PT98990A - Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina - Google Patents
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Description
FUNDAMENTOS DO INVENTO:
Este invento relaciona-se com novos ésteres de rapami-cina e com um método para sua utilização no tratamento da rejeição de transplante, doença hospedeiro versus enxerto, doenças autoimunitãrias, doenças inflamatórias, e infecções por fungos. A rapamicina é um antibiótico trieno macrocíclico produzido por Streptomvces hYcrroscopicus. que se verificou ter actividade anti-fúngica, particularmente contra Candida albicans. tanto in vitro como in vivo [. Vezina et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Seghal et al., J. Antibiot. 28, 727 (1975); Η.A.Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); Patente dos E.U.A. No. 3.929.992; e Patente dos E.U.A. No. 3.993.749]. A rapamicina isoladamente (Patente dos E.U.A. No. 4.885.171) ou em combinação com picibanil (Patente dos E.U.A. No. 4.401.653) revelou ter actividade antitumoral. R. Martel et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] indicaram que a rapamicina é eficaz no modelo de encefalomielite alérgica experimental, um modelo para esclerose múltipla; no modelo de artrite adjuvante, um modelo para artrite reumatoide; e inibiu eficazmente a formação de anticorpos do tipo IgE.
Os efeitos imunossupressores da rapamicina foram apresentados em FASEB 3, 3411 (1989), tendo a rapamicina revelado ser eficaz na inibição da rejeição de transplante (Requerimento de Patente dos E.U.A. Ser. No. 362.544 registada em 6 de Junho, 1989). A ciclosporina A e FK-506, outras moléculas macrocíclicas, também revelaram ser eficazes como agentes imunossupressores, sendo assim úteis na prevenção da rejeição do transplante [FASEB 4 3.3411 (1989); FASEB 3, 5256 (1989); e R.Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978)].
Derivados mono- e diacilados da rapamicina (esterifiçados nas posições 28 e 43) revelaram ser úteis como agentes anti-fúngicos (Patente dos E.U.A. No. 4.316.885) e foram usados para produzir pródrogas da rapamicina solúveis na água (Patente dos E.U.A. No. 4.650.803). Recentemente, a numeração convencional para a rapamicina foi alterada; assim de acordo com a nomenclatura de Chemical Abstracts, os ésteres descritos anteriormente situar-se-iam nas posições 31 e 42. DESCRICÃO DO INVENTO:
Este invento proporciona derivados da rapamicina que são úteis como agentes imunossupressores, anti-inflamatõrios, e anti-fúngicos tendo a estrutura
em que ou 1 ? 3 . R , R e R são cada um deles, independentemente, hidrogénio,
I I ο4 II , é — [C(CH2)mCH(CH2)nN]pC02R7 , Ο II ~C- (CH2)tX(CH2)uC02R11 ou R5 R6 Ο II -C- <iy^ COoR12. 5 R é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 8 q In 7-10 átomos de carbono, -(CH2)gCC>2R , -(CH2)rNR C02R , carbamil-alquilo de 2-3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-4 átomos de carbono, guanilalquilo de 2-4 átomos de carbono, mercaptoalquilo de 1-4 átomos de carbono, alquiltioalquilo de 2-6 átomos de carbono, indolilmeti-lo, hidroxifenilmetilo, imidazolilmetilo ou fenilo que é facultativamente mono-, di-, ou tri-substituido com um substituinte seleccionado de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1- 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2- 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, ou um ácido carboxílico; 6 9 . . . R e R são cada um deles, mdependentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou aralquilo de 7-10 átomos de carbono; 7 8 10 R , R , e R são cada um deles, independentemente, alquilo com 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono, fluorenilmetilo, ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituido com um substituinte seleccionado de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, 7
hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, ou um ácido carboxílico; R e R são cada um deles, independentemente, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono, ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituido com um substituinte seleccionado de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, ou um ácido carboxílico; X é R13 X é -C-, 0, oUS; R14 ou R13 e R14 são cada um deles, independentemente, hidrogénio alquilo de 1-6 átomos de carbono; Y é CH ou N; m é 0-4; n é 0-4; p é 1-2; q é 0-4; r é 0-4; t é 0-4; u é 0-4; 5 6. em que R , R , m e n são independentes em cada uma das subunida-des ο
II
[C(CH2)mCH(CH2)nN] R5 R6 quando p = 2; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que 12 3 R , R e R não sejam todos hidrogénio, ainda com a condição de 1.23. que R , R e R não sejam todos 0
II -fC(CH2)mCH(CH2)nN]pC02R7 R5 R* e ainda com outra condição de que teu não sejam ambos 0 quando X é 0 ou S. 4 „
Dos compostos em que R e ο
II - [C(CH2)mCH(CH2)nN]pC02R7
I I R5 R6 p = 1; M = n = 0; e R5 Compostos membros preferidos são aqueles em que m = 0, n = 0, e 5 „ 8 0, n=0, ep=2;n=0, eR e -(CH ) CO R ; m = 0, Q 1 Λ " 3 " é -(CH ) NR C00R ;em=0;n=0, eR é hidrogénio, preferidos incluem também os membros em que R4 é 0 -C-(CH2)tX(CH2)uC02Ru .
Os sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser formados a partir de catiões inorgânicos tais como sódio, potássio, etc.; mono-, di-, e trialquil aminas de 1-6 átomos de carbono, ' por grupo alquilo e mono-, di-, e trihidroxialquil aminas de 1-6 átomos de carbono por grupo alquilo; e ácidos orgânicos tais como ácido acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, etc. Sais básicos preferidos são formados a partir de catiões de sódio e tris(hidroximetil)metilamina.
Os compostos deste invento podem ser preparados por acilação da rapamicina com um agente de acilação tendo estruturas gerais ο
II X“[C(CH2)mCH(CH2)nN]pC02R7 , I ι R5 R6 Ο X—C-(CH2)tX(CH2)uC02R11 , or Ο X-C-{r ^-COjR12 onde X é OH na presença de um reagente de acoplamento, tal como diciclohexilcarbodiimida. Os compostos deste invento podem também ser preparados usando um anidrido mixto do ácido carboxílico descrito anteriormente como a espécie acilante. Alternativamente, a espécie acilante pode ser um haleto ácido, onde X pode ser Cl, Br, ou I. Os grupos acilantes usados para preparar os compostos deste invento encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos que são apresentados na bibliografia. A actividade imunossupressiva foi avaliada num processo de teste farmacológico padronizado in vitro para medir a proliferação de linfocitos (LAF) e em dois processos de teste farmacológico padronizados in vivo. 0 primeiro processo in vivo foi um processo de teste de ganglio linfático popliteo (PLN) que mediu o efeito de compostos deste invento numa reacção linfocitária mixta e o segundo processo in vivo avaliou o tempo de sobrevivência de um enxerto de pele apertado. 0 processo de proliferação de timocitos induzida por comitogénio (LAF) foi usado como uma medição in vitro dos efeitos 11
imunossupressores de compostos representativos. Resumidamente, células do timo de ratinhos BALB/c normais são cultivadas durante 72 horas com PHA e IL-1 e submetidas timidina triciada durante as últimas seis horas. As células são cultivadas com e sem várias concentrações de rapamicina, ciclosporina A, ou composto do teste. As células são recolhidas e incorporadas; a radioactivida-de é determinada. A inibição da proliferação linfocitãria é avaliada em alteração percentual em contagens por minuto em relação a controlos não tratados com a droga. Os resultados são expressos pela relação que se segue, ou como a inibição percentual da proliferação linfocitária de 1 μΜ. „ . 3 . 3 . . células timo controlo H - células timo tratadas H -rapamicina 3 3
células timo controlo H - células tratadas ciomposto teste H
Ocorre uma reacção linfocitária mixta (MLR) quando células linfoides de animais genéticamente distintos são combinadas em cultura de tecido. Cada uma estimula a outra de modo a desenvolver-se até blástula o que resulta num aumento da síntese de ADN que pode ser quantificado pela incorporação de timidina tritiada. Visto que a estimulação de uma MLR é uma função de disparidade nos antigénios de Histocompatibilidade Principal, um teste com ganglio linfático popliteo (PLN) in vivo correlaciona--se intimamente com a doença hospedeiro versus enxerto. Resumidamente, células do baço irradiadas de dadores BALB/c são injecta-das na almofada da pata posterior direita de ratinhos C3H recipientes. A droga é administrada diãriamente, per os do Dia 0 ao Dia 4. No Dia 3 e Dia 4, timidina tritiada é administrada i.p., b.i.d.. No Dia 5, os ganglios linfáticos politeos são removidos e dissolvidos, e a radioactividade é medida. 0 PLN esquerdo correspondente serve de controlo para o PLN da pata posterior injecta-da. A supressão percentual é calculada usando os animais não tratados com droga como controlo alogénico. A rapamicina numa dose de 6 mg/kg, p.o. deu origem a 86% de supressão, enquanto que a ciclosporina A na mesma dose deu origem a 43% de supressão. Os resultados são expressos pela relação que se segue:
Ratinho C3H controlo células ^H-PLN - Ratinho C3H tratado rapamicina células %-PLN Ratinho C3H controlo células ^H-PLN- Ratinho Tratado - composto células ^H-PLN O segundo processo de teste in vivo tem como finalidade determinar o tempo de sobrevivência do enxerto de pele de aperto a partir de dadores DBA/2 machos transplantados para recipientes BAlB/c machos. 0 método é adaptado a partir de Billingham R.E. and Medawar P.B., J. Exp. Biol. 28:385-402, (1951). Resumidamente, um enxerto de pele por aperto a partir do dador é enxertado no dorso do recipiente como um homoenxerto, e é usado um autoen-xerto na mesma região como controlo. Os recipientes são tratados ou com várias concentrações de ciclosporina A como controlo do teste ou com o composto do teste, intraperitonealmente. Os recipientes não tratados servem como controlo da rejeição. O enxerto é monitorizado diariamente e as observações são registadas até o enxerto se tornar seco e formar uma crosta escurecida. Este é considerado como o dia da rejeição. O tempo de sobrevivência médio do enxerto (número de dias ± S.D.) do grupo de tratamento com a droga é comparado com o do grupo de controlo. O quadro que se segue resume os resultados de compostos representativos deste invento nestes processos de teste padronizados. \ 13 QUADRO 1 LAF PLN Enxerto Pele Composto (taxa) (taxa) (dias + SD) Exemplo 1 1,8 0,61 12,0±1,6 Exemplo 2 0,33 0,62 11,5+0,6 Exemplo 3 0,20 + 9,0±0,9 Exemplo 4 4,9 0,18 12,3±0,5 Exemplo 5 0,006 + 8,8±0,9 Exemplo 6 5,4 0,33 11,5±3,5 Exemplo 7 3% a ΙμΜ** + 7,7+1,5 Exemplo 8 0,03 0,41 + Exemplo 9 0.96 1,34 10,3±0,8 Exemplo 10 2,0 0,96++ 12,7±1,2 Exemplo 11 0,004 + 10,5±1,3 Exemplo 12 19,8 -2,87 12,0±2,0 Exemplo 13 22% a ΙμΜ + 7,0±0,6 Exemplo 14 0,37 + 8,2±1,2 Exemplo 15 0,9 0,69 10,7±1,2 14 14
QUADRO 1 (Continuação^ LAF PLN Enxerto Pele Composto (taxai (taxai (dias + SD1 Exemplo 16 3,27 1/04## 12,7+0,9 Exemplo 17 0,56 1,68### 10,2±1,7 Exemplo 18 0,02 1,11## 8,0±1,7 Exemplo 19 0,01 0,48 8,0±0,9 Exemplo 20 0,97 0,70 9,3±1,6 Exemplo 21 0,22 -1,93 12,0±1,7 Exemplo 22 0,22 0,41 10,2±1,2 Exemplo 23 0,18 0,39 10,8±0,8 Exemplo 24 0,00 0,09 7,8±1,7 Rapamicina 1/0 1,0 12,0±1,7 * 0 cálculo das taxas foi descrito supra. ** Resultado expresso como inibição percentual da proliferação linfocitária a ΙμΜ Não avaliado ++ Resultados obtidos usando cremofore/etanol como veículo de administração. Taxas de 0,33 e 1,07 foram também obtidas usando carboximetilcelulose como um veículo para administração . ## Resultados obtidos usando cremofore/etanol como um veículo para administração. Taxas de 0,20 e 1,08 foram também obtidas usando carboximetil celulose como um veículo para administração. ### Uma taxa de 0,42 foi também obtida para este composto.
Os resultados destes processos de teste farmacológico padronizado demonstra a actividade imunossupressora tanto in vitro como in vivo para os compostos deste invento. Taxas 15 4
relativas nos processos de teste LAF e PLN indicam supressão da proliferação de células T. Como os enxertos de pele com aperto transplantados são rãpidamente rejeitados no espaço de 6-7 dias sem a utilização de um agente imunossupressor, o tempo de sobrevivência aumentado do enxerto de pele quando tratado com os compostos deste invento demonstra ainda a sua utilidade como agentes imunossupressores. Embora pareça que o composto apresentado pelos Exemplos 12 e 21 possam causar proliferação de células T no processo de teste PLN, pensa-se que uma taxa negativa neste processo do teste juntamente com um tempo de sobrevivência aumentado observado no processo de teste de enxerto de pele indica uma proliferação de células T„mvA„A>íie, que são implica-
SUpreSSOraS das na supressão da resposta imunitária, (ver, I. Roitt et al. Immunology, C.V. Moseby Co. 1989, p 12.8-12.11). A actividade anti-fúngica dos compostos deste invento foi medida contra 5 estirpes de Candida albicans usando um processo de teste de placa para medição da inibição. 0 que se segue representa o processo típico usado. 0 composto a ser testado foi colocado em discos de placa 1/4" secas com esterilização, e deixado secar. Placas de agar foram semeadas com fungos e deixadas solidificar. Os discos impregnados foram colocados na superfície Agar semeada e incubados durante o tempo requerido para uma determinada cultura. Os resultados são expressos em MIC (/jg/ml) para inibir o crescimento. Os resultados deste processo de teste revelaram que os compostos deste invento possuem actividade anti-fúngica; contudo, foi surpreendente o facto dos compostos deste invento serem menos activos do que o composto afim, rapamicina.
. *
Quadro 2
Estirpe de Candida albicans
Composto ATCC 10231 ATCC 38246 ATCC 38247 ATCC 38248 3669 Exemplo 1 >0,4 >0,4 >0,4 >0,4 0,4 Exemplo 2 0,1 0,2 0,2 0,2 0,1 Exemplo 3 0,4 >0,4 >0,4 >0,4 0,4 Exemplo 4 0,1 0,4 0,1 0,1 0,2 Exemplo 5 >0,4 >0,4 >0,4 >0,4 >0,4 Exemplo 6 0,1 >0,4 0,2 0,4 >0,4 Exemplo 7 + + + + + Exemplo 8 >0,4 >0,4 >0,4 >0,4 >0, Exemplo 9 0,4 >0,4 0,4 >0,4 >0, Exemplo 10 0,2 >0,4 0,2 0,4 0, Exemplo 11 >0,4 >0,4 >0,4 >0,4 >0, Exemplo 12 0,2 >0,4 0,1 0,2 0, Exemplo 13 >0,4 >0,4 >0 / 4 >0,4 >0, Exemplo 14 >0,4 >0,4 >0,4 >0,4 >0, Exemplo 15 >0,4 0,4 >0,4 0,4 0, Exemplo 16 0,2 0,1 0,4 0,1 0, Exemplo 17 >0,4 0,2 >0,4 0,2 0, Exemplo 18 0,4 >0,4 >0,4 >0,4 >0, Exemplo 19 0,4 >0,4 0,4 >0,4 >0, 17
Quadro 2* (Continuação)
Estirpe de Candida albicans Comoosto ATCC 10231 ATCC 38246 ATCC 38247 ATCC 38248 3669 Exemplo 20 0,1 0,4 0,1 0,1 0,2 Exemplo 21 0,4 >0,4 0,4 >0,4 >0,4 Exemplo 22 0,2 >0,4 0,2 0,4 >0,4 Exemplo 23 0,1 >0,4 0,2 0,4 >0,4 Exemplo 24 >0,4 >0,4 >0,4 >0,4 >0,4 Rapamicina 0,003 0,025 0,003 0,006 0,025 expresso camo MIC ^g/ml) + não avaliado
Tendo como base os resultados destes processos de teste farmacológico, os compostos são úteis no tratamento da rejeição de transplantes tais como, coração, rim, fígado, medula óssea, e transplantes de pele; de doenças autoimunitárias tais como, lupus, artrite reumatoide, diabetes mellitus, miastenia gravis, e esclerose múltipla; e doenças inflamatórias tais como psoríase, dermatite, eczema, seborreia, doença inflamatória do intestino; e infecções por fungos.
Os compostos podem ser administrados puros ou com um veículo farmacêutico a um mamífero necessitado desse tratamento. 0 veículo farmacêutico pode ser sólido ou líquido.
Um veículo sólido pode incluir uma ou mais substancias que podem também actuar como agentes de aromatização, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, agentes de ligação ou agentes de desintegração dos comprimidos; pode também
ser um material encapsulante. Em pós, o veiculo é um sólido finamente dividido que se apresenta misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um veículo tendo as necessárias propriedades de compressão em proporções apropriadas e é prensado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm de preferência até 99% do ingrediente activo. Veículos sólidos apropriados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açucares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio, polivinilpirrolidona, ceras com baixo ponto de fusão e resinas permutadores de iões.
Veículos líquidos são usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmacêuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de tanto óleos como gorduras farmacêuticamente aceitáveis. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos apropriados tais como solubilizado-res, emulsificadores, tampões, preservativos, edulcorantes, agentes de aromatização, agentes de suspensão, agentes de espes-samento, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores e osmo-reguladores. Exemplos apropriados de veículos líquidos para administração oral e parentérica incluem água (parcialmente contendo aditivos tal como referido anteriormente, por exemplo derivados da celulose, de preferência solução de carboximetil celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois polihídricos, por exemplo glicois) e seus derivados, e óleos (por exemplo óleo de côco e óleo de araquis fraccionados). Para administração parentérica, o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Veículos líquidos estéreis são úteis em composições sob a forma líquida estéril para administração parentérica. 0 veículo líquido 19 para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmacêuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser utilizadas para, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. 0 composto pode também ser administrado oralmente sob uma forma de composição líquida ou sólida.
De preferência, a composição farmacêutica apresenta-se sob a forma de unidade de dosagem, por exemplo sob a forma de comprimidos ou de cápsulas. Nessa forma, a composição é sub-divi-dida em dose unitária contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de unidade de dosagem podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas cheia préviamente ou saquinhos contendo líquidos. A forma de unidade de dosagem pode ser, por exemplo, ela própria uma cápsula ou comprimido, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma dessas composições sob forma embalada. A dose a ser usada no tratamento deve ser determinada subjectivamente pelo médico assistente.
Além disso, os compostos deste invento podem ser utilizados como uma solução, creme, ou loção por formulação com veículos farmacêuticamente aceitáveis contendo 0,1-5 por cento, de preferência 2%, de composto activo que pode ser administrado a uma superfície afectada por fungos.
Os exemplos que se seguem ilustram a preparação de compostos representativos deste invento. EXEMPLO 1 Éster-42-Rapamicina com N-Γ(l.l-dimetiletoxilcarbonill-qlicilqli-cina
Em condições anidras, uma solução de rapamicina (3 g, 3,28 mrnole) e N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-glicilglicina (3,04 g, 13,1 mrnole) em 40 ml de diclorometano anidro foi tratada com diciclohexilcarbodiimida (1,35 g, 6,56 mrnole) seguindo-se 4-dime-tilaminopiridina (0,8 g, 6,56 mrnole). Após agitação à temperatura ambiente durante 48 horas, o sólido precipitado foi recolhido e lavado com diclorometano. Os filtrados combinados foram absorvidos directamente para gel de sílica Merck 60 por adição do gel e evaporação até à secura. Cromatografia luminosa do material préabsorvido (usando uma eluição em gradiente com acetato de etilo-tolueno de 2:1 a 1:0 v/v) proporcionou 1,05 g (28,3%) do composto do título isolado como um solvato a três quartos de tolueno, juntamente com o diéster-31,42 do Exemplo 2. Análise HPLC revelou que o monoéster é uma mistura 8,3:1 de dois confór-meros. 1H RMN (CDC13, 400 MHz): S 1,46 (m, 9H, COOBut), 1,654 (s, 3H), CH3C=C) , 1,751 (s, 3H, CH3C=C) , 3,14 (s, 3H, CI^O) , 3,33 (s, 3H, CH30), 3,36 (s, 3H, CH30), 4,18 (d, 1H, CHOH), 4,75 (m, 1H, 42-CHO), 4,79 (s, 1H, OH); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.) Cale. para c60H39N3Oi7:1127.6504, massa medida 1127.6474.
Anal. Cale. para C60H3gN3017*0,75PhCH3: C,65,45;H,8,33;N,3,51 Encontrados: C,65,23;H,8,32;N,3,86
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do amino ácido apropriado 21
substituído terminalmente em N utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 1. com N-[(fluorenilmetoxi)carbonil]-alanilseri- com N-[(fluorenilmetoxi)carbonil]-glicilgli-
Éster-42-Rapamicina na Éster-42-Rapamicina cina Éster-42-Rapamicina Éster-4 2-Rapamicina ginina Éster-42-Rapamicina Éster-42-Rapamicina -N-etilalanina Éster-4 3-Rapamicina nilfenilalanina Éster-42-Rapamicina glicina com N-[(etoxi)carbonil]-arginilmetionina com N-[(4'-clorofenoxi)carbonil]-histidilar- com N-[(fenoxi)carbonil]-triptofanilleucina com N-[(fenilmetoxi)carbonil)]-N-metilglicil- com N-[(fenilmetoxi)carbonil]-N-metil-B-ala- com N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-cisteinil-
Exemplo 2
Diéster-31.42-Rapamicina com N-f(lf1-dimetiletoxi^carbonill-qli-cilglicina 0 composto do título (1,85 g, 42%) foi separado do monoéster-42 tal como foi descrito no Exemplo 1 e isolado com um solvato de três quartos de tolueno. Análise HPLC revelou que o diéster era uma mistura 8.1:1 de conformeros. 22 1H RMN (CDC13, 400 MHz): 8 1,452 (m, 18H, COOBut), 1,6612 (S, 3H, CH3C=C), 1,7815 (S, 3H, CH3C=C), 3,14 (S, 3H, OCH3), 3,34 (s, 3H, =CH3), 3,35 (S, 3H, OCH3), 4,52 (s, 1H, OH), 4,79 (m, 1H, 42-CHO); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.): Cale para C6gHio7N5°21 1341,7458, massa medida: 1341,7463. )
Anal. Cale. para C6gH107N5O21*0,75PhCH3: C,63,17;H,8,06;N,4,96 Encontrados: C,62,83;H,8,09;N,5,00
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do amino ácido apropriado substituído terminalmente em N utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 2.
Diéster-31,42-Rapamicina nilserina Diéster-31,42-Rapamicina cilglicina Diéster-31,42-Rapamicina Diéster-31,42-Rapamicina dilarginina Diéster-31,42-Rapamicina cina Diéster-31,42-Rapamicina glicil-N-etil-alanina Diéster-31,42-Rapamicina -B-alanilfenil-alanina Diéster-31,42-Rapamicina teinilglicina com N-[(fluorenilmetoxi)carbonil]-ala- com N-[(fluorenilmetoxi)carbonil]-gli- com N-[(etoxi)carbonil]-atginilmetionina com N-[(4'-clorofenoxi)carbonil]-histi- com N-[(fenoxi)carbonil]-triptofanilleu- com N-[(fenilmetoxi)carbonil)]-N-metil- com N-[(fenilmetoxi)carbonil)]-N-metil- com N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-cis- i
Exemplo 3
Diéster-31,42-Rapamicina com Ν-Γ(1,1-dimetiletoxi)carbonill-N-me-tilglicina
Em condições anidras, uma solução de rapamicina (2 g, 2,18 mmole) arrefecida com gelo e Na-Boc sarcosina (1,65 g, 8,75 mmole) em 20 ml de diclorometano anidro foi tratada com diciclo-hexilcarbodiimida (1,8 g, 8,7 mmole) seguindo-se 4-dimetilamino-piridina (1 g, 8,7 mmole). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi recolhido e lavado com diclorometano. Os filtrados combinados foram evaporados até â secura para dar origem a um sólido amorfo de côr ambar (3 g). 0 produto crú foi purificado por cromatografia luminosa (sobre silica Merck 60, eluição com hexano-acetato de etilo 1:1, v/v) para proporcionar o composto do título (0,75 g, 27,4%) juntamente com monoéster-42 do Exemplo 4. Análise HPLC revelou que o diéster é uma mistura 19,8:1 confórmeros. A multiplicidade dos picos de RMN sugeriu a presença de rotâmeros de amida. XH RMN (CDC13, 400 MHz): δ 1,411, 1,438, 1,448 e 1,474 (m, 18 H, COOBut), 2,91 (m, 6H, NCH3), 3,14 (s, 3H, CH30), 3,34 (s, 3H, CH30), 3,37 (S, 3H, CH30), 4,73 (amplo, 1H, 42-CHO), 4,82 (2s, 1H, OH); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.): Cale. para C67H1Q5N3019 1255,7342, massa medida 1255,7289.
Anal. Cale. para nc;No0. _ : C,64,04;H,8,42;N,3,34 67 105 3 19
Encontrados: C,64,14;H,8,74;N,3,63
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do amino ácido apropriado substituído terminalmente em N utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 3. 24 24 Diéster-31,42-Rapamicina com Diéster-31,42-Rapamicina com alanina Diéster-31,42-Rapamicina com nil]-isoleucina Diéster-31,42-Rapamicina com tamina Diéster-31,42-Rapamicina com Diéster-31,42-Rapamicina com nobutírico Diéster-31,42-Rapamicina com -aminoheptanoico Diéster-31,42-Rapamicina com Exemplo 4 Éster-31.42-Rapamicina com tilcrlicina N-[(etoxi)carbonil]tirosina N-[(fluorenilmetoxi)carbonil]-fenil· N-[(3',4',5'-trihidroxifenoxi)carbo· N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil)-glu· N-[(fenoxi)carbonil]-N-metilalanina ácido N—[(propiloxi)carbonil]-4-ami ácido N-[(fenilmetoxi)carbonil]-7 N-[(fluorenilmetoxi)carbonil]serina N-Γ(1,1-dimetiletoxi)carbonil1-N-me
Em condições anidras, uma solução de rapamicina (0,95 » CL *
g, 1,02 mmole) arrefecida com gelo e N -Boc sarcosina (0,21g, 1,1 mmole) em 20 ml de diclorometano anidro foi tratada com diciclo-hexilcarbodiimida (1,8 g, 8,7 mmole) seguindo-se 4-dimetilamino-piridina (0,21 g, 1 mmole). Após agitação durante 4 horas à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi recolhido e lavado com diclorometano. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para dar origem a um sólido amorfo de côr ambar. Cromato-grafia luminosa do produto crú (sobre sílica merck 60, eluição com hexano-acetato de etilo 1:1 v/v para remover o diéster do Exemplo 3, seguindo-se clorofórmio-acetato de etilo-metanol 75:25:1 v/v) proporcionou o composto do título purificado parcialmente (0,38 g, 35%). O produto puro foi obtido por HPLC 25 preparativa (Waters Prp 500, gel de sílica, clorofórmio-acetato de etilo-metanol 75:25:1 v/v, taxa de fluxo 250 mL/min). Análise HPLC revelou que o éster é uma mistura 6,6:1 de dois confórmeros. A multiplidade de picos com RMN sugere a presença de rotâmeros de amida. XH RMN (CDC13, 400 MHz): S 1,42-1,46 (ds, 9H, COOBut), 2,91 (ds, 3H, NCH3), 1,644 (s, 3H, CH3C=C), 1,738 (s, 3H, CH3C=C), 3,12 (s, 3H, CH30), 3,32 (s, 3H), CH30), 3,35 (s, 3H, CH30), 4,18 (d, 1H, CHOH), 4,71 (amplo, 1H, 42-CHO), 4,78 (amplo s, 1H, OH); MS Elev. sep. (FAB ião neg.): Cale. para C59H92N2°i6 1084,6446, massa medida 1084,6503.
Anal. Cale. para C59Hg2N2016: C,62,59;H,8,54;N,2,58 Encontrados: C,65,25;H,8,52;N,2,42
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do amino ácido apropriado substituido terminalmente em N utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 4. Éster-42-Rapamicina com N-[(etoxi)carbonil]tirosina Éster-42-Rapamicina com N-[(fluorenilmetoxi)carbonil]-fenilalani- na Éster-42-Rapamicina com N-[(3',4',5'-trihidroxifenoxi)carbonil]--isoleucina Éster-42-Rapamicina com N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil)-glutamina Éster-42-Rapamicina com N-[(fenoxi)carbonil]-N-metilalanina Éster-42-Rapamicina com ácido N-[(propiloxi)carbonil]-4-aminobu-tírico Éster-42-Rapamicina com ácido N-[(fenilmetoxi)carbonil]-7-amino-heptanoico
Diéster-31,42-Rapamicina com N-[(fluorenilmetoxi)carbonil]serina 26
Exemplo 5
Diéster-31,42-Rapamicina com ácido 5-(l«l-dimetiletoxi)-2-rrfl.l--dimetiletoxi)carbonil)aminol-5-oxopentanoico
Em condições anidras, uma solução de rapamicina (4 g, 4,37 mmol) arrefecida pelo gelo e N -Boc-T-terc-butilester de ácido L-glutâmico (4,9 g, 16,1 mmole) em 40 ml de diclorometano seco foi tratada com diciclohexilcarbodiimida (1,8 g, 8,7 mmole) seguindo-se 4-dimetilaminopiridina (1 g, 8,7 mmole). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi recolhido e lavado com diclorometano. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para proporcionar 11 g de um sólido amorfo de côr ambar. 0 produto crú foi purificado por cromatogra-fia luminosa (sobre sílica Merck 60, gradiente de eluição com hexano-acetato de etilo de 2:1 a 1:1, v/v) para proporcionar 4,52 g (69,6%) do composto do título juntamente com o monoéster-42 do Exemplo 6. Análise HPLC revelou que o diéster consistia numa mistura 6,6:1 de dois confórmeros. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz): S 1,42 (m, 36 H, COOBut), 1,646 (s, 3H, CH3C=C) , 1,701 (s, 3H, CH3C=C) , 3,13 (s, 3H, CI^O) , 3,34 (s, 3H, CH30), 3,36 (S, 3H, CH30), 4,735 (m, 2H, 0H+42-CH-0); MS Sep.
Elev. (FAB ião neg.): calc. para C79Hi25N3°23 1483/8715/ massa medida 1483,8714.
Anal. Calc. para C79H125N3C>23: C,63,90;H,8,49;N,2,83 Encontrados: C,63,63;H,8,41;N,2,44
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do amino ácido apropriado substituído terminalmente em N utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 5. 27
Diéster-31,42-Rapamicina com ácido 6-(fenilmetoxi)-2-[[fluorenil-metoxi)carbonil]-amino]-6-oxohexanoico
Diéster-31,42-Rapamicina com ácido 6-(4/-metilfenoxi)-3-[[(fenilmetoxi) carbonil]-amino-6-oxohexanoico
Diéster-31/42-Rapamicina com ácido 6-(etoxi)-4-[[(fenoxi)carbonil ] amino ] -6-oxohexanoico
Diéster-31,42-rapamicina com ácido 6-(metoxi)-5-[[(etoxi)carbonil] amino]-6-oxohexanoico
Diéster-31,42-Rapamicina de ácido 4-(fenoxi)-2-[N-[(1,1-dimetil-etoxi)carbonil]-N-metilamino]-4-oxobutanoico
Diéster-31,42-Rapamicina com 4-(fenilmetoxi)-3-[N-[(metoxi)carbonil] -N-metilamino] -4-oxobutanoico
Exemplo 6 Éster-42-rapamicina com ácido 5-(1.l-dimetiletoxil-2-Γ Γ f1.1-dime-tiletoxi]carbonil1amino1-5-oxopentanoico 0 composto do título (1,14 g, 20,6%) foi separado do diéster-31,42 tal como foi descrito no Exemplo 5 e isolado como o solvato com um quarto de hidrato/acetato de mono-etilo. Análise HPLC revelou que o monoéster é uma mistura 11,5:1 de dois confór-meros. 28 XH RMN (CDC13, 400 MHz): S 1,425 (m, 18H, COOBut), 1,643 (s, 3H, CH3C=C), 1,737 (s, 3H, CH3C=C), 3,13 (s, 3H, CH30), 3,32 (s, 3H, CH30), 3,36 (s, 3H, CH30), 4,17 (d, 1H, CHOH), 4,71 (Μ, 1H, 42-CHO), 4,785 (s, 1H, OH); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.): Cale. para ^N-CL _ 1198,7127, massa medida 1198,7077.
OO luz Δ XO
Anal. Cale. para ,-Η-„·CH_COOEt·0,25 H_0: 65 102 2 18 3 2 C,64,13;H,8,60;N,2,17 Encontrados: C,64,18;H,8,52;N,2,01
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do amino ácido apropriado substituído terminalmente em N utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 6. Êster-42-Rapamicina com ácido 6-(fenilmetoxi)-2-[[fluorenilmeto-xi)carbonil]-amino]-6-oxohexanoico Éster-42-Rapamicina com ácido 6-(4'-metilfenoxi)-3-[[(fenilmeto-xi)carbonil]amino]-6-oxohexanoico Éster-42-Rapamicina com ácido 6-(etoxi)-4-[[(fenoxi)carbonil]amino] -6-oxo-hexanoico Éster-42-Rapamicina com ácido 6-(metoxi)-5-[[(etoxi)carbonil]amino] -6-oxo-hexanoico Éster-42-Rapamicina com ácido 4-(fenoxi)-2-[N-[(1,1-dimetileto-xi)carbonil]-N-metilamino]-4-oxobutanoico Éster-42-Rapamicina com ácido 4-(fenilmetoxi)-3-[N-[(metoxi)carbonil] -N-metilamino] -4-oxobutanoico
Exemplo 7
Diéster-31.42-Rapamicina com ácido 2-ΓΓ(1.1-dimetiletoxi)carbo-nillaminol-4-oxo-4-(fenilmetoxi^ butanoico
Em condições anidras, 295 mg (1,21 mmol) de cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo foram adicionados a uma solução de 391 mg (1,21 mmol) de éster β-benzilico de ácido Nra_Boc_L_aspSrtico e 170 μΐι (1,21 mmol) de Et3N em l ml de THF â temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, 500 mg (0,55 mmol) de rapami-cina e 295 mg (2,42 mmol) de dimetilaminopiridina foram adicionados e a reacção foi deixada a agitar durante a noite. A mistura da reacção foi então filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 produto puro (200 mg, 25%) foi obtido por HPLC preparativa (coluna de 5 cm, 40% acetato de etilo-hexano). 0 produto foi isolado sob a forma de heptahidrato. -½ RMN (CDC13, 400 MHz) S 7,347 (s, 10 H, Ar), 6,223, 5,126 (S, 4 H, CH2Ph), 4,698 (m, 1 H, CH-C02), 4,587 (m, 2 Η, NH), 3,353 (s, 3 H, CH30), 3,337 (s, 3 H, CH30), 3,301 (s, 3 H, CH30), 2,775 (m, 4 H, CH2C02); IV (KBr) 3420 (OH), 2935 (CH), 2920 (CH), 1730 (C=0), 1650, 1500, 1455, 1370, 1170 cm”1; MS (FAB ião neg.) 1523 (M~), 1433, 297, 248, 205, 148, 44, 25 (100).
Anal. Cale. para C83H117N3023*7H2° C,60,40;H,7,09;N,2,54
Encontrados C,60,54;H,7,28;N,2,56 30 30
Exemplo 8
Diéster-31,42-Rapamicina com ácido 3-ΓΓ(1.l-dimetiletoxilcarbo-nillaminol-4-oxo-4-(fenilmetoxi)butanoico
Em condições anidras, 532 mg (2,18 mmol) de cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo em 1 ml de THF foi adicionado a uma solução de 704 mg (2,18 mmol) de éster α-benzílico de ácido Na-Boc-L-aspártico e 303 μΐ (2,18 mmol) de Et^N em 5 ml de THF à temperatura ambiente. Após agitação durante 20 minutos, a mistura da reacção foi filtrada sobre vidro aglomerado, e o precipitado foi lavado com THF. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar origem a um óleo espesso. 0 óleo foi dissolvido em 5 ml de benzeno e 1,00 g (1,09 mmol) de rapamicina e 532 mg (4,36 mmol) de dimetilaminopiridina em 1 ml de benzeno foram adicionados gota a gota. A reacção foi agitada durante 2 horas, vertida para acetato de etilo, e lavada consecutivamente com HC1 0,5 N e solução salina. A solução foi seca sobre sulfato de sódio, decantada, concentrada in vacuo para dar origem a um sólido espumoso, que foi purificado por croraatografia luminosa numa coluna 60 mm x 100 mm de sílica (20-40% acetato de etilo/hexano como eluente) para dar origem a 532 mg (33%) do composto do título que foi isolado sob a forma de hidrato. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) S 7,362 (S, 10 H, Ar)/ 5,193 (s, 4 H, ÇH2Ph), 4,596 (m, 1 H, ÇH-C02), 4,586 (m, 2 Η, NH)/ 3,336 (s, 3 H, ÇH30), 3,306 (s, 3 H, ÇH30), 3,145 (s, 3 H, ÇH30) , IV (KBr) 3410 TOH) , 2950 (CH) , 2920 "(CH) , 1735 (C=C) , 1710~(C=0) , 1640, 1490, 1445, 1350, 1150 cm”1; MS (FAB ião neg.) 1524 (M_1), 1434, 297, 248, 232, 214, 205, 167, 148, 42(100), 26.
Anal. Cale. para C83H117N3023,H20: C,65,38;H,7,73;N,2,76 Encontrados: C,64,85;H,7,67;N,2,56
Exemplo 9 Éster-42-Rapamicina com ácido 3-Γ Γ (l.l-dimetiletoxi)carbonillami-nol-4-OXO-4-(fenilmetoxi)butanoico 0 composto do título (374 mg, 23%) foi preparado pelo método descrito no Exemplo prévio e foi separado do composto descrito no Exemplo anterior por cromatografia luminosa (20-40% acetato de etilo/hexano como o eluente) e isolado sob a forma de sesquihidrato. 1H RMN (CDC13, 400MHz) S 7,356 (s, 5 H, Ml), 5,185 (s, 2 H, ÇH2Ph) , 4,635 (m, 1 H, ÇH.CC>2), 4,582 (m, 1 Η, NH) , 3,330 (s, 6 H,“ÇH30) , 3,135 (s, 3H, ^0) ; IV (KBr) 3410 (OH), 2950 (CH) , 2920 "(CH) , 1735 (C=0) , 1710~ (C=0) , 1640, 1490, 1445, 1350, 1150 cm-1; MS (FAB ião neg.) 1218 (M~), 1127, 590, 168, 42, 25, 17 (100) .
Anal. Cale. para Cc„HQQNo0 ·1,5Η_0: C,63,64;H,8,21;N,2,22 o / yo z j.o z
Encontrados: C,63,64;H,7,51;N,2,13
Exemolo 10 Éster-42-Rapamicina com ácido 5-(1,l-dimetiloxil-4-Γ Γ Cl.1-dimeti-loxi)carbonillaminol-5-oxopentanoico
Em condições anidras, uma solução de rapamicina (4 g, 4,37 mmole) arrefecida pelo gelo e éster Na-Boc-a-terc-butílico de ácido L-glutâmico (4, 9 g, 16,1 mmole) em 40 ml de diclorome-tano anidro foi tratada com carbodiimida de diciclohexilo (1,8 g, 8,7 mmole) seguindo-se 4-dimetilamino piridina (1 g, 8,7 mmole). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi recolhido e lavado com diclorometano. Os 32 filtrados combinados foram concentrados in vacuo para dar origem a 9 g de um sólido amorfo de cor ambar. 0 produto crú foi purificado por cromatografia luminosa (em sílica Merck 60, gradiente de eluição com hexano-acetato de etilo de 2:1 a 3:2, v/v) para proporcionar 1,35 g (25,7%) do composto do título juntamente com o diéster-31,42 do Exemplo 11. Análise HPLC revelou que o monoés-ter é uma mistura 7,5:1 de dois confórmeros. 2Η RMN (CDC13, 400 MHz): S 1,43 (s, 9H, COOBut) e 1,46 (s, 9H, COOBut), 1,65 (ε, 3H, CH3C=C), 1,75 (s, 3H, CH3C=C), 3,14 (s, 3H, CH30), 3,34 (s, 3H, CH30), 3,38 (s, 3H, CH30), 4,18 (d, 1H, ÇH-OH), 4,65 (m, 1H, 42-CHO), 4,80 (s, 1H, OH); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.): Cale. para C65H102N2°18: 1198>7126/ massa medida 1198,7135.
Anal. Cale. para c65H102N20i8: c/65/09/*H/8/57/'N/2/34 Encontrados: C,65,04;H,8,33;N,2,64
Exemolo 11
Diester-31.42-Rapamicina com ácido 5-fl.l-dimetiletoxi^-4-rr(1.1--dimetiletoxi)carbonillaminol-5-oxopentanoico O composto do título (0,83 g, 12,8%) foi preparado juntamente com o monoéster-42 tal como foi descrito no Exemplo 10. Análise HPLC revelou que o diéster é uma mistura 7,7:1 de dois confórmeros. 33 ΧΗ ΚΜΝ (CDC13, 400MHz): δ 1,43 (s, 18Η, COOBut), 1,46 (s, 18H, COOBut), 1,659 (S, 3H, CH3C=C), 1,759 (s, 3H, CH3C=C), 3,14 (s, 3H, CH30) , 3,34 (S, 3H, C^O) , 3,38 (s, 3H, C^O) , 4,66 (m, 1H, 42.-CHO) , 4,72 (s, 1H, OH); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.): Cale. para C7gHi25N3°23: 1483/8704/ massa medida 1483,8636.
Anal. Cale. para C79H125N3°23: c/63/90/H,8,49;N,2,83 Encontrados: C,63,68;H,8,60;N,3,20
Exemplo 12 Éster-42-Ranamicina com Na,N6-bisf fl,l-dimetiletoxi)carbonin-L--lisina
Em condições anidras, uma solução de rapamicina (3 g, 3,28 mmole) e Na,Ne-bis-Boc-L-lisina (4,5 g, 13 mmole) em 40 ml de diclorometano anidro foi tratada com diciclohexilcarbodiimida (1,35 g, 6,56 mmole) seguindo-se 4-dimetilaminopiridina (0,8 g, 6,56 mmole). Apôs agitação durante a noite à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi recolhido e lavado com diclorometano. Os filtrados combinados foram concentrados in vacuo para dar origem a um sólido amorfo de côr ambar. Cromatografia luminosa do produto crú (em sílica Merck 60, eluição com hexano-acetato de etilo 1:1 v/v) deu origem ao composto do título parcialmente purificado. O produto puro (0,8 g, 19,6%) foi obtido por HPLC preparativa (Waters prep 500, gel de sílica, hexano-acetato de etilo 3:2 v/v, taxa de fluxo 250 ml/min). Análise HPLC revelou que o monoéster é uma mistura 9:1 de dois confórmeros. 34
H RMN (CDCl3r^ 400 . g 1^438 (m, 9H, COOBut), 1,455 (s, 9H, COOBut), 1,652 (s, 3H, CH3C=C), 1,752 (s, 3H, CH3C=C), 3,14 (s, 3H, CH30), 3,33 (S, 3H, OE^O) , 3,37 (s, 3H, 0^0) , 4,18 (d, 1H, CHOH), 4,72 (m, 1H, 42-CHO), 4,79 (s, 1H, OH); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.): Cale. para C67Hio7N3°i8: 1241,7549, massa medida 1241,7604. C,64,76;H,8,68;N,3,38
Anal. Cale. para C„H.. _„N_0. „ . * 67 107 3 18;
Encontrados; C,64,58;H,9,01;N,3,10
Exemplo 13
Diéster-31,42-Rapamicina com Na.Ne-bisr(1.1-dimetiletoxi)carbo-nill-L-lisina
Sob uma atmosfera de azoto, uma solução de Na,Ne bis-Boc-L-lisina (1,038 g, 3 mmole) e trietilamina (0,42 ml, 3 mmole) em 10 ml de THF anidro foi tratada numa porção com cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo(0,73 g, 3 mmole). Depois de agitar durante 20 minutos à temperatura ambiente, o sólido precipitado foi recolhido e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 anidrido mixto resultante foi dissolvido em 5 ml de benzeno e adicionado a uma solução agitada de rapamicina (1 g, 1,09 mmole) contendo 4-dimetilamino piridina (0,59 g, 4,8 mmole) em 10 ml de benzeno. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, o sólido precipitado foi recolhido e o filtrado foi evaporado até à secura (espuma amarela). O produto crú foi purificado por cromatografia luminosa (sobre sílica Merck 60, fazendo-se a eluição com hexano--acetato de etilo 1:1) para proporcionar o composto do título (1,15 g, 67%). Análise HPLC revela que o diéster é uma mistura 9:1 de dois confórmeros. 35 1H RMN (CDCl^, 400 MHz): 5 1,426 (m, 9H, COOBut), 1,438 (s, 9H, COOBut), 1,443 (S, 9H, COOBut), 1,446 (S, 9H, COOBut), 3,141 (s, 3H, CH30), 3,36 (s, 3H, CH30), 3,378 (s, 3H, CH30), 4,68-4,76 (m, 2H, OH e 42.-CHO); MS elev. sep. (FAB ião neg.): Cale. para C83H135N5°23 1569/9526» massa medida 1569,9537.
Anal. Cale. para Cg3H135N5023: C,63,46;H,8,66;N,4,46 Encontrados: C, 63,06;H,8,84;N,4,09
Exemplo 14
Tris fmonobenzilsuccinato^-14.31,42-Rapamicina A uma solução de 5,0 g (5,47 mmol) de rapamicina, 3,41 g (16,41 mmol) de succinato de monobenzilo, e 3,15 g (16,41 mmol) de clorohidreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em 20 ml de diclorometano seco foram adicionados 200 mg de 4-dime-tilaminopiridina. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura da reacção foi vertida para HCl 2N e extraída três vezes com acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas in vacuo para dar origema uma espuma amarelo claro. Cromatografia luminosa sobre uma coluna 60 mm x 150 mm de gel de sílica fazendo-se a eluição com 20% de acetato de etilo/hexano a 75% de acetato de etilo/hexano deu origem a três fraeções. A fraeção #1, após concentração, deu origem a 330 mg (4,1%) de tris(monobenzilsuccinato)-14,31,42-ra-pamicina puro. 36
2H RMN (CDC13, 400 MHz) S 7,353 (bs, 15 H, arom), 5,168 (d, J=2,0 HZ, 1 H, ÇH-02C), 5,148 (m, 6H, Çl^Ph) , 4,672 (m, 1 H, C02ÇH-CH0Me) , 3,355 (s, 3 H, QigO-) , 3,337 (s, 3 H, ^0-), 3,327 (s, 3 H, CH30-), 2,697 (m, 12 h7 O^ÇH^ÇH^CC^C^Ph) , l7745 (s, 3 H, ÇH3C=C),_1,655 (s, 3 H, ÇH3C=C); IV (KBr) 3450 (OH), 2950 (CH),”l745 (C=0), 1650, 1460, 1385, 1360, 1160, 1105, 995 cm"1.
Anal. Cale. para c84H109NO2i’3 H2° c/66'27/*H/7/56;N,0,92
Encontrados C,65,96;H,7,24;N,1,00
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do meio éster-ácido apropriado utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 14.
Tris(monometilsuccinato)-14,31,42-Rapamicina
Tris(monofenil-3',3'-dimetilglutarato)-14,31,42-Rapamicina
Tris(mono t-butil-3'-metilglutarato)-14,31,42-Rapamicina
Tris(monobenziltiodiglicolato)-14,31,42-Rapamicina
Tris(monohexildiglicolato)-14,31,42-Rapamicina
Tris(monopropilftalato)-14,31,42-Rapamicina
Tris(monoetil-2',6'-piridinedicarboxilato)-14-31-42-Rapamicina Exemplo 15
Bis(monobenzilsuccinato)-31,42-Rapamicina A fraeção #2, obtida a partir do processo utilizado no Exemplo 14, deu origem a 1,25 g (17,7%) de bis(monobenzilsuccina-to)-31,42-rapamicina pura após concentração. 37
-½ RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,351 (bs, 10 H, aromV. 5,168 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, ÇH-02C), 5,125 (m, 4H, CH2Ph), 4,680 (m, 1 H9, C02ÇH-CH0Me) , 3,356 (s, 3 H, ÇI^O-) , 3,329 (s, 3 H, ÇI^O-) . 3,146 (S, 3 H, ÇH30-) , 2,639 (m, 8 h7 02CÇHgÇHgC02CH2Ph) , l7748 (s, 3 H, ÇH3C=C),“l,654 (S, 3 H, ÇH3C=C); IV (KBr) 3450 (OH), 2940 (CH),_1740 (C=0), 1650, 1455, 1380, 1355, 1160, 1105, 995 cm"1; MS /FAB ião neg.) 1294 (M-), 1202, 1103, 1012, 590, 511, 475, 297, 207, 167, 148, 99 (100); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.) Cale. para C73HggN0lg 1293,68108, encontrados 1293,6811.
Análise Cale. para C73HggNOig · H20 C,66,82;H,7,70;N,1,07
Encontrados C,67,17;H,7,67;N,1,23
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do meio éster-ácido apropriado utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 15.
Bis(monometilsuccinato)-31,42-Rapamicina
Bis(monofenil-3',3'-dimetilglutarato)-31,42-Rapamicina
Bis(mono t-butil-3'-metilglutarato)-31,42-Rapamicina
Bis(monobenziltiodiglicolato)-31,42-Rapamicina
Bis(monohexildiglicolato)-31,42-Rapamicina
Bis(monopropilftalato)31,42-Rapamicina
Bis(monoetil-2',6'-piridinedicarboxilato)-31,42-Rapamicina
I 38 RMN (CDCl^, 400 MHz) 6 7,355 (bs, 5 H, arom) , 5,141 (m, 2 H, OÍ2Ph), 4,680 (itl, 1 H, C02ÇH-CH0Me) , 3,364 (s, 3 H, ÇI^O-) , 3,333 (s7 3 H, ÇH30-), 3,141 (S, 3 H, ÇH3O-), 2,698 “(m, 4 H, Q2CCH2CH2CQ2CH2Ph), 1,751 (S, 3 H, ÇH3C=C), 1,655 (S, 3 H, ÇH C=C); IV (KBr) 3450 (OH), 2940 (CH),~1740 (C=0), 1645, 1455, — -1 1380, 1165, 1105, 990 cm ; MS /FAB ião neg.) 1103 (M-) , 1045, 1012, 624, 590, 167, 99 (100); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.) Cale. para c62H89N0i6 1103/6181, encontrados 1103,6048.
Anal. Cale. para c62H89N016·Η20 C,66,36;H,8,02;N,1,24 Encontrados C,66,02;H,7,69;N,1,26
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do meio éster-ácido apropriado utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 16. (Monometilsuccinato)-42-Rapamicina (Monofenil-3',3'-dimetilglutarato)-42-Rapamicina (Mono t-butil-3'-metilglutarato)-42-Rapamicina (Monobenziltiodiglicolato)-42-Rapamicina (Monohexildiglicolato)-42-Rapamicina (Monopropilftalato)-42-Rapamicina (Monoetil-2',6,-piridinecarboxilato)-42-Rapamicina
Exemplo 17
Bishemiglutarato-31,42-Rapamicina A uma solução de 2,0 g (2,2 mmol) de rapamicina em 10 ml de diclorometano seco foram adicionados 1,24 g (10,9 mmol) de anidrido glutárico seguindo-se 881 ul (861 mg, 10,9 mmol) de piridina. A isto adicionaram-se 200 mg de 4-dimetilaminopiridina 39
e a mistura da reacção foi deixada sob refluxo durante 8 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para HC1 2 N, e extraída três vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro, decantadas, e concentradas in vacuo para dar origem a uma espuma amarela. 0 produto crú foi purificado por HPLC de fase reversa numa coluna C^g fazendo-se a eluição começando com 60% de acetonitrilo/água. Foram recolhidos, após concentração, 586 mg (24%) de bishemiglutarato-31-42-rapami-cina. ΧΗ RMN (CDClg, 400 MHz) δ 5,398 (m, 1 H, -CC^CHCHOMe). 4,683 (m, 1 H, -CC>2ÇHCH0Me) , 3,364 (S, 3 H, ÇH30-) , 3,362 (S, 3 H, ÇH30-) , 3,106 (s, 3 H9, ÇS30-) , 2,407 (m, 8 H, -O^CÇH^C^ÇE^CX^H) , 1,960 (m, 4 H, -02CCH2Çh^CH2C02H), 1,770 (s, 3 H, ÇH3C=C), 1,653 (s, 3 H, ÇH3C=C); 13C RMN (CDC1 , MHz) 211,45 (C=Õ), 206,84 (C=0), 200,44 (C=0), 177,83 (C=0), 177,04 (C=0), 172,43 (C=0), 171,20 (C=0), 165,27 (C=0), 159,08 (C=0); IV (KBr) 3430 (OH), 2940 (CH), 2880 (CH), 1745 (C=0), 1685, 1625, 1580, 1450, 1385, 1330, 1200, 1140, 1100, 990 cm”1; MS (FAB ião neg.) 1140 (M-H), 1122, 1026, 990, 946, 913, 590, 475, 435, 321, 167, 148, 131 (100), 113; MS Elev. Sep. (FAB ião neg.) Cale. para c61H9o°i9N (M-H) 1140,6107, Encontrados 1140,6106.
Anal. Cale. para C61H9()019N ·Η20 C,63,15;H,8,02;N,1,20 Encontrados C,63,35;H,7,88;N,1,40
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do anidrido apropriado utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 17.
Bishemi-3'-metilglutarato-31,42-Rapamicina
Bishemi-3',3'-dimetilglutarato-31,42-Rapamicina Bishemi-3'-oxoglutarato-31,42-Rapamicina Bishemi-3'-tioglutarato-31,42-Rapamicina Bishemi-ftalato-31,42-Rapamicina
Bishemi-2',3'-piridine dicarboxilato-31-42-Rapamicina I
Exemplo 18
Sal bissódico de hemiqlutarato-31-42-Rapamicina , Bis-31/42.hemiglutarato de rapamicina purificado 8740 mg, 649 umol), preparado tal como foi descrito no Exemplo 4, foi dissolvido em 5 ml de 95% de etanol e foram adicionados 107 mg (1,27 mmol) de bicarbonato de sódio. Adicionou-se água (1 ml) para dissolver completamente o sal. Uma vez dissolvida, a solução amarelo claro foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido amarelo espumoso. A espuma foi seca numa pistola de secagem durante 24 horas, submetida a refluxo sobre acetona sob pressão reduzida para dar origem a 520 mg do sal bissódico. ΧΗ RMN (dg-DMSO, 400 MHz) δ 5,235 (m, 1 H, -CH^C) , 4,498 (m, 1 H, Me0CHÇH02C-), 3,287 (s, 6 H, 2 ÇH30-), 3,236 (s, 3 H, ÇH30-), 2,245 (m, 8 H, O^ÇH^^ÇHgCC^-) , l7712 (S, 3 H, ÇH3C=C) , 1,593 (S, 3 H, ÇH3C=C); IV (KBr) 3420 (OH), 2920 (CH),~1725 (C=0), 1675, 1620, 1560, 1450, 1400, 1375, 1230, 1195, 1130, 1090, 980 cm 1; MS (FAB ião neg.) 1112 (M-l, ácido livre), 994, 589, 475, 297, 167, 148, 117, 99 (100); MS Elev. Sep. (FAB ião neg.) Cale. para C61Hg9OigNNa (M-Na) 1162,5926, Encontrados 1162,5899.
Anal. Cale. para C61HggOigNNa2·Η20 C,60,85;H,7,56;N,1,16
Encontrados C,60,67;H,7,36;N,1,58 41
Exemplo 19
Sal bistrometamina de bishemicrlutarato-31,4 2-Rapamicina
Bis-31,42 hemiglutarato de rapamicina purificado (950 mg, 833 umol), preparado tal como foi descrito no Exemplo 4, foi dissolvido em 5 ml de 95% de etanol e foram adicionados 197 mg (1,63 mmol) de tris(hidroximetil)metilamina. Adicionou-se água (1 ml) até se dissolver completamente a amina. Uma vez dissolvida, a solução amarela foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido amarelo espumoso. A espuma muito higroscópica foi seca numa pistola de secagem durante 24 horas, sendo submetida a refluxo sobre acetona sob pressão reduzida para dar origem a 900 mg (78%) de sal bistrometamina. 1H RMN (dg-DMSO, 400 MHz) S 5,253 (m, 1 H, -CHC^Cl. 4,523 (m, 1 H, Me0CHÇH02C-), 3,347 (s, 6 H, 2 ÇH30-), 3,276 (s, 3 H, ÇH30-), 2,289 (m, 8 H, C^CÇH^C^CC^-) , l,681_(s, 3 H, ÇH3C=C), 1,595_ (s, 3 H, ÇH3C=C); IV (KBr) 3400 (OH), 2920 (CH), 1730 (C=0), 1620, 1555, 1450, 1400, 1370, 1185, 1060, 980 cm”1; MS (FAB ião neg.) 1140 (M-H, ácido livre), 1028, 167, 148, 131 (100), 113; MS Elev. Sep. (FAB ião neg.) Cale. para C61H9()0lgN (M-H, ácido livre) 1140,6107, Encontrados 1140,6069.
Anal. calc. para c69H1()3025N3 *2 H20 C,58,77;H,7,58;N,2,98
Encontrados C,58,47;H,7,94;N,3,58
Exemplo 20
Hemi-3'-oxoqlutarato-42-Rapamicina A uma solução de 3,0 g (3,3 mmol) de rapamicina em 20 ml de diclorometano seco foram adicionados 1,90 g (16,4 mmol) de 42
anidrido diglicólico seguindo-se 1,32 ml (1,29 g, 16,4 mmol) de piridina. A isto foram adicionados 200 mg de 4-dimetilaminopiri-dina e a mistura da reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para HC1 2 N, e extraída três vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados, e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma amarela. 0 produto crú foi purificado por meio de HPLC de fase reversa numa coluna Clg fazendo-se a eluição começando com 60% de acetonitrilo/ãgua. Após concentração, foram isolados 870 mg (26%) de hemi-3'-oxoglutarato-42-rapamicina e 500 mg (13%) de bishemi--3'-oxoglutarato-Sl,42-rapamicina. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) 5 4,768 (m, 1 H, CC>2ÇH-CHOMe) , 4,250 (m, 4 H, 02CCH20CH2C02^. 3,356 (s, 3 H, ÇH30-), 3,331 (s, 3 H, ÇH30-), 3,139 (S, 3 H, ÇH30-), 1,759 (S, 3~H, ÇH3C=C), 1,653 (s, 3 H, ÇH3C=C) ,* IB (KBr) 3420 (OH) , 2920 (CH) , ~2875 (CH) , 1740 (C=0), 1720 (C=0), 1640, 1625, 1445, 1370, 1320, 1200, 1135, 1095, 980 cm”1; MS (FAB ião neg.) 1028 (Μ - H), 327, 167 (100), 148, 133, 115; MD Eelb. Sep. (FAB ião neg.) Cale. para C55H2g017N (M-H) 1028,5597, Encontrados 1028,5599.
Anal. Cale. para C55H83OiyN· 3 H20 C,60,97;H,8,22;N,1,29
Encontrados C, 61,33;H,7,74;N,1,69
Os compostos representativos que se seguem podem ser preparados a partir de rapamicina e do anidrido apropriado utilizando o método usado para preparar o composto do título no Exemplo 20.
Hemi-3'-metilglutarato-42-Rapamicina Hemi-3',3'-dimetilglutarato-42-Rapamicina
Hemi-3'-tioglutarato-42-Rapamicina Hemi-ftalato-42-Rapamicina
Hemi-2',3'-piridine dicarboxilato-42-Rapamicina
Exemplo 21
Bishemi-3'-oxoqlutarato-31.42-Rapamicina A uma solução de 5,0 g (5,47 mmol) de rapamicina em 20 ml de diclorometano seco foram adicionados 3,17 g (27,3 mmol) de anidrido diglicólico seguindo-se 2,17 ml (2,12 g, 27,3 mmol) de piridina. A isto adicionaram-se 400 mg de 4-dimetilaminopiridina e deixou-se a mistura da reacção a agitar sob refluxo dutrante 24 horas. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida para HCl 2N, e extraída três vezes com diclorometano. Os extrac-tos orgânicos combinados foram lavado com solução salina, secos sobre sulfato de sódio anidro, decantados, e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma amarela, O produto crú foi purificado por HPLC de fase reversa numa coluna C_ 0 fazendo-se a eluição com 60% de acetonitrilo/água. Apôs concentração, foram isolados 1,75 g (28%) de bishemi-3'-oxoglutarato-31,42-rapamici-na. 44 XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 4,785 (m, 1 H, CC^CHCHOMe) . 4,260 (m, 8 H, O^ÇH^OÇHgCC^) , 3,360 (s, 3 H, ÇH30-) , 3,343 (s, 3 H, 0^0-) , 3,143 (S, 3H, ÇH30-), 1,775 (s, 3 H, ÇH3C=C), 1,656 (s, 3 H, ÇH3C=C); 13c RMN TcDC13, MHz) 211,12 (0=0)7207,73 (C=0), 193,11 (C=0), 171,90 (C=0), 171,59 (0=0), 170,15 (C=0), 169,35 (C=0), 168,83 (C=0), 166,63 (C=0); IV (KBr) 3420 (OH), 2920 (CH), 2850 (CH), 1740 (C=0), 1645, 1625, 1440, 1370, 1190, 11300, 980 cirf1; MS (FAB ião neg.) 1140 (M-H), 1122, 1026, 990, 946, 913, 590, 475, 435, 321, 167, 148, 131 (100), 113; MS Elev. Sep. (FAB ião neg.) Cale. para C5gH86021N (M-H) 1144,5701, Encontrados 1144,5702.
Anal. Cale. para C5gH87021N C,61,82;H,7,56;N,1,22
Encontrados C,61,59;H,7,36;N,1,84
Exemplo 22
Sal dissódico de bishemi-3 '-oxocrlutarato-31-42-Rapamicina
Hemi-3'-oxoglutarato de bis-31,42 purificado (720 mg, 629 umol), preparado pelo processo utilizado no Exemplo 8, foi dissolvido em 10 ml de 95% de etanol e 106 mg (1,26 mmol) de bicarbonato de sódio e água. Adicionou-se água (1 ml) a fim de dissolver completamente o sal. Uma vez dissolvido, a solução amarelo claro foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido amarelo espumoso. A espuma foi seca numa pistola de secagem durante 48 horas, submetendo-se a refluxo sobre dicloro-metano sob pressão reduzida para dar origem a 435 mg (58%) de sal dissódico. 45 ΧΗ RMN (dg-DMSO, 400 MHz) 5 4,975 (m, 1 H, -CHOgC). 4,593 (m, 1 H, MeOCHÇH02C-), 4,135 (s, 2H, -Q2CCH20CH2C02R^. 3,617 (s, 2 H, -02CCH20CH2C02R). 3,299 (s, 6 H, 2 ÇH30-), 3,232 (s, 3 H, Çí^O-), I, 614 (S, 3 H, ÇH3C=C), 1,553 (s, 3~H, ÇH3C=C); IV (KBr) ~3420 (OH), 2920 (CH), 1735 (C=0), 1615, 1445, 1395, 1380, 1320, 1220, 1130, 1090, 980 cm"*1; MS (FAB ião nef.) 1188 (M-l), 1166 (M-Na), 1144, 1051, 1028, 590, 459, 167, 155 (100), 148, 133, 115.
Anal. Cale. para C5gHg5021NNa2*2 H20 C,57,79;H,7,26;N,1,14
Encontrados C, 57,94;H,7,11;N,1,26
Exemplo 23
Sal bistrometamina de bishemi-3'-oxocílutarato-3l.42-Rapamicina
Hemi-3'-oxoglutarato bis-31,42 de rapamicina purificado (1.01 g, 882 umol), preparado pelo processo do Exemplo 8, foi dissolvido em 10 ml de 95% de etanol e adicionaram-se 213 mg (1,76 mmol) de tris(hidroximetil)-metilamina. Adicionou-se água (1 ml) para dissolver completamente a amina. Uma vez dissolvida, a solução amarela foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido amarelo espumoso. A espuma muito higroscópica foi seca numa pistola de secagem durante 48 horas, submetendo a refluxo sobre diclorometano sob pressão reduzida para dar origem a 805 mg (66%) de sal bistrometamina. 46 2Η RMN (dg-DMSO, 400 MHz) S 4,955 (m, 1 H, -CHC^Cl. 4,600 (m, 1 H, MeOCHCHC>2C-) , 4,149 (s, 2 Η, -O^C^OÇHgCC^R) , 3,770 (s, 2 H, -02CSí^0CH2C02R) , 3,407 (s, 6 H, 2 CH^O-) , 3,257 (s, 3 H, C^O-) . I, 806 (S, 3 H, ÇH3C=C), 1,614 (s, 3~H, ÇH3C=C); IV (KBr) ~3400 (OH), 2920 (CH), 1730 (C=0), 1620, 1550, 1450, 1395, 1370, 1200, 1060, 985 cm”1; MS (FAB ião neg.) 1144 (M-H, ácido livre), 1028, 167, 148, 133, (100), 115.
Anal. Cale. para C67H109°27N3*H2° C'57'22;H,7,90;N,2,98
Encontrados C,57,26;H,7,90;N,3,15
Exemplo 24
Bishemisuccinato-31.42-Rapamicina A uma solução de 2,0 g (2,2 mmol) de rapamicina em 10 ml de diclorometano seco foram adicionados 1,19 g (10,9 mmol) de anidrido succínico seguindo-se 881 uL (861 mg, 10,9 mmol) de piridina. A isto foram adicionados 200 mg de 4-dimetilaminopiri-dina e a mistura da reacção foi submetida a refluxo durante 24 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida para HC1 2 N, e extraída três vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos sobre sulfato de sódio anidro, e concentrados in vacuo para dar origem a uma espuma amarela. O produto crú foi purificado por HPLC de fase reversa numa coluna Clg com gradiente de eluição comçando com 20% acetonitrilo/água até 60% acetonitrilo/água. Foram recolhidos, após concentração, 770 mg (31%) de bishemisuc-cinato-31,42-rapamicina. O Hemisuccinato bis-31,42 de rapamicina purificado (770 mg, 686 umol) foi dissolvido em 10 ml de 95% de etanol e foram adicionados 166 mg (1,37 mmol) de tris(hidroximetil)metilamina. 47
Adicionou-se água (1 ml) para dissolver completamente a amina. Uma vez dissolvida, a solução amarela foi concentrada in vacuo para dar origem a um sólido amarelo espumoso. A espuma muito higroscómica foi seca numa pistola de secagem durante 24 horas, submetida a refluxo sobre acetona sob pressão reduzida para dar origem a 890 mg (95%) do sal bistrometamina. 0 sal bistrometano foi avaliado nos processos de teste farmacológico padronizados. -½ RMN (dg-DMSO, 400 MHz) , 5,231 (m, 1 H, -CHO^ . 4,554 (m, 1 H, Me0CHÇH02C-), 3,426 (s, 6 H, ÇÍ^O-), 3,249 (s, 3 H, ÇI^O-), 2,431 (m, 8 Η, O CCH2CH2C02-), 1,700 7s, 3 H, ÇH3C=C), 1,554 (s, 3 H, CH3C=C); 13C RMN (dg-DMSO), 211,28 (C=0), _205,23 (C=0), 199,59 (C=0), 174,86 (C=0), 173,62 (C=0), 171,72 (C=0), 171,50 (C=0), 166,56 (C=0), 166,53 (C=0); IV (KBr) 3420 (OH), 2040 (CH), 1735 (C=0), 1630, 1580, 1460, 1400, 1380, 1170, 1070, 990 cm_1; MS (FAB ião neg.) 1112 (M-l, ácido livre), 994, 859, 475, 297, 167, 148, 117,99 (100).
Análise Cale. para C67H109O25N3*2 H2° C*57,80;H,8,12;N,3,01 Encontrados C,57,91;H,8,21;N,2,37
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES: ia - processo para a preparação de um composto de estrutura12 3 em que R , R e R são cada um deles, mdependentemente, hidrogé- 4 mo, ou R ; 0 II 0 R4 é -[C(CH2)mCH(CH2)nN]pC02R1 2 3 R R~ 0 11 OU -cTy>-co2r*^: 1 2 R é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 8 Q 1 Λ 3 7-10 átomos de carbono, -(CH2)qC02R , -(CH2)rNR C02R , carbamil-alquilo de 2-3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-4 átomos de carbono, guanilalquilo de 2-4 átomos de carbono, mercaptoalquilo de 1-4 átomos de 49carbono, alquiltioalquilo de 2-6 átomos de carbono, indolilmeti-lo, hidroxifenilmetilo, imidazolilmetilo ou fenilo que é facultativamente mono-, di-, ou tri-substituido com um substituinte seleccionado de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1- 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de > 2- 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, ou um ácido carboxílico; ) R e R são cada um deles, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou aralquilo de 7-10 átomos de carbono; R , R , e R são cada um deles, independentemente, alquilo com 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono, fluorenilmetilo, ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; R e R são cada um independentemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; A R13 I X é -C- , O, ou S;13 14 R e R são cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y é CH ou N; m é 0-4; n é 0-4;50 p é 1-2; q é 0-4; r é 0-4; t é 0-4; u é 0-4; 5 6 em que R , R , m e n são independentemente em cada uma das 0 II subunidades [C(CH0) CH(CHn) N] quando p = 2; Δ ILl j Z Ll i í5 Á6 ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que 12 3 R , R e R não sejam todos hidrogénio, ainda com a condição de 12 3 que R , R e R não sejam todos 0 [C(CH2)mÇH(CH2)nN]pC02E7 / R 5 R quando e ainda com outra condição de que teu não sejam ambos 0 X é 0 ou S; caracterizado por: (a) se acilar uma rapamicina com um agente de acilação, ou (b) se acilar sequencialmente uma rapamicina com um ou mais agentes de acilação, sendo os referidos agentes de acilação seleccionados a partir dos ácidos de fórmula: 0 0 II II OU Z-[C(CH2)mCH(CH2)nN] C02R7 , OU Z-C (CH2) tX (CH2) ^R11 R” 1ο C02R12 II z-c onde Ζ é OH; ou seus derivados reactivos, se desejado protegendo qualquer das posições 42, 31 e 14 da rapamicina com um grupo de protecção apropriado e removendo o referido grupo se requerido, e adicionalmente se desejado se isolar o produto como um sal farmaceuti-camente aceitável. 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 0 tf caracterizado por R4 ser [C(CH0) CH(CH_) N] CO-R7 2 m I z n | p z I 5 I 6 R R m=0, n=0, e p=l ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, 3a - processo de acordo com a reivindicação 1 0 It caracterizado por R4 ser [C(CH„) CH(CH„) N] CO_R7, Δ Itl j Δ ΠI p Δ R R~ m=0, n=0, e p=2 ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 4a - Processo de acordo com a reivindicação 1 ο νι caracterizado por R4 ser [C(CH_) CH(CH0) N] C0oR7, c ' 2'm| ' 2 ηIJp 2 R5 R6 5 8 . . 11=0, e R é - (CH_) co R ou um seu sal farmacêuticamente aceita-2 q 2 vel. 5a - processo de acordo com a reivindicação 1 O II caracterizado por R4 ser [C(CH_) CH(CH„) N] CO_R7, A Itl j ώ Πι p A m=0, n=0, e R5 é -(CH ) NR9CO R10 ou um seu sal farmacêuticamente A 1Γ A aceitável. 6ã - Processo de acordo com a reivindicação 1 O IV caracterizado por R4 ser [C(CH0) CH(CHJ N] C0oR7, ^ ltl| A ΠI p A 5 m=0, n=0, e R é hidrogénio ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 7a - Processo de acordo com a reivindicação 1 0 II caracterizado por R4 ser - C-(CH2)tX(CH2)uC02R11, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 538â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracate-rizado por se preparar rapamicin-42-éster com N-[(1,1-dimetileto-xi)carbonil]-glicilglicina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 9a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-diéster com N-[(1,1-dime-til-etoxi)carbonil]-glicilglicina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 10a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-diéster com N-[(1,1-dime-tiletoxi)carbonil]-N-metilglicina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 11a - processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-42-éster com N-[(1,1-dimetileto-xi)carbonil]-N-metilglicina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 12a - processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-diéster com ácido 5-(1,1--dimetiletoxi)-2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-oxo-pentanoico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 13 § - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-42-éster com ácido 5-(1,1-dimetiletoxi) -2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-oxopentanoico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 14 a _ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-diéster com ácido 54 2- [[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-OXO-4-(fenilmetoxi)buta-noico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 15a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-diéster com ácido 3- [[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-oxo-4-(fenilmetoxi)buta-noico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 16a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-42-éster com ácido 3-[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil]amino]-4-oxo-4-(fenilmetoxi)butanoico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 17a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-42-éster com ácido 5-(l,l-dime-tiloxi)-4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-oxopentanoico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 18â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31/42-diéster com ácido 5-(1,1--dimetiletoxi)-4-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-5-oxo-pentanoico ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 19 a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-42-éster com Na,Ne-bis[(1,1-di-metiletoxi)carbonil]-L-lisina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 20a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-diéster com Na,Ne--bis[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-L-lisina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 552ia - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-14,31,42-tris(monobenzilsuccina-to) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 22a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-bis(monobenzilsuccinato) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 23a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-42-(monobenzilsuccinato) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 24a - processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-bishemiglutarato ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 25a - processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar o sal rapamicin-31,42-hemiglutarato bissódio. 26a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar o sal rapamicin-31,42-bishemiglutarato bistrometamina. 27s - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-42-hemi-3'-oxoglutarato ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 283 - processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-bishemi-3'-oxoglutarato ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 5629 a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar o sal rapamicin-31,42-bishemi-3'-oxogluta-rato dissódico. 30a - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar o sal rapamicin-31,42-bishemi-3'-oxogluta-rato bistrometamina. 3ia _ Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar rapamicin-31,42-bishemissucinato ou um seu sal farmacêuticamente aceitável. 32â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado por se preparar o sal rapamicin-31,42-bishemissucinato bistrometano. 33§ - Método para tratamento da rejeição de transplante, doença hospedeiro versus enxerto, doenças autoimunitãrias, e doenças inflamatórias caracterizado por se administrar uma quantidade imunossupressora de um composto de estrutura 5712 3_ em que R , R e R sao cada um deles, mdependentemente, hidrogé- . 4 mo, ou R ; 0 -C-ÍCH^XtCH^COjR1 0 II R4 é -[C(CH2)mÇH(CH2)N]pC02R2 3 4 5 Á6 Â7 OU O C02R8; 1 carbono, alquiltioalquilo de 2-6 átomos de carbono, indolilmeti- 2 o Q 1 Π 3 7-10 átomos de carbono, -(CH„) C0„R , -(CH ) NR CO R , carbamil- 4 Lt CJ L·* Cè L Cá 5 alquilo de 2-3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-4 átomos de carbono, guanilalquilo de 2-4 átomos de carbono, mercaptoalquilo de 1-4 átomos de 6 7 R é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 8 lo, hidroxifenilmetilo, imidazolilmetilo ou fenilo que é 58facultativamente mono-, di-, ou tri-substituido com um substi-tuinte seleccionado de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, ou um ácido carboxílico; R e R são cada um deles, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou aralquilo de 7-10 átomos de carbono; 7 8 10 R , R , e R são cada um deles, independentemente, alquilo com 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono, fluorenilmetilo, ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; R e R são cada um independentemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; R13 X éO, ou S; 13 14 R e R são cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y é CH ou N; m é 0-4; n é 0-4; p é 1-2; q é 0-4; 59 r é 0-4; t é 0-4; u é 0-4; 5 6 em que R , R , m e n são independentemente em cada uma das = 2; subunidades [C(CH0) CH(CH„) N] quando p 2 li 2 nI R~ R ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que 12 3 R , R e R não sejam todos hidrogénio, ainda com a condição de 12 3 que R , R e R não sejam todos 0 II [C(CH0) CH(CH„) N] CO R , L ' 2'm. v 2'niJp 2 ' R e ainda com outra condição de que teu não sejam ambos 0 quando X é 0 ou S. 34â - Método para o tratamento de infecções fúngicas caracterizado por compreender a administração de um composto de estrutura 6012 3 em que R , R e R são cada um deles, independentemente, hidrogé- . 4 mo, ou R ; 0 II O II R4 é -[C(CH2)mÇH(CH2)nN]pC02R1 2 3 , -C-(CH2)tX(CH2>uC02R 11 O 11 ou -cTy>-co2r.;: 1 R é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aralquilo de Q Q *| A 2 7-10 átomos de carbono, -(CH ) CO R , -(CH ) NR CO R , carbamil- a a m iT a 3 alquilo de 2-3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-4 átomos de carbono, guanilalquilo de 2-4 átomos de carbono, mercaptoalquilo de 1-4 átomos de carbono, alquiltioalquilo de 2-6 átomos de carbono, indolilmeti-lo, hidroxifenilmetilo, imidazolilmetilo ou fenilo que é 61facultativamente mono-, di-, ou tri-substituido com um substi-tuinte seleccionado de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, ou um ácido carboxílico; R e R são cada um deles, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou aralquilo de 7-10 átomos de carbono; R , R , e R são cada um deles, independentemente, alquilo com 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono, fluorenilmetilo, ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; R e R são cada um independentemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; R13 I X é -C- , O, ou S; !14 13 R 1 a Y é m é n é p é q é 14 e R são cada um mdependentemente, hidrogénio ou alquilo de 6 átomos de carbono; CH ou N; 0-4; 0- 4; 1- 2; 0-4; 62r é 0-4; t é 0-4; u é 0-4; em que R , R , m e n são independentemente em cada uma das 0 II subunidades [C(CH2)mCH(CH2)nN] quando p = 2; R~ R ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que 12 3 R , R e R não sejam todos hidrogénio, ainda com a condição de 12 3 que R , R e R não sejam todos 0 [C(CH2)mÇH(CH2)nN]pC02R7 t R 5 e ainda com outra condição de que teu não sejam ambos 0 quando X é 0 ou S. 35s - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento da rejeição de transplante, doença hospedeiro versus enxerto, doenças autoimunitãrias, e doenças inflamatórias carac-terizado por se misturar um veículo farmaceuticamente aceitável com uma quantidade imunossupressora de um composto de estrutura12 3 em que R , R e R são cada um deles, independentemente, hidrogé- . 4 mo, ou R ; 0 0 II R4 ê -[C(CH2)ffiÇH(CH2)nN]pC02R1 2 3 R OU 1 R é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aralquilo de o Q 1 Π 2 7-10 átomos de carbono, -(CH ) CO_R , -(CH_) NR CO R , carbamil- £á C£ Cá 3Γ c» 3 alquilo de 2-3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-4 átomos de carbono, guanilalquilo de 2-4 átomos de carbono, mercaptoalquilo de 1-4 átomos de carbono, alquiltioalquilo de 2-6 átomos de carbono, indolilmeti-lo, hidroxifenilmetilo, imidazolilmetilo ou fenilo que é 64facultativamente mono-, di-, ou tri-substituido com um substi- tuinte seleccionado de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, ou um ácido carboxílico; 6 9 R e R são cada um deles, independentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou aralquilo de 7-10 átomos de carbono; R , R , e R são cada um deles, independentemente, alquilo com 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono, fluorenilmetilo, ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; 11 12 R e R são cada um mdependentemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono ou fenilo que ê facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; R13 I X é -C- , 0, ou S; 13 14 R e R são cada um mdependentemente, hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y é CH ou N; m é 0-4; n é 0-4; p é 1-2; q é 0-4; 65r é 0-4; t é 0-4; u é 0-4; 5 6 em que R , R , m e n são independentemente em cada uma das 0 II subunidades [C(CH2)mCH(CH2)nN] quando p = 2; ou vim seu sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que 12 3 R , R e R não sejam todos hidrogénio, ainda com a condição de 12 3 que R , R e R não sejam todos 0 tC(CH2)mÇH(CH2) N]pC02R7 / R 5 e ainda com outra condição de que teu não sejam ambos 0 quando X é 0 ou S. 36â - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento de infecções fúngicas caracterizado por se misturar um veículo farmaceuticamente aceitável com uma quantidade imunos-supressora de um composto de estrutura 6612 3 em que R , R e R são cada um deles, independentemente, hidrogé- . 4 mo, ou R ; 0 0 RR6 [C(CH2)mÇH(CH2)nH]pC02R1 2 3 R~ -C-(CH2)tX(CM2)uC02R4C02R12; OU 1 . 2 R é hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 3 7-10 átomos de carbono, -(CH_) COnR5, -(CH0) NR6CO„R7, carbamil- 4 lo, hidroxifenilmetilo, imidazolilmetilo ou fenilo que é 5 alquilo de 2-3 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-4 átomos de 6 carbono, hidroxialquilo de 1-4 átomos de carbono, guanilalquilo de 2-4 átomos de carbono, mercaptoalquilo de 1-4 átomos de 7 carbono, alquiltioalquilo de 2-6 átomos de carbono, indolilmeti- 67facultativamente mono-, di-, ou tri-substituido com um substi-tuinte seleccionado de entre alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2-7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino, ou um ácido carboxílico; 6 9 . ... R e R são cada um deles, mdependentemente, hidrogénio, alquilo de 1-6 átomos de carbono, ou aralquilo de 7-10 átomos de carbono; R , R , e R são cada um deles, independentemente, alquilo com 1-6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono, fluorenilmetilo, ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; R e R são cada um independentemente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 7-10 átomos de carbono ou fenilo que é facultativamente mono-, di- ou tri-substituído com um substituinte seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, nitro, carbalcoxi de 2 a 7 átomos de carbono, trifluorometilo, amino ou ácido carboxílico; R13 X é -C- O, ou S; R 14 13 14 R e R são cada um independentemente, hidrogénio ou alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y é CH ou N; m é 0-4; n é 0-4; p é 1-2; q é 0-4; 68 r é 0-4; t é 0-4; u é 0-4; em que R5, R6, m e n são independentemente em cada uma das 0 II subunidades [C(CH2)mCH(CH2)nN] quando p = 2; ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, com a condição de que 12 3 ... R , R e R não sejam todos hidrogénio, ainda com a condição de 12 3 que R , R e R não sejam todos 0 [CÍ^ÇHtC^nNlpC^R7 t R 5 R 6 e ainda com outra condição de que teu não sejam ambos 0 quando X é 0 ou S. Lisboa, 17 de Setembro de 1991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oticial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR COROON, 10-A 3? 1200 USBOA
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