vo): 589,1 (M+H)<+>.

[5688]

[5690] 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-ona.A una solución de 4-(4-acriloilpiperazin-1-il)

[5691] d]pirimidin-2(1H)-ona (24 mg, 0,048 mmol) en 1,1-dicl

[5692] 1,0m en cloruro de metileno (53 µl, 0,053 mmol) a 0 °

[5693] cambios), después se calentó a 60 °C y se agitó

[5694] cromatografía ISCO a través de una columna de gel

[5695] 24 g, caudal: 20 ml/min, eluyente: 0-80 % de EtOAc/E

[5696] acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-hidro

[5697] 0,012 mmol, rendimiento del 25 %) en forma de un só

[5698] <1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.07 (s, 1H

[5699] 16.59 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=1.66, 16.79 Hz, 1H), 5.77

[5700] 3.59-3.70 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 1.40 (d, J=6.84

[5701] d) δ -112.83 (s, 1F).

[5703] Ejemplo 181

[5704] idroxi-2-metilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-2-metilpropil)pirido[2,3-ano (240 µl) se le añadió tribromuro de boro, solución mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min (sin nte 5 h. El producto en bruto se purificó mediante ílice preempaquetada Redi-Sep (tamaño de columna: :1 en heptano durante 35 min) para proporcionar 4-(4-etilpropil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (5,8 mg, e color blanquecino.m/z(ESI, ion vo): 486,2 (M+H)<+>.

[5705] 3-7.56 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H), 6.57 (dd, J=10.57, =1.87, 10.57 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.92-3.98 (m, 4H), H), 1.24 (s, 6H).<19>F RMN (376 MHz, CHLOROFORM-1-(4-(3-Cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropilfenil)-7-en-1-ona. (EJEMPLO DE REFERENCIA)

[5706] folinometil)-1,6-naftiridin-5-il)piperazin-1-il)prop-2-

[5707]

[5709] Etapa 1. 5-(4-(terc-Butoxicarbonil)piperazin-1-il)

[5710] carboxilato de metilo.Una mezcla de 3,5-dicloro-2

[5711] metilo (1,50 g, 3,80 mmol, Producto intermedio 85A),

[5712] Aldrich), carbonato de potasio (10,49 g, 76 mmol, Aldr

[5713] se calentó a 85 C durante 2 h. La reacción se compl

[5714] Los extractos orgánicos combinados se secaron so

[5715] mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-cloro-2-(2-fluorofenil)-7

[5716] 2,000 mmol, rendimiento del 52,7 %) en forma de un

[5718] Etapa 2. 4-(8-Bromo-3-cloro-2-(2-fluorofenil)-7-(m

[5719] terc-butilo.A una solución de 5-(4-(terc-butoxicarbo

[5720] naftiridin-8-carboxilato de metilo (1,09 g, 2,000 mmol

[5721] Aldrich) y la mezcla resultante se calentó a 85 C dur

[5722] proporcionar ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin

[5723] carboxílico que se usará tal cual.m/z(ESI, ion vo): 5

[5725] A ácido 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-clor

[5726] se le añadieron CH<3>CH (30 ml) y agua (15 ml) segui

[5727] (7,12 g, 40,0 mmol, Aldrich) a ta y la mezcla resultant

[5728] con NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Los extractos

[5729] se concentraron y se purificaron mediante cromatograf

[5730] proporcionar 4-(8-bromo-3-cloro-2-(2-fluorofenil)-7-(m

[5731] butilo (1,0 g, 1,767 mmol, rendimiento del 88 %) en fo

[5732] (M+H)<+>.

[5734] Etapa 3. 4-(3-Cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isop

[5735] carboxilato de terc-butilo.Una mezcla de 4-(8-br

[5736] il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g, 1,76

[5737] (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (0,078

[5738] (0,870 ml, 5,30 mmol, Combi-Blocks) se purgó con N

[5739] mezcla resultante se calentó a 85 C durante 1 h. La r

[5740] y se extrajo con EtOAC. Los extractos orgánicos com

[5741] EtOAc en heptano para proporcionar 4-(3-cloro-2-(2-fl

[5742] il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,701 g, 1,1

[5743] color amarillo-verdoso.m/z(ESI, ion vo): 604,6 (M+oro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoximetil)-1,6-naftiridin-8-orofenil)-7-(metoximetil)-1,6-naftiridin-8-carboxilato de azina-1-carboxilato deterc-butilo (2,83 g, 15,18 mmol, sulfato de sodio (10,78 g, 76 mmol) en CH<3>CN (30 ml) llevó a ta, se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. a<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron y se purificaron de EtOAc en heptano para proporcionar 5-(4-(terc-oximetil)-1,6-naftiridin-8-carboxilato de metilo (1,09 g, de color amarillo.m/z(ESI, ion vo): 545,2 (M+H)<+>.

[5744] etil)-1,6-naftiridin-5-il)piperazina-1-carboxilato deerazin-1-il)-3-cloro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoximetil)-1,6-EtOH (15 ml) se le añadió KOH (2,469 g, 44,0 mmol, 20 min. La reacción se completó y se concentró para 3-cloro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoximetil)-1,6-naftiridin-8-(M+H)<+>.

[5746] -fluorofenil)-7-(metoximetil)-1,6-naftiridin-8-carboxílico la adición de LiOH (6,56 g, 274 mmol, Aldrich) y NBS agitó durante 7 min. La reacción se completó, se lavó icos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, gel de sílice usando 0-50 % de EtOAc en heptano para etil)-1,6-naftiridin-5-il)piperazina-1-carboxilato deterc-e un sólido de color amarillo.m/z(ESI, ion vo): 567,2

[5748] enil)-7-(metoximetil)-1,6-naftiridin-5-il)piperazina-1-3-cloro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoximetil)-1,6-naftiridin-5-l), carbonato de cesio (2,303 g, 7,07 mmol, Aldrich), 106 mmol, Aldrich) y ácido [2-(1-metiletil)fenil]-borónico uido de la adición de 1,4-dioxano/agua (4/0,4 ml) y la n se completó, se llevó a ta, se lavó con NaHCO<3>sat. os se purificaron sobre gel de sílice usando 0-50 % de enil)-8-(2-isopropilfenil)-7-(metoximetil)-1,6-naftiridin-5-ol, rendimiento del 65,5 %) en forma de un aceite deEtapa 4. (3-Cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropilfe

[5749] solución de 4-(3-cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropilfenil

[5750] deterc-butilo (0,701 g, 1,158 mmol) en DCM (20 ml) a

[5751] Aldrich). Después de completar la adición, el baño de hi

[5752] 2 h. La reacción se llevó a 0C, se basificó cuidadosame

[5753] orgánicos combinados se purificaron sobre gel de sílic

[5754] cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropilfenil)-5-(piperazin-1-i

[5755] rendimiento del 40,4 %) en forma de un sólido de color

[5756] Etapa 5. 3-Cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropilfenil

[5757] suspensión de (3-cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropil

[5758] 0,468 mmol, rendimiento del 40,4 %) en DCM (20

[5759] 1,738 mmol, Aldrich) y la mezcla resultante se agitó a ta

[5760] sat., se extrajo con DCM y se concentró para proporcion

[5761] 1-il)-1,6-naftiridin-7-carbaldehído en forma de un sólido

[5762] 488,6 (M+H)<+>.

[5763] Etapa 6. 1-(4-(3-Cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropi

[5764] il)prop-2-en-1-ona.A una solución de 3-cloro-2-(2-fluor

[5765] carbaldehído (0,22 g, 0,450 mmol) en cloroformo (15 ml

[5766] y ácido acético (0,026 ml, 0,450 mmol, Aldrich) y la m

[5767] añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,381 g, 1,800

[5768] La reacción se completó, se llevó a 0C y se basificó cui

[5769] DCM, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró y s

[5770] cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropilfenil)-5-(piperazin-1-i

[5771] rendimiento del 19,84 %) en forma de un sólido de colo

[5772] Se disolvió 4-((3-cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopr

[5773] (0,050 g, 0,089 mmol, rendimiento del 19,84 %) en DCM

[5774] 0,110 mmol, Aldrich) y la mezcla resultante se agitó a

[5775] NaHCO<3>sat., se extrajo con DCM y se purificó mediant

[5776] en DCM para proporcionar 1-(4-(3-cloro-2-(2-fluoro

[5777] il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,039 g, 0,064 mmol,

[5778] amarillo.m/z(ESI, ion vo): 613,6 (M+H)<+>.<1>H RMN (C

[5779] 7.01-7.19 (m, 4H), 6.62-6.76 (m, 1H), 6.33-6.44 (m, 1H)

[5780] 3.50-3.60 (m, 3H), 3.38-3.47 (m, 1H), 2.38-2.66 (m, 4H)

[5781] Ejemplo 182

[5782] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-(a fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[5783] -(piperazin-1-il)-1,6-naftiridin-7-il)metanol.A una metoximetil)-1,6-naftiridin-5-il)piperazina-1-carboxilato se le añadió gota a gota bbr3 (5,79 ml, 5,79 mmol, e retiró y la suspensión resultante se agitó a ta durante con NaHCO<3>sat. y se extrajo con DCM. Los extractos ndo 0-10 % de MeOH en DCM para proporcionar (3-6-naftiridin-7-il)metanol (0,23 g, 0,468 mmol, rillo.m/z(ESI, ion vo): 490,6 (M+H)<+>.

[5785] piperazin-1-il)-1,6-naftiridin-7-carbaldehído.A una l)-5-(piperazin-1-il)-1,6-naftiridin-7-il)metanol (0,23 g, e le añadió peryodinano de Dess-martin (0,737 g, nte 2 h. La reacción se completó, se lavó con NaHCO<3>-cloro-2-(2-fluorofenil)-8-(2-isopropilfenil)-5-(piperazinolor amarillo que se usará tal cual.m/z(ESI, ion vo):

[5787] il)-7-(morfolinometil)-1,6-naftiridin-5-il)piperazin-1-il)-8-(2-isopropilfenil)-5-(piperazin-1-il)-1,6-naftiridin-7-le añadieron morfolina (0,078 ml, 0,900 mmol, Aldrich) resultante se agitó a ta durante 10 min, después se , Aldrich) y se continuó agitando durante 1 hora más. osamente con NaHCO<3>sat. La mezcla se extrajo con rificó mediante cromatografía para proporcionar 4-((3-6-naftiridin-7-il)metil)morfolina (0,050 g, 0,089 mmol, ro.m/z(ESI, ion vo): 560 (M+H)<+>.

[5789] enil)-5-(piperazin-1-il)-1,6-naftiridin-7-il)metil)morfolina l) seguido de la adición de cloruro de acriloílo (8,94 µl, urante 30 min. La reacción se completó, se lavó con omatografía en gel de sílice usando 0-10 % de MeOH l)-8-(2-isopropilfenil)-7-(morfolinometil)-1,6-naftiridin-5-imiento del 14,11 %) en forma de un sólido de color ROFORM-d) δ: 8.38-8.45 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H), 2-5.83 (m, 1H), 3.84-4.08 (m, 7H), 3.62-3.74 (m, 4H), 4-1.12 (m, 3H), 0.93-0.99 (m, 3H).

[5791] in-1-il)-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-

[5792]

[5794] Etapa 1. (2R,5S)-4-((((6-Bromo-2,4-fluorofenil)piridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1

[5795] 2,4-diisopropilpiridin-3-amina (0,217 g, 0,844 mmol,P

[5796] Aldrich) en THF (10 ml) a ta se le añadió solución de fo

[5797] Aldrich) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 10

[5798] 4-((2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)(imino)metil)-(0,487 g, 1,013 mmol,Producto intermedio 165)en tr

[5799] durante 15 min a ta se observó (2R,5S)-4-((((6-brom

[5800] fluorofenil)piridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-car

[5801] Etapa 2. (2R,5S)-4-(1-(6-Bromo-2,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[5802] butóxido de sodio (0,243 g, 2,53 mmol, Aldrich) y la m

[5803] completó, se lavó con agua, se extrajo con EtOAc y s

[5804] 40 % de EtOAc en heptano para proporcionar (

[5805] fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,293 mmol, rendimiento del 34,7 %) en forma de un só

[5806] Etapa 3. (2R,5S)-4-(1-(6-(Azetidin-1-il)-2,4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[5807] 4-(1-(6-bromo-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fl

[5808] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,085

[5809] 9,34 µmol, Strem), acetato de paladio (ii) (1,048 m

[5810] 0,175 mmol, Aldrich) se purgó con N<2>seguido de la

[5811] tolueno (4 ml). La mezcla resultante se calentó a 90

[5812] observó la masa deseada con otros picos. La reacció

[5813] con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se pu

[5814] (azetidin-1-il)-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-flu

[5815] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,035 g,

[5816] de color amarillo claro.m/z(ESI, ion vo): 703,4 (M+H

[5817] Etapa 4. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[5818] 7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[5819] diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2

[5820] carboxilato deterc-butilo (0,035 g, 0,050 mmol) en D

[5821] resultante se agitó a ta durante 30 min. La reacción s

[5822] etapa. 1-(6-(azetidin-1-il)-2,4-diisopropil

[5823] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.m/z(ESI, io

[5824] se disolvió 1-(6-(azetidin-1-il)-2,4-diisopropil

[5825] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en DCM (

[5826] 0,050 mmol, Aldrich) a ta. La reacción se agitó a temp

[5827] y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combin

[5828] usando 0-5 % de MeOH en DCM para proporcionar 4-il)-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)piri

[5829] amarillo claro.m/z(ESI, ion vo): 657,4 (M+H)<+>.<1>H R

[5830] (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.1

[5831] 1 H), 5.71 - 5.75 (m, 1 H), 4.64 - 5.00 (m, 1 H), 4.17 - 4

[5832] - 3.55 (m, 1 H), 3.14 - 3.28 (m, 2 H), 2.96 - 3.15 (m, 2

[5833] 1.11 (m, 4 H), 0.89 - 1.00 (m, 7 H).

[5834] La mezcla racémica se separó en las siguientes condic

[5835] F = 65 ml, 35 %; etanol, 65 % de dióxido de carbono,

[5836] Ejemplo 182-1

[5837] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-( fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[5838] m/z(ESI, ion vo): 657,6 (M+H)<+>

[5839] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1 H), 7.48 - 7

[5840] - 6.90 (m, 1 H), 6.19 (dd, J=16.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.10 (s

[5841] J=2.7 Hz, 1 H), 4.08 - 4.19 (m, 1 H), 3.89 - 3.99 (m, 4

[5842] 3 H), 1.22 - 1.27 (m, 4 H), 1.00 - 1.07 (m, 7 H), 0.88 (d

[5843] Ejemplo 182-2

[5844] propilpiridin-3-il)carbamoil)imino)(2,5-dicloro-6-(2-oxilato de terc-butilo.A una solución de 6-bromo-cto intermedio 196)y DIEA (0,309 ml, 1,772 mmol, o gota a gota, 15 % en tolueno (0,662 ml, 0,928 mmol, espués la mezcla se llevó a 0 °C y se añadió (2R,5S)-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo sólido rciones. El baño de hielo se retiró y después de agitar diisopropilpiridin-3-il)carbamoil)imino)(2,5-dicloro-6-(2-to deterc-butilo.m/z(ESI, ion vo): 764,4 (M+H)<+>.

[5846] ropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Después, se añadióterc-resultante se agitó a ta durante 20 min. La reacción se ficó mediante cromatografía en gel de sílice usando 0-)-4-(1-(6-bromo-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,213 g, e color amarillo claro.m/z(ESI, ion vo): 728,4 (M+H)<+>.

[5847] ropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una mezcla de (2R,5S)-nil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-117 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (5,18 mg, 67 µmol, Strem) yterc-butóxido de sodio (0,017 g, n de azetidina (7,33 µl, 0,128 mmol, Combi-Blocks) y rante 17 h. El material de partida se consumió y se evó a ta, se interrumpió con NaHCO<3>sat. y se extrajo on mediante HPLC para proporcionar (2R,5S)-4-(1-(6-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol, rendimiento del 42,6 %) en forma de un sólido

[5849] -(6-(azetidin-1-il)-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-a solución de (2R,5S)-4-(1-(6-(azetidin-1-il)-2,4-ropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-ml) se le añadió tfa (2,0 ml, 26,0 mmol) y la mezcla pletó, se concentró y se usó tal cual en la siguiente -3-il)-6-cloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-): 603,4 (M+H)<+>.

[5851] -3-il)-6-cloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-y después se añadió cloruro de acriloílo (4,04 µl, ra ambiente durante 15 min, se lavó con NaHCO<3>sat. se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice 5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-(azetidin-1--d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color 00 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 8.04 (m, 1 H), 7.69 - 7.78 19 (m, 1 H), 6.97 - 7.11 (m, 1 H), 6.16 (a d, J=16.8 Hz, , 1 H), 3.79 - 3.93 (m, 1 H), 3.57 - 3.75 (m, 2 H), 3.40 .24 (a dd, J=10.9, 6.7 Hz, 6 H), 1.16 (a s, 5 H), 1.02 -

[5853] : SFC. IE (5 um, 21x250 mm dos en serie, 50 cm total) presión = 90 bar.

[5855] in-1-il)-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-

[5857] , 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 6.75 ), 5.71 - 5.80 (m, 1 H), 4.72 - 4.94 (m, 2 H), 4.50 (a d, 83 - 3.88 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 2 H), 1.29 - 1.36 (m, .4, 4.8 Hz, 7 H).

[5859] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(6-( fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[5860] m/z(ESI, ion vo): 657,6 (M+H)<+>

[5861] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1 H), 7.49 - 7

[5862] - 6.92 (m, 1 H), 6.19 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1 H), 6.11 (s,

[5863] (m, 1 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 3.89 - 3.99 (m, 4 H), 3.8

[5864] 1.25 (s, 4 H), 0.99 - 1.07 (m, 7 H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 3

[5865] Ejemplo 183-1

[5866] (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-1-(6-amino-2-i fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (primer

[5867] Ejemplo 183-2

[5868] (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-1-(6-amino-2-i fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (segun idin-1-il)-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-

[5869] (m, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 1 H), 6.76 ), 5.72 - 5.79 (m, 1 H), 4.70 - 4.91 (m, 2 H), 4.41 - 4.51 .88 (m, 1 H), 2.24 - 2.32 (m, 2 H), 1.28 - 1.35 (m, 3 H), 0.86 (a d, J=6.6 Hz, 4 H).

[5870] ropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-puesto en eluir) (EJEMPLO DE REFERENCIA)

[5871] ropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-mpuesto en eluir) (EJEMPLO DE REFERENCIA)

[5872]

[5874] Etapa 1: N-((6-(Bis(4-metoxibenc tricloronicotinamida.A una solución de 2,5,6-tricloro

[5875] en 1,2-dicloroetano (10 ml) en N<2>se le añadió cloruro

[5876] 0,914 mmol). Después, la mezcla resultante se agitó

[5877] temperatura ambiente y se añadió una solución de 6-is

[5878] (337 mg, 0,831 mmol,producto intermedio I-33) e

[5879] temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la m

[5880] diluyó con NaHCO<3>saturado (25 ml). Después, la mezc

[5881] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>

[5882] cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 %-100 %

[5883] metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carb

[5884] color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin nec

[5886] Etapa 2: 1-(6-(Bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopro

[5887] 2,4(1H,3H)-diona.A una solución de N-((6-(bis(4-2,5,6-tricloronicotinamida (546 mg, 0,831 mmol) en

[5888] bis(trimetilsilil)amida de potasio, solución 1 M en tetrah

[5889] adición, la mezcla se agitó entonces a 0 °C durante 3

[5890] (5 ml) y después se diluyó con NaHCO<3>saturado (16

[5891] Después, los extractos orgánicos combinados se seca

[5892] purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0

[5893] (bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-i

[5894] (476 mg, 0,767 mmol, rendimiento del 92 %) en form

[5895] (M+H)

[5897] Etapa 3: (S)-4-(1-(6-(bis(4-Metoxibencil)ami

[5898] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina ino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2,5,6-tinamida (187 mg, 0,831 mmol, producto intermedio P) xalilo, solución 2,0 M en cloruro de metileno (0,457 ml, 0 °C durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a pil-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-4-metilpiridin-2,5-diamina CN (5 ml). Después, la mezcla resultante se agitó a a se inactivó con NH<4>Cl saturado (5 ml) y después se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). Después, los extractos e concentraron a presión reducida. La purificación EtOAc:EtOH (3:1)/heptano) proporcionó N-((6-(bis(4-il)-2,5,6-tricloronicotinamida en forma de un sólido de ad de purificación. m/z (ESI, ion vo) 656,0 (M+H).

[5900] -metilpiridin-3-il)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-ibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)-ahidrofurano (15 °ml) a 0 °C en N<2>se le añadió furano (1,66 ml, 1,66 mmol) gota a gota. Después de la in. Después, la mezcla se inactivó con NH<4>Cl saturado Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 × 100 ml). sobre MgSO<4>y se concentraron a presión reducida. La 00 % de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano) proporcionó 1-(6-7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[5901] un sólido de color amarillo. m/z (ESI, ion vo) 620,0

[5903] 2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-rboxilato de terc-butilo.A una solución de 1-(6-(bis(4- metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6,7-0,759 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se le añadieron 1,1'

[5904] de fósforo (0,177 ml, 1,90 mmol). Después, la mezcla

[5905] la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y s

[5906] metilpiperazina (0,304 ml, 1,52 mmol, Ark Pharm, In

[5907] (0,464 ml, 2,66 mmol) en MeCN (4 ml). Después, la

[5908] durante 30 min. Después, la mezcla se diluyó con ag

[5909] extractos orgánicos combinados se secaron sobre M

[5910] cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 %-80 % de metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6,7-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en forma d

[5911] sin necesidad de purificación. m/z (ESI, ion vo) 746,

[5913] Etapa 4: (S)-4-(1-(6-(bis(4-Metoxibencil)amino)-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpi

[5914] (S)-4-(1-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-m

[5915] d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato deter

[5916] añadieron (2-fluorofenil)boranodiol (0,212 ml, 1,52 m

[5917] bis(difenilfosfino) ferroceno) dicloropaladio (0,056 ml,

[5918] Después, la mezcla resultante se agitó a 80 °C en N<2>

[5919] saturado (10 ml) y después se extrajo con EtOAc (2

[5920] secaron sobre MgSO<4>y se concentraron a presión r

[5921] sílice, 0 %-100 % de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano) prop

[5922] metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihi

[5923] deterc-butilo (654 mg, 0,758 mmol, rendimiento del 1

[5924] +vo) 862,2 (M+H).

[5926] Etapa 5: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-i fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[5928] Etapa 5-1: Ácido (S)-1-(6-(bis(4-metoxibencil)amin

[5929] 4-(2-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cl

[5930] 4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (654

[5931] trifluoroacético (1,130 ml, 15,17 mmol). Después, la

[5932] 1 hora. Después, la mezcla se concentró y s

[5933] metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cl

[5934] d]pirimidin-2(1H)-ona trifluoroacético que se usó en la

[5935] +vo) 762,2 (M+H).

[5937] Etapa 5-2: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-1-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2

[5938] metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cl

[5939] d]pirimidin-2(1H)-ona trifluoroacético en diclorometan

[5940] (0,230 ml, 3,79 mmol), 1,1'-dimetiltrietilamina (1,986

[5941] (0,062 ml, 0,758 mmol) en DCM (0,3 ml). Después, la

[5942] la mezcla se inactivó con NaHCO<3>saturado (10 ml)

[5943] extractos orgánicos combinados se secaron sobre M

[5944] cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 %-100 % d

[5945] metilpiperazin-1-il)-1-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-i

[5946] d]pirimidin-2(1H)-ona que se usó en la siguiente eta

[5947] (M+H).

[5949] Etapa 5-3: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-i fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una s

[5950] metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cl

[5951] (568 mg, 0,696 mmol) en ácido trifluoroacético (3,6 ml

[5952] 100 °C durante 10 min. Después, la mezcla se conce

[5953] DCM (20 ml) y se añadió lentamente NaHCO<3>satura

[5954] a temperatura ambiente durante 5 min. La capa orgáni

[5955] reducida. La purificación cromatográfica del residu

[5956] proporcionó (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazi

[5957] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (165 mg, 0,

[5958] color amarillo. m/z (ESI, ion vo) 576,0 (M+H).<1>H RM

[5959] (m, 3H), 6.78-6.93 (m, 1H), 6.15-6.25 (m, 2H), 5.70-5.

[5960] opirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (471 mg, tiltrietilamina (0,464 ml, 2,66 mmol) y cloruro de óxido ante se agitó a 70 °C en N<2>durante 30 min. Después, adió una solución de (3s)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-lington Heights, IL, EE. UU.) y 1,1'-dimetiltrietilamina la resultante se agitó a temperatura ambiente en N<2>ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Después, los y se concentraron a presión reducida. La purificación c:EtOH (3:1)/heptano) proporcionó (S)-4-(1-(6-(bis(4-o-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-ólido de color amarillo que se usó en la siguiente etapa ).

[5962] propil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-ina-1-carboxilato de terc-butilo.A una solución de din-3-il)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-o (609 mg, 0,759 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se le Combi-Blocks Inc., San Diego, CA, EE. UU.), (1,1'-6 mmol) y acetato de potasio (0,237 ml, 3,79 mmol). te 1 hora. Después, la mezcla se diluyó con NaHCO<3>l). Después, los extractos orgánicos combinados se a. La purificación cromatográfica del residuo (gel de ó (S)-4-(1-(6-(bis(4-metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-ido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato en forma de un sólido de color amarillo. m/z (ESI, ion

[5964] 6-amino-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-

[5966] opropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-trifluoroacético.A una solución de (S)-4-(1-(6-(bis(4-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-,758 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido resultante se agitó a temperatura ambiente durante ó al vacío y proporcionó ácido (S)-1-(6-(bis(4-(2-fluorofenil)-4-(2-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-nte etapa sin necesidad de purificación. m/z (ESI, ion

[5968] s(4-metoxibencil)amino)-2-isopropil-4-metilpiridinona.A una solución de ácido (S)-1-(6-(bis(4-(2-fluorofenil)-4-(2-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-l) a 0 °C en N<2>se le añadió carbonato de potasio ,37 mmol), y una solución de cloruro de 2-propenoílo la resultante se agitó a 0 °C durante 15 min. Después, pués se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Después, los y se concentraron a presión reducida. La purificación Ac:EtOH (3:1)/heptano) proporcionó (S)-4-(4-acriloil-2-pil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-necesidad de purificación. m/z (ESI, ion vo) 816,5

[5970] 6-amino-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-n de (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-1-(6-(bis(4-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona mmol) se sometió a una irradiación de microondas a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en ml) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó recogió, se secó sobre MgSO<4>y se concentró a presión l de sílice, 0 %-10 % de NH<3>2 M en MeOH/DCM) -1-(6-amino-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-mol, rendimiento del 41,2 %) en forma de un sólido de SO-d6) δ: 8.40 (a s, 1H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.22-7.36 , 3H), 4.79-5.03 (m, 1H), 4.22-4.49 (m, 2H), 3.96-4.19 (m, 1H), 3.40-3.83 (m, 2H), 3.01-3.29 (m, 2H), 1.73 (s

[5971] (m, 3H).

[5972] Etapa 6: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-i fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (primer

[5973] metilpiperazin-1-il)-1-(6-amino-2-isopropil-4-metilpi

[5974] 2(1H)-ona (segundo atropisómero en eluir).Una m

[5975] il)-1-(6-amino-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(

[5976] separó mediante el método preparativo Thar 200 SF

[5977] con A: CO2 líquido y B: metanol (NH3), caudal: 180

[5978] proporcionó (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazi

[5979] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (61 mg, pri

[5980] de color amarillo. m/z (ESI, ion vo) 576,0 (M+H).<1>H

[5981] 1H), 7.21-7.36 (m, 3H), 6.78-6.94 (m, 1H), 6.16-6.25 (

[5982] 1H), 4.21-4.49 (m, 2H), 3.97-4.19 (m, 1H), 3.38-3.83

[5983] 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6 Hz, 3H).<1>

[5984] metilpiperazin-1-il)-1-(6-amino-2-isopropil-4-metilpiridi

[5985] ona (63 mg, segundo atropisómero en eluir, 3371970)

[5986] 576,0 (M+H).<1>H RMN (DMSO-d6) δ: 8.39 (a d, J=4.8

[5987] 1H), 6.15-6.26 (m, 2H), 5.76-5.79 (m, 2H), 5.74-5.76 (

[5988] 3.40-3.81 (m, 2H), 2.99-3.30 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.

[5989] Hz, 3H).<19>F RMN (DMSO-d6) δ: -114,09 (s, 1F)

[5990] Ejemplo 184

[5991] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-a

[5992] isopropil-6-metilfenil)-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidi, 1.29-1.35 (m, 3H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86-0.89

[5994] 6-amino-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-pisómero en eluir, 3371969) y (S)-4-(4-acriloil-2--3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-atropisomérica de (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-rofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (155 mg) se umna: AS (150 X 30 mm, 5u), fase móvil: 80:20 (A:B) ; temp. de la columna/horno: temperatura ambiente -1-(6-amino-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-tropisómero en eluir, 3371969) en forma de un sólido (DMSO-d6) δ: 8.41 (a d, J=3.7 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, ), 5.76-5.80 (m, 2H), 5.73-5.76 (m, 1H), 4.83-5.00 (m, ), 3.00-3.30 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, N (DMSO-d6) δ: -114,13 (s, 1F) y (S)-4-(4-acriloil-2--6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-rma de un sólido de color amarillo. m/z (ESI, ion vo) ), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H), 6.77-6.93 (m, ), 4.89 (a s, 1H), 4.21-4.45 (m, 2H), 3.96-4.19 (m, 1H), J=6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6

[5996] -6-fluorofenil)-1-(4-((dimetilamino)metil)-2-)-ona

[5997]

[5999] Etapa 1: N-((4-(((terc-Butildifenilsilil)ox

[6000] fluoronicotinamida.A una solución de 2,6-dicloro-5-tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió gota a gota clorur

[6001] la mezcla resultante se agitó a 65 °C en N<2>durante 3

[6002] y después se concentró a presión reducida para pro

[6003] disolver en tetrahidrofurano (15 ml). Después, se añad

[6004] 6-metilanilina (2,12 g, 5,08 mmol, producto intermed

[6005] resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3

[6006] proporcionando N-((4-(((terc-butildifenilsi

[6007] fluoronicotinamida que se usó en la siguiente etapa si

[6009] Etapa 2: 1-(4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)

[6010] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A una solución agiil)-2-isopropil-6-metilfenil)carbamoil)-2,6-dicloro-5-nicotinamida (998 mg, 4,78 mmol,intermedio S)en oxalilo, 2,0 M en DCM (2,45 ml, 4,89 mmol). Después, Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente nar un jarabe de color amarillo claro que se volvió a solución 4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-7) en tetrahidrofurano (15 ml). Después, la mezcla . Después, la mezcla se concentró a presión reducida metil)-2-isopropil-6-metilfenil)carbamoil)-2,6-dicloro-5-sidad de purificación. m/z (ESI, ion vo) 652,2 (M+H).

[6012] -2-isopropil-6-metilfenil)-7-cloro-6-fluoropirido[2,3-de N-((4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)carbamoil)-2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida

[6013] 0 °C se le añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (8,89

[6014] ambiente durante 2 horas, se añadió bis(trimetilsilil)a

[6015] 30 min, se añadió bis(trimetilsilil)amida de potasio (1,

[6016] agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La rea

[6017] diluyó con EtOAc (50 ml). Después, la mezcla se extr

[6018] secó sobre MgSO<4>y se concentró a presión reducid

[6019] 0 %-40 % de EtOAc/heptano) proporcionó 1-(4-(((te

[6020] fluoropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (2,365 g

[6021] color amarillo claro. m/z (ESI, ion vo) 616,0 (M+H).

[6022] 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (s, 9 H), 1.96 (s, 3 H), 2

[6023] (s, 1 H), 7.40 - 7.53 (m, 6 H), 7.69 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz,

[6025] Etapa 3: (2R,5S)-4-(1-(4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)

[6026] dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[6027] (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-(2,37 g, 3,84 mmol) en acetonitrilo (20 ml) en N<2>se le

[6028] 5,76 mmol) a temperatura ambiente. Después, la m

[6029] Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente

[6030] bruto se disolvió en diclorometano (20 ml) y se enfrió

[6031] seguido de (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[6032] LLC, Bridgewater, NJ, EE. UU.). Después, la mezcla re

[6033] Después, la mezcla se diluyó con agua (150 ml) y Et

[6034] 30 ml). Después, los extractos orgánicos combinad

[6035] reducida. La purificación cromatográfica del residuo

[6036] (2R,5S)-4-(1-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopr

[6037] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[6038] forma de una espuma de color pardo. m/z (ESI, ion

[6039] J = 13.5, 6.8 Hz, 3 H), 1.02 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 3 H),

[6040] Hz, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.87 (s, 3 H), 2.34 - 2.47 (m, 1

[6041] 1 H), 3.89 - 4.09 (m, 1 H), 4.13 - 4.25 (m, 1 H), 4.26 -= 6.4 Hz, 1 H), 7.31 (a d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.5

[6042] H).

[6044] Etapa 4: (2R,5S)-4-(7-(2-Amino-6-fluorofenil)-1-(4-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il

[6045] solución de (2R,5S)-4-(1-(4-(((terc-butildifenilsilil)

[6046] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinaamino-6-fluorofenil)borónico (129 mg, 0,831 mmol, Ac

[6047] (383 mg, 2,77 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0

[6048] se desoxigenó burbujeando nitrógeno gaseoso a travé

[6049] agitó a 90 °C durante la noche. Después, la mezcla

[6050] reducida. La purificación cromatográfica del residuo

[6051] (2R,5S)-4-(7-(2-amino-6-fluorofenil)-1-(4-(((terc-butildif

[6052] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[6053] rendimiento del 94 %) con un color amarillo dorado. m

[6055] Etapa 5: (2R,5S)-4-(7-(2-(bis(((2-Metil-2-propani

[6056] ((((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)metil)-6-(2-pr

[6057] 2,5-dimetil-1-piperazinacarboxilato de 2-metil-2-fluorofenil)-1-(4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopr

[6058] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato det

[6059] le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (241 mg, 1

[6060] trietilamina (0,155 ml, 1,11 mmol). Después, la me

[6061] 4,5 horas. Después, la mezcla se concentró a presión

[6062] sílice, 0 %-100 % de EtOAc/heptano) proporcionó (2

[6063] fluorofenil)-6-fluoro-1-(2-metil-4-((((2-metil-2-propil)(dif

[6064] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil-1-piperazi

[6065] rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color

[6067] Etapa 6: (2R,5S)-4-(7-(2-(bis(((2-Metil-2-(hidroximetil)-2-metil-6-(2-propanil)fenil)-2-oxo-1,2-piperazinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo.

[6068] propanil)oxi)carbonil)amino)-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(

[6069] propanil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4

[6070] propanilo (465 mg, 0,428 mmol) en tetrahidrofurano (3 to (2,9 g, 4,44 mmol) en tetrahidrofurano (16,0 ml) a ,89 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura de potasio (1,0 ml, 1,0 mmol) adicional. Después de ,0 mmol) adicional. Después, la mezcla resultante se se interrumpió mediante NH<4>Cl saturado (75 ml) y se n EtOAc (1 x 30 ml). La capa orgánica se recogió, se purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, ildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-7-cloro-6-mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de N (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), ept, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 7.34 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 12.18 (a s, 1 H).

[6072] 2-isopropil-6-metilfenil)-7-cloro-6-fluoro-2-oxo-1,2-1-carboxilato de terc-butilo.A una solución de 1-(4-o-6-fluoropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona ieron DIPEA (1,00 ml, 5,76 mmol) y POCl<3>(0,537 ml, resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora 20 min. concentró a presión reducida. Después, la mezcla en C. Después, se añadió DIPEA (3,34 ml, 19,19 mmol),terc-butilo (1,65 g, 7,68 mmol, eNovation Chemicals te se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas.

[6073] 50 ml). Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x secaron sobre MgSO<4>y se concentraron a presión de sílice, 0 %-50 % de EtOAc/heptano) proporcionó metilfenil)-7-cloro-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (2,78 g, 3,42 mmol, rendimiento del 89 %) en 2,1 (M+H).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (dd, (s, 9 H), 1.10 - 1.13 (m, 2 H), 1.28 (a dd, J = 10.2, 6.6 42 - 3.59 (m, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 1 H), 3.76 - 3.88 (m, m, 1 H), 4.74 - 4.80 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 7.11 (a d, J 6 H), 7.65 - 7.75 (m, 4 H), 8.35 (dd, J = 12.9, 8.3 Hz, 1

[6075] c-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.Una etil)-2-isopropil-6-metilfenil)-7-cloro-6-fluoro-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (450 mg, 0,554 mmol), ácido (2-arma, Princeton, NJ, EE. UU.), carbonato de potasio 0 mg, 0,055 mmol) en dioxano (4,4 ml) y agua (1,1 ml) los disolventes durante 10 min. Después, la mezcla se frió a temperatura ambiente y se concentró a presión e sílice, 0 %-100 % de EtOAc/heptano) proporcionó lil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-6-fluoro-2-oxocarboxilato deterc-butilo (513,4 mg, 0,579 mmol, I, ion vo) 887,1 (M+H).

[6077] carbonil)amino)-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(2-metil-4-l)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-nilo.A una solución de (2R,5S)-4-(7-(2-amino-6-metilfenil)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (490 mg, 0,552 mmol) en diclorometano (4 ml) se mol), 4-dimetilaminopiridina (135 mg, 1,11 mmol) y esultante se agitó a temperatura ambiente durante ida. La purificación cromatográfica del residuo (gel de -4-(7-(2-(bis(((2-metil-2-propanil)oxi)carbonil)amino)-6-ilil)oxi)metil)-6-(2-propil)fenil)-2-oxo-1,2-oxilato de 2-metil-2-propanilo (470 mg, 0,432 mmol, llo. m/z (ESI, ion vo) 1087,2 (M+H).

[6079] nil)oxi)carbonil)amino)-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(4-ropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil-1-una solución de (2R,5S)-4-(7-(2-(bis(((2-metil-2-l-4-((((2-metil-2-propanil)(difenil)silil)oxi)metil)-6-(2--dimetil-1-piperazinacarboxilato de 2-metil-2-a 0 °C de le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M en THF (0,428 ml, 0,428 mmol). Después, la mezcla r

[6080] y después se concentró a presión reducida. La purifica

[6081] EtOAc/heptano) proporcionó (2R,5S)-4-(7-(2-(bis(((2-(4-(hidoximetil)-2-metil-6-(2-propil)fenil)-2-oxo-1,2-dihi piperazinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo (125 mg,

[6082] color amarillo. m/z (ESI, ion vo) 749,2 (M+H).

[6084] Etapa 7: (2R,5S)-4-(7-(2-(bis(((2 ((dimetilamino)metil)-2-metil-6-(2-propanil)fenil)-6-f

[6085] dimetil-1-piperazinacarboxilato de 2-metil-2-proppropanil)oxi)carbonil)amino)-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-(4

[6086] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil-1-piperazi

[6087] en diclorometano (1,5 ml) a 0 °C en N<2>se le añadió tr

[6088] de cloruro de metanosulfonilo (0,011 ml, 0,147 mmol)

[6089] 0 °C durante 1 hora. Después, se añadieron dimetil

[6090] (0,062 ml, 0,442 mmol). La mezcla se agitó a temperat

[6091] con NaHCO<3>saturado (5 ml) y después se extrajo con

[6092] (gel de sílice, 0 %-20 % de NH3 2 M en propanil)oxi)carbonil)amino)-6-fluorofenil)-1-(4-((dimeti

[6093] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil-1-piperazi

[6094] rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color

[6096] Etapa 8: Ácido 4-((2S,5R)-4-acriloi ((dimetilamino)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-6-flu

[6097] una solución de (2R,5S)-4-(7-(2-(bi

[6098] ((dimetilamino)metil)-2-metil-6-(2-propanil)fenil)-6-fluor piperazinacarboxilato de 2-metil-2-propanilo (98 mg,

[6099] trifluoroacético (0,167 ml, 2,237 mmol). Después, la

[6100] 40 min. Después, la mezcla se concentró y se secó al

[6101] añadió NaHCO<3>saturado (40 ml). Después, la mezcla

[6102] la capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extra

[6103] combinados se secaron sobre MgSO<4>, se concentraro

[6104] diclorometano (1 ml). Después, la mezcla se enfrió a

[6105] seguida de una solución de cloruro de acriloílo (8,6

[6106] agitar a 0 °C durante 5 min, se añadieron trietilamina

[6107] Después, la mezcla se agitó durante 25 min. Despué

[6108] extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Después, los extract

[6109] concentraron. La purificación cromatográfica del resi

[6110] después mediante HPLC preparativa (columna Pheno

[6111] TFA al 0,1 % en MeCN/H<2>O) proporcionó 4-((2S,5R)-4

[6112] (4-((dimetilamino)metil)-2-isopropil-6-metilfenil)-6-fluor

[6113] rendimiento del 1,7 %), sal de TFA en forma de un s

[6114] RMN (METANOL-d4) δ: -76,95 (s, 1F), -128,59 (dd, J=

[6115] MHz, METHANOL-d4) δ 8.17-8.25 (m, 1H), 7.31-7.3

[6116] J=2.67, 5.65 Hz, 1H), 6.30 (ddd, J=1.76, 6.69, 16.64 H

[6117] 2H), 4.19-4.59 (m, 2H), 3.89-4.11 (m, 2H), 3.83 (a s, 2

[6118] 1.45-1.51 (m, 3H), 1.19 (dd, J=2.49, 6.84 Hz, 3H), 0.9

[6120] Ejemplo 185

[6122] 1-((2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-2-imino-1-(2-i

[6123] dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (EJEMPLO Dnte se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas romatográfica del residuo (gel de sílice, 0 %-100 % de 2-propanil)oxi)carbonil)amino)-6-fluorofenil)-6-fluoro-1-ido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil-1-mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de

[6125] l-2-propanil)oxi)carbonil)amino)-6-fluorofenil)-1-(4--2-oxo-1,2-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-A una solución de (2R,5S)-4-(7-(2-(bis(((2-metil-2-oximetil)-2-metil-6-(2-propanil)fenil)-2-oxo-1,2-oxilato de 2-metil-2-propanilo (125 mg, 0,147 mmol) ina (0,062 ml, 0,442 mmol), seguida de una solución CM (0,2 ml). Después, la mezcla resultante se agitó a (2 M en THF) (0,736 ml, 1,47 mmol) y trietilamina mbiente durante 30 min. Después, la mezcla se diluyó c (2 x 20 ml). La purificación cromatográfica del residuo /DCM) proporcionó (2R,5S)-4-(7-(2-(bis(((2-metil-2-o)metil)-2-metil-6-(2-propanil)fenil)-6-fluoro-2-oxo-1,2-oxilato de 2-metil-2-propanilo (98 mg, 0,112 mmol, llo. m/z (ESI, ion vo) 876,2 (M+H).

[6127] dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-amino-6-fluorofenil)-1-(4-ido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona trifluoroacético.A metil-2-propanil)oxi)carbonil)amino)-6-fluorofenil)-1-(4-xo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetil-1-mmol) en diclorometano (1,0 ml) se le añadió ácido resultante se agitó a temperatura ambiente durante . Después, el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se itó a temperatura ambiente durante 15 min. Después, EtOAc (2 x 20 ml). Después, los extractos orgánicos e secaron al vacío. Después, el residuo se disolvió en en N<2>y se añadió trietilamina (0,015 ml, 0,106 mmol) 06 mmol) en DCM (0,2 ml) gota a gota. Después de 5 ml) y carbonato de potasio (0,032 ml, 0,530 mmol). mezcla se inactivó con NaHCO<3>saturado (5 ml) y se gánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>y se el de sílice, 0 %-20 % de NH3 2 M en MeOH/DCM) x Gemini C18, 150 × 30 mm, 10 u, 110 A, 10-100 % de il-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-amino-6-fluorofenil)-1-o[2,3-d]pirimidina-2(1H)-ona (2,3 mg, 1,83 µmol, e color amarillo. m/z (ESI, ion vo) 630,2 (M+H).<19>F 4,8 Hz, 1F), -130,14 (d a, J=32,1 Hz, 1F).<1>H RMN (400 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 6.75-6.92 (m, 3H), 6.57 (td, , 5.83 (ddd, J=1.76, 6.17, 10.52 Hz, 1H), 4.87-5.15 (m, 58-2.66 (m, 1H), 2.42-2.58 (m, 6H), 1.99-2.04 (m, 3H), (m, 3H), 0.91 (a t, J=6.74 Hz, 3H).

[6129] pilfenil)-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-ERENCIA)

[6131]

[6133] Etapa 1: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-(2-fluorofeni

[6134] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.

[6135] fluorofenil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazin

[6136] 1 g, 2,1 mmol), yoduro de cobre(I) (40 mg, 0,2 mmol)

[6137] volvió a rellenar con nitrógeno. Se añadió DMSO (4

[6138] (metiletil)fenilamina (365 µl, 2,7 mmol). La mezcla de

[6139] de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtO

[6140] secó sobre MgSO<4>. El filtrado se concentró al vacío pa

[6141] SFC preparativa (columna Chiralcel IC (5 µm, 21 x 25

[6142] de CO<2>) proporcionó (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluor

[6143] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo.m/z(ESI

[6145] Etapa 2: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((

[6146] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.Se

[6147] cianógeno (3 M en DCM; 0,29 ml, 0,86 mmol) a isopropilfenil)amino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetil

[6148] en tetrahidrofurano (1,5 ml). La mezcla de reacción se

[6149] y el filtrado se lavó con una solución acuosa saturada

[6150] reducida. El producto en bruto se llevó a la siguiente et

[6152] Etapa 3: 1-((2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-2-im

[6153] 4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona.Se

[6154] solución de (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)

[6155] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (40 mg, 0

[6156] durante 10 min a ta y después se calentó a 72 °C dur

[6157] neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO<3>

[6158] salmuera y se secó sobre MgSO<4>. La solución se filt

[6159] bruto. Los disolventes residuales se retiraron del resi

[6160] (3 ml). El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y la so

[6161] (0,023 ml, 0,13 mmol), seguido de una solución de clo

[6162] Después de 5 min, la mezcla de reacción se concentr

[6163] y se trató con ácido clorhídrico (5 N, 0,3 ml). La mezcl

[6164] se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC

[6165] lavó con salmuera. La fase orgánica se separó y se s

[6166] y el material en bruto se absorbió sobre gel de sílice. P

[6167] 10-100 % de EtOAc/heptano, seguido de 100 % (

[6168] 2 M/MeOH) en DCM)) proporcionó 1-((2R,5

[6169] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazin-1

[6170] m/z(ESI, ion vo): 559,3 (M+H)<+>.<1>H RMN (400 MHz,

[6171] 1,31 (m, 3 H) 1,47 (s a, 3 H) 2,52 - 2,66 (m, 1 H) 3,38

[6172] H) 6,21 (dt,J=16,64, 2,15 Hz, 1 H) 6,65 - 6,98 (m, 1 H

[6174] Ejemplo 186

[6175] 2-isopropilfenil)amino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-vial se cargó con (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(2-rboxilato deterc-butilo(Producto intermedio 165,to de potasio (1,1 g, 5,2 mmol). El vial se evacuó y se la mezcla de reacción, seguido de la adición de 2-ión se calentó a 80 °C. Después de 1 hora, la mezcla fase orgánica se lavó con solución 1 M de LiCl y se porcionar el material en bruto. La purificación mediante ), F = 80 ml, (20 % de MeOH con NEt<3>al 0,2 %)/80 % -2-((2-isopropilfenil)amino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-vo): 580,0 (M+H)<+>.

[6177] ropilfenil)amino)piridin-3-il)(cianoimino)metil)-2,5-ieron trietilamina (0,2 ml, 1,5 mmol) y bromuro de olución de (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-azina-1-carboxilato deterc-butilo (50 mg, 0,086 mmol) gitar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró HCO<3>, se secó sobre MgSO<4>y se concentró a presión in purificación adicional.m/z(ESI, ion vo): 604,6 (M)<+>.

[6179] -(2-isopropilfenil)-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-ácido clorhídrico (5 N, 0,13 ml, 0,66 mmol) a una -isopropilfenil)amino)piridin-3-il)(cianoimino)metil)-2,5-mol) en MeOH (1 ml). La mezcla de reacción se agitó na hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta ta, se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con e concentró al vacío para proporcionar el material en n bruto mediante destilación azeotrópica con tolueno se enfrió a 10 °C. Se añadió 1,1'-dimetiltrietilamina e 2-propenoílo (1,1 M en DCM; 0,06 ml, 0,066 mmol). esión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (1 ml) eacción se calentó a 72 °C durante 30 min y después ml). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y se bre MgSO<4>. El disolvente se retiró a presión reducida ción mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 3:1 en EtOAc), seguido de 100 % (20 % de (NH3 -cloro-7-(2-fluorofenil)-2-imino-1-(2-isopropilfenil)-1,2-p-2-en-1-ona (10 mg, 9 µmol, rendimiento del 13 %). -d6) δ 0,94 - 1,01 (m, 3 H) 1,14 - 1,17 (m, 3 H) 1,22 -(m, 4 H) 4,52 - 5,16 (m, 2 H) 5,78 (d a,J=10,37 Hz, 1 - 7,64 (m, 8 H) 8,43 - 8,69 (m, 1 H) 9,04 (s a, 1 H)4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor

[6180] d]pirimidin-2(1H)-ona

[6181] -fluorofenil)-1-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-

[6182]

[6184] Etapa 1: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-(2-fluorofenil

[6185] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.La sí

[6186] Ejemplo 185.

[6187] Etapa 2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-is

[6188] 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.

[6189] Una solución de (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluor

[6190] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,065 g,

[6191] Acros Organics) en 2-Me-tetrahidrofurano (1 ml) se cal

[6192] a ta y se absorbió sobre un lecho de sílice. Purificac

[6193] 100 % de EtOAc/heptano) proporcionó (2R,

[6194] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinadel 36 %).mlz(ESI, ion vo): 605,6 (M+H)<+>.

[6195] Etapa 3: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[6196] d]pirimidin-2(1H)-ona.Se añadió TFA (0,1 ml) a

[6197] isopropilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-(1 ml) a ta. Después de 1 h, la mezcla de reacción se

[6198] retiraron del residuo en bruto mediante destilación az

[6199] en DCM (2 ml) y la solución se enfrió a 10 °C, seguido

[6200] y cloruro de 2-propenoílo (1,1 M en DCM; 0,067 ml, 0

[6201] diluyó con DCM y se trató con NaHCO<3>saturado acu

[6202] sobre MgSO4 y se filtró. El material en bruto se absor

[6203] en gel de siliga (eluyente: 10-100 % de EtO

[6204] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopr

[6205] 0,018 mmol, rendimiento del 36 %).m/z(ESI, ion vo)

[6206] (m, 3 H) 1,07 (d,J=6,84 Hz, 3 H) 1,17 - 1,37 (m, 6 H)

[6207] 5,69 - 5,80 (m, 1 H) 6,19 (d a,J=16,79 Hz, 1 H) 6,73 -7,38 - 7,44 (m, 1 H) 7,46 - 7,55 (m, 1 H) 8,35 - 8,47 (m

[6208] Ejemplo 187

[6209] N-[5-[6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-d]pirimidin-1-il]-4,6-diisopropil-pirimidin-2-il]-N-me 2-isopropilfenil)amino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-del compuesto del título se describe en la Etapa 1 del

[6210] ilfenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-

[6211] -2-((2-isopropilfenil)amino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,036 g, 0,22 mmol, 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió ediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 10-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (25 mg, 0,04 mmol, rendimiento

[6212] cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2--dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en ntró a presión reducida y los disolventes residuales se ica con tolueno (2 ml). El material en bruto se disolvió adición de 1,1'-dimetiltrietilamina (0,02 ml, 0,1 mmol) mmol). Después de 10 min, la mezcla de reacción se ml) y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó bre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-nil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (10 mg, 2 (M+H)<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 - 1,01 2,61 (m, 1 H) 3,39 - 4,27 (m, 4 H) 4,42 - 4,95 (m, 2 H) (m, 1 H) 7,14 (d,J=7,67 Hz, 1 H) 7,18 - 7,37 (m, 5 H)

[6214] zin-1-il]-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-pirido[2,3-tamida

[6216]

[6218] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropi

[6219] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[6220] (2,0 M en tetrahidrofurano, 0,312 ml, 0,624 mmol)

[6221] diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-carboxilato deterc-butilo (91 mg, 0,125 mmol,Prod

[6222] reacción se agitó a temperatura ambiente durante 9 h

[6223] en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de

[6224] proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisop

[6225] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinaamarillo (45 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 53,1 %).

[6226] - 7.52 (1 H, m) 7.21 - 7.29 (2 H, m) 7.14 - 7.20 (1 H, m

[6227] H, m) 1.57 (9 H, s) 1.44 - 1.54 (3 H, m) 1.30 - 1.36 (3

[6228] Hz). m/z (ESI, ion vo): 679,1 (M+H)<+>.

[6230] Etapa 2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(N-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[6231] (6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-(metilamino)pirimidin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (

[6232] 1,134 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)-piridina (1,385 m

[6233] sellado. Se añadió cloruro de acetilo (0,036 ml, 0,453

[6234] La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 ml) y s

[6235] se separó, se lavó con salmuera (40 ml), se secó so

[6236] bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sí

[6237] proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2

[6238] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinaamarillo (135 mg, 0,187 mmol, rendimiento del 83 %).

[6239] - 7.54 (1 H, m) 7.15 - 7.29 (3 H, m) 3.59 (3 H, s) 3.55 -1.59 (9 H, s) 1.49 - 1.57 (3 H, m) 1.32 - 1.39 (3 H, m)

[6240] (ESI, ion vo): 721,3 (M+H)<+>.

[6242] Etapa 3: N-(5-(4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dime

[6243] d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-diisopropilpirimidin-2-il)-N-6,71 mmol) a una solución agitada de (2R,5S)-4-(6-clo

[6244] fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,187 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de r

[6245] mezcla de reacción se concentró al vacío para prop

[6246] (2-fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-usó sin purificación asumiendo un rendimiento del 10

[6248] Se añadió cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 0,204

[6249] ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)-2-o

[6250] N-metilacetamida (116 mg, 0,187 mmol) yN,N-diisopr

[6251] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambientetilamino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Se añadió metilamina na solución agitada de (2R,5S)-4-(1-(2-bromo-4,6-ihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-intermedio 232) en acetonitrilo (0,5 ml). La mezcla de ezcla de reacción se concentró al vacío. El producto (eluyente 0-50 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para 2-(metilamino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo en forma de un sólido de color MN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.13 (1 H, s) 7.45 - 5.12 (7 H, m) 3.05 (3 H, d, J=4.98 Hz) 2.49 - 2.61 (2 ) 1.21 (3 H, dd, J=6.34, 4.25 Hz) 1.01 (6 H, a t, J=7.26

[6253] cetamido)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Se mezclaron (2R,5S)-4-luorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-g, 0,227 mmol),N,N-diisopropiletilamina (0,198 ml, 11 mmol) se mezclaron en tolueno (1 ml) en un vial y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h. con NH<4>Cl acuoso saturado (40 ml). La capa orgánica gSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. El producto en luyente 0-50 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para etilacetamido)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo en forma de un sólido de color MN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.19 (1 H, s) 7.47 (6 H, m) 2.73 (2 H, dq, J=13.01, 6.58 Hz) 2.62 (3 H, s) 6 H, dd, J=6.63, 2.49 Hz) 1.07 (6 H, t, J=6.84 Hz). m/z

[6255] erazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-lacetamida.Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, 4,6-diisopropil-2-(N-metilacetamido)pirimidin-5-il)-7-(2-imetilpiperazina-1-carboxilato de terc- butilo (135 mg, n se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. La arN-(5-(6-cloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-ropilpirimidin-2-il)-N-metilacetamida en bruto que se

[6257] 24 mmol) a una mezcla agitada de laN-(5-(6-cloro-4-o[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-diisopropilpirimidin-2-il)-lamina (0,163 ml, 0,934 mmol) en diclorometano (1 ml). ante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado (30 ml).

[6258] y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó

[6259] EtOAc/heptano) para proporcionarN-(5-(4-((2S,5R)-oxopirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-diisopropilpirimi

[6260] amarillo claro (95 mg, 0,141 mmol, rendimiento del 7

[6261] 7.47 - 7.55 (1 H, m) 7.16 - 7.28 (3 H, m) 6.59 - 6.76 (1

[6262] 3.52 - 5.26 (6 H, m) 2.65 - 2.78 (2 H, m) 2.61 (3 H, s) 1

[6263] 2.28 Hz) 1.03 - 1.11 (6 H, m). m/z (ESI, ion vo): 675,

[6265] Ejemplo 188

[6267] N-[5-[6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-d]pirimidin-1-il]-4,6-diisopropil-pirimidin-2-il]acetapa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró te cromatografía en gel de sílice (eluyente 0-100 % de loil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-)-N-metilacetamida en forma de un sólido de color H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.19 (1 H, s) 6.42 - 6.52 (1 H, m) 5.84 - 5.91 (1 H, m) 3.59 (3 H, s) .58 (4 H, m) 1.37 - 1.42 (2 H, m) 1.27 (6 H, dd, J=6.63, )<+>.

[6269] zin-1-il]-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-pirido[2,3-

[6270]

[6272] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisopropil-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dime

[6273] metoxibencilamina (0,283 ml, 2,147 mmol) a

[6274] diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1-carboxilato deterc-butilo (313 mg, 0,429 mmol,Pro

[6275] reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20

[6276] La mezcla de reacción se concentró al vacío. El prod

[6277] sílice (eluyente 0-50 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptan

[6278] ((4-metoxibencil)amino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en form

[6279] rendimiento del 53,1 %).<1>H RMN (400 MHz, CHLOR

[6280] H, m) 6.79 - 6.93 (2 H, m) 3.76 (3 H, s) 3.43 - 5.31 (8

[6281] 1.18 - 1.27 (3 H, m) 1.07 - 1.17 (6 H, m) 0.88 - 0.99 (6

[6283] Etapa 2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-diisop

[6284] fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-Se mezclaron (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[6285] diisopropiletilamina (0,188 ml, 1,076 mmol) y 4-(N,N-tolueno (1 ml) en un vial sellado. Se añadió cloruro d

[6286] agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se di

[6287] (40 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con sal

[6288] al vacío. El producto en bruto se purificó media

[6289] EtOAc/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro

[6290] 5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]piri

[6291] en forma de un sólido de color amarillo claro (108 m

[6292] CHLOROFORM-d) δ 8.08 (1 H, s) 7.36 - 7.44 (1 H, m

[6293] H, m) 5.22 (2 H, s) 3.72 (3 H, s) 3.35 - 5.01 (6 H, m)

[6294] H, m) 1.20 - 1.28 (3 H, m) 1.15 (6 H, dd, J=6.63, 2.70toxibencil)amino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-razina-1-carboxilato de terc-butilo.Se añadió 4-solución agitada de (2R,5S)-4-(1-(2-bromo-4,6-hidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-intermedio 232) en acetonitrilo (1,5 ml). La mezcla de s de calentarse a 40 °C y agitarse durante otras 7 h. n bruto se purificó mediante cromatografía en gel de a proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-n sólido de color amarillo claro (179 mg, 0,228 mmol, -d) δ 8.05 (1 H, m) 7.25 - 7.45 (3 H, m) 7.04 - 7.19 (3 2.40 - 2.57 (2 H, m) 1.48 (9 H, s) 1.37 - 1.44 (3 H, m) . m/z (ESI, ion vo): 785,2 (M+H)<+>.

[6296] 2-(N-(4-metoxibencil)acetamido)pirimidin-5-il)-7-(2-,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.toxibencil)amino)pirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxocarboxilato deterc-butilo (169 mg, 0,215 mmol),N,N-lamino)-piridina (2 mg, 0,016 mmol) se mezclaron en ilo (0,034 ml, 0,430 mmol) y la mezcla de reacción se on EtOAc (50 ml) y se lavó con NH<4>Cl acuoso saturado (40 ml), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró omatografía en gel de sílice (eluyente 0-70 % de -diisopropil-2-(N-(4-metoxibencil)acetamido)pirimidin--il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo 1 mmol, rendimiento del 60,7 %).<1>H RMN (400 MHz, (2 H, d, J=8.71 Hz) 7.05 - 7.15 (3 H, m) 6.69 - 6.73 (2 2.67 (2 H, m) 2.51 (3 H, s) 1.48 (9 H, s) 1.38 - 1.46 (3 3 (6 H, t, J=7.26 Hz). m/z (ESI, ion vo): 827,3 (M+H)<+>.

[6298] Etapa 3: N-(5-(4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dime

[6299] d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-diisopropilpirimidin-2-il)ac

[6300] 6,71 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (0,05 ml,

[6301] (4,6-diisopropil-2-(N-(4-metoxibencil)acetamido)pirimi

[6302] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[6303] La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambie

[6304] (40 ml) y se lavó con NaHCO<3>acuoso saturado (25

[6305] filtró y se concentró al vacío para proporcionarN-(5-(

[6306] 2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-diisopropilpiri

[6307] asumiendo un rendimiento del 100 %.

[6308] Se añadió cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 0,131

[6309] ((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)-2-o

[6310] il)acetamida en bruto (73 mg, 0,120 mmol) en diclorom

[6311] ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se c

[6312] cromatografía en gel de sílice (eluyente 0-50 % d

[6313] ((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(

[6314] diisopropilpirimidin-2-il)acetamida en forma de un só

[6315] 25,2 %).<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.1

[6316] m) 6.57 - 6.74 (1 H, m) 6.40 - 6.50 (1 H, m) 5.82 - 5.89

[6317] (4 H, m) 1.38 (2 H, a d, J=6.84 Hz) 1.23 (6 H, dd, J=6

[6318] (M+H)<+>.

[6319] Ejemplo 189

[6320] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-a fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[6321] erazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxopirido[2,3-ida.Se añadieron ácido trifluoroacético (0,5 ml, mmol) a una solución agitada de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (100 mg, 0,121 mmol) en diclorometano (0,5 ml). urante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM a capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se o-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)--il)acetamida en bruto que se usó sin purificación

[6323] 44 mmol) a una solución agitada de laN-(5-(6-cloro-4-o[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-diisopropilpirimidin-2-(0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura tró al vacío. El producto bruto se purificó mediante Ac/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionarN-(5-(4-rofenil)-2-oxopirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-4,6-e color blanco (20 mg, 0,030 mmol, rendimiento del , s) 7.97 (1 H, s) 7.46 - 7.53 (1 H, m) 7.14 - 7.28 (3 H, m) 3.50 - 5.24 (6 H, m) 2.59 - 2.73 (5 H, m) 1.45 - 1.56 .70 Hz) 0.99 - 1.07 (6 H, m). m/z (ESI, ion vo): 661,2

[6325] -6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-

[6326]

[6328] Etapa 1: (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-Metoxibencil)amino)

[6329] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[6330] (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-isopropil

[6331] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato det

[6332] ácido (2-fluorofenil)borónico (0,060 g, 0,43 mmol; Co

[6333] 0,028 mmol) y acetato de potasio (0,084 g, 0,85 m

[6334] nitrógeno y después se agitó a 100 °C durante 1 h. La

[6335] a un embudo de decantación y se lavó con bicarbonat

[6336] separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró

[6337] purificó mediante cromatografía ultrarrápida automati

[6338] para proporcionar (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-metoxiben

[6339] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[6340] rendimiento > 99 %) en forma de un sólido de color p

[6341] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipera

[6342] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una

[6343] isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,

[6344] carboxilato deterc-butilo (0,252 g, 0,292 mmol) en á

[6345] durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró.

[6346] Una solución de color amarillo del aceite resultante, c

[6347] DIPEA (0,153 ml, 0,876 mmol) en diclorometano (1,5

[6348] diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo

[6349] saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, se s

[6350] Una solución del aceite resultante en ácido 2,2,2-triflu

[6351] a 100 °C durante 5 min, 120 °C durante 10 min, depropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxona-1-carboxilato de terc-butilo.Una mezcla de din-5-il)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (0,228 g, 0,284 mmol,Producto intermedio 211),locks, Inc., San Diego, Inc. CA), PdCl<2>(dppf) (0,021 g, en 1,4-dioxano (2,6 ml)/agua (0,26 ml) se roció con la de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió sodio acuoso saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se cío. El producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se (gel de sílice, 0-60 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) ino)-6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-na-1-carboxilato deterc-butilo (252 mg, 0,292 mmol, MS (ESI, vo)m/z: 863,1 (M 1)<+>.

[6353] il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-ión de (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-,2,2-trifluoroacético (3,33 g, 29,2 mmol) se agitó a TA

[6355] de acriloílo (0,5 M en DCM, 0,700 ml, 0,350 mmol) y agitó a TA durante 15 min. La mezcla de reacción se cantación y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso obre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío.

[6357] ético (3,33 g, 29,2 mmol) se calentó en el microondas s 100 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto en DCM se cargó en l

[6358] automatizada (gel de sílice, 0-100 % de [EtOAc/Et

[6359] MeOH]/DCM) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[6360] sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, CDC

[6361] 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (

[6362] (m, 1 H) 4.89 - 5.19 (m, 2 H) 4.79 - 4.88 (m, 2 H) 4.28

[6363] 1.52 (m, 6 H) 1.15 - 1.20 (m, 3 H) 0.99 - 1.05 (m, 3 H).

[6364] (ESI, vo)m/z: 576,8 (M 1)<+>.

[6366] Ejemplo 189-1

[6368] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómermna y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida :1)]/heptano después 0-5 % de [amoníaco 2 M en etilpiperazin-1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-g, 0,019 mmol, rendimiento del 7 %) en forma de un 8.54 (s, 1 H) 8.08 - 8.13 (m, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 1 H) ) 6.50 - 6.71 (m, 1 H) 6.33 - 6.46 (m, 1 H) 5.75 - 5.85 (m, 1 H) 3.38 - 4.01 (m, 3 H) 2.48 - 2.65 (m, 1 H) 1.30-MN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.26 - -112.15 (m, 1 F). MS

[6370] -6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-co

[6371]

[6373] isó

[6375] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetil

[6376] (2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (139 mg,

[6377] 21 mm, 5 µm, 45 % de MeOH/CO<2>, 70 g/min, 204 bar

[6378] 1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fl

[6379] 0,10 mmol, rendimiento del 42 %) (primer isómero en

[6380] MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1 H) 8.11 (s, 1 H) 7.40 - 7.50 (

[6381] (m, 1 H) 6.34 - 6.45 (m, 1 H) 5.76 - 5.85 (m, 1 H) 4.90

[6382] (m, 1 H) 1.33 - 1.52 (m, 6 H) 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3 H

[6383] 112.21 - -112.13 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:577,1 (

[6385] Ejemplo 189-2

[6387] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómerico

[6389] zin-1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-1 mmol) se separaron mediante SFC quiral: ID 250 x proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazinnil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (58 mg, en forma de un sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 ) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, 2 H) 6.50 - 6.69 (m, 1 H) 4.74 (s, 2 H) 3.39 - 4.56 (m, 5 H) 2.49 - 2.63 (a d, J= 6.4 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -.

[6391] -6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-co

[6392]

[6394] isó

[6396] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetil

[6397] (2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (139 mg,

[6398] 21 mm, 5 µm, 45 % de MeOH/CO<2>, 70 g/min, 204 bar

[6399] 1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fl

[6400] 0,10 mmol, rendimiento del 42 %) (segundo isómero e

[6401] MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1 H) 8.08 - 8.12 (m, 1 H) 7.41

[6402] - 7.16 (m, 1 H) 6.51 - 6.70 (m, 1 H) 6.35 - 6.45 (m, 1 H) nico

[6404] zin-1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-1 mmol) se separaron mediante SFC quiral: ID 250 x proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazinnil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (58 mg, ) en forma de un sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.10 - 5.85 (m, 1 H) 4.87 - 5.20 (m, 1 H) 4.76 (a s, 2 H) 3.39 - 4.51 (m, 5 H) 2.50 - 2.66 (m, 1 H) 1.30 - 1.51 (m, 6 H

[6405] (377 MHz, CDCl<3>) δ - 112.22 - -112.11 (m, 1 F). MS (E

[6407] Ejemplo 190

[6409] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-a hidroxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[6410] (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).<19>F RMN o)m/z: 577,1 (M 1)<+>.

[6411] -6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-

[6412]

[6414] Producto intermedio

[6416] 211

[6417]

[6419] apa

[6421] Etapa 1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[6422] 5-il)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Un

[6423] isopropilpirimidin-5-il)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidropiri

[6424] terc-butilo (0,194 g, 0,241 mmol,Producto intermedi

[6425] diclorometano (1,2 ml) se agitó a TA durante 15 min. L

[6427] Una solución de color amarillo del aceite resultante, c

[6428] DIPEA (0,126 ml, 0,724 mmol) en diclorometano (1,2

[6429] diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo

[6430] saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, se

[6431] proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazi

[6432] il)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,171 g,

[6434] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimet

[6435] dicloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una solu

[6436] (bis(4-metoxibencil)amino)-6-isopropilpirimidin-5-il)-6,

[6437] 0,226 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (0,02

[6438] 22,6 mmol) se agitó a TA durante 30 min, a 50 °C dura

[6439] reacción se concentró, se diluyó con EtOAc (100 ml

[6440] bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 75 ml); la

[6441] se concentró al vacío para proporcionar

[6442] isopropilpirimidin-5-il)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidin-(M 1)<+>.

[6444] Etapa 3: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipera

[6445] fluoro-6-hidroxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-o

[6446] 1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6,7-dicloropiri

[6447] trifluoroborato de potasio (0,063 g, 0,29 mmol,Prod

[6448] acetato de potasio (0,057 g, 0,58 mmol) en 1,4-dioxa

[6449] se agitó a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacció

[6450] decantación y se lavó con bicarbonato de sodio acuos

[6451] sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El prod

[6452] cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice,

[6453] para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpip(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-isopropilpirimidin-ción de (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6--d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de)y ácido 2,2,2-trifluoroacético (2,75 g, 24,1 mmol) en cla de reacción se concentró.

[6455] de acriloílo (0,5 M en DCM, 0,579 ml, 0,290 mmol) y agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se antación y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para 1-(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-isopropilpirimidin-5-mmol). MS (ESI, vo)m/z:756,7 (M 1)<+>.

[6457] razin-1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6,7-de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-ropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,171 g, 0,226 mmol) en ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,8 ml, min y, después, a 80 °C durante 5 min. La mezcla de añadió a un embudo de decantación y se lavó con orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro yS,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-amino-6-ona (0,100 g, 0,193 mmol). MS (ESI, vo)m/z: 516,8

[6459] l)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-a mezcla de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin--d]pirimidin-2(1H)-ona (0,100 g, 0,193 mmol), F-fenol-intermedio Q), PdCl<2>(dppf) (0,014 g, 0,019 mmol) y ml)/agua (0,18 ml) se roció con nitrógeno y después iluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo de rado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó n bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano: eluye lentamente) -1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-hidroxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (3

[6460] sólido de color pardo claro.<1>H RMN (400 MHz, CDCl

[6461] 1 H) 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 6.73 - 6.79 (m, 1 H) 6.47 - 6

[6462] 5.23 (m, 4 H) 4.18 - 4.68 (m, 2 H) 3.75 - 4.04 (m, 2 H)

[6463] 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>)

[6464] Ejemplo 191-1

[6465] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6466] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer0.061 mmol, rendimiento del 31 %) en forma de un 47 - 8.53 (m, 1 H) 8.10 - 8.20 (m, 1 H) 7.35 - 7.63 (m, , 2 H) 6.31 - 6.44 (m, 1 H) 5.75 - 5.87 (m, 1 H) 4.79 -2.72 (m, 1 H) 1.33 - 1.49 (m, 6 H) 1.21 - 1.25 (m, 3 H) .92 (br s, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:592,8 (M 1)<+>.

[6468] -cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-co

[6469]

[6470]

[6471] Producto intermedio 215

[6472] isómero único

[6473] Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-clor

[6474] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-intermedio 215)en ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,560

[6475] reacción se concentró.

[6476] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloílo

[6477] 0,292 mmol) en diclorometano (0,7 ml) se agitó a TA

[6478] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6479] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6480] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[6481] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acri

[6482] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin

[6483] forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (4

[6484] 7.24 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 6.51 - 6.71 (m, 1 H)

[6485] 2.63 - 2.77 (m, 1 H) 2.20 - 2.27 (m, 3 H) 1.29 - 1.53 (

[6486] RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.95 - -112.86 (m, 1 F).

[6487] Ejemplo 191-2

[6488] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6489] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer

[6490]

[6491] <isómero único>

[6493] opropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (0,048 g, 0,073 mmol,Producto,31 mmol) se agitó a TA durante 10 min. La mezcla de

[6495] en DCM, 0,175 ml, 0,088 mmol) y DIPEA (0,051 ml, e 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-50 % de [EtOAc/EtOH 5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-)-ona (42 mg, 0,069 mmol, rendimiento del 94 %) en Hz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 -6.45 (m, 1 H) 5.75 - 5.85 (m, 1 H) 3.43 - 5.24 (m, 6 H) ) 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).<19>F I, vo)m/z:610,0 (M 1)<+>.

[6497] -cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-co

[6498]

2. Cl de acriloílo

[6499] Producto intermedio 204

[6500] isómero único

[6501] Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-clor

[6502] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-

[6504] <isómero único>

[6505] opropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (0,103 g, 0,157 mmol,Productointermedio 204)

en ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,20

[6506] reacción se concentró.

[6508] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloílo

[6509] 0,471 mmol) en diclorometano (0,8 ml) se agitó a TA

[6510] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se l

[6511] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6512] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[6513] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acri

[6514] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin

[6515] forma de un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400

[6516] (m, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 6.51 - 6.70 (m, 1 H) 6.41

[6517] H) 2.63 - 2.75 (m, 1 H) 2.19 - 2.25 (m, 3 H) 1.31 - 1.51

[6518] <19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.96 - -112.83 (m, 1

[6520] Ejemplo 192

[6522] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-a

[6523] il)-6-cloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[6524] ,7 mmol) se agitó a TA durante 10 min. La mezcla de

[6526] en DCM, 0,345 ml, 0,173 mmol) y DIPEA (0,082 ml, e 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 100 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-60 % de [EtOAc/EtOH 5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-)-ona (47 mg, 0,077 mmol, rendimiento del 49 %) en CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 J= 14.7 Hz, 1 H) 5.77 - 5.85 (m, 1 H) 3.42 - 5.19 (m, 6 H) 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 1.07 (a d, J = 6.6 Hz, 3 H). (ESI, vo)m/z: 610,1 (M 1)<+>.

[6528] -6-fluorofenil)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-

[6529]

[6531] tapa

[6532] Etapa 1: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[6533] 5-il)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Un

[6534] isopropilpirimidin-5-il)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidropiri

[6535] terc-butilo (0,723 g, 0,899 mmol,Producto interme

[6536] diclorometano (5 ml) se agitó a TA durante 15 min. La

[6537] Una solución de color amarillo del aceite resultante,

[6538] DIPEA (0,470 ml, 2,70 mmol) en diclorometano (5 ml

[6539] diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo

[6540] saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, se

[6541] proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazi

[6542] il)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. MS (ESI

[6543] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimet

[6544] dicloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una solu

[6545] (bis(4-metoxibencil)amino)-6-isopropilpirimidin-5-il)-6,

[6546] 0,900 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (0,40

[6547] 90 mmol) se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de rea

[6548] a un embudo de decantación y se lavó con bicarbonat

[6549] separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se conc

[6550] dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-0,966 mmol, rendimiento > 99 %) en forma de un sólid(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-isopropilpirimidin-ción de (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6--d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de11)y ácido 2,2,2-trifluoroacético (10 g, 90 mmol) en la de reacción se concentró.

[6552] o de acriloílo (0,5 M en DCM, 2,16 ml, 1,08 mmol) y gitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se antación y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para 1-(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6-isopropilpirimidin-5-m/z:756,8 (M 1)<+>.

[6554] razin-1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-il)-6,7-de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-ropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,682 g, 4,50 mmol) en ácido 2,2,2-trifluoroacético (6,9 ml, se concentró, se diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió odio acuoso saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se al vacío para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--dicloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,500 g, olor amarillo claro. MS (ESI, vo)m/z: 516,8 (M 1)<+>.

[6556] Etapa 3: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilp

[6557] isopropilpirimidin-5-il)-6-cloropirido[2,3-d]pirimidi

[6558] dimetilpiperazin-1-il)-1-(4-amino-6-isopropilpirimidin-5-0,11 mmol), éster de pinacol del ácido (2-amino-6-fluor

[6559] Inc., Trenton, NJ), PdCl<2>(dppf) (8 mg, 11 µmol) y

[6560] (1 ml)/agua (0,1 ml) se roció con nitrógeno y después

[6561] diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo

[6562] saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, s

[6563] producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purific

[6564] sílice, 0-10 % de [amoníaco 2 M en MeOH]/DCM

[6565] proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-isopropilpirimidin-5-il)-6-cloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1

[6566] una película de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, C

[6567] (m, 1 H) 6.35 - 6.72 (m, 4 H) 5.77 - 5.86 (m, 1 H) 4.80

[6568] - 4.07 (m, 1 H) 3.74 (s, 1 H) 2.50 - 2.79 (m, 1 H) 1.38

[6569] <19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -111.95 (br d, J= 23.4 H

[6571] Ejemplo 193

[6573] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6574] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómero único zin-1-il)-7-(2-amino-6 fluorofenil)-1-(4-amino-6-)-ona.Una mezcla de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--dicloropirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,055 g, )borónico (0,038 ml, 0,16 mmol, CombiPhos Catalysts, to de potasio (0,031 g, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano gitó a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se cantación y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso ó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El iante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de ués 0-100 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para ilpiperazin-1-il)-7-(2-amino-6-fluorofenil)-1-(4-amino-6-(3 mg, 5,1 µmol, rendimiento del 5 %) en forma de δ 8.54 - 8.61 (m, 1 H) 8.13 - 8.22 (m, 1 H) 7.11 - 7.19 (m, 2 H) 4.67 - 4.79 (m, 2 H) 4.17 - 4.57 (m, 3 H) 3.78 (m, 6 H) 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 0.97 - 1.06 (m, 3 H). ). MS (ESI, vo)m/z: 591,8 (M 1)<+>.

[6576] 2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-2,6-dimetilpirimidin-5-

[6577]

[6579] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluo

[6580] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[6581] 4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7

[6582] 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,

[6583] metilcinc (2 M en THF, 0,094 ml, 0,188 mmol; bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (6 mg, 8 µmol)

[6584] agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción

[6585] decantación y se lavó con cloruro de amonio acuoso

[6586] sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El prod

[6587] cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice

[6588] (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-2,6-d

[6589] il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (4

[6590] CDCl3) δ 8.11 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.15 - 7.23

[6591] H) 2.18 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H) 1.45 (a s, 3 H) 1.29 (d, J

[6592] H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.70 (br s, 1 F).

[6594] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetil

[6595] dimetilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on

[6596] isopropil-2,6-dimetilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropiri

[6597] terc-butilo (0,041 g, 0,064 mmol) en ácido 2,2,2-trifluo

[6598] La mezcla de reacción se concentró.

[6600] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloíl

[6601] 0,19 mmol) en diclorometano (0,3 ml) se agitó a TA d

[6602] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6603] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6604] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultra

[6605] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-isopropil-2,6-dimetilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidinforma de un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400

[6606] (m, 2 H) 7.12 (t, J= 9.1 Hz, 1 H) 6.51 - 6.70 (m, 1 H)l)-1-(4-isopropil-2,6-dimetilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una mezcla de (2R,5S)-orofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,157 mmol, Producto intermedio 204), cloruro de a-Aldrich, St. Louis, MO) y cloruro de [1,1'--dioxano (0,8 ml) se roció con nitrógeno y después se uyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo de ado (2 x 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó n bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionar pirimidin-5-il)-2-oxo -1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-0,064 mmol, rendimiento del 41 %).<1>H RMN (400 MHz, H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 3.41 - 5.10 (m, 6 H) 2.70 (s, 3 Hz, 3 H) 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3 I, vo)m/z:636,2 (M 1)<+>.

[6608] azin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-2,6-a solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4--d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de tico (0,49 ml, 6,4 mmol) se agitó a TA durante 10 min.

[6610] M en DCM, 0,14 ml, 0,071 mmol) y DIPEA (0,034 ml, e 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/EtOH l-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4--ona (50 mg, 0,085 mmol, rendimiento > 99 %) en , CDCl3) δ 8.11 (s, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 6.45 (m, 1 H) 5.76 - 5.84 (m, 1 H) 3.44 - 5.19 (m, 6 H) 2.70 (s, 3 H) 2.61 - 2.69 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 1.30 - 1.

[6611] <19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.73 - -112.64 (m, 1

[6612] Ejemplo 194

[6613] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6614] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[6615] , 6 H) 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3 H). (ESI, vo)m/z:590,2 (M 1)<+>.

[6616] -fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metilpirimidin-5-

[6617]

[6619] Etapa 1

[6620]

[6622] Etapa 1: 6,7-Dicloro-1-(4-isopropil-6-metilpirimi

[6623] solución de 2,5,6-tricloronicotinamida (2,43 g, 10,8 m

[6624] cloruro de oxalilo (5,38 ml, 10,8 mmol) y la mezcla re

[6625] tubo de secado durante 2 h.

[6626] La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en T

[6627] isopropil-6-metilpirimidin-5-amina (1,48 g, 9,79 mmol;

[6628] resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se

[6629] saturado, se extrajo con EtOAc y se concentró al vac

[6630] ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-5 % de Me

[6631] metilpirimidin-5-il)carbamoil)nicotinamida (3,24 g, 8,05

[6632] pardo.

[6633] A una solución de 2,5,6-tricloro-N-((4-isopropil-6-metil

[6634] THF (40 ml) en un baño de agua se le añadió gota a

[6635] 14,3 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min; el ba

[6636] durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó

[6637] productos orgánicos combinados se secaron sobre N

[6638] secó azeotrópicamente para proporcionar 6,7-dicl

[6639] 2,4(1H,3H)-diona.<1>H RMN (DMSO-d6) δ 12.20-12.47

[6640] 1H), 2.19-2.28 (m, 3H), 1.06-1.10 (m, 3H), 0.98-1.04 (

[6641] Etapa 2: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropi

[6642] diona.Una mezcla de 6,7-dicloro-1-(4-isopropil-(0,350 g, 0,956 mmol), ácido (2-fluorofenil)borónico (

[6643] PdCl<2>(dppf) (0,070 g, 0,096 mmol) y acetato de p

[6644] (0,87 ml) se roció con nitrógeno y después se agitó a

[6645] EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo de decantaci

[6646] 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre Na

[6647] se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante croma

[6648] EtOAc/heptano) para proporcionar 6-cloro-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (200 mg, 0,470 mmol, r

[6649] MS (ESI, vo)m/z:425,9 (M 1)<+>.

[6650] il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A unaroducto intermedio P)en THF (20 ml) se le añadió te se agitó a 65 °C en un condensador de reflujo y un

[6652] 0 ml) y se enfrió a 0 °C; se añadió una solución de 4-ucto intermedio I-5) en THF (10 ml) y la mezcla con EtOAc, se inactivó con salmuera y NH<4>Cl acuoso producto en bruto se purificó mediante cromatografía CM) para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((4-isopropil-6-l, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color

[6654] in-5-il)carbamoil)nicotinamida (3,24 g, 7,95 mmol) en is(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en THF, 14,3 ml, agua se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA H<4>Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Los se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se (4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-), 8.90-9.18 (m, 1H), 8.46-8.67 (m, 1H), 2.82-3.09 (m, ). MS (ESI, vo)m/z:366,0 (M 1)<+>.

[6656] etilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-tilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona g, 1,43 mmol; Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA), (0,281 g, 2,87 mmol) en 1,4-dioxano (8,7 ml)/agua C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con e lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto ía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-80 % de uorofenil)-1-(4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-iento del 49 %) en forma de un aceite de color ámbar.

[6658] Etapa 3: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-is

[6659] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[6660] (4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidinafosforilo (0,053 ml, 0,56 mmol) y DIPEA (0,491 ml, 2,

[6661] 30 min. La mezcla de reacción se retiró del bloque

[6662] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,151 g,

[6663] acetonitrilo (1,2 ml); la mezcla de reacción se agitó a

[6664] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6665] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>an

[6666] en la columna y se purificó mediante cromatogr

[6667] [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionar (2R,

[6668] 5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-di

[6669] 0,180 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un ac

[6670] H) 8.12 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 2

[6671] H) 3.78 - 4.23 (m, 3 H) 3.44 - 3.66 (m, 1 H) 2.68 - 2.8

[6672] 6.8 Hz, 3 H) 1.21 - 1.28 (m, 6 H) 1.06 (dd, J= 11.8, 6.

[6673] 5.2 Hz, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:621,8 (M 1)<+>.

[6675] Etapa 4: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dime

[6676] metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[6677] isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2

[6678] terc-butilo (0,112 g, 0,180 mmol) en ácido 2,2,2-trifluor

[6679] La mezcla de reacción se concentró al vacío.

[6681] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloílo

[6682] 0,720 mmol) en diclorometano (0,9 ml) se agitó a TA

[6683] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6684] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6685] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[6686] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1

[6687] de un sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, CD

[6688] 7.21 (m, 3 H) 6.50 - 6.71 (m, 1 H) 6.41 (a t, J = 14.8

[6689] (m, 3 H) 2.65 - 2.81 (m, 1 H) 2.21 - 2.28 (m, 3 H) 1.31

[6690] 3 H).<19>F RMN (376 MHz, CDCl<3>) δ -112.71 - -112.60 (

[6692] Ejemplo 194-1

[6694] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6695] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómero único il-6-metilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-erc-butilo.Una solución de 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-,3H)-diona (0,200 g, 0,470 mmol), tricloruro de mol) en acetonitrilo (1,2 ml) se agitó a 80 °C durante entamiento y se añadió una solución de (2R,5S)-2,5-mmol; eNovation Chemicals LLC, Bridgewater, NJ) en rante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 75 ml); y se concentró al vacío. El producto en bruto se cargó ltrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-70 % de (6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metilpirimidinperazina-1-carboxilato deterc-butilo (112 mg, e color ámbar.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1 7 - 7.14 (m, 1 H) 4.81 - 5.05 (m, 1 H) 4.31 - 4.81 (m, 1 1 H) 2.25 (d, J= 5.8 Hz, 3 H) 1.52 (s, 9 H) 1.29 (d, J= 3 H).<19>F RMN (376 MHz, CDCl<3>) δ -112.68 (br d, J =

[6697] razin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-irimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ico (1,38 ml, 18,0 mmol) se agitó a TA durante 30 min.

[6699] M en DCM, 0,360 ml, 0,180 mmol) y DIPEA (0,125 ml, nte 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió automatizada (gel de sílice, 0-100 % de [EtOAc/EtOH l-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-(97 mg, 0,17 mmol, rendimiento del 94 %) en forma 9.03 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.07 -) 5.76 - 5.86 (m, 1 H) 4.33 - 5.22 (m, 3 H) 3.45 - 4.08 (m, 6 H) 1.23 (dd, J= 6.8, 3.5 Hz, 3 H) 1.02 - 1.09 (m, ). MS (ESI, vo)m/z: 575,8 (M 1)<+>.

[6701] 2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metilpirimidin-5-

[6702]

[6704] is

[6706] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (97

[6707] Chirakpak IC, DI 250 x 2 mm, 5 µm, 45 % de meta

[6708] ((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(

[6709] d]pirimidin-2(1H)-ona (31 mg, 0,054 mmol, rendimient

[6710] de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9

[6711] 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 6.52 - 6.71 (m, 1 H) 6.34 - 6

[6712] 4.53 (m, 1 H) 4.00 - 4.13 (m, 1 H) 3.45 - 4.00 (m, 3 H) único

[6714] lpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-0,168 mmol) se separaron mediante SFC quiral: O<2>, 70 ml/min, 220 nm, 185 bar. Esto proporcionó 4-rofenil)-1-(4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-32 %; primer isómero en eluir) en forma de un sólido , 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, , 1 H) 5.76 - 5.86 (m, 1 H) 5.02 - 5.20 (m, 1 H) 4.31 -2.80 (m, 1 H) 2.21 - 2.27 (m, 3 H) 1.31 - 1.52 (m, 6 H) 1.24 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.07 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).<19>F R

[6715] +vo)m/z:575,9 (M 1)<+>.

[6717] Ejemplo 194-2

[6719] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6720] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómero único77 MHz, CDCl<3>) δ -112.71 - -112.58 (m, 1 F). MS (ESI,

[6721] 2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metilpirimidin-5-

[6722]

[6724] is

[6726] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (97

[6727] Chirakpak IC, DI 250 x 2 mm, 5 µm, 45 % de meta

[6728] ((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(

[6729] d]pirimidin-2(1H)-ona (10 mg, 0,017 mmol, rendimient

[6730] de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

[6731] 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 6.57 - 6.80 (m, 1 H) 6.40 - 6

[6732] 4.62 (m, 1 H) 3.50 - 4.20 (m, 4 H) 2.75 - 2.87 (m, 1 H)

[6733] 3 H) 1.12 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (376 MHz, CD

[6734] + 1)<+>.

[6736] Ejemplo 195

[6738] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-f

[6739] metilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómero úniúnico

[6741] piperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-0,168 mmol) se separaron mediante SFC quiral:<2>, 70 ml/min, 220 nm, 185 bar. Esto proporcionó 4-rofenil)-1-(4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)pirido[2,3-0 %; segundo isómero en eluir) en forma de un sólido , 1 H) 8.19 (s, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 1 H) 7.22 - 7.28 (m, , 1 H) 5.80 - 5.93 (m, 1 H) 5.11 - 5.29 (m, 1 H) 4.40 -- 2.36 (m, 3 H) 1.38 - 1.60 (m, 7 H) 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 112.70 - -112.61 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:575,9 (M

[6743] fenil)-1-(4-isopropil-2,6-dimetilpirimidin-5-il)-6-

[6744]

[6746] Etapa1:(2R,5S)-4-(7-(2-Fluorofenil)-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[6747] cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fl

[6748] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,103

[6749] metilcinc (2 M en THF, 0,094 ml, 0,188 mmol; bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (6 mg, 8 µmol)

[6750] agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción

[6751] decantación y se lavó con cloruro de amonio acuoso

[6752] sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El prod

[6753] cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice

[6754] (2R,5S)-4-(7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-2,6-dimetilpir

[6755] il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (30

[6756] CDCl3) δ 7.92 (s, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.06 - 7.21opropil-2,6-dimetilpirimidin-5-il)-6-metil-2-oxo-1,2-carboxilato deterc-butilo. Una mezcla de (2R,5S)-4-(6-nil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-157 mmol;Producto intermedio 204), cloruro de a-Aldrich, St. Louis, MO) y cloruro de [1,1'--dioxano (0,8 ml) se roció con nitrógeno y después se yó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo de ado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó n bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionar -5-il)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-,049 mmol, rendimiento del 31 %).<1>H RMN (400 MHz, H) 3.47 - 5.05 (m, 6 H) 2.75 (s, 3 H) 2.28 (d, J= 1.5 Hz, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H) 1.44 (a s, 3 H) 1.28 (d,

[6757] H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -114.75 (br s, 1 F).

[6758] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazinil)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una

[6759] dimetilpirimidin-5-il)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3

[6760] butilo (0,030 g, 0,049 mmol) en ácido 2,2,2-trifluoroa

[6761] mezcla de reacción se concentró.

[6762] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloíl

[6763] 0,15 mmol) en diclorometano (0,24 ml) se agitó a TA

[6764] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6765] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6766] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultra

[6767] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloi

[6768] dimetilpirimidin-5-il)-6-metilpirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)

[6769] un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, C

[6770] (m, 3 H) 6.51 - 6.72 (m, 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 1 H) 5.74

[6771] (m, 1 H) 2.29 (a s, 3 H) 2.14 - 2.22 (m, 3 H) 1.27 - 1.4

[6772] <19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -114.83 - -114.51 (m, 1

[6773] Ejemplo 196

[6774] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6775] 7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isHz, 3 H) 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3 I, vo)m/z: 616,3 (M 1)<+>.

[6777] -(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-2,6-dimetilpirimidin-5-n de (2R,5S)-4-(7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-2,6-imidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-(0,37 ml, 4,9 mmol) se agitó a TA durante 10 min. La

[6779] M en DCM, 0,11 ml, 0,054 mmol) y DIPEA (0,025 ml, te 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/EtOH imetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-2,6-10 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 36 %) en forma de δ 7.86 - 7.94 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 1 H) 3.46 - 5.24 (m, 6 H) 2.70 (s, 3 H) 2.64 - 2.69 6 H) 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 1.04 (a d, J= 6.6 Hz, 3 H). (ESI, vo)m/z:570,2 (M 1)<+>.

[6781] 2-(dimetilamino)-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-único

[6782]

[6784] isómero único

[6785] Producto intermedio

[6786] 204

[6788] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-(dimetilamino)-4-i

[6789] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[6790] 4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7

[6791] 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,1

[6792] (2 M en THF, 1,18 ml, 2,35 mmol; Sigma-Aldrich, St. L

[6793] se diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embu

[6794] saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, s

[6795] producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purific

[6796] sílice, 0-50 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) p

[6797] isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,

[6798] carboxilato deterc-butilo (101 mg, 0,152 mmol, rendi

[6799] RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m,

[6800] (m, 6 H) 2.46 - 2.57 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H

[6801] 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>)

[6803] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimeti

[6804] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]piri

[6805] (dimetilamino)-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-flu

[6806] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,101

[6807] 15,2 mmol) se agitó a TA durante 10 min. La mezcla d

[6809] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloíl

[6810] 0,46 mmol) en diclorometano (0,8 ml) se agitó a TA d

[6811] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6812] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6813] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultra

[6814]

[6815] isómero único

[6817] pil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una solución de (2R,5S)-orofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-0,157 mmol;Producto intermedio 204)y dietilamina O) se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reacción decantación y se lavó con cloruro de amonio acuoso ó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El iante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de roporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-(dimetilamino)-4-dropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo.<1>H 7.15 - 7.25 (m, 2 H) 7.12 (t, J= 9.1 Hz, 1 H) 3.46 - 5.03 (a s, 3 H) 1.23 - 1.33 (m, 9 H) 1.17 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) .86 (br s, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:665,2 (M 1)<+>.

[6819] razin-1-il)-6-cloro-1-(2-(dimetilamino)-4-isopropil-6--2(1H)-ona.Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-,152 mmol) en ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,16 ml, cción se concentró.

[6821] M en DCM, 0,33 ml, 0,17 mmol) y DIPEA (0,079 ml, e 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-a

[6822] isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3

[6823] 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.<1>H RM

[6824] - 7.26 (m, 2 H) 7.12 (t, J= 9.1 Hz, 1 H) 6.50 - 6.71 (m,

[6825] 5.20 (m, 6 H) 3.19 (s, 6 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 1.99 -1.00 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>)

[6826] 1)<+>.

[6828] Ejemplo 197-1

[6830] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-(dimetilamino)-4-midin-2(1H)-ona (97 mg, 0,157 mmol, rendimiento del MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1 H) 7.40 - 7.48 (m, 1 H) 7.16 6.39 (a t, J = 15.2 Hz, 1 H) 5.74 - 5.86 (m, 1 H) 3.45 -(m, 3 H) 1.29 - 1.46 (m, 6 H) 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) .90 - - 112.77 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z: 619,3 (M

[6832] -4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-co

[6833]

[6835] isómero único

[6837] Etapa 1: (2R,5S)-4-(1-(2-Bromo-4-isopropi

[6838] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[6839] bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-flu

[6840] 1,10 mmol;Producto intermedio 216),tricloruro de f

[6841] en acetonitrilo (5,5 ml) se agitó a 80 °C durante 30 mi

[6843] La solución se enfrió en un baño de hielo, después s

[6844] butilo (0,236 g, 1,102 mmol; eNovation Chemicals LLC

[6845] a TA durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó c

[6846] y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturad

[6847] Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El product

[6848] cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice,

[6849] (2-bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (423 mg,

[6850] de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, CDCl) δ 8

[6851] 7.17 (m, 1 H) 3.43 - 5.04 (m, 6 H) 2.61 - 2.74 (m, 1 H

[6852] (m, 3 H) 1.22 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 3

[6853] +vo)m/z:702,0 (M 1)<+>.

[6855] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[6856] metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di

[6857] carboxilato deterc-butilo (0,101 g, 0,144 mmol) en ác

[6858] durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró.

[6860] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloílo

[6861] 0,43 mmol) en diclorometano (0,72 ml) se agitó a TA

[6862] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6863] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6864] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultra

[6865] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)

[6866] metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]

[6867] 76 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.<1>

[6868] 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 6.48 - 6.69 (

[6869] 5.18 (m, 6 H) 2.60 - 2.75 (m, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 3 H)

[6870] Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.97 - -112.

[6872] Ejemplo 197-2

[6873] isómero único

[6875] tilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una solución de 1-(2-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,556 g, o (0,123 ml, 1,32 mmol), DIPEA (0,768 ml, 4,41 mmol)

[6877] ió (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-ewater, NJ), y la solución de color rojo oscuro se agitó OAc (150 ml), se añadió a un embudo de decantación 100 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre ruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante % de EtOAc/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(1-fenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-3 mmol, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido , 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.10 -(s, 3 H) 1.51 (s, 9 H) 1.41 - 1.50 (m, 3 H) 1.26 - 1.28 RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.94 (br s, 1 F). MS (ESI,

[6879] -(2-bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-solución de (2R,5S)-4-(1-(2-bromo-4-isopropil-6-irido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-2,2-trifluoroacético (1,10 ml, 14,4 mmol) se agitó a TA

[6881] en DCM, 0,317 ml, 0,158 mmol) y DIPEA (0,075 ml, e 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/EtOH iloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-bromo-4-isopropil-6-in-2(1H)-ona (72 mg, 0,11 mmol, rendimiento del (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 1 H) ) 6.41 (a t, J= 15.1 Hz, 1 H) 5.77 - 5.85 (m, 1 H) 3.41 -1.52 (m, 6 H) 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6.8 , 1 F). MS (ESI, vo)m/z:656,0 (M 1)<+>.

[6883] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer -4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-co

[6884]

[6886] isómero único

[6887] Etapa 1: (2R,5S)-4-(1-(2-Bromo-4-isopropi

[6888] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[6889] bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-flu

[6890] 1,04 mmol;Producto intermedio 217),tricloruro de fo

[6891] en acetonitrilo (5,2 ml) se agitó a 80 °C durante 30 mi

[6892] La solución se enfrió en un baño de hielo, después se

[6893] butilo (0,223 g, 1,040 mmol; eNovation Chemicals LLC

[6894] a TA durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó c

[6895] y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturad

[6896] Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El product

[6897] cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice,

[6898] (2-bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (317 mg

[6899] CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 1 H) 7.18 - 7.24

[6900] J= 6.8 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.52 (s, 9 H) 1.43 - 1.50 (

[6901] (d, J = 6.8 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -11

[6902] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[6903] metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di

[6904] carboxilato deterc-butilo (0,043 g, 0,061 mmol) en á

[6905] durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró.

[6906] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloíl

[6907] 0,18 mmol) en diclorometano (0,31 ml) se agitó a TA

[6908] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6909] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6910] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultra

[6911] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)

[6912] metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]

[6913] 75 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.<1>

[6914] 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 6.50 - 6.69 (

[6915] 5.22 (m, 3 H) 3.43 - 4.09 (m, 3 H) 2.60 - 2.74 (m, 1 H)

[6916] 3 H) 1.06 (a d, J = 6.4 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, C

[6917] (M 1)<+>.

[6918] Ejemplo 198

[6919] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6920] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómerisómero único

[6921] tilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una solución de 1-(2-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,525 g, (0,116 ml, 1,25 mmol) y DIPEA (0,725 ml, 4,16 mmol)

[6922] ió (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-ewater, NJ), y la solución de color rojo oscuro se agitó OAc (150 ml), se añadió a un embudo de decantación 100 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre ruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante % de EtOAc/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(1-fenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-2 mmol, rendimiento del 44 %).<1>H RMN (400 MHz, H) 7.11 - 7.18 (m, 1 H) 3.42 - 5.05 (m, 6 H) 2.68 (quin, ) 1.29 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.24 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.07 r s, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:702,0 (M 1)<+>.

[6923] -(2-bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-solución de (2R,5S)-4-(1-(2-bromo-4-isopropil-6-irido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-,2,2-trifluoroacético (0,47 ml, 6,1 mmol) se agitó a TA

[6924] M en DCM, 0,14 ml, 0,067 mmol) y DIPEA (0,032 ml, e 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/EtOH iloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-bromo-4-isopropil-6-in-2(1H)-ona (30 mg, 0,046 mmol, rendimiento del (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) ) 6.40 (a t, J= 15.3 Hz, 1 H) 5.76 - 5.86 (m, 1 H) 4.33 -- 2.26 (m, 3 H) 1.30 - 1.52 (m, 6 H) 1.23 (d, J= 6.8 Hz, δ -112.94 - -112.86 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:656,0

[6926] -ciclopropil-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-co

[6928]

[6930] Etapa1:(2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-ciclopropil-4-i

[6931] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[6932] 4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7

[6933] 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0

[6934] ciclopropilborónico (0,040 g, 0,47 mmol; Oakwood

[6935] carbonato de potasio 2 M ac.; 0,233 ml, 0,466 mmol)

[6936] mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se a

[6937] de sodio acuoso saturado (2 × 75 ml); la capa orgáni

[6938] al vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre

[6939] automatizada (gel de sílice, 0-70 % de [EtOAc/EtO

[6940] ciclopropil-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorof

[6941] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (56 mg,

[6942] color ámbar. MS (ESI, vo)m/z:662,2 (M 1)<+>.

[6943] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-on

[6944] isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,

[6945] carboxilato deterc-butilo (0,058 g, 0,088 mmol) y ácid

[6946] agitó a TA durante 15 min. La mezcla de reacción se

[6947] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloílo

[6948] 0,350 mmol) en diclorometano (0,876 ml) se agitó a T

[6949] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6950] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6951] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[6952] (3:1)]/heptano, después isocrático 60 % de [EtOAc/E

[6953] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-ciclopropil-4-isop

[6954] d]pirimidin-2(1H)-ona (40 mg, 0,065 mmol, rendimient

[6955] RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1 H) 7.41 - 7.49 (m,

[6956] 1 H) 6.40 (a t, J= 14.8 Hz, 1 H) 5.74 - 5.85 (m, 1 H) 3

[6957] 2.16 (s, 3 H) 1.30 - 1.48 (m, 6 H) 1.12 - 1.20 (m, 5 H)

[6958] -112.69 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:616,1 (M 1)<+>.

[6959] Ejemplo 199

[6960] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[6961] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer pil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una mezcla de (2R,5S)-orofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-, 0,155 mmol;Producto intermedio 204), ácido al, Estill, SC), PdCl<2>(dppf) (0,011 g, 0,016 mmol) y ,4-dioxano (0,4 ml) se agitó a 100 °C durante 1 h. La a un embudo de decantación y se lavó con bicarbonato eparó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida ]/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2--oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol, rendimiento del 54 %) en forma de un aceite de

[6963] -cloro-1-(2-ciclopropil-4-isopropil-6-metilpirimidin-a solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-ciclopropil-4-ropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1--trifluoroacético (0,67 ml, 8,8 mmol) en DCM (2 ml) se tró.

[6965] en DCM, 0,210 ml, 0,105 mmol) y DIPEA (0,061 ml, te 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió automatizada (gel de sílice, 40-70 % de [EtOAc/EtOH 3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil--metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-74 %) en forma de un sólido de color blanquecino.<1>H .15 - 7.22 (m, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 6.51 - 6.71 (m, .20 (m, 6 H) 2.54 - 2.67 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H) 1.05 (m, 5 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.77 -

[6967] -etil-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-co

[6968]

[6970] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-etil-4-i

[6971] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera pil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una mezcla de (2R,5S)- 4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,10

[6972] en hexanos, 0,305 ml, 0,305 mmol; Sigma-Aldrich, St.

[6973] (0,8 ml) se roció con nitrógeno y después se agitó a

[6974] EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo de decanta

[6975] 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre Na

[6976] se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromat

[6977] EtOAc/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-clor

[6978] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[6979] rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color á

[6980] (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 3.46

[6981] 2.19 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H) 1.36 (t, J= 7.6 Hz, 3 H) 1.23

[6982] H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.55 (br s, 1 F).

[6984] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazi

[6985] (2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Un

[6986] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropir

[6987] deterc-butilo (0,050 g, 0,077 mmol) en ácido 2,2,2-10 min. La mezcla de reacción se concentró.

[6989] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloíl

[6990] 0,23 mmol) en diclorometano (0,4 ml) se agitó a TA d

[6991] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[6992] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[6993] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[6994] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-a

[6995] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin

[6996] forma de un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400

[6997] (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 6.50 - 6.71 (m, 1 H) 6.40

[6998] H) 2.95 (c, J= 7.7 Hz, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 1 H) 2.20 (

[6999] J= 6.8 Hz, 3 H) 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (37

[7000] m/z:604,3 (M 1)<+>.

[7002] Ejemplo 200

[7004] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7005] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómerorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-,152 mmol;Producto intermedio 204),dietil cinc (1 M , MO) y tetraquis (0,018 g, 0,015 mmol) en 1,4-dioxano durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 × anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto a ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-100 % de -etil-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-a-1-carboxilato deterc-butilo (50 mg, 0,077 mmol, .<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1 H) 7.39 - 7.47 (m, 6 H) 2.94 (c, J= 7.6 Hz, 2 H) 2.60 - 2.74 (m, 1 H) (m, 6 H) 1.21 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.05 (d, J= 6.6 Hz, 3 I, vo)m/z:650,2 (M 1)<+>.

[7007] 6-cloro-1-(2-etil-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-lución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-etil-4-isopropil-6-3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato roacético (0,59 ml, 7,7 mmol) se agitó a TA durante

[7009] en DCM, 0,17 ml, 0,085 mmol) y DIPEA (0,040 ml, 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-90 % de [EtOAc/EtOH 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-etil-4-isopropil-6-)-ona (51 mg, 0,084 mmol, rendimiento del 99 %) en , CDCl3) δ 8.11 (s, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 1 H) 7.15 - 7.23 J= 14.9 Hz, 1 H) 5.75 - 5.86 (m, 1 H) 3.44 - 5.23 (m, 6 ) 1.37 (t, J = 7.7 Hz, 3 H) 1.30 - 1.50 (m, 6 H) 1.22 (d, z, CDCl<3>) δ -112.57 - -112.48 (m, 1 F). MS (ESI, vo)

[7011] -fluoro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-co

[7012]

[7014] Etapa 1: 6-Cloro-1-(2-fluoro-4-isopropil-6-m

[7015] 2,4(1H,3H)-diona.Una solución de 1-(2-bromo-4-iso

[7016] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,080 g, 0,16 mmol;

[7017] (0,046 g, 0,79 mmol) en dimetilsulfóxido (0,8 ml) se a

[7018] reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un

[7019] acuoso saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se sep

[7020] El producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se pur

[7021] de sílice, 0-60 % de EtOAc/heptano) para proporcio

[7022] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (12

[7023] <1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (a s, 1 H) 8.62 (s,

[7024] 1 H) 2.31 (s, 3 H) 1.24 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=

[7025] 113.22 (s, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:444,0 (M 1)<+>.

[7027] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. Unrimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina--6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-cto intermedio 217)y fluoruro de potasio anhidro n el microondas a 170 °C durante 2 h. La mezcla de do de decantación y se lavó con bicarbonato de sodio e secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. ediante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel -cloro-1-(2-fluoro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-0,282 mmol) en forma de un sólido de color blanco. .42 - 7.50 (m, 1 H) 7.09 - 7.24 (m, 3 H) 2.73 - 2.86 (m, z, 3 H).<19>F RMN (376 MHz, CDCl<3>) δ -45.06 (s, 1 F) -

[7029] -cloro-1-(2-fluoro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-ción de 6-cloro-1-(2-fluoro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-0,26 mmol) y DIPEA (0,097 ml, 1,1 mmol) en acetonitri

[7030] La mezcla de reacción se retiró del bloque de ca

[7031] dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,265 g, 0,428

[7032] esto se agitó a TA durante 10 min. La mezcla de reac

[7033] de decantación y se lavó con bicarbonato de sodio a

[7034] secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío.

[7035] mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel

[7036] 30-50 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para propor

[7037] 1-(2-fluoro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorof

[7038] rendimiento del 17 %) en forma de un sólido de color

[7039] 7.50 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H)

[7040] 3.43 - 5.21 (m, 6 H) 2.63 - 2.77 (m, 1 H) 2.20 - 2.25 (

[7041] (m, 3 H).<19>F RMN (376 MHz, CDCl<3>) δ -46.32 - -46.38

[7042] (M 1)<+>.

[7043] Ejemplo 201

[7044] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor

[7045] il)pirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isó(0,095 g, 0,21 mmol), tricloruro de fosforilo (0,024 ml, 1 ml) se agitó a 80 °C durante 30 min.

[7047] iento y se añadió sal de TFA de 1-((2R,5S)-2,5-Producto intermedio 160) a la mezcla de reacción; e diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, se ducto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó ílice, 0-90 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano, después 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clororido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (22 mg, 0,037 mmol, illo.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H) 7.42 -6.71 (m, 1 H) 6.35 - 6.47 (m, 1 H) 5.75 - 5.88 (m, 1 H) ) 1.32 - 1.51 (m, 6 H) 1.19 - 1.25 (m, 3 H) 1.02 - 1.08 F) -112.78 - 112.87 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:594,0

[7049] -fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metil-2-(prop-1-en-2-único

[7050]

[7052] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-is

[7053] dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiper

[7054] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidi

[7055] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato det

[7056] 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolan

[7057] CA), PdCl<2>(dppf) (0,034 g, 0,047 mmol) y carbonato

[7058] (2,4 ml) se roció en nitrógeno y después se agitó a 80

[7059] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[7060] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhi

[7061] sobre sílice y se purificó mediante cromatografí EtOH/[heptano/EtOAc (2:1)]) para proporcionar (2R,5S

[7062] en-2-il)pirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirim

[7063] (336 mg, 0,507 mmol, rendimiento > 99 %) en forma

[7064] 8.11 (s, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7

[7065] H) 3.46 - 5.07 (m, 6 H) 2.68 (spt, J = 6.7 Hz, 1 H) 2.24

[7066] -1.23 (m, 3 H) 1.06 (d, J= 6.8 Hz, 3 H).<19>F RMN (377

[7067] (M 1)<+>.

[7069] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipera

[7070] (prop-1-en-2-il)pirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metil-2-(prop-1-en-2-il)pirim

[7071] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,100

[7072] 15,1 mmol) se agitó a TA durante 15 min. La mezcla d

[7074] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloílo

[7075] 0,604 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se agitó a TA d

[7076] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[7077] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhi

[7078] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[7079] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-a

[7080] isopropil-6-metil-2-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5-il)pirido[2,il-6-metil-2-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5-il)-2-oxo-1,2--1-carboxilato de terc-butilo.Una solución de )-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (0,309 g, 0,471 mmol; Producto intermedio 204), 33 ml, 0,706 mmol; Combi-Blocks, Inc., San Diego, odio (2 M, ac., 0,706 ml, 1,41 mmol) en 1,4-dioxano rante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió arrápida automatizada (gel de sílice, 0-60 % de -cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metil-2-(prop-1--il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo aceite de color ámbar.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ , J = 9.2 Hz, 1 H) 6.43 - 6.45 (m, 1 H) 5.47 - 5.49 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H) 1.25 - 1.27 (m, 6 H) 1.20 CDCl<3>) δ -112.81 (br s, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:662,2

[7082] -il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metil-2-ona.Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2--il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-151 mmol) en ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,16 ml, ción se concentró.

[7084] en DCM, 0,362 ml, 0,181 mmol) y DIPEA (0,105 ml, e 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-90 % de [EtOAc/EtOH -2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-irimidin-2(1H)-ona (66 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H

[7085] 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.05 - 7.14 (m, 1 H) 6.50 - 6.71 (

[7086] (m, 1 H) 4.17 - 5.22 (m, 3 H) 3.44 - 4.08 (m, 3 H) 2.63

[7087] H) 1.23 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).<1>

[7088] (ESI, vo)m/z: 616,1 (M 1)<+>.

[7089] Ejemplo 202

[7090] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7091] vinilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, i(400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 1 H) ) 6.31 - 6.47 (m, 2 H) 5.75 - 5.86 (m, 1 H) 5.47 - 5.50 4 (m, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 1.31 - 1.50 (m, 6 N (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.88 - -112.71 (m, 1 F). MS

[7093] -fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metil-2-ro único

[7094]

[7096] Etapa1:(2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofe

[7097] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[7098] 4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,06

[7099] 2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (0,170 g, 0,259 mmol; Asta

[7100] carbonato de sodio (2 M ac., 0,388 ml, 0,777 mmol) en

[7101] a 80 °C durante 1 h y después a 100 °C durante 1 h

[7102] añadió a un embudo de decantación y se lavó con

[7103] orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y s

[7104] sílice y se purificó mediante cromatografía u EtOH/[heptano/EtOAc (2:1)]) para proporcionar

[7105] vinilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidi

[7106] (0,131 g, 0,202 mmol, rendimiento del 78 %) en fom

[7107] CDCl3) δ 8.11 (s, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.13 - 7.21

[7108] J= 17.2, 2.1 Hz, 1 H) 5.64 - 5.71 (m, 1 H) 3.46 - 5.05 (

[7109] 1.42 - 1.49 (m, 3 H) 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.21 - 1

[7110] CDCl<3>) δ -112.80 (br s, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:648,2

[7112] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpipera

[7113] vinilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[7114] isopropil-6-metil-2-vinilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidro

[7115] deterc-butilo (0,131 g, 0,202 mmol) y ácido 2,2,2-triflu

[7116] durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró.

[7118] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloílo

[7119] 0,808 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se agitó a TA

[7120] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[7121] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[7122] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[7123] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-isopropil-6-metil-2-vinilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimid

[7124] forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (4

[7125] 7.22 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 6.81 - 6.91 (m, 1 H)

[7126] (m, 1 H) 5.66 - 5.72 (m, 1 H) 4.29 - 5.21 (m, 3 H) 3.45

[7127] (m, 6 H) 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.07 (a d, J = 6.6 Hz

[7128] F). MS (ESI, vo)m/z:602,2 (M 1)<+>.

[7130] Ejemplo 203

[7132] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7133] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer -(4-isopropil-6-metil-2-vinilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una solución de (2R,5S)-orofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-39 mmol; Producto intermedio 204), 4,4,5,5-tetrametil-Inc., Bristol, PA), PdCl<2>(dppf) (0,019 g, 0,026 mmol) y ioxano (1,3 ml) se roció en nitrógeno, después se agitó ezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se onato de sodio acuoso saturado (2 × 75 ml); la capa centró al vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre pida automatizada (gel de sílice, 0-50 % de 5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metil-2--2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo n sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 6.81 - 6.92 (m, 1 H) 6.64 (dd, ) 2.70 (spt, J = 6.6 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H) , 3 H) 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, 1)<+>.

[7135] -il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metil-2-solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato ético (1,55 ml, 20,2 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a TA

[7137] en DCM, 0,485 ml, 0,243 mmol) y DIPEA (0,141 ml, e 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/EtOH -2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-H)-ona (97 mg, 0,16 mmol, rendimiento del 80 %) en Hz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.14 -- 6.70 (m, 2 H) 6.40 (a t, J = 14.7 Hz, 1 H) 5.76 - 5.85 (m, 3 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 1.29 - 1.51 .<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.83 - -112.69 (m, 1

[7139] ,4-diisopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-co

[7141]

[7143] Etapa1:(2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2,4-diisopropil-6-m

[7144] [2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carbo

[7145] (2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofeni

[7146] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,166

[7147] isopropilcinc (0,5 M en THF, 0,607 ml, 0,303 mmol;

[7148] 0,013 mmol) en 1,4-dioxano (1,3 ml) se roció en nitró

[7149] bromuro de isopropilcinc (0,5 M en THF, 0,607 ml, 0,3

[7150] durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et

[7151] lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ×

[7152] anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto s

[7153] ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-50 % de Et

[7154] cloro-1-(2,4-diisopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluoro

[7155] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo impuro

[7156] sólido de color blanquecino. MS (ESI, vo)m/z:664,3

[7158] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin

[7159] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una

[7160] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropir

[7161] deterc-butilo (0,070 g, 0,11 mmol) y ácido 2,2,2-triflu

[7162] durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró.

[7164] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloíl

[7165] 0,42 mmol) en diclorometano (1,1 ml) se agitó a TA d

[7166] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[7167] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[7168] se purificó mediante HPLC preparativa (columna

[7169] empaquetada, 5 µm; 50-70 % de TFA al 0,1 % en MeC

[7170] con EtOAc (75 ml), se añadieron a un embudo de d

[7171] saturado (2 × 50 ml); la capa orgánica se separó, s

[7172] proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiper

[7173] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (23 mg, 0,

[7174] color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.10

[7175] (m, 1 H) 6.52 - 6.70 (m, 1 H) 6.40 (a t, J = 14.9 Hz, 1

[7176] H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 2.19 (s, 3

[7177] 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.30 - -

[7178] Ejemplo 204

[7180] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7181] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer imidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido de terc-butilo.Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-o-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-53 mmol;Producto intermedio 204),bromuro de -Aldrich, St. Louis, MO) y XantPhos Pd G3 (0,013 g, después se agitó a 50 °C durante 1 h. Se añadió más ol) y después la mezcla de reacción se agitó a 80 °C 00 ml), se añadió a un embudo de decantación y se ); la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>orbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía eptano/EtOAc (2:1)]) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-g, 0,11 mmol, rendimiento del 42 %) en forma de un 1)<+>.

[7183] 6-cloro-1-(2,4-diisopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-lución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2,4-diisopropil-6-3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato tico (0,81 ml, 11 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a TA

[7185] M en DCM, 0,25 ml, 0,13 mmol) y DIPEA (0,073 ml, 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto en metanol omenex Kinetex EVO C<18>, 150 x 21,2 mm, Axia , 35 ml/min, 13 min); las fracciones puras se diluyeron ación y se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para -il)-6-cloro-1-(2,4-diisopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-ol, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de ) 7.39 - 7.47 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 5 - 5.85 (m, 1 H) 4.25 - 5.25 (m, 3 H) 3.39 - 4.08 (m, 3 1 - 1.49 (m, 12 H) 1.21 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.04 (d, J= (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z: 618,0 (M 1)<+>.

[7187] -etinil-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-co

[7189]

[7191] Etapa1:(2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-is

[7192] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[7193] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidi

[7194] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato det

[7195] etiniltrimetilsilano (0,098 ml, 0,71 mmol; Matrix Scientifi

[7196] cobre(I) (14 mg, 0,071 mmol) y PdCl<2>(dppf) (0,026 g,

[7197] después se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de rea

[7198] de decantación y se lavó con bicarbonato de sodio ac

[7199] secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío.

[7200] mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (g

[7201] proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-i

[7202] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinarendimiento del 74 %) en forma de un aceite de color

[7203] 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 7.08 - 7.15 (m

[7204] 1.51 (s, 9 H) 1.26 - 1.30 (m, 6 H) 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3

[7205] CDCl<3>) δ -112.89 (s, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:718,1 (M

[7206] Etapa 2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-etinil-4-i

[7207] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[7208] 4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(4-isopropil-6-metil-2-((tri

[7209] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[7210] (7 mg, 0,05 mmol) en metanol (3 ml) se agitó a 22 °C

[7211] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se l

[7212] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhi

[7213] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[7214] (3:1)]/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-clorooxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[7215] rendimiento del 49 %) en forma de un aceite de color á

[7216] (m, 1 H) 7.08 - 7.21 (m, 3 H) 4.91 - 5.06 (m, 1 H) 4.36 -- 3.64 (m, 1 H) 3.09 (s, 1 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.23 (

[7217] 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.79 (br s, 1 F).

[7218] Etapa 3: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[7219] (2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una

[7220] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiri

[7221] deterc-butilo (0,082 g, 0,13 mmol) y ácido 2,2,2-triflu

[7222] durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró.

[7223] il-6-metil-2-((trimetilsilil)etinil)pirimidin-5-il)-2-oxoa-1-carboxilato de terc-butilo.Una solución de )-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-tilo (0,233 g, 0,355 mmol;Producto intermedio 204),lumbia, SC), DIPEA (0,248 ml, 1,42 mmol), yoduro de 5 mmol) en DMF (3,6 ml) se roció con nitrógeno y se diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo saturado (2 × 100 ml); la capa orgánica se separó, se ducto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó sílice, 0-50 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para pil-6-metil-2-((trimetilsilil)etinil)pirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (188 mg, 0,262 mmol, ar.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 - 8.13 (m, 1 H) ) 3.43 - 5.05 (m, 6 H) 2.65 - 2.77 (m, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 7 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 0.29 (s, 8 H).<19>F RMN (377 MHz, .

[7224] pil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una solución de (2R,5S)-lil)etinil)pirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (0,188 g, 0,262 mmol) y carbonato de potasio nte 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 100 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió a automatizada (gel de sílice, 0-50 % de [EtOAc/EtOH tinil-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-a-1-carboxilato deterc-butilo (82 mg, 0,13 mmol, .<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1 H) 7.39 - 7.49 (m, 1 H) 4.05 - 4.23 (m, 1 H) 3.77 - 3.98 (m, 2 H) 3.44 ) 1.51 (s, 9 H) 1.20 - 1.32 (m, 9 H) 1.07 (d, J = 6.6 Hz, ESI, vo)m/z:646,1 (M 1)<+>.

[7225] cloro-1-(2-etinil-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-ución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-etinil-4-isopropil-6-3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato ético (0,97 ml, 13 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a TA Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloíl

[7226] 0,51 mmol) en diclorometano (1,3 ml) se agitó a TA d

[7227] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[7228] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[7229] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[7230] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acri

[7231] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin

[7232] forma de un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400

[7233] (m, 3 H) 6.51 - 6.70 (m, 1 H) 6.40 (a t, J = 14.7 Hz, 1

[7234] H) 3.10 (s, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 2.21 - 2.26 (m, 3

[7235] = 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.92 -Ejemplo 205

[7236] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7237] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7238] M en DCM, 0,31 ml, 0,15 mmol) y DIPEA (0,088 ml, 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/EtOH 5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-etinil-4-isopropil-6-)-ona (59 mg, 0,098 mmol, rendimiento del 77 %) en CDCl3) δ 8.13 (s, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 1 H) 7.08 - 7.23 6 - 5.86 (m, 1 H) 4.33 - 5.21 (m, 3 H) 3.44 - 4.07 (m, 3 9 - 1.51 (m, 6 H) 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.07 (a d, J 59 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:600,0 (M 1)<+>.

[7240] ,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-

[7241]

[7243] ro uc o

[7244] intermedio 212

[7246] Etapa 1: (2S,5R)-4-(6-Cloro-1-(3,5-diisopropilpi

[7247] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[7248] diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]piri

[7249] intermedio 212),tricloruro de fosforilo (0,108 ml, 1,16

[7250] se agitó bajo un condensador de aire y un tubo de sec

[7251] a TA y se añadió (2S,5R)-2,5-dimetilpiperazina-1-c

[7252] Chemicals LLC, Bridgewater, NJ); la solución se agitó

[7253] EtOAc (200 ml), se añadió a un embudo de decantaci

[7254] 100 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre N

[7255] se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromat

[7256] 100 %/heptano) para proporcionar (2S,5R)-4-(6-clo

[7257] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinarendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color

[7258] H) 8.13 (d, J= 1.9 Hz, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.05 -3.65 (m, 1 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H)

[7259] 3 H) 1.04 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 M

[7260] 650,2 (M 1)<+>.

[7262] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpi fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una so

[7263] 7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-(0,258 g, 0,397 mmol) y ácido 2,2,2-trifluoroacético (

[7264] 15 min. La mezcla de reacción se concentró.

[7266] Una solución del aceite resultante, cloruro de acriloílo

[7267] 1,59 mmol) en diclorometano (4 ml) se agitó a TA du

[7268] (100 ml), se añadió a un embudo de decantación y se

[7269] la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anh

[7270] sobre sílice y se purificó mediante cromatografía ultrar

[7271] (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloi

[7272] 4-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (1

[7273] aceite de color ámbar.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

[7274] 7.19 (m, 3 H) 6.52 - 6.70 (m, 1 H) 6.41 (a t, J = 14.9

[7275] (m, 1 H) 2.55 - 2.70 (m, 1 H) 1.23 - 1.53 (m, 15 H) 1.1

[7276] 113.09 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:604,1 (M 1)<+>.

[7278] Ejemplo 205-1

[7279] in-4-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-terc-butilo.Una solución de 6-cloro-1-(3,5--2,4(1H,3H)-diona (0,439 g, 0,967 mmol,Producto) y DIPEA (0,168 ml, 0,967 mmol) en acetonitrilo (5 ml) 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió lato deterc-butilo (0,207 g, 0,967 mmol; eNovation durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con e lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto a ultrarrápida automatizada (gel de sílice, EtOAc al 0-3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (258 mg, 0,397 mmol, lo.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1 m, 3 H) 4.16 - 5.08 (m, 3 H) 3.76 - 4.08 (m, 2 H) 3.45 -s, 9 H) 1.24 - 1.37 (m, 12 H) 1.17 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, Cl<3>) δ - 113.34 - -113.24 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:

[7281] in-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-de (2S,5R)-4-(6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo l, 39,7 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante

[7283] en DCM, 0,952 ml, 0,476 mmol) y DIPEA (0,276 ml, 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc on bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 75 ml); se concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió automatizada (gel de sílice, 0-100 % de [EtOAc/EtOH imetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-, 0,240 mmol, rendimiento del 61 %) en forma de un 9.13 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.06 -) 5.77 - 5.85 (m, 1 H) 3.80 - 5.21 (m, 6 H) 2.70 - 2.85 21 (m, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ - 113.43 - -4-((2S,SR)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7284] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer 3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-co

[7285]

[7287] isóm

[7289] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dim

[7290] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,145 g, 0,

[7291] DI 150 x 30 mm, 5 µm, 60 % de metanol/CO<2>

[7292] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin

[7293] (42,0 mg, 0,070 mmol, rendimiento del 29 %; primer is

[7294] <1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1 H) 8.13 (s, 1

[7295] H) 6.41 (a t, J = 15.2 Hz, 1 H) 5.77 - 5.88 (m, 1 H) 4.91

[7296] - 2.84 (m, 1 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 1.40 - 1.52 (m, 5 H

[7297] 6.8 Hz, 3 H) 1.02 - 1.07 (m, 3 H).<19>F RMN (376 MHz,

[7299] Ejemplo 205-2

[7301] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómerico

[7303] razin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-mol) se separaron mediante SFC quiral: Chirakpak IC, ml/min. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7304] en eluir) en forma de un sólido de color blanquecino.

[7305] 8 - 7.47 (m, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 6.50 - 6.70 (m, 1 (m, 2 H) 4.33 - 4.51 (m, 1 H) 3.68 - 4.11 (m, 3 H) 2.70 - 1.38 (m, 4 H) 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 3 H) 1.16 (a d, J = ) δ -113.28 (s, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:604,1 (M 1)<+>.

[7307] ,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-co

[7308]

[7310] isóm

[7312] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dim

[7313] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,145 g, 0,

[7314] DI 150 x 30 mm, 5 µm, 60 % de metanol/CO<2>

[7315] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin

[7316] (43 mg, 0,071 mmol, rendimiento del 30 %; segundo is

[7317] <1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1 H) 8.14 (s, 1

[7318] H) 6.41 (a t, J = 14.7 Hz, 1 H) 5.75 - 5.86 (m, 1 H) 4.91

[7319] - 2.83 (m, 1 H) 2.57 - 2.69 (m, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 5

[7320] H) 1.00 - 1.08 (m, 3 H).<19>F RMN (376 MHz, CDCl<3>) δ

[7321] 1)<+>.

[7323] Ejemplos 206-1 y 206-2

[7325] 4-(cis-4-Acriloil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómeros individuales

[7326] ico

[7328] razin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-mol) se separaron mediante SFC quiral: Chirakpak IC, ml/min. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7329] o en eluir) en forma de un sólido de color blanquecino.

[7330] 8 - 7.49 (m, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 3 H) 6.51 - 6.70 (m, 1 (m, 2 H) 4.37 - 4.52 (m, 1 H) 3.69 - 4.14 (m, 3 H) 2.69 - 1.37 (m, 4 H) 1.22 - 1.28 (m, 3 H) 1.14 - 1.20 (m, 3 .30 - -113.20 (m, 1 F). MS (ESI, vo)m/z:604,1 (M

[7332] iisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-

[7334] Etapa 1: 4-(cis-4-Acriloil-3,5-dimetilp

[7335] fluorofenil)pirido|2,3-d]|pirimidin-2(1H)-ona.Una

[7336] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,

[7337] fosforilo (0,108 ml, 1,16 mmol) y DIPEA (0,168 ml, 0,

[7338] de aire y un tubo de secado a 80 °C durante 30 min.

[7339] dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (0,644 g, 0,967

[7340] durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con

[7341] lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 ×

[7342] anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto s

[7343] ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 20-100 % d

[7344] acriloil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopro

[7345] ona (120 mg, 0,199 mmol, rendimiento del 21 %). MS

[7347] Etapa 2: 4-(cis-4-Acriloil-3,5-dimetilp

[7348] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómer

[7349] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin

[7350] (0,120 g, 0,199 mmol) se separaron mediante SFC qui

[7351] 80 ml/min, 90 bar. Esto proporcionó 4-(cis-4-acriloilil)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (30

[7352] eluir) [<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1 H) 8.35

[7353] = 16.7, 10.5 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1 H)

[7354] Hz, 2 H) 3.69 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 2 H) 2.71 - 2.83 (

[7355] J = 1.9 Hz, 3 H) 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.26 (d, J =

[7356] H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -113.33 (s, 1 F). M

[7357] color amarillo oscuro y 4-(cis-4-acriloil-3,5-dim

[7358] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (30 mg, 0,0

[7359] [<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1 H) 8.35 (s, 1

[7360] 10.5 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1 H) 5.78 - 5.

[7361] 3.69 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 2 H) 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2

[7362] Hz, 3 H) 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.26 (d, J = 6.8 Hz,

[7363] RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -113.33 (s, 1 F). MS (ESI,

[7364] amarillo oscuro.

[7366] Ejemplo 207

[7368] (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pi

[7369] 1-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[7370] in-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-ción de 6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-0,967 mmol;Producto intermedio 212),tricloruro de mol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó bajo un condensor zcla de reacción se enfrió a TA y se añadió 1-(cis-2,6-Producto intermedio223); la solución se agitó a TA (200 ml), se añadió a un embudo de decantación y se l); la capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>orbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía Ac/EtOH (3:1)]/heptano) para proporcionar 4-(cis-4-dazin-4-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-+vo)m/z:604,1 (M 1)<+>.

[7372] in-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-dividuales.Los Atropisómeros de 4-(cis-4-acriloil-3,5--(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7373] elko SS, DI 250 x 21 mm, 5 µm, 35 % de metanol/CO<2>, etilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-,050 mmol, rendimiento del 25 %; primer isómero en ) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.06 - 7.19 (m, 3 H) 6.64 (dd, J 5.85 (m, 1 H) 4.60 - 4.83 (m, 2 H) 4.34 (a d, J = 12.9 ) 2.58 - 2.71 (m, 1 H) 1.59 (d, J = 1.9 Hz, 3 H) 1.57 (d, z, 3 H) 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 I, vo)m/z:604,1 (M 1)<+>] en forma de un sólido de erazin-1-il)-6-cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-ol, rendimiento del 25 %; segundo isómero en eluir) - 7.47 (m, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 3 H) 6.64 (dd, J = 16.7, , 1 H) 4.65 - 4.83 (m, 2 H) 4.34 (a d, J = 13.7 Hz, 2 H) .69 (m, 1 H) 1.59 (d, J = 1.9 Hz, 3 H) 1.57 (d, J = 1.9 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 3 H).<19>Fm/z:604,1 (M 1)<+>] en forma de un sólido de color

[7375] in-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-[norcaran-

[7376]

[7378] Etapa 1: (M)-(2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(ciclo

[7379] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[7380] de color amarillo de (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2-isopr

[7381] 4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo

[7382] ciclohexen-1-ilborónico (0,17 g, 1,34 mmol), carbo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,10 g, 0,09 mmol)

[7383] a 90 °C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se dejó-en-1-il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una mezcla heterogénea metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-ducto intermedio 92A,0,50 g, 0,89 mmol), ácido de sodio, anhidro, polvo (0,28 g, 2,67 mmol), y -dioxano (3,0 ml) y agua (1,5 ml) se agitó y se calentó a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó mediante

[7384] EtOAc/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[7385] rendimiento del 48,8 %) en forma de un sólido de tipo j

[7386] - 8.48 (m, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 1 H), 6.3

[7387] - 4.09 (m, 4 H), 2.55 - 2.68 (m, 1 H), 2.14 (a d, J=1.9

[7388] (m, 3 H), 1.47 - 1.56 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.31 (d, J

[7389] H), 0.94 - 0.99 (m, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 607,3 (M+

[7391] Etapa 2: (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-pro

[7392] [norcaran-1-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.A una s

[7393] trimetilsulfoxonio (0,11 g, 0,51 mmol) en dimetilsulfóxi

[7394] (1 M en THF, 0,51 ml, 0,51 mmol) y la mezcla transp

[7395] Después de 40 minutos, a la mezcla transparente incol

[7396] 7-(ciclohex-1-en-1-il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,26 g

[7397] resultante se agitó a temperatura transparente. Des

[7398] NH4Cl saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 × 5

[7399] MgSO4. La solución se filtró y se concentró al vacío

[7400] amarillo. El producto en bruto resultante se purificó m

[7401] EtOAc-EtOH (3:1)/heptano) para proporcionar (2

[7402] metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-(0,06 g, 0,10 mmol, rendimiento del 23,70 %) en for

[7403] óxido de trifenilfosfina y subproductos.m/z(ESI, ion

[7404] sin purificación adicional.

[7406] A una solución transparente incolora de (2R,5S)-4-(7-(

[7407] 3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-di

[7408] 0,10 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió ácid

[7409] se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 min

[7410] (biciclo[4.1.0]heptan-1-il)-6-cloro-4-((2S,5R)-2,5-dimeti

[7411] d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un jarabe de color

[7413] El jarabe de color amarillo anterior se disolvió en dic

[7414] 1,46 mmol), seguido de cloruro de acriloílo (9,49 µl, 0

[7415] durante 10 minutos y se diluyó con EtOAc (50 ml) y

[7416] EtOAc (2 × 50 ml). Los extractos orgánicos combina

[7417] sobre Na2SO4. La solución se filtró y se concentró al

[7418] color amarillo. El producto en bruto resultante se pu

[7419] 100 % de EtOAc-EtOH (3:1)/heptano) para proporcio

[7420] anterior se purificó adicionalmente mediante HPLC pr

[7421] Gemini, 5 µm, C18, 110 Å, AXIA, 150 x 30 mm, TFA a

[7422] 15 min). Las fracciones puras se combinaron, se neut

[7423] (2 × 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se s

[7424] vacío para proporcionar (M)-6-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-piridil)-7-[norcaran-1-il]pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (0,

[7425] sólido de color amarillo:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d

[7426] (m, 1 H), 6.75 - 6.89 (m, 1 H), 6.18 (dd, J=16.7, 2.2 H

[7427] (m, 4 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 2.18 (t, J=7.4 Hz, 1 H),

[7428] H), 1.44 - 1.51 (m, 1 H), 1.28 (a dd, J=9.5, 2.7 Hz, 5

[7429] (a dd, J=17.8, 6.6 Hz, 3 H), 0.70 - 0.77 (m, 1 H), 0.52

[7431] Ejemplo 208

[7433] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-onaatografía en gel de sílice (eluyente: 0-100 % de lohex-1-en-1-il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxocarboxilato deterc-butilo (0,26 g, 0,43 mmol, de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 3.7 Hz, 1 H), 4.78 (a s, 1 H), 4.18 - 4.41 (m, 1 H), 3.36 ), 2.05 (a s, 1 H), 1.96 (a d, J=2.1 Hz, 1 H), 1.85 - 1.91 z, 3 H), 1.13 (a d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3

[7435] oil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-n transparente de color amarillo agitada de yoduro de ml) se le añadió solución deterc-butóxido de potasio incolora resultante se agitó a temperatura ambiente. terior se le añadió una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y la mezcla roja e 21,5 horas, la mezcla de reacción se inactivó con Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre ar el material en bruto en forma de un jarabe de color e cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-100 % de 4-(7-(biciclo[4.1.0]heptan-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo un sólido de tipo jarabe de color blanco, que incluía 21,3 (M+H)<+>. El material se usó en la siguiente etapa

[7437] [4.1.0]heptan-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridinerazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,06 g, oroacético (2,0 ml) y la mezcla transparente resultante la mezcla se concentró al vacío para proporcionar 7-azin-1-il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-lo.m/z(ESI, ion vo): 521,2 (M+H)<+>.

[7439] etano (2,0 ml) a 0 °C y se trató con DIPEA (0,25 ml, mol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 °C l sat. (50 ml). La capa acuosa se volvió a extraer con e lavaron con NaHCO3 sat. (1 x 50 ml) y se secaron para dar el material en bruto en forma de un jarabe de ediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-sólido de tipo jarabe de color amarillo claro. El sólido iva de fase inversa (usando una columna Phenimenex en CH<3>CN/H2O, gradiente de 10 % a 90 % durante on con NaHCO3 sat. (50 ml) y se extrajeron con DCM sobre Na2SO4. La solución se filtró y se concentró al il-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-7,65 µmol, rendimiento del 15,7 %) en forma de un 47 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 , 5.70 - 5.77 (m, 1 H), 4.39 - 4.88 (m, 2 H), 3.44 - 4.17 - 1.93 (m, 4 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 1.57 - 1.66 (m, 1 0 - 1.20 (m, 4 H), 1.06 (dd, J=12.2, 6.8 Hz, 3 H), 0.95 .4 Hz, 1 H).m/z(ESI, ion vo): 574,6 (M+H)<+>.

[7441] -fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-

[7443]

[7445] Método 103 usando el Producto

[7446] intermedio 173

[7447]

[7449] Etapa 1: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil

[7450] diona.A una solución agitada de 6-cloro-7-(2-fluorofe

[7451] 2,4(1H,3H)-diona (700 mg, 1,483 mmol,Método 103

[7452] añadió ácidom-cloroperoxibenzoico (77 % en peso, 5

[7453] se lavó con NaHCO3 sat. (2 ml), se secó sobre MgS

[7454] sílice (4 g) eluyendo el producto con un gradiente

[7455] proporcionar 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-(

[7456] forma de un sólido de color blanco.<1>H RMN (400 MH

[7457] 1H), 7.85 (dd, J=1.87, 8.29 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H

[7458] 3H), 2.81 (spt, J=41.90 Hz, 1H), 1.24 (d, J=6.84 Hz, 3H

[7460] Etapa 2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-is

[7461] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[7462] fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,

[7463] MeCN (6 ml) en 20 °C se le añadió DIEA (354 µl, 2,02

[7464] 2,029 mmol). Después de 45 min, la reacción s

[7465] azeotrópicamente una vez con tolueno seco (10 ml).

[7466] añadió DIEA (1 ml) seguido de 2,5-dimetilpiperazina

[7467] Después de 10 min, la reacción se repartió entre EtO

[7468] sobre MgSO4, se concentró a presión reducida, despu

[7469] eluyendo el producto con un gradiente de 5>50 % de

[7470] cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-(metilsulfonil)fen

[7471] dimetilpiperazina-1-dimetilcarboxilato deterc-butilo en

[7472] (M+H)<+>.

[7474] Etapa 3: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimet (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7475] fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,

[7476] carboxilato deterc-butilo (400 mg, 0,585 mmol) se agi

[7477] presión reducida y se destiló azeotrópicamente una v

[7478] en DCM (5 ml), se enfrió a 0 °C en nitrógeno y se añ

[7479] cloruro de 2-propenoílo (52,2 µl, 0,643 mmol) en DCM

[7480] DCM (5 ml) y NaHCO3 sat. (10 ml). La solución acuo

[7481] extractos orgánicos combinados se secaron sobre

[7482] purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (

[7483] EtOAc/EtOH (mezcla 3:1) para proporcionar 4-((2S,5

[7484] 1-(2-isopropil-4-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin

[7485] blanco.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.9

[7486] 7.37 (m, 1H), 7.07-7.20 (m, 3H), 6.50-6.70 (m, 1H), 6.

[7487] 4.53 (m, 1H), 3.36-4.06 (m, 3H), 3.08-3.12 (m, 3H), 2.

[7488] (ESI, ion vo): 638,2 (M+H)<+>.

[7489] Ejemplo 208

[7490] etilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)--(2-isopropil-6-(metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidina-o el Producto intermedio 173)en DCM (12 ml) se le , 2,22 mmol) a 20 °C. Después de 15 min, la reacción espués se purificó mediante cromatografía en gel de 5>40 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para ulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona en Cl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.57 (a s, 1H), 8.01 (d, J=2.28 Hz, 6 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 3H), 3.09-3.11 (m, 9 (d, J=6.84 Hz, 3H).m/z(ESI, ion vo): 488,0 (M+H)<+>.

[7491] il-4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-terc-butilo.A una solución agitada de 6-cloro-7-(2-imidina-2,4(1H,3H)-diona (660 mg, 1,353 mmol) en ol) seguido de cloruro de óxido de fósforo (V) (189 µl, ncentró a presión reducida, después se destiló siduo se disolvió en THF (6 ml), se enfrió a 0 °C, se rboxilato de (2R,5S)-terc-butilo (435 µl, 2,029 mmol). ml) y NaHCO3 sat. (15 ml). La fase orgánica se secó purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g) c/EtOH (mezcla 3:1) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-xo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-de un sólido de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 684,0

[7493] razin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-mplo 208).Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-TFA durante 10 min a TA. La reacción se concentró a tolueno seco (10 ml). Después, el residuo se disolvió IEA (1 ml). A la reacción se le añadió una solución de l). Después de 5 minutos, la reacción se repartió entre extrajo adicionalmente con DCM (2 ml). Después, los 4, se concentraron a presión reducida, después se eluyendo productos con un gradiente de 5>80 % de criloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-)-ona (Ejemplo 208) en forma de un sólido de color 1 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.30-6 (m, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 4.86-5.25 (m, 2H), 4.26-80 (m, 1H), 1.30-1.54 (m, 6H), 1.20-1.29 (m, 6H).m/zEjemplo 208-1

[7494] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-ero único

[7495]

[7497] Ejemplo 208

[7498] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Ej

[7499] SFC quiral: ID 150 x 21 mm, 5 µm, 60 % de MeOH/C

[7500] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-i

[7501] ona (Ejemplo 208-1), primer isómero en eluir, en form

[7502] la liofilización.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (

[7503] 8.29 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.21-7.34 (m, 3H), 6.

[7504] 4.44-4.92 (m, 2H), 3.73-4.31 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.

[7505] 26.54 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8

[7506] -113.57 (s, 1F). MS (ESI, vo)m/z:638,2 (M 1)<+>.

[7507] Ejemplo 208-2

[7508] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d|pirimidin-2(1H)-ona Isómero único

[7510] lpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-208,200 mg, 0,157 mmol) se separaron mediante g/min, 102 bar. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloilpil-6-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-un sólido de color esponjoso de color blanco a partir de .84 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.87 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.87, 2 (m, 1H), 6.20 (d, J=15.76 Hz, 1H), 5.72-5.80 (m, 1H), 77 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.43 Hz, 3H), 1.24 (dd, J=6.63, 3H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d<6>) δ -113.55 (s, 1F),

[7512] 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-ero único

[7513]

[7515] Ejemplo 208

[7517] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Ej

[7518] SFC quiral: ID 150 x 21 mm, 5 µm, 60 % de MeOH/C

[7519] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-i

[7520] ona (Ejemplo 208-2), segundo isómero en eluir, en fo

[7521] de la liofilización.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8

[7522] J=2.28, 8.29 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.18-7.34 (m,

[7523] (m, 1H), 4.44-4.96 (m, 2H), 3.46-4.22 (m, 4H), 3.30 (s

[7524] J=7.05, 26.95 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.04 (

[7525] (s, 1F), - 113.75 (s, 1F). MS (ESI, vo)m/z:638,2 (M

[7527] Ejemplo 209-1 y Ejemplo 209-2

[7528] Isómero único

[7530] lpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-208,200 mg, 0,157 mmol) se separaron mediante g/min, 102 bar. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloilpil-6-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-e un sólido de color esponjoso de color blanco a partir d, J=1.66 Hz, 1H), 7.94 (d, J=1.66 Hz, 1H), 7.82 (dd, 6.75-6.92 (m, 1H), 6.19 (d, J=15.34 Hz, 1H), 5.71-5.79 , 2.58-2.77 (m, 1H), 1.32 (t, J=14.30 Hz, 3H), 1.23 (dd, .63 Hz, 3H).<19>F RMN (376 MHz,DMSO-d6) δ -113.744-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-meros individuales

[7531]

[7533] Ejemplo 103-3

[7535] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Eje

[7536] quiral AD-H, 30 x 250 mm, 5 µm, 20 % de IPA/CO<2>,

[7537] 250 mm, 5 µm, 60 % de MeOH/CO<2>, 64 bar. Esto p

[7538] cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-(metilsulfinil)fenil

[7539] único, este fue el primer pico en eluir de la etapa 2, y

[7540] partir de la liofilización.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.

[7541] 7.48 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.09 (t, J=18.50 Hz,

[7542] J=8.09, 16.59 Hz, 1H), 4.42-5.27 (m, 2H), 3.42-4.42 (

[7543] 9H), 1.01-1.10 (m, 3H).<19>F RMN (376 MHz,CDCl3) δ -+ 1)<+>. La separación también proporcionó 4-((2S,5R)-(2-isopropil-6-(metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(

[7544] segundo pico en eluir de la etapa 2, y se aisló en fo

[7545] liofilización.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (a s, 1

[7546] 7.10 (t, J=18.00 Hz, 1H), 6.49-6.71 (m, 1H), 6.33-6.47

[7547] 2.63-2.75 (m, 1H), 1.17-1.48 (m, 9H), 1.01-1.09 (m, 3

[7548] 1F), -112.39 (s, 1F). MS (ESI, vo)m/z:622,2 (M 1)<+>

[7550] Ejemplo 209-3

[7552] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, Isómeros

[7553] individuales

[7555] piperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-03-3)se separaron mediante SFC quiral: Etapa 1 SFC /min, 178 bar. Etapa 2: SFC quiral Welko (R,R) 21 x cionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-o[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Ejemplo 209-1),isómero ló en forma de un sólido esponjoso de color blanco a 18 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.29-6.50-6.72 (m, 1H), 6.39 (t, J=30.30 Hz, 1H), 5.80 (dd, ), 2.75-2.82 (m, 3H), 2.60-2.72 (m, 1H), 1.19-1.45 (m, 2 (s, 1F), -112.45 (s, 1F). MS (ESI, vo)m/z:622,3 (M loil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-na (Ejemplo 209-2), isómero único, este fue el e un sólido esponjoso de color blanco a partir de la 4-7.90 (m, 2H), 7.30-7.48 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), H), 5.72-5.89 (m, 1H), 3.35-5.21 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), RMN (376 MHz,CDCl3) δ -112.34 (s, 1F), -112.35 (s,

[7557] 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-ero único

[7558]

[7560] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Eje

[7561] 250 mm, 5 µm, 20 % de IPA/CO<2>, 150 g/min, 178 bar.

[7562] 1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-(metilsulfi

[7563] isómero único, este fue el tercer pico en eluir (solapa

[7564] esponjoso de color blanco a partir de la liofilización.<1>H

[7565] 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 7.35 (dd, J=1.87, 7.88 Hz, 1H)

[7566] 1H), 6.51-6.70 (m, 1H), 6.40 (t, J=30.10 Hz, 1H), 5.80

[7567] 2.59-2.71 (m, 1H), 1.30-1.48 (m, 6H), 1.25 (d, J=6.63 H

[7568] CDCl3) δ -112.37 (s, 1F), -112.41 (s, 1F), -112.43 (s, 1

[7570] Ejemplo 209-4

[7571] piperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-103-3)se separaron mediante SFC quiral: AD-H, 30 x proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Ejemplo 209-3),o de pico 1 y pico 2) y se aisló en forma de un sólido (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (d, J=1.87 Hz, -7.25 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.09 (t, J=18.70 Hz, =8.09, 17.83 Hz, 1H), 3.44-5.26 (m, 6H), 2.78 (s, 3H), ), 1.07 (d, J=6.63 Hz, 3H) [33 H].19F RMN (376 MHz, S (ESI, vo)m/z:622,3 (M 1)<+>.

[7573] 4-((2S,SR)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, i 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-ero único

[7574]

[7576] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Eje

[7577] 250 mm, 5 µm, 20 % de IPA/CO<2>, 150 g/min, 178 bar.

[7578] 1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-(metilsulfin

[7579] isómero único. Este fue el cuarto pico en eluir (solapa

[7580] esponjoso de color blanco a partir de la liofilización.<1>H

[7581] 7.47 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.

[7582] Hz, 1H), 5.80 (t, J=17.60 Hz, 1H), 3.38-5.19 (m, 6H), 2.

[7583] Hz, 3H) [33 H].19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -112.34

[7585] Ejemplo 210

[7587] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.

[7588] piperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-103-3)se separaron mediante SFC quiral: AD-H, 30 x proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazinil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Ejemplo 209-4),to de pico 1 y pico 2) y se aisló en forma de un sólido (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.33-J=18.70 Hz, 1H), 6.49-6.74 (m, 1H), 6.40 (t, J=32.30 , 3H), 2.71 (a s, 1H), 1.18-1.54 (m, 9H), 1.05 (d, J=7.46 ), -112.39 (s, 1F). MS (ESI, vo)m/z:622,3 (M 1)<+>.

[7590] -isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-

[7591]

[7593] ProductoEtapa 1

[7594] intermedio 92A

[7596] (2) Cloruro de acroililo/

[7598] Etapa 2

[7600] Ejemplo 210

[7602] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-isopro

[7603] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[7604] (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (250 m (metilsulfonil)fenil)borónico (Sigma-Aldrich, St. tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (51,5 mg, 0,045 mmol

[7605] (2 ml) y agua (1 ml) se roció con argón durante 1 min

[7606] reacción se extrajo con EtOAc (20 ml), se secó sobre M

[7607] mediante cromatografía en gel de sílice (24 g) eluyen

[7608] (mezcla 3:1)/heptano para proporcionarmetilpiridin-3-il)-7-(2-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una suspensión de -1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-,445 mmol,Producto intermedio 92A), ácido 2-uis, MO, EE. UU. 134 mg, 0,668 mmol), rbonato de sodio (142 mg, 1,336 mmol) en 1,4-dioxano pués se calentó a 95 °C durante 40 min. Después, la<4>, se concentró a presión reducida, después se purificó oductos con un gradiente de 5>60 % de EtOAc/EtOHR,5S)-4-(6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2- (metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimi

[7609] forma de un sólido incoloro.m/z(ESI, ion vo): 681,2

[7610] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpip (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7611] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-(metilsulfonil)fenil)-2-o

[7612] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (135 mg,

[7613] Después, la reacción se concentró a presión reducid

[7614] añadido. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió cloru

[7615] se retiró y la solución se agitó a 20 °C durante 1 h. De

[7616] orgánica se secó sobre MgSO<4>, se concentró a presi

[7617] gel de sílice (4 g) eluyendo productos con un gradient

[7618] proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimeti (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Eje

[7619] (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.14 (s, 1

[7620] 7.04 (d, J=4.98 Hz, 1H), 6.31-6.71 (m, 2H), 5.75-5.86 (

[7621] 3H), 1.90-2.17 (m, 3H), 0.92-1.55 (m, 12H).m/z(ESI, i

[7622] Ejemplo 211-1

[7623] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7624] l)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en )<+>.

[7626] -1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-plo 210).Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2--dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) se agitó en TFA (2 ml) durante 15 min a 20 °C. residuo se disolvió en DCM (5 ml) con DIEA (0,25 ml) acriloílo (19,3 µl, 0,238 mmol). El baño de enfriamiento , la reacción se lavó con NaHCO3 sat. (5 ml). La fase ucida, después se purificó mediante cromatografía en 15>100 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para azin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-210) en forma de un sólido de color blanco.<1>H RMN 01-8.07 (m, 1H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.20-7.51 (m, 1H), ), 3.51-5.23 (m, 6H), 2.57-2.72 (m, 1H), 2.47-2.54 (m, o): 635,2 (M+H)<+>.

[7628] -7-(2-fluoro-6-(metilsolfinil)fenil)-1-(2-isopropil-4-

[7629]

[7631] ProductoEtapa 1

[7632] intermedio 92A

[7634] (2) Cloruro de

[7636]

Etapa 3

[7638] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluoro-6-(

[7639] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[7640] (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)

[7641] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (350 mg, (metiltio)fenil)borónico (Aurum Pharmatech LLC, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (72,0 mg, 0,062 mm

[7642] (4 ml) y agua (2 ml) se roció con argón durante 1 min

[7643] reacción se extrajo con EtOAc (20 ml), se secó sobre

[7644] mediante cromatografía en gel de sílice (24 g) eluyen

[7645] (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar (2R,5S)-4-(6-c

[7646] 3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-di

[7647] sólido de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ

[7648] (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 6.90 (c, J=24.70 Hz, 1H), 4

[7649] (d, J=14.51 Hz, 3H), 2.02 (d, J=35.66 Hz, 3H), 1.51 (

[7650] MHz,CDCl3) δ -114.43 (s, 1F), -115.25 (s, 1F).m/z(E

[7652] Etapa 2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluoro-6-(metil

[7653] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[7654] de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metiltio)fenil) apa

[7656] /

[7658] Ejemplo 211-1

[7659] io)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una suspensión de -1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol,Producto intermedio 92A), ácido (2-fluoro-6-klin Park, NJ, EE. UU., 128 mg, 0,686 mmol), rbonato de sodio (198 mg, 1,87 mmol) en 1,4-dioxano pués se calentó a 95 °C durante 60 min. Después, la<4>, se concentró a presión reducida, después se purificó oductos con un gradiente de 5>60 % de EtOAc/EtOH -(2-fluoro-6-(metiltio)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridinerazina-1-carboxilato deterc-butilo en forma de un d, J=3.73 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.87 Hz, 1H), 7.30-7.39 05 (m, 3H), 3.44-3.96 (m, 4H), 2.63-2.92 (m, 1H), 2.32 , 1.28-1.50 (m, 8H), 1.01-1.16 (m, 3H).<19>F RMN (376 vo): 667,3 (M+H)<+>.

[7660] il)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A una solución agitada isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato det

[7661] le añadió gota a gota una solución de ácido m-cloroper

[7662] (1 ml). Después, la reacción se lavó con Na2CO3 al 5

[7663] con DCM. Después, los extractos orgánicos combina

[7664] reducida, después se purificaron mediante cromatog

[7665] gradiente de 15>70 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/h

[7666] (metilsulfinil)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-ox

[7667] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en forma

[7668] Etapa 3: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpip

[7669] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(

[7670] cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfinil)fenil)-1-(2-isopropil-4-m

[7671] 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (170

[7672] Después, la reacción se concentró a presión reducida,

[7673] de la adición de cloruro de acriloílo (30,3 µl, 0,373 mm

[7674] se lavó con Na<2>CO<3>sat. (5 ml). La fase acuosa separ

[7675] orgánica se secó sobre MgSO<4>, se concentró a presió

[7676] gel de sílice (4 g) eluyendo productos con un gradient

[7677] proporcionar (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetil

[7678] isopropil-metilpiridin-4-metilpirimidin-3-il)pirido[2,3-d]piri

[7679] color blanco.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.61 (

[7680] 1H), 7.06-7.20 (m, 1H), 6.33-6.69 (m, 2H), 5.75-5.98 (

[7681] 6H), 1.13-1.47 (m, 12H).<19>F RMN (376 MHz,CDCl3) δ

[7682] m/z(ESI, ion vo): 637,1 (M+H)<+>.

[7683] Ejemplo 211-2

[7684] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isó

[7686]

[7688] Los Atropisómeros de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dim

[7689] (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H

[7690] OD, 21 x 150 mm, 5 µm, 15 % de EtOH/CO<2>, 80 g/

[7691] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfinil)f

[7692] 2(1H)-ona (Ejemplo 211-2), isómero único, primer pico

[7693] blanco a partir de la liofilización.<1>H RMN (600 MHz, CD

[7694] Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.29 (t, J=16.70 Hz, 1H),

[7695] 5.85 (m, 1H), 3.48-5.18 (m, 6H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.10

[7696] (M+H)<+>.

[7697] Ejemplo 211-3

[7698] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isóutilo (210 mg, 0,315 mmol) en DCM (5 ml) a 20 °C se enzoico (77 % en peso, 78 mg, 0,346 mmol) en DCM l). Después, la fase acuosa se extrajo adicionalmente e secaron sobre MgSO<4>, se concentraron a presión en gel de sílice (12 g) eluyendo productos con un o para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6--dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-a película incolora.m/z(ESI, ion vo): 683,0 (M+H)<+>.

[7699] n-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfinil)fenil)-1-(2-na (Ejemplo 211-1).Una solución de (2R,5S)-4-(6-ridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-,249 mmol) en TFA se agitó durante 15 min a 20 °C. esiduo se disolvió en DCM (5 ml), DIEA (1 ml) seguido 20 °C. La solución se agitó a TA durante 1 h, después se extrajo adicionalmente con DCM (10 ml). La fase ucida, después se purificó mediante cromatografía en 15>100 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para razin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfinil)fenil)-1-(2-n-2(1H)-ona (Ejemplo 211-1) en forma de un sólido de ), 8.11-8.23 (m, 1H), 7.46-7.95 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, ), 3.67-5.19 (m, 6H), 2.50-2.96 (m, 1H), 1.90-2.19 (m, .28 (d, J=13.88 Hz, 1F), -112.63 (d, J=20.81 Hz, 1F).

[7701] -7-(2-fluoro-6-(metilsolfinil)fenil)-1-(2-isopropil-4-único

[7703] iperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfinil)fenil)-1-(Ejemplo 211-1) se separaron mediante SFC quiral: 02 bar. Esto proporcionó (M)-4-2S,5R)-4-acriloil-2,5-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidinluir, y aislado en forma de un polvo esponjoso de color δ 8.48 (d, J=5.20 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.94 (a s, 1H), 6.53-6.69 (m, 1H), 6.37-6.45 (m, 1H), 5.78-(m, 6H), 1.13-1.53 (m, 12H).m/z(ESI, ion vo): 637,3

[7705] -7-(2-fluoro-6-(metilsulfinil)fenil)-1-(2-isopropil-4-único

[7706]

[7708] isóme o Los Atropisómeros de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di

[7709] (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1

[7710] OD, 21 x 150 mm, 5 µm, 15 % de EtOH/CO<2>, 80 g/m

[7711] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfinil)

[7712] 2(1H)-ona (Ejemplo 211-3), isómero único, segundo

[7713] color blanco a partir de la lofilización.<1>H RMN (600

[7714] 7.44-7.97 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.00-7.14 (m, 1

[7715] 3.37-5.18 (m, 6H), 2.61-2.90 (m, 1H), 1.91-2.11 (m, 6H

[7717] Ejemplo 212-1

[7719] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-(metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-onaiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfinil)fenil)-1-a (Ejemplo 211-1) se separaron mediante SFC quiral: 02 bar. Esto proporcionó (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidinen eluir y aislado en forma de un polvo esponjoso de CDCl3) δ 8.47 (d, J=4.65 Hz, 1H), 8.10-8.22 (m, 1H), 50-6.71 (m, 1H), 6.33-6.46 (m, 1H), 5.73-5.87 (m, 1H), 5-1.58 (m, 12H).m/z(ESI, ion vo): 637,3 (M+H)<+>.

[7721] -1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-

[7722]

[7724] ProductoEtapa 1

[7725] intermedio 92A

[7727] (2) Cloruro de

[7729]

Etapa 3

[7731] Etapa1:(M)-(2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-is

[7732] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[7733] (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Pro

[7734] (metiltio)fenilborónico (Sigma-Aldrich Corp., tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,103 g, 0,089 mmol

[7735] (8 ml) y agua (4 ml) se roció con argón durante 1 min

[7736] reacción se extrajo con EtOAc (60 ml), se secó sobre

[7737] mediante cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyen

[7738] (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar (2R,5S)-4-(6

[7739] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[7740] de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (

[7741] 7.46, 14.51 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=0.83, 7.26 Hz, 1H), 3.

[7742] 2.10 (m, 3H), 1.49-1.55 (m, 9H), 1.43-1.49 (m, 3H), 1.2

[7743] (M+H)<+>.

[7745] Etapa 2: (M)-(2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-isopr

[7746] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[7747] 212-1b).A una solución agitada de (M)-(2R,5S)-4-(6

[7748] oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpip

[7749] DCM (10 ml) a 20 °C se le añadió gota a gota a gota u

[7750] 0,345 g, 1,54 mmol) en DCM (5 ml). Después de 5 mi

[7751] Después, la fase acuosa se extrajo adicionalmente c

[7752] secaron sobre MgSO<4>, se concentraron a presión redu

[7753] de sílice (40 g) eluyendo productos con un gradient

[7754] proporcionar (M)-(2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-i

[7755] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinaapa

[7757] o/

[7759] Ejemplo 212-1

[7761] pil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-(metiltio)fenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una suspensión de (M)--1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-intermedio 92A,1,0 g, 1,78 mmol), ácido 2-Louis, MO, EE. UU., 0,449 g, 2,67 mmol), rbonato de sodio (0,224 ml, 5,34 mmol) en 1,4-dioxano pués se calentó a 95 °C durante 30 min. Después, la<4>, se concentró a presión reducida, después se purificó oductos con un gradiente de 5>60 % de EtOAc/EtOH -1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-(metiltio)fenil)-2-na-1-carboxilato deterc-butilo en forma de un alquitrán H), 8.12 (s, 1H), 7.31-7.73 (m, 3H), 7.19 (ddd, J=1.45, 02 (m, 6H), 2.66-2.86 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 3H), 2.01-5 (m, 6H), 0.99-1.15 (m, 3H).m/z(ESI, ion vo): 649,1

[7763] -metilpiridin-3-il)-7-(2-(metilsulrinil)fenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-(metiltio)fenil)-2-na-1-carboxilato deterc-butilo (1,0 g, 1,54 mmol) en lución de ácidom-cloroperoxobenzoico (77 % en peso, reacción se lavó después con Na<2>CO<3>al 5 % (10 ml). M. Después, los extractos orgánicos combinados se después se purificaron mediante cromatografía en gel 15>70 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para pil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-(metilsulfinil)fenil)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo en forma de una película incolora.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=4.56

[7764] 1H), 7.54 (dd, J=7.05, 15.13 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 1

[7765] 1.94-2.17 (m, 7H), 1.51-1.53 (m, 9H), 1.27-1.50 (m, 1

[7766] Etapa 3: (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpip (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7767] (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-(metilsulfinil)fenil)-2

[7768] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,65 g,

[7769] Después, la reacción se concentró a presión reduci

[7770] añadido. La solución se enfrió a 15 °C y se añad

[7771] enfriamiento se retiró y la solución se agitó a 20 °C

[7772] (5 ml). La fase acuosa separada se extrajo adiciona

[7773] MgSO<4>, se concentró a presión reducida, después

[7774] eluyendo los productos con un gradiente de 15>100

[7775] como una película incolora. Después, la película se

[7776] liofilizó para proporcionar (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,

[7777] il)-7-(2-(metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-o

[7778] blanco.m/z(ESI, ion vo): 619,3 (M+H)<+>.

[7779] Ejemplo 212-2

[7780] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6 (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona,), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.03-8.14 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 0-7.20 (m, 1H), 3.76-5.06 (m, 6H), 2.49-2.91 (m, 1H), 13-1.21 (m, 3H).m/z(ESI, ion vo): 665,3 (M+H)<+>.

[7781] -1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-plo 212-1).Una solución de (M)-(2R,5S)-4-(6-cloro-1-,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 15 min a 20 °C. l residuo se disolvió en DCM (5 ml) con DIEA (1 ml) ruro de acriloílo (0,119 ml, 1,46 mmol). El baño de te 15 min. Después, la reacción se lavó con Na<2>CO<3>e con DCM (10 ml). La fase orgánica se secó sobre rificó mediante cromatografía en gel de sílice (40 g) EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar ió en MeCN/agua 1:1 (2 ml), se congeló, después se tilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-mplo 212-1) en forma de un sólido esponjoso de color

[7783] -1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-ero único

[7784]

[7786] is

[7788] Los Atropisómeros de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di

[7789] (2-(metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (

[7790] 250 mm, 5 µm, 45 % de MeOH/CO<2>, 80 g/min,

[7791] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridi

[7792] ona (Ejemplo 212-2), primer pico en eluir, aislado en

[7793] lofilización.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d,

[7794] 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.47 (d, J=7

[7795] (dd, J=1.87, 16.59 Hz, 1H), 5.72-5.81 (m, 1H), 4.82-4.

[7796] (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.35 (t, J=12.20 H

[7797] 3H), 0.83 (d, J=5.60 Hz, 3H).m/z(ESI, ion vo): 619,

[7799] Ejemplo 212-3

[7801] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6 (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona,nico

[7803] perazin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-lo 212-1) se separaron mediante SFC quiral: OX, 21 x ar. Esto proporcionó (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--7-(2-(metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-de un polvo esponjoso de color blanco a partir de la Hz, 1H), 8.39 (d, J=4.98 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.88 Hz, , 1H), 7.26 (d, J=4.98 Hz, 1H), 6.77-6.92 (m, 1H), 6.20 , 1H), 4.41-4.81 (m, 1H), 3.48-4.27 (m, 4H), 2.59-2.71 , 1.22 (dd, J=6.43, 27.78 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.63 Hz, )<+>.

[7805] -1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(2-ero único

[7806]

[7808] is

[7810] Los Atropisómeros de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di

[7811] (2-(metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (

[7812] 250 mm, 5 µm, 45 % de MeOH/CO<2>, 80 g/min, 102 bar

[7813] 2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-metil-3-piridil)-7-212-3), segundo pico en eluir, aislado en forma de un

[7814] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=7.88 Hz, 1H), nico

[7816] perazin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-lo 212-1) se separaron mediante SFC quiral: OX, 21 x proporcionó (M)-6-cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-proptilsulfinil)fenil]pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (Ejemploesponjoso de color blanco a partir de la lofilización.<1>H (d, J=3.94 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.29 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.47 (d, J=7.26 Hz, 1H),

[7817] 16.59 Hz, 1H), 5.72-5.82 (m, 1H), 3.72-4.96 (m, 6H),

[7818] 3H), 1.26 (dd, J=6.43, 23.84 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.63

[7819] 619,1 (M+H)<+>.

[7820] Ejemplo 213

[7821] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7822] tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7823] , J=9.30 Hz, 1H), 6.76-6.93 (m, 1H), 6.22 (dd, J=1.87, .88 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.35-1.42 (m, ), 1.03 (dd, J=2.07, 6.43 Hz, 3H).m/z(ESI, ion vo):

[7824] -isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-7-(o-

[7825]

[7827] Etapa 1: 4-Yodo-2-isopropil-6-metilanilina.A una

[7828] Monmouth Jct., NJ, EE. UU., 2,6 g, 17,42 mmol) y bic

[7829] y agua (20 ml) a 20 °C se le añadió yodo (4,42 g, 17,

[7830] través de un lecho de sílice (40 g) eluyendo produ

[7831] proporcionar 4-yodo-2-isopropil-6-metilanilina (4,26 g,

[7832] color ámbar.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J

[7833] 2.83 (spt, J=40.80 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (d, J=6.

[7835] Etapa 2: 2-Isopropil-6-metil-4-(metiltio)anilina.A

[7836] (4,2 g, 15,3 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C en nitrógen

[7837] (16,0 ml, 32,1 mmol) gota a gota a una velocidad qu

[7838] solución se agitó durante 5 min, se enfrió a -70 °C, d

[7839] (10,7 ml, 26,7 mmol) a una velocidad que no debía

[7840] agitó durante 10 min y después se añadió disulfuro d

[7841] retiró y la reacción se interrumpió con NH<4>Cl (20 ml)

[7842] (120 ml) y agua (20 ml). El extracto orgánico se extraj

[7843] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se f

[7844] proporcionar 2-isopropil-6-metil-4-(metiltio)anilina (3,

[7845] +vo): 196,3 (M+H)<+>.

[7847] Etapa 3: 2-Isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)anili

[7848] (metiltio)anilina en bruto (50 %) (3,6 g, 18,4 mmo ción bifásica de 2-isopropil-6-metilanilina (Enamine, to de sodio, polvo (2,93 g, 34,8 mmol) en DCM (20 ml) ol). Después de 10 min, la fase orgánica se empujó a on 20 % de EtOH/EtOAc (mezcla 1:3)/heptano para mol, rendimiento del 89 %) en forma de un aceite de Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.87 Hz, 1H), 3.40-3.99 (s a, 2H), 6H).m/z(ESI, ion vo): 276,1 (M+H)<+>.

[7850] solución agitada de 4-yodo-2-isopropil-6-metilanilina e añadió cloruro de isopropilmagnesio, 2,0 M en THF debía exceder una temperatura interna de 10 °C. La s se añadió gota a gota n-butillitio, 2,5 M en hexanos r una temperatura interna de -60 °C. La solución se etilo (2,77 ml, 30,5 mmol). El baño de enfriamiento se °C. Después, la suspensión se repartió entre EtOAc ionalmente con EtOAc (20 ml). Después, los extractos n y después se concentraron a presión reducida para forma de un aceite de color castaño.m/z(ESI, ion

[7852] una solución agitada de 2-isopropil-6-metil-4-DCM (30 ml) en 20 °C se le añadió ácidom-cloroperoxibenzoico (77 % en peso, 2,06 g, 9,22 mm

[7853] (20 ml), y el extracto orgánico se purificó directamen

[7854] productos con un gradiente de 0>50 % de EtOAc/EtO

[7855] 4-(metilsulfinil)anilina (1,0 g, 4,73 mmol, rendimiento d

[7856] (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J=1.66 Hz, 1H), 7.25 (d,

[7857] 3H), 2.23 (s, 3H), 1.27-1.31 (m, 6H).m/z(ESI, ion vo

[7859] Etapa 4: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofe

[7860] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[7861] 213a).A una solución diluida de solución de fosgeno,

[7862] 0 °C se le añadió una segunda solución de (2R,5

[7863] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Produ

[7864] 12,5 mmol) en THF (12 ml). Después de 5 min, se aña

[7865] (0,988 g, 4,67 mmol) en THF (8 ml). Después, la rea

[7866] extracto orgánico se lavó con NaCl saturado (10 ml)

[7867] reducida. Después, el residuo se disolvió en tolueno (

[7868] se añadióterc-butóxido de sodio (0,374 g, 3,89 mmol)

[7869] EtOAc (60 ml) y NaHCO<3>(20 ml). La fase orgánica

[7870] concentró a presión reducida, después se purificó

[7871] productos con un gradiente de 0>70 % de EtOAc/EtO

[7872] 7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fe

[7873] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Produ

[7874] amarillo.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.

[7875] 4.07 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.53-2.69 (m, 1H), 2.05-2.

[7876] (m, 9H).<19>F RMN (376 MHz,CDCl3) δ -112.48 (s, 1F

[7877] (M+H)<+>.

[7879] Etapa 5: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiper (metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7880] fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-2

[7881] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Produc

[7882] agitó durante 15 min a 20 °C. Después, la reacción

[7883] DCM (5 ml) con DIEA (1 ml) añadido. A la solución se l

[7884] de 15 min, la reacción se lavó después con Na<2>CO<3>sa

[7885] con DCM (10 ml). Después, los extractos orgánicos

[7886] presión reducida, después se purificaron mediante cr

[7887] un gradiente de 15>100 % de EtOAc/EtOH (mezcl

[7888] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isop

[7889] ona (Ejemplo 213) en forma de una espuma de color

[7891] Ejemplo 213-1

[7893] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7894] tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómero únicspués de 5 min, la reacción se lavó con NaOH 0,5 M diante cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyendo cla 3:1)/heptano para proporcionar 2-isopropil-6-metil-7 %) en forma de un aceite de color castaño.<1>H RMN 5 Hz, 1H), 3.95 (a s, 2H), 2.85-2.98 (m, 1H), 2.69 (s, ,3 (M+H)<+>.

[7896] (2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo (Producto intermedio% en tolueno (3,34 ml, 4,67 mmol) en THF (10 ml) a 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-termedio 165,1,5 g, 3,12 mmol) y DIEA (2,17 ml, a solución de 2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)anilina e repartió entre EtOAc (80 ml) y NaHCO<3>(20 ml). El ecó sobre MgSO<4>y después se concentró a presión . La solución se enfrió a 10 °C en nitrógeno y después ués de 20 min, la reacción se repartió entonces entre vó con NaCl sat. (10 ml), se secó sobre MgSO<4>, se nte cromatografía en gel de sílice (40 g) eluyendo cla 3:1)/heptano para proporcionar (2R,5S)-4-(6-clorooxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-termedio 213a)en forma de una espuma de color 9 (m, 1H), 7.06-7.46 (m, 5H), 4.23-5.08 (m, 2H), 3.43-, 3H), 1.50-1.55 (m, 9H), 1.40-1.49 (m, 3H), 0.98-1.27 .57 (s, 1F), -112.62 (s, 1F).m/z(ESI, ion vo): 682,1

[7898] -il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-plo 213).Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-rmedio 213a,390 mg, 0,572 mmol) en TFA (2 ml) se centró a presión reducida y el residuo se disolvió en dió cloruro de acriloílo (69,7 µl, 0,857 mmol). Después l). La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente inados se secaron sobre MgSO<4>, se concentraron a grafía en gel de sílice (40 g) eluyendo productos con /heptano para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--metil-4-(metilsulfinil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ño.m/z(ESI, ion vo): 636,1 (M+H)<+>.

[7900] -isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-7-(o-

[7901]

[7903] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acri

[7904] (metilsulfinil)fenil)-7-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)

[7905] O1(S,S), 20 x 250 mm, 5 µm, 35 % de MeOH/CO<2>, 7

[7906] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-6-metil-4-(

[7907] isómero único (Ejemplo 213-1), el primer pico en elui

[7908] partir de la lofilización.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8 ómero único

[7910] 5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-6-metil-4-Ejemplo 213) se separaron mediante Whelk quiral n, 164 bar. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-lfinil)fenil)-7-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, do en forma de un polvo esponjoso de color blanco a 1H), 8.11 (d, J=5.60 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.06-7.19 (m, 3H), 6.50-6.72 (m, 1H), 6.

[7911] 5.23 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.64 (spt, J=42.70 Hz, 1H),

[7912] CDCl3) δ -112.53 (s, 1F), -112.56 (s, 1F), -112.58 (s, 1

[7913] Ejemplo 213-2

[7914] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7915] tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómero únic=31.50 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=8.09, 17.42 Hz, 1H), 3.41-2.11 (m, 3H), 0.98-1.50 (m, 12H).<19>F RMN (376 MHz, /z(ESI, ion vo): 636,2 (M+H)<+>.

[7917] -isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-7-(omero único

[7918]

[7920] Los Atropisómeros 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpip

[7921] 7-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Ejemplo 21

[7922] 250 mm, 5 µm, 35 % de MeOH/CO<2>, 70 g/min, 164 ba

[7923] 1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-isómero único, el segundo pico en eluir, y aislado en

[7924] lofilización.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H),

[7925] (m, 1H), 6.39 (t, J=30.70 Hz, 1H), 5.80 (t, J=18.50 Hz,

[7926] 2.07 (m, 3H), 1.01-1.49 (m, 12H).<19>F RMN (376 MHz,

[7927] 636,2 (M+H)<+>.

[7929] Ejemplo 213-3

[7931] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7932] tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómero únicómero único

[7934] 1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-separaron mediante SFC quiral Whelk O1(S,S), 20 x proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazinlil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Ejemplo 213-2), de un polvo esponjoso de color blanco a partir de la s, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 7.05-7.24 (m, 4H), 6.50-6.70 .45-5.20 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.03-) δ -112.43 (s, 1F), -112.49 (s, 1F).m/z(ESI, ion vo):

[7936] -isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-7-(o-

[7937]

[7939] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acri

[7940] (metilsulfinil)fenil)-7-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)

[7941] Etapa 1: Whelk O1(S,S), 20 x 250 mm, 5 µm, 35 % d

[7942] conjuntamente y después se purificaron adicionalmen

[7943] 30 % de MeOH/CO<2>, 70 g/min, 196 bar. Esto proporci

[7944] (2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-7-(o-tolil)pirido

[7945] el primer pico en eluir de la etapa 2, aislado en forma d

[7946] <1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.49-7.69 (

[7947] 1H), 6.39 (t, J=31.10 Hz, 1H), 5.80 (t, J=17.40 Hz, 1

[7948] 2.12 (m, 3H), 1.03-1.47 (m, 12H).<19>F RMN (376 MHz,

[7949] 112.55 (s, 1F), -112.57 (s, 1F).m/z(ESI, ion vo): 636 ómero único

[7951] 5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-6-metil-4-(Ejemplo 213)se separaron mediante SFC quiral H/CO<2>, 70 g/min, 164 bar. Los picos 3 y 4 se eluyeron iante la Etapa 2: Whelk O1(R,R), 20 x 250 mm, 5 µm, -((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-]pirimidin-2(1H)-ona (Ejemplo 213-3), isómero único, lvo esponjoso de color blanco a partir de la lofilización. ), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 3H), 6.49-6.71 (m, 7-5.22 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.54-2.66 (m, 1H), 2.02-l3) δ -112.43 (s, 1F), -112.49 (s, 1F), -112.52 (s, 1F), -H)<+>.

[7953] Ejemplo 213-4

[7954] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo

[7955] tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, isómero únic -isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-7-(omero único

[7956]

[7958] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acri

[7959] (metilsulfinil)fenil)-7-(o-tolil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)

[7960] Etapa 1: Whelk O1(S,S), 20 x 250 mm, 5 µm, 35 % d

[7961] conjuntamente y después se purificaron adicionalment

[7962] 30 % de MeOH/CO<2>, 70 g/min, 196 bar. Esto proporci

[7963] (2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfinil)fenil)-7-(o-tolil)pirido

[7964] el segundo pico en eluir de la etapa 2, aislado en f

[7965] lofilización.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=4.

[7966] (m, 4H), 6.51-6.70 (m, 1H), 6.39 (t, J=31.30 Hz, 1H),

[7967] 3H), 2.59-2.71 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 0.99-1.48 (m, 12

[7968] ion vo): 636,2 (M+H)<+>.

[7970] Ejemplo 214

[7972] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6

[7973] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[7974] mero único

[7976] 5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-isopropil-6-metil-4-(Ejemplo 213)se separaron mediante SFC quiral H/CO<2>, 70 g/min, 164 bar. Los picos 3 y 4 se eluyeron iante la Etapa 2: Whelk O1(R,R), 20 x 250 mm, 5 µm, -((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-]pirimidin-2(1H)-ona (Ejemplo 213-4), isómero único, e un polvo esponjoso de color blanco a partir de la , 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 1H), 6.99-7.26 dd, J=7.26, 16.79 Hz, 1H), 3.43-5.18 (m, 6H), 2.77 (s, RMN (376 MHz,CDCl3) δ -112.54 (s, 1F).m/z(ESI,

[7978] -7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-isopropil-4-

[7979]

[7981] Producto intermedioEtapa 1

[7982] 92A

[7984] (2) Cloruro d

[7986]

Etapa 3

[7988] Etapa 1: (M)-(2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluoro-6-(

[7989] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[7990] (2R,5S)-4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)

[7991] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Produ

[7992] (metiltio)fenil)borónico (0,861 g, 4,63 mmol, Aurum tapa

[7994] lilo/

[7996] Ejemplo 214

[7998] o)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Una suspensión de (M)--1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-termedio 92A, 2,0 g, 3,56 mmol), ácido 2-fluoro-6-atech LLC, Franklin Park, NJ, EE. UU., 128 mg, 0,686 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,206

[7999] en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml) se roció con arg

[8000] Después, la reacción se extrajo con EtOAc (150 ml),

[8001] después se purificó mediante cromatografía en gel d

[8002] 10>60 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano

[8003] (metiltio)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1

[8004] carboxilato deterc-butilo en forma de una espuma de

[8005] Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.66 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.

[8006] 2.92 (m, 1H), 2.28-2.37 (m, 3H), 1.93-2.08 (m, 3H), 1.

[8007] 1.14 (m, 3H).<19>F RMN (376 MHz,CDCl3)δ -114.43 (s

[8009] Etapa 2: (M)-(2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluoro-6-(metil

[8010] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[8011] de (M)-(2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metiltio)fenil)

[8012] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[8013] añadió ácidom-cloroperoxibenzoico (600 mg, 2,68

[8014] reacción se extrajo después con Na<2>CO<3>sat. (5 ml). L

[8015] reducida, después se purificó mediante cromatografía

[8016] de 10>60 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptan

[8017] (metilsulfonil)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-o

[8018] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en forma

[8019] (M+H)<+>.

[8021] Etapa 3: (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpip

[8022] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2

[8023] cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-isopropil-4-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (370

[8024] 20 °C. Después, la reacción se concentró a presión

[8025] (462 µl, 2,65 mmol) añadido. La solución se enfrió a

[8026] Después de 20 min, la reacción se lavó después co

[8027] adicionalmente con DCM (10 ml). La fase orgánica

[8028] después se purificó mediante cromatografía en gel

[8029] 15>100 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano par

[8030] 1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-isopr

[8031] (Ejemplo 214) en forma de una espuma incolora.<1>H

[8032] 1H), 7.82-7.90 (m, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.45 (t, J=

[8033] 6.46 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 4.17-5.21 (m, 3H), 3

[8034] (m, 3H), 1.42-1.49 (m, 3H), 0.99-1.32 (m, 9H).<19>F R

[8035] (ESI, ion vo): 653,3 (M+H)<+>.

[8037] Ejemplo 214-1

[8039] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6

[8040] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, is78 mmol), carbonato de sodio (1,133 g, 10,69 mmol) ante 1 min después se calentó a 95 °C durante 60 min. có sobre MgSO<4>, se concentró a presión reducida y e (80 g), eluyendo los productos con un gradiente de proporcionar (M)-(2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-blanco.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=4.56 0 (m, 2H), 6.86-6.95 (m, 1H), 3.41-5.03 (m, 6H), 2.64-2 (m, 9H), 1.42-1.49 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 1.00--115.22 (s, 1F).m/z(ESI, ion vo): 667,3 (M+H)<+>.

[8042] il)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A una solución agitada isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-utilo (850°mg, 1,27 mmol) en DCM (8 ml) a 20 °C se le (2x porciones de 300 mg). Después de 20 min, la orgánica se secó sobre MgSO<4>, se concentró a presión l de sílice (40 g) eluyendo productos con un gradiente ra proporcionar (M)-(2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluoro-6--dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-na espuma de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 699,2

[8044] -1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-na(Ejemplo 214) Una solución de (M)-(2R,5S)-4-(6-iridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-,529 mmol) en TFA (4 ml) se agitó durante 15 min a ida y el residuo se disolvió en DCM (5 ml) con DIEA y se añadió cloruro de acriloílo (64,5 µl, 0,794 mmol). CO<3>sat. (5 ml). La fase acuosa separada se extrajo có sobre MgSO<4>, se concentró a presión reducida, lice (24 g) eluyendo productos con un gradiente de orcionar (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin--metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.51 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 1H), 6.51-6.70 (m, 1H), 6.33-99 (m, 3H), 2.61-3.00 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.93-2.15 6 MHz,CDCl3) δ -111.28 (s, 1F), -111.31 (s, 1F).m/z

[8046] -7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-isopropil-4-o único

[8047]

[8049] Los Atropisómeros de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di

[8050] (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1

[8051] Etapa 1: OX, 21 x 250 mm, 5 µm, 30 % de MeO

[8052] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfoni

[8053] 2(1H)-ona (Ejemplo 214-1) fue el primer pico en eluir

[8054] a partir de la liofilización.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3)

[8055] 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.44 (dd, J=8.71, 17.00 Hz, 1H

[8056] Hz, 1H), 5.75-5.84 (m, 1H), 4.17-5.24 (m, 3H), 4.00-4.

[8057] (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.45 (t, J=13.70 H perazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)fenil)-1-(Ejemplo 214) se separaron mediante SFC quiral , 80 g/min, 185 bar. La (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidinaisló en forma de un sólido esponjoso de color blanco (d, J=4.98 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.29 Hz, (d, J=4.77 Hz, 1H), 6.49-6.68 (m, 1H), 6.39 (t, J=29.40 , 1H), 3.88-3.99 (m, 1H), 3.50-3.78 (m, 1H), 2.60-2.74 , 1.34 (dd, J=6.63, 34.83 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.84 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.43 Hz, 3H).<19>F RMN (376 MHz,CDC

[8058] (M+H)<+>.

[8060] Ejemplo 214-2

[8062] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, is-111.29 (d, J=10.41 Hz, 1F).m/z(ESI, ion vo): 653,0

[8063] -7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-isopropil-4-único

[8064]

[8066] Los Atropisómeros de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dim

[8067] (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1

[8068] Etapa 1: OX, 21 x 250 mm, 5 µm, 30 % de MeOH

[8069] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)

[8070] 2(1H)-ona (Ejemplo 214-2) fue el segundo pico en eluir

[8071] a partir de la liofilización.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3)

[8072] J=8.09 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 7.45 (t, J=17.60 H

[8073] J=29.00 Hz, 1H), 5.80 (t, J=19.90 Hz, 1H), 3.29-5.20 (

[8074] 1.43-1.62 (m, 6H), 1.26 (a d, J=6.01 Hz, 3H), 1.19 (d, J

[8075] J=13.01 Hz, 1F).m/z(ESI, ion vo): 653,0 (M+H)<+>.

[8077] Ejemplo 215

[8079] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-onaerazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-6-(metilsulfonil)fenil)-1-(Ejemplo 214) se separaron mediante SFC quiral , 80 g/min, 185 bar. La (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidinaisló en forma de un sólido esponjoso de color blanco (d, J=4.35 Hz, 1H), 8.16 (d, J=9.74 Hz, 1H), 7.87 (d, ), 7.07 (d, J=3.32 Hz, 1H), 6.51-6.73 (m, 1H), 6.40 (t, , 2.92 (spt, J=39.40 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), Hz, 3H).<19>F RMN (376 MHz,CDCl3) δ -111.73 (br d,

[8081] -fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-

[8082]

[8084] Ejemplo 215

[8086] Etapa 1: (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofeni

[8087] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[8088] (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-met

[8089] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[8090] 0,454 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió ácido

[8091] en DCM. Después de 1 h, la reacción se lavó después

[8092] MgSO4, se filtró, después se concentró a sequedad a2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A una solución agitada de etilsulfinil)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo (Producto intermedio 213a,310°mg, operoxibenzoico (77 % en peso, 107 mg, 0,477 mmol) a2CO3 al 5 % (1 ml), salmuera (1 ml), se secó sobre n reducida para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en form

[8093] (M+H)<+>.

[8094] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiper (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[8095] fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (320 mg,

[8096] Después, la reacción se concentró a presión reduci

[8097] 1,146 mmol) seguido de la adición de cloruro de acr

[8098] 20 °C durante 1 h. Después, la reacción se repartió

[8099] separada se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 ml

[8100] presión reducida, después se purificó mediante crom

[8101] gradiente de 15>80 % de EtOAc/EtOH (mezcla

[8102] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isop

[8103] 2(1H)-ona (Ejemplo 215) en forma de un sólido de c

[8104] 7.66-7.85 (m, 2H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.06-7.21 (m, 3

[8105] 4.19-5.23 (m, 3H), 3.44-4.08 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.

[8106] (ESI, ion vo): 652,1 (M+H)<+>.

[8107] Ejemplo 215-1

[8108] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[8110]

[8112] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetil

[8113] 4-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (

[8114] OX-H, 21 x 250 mm, 5 µm, 45 % de MeOH/CO<2>, 80

[8115] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isop

[8116] 2(1H)-ona (Ejemplo 215-1), isómero único, fue el pri

[8117] de color blanco a partir de la liofilización.<1>H RMN (40

[8118] 2H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.21-7.35 (m, 3H), 6.76-6.91 (

[8119] 4.36-4.97 (m, 2H), 3.48-4.25 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.5

[8120] 1.21 (dd, J=6.22, 29.23 Hz, 3H), 1.10 (d, J=7.26 Hz,

[8121] δ -113.97 (s, 1F), -113.98 (s, 1F).m/z(ESI, ion vo): 6

[8122] Ejemplo 215-2

[8123] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clo (metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-un sólido de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 698,0

[8125] -il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-mplo 215).Una solución de (2R,5S)-4-(6-cloro-7-(2--1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 15 min a 20 °C. el residuo se disolvió en DCM (3 ml), DIEA (200 µl, (48,4 µl, 0,596 mmol) a 20 °C. La solución se agitó a EtOAc (10 ml) y NaHCO<3>sat. (3 ml). La fase acuosa fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se concentró a afía en gel de sílice (4 g) eluyendo productos con un eptano para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--metil-4-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidinanco.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.13 (m, 1H), 50-6.70 (m, 1H), 6.34-6.46 (m, 1H), 5.76-5.85 (m, 1H), 3 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 3H), 0.99-1.53 (m, 12H).m/z

[8127] 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-ero único

[8129] azin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-lo 215) se separaron mediante SFC quiral Etapa 1: , 120 bar. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5--metil-4-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidinco en eluir, y se aisló en forma de un sólido esponjoso z, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=3.32 Hz, 1H), 7.74-7.78 (m, ), 6.20 (dd, J=2.07, 16.17 Hz, 1H), 5.72-5.80 (m, 1H), (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.35 (dd, J=6.01, 12.02 Hz, 3H), .99 (d, J=6.63 Hz, 3H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d6) (M+H)<+>.

[8131] 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-4-ero único

[8132]

[8134] is

[8135] Los Atropisómeros de 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetil

[8136] 4-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona ( único

[8137] azin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-6-metil-lo 215) se separaron mediante SFC quiral Etapa 1: OX-H, 21 x 250 mm, 5 µm, 45 % de MeOH/CO<2>, 80

[8138] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isop

[8139] 2(1H)-ona (Ejemplo 215-2), isómero único, fue el seg

[8140] de color blanco a partir de la liofilización.<1>H RMN (40

[8141] Hz, 2H), 7.47-7.56 (m, 1H), 7.17-7.36 (m, 3H), 6.76-6.

[8142] 4.98 (m, 2H), 3.46-4.27 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.60-2.7

[8143] (dd, J=6.63, 29.02 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.84 Hz, 3H),

[8144] 113.88 (s, 1F), -113.88 (s, 1F).m/z(ESI, ion vo): 652

[8146] Ejemplo 217

[8148] 5-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-clo

[8149] e][1,4]diazepin-3-ona.

[8150] n, 120 bar. Esto proporcionó 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5--metil-4-(metilsulfonil)fenil)pirido[2,3-d]pirimidinico en eluir, y se aisló en forma de un sólido esponjoso , DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=4.15 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.39 1H), 6.22 (d, J=17.00 Hz, 1H), 5.69-5.80 (m, 1H), 4.40-1H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (dd, J=6.63, 13.06 Hz, 3H), 1.21 d, J=6.43 Hz, 3H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -+H)<+>.

[8152] 2-fluorofenil)-1-neopentil-1,2-dihidro-3H-pirido[2,3-

[8153]

[8155] ,

[8156]

[8158] Etapa 1: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-(2-fluorofenil)-2-(n

[8159] dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Pro

[8160] (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-(neopentilamino

[8161] deterc-butilo (Ejemplo 150,Etapa 1; 650 mg, 1,22

[8162] 1,95 mmol) a 0 °C se le añadió una solución de clo

[8163] Después de 10 min, la fase acuosa se desechó y l

[8164] orgánica se purificó mediante cromatografía en gel de

[8165] de EtOAc/heptano para proporcionar (2R,5S)-cloroacetil)imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxi

[8166] m/z(ESI, ion vo): 608,3 (M+H)<+>.

[8168] Etapa 2: (2R,5S)-4-(7-Cloro-8-(2-fluorofenil)-1-ne

[8169] il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-but

[8170] fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)((2-cloroaceti

[8171] butilo (230°mg, 0,378 mmol) en THF (3 ml) a 0 °C en

[8172] en aceite mineral (60,5 mg, 1,51 mmol). Después de

[8173] agitó durante 2 h a 20 °C. La reacción se enfrió a 0 °

[8174] (1 ml). Después, la reacción se repartió entre EtOAc (

[8175] (2 ml), se secó sobre MgSO4 y después se purific

[8176] productos con EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano

[8177] neopentil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diaze

[8178] forma de una película incolora.<1>H RMN (400 MHz, CD

[8179] 18.24 Hz, 1H), 2.90-5.08 (m, 10H), 1.48 (s, 9H), 1.20-1

[8181] Etapa 3: 5-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin

[8182] pirido[2,3-e][1,4]diazepin-3-ona (Ejemplo217). Una

[8183] 3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-il)-2,

[8184] 0,105 mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 15 min a

[8185] residuo resultante se repartió entre EtOAc (20 ml) y N

[8186] NaCl sat. (2 ml), se secó sobre MgSO4 y después se cEjemplo 217

[8188] tilamino)piridin-3-il)((2-cloroacetil)imino)metil)-2,5-intermedio 217a).A una solución bifásica agitada de in-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato l) en DCM (5 ml) e hidróxido de sodio 1 M (195°µl, de 2-cloroacetilo (107 µl, 1,34 mmol) en DCM (1 ml). orgánica se lavó con NaCl (5 ml). Después, la fase (24 g) eluyendo productos con un gradiente de 0>30 % cloro-6-(2-fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)((2-eterc-butilo en forma de una espuma de color blanco.

[8190] til-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-una solución agitada de (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-o)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-eno se le añadió hidruro de sodio, dispersión al 60 % n, el baño de enfriamiento se retiró y la suspensión se spués se interrumpió cuidadosamente con NH4Cl sat. ) y agua (2 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl sat. iante cromatografía en gel de sílice (12 g) eluyendo a proporcionar (2R,5S)-4-(7-cloro-8-(2-fluorofenil)-1-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en 7.41-7.52 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J=9.12, , 6H), 0.87 (a s, 9H).m/z(ESI, ion vo): 572,3 (M+H)<+>.

[8192] 7-cloro-8-(2-fluorofenil)-1-neopentil-1,2-dihidro-3H-ción de (2R,5S)-4-(7-cloro-8-(2-fluorofenil)-1-neopentiletilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (60 mg, espués, el disolvente se retiró a presión reducida y el 3 al 5 % (5 ml). Después, la fase orgánica se lavó con ntró a presión reducida. Después, el residuo se disolvió en DCM (4 ml) y se añadió DIPEA (55,0 µl, 0,315 m

[8193] atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota una s

[8194] en DCM (1 ml). El baño de enfriamiento se retiró, se ag

[8195] sat. (2 ml). La fase orgánica separada se purificó ent

[8196] (4 g) eluyendo los productos con un gradiente de 10>5

[8197] una espuma de color amarillo claro. Después, el mat

[8198] liofilizó para proporcionar 5-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dihidro-3H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-3-ona (Ejemplo

[8199] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (a s, 1H), 7.48-(m, 1H), 5.73 (a d, J=10.37 Hz, 1H), 3.21-4.90 (m, 1

[8200] DMSO-d<6>) δ -114.06 (s, 1F).m/z(ESI, ion vo): 526,3

[8201] Ejemplo 218

[8202] 5-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-clo

[8203] dihidro-3H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-3-ona

[8204] Después, la solución en agitación se enfrió a 0 °C en da solución de cloruro de acriloílo (9,41 µl, 0,115 mmol) rante 10 min, después la reacción se lavó con NaHCO3 directamente mediante cromatografía en gel de sílice e EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar se disolvió en MeCN/agua 1:1 (2 ml), se congeló y se ilpiperazin-1-il)-7-cloro-8-(2-fluorofenil)-1-neopentil-1,2-en forma de un polvo esponjoso de color amarillo claro. m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 6.67-6.89 (m, 1H), 6.12-6.20 1.04-1.49 (m, 6H), 0.84 (a s, 9H).<19>F RMN (376 MHz, )<+>.

[8206] (2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-1,2-

[8207]

[8209] Ejemplo 218

[8211] Etapa 1: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-(2-fluorofen cloroacetil)imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-ca

[8212] 4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-isopropil-4-metilpiridi

[8213] carboxilato deterc-butilo (Producto intermedio 237) (

[8214] (10 ml) a 0 °C en argón se le añadió una segunda s

[8215] DCM (0,5 ml). Después de 5 min, la reacción se purifi

[8216] sílice (12 g) eluyendo productos con un gradiente de

[8217] cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)

[8218] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en form

[8219] (M+H)<+>.

[8221] Etapa 2: (2R,5S)-4-(7-Cloro-8-(2-fluorofen

[8222] pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin

[8223] (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-isopropil-4-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (22

[8224] añadió bis(trimetilsilil)amida de sodio, 1 M en THF

[8225] interrumpió después con NH<4>Cl sat. (0,5 ml). Despué

[8226] El compuesto orgánico se lavó con NaCl saturado (1

[8227] y, después, se purificó mediante cromatografía en gel

[8228] 10>60 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para

[8229] metilpiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]

[8230] butilo en forma de una película de color amarillo. m/z

[8232] Etapa 3: 5-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-3-il)-1,2-dihidro-3H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-3-on

[8233] fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (65 mg,

[8234] el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)((2-lato de terc-butilo.A una solución agitada de (2R,5S)-)amino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-, 0,840 mmol) y DIPEA (0,161 ml, 0,924 mmol) en DCM n de cloruro de cloroacetilo (0,053 ml, 0,672 mmol) en tonces directamente mediante cromatografía en gel de % de EtOAc/heptano para proporcionar (2R,5S)-4-((5-o)piridin-3-il)((2-cloroacetil)imino)metil)-2,5-un sólido de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 671,3

[8236] (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-arboxilato de terc-butilo.A una solución agitada de iridin-3-il)amino)piridin-3-il)((2-cloroacetil)imino)metil)-0,335 mmol) en THF (5 ml) a -70 °C en argón se le µl, 0,670 mmol). Después de 5 min, la reacción se reacción se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (1 ml). e secó sobre MgSO<4>, se concentró a presión reducida lice (12 g), eluyendo los productos con un gradiente de ucir (2R,5S)-4-(7-cloro-8-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-pin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-ion vo): 635,3 (M+H)<+>.

[8238] -cloro-8-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridinmplo 218). Una solución de (2R,5S)-4-(7-cloro-8-(2-ro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-il)-2,5-mmol) en TFA se agitó durante 5 min a TA. Después, epartió entre EtOAc (10 ml) y Na<2>CO<3>al 5 % (5 ml). El extracto orgánico se lavó con NaCl saturado (1 ml),

[8239] reducida. Después, el residuo resultante se disolvió en

[8240] a 0 °C en atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a

[8241] 0,102 mmol) en DCM (0,5 ml). Después de 5 min,

[8242] cromatografía en gel de sílice (4 g) eluyendo produc

[8243] 3:1)/heptano para proporcionar un aceite de color am

[8244] 1,5 ml), se congeló y se liofilizó para proporciona

[8245] fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-1,2-dihidro

[8246] forma de un polvo esponjoso de color blanquecino.m

[8247] d6) δ 8.29 (d, J=4.77 Hz, 1H), 8.03 (a s, 1H), 7.34-7.

[8248] J=16.79 Hz, 1H), 5.70-5.77 (m, 1H), 3.32-4.93 (m, 8H)

[8249] 9H), 0.84-0.92 (m, 3H).

[8250] Ejemplo 219

[8251] 5-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-clo

[8252] dihidro-2H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-2-ona

[8253] ecó sobre MgSO<4>y después se concentró a presión (2 ml), se añadió DIEA (17,9 µl, 0,102 mmol), se enfrió una segunda solución de cloruro de acriloílo (8,31 µl, acción se purificó entonces directamente mediante n un gradiente de 10>70 % de EtOAc/EtOH (mezcla Después, el aceite se suspendió en MeCN/agua (1:1; (2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-8-(2-irido[2,3-e][1,4]diazepin-3-ona (Ejemplo 218) en I, ion vo): 589,3 (M+H)<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-, 1H), 7.04-7.27 (m, 4H), 6.73-6.89 (m, 1H), 6.17 (a d, -3.19 (m, 1H), 2.08 (a d, J=6.22 Hz, 3H), 1.09-1.36 (m,

[8255] 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-1,3-

[8256]

[8258] Etapa 1: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-(2-fluo

[8259] il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[8260] fondo redondo de 500 ml se purgó con argón y desp

[8261] dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfano) (6,49 g,

[8262] dioxano (60 ml). Después, la suspensión se roció con

[8263] después se añadieron (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(

[8264] carboxilato deterc-butilo (Producto intermedio 1

[8265] (Producto intermedio R, 2,34 g, 15,6 mmol). Despué

[8266] reacción se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (10

[8267] se concentró a presión reducida. El residuo resultant

[8268] Silicycle (40 g, 1,3 mmol/g). La suspensión se agitó d

[8269] y después se purificó mediante cromatografía en g

[8270] 10>50 % de EtOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano p

[8271] isopropil-4-metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)(imino)me

[8272] (Producto intermedio 237) en forma de una espuma

[8274] Etapa 2: (2R,5S)-4-((E)-(5-Cloro-6-(2-fluorofen

[8275] metoxi-2-oxoetil)imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina

[8276] (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-isopropil-4-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Produc

[8277] 1,34 mmol) en 1,2-dicloroetano (8 ml) se le añadió b

[8278] agitó a 85 °C en un recipiente de reacción de 20 ml

[8279] Después, la reacción se purificó directamente median

[8280] con un gradiente de 0>50 % de EtOAc/EtOH (mezcla

[8281] fluorofenil)-2-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)amino)piri

[8282] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo en form

[8283] (M+H)<+>.

[8284] il)-2-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-rc-butilo (Producto intermedio 237).Un matraz de cargó con diacetoxipaladio (1,68 g, 7,48 mmol), (9,9-mmol), carbonato de cesio (12,2 g, 37,4 mmol) y 1,4-geno durante 2 min, se agitó durante 10 min en 20 °C, rofenil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-,0 g, 12,5 mmol) y 2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina uspensión se calentó a 100 °C. Después de 45 min, la Después, el extracto orgánico se secó sobre MgSO<4>y disolvió en EtOAc (150 ml) y SiliaMetS<®>Tiol mediante 90 min a TA. El disolvente se retiró a presión reducida sílice (4 g) eluyendo productos con un gradiente de roporcionar (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo lor pardo.m/z(ESI, ion vo): 595,4 (M+H)<+>.

[8286] (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)((2-rboxilato de terc-butilo.A una solución agitada de ridin-3-il)amino)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-termedio 237, 400 mg, 0,672 mmol) y DIPEA (235 µl, acetato de metilo (623 µl, 6,72 mmol). La solución se do con una tapa de alivio de la presión durante 16 h. matografía en gel de sílice (12 g) eluyendo productos eptano para proporcionar (2R,5S)-4-((E)-(5-cloro-6-(2-il)((2-metoxi-2-oxoetil)imino)metil)-2,5-un sólido de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 667,3Etapa 3: Ácido 2-(((E)-((2S,5R)-4-(terc-butoxicarb

[8287] ((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)m

[8288] (5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (125 mg

[8289] 0,234 mmol) en THF (1 ml), MeOH (0,5 ml), agua (0,

[8290] repartió entre DCM (20 ml) y NaHCO<3>sat. (10 ml). D

[8291] (5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaro

[8292] después se concentraron a presión reducida para prop

[8293] se purificó adicionalmente mediante cromatografía

[8294] EtOAc/EtOH (mezcla 3:1) para proporcionar ácido 2-il)(5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-isopropil-4-metilpiridinsólido de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 653,3 (M+H

[8296] Etapa 4: (2R,5S)-4-(7-Cloro-8-(2-fluorofenil

[8297] pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina

[8298] ácido2-(((E)-((2S,5R)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5-di

[8299] metilpiridin-3-il)amino)piridin-3-il)metilen)amino)acétic

[8300] (2 ml) a 0 °C en nitrógeno se le añadió oxicloruro de fó

[8301] se repartió entonces entre EtOAc (10 ml) y NaHCO<3>s

[8302] (2 ml), después se secó sobre MgSO<4>. Después, la c

[8303] mediante cromatografía en gel de sílice (4 g) eluyend

[8304] (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar (2R,5S)-4-(7-c

[8305] 2, 3-dihidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-il)-2,5-dim

[8306] película incolora.m/z(ESI, ion vo): 635,3 (M+H)<+>.

[8308] Etapa 5: 5-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1

[8309] 3-il)-1,3-dihidro-2H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-2-ona

[8310] fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (6 mg,

[8311] Después, el disolvente se retiró a presión reducida y el

[8312] Después, el residuo se disolvió en DCM (1 ml), se añ

[8313] atmósfera de argón. A esto se le añadió una segunda s

[8314] (0,5 ml). Después, la reacción se purificó directamente

[8315] productos con un gradiente de 10>60 % de EtOAc/E

[8316] acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-8-(2-fluorofenil

[8317] e][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 219) en forma de una

[8318] (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.64 (m, 1H), 7.96-8.09 (m, 1

[8319] 5.76 (a d, J=10.37 Hz, 1H), 4.17-5.12 (m, 3H), 2.50-3.

[8320] (m, 6H), 0.81-0.95 (m, 3H).<19>F RMN (376 MHz,CDCl

[8322] Ejemplo 220

[8324] 5-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-clor

[8325] e][1,4]diazepin-2-ona

[8326] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)(5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-)amino)acético.Una suspensión de (2R,5S)-4-((E)-ino)piridin-3-il)((2-metoxi-2-oxoetil)imino)metil)-2,5-7 mmol) e hidróxido de litio, monohidrato (9,83 mg, se agitó durante 18 h a TA. Después, la reacción se s, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM NaCl (5 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se ajustaron y nar un sólido de color amarillo. Después, este material l de sílice (4 g) eluyendo productos con 100 % de ((2S,5R)-4-(terc-butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-mino)piridin-3-il)metilen)amino)acético en forma de un

[8328] -isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-rboxilato de terc-butilo.A una solución agitada de iperazin-1-il)(5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-((2-isopropil-4-mg, 0,069 mmol) y DIEA (15,0 µl, 0,086°mmol en DCM (6,42 µl, 0,069 mmol). Después de 10 min, la reacción ml). La fase orgánica se lavó adicionalmente con NaCl rgánica se concentró a presión reducida y se purificó roducto con un gradiente de 10>50 % de EtOAc/EtOH 8-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxoerazina-1-carboxilato deterc-butilo en forma de una

[8330] -cloro-8-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridinmplo 219). Una solución de (2R,5S)-4-(7-cloro-8-(2--1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-il)-2,5-mol) en TFA (1 ml) se agitó durante 15 min a TA. uo se destiló azeótropicamente con tolueno (2 x 5 ml). DIEA (16,5 µl, 0,094 mmol) y se enfrió a 0 °C en una ón de cloruro de acriloílo (0,767 µl, 9,45 µmol) en DCM iante cromatografía en gel de sílice (4 g) eluyendo los mezcla 3:1)/heptano para proporcionar 5-((2S,5R)-4--isopropil-4-metilpiridin-3-il)-1,3-dihidro-2H-pirido[2,3-la incolora._m/z(ESI, ion vo): 589,1 (M+H)<+>.<1>H RMN .37-7.48 (m, 1H), 7.07-7.23 (m, 4H), 6.27-6.75 (m, 2H), , 6H), 1.91-2.35 (m, 3H), 1.47-1.61 (m, 3H), 1.08-1.46 12.62 (s, 1F).

[8332] 2-fluorofenil)-1-neopentil-1,3-dihidro-2H-pirido[2,3-

[8333]

[8335] Etapa 1: (2R,5S)-4-((5-Cloro-6-( oxoetil)imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxi

[8336] (2-fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)(imino)metiplo 220

[8338] rofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)((2-metoxi-2-de terc-butilo.Una solución de (2R,5S)-4-((5-cloro-6--dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Ejemplo 150,Etapa 1, 400 mg, 0,752 mmol), bro

[8339] 1,13 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 85 °C durante

[8340] (20 ml) y NaHCO<3>sat. (20 ml). Después, la fase org

[8341] (5 ml), después se secó sobre MgSO<4>. La capa orgá

[8342] mediante cromatografía en gel de sílice (24 g) eluyen

[8343] (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar (2R,5S)-metoxi-2-oxoetil)imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-c

[8344] blanco.m/z(ESI, ion vo): 604,4 (M+H)<+>.

[8346] Etapa 2: Ácido 2-((((2S,5R)-4-(terc-Butoxicarb (neopentilamino)piridin-3-il)metilen)amino)acético.

[8347] (neopentilamino)piridin-3-il)((2-metoxi-2-oxoetil)imino)

[8348] (310 mg, 0,513 mmol) e hidróxido de litio, monohidrat

[8349] agitó a TA durante 3 días. Después, la mezcla de rea

[8350] La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM

[8351] NaCl (5 ml), se secaron sobre MgSO4, se ajustar

[8352] proporcionar ácido 2-((((2S,5R)-4-(terc-butoxi (neopentilamino)piridin-3-il)metilen)amino)acético en f

[8353] (M+H)<+>.

[8355] Etapa 3: (2R,5S)-4-(7-Cloro-8-(2-fluorofenil)-1-ne

[8356] il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-buti

[8357] butoxicarbonil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(5-cloro-6-(2-fl il)metilen)amino)acético (300 mg, 0,508 mmol) en 1

[8358] 1,53 mmol) seguido de oxicloruro de fósforo (95 µl,

[8359] entonces entre EtOAc (20 ml) y NaHCO<3>(20 ml). Des

[8360] sobre MgSO<4>, se concentró a presión reducida y desp

[8361] eluyendo productos con un gradiente de 10>40 % de E

[8362] 4-(7-cloro-8-(2-fluorofenil)-1-neopentil-2-oxo-2,3-dihidr

[8363] carboxilato detert-butilo en forma de un sólido de colo

[8365] Etapa 4: (2R,5S)-4-(7-Cloro-8-(2-fluorofenil)-1-ne

[8366] il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butil

[8367] fluorofenil)-1-neopentil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3

[8368] terc-butilo (40 mg, 0,070 mmol) en TFA (1 ml) se agi

[8369] presión reducida y el residuo se destiló azeótropicame

[8370] disolvió en DCM (1 ml), se añadió DIPEA (12,2 µl, 0,0

[8371] argón. A esta solución se le añadió una segunda sol

[8372] (0,5 ml). Después de 5 min, la reacción se purificó ent

[8373] (4 g) eluyendo productos con un gradiente de 10>60

[8374] producto en forma de una película incolora. Despué

[8375] congeló, después se liofilizó para proporcionar (2R,

[8376] 1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-il)-2,5-dimetilpiperazin

[8377] polvo esponjoso de color blanco.m/z(ESI, ion vo):

[8378] 1H), 7.43-7.54 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.21 (t, J=

[8379] 5.79 (m, 1H), 3.02-5.05 (m, 10H), 1.36-1.55 (m, 3H),

[8380] CDCl3) δ -113.20 (s, 1F), -113.23 (s, 1F), - 113.30 (s,

[8382] Ejemplo 221

[8384] 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-naftiridina-3-carboxamida

[8385] tato de metilo (348 µl, 3,76 mmol), DIPEA (197 µl, espués, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc se lavó adicionalmente con agua (10 ml) y NaCl sat. e concentró a presión reducida y después se purificó roducto con un gradiente de 10>50 % de EtOAc/EtOH loro-6-(2-fluorofenil)-2-(neopentilamino)piridin-3-il)((2-ilato deterc-butilo en forma de un sólido de color

[8387] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)(5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-suspensión de (2R,5S)-4-((5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo ,7 mg, 0,564 mmol) en MeOH (5 ml) y agua (1 ml) se se repartió entre DCM (20 ml) y NaHCO<3>sat. (10 ml). . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con después se concentraron a presión reducida para nil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)(5-cloro-6-(2-fluorofenil)-2-de un sólido de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 590,4

[8389] il-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-una solución agitada de ácido 2-((((2S,5R)-4-(terc-nil)-2-(neopentilamino)piridin-3-loroetano (3 ml) a TA se le añadió DIPEA (266 µl, mmol). Después de 15 min, la reacción se repartió la fase orgánica se lavó con NaCl sat. (5 ml), se secó purificó mediante cromatografía en gel de sílice (12 g) EtOH (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar (2R,5S)-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-co.m/z(ESI, ion vo): 572,2 (M+H)<+>.

[8391] il-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-e][1,4]diazepin-5-mplo 220).Una solución de (2R,5S)-4-(7-cloro-8-(2-]diazepin-5-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de ante 15 min a TA. Después, el disolvente se retiró a n tolueno (2 x 5 ml). Después, el residuo resultante se ol) y la solución se enfrió a 0 °C en una atmósfera de de cloruro de acriloílo (5,68 µl, 0,070 mmol) en DCM directamente mediante cromatografía en gel de sílice tOAc/EtOH (mezcla 3:1)/heptano para proporcionar el película se suspendió en MeCN/agua (1:1; 2 ml), se (7-cloro-8-(2-fluorofenil)-1-neopentil-2-oxo-2,3-dihidrorboxilato deterc-butilo (Ejemplo 2201) en forma de un (M+H)<+>.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.98 (m, Hz, 1H), 6.45-6.69 (m, 1H), 6.28-6.40 (m, 1H), 5.69-1.26 (m, 3H), 0.72-0.78 (m, 9H).<19>F RMN (376 MHz,

[8393] opropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-

[8395] Etapa 1: 2-Ciano-N-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)

[8396] amina (4,18 g, 27,8 mmol,Producto intermedio R)

[8397] Louis, MO) en DCE (25 ml) se le añadió anhídrido cíc

[8398] en acetato de etilo (25,1 ml, 36 mmol, Sigma-Aldrich,

[8399] calentó a 50 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió a t

[8400] sat. y se agitó durante 5 min. La capa orgánica se se

[8401] se filtró y se concentró al vacío. El sólido de color am

[8402] separó mediante filtración y se secó al vacío. Se o

[8403] forma de un sólido de color amarillo claro. m/z (ESI,

[8405] Etapa 2: Cloruro de 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil

[8406] fluorofenil)nicotínico (7,1 g, 25 mmol,Producto inter

[8407] solución 2,0 M en cloruro de metileno (15,4 ml, 31 m

[8408] de DMF. La mezcla se agitó a TA durante 45 min, se

[8409] dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinílo, que se llevó a la sigu

[8411] Etapa 3: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-4-hidro

[8412] naftiridina-3-carbonitrilo.A un matraz de fondo r

[8413] metilpiridin-3-il)acetamida (4,97 g, 22,9 mmol) en THF

[8414] lentamente hidruro de sodio (3,66 g, 91 mmol, 60 %

[8415] mezcla se agitó a ta durante 20 min y se enfrió a

[8416] fluorofenil)nicotinílo (7,31 g, 24,0 mmol) en THF (20

[8417] calentó a 55 °C durante 1 h. La mezcla de reacción s

[8418] (10 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgá

[8419] Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El

[8420] (5:1) (10 ml), se separó mediante filtración y se sec

[8421] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftir

[8422] m/z (ESI, vo) 448,9 (M+H)<+>.

[8424] Etapa 4: 4-(6-Cloro-3-ciano-7-(2-fluorofeni

[8425] naftiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butil

[8426] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftir

[8427] 51,5 mmol) en ACN (40 ml) a 0 °C se le añadió oxiclo

[8428] MO), y la solución resultante se agitó a 80 °C durante

[8429] iPr<2>EtN (9 ml, 51,5 mmol) seguido de piperazina-1-car

[8430] Louis, MO) en ACN (6 ml). Después de agitar a ta d

[8431] (10 ml). La capa orgánica se tomó, se lavó con agua

[8432] reducida. La purificación cromatográfica del residuo

[8433] proporcionó 4-(6-cloro-3-ciano-7-(2-fluorofenil)-1-(2-i

[8434] il)piperazina-1-carboxilato deterc-butilo en forma de u

[8436] Etapa 5: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4

[8437] naftiridin-3-carboxamida.A un matraz de fondo rmida.A una solución de 2-isopropil-4-metilpiridin-3-o ciano acético (3,31 g, 39 mmol, Sigma-Aldrich, St. e ácido 1-propanofosfónico, solución al 50 % en peso ouis, MO) yiPr<2>EtN (9,72 ml, 57 mmol). La mezcla se añadieron 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de NaHCO<3>se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, obtenido se trituró en heptano:EtOAc (5:1) (20 ml), se 2-ciano-N-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)acetamida en 8,0 (M+H)<+>.

[8439] tinílo.A una solución de ácido 2,5-dicloro-6-(2-99A) en DCM (50 ml) se le añadió cloruro de oxalilo, igma-Aldrich, St. Louis, MO), seguido de varias gotas ró, se secó al vacío para proporcionar cloruro de 2,5-etapa.

[8441] -isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-o de 250 ml se le añadió 2-ciano-N-(2-isopropil-4-l). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió a-Aldrich, St. Louis, MO) en porciones. Después, la y se añadió lentamente cloruro de 2,5-dicloro-6-(2-espués de agitar a ta durante 10 min, la mezcla se enfriar a ta y se inactivó con NH<4>Cl acuoso saturado e separó, se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre de color naranja obtenido se trituró en heptano:EtOAc cío. Se obtuvo 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-1-(2--carbonitrilo en forma de un sólido de color naranja.

[8443] -isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-na solución de 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-1-(2--carbonitrilo (7,71 g, 17,2 mmol) yiPr<2>EtN (9 ml, e fósforo (2,1 ml, 22,3 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, in. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió to deterc-butilo (4,80 g, 25,8 mmol, Sigma-Aldrich, St.

[8444] 20 min, se añadieron NaHCO<3>sat. (10 ml) y EtOAc ecó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión de sílice, 0-25 % de EtOAc:EtOH (3:1) en heptano) pil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-4-o de color naranja claro: m/z (ESI, vo) 617,0 (M+H)<+>.

[8445] lpiridin-3-il)-2-oxo-4-(piperazin-1-il)-1,2-dihidro-1,8-o de 50 ml se le añadieron 4-(6-cloro-3-ciano-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-butilo (133 mg, 0,22 mmol), DCM (2 ml) y ácido trifluor

[8446] 30 min y el disolvente se retiró al vacío. El residuo de c

[8447] y se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reac

[8448] helada. La solución se neutralizó con NaOH (2 N) y se

[8449] agua, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró

[8450] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-4-(piperazin-1-il)-1,2-de color amarillo claro. m/z (ESI, vo) 535,1 (M+H)<+>.

[8451] Etapa 6: 4-(4-Acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(

[8452] dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida.A un matraz

[8453] fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-4-(pi

[8454] (110 mg, 0,21 mmol), DCM (5 ml) eiPr<2>EtN (0,14 ml,

[8455] añadió cloruro de acriloílo (0,45 ml, 0,23 mmol, 0,5 M

[8456] 60 min y se inactivó con NaHCO<3>acuoso saturado (

[8457] separó, se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre

[8458] purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice,

[8459] acriloilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopr

[8460] carboxamida en forma de un sólido de color amarillo c

[8461] J=4,77 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,44 - 7,5

[8462] 1 H), 6,18 (dd,J=16,59, 2,49 Hz, 1 H), 5,71 - 5,80 (m,

[8463] Hz, 1 H), 1,90 (s, 3 H), 1,07 (d,J=6,63 Hz, 3 H), 0,91 (

[8464] Ejemplo 222:

[8465] (M)-4-(5-Acriloil-2,5-diazabiclo[4.1.0]heptan-2-il)-6-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Ejemplos 222, 2o-1,8-naftiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato deterc-ico (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante aranja obtenido se suspendió en H<2>SO<4>al 95 % (1 ml) se dejó enfriar a ta y se vertió lentamente sobre agua ajo con EtOAc. La capa orgánica se tomó, se lavó con sión reducida. Se obtuvo 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-ro-1,8-naftiridin-3-carboxamida en forma de un sólido

[8467] rofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-ondo redondo de 50 ml se le añadieron 6-cloro-7-(2-in-1-il)-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se CM). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica se SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. La de EtOAc:EtOH (3:1) en heptano) proporcionó 4-(4--metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-1,8-naftiridina-3-<1>H RMN (400 MHz,DMSO-d6

)δ8,43 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,17 - 7,33 (m, 4 H), 6,90 (dd,J=16,59, 10,37 Hz, 3,86 (s a, 4 H), 3,25 - 3,30 (m, 4 H), 2,64 (quin,J=6,84 6,63 Hz, 3 H); m/z (ESI, ve) 589,0 (M+H)<+>.

[8469] -7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-y 222-2)

[8470]

[8472] Etapa 1: (M)-5-(6,7-Dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiri diazabiclo[4.1.0]heptano-2-carboxilato de terc-b

[8473] 1,1 mmol) y POCl<3>(0,10 ml, 1,11 mmol) a una solució

[8474] 4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-dio

[8475] acetonitrilo (3,5 ml). La solución homogénea de color

[8476] mezcla de reacción se concentró a presión reducida y

[8477] naranja oscuro resultante se disolvió en DCM (2,0 ml

[8478] seguido de una solución de 2,5-diazabiclo[4.1.0]hept

[8479] Franklin Park, NJ, EE. UU., 250 mg, 1,3 mmol) en DC

[8480] (70 ml) y se lavó con agua (70 ml). Las capas se repart

[8481] extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulf

[8482] proporcionar un aceite de color naranja que se purific

[8483] de (EtOAc-EtOH 3:1)/heptano) para proporcionar (

[8484] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-diazabiclo[4.1.0]h

[8485] rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color

[8487] Etapa 2: (M)-5-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-d]pirimidin-4-il)-2,5-diazabiclo[4.1.0]heptano-2-car -il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-Se añadieron secuencialmente DIPEA (0,19 ml, mperatura ambiente de (M)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-roducto intermedio 73B, 270 mg, 0,74 mmol) en rillo brillante se calentó a 60 °C. Después de 2 h, la có azeotrópicamente con heptano. El residuo de color enfrió a 0 °C. Se añadió DIPEA (0,65 ml, 3,7 mmol), 2-carboxilato deterc-butilo (Aurum Pharmatech LLC, ml). Después de 18 h, la reacción se diluyó con DCM y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para iante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-50 % (6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-o-2-carboxilato deterc-butilo (390 mg, 0,72 mmol, llo brillante.

[8489] ropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-to de terc-butilo.Una mezcla bifásica de (M)-5-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihi

[8490] carboxilato deterc-butilo (390 mg, 0,72 mmol), ácido

[8491] San Diego, CA, EE. UU.), Pd(dppf)Cl<2>(53 mg, 0,07

[8492] dioxano (4,2 ml)/agua (0,10 ml) se desoxigenó con bu

[8493] a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filt

[8494] orgánica se lavó secuencialmente con cloruro de a

[8495] (100 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio

[8496] cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-diazabiciclo[4.1.0]heptano-2-carboxilato deterc-butilo

[8497] llevó adelante en la siguiente etapa sin purificación, a

[8499] Etapa 3: (M)-4-(5-Acriloil-2,5-diazabiclo[4.

[8500] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Ej

[8501] 1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirid

[8502] carboxilato deterc-butilo (440 mg, 0,72 mmol) en DCM

[8503] Después de 15 min, la mezcla se concentró al vacío,

[8504] en DCM (8,0 ml) y se enfrió a 0 °C. Secuencialmente,

[8505] de acriloílo (0,26 M en DCM, 3,0 ml, 0,77 mmol) y la m

[8506] 45 min, la reacción se inactivó con bicarbonato de so

[8507] se repartieron y, después, la capa acuosa se extrajo c

[8508] secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtrar

[8509] naranja-pardo oscuro que se purificó mediante cromat

[8510] 3:1)/heptano) para proporcionar (M)-4-(5-acriloil-2

[8511] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-88 %) en forma de una mezcla de diastereómeros de

[8512] Hz, 3 H), 1,06 (d,J= 6,6 Hz, 3 H), 1,45 - 1,54 (m, 1

[8513] (sept,J= 6,6 Hz, 0,5 H), 3,35 - 4,08 (m, 6 H), 4,56 - 4

[8514] (ddd,J= 16,9, 10,4, 3,8 Hz, 1 H), 7,15 - 7,36 (m, 4 H),

[8515] 1 H);<19>F{<1>H} RMN (376 MHz, DMSO-d6

) δ -114,20 (s, 1

[8517] Etapa 4: (M)-4-((1R,6S)-5-Acriloil-2,5-diazabiciclo[4.

[8518] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona diazabiciclo[4.1.0]heptan-2-il)-6-cloro-7-(2-fluorofe

[8519] d]pirimidin-2(1H)-ona (Ejemplo 222-2).Se disolvió

[8520] (2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,

[8521] (4,0 ml) y DCM (1,0 ml) y se purificó mediante SFC p

[8522] 80 ml, 50 % de MeOH/50 % de CO<2>) para proporciona

[8523] 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il

[8524] 0,26 mmol) en forma de un sólido de color casta diazabiciclo[4.1.0]heptan-2-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-ona (Ejemplo 222-2, 130 mg, 0,24 mmol) en forma de

[8525] 222-1:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6

) δ 0,92 (d,J= 6

[8526] 1,50 (q,J= 6,4 Hz, 1 H), 1,85 - 1,91 (m, 3 H), 2,71 - 2

[8527] - 6,30 (m, 1 H), 6,96 (dd,J =16,8, 10,4 Hz, 1 H), 7,1

[8528] H), 9,09 (s, 1 H);<19>F{<1>H} RMN (376 MHz, DMSO-d6

)

[8529] Ejemplo 222-2:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6

) δ 0,91

[8530] 1 H), 1,50 (q,J= 6,4 Hz, 1 H), 1,92 - 2,02 (m, 3 H), 2,6

[8531] 1 H), 6,16 - 6,29 (m, 1 H), 6,95 (dd,J=16,8, 10,4 Hz,

[8532] 4,8 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1 H);<19>F{<1>H} RMN (376 MHz, D

[8533] (M+H)<+>.

[8535] Ejemplo 223:

[8537] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6

[8538] metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Ejdo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-diazabiclo[4.1.0]heptano-2-ofenilborónico (0,15 mg, 1,1 mmol, Combi-Blocks Inc., l) y acetato de potasio (0,23 mg, 3,6 mmol) en 1,4-de gas nitrógeno durante 10 min, después se calentó avés de Celite y se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase acuoso saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera ro, se filtró y se concentró para proporcionar (M)-5-(6-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-uto en forma de una espuma de color pardo que se ndo un rendimiento teórico.

[8540] eptan-2-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-222).Una solución de (M)-5-(6-cloro-7-(2-fluorofenil)-]pirimidin-4-il)-2,5-diazabiclo[4.1.0]heptano-2-l) se trató con ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol). és el producto intermedio en bruto se volvió a disolver dieron DIPEA (1,4 ml, 8,0 mmol) y solución de cloruro se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de . sat. (15 ml) y se diluyó con DCM (15 ml). Las capas M (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se e concentraron para proporcionar un residuo de color a en gel de sílice (eluyente: 0-100 % de (EtOAc-EtOH zabiclo[4.1.0]heptan-2-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-Ejemplo 222, 360 mg, 0,64 mmol, rendimiento del zina.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6

) δ 0,91 (t,J= 5,8 5 - 2,00 (m, 3 H), 2,62 (sept,J= 6,6 Hz, 0,5 H), 2,79 , 1 H), 5,75 - 5,83 (m, 1 H), 6,16 - 6,32 (m, 1 H), 6,96 - 7,56 (m, 1 H), 8,38 (dd,J= 4,8, 1,2 Hz, 1 H), 9,09 (s, 14,18 (s, 1 F); LRMS: (ESI, ion vo)m/z559,1 (M+H)<+>.

[8541] eptan-2-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-plo 222-1) y (M)-4-((1S,6R)-5-acriloil-2,5-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-(5-acriloil-2,5-diazabiciclo[4.1.0]heptan-2-il)-6-cloro-7-imidina-2(1H)-ona (350 mg, 0,62 mmol) en MeOH ativa (columna Chiralcel ID (5 um, 21 x 250 mm), F = -((1R,6S)-5-acriloil-2,5-diazabiciclo[4.1.0]heptan-2-il)-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Ejemplo 222-1, 150 mg, .<er>isómero en eluir) y (M)-4-((1S,6R)-5-acriloil-2,5-opropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-lido de color castaño (2.<do>isómero en eluir).Ejemplo, 3 H), 1,06 (d,J= 6,6 Hz, 3 H), 1,10 - 1,17 (m, 1 H), , 1 H), 3,44 - 4,81 (m, 6 H), 5,76 - 5,84 (m, 1 H), 6,19 4 (m, 4 H), 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 8,38 (d,J= 5,0 Hz, 1 ,17 (s, 1 F); LRMS: (ESI, ion vo)m/z559,1 (M+H)<+>.

[8542] 6,8 Hz, 3 H), 1,06 (d,J=6,8 Hz, 3 H), 1,08 - 1,12 (m, t,J= 6,6 Hz, 1 H), 3,43 - 4,78 (m, 6 H) 5,76 - 5,83 (m, 7,13 - 7,35 (m, 4 H), 7,46 - 7,55 (m, 1 H), 8,37 (d,J=<6>) δ - 114,11 (s, 1 F); LRMS: (ESI, ion vo)m/z559,3

[8544] -7-(2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-isopropil-4-223)

[8546]

[8548] Producto

[8549] intermedio 92B

[8550] Una mezcla bifásica de (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-di

[8551] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Producto inte

[8552] (metilsulfonil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborola

[8553] 220 mg, 0,73 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(31 mg, 0,043 mmol

[8554] (2,2 ml)/agua (200 µl) se desoxigenó con gas nitrógen

[8555] durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a tra

[8556] lavó secuencialmente con cloruro de amonio acuoso s

[8557] se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y

[8558] oro que se purificó mediante cromatografía en gel de sí

[8559] proporcionar (M)-4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetil

[8560] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-o

[8561] 75 %) en forma de un sólido de color naranja.<1>H RMN

[8562] J =6,6 Hz, 3 H), 1,13 - 1,28 (m, 3 H), 1,34 (br t,J= 6,

[8563] 3,46 - 4,97 (m, 6 H), 5,75 (s, 1 H), 6,19 (d a,J= 17,2 H

[8564] 1 H), 7,65 (t,J= 9,1 Hz, 1 H), 7,84 (d a,J =4,6 Hz, 1

[8565] = 2,9 Hz, 1 H);<19>F{<1>H} RMN (376 MHz, DMSO-d6

) δ -(M+H)<+>.

[8566] Ejemplo 224:

[8567] 4-((3R,5S)-4-Acriloil-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-clor

[8568] il)pteridin-2(1H)-ona (Ejemplos 224, 224-1, y 224-2) Ejemplo 223

[8570] iperazin-1-il)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-io 92B,220 mg, 0,43 mmol), 2-(2-fluoro-5-urum Pharmatech LLC, Franklin Park, NJ, EE. UU., cetato de potasio (210 mg, 2,1 mmol) en 1,4-dioxano rbujeante durante 10 min, después se calentó a 90 °C de Celite usando EtOAc (100 ml). La fase orgánica se do al 50 % (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), después oncentró para proporcionar un aceite de color naranja-(eluyente: 10-100 % de EtOAc-EtOH 3:1/heptano) para razin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil)-1-(2-(Ejemplo 223, 210 mg, 0,32 mmol, rendimiento del MHz, DMSO-d6

) δ 1,00 (d a,J =6,6 Hz, 3 H), 1,07 (d, , 3 H), 1,94 (s, 3 H), 2,68 - 2,76 (m, 1 H), 3,21 (s, 3 H), ), 6,84 (td,J= 16,5, 10,6 Hz, 1 H), 7,19 (d,J= 4,8 Hz, ,04 - 8,18 (m, 1 H), 8,40 (d,J= 4,8 Hz, 1 H), 8,52 (d,J12 - -106,13 (m, 1 F); LRMS: (ESI, ion vo)m/z652,4

[8572] 2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-

[8573]

[8575] Etapa 1: 4-((3R,5S)-4-Acriloil-3,5-dimetilpiperazin-1

[8576] 3-il)pteridin-2(1H)-ona (Ejemplo 224).Una mezcla

[8577] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pteridina-2,4(1H,3H)-diona (

[8578] (0,18 ml, 1,1 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) se trató con

[8579] color pardo homogénea resultante se calentó a 80 °C

[8580] el residuo de color pardo resultante se disolvió en acet

[8581] Se añadió DIPEA (1,1 ml, 6,2 mmol), seguido de la adi

[8582] de 1-((2R,6S)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-on

[8583] acetonitrilo (2,0 ml). Después de 1 h, la mezcla de rea

[8584] amonio acuoso saturado al 50 % (100 ml). Las capas

[8585] 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se seca

[8586] concentraron para proporcionar un residuo de color ro

[8587] sílice (eluyente: 0-100 % de EtOAc-EtOH/heptano 3:1)

[8588] 1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin

[8589] rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color ó

[8590] d6

) δ 0,82 - 0,89 (m, 3 H), 0,96 (d a,J= 6,4 Hz, 3 H), 1

[8591] 3 H), 2,77 - 2,95 (m, 1 H), 3,34 - 3,90 (m, 2 H), 4,46 - 5-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-mperatura ambiente de 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-ucto intermedio 111A,260 mg, 0,62 mmol) y DIPEA loruro de fósforo (0,058 ml, 0,63 mmol). La mezcla de nte 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y lo (4,0 ml) y se enfrió a 0 °C en un baño de hielo-agua. gota a gota de una suspensión de 2,2,2-trifluoroacetatoroducto intermedio 223, 240 mg, 0,85 mmol) en se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con cloruro de epartieron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 × sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se rdo que se purificó mediante cromatografía en gel de proporcionar 4-((3R,5S)-4-acriloil-3,5-dimetilpiperazinpteridin-2(1H)-ona (Ejemplo 224, 190 mg, 0,32 mmol, (mezcla de atropisómeros).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d,J= 6,6 Hz, 3 H), 1,25 (s a, 3 H), 1,99 (d,J= 2,7 Hz, m, 3 H), 5,32 - 5,68 (m, 1 H), 5,71 - 5,81 (m, 1 H), 6,21 (dd,J= 16,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,87 (dd,J= 16,7, 10,5 Hz

[8592] 7,64 (m, 1 H), 8,41 (d,J= 4,8 Hz, 1 H);<19>F{<1>H} RMN (

[8593] 576,2m/z(M+H)<+>.

[8594] Etapa 2: Separación quiral de 4-((3R,5S)-4-acril

[8595] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pteridin-2(1H)-ona (Eje

[8596] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopr

[8597] 170 mg, 0,29 mmol) en MeOH (8,0 ml) y DCM (2,0 ml)

[8598] AS-H (5 um, 21 x 250 mm), F = 80 ml, 15 % deiPrO

[8599] dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopr

[8600] 50 mg, 0,089 mmol, rendimiento del 61 %) en forma d

[8601] eluir) y 4-((3R,5S)-4-acriloil-3,5-dimetilpiperazi

[8602] il)pteridin-2(1H)-ona (53 mg, 0,093 mmol, rendimiento

[8603] único, 2.<o>isómero en eluir).Ejemplo 224-1:1

H RMN (

[8604] 6,6 Hz, 3 H), 1,37 (s a, 6 H), 1,99 (s, 3 H), 2,86 (sept,

[8605] 6,21 (dd,J= 16,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,87 (dd,J=16,6, 10

[8606] 7,51 - 7,66 (m, 1 H), 8,41 (d,J= 5,0 Hz, 1 H);<19>F{<1>H}

[8607] ion vo) 576,2m/z(M+H)<+>.Ejemplo 224-2:<1>H RMN (

[8608] =6,8 Hz, 3 H), 1,37 (s a, 6 H), 1,99 (s, 3 H), 2,86 (sept

[8609] 4,85 - 5,15 (m, 1 H), 5,43 - 5,68 (m, 1 H), 5,70 - 5,80 (

[8610] 10,5 Hz, 1 H), 7,20 (d,J= 5,0 Hz, 1 H), 7,26 - 7,42 (m,

[8611] RMN (376 MHz, DMSO-d6

) δ -113,68 (s, 1 F); LRMS: (

[8612] Ejemplo 225:

[8613] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fl

[8614] metilpteridin-2(1H)-ona (Ejemplos 225, 225-1, y 225), 7,20 (d,J= 4,8 Hz, 1 H), 7,27 - 7,42 (m, 3 H), 7,50 -Hz, DMSO-d6

) δ -113,7 (s, 1 F); LRMS: (ESI, ion vo)

[8616] -dimetilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-224-1 y 224-2).Se disolvió 4-((3R,5S)-4-acriloil-3,5--metilpiridin-3-il)pteridin-2(1H)-ona (Ejemplo 224, purificó mediante SFC preparativa (columna Chiralcel de CO<2>) para proporcionar 4-((3R,5S)-4-acriloil-3,5--metilpiridin-3-il)pteridin-2(1H)-ona (Ejemplo 224-1, sólido de color naranja (isómero único, 1.<er>isómero en )-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-4 %) en forma de un sólido de color naranja (isómero Hz, DMSO-d6

) δ 0,96 (d a,J=6,4 Hz, 3 H), 1,07 (d,J=,6 Hz, 1 H), 3,31 - 5,71 (m, 6 H), 5,73 - 5,85 (m, 1 H), , 1 H), 7,20 (d,J= 4,8 Hz, 1 H), 7,27 - 7,42 (m, 3 H), (376 MHz, DMSO-d<6>) δ -113,68 (s, 1 F); LRMS: (ESI, Hz, DMSO-d6

) δ 0,96 (d a,J =6,4 Hz, 3 H), 1,07 (d,J6,6 Hz, 1 H), 3,38 - 3,72 (m, 2 H), 4,59 - 4,79 (m, 2 H), H), 6,21 (dd,J =16,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,87 (dd,J= 16,7, , 7,51 - 7,61 (m, 1 H), 8,41 (d,J= 4,8 Hz, 1 H);<19>F{<1>H} ion vo) 576,2m/z(M+H)<+>.

[8618] fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-

[8619]

[8621] Etapa 1: 7-(2-Fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpir

[8622] rociada con nitrógeno de 6-cloro-7-(2-fluorofenil

[8623] (Producto intermedio 111A, 500 mg, 1,2 mmol), tr

[8624] (330 mg, 2,3 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(86 mg, 0,12 mmol

[8625] microondas Biotage Initiator+ a 100 °C durante 1,5 h. L

[8626] con EtOAc (2 × 50 ml). Se añadió bicarbonato de

[8627] adicionalmente con EtOAc (2 × 50 ml). Los extractos o

[8628] anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para pr

[8629] 6-metilpteridina-2,4(1H,3H)-diona en bruto en forma d

[8630] etapa sin purificación, asumiendo un rendimiento teóri

[8632] Etapa 2: 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin

[8633] metilpteridin-2(1H)-ona.Una mezcla a temperatura a

[8634] 6-metilpteridina-2,4(1H,3H)-diona en bruto (480 mg, 1,

[8635] se trató con oxicloruro de fósforo (0,22 ml, 2,3 mmol).

[8636] -il)-6-metilpteridina-2,4(1H,3H)-diona.Una mezcla -isopropil-4-metilpiridin-3-il)pteridina-2,4(1H,3H)-diona lboroxina (0,33 ml, 2,3 mmol), carbonato de potasio 1,4-dioxano (5,0 ml)/agua (0,50 ml) se calentó en un zcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo o sat. ac. (30 ml) a la fase acuosa que se extrajo cos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio ionar 7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-espuma de color burdeos que se llevó a la siguiente

[8638] 7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-te de 7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-ol) y DIPEA (0,41 ml, 2,3 mmol) en acetonitrilo (7,8 ml) ezcla de color pardo homogénea resultante se calentó a 80 °C durante 2 h, después se añadió oxicloruro d

[8639] pardo oscuro se calentó a 80 °C durante 2 h, despué

[8640] añadió 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((2R,5S)-2,5-dimeti

[8641] 2,1 g, 2,9 mmol) en forma de una solución en aceto

[8642] calentando a temperatura ambiente durante la noche.

[8643] con cloruro de amonio acuoso saturado al 50 % (100

[8644] EtOAc (2 × 30 ml). Los extractos orgánicos combinad

[8645] y se concentraron para proporcionar un residuo de col

[8646] de sílice (eluyente: 0-100 % de EtOAc-EtOH 3:1/hept

[8647] x 250 mm), F = 80 ml, 15 % de MeOH/85 % de CO<2>, c

[8648] RR (5 um, 21 x 250 mm), F = 80 ml, 35 % de MeOH/6

[8649] para proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiper

[8650] metilpteridin-2(1H)-ona (Ejemplo 225, 130 mg, 0,23

[8651] (400 MHz, DMSO-d6

) δ 0,87 - 0,99 (m, 3 H), 1,08 (d a,

[8652] 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,65 - 3,84 (m, 1 H), 3,95 (d a,J=

[8653] H), 4,77 - 4,98 (m, 1 H), 5,15 - 5,38 (m, 1 H), 5,75 (dt

[8654] 17,4 Hz, 1 H), 6,78 - 6,97 (m, 1 H), 7,15 - 7,23 (m, 1

[8655] Hz, 1 H);<19>F{<1>H} RMN (376 MHz, DMSO-d6

) δ -115,43

[8657] Etapa 3: Separación quiral de 4-((2S,SR)-4-acriloil

[8658] 4-metilpiridin-3-il)-6-metilpteridin-2(1H)-ona (Ejem

[8659] dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-120 mg, 0,22 mmol) en DCM-MeOH 1:1 (25 ml) y se

[8660] x 250 mm), F = 80 ml, 20 % deiPrOH/80 % de C

[8661] proporcionar 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiper

[8662] metilpteridin-2(1H)-ona (Ejemplo 225-1, 42 mg, 0,076

[8663] amarillo-pardo claro (isómero único, 1.<er>pico en

[8664] fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-metilpter

[8665] rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color

[8666] 225-1:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6

) δ 0,95 (d,J= 6,

[8667] a, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,64 - 2,75 (m, 1 H), 3,31 - 3,56

[8668] 4,24 - 4,33 (m, 0,5 H), 4,59 (s a, 0,5 H), 4,79 - 4,96 (m,

[8669] (m, 0,5 H), 6,19 (d a,J=16,8 Hz, 1,5 H), 6,76 - 6,98 (

[8670] 7,58 (m, 1 H), 8,40 (d,J= 5,0 Hz, 1 H);<19>F{<1>H} RMN

[8671] (ESI, ion vo) 556,3m/z(M+ H)<+>.Ejemplo 225-2:<1>H

[8672] (d,J= 6,8 Hz, 3 H), 1,20 - 1,50 (m, 6 H), 1,93 (s a, 3

[8673] 3,64 - 3,83 (m, 1 H), 3,95 (br d,J= 14,3 Hz, 0,5 H), 4

[8674] 5,15 - 5,37 (m, 0,5 H), 5,69 - 5,80 (m, 1 H), 5,86 - 6,0

[8675] H), 7,20 (d,J =5,0 Hz, 1 H), 7,27 - 7,38 (m, 3 H), 7,

[8676] (376 MHz, DMSO-d6

) δ - 115,42 - -115,36 (m, 1 F); LR

[8678] Ejemplo 226

[8680] (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-pi

[8681] metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.

[8682] ro adicional (0,10 ml, 1,1 mmol) y la mezcla de color ste tiempo la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se azin-1-il)prop-2-en-1-ona (Producto intermedio 160, (5,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó lentamente zcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó as capas se repartieron y la fase acuosa se lavó con ecaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron -pardo que se purificó mediante cromatografía en gel SFC preparativa (Etapa I, Princeton DEAP (5 um, 21 resión = 90 bares, inyección de 1,0 ml; Etapa II, Welko e CO<2>, contrapresión = 90 bares, inyección de 1,0 ml) -il)-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-en forma de una mezcla de atropisómeros.<1>H RMN 6 Hz, 3 H), 1,16 - 1,50 (m, 6 H), 1,95 (d a,J= 17,6 Hz, z, 1 H), 4,28 (d a,J= 13,3 Hz, 1 H), 4,52 - 4,63 (m, 1 0,3, 2,6 Hz, 1 H), 5,85 - 6,04 (m, 1 H), 6,19 (d a,J= 4 - 7,39 (m, 3 H), 7,48 - 7,59 (m, 1 H), 8,40 (d,J= 4,8 ,26 (m, 1 F); LRMS: (ESI, ion vo) 555,6m/z(M+H)<+>.

[8683] imetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-25-1 y 225-2).Se disolvió 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-idin-3-il)-6-metilpteridin-2(1H)-ona (Ejemplo 225, mediante SFC preparativa (Chiralcel AD-H (5 um, 21 ntrapresión = 90 bares, inyecciones de 2,0 ml) para -il)-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-l, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color y 4-((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-(1H)-ona (Ejemplo 225-2, 42 mg, 0,076 mmol, illo-pardo (isómero único, 2.<do>pico en eluir).Ejemplo3 H), 1,00 - 1,12 (m, 3 H), 1,18 - 1,51 (m, 6 H), 1,97 (s H), 3,67 - 3,83 (m, 1 H), 3,95 (d a,J= 13,5 Hz, 0,5 H), 5,16 - 5,38 (m, 0,5 H), 5,69 - 5,80 (m, 1 H), 5,84 - 6,04 ), 7,19 (d,J= 4,8 Hz, 1 H), 7,25 - 7,39 (m, 3 H), 7,50 -MHz, DMSO-d6

) δ -115,32 - -115,26 (m, 1 F); LRMS: 400 MHz, DMSO-d6

) δ 0,93 (d a,J= 6,2 Hz, 3 H), 1,08 45 (s, 3 H), 2,77 - 2,86 (m, 1 H), 3,31 - 3,55 (m, 1 H), ,35 (m, 0,5 H), 4,58 (s a, 0,5 H), 4,75 - 4,95 (m, 1 H), ,5 H), 6,19 (d a,J= 16,8 Hz, 1,5 H), 6,77 - 6,97 (m, 1 ,58 (m, 1 H), 8,40 (d,J =4,8 Hz, 1 H);<19>F{<1>H} RMN ESI, ion vo) 556,3m/z(M+ H)<+>.

[8685] in-1-il]-7-(5-etinil-2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-

[8686]

[8688] Etapa 1: (M)- 7-(5-Bromo-2-fluorofenil)-6-cloro

[8689] 2,4(1H,3H)-diona. Una mezcla de (M)-6,7-di

[8690] 2,4(1H,3H)-diona(Producto intermedio 73B,300

[8691] 0,25 mmol), 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrameti

[8692] sodio (435 mg, 4,11 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml)/agua

[8693] se diluyó con EtOAc (10 ml)/agua (10 ml). A la fase a

[8694] con EtOAc (10 ml x 2). Los extractos orgánicos comb

[8695] concentró al vacío para proporcionar el material en br

[8696] cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-50 %

[8697] fluorofenil)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirid

[8698] rendimiento del 55,3 %) en forma de una espuma de

[8699] (a s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.70 (

[8700] 7.32 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 2.91 (q

[8701] (d, J=6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d6

) δ -1

[8703] Etapa 2: (M)- 6-Cloro-7-(2-fluoro-5-((trimetilsil

[8704] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.Una mezcla de (M)-7

[8705] 3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (182 mg,

[8706] trietilamina, anhidra (0,6 ml, 4,27 mmol), yoduro d

[8707] fosfina)paladio (ii) (76 mg, 0,11 mmol) en acetato de

[8708] reacción se concentró al vacío y se purificó media

[8709] EtOAc/heptano) para proporcionar (M)-6-cloro-7-(2-fl

[8710] il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (60 mg, 0,12

[8711] color amarillo claro.m/z(ESI, ion vo): 521,2 (M+H)<+>.

[8713] Etapa 3: (M)-6-Cloro-7-(2,2-dimetil-1-piperidil)-isopropil-4-metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-o((trimetilsilil)etinil)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)

[8714] 0,12 mmol) y carbonato de potasio (32 mg, 0,23 mm

[8715] mezcla de reacción se diluyó con NH<4>Cl sat. (3 ml) y

[8716] combinados se secaron sobre MgSO<4>. La solución se

[8717] 7-(5-etinil-2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)

[8718] 0,11 mmol, rendimiento del 91 %) en forma de una es

[8720] Etapa 4: (M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-isopropil-4-metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-o

[8721] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1

[8722] (0,1 ml, 0,52 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se trató co

[8723] ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La m

[8724] (M)-4,6-dicloro-7-(5-etinil-2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4

[8725] un sólido de color pardo.m/z(ESI, ion vo): 467,0 (M+

[8726] etapa sin purificación.

[8728] A la mezcla de (M)-4,6-dicloro-7-(5-etinil-2-fluorofenil)

[8729] ona y DIPEA (0,1 ml, 0,52 mmol) en acetonitrilo (1 ml)

[8730] dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (148 mg, 0,524

[8731] se agitó a ta durante 5 min. La mezcla resultante se ev

[8732] mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-(M)-6-Cloro-4-[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piper

[8733] piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona (19 mg, rendimiento

[8734] (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.43 (

[8735] 7.42 (m, 2 H), 7.24 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.75 - 6.95 (m, 1

[8736] - 4.95 (m, 1 H), 4.40 - 4.81 (m, 1 H), 4.25 (s, 1 H), 3.7

[8737] 1.38 (m, 3 H), 1.14 - 1.28 (m, 4 H), 1.08 (d, J=6.6 Hz,

[8738] δ -111.42 (s, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 599,2 (M+H)<+>.

[8740] Ejemplo 227

[8742] (M)-6-Cloro-7-(2,2-dimetil-1-piperidil)-4-[(2S,5R)-2,5

[8743] metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona.

[8744] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina--1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-0,82 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (285 mg, 2-dioxaborolano (494 mg, 1,64 mmol) y carbonato de l) se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se le añadió cloruro de sodio sat. (5 ml) y se extrajo s se secaron sobre MgSO<4>. La solución se filtró y se l material en bruto de color pardo se purificó mediante tOAc/heptano) para proporcionar (M)-7-(5-bromo-2--d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (229 mg, 0,45 mmol, amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 J=8.8, 4.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=6.2, 2.5 Hz, 1 H), =6.6 Hz, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 1.04 - 1.12 (m, 3 H), 0.97 (s, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 442,2 (M+H)<+>.

[8746] nil)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-romo-2-fluorofenil)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-6 mmol), (trimetilsilil)acetileno (0,7 ml, 0,47 mmol), re (i) (21 mg, 0,11 mmol) ytrans-diclorobis(trifenil-(1,0 ml) se agitó a 50 °C durante 18 h. La mezcla de romatografía en gel de sílice (eluyente: 0-50 % de -((trimetilsilil)etinil)fenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-l, rendimiento del 31,9 %) en forma de una espuma de

[8748] S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-Una mezcla de (M)-6-cloro-7-(2-fluoro-5-[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (60 mg, metanol (1 ml) se agitó a 25 °C durante 30 min. La trajo con EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos y se concentró al vacío para proporcionar (M)-6-cloro-[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (47 mg, de color pardo.m/z(ESI, ion vo): 449,0 (M+H)<+>.

[8750] -2-enoil-piperazin-1-il]-7-(5-etinil-2-fluorofenil)-1-(2-na mezcla de (M)-6-cloro-7-(5-etinil-2-fluorofenil)-1-(2--diona (47 mg, 0,11 mmol) y n,n'-diisopropiletilamina loruro de fósforo (0,03 ml, 0,31 mmol) a temperatura de reacción se evaporó a sequedad para proporcionar piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de l sólido de color pardo resultante se usó en la siguiente

[8752] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-añadió una mezcla de sal de TFA de 1-((2R,5S)-2,5-y DIPEA (0.1 ml, 0,52 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) y a sequedad. El producto en bruto resultante se purificó de MeOH-EtOAc (5:95)/heptano) para proporcionar 1-il]-7-(5-etinil-2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metil-3-0 %) en forma de un sólido de color amarillo.<1>H RMN .8 Hz, 1 H), 7.64 (ddd, J=8.7, 4.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.31 -.20 (dd, J=16.7, 2.4 Hz, 1 H), 5.69 - 5.85 (m, 1 H), 4.83 .22 (m, 4 H), 2.69 - 2.83 (m, 1 H), 1.96 (s, 3 H), 1.30 -.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d6

)

[8754] til-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-isopropil-4-

[8756] Etapa 1: (M)-6-Cloro-7-(2,2-dimetilpiperidin-1-il)

[8757] 2,4(1H,3H)-diona. Un recipiente de reacción de micro

[8758] 4,52 mmol), 6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin

[8759] intermedio 73B,550 mg, 1,51 mmol) y DIPEA (1,3

[8760] agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator

[8761] 110 °C durante 6 h y después 120 °C durante 3 h. La

[8762] con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos se com

[8763] concentró al vacío para proporcionar el material en br

[8764] pardo de material en bruto se purificó mediante cromat

[8765] para proporcionar(M)-6-cloro-7-(2,2-dimetilpiperidi

[8766] 2,4(1H,3H)-diona (276 mg, 0,624 mmol, rendimiento d

[8767] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1 H), 8.49 (d,

[8768] 3.23 (m, 1 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 2.74 - 2.86 (m, 1

[8769] H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.

[8771] Etapa 2: (M)-6-Cloro-7-(2,2-dimetil-1-piperidil)

[8772] isopropil-4-metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-o

[8773] (2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,

[8774] 2,85 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) se trató con oxiclor

[8775] La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de

[8776] dicloro-7-(2,2-dimetilpiperidin-1-il)-1-(2-isopropil-4-met

[8777] sólido de color pardo.m/z(ESI, ion vo): 460,2 (M+H

[8778] etapa sin purificación.

[8780] A la mezcla de (M)-4,6-dicloro-7-(2,2-dimetilpiperid

[8781] 2(1H)-ona y DIPEA (0,5 ml, 2,85 mmol) en acetonitrilo

[8782] 2,5-dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (483 mg, 1,7

[8783] agitó a ta durante 5 minutos. La mezcla resultante se

[8784] Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron

[8785] para proporcionar el material en bruto en forma de u

[8786] pardo que se absorbió sobre un lecho de gel de sí

[8787] (eluyente: 0-100 % de MeOH-EtOAc (5:95)/heptano)

[8788] [(2S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-(134 mg, 0,23 mmol, rendimiento del 39,7 %) en for

[8789] DMSO-d6) δ 8.49 (a t, J=5.3 Hz, 1 H), 7.85 - 8.17 (m,

[8790] Hz, 1 H), 5.73 (a d, J=8.1 Hz, 1 H), 4.36 - 4.95 (m, 3

[8791] 1 H), 1.94 (a d, J=7.7 Hz, 3 H), 1.47 - 1.67 (m, 6 H), 1

[8792] J=6.4 Hz, 3 H), 0.70 - 0.84 (m, 2 H).m/z(ESI, ion vo

[8794] Ejemplo 228

[8796] 4-((S)-4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-i

[8797] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[8798] -isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-s de vidrio se cargó con 2,2-dimetilpiperidina (511 mg, pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona(Producto53 mmol) en DMF (1,0 ml). La mezcla de reacción se onal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a cla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo n y se secaron sobre MgSO<4>. La solución se filtró y se n forma de un sólido de color pardo. El sólido de color ía en gel de sílice (eluyente: 0-50 % de EtOAc/heptano) -1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-,5 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.<1>H Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.28 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 3.10 -02 (s, 3 H), 1.43 - 1.61 (m, 4 H), 1.31 (a t, J=4.8 Hz, 2 3 H), 0.69 (s, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 442,2 (M+H)<+>.

[8800] S,5R)-2,5-dimetil-4-prop-2-enoil-piperazin-1-il]-1-(2-na mezcla de(M)-6-cloro-7-(2,2-dimetilpiperidin-1-il)-1-3H)-diona (252 mg, 0,570 mmol) y DIPEA (0,5 ml, e fósforo (0,2 ml, 1,71 mmol) a temperatura ambiente. ión se evaporó a sequedad para proporcionar (M)-4,6-in-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de color pardo resultante se usó en la siguiente

[8802] il)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidinl) se le añadió una solución de sal TFA de 1-((2R,5S)-ol) y DIPEA (0,5 ml, 2,85 mmol) en MeCN (1,0 ml) y se ó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). e MgSO<4>. La solución se filtró y se concentró al vacío do de color pardo. El material en bruto sólido de color se purificó mediante cromatografía en gel de sílice proporcionar (M)-6-cloro-7-(2,2-dimetil-1-piperidil)-4-opil-4-metil-3-piridil)pirido[2,3-d]pirimidin-2-ona

[8803] un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, 7.32 (a s, 1 H), 6.67 - 6.93 (m, 1 H), 6.17 (a d, J=16.6 7 - 4.17 (m, 4 H), 2.80 - 3.45 (m, 2 H), 2.60 - 2.77 (m, 1.34 (m, 6 H), 1.12 (tt, J=12.4, 6.3 Hz, 6 H), 1.01 (a d, ,2 (M+H)<+>.

[8805] pil-4-metilpiridin-3-il)-7-(5-metil-2-oxoindolin-4-

[8807] intermedio 73BEtapa 1Pro

[8808] interm

[8810]

[8812]

Dioxano

[8814]

[8816] Producto Producto intermedio 2

[8817] intermedio 73D

[8818] Etapa 3

[8819] Etapa 1: (M)-(S)-4-(6,7-Dicloro-1-(2-isopropil-4-met

[8820] 3-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.Un

[8821] dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]piri

[8822] 16 mmol) y DIPEA (4,2 ml, 24 mmol) en acetonitrilo (

[8823] La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de

[8824] de color pardo. El sólido en bruto se usó en la siguien

[8825] El sólido en bruto anterior y DIPEA (4,2 ml, 24 mmol)

[8826] metilpiperazina (4,81 g, 24 mmol, Ark Pharm, Inc.) y s

[8827] a agua helada (100 ml) y se agitó durante 15 min. El

[8828] con agua y se secó para proporcionar (M)-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-c

[8829] 14,1 mmol, rendimiento del 88 %).<1>H RMN (400 MHz,

[8830] H), 4.87 (a d, J=1.0 Hz, 1 H), 4.15 (a d, J=13.3 Hz, 1 H

[8831] 3.71 (a t, J=11.0 Hz, 1 H), 2.96 - 3.27 (m, 2 H), 2.57 -3 H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H).

[8832] Etapa 2: (M,S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-d]pirimidin-2(1H)-ona.A una solución de (M)-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-c

[8833] 4,95 mmol) en DCM (25 ml) se trató con TFA (10 ml,

[8834] concentró al vacío para proporcionar (M,S)-6,7-d

[8835] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólid

[8836] Una mezcla de (M,S)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-2(1H)-ona y DIPEA (4,3 ml, 24,8 mmol) en DCM (25

[8837] y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se c

[8838] cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-60 % d

[8839] acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-(Producto intermedio 73d; 2,28 g, 4,55 mmol, rendi

[8840] claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (d,

[8841] 6.20 (a d, J=16.0 Hz, 1 H), 5.76 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1

[8842] 3.00 - 3.24 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H

[8843] J=6.6 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 501,2 (M+H)<+>.

[8844] Etapa 3: 4-((S)-4-Acriloil-2-metilpiperazinoxoindolin-4-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.En

[8845] 1-il)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[ Etapa 2

[8846] 3C

[8848]

[8851] in-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-z de fondo redondo de 250 ml se cargó con (M)-6,7--2,4(1H,3H)-diona (Producto intermedio 73B, 5,9 g, seguido de oxicloruro de fósforo (1,8 ml, 19,2 mmol). ión se concentró al vacío para proporcionar un sólido pa sin purificación.m/z(ESI, ion vo): 383,0 (M+H)<+>. MF (50 ml) se trató con (3S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-ó a ta durante 30 min. La mezcla resultante se añadió itado resultante se recogió mediante filtración, se lavó (6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-lato deterc-butilo (Producto intermedio 73C, 7,71 g, O-d6) δ ppm 8.39 - 8.54 (m, 2 H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1 (a dd, J=5.9, 4.0 Hz, 1 H), 3.83 (a d, J=13.3 Hz, 1 H), m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, SI, ion vo): 547,3 (M+H)<+>.

[8852] -dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-lato deterc-butilo (Producto intermedio 73C, 2,71 g, mol) a ta y se agitó durante 20 min. La reacción se -1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-4-(2-metilpiperazin-1-olor pardo.m/z(ESI, ion vo): 447,2 (M+H)<+>.

[8853] iridin-3-il)-4-(2-metilpiperazin-1-il)pirido[2,3-d]pirimidinrató con cloruro de acriloílo (0,36 ml, 4,5 mmol) a 0 °C tró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante c-EtOH(3:1)/heptano) para proporcionar (M,S)-4-(4-lpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona pura del 92 %) en forma de una espuma de color amarillo Hz, 2 H), 7.30 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 6.77 - 6.94 (m, 1 H), 92 (a s, 1 H), 3.96 - 4.44 (m, 3 H), 3.54 - 3.85 (m, 2 H), (a d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.02 (d,

[8855] cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(5-metil-2-l de presión se cargó (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazinirimidin-2(1H)-ona (Producto intermedio 73D, 0,2 g, 0,399 mmol), 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diox

[8856] 0,163 g, 0,598 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio

[8857] 1,20 mmol) y 1,4-dioxano (5 ml). El vial se purgó con

[8858] durante 24 h. La LCMS mostró principalmente MP. A la

[8859] 1,20 mmol),aducto de Pd(dppf)Cl<2>CH<2>Cl<2>(0,033 g, 0,

[8860] durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió ent

[8861] salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y después se filtró.

[8862] en gel de sílice (0-90 % de EtOAc/heptano) para pro

[8863] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-7-(5-metil-2-oxoindolin-4-il)

[8864] rendimiento del 17,2 %) en forma de un sólido de colo

[8865] Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (a s, 1H), 7.03-7.13 (m, 2H

[8866] 5.80-5.85 (m, 1H), 4.32-5.14 (m, 3H), 3.54-4.10 (m, 3

[8867] 2.00 (s, 6H), 1.53 (a d, J=0.8 Hz, 3H), 1.22 (d, J=6.8

[8868] (M+H)<+>.

[8869] Ejemplo 229

[8870] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-a fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[8871] an-2-il)indolin-2-ona (Producto intermedio 209, ,046 g, 0,040 mmol), carbonato de sodio (0,127 g, urante 3 min, se selló y después se calentó a 100 °C la de reacción se le añadió acetato de potasio (0,117 g, mol) y agua (0,3 ml). La reacción se calentó a 90 °C Ac y agua. La capa orgánica separada se lavó con do se concentró y se purificó mediante cromatografía nar 4-((S)-4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6-cloro-1-(2-[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,042 g, 0,069 mmol, o claro.<1>H RMN (CHLOROFORM-d) δ: 8.47 (d, J=4.8 9 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (a s, 1H), 6.38-6.46 (m, 1H), 9-3.39 (m, 1H), 2.88-3.06 (m, 2H), 2.70-2.84 (m, 1H), ), 1.03 (a d, J=6.6 Hz, 3H).m/z(ESI, ion vo): 612,0

[8873] -4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-

[8874]

[8876] Etapa 1. 1-(2-Amino-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6

[8877] diona. En un vial de presión se cargó 1-(2-bromo-4

[8878] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Producto intermedi

[8879] 0,158 mmol), solución de hidróxido de amonio, 28,0-3

[8880] El vial se selló y se calentó a 70 °C durante 19 h. La m

[8881] resultante se disolvió en EtOAc y se repartió con NH<4>

[8882] salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y después se filtró.

[8883] en gel de sílice para proporcionar 1-(2-amino-4

[8884] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,164 g, 0,350 mmol, r

[8885] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (d, J=6.63 Hz, 6

[8886] (s, 2 H) 7.21 (td, J=7.52, 1.55 Hz, 1 H) 7.28 - 7.35 (m,

[8887] Eapa 2. (2R,5S)-4-(1-(2-Amino-4,6-dii

[8888] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[8889] amino-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorof

[8890] 0,213 mmol) yN-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,111

[8891] de fosforilo (0,040 ml, 0,427 mmol) a TA y la reacción

[8892] fosforilo adicional (0,040 ml, 0,427 mmol) y se calent

[8893] proporcionar la 1-(2-amino-4,6-diisopropilpirimidin-5-il

[8894] en bruto en forma de un aceite de color pardo que se

[8895] Se disolvió 1-(2-amino-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-4,

[8896] bruto en DMF (2 ml). A esta solución se le añadióN-etil

[8897] de 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc

[8898] La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agu

[8899] filtró. El sólido recuperado se purificó mediante cr-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-opropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-, 0,28 g, 0,53 mmol), óxido de cobre (I) (3,76 mg, base de NH<3>(3,57 ml, 26,3 mmol) y metanol (3,5 ml). de producto se concentró a sequedad. l residuo sólido urado. La capa orgánica separada se lavó con agua y do se concentró y se purificó mediante cromatografía opropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-iento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco.

[8900] 2 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 2.68 (quin, J=6.69 Hz, 2 H) 6.58 .48 - 7.56 (m, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 12.15 (s, 1 H).

[8902] pilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.A una mezcla de 1-(2-ido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,100 g, ,640 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió tricloruro lentó a 80 °C durante 30 min. Se añadió tricloruro de nte 30 min adicionales. La mezcla se concentró para dicloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona la siguiente etapa sin purificación.

[8904] ro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en propilpropan-2-amina (0,111 ml, 0,640 mmol) seguida (0,050 ml, 0,235 mmol, eNovation Chemicals, LLC). interrumpir la reacción y la suspensión resultante se grafía en gel de sílice (0-100 % de (EtOAc:EtOH 3:1)/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(1-(2-amin

[8905] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[8906] rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color

[8907] Etapa 3. 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1 fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona. A una s

[8908] il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,050 g, 0,075 mmol) en DCM (3 ml) se le añad

[8909] 30 min. La mezcla se concentró para proporcionar 1-(

[8910] dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimi

[8911] que se usó sin purificación.

[8912] Se disolvió 1-(2-amino-4,6-diisopropilpiri

[8913] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto en

[8914] se le añadió diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,57 mmol)

[8915] 0,068 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 mi

[8916] se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0

[8917] ((2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-amino

[8918] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,024 g, 0,

[8919] color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.

[8920] 1.25 (a s, 3 H) 1.32 (t, J=6.84 Hz, 3 H) 2.40 - 2.48 (m,

[8921] 1 H) 4.43 - 4.93 (m, 2 H) 5.71 - 5.80 (m, 1 H) 6.18 (dd,

[8922] Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.50 -Sección 3 - Síntesis de Productos intermedios

[8923] Producto intermedio I-5

[8924] 4-Isopropil-6-metilpirimidin-5-amina

[8925] diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxocarboxilato deterc-butilo (0,05 g, 0,075 mmol, lo claro.m/z(ESI, ion vo): 665,2 (M+H)<+>.

[8927] (2-amino-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-n de (2R,5S)-4-(1-(2-amino-4,6-diisopropilpirimidin-5-idin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-(0,5 ml, 6,49 mmol). La mezcla se agitó a TA durante no-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-4-((2S,5R)-2,5-H)-ona en forma de un aceite de color amarillo claro

[8929] -5-il)-6-cloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-(3 ml) y se enfrió con un baño de hielo. A esta solución da de cloruro de acriloílo. 0,258 M en DCM (0,262 ml, pués se concentró para retirar el disolvente. El residuo de (EtOAc:EtOH 3:1)/heptano) para proporcionar 4-iisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-mol, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de , J=6.84, 3.11 Hz, 6 H) 1.00 (dd, J=6.63, 4.35 Hz, 6 H) .31 - 3.53 (m, 1 H) 3.81 - 3.92 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 69, 2.18 Hz, 1 H) 6.50 (s, 2 H) 6.83 (td, J=16.17, 10.57 m, 1 H) 8.44 (s, 1 H).m/z(ESI, ion vo): 618,6 (M+H)<+>.

[8930]

[8932] Etapa 1: 4-Cloro-6-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5-ami

[8933] 30,5 mmol), éster de pinacol del ácido 2-isopropenilb

[8934] Pd(dppf)Cl<2>(2,23 g, 3,05 mmol) y carbonato de sodio

[8935] agua (10 ml) se roció con N<2>y después se calentó a 95

[8936] sat. ac. y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Lo

[8937] se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (elu

[8938] 6-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5-amina (1,24 g, 7,31 mmo

[8939] amarillo.m/z(ESI, ion vo): 170,0 (M+H)<+>.

[8940] Etapa 2: 4-Metil-6-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5-amina

[8941] (2,0 g, 11,79 mmol), ácido metilborónico (3,53 g, 59,0

[8942] 1,179 mmol) y carbonato de sodio (6,25 g, 59,0 mm

[8943] después se calentó a 95 °C durante 17 h. Después, l

[8944] extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se

[8945] cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-5 % d

[8946] il)pirimidin-5-amina (1,3 g, 8,71 mmol, rendimiento del

[8947] Etapa 3: 4-Isopropil-6-metilpirimidin-5-amina (Pro

[8948] sobre carbón activado (0,522 g, 0,491 mmol) a una sol

[8949] 9,81 mmol) en EtOH (30 ml), y la suspensión resultan

[8950] mezcla resultante se filtró posteriormente a través de

[8951] isopropil-6-metilpirimidin-5-amina (Producto interme

[8952] de un aceite de color pardo.<1>H RMN (400 MHz, DMS

[8953] 1H), 2.22-2.31 (m, 3H), 1.13-1.16 (m, 6H).m/z(ESI, io

[8954] Producto intermedio I-33

[8955] 6-Isopropil-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-4-metilpiridinna mezcla de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina (5,00 g, o (6,15 g, 36,6 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA), g, 91 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (40 ml) y rante 2 h. La mezcla se enfrió a ta, se añadió NaHCO<3>ctos combinados se concentraron al vacío y el residuo : 0-40 % de EtOAc/heptano) para proporcionar 4-clorodimiento del 24 %) en forma de un aceite de color

[8957] mezcla de 4-cloro-6-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5-amina Combi-Blocks, San Diego, CA), Pd(dppf)Cl<2>(0,863 g, 1,4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml) se roció con N<2>, cla se enfrió a ta, se diluyó con NaHCO<3>sat. ac. y se ntraron al vacío y el residuo se purificó mediante OH/DCM) para proporcionar 4-metil-6-(prop-1-en-2-%).m/z(ESI, ion vo): 150,2 (M+H)<+>.

[8959] intermedio I-5).Se añadió paladio al 10 % en peso de 4-metil-6-(prop-1-en-2-il)pirimidin-5-amina (1,464 g, agitó en hidrógeno gaseoso (30 psi) durante 1,5 h. La y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-, 1,48 g, 9,79 mmol, rendimiento del 100 %) en forma δ: 7.96-8.30 (m, 1H), 4.94-5.11 (m, 2H), 3.12-3.27 (m, ): 152,2 (M+H)<+>.

[8961] iamina

[8963] PMB = p-metoxibencilo

[8964]

[8966] etapa 3 etapa 4

[8968] Etapa 1: 1-Óxido de 2-(bis(4-metoxibencil)amino)-4

[8969] metil-5-nitropiridina (2,3 g, 12,20 mmol; producto de l

[8970] bis(4-metoxibencil)amina (3,45 g, 13,42 mmol) y carbo

[8971] (70 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. Se añadie

[8972] 24,39 mmol) y bis(4-metoxibencil)amina (3,45 g, 13,4

[8973] Después, la mezcla de reacción se filtró y la torta de fi

[8974] se concentraron al vacío y el residuo se purificó cro

[8975] para proporcionar 1-óxido de 2-(bis(4-metoxibencil)a

[8976] del 55 %) en forma de un sólido de color pardo.<1>H R

[8977] J=8.7 Hz, 4H), 6.60 (s, 1H), 4.77 (s, 4H), 3.87 (s, 6H),

[8979] Etapa 2: 6-Cloro-N,N-bis(4-metoxibencil)-4-metil-(12,29 ml, 132 mmol) gota a gota a una solución de 1-(2,7 g, 6,59 mmol) enN,N'-diisopropiletilamina (27,6

[8980] 70 °C y se agitó durante 10 min. Después, la mezcla

[8981] agua helada (20 ml) y EtOAc (100 ml). La mezcla r

[8982] saturado (50 ml) hasta conseguir un pH de 10-11. De

[8983] durante 30 min antes de separar la capa orgánica, se

[8984] cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 %-1

[8985] metoxibencil)-4-metil-5-nitropiridin-2-amina (1,62 g, 3,

[8986] color amarillo.<1>H RMN (METHANOL-d4) δ: 7.15 (a d,

[8987] 4H), 3.77 (s, 6H), 2.21 (s, 3H).. m/z (ESI, ion vo): 42

[8989] Etapa 3: N,N-bis(4-Metoxibencil)-4-metil-5-nitro-6-(

[8990] bis(4-metoxibencil)-4-metil-5-nitropiridin-2-amina (1,59

[8991] (1,873 g, 11,15 mmol), carbonato de cesio (3,63 g,

[8992] (0,261 g, 0,372 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 ml) y

[8993] agitó a 80 °C durante 3 h. Se añadieron éster de pin

[8994] carbonato de cesio (3,63 g, 11,2 mmol) ytrans-adicionales y la mezcla resultante se agitó a 80 °C d

[8995] saturado ac. (30 ml) y la mezcla resultante se extrajo c

[8996] sobre MgSO<4>y se concentraron al vacío. La purificac

[8997] EtOAc:EtOH (3:1)/heptano) proporcionóN,N-bis(4-(1,00 g, 2,31 mmol, rendimiento del 62 %) en forma de

[8999] Etapa 4: 6-Isopropil-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-4-mezcla deN,N-bis(4-metoxibencil)-4-metil-5-nitro-6-(

[9000] 10 % sobre carbón activado (0,1 g) en etanol (15 ml)

[9001] ta durante 1,5 horas, después en H<2(g)>(30 psi) a ta d

[9002] de Celite (lavando con EtOAc (2 × 100 ml)) y los filtr

[9003] cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0 %-10 % d

[9004] N2

,N2

-bis(4-metoxibencil)-4-metilpiridin-2,5-diamina (P

[9005] del 36 %) en forma de un aceite de color amarillo.<1>H

[9006] Hz, 4H), 6.13-6.26 (m, 1H), 4.56-4.83 (m, 4H), 3.87 (

[9007] d, J=5.6 Hz, 6H). m/z (ESI, ion vo): 406,1 (M+H)<+>.

[9009] Producto intermedio I-36

[9011] 4,6-Diisopropil-2-metoxipirimidin-5-amina

[9012] cto intermedio l-33

[9014] l-5-nitropiridina.Una mezcla de 1-óxido de 2-cloro-4-a 2 en la preparación delProducto intermedio I-32), e sodio (anhidro, polvo; 2,6 g, 24,39 mmol) en tolueno arbonato de sodio adicional (anhidro, polvo; 2,6 g, l), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. lavó con DCM (3 x 100 ml). Los filtrados combinados ráficamente (gel de sílice, 0 %-10 % de MeOH/DCM) 4-metil-5-nitropiridina (2,75 g, 6,72 mmol, rendimiento DCl3) δ: 9.11 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.7 Hz, 4H), 6.92 (d, s, 3H). m/z (ESI, ion vo): 410,0 (M+H)<+>.

[9016] opiridin-2-amina.Se añadió oxicloruro de fósforo de 2-(bis(4-metoxibencil)amino)-4-metil-5-nitropiridina 8 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se calentó a cción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con te se agitó mientras se añadía lentamente NaHCO<3>la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente sobre MgSO4 y concentrarse al vacío. La purificación de EtOAc/heptano) proporcionó 6-cloro-N,N-bis(4-ol, rendimiento del 57 %) en forma de un sólido de Hz, 4H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 4H), 6.44 (s, 1H), 4.72 (s, H)<+>.

[9018] -en-2-il)piridin-2-amina.Una mezcla de 6-cloro-N,N-2 mmol), ácido 2-isopropenilborónico, éster de pinacol 5 mmol), ytrans-diclorobis(trifenil-fosfina)paladio (II) 4,00 ml) se roció con N<2(g)>durante 5 min y después se e ácido 2-isopropenilborónico (1,873 g, 11,15 mmol), bis(trifenil-fosfina)paladio (II) (0,261 g, 0,372 mmol) 1 hora. Después de enfriar a ta, se añadió NaHCO<3>Ac (2 x 120 ml). Los extractos combinados se secaron omatográfica del residuo (gel de sílice, 0 %-100 % de bencil)-4-metil-5-nitro-6-(prop-1-en-2-il)piridin-2-amina lido de color amarillo. m/z (ESI, ion vo): 434,0 (M+H)<+>.

[9019] ridin-2,5-diamina (Producto intermedio I-33).Una -en-2-il)piridin-2-amina (1,00 g, 2,31 mmol) y paladio, to de etilo (15 ml) después se agitó en H<2(g)>(40 psi) a 16 horas. La mezcla se filtró posteriormente a través combinados se concentraron al vacío. La purificación níaco en MeOH 2 M/heptano) proporcionó 6-isopropil-to intermedio I-33, 340 mg, 0,838 mmol, rendimiento (CDCl3) δ: 7.26 (a d, J=7.3 Hz, 4H), 6.90 (a d, J=7.9 3.02-3.19 (m, 1H), 2.17 (a d, J=10.4 Hz, 3H), 1.34 (a

[9020]

[9022] Etapa 3

[9023] Producto intermedio l-36

[9024] Etapa 1: 4,6-Diisopropil-2-(propiltio)pirimidin-5-ami

[9025] (2,45 g, 10,29 mmol) y tetrahidrofurano (20,6 ml) se ro

[9026] secuencialmente bromuro de 2-propilcinc (0,5 M en T

[9027] St. Louis, MO; 0,293 g, 0,309 mmol). La mezcla result

[9028] enfrió a ta. Se añadió NH<4>Cl ac. sat. (30 ml) y la mezcl

[9029] EtOAc y salmuera (10 ml). La capa orgánica se sep

[9030] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>,

[9031] cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0-3

[9032] (propiltio)pirimidin-5-amina (1,75 g, 6,91 mmol, rendim

[9033] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.80 (s, 2 H) 3.13 - 3.25

[9034] (d, J=6.63 Hz, 12 H) 0.96 (t, J=7.36 Hz, 3 H). m/z (ESI

[9035] Etapa 2: 4,6-Diisopropil-2-(propilsulfonil)piri

[9036] (propiltio)pirimidin-5-amina (1,56 g, 6,16 mmol) y ácido

[9037] se agitó a ta durante 45 min, después se enfrió a 0 °

[9038] 10 ml) durante 20 min. La mezcla resultante se diluyó

[9039] se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los

[9040] MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El

[9041] ultrasonidos para proporcionar una mezcla homogén

[9042] sólido precipitado se recogió mediante filtración, des

[9043] reducida a 45 °C durante la noche para proporcion

[9044] 5,76 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un sóli

[9045] (a s, 2 H) 3.48 - 3.68 (m, 3 H) 1.79 (a s, 2 H) 1.29 (a s,

[9046] Etapa 3: 4,6-Diisopropil-2-metoxipirimidin-5-amina

[9047] 2-(propilsulfonil)pirimidin-5-amina (0,300 g, 1,05 mmol

[9048] enN,N-dimetilformamida (3,5 ml) se agitó en un via

[9049] metóxido de sodio adicional (0,5 M en MeOH, 3,4 ml,

[9050] 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se r

[9051] separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Desp

[9052] MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El resi

[9053] se lavaron con heptano y se secaron para propor

[9054] intermedio 1-36, 0,095 g, 0,454 mmol, rendimiento d

[9055] ion vo): 210,2 (M+H)+.

[9056] Producto intermedio I-37

[9057] 4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-met

[9058]

[9061] na mezcla de 4,6-dicloro-2-(propiltio)pirimidin-5-amina n argón gaseoso durante 5 min, después se añadieron ,7 ml, 30,9 mmol) y Xantphos Pd G3 (Sigma-Aldrich, se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h, después se ltante se agitó durante 10 min, después se diluyó con la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos traron y se concentraron al vacío. La purificación de EtOAc/heptano) proporcionó 4,6-diisopropil-2-del 67 %) en forma de un aceite de color castaño.<1>H H) 2.91 - 3.05 (m, 2 H) 1.66 (sxt, J=7.26 Hz, 2 H) 1.12 vo): 254,1 (M+H)+.

[9063] 5-amina.Una mezcla de 4,6-diisopropil-2-operoxibenzoico (3,45 g, 15,4 mmol) en THF (30,8 ml) añadió NaHCO<3>ac. sat. lentamente (3<x>porciones de OAc/MeOH 4:1 y salmuera (20 ml), y la capa orgánica ctos orgánicos combinados después se secaron sobre o se diluyó con DMF (20 ml) y se agitó mediante mezcla se vertió lentamente en agua (100 ml), y el se lavó con agua y se secó en un horno a presión -diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-amina (1,65 g, color castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.08 ) 1.07 (a s, 4 H). m/z (ESI, ion vo): 286,2 (M+H)+.

[9064] ucto intermedio I-36).Una mezcla de 4,6-diisopropiltóxido de sodio (0,5 M en MeOH, 3,4 ml, 1,68 mmol) do a 90 °C durante 16 h. Posteriormente se añadió mol), y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante ó entre EtOAc y NH<4>Cl ac. sat. La capa orgánica se os extractos orgánicos combinados se secaron sobre e trituró con EtOAc y heptano, y los sólidos recogidos 4,6-diisopropil-2-metoxipirimidin-5-amina (Producto%) en forma de un aceite de color castaño. m/z (ESI,

[9066] ina

[9068]

[9070] etapa 1

[9071] etapa 2

[9072]

[9074] Etapa 1: 4-Yodo-2-isopropil-6-metilanilina.A una

[9075] Advanced Chemblocks Inc., Burlingame, CA, EE. UU.)

[9076] agua (20 ml) se le añadió yodo (5,4 g, 21 mmol) en tr

[9077] sodio 1 N (30 ml) y la mezcla resultante se repartió ent

[9078] y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml).

[9079] secuencialmente con salmuera (300 ml), se secaron s

[9080] vacío. La purificación cromatográfica del residuo (

[9081] proporcionó 4-yodo-2-isopropil-6-metilanilina en form

[9082] DMSO-d6

) δ 1,11 (d,J= 6,8 Hz, 6 H), 2,04 (s, 3 H), 2,9

[9083] 7,10 - 7,13 (m, 1 H);m/z(ESI, ion vo) 275,9 (M+H)<+>.

[9085] Etapa 2: 4-Amino-3-isopropil-5-metilbenzonitrilo.U

[9086] 6-metilanilina (2,2 g, 7,9 mmol), XantPhos Pd G3 (170

[9087] trihidrato de hexacianoferrato de potasio (II) (5,0 g,

[9088] vigorosamente a 100 °C durante 4 h. Después, la me

[9089] (150 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuos

[9090] orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de mag

[9091] cromatográfica del residuo (gel de sílice, eluyente: 0-40

[9092] 5-metilbenzonitrilo en forma de un aceite de color ám

[9093] 2,08 (s, 3 H), 3,02 (sept,J= 6,6 Hz, 1 H), 5,59 (s a, 2

[9094] (M+H)<+>.

[9096] Etapa 3: 4-Amino-3-isopropil-5-metilbenzaldehído.

[9097] tolueno, 17 ml, 17 mmol) a una solución a temperatura

[9098] 6,9 mmol) en THF (34 ml). Después de 20 min, la mez

[9099] ac. 1 M (35 ml). La mezcla resultante se agitó durant

[9100] acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 70 ml), y los extract

[9101] salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de magn

[9102] vacío. La purificación cromatográfica del residuo (

[9103] proporcionó 4-amino-3-isopropil-5-metilbenzaldehído

[9104] (400 MHz, DMSO-d6

) δ 1,17 (d,J= 6,6 Hz, 6 H), 2,14

[9105] H), 7,44 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H);m/z(ESI, ion vo) 178,

[9107] Etapa 4: (4-Amino-3-isopropil-5-metilfenil)metanol.

[9108] 8,2 mmol) a una solución agitada de 4-amino-3-isopro

[9109] y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Despu

[9110] la mezcla resultante se extrajo con (3 x 20 ml). Los ext

[9111] secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se conc

[9112] metilfenil)metanol en bruto, que se usó sin purificación.

[9114] Etapa 5: 4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isop

[9115] añadieron secuencialmente DIPEA (1,4 ml, 8,2 mmo

[9116] solución de (4-amino-3-isopropil-5-metilfenil)metanol (

[9117] se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Despué

[9118] se purificó cromatográficamente (gel de sílice, eluyente: butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropil-6-metilanilina (Prod

[9120] Producto intermedio I-38

[9121] Producto intermedio l-37

[9123] nsión de 2-isopropil-6-metilanilina (3,2 ml, 20 mmol, arbonato de sodio (3,4 g, 40 mmol) en DCM (20 ml) y rciones. Después de 90 min, se añadió tiosulfato de M (30 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó ués, las capas orgánicas combinadas se lavaron sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al e sílice, eluyente: 0-30 % de EtOAc en heptanos) un aceite de color rojo-púrpura.<1>H RMN (400 MHz, pt,J= 6,8 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 7,08 - 7,10 (s, 1 H),

[9125] spensión rociada con nitrógeno de 4-yodo-2-isopropil-0,20 mmol), acetato de potasio (580 mg, 5,9 mmol) y ol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (20 ml) se agitó de reacción se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc extrajo con EtOAc (2 × 70 ml). Después, los extractos , se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación EtOAc en heptanos) proporcionó 4-amino-3-isopropil-H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,09 - 1,18 (m, 6 H), 20 (s a, 1 H), 7,22 (s a, 1 H);m/z(ESI, ion vo) 175,1

[9127] adió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1 M en iente de 4-amino-3-isopropil-5-metilbenzonitrilo (1,2 g, reacción se enfrió a 0 °C y se añadió sal de Rochelle min y la capa orgánica después se separó. La capa gánicos combinados se lavaron secuencialmente con se filtraron a través de Celite<®>y se concentraron al e sílice, eluyente: 0-15 % de EtOAc en heptanos) rma de un aceite de color amarillo espeso.<1>H RMN H), 3,06 (spt,J= 6,6 Hz, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 7,35 (s, 1 H)<+>.

[9129] adió borohidruro de calcio bis(tetrahidrofurano) (1,8 g, metilbenzaldehído (970 mg, 5,5 mmol) en THF (8 ml), añadió lentamente NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y s orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se on al vacío para proporcionar (4-amino-3-isopropil-5-(ESI, ion vo) 180,2 (M+H)<+>.

[9131] -6-metilanilina (Producto intermedio I-37).Seterc-butil(cloro)difenilsilano (1,7 ml, 6,6 mmol) a una g, 4,0 mmol) en DCM (10 ml), y la mezcla resultante ezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo % de EtOAc en heptanos) para proporcionar 4-(((terc-intermedio I-37).m/z(ESI, ion vo) 418,1 (M+H)<+>.

[9133] 2-Bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-amina

[9135]

[9137] Producto

[9138] intermedio I-38

[9139] Una mezcla de 4,6-diisopropilpirimidin-5-amina (1 g,

[9140] diona (1,191 g, 6,69 mmol) y DMF (5 ml) se calentó a

[9141] enfrió a ta y se diluyó con agua. La mezcla resultante

[9142] con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y

[9143] residuo (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc/heptano) prop

[9144] intermedio I-38)en forma de un aceite de color pardo

[9145] 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 5.27 (s, 2 H).m/z(ESI, ion vo):

[9146] Producto intermedio I-40

[9147] 2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilanilinmol,Producto intermedio U), 1-bromopirrolidin-2,5-en un vial a presión sellado durante 4 h, después se ajo con EtOAc, y los extractos combinados se lavaron ncentraron al vacío. La purificación cromatográfica del ó 2-bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-amina(ProductoMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (d, J=6.63 Hz, 12 H) 60,0 (M+H)<+>

[9148]

[9150] 1,4-dioxano/agua

[9152] Etapa 1: (2-Amino-3-bromofenil)metanol.Se añadi

[9153] THF, 23,4 ml, 23,4 mmol) gota a gota durante 20 min

[9154] 9,34 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) y

[9155] ta y agitar durante 30 min antes de agitarse a 70 °C d

[9156] a 0 °C, y se añadieron secuencialmente MeOH (~5 ml

[9157] sólido y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2<x>

[9158] de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La p

[9159] de EtOAc en heptano) proporcionó (2-amino-3-bromo

[9160] 9,04 mmol, rendimiento del 97 %). m/z (ESI, ion vo):

[9162] Etapa 2: 2-Bromo-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil

[9163] 7,66 mmol, Sigma-Aldrich) a una mezcla de (2-amin

[9164] 20,6 mmol), DMAP (0,035 g, 0,28 mmol) y DCM (20 ml

[9165] se concentró al vacío. La purificación cromatográfica

[9166] proporcionó 2-bromo-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)

[9167] de un aceite transparente. m/z (ESI, ion vo): 462,2 (

[9169] Etapa 3: 2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(prbutildifenilsilil)oxi)metil)anilina (2,22 g, 5,04 mmol), (4,

[9170] 6,55 mmol, Combi-Blocks, Inc.), bis-(di-terc-buti

[9171] 0,610 mmol, Sigma-Aldrich), carbonato de sodio (solu

[9172] roció con Ar<(g)>durante 5 min, después se agitó a 90 °C

[9173] y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2<x>30

[9174] sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purifiProducto

[9175] intermedio I-40

[9177] plejo de borano y tetrahidrofurano (solución 1,0 M en a mezcla de ácido 2-amino-3-bromobenzoico (2,02 g, 30 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a 20 h. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente a helada (30 ml). La capa acuosa se saturó con NaCl l). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato ión cromatográfica del residuo (gel de sílice, 10-50 % etanol en forma de un sólido de color blanco (1,83 g, (M+H)<+>.

[9179] na.Se añadió cloruro deterc-butildifenilsililo (2,0 ml, mofenil)metanol (1,19 g, 5,89 mmol), DIPEA (3,6 ml, ezcla resultante se agitó a ta durante 24 h y, después, residuos (gel de sílice, 0-50 % de EtOAc en heptano) (2,42 g, 5,50 mmol, rendimiento del 93 %) en forma<+>.

[9181] n-2-il)anilina.Una mezcla de 2-bromo-6-(((terc-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isopropeno (1,23 ml, etilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (0,432 g, c. 2 M; 6,30 ml, 12,60 mmol) y 1,4-dioxano (25 ml) se te 3 h. Después de enfriar a ta, se añadió agua (30 ml) s extractos combinados se secaron sobre sulfato de n cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0-20 % de EtOAc en heptano) proporcionó 2-(((terc-butildifenil

[9182] rendimiento del 89 %) en forma de un aceite teñido de

[9183] Etapa 4: 2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopro

[9184] (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-(prop-1-en-2-il)anilina

[9185] sobre carbón activado (húmedo, Degussa tipo E101

[9186] 44,8 mmol) y EtOH (20 ml) se agitó a 70 °C durante 3

[9187] de un lecho de tierra de diatomeas. El filtrado se conc

[9188] agua (30 ml). La capa orgánica se separó y se lavó s

[9189] sodio, se filtró y se concentró al vacío para prop

[9190] (Producto intermedio I-40,1,73 g, 4,29 mmol, rendi

[9191] RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (4 H, dd, J=7.9, 1.5 Hz

[9192] 6.79 (1 H, m), 6.66 - 6.72 (1 H, m), 4.75 (2 H, s), 4.42

[9193] H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (9 H, s). m/z (ESI, ion vo): 426,2

[9194] Ejemplo 50, Etapa 3

[9195] 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazina-2-carboxamidaxi)metil)-6-(prop-1-en-2-il)anilina (1,80 g, 4,49 mmol, azul-verde.

[9197] ilina (Producto intermedio 1-40).Una mezcla de 2-g, 4,48 mmol), paladio, 10 % en peso (en base seca) ; 0,477 g, 0,224 mmol), formiato de amonio (2,83 g, . Después, la mezcla se enfrió a ta y se filtró a través al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y cialmente con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de nar 2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilanilina to del 96 %) en forma de una pasta transparente.<1>H 7 - 7.46 (6 H, m), 7.13 (1 H, dd, J=7.7, 1.2 Hz), 6.74 -a d, J=1.5 Hz), 2.98 (1 H, dt, J=13.5, 6.8 Hz), 1.31 (6 Na).

[9198]

[9200] Etapa 1: 3-Amino-6-cloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-dicloropirazin-2-carboxilato de metilo (10,0 g, 45 m

[9201] fluorofenil)borónico (6,93 g, 49,5 mmol, Combi-Blocks,

[9202] 95 mmol) en una mezcla 10:1 de DME/agua (220 ml)

[9203] añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,04 g, 0,90

[9204] después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se

[9205] orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro

[9206] fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo.m/z(ESI, v

[9207] Etapa 2: 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-2-carbo

[9208] fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (22,0 g, 78 m

[9209] (15,8 ml,117 mmol) y cloruro de cobre (12,6 g, 94 mm

[9210] después se repartió entre agua (1 l) y EtOAc (2 l). La

[9211] concentró. El residuo se purificó mediante cromatogra

[9212] para proporcionar 3,6-dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-2-Etapa 3: 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-2-c

[9213] fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (13,5 g, 44,

[9214] hidróxido de amonio (30 %, 150 ml, 44,8 mmol). La me

[9215] dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entr

[9216] sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se p

[9217] 0-30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,6-d

[9218] Etapa 3).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (a s, 1

[9219] m/z(ESI, vo): 286,0 (M+H)<+>.

[9220] Producto intermedio P

[9221] boxilato de metilo.Una mezcla de 3-amino-5,6-Ark Pharm, Inc., Arlington Heights, IL), ácido (2-Diego, CA, EE. UU.) y carbonato de potasio (13,1 g, esgasificó con nitrógeno durante 5 min y después se l). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h, rtió entre EtOAc (200 ml) y HCl 1 N (200 ml). La capa concentró para proporcionar 3-amino-6-cloro-5-(2-2,1 (M+H)<+>.

[9223] o de metilo.A una solución de 3-amino-6-cloro-5-(2-en t-BuOH (220 ml) se le añadieron nitrito de isoamilo a mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h y orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se obre gel de sílice (eluyente: 0-5 % de EtOAc/hexano) xilato de metilo.m/z(ESI, ion vo): 300,9 (M+H)<+>.

[9225] amida.A una solución de 3,6-dicloro-5-(2-ol) en THF (150 ml) se le añadió una solución de resultante se calentó a 50 °C durante 4 h, después se a y EtOAc (500 ml). La capa orgánica se secó sobre ó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: -5-(2-fluorofenil)pirazin-2-carboxamida (Ejemplo 50,8.16 (a s, 1 H), 7.64-7.77 (m, 2 H), 7.41-7.47 (m, 2 H).

[9227] 2,5,6-Tricloronicotinamida

[9229]

[9231] Producto in

[9232] Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (40 g, 247 mmol) en

[9233] Combi-Blocks, San Diego, CA, EE. UU.) en THF (400

[9234] las adiciones. La mezcla resultante se agitó durante 5

[9235] abundantemente con nitrógeno (x2). La mezcla result

[9236] con tolueno (100 ml) y se concentró hasta la mitad del

[9237] lentamente hidróxido de amonio (60 ml, 437 mmol) m

[9238] temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 ml)

[9239] sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El resid

[9240] Los sólidos filtrados se recogieron y las aguas madr

[9241] volumen, se enfriaron a 0 °C y se filtraron. Los dos cu

[9242] 2,5,6-tricloronicotinamida (Producto intermedio P, 46

[9243] Producto intermedio Q

[9244] Trifluoroborato de (2-fluoro-6-hidroxifenil)potasio dio P

[9246] nes a ácido 2,5,6-tricloronicotínico (50,7 g, 224 mmol, ermitiendo que el desprendimiento de gas cese entre después se desgasificó con vacío doméstico y se lavó e calentó a 50 °C durante 60 min, después se diluyó en. La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se añadió te una jeringa. La reacción se agitó durante 10 min a avó con agua (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó suspendió en heptano/EtOAc 9:1 (300 ml) y se filtró. antes se evaporaron parcialmente hasta la mitad del de sólidos filtrados se combinaron para proporcionar rendimiento del 92 %).

[9247]

[9249] Pr

[9250] inter

[9251] Se añadió una solución de fluoruro de potasio (44,7 g,

[9252] fluoro-6-hidroxifenil)borónico (30 g, 192 mmol, Combimezcla se agitó durante 2 min y después se añadió

[9253] THF (375 ml) durante un período de 10 min a través d

[9254] con un agitador mecánico durante 1 h, y después la su

[9255] con una pequeña cantidad de THF. Los sólidos se de

[9256] los sólidos comenzaron a separarse por precipitación

[9257] agitó durante 16 h. La reacción se calentó lentamente

[9258] filtró y los sólidos filtrados se lavaron con 2-propanol p

[9259] nuevo parcialmente hasta que se formó una suspensi

[9260] adicionales. La suspensión resultante se diluyó con 2-propanol. Los dos lotes de sólidos se combinaron para

[9261] (Producto intermedio Q, 37,9 g, rendimiento del 90

[9262] H) 6.93 (c, J = 7.5 Hz, 1 H) 6.30-6.38 (m, 2 H).

[9263] Producto intermedio R

[9264] 2-Isopropil-4-metilpiridin-3-amina

[9266]

[9268] Prod

[9269] interm

[9270] A una suspensión de 3-amino-2-bromo-4-picolina (360

[9271] THF (4 ml) se le añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceto

[9272] o Q

[9274] mmol) en agua (75 ml) a una suspensión de ácido (2-, San Diego, CA, EE. UU.) en acetonitrilo (750 ml). La lución de ácido L-(+)-tartárico (72,2 g, 481 mmol) en mbudo de adición. La mezcla se agitó vigorosamente ión resultante se filtró y los sólidos filtrados se lavaron ron y el filtrado se concentró parcialmente hasta que solución. Después, la mezcla se enfrió a -20 °C y se ñadió 2-propanol (20 ml). La suspensión resultante se oporcionar 27,5 g de sólido. El filtrado se concentró de después se enfrió a -20 °C y se agitó durante 20 min nol y se filtró, y los sólidos filtrados se lavaron con 2-rcionar trifluoroborato de 2-fluoro-6-hidroxifenil)potasio RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (c, J= 14.7 Hz, 1

[9276] R

[9278] 1,9 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA, EE. UU.) en loropaladio (II), complejo con diclorometano (79 mg, 0,10 mmol). La suspensión resultante se desoxigenó c

[9279] propilcinc (solución 0,5 M en THF, 5,40 ml, 2,7 mmol)

[9280] después se detuvo el calentamiento y la reacción se d

[9281] se inactivó con agua (10 ml) y solución 1 N de NaOH

[9282] orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodi

[9283] cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 0-15 % de

[9284] amina (Producto intermedio R, 284 mg, rendimiento

[9285] Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.72 (a s, 2 H), 3.1

[9286] (ESI, ion vo): 151,1 (M+H)<+>.

[9288] Producto intermedio U

[9290] 4,6-Diisopropilpirimidin-5-amina

[9291] rgón durante 2 min y después se añadió bromuro de 2-solución resultante se calentó a 60 °C durante 17 h, enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción ml) y después se extrajo con EtOAc (2x). Las capas hidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante H/DCM) para proporcionar 2-isopropil-4-metilpiridin-3-8 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 4.6 5 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).m/z

[9292]

[9294] Prod

[9295] interm

[9296] Una solución de 4,6-dicloro-5-aminopirimidina (3,00 g,

[9297] en THF (18 ml) se desoxigenó burbujeando argón

[9298] isopropilcinc (solución 0,5 M en THF, 91,0 ml, 45,5

[9299] (434 mg, 0,46 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE.

[9300] durante 16 h y después se filtró a través de un lecho d

[9301] se recogió y se concentró para proporcionar 4,6-diis

[9302] Este material se usó sin purificación adicional en la sig

[9303] Productos intermedios 61A y 61B

[9304] 6,7-Dicloro-1-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin

[9305] 2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metil U

[9307] 29 mmol, Combi-Blocks Inc., San Diego, CA, EE. UU.) la mezcla durante 5 min. Se añadió bromuro de 2-l) mediante una jeringa seguido de XantPhos Pd G3 ). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente elite. La torta de filtro se aclaró con EtOAc, y el filtrado pilpirimidin-5-amina (Producto intermedio U, 3,45 g). te etapa. m/z (ESI, ion vo): 180,2 (M+H)<+>.

[9309] 4(1H,3H)-diona y 4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropilfenil)-razina-1-carboxilato de terc-butilo

[9310]

[9312] Etapa 1: 2,5,6-Tricloro-N-((2-isopropilfenil)carbam

[9313] tricloronicotinamida (Producto intermedio P, 6,7 g, 2

[9314] de oxalilo (3,0 ml, 35,7 mmol) a ta. La mezcla de reacc

[9315] suspensión de color blanco se evaporó para proporcio

[9316] (100 ml) y después con 2-isopropilanilina (4,6 ml, 32,7

[9317] a ta. La mezcla se agitó durante 15 min y el sólido d

[9318] acetonitrilo y se secó para proporcionar 2,5,6-triclor

[9319] 22,1 mmol, rendimiento del 74,4 %) en forma de un sólicotinamida.Una mezcla en suspensión de 2,5,6-mol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se trató con cloruro esultante se agitó a 80 °C durante 30 min y después la na suspensión. La suspensión se trató con acetonitrilo ol, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO, EE. UU.) lor blanco se recogió mediante filtración, se lavó con -((2-isopropilfenil)carbamoil)nicotinamida pura (8,55 g, de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 386,0 (M+H)<+>.

[9321] Etapa 2: 6,7-Dicloro-1-(2-isopropilfenil)pirido[2,3-d

[9322] Una mezcla de 2,5,6-tricloro-N-((2-isopropilfenil)carba

[9323] se trató con KHDMS (solución 1 M en THF, 44,3 ml, 4

[9324] durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó c

[9325] (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (150

[9326] reducida. El producto en bruto resultante se sometió a

[9327] y se secó para proporcionar 6,7-dicloro-1-(2-isopr

[9328] intermedio 61A, 7,17 g, 20,5 mmol, rendimiento del

[9329] MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.38 -1 H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H). )

[9330] Etapa 3: 4-(6,7-Dicloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxo-1

[9331] carboxilato de (S)-terc-butilo (Producto int

[9332] isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[9333] (1,5 ml, 8,82 mmol) en acetonitrilo (19,6 ml) se le añad

[9334] a 80 °C durante 30 min. La mezcla se conce isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto

[9335] 368,0 (M+H)<+>. El material en bruto se usó en la siguie

[9336] A una mezcla de la 4,6,7-tricloro-1-(2-isopropilfenil)pir

[9337] DIPEA (1,5 ml, 8,82 mmol) en DMF (14,7 ml) se le añ

[9338] agitó a ta durante 10 min. Se añadió agua helada (10

[9339] recogió mediante filtración, se lavó con agua y se sec

[9340] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1,52 g, 2,85 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de

[9341] Productos intermedios S y 72A

[9342] 2,6-Dicloro-5-fluoronicotinamida y 7-cloro-6-fluoro

[9343] 2,4(1H,3H)-diona

[9344] idina-2,4(1H,3H)-diona (Producto intermedio 61A). icotinamida (8,55 g, 22,1 mmol) en THF (74 ml) a 0 °C mol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y a ta ruro de amonio sat. (100 ml) y se extrajo con EtOAc secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión onidos en MeOH (20 ml), se filtró, y se lavó con MeOH il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Productoen forma de un sólido de color castaño.<1>H RMN (400 m, 2 H), 7.12 - 7.38 (m, 2 H), 2.74 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, (ESI, ion vo): 350,0 (M+H)<+>.

[9346] idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-io 61B).A una mezcla de 6,7-dicloro-1-(2-ucto intermedio 61A, 1,03 g, 2,94 mmol) y DIPEA cloruro de fósforo (1,4 ml, 8,82 mmol) a ta y se calentó al vacío para proporcionar la 4,6,7-tricloro-1-(2-rma de un sólido de color pardo.m/z(ESI, ion vo): pa sin purificación.

[9348] 3-d]pirimidin-2(1H)-ona anterior (1,08 g, 2,94 mmol) y )-4-N-Boc-2-metilpiperazina (0,88 g, 4,41 mmol) y se se agitó durante 15 min. El precipitado resultante se proporcionar 4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropilfenil)-2-oxooxilato de (S)-terc-butilo (Producto intermedio 61B, ido de color amarillo.m/z(ESI, ion vo): 532,0 (M+H)<+>.

[9350] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-

[9351]

[9353] Etapa 1: 2,6-Dicloro-5-fluoronicotinamida (Product

[9354] nicotínico (4,0 g, 19,1 mmol, AstaTech Inc., Bristol, P

[9355] (solución 2 M en DCM, 11,9 ml, 23,8 mmol), seguido

[9356] agitó a temperatura ambiente durante la noche y de

[9357] (48 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente una s

[9358] 3,6 ml, 28,6 mmol) a través de una jeringa. La mezc

[9359] concentró. El residuo se diluyó con una mezcla 1:1 d

[9360] Los sólidos filtrados se descartaron y las aguas madr

[9361] volumen y se filtraron. Los sólidos filtrados se lavaron

[9362] (45 °C) durante la noche para proporcionar 2,6-dicl

[9363] rendimiento del 50 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6)

[9364] (ESI, ion vo): 210,9 (M+H)<+>.

[9365] rmedio S). A una mezcla de ácido 2,6-dicloro-5-fluorodiclorometano (48 ml) se le añadió cloruro de oxalilo cantidad catalítica de DMF (0,05 ml). La reacción se se concentró. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano n de hidróxido de amonio (28,0-30 % de base de NH3, ultante se agitó a 0 °C durante 30 min y después se c/heptano y se agitó durante 5 min, después se filtró. ntes se concentraron parcialmente hasta la mitad del eptano y se secaron en un horno de presión reducida fluoronicotinamida (Producto intermedio S, 2,00 g, (d, J= 7.9 Hz, 1 H) 8.09 (a s, 1 H) 7.93 (a s, 1 H).m/zEtapa 2: 2,6-Dicloro-5-fluoro-N-((2-isopropil-4-me

[9366] enfriada con hielo de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinamida

[9367] se le añadió cloruro de oxalilo (solución 2 M en DCM,

[9368] mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 1 h, des

[9369] a la mitad del volumen. Después de enfriar a 0 °C, se

[9370] 4-metilpiridin-3-amina (Producto intermedio R,3,59

[9371] cánula. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante

[9372] cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se ex

[9373] secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentr

[9374] metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida (9,2 g, rendi

[9375] adicional en la siguiente etapa.m/z(ESI, ion vo): 38

[9376] Etapa 3: 7-Cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpir

[9377] solución enfriada con hielo de 2,6-dicloro-5-fluoro-N-(

[9378] 24,0 mmol) en THF (40 ml) se le añadió KHMDS (sol

[9379] de una jeringa. El baño de hielo se retiró y la mezcla

[9380] La reacción se interrumpió con cloruro de amonio

[9381] orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sod

[9382] cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 0-50 %

[9383] fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]piri

[9384] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (a s, 1H), 8.48-8.

[9385] 1 H), 1.99-2.06 (m, 3 H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.

[9386] 126,90 (s, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 349,1 (M+H)<+>.

[9387] Etapa 4: 7-Cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4

[9388] (Producto intermedio 72A). Una mezcla de at

[9389] il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Ejemplo 4

[9390] 50 mm, 5 µm, MeOH al 50 %/CO<2>, 180 g/min, 102 bar

[9391] de ee) y pico 2 (isómero M, 227,8 g, 97,1 % de ee,Pr

[9392] Productos intermedios 73A y 73B

[9393] (P)- y (M)-6,7-Dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3 din-3-il)carbamoil)nicotinamida. A una suspensiónucto intermedio S, 5,0 g, 23,9 mmol) en THF (20 ml) ml, 28,8 mmol) lentamente a través de una jeringa. La se detuvo el calentamiento y la reacción se concentró ó THF (20 ml), seguido de una solución de 2-isopropil-92 mmol) en THF (10 ml), gota a gota a través de una espués se inactivó con una mezcla 1:1 de salmuera y on EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se ara proporcionar 2,6-dicloro-5-fluoro-N-((2-isopropil-4-del 100 %). Este material se usó sin purificación H)<+>.

[9395] -il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.A una propil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)nicotinamida (9,2 g, 1 M en THF, 50,2 ml, 50,2 mmol) lentamente a través ante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. o saturado y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas idro y se concentraron. El residuo se purificó mediante OAc-EtOH 3:1/heptano) para proporcionar 7-cloro-6-2,4(1H,3H)-diona (5,0 g, rendimiento del 60 %).<1>H 2 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.87 (quin, J = 6.6 Hz, J = 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (376 MHz, DMSO-d6

) δ: -

[9397] piridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-dionameros 7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-apa 3, 648 g) se purificó mediante SFC (AD, 150 x obtener dos picos: Pico 1 (isómero P, 230,6 g, >99 %o intermedio 72A).

[9399] ido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[9400]

[9402] Etapa 1: 2-Isopropil-4-metilpiridin-3-amina (Produc

[9403] picolina (360 mg, 1,9 mmol, Combi-Blocks, San D bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), comple

[9404] resultante se desoxigenó con argón durante 2 min y

[9405] en THF, 5,40 ml, 2,7 mmol). La solución resultante

[9406] calentamiento y la reacción se dejó enfriar a tempera

[9407] (10 ml) y solución 1 N de NaOH (20 ml) y después se

[9408] secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra

[9409] de sílice (eluyente: 0-15 % de MeOH/DCM) par

[9410] rendimiento del 98 %).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6)

[9411] s, 2 H), 3.14-3.25 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.14 (d, J =ermedio R).A una suspensión de 3-amino-2-bromo-4-CA, EE. UU.) en THF (4 ml) se le añadió [1,1'-diclorometano (79 mg, 0,10 mmol). La suspensión és se añadió bromuro de 2-propilcinc (solución 0,5 M alentó a 60 °C durante 17 h, después se detuvo el mbiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se l residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel porcionar 2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina (284 mg, 6 (d, J= 4.6 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.72 (a , 6 H).m/z(ESI, ion vo): 151,1 (M+H)<+>.

[9413] Etapa 2: 2,5,6-Tricloro-N-((2-isopropil-4-metilpiridi

[9414] de 2,5,6-tricloronicotinamida (Producto intermedio P

[9415] oxalilo (solución 2 M en DCM, 7,4 ml, 14,7 mmol) lent

[9416] calentó a 60 °C durante 3,5 h, después se detuvo el

[9417] trietilamina (6,0 ml, 42,6 mmol) seguida de una

[9418] intermedio R, 2,12 g, 14,1 mmol) a través de una c

[9419] ambiente y se agitó durante 1 h, después se repartió

[9420] secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El

[9421] sólidos filtrados se recogieron para p il)carbamoil)nicotinamida (4,71 g, rendimiento del 85

[9422] 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J

[9423] 6.6 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 400,9 (M+H)<+>.

[9424] Etapa 3: 6,7-Dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-i

[9425] atropisómeros 6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridi

[9426] purificó mediante SFC (AD, 250 x 50 mm, 5 µm, 50 %

[9427] Pico 1(Producto intermedio 73A,isómero (P), 22,1

[9428] El Pico 2 fue el material deseado(Producto interme

[9429] Producto intermedio 76A

[9430] (M)-6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-4-hidroxi-1-(2-isopropi

[9432]

[9434] Una mezcla de (M)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpi

[9435] intermedio 73B, 4,38 g, 12 mmol), ácido bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (0,351 g, 0,

[9436] dioxano (30 ml) y agua (1 ml) se agitó y se calentó a

[9437] EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuer

[9438] reducida. El residuo se purificó mediante cromatograf

[9439] para proporcionar (M)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-i

[9440] diona (Producto intermedio 76A) en forma de sólido

[9441] Producto intermedio 85A

[9442] 3,5-Dicloro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoximetil)-1,6-naf carbamoil)nicotinamida.A una suspensión a -78 °C g, 13,8 mmol) en THF (46 ml) se le añadió cloruro de te a través de una jeringa. La suspensión resultante se tamiento y la reacción se enfrió a -78 °C. Se añadió ión de 2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina (Producto. La suspensión resultante se calentó a temperatura agua (120 ml) y EtOAc (175 ml). La capa orgánica se uo se suspendió en heptano/EtOAc 9:1 y se filtró. Los cionar 2,5,6-tricloro-N-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.31 (s, 1 H), 9.54 (s, Hz, 1 H), 3.24-3.33 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.17 (d, J =

[9444] o[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.Una mezcla de pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (55,1 g) se OH/CO2, 180 g/min, 102 bar) para obtener dos picos: % de ee) y Pico 2 (isómero (M), 23,2 g, >99 % de ee).

[9445] B).

[9447] etilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[9449] -il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Productofluorofenilborónico (2,35 g, 16,8 mmol), (1,1'-mol), acetato de potasio (5,1 g, 52,0 mmol) en 1,4-durante 15 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión bre gel de sílice (eluyente: 0-40 % de EtOAc/heptano) pil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-olor blanco.m/z(ESI, ion vo): 424,9 (M+H)<+>.

[9451] -8-carboxilato de metilo

[9452]

[9454] Producto

[9455] intermedio 85A

[9457] Etapa 1: 2,3-Dicloro-7-(metoximetil)-5-oxo-5,6-dihi

[9458] 2,5,6-tricloronicotinamida (Producto intermedio P

[9459] oxobutanoico (4,86 ml, 33,3 mmol), yoduro de cobr

[9460] 44,4 mmol) se purgó con N<2>seguido de la adición d

[9461] 80 °C en nitrógeno durante 16 h. La mezcla se inacti

[9462] extractos orgánicos combinados se concentraron par

[9463] 1,6-naftiridin-8-carboxilato de metilo (4,0 g, 12,6 mmol

[9464] El material en bruto se usó tal cual en la etapa 13 pos

[9465] Etapa 2: 3-Cloro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoximetil)-Una mezcla de 2,3-dicloro-7-(metoximetil)-5-oxo-12,6 mmol), ácido (2-fluorofenil)borónico (2,29 g, 16

[9466] 1,26 mmol) y carbonato de sodio (4,01 g, 37,8 mmol)

[9467] 45 min. La reacción se interrumpió con NaHCO<3>satur

[9468] mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0

[9469] cloro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoximetil)-5-oxo-5,6-dihidr

[9470] rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color

[9471] Etapa 3: 3,5-Dicloro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoxim

[9472] intermedio 85A).Una solución de 3-cloro-2-(2-carboxilato de metilo (0,30 g, 0,80 mmol) y tricloruro d

[9473] La reacción se concentró al vacío y el residuo se dil

[9474] extractos orgánicos combinados se concentraron pa

[9475] 1,6-naftiridin-8-carboxilato de metilo (Producto inter

[9476] forma de un sólido de color pardo.m/z(ESI, ion vo):

[9477] Producto intermedio 92B

[9478] 4-((2S,5R,M)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6,7

[9479] d]pirimidin-2(1H)-ona

[9480] -naftiridina-8-carboxilato de metilo.Una mezcla de g, 22 mmol), éster metílico del ácido 4-metoxi-3-(0,42 g, 2,22 mmol) y carbonato de cesio (14,45 g, ioxano (110 ml) y la mezcla de reacción se calentó a n NH<4>Cl/NH<4>OH 9:1 sat. y se extrajo con EtOAc. Los orcionar 2,3-dicloro-7-(metoximetil)-5-oxo-5,6-dihidroimiento del 56,9 %).m/z(ESI, ion vo): 317,0 (M+H)<+>.

[9482] -5,6-dihidro-1,6-naftiridin-8-carboxilato de metilo.hidro-1,6-naftiridin-8-carboxilato de metilo (4,0 g, ol, Combi-blocks Inc.), tetraquis de paladio (1,46 g, -dioxano/agua (30/7,5 ml) se calentó a 85 °C durante se extrajo con EtOAc. El producto en bruto se purificó de EtOAc:EtOH (3:1)/heptano) para proporcionar 3-aftiridin-8-carboxilato de metilo (4,0 g, 10,6 mmol, lo.m/z(ESI, ion vo): 377,0 (M+H)<+>.

[9484] ,6-naftiridin-8-carboxilato de metilo (Productoenil)-7-(metoximetil)-5-oxo-5,6-dihidro-1,6-naftiridin-8-orilo (5,0 ml, 54 mmol) se calentó a 90 °C durante 1 h. n EtOAc, se lavó con NaHCO<3>sat. y salmuera. Los porcionar 3,5-dicloro-2-(2-fluorofenil)-7-(metoximetil)-85A, 0,3 g, 0,759 mmol, rendimiento del 95 %) en (M+H)<+>.

[9486] ro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-

[9487]

[9489] ProductoEtapa 1

[9490] intermedio 73B

[9491] Etapa 1: 4-(6,7-Dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpir

[9492] dimetilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S,M)-terc-(M)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2

[9493] 73B, 6,65 g, 18,2 mmol) y DIPEA (4,8 ml, 27,3 mm

[9494] (2,6 ml, 27,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a

[9495] proporcionar (M)-4,6,7-tricloro-1-(2-isopropil-4-metilpi

[9496] sólido de color pardo. El sólido de color pardo en bruto

[9497] 383,0 (M+H)<+>.

[9498] A una mezcla de (M)-4,6,7-tricloro-1-(2-isopropil-4-DIPEA (4,8 ml, 27,3 mmol) en DMF (50 ml) se le añad

[9499] AstaTech Inc., Bristol, PA) y la mezcla se agitó a ta d

[9500] se agitó durante 15 min. El precipitado resultante se r

[9501] proporcionar (2R,5S,M)-4-(6,7-dicloro-1-(2-isopropil-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (4,70

[9502] de color amarillo. El filtrado se extrajo con EtOAc (2

[9503] sobre MgSO<4>. La solución se filtró y se concentró al va

[9504] 9,81 mmol, rendimiento del 53,9 %) en forma de un s

[9505] (a d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.40 (a d, J=2.7 Hz

[9506] H), 3.95 (a s, 1 H), 3.73 (a dd, J=13.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.

[9507] 1.57 (m, 9 H), 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.08 - 1.18 (m, Etapa 2Producto

[9508] intermedio 92B

[9510] -il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con irimidina-2,4(1H,3H)-diona (Producto intermedioacetonitrilo (91 ml) seguido de oxicloruro de fósforo durante 30 min y después se concentró al vacío para -il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un ó en la siguiente etapa sin purificación.m/z(ESI, vo):

[9512] iridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto y ,5S)-1-Boc-2,5-dimetilpiperazina (4,29 g, 20,03 mmol, 15 min. La mezcla se añadió a agua helada (80 ml) y mediante filtración, se lavó con agua y se secó para piridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-7 mmol, rendimiento del 46,0 %) en forma de un sólido ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron ra proporcionar compuesto del título adicional (5,51 g, e color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 4.87 (a s, 1 H), 4.23 - 4.44 (m, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 1 .65 (m, 1 H), 2.67 - 2.76 (m, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.45 -/z(ESI, vo): 561,2 (M+H)<+>.

[9514] Etapa 2: 4-((2S,5R,M)-4-Acriloil-2,5-dimetil

[9515] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona (Producto interm

[9516] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (5,51 g, 9,81 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió

[9517] agitó durante 1 h. Después de que se completó la reac

[9518] 6,7-dicloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-(2-is

[9519] m/z (ESI, vo): 461,2 (M+H)<+>.

[9521] A la (M)-6,7-dicloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazi

[9522] 2(1H)-ona anterior yN,N-diisopropiletilamina (8,6 ml, 4

[9523] (0,8 ml, 9,81 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó durante

[9524] lavó con solución sat. de cloruro de amonio (50 ml). A l

[9525] mezcla se extrajo con DCM (50 ml x 2). Los extracto

[9526] solución se filtró y se concentró al vacío para proporc

[9527] bruto se adsorbió sobre un lecho de gel de sílice y se p

[9528] 10 % de MeOH/DCM) para proporcionar (M)-4-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-rendimiento del 92 %) en forma de una espuma de c

[9529] 8.54 (m, 2 H), 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.82 (ddd, J=16

[9530] (dt, J=10.4, 2.7 Hz, 1 H), 4.78 - 4.91 (m, 1 H), 4.39 - 4.

[9531] J=3.9 Hz, 1 H), 3.49 (a dd, J=13.9, 3.7 Hz, 1 H), 2.59 -(m, 3 H), 1.05 (dd, J=11.4, 6.6 Hz, 6 H).m/z(ESI, vo)

[9533] Producto intermedio 94B

[9535] (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[9536] azin-1-il)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-92B).A una solución de (2R,5S,M)-4-(6,7-dicloro-1-(2-idin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-trifluoroacético (10 ml, 134 mmol) a ta y la mezcla se la mezcla se concentró al vacío para proporcionar (M)-il-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona,

[9538] )-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidinmol) en DCM (20 ml) se les añadió cloruro de acriloílo La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se acuosa se le añadió cloruro de sodio sat. (25 ml) y la nicos se combinaron y se secaron sobre MgSO<4>. La un aceite de color pardo. El aceite de color pardo en ó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6,7-dicloro-1-(2-(Producto intermedio 92B,4,66 g, 9,04 mmol, marillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 -.0, 10.5 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=16.7, 2.2 Hz, 1 H), 5.74 , 1 H), 3.97 - 4.16 (m, 1 H), 3.94 (a s, 1 H), 3.83 (a d, (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 1.25 - 1.32 (m, 3 H), 1.09 - 1.20 ,2 (M+H)<+>.

[9540] -6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-

[9541]

[9543] Etapa 1: (M)-(2R,5S)-4-(7-Cloro-6-fluoro-1-(2-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[9544] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1

[9545] 9,61 mmol), oxicloruro de fósforo (1,07 ml, 11,53 mm

[9546] agitó a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción s

[9547] de (2R,5S)-terc-butilo (2,26 g, 10,6 mmol). La mezcla

[9548] reacción se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con Na

[9549] concentró al vacío. El producto en bruto se purificó me

[9550] EtOAc/heptano) para proporcionar (M)-(2R,5S)-4-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-2,2 g, 4,04 mmol, rendimiento del 42,0 %) en forma de

[9551] CHLOROFORM-d) δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.79 (a

[9552] 4.32 - 4.64 (m, 1 H), 3.73 - 4.08 (m, 3 H), 3.43 - 3.66 (

[9553] 9 H), 1.39 - 1.48 (m, 3 H), 1.11 - 1.25 (m, 9 H).<19>F RMN

[9554] (br s, 1 F).m/z(ESI, ion vo): 544,8 (M+H)<+>.

[9556] Etapa 2: (M)-4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiper

[9557] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Una mezcla de (

[9558] il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimet

[9559] intermedio 94A;8,16 g, 14,97 mmol) en DCM (30 ml

[9560] reacción se concentró al vacío para proporcionar (

[9561] isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-purificación.m/z(ESI, ion vo) 445,1 (M+H)<+>.

[9562] opil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo. Una solución de (M)-7-cloro-6-fluoro-1-(2--diona (Producto intermedio 72A; 3,35 g, IPEA (5,02 ml, 28,8 mmol) en acetonitrilo (24 ml) se rió a ta y se añadió 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato eacción se agitó a ta durante 15 min. La mezcla de<3>sat. (3 x 75 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se e cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-100 % de ro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (Producto intermedio 94A;lido de color amarillo anaranjado.<1>H RMN (400 MHz, .5 Hz, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 4.80 - 5.04 (m, 1 H), ), 2.58 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 1.59 (s, MHz,CLOROFORMO-d) δ -126.30 (br s, 1 F) -126.34

[9564] 1-il)-7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-,5S)-4-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-razina-1-carboxilato deterc-butilo(ProductoA (30 ml) se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de loro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6-fluoro-1-(2-l producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin Una mezcla de (M) 7-cloro-4-((2S,5R)-2,5-dimetilpiper

[9565] d]pirimidin-2(1H)-ona y DIPEA (13,1 ml, 74,9 mmol) e

[9566] añadió cloruro de acriloílo (1,22 ml, 14,97 mmol) y se

[9567] NH<4>Cl (50 ml) sat., se extrajo con DCM (2 x 50 ml)),

[9568] producto en bruto se purificó mediante cromatograf

[9569] (9:1)/heptano) para proporcionar (M)-4-((2S,5R)-4-ac

[9570] 4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Pro

[9571] 75 %) en forma de una espuma de color amarillo clar

[9572] 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.35 (a d, J=3.7 Hz, 1 H), 6.8

[9573] 5.69 - 5.80 (m, 1 H), 4.65 - 4.92 (m, 2 H), 3.79 - 4.15 (

[9574] H), 1.20 - 1.33 (m, 6 H), 1.06 (dd, J=13.1, 6.8 Hz, 6 H).

[9575] Producto intermedio 99 A y B

[9576] 2,5-Dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida

[9577] 1-il)-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-M (20 ml) se enfrió a 0 °C. A la mezcla enfriada se le ó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con có sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El gel de sílice (eluyente: 0-100 % de EtOAc-MeOH 2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-intermedio 94B;5,62 g, 11,3 mmol, rendimiento del RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1 H), J=16.9, 10.6 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=16.6, 2.3 Hz, 1 H), H), 3.07 - 3.69 (m, 1 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 1.98 (s, 3 (ESI, ion vo): 499,2 (M+H)<+>.

[9578]

[9580] Etapa 1: Ácido 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotíni

[9581] 4,54 mmol, Combi-Blocks, San Diego, CA), tetraquis

[9582] (0,699 g, 5,0 mmol, TCI América, Portland, OR) y car

[9583] dioxano (11 ml) se roció con nitrógeno y se calentó a

[9584] de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con

[9585] separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se conc

[9586] fluorofenil)nicotínico (Producto intermedio 99A, 1,27

[9587] de color ámbar.m/z(ESI, ion vo): 285,8 (M+H)<+>.

[9588] Etapa 2: 2,5-Dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida.

[9589] (Producto intermedio 99A, 1,27 g, 4,43 mmol) en dicl

[9590] 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío p

[9591] se disolvió en 1,4-dioxano (8,9 ml) y se trató con hidr

[9592] se agitó a ta durante 5 min. La mezcla de reacción

[9593] decantación y se lavó con bicarbonato de sodio acuos

[9594] sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El pro

[9595] sílice (eluyente: 0-80 % de EtOAc/heptano) para prop

[9596] blanquecino. El sólido se agitó en EtOH (8 ml) a ta d fluorofenil)nicotinamida (Producto intermedio 99B,

[9597] sólido de color blanco.m/z(ESI, ion vo): 284,8 (M+H

[9598] Producto intermedio 106A

[9599] 7-Bromo-6-cloro-1-(2-isopropil-6-metilfenil)quinazoUna mezcla de ácido 2,5,6-tricloronicotínico (1,03 g, io (0,131 g, 0,114 mmol), ácido (2-fluorofenil)borónico o de sodio (2 M en agua, 6,82 ml, 13,6 mmol) en 1,4-durante 1 h seguido de 90 °C durante 5 h. La mezcla o cítrico acuoso 1 N (2 × 100 ml); la capa orgánica se al vacío para proporcionar ácido 2,5-dicloro-6-(2-43 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite

[9601] solución de ácido 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotínico sulfuroso (13 ml, 177 mmol) se agitó a 70 °C durante roporcionar un aceite de color pardo oscuro. El aceite de amonio (ac. al 30 %, 3,5 ml, 89 mmol) y la mezcla luyó con EtOAc (150 ml), se añadió a un embudo de rado (3 x 100 ml); la capa orgánica se separó, se secó en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de ar el producto en bruto en forma de un sólido de color e 15 min y se filtró para proporcionar 2,5-dicloro-6-(2-g, 1,58 mmol, rendimiento del 36 %) en forma de un

[9603] ,4(1H,3H)-diona

[9605]

[9607] Etapa 1: 4-Bromo-5-cloro-2-fluorobenzamida.Una m

[9608] Corp.,Wood Dale, IL, EE. UU.; 23,3 g, 92 mmol) en cl

[9609] 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró al va

[9610] con hidróxido de amonio (acuoso al 30 %, 82 ml, 0,64

[9611] se concentró al vacío para proporcionar 4-bromo-5-clor

[9612] Etapa 2: 4-Bromo-5-cloro-2-fluoro-N-((2-isopropil-6

[9613] oxalilo (2 M en DCM, 8,9 ml, 17,8 mmol) durante un

[9614] fluorobenzamida (3,0 g, 11,9 mmol) en 1,2-dicloroetano

[9615] a ta durante 5 min y después se calentó a 70 °C durant

[9616] proporcionar un sólido de color blanco. Este sólido se

[9617] de 2-(1-metiletil)-6-metilanilina (2,13 g, 14,3 mmol, Ad

[9618] (5 ml) gota a gota a ta. El precipitado se separó med

[9619] reducida para proporcionar 4-bromo-5-cloro-2-fluoroion vo): 427,0 y 428,9 (M+H)<+>.

[9620] Etapa 3: 7-Bromo-6-cloro-1-(2-isopropil-6-metilfe

[9621] 106A). Se añadió KHMDS (1 M en THF, 20,6 ml, 20,6

[9622] suspensión de 4-bromo-5-cloro-2-fluoro-N-((2-isopropi

[9623] THF (30 ml) enfriada a 0 °C en atmósfera de nitrógen

[9624] durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se repa

[9625] orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre

[9626] 6-cloro-1-(2-isopropil-6-metilfenil)quinazolin-2,4(1H,3H)

[9627] 407,0 y 409,0 (M+H)<+>.

[9628] Producto intermedio 111A

[9629] 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridinde ácido 4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzoico (Oxchemde tionilo (67 ml, 0,92 mol) se agitó a 70 °C durante el residuo se recogió en 1,4-dioxano (200 ml), se trató y se agitó a ta durante 15 min. La mezcla de reacción luorobenzamida:m/z(ESI, ion vo): 251,8 (M+H)<+>.

[9630] ilfenil)carbamoil)benzamida. Se añadió cloruro de o de 2 min a una suspensión de 4-bromo-5-cloro-2-ml) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se agitó min. La mezcla de reacción se concentró al vacío para ndió en acetonitrilo (15 ml), y se añadió una solución ed Chemblocks Inc., Burlingame, CA) en acetonitrilo filtración, se lavó con heptano y se secó a presión isopropil-6-metilfenil)carbamoil)benzamida.m/z(ESI,

[9632] inazolin-2,4(1H,3H)-diona (Producto intermediool) en porciones durante un período de 10 min a una etilfenil)carbamoil)benzamida (4,4 g, 10,3 mmol) en mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó ntre EtOAc (100 ml) y NaHCO<3>sat. (50 ml). La capa<4>y se concentró al vacío para proporcionar 7-bromoa (Producto intermedio 106A).m/z(ESI, ion vo):

[9634] pteridina-2,4(1H,3H)-diona

[9636]

[9638] Etapa 1: 3-Amino-6-cloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-dicloropirazin-2-carboxilato de metilo (10,0 g, 45 m

[9639] fluorofenil)borónico (6,93 g, 49,5 mmol, Combi-Blocks

[9640] 95 mmol) en una mezcla 10:1 de DME/agua (220 ml)

[9641] añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,04 g, 0,90

[9642] después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se

[9643] orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro

[9644] fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo.m/z(ESI, v

[9646] Etapa 2: 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-2-carb

[9647] fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (22,0 g, 78 m

[9648] (15,8 ml,117 mmol) y cloruro de cobre (12,6 g, 94 m

[9649] después se repartió entre agua (1 l) y EtOAc (2 l). La

[9650] concentró. El residuo se purificó mediante cromatogr

[9651] para proporcionar 3,6-dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-2-

[9652] Etapa 3: 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-2-c

[9653] fluorofenil)pirazin-2-carboxilato de metilo (13,5 g, 44

[9654] hidróxido de amonio (30 %, 150 ml, 44,8 mmol). La m

[9655] dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entr

[9656] sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se p

[9657] 0-30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3,6-di

[9658] MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (a s, 1 H), 8.16 (a s, 1 H), 7.

[9659] (M+H)<+>.

[9661] Etapa 4: 3,6-Dicloro-5-(2-fluorofenil)-N-((2-isopr

[9662] Una mezcla de 3,6-dicloro-5-(2-fluorofenil)pirazin-2-c

[9663] cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 2,8 ml, 5,6 mmol) en

[9664] reacción se enfrió a 0 °C y se añadió 2-isopropil-4-metil

[9665] El baño frío se retiró y se continuó agitando a ta dura

[9666] residuo se recogió en EtOAc y se sometió a ultrasoni

[9667] para proporcionar 3,6-dicloro-5-(2-fluorofenil)-N-((2-iso

[9668] forma de un sólido de color amarillo claro.m/z(ESI, io

[9670] Etapa 5: 6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropilintermedio 111A).Se añadió KHMDS (1 M en TH

[9671] fluorofenil)-N-((2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)

[9672] 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta dur

[9673] diluyó con EtOAc y se lavó con cloruro de amonio sat.

[9674] vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromat

[9675] para proporcionar 6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopro

[9676] intermedio 111A) en forma de un sólido de color am

[9677] 8.44 (a d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.52 - 7.62 (m, 1 H), 7.28 - 7

[9678] Hz, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.07 (a d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.95oxilato de metilo.Una mezcla de 3-amino-5,6-Ark Pharm, Inc., Arlington Heights, IL), ácido (2-Diego, CA, EE. UU.) y carbonato de potasio (13,1 g, esgasificó con nitrógeno durante 5 min y después se ). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h, tió entre EtOAc (200 ml) y HCl 1 N (200 ml). La capa concentró para proporcionar 3-amino-6-cloro-5-(2-2,1 (M+H)<+>.

[9680] o de metilo.A una solución de 3-amino-6-cloro-5-(2-ent-BuOH (220 ml) se le añadieron nitrito de isoamilo a mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h y orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se obre gel de sílice (eluyente: 0-5 % de EtOAc/hexano) xilato de metilo.m/z(ESI, ion vo): 300,9 (M+H)<+>.

[9682] amida.A una solución de 3,6-dicloro-5-(2-ol) en THF (150 ml) se le añadió una solución de resultante se calentó a 50 °C durante 4 h, después se a y EtOAc (500 ml). La capa orgánica se secó sobre ó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: -5-(2-fluorofenil)pirazin-2-carboxamida.<1>H RMN (400 7 (m, 2 H), 7.41-7.47 (m, 2 H).m/z(ESI, vo): 286,0

[9684] -metilpiridin-3-il)carbamoil)pirazin-2-carboxamida.amida (Ejemplo 50, Etapa 3, 1,45 g, 5,06 mmol) y (25 ml) se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de -3-amina (Producto intermedio R, 0,8 g, 5,34 mmol). min. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el El precipitado se separó mediante filtración y se secó l-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)pirazin-2-carboxamida en ): 461,8 y 463,8 (M+H)<+>.

[9686] ilpiridin-3-il)pteridina-2,4(1H,3H)-diona (Producto3 ml, 5,3 mmol) a una solución de 3,6-dicloro-5-(2-n-2-carboxamida (1,22 g, 2,64 mmol) en THF (15 ml) a n período de 1 h. Después, la mezcla de reacción se apa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al a en gel de sílice (eluyente: 0-50 % de EtOAc/heptano) metilpiridin-3-il)pteridina-2,4(1H,3H)-diona (Productoclaro: H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1 H), , 3 H), 7.21 (a d, J=4.6 Hz, 1 H), 3.03 (dt, J=12.7, 6.4 =6.4 Hz, 3 H).m/z(ESI, vo) 425,9 y 427,9 (M+H)<+>.

[9688] Producto intermedio 160

[9689] 2,2,2-Trifluoroacetato de 1-((2R,5S)-2,5-dimetilpiper -1-il)prop-2-en-1-ona

[9690]

[9692] Producto i

[9693] 16

[9694] A una solución de (2S,5R)-1-Boc-2,5-dimetilpiperazin

[9695] le añadió trietilamina anhidra (4,59 ml, 32,7 mmol) y la

[9696] cloruro de acriloílo (1,46 ml, 18,0 mmol) gota a gota d

[9697] volvió de color amarillo y viscosa y se observó la for

[9698] (10 ml) y la mezcla se retiró del baño de hielo y se dejó

[9699] rápidamente con HCl 2 N (40 ml), agua y salmuera, s

[9700] proporcionar (2S,5R)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazina-1

[9701] aceite de color amarillo. Este material se volvió a disol

[9702] la mezcla se agitó a ta durante 4 h, momento en el q

[9703] concentró a presión reducida y se secó al vacío p

[9704] dimetilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Producto inter

[9705] RMNc usando benzoato de bencilo como patrón inter

[9706] sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d

[9707] 1H), 6.16 (dd, J=2.3, 16.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=2.3, 1

[9708] 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.19 (m, 2H), 2.98 - 3.09 (m, 1H),

[9709] vo): 169,3 (M+H).

[9710] Producto intermedio 161

[9711] 1,4-Diisopropil-1H-pirazol-5-amina

[9713]

[9715] Producto intermedi

[9716] 161

[9717] A una mezcla de 2-formil-3-metilbutanonitrilo (1,5 ml,

[9718] (1,0 g, 13,5 mmol, Matrix Scientific) y la mezcla se agit

[9719] al vacío. El residuo se trató con NaHCO<3>sat. (50 ml),

[9720] filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se p

[9721] 50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar 1,4-diisopr

[9722] 6,21 mmol, rendimiento del 46,0 %) en forma de un sóli

[9723] DMSO-d6) δ 6.95 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 4.37 (spt, J=

[9724] H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 6 H).m/z(ESI, ion vo): 168,2 (

[9725] Producto intermedio 162

[9726] 3,5-Diisopropilpiridin-4-amina

[9728]

[9730] Producto interme

[9731] 162

[9732] edio

[9734] g, 16,3 mmol, Astatech) en diclorometano (35 ml), se la se enfrió a 0 °C en un baño de hielo-agua. Se añadió ~5 min, momento en el que la mezcla de reacción se n de un precipitado de color blanco. Se añadió agua ar durante 10 min. La capa orgánica se separó, se lavó a través de un lecho de MgSO4 y se concentró para oxilato deterc-butilo en bruto (4,4 g) en forma de un n DCM (40 ml) y se añadió TFA (12,6 ml, 163 mmol) y e observó una desprotección completa. La mezcla se proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((2R,5S)-2,5-160, ~9 g) en forma de un aceite. El análisis mediante stró un 40,2 % en peso de pureza. El material se usó .03 (a s, 1H), 8.95 (a s, 1H), 6.77 (dd, J=10.6, 16.8 Hz, z, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.70 -(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H). m/z (ESI, ion

[9736] mmol) en EtOH (45 ml) se le añadió isopropilhidrazina calentó a 85 °C durante 21 h. La mezcla se concentró trajo con EtOAc (2 × 50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-H-pirazol-5-amina (Producto intermedio 161, 1,04 g, e tipo jarabe de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, z, 1 H), 2.68 (spt, J=6.8 Hz, 1 H), 1.25 (d, J=6.6 Hz, 6<+>.

[9738] A una mezcla de 3,5-dibromo-4-amino-piridina (5,0 g,

[9739] acetato de paladio (0,223 g, 0,994 mmol) y THF (40

[9740] (80 ml, 80 mmol, Rieke Metals, Inc.) gota a gota y la

[9741] inactivó con NaOH 5 N (100 ml), se extrajo con EtOAc

[9742] al vacío. El material en bruto se purificó mediante cro

[9743] (4:1)/DCM) para proporcionar 3,5-diisopropilpiridinrendimiento del 39,4 %) en forma de un jarabe de col

[9744] 5.47 - 5.60 (m, 2 H), 3.00 (spt, J=6.8 Hz, 2 H), 1.17 (d,

[9746] Producto intermedio 163

[9748] 2-Isopropil-N4,N4-dimetilpiridin-3,4-diamina

[9749] mmol, AstaTech, Inc.), Cphos (0,868 g, 1,989 mmol), le añadieron bromuro de 2-propilcinc (1 M en THF) a se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se 50 ml), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró rafía en gel de sílice (eluyente 0-30 % de DCM-MeOH ina (Producto intermedio 162, 1,4 g, 7,8 mmol, ranja.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 2 H), 8 Hz, 12 H).m/z(ESI, ion vo): 179,1 (M+H)<+>.

[9750]

[9751] Etapa 1

[9752] tapa 2

[9753]

[9755] Etapa 3in

[9757] Etapa 1: 2-Cloro-N,N-dimetil-3-nitropiridin-4-amina

[9758] Pharm, Inc., Arlington Heights, IL, 4,9 g, 25,4 mmol)

[9759] bajo nitrógeno se le añadió dimetilamina, 2 M en THF

[9760] debía exceder una temperatura interna de 10 °C. Des

[9761] se agitó durante 10 min alcanzando 20 °C. Después,

[9762] (25 ml). El extracto orgánico se secó sobre MgSO4, se

[9763] se disolvió en DCM, se añadió sílice seca (30 g) y

[9764] productos se separaron mediante cromatografía en g

[9765] de 15>60 % de EtOAc/heptano para proporcionar 2-cl

[9766] de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (

[9767] (ESI, ion vo): 202,1 (M+H)<+>.

[9769] Etapa 2: N,N-Dimetil-3-nitro-2-(prop-1-en-2-il)piri

[9770] nitropiridin-4-amina (3,7 g, 18,35 mmol) en 1,4-dioxan

[9771] seguido de la adición de (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (0,336 g, 0

[9772] Después de 5 min de rociado con argón adicional, la s

[9773] se repartió entonces entre EtOAc (100 ml), NaHCO3 s

[9774] sobre MgSO<4>, se concentró a presión reducida, despu

[9775] eluyendo productos con un gradiente de 10>30 % de E

[9776] 1-en-2-il)piridin-4-amina en forma de un sólido de colo

[9777] 1H), 6.64 (d, J=6.01 Hz, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 5.02

[9778] (M+H)<+>.

[9780] Etapa 3: 2-isopropil-N4,N4-dimetilpiridin-3,4-diamin

[9781] hidrogenación con un cilindro de vidrio de 250 ml, que

[9782] peso sobre carbono activado (0,976 g, 0,917 mmol). D

[9783] il)piridin-4-amina (3,8 g, 18,34 mmol) en etanol (40 ml)

[9784] con H<2>y después se ventiló. Este procedimiento se re

[9785] a 45 psi. La mezcla de reacción se agitó en H<2>durant

[9786] Celite, se concentró a presión reducida, después s

[9787] eluyendo productos con un gradiente de 10>30 % d

[9788] volumen de NH3 2 M en MeOH)/Disolvente B: hep

[9789] diamina (Producto intermedio 163) en forma de un aucto

[9790] dio 163

[9792] na solución agitada de 2,4-dicloro-3-nitropiridina (Ark CN (20 ml) y trietilamina (3,93 ml, 27,9 mmol) a 0 °C 0 ml, 25,4 mmol) gota a gota a una velocidad que no e la adición, el baño de hielo se retiró y la suspensión acción se repartió entre EtOAc (100 ml) y NaCl sat. y se concentró a presión reducida. El sólido resultante ués se concentró a presión reducida. Después, los ílice (120 g) eluyendo los productos con un gradiente ,N-dimetil-3-nitropiridin-4-amina en forma de un sólido .01 Hz, 1H), 6.66 (d, J=6.22 Hz, 1H), 3.03 (s, 6H).m/z

[9794] amina.Una suspensión de 2-cloro-N,N-dimetil-3-ml) y agua (15 ml) se roció con argón durante 5 min aborolan-2-il)isopropeno (7,71 g, 45,9 mmol), (1,1'-mmol) y carbonato de sodio (5,84 g, 55,1 mmol). nsión se calentó a reflujo. Después de 2 h, la reacción ml) y agua (30 ml). Después, la fase orgánica se secó purificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g) heptano para proporcionarN,N-dimetil-3-nitro-2-(proprillo.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J=6.01 Hz, ), 2.99 (s, 6H), 2.15 (s, 3H).m/z(ESI, ion vo): 208,3

[9796] oducto intermedio 163).Se configuró un aparato de rgó con N<2>y después se cargó con paladio al 10 % en és, una solución deN,N-dimetil-3-nitro-2-(prop-1-en-2-nsfirió al cilindro de vidrio. El cilindro se selló, se purgó os veces. Después, se cargó hidrógeno en el cilindro Después, la reacción se filtró a través de un lecho de ificó mediante cromatografía en gel de sílice (80 g) olvente A: EtOAc/EtOH (mezcla 3:1 con un 4 % en para proporcionar 2-isopropil-N<4>,N<4>-dimetilpiridin-3,4-incoloro.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=5.18 Hz, 1H), 6.74 (d, J=5.39 Hz, 1H), 3.82 (a s, 2H), 3.04

[9797] 6H).m/z(ESI, ion vo): 180,2 (M+H)<+>.

[9798] Producto intermedio 164

[9799] N4,N4-Dietil-2-isopropilpiridina-3,4-diamina

[9800] =6.82, 13.53 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 1.31 (d, J=6.84 Hz,

[9801]

[9803] i

[9804] Etapa 3

[9806] Etapa 1: 2-Cloro-N,N-dietil-3-nitropiridin-4-amina.

[9807] 20,73 mmol) en MeCN (16 ml; 4:1) y trietilamina (2,91

[9808] (2,37 ml, 22,8 mmol) en THF (10 ml) gota a gota. Un

[9809] suspensión se agitó durante 3 h. Después, la reacción

[9810] orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se con

[9811] cromatografía en gel de sílice (120 g) eluyendo produ

[9812] proporcionar 2-cloro-N,N-dietil-3-nitropiridin-4-amina e

[9813] CDCl3) δ 8.00 (d, J=6.01 Hz, 1H), 6.69 (d, J=6.22 Hz

[9814] (ESI, ion vo): 230,2 (M+H)<+>.

[9816] Etapa 2: N,N-Dietil-3-nitro-2-(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina (2,2 g, 9,58 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y a

[9817] adición de (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio (0,175 g, 0

[9818] Después de 5 min de rociado adicional, la suspensió

[9819] repartió entre EtOAc (60 ml) y NaHCO3 sat. (20 ml). D

[9820] a presión reducida, después se purificó mediante cro

[9821] gradiente de 10>60 % de EtOAc/heptano para propor

[9822] forma de un aceite de color amarillo.<1>H RMN (400 M

[9823] 1H), 5.21 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.27 (c, J=7.05 Hz, 4H),

[9824] +vo): 236,2 (M+H)<+>.

[9826] Etapa 3: N4,N4-Dietil-2-isopropilpiridin-3,4-diamina

[9827] hidrogenación con un cilindro de vidrio de 250 ml, se

[9828] peso sobre carbono activado (0,249 g, 0,234 mmol).

[9829] il)piridin-4-amina (2,2 g, 9,35 mmol) en etanol (40 ml)

[9830] con H<2>y después se ventiló. Este procedimiento se re

[9831] a 45 psi. La mezcla de reacción se comenzó a agitar b

[9832] un lecho de Celite y el filtrado se concentró a presión r

[9833] diamina (Producto intermedio 164) en forma de un a

[9834] J=5.18 Hz, 1H), 6.76 (d, J=5.18 Hz, 1H), 3.92 (a s, 2H)

[9835] Hz, 6H).m/z(ESI, ion vo): 208,3 (M+H)<+>.

[9837] Producto intermedio 165

[9839] (2R,5S)-4-((2,5-Dicloro-6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)(i

[9840] butilo

[9841] edio 164

[9843] solución agitada de 2,4-dicloro-3-nitropiridina (4,0 g, 0,7 mmol) a 0 °C en nitrógeno se le añadió dietilamina completada la adición, el baño de hielo se retiró y la partió entre EtOAc (100 ml) y NaCl sat. (25 ml). La fase ó a presión reducida, después se purificó mediante con un gradiente de 15>60 % de EtOAc/heptano para ma de un sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, , 3.31 (c, J=7.12 Hz, 4H), 1.20 (t, J=7.05 Hz, 6H).m/z

[9845] ina.Una suspensión de 2-cloro-N,N-dietil-3-nitropiridin-10 ml) se roció con argón durante 5 min seguido de la -il)isopropeno (3,22 g, 19,2 mmol), (1,1'-mmol) y carbonato de sodio (3,05 g, 28,7 mmol). calentó a reflujo durante 2 h. Después, la reacción se s, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró rafía en gel de sílice (40 g) eluyendo productos con un r N,N-dietil-3-nitro-2-(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina en DCl3) δ 8.23 (d, J=6.22 Hz, 1H), 6.70 (d, J=6.01 Hz, (s, 3H), 1.17 (dd, J=6.63, 13.68 Hz, 6H).m/z(ESI, ion

[9847] ducto intermedio 164):Se configuró un aparato de con N<2>y después se rellenó con paladio al 10 % en ués, una solución deN,N-dietil-3-nitro-2-(prop-1-en-2-nsfirió al cilindro de vidrio. El cilindro se selló, se purgó dos veces. Después, se cargó hidrógeno en el cilindro<2>durante 6 h. Después, la reacción se filtró a través de ida para proporcionar N<4>,N<4>-dietil-2-isopropilpiridin-3,4-de color ámbar.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, 3-3.09 (m, 5H), 1.31 (d, J=6.84 Hz, 6H), 1.01 (t, J=7.05

[9849] )metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-

[9851] Un matraz de 3 bocas equipado con agitador superior,

[9852] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Astatec

[9853] solución resultante se desgasificó y se purgó con argó

[9854] de isopropilmagnesio (183 ml, 365 mmol) (2 M en THF

[9855] se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió gota a gota cloru

[9856] de un embudo de adición. La mezcla se calentó a T

[9857] disolvió 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinonitrilo(Prod

[9858] La solución de color naranja se añadió gota a gota al

[9859] mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla de re

[9860] de acetato de etilo y 10 volúmenes de NH<4>Cl (ac) al 1

[9861] capa acuosa se separó. La capa orgánica se lavó c

[9862] concentró a un aceite de color naranja oscuro. Se añ

[9863] ocho volúmenes de isopropanol/agua 1:1 al aceite en

[9864] de vidrio. La torta de filtro se lavó con una solución de

[9865] nitrógeno para proporcionar (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6

[9866] 1-carboxilato deterc-butilo(Producto intermedio 165

[9867] - 7.63 (m, 1 H), 7.36 - 7.56 (m, 4 H), 4.18 (a s, 1 H), 3.

[9868] - 3.23 (m, 1 H), 1.35 -1.45 (m, 9 H), 1.09 - 1.21 (m, 4

[9869] 481,2 (M+H)<+>.

[9870] Producto intermedio 168

[9871] (2R,5S)-4-((2,5-Dicloro-6-(o-tolil)piridin-3-il)(imino)opar y entrada de nitrógeno se cargó con (2R,5S)-2,5-stol, PA, EE. UU., 78 g, 365 mmol) y THF (400 ml). La espués se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota cloruro avés de un embudo de adición a la solución. La mezcla cinc (192 ml, 365 mmol) (1,9 M en 2-Me THF) a través e agitó durante 12 horas. En un matraz separado seintermedio 101A,65 g, 243 mmol) en THF (400 ml). raz de reacción a través de un embudo de adición. La n turbia se enfrió a 0 °C. Se añadieron diez volúmenes n peso. La mezcla bifásica se agitó durante 1 hora y la aCl saturado al 15 % en peso. La capa orgánica se isopropanol y se evaporó varias veces. Se añadieron Los sólidos resultantes se filtraron a través de una frita al 25 %/agua. El sólido se secó al vacío con barrido de uorofenil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 8.19 (m, 1 H), 7.57 s, 1 H), 3.39 (a d, J=13.75 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 3.02 .05 (a dd, J=12.52, 6.16 Hz, 2 H).m/z(ESI, ion vo):

[9873] -2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo

[9874]

[9876] Producto

[9877] intermedio 168

[9879] Etapa 1: 2,5-Dicloro-6-(o-tolil)nicotinonitrilo.Un mat

[9880] condensador y entrada de nitrógeno se cargó con 2,5,

[9881] tolilborónico (Combi-Blocks, San Diego, CA, EE. UU.,

[9882] (12,35 g, 16,87 mmol). Se añadió 1,4-dioxano rociado

[9883] con nitrógeno (233 ml). El matraz de reacción se purg

[9884] 65 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió a TA y s

[9885] mezcla de reacción. La capa orgánica se diluyó con a

[9886] orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se

[9887] residuo se recogió en DCM puro y se filtró a través d

[9888] concentró para obtener un aceite de color rojizo a pres

[9889] La solución de color rojo resultante se cargó con una

[9890] TA. La suspensión se filtró, se lavó con IPA fría mínim

[9891] proporcionar 2,5-dicloro-6-(o-tolil)nicotinonitrilo en for

[9892] DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1 H), 7.27 - 7.44 (m, 4 H), 2.11 (s e 3 bocas equipado con un agitador superior, termopar, loronicotinonitrilo (Syngene, 70 g, 337 mmol), ácido og, 354 mmol), K<2>CO<3>(140 g, 1012 mmol) y PdCl<2>(dppf) nitrógeno (700 ml) al matraz seguido de agua rociada argón, se agitó durante 10 min y después se calentó a tó durante la noche. La capa acuosa se separó de la to de etilo y agua. La capa acuosa se separó. La capa sobre sulfato de sodio y se concentró a sequedad. El lecho de gel de sílice lavando con DCM. El filtrado se ducida. El aceite se disolvió en 500 ml de isopropanol. la cristalina y la suspensión se agitó durante 4 horas a spués se secó al vacío con barrido de nitrógeno para e un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (500 MHz, ).m/z(ESI, ion vo): 263,2 (M+H)<+>.

[9894] Etapa 2: (2R,5S)-4-((2,5-Dicloro-6-(o-tolil)piridin-terc-butilo (Producto intermedio 168).Un matraz d

[9895] superior, termopar y entrada de nitrógeno se cargó c

[9896] (Astatech, Bristol, PA, EE. UU., 57,2 g, 267 mmol) y T

[9897] con argón, después se enfrió a 0 °C. A la solución s

[9898] (2 M en THF) gota a gota a traves de un embudo de

[9899] cloruro de cinc (140 ml, 267 mmol) (1,9 M en THF) g

[9900] reacción se dejó calentar a TA y agitar durante la noch

[9901] 178 mmol) en THF (300 ml) se cargó gota a gota en

[9902] Después, la reacción se agitó durante la noche a TA.

[9903] agitada de NH<4>Cl al 15 % en peso (500 ml) y 500 ml d

[9904] se separó. La capa orgánica se lavó con NaCl satur

[9905] obtener un aceite de color naranja a presión reduci

[9906] termopar y entrada de nitrógeno se cargó con frita de f

[9907] 3 volúmenes de IPA (250 ml) y después se filtró para

[9908] sembró con un cristal y se agitó durante 18 h a TA. Lo

[9909] fría. Después, los sólidos se purificaron adicionalm

[9910] EtOH/EtOAc al 100 % (mezcla 3:1) para proporcionar

[9911] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Product

[9912] (ESI, ion vo): 477,2 (M+H)<+>.

[9914] Producto intermedio 170

[9916] (2R,5S)-4-((2,5-Dicloro-6-(2-isopropilfenil)piridin-3-terc-butilo

[9917] ino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deo redondo de 3 l (3 bocas) equipado con un agitador ,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo 00 ml). La solución resultante se desgasificó, se purgó rgó cloruro de isopropilmagnesio (133 ml, 267 mmol) n y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió gota a través de un embudo de adición. Después, la solución de 2,5-dicloro-6-(o-tolil)nicotinonitrilo (46,8 g, atraz de reacción a traves de un embudo de adición. ués, la reacción se desactivó en una mezcla bifásica c. La mezcla se agitó durante 10 min y la capa acuosa l 15 % en peso. La capa orgánica se concentró para matraz de 3 bocas equipado con agitador superior, nas y puerto de vacío. El aceite en bruto se disolvió en las sales inorgánicas. La solución de color naranja se os se aislaron mediante filtración, y se lavaron con IPA ediante un lecho de gel de sílice y se lavaron conS)-4-((2,5-dicloro-6-(o-tolil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-medio 168) en forma de un sólido de color blanco.m/z

[9919] no)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[9920]

[9922] Producto

[9923] intermedio 170

[9925] Etapa 1: 2,5-Dicloro-6-(2-isopropilfenil)nicotinonit

[9926] equipado con un condensador con una entrada de nit

[9927] 2,5,6-tricloronicotinonitrilo (90 g, 434 mmol), ácido 2-(

[9928] potasio (180 g, 1302 mmol) y (1,1'-bis(difenilfosfino)fe

[9929] purgó y se rellenó con argón 3 veces. Se añadieron a

[9930] reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante 1,5 h.

[9931] veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se

[9932] reducida. Los extractos orgánicos secos se disolviero

[9933] filtrado se evaporó. El residuo se recogió en isopropa

[9934] mediante filtración para proporcionar 2,5-dicloro-6-(2

[9935] blanco.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1 H

[9936] Hz, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 1 H), 1.11 (a d, J=6.75 Hz, 6

[9938] Etapa 2: (2R,5S)-4-((2,5-Dicloro-6-(2-isopr

[9939] carboxilato de terc-butiloUn matraz de 3 bocas equi

[9940] se cargó con (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxi

[9941] 206 mmol) y THF (250 ml). La solución resultante se d

[9942] gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (103 ml, 206

[9943] solución. La mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. Se a un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 l o, un agitador superior y un termopar se le añadieron iletil)fenil]borónico (74,7 ml, 456 mmol), carbonato de no)dicloropaladio (15,80 g, 21,69 mmol). El matraz se 00 ml) y 1,4-dioxano (900 ml) mediante canulación. La ués, la reacción se diluyó con agua y se extrajo tres ron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión CM y se filtraron a través de arena y gel de sílice. El 00 ml). Después, el producto sólido resultante se aisló opilfenil)nicotinonitrilo en forma de un sólido de color - 7.52 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.21 (d, J=7.40z(ESI, ion vo): 291,2 (M+H)<+>.

[9945] nil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-con agitador superior, termopar y entrada de nitrógeno eterc-butilo (Astatech, Bristol, PA, EE. UU., 44,2 g, ificó y se purgó con argón y se enfrió a 0 °C. Se añadió l) (2 M en THF) a través de un embudo de adición a la gota a gota cloruro de cinc (108 ml, 206 mmol) (1,9 M en 2-Me THF) a través de un embudo de adición. La

[9946] un matraz separado se disolvió 2,5-dicloro-6-(2-isopro

[9947] mezcla se añadió gota a gota al matraz de reacción

[9948] durante 18 h. La mezcla de reacción turbia se enfrió a

[9949] volúmenes de NH<4>Cl al 15 % en peso (ac.). La mezcla

[9950] Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera al 1

[9951] aceite de color naranja oscuro. Se añadió isopropanol

[9952] de isopropanol/agua 1:1 al aceite en bruto. El sólid

[9953] (2R,5S)-4-((2,5-dicloro-6-(2-isopropilfenil)piridin-3-i

[9954] terc-butilo (Producto intermedio 170)en forma de

[9955] (M+H)<+>.

[9956] Producto intermedio 175

[9957] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4-cloro-6-isopropilpirimidin-5-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato

[9959]

[9961] Etapa 1

[9962] Producto

[9963] intermedio 165

[9965]

[9967] Etapa 1-2: (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4-c

[9968] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[9969] análoga a las Etapas 1 y 2 en el Método 102 usando

[9970] Etapa 2 en tolueno.<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFOR

[9971] 7.25 (3 H, m) 3.46 - 5.07 (6 H, m) 2.85 - 2.94 (1 H, m)

[9972] 1.13 (3 H, m). m/z (ESI, ion vo): 642,2 (M+H)<+>.

[9973] Producto intermedio 176

[9974] (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4-cloro-6-isopropilpirimidin-5

[9975] il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilse dejó calentar a TA y se agitó durante 12 horas. En il)nicotinonitrilo (40 g, 137 mmol) en THF (250 ml). La s de un embudo de adición. La mezcla se agitó a TA y se cargó con 10 volúmenes de acetato de etilo y 10 ca se agitó durante 1 hora y la capa acuosa se separó. n peso. Los extractos orgánicos se concentraron a un evaporó varias veces. Se añadieron ocho volúmenes ltante se aisló mediante filtración para proporcionarno)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deólido de color blanquecino.m/z(ESI, ion vo): 505,2

[9976] 2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo

[9978] -isopropilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2--carboxilato de terc-butilo.Sintetizado de formaoducto intermedio 177en la Etapa 1 y realizando la δ 8.93 (1 H, s) 8.12 (1 H, s) 7.40 - 7.48 (1 H, m) 7.09 -(9 H, s) 1.42 - 1.50 (3 H, m) 1.23 - 1.32 (6 H, m) 1.06 -

[9979] oxo-7-(o-tolil)-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-

[9981] ProductoEtapa 1

[9982] intermedio 168

[9984]

[9986] Etapas 1-2: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4-cloro-6-isop

[9987] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[9988] 1 y 2 en el Método 102 usando elProducto inter

[9989] realizando la Etapa 2 en tolueno.<1>H RMN (400 MHz,

[9990] H, m) 7.15 - 7.21 (2 H, m) 7.03 - 7.08 (1 H, m) 3.43 - 5

[9991] H, s) 1.41 - 1.51 (3 H, m) 1.21 - 1.31 (6 H, m) 1.00 - 1.

[9992] Producto intermedio 177

[9993] 4-Cloro-6-isopropilpirimidin-5-amina

[9995]

[9997] Producto

[9998] intermedio 177

[9999] 4-Cloro-6-isopropilpirimidin-5-amina.Se añadió br

[10000] a un matraz cargado con 4,6-dicloro-5-aminopirimi

[10001] 0,610 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla d

[10002] mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (125 ml) y

[10003] orgánica se separó, se lavó con cloruro de sodio ac

[10004] concentró al vacío. El producto en bruto se purificó

[10005] EtOAc/heptano) para proporcionar 4-cloro-6-isopropil

[10006] (Producto intermedio 177,1,18 g, 6,88 mmol, rendi

[10007] 8.39 (1 H, s) 4.09 (2 H, a s) 3.02 (1 H, spt, J=6.74 Hz)

[10008] Producto intermedio 185

[10009] (2R,5S)-4-(6-fluoro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-isopropil-4

[10010] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat irimidin-5-il)-2-oxo-7-(o-tolil)-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo.Sintetizado de forma análoga a las Etapas168yel Producto intermedio 177en la Etapa 1 y ROFORM-d) δ 8.87 (1 H, s) 8.11 (1 H, s) 7.26 - 7.31 (1 H, m) 2.82 - 2.91 (1 H, m) 2.00 - 2.04 (3 H, m) 1.49 (9 H, m). m/z (ESI, ion vo): 638,2 (M+H)<+>.

[10012] de 2-propilcinc (1,0 M en THF, 13,42 ml, 13,42 mmol) (2,00 g, 12,20 mmol) y Xantphos Pd G3 (0,578 g, cción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La activó con NH<4>Cl acuoso saturado (75 ml). La capa aturado (75 ml), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se te cromatografía en gel de sílice (eluyente 0-30 % de din-5-amina en forma de un sólido de color amarillo del 56,4 %).<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ (6 H, d, J=6.84 Hz). m/z (ESI, ion vo): 172,1 (M+H)<+>.

[10014] lpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo

[10015]

[10017] Etapa 1. 4,7-Dicloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metil

[10018] le añadió 7-cloro-6-fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpi

[10019] 13,8 mmol,Producto intermedio 72A),tolueno (55

[10020] oxicloruro de fósforo (2,57 ml, 27,6 mmol) gota a go

[10021] momento en el que la LC/MS mostró un consumo

[10022] concentró a presión reducida y se usó directamente e

[10023] Etapa 2. (2R,5S)-4-(7-Cloro-6-fluoro-1-(2

[10024] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[10025] fluoro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]piri

[10026] (118 ml) seguido de 2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[10027] se añadió gota a gota base de Hunig (12,4 ml, 70,

[10028] reacción se inactivó mediante la adición lenta de agua

[10029] de transferirla a un embudo separado. Las fases se

[10030] lavó con LiCl 1 M y salmuera, después se secó sobre

[10031] (120 g, carga seca, 0-80 % de EtOAc/EtOH 3:1 en h

[10032] isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3

[10033] butilo (6,87 g, 12,60 mmol, rendimiento del 89 %).m/z

[10034] Etapa 3. (2R,5S)-4-(6-Fluoro-7-(2-fluorofenil)-1-(2

[10035] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilat

[10036] potasio (0,35 g, 3,6 mmol), (2R,5S)-4-(7-cloro-6-fluoro

[10037] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (ii) y diclorometano

[10038] a rellenar con nitrógeno. Se añadió dioxano (4,5 ml) s

[10039] se calentó a 90 °C durante 2 minutos y se añadió áci

[10040] agitó a 90 °C durante 2 horas. La reacción se vertió

[10041] fases se mezclaron y la fase orgánica se separó, se l

[10042] concentró a presión reducida. El residuo en bruto se p

[10043] heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-fluor

[10044] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-0,262 g, 0,433 mmol, rendimiento del 185 %) en forma

[10045] (M+H)<+>.

[10046] Producto intermedio 186

[10047] Ácido 4-(dimetilamino)but-2-inoico

[10049]

[10051] A una solución de 1-dimetilamino-2-propino (3,0 g, 36,

[10052] añadió lentamente butil-litio, 2,5 M en hexanos (14,4

[10053] durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se ina

[10054] 36,1 mmol) y la mezcla de reacción se retiró del baño

[10055] concentró a sequedad, se trató con agua (50 ml), se

[10056] nuevo en el rotovap. El residuo en bruto se recogió e

[10057] liofilizador durante la noche para proporcionar ácido

[10058] del 123 %, pureza del 75 %) en forma de un sólido d

[10059] (2 H, s), 2.15 (6 H, s).m/z(ESI, ion vo): 128,1 (M+H)

[10060] Producto intermedio 187

[10061] 6-((Dimetilamino)metil)-2-isopropil-4-metilpiridin-3 n-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.A un RBF se 3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (4,81 g, ase de Hunig (4,8 ml, 27,6 mmol). A esto se le añadió a y la reacción se agitó durante 50 minutos a 50 °C, ompleto de MP y producto deseado. La reacción se iguiente etapa.

[10063] ropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-terc-butilo.A un matraz cargado con 4,7-dicloro-6-(1H)-ona (5,2 g, 14,2 mmol) se le añadió DMF (2R,5S)-terc-butilo (4,55 ml, 21,2 mmol). A la solución l), con agitación. Una vez completada la adición, la ués se diluyó adicionalmente con agua y EtOAc antes ron y la capa orgánica se separó. La fase orgánica se to de magnesio. El material se purificó mediante ISCO o) para proporcionar (2R,5S)-4-(7-cloro-6-fluoro-1-(2-midin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-, ion vo): 545,2 (M+H)<+>.

[10065] ropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-erc-butilo.Un vial resellable se cargó con acetato de isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-butilo (0,39 g, 0,72 mmol) y aducto de dicloro[1,1'-2 g, 0,072 mmol). El vial se selló y se evacuó/se volvió o de agua (0,2 ml). La tapa se reemplazó y la reacción fluorofenil)borónico (0,2 g, 1,43 mmol) y la reacción se embudo separado que contenía agua y EtOAc. Las on salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se mediante ISCO (40 g, 0-60 % de EtOAc/EtOH 3:1 en -fluorofenil)-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-boxilato deterc-butilo(Producto intermedio60,6, sólido de color blanquecino.m/z(ESI, ion vo): 605,3

[10067] ol) en THF (30 ml) enfriada en un baño de -78 °C se le 6,1 mmol) gota a gota. La solución se agitó a -78 °C con hielo seco triturado (dióxido de carbono (1,59 g, ielo y se dejó calentar a t.a. La mezcla de reacción se con EtOAc (30 ml) y la fase acuosa se concentró de H y se filtró y el residuo concentrado se secó sobre el etilamino)but-2-inoico (5,67 g, 44,6 mmol, rendimiento r amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.15

[10069] a

[10071]

[10073] ro uc o

[10074] intermedio R

[10076]

[10079] Producto Prod

[10080] intermedio 239 interme

[10082] Etapa 1.6-Bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina

[10083] R,4 g, 26,6 mmol) disuelta enN,N-dimetilformamid

[10084] 28,0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción s

[10085] reacción resultante para detener la reacción. La capa a

[10086] se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y

[10087] cromatografía a través de una columna ISCO 24 Gold,

[10088] 3:1 en heptano, para proporcionar 6-bromo-2-isopro

[10089] 82 %) en forma de un aceite de color naranja.<1>H RMN

[10090] 2.96 (td, J=6.74, 13.48 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.28 (d, J

[10092] Etapa 2.5-Amino-6-isopropil-4-metilpicolinonitrilo.

[10093] agitación magnética, 6-bromo-2-isoprop tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,585 g, 0,506 mm

[10094] lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadióN,N-di

[10095] calentó en un reactor de microondas Emrys Optmizer

[10096] 110 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se rep

[10097] capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2

[10098] sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El mat

[10099] eluyendo con un gradiente de 0-30 % de EtOAc/EtOH

[10100] 6-isopropil-4-metilpicolinonitrilo en forma de un aceite

[10102] Etapa 3.5-Amino-6-isopropil-4-metilpicolinaldehíd

[10103] de 100 ml purgado con nitrógeno que contenía 5-ami

[10104] con una barra de agitación magnética y tetrahidrofuran

[10105] (45,7 ml, 45,7 mmol) a temperatura ambiente y la sol

[10106] Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C en un

[10107] de Rochelle 1 M (40 ml) a la mezcla de reacción (se

[10108] mezcla bifásica resultante se agitó durante 15 min a te

[10109] de vidrio y se lavó con EtOAc. El filtrado se transfirió

[10110] fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml) y los ex

[10111] sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El materi

[10112] columna de 40 g HP-GOLD eluyendo con un gradiente

[10113] para proporcionar 5-amino-6-isopropil-4-metilpicolin

[10114] rendimiento del 18 %) en forma de un aceite de col

[10115] purificación adicional.m/z(ESI, ion vo): 179,1 (M+H)

[10117] Etapa 4. 6-((Dimetilamino)metil)-2-isopropil-4-metil

[10118] purgado con nitrógeno que contenía 5-amino-6-iso

[10119] 180 mg, 1,0 mmol) y una barra de agitación mag

[10120] dimetilamina 2,0m en THF (0,56 ml, 1,1 mmol), ácido

[10121] de sodio (428 mg, 2,02 mmol). La mezcla turbia resulta

[10122] agua (~20 ml) y bicarbonato de sodio acuoso satura

[10123] mezcla bifásica se transfirió a un embudo de decantaci

[10124] EtOAc hasta que la masa deseada ya no se detectó

[10125] secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se

[10126] isopropil-4-metilpiridin-3-amina en bruto(Producto intpa 2

[10128] 7

[10130] isopropil-4-metilpiridin-3-amina(Producto intermedioml) a 0 °C se le añadió bromosuccinimida (4,98 g, ó a 0°C durante 1 h. Se añadió agua a la mezcla de a se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica oncentró. El material en bruto se purificó mediante endo con un gradiente de 0 % a 25 % de EtOAc/EtOH etilpiridin-3-amina (5 g, 21,82 mmol, rendimiento del MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.00 (s, 1H), 3.58 (a s, 2H), Hz, 6H).m/z(ESI, ion vo): 228,9 (M+H)<+>.

[10132] al para microondas de 5 ml se cargó con una barra de etilpiridin-3-amina (1,16 g, 5,06 mmol), cianocinc (0,832 g, 7,09 mmol). El vial se evacuó y se ormamida (13 ml). La mezcla de reacción se agitó y se onal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a ntre EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la s extractos orgánicos combinados se secaron sobre n bruto se purificó en una columna de 40 g HP-GOLD heptano durante 30 min. Para proporcionar 5-aminolor rojo oscuro.m/z(ESI, ion vo): 176,1 (M+H)<+>.

[10134] ducto intermedio 239).Un matraz de fondo redondo sopropil-4-metilpicolinonitrilo (1 g, 5,7 mmol) se cargó ml). Se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio de color naranja resultante se agitó durante 30 min. de hielo-agua y se inactivó añadiendo gota a gota sal ó gas hidrógeno) y se diluyó con EtOAc (100 ml). La atura ambiente y después se filtró a través de una frita mbudo de decantación y las capas se repartieron. La s orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de bruto se disolvió en DCM y después se purificó en una -40 % de EtOAc/EtOH 3:1 en heptano durante 30 min, do(Producto intermedio 2390,18 g, 1,0 mmol, arillo espeso que se llevó a la siguiente etapa sin

[10136] in-3-amina.Un matraz de fondo redondo de 100 ml l-4-metilpicolinaldehído(Producto intermedio 239,se cargó con tetrahidrofurano (5 ml), solución de o, glacial (0,058 ml, 1,0 mmol), y triacetoxiborohidruro agitó a TA durante 2 h, después se inactivó añadiendo 20 ml) y la mezcla se diluyó con EtOAc (~50 ml). La as capas se repartieron. La fase acuosa se extrajo con fase acuosa. Los extractos orgánicos combinados se entraron para proporcionar 6-((dimetilamino)metil)-2-dio 187)en forma de un aceite de color amarillo claro<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.92 (s, 1H),

[10137] 2.16 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.63 Hz, 6H).m/z(ESI, ion v

[10138] Producto intermedio 188

[10139] 2-Isopropil-4-metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-a

[10141]

[10143] Un matraz de fondo redondo de 50 ml purga

[10144] metilpicolinaldehído(Producto intermedio 239,265

[10145] con tetrahidrofurano (5 ml), pirrolidina (137 µl, 1,

[10146] triacetoxiborohidruro de sodio (630 mg, 2,97 mmol).

[10147] reacción se interrumpió añadiendo agua (~10 ml) y bic

[10148] diluyó con EtOAc (~40 ml). La mezcla bifásica se transf

[10149] La fase acuosa se extrajo con EtOAc hasta que la mas

[10150] orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de m

[10151] isopropil-4-metil-6-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-amina e

[10152] (Producto intermedio 188).1

H RMN (400 MHz, CHL

[10153] 2.93-3.11 (m, 1H), 2.60 (a s, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.78 (t

[10154] ion vo): 234,2 (M+H)<+>.

[10155] Producto intermedio 189

[10156] 5-Isopropil-2,3-dimetilpiridin-4-amina

[10157] (a s, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.96-3.10 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 8,3 (M+H)<+>.

[10159] on nitrógeno que contenía 5-amino-6-isopropil-4-49 mmol) y una barra de agitación magnética se cargó mol), ácido acético, glacial (85 µl, 1,49 mmol) y zcla turbia resultante se agitó a TA durante 18 h. La ato de sodio acuoso saturado (~10 ml) y la mezcla se un embudo de decantación y las capas se repartieron. eada ya no se detectó en la fase acuosa. Los extractos io, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-uto en forma de un aceite de color amarillo claro FORM-d) δ 6.93 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.52 (a s, 2H), 3.32, 6.63 Hz, 4H), 1.29 (d, J=6.84 Hz, 6H).m/z(ESI,

[10160]

[10162] Etapa 1

[10163] Etapa 1. 2,3-Dimetil-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-ami

[10164] amina (ACES Pharma, 1,05 g, 5,22 mmol), 4,4,5,5

[10165] 5,74 mmol) y Amphos (0,074 g, 0,10 mmol). El matraz

[10166] de él durante 1 min. Se añadieron 1,4-dioxano (17 ml)

[10167] agua) y la reacción se calentó a 90 °C durante 3 h. S

[10168] durante otras 16 h. La mezcla se repartió entre EtOAc

[10169] (3x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (

[10170] mediante cromatografía a través de una columna Biot

[10171] de EtOAc en heptano, para proporcionar 2,3-di

[10172] rendimiento del 32 %) en forma de un aceite de color

[10173] Etapa 2. 5-Isopropil-2,3-dimetilpiridin-4-amina.U

[10174] (0,27 g, 1,6 mmol) en etanol (5,5 ml) en atmósfera de

[10175] activado (0,089 g, 0,083 mmol) en un recipiente de rea

[10176] hidrógeno y se dejó agitar en una atmósfera de hidróg

[10177] se filtró a través de un lecho de celite, se lavó con Et

[10178] 2,3-dimetilpiridin-4-amina(Producto intermedio 189,

[10179] aceite viscoso de color naranja.m/z(ESI, ion vo): 16

[10180] Producto intermedio 190

[10181] 4-Cloro-2-isopropilpiridin-3-amina

[10182] intermedio 189

[10184] un RBF se le añadieron 5-bromo-2,3-dimetilpiridin-4-metil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,965 g, vacuó al vacío y después se purgó nitrógeno a través fato de potasio acuoso (3,33 g, 15,7 mmol en 6 ml de dió más Amphos (100 mg, 0,25 eq) y se agitó a 90 °C uera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc O4) y se concentraron. El producto en bruto se purificó e 40 g ultra, eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % -5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina (0,27 g, 1,6 mmol, claro.m/z(ESI, ion vo): 163,2 (M+H)<+>.

[10186] ezcla de 2,3-dimetil-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina eno se trató con paladio al 10 % en peso sobre carbón de vidrio de 75 ml, la solución se purgó 5 x 40 psi con a aprox. 30-40 psi durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad proporcionando 5-isopropilg, 1,7 mmol, rendimiento del 104 %) en forma de un H)<+>.

[10188]

[10189] n erme o 0

[10190] Una mezcla de 2,4-dicloro-3-aminopiridina (5,00 bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (2,244 g, 3,07 mm

[10191] bromuro de 2-propilcinc (46,0 ml, 46,0 mmol). La mezcl

[10192] se completó. La reacción se llevó a ta, se lavó con Na

[10193] combinados se purificaron mediante cromatografía e

[10194] proporcionar 4-cloro-2-isopropilpiridin-3-amina(Prod

[10195] 65,9 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.

[10196] 1 H), 7.07 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 4.09 (a s, 2 H), 2.86 - 3.

[10197] (M+H).

[10198] Productos intermedios 240 y 191

[10199] 6,7-Dicloro-1-(4-cloro-2-isopropilpiridin-3-il)pirido[

[10200] 6-Cloro-1-(4-cloro-2-isopropilpiridin-3-il)-7-metoxip30,7 mmol, Combi-Blocks) y dicloruro de 1,1'-purgó con N2 seguido de la adición de THF (100 ml) y ultante se calentó a 60 °C. Después de 2 h, la reacción<3>sat. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos de sílice usando 0-30 % de EtOAc en heptano paraintermedio 190,3,45 g, 20,22 mmol, rendimiento del MN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.92 (d, J=5.2 Hz, , 1 H), 1.32 (d, J=6.6 Hz, 6 H). m/z (ESI, ion vo): 170

[10202] ]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[10204] [2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[10205]

[10207] Producto Prod

[10208] intermedio 240 interme

[10209] A una solución de 6,7-dicloro-1-(4-cloro-2-isopropilp

[10210] 1,297 mmol,Producto intermedio 240)en MeOH s

[10211] 12,97 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °

[10212] residuo de color blanco se lavó con agua y se extrajo

[10213] sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron pa

[10214] metoxipirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona,Produ

[10215] δ 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.34 (d, J=5.2

[10216] J=6.6 Hz, 3 H), 1.20 - 1.21 (m, 1 H), 1.13 (a d, J=6.6 H

[10217] Producto intermedio 192

[10218] Óxido de dimetil(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo 91

[10220] -3-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,500 g, 15 ml) a ta se le añadió metóxido de sodio (0,700 g, rante 2 h. La reacción se completó y se concentró. El tOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron roporcionar 6-cloro-1-(4-cloro-2-isopropilpiridin-3-il)-7-termedio 191.1

H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) H), 3.61 (s, 3 H), 2.88 (a d, J=6.6 Hz, 1 H), 1.22 (a d, ). m/z (ESI, ion vo): 380,6 (M+H).

[10222] -2-il)fenil)fosfina

[10223]

[10225] Etapa 1

[10227] Etapa1. Óxido de (2-yodofenil)dimetilfosfina.Una

[10228] 8,87 mmol, AstaTech, Inc.), yoduro de cobre (i)

[10229] 17,73 mmol) en MeCN (25 ml) se calentó a 60 °C dur

[10230] se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combin

[10231] y se purificaron mediante cromatografía en gel de síli<a 2>Producto

[10232] intermedio 192

[10234] cla de óxido de (2-aminofenil)dimetilfosfina (1,500 ml, 2 ml, 17,73 mmol) y 1,1-dimetiletilnitrito (1,829 ml, a noche. La reacción se completó, se vertió en agua y se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron, se concentraron ando 0-50 % de EtOAc en heptano para proporcionar óxido de (2-yodofenil)dimetilfosfina (0,88 g, 3,14 mm

[10235] pardo. m/z (ESI, ion vo): 280,8 (M+H).

[10236] Etapa 2.Una mezcla de óxido de (2-yodofenil)dimeti

[10237] 4,09 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropa

[10238] 6,28 mmol) se purgó con N<2>seguido de la adición de 1

[10239] 6 h. La reacción se lavó con NaHCO<3>sat., se extrajo c

[10240] de sílice usando 0-10 % de MeOH en DCM para pro

[10241] (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)fosfina

[10242] del 17,04 %).<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d)

[10243] (m, 6 H), 1.39 (s, 12 H). m/z (ESI, ion vo): 380,6 (M+

[10244] Producto intermedio 193

[10245] 2,6-Diisopropilanilina

[10246] dimiento del 35,4 %) en forma de un sólido de color

[10248] a (0,88 g, 3,14 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,037 g, (0,115 ml, 0,157 mmol) y acetato de potasio (0,617 g, xano y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante OAc, DCM y se purificó mediante cromatografía en gel nar un aceite de color pardo como óxido de dimetil(2-ucto intermedio 192,0,15 g, 0,536 mmol, rendimiento - 8.03 (m, 1 H), 7.51 (a d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.82 - 1.93

[10249]

[10251] Etapa 1. 2,6-Di(prop-1-en-2-il)anilina.Una me

[10252] Pharma),éster de pinacol del ácido 2-isopropenilboró

[10253] (12,67 g, 120 mmol) y tetraquis (2,303 g, 1,993 mmol

[10254] 24 h. La reacción se completó, se inactivó con NaH

[10255] combinados se purificaron mediante cromatografía

[10256] proporcionar 2,6-di(prop-1-en-2-il)anilina (1,31 g, 7,5

[10257] color verdoso con otra impureza. m/z (ESI, ion vo): 1

[10258] Etapa 2. 2,6-Diisopropilanilina.Una mezcla de 2,

[10259] amonio (15,02 ml, 302 mmol) e hidróxido de paladio c

[10260] adición de EtOH (30 ml). La mezcla resultante se cale

[10261] a través de celite. El filtrado se lavó con NaHCO<3>satur

[10262] El producto en bruto se sometió a cromatografía e

[10263] proporcionar 2,6-diisopropilanilina(Producto interme

[10264] MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.04 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 6.

[10265] H). No se observó NH2. m/z (ESI, ion vo): 178 (M+H

[10266] Producto intermedio 194

[10267] 2,4-Diisopropilpiridin-3-amina

[10268] de 2,6-dibromoanilina (5,00 ml, 19,93 mmol, Ark ,37 g, 49,8 mmol, Combi-Blocks), carbonato de sodio ,4-dioxano/agua (24/6 ml) se calentó a 90 °C durante at. y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos de sílice usando EtOAc al 0-50 % en heptano para l, rendimiento del 37,9 %) en forma de un aceite de H).

[10270] rop-1-en-2-il)anilina (1,31 g, 7,56 mmol), formiato de o (2,65 ml, 3,78 mmol) se purgó con N<2>, seguido de la reflujo durante 1 h. La reacción se completó y se filtró gua, salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. de sílice usando 0-70 % de EtOAc en heptano para3)en forma de un aceite de color pardo.1H RMN (400 86 (m, 1 H), 2.88 - 3.01 (m, 2 H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 12

[10271]

[10273] Etapa 1. 2,4-Di(prop-1-en-2-il)piridin-3-amina.Una

[10274] Combi-Blocks) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-carbonato de sodio (14,30 g, 135 mmol) y aducto de

[10275] (2-aminoetil)fenil] paladio(ii) y metil-t-butiléter (2,232

[10276] 90 °C durante 6 h. La reacción se completó, se ina

[10277] extractos orgánicos combinados se purificaron media

[10278] heptano para proporcionar 2,4-di(prop-1-en-2-il)piridin

[10279] de un aceite de color amarillo. m/z (ESI, ion vo): 175

[10281] Etapa 2. 2,4-Diisopropilpiridin-3-amina.A través d

[10282] 25,8 mmol) y paladio al 10 % en peso sobre carbono a

[10283] H<2>a través de un kit de hidrogenación a 30 psi duran

[10284] se concentró para proporcionar 2,4-diisopropilpiridi

[10285] rendimiento del 87 %) en forma de un aceite de color la de 2,4-dicloro-3-aminopiridina (4,40 ml, 27,0 mmol, dioxaborolano (10,89 g, 64,8 mmol, Combi-Blocks), (2-dici-ciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-0 mmol) en 1,4-dioxano/agua (100/25 ml) se calentó a con NaHCO<3>saturado y se extrajo con EtOAc. Los matografía en gel de sílice usando 0-80 de EtOAc en ina (4,5 g, 25,8 mmol, rendimiento del 96 %) en forma ).

[10287] mezcla de 2,4-di(prop-1-en-2-il)piridin-3-amina (4,5 g, o (0,229 ml, 2,58 mmol) en EtOH (100 ml) se burbujeó . La reacción se completó, se filtró a través de celite y ina(Producto intermedio 194,4,0 g, 22,44 mmol, illo brillante. 1H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.05 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 6.96 (a d, J=5.0 Hz, 1 H), 3.72

[10288] (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 6 H). m/z (ESI, i

[10289] Producto intermedio 195

[10290] 6,7-Dicloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)pirido[2,3-

[10292]

[10294] Igual que elProducto intermedio 61Apero usando

[10295] lugar de 2-isopropilanilina en la Etapa 1. 1H RMN (4

[10296] 8.36 (s, 1 H), 7.39 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1

[10297] Hz, 6 H). m/z (ESI, ion vo): 392,6 (M+H).

[10298] Producto intermedio 196

[10299] 6-Bromo-2,4-diisopropilpiridin-3-amina

[10301]

[10303] Produc

[10304] intermedio 194 intermedi

[10305] A una solución de 2,4-diisopropilpiridin-3-amina (0,50

[10306] a 0 °C se le añadió NBS (0,499 g, 2,80 mmol) en una

[10307] durante 30 min. La reacción se completó. La mezcla s

[10308] orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>,

[10309] cromatografía en gel de sílice usando 0-40 %

[10310] diisopropilpiridin-3-amina(Producto intermedio 195,

[10311] aceite de color naranja.<1>H RMN (400 MHz, CHLORO

[10312] 1 H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6 H).

[10313] Producto intermedio 197

[10314] 4-Etil-2-isopropilpiridin-3-amina

[10315] J=7.0 Hz, 2 H), 3.09 (s, 1 H), 2.71 - 2.96 (m, 1 H), 1.35 ): 179 (M+H).

[10317] idina-2,4(1H,3H)-diona

[10319] sopropilpiridin-3-amina(Producto intermedio 194)en z, DMSO-d6) δ 11.94 - 12.45 (m, 1 H), 8.59 (s, 1 H), .70 - 2.79 (m, 1 H), 1.05 - 1.13 (m, 6 H), 0.98 (d, J=6.6

[10321] ,80 mmol,Producto intermedio 194)en DMF (10 ml) ión y la mezcla resultante se agitó a esta temperatura con agua (60 ml), se extrajo con EtOAc. Los extractos iltraron, se concentraron y se purificaron mediante tOAc en heptano para proporcionar 6-bromo-2,4-, 1,205 mmol, rendimiento del 43,0 %) en forma de un -d) δ 7.04 (s, 1 H), 2.93 - 3.09 (m, 1 H), 2.71 - 2.90 (m, observó NH2. m/z (ESI, ion vo): 258,8 (M+H).

[10322]

ácido etilborónico, 1,4-dioxano,

[10324] Producto

[10325] intermedio 190 int

[10327] Una mezcla de 4-cloro-2-isopropilpiridin-3-amina (

[10328] etilborónico (0,416 g, 5,63 mmol, FSSI), carbonato

[10329] diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-a

[10330] 0,469 mmol) en 1,4-dioxano/agua (100/25 ml) se calen

[10331] saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgá

[10332] gel de sílice usando 0-80 de EtOAc en heptano pa

[10333] intermedio 197,0,093 g, 0,566 mmol, rendimiento d

[10334] (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 6.79 (

[10335] J=6.8 Hz, 9 H). m/z (ESI, ion vo): 165,2 (M+H).

[10336] cto

[10337] io 197

[10339] g, 4,69 mmol,Producto intermedio 190) ,ácido sodio (2,484 g, 23,44 mmol) y aducto de cloro(2-til)fenil] paladio(ii) y metil-t-butiléter (0,388 ml, 0 °C durante 17 h. La reacción se inactivó con NaHCO<3>combinados se purificaron mediante cromatografía en oporcionar 4-etil-2-isopropilpiridin-3-amina(Producto08 %) en forma de un aceite de color verde. 1H RMN .8 Hz, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 2.43 - 2.49 (m, 3 H), 1.15 (d,Producto intermedio 198

[10340] 4-Ciclopropil-2-isopropilpiridin-3-amina.

[10342] ácido ciclopropanoborónico,

[10343]

éster de pinacol, 1,4-dioxano,

[10345] Producto

[10346] intermedio 190 i

[10347] Una mezcla de 4-cloro-2-isopropilpiridin-3-amina (

[10348] ciclopropanborónico (0,680 ml, 7,91 mmol, Small Mol

[10349] aducto de cloro(2-dici-ciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-p

[10350] butiléter (0,436 ml, 0,527 mmol) en 1,4-dioxano/agua

[10351] lavó con NaHCO<3>saturado, se extrajo con EtOAc y s

[10352] 5 % de MeOH en DCM para proporcionar 4-ciclopr

[10353] 0,74 g, 4,20 mmol, rendimiento del 80 %) en form

[10354] CHLOROFORM-d) δ 7.97 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 6.77 (d,

[10355] 1.43 (m, 1 H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.98 (dd, J=8.

[10356] +vo): 177 (M+H).

[10357] Producto intermedio 199

[10358] 6-Cloro-1-(4-ciclopropil-2-isopropilpiridin-3-il)-7-(o-

[10360]

[10362] Igual que elEjemplo 153hasta la Etapa 3, pero

[10363] intermedio 198)en la Etapa 1 y ácido o-tolilborónico

[10364] H), 8.56 (s, 1 H), 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H),

[10365] Hz, 1 H), 2.85 - 3.01 (m, 1 H), 1.94 (s, 3 H), 1.64 - 1.7

[10366] 0.84 - 0.90 (m, 2 H), 0.70 - 0.79 (m, 2 H). m/z (ESI, io

[10367] Producto intermedio 200

[10368] 6-Cloro-1-(2,4-diisopropilpiridin-3-il)-7-(o-tolil)pirid

[10370]

[10372] Lo mismo que elEjemplo 153hasta la Etapa 3 usando

[10373] 194)en la Etapa 1 y ácido o-tolilborónico en la Etapa

[10374] 8.56 (s, 1 H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.17 - 7.34 (m, 4

[10375] - 2.81 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 6 H),

[10376] Producto intermedio 201

[10377] 6-bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina

[10378] ducto

[10379] edio 198

[10381] g, 5,27 mmol,Producto intermedio 190), ácido s, Inc.), carbonato de sodio (2,236 g, 21,10 mmol) y ,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil] paladio(ii) y metil-t-5 ml) se calentó a 90 °C durante 24 h. La reacción se icó mediante cromatografía en gel de sílice usando 0--isopropilpiridin-3-amina (Producto intermedio 198, un aceite de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, Hz, 1 H), 3.94 (a s, 2 H), 1.63 - 1.70 (m, 1 H), 1.37 -Hz, 2 H), 0.64 (dd, J=5.4, 1.5 Hz, 2 H). m/z (ESI, ion

[10383] irido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.

[10385] do 4-ciclopropil-2-isopropilpiridin-3-amina(Productotapa 3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (a s, 1 - 7.27 (m, 2 H), 7.06 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=5.2 1 H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3 H), : 447,2 (M+H).

[10387] d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[10389] i(prop-1-en-2-il)piridin-3-amina(Producto intermedioRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 - 12.37 (m, 1 H), .98 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 2.88 (quin, J=6.6 Hz, 1 H), 2.71 , J=6.6 Hz, 6 H). m/z (ESI, ion vo): 448,6 (M+H).

[10391]

[10394] Pro

[10395] interm

[10397] A un matraz de fondo redondo de 150 ml se le añadier

[10398] n-bromosuccinimida (4,44 g, 24,96 mmol) en N,N-dim

[10399] se calentó a 60 °C durante 1,5 h, mientras estaba en

[10400] agua (50 ml), después se agitó (ultrasonidos) 5 min. L

[10401] capa acuosa se extrajo con EtOAc y agua. Los extrac

[10402] Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron s

[10403] proporcionar 6-bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-ami

[10404] rendimiento del 72 %) en forma de un aceite de color

[10405] en bruto se llevó a la siguiente etapa de la síntesis, si

[10407] Producto intermedio 202

[10409] (2R,5S)-4-(1-(6-Bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il

[10410] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato 01

[10412] isopropil-4-metilpiridin-3-amina (3,00 g, 19,97 mmol) y mamida (24,96 ml). La mezcla de reacción se agitó y atmósfera inerte. La mezcla de reacción se vertió en cla se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La gánicos combinados se lavaron con NaHCO<3>ac. sat. MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío, paraProducto intermedio 201,3,27 g, 14,30 mmol, o.m/z(ESI, ion vo): 230,1 (M+H)+. *(Nota: El aceite icación adicional).;[10414] oro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo;[10415] ;[10417] intermedio 236;[10418] A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añad;[10419] fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (2;[10420] 5,16 mmol) en acetonitrilo (19,85 ml). Después, se añ;[10421] de reacción, después la mezcla se calentó y se agitó;[10422] inerte (N<2>). La mezcla de reacción se retiró del baño d;[10423] La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño;[10424] gota a gota a la mezcla de reacción. Después, s;[10425] dimetilpiperazina (1,27 g, 5,96 mmol) en MeCN (4 ml);[10426] se dejó calentar a ta. Se añadieron más DIPEA (2 ml);[10427] la mezcla de reacción y se agitó 10 min adicionales. L;[10428] La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos o;[10429] y se concentraron al vacío. El material en bruto se ab;[10430] cromatografía a través de una columna de gel de sílice;[10431] gradiente de 0-50 % de EtOAc en CH2CL2, para pro;[10432] il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d;[10433] butilo (1,16 g, 1,66 mmol, rendimiento del 41,9 %,P;[10434] castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=4;[10435] s, 1 H) 4.37 (a s, 1 H) 4.14 (a d, J=13.48 Hz, 1 H) 3.8;[10436] 1.89 - 1.99 (m, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.35 (d, J=6.63 Hz, 3;[10437] (dd, J=8.50, 6.84 Hz, 3 H).m/z(ESI, ion vo): 699,0 (;[10438] Producto intermedio 205;[10439] 6,7-Dicloro-1-(4,6-diisopropilpirimidin-5-il)pirido[2,1-(6-bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-3,97 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,90 ml, xicloruro de fósforo (0,44 ml, 4,76 mmol) a la mezcla C durante 30 min, mientras estaba en una atmósfera r y se dejó enfriar a ta.;[10441] lo húmedo/agua. Después, se añadió DIPEA (10 ml) dió gota a gota una solución de (2r,5s)-1-boc-2,5-zcla de reacción. El baño de hielo se retiró y la mezcla ,5s)-1-boc-2,5-dimetilpiperazina (1,27 g, 5,96 mmol) a zcla de reacción se diluyó con EtOAc y NH<4>Cl ac. sat. cos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron sobre un lecho de gel de sílice y se purificó mediante chim (25 micrómetros) (120 gramos), eluyendo con un nar (2R,5S)-4-(1-(6-bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-idin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-to intermedio 202) en forma de un sólido de color z, 1 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.23 - 7.36 (m, 3 H) 4.83 (a , 1 H) 3.71 (a d, J=13.89 Hz, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 10 - 1.24 (m, 4 H) 1.04 (dd, J=6.74, 2.80 Hz, 3 H) 0.93 .;[10443] rimidina-2,4(1H,3H)-diona;[10445] ;[10447] Etapa 1;[10448] Producto intermedio P;[10450] ;[10452] Etapa 2;[10453] Producto intermedio;[10455] 205;[10457] Etapa 1.2,5,6-Tricloro-N-((4,6-diisopropilpirimidin-5;[10458] de 250 ml se le añadieron 2,5,6-tricloronicotinamida(;[10459] oxalilo (14,80 ml, 29,6 mmol) en tetrahidrofurano (39,;[10460] se agitó y se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de;[10461] a la siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adici;[10463] A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió i;[10464] bruto de la etapa anterior) en tetrahidrofurano (39,5;[10465] diisopropilpirimidin-5-amina (Producto intermedio U,;[10466] La mezcla se dejó agitar en una atmósfera inerte (N2;[10467] (50 ml) y heptano (200 ml), después se dejó que la me;[10468] (material deseado) se recogió y después se concentró;[10469] EtOAc (20 ml) y heptano (200 ml). El precipitado se rec;[10470] para proporcionar 2,5,6-tricloro-N-((4,6-diisopropilpir;[10471] rendimiento del 74,2 %) en forma de un sólido de col;[10472] 11.49 (m, 1 H) 9.60 - 9.87 (m, 1 H) 8.91 - 9.13 (m, 1 H);[10473] 12 H).m/z(ESI, ion vo): 430,1 (M+H)+.;[10475] Etapa 2. 6,7-Dicloro-1-(4,6-diisopropilpirimidinintermedio 205).A un matraz de fondo redondo de 2;[10476] 5-il)carbamoil)nicotinamida (3,125 g, 7,26 mmol) en te;[10477] 0 °C en un baño de hielo húmedo/agua. Después, s;[10478] tetrahidrofurano (9,07 ml, 9,07 mmol) a través de un e;[10479] 5 min. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reac;[10480] mientras se agitó en una atmósfera inerte (N<2>) durante;[10481] mezcla de reacción, hasta que se consumió en su ma;[10482] cuidadosamente la reacción ya que se formará el pro;[10483] etapa)La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl;[10484] 3:1 y solución de salmuera. Las capas se separaron y la;[10485] combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se;[10486] diisopropilpirimidin-5-il)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3;[10487] Producto intermedio 205)en forma de un sólido de;[10488] (a s, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 2.95 (spt, J=6.60;[10489] m/z(ESI, ion vo): 394,1 (M+H)+.;[10491] Producto intermedio 206;[10493] (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6-cloro-7-(2-fl;[10494] d]pirimidin-2(1H)-ona, primer isómero en eluir;[10495] rbamoil)nicotinamida.A un matraz de fondo redondoucto intermedio P,4,450 g, 19,74 mmol) y cloruro de . El matraz se equipó con un Findensador y la mezcla ción se concentró al vacío. La mezcla en bruto se llevó para evitar la descomposición.;[10497] nato de (2,5,6-tricloronicotinoil)carbamoílo (material en espués, se añadió gota a gota una solución de 4,6-g, 20,72 mmol) en THF (10 ml) a la mezcla de reacción. ante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM e agitara durante 30 min. La mezcla se filtró y el filtrado acío. El residuo se trituró en una pequeña cantidad de mediante filtración y los sólidos se lavaron con heptano, in-5-il)carbamoil)nicotinamida (6,310 g, 14,65 mmol, arillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 -- 8.78 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 1.17 (d, J=6.84 Hz,;[10499] irido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (Productol se le añadió 2,5,6-tricloro-N-((4,6-diisopropilpirimidindrofurano (36,3 ml). La mezcla de reacción se enfrió a dió bis(trimetilsilil)amida de potasio, solución 1 M en de adición gota a gota a la mezcla de reacción durante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, Se añadió más KHMDS (0,5 eq; 6 ml) gota a gota a la el MP*(Nota: Mientras se añade el reactivo, controlar o secundario si se añade demasiado KHMDS en esta0 ml), después la mezcla se diluyó con EtOAc/MeOH a acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos centraron al vacío.Esto proporcionó 6,7-dicloro-1-(4,6-ona (2,326 g, 5,90 mmol, rendimiento del 81 %, amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 H) 1.09 (d, J=6.63 Hz, 6 H) 0.99 (d, J=6.63 Hz, 6 H).

[10501] fenil)-1-(2-(hidroximetil)-6-isopropilfenil)pirido[2,3-

[10503] Etapa 1: N-((2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6-is

[10504] mezcla de 2,5,6-tricloronicotinamida (Producto inter

[10505] cloruro de oxalilo, solución 2 M en DCM (1,71 ml,

[10506] resultante se agitó y se calentó a 70 °C. Después de 5

[10507] en THF (8 ml). Se añadió 2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)

[10508] 3,25 mmol) en forma de una solución en THF (7 ml) y l

[10509] y el residuo se purificó mediante cromatografía en

[10510] proporcionarN-((2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-i

[10511] 2,88 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sóli

[10512] H, a s), 9.19 - 9.59 (1 H, m), 8.50 (1 H, s), 7.60 - 7.6

[10513] 7.33 (1 H, m), 4.75 (2 H, s), 3.07 - 3.16 (1 H, m), 1.1

[10514] (M+Na)<+>.

[10516] Etapa 2: 1-(2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6-iso

[10517] diona.A una mezcla enfriada deN-((2-(((t

[10518] tricloronicotinamida (1,88 g, 2,87 mmol) en THF (15

[10519] THF (5,74 ml, 5,74 mmol) y la mezcla se agitó a ta.

[10520] KHMDS, solución 1 M en THF (1,0 ml, 1,0 mmol). L

[10521] cloruro de amonio semisat. (30 ml) y se extrajo con Et

[10522] y se secó mediante pase a través de un cartucho de ex

[10523] de etilo (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó y el residuo

[10524] de etilo al 0-40 % en heptano) para proporcio

[10525] dicloropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,15

[10526] CHLOROFORM-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 5H), 7

[10527] 2.60 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.84

[10529] Etapa 3: (S)-4-(1-(2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)

[10530] d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato

[10531] butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilfenil)-6,7-dicloropiri

[10532] DIPEA (0,187 ml, 1,07 mmol) y tricloruro de fosforilo (

[10533] durante 0,5 h. La mezcla de reacción se enfrió

[10534] metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,181 g,

[10535] mezcla se vertió en NaHCO<3>sat. frío (20 ml) y se agit

[10536] EtOAc (100 ml) y NaHCO<3>sat. (75 ml), la capa orgáni

[10537] secó mediante pase a través de un cartucho de extrac

[10538] etilo (2 x 10 ml). El filtrado se evaporó y el residuo sepilfenil)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamida.A unaio P,0,70 g, 3,12 mmol) en THF (22 ml) se le añadió mol) a ta. La mezcla heterogénea de color amarillo , la mezcla se concentró y el residuo se volvió a disolver -6-isopropilanilina (Producto intermedio I-40, 1,31 g, zcla se agitó a ta durante 20 min. La mezcla se evaporó e sílice (0-40 % de acetato de etilo en heptano) para opilfenil)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamida (1,88 g, color blanco<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (1 , m), 7.41 - 7.48 (6 H, m), 7.36 - 7.40 (2 H, m), 7.29 -, d, J=6.8 Hz), 1.03 (9 H, s).m/z(ESI, ion vo): 678,2

[10540] ilfenil)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-utildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilfenil)carbamoil)-2,5,6-°C se le añadió gota a gota KHMDS, solución 1 M en ués de 40 min, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió zcla se agitó a ta 10 min y después se desactivó con (2 × 20 ml). La fase orgánica se lavó con agua (30 ml) ión Chem Elut (10 ml, 1219-8007) eluyendo con acetato urificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato 1-(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilfenil)-6,7-rendimiento del 65 %).<1>H RMN (400 MHz, .47 (m, 5H), 7.29-7.35 (m, 4H), 4.42-4.52 (m, 2H), 2.50-H), 0.94 (s, 9H).m/z(ESI, ion vo): 640,2 (M+Na)<+>.

[10541] opropilfenil)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-terc-butilo.Una solución de 1-(2-(((terc-3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (0,509 g, 0,823 mmol), ml, 0,987 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a 80 °C se añadieron DIPEA (0,43 ml, 2,47 mmol) y (S)-3-mmol) y la reacción se agitó a ta durante 10 min. La rosamente durante 10 min. La mezcla se repartió entre lavó con NaHCO<3>sat. (75 ml). El extracto orgánico se Chem Elut (10 ml, 1219-8007) eluyendo con acetato de icó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10-60 % en heptano) para proporcionar (S

[10542] dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-m

[10543] 0,729 mmol, rendimiento del 89 %).<1>H RMN (400 MHz

[10544] 7.51 (m, 3H), 7.28-7.44 (m, 7H), 4.63-5.03 (m, 1H), 4.

[10545] 3.32 (m, 2H), 2.40 (dt, J=2.90, 6.84 Hz, 1H), 1.51 (d,

[10546] 6.63 Hz, 3H), 1.11 (dd, J=2.90, 6.84 Hz, 3H), 0.89 (s,

[10548] Etapa 4: (S)-4-(1-(2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)

[10549] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina

[10550] (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilfenil)-6,7-dicl

[10551] metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,57 g, 0,

[10552] 119 mg, 0,852 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(0,037 g, 0,050 m

[10553] argón seguido de la adición de 1,4-dioxano (7,5 ml) y

[10554] Se añadieron ácido fluorofenilborónico (Comi-Blocks, I

[10555] durante la noche. La mezcla se enfrió y se añadier

[10556] Pd(dppf)Cl<2>(13,7 mg) y acetato de potasio (98,8 mg),

[10557] gota de agua y la mezcla se calentó a 90 °C durante

[10558] diaomáceas. El filtrado se secó mediante pase a travé

[10559] eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se evapor

[10560] sílice (20-80 % de acetato de etilo en heptano par

[10561] isopropilfenil)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidr

[10562] deterc-butilo en forma de una espuma de color amaril

[10563] (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.93 (d, J=2.28 Hz, 1

[10564] 7.28-7.37 (m, 4H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2

[10565] 4.39-4.45 (m, 1H), 3.77-4.37 (m, 4H), 3.44-3.73 (m, 1

[10566] (d, J=6.84 Hz, 3H), 1.18 (a d, J=6.84 Hz, 3H), 1.01 (dd,

[10567] (M+H)<+>.

[10569] Etapa 5: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpip isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona.Un

[10570] (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilfenil)-6-cloro-3-metilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,376

[10571] 19,5 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 25 min. L

[10572] La mezcla se enfrió en un baño de agua helada. Se

[10573] acriloílo (1,78 ml, 0,437 mmol). La mezcla se agitó a 0

[10574] bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sí

[10575] 0,251 g de espuma de color blanquecino.

[10577] El material se disolvió en THF (3 ml) y se añadió fluo

[10578] se agitó a ta durante 3 h. La mezcla se concentró y el

[10579] de sílice (EtOAc/EtOH 3:1 en heptanos 30 % - 100

[10580] cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-(hidroximetil)-6-isopropilfeni

[10581] color blanquecino (0,0102 g, 0,018 mmol, 4 %).<1>H R

[10582] (4 H, m), 7.05 - 7.19 (3 H, m), 6.53 - 6.73 (1 H, m), 6.3

[10583] m), 4.37 - 4.53 (1 H, m), 4.36 (2 H, a s), 3.87 (1 H, a s

[10584] 2.46 (1 H, m), 1.65 (3 H, a s), 1.22 - 1.28 (1 H, m), 1.1

[10585] 576,2 (M+H)<+>.

[10587] Etapa 6: (S)-4-(4-Acriloil-2-metilpip isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona, pri

[10588] se purificó mediante SFC (Chiralpak IE (150 x 20 m

[10589] proporcionar (S)-4-(4-Acriloil-2-met isopropilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Product

[10590] (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.43 (a d, J=4.56 Hz, 1

[10591] 16.53 Hz, 1H), 6.32 (a d, J=16.59 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=

[10592] 4.41 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 4.04-4.23 (m, 1H), 3.

[10593] 2.66 (m, 1H), 1.49 (a d, J=6.63 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.8

[10594] (M+H)<+>. También se caracterizó el segundo isómero

[10595] J=4.35 Hz, 1H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.10-7.26 (m, 3H),

[10596] (dd, J=1.87, 10.57 Hz, 1H), 5.09 (a s, 1H), 4.55 (a d, J

[10597] 4.23-4.32 (m, 1H), 4.03-4.21 (m, 1H), 3.82-3.95 (m, 1

[10598] 2.51-2.66 (m, 1H), 1.48 (a d, J=6.43 Hz, 3H), 1.16 (d,

[10599] 576,2 (M+H)<+>.

[10601] Producto intermedio 207

[10602] -(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilfenil)-6,7-erazina-1-carboxilato deterc-butilo (0,584 g, OROFORM-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.45-7 (m, 2H), 3.73-4.36 (m, 4H), 3.40-3.71 (m, 1H), 2.72-Hz, 9H), 1.31 (a d, J=6.63 Hz, 3H), 1.17 (dd, J=2.07, /z(ESI, ion vo): 800,2 (M+H)<+>.

[10604] 6-isopropilfenil)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-boxilato de terc-butilo.Una mezcla de (S)-4-(1-(2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-mol), ácido 2-fluorofenil borónico (Comi-Blocks, Inc., acetato de potasio (0,358 g, 3,64 mmol) se purgó con ta de agua. La mezcla se calentó a 90 °C durante 2 h.

[10605] 6,4 mg) y Pd(dppf)Cl<2>(29,9 mg) y la reacción continuó ido fluorofenilborónico (Comi-Blocks, Inc., 49,8 mg), zcla se desgasificó burbujeando argón, se añadió una ra. La mezcla se enfrió y se filtró a través de tierra de cartucho de extracción ChemElute (5 ml, 1219-0006) residuo se purificó mediante cromatografía en gel de orcionar (S)-4-(1-(2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-metilpiperazina-1-carboxilato ro (0,38 g, 0,44 mmol, rendimiento del 61 %).<1>H RMN 1-7.56 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.38-7.43 (m, 2H), 4-7.11 (m, 3H), 4.64-4.99 (m, 1H), 4.54-4.60 (m, 1H), 08-3.34 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.37 0, 6.84 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H).m/z(ESI, ion vo): 860,4

[10607] n-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-(hidroximetil)-6-de fondo redondo de 250 ml se cargó con (S)-4-(1-(2-luorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-437 mmol) y DCM (3 ml). Se añadió TFA (1,5 ml, cla se concentró y se volvió a disolver en DCM (4 ml). DIPEA (0,382 ml, 2,19 mmol) seguido de cloruro de rante 10 min. La mezcla se concentró y el producto en tOAc en heptanos 30 % - 100 %) para proporcionar

[10609] e tetrabutilamonio (0,481 ml, 0,481 mmol). La mezcla cto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel proporcionar (S)-4-(4-acriloil-2-metilpiperazin-1-il)-6-o[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un sólido de 0 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.10 (1 H, s), 7.35 - 7.45 47 (1 H, m), 5.82 (1 H, d, J=10.4 Hz), 4.54 - 5.22 (2 H, (1 H, a s), 2.98 - 3.37 (1 H, m), 2.54 (1 H, a s), 2.11 -, d, J=6.8 Hz), 0.96 - 1.03 (3 H, m).m/z(ESI, ion vo):

[10611] n-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-(hidroximetil)-6-mero eluido (Producto intermedio 206).La mezcla m), 50 % de MeOH /CO<2>, 60 ml/min, 165 bar), para azin-1-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-(hidroximetil)-6-rmedio 206,como el primer isómero en eluir.<1>H RMN 4-7.50 (m, 4H), 7.10-7.25 (m, 3H), 6.84 (dt, J=10.68, 10.57 Hz, 1H), 5.05 (a s, 1H), 4.42-4.62 (m, 2H), 4.34-0 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.17-3.29 (m, 1H), 2.51-3H), 1.00 (d, J=6.84 Hz, 3H).m/z(ESI, ion vo): 576,2 ir.<1>H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8.43 (a d, 6.92 (m, 1H), 6.31 (a dd, J=3.01, 16.90 Hz, 1H), 5.83 Hz, 1H), 4.45 (a d, J=4.56 Hz, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 5-3.79 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.16-3.28 (m, 1H), 4 Hz, 3H), 1.00 (d, J=6.84 Hz, 3H).m/z(ESI, ion vo):4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopropilpiridin ina

[10612]

[10614] Etapa 1. 3-Amino-2-isopropilisonicotinato de metil

[10615] amino-2-cloro-4-(metoxicarbonil)piridina (3,09 g, 16,6

[10616] dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno][2'-amino-1,1'-bife

[10617] 0,835 mmol) y THF (50 ml) en argón. Se añadió len

[10618] 21,5 mmol, Aldrich) a través de un embudo de adición.

[10619] de Findensor y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2

[10620] baño de agua con hielo. Se añadieron agua (~80 ml) y

[10621] de filtro de vidrio de frita fino (eluyente:EtOAc) para re

[10622] fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fase

[10623] se filtraron y se concentraron. Una purificación cromat

[10624] amino-2-isopropilisonicotinato de metilo (2,31 g, 11,9

[10625] amarillo.<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.9

[10626] 3.91 (3 H, s), 3.08 (1 H, dt, J=13.5, 6.7 Hz), 1.32 (6 H,

[10628] Etapa 2.4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-2-isopro

[10629] se cargó con 3-amino-2-isopropilisonicotinato de metil

[10630] borohidruro de litio (2 M en THF, 8,49 ml, 17,0 mmol, A

[10631] añadió metanol (3,67 ml, 91 mmol) lentamente y la me

[10632] saturado (~20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtO

[10633] sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. Este m

[10634] 1,1'-[cloro(1,1-dimetiletil)silien]bis- (3,83 ml, 14,7 m

[10635] 0,579 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. L

[10636] sulfato de sodio, se filtró y se concentróal vacío.

[10637] EtOAc/heptano) proporcionó 4-(((terc-butildifenilsilil)o

[10638] 207,1,31 g, 3,25 mmol, rendimiento del 29 %).<1>H RM

[10639] 7.68 (4 H, dd, J=8.1, 1.5 Hz), 7.37 - 7.43 (6 H, m), 6.73

[10640] (1 H, m), 1.34 (6 H, d, J=6.6 Hz), 1.07 (9 H, s). m/z (E

[10642] Producto intermedio 208

[10644] 4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopropilpirimimatraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 3-, Combi-Block, Inc.), aducto de metanosulfonato[9,9-ladio(ii) y diclorometano (Xantophos G3) (0,862 g, nte bromuro de 2-propilcinc (0,5 M en THF, 43,1 ml, budo de adición se intercambió con un condensador La mezcla se enfrió a ta y después se colocó en un c (~50 ml) y la mezcla se filtró a través de un embudo as emulsiones insolubles. Las fases se separaron y la ánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, ca (gel de sílice, 5-60 % de EtOAc/heptano) obtuvo 3-rendimiento del 72 %) en forma de un aceite de color , d, J=5.2 Hz), 7.50 (1 H, d, J=5.2 Hz), 5.87 (2 H, a s), 6.8 Hz). m/z (ESI, ion vo): 195,2 [M+H].

[10646] idin-3-amina.Un matraz de fondo redondo de 100 ml 0 g, 11,3 mmol) y THF (20 ml). Se añadió gota a gota ). La mezcla se agitó a ta durante 15 min. Después se e agitó a ta durante 18 h. Se añadió lentamente NH<4>Cl x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron l se disolvió en DCM (20 ml). Se añadieron benceno, DIPEA (6,92 ml, 39,6 mmol) y DMAP (0,0707 g, cla se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre urificación cromatográfica (gel de sílice, 0-40 % de til)-2-isopropilpiridin-3-amina(Producto intermedio0 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.97 (1 H, d, J=4.8 Hz), d, J=4.8 Hz), 4.68 (2 H, s), 4.19 (2 H, a s), 3.04 - 3.14 vo): 405,2 [M+H].

[10648] amina

[10649]

[10651] Etapa 3

[10653] Etapa 1.4-Cloro-6-isopropilpirimidin-5-amina.Un m

[10654] 5-aminopirimidina (3,01 ml, 18,4 mmol) y THF (20 ml)

[10655] añadió gota a gota bromuro de 2-propilcinc (1,0 M en T

[10656] de adición. La mezcla se agitó a ta durante 20 h. Se aroducto

[10657] medio 208

[10659] de fondo redondo de 250 ml se cargó con 4,6-dicloroañadió XantPhos Pd G3 (0,957 g, 0,926 mmol) y se 9,3 ml, 19,3 mmol, Tieki Metal) a través de un embudo bromuro de 2-propilcinc adicional (10 ml) lentamente y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de rea

[10660] de decantación y se lavó con cloruro de amonio acuos

[10661] sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío.U

[10662] EtOAc/heptano) proporcionó 4-cloro-6-isopropilpirimid

[10663] forma de un sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 M

[10664] (1 H, spt, J=6.7 Hz), 1.31 (6 H, d, J=6.8 Hz). m/z (ESI,

[10665] Etapa 2.5-Amino-6-isopropilpirimidin-4-carboxilat

[10666] amina (0,75 g, 4,4 mmol), TEA (1,83 ml, 13,1 mmol),

[10667] La suspensión se dividió en 4 tubos de vidrio de reac

[10668] un reactor Endeavor (Biotage). La mezcla de reacción

[10669] (gel de sílice, 20-80 % de EtOAc/heptano) propor

[10670] (0,871 g, 4,46 mmol, rendimiento del 100 %) en form

[10671] CHLOROFORM-d) δ 8.64 (1 H, s), 5.87 (2 H, a s), 4.0

[10672] Hz). m/z (ESI, ion vo): 196,1 [M+H].

[10673] Etapa 3.4-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-6-isopro

[10674] isopropilpirimidin-4-carboxilato de metilo (0,870 g, 4,46

[10675] de borohidruro de litio (2 M en THF, 3,34 ml, 6,68 mm

[10676] reacción se agitó durante 15 min. Después, se aña

[10677] mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. Se aña

[10678] se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las fases orgánic

[10679] concentraron. Este material se disolvió en DCM (

[10680] 5,79 mmol), DIPEA (2,72 ml, 15,6 mmol) y DMAP (0,0

[10681] mezcla de reacción se lavó con agua y se secó

[10682] cromatográfica (gel de sílice, 0-40 % de EtOAc

[10683] isopropilpirimidin-5-amina(Producto intermedio 208

[10684] aceite transparente.<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFO

[10685] m), 7.36 - 7.41 (4 H, m), 4.91 (2 H, s), 4.55 (2 H, a s),

[10686] H, s). m/z (ESI, ion vo): 406,1 [M+H].

[10687] Producto intermedio 209

[10688] 5-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)se diluyó con EtOAc (150 ml), se añadió a un embudo rado (3 x 75 ml). La capa orgánica se separó, se secó urificación cromatográfica (gel de sílice, 0-40 % de amina (0,912 g, 5,31 mmol, rendimiento del 29 %) en HLOROFORM-d) δ 8.39 (1 H, s), 4.10 (2 H, a s), 3.02 vo): 172,1 [M+1].

[10690] etilo.Se suspendieron 4-cloro-6-isopropilpirimidin-5-pfCl<2>(0,327 g, 0,447 mmol, Strem) en MeOH (15 ml). se agitó a 50 °C a 20 psi de CO durante 18 h usando mbinó y se concentró. Una purificación cromatográfica 5-amino-6-isopropilpirimidin-4-carboxilato de metilo un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, , s), 3.10 (1 H, dt, J=13.4, 6.7 Hz), 1.34 (6 H, d, J=6.8

[10692] imidin-5-amina.A una solución agitada de 5-amino-6-l) en THF (10 ml) se le añadió gota a gota una solución rich). Después de completarse la adición, la mezcla de ntamente metanol (1,44 ml, 35,7 mmol). Después, la n lentamente 10 ml de NH<4>Cl saturado. La fase acuosa mbinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se l). Se añadieron terc-butilclorodifenilsilano (1,51 ml, 0,25 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. La Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. Una purificación ano) proporcionó 4-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-6-g, 2,76 mmol, rendimiento del 62 %) en forma de un ) δ 8.47 (1 H, s), 7.64 - 7.69 (4 H, m), 7.42 - 7.47 (2 H, (1 H, quin, J=6.7 Hz), 1.32 (6 H, d, J=6.8 Hz), 1.09 (9

[10694] in-2-ona

[10695]

[10697] A un vial de presión se le añadieron 4-bromo-5-metilin

[10698] bis(pinacolato)diboro (1,12 g, 4,42 mmol, Matrix S

[10699] dicloropaladio (ii), complejo con diclorometano (0,18

[10700] potasio (0,651 g, 6,64 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml). El

[10701] calentó a 100 °C durante 18 h. La LCMS mostró que

[10702] La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua

[10703] sobre Na2SO4 y después se filtró. El filtrado se conce

[10704] 40 % (EtOAc:EtOH 3:1)/heptano) para producir 5-meti

[10705] (Intermedio 209, 0,365 g, 1,336 mmol, rendimiento d

[10706] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 12 H) 2.41 (s, 3

[10707] 1 H) 10.26 (s, 1 H); m/z (ESI, ve ion): 274.1 (M+H).

[10708] Producto intermedio 210

[10709] 3-Amino-4-isopropil-N,N-dimetilpicolinamida

[10710] 2-ona (0,5 g, 2,21 mmol, ChemShuttle, Hayward, CA), ic, Columbia, SC), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-,221 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), acetato de se purgó con N<2>durante 3 min, se selló y después se nversión del material de partida se había completado. apa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0-,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)indolin-2-ona ,4 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H 51 (s, 2 H) 6.80 (d, J=7.67 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.88 Hz,

[10712] Etapa 3Producto

[10713] intermedio

[10714] Etapa 1: 3-Amino-4-cloro-N,N-dimetilpicolinamida.

[10715] paladio (II) (0,070 g, 0,312 mmol, Strem Chemical metoxifenil]fosfino)xanteno (0,355 g, 0,613 mmol, Stre

[10716] (1,5 g, 12,3 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). El vial s

[10717] aminopiridina (1,0 g, 6,13 mmol, Combi-Blocks, San Di

[10718] en THF (6,13 ml, 12,3 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). E

[10719] a 100 °C durante 30 minutos. La reacción se separó en

[10720] con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas

[10721] producto en bruto se purificó mediante cromatografía

[10722] proporcionar 3-amino-4-cloro-N,N-dimetilpicolinamida

[10723] (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.86 (d, J=4.98 Hz, 1

[10724] (s, 3H).m/z(ESI) M+H: 200,2.

[10725] Etapa 2: 3-Amino-N,N-dimetil-4-(prop-1-en-2-il)pico

[10726] añadieron 3-amino-4-cloro-N,N-dimetilpicolinamida (

[10727] 2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladi

[10728] Chemicals, Newburyport, MA), carbonato de sodio (1,

[10729] agua (10 ml) y éster de pinacol del ácido 2-isopropenil

[10730] Park, NJ). La mezcla resultante se calentó a 95 °C en

[10731] y se separó entre EtOAc (60 ml) y agua (20 ml). La cap

[10732] combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y s

[10733] cromatografía en gel de sílice (eluyente: 5-40 % de a

[10734] (prop-1-en-2-il)picolinamida en forma de un aceite de c

[10735] d) δ 7.93 (d, J=4.77 Hz, 1H), 6.95 (d, J=4.77 Hz, 1H),

[10736] J=4.35 Hz, 6H), 2.07 (s, 3H). m/z (ESI) M+H: 206,2

[10737] Etapa 3: 3-Amino-4-isopropil-N,N-dimetilpicolinami

[10738] N<2>. Se añadió paladio al 10 % en peso sobre carbó

[10739] Después, se añadió una solución de 3-amino-N,N-d

[10740] etanol (50 ml). El cilindro se selló, se purgó con H<2>, d

[10741] se introdujo H<2>fresco a 30 psi. La mezcla de reacción

[10742] través de un lecho de celite y se aclaró con MeOH. El

[10743] 4-isopropil-N,N-dimetilpicolinamida en forma de un sól

[10744] RMN (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.96 (d, J=4.98

[10745] J=18.24 Hz, 6H), 2.90 (s, 1H), 1.28 (d, J=6.84 Hz, 6H).

[10746] Producto intermedio 211

[10747] (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-Metoxibencil)amino)-6-isopro

[10748] d]dirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilatovial para microondas de 20 ml se le añadió acetato de ewburyport, MA), 9,9-dimetil-4,5-bis(bis[3,5-dimetil-4-hemicals, Newburyport, MA) y 4-(dimetilamino)piridina rgó con Ar seguido de la adición de 2,4-dicloro-3-CA) en tolueno (10 ml) y solución de dimetilamina, 2 M l se tapó y se sometió a calentamiento por microondas tOAc (60 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo caron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El l de sílice (eluyente: 5-40 % de acetona/heptano) para rma de un aceite de color pardo claro (0,620 g).<1>H RMN 23 (d, J=4.98 Hz, 1H), 5.20 (a s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.13

[10750] mida.A un matraz de fondo redondo de 150 ml se le , 6,01 mmol), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-) y metil-t-butil éter (0,350 g, 0,423 mmol, Strem 5,1 mmol, Aldrich, St. Louis, MO), 1,4-dioxano (40 ml), nico (4,04 g, 24,04 mmol, Aurum Pharmatech, Franklin rante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente osa se extrajo con EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas ncentraron. El producto en bruto se purificó mediante na/heptano) para proporcionar 3-amino-N,N-dimetil-4-ardo claro (1,2 g).<1>H RMN (400 MHz, CHLOROFORM-(t, J=1.45 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.88 (a s, 2H), 3.14 (d,

[10752] n aparato de hidrogenación de 250 ml se pretrató con tivado (0,311 g, 0,292 mmol, Aldrich, St. Louis, MO). il-4-(prop-1-en-2-il)picolinamida (1,2 g, 5,85 mmol) en s se ventiló y este procedimiento se repitió. Después, itó en H<2>durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a do resultante se concentró para proporcionar 3-aminoe color pardo (1,16 g,Producto intermedio 210).1

H 1H), 7.06 (d, J=4.98 Hz, 1H), 4.73 (a s, 2H), 3.12 (a d, (ESI) M+H: 208,3.

[10754] rimidin-5-il)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-erc-butilo

[10756]

[10758] Etapa 1: 6-Cloro-N4,N4-bis(4-metoxibencil)pirimid

[10759] dicloropirimidin-5-amina (1,7 g, 10,4 mmol; CombiBlo

[10760] 10,4 mmol; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) y Et<3>N (2

[10761] microondas a 120 °C durante 1 h y después a 160 °

[10762] (200 ml), se añadió a un embudo de decantación y s

[10763] secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío.

[10764] mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (g

[10765] cloro-N4

,N4

-bis(4-metoxibencil)pirimidin-4,5-diamina (

[10766] aceite de color ámbar.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8

[10767] 4 H) 4.47 (a s, 4 H) 3.91 (a s, 2 H) 3.80 (s, 6 H). MS (

[10769] Etapa 2: 6-Isopropil-N4,N4-bis(4-metoxibencil)pirimetoxibencil)pirimidin-4,5-diamina (2,11 g, 5,48 mmol

[10770] XantPhos Pd G3 (0,283 g, 0,274 mmol) en 1,4-dioxan

[10771] de isopropilcinc en THF (11,5 ml, 5,75 mmol), y la solu

[10772] de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se añadió a

[10773] acuoso saturado (2 × 100 ml); la capa orgánica se se

[10774] El producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se pur

[10775] de sílice, 0-80 % de EtOAc/heptano) para proporcion

[10776] (1,24 g, 3,15 mmol, rendimiento del 58 %) en forma de

[10777] (s, 1 H) 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 4 H) 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 4

[10778] Hz, 1 H) 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI, vo)m/z:

[10780] Etapa 3: [1-(4-(bis(4-Metoxibencil)amino)-6-i

[10781] 2,4(1H,3H)-diona.Se añadió cloruro de oxalilo (2

[10782] tricloronicotinamida (0,710 g, 3,15 mmol,Producto in

[10783] a 65 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se

[10784] metoxibencil)pirimidin-4,5-diamina (1,236 g, 3,15 mm

[10785] mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml), se a

[10786] de sodio acuoso saturado (2 × 100 ml); la capa orgáni

[10787] al vacío para proporcionar N-((4-(bis(4-m

[10788] tricloronicotinamida (2,30 g, 3,57 mmol, rendimiento

[10789] +vo)m/z:642,7/644,8 (M 1)<+>.

[10791] Una solución deN-((4-(bis(4-metoxibencil)amino)-(2,03 g, 3,15 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (

[10792] se agitó a TA durante 2 min. La mezcla de reacción

[10793] decantación y se lavó con cloruro de amonio acuoso

[10794] sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El prod

[10795] cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice metoxibencil)amino)-6-isopropilpirimidin-5-il)-6,7-diclor

[10796] 2,00 mmol, rendimiento del 64 %) en forma de un

[10797] atopisómeros (primer producto en eluir con la masa d

[10798] s., 1 H) 8.13 (s, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 4 H) 6.69 - 6.74 (

[10799] 3.76 (s, 6 H) 2.35 - 2.47 (m, 1 H) 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3

[10800] 1)<+>.

[10801] ,5-diamina.Una solución de color ámbar de 4,6-c., San Diego, CA), bis(4-metoxibencil)amina (2,67 g, l, 20,7 mmol) en isopropanol (10 ml) se agitó en el nte 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc con agua (3 x 75 ml); la capa orgánica se separó, se oducto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó ílice, 0-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar 6-, 5,48 mmol, rendimiento del 53 %) en forma de un , 1 H) 7.14 (a d, J = 8.1 Hz, 4 H) 6.85 (a d, J = 8.5 Hz, vo)m/z:385,0 (M 1)<+>.

[10803] a-4,5-diamina.Una solución de 6-cloro-N4

,N4

-bis(4-muro de isopropilcinc en THF (11,5 ml, 5,75 mmol) y l) se agitó a TA durante 2 h. Se añadió más bromuro e color rojizo se agitó a 50 °C durante 16 h. La mezcla budo de decantación y se lavó con cloruro de amonio e secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. ediante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel opropil-N4

,N4

-bis(4-metoxibencil)pirimidin-4,5-diamina eite de color pardo.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 32 (s, 4 H) 3.79 (s, 6 H) 3.67 (s, 2 H) 3.01 (spt, J = 6.7 (M 1)<+>.

[10805] pilpirimidin-5-il)-6,7-dicloropirido[2,3-d]pirimidina-DCM, 1,73 ml, 3,46 mmol) a una mezcla de 2,5,6-dio P)en tetrahidrofurano (16 ml); la mezcla se agitó en un matraz que contenía 6-isopropil-N4,N4-bis(4-a mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. La a un embudo de decantación y se lavó con bicarbonato separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró encil)amino)-6-isopropilpirimidin-5-il)carbamoil)-2,5,6-) en forma de una espuma de color ámbar. MS (ESI,

[10807] ropilpirimidin-5-il)carbamoil)-2,5,6-tricloronicotinamida n THF, 6,30 ml, 6,30 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) luyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo de ado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó n bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante % de EtOAc/heptano) para proporcionar 1-(4-(bis(4-o[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,22 g, o amorfo de color amarillo claro y una mezcla de a).<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1 H) 8.16 (a. ) 4.83 (d, J = 16.8 Hz, 2 H) 4.46 (d, J = 16.8 Hz, 2 H) .99 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). MS (ESI, vo)m/z:606,8 (MEtapa 4: (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-Metoxibenc

[10808] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpipera

[10809] (bis(4-metoxibencil)amino)-6-isopropilpirimidin-5-il)-6,7

[10810] 2,00 mmol), tricloruro de fosforilo (0,224 ml, 2,40 mmol

[10811] a 80 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se r

[10812] (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-Bridgewater, NJ) en acetonitrilo (5 ml); la mezcla de re

[10813] diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo d

[10814] saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, s

[10815] producto en bruto se cargó en la columna y se purific

[10816] sílice, 0-90 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) para

[10817] isopropilpirimidin-5-il)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-dihidropirid

[10818] terc-butilo(Producto intermedio 211,1,15 g, 1,43 m

[10819] amarillo y una mezcla de atropisómeros.<1>H RMN (40

[10820] = 8.4 Hz, 4 H) 6.62 - 6.73 (m, 4 H) 5.05 (a d, J = 16.8 H

[10821] (dd, J = 16.5, 12.1 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H)

[10822] J = 7.2 Hz, 3 H) 1.16 - 1.24 (m, 6 H) 0.85 - 1.00 (m, 3

[10824] Producto intermedio 212

[10826] 6-Cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-fluorof ino)-6-isopropilpirimidin-5-il)-6,7-dicloro-2-oxo-1,2-1-carboxilato de terc-butilo.Una solución de 1-(4-ropirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,22 g, PEA (1,05 ml, 6,01 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó del bloque de reacción y se añadió una solución de (0,515 g, 2,40 mmol; eNovation Chemicals LLC, n se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se cantación y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso ó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El diante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de orcionar (2R,5S)-4-(1-(4-(bis(4-metoxibencil)amino)-6--d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color z, CDCl3) δ 8.72 (s, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 6.94 (t, J H) 4.88 (a d, J = 16.6 Hz, 1 H) 4.47 - 4.69 (m, 1 H) 4.30 3.94 (m, 5 H) 2.25 - 2.42 (m, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.26 (t, S (ESI, vo)m/z:802,7 (M 1)<+>.

[10828] irido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[10829]

[10831] Etapa 3

[10832] Etapa 2

[10833]

[10835] Etapa 4

[10837] Etapa 1: N-Bencil-3,5-dicloropiridazin-4-amina.U

[10838] CombiBlocks, Inc., San Diego, CA) y bencilamina

[10839] isopropanol (10 ml) se calentó en el microondas a 12

[10840] cuatro veces) y se observaron dos isómeros con mas

[10841] a TA, se suspendieron en heptano y se filtraron para

[10842] el isómero no deseado). El soluto se concentró para pr

[10843] DCM/MeOH) se cargó en la columna y se purificó med

[10844] 0-40 % de EtOAc/heptano) para proporcionar

[10845] rendimiento del 35 %) en forma de un aceite de color ro

[10846] durante la noche.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (

[10847] 6.0 Hz, 2 H). MS (ESI, vo)m/z:254,0 (M 1)<+>.

[10849] Etapa 2: N-Bencil-3,5-di(prop-1-en-2-il)piridazin-4-a

[10850] cada una) deN-bencil-3,5-dicloropiridazin-4-amina (3,

[10851] dioxaborolano (11,6 ml, 61,8 mmol), PdCl2(dppf) (0,7

[10852] 61,8 mmol) en 1,4-dioxano (39 ml) se roció con nitróge

[10853] 1 h. Cada mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (15

[10854] bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 100 ml); la

[10855] Los productos en bruto combinados se adsorbieron sob

[10856] automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/EtOH (

[10857] 2-il)piridazin-4-amina (2,24 g, 8,44 mmol, rendimiento

[10858] (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) ezcla de

[10859] tropisómeros

[10860] ucto intermedio

[10861] 212

[10863] lución de 3,4,5-tricloropiridazina (2,04 g, 11,1 mmol; 5 ml, 33,4 mmol; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) en durante 20 min cuando se formó un sólido (ejecución producto. Las cuatro mezclas de reacción se enfriaron rcionar un sólido de color blanquecino (principalmente cionar un aceite de color rojizo; el aceite resultante (en cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, cil-3,5-dicloropiridazin-4-amina (3,92 g, 15,4 mmol, ue se convirtió en un sólido ceroso de color amarillento ) 7.29 - 7.43 (m, 5 H) 5.22 - 5.29 (m, 1 H) 4.93 (d, J =

[10865] .Una mezcla (separada en 4 reacciones iguales, ~1 g 15,4 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-1,081 mmol), y carbonato de sodio (2 M ac., 30,9 ml, después se calentó en el microondas a 160 °C durante ), se añadió a un embudo de decantación y se lavó con orgánica se separó y se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro. lice y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida /heptano) para proporcionarN-bencil-3,5-di(prop-1-en-4,7 %) en forma de un aceite de color pardo.<1>H RMN - 7.19 (m, 2 H) 5.51 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 5.35 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 5.15 (s, 1 H) 4.90 (a t, J = 5.6 Hz, 1

[10866] (ESI, vo)m/z:266,1 (M 1)<+>.

[10867] Etapa 3: 3,5-Diisopropilpiridazin-4-amina.Se aña

[10868] 0,844 mmol) a una solución deN-bencil-3,5-di(prop

[10869] (42 ml) en un vial de hidrogenación a TA bajo una m

[10870] hidrógeno (50 psig) durante 3 h (presión a 27 psig). L

[10871] (50 psig) durante 2,5 d (presión a 30 psig). La mezcla

[10872] se lavó con MeOH (2 x 100 ml) y se concentró para pr

[10873] Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono, húmed

[10874] en EtOH (42 ml) y se agitó en atmósfera de hidrógen

[10875] de reacción se cargó con más hidróxido de paladio so

[10876] en hidrógeno (50 psig) durante 5 d (presión a 42 psig).

[10877] con arena, se lavó con MeOH (3 x 100 ml) y se c

[10878] (1,407 g, 7,85 mmol, rendimiento del 93 %) en forma

[10879] DCM/MeOH se cargó en la columna y se purificó med

[10880] 0-100 % de MeOH/DCM) para proporcionar 3,5-diiso

[10881] 61 %) en forma de un sólido ceroso de color amarillo

[10882] para retirar cualquier exceso de metanol.<1>H RMN (40

[10883] 6.8 Hz, 1 H) 2.85 (spt, J = 6.9 Hz, 1 H) 1.42 (d, J = 6.8

[10884] Etapa 4: 6-Cloro-1-(3,5-diisopropilpiridazin-4-il)-Una solución de 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinami

[10885] de oxalilo (2 M en DCM, 2,07 ml, 4,13 mmol) en tetra

[10886] de reacción se retiró del bloque de calentamiento y se

[10887] en THF (10 ml); la solución se convirtió en una sus

[10888] (1,31 ml, 7,51 mmol); la mezcla de reacción se agitó

[10889] EtOAc (150 ml), se añadió a un embudo de decantaci

[10890] 75 ml); la capa orgánica se separó, se secó sobre Na

[10891] se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromat

[10892] EtOAc/heptano) para proporcionar

[10893] fluorofenil)nicotinamida (1,09 g, 2,21 mmol, rendimien

[10894] m/z:490,0 (M 1)<+>.

[10895] Una solución de 2,5-dicloro-N-((3,5-diisopropilpiri

[10896] 2,01 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (1 M en

[10897] de color amarillo claro formado) se agitó a 0 °C dur

[10898] 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2

[10899] cloruro de amonio acuoso saturado (2 × 100 ml); la c

[10900] concentró al vacío. El producto en bruto se adsorbió s

[10901] automatizada (gel de sílice, 0-80 % de [EtOAc/

[10902] diisopropilpiridazin-4-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]piri

[10903] 212,878 mg, 1,93 mmol, rendimiento del 96 %) en for

[10904] Producto intermedio 213

[10905] 1-((1R,5S)-3,8-Diazabiclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en

[10907]

[10909] Producto

[10910] intermedio 213

[10911] 1-((1R,5S)-3,8-Diazabiclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en

[10912] (0,50 g, 2,36 mmol; CombiBlocks, Inc., San Diego, CA

[10913] DIEA (1,23 ml, 7,07 mmol) en diclorometano (24 ml) s

[10914] con bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 ml); la

[10915] se concentró al vacío. El producto en bruto se ad

[10916] ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-100 % d .39 (d, J = 6.2 Hz, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.05 (s, 3 H). MS

[10918] idróxido de paladio sobre carbono, húmedo (1,19 g, -2-il)piridazin-4-amina (2,24 g, 8,44 mmol) en etanol e nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA en cla de reacción se agitó de nuevo a TA en hidrógeno ró a través de un lecho de Celite, se cubrió con arena, ionar un sólido de color blanquecino.

[10920] 9 g, 0,844 mmol) a una solución del sólido blanquecino psig) a TA durante 20 h (presión a 36 psig). La mezcla rbono, se humedeció (1,185 g, 0,844 mmol) y se agitó ezcla se filtró a través de un lecho de Celite, se cubrió tró para proporcionar 3,5-diisopropilpiridazin-4-amina sólido de color blanquecino. El producto en bruto en cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, iridazin-4-amina (0,923 g, 5,15 mmol, rendimiento del El sólido se disolvió en THF (5 ml) y se concentró (2x) z, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H) 4.25 (a s, 2 H) 3.08 (spt, J = H) 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).

[10922] luorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona.

[10923] 07 g, 3,75 mmol,Producto intermedio 99B)y cloruro urano (13 ml) se agitó a 65 °C durante 1 h. La mezcla ó 3,5-diisopropilpiridazin-4-amina (0,673 g, 3,75 mmol) n espesa de color blanco, después se añadió DIEA durante 5 min. La mezcla de reacción se diluyó con e lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto ía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-100 % de dicloro-N-((3,5-diisopropilpiridazin-4-il)carbamoil)-6-(2-l 59 %) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI, vo)

[10925] 4-il)carbamoil)-6-(2-fluorofenil)nicotinamida (0,985 g, 4,02 ml, 4,02 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) (sólido min, después se dejó calentar a TA y agitar durante , se añadió a un embudo de decantación y se lavó con gánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se sílice y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (3:1)]/heptano) para proporcionar 6-cloro-1-(3,5-a-2,4(1H,3H)-diona impura(Producto intermedioun aceite incoloro. MS (ESI, vo)m/z:454,1 (M 1)<+>.

[10927] a

[10929] a.Una solución de 3-Boc-3,8-diazabiclo[3.2.1]octano ruro de acriloílo (0,5 M en DCM, 5,65 ml, 2,83 mmol) y ó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se lavó orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y ó sobre sílice y se purificó mediante cromatografía Ac/heptano) para proporcionar (1R,5S)-8-acriloil-3,8-diazabiclo[3.2.1]octano-3-carboxilato deterc-butilo (5

[10930] aceite de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, CD

[10931] 10.0, 2.5 Hz, 1 H) 4.69 - 4.83 (m, 1 H) 4.27 (a d, J = 1

[10932] 2.01 (m, 4 H) 1.46 (s, 9 H). MS (ESI, vo)m/z:289,0 (

[10933] Una solución de (1R,5S)-8-acriloil-3,8-diazabiclo[3.2.1

[10934] TFA (2,72 ml, 35,3 mmol) en diclorometano (24 ml)

[10935] concentró para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de

[10936] (Producto intermedio 213,0,921 g, 3,29 mmol, rend

[10937] que se usó tal cual.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.57

[10938] 5.97 (m, 1 H) 4.98 (a s, 1 H) 4.55 (a s, 1 H) 3.17 - 3.55

[10939] + 1)<+>.

[10940] Producto intermedio 214

[10941] 1-(3,9-Diazabiclo[3.3.1]nonan-3-il)prop-2-en-1-ona

[10943]

[10945] Producto

[10946] intermedio 214

[10947] 1-(3,9-Diazabiclo[3.3.1]nonan-3-il)prop-2-en-1-ona.

[10948] deterc-butilo (0,581 g, 2,57 mmol; Enamine LLC, Mon

[10949] DIPEA (1,34 ml, 7,70 mmol) en diclorometano (13 ml)

[10950] diluyó con EtOAc (100 ml), se añadió a un embudo d

[10951] saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica se separó, s

[10952] producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purific

[10953] sílice, 0-90 % de EtOAc/heptano) para proporcionar

[10954] butilo (587 mg, 2,09 mmol, rendimiento del 82 %) en

[10955] 6.50 - 6.62 (m, 1 H) 6.30 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1 H) 5.

[10956] 1 H) 4.17 (a s, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (

[10957] (m, 1 H) 1.48 (s, 9 H). MS (ESI, vo)m/z:303,0 (M

[10958] Una solución del aceite resultante en ácido 2,2,2-triflu

[10959] La mezcla de reacción se concentró para proporcion

[10960] il)prop-2-en-1-ona(Producto intermedio 214,818 mg

[10961] incoloro que se usó tal cual. MS (ESI, vo)m/z: 181,1

[10962] Productos intermedios 204 y 215

[10963] (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpiri

[10964] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilatog, 2,01 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un 6.43 - 6.52 (m, 1 H) 6.36 - 6.42 (m, 1 H) 5.73 (dd, J = z, 1 H) 3.68 - 4.03 (m, 2 H) 2.84 - 3.21 (m, 2 H) 1.71 -Na)<+>.

[10966] no-3-carboxilato deterc-butilo (535 mg, 2,01 mmol) y gitó a TA durante 15 min. La mezcla de reacción se (1R,5S)-3,8-diazabiclo[3.2.1]octan-8-il)prop-2-en-1-ona nto del > 99 %) en forma de un aceite de color ámbar 2 (m, 2 H) 6.48 (s, 1 H) 6.46 (d, J = 4.1 Hz, 1 H) 5.92 -4 H) 2.13 - 2.47 (m, 4 H). MS (ESI, vo)m/z: 167,0(M

[10968] solución de 3,9-diazabiclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato th Jct., NJ), cloruro de acriloílo (0,250 ml, 3,08 mmol) y agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se cantación y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso ó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El diante cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de riloil-3,9-diazabiclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato deterc-a de un aceite incoloro.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ d, J = 10.6, 1.9 Hz, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 4.29 (a s, ) 2.92 - 3.06 (m, 1 H) 1.66 - 1.99 (m, 5 H) 1.49 - 1.56

[10970] ético (29,3 g, 257 mmol) se agitó a TA durante 15 min.

[10971] 2,2-trifluoroacetato de 1-(3,9-diazabiclo[3.3.1]nonan-3-8 mmol, rendimiento del > 99 %) en forma de un aceite 1)<+>.

[10973] n-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-erc-butilo (dos atropisómeros)

[10975]

[10977] Etapa 2

[10978]

[10980] Etapa 1: 2-Cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-ami

[10981] 6-metilpirimidin-5-amina (16,1 g, 90 mmol; CombiBl

[10982] bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-(180 ml) en atmósfera de argón. Se añadió bromuro

[10983] Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) durante 5 min (no se o

[10984] a 23 °C durante 90 min. A la mezcla de reacción se l

[10985] mezcla se filtró a través de un embudo de filtro de vidr

[10986] insolubles. Las fases orgánicas combinadas se secar

[10987] vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre sílice y s

[10988] (gel de sílice, 0-70 % de EtOAc/heptano) para prop

[10989] 47,6 mmol, rendimiento del 53 %) en forma de un ac

[10990] (d, J = 6.63 Hz, 6 H) 2.27 (s, 3 H) 3.20 (spt, J = 6.70 H

[10992] Etapa 2: 6-Cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-m

[10993] 2,4(1H,3H)-diona.Una solución de 2,5-dicloro-6-intermedio 99B)y cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 18

[10994] un condensador de aire y un tubo de secado a 65 °C

[10995] isopropil-6-metilpirimidin-5-amina (6,13 g, 33,0 mmol)

[10996] TA durante 30 min. La mezcla de reacción se concentr

[10997] decantación y se lavó con bicarbonato de sodio acuos

[10998] sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para pr

[10999] se cargó en la columna y se purificó mediante croma

[11000] EtOAc/heptano) para proporcionar 2,5-diclor fluorofenil)nicotinamida (12,2 g, 24,6 mmol, rendimient

[11001] +vo)m/z:496,0/497,9 (M 1)<+>.

[11003] Una solución de 2,5-dicloro-N-((2-cloro-4-isopropil

[11004] (12,2 g, 24,6 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de potas

[11005] (100 ml) se agitó a 0 °C durante 20 min. La mezcla

[11006] embudo de decantación y se lavó con cloruro de amon

[11007] se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vací

[11008] mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (ge

[11009] cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fl

[11010] 6,91 mmol, rendimiento del 28 %) en forma de un

[11011] metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin

[11012] 52 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.<1>un RBF de tres bocas de 1 l se le añadieron 2,4-dicloro-Inc., San Diego, CA) y metanosulfonato de [(4,5-il)]paladio (II) (4,28 g, 4,51 mmol) en tetrahidrofurano propilcinc (0,5 M en tetrahidrofurano, 198 ml, 99 mmol; ó exotermia). Después, la mezcla de reacción se agitó dieron hielo (~15 g) y Celite (~50 g) con agitación, y la frita fino (eluyente: EtOAc) para retirar las emulsiones obre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al rificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada ar 2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-amina (8,83 g, e color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 H) 5.25 (s, 2 H). MS (ESI, vo)m/z:186,0 (M 1)<+>.

[11014] irimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-orofenil)nicotinamida (9,41 g, 33,0 mmol,Productol, 36,3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se agitó bajo te 1 h. La solución se enfrió a TA; se añadió 2-cloro-4-HF (5 ml) a TA y la solución de color amarillo se agitó a diluyó con EtOAc (150 ml), se añadió a un embudo de urado (3 x 100 ml); la capa orgánica se separó, se secó ionar un producto impuro. El producto en bruto en DCM fía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-40 % de (2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-l 75 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI,

[11016] etilpirimidin-5-il)carbamoil)-6-(2-fluorofenil)nicotinamida M en THF, 49,2 ml, 49,2 mmol) en tetrahidrofurano acción se diluyó con EtOAc (150 ml), se añadió a un uoso saturado (2 × 100 ml); la capa orgánica se separó, producto en bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó sílice, 0-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar 6-enil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (3,18 g, do de color blanco y 6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-(1H,3H)-diona (5,89 g, 12,8 mmol, rendimiento del N (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (a s, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 7.42 - 7.52 (m, 1 H) 7.08 - 7.24 (m, 3 H) 2.78 (spt, J = 6.7 H

[11017] Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -113.25 (s, 1 F)

[11018] Etapa 3: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-cloro-4-i

[11019] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[11020] 1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofe

[11021] 12,8 mmol), tricloruro de fosforilo (1,43 ml, 15,4 mmol)

[11022] a 80 °C durante 30 min.

[11023] La solución se enfrió en un baño de hielo, después se

[11024] butilo (2,74 g, 12,80 mmol, AstaTech, Inc., Bristol, PA) y

[11025] La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml

[11026] bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 × 100 ml); la

[11027] se concentró al vacío. El producto en bruto se ad

[11028] ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-80 % de

[11029] cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2

[11030] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (6,13 g, 9

[11031] de color ámbar y una mezcla de atropisómeros. MS (E

[11032] Etapa 4: (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(2-cloro-4-i

[11033] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[11034] separados).Los Atropisómeros de (2R,5S)-4-(6-cloro

[11035] 2-oxo-1,2-dihidropirido [2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilp

[11036] separaron mediante SFC quiral (IC, 21 x 250 mm,

[11037] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidi

[11038] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de

[11039] rendimiento del 44 %, 204) [<1>H RMN (400 MHz, CDCl

[11040] 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 3.45 - 5.07 (m, 6 H) 2.62 - 2.77 (m,

[11041] J = 6.8 Hz, 3 H) 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 6.

[11042] MS (ESI, vo)m/z:656,0 (M 1)<+>] en forma de un

[11043] isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,

[11044] carboxilato deterc-butilo (segundo isómero en elu

[11045] intermedio 215)[<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (

[11046] (m, 1 H) 3.41 - 5.07 (m, 6 H) 2.70 (quin, J = 6.6 Hz, 1

[11047] 6.8 Hz, 3 H) 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.04 (d, J = 6.8

[11048] MS (ESI, vo)m/z: 656,0(M 1)<+>.].

[11049] Productos intermedios 216 y 217

[11050] 1-(2-Bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-clor

[11051] diona (dos atropisómeros)

[11052] H) 2.30 (s, 3 H) 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.09 (d, J = 6.6 (ESI, vo)m/z:460,0 (M 1)<+>.

[11053] opil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-1-carboxilato de terc-butilo.Una solución de 6-cloroirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (5,89 g, EA (8,92 ml, 51,2 mmol) en acetonitrilo (64 ml) se agitó

[11055] dió (2R,5S)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-olución de color rojo oscuro se agitó a TA durante 5 min. añadió a un embudo de decantación y se lavó con a orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y ió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía c/heptano) para proporcionar (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2--1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-mmol, rendimiento del 73 %) en forma de una espuma vo)m/z:656,0 (M 1)<+>.

[11056] opil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-1-carboxilato de terc-butilo (atropisómeros2-cloro-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-azina-1-carboxilato deterc-butilo (6,13 g, 9,34 mmol) se , 40 % de MeOH/CO<2>, 80 ml/min); esto proporcionó il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3--butilo (primer isómero en eluir, 2,70 g, 4,12 mmol, 8.13 (s, 1 H) 7.41 - 7.49 (m, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 2 H) ) 2.22 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H) 1.43 - 1.49 (m, 3 H) 1.29 (d, , 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.91 (br s, 1 F). do de color amarillo y (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(2-cloro-4-idropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-,54 g, 5,39 mmol, rendimiento del 58 %,ProductoH) 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.10 - 7.17 4 (s, 3 H) 1.51 (s, 9 H) 1.43 - 1.50 (m, 3 H) 1.28 (d, J = 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -112.93 (br s, 1 F).

[11058] 2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-

[11059]

[11061] Etapa 1: 2-Bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-a

[11062] (2,01 g, 13,3 mmol,Producto intermedio I-5),ácido a

[11063] tetrahidrofurano (67 ml) se agitó a 65 °C durante 15 mi

[11064] añadió a un embudo de decantación y se lavó con bi

[11065] orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y s

[11066] en la columna y se purificó mediante cromatogra

[11067] EtOAc/heptano) para proporcionar 2-bromo-4-isoprop.Una solución de 4-isopropil-6-metilpirimidin-5-amina co (0,076 ml, 1,33 mmol) y NBS (3,55 g, 20,0 mmol) en a mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml), se onato de sodio acuoso saturado (3 × 100 ml); la capa ncentró al vacío. El producto en bruto en DCM se cargó ultrarrápida automatizada (gel de sílice, 0-50 % de etilpirimidin-5-amina (2,07 g, 9,01 mmol, rendimiento del 68 %) en forma de un aceite de color ámbar.<1>H R

[11068] 1 H) 2.38 (s, 3 H) 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). MS (ESI,

[11069] Etapa 2: 1-(2-Bromo-4-isopropil-6-metilpiri

[11070] 2,4(1H,3H)-diona.Una solución de 2,5-dicloro-6-(

[11071] intermedio 99B)y cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 4,

[11072] un condensador de aire y un tubo de secado a 65 °C

[11073] (2 M en DCM, 4 ml, 8 mmol) y la mezcla de reacción s

[11074] en tetrahidrofurano (45 ml) y se enfrió en un baño

[11075] metilpirimidin-5-amina (2,07 g, 9,01 mmol) en THF (5

[11076] mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOA

[11077] con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 100 ml)

[11078] y se concentró al vacío para proporcionar el producto i

[11079] bruto en DCM se cargó en la columna y se purificó me

[11080] 0-50 % de EtOAc/heptano) para proporcionar N-((2-b

[11081] 6-(2-fluorofenil)nicotinamida (3,42 g, 6,32 mmol, rendi

[11082] claro. MS (ESI, vo)m/z:541,8 (M 1)<+>.

[11083] Una solución deN-((2-bromo-4-isopropil-6-metilpiri

[11084] (3,42 g, 6,32 mmol) y bis(trimetilsilil)amida de potasio (

[11085] se agitó a 0 °C durante 10 min. La mezcla de reacció

[11086] decantación y se lavó con cloruro de amonio acuoso

[11087] sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío. El prod

[11088] cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice

[11089] 4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil

[11090] 3,86 mmol, rendimiento del 61 %) en forma de un sólid

[11091] Etapa 3: 1-(2-Bromo-4-isopropil-6-metilpiri

[11092] 2,4(1H,3H)-diona (atropisómeros separados)Los At

[11093] 6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3

[11094] (OD 250 x 21 mm, 5 µm, MeOH al 20 %/CO<2>, 80 g

[11095] metilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]

[11096] 556 mg, 1,10 mmol, rendimiento del 29 %,Producto i

[11097] 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.10 - 7.24 (m, 3 H) 2.75 (spt, J =

[11098] = 6.6 Hz, 3 H).<19>F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -113.27

[11099] sólido de color beige y 1-(2-bromo-4-isopropil-6-meti

[11100] 2,4(1H,3H)-diona (segundo isómero en eluir, 511 mg, 1

[11101] [<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1 H) 7.42 - 7.50

[11102] (s, 3 H) 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3

[11103] +vo)m/z:506,0 (M 1)<+>] en forma de un sólido de col

[11104] Producto intermedio 218

[11105] RAC-2-(4-Acriloilpiperazin-2-il)acetonitrilo

[11107]

[11109] Una solución en suspensión de color blanco de diclor

[11110] Enamine Ltd.) en DCM (7 ml) se trató con n,n'-diisopro

[11111] solución transparente resultante se enfrió a 0 °C y des

[11112] 1,45 mmol) y se agitó durante 5 min. La mezcla de rea

[11113] del 2-(4-acriloilpiperazin-2-il)acetonitrilo deseado y 2-(

[11114] relación 1: 1. El material en bruto se usó en la siguient

[11115] Producto intermedio 219

[11116] 5-Amino-4,6-diisopropilpirimidin-2-carbonitrilo

[11117] 00 MHz, CDCl3) δ 3.59 (a s, 2 H) 2.94 (spt, J= 6.8 Hz, /z:230,0/232,1 (M 1)<+>.

[11119] 5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-rofenil)nicotinamida (2,57 g, 9,01 mmol,Productol, 9,91 mmol) en tetrahidrofurano (45 ml) se agitó bajo nte 45 min; después se añadió más cloruro de oxalilo ó durante 15 min. La solución se concentró, se disolvió ielo; la solución se añadió a 2-bromo-4-isopropil-6-TA; la solución amarilla se agitó a TA durante 5 min. La ml), se añadió a un embudo de decantación y se lavó apa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro o en forma de un aceite de color ámbar. El producto en cromatografía ultrarrápida automatizada (gel de sílice, -4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)carbamoil)-2,5-dicloroo del 70 %) en forma de una espuma de color amarillo

[11121] 5-il)carbamoil)-2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida n THF, 12,6 ml, 12,6 mmol) en tetrahidrofurano (32 ml) iluyó con EtOAc (150 ml), se añadió a un embudo de ado (2 × 100 ml); la capa orgánica se separó, se secó n bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante % de EtOAc/heptano) para proporcionar 1-(2-bromo-[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,95 g, color amarillo claro. MS (ESI, vo)m/z:505,9 (M 1)<+>.

[11123] 5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-ómeros de 1-(2-bromo-4-isopropil-6-metilpirimidin-5-il)-na (1,95 g, 3,86 mmol) se separaron mediante SFC 102 bar). Esto proporcionó 1-(2-bromo-4-isopropil-6-ina-2,4(1H,3H)-diona (primer isómero en eluir,edio 216)[<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1 H) z, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) 1.07 (d, J F). MS (ESI, vo)m/z:506,0 (M 1)<+>] en forma de un idin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidinamol, rendimiento del 26 %,Producto intermedio 217)H) 7.10 - 7.24 (m, 3 H) 2.75 (spt, J = 6.7 Hz, 1 H) 2.28 F RMN (377 MHz, CDCl<3>) δ -113.27 (s, 1 F). MS (ESI, ige.

[11125] to de 2-(piperazin-2-il)acetonitrilo (287 mg, 1,45 mmol, amina (0,5 ml, 2,90 mmol) a temperatura ambiente. La se trató con cloruro de acriloílo (1,1 M en DCM, 1,3 ml, se evaporó a sequedad para proporcionar una mezcla iacriloilpiperazin-2-il)acetonitrilo no deseado como una pa sin purificación.

[11127] Trihidrato de hexacianoferrato

[11128] Xphos Palladacycle Gen.3

[11129]

dioxano/agua 100 °C asio (ii)

[11130]

[11132] Producto intermedio I-38

[11134] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le

[11135] 1,937 mmol,Producto intermedio I-38),trihidrato de

[11136] Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.), agua (6,46 ml) y acet

[11137] La mezcla de reacción se desoxigenó burbujeando g

[11138] metanosulfonato(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil

[11139] 0,194 mmol, Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA

[11140] se agitó a 100 °C durante 1 h, mientras estaba en una

[11141] y se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a t

[11142] ac. y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa

[11143] se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraro

[11144] El precipitado se recogió mediante filtración y los sóli

[11145] diisopropilpirimidin-2-carbonitrilo (0,210 g, 1,028 mm

[11146] forma de un sólido de color castaño.<1>H RMN (400 M

[11147] J=6.63 Hz, 12 H).m/z(ESI, ion vo): 205,3 (M+H)+.

[11148] Producto intermedio 220

[11149] 4,6-Diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-5-amina Producto intermedio 219

[11151] ió 2-bromo-4,6-diisopropilpirimidin-5-amina (0,500 g, cianoferrato de potasio (ii) (3,27 g, 7,75 mmol, Sigmapotasio (0,570 g, 5,81 mmol) en 1,4-dioxano (6,46 ml). gón en la mezcla durante 5 min. Después se añadió bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paladio (ii) (0,164 g, UU.) a la mezcla de reacción. La mezcla se calentó y sfera inerte (N<2>). El matraz se retiró del baño de calor ratura ambiente. La mezcla se diluyó con NaHCO<3>sat. trajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados cío. El material en bruto se trituró en EtOAc y heptano. lavaron con heptano. Esto proporcionó 5-amino-4,6-dimiento del 53,1 %,Producto intermedio 219)en MSO-d6) δ 6.18 (s, 2 H) 3.21 - 3.29 (m, 2 H) 1.15 (d,

[11152]

[11154] Etapa 1

[11156] Etapa 1. 4,6-Diisopropil-2-(propiltio)pirimidin-5-am

[11157] 4,6-dicloro-2-(propiltio)pirimidin-5-amina (8,00 g, 33

[11158] tetrahidrofurano (67,2 ml). La mezcla se desoxigenó

[11159] se añadió bromuro de 2-propilcinc (0,5 M en THF)

[11160] 1,008 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de re

[11161] en una atmósfera inerte (N2) durante 2 h. La mezcla d

[11162] la mezcla se agitara durante 10 min. La mezcla se dilu

[11163] separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los

[11164] se filtraron y se concentraron al vacío. El material en b

[11165] mediante cromatografía a través de una columna d

[11166] eluyendo con un gradiente de 0-30 % de EtOAc/hept

[11167] 5-amina (6,148 g, 24,26 mmol, rendimiento del 72,2 %

[11168] DMSO-d6) δ 4.80 (s, 2 H) 3.13 - 3.25 (m, 2 H) 2.91 -12 H) 0.96 (t, J=7.36 Hz, 3 H). m/z (ESI, ion vo): 254,

[11170] Etapa 2. 4,6-Diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-añadieron 4,6-diisopropil-2-(propiltio)pirimidin-5-amina

[11171] 15,39 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, EE. UU.) e

[11172] agitar en una atmósfera inerte (N2) durante 45 min. L

[11173] húmedo/agua. Después se añadió NaHCO3 sat. ac. le

[11174] se diluyó con EtOAc/MeOH 4:1 y solución de salmuera

[11175] orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4,

[11176] (3,118 gramos) se diluyó con DMF (20 ml), después

[11177] homogénea. La mezcla se vertió lentamente en agua

[11178] sólidos se lavaron con agua y se dejaron secar en u

[11179] proporcionó 4,6-diisopropil-2-(propilsulfonil)pirimidin-Producto intermedio 220)en forma de un sólido de

[11180] H) 3.48 - 3.68 (m, 3 H) 1.79 (a s, 2 H) 1.29 (a s, 12 H) Etapa 2Producto intermedio 220

[11182] un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió ol, Synthonix, Wake Forest, NC, EE. UU.) en eando argón (gaseoso) en la mezcla 5 min. Después, l, 94 mmol), seguido de xantphos pd g3 (0,956 g, se calentó a 60 °C y se dejó que la mezcla se agitara cción se inactivó con NH4Cl sat. ac. (50 ml) y dejó que n EtOAc y solución de salmuera (50 ml). Las capas se ctos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, e absorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purificó de sílice Interchim (25 micrómetros) (220 gramos), ara proporcionar 4,6-diisopropil-2-(propiltio)pirimidinarma de un aceite de color tostado.1H RMN (400 MHz, m, 2 H) 1.66 (sxt, J=7.26 Hz, 2 H) 1.12 (d, J=6.63 Hz, H)+.

[11184] ina.A un matraz de fondo redondo de 150 ml se le 0 g, 6,16 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (3,45 g, ahidrofurano (30,8 ml). La mezcla de reacción se dejó cla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo nte (3 x 10 ml en porciones) durante 20 min. La mezcla l). La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos raron y se concentraron al vacío. El material en bruto gitó con ultrasonidos hasta que la mezcla se volvió ml) y el precipitado se recogió mediante filtración. Los no a presión reducida (45 °C) durante la noche. Esto ina (1,645 g, 5,76 mmol, rendimiento del 94 %, castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.08 (a s, 2 (a s, 4 H). m/z (ESI, ion vo): 286,3 (M+H)+.

[11186] Producto intermedio 221

[11187] Óxido de (4-amino-3-isopropil-5-metilfenil)dimetilf

[11188]

[11190] Etapa 1: 4-Yodo-2-isopropil-6-metilanilina.Se aña

[11191] de 2-(1-metiletil)-6-metilanilina (Advanced ChemBlo

[11192] bicarbonato de sodio (5,9 g, 70 mmol) en DCM-agu

[11193] reacción se desactivó añadiendo tiosulfato de sodio

[11194] mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 30 mi

[11195] acuosa se lavó con DCM (1 x 100 ml). Los extractos o

[11196] anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para pr

[11197] rendimiento del 98 %) en forma de un aceite de c

[11198] purificación. LRMS: (ESI, ion vo)m/z275,9 (M+H)<+>.

[11199] Etapa 2: Óxido de (4-amino-3-isopropil-5-metilfen

[11200] rociada con nitrógeno de 4-yodo-2-isopropil-6-metila

[11201] 2,2 mmol), fosfato de potasio, tribásico (420 mg, 2,0 m

[11202] (53 mg, 0,091 mmol) en DMF (3,2 ml) se agitó 120 °C

[11203] lecho de Celite y se aclaró con EtOAc. El filtrado se

[11204] (50 ml). La solución se lavó con LiCl 1 M (2 × 50 ml) y

[11205] Los extractos orgánicos combinados se secaron sobr

[11206] para proporcionar óxido de (4-amino-3-isopropil-5-m

[11207] rendimiento del 100 %) en forma de un aceite de color

[11208] (d,J =6,6 Hz, 6 H), 1,52 (d,J =13,1 Hz, 6 H), 2,11 (s,

[11209] 11,4 Hz, 1 H), 7,23 (d,J =12,1 Hz, 1 H);<31>P{<1>H} RMN

[11210] m/z226,1 (M+H)<+>.

[11211] Producto intermedio 222

[11212] 3-Isopropil-5-metilpiridin-4-amina

[11213] tamente yodo (9,3 g, 37 mmol) a una mezcla bifásica Inc., Burlingame, CA, EE. UU., 5,5 ml, 35 mmol) y , 70 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la o 1 N (100 ml). Se añadió DCM adicional (70 ml) y la peratura ambiente. Las capas se repartieron y la capa os combinados se secaron sobre sulfato de magnesio ionar 4-yodo-2-isopropil-6-metilanilina en bruto (9,4 g, úrpura oscuro que se llevó a la siguiente etapa sin

[11215] etilfosfina (Producto intermedio 221).Una mezcla (500 mg, 1,8 mmol), óxido de dimetilfosfina (170 mg, acetato de paladio (II) (20 mg, 0,091 mmol) y Xantphos nte 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un ntró al vacío y después se volvió a disolver en DCM pa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (1 x 50 ml). to de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron il)dimetilfosfina(Producto intermedio 221,440 mg, arduzco espeso.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 , 3,04 (sept,J= 6,6 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 7,14 (d,J =MHz, DMSO-d6) δ 31,71 (s, 1 P); LRMS: (ESI, ion vo)

[11216]

[11218] Etapa 1: 3-Metil-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina.

[11219] (7,7 g, 72 mmol), Pd(Amphos)Cl<2>(0,64 g, 0,90 mmol),

[11220] de pinacol del ácido 2-isopropenilborónico (Combi-B

[11221] dioxano-agua (2:1, 90 ml) se calentó a 90 °C durant

[11222] capas se repartieron. La capa acuosa se lavó con

[11223] lavaron secuencialmente con bicarbonato de sodio sat

[11224] con HCl 1 N (2 × 150 ml). Los lavados acuosos ácido

[11225] La solución acuosa se trató con NaOH 5 N (200 ml) y

[11226] combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhi

[11227] proporcionar 3-metil-5-(prop-1-en-2-il)piridin-4-amina (

[11228] púrpura-pardo que se llevó a la siguiente etapa sin pur

[11229] (s, 3 H), 4,97 - 4,99 (m, 1 H), 5,25 - 5,29 (m, 1 H), 5,3

[11230] m/z149,0 (M+H)<+>.

[11232] Etapa 2: 3-Isopropil-5-metilpiridin-4-amina (Prod

[11233] il)piridin-4-amina en bruto (3,7 g, 25 mmol) en etanol (6 ezcla rociada con nitrógeno de carbonato de sodio mo-5-metil-4(1H)-piridinimina (5,1 g, 27 mmol) y éster Inc., San Diego, CA, EE. UU., 6,8 ml, 36 mmol) en . Se añadieron EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) y las (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se al 25 % (100 ml) y agua (100 ml), después se trataron binados se recogieron y la fase orgánica se desechó. trajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se filtraron y después se concentraron al vacío para , rendimiento del 92 %) en forma de un aceite de color ión.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,00 (s, 3 H), 2,03 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H); LRMS: (ESI, ion vo)

[11235] intermedio 222).Se disolvió 3-metil-5-(prop-1-en-2-y después se añadieron paladio al 10 % sobre carbono activado (11 g, 5,0 mmol) y formiato de amonio (17 g,

[11236] a 80 °C durante 9 h, después se filtró a través de u

[11237] ~50 ml al vacío y después se añadieron hidróxido d

[11238] fases se mezclaron y se separaron. La capa acuos

[11239] orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfat

[11240] proporcionar 3-isopropil-5-metilpiridin-4-amina (Produ

[11241] de un aceite transparente que posteriormente se s

[11242] (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 (d,J =6,8 Hz, 6 H), 2,01

[11243] 7,88 (s, 1 H); LRMS: (ESI, ion vo)m/z151,1 (M+H)<+>.

[11245] Producto intermedio 223

[11247] 2,2,2-Trifluoroacetato de 1-(cis-2,6-dimetilpiperazimol). La solución de color negro resultante se calentó o de Celite usando EtOAc. El filtrado se concentró a io 5 N (100 ml), agua (200 ml) y MTBE (150 ml) y las extrajo con MTBE adicional (3 x 100 ml) y las capas magnesio anhidro y se concentraron al vacío paratermedio 222, 3,7 g, rendimiento del 100 %) en forma ó a una cera de color blanquecino opaca.<1>H RMN H), 2,95 - 3,06 (m, 1 H), 5,43 (s a, 2 H), 7,78 (s, 1 H),

[11249] prop-2-en-1-ona

[11250]

[11252] Etapa 1

[11254] Etapa 1: 4-Acriloil-cis-3,5-dimetilpiperazina-1-ca

[11255] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Combiequiv) y trietilamina (100 ml, 700 mmol, 1,2 equiv) en

[11256] acriloílo (56 ml, 700 mmol, 1,2 equiv) a 0 °C. La mez

[11257] reacción se diluyó con acetato de etilo (2,0 l) y se lav

[11258] acuoso 1 N (500 ml), NaHCO<3>saturado (500 ml) y sal

[11259] sodio, se filtró y se concentró al vacío. El material en

[11260] mediante cromatografía en columna de gel de sílice (

[11261] del título en forma de un sólido de color blanquecino

[11262] (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 - 6.72 (ddd, J = 16.7, 10

[11263] 5.67 (dt, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 2H), 3.

[11264] = 1.6 Hz, 9H), 1.19 - 1.14 (m, 6H).

[11265] Etapa 2: 2,2,2-Trifluoroacetato de 1-(cis-2,6-dim

[11266] 223).A una solución de 4-acriloil-cis-3,5-dimetilpipera

[11267] en diclorometano (1,4 l, 10 ml/g) se le añadió ácido trifl

[11268] de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C y se concentr

[11269] durante 30 min a temperatura ambiente. El sólido pre

[11270] para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(cis-2,6-223,140 g, 96 %) en forma de un sólido de color blan

[11271] MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (a, 1H), 9.17 (a, 1H), 6.82 - 6.

[11272] 2.3 Hz, 1H), 5.77 - 5.74 (dq, J = 10.6, 2.8, 2.4 Hz, 1H

[11273] 2H), 3.14 - 3.11 (dd, J = 13.2, 5.5 Hz, 2H), 1.31 - 1.29

[11274] Producto intermedio 224

[11275] 6-Cloro-1-(4-cloro-2-isopropilpiridin-3-il)-7-(2-fluor

[11277]

[11279] Igual que elEjemplo 153hasta la Etapa 3 usando 4-en la Etapa 1 y ácido (2-fluorofenil)borónico en la Eta tapa 2

[11280] Producto intermedio

[11281] 223

[11283] lato de terc-butilo.A una solución decis-3,5-s Inc., San Diego, CA, EE. UU., 130 g, 580 mmol, 1,0 hidrofurano (1250 ml, 10 ml/g) se le añadió cloruro de e reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla de agua (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con HCl a (500 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de se adsorbió a un lecho de gel de sílice y se purificó % de EtOAc/hexano) para proporcionar el compuesto , 91 %). MS (ESI, ion vo)m/z:269,0 [M+1];<1>H RMN 5 Hz, 1H), 6.15 - 6.11 (dt, J = 16.6, 1.9 Hz, 1H), 5.70 -J = 12.5 Hz, 2H), 3.01 - 2.95 (m, 2H), 1.43 - 1.42 (d, J

[11285] perazin-1-il)prop-2-en-1-ona (Producto intermedio-carboxilato deterc-butilo (140 g, 530 mmol, 1,0 equiv) cético (510 ml, 6900 mmol, 13 equiv) a 0 °C. La mezcla acío. El material en bruto se agitó con dietil éter (1,0 l) do se filtró y se lavó con n-hexano (500 ml) y se secó ilpiperazin-1-il)prop-2-en-1-ona(Producto intermedioino. MS (ESI, ion vo)m/z: 169,0 [M+1];<1>H RMN (400 t, J = 17.0, 10.8, 2.1 Hz, 1H), 6.21 - 6.16 (dq, J = 16.5, 0 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40 - 3.38 (dd, J = 13.4, 5.7 Hz, H).

[11287] )pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[11289] 2-isopropilpiridin-3-amina(Producto intermedio 19o)1

H RMN (DMSO-d6) δ: 12.20-12.54 (m, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H), 8.57-8.59 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.49-7.

[11290] (m, 1H), 1.10-1.14 (m, 3H), 0.99-1.03 (m, 3H). MS (E

[11291] Producto intermedio 225

[11292] 6,7-Dicloro-1-(4-(dimetilamino)-2-isopropilpiridin-3

[11294]

[11296] Igual que elProducto intermedio 61Ausando

[11297] intermedio 163)en lugar de 2-isopropilanilina en la

[11298] 8.59 (s, 1 H), 8.28 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=5.8 H

[11299] Hz, 3 H). MS (ESI, vo)m/z:393,6 (M 1)<+>.

[11300] Producto intermedio 226

[11301] 4-((2S,5R)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-6,7-di

[11302] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[11304]

[11306] Igual que elProducto intermedio 92Busando

[11307] intermedio 163).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.

[11308] 1 H), 6.75 (a d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.18 (dd, J=16.8, 2.3 H

[11309] (m, 1 H), 3.92 - 4.25 (m, 2 H), 3.83 (a s, 2 H), 2.68 (a

[11310] H), 1.11 (a d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.01 - 1.05 (m, 3 H). MS

[11311] Producto intermedio 227

[11312] 6,7-Dicloro-1-(2-(dimetilfosforil)fenil)pirido[2,3-d]pi

[11314]

[11316] Igual que el Producto intermedio 61A usando óxido d

[11317] isopropilanilina.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ pp

[11318] 7.70 - 7.77 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.46 (dd, J

[11319] Hz, 3 H). MS (ESI, vo)m/z:384 (M 1)<+>.

[11320] Producto intermedio 228

[11321] , 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 3.07-3.16 o)m/z:444,6 (M 1)<+>.

[11323] rido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[11325] sopropilo,N4

, N<4>-dimetilpiridin-3,4-diamina(Productoa 1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (a s, 1 H), H), 2.69 (s, 7 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=6.6

[11327] o-1-(4-(dimetilamino)-2-isopropilpiridin-3-

[11329] opropilo,N4

, N<4>-dimetilpiridin-3,4-diamina(Producto, 1 H), 8.42 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=9.7, 5.8 Hz, H), 5.72 - 5.78 (m, 1 H), 4.60 - 4.96 (m, 2 H), 4.33 - 4.52 6.0 Hz, 6 H), 1.34 (a d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.23 - 1.30 (m, 3 , vo)m/z:543,6 (M 1)<+>.

[11331] dina-2,4(1H,3H)-diona

[11333] aminofenil)dimetilfosfina (AstaTech, Inc.) en lugar de 2-78 - 12.20 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 2.9 Hz, 1 H), 1.60 (d, J=13.5 Hz, 3 H), 1.53 (d, J=13.5(2R,5S)-4-(1-(6-Bromo-2,4-diisopropilpiridin-3-il)-6-c

[11334] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato -7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo

[11335]

[11337] A una solución de 6-bromo-2,4-diisopropilpiridin-3-am

[11338] DIPEA (0,309 ml, 1,772 mmol) en THF (10 ml) a temp

[11339] fosgeno, al 15 % en tolueno (0,662 ml, 0,928 mmol) y l

[11340] la mezcla se llevó a 0 °C y se añadió (2R,5S)

[11341] dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo sólido (

[11342] porciones. El baño de hielo se retiró y después de agi

[11343] 2,4-diisopropilpiridin-3-il)carbamoil)imino)(2,5-dicloro-6-carboxilato de terc-butilo, después se añadió terc-butóxi

[11344] agitó a ta durante 20 min. La reacción se completó, se l

[11345] cromatografía en gel de sílice usando 0-40 % de EtOA

[11346] diisopropilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-carboxilato deterc-butilo(Producto intermedio 228,

[11347] un sólido de color amarillo claro.<1>H RMN (400 MHz, D

[11348] (m, 2 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H), 4.79 - 4.89 (m, 1 H), 4.23

[11349] 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.35 (a d, J=6.

[11350] (m, 6 H), 0.87 - 0.96 (m, 6 H). MS (ESI, vo)m/z:728,4

[11351] Producto intermedio 229

[11352] 6-Cloro-1-(4-etil-2-isopropilpiridin-3-il)-7-(2-fluorofe

[11354]

[11356] Igual que el Ejemplo 153 hasta la Etapa 3 usando

[11357] fluorofenil)borónico en la Etapa 3.<1>H RMN (400 MHz,

[11358] J=5.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 4 H), 7.16 - 7.21 (m, 1

[11359] J=6.8 Hz, 3 H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.95 (d, J=6.6 H

[11360] Producto intermedio 233

[11361] 4-((2S,5R,M)-4-Acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-metilpiridin-3-il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona

[11362] Producto

[11363] intermedio 228

[11365] (0,217 g, 0,844 mmol,Producto intermedio 196) y ra ambiente se le añadió gota a gota una solución de zcla resultante se agitó a ta durante 10 min, después 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)piridin-3-il)(imino)metil)-2,5-ucto intermedio 165, 0,487 g, 1,013 mmol) en tres urante 15 min a ta se observó (2R,5S)-4-((((6-bromoorofenil)piridin-3-il)metil)-2,5-dimetilpiperazina-1-e sodio (0,243 g, 2,53 mmol) y la mezcla resultante se con agua, se extrajo con EtOAc y se purificó mediante heptano para proporcionar (2R,5S)-4-(1-(6-bromo-2,4-ropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-g, 0,293 mmol, rendimiento del 34,7 %) en forma de d6) δ 8.46 (s, 1 H), 7.52 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 7.27 - 7.37 43 (m, 1 H), 4.16 (a d, J=13.5 Hz, 1 H), 3.78 - 3.92 (m, , 2 H), 1.26 (a s, 4 H), 1.15 - 1.21 (m, 3 H), 1.02 - 1.09 1)<+>.

[11367] irido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[11369] roducto intermedio 197 en la Etapa 1 y ácido (2-O-d6) δ 12.03 - 12.45 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.48 (d, 89 (quin, J=6.5 Hz, 1 H), 2.35 - 2.44 (m, 2 H), 1.09 (d, H). MS (ESI, vo)m/z:439,1 (M 1)<+>.

[11371] no-6-fluorofenil)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-

[11372] n erme o

[11373] Una mezcla de 4-((2S,5R,M)-4-acriloil-2,5-di

[11374] il)pirido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Producto interme

[11375] (0,34 g, 0,30 mmol), éster de pinacol del ácido (2-a

[11376] Trenton, NJ) y carbonato de sodio anhidro, polvo (3,1

[11377] a 90 °C durante 40 min. A la mezcla resultante se le

[11378] 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se s

[11379] vacío para proporcionar el material en bruto en forma

[11380] se adsorbió sobre un lecho de gel de sílice y se purific

[11381] de EtOAc (con MeOH al 10 %)/heptano) para propor

[11382] amino-6-fluorofenil)-6-cloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridi

[11383] 233,1,83 g, 3,09 mmol, rendimiento del 52,0 %) en for

[11384] d6) δ 8.43 (s, 1 H), 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J

[11385] Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.27 - 6.35 (m, 1 H)

[11386] Hz, 1 H), 5.07 - 5.19 (m, 2 H), 4.45 - 4.90 (m, 2 H), 3.

[11387] 1.30 - 1.39 (m, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 3 H), 1.03 - 1.11 (

[11388] δ -116.01 - -115.34 (m, 1 F).m/z(ESI, vo): 590,2 (M

[11389] Producto intermedio 234

[11390] 5-Amino-6-isopropil-3-metilpirimidin-4(3H)-ona

[11392]

[11394] Product

[11395] intermedio

[11396] Una solución de 5-amino-6-cloro-3-metil-3,4-dihidropir

[11397] Jct., NJ), XantPhos Pd G3 (0,268 g, 0,259 mmol) y br

[11398] en 1,4-dioxano (3 ml) se agitó a 50 °C durante 30 mi

[11399] añadió a un embudo de decantación y se lavó con clor

[11400] se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se conce

[11401] se purificó mediante cromatografía ultrarrápida autom

[11402] para proporcionar 5-amino-6-isopropil-3-metilpirimid

[11403] Producto intermedio 234)en forma de una película

[11404] H) 3.94 (a s, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 2.85 (spt, J= 6.8 Hz, 1

[11405] 1)<+>.

[11406] Producto intermedio 235

[11407] (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluorofenil)-1-(2-formil-4,6-d

[11408] d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilatoiperazin-1-il)-6,7-dicloro-1-(2-isopropil-4-metilpiridin-3-B,3,07 g, 5,96 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio -fluorofenil)borónico (1,55 g, 6,55 mmol, CombiPhos, ,8 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml)/agua (10 ml) se agitó ó agua (25 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 × n sobre MgSO<4>. La solución se filtró y se concentró al aceite de color blanco. El producto en bruto resultante iante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 0-10 % r 4-((2S,5R,M)-4-acriloil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)-7-(2-irido[2,3-d]pirimidin-2(1H)-ona(Producto intermedioun sólido de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-z, 1 H), 7.00 - 7.11 (m, 1 H), 6.82 (a dd, J=16.6, 10.6 (dd, J=16.6, 2.3 Hz, 1 H), 5.76 (ddd, J=10.1, 5.5, 2.2 .24 (m, 4 H), 2.60 - 2.88 (m, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 3 H), ), 0.87 - 1.03 (m, 3 H).<19>F RMN (376 MHz,DMSO-d6)

[11410] -4-ona (0,414 g, 2,59 mmol; Enamine LLC, Monmouth o de isopropilcinc (0,5 M en THF, 5,71 ml, 2,85 mmol) mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml), se amonio acuoso saturado (2 × 75 ml); la capa orgánica l vacío. El producto en bruto se adsorbió sobre sílice y (gel de sílice, 0-90 % de [EtOAc/EtOH (3:1)]/heptano) H)-ona (34 mg, 0,20 mmol, rendimiento del 8 %, or pardo claro.<1>H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1 22 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). MS (ESI, vo)m/z:168,1 (M

[11412] ropilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-rc-butilo

[11414] Producto intermedio

[11416]

[11419]

Etapa 1

[11421]

[11423] Producto interme

[11425] Etapa 1. (2R,5S)-4-(6-Cloro-1-(4,6-di

[11426] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[11427] redondo de 250 ml se le añadió (2R,5S)-4-(1-(2-brom

[11428] 1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperaz

[11429] 2,352 g, 3,23 mmol), carbonato de sodio (1,026 g, 9,

[11430] 6,45 mmol) en 1,4-dioxano (25,8 ml)-agua (6,45 ml)

[11431] argón (gas) en la mezcla durante 5 min. Después

[11432] (0,236 g, 0,323 mmol) a la mezcla de reacción. La me

[11433] en una atmósfera inerte (N<2>) durante 16 h. La mezcla

[11434] con EtOAc y NaHCO<3>sat. ac. Las capas se separa

[11435] orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se

[11436] absorbió en un lecho de gel de sílice y se purificó med

[11437] Interchim (25 micrómetros) (200 gramos), eluyendo co

[11438] (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(4,6-diisopropil-2-vinilpirimidin-5-i

[11439] il)-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (1,

[11440] sólido de color castaño.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6

[11441] (dd, J=17.21, 10.37 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=17.21, 2.07

[11442] H) 4.17 (a d, J=14.31 Hz, 1 H) 3.81 - 3.92 (m, 1 H) 3.7

[11443] 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.36 (d, J=6.63 Hz, 3 H) 1.16 - 1.20

[11444] ion vo): 676,2 (M+H)<+>.

[11446] Etapa 2. (2R,5S)-4-(6-Cloro-7-(2-fluor

[11447] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazi

[11448] redondo de 100 ml se le añadió (2R,5S)-4-(6-cloro-1-(

[11449] dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-il)-2,5-dimetilpiperazinaacetona (3,70 ml)-agua (0,74 ml) (5:1). A esta sol

[11450] 0,044 mmol) y 4-óxido de 4-metilmorfolina sólido (0,

[11451] agitación en una atmósfera inerte (N<2>), mientras estab

[11452] la adición de sulfito de sodio sólido (40 mg) y la mezcl

[11453] se concentró parcialmente (para eliminar la acetona

[11454] salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa se

[11455] se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentr

[11456] inmediatamente a la siguiente etapa de la síntesis, sin

[11458] El diol en bruto se diluyó con THF (15 ml) y después

[11459] seguido de agua (0,1 ml) a la mezcla. La mezcla de re

[11460] durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con una

[11461] con ultrasonidos 1 min. La mezcla se filtró y el filtrad

[11464] 5

[11466] pil-2-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-arboxilato de terc-butilo. A un matraz de fondo diisopropilpirimidin-5-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)-2-oxocarboxilato deterc-butilo (Producto intermedio 232, ol) y éster de pinacol del ácido vinilborónico (1,09 ml, La mezcla de reacción se desoxigenó burbujeando ñadió (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaladio e reacción se agitó y se calentó a 90 °C, mientras que cción se dejó enfriar a ta, después la mezcla se diluyó la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos n y se concentraron al vacío.El material en bruto se romatografía a través de una columna de gel de sílice radiente de 0-70 % de EtOAc/DCM, para proporcionar -fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-, 2,335 mmol, rendimiento del 72,4 %) en forma de un 6 (s, 1 H) 7.48 - 7.54 (m, 1 H) 7.18 - 7.34 (m, 3 H) 6.79 ) 5.71 - 5.76 (m, 1 H) 4.85 (a s, 1 H) 4.26 - 4.42 (m, 1 , J=12.65 Hz, 1 H) 3.44 - 3.61 (m, 1 H) 2.62 - 2.76 (m, H) 1.07 - 1.11 (m, 6 H) 0.91 - 0.97 (m, 6 H).m/z(ESI,

[11468] -1-(2-formil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)-2-oxo-1,2-arboxilato de terc-butilo. A un matraz de fondo opropil-2-vinilpirimidin-5-il)-7-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-oxilato deterc-butilo (0,300 g, 0,444 mmol) en se le añadieron osmiato de potasio (vi) (0,016 g, 1,553 mmol). La mezcla de reacción total se dejó en durante 15 min. La mezcla de reacción se inactivó con ejó en agitación durante 5 min. La mezcla de reacción acío. La mezcla se diluyó con EtOAc y solución de jo con EtOAc. Los productos orgánicos se combinaron, l vacío. El residuo en bruto (0,362 gramos) se llevó cación adicional.

[11470] dió (meta)peryodato de sodio (0,190 g, 0,887 mmol), resultante se dejó agitar en una atmósfera inerte (N<2>) la de EtOAc/heptano (1:1) (40 ml). La mezcla se agitó cogió, después la mezcla se diluyó con NaHCO<3>sat.

[11472] ac. (40 ml. Las capas se separaron y la capa acu

[11473] combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se

[11474] 2-(2-fluorofenil)-8-(2-formil-4,6-diisopropilpirimidin-5-il)

[11475] 1-carboxilato de terc-butilo (0,190 g, 0,281 mmol, rend

[11476] un sólido de color amarillo claro. Este material se llevó

[11477] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1 H) 8.55 (s,

[11478] 4.32 - 4.51 (m, 1 H) 4.27 (a d, J=13.48 Hz, 1 H) 3.85 -H) 2.73 - 2.98 (m, 2 H) 1.51 (s, 9 H) 1.41 - 1.45 (m, 3

[11479] H).m/z(ESI, ion vo): 678,1 (M+H)<+>.

[11481] Producto intermedio 236

[11483] 1-(6-Bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos entraron al vacío.Esto proporcionó (2R,5S)-4-(3-cloroo-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-5-il)-2,5-dimetilpiperazinanto del 63,2 %,Producto intermedio 235) en forma de siguiente etapa de la síntesis, sin purificación adicional.

[11484] 7.50 - 7.62 (m, 1 H) 7.21 - 7.40 (m, 3 H) 4.92 (a s, 1 H) (m, 1 H) 3.78 (a d, J=13.06 Hz, 1 H) 3.48 - 3.67 (m, 1 23 - 1.27 (m, 3 H) 1.15 - 1.21 (m, 6 H) 1.00 - 1.08 (m, 6

[11486] luorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[11487]

[11489] Producto intermedioEtapa 1

[11490] 99B

[11492] intermedio 236

[11494] Etapa 2

[11495] Etapa 1. N-((6-Bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)

[11496] A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añ

[11497] intermedio99B, 6,00 g, 19,78 mmol) y cloruro de ox

[11498] matraz se equipó con un Findenser y la mezcla de reac

[11499] de reacción se concentró al vacío. La mezcla en brut

[11500] adicional para evitar la descomposición.

[11501] A un matraz de fondo redondo de 150 fluorofenil)nicotinoil)carbamoílo (material en bruto de l

[11502] reacción se enfrió a -10 °C con un baño de acetona dilu

[11503] 2-isopropil-4-metilpiridin-3-amina (5,21 g, 22,75 mmol,

[11504] reacción. La mezcla se dejó agitar en una atmósfera i

[11505] al vacío. El material en bruto se trituró en EtOAc y hep

[11506] Los sólidos se lavaron con heptano. Esto proporcio

[11507] dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida (6,880 g, 12,74 m

[11508] castaño.m/z(ESI, ion vo): 539,0 (M+H)<+>.

[11509] Etapa 2. 1-(6-Bromo-2-isopropil-4-metilpi

[11510] 2,4(1H,3H)-diona.

[11511] A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añad

[11512] dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida (5,00 g, 9,26 m

[11513] bis(trimetilsilil)amida de potasio, solución 1m en tetrah

[11514] adición gota a gota a la mezcla de reacción durante 5

[11515] inerte (N<2>) durante 3 h. Se añadió gota a gota más K

[11516] reacción se inactivó con NH<4>Cl ac. (50 ml), después

[11517] salmuera. Las capas se separaron y la capa acuosa

[11518] se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentrar

[11519] de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía

[11520] con un gradiente de 0-20 % de EtOAc en CH<2>CL<2>, paamoil)-2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida.

[11521] ron 2,5-dicloro-6-(2-fluorofenil)nicotinamida(Producto(14,8 ml, 29,7 mmol) en tetrahidrofurano (39,6 ml). El se agitó y se calentó a 80 °C durante 45 min. La mezcla llevó a la siguiente etapa de la síntesis, sin purificación

[11522] sele añadió isocianato de (2,5-dicloro-6-(2-pa anterior) en tetrahidrofurano (39,6 ml). La mezcla de ielo seco, después se añadió una solución de 6-bromo-ducto intermedio 201) en THF (3 ml) a la mezcla de (N2) durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró , después los sólidos se recogieron mediante filtración. -((6-bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2,5-rendimiento del 64,4 %) en forma de un sólido de color

[11523] -3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-

[11524] -((6-bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2,5-en tetrahidrofurano (63,3 ml). Después, se añadió urano (11,5 ml, 11,57 mmol) a través de un embudo de La mezcla de reacción se dejó agitar en una atmósfera S (0,5 eq; 8 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de ezcla se diluyó con EtOAc/MeOH 3:1 y solución de xtrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados vacío. El material en bruto se absorbió sobre un lecho vés de una ISCO (columna de 300 gramos), eluyendo roporcionar 1-(6-bromo-2-isopropil-4-metilpiridin-3-il)-6-cloro-7-(2-fluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidina-2,4(1H,3H

[11525] forma de un sólido de color amarillo claro.m/z(ESI, io

[11526] Producto intermedio 240

[11527] 6,7-dicloro-1-(4-cloro-2-isopropilpiridin-3-il)pirido[

[11529]

[11531] ElProducto intermedio 240se fabricó igual que

[11532] intermedio 190en lugar de 2-isopropilanilina.<1>H R

[11533] 8.61-8.64 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 1.10-1.15 (m, 3

[11534] ANÁLISIS BIOLÓGICO

[11535] Sección 4--Actividad bioquímica y celular de los c

[11536] Para los compuestos de la tabla de "Datos biológicos"

[11537] ensayo:

[11538] Ensayo deintercambio de nucleótidos acoplado:

[11539] contenía las sustituciones de aminoácidos G12C y C

[11540] de ensayo (HEPES 25 mM pH 7,4, MgCl<2>10 mM y Tr

[11541] del compuesto durante 5 min o 2 horas (véase la T

[11542] añadieron proteína SOS purificada (aa 564-1049) y

[11543] incubaron durante 30 min adicionales (durante 5 min

[11544] de preincubación del compuesto). Para determinar el

[11545] por SOS, se añadieron cRAF marcado con GST purifi

[11546] níquel (PerkinElmer AL108R) y perlas donadoras de

[11547] de ensayo y se incubaron durante 10 minutos. Despu

[11548] PerkinElmer EnVision, usando tecnología AlphaScree

[11549] 4 parámetros para calcular los valores de CI<50>.

[11550] Ensayo de fosfo-ERK1/2 MSD:Se cultivaron célula

[11551] 185<™>) en medio RPMI 1640 (ThermoFisher Scient

[11552] (ThermoFisher Scientific 16000044) y 1x penicilina-es

[11553] Dieciséis horas antes del tratamiento con el compues

[11554] cultivo celular de 96 pocillos a una densidad de 25.0

[11555] diluyó una titulación de dosis-respuesta del compu

[11556] apropiados de una placa de cultivo celular y después

[11557] Tabla 15). Después del tratamiento con el compue

[11558] 11376454001) durante 10 min, se lavaron con soluci

[11559] hielo, sin Ca2+ o Mg2+ (ThermoFisher Scientific 1419

[11560] pH 7,5, Igepal al 1 %, desoxicolato de sodio al 0,5 %, N

[11561] inhibidores de proteasa (Roche 4693132001) e inhibi

[11562] ERK 1/2 en lisados tratados con compuesto se someti

[11563] ERK1/2 (Meso Scale Discovery K151DWD) de acuer

[11564] leyeron en un Meso Scale Discovery Sector Imager 60

[11565] 4 parámetros para calcular los valores de CI50.

[11566] Datos biológicos

[11567] a (2,05 g, 4,07 mmol, Producto intermedio 236) en ): 503,0 (M+H)<+>.

[11569] pirimidina-2,4(1H,3H)-diona

[11571] oducto intermedio 61A, pero usando elProductoMSO-d6) δ: 12.34-12.56 (m, 1H), 8.66-8.70 (m, 1H), 5-1.09 (m, 3H). m/z (ESI, ion vo): 385 (M+H).

[11573] estos

[11575] tinuación, se emplearon las siguientes condiciones de

[11576] oteína KRAS unida a GDP purificada (aa 1-169), que un marcador His N-terminal, se preincubó en tampón -100 al 0,01 %) con una titulación de dosis-respuesta 5). Después de la preincubación del compuesto, se (Roche 10106399001) a los pocillos de ensayo y se eincubación del compuesto) o 1 hora (durante 2 horas de inhibición del intercambio de nucleótidos mediado (aa 1-149), perlas aceptoras AlphaLISA de quelato de ión AlphaScreen (PerkinElmer 6765302) a los pocillos s placas de ensayo se leyeron en un lector multimarca los datos se analizaron usando un modelo logístico de

[11578] PaCa-2 (ATCC<®>CRL-1420<™>) y A549 (ATCC<®>CCL-1875093) que contenía suero bovino fetal al 10 % micina-glutamina (ThermoFisher Scientific 10378016). sembraron células MIA PACA-2 o A549 en placas de lulas/pocillo y se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 %. Se en medio de crecimiento, se añadió a los pocillos ubó a 37°C, CO2 al 5 % durante 2 o 4 horas (véase la s células se estimularon con EGF 10 ng/ml (Roche lina tamponada con fosfato de Dulbecco enfriada con y después se lisaron en tampón RIPA (Tris-HCl 50 mM 50 mM y dodecilsulfato de sodio al 0,5 %) que contenía de fosfatasa (Roche 4906837001). La fosforilación de sayo usando kits de lisado de células completas Fosfon el protocolo del fabricante. Las placas de ensayo se los datos se analizaron usando un modelo logístico de

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Claims (9)

1. Un compuesto que tiene una eREIVINDICACIONES

ctura seleccionada de la fórmula

o un estereoisómero del mismo, un atropisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del atropisómero del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Un métodoin vitropara inhibir KRAS G12C en una célula, que comprende poner en contacto la célula con el compuesto de la reivindicación 1 o la composición de la reivindicación 2.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para el uso del tratamiento del cáncer, en donde el cáncer está mediado por una mutación KRAS G12C.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico, cáncer pancreático, cáncer colorrectal, cáncer de apéndice, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de intestino delgado, cáncer de cavidad nasal, cáncer de seno paranasal, cáncer de conductos biliares, cáncer de piel o melanoma intraocular.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer es cáncer pancreático.

8. El compuesto de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el cáncer es cáncer colorrectal.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso como medicamento.