ES3061133T3 - Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders - Google Patents

Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders

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ES3061133T3 ES20767912T ES20767912T ES3061133T3 ES 3061133 T3 ES3061133 T3 ES 3061133T3 ES 20767912 T ES20767912 T ES 20767912T ES 20767912 T ES20767912 T ES 20767912T ES 3061133 T3 ES3061133 T3 ES 3061133T3
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Abstract

La presente solicitud se refiere al tratamiento y/o prevención del cáncer de mama, incluido el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, ER+, HER2-, en un sujeto que necesita tratamiento, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I), (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, solvato, polimorfo, derivado isotópico o profármaco del mismo, donde R1, R2, R3, R4, m y n se definen en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Métodos de tratamiento del cáncer de mama con derivados de tetrahidronaftaleno como degradadores del receptor de estrógenos
[0003] Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas
[0004] Esta solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud de los Estados Unidos núm.63/023,067, presentada el 11 de mayo de 2020, la solicitud de los Estados Unidos núm.62/942,663, presentada el 2 de diciembre de 2019, la solicitud de los Estados Unidos núm. 62/924,653, presentada el 22 de octubre de 2019, y la solicitud de los Estados Unidos núm.62/891,648, presentada el 26 de agosto de 2019.
[0005] Campo de la descripción
[0006] Esta solicitud se refiere al tratamiento del cáncer de mama, que incluye cáncer de mama ER+, HER2- localmente avanzado o metastásico, que comprende administrar un compuesto de Fórmula (I) a un sujeto que necesita tratamiento.
[0007] Antecedentes de la descripción
[0008] En los Estados Unidos (EE. UU.), el cáncer de mama es la segunda causa principal de muerte por cáncer en las mujeres, y se espera que aproximadamente 41000 mujeres mueran por cáncer de mama en 2018. Si bien el cáncer de mama es menos común en los hombres, estos representan aproximadamente el 1 % de todos los casos diagnosticados recientemente, y se prevé que casi 500 hombres mueran de su enfermedad en 2018 (Seigel R. L. y otros, Cancer Statistics, CA Cancer J Clin.2018, 68(1); 7-30.).
[0009] Se estima que a fecha de enero de 2017, aproximadamente 155 000 mujeres con cáncer de mama metastásico (CMM) vivían en EE. UU. También se informó que el número de mujeres que viven con mBC está aumentando principalmente debido a las mejoras en el tratamiento y el envejecimiento de la población de los Estados Unidos. El número estimado de mujeres que viven con mBC aumentó en un 17 % de 2000 a 2010 y se prevé que aumente en un 31 % de 2010 a 2020 (Mariotto A. B. y otros, "Estimation of the Number of Women Living with Metastatic Breast Cancer in the United States" Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.2017, 26(6):809-815.).
[0010] Las opciones de tratamiento para el cáncer de mama avanzado o el CMM dependen de muchos factores diferentes, que incluyen si los tumores expresan receptores de hormonas, es decir, receptor de estrógenos (ER) y/o receptor de progesterona, o receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2). El estándar de atención para mujeres con mBC es la terapia endocrina, la quimioterapia y/o la terapia dirigida sola o en combinación. Pacientes con mBC ER positivo (ER+) y HER2 negativo (HER2-) se tratan con terapia endocrina, a veces en combinación con fármacos dirigidos tales como inhibidores de CDK4/6 (CDKi). En pacientes con enfermedad agresiva o cuya enfermedad continúa progresando con la terapia endocrina, puede prescribirse quimioterapia.
[0011] El estándar actual de atención para mujeres con ER+, HER2-, CMM es la terapia endocrina /- CDKi o inhibidor de mTOR. Las terapias endocrinas incluyen ablación o supresión ovárica (para mujeres premenopáusicas), tamoxifeno (un modulador de ER de selección), inhibidores de aromatasa y fulvestrant (un SERD). El cáncer de mama metastásico sigue siendo incurable, y la secuenciación de las terapias endocrinas es el enfoque recomendado para el tratamiento del cáncer de mama ER+. La adición de agentes dirigidos, incluidos los CDKi e inhibidores de mTOR a una base de terapia endocrina mejora aún más los resultados del paciente.
[0012] El fulvestrant se considera el componente de piedra angular de los regímenes endocrinos dirigidos al ER en el contexto de la enfermedad avanzada, y funciona mediante un mecanismo indirecto de degradación de proteínas, lo que da como resultado la desestabilización del ER. El fulvestrant de un solo agente se dosifica a 500 mg IM los días 1, 15 y 29 y una vez al mes a partir de entonces. La eficacia del fulvestrant se estableció mediante la comparación con el inhibidor de la aromatasa selectivo anastrozol en 2 ensayos clínicos controlados aleatorizados en mujeres posmenopáusicas con mBC o localmente avanzado (Astra Zeneca Faslodex Full Prescribing Information, revisado 03/2019). Todos los pacientes habían progresado después de la terapia previa con un antiestrogénico o progestágeno para el cáncer de mama en el contexto de la enfermedad adyuvante o avanzada. En ambos ensayos, los pacientes elegibles con enfermedad medible y/o evaluable se aleatorizaron para recibir fulvestrant 250 mg IM una vez al mes (28 días 3 días) o anastrozol 1 mg por vía oral una vez al día. Los resultados de los ensayos, después de una duración de seguimiento mínima de 14,6 meses, descartaron la inferioridad de fulvestrant frente a anastrozol. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia general (OS) entre los 2 grupos de tratamiento después de una duración de seguimiento de 2 años o más. Un tercer estudio comparó la dosis de 500 mg de fulvestrant con la dosis de 250 mg de fulvestrant. Los resultados de este estudio después de una duración de seguimiento mínima de 18 meses mostraron que la supervivencia libre de progresión (PFS) fue estadísticamente significativamente superior con fulvestrant 500 mg frente a fulvestrant 250 mg (6,5 meses frente a 5,4 meses, respectivamente). No hubo diferencia estadísticamente significativa en la OS entre los 2 grupos de tratamiento (25,1 meses para fulvestrant 500 mg y 22,8 meses para fulvestrant 250 mg). Las tasas de respuesta generales fueron similares; la tasa de respuesta para la dosis de 500 mg fue de 13,8 % (intervalos de confianza [IC] del 95 % 9,7-18,8 %) y para la dosis de 250 mg fue 14,6 % (IC 10,5-19,4 %) (Astra Zeneca Faslodex Full Prescribing Information, revisado 03/2019).
[0013] Resumen de la descripción
[0014] En un aspecto, esta solicitud se refiere a una combinación que comprende palbociclib y un compuesto de Fórmula (I),
[0017]
[0019] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0020] cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente de halógeno, O<5>, N(R<5>)(R<6>), NO<2>, CN, SO<2>(R<5>), alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
[0021] R<3>y R<4>son tanto hidrógeno como, junto con el carbono al que están unidos, forman un carbonilo; cada R<5>y R<6>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
[0022] m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
[0023] n es 0, 1, 2, 3 o 4,
[0024] para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cáncer de mama, en donde el compuesto de Fórmula (I) se proporciona en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.
[0025] En otro aspecto, esta solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (I),
[0028]
[0030] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0031] cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente de halógeno, OR<5>, N(R<5>)(R<6>), NO<2>, CN, SO<2>(R<5>), alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
[0032] R<3>y R<4>son tanto hidrógeno como, junto con el carbono al que están unidos, forman un carbonilo; cada R<5>y R<6>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
[0033] m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
[0034] n es 0, 1, 2, 3 o 4,
[0035] para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto el compuesto de Fórmula (I) en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, y administrar al sujeto una cantidad eficaz de palbociclib.
[0036] En una modalidad, el cáncer de mama es ER+, HER2-.
[0037] En una modalidad, el cáncer de mama es metastásico o localmente avanzado.
[0038] En una modalidad, cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y OR<5>. En una modalidad, R<3>y R<4>son hidrógeno.
[0039] En una modalidad, R<3>y R<4>, tomados junto con el carbono al cual se unen, forman un carbonilo.
[0040] En una modalidad, m y n son cada uno 0. En una modalidad, m y n son cada uno 1. En una modalidad, uno de m y n es 0 y el otro es 1. Por ejemplo, en una modalidad m es 0 y n es 1. En otra modalidad, m es 0 y n es 1.
[0041] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es:
[0044]
[0045]
[0046]
[0048] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0049] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c) o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c).
[0050] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral al sujeto.
[0051] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra al sujeto una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al sujeto una vez al día. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al sujeto de una vez o se administra en dos, tres o cuatro porciones.
[0052] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg o 30 mg.
[0053] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de 20 mg a 750 mg. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de 20 mg a 700 mg.
[0054] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de 30 mg a 500 mg.
[0055] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de 30 mg a 120 mg.
[0056] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 40 a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 70 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 80 a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 90 a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 110 a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 120 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 130 a aproximadamente 160 mg, aproximadamente 140 a aproximadamente 170 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 180 mg, aproximadamente 160 a aproximadamente 190 mg, aproximadamente 170 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 180 a aproximadamente 210 mg, aproximadamente 190 a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 210 a aproximadamente 240 mg, aproximadamente 220 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 230 a aproximadamente 260 mg, aproximadamente 240 a aproximadamente 270 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 280 mg, aproximadamente 260 a aproximadamente 290 mg, aproximadamente 270 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 280 a aproximadamente 310 mg, aproximadamente 290 a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 330 mg, aproximadamente 310 a aproximadamente 340 mg, aproximadamente 320 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 330 a aproximadamente 360 mg, aproximadamente 340 a aproximadamente 370 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente 380 mg, aproximadamente 360 a aproximadamente 390 mg, o aproximadamente 370 a aproximadamente 400 mg.
[0058] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado un AUC<TAU>promedio del día 15 de más de aproximadamente 3500 ng*h/ml, aproximadamente 3600 ng*h/ml, aproximadamente 3700 ng*h/ml, aproximadamente 3800 ng*h/ml, aproximadamente 3900 ng*h/ml, aproximadamente 4000 ng*h/ml, aproximadamente 4100 ng*h/ml, aproximadamente 4200 ng*h/ml, aproximadamente 4300 ng*h/ml, 4400 ng*h/ml, aproximadamente 4500 ng*h/ml, aproximadamente 4600 ng*h/ml, aproximadamente 4700 ng*h/ml, aproximadamente 4800 ng*h/ml, aproximadamente 4900 ng*h/ml, o aproximadamente 5000 ng*h/ml.
[0060] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado un AUC<TAU>medio del día 15 de más de aproximadamente 3500 ng*h/ml y menos de aproximadamente 4000 ng*h/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 3600 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4100 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 3700 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4200 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 3800 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4300 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 3900 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4400 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4000 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4500 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4100 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4600 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4200 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4700 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4300 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4800 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4400 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4900 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4500 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 5000 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4600 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 5100 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4700 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 5200 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4800 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 5300 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 4900 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 5400 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 5000 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 5500 ng*hora/ml.
[0062] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado un AUC<TAU>medio del día 15 de más de aproximadamente 4000 ng*h/ml y menos de aproximadamente 4200 ng*h/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 3900 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4300 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 3800 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4400 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 3700 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4500 ng*hora/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una AUC<TAU>media del día 15 de más de aproximadamente 3600 ng*hora/ml y menos de aproximadamente 4600 ng*hora/ml.
[0064] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) resulta en una C<máx>media del día 15 mayor que aproximadamente 200 ng/ml, aproximadamente 205 ng/ml, aproximadamente 210 ng/ml, aproximadamente 215 ng/ml, aproximadamente 220 ng/ml, aproximadamente 225 ng/ml, aproximadamente 230 ng/ml, aproximadamente 235 ng/ml, aproximadamente 240 ng/ml, aproximadamente 245 ng/ml o aproximadamente 250 ng/ml.
[0065] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) resulta en una<Cmáx>media del día 15 mayor que aproximadamente 200 ng/ml y menor que aproximadamente 220 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 205 ng/ml y menos de aproximadamente 225 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 210 ng/ml y menos de aproximadamente 230 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 215 ng/ml y menos de aproximadamente 235 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 220 ng/ml y menos de aproximadamente 240 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 225 ng/ml y menos de aproximadamente 245 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 230 ng/ml y menos de aproximadamente 250 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 235 ng/ml y menos de aproximadamente 255 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 240 ng/ml y menos de aproximadamente 260 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 245 ng/ml y menos de aproximadamente 265 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 250 ng/ml y menos de aproximadamente 270 ng/ml.
[0067] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) resulta en una<Cmáx>media del día 15 mayor que aproximadamente 214 ng/ml y menor que aproximadamente 236 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 213 ng/ml y menos de aproximadamente 237 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 212 ng/ml y menos de aproximadamente 238 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 211 ng/ml y menos de aproximadamente 239 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 210 ng/ml y menos de aproximadamente 240 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 205 ng/ml y menos de aproximadamente 245 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 200 ng/ml y menos de aproximadamente 250 ng/ml.
[0069] En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) resulta en una<Cmáx>media del día 15 mayor que aproximadamente 223 ng/ml y menor que aproximadamente 225 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 222 ng/ml y menos de aproximadamente 226 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 221 ng/ml y menos de aproximadamente 227 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 220 ng/ml y menos de aproximadamente 228 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 219 ng/ml y menos de aproximadamente 229 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 218 ng/ml y menos de aproximadamente 230 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 217 ng/ml y menos de aproximadamente 231 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 216 ng/ml y menos de aproximadamente 232 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 215 ng/ml y menos de aproximadamente 233 ng/ml. En una modalidad, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) da como resultado una C<máx>media del día 15 de más de aproximadamente 214 ng/ml y menos de aproximadamente 234 ng/ml.
[0071] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable de este, se formula como un comprimido. En una modalidad, el comprimido comprende un compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y, opcionalmente, uno o más de los siguientes: emulsionante; surfactante; aglutinante; desintegrante; deslizante; y lubricante. En una modalidad, el emulsionante es hipromelosa. En una modalidad, el surfactante es succinato de polietilenglicol de vitamina E. En una modalidad, el aglutinante es celulosa microcristalina o lactosa monohidratada. En una modalidad, el desintegrante es croscarmelosa de sodio. En una modalidad, el deslizante es dióxido de silicio. En una modalidad, el lubricante es estearil fumarato de sodio. En una modalidad, el sujeto que necesita tratamiento está en estado postprandial. En una modalidad, el sujeto que necesita tratamiento está en estado de ayuno.
[0073] En una modalidad, el palbociclib se proporciona en una cantidad seleccionada de 60 mg, 75 mg, 100 mg y 125 mg. En una modalidad, el palbociclib se administra una vez al día durante hasta 21 días consecutivos, seguido de hasta 7 días consecutivos sin tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento con palbociclib seguido de sin tratamiento se repite una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces. El compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también puede administrarse una vez al día durante hasta 21 días consecutivos, seguido de hasta 7 días consecutivos sin tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento con el compuesto de fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido de tratamiento fuera se repite una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces. En una modalidad, la administración del compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y palbociclib al sujeto que lo necesita se produce cuando el sujeto está en un estado de alimentación. En una modalidad, la administración del compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y palbociclib al sujeto que lo necesita se produce cuando el sujeto está en estado de ayuno.
[0074] En una modalidad, la administración del palbociclib ocurre antes de la administración del compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable de este. Por ejemplo, la administración del palbociclib puede ocurrir al menos 30 minutos antes de la administración del compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la administración del palbociclib se produce después de la administración del compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, la administración del palbociclib puede ocurrir al menos 30 minutos después de la administración del compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0075] En un aspecto, esta solicitud se refiere a un kit que comprende:
[0076] (i) un compuesto de Fórmula (I-c),
[0079]
[0081] (ii) palbociclib, e
[0082] (iii) instrucciones de uso.
[0083] También se describe en la presente descripción un método para tratar el cáncer de mama metastásico en un sujeto que lo necesita, que comprende una vez al día, la administración oral de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I), o una sal, enantiómero, estereoisómero, solvato, polimorfo, derivado isotópico, o profármaco farmacéuticamente aceptable de este, en donde el compuesto de Fórmula (I), se selecciona del grupo que consiste en:
[0084]
[0085]
[0086] En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto de una sola vez o se administra en dos, tres o cuatro porciones.
[0087] En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1000 mg.
[0088] En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 40 a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 70 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 80 a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 90 a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 110 a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 120 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 130 a aproximadamente 160 mg, aproximadamente 140 a aproximadamente 170 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 180 mg, aproximadamente 160 a aproximadamente 190 mg, aproximadamente 170 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 180 a aproximadamente 210 mg, aproximadamente 190 a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 210 a aproximadamente 240 mg, aproximadamente 220 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 230 a aproximadamente 260 mg, aproximadamente 240 a aproximadamente 270 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 280 mg, aproximadamente 260 a aproximadamente 290 mg, aproximadamente 270 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 280 a aproximadamente 310 mg, aproximadamente 290 a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 330 mg, aproximadamente 310 a aproximadamente 340 mg, aproximadamente 320 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 330 a aproximadamente 360 mg, aproximadamente 340 a aproximadamente 370 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente 380 mg, aproximadamente 360 a aproximadamente 390 mg, o aproximadamente 370 a aproximadamente 400 mg.
[0089] En un ejemplo, el compuesto de Fórmula (I) se formula como un comprimido.
[0090] En una modalidad, el palbociclib se administra al mismo tiempo que la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h), o Fórmula (I-i). En una modalidad, el palbociclib se administra antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i). En una modalidad, el palbociclib se administra después de la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i). También se describen en la presente descripción ejemplos en los que la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i) y la administración de palbociclib se separan en el tiempo de manera que los dos compuestos, y sus respectivos excipientes (si están presentes), no se mezclan en el estómago del sujeto.
[0091] En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de palbociclib se administra al menos 5, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25 o al menos 30 minutos antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i). En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de palbociclib se administra al menos 30 minutos antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i). En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de palbociclib se administra entre 30 y 60 minutos antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i).
[0092] En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de palbociclib se administra al menos 5, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25 o al menos 30 minutos después de la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i). En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de palbociclib se administra al menos 30 minutos después de la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i). En un ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de palbociclib se administra entre 30 y 60 minutos después de la administración de un compuesto de Fórmula (I-a), Fórmula (I-b), Fórmula (I-c), Fórmula (I-d), Fórmula (I-e), Fórmula (I-f), Fórmula (I-g), Fórmula (I-h) o Fórmula (I-i).
[0093] En una modalidad, el palbociclib se administra al sujeto una vez al día. En una modalidad, el palbociclib se proporciona en una cantidad seleccionada de 60 mg, 75 mg, 100 mg y 125 mg. En una modalidad, el palbociclib se administra una vez al día durante hasta 21 días consecutivos, seguido de hasta 7 días consecutivos sin tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento con palbociclib seguido de sin tratamiento se repite una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) se administra una vez al día durante hasta 21 días consecutivos, seguido de hasta 7 días consecutivos sin tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento con el compuesto de Fórmula (I) seguido de sin tratamiento se repite una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces. En una modalidad, la administración del compuesto de Fórmula (I) y palbociclib al sujeto que lo necesita se produce cuando el sujeto está en estado de alimentación. En una modalidad, la administración del compuesto de Fórmula (I) y palbociclib al sujeto que lo necesita se produce cuando el sujeto está en estado de ayuno.
[0095] También se describe en la presente descripción un método para tratar el cáncer de mama en un sujeto que lo necesita, que comprende: (i) una vez al día, la administración oral de una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I-c),
[0098]
[0101] o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, solvato, polimorfo, derivado isotópico o profármaco de este, y (ii) una vez al día, administración oral de palbociclib. Por ejemplo, el método puede comprender: (i) una vez al día, la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I-c) y (ii) una vez al día, la administración oral de palbociclib. La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I-c) puede ser de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1000 mg. La cantidad terapéuticamente eficaz de palbociclib puede ser de 60 mg, 75 mg, 100 mg o 125 mg. El palbociclib se puede administrar una vez al día durante hasta 21 días consecutivos, seguido de hasta 7 días consecutivos sin tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento con palbociclib seguido de sin tratamiento se repite una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces. El compuesto de fórmula (I-c) puede administrarse una vez al día durante hasta 21 días consecutivos, seguido de hasta 7 días consecutivos sin tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento con el compuesto de fórmula (I-c) seguido de sin tratamiento se repite una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces. La administración del compuesto de Fórmula (I-c) y palbociclib al sujeto que lo necesita puede ocurrir cuando el sujeto está en estado de alimentación. La administración I del compuesto de Fórmula (I-c) y palbociclib al sujeto que lo necesita puede ocurrir cuando el sujeto está en estado de ayuno.
[0103] También se describe en la presente descripción un método para tratar el cáncer de mama en un sujeto que lo necesita, que comprende una vez al día, la administración oral de una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I-c) y además una vez al día, la administración oral de palbociclib, en donde la administración de un compuesto de Fórmula (I-c) y la administración de palbociclib se separan en el tiempo de manera que los dos compuestos, y sus excipientes respectivos (si están presentes), no se mezclan en el estómago del sujeto. En un ejemplo, el palbociclib se administra antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I-c). En un ejemplo, el palbociclib se administra al menos 5, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25 o al menos 30 minutos antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I-c). En un ejemplo, el palbociclib se administra al menos 30 minutos antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I-c). En un ejemplo, el palbociclib se administra entre 30 y 60 minutos antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I-c).
[0105] También se describe en la presente descripción un método para la degradación selectiva del receptor de estrógenos en un paciente que comprende: (i) una vez al día, la administración oral de una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I-c),
[0108]
[0110] o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, solvato, polimorfo, derivado isotópico o profármaco de este, y
[0111] una vez al día, administración oral de palbociclib.
[0112] También se describe en la presente descripción un método para inhibir una cinasa dependiente de ciclina en un sujeto que la necesita que comprende:
[0113] (i) una vez al día, administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I-c),
[0116]
[0118] o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, estereoisómero, solvato, polimorfo, derivado isotópico o profármaco de este, y (ii) una vez al día, administración oral de palbociclib.
[0119] En un aspecto, esta solicitud se refiere a un kit que comprende: un compuesto de Fórmula (I-c),
[0122]
[0124] uso.
[0125] palbociclib, e instrucciones de uso.
[0126] También se describe en la presente descripción una composición líquida que comprende un surfactante, un solvente y un compuesto de Fórmula (I-c),
[0129]
[0131] En algunas modalidades, el surfactante es un derivado de sorbitán. En algunas modalidades, el surfactante es Tween 80. En algunas modalidades, el solvente es un polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular. En algunas modalidades, el solvente es polietilenglicol (PEG)-400.
[0132] También se describe en la presente descripción un método para fabricar una composición líquida que comprende un surfactante, un solvente y un compuesto de Fórmula (I-c):
[0133]
[0136] que comprende la etapa de añadir el solvente a un volumen prealícuota del surfactante. El método puede comprender además la etapa de añadir un compuesto de Fórmula (I-c) a una mezcla del solvente y el surfactante. En algunos ejemplos, el surfactante es un derivado de sorbitán. En algunos ejemplos, el surfactante es Tween 80. En algunos ejemplos, el solvente es un polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular. En algunos ejemplos, el solvente es polietilenglicol (PEG)-400.
[0138] Breve descripción de las figuras
[0140] La Figura 1 muestra los resultados de los experimentos de inhibición del crecimiento tumoral (volumen tumoral medio (mm<3>) frente al tiempo) asociados con la administración oral, una vez al día, del compuesto (I-c) a dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg en comparación con el vehículo. A dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto (I-c), se observó una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 85 %, 98 % y 124 %, respectivamente, en comparación con un grupo de control en un modelo de xenoinjerto de MCF7.
[0141] La Figura 2 es un experimento de transferencia de Western que muestra la reducción de ER en tumores de xenoinjerto de MCF7 en respuesta a la administración de compuesto (I-c) de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg (oral, una vez al día).
[0142] La Figura 3 es un par de gráficos de líneas que muestran la concentración media del compuesto de Fórmula (I-c) (ng/ml) durante el transcurso de 24 horas después de la administración tanto el día 1 como el día 15 en un ensayo clínico de Fase I.
[0143] La Figura 4 es un gráfico de líneas que proporciona una representación de las concentraciones medias de valle del Compuesto (I-c) (ng/ml) a lo largo del transcurso de un ensayo clínico de Fase I.
[0144] La Figura 5 es un gráfico y un experimento de transferencia de Western que muestra la actividad de degradación de ERα del compuesto (I-c) después de 3 administraciones orales diarias a 10 mg/kg.
[0145] La Figura 6 muestra los resultados de los experimentos de inhibición del crecimiento tumoral (volumen tumoral medio (mm<3>) frente al tiempo) asociado con la administración oral, una vez al día, del compuesto (I-c) durante 28 días a dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg en comparación con el vehículo. A dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto (I-c), se observó una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 85 %, 98 % y 124 %, respectivamente, en comparación con un grupo de control en un modelo de xenoinjerto de MCF7.
[0146] La Figura 7 son gráficos que muestran que las dosis orales diarias de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto (I-c) durante 28 días reducen los niveles de ERα en >94 % en comparación con los ratones administrados solo con vehículo.
[0147] La Figura 8 muestra los resultados de los experimentos de inhibición del crecimiento tumoral (volumen tumoral medio (mm<3>) frente al tiempo) asociado con la administración oral, una vez al día, del compuesto (I-c) a una dosis de 30 mg/kg durante 28 días, el compuesto (I-c) (30 mg/kg, oral, una vez al día durante 28 días) más palbociclib (oral, administración una vez al día a 60 mg/kg durante 28 días), fulvestrant (200 mg/kg, subcutáneo dos veces/semana durante 2 semanas) y fulvestrant (200 mg/kg, subcutáneo dos veces/semana durante 2 semanas) más palbociclib (oral, administración una vez al día a 60 mg/kg durante 28 días) en comparación con el vehículo. Cuando se compara con la actividad de compuesto (I-c) de un solo agente en este modelo (105 % de TGI), la combinación de compuesto (I-c) y palbociclib proporcionó regresiones tumorales significativas (131 % de TGI). Por el contrario, el fulvestrant de un solo agente, que se administró por vía subcutánea, dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral modesta (46 % de TGI), mientras que la combinación de fulvestrant y palbociclib dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral mejorada (108 % de TGI), pero no a los niveles alcanzados con el Compuesto (I-c) y palbociclib.
[0148] La Figura 9 muestra los resultados de los experimentos de inhibición del crecimiento del xenoinjerto de MCF7 resistente a tamoxifeno (volumen tumoral medio (mm<3>) frente al tiempo) asociado con la administración oral, una vez al día, del compuesto (I-c) a una dosis de 30 mg/kg durante 28 días en comparación con palbociclib (60 mg/kg, oral, una vez al día durante 28 días), el compuesto (I-c) (30 mg/kg, oral, una vez al día durante 28 días) más palbociclib (60 mg/kg, oral, una vez al día durante 28 días) y vehículo. Cuando el compuesto (I-c) se combinó con 60 mg/kg/día de palbociclib, el régimen de combinación provocó una mayor inhibición del crecimiento tumoral (TGI del 113 %) en comparación con el brazo de agente único de palbociclib (TGI del 91 %).
[0149] La Figura 10, la Figura 11 y la Figura 12 son gráficos que muestran los efectos de las dosis del compuesto (I-c) (30 mg/kg, oral, una vez al día durante 28 días, Figura 10), palbociclib (60 mg/kg, oral, una vez al día durante 28 días, Figura 12), y el compuesto (I-c) (30 mg/kg, oral, una vez al día durante 28 días) más palbociclib (60 mg/kg, oral, una vez al día durante 28 días) (Figura 11) en los niveles de ERα in vivo en experimentos de xenoinjertos de MCF7 resistentes a tamoxifeno.
[0150] La Figura 13 proporciona los resultados de varios experimentos de transferencia de Western que comparan la actividad de degradación de ERα in vitro de fulvestrant y el compuesto (I-c) a varias concentraciones en varias líneas celulares de cáncer de mama positivas para ER.
[0151] La Figura 14 es un gráfico que muestra que la concentración de degradación semimáxima (DC<50>) del Compuesto (I-c) es 0,9 nM en células MCF7.
[0152] La Figura 15 proporciona los resultados de varios experimentos de transferencia de Western que comparan la actividad de degradación de ERα in vitro de fulvestrant y el compuesto (I-c) a varias concentraciones en variantes de línea celular de ESR1 relevantes clínicamente Y537S y D538G.
[0153] La Figura 16 es un gráfico que muestra la expresión relativa de GREB1 y PR en experimentos con fulvestrant y el compuesto (Ic) en comparación con el vehículo (DMSO).
[0154] La Figura 17 es un gráfico que muestra el efecto sobre el peso uterino del fulvestrant (100 mg/kg una vez al día, administración subcutánea) y el Compuesto (I-c) (30 mg/kg una vez al día, administración oral) en comparación con el vehículo.
[0155] La Figura 18 es una transferencia de Western que compara la actividad de degradación de ERα in vivo del Compuesto (I-c) (administración oral a 10 mg/kg durante 3 días) con vehículo en un modelo de xenoinjerto de MCF7/E2.
[0156] La Figura 19 muestra los resultados de los experimentos de inhibición del crecimiento tumoral (volumen tumoral medio (mm<3>) frente al tiempo) asociado con la administración oral, una vez al día, del compuesto (I-c) a dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg durante 28 días en comparación con el vehículo. A dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto (I-c), se observó una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) de 85 %, 98 % y 124 %, respectivamente, en comparación con un grupo de control en un modelo de xenoinjerto de MCF7/estradiol. La Figura 20 muestra los resultados de la inhibición del crecimiento tumoral (volumen tumoral medio (mm<3>) vs. tiempo) en un modelo de MCF7/estradiol asociado con la administración del compuesto (I-c) a una dosis oral, una vez al día de 30 mg/kg durante 28 días, fulvestrant (200 mg/kg, subcutáneo dos veces/semana durante 2 semanas), compuesto (I-c) (oral, una vez al día a una dosis de 30 mg/kg durante 28 días) más palbociclib (oral, una vez al día a una dosis de 60 mg/kg durante 28 días), y fulvestrant (200 mg/kg, subcutáneo dos veces/semana, durante 2 semanas) más palbociclib (oral, una vez al día a una dosis de 60 mg/kg durante 28 días) en comparación con el vehículo. Cuando se compara con la actividad de compuesto (I-c) de un solo agente en este modelo (105 % de TGI), la combinación de compuesto (I-c) y palbociclib proporcionó regresiones tumorales significativas (131 % de TGI). Por el contrario, el fulvestrant de un solo agente, que se administró por vía subcutánea, dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral modesta (46 % de TGI), mientras que la combinación de fulvestrant y palbociclib dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral mejorada (108 % de TGI) pero no a los niveles alcanzados con el compuesto (I-c) y palbociclib (131 % de TGI).
[0157] La Figura 21 muestra los resultados de la inhibición del crecimiento tumoral (volumen tumoral medio (mm<3>) vs. tiempo) en un modelo de MCF7 resistente al tamoxifeno asociado con la administración del compuesto (I-c) a una dosis oral, una vez al día de 30 mg/kg durante 28 días, palbociclib (dosis oral, una vez al día de 60 mg/kg durante 28 días), y el compuesto (I-c) (dosis oral, una vez al día de 30 mg/kg durante 28 días) más palbociclib (dosis oral, una vez al día de 60 mg/kg durante 28 días) en comparación con el vehículo. Si bien el compuesto (I-c) solo redujo el crecimiento tumoral, la combinación del compuesto (I-c) y el palbociclib dio como resultado una inhibición mejorada del crecimiento tumoral en comparación con el compuesto (I-c) solo (113 % frente a 65 %). La Figura 22 muestra los resultados de la inhibición del crecimiento tumoral (volumen tumoral medio (mm<3>) vs. tiempo) en un modelo de PDX de ESR1 (Y537S) asociado con la administración del compuesto (I-c) a una dosis oral, una vez al día de 10 mg/kg o 30 mg/kg durante 28 días, o fulvestrant (200 mg/kg, subcutáneo dos veces/semana, durante 2 semanas). Con la dosis de 10 mg/kg o 30 mg/kg, el compuesto (I-c) redujo los niveles de ERα tumoral en mayores cantidades en comparación con el fulvestrant (79/88 % frente a 63 %) y dio como resultado una inhibición mejorada del crecimiento tumoral en comparación con el fulvestrant (99/106 % frente a 62 %).
[0159] Descripción detallada
[0161] Definiciones
[0163] "H" se refiere al hidrógeno.
[0165] El halógeno o "halo" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
[0167] "alquilo C<1>-C<6>" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo (C<1>-C<6>) incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
[0168] "C<3>-C<6>cicloalquilo" significa anillos monocíclicos de carbono saturado que contienen 3-6 átomos de carbono, es decir, un resto ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0169] "Sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente descripción con respecto a un compuesto de Fórmula (I), significa una forma de sal de un compuesto de Fórmula (I) así como hidratos de la forma de sal con una o más moléculas de agua presentes. Tal sal y formas hidratadas retienen la actividad biológica de un compuesto de Fórmula (I) y no son biológicamente o de cualquier otra manera indeseable, es decir, exhiben efectos toxicológicos mínimos, si los hay. Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como el acetato, amsonato (4,4-diaminostilbeneo-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcina, hidrabamina, bromuro de hidrobromuro, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, metilnitrato, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teocilato, tosilato, trietioduro y valerato.
[0170] El término "isómero" se refiere a sales y/o compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede ser en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de rotar el plano de luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, las sales de un compuesto de Fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales.
[0171] Los compuestos de Fórmula (I) pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas tales como, por ejemplo, hidratos.
[0172] "Solvato" significa una forma de adición de solvente que contiene cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H<2>O, tal combinación que es capaz de formar uno o más hidratos. En los hidratos, las moléculas de agua se unen a través de valencias secundarias por fuerzas intermoleculares, en particular puentes de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen agua como agua cristalina en relaciones estequiométricas, donde las moléculas de agua no tienen que ser equivalentes con respecto a su estado de unión. Los ejemplos de hidratos son sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente adecuados son los hidratos de sales de los compuestos de la invención.
[0173] Cuando un compuesto se cristaliza a partir de una solución o suspensión, puede cristalizarse en una red de disposición diferente de espacios (esta propiedad se denomina "polimorfismo") para formar cristales con diferentes formas cristalinas, cada una de las cuales se conoce como "polimorfos". "Polimorfo", como se usa en la presente, se refiere a una forma cristalina de un compuesto de Fórmula (I), donde las moléculas se localizan en los sitios de la red tridimensional. Diferentes polimorfos del compuesto de Fórmula (I) pueden ser diferentes entre sí en una o más propiedades físicas, tales como solubilidad y velocidad de disolución, gravedad específica verdadera, forma cristalina, modo de acumulación, fluidez y/o estabilidad en estado sólido, etc.
[0174] "Derivado isotópico", como se hace referencia en la presente descripción, se refiere a un compuesto de Fórmula (I) que está enriquecido o etiquetado isótópicamente (con respecto a uno o más átomos del compuesto) con uno o más isótopos estables. Por lo tanto, en esta solicitud, los compuestos de Fórmula (I) incluyen, por ejemplo, compuestos que están enriquecidos isotópicamente o marcados con uno o más átomos, tales como deuterio (<2>H o D) o carbono-13 (<13>C).
[0175] El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa en la presente descripción se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de Fórmula (I) que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable, y efectivos para su uso previsto, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la presente invención. "Profármaco", como se usa en la presente descripción, se refiere a un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) para proporcionar cualquier compuesto delineado por las fórmulas de la presente invención. Varias formas de profármacos se conocen en la técnica, por ejemplo, como se analiza en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, y otros (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, y otros (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, y otros, Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1 -38 (1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y sig. (1988); Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); y Bernard Testa y Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology", John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
[0176] Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen, y métodos para tratar trastornos mediante la administración de profármacos farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxilo o carboxílico libre de compuestos de la invención. Los residuos de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se abarcan tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden derivatizarse como amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxilo libres pueden derivatizarse mediante el uso de grupos que incluyen, entre otros, hemisuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 1 15. También se incluyen los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, así como los profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. También se abarcan la derivatización de grupos hidroxilo como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin limitarse a, éter, amina y funcionalidades de ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden derivatizarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen, entre otros, grupos funcionales de éter, amina y ácido carboxílico. Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables.
[0177] El cáncer de mama metastásico, o metástasis, se refiere al cáncer de mama que se ha extendido más allá de la mama y los nodos linfáticos cercanos a otras partes del cuerpo, por ejemplo, huesos, hígado, pulmones, cerebro. (https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer.)
[0178] El cáncer de mama localmente avanzado (LABC) se define por la Red Oncológica Integral Nacional de los Estados Unidos como un subconjunto de cáncer de mama caracterizado por los tumores de mama más avanzados en ausencia de metástasis distantes, en donde los tumores tienen más de 5 cm de tamaño con linfadenopatía regional; tumores de cualquier tamaño con extensión directa a la pared o piel del pecho, o ambos (incluidos los nodos ulcerosos o satélite), independientemente de la linfadenopatía regional; presencia de linfadenopatía regional (ganglios linfáticos axilares clínicamente fijos o enmarañados, o cualquiera de infraclaviculares, supraclavicular, o linfadenopatía mamífera interna) independientemente del estadio tumoral. (Garg y otros. Curr Oncol. 2015 Oct; 22(5): e409-e410; National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Fort Washington, PA: NCCN; 2015. Ver.2.2015.)
[0179] ER+, receptor de estrógeno positivo, como se usa en la presente descripción, se refiere a células de cáncer de mama que tienen una proteína receptora que se une al estrógeno hormonal. Las células cancerosas que son ER+ pueden necesitar estrógeno para crecer, y pueden dejar de crecer o morir cuando se tratan con sustancias que bloquean la unión y las acciones del estrógeno. (https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/ cancerterms/def/44404.)
[0180] HER2-, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2, como se usa en la presente descripción, se refiere a células cancerosas de mama que no tienen una gran cantidad de una proteína llamada HER2 en su superficie. En las células normales, HER2 ayuda a controlar el crecimiento celular. Células cancerosas que son HER2- pueden crecer más lentamente y es menos probable que se repitan o se propaguen a otras partes del cuerpo que las células cancerosas que tienen una gran cantidad de HER2 en su superficie. (https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/ her2-negative.)
[0181] Como se usa en la presente descripción, "tratar" describe el manejo y la atención de un sujeto con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye disminuir o aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno.
[0182] Como se usa en la presente descripción, "prevenir" describe detener la aparición de los síntomas o complicaciones de la enfermedad, afección o trastorno.
[0183] "Administración" se refiere a introducir un agente, tal como un compuesto de Fórmula (I) en un sujeto. Los términos relacionados "administrar" y "administración de" (y equivalentes gramaticales) se refieren tanto a la administración directa, que puede ser la administración a un sujeto por un profesional médico o por la autoadministración por el sujeto, y/o a la administración indirecta, que puede ser el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, un médico que le indica a un paciente que se administre a sí mismo un fármaco y/o le proporciona a un paciente una receta para un fármaco está administrando el fármaco al paciente.
[0184] "Cantidad con eficacia terapéutica", como se usa en la presente descripción, se refiere a una cantidad de la base libre de un compuesto de Fórmula (I) que es suficiente para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad específica (por ejemplo, cáncer de mama), síntoma, trastorno o afección de la enfermedad, o para exhibir un efecto terapéutico o inhibidor detectable. El efecto puede detectarse mediante cualquier método de ensayo conocido en la técnica. La cantidad eficaz para un sujeto particular puede depender del peso corporal, tamaño y estado de salud del sujeto; la naturaleza y el alcance de la afección; y si se administrarán terapias adicionales al sujeto. Las cantidades terapéuticamente efectivas para una situación dada pueden determinarse mediante experimentación de rutina que está dentro de la habilidad y el criterio del clínico.
[0185] "C<máx>", como se usa en la presente descripción, se refiere a la concentración plasmática máxima (pico) observada de un compuesto especificado en el sujeto después de la administración de una dosis de ese compuesto al sujeto. "AUC", como se usa en la presente descripción, se refiere al área total bajo la curva de concentración plasmáticatiempo, que es una medida de la exposición a un compuesto de interés, y es la integral de la curva de concentración-tiempo después de una dosis única o en estado estacionario. El AUC se expresa en unidades de ng*h/ml (ng x h/ml).
[0186] "AUC<tau>", como se usa en la presente descripción, se refiere al AUC desde 0 horas hasta el final de un intervalo de dosificación.
[0187] "Liberación controlada" o "CR" como se usa en la presente descripción con respecto a una forma de dosificación oral de la descripción significa que un compuesto de Fórmula (I) se libera de la forma de dosificación de conformidad con un perfil predeterminado que puede incluir cuándo y dónde se produce la liberación después de la administración oral y/o una velocidad de liberación especificada durante un período de tiempo especificado. La liberación controlada puede contrastarse con la liberación no controlada o inmediata.
[0188] "Agente de liberación controlada" como se usa en la presente descripción con respecto a una forma de dosificación oral de la descripción se refiere a una o más sustancias o materiales que modulan la liberación de un compuesto de Fórmula (I) de la forma de dosificación. Los agentes de liberación controlada pueden ser materiales que son orgánicos o inorgánicos, de origen natural o sintético, tales como materiales poliméricos, triglicéridos, derivados de triglicéridos, ácidos grasos y sales de ácidos grasos, talco, ácido bórico y sílice coloidal.
[0189] "Forma de dosificación oral", como se usa en la presente descripción, se refiere a un producto farmacéutico que contiene una cantidad (dosis) especificada de un compuesto de Fórmula (I) como ingrediente activo, o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptables de este, y componentes inactivos (excipientes), formulados en una configuración particular que es adecuada para la administración oral y el suministro del fármaco, tal como un comprimido, cápsula o formulación oral líquida. En una modalidad, las composiciones tienen forma de un comprimido que puede dividirse.
[0190] El término "portador", como se usa en esta descripción, abarca portadores, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulado, involucrado en transportar o transportar un agente farmacéutico desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo de un sujeto.
[0191] El término "aproximadamente" como parte de una expresión cuantitativa tal como "aproximadamente X", incluye cualquier valor que sea 10 % mayor o menor que X, y también incluye cualquier valor numérico que caiga entre X-10 % y X+10 %. Por lo tanto, por ejemplo, un peso de aproximadamente 40 g incluye un peso de entre 36 a 44 g. "Que comprende" o "comprende" según se aplica a una forma, composición, uso, método o proceso de dosificación particular descrito o reivindicado en la presente descripción significa que la forma, composición, uso, método o proceso de dosificación incluye todos los elementos mencionados en una descripción o reivindicación específica, pero no excluye otros elementos. "Consiste esencialmente en" y "que consiste esencialmente en" significa que la composición, forma de dosificación, método, uso o proceso descrito o reivindicado no excluye otros materiales o etapas que no afectan materialmente las propiedades físicas, farmacológicas, farmacocinéticas o efectos terapéuticos enumerados de la composición, forma de dosificación, método, uso o proceso. "Consiste en" y "que consiste en" significa la exclusión de más de elementos traza de otros ingredientes y etapas sustanciales del método o proceso.
[0192] "En ayunas" o "en ayunas" como se usa para describir a un sujeto significa que el sujeto no ha comido durante al menos 4 horas antes de un punto temporal de interés, tal como el momento de administrar un compuesto de Fórmula (I). En una modalidad, un sujeto en estado de ayuno no ha comido durante al menos cualquiera de 6, 8, 10 o 12 horas antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I).
[0193] "Condición de alimentación" o "estado de alimentación" como se usa para describir a un sujeto en la presente descripción significa que el sujeto ha comido menos de 4 horas antes de un punto temporal de interés, tal como el momento de administrar un compuesto de Fórmula (I). En una modalidad, un sujeto en estado de alimentación no ha comido durante a lo máximo cualquiera de 4, 3, 2, 1 o 0,5 horas antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I).
[0194] Como se usa en la presente descripción, "Tween 80" se refiere al polisorbato 80, también conocido como monooleato de polioxietileno (20) sorbitán, y sorbitán, mono-9-octadecanoato, poli(oxi-1,2-etanediilo)derivs., (Z)-. Como se usa en la presente descripción, "polietilenglicol de bajo peso molecular" o "PEG de bajo peso molecular" generalmente se refiere a polímeros de polietilenglicol (PEG) que tienen un peso molecular de menos de 1500, 1400, 1300, 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400 o 300 daltons. Los ejemplos de PEG de bajo peso molecular incluyen PEG-200, PEG-400 y PEG-600.
[0195] Como se usa en la presente descripción, el término "inhibidor de CDK4/6" se refiere a un compuesto que inhibe las enzimas en humanos denominadas cinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6. Los ejemplos de un inhibidor de CDK4/6 incluyen, sin limitación, SHR6390, trilaciclib, lerociclib, AT7519M, dinaciclib, ribociclib, abemaciclib, palbociclib, o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0196] Los artículos "un" y "una" se usan en esta descripción para referirse a uno o más de uno (es decir,al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A manera de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. El término "y/o" se usa en esta descripción para referirse a "y" o "o" a menos que se indique de otra manera.
[0197] Los términos "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en la presente descripción, y se refieren a un mamífero,por ejemplo, un humano, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o rhesus.
[0198] En una modalidad, el sujeto es un ser humano.
[0199] En una modalidad, el sujeto es un ser humano que ha sido diagnosticado con cáncer de mama.
[0200] En una modalidad, el sujeto es un ser humano que ha sido diagnosticado con cáncer de mama metastásico.
[0201] En una modalidad, el sujeto es un ser humano que ha sido diagnosticado con cáncer de mama ER+, HER2. En una modalidad, el sujeto es un ser humano al que se le ha diagnosticado cáncer de mama metastásico, ER+, HER2-.
[0202] Compuestos de fórmula (i)
[0203] Como se hace referencia en la presente descripción, un compuesto de Fórmula (I) se refiere a un compuesto con la siguiente estructura:
[0206]
[0208] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0209] cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, OR<5>, N(R<5>)(R<6>), NO<2>, CN, SO<2>(R<5>), alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
[0210] R<3>y R<4>son ya sea ambos hidrógeno o, junto con el carbono al que están unidos, forman un carbonilo; cada R<5>y R<6>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
[0211] n es 0, 1, 2, 3 o 4.
[0212] En una modalidad, cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, OR<5>y alquilo C<1>-C<6>.
[0213] En una modalidad, R<1>es hidrógeno, halo, OR<5>, N(R<5>)(R<6>) o alquilo C<1>-C<6>. En una modalidad, R<1>es hidrógeno. En una modalidad, R<1>es halo. En una modalidad, R<1>es OR<5>. En una modalidad, R<1>es N(R<5>)(R<6>). En una modalidad, R1 es alquilo C<1>-C<6>.
[0214] En una modalidad, R<2>es hidrógeno, halo, OR<5>, N(R<5>)(R<6>) o alquilo C<1>-C<6>. En una modalidad, R<2>es hidrógeno. En una modalidad, R<2>es halo. En una modalidad, R<2>es OR<5>. En una modalidad, R<2>es N(R<5>)(R<6>). En una modalidad, R<2>es alquilo C<1>-C<6>.
[0215] En una modalidad, R<3>y R<4>son ambos hidrógeno.
[0216] En una modalidad, R<3>y R<4>, tomados junto con el carbono al cual se unen, forman un carbonilo.
[0217] En una modalidad, cada R<5>y R<6>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>. En una modalidad, R<5>y R<6>son cada uno hidrógeno.
[0218] En una modalidad, m es 0.
[0219] En una modalidad, m es 1.
[0220] En una modalidad, m es 2.
[0221] En una modalidad, m es 3.
[0222] En una modalidad, m es 4.
[0223] En una modalidad, m es 5.
[0224] En una modalidad, n es 0.
[0225] En una modalidad, n es 1.
[0226] En una modalidad, n es 2.
[0227] En una modalidad, n es 3.
[0228] En una modalidad, n es 4.
[0229] En una modalidad, m y n son cada uno 0.
[0230] En una modalidad, m es 0 y n es 1.
[0231] En una modalidad, m es 1 y n es 0.
[0232] En una modalidad, m es 1 y n es 1.
[0233] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
[0234]
[0235]
[0236] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
[0237] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-a):
[0240]
[0242] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0243] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-b):
[0246]
[0248] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0249] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-c), es decir, Compuesto (I-c) o Cmp (I-c)
[0252]
[0254] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0255] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-c), es decir, Compuesto (I-c) o Cmp (I-c):
[0256]
[0258] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-d):
[0261]
[0263] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0264] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-e):
[0267]
[0269] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0270] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-f):
[0273]
[0275] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0276] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-g):
[0279]
[0281] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0282] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-h):
[0285]
[0287] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0288] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es el compuesto de Fórmula (I-i):
[0291]
[0294] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0295] Un compuesto de Fórmula (I), puede sintetizarse mediante el uso de métodos y procedimientos sintéticos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales, que incluyen el uso de grupos protectores, como puede obtenerse de la literatura científica relevante o de libros de texto de referencia estándar en el campo en vista de esta descripción. Aunque no se limita a una o varias fuentes, los libros de texto de referencia reconocidos de síntesis orgánica incluyen: Smith, M.B.; March, J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5ta ed.; John Wiley & Sons: Nueva York, 2001; y Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra; John Wiley & Sons: Nueva York, 1999. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I) se describe en la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos núm. 2018/0155322, que se publicó como patente de Estados Unidos núm. 10,647,698 cuyos contenidos se incorporan en la presente descripción en su totalidad.
[0296] Por ejemplo, los compuestos (I-b) y (I-c) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación:
[0297] Síntesis de 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto (I-b):
[0298] Etapa 1: Preparación de 6-terc-butoxitetralin-1-ona
[0301]
[0303] A una solución agitada de 6-hidroxitetralin-1-ona (50 g, 308,29 mmol, 1 eq) en diclorometano anhidro (2000 ml) a 0 °C se le añadió 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butilo (67,36 g, 308,29 mmol, 55 ml, 1 eq) y piridinio paratoluenosulfonato (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 3 horas. Se añadió una porción adicional de 2,2,2-tricloroetanimidato de terc-butilo (67,36 g, 308,29 mmol, 55 ml, 1eq) y paratoluenosulfonato de piridinio (7,75 g, 30,83 mmol, 0,1eq) y la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 15 horas. Este proceso se repitió tres veces. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=3:1, R<f>= 0,8) mostró que la mayor parte del reactivo aún permanecía, la mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución de hidrogenocarbonato de sodio (1500 ml) a 15 °C y después se extrajo con diclorometano (300 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml x 2), se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 100:1 a 50:1) para obtener 6-tercbutoxitetralin-1-ona (21 g, 96,20 mmol, 31 % de rendimiento) como un aceite amarillo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>)δ7,97 (d,J=8,8 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 2,93-3,90 (t,J= 6,0 Hz, 2H), 2,63-2,60 (m, t,J= 6,0 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
[0304] Etapa 2: Preparación de trifluorometanosulfonato de (6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilo)
[0307]
[0309] A una solución de 6-terc-butoxitetralin-1-ona (40 g, 183,24 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (500 ml) se le añadió diisopropilamida de litio (2 M, 137 ml, 1,5 eq) a -70 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante 1 hora, y a continuación se añadió gota a gota 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometilsulfonil)metanosulfonamida (72,01 g, 201,56 mmol, 1,1 eq) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió gota a gota a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 2 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=5:1) mostró que la reacción se completó. Se añadió cloruro de amonio saturado (300 ml) a la mezcla, la fase orgánica se separó. Se añadió acetato de etilo (500 ml x 3) a la mezcla, la mezcla resultante se lavó con salmuera (1000 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=1:0 a 50:1) para dar trifluorometanosulfonato de (6-terc-butoxi- 3,4-dihidronaftalen-1-ilo) (52 g, 144,64 mmol, 78 % de rendimiento, 97 % de pureza) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI)m/z:294,9 [M+1-56]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>)δ:7,30 (d,J =6,4 Hz, 1H), 6,91 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
[0310] Etapa 3: Preparación de 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
[0313]
[0314] A una solución de trifluorometanosulfonato de (6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilo) (52 g, 148,42 mmol, 1 eq), ácido (4-hidroxifenil)borónico (24,57 g, 178,11 mmol, 1,2 eq) en dioxano (800 ml) y agua (150 ml) se añadió carbonato de potasio (41,03 g, 296,84 mmol, 2 eq) y dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (10,86 g, 14,84 mmol, 0,1 eq) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 10 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) mostró que la reacción estaba completa. El residuo se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 ml x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: tetrahidrofurano = 50:1 a 20:1) para dar 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (43 g, 131,46 mmol, 88 % de rendimiento, 90 % de pureza) como un aceite amarillo. LCMS (ESI)m/z:239,1 [M+1-56]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,23 (d,J =7,6 Hz, 2H), 6,91 (d,J =8,0 Hz, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 3H), 6,73 (d,J =8,4 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,83 - 4,75 (m, 1H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,44 -2,31 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
[0316] Etapa 4: Preparación de 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
[0319]
[0322] Se añadió N-bromosuccinimida (489 mg, 2,75 mmol, 0,9 eq) en tres porciones a una solución de 4-(6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (1 g, 3,06 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante 1,5 horas. La LC-MS mostró que la reacción se completó. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo=1:0 a 20:1) para dar 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 80 % de rendimiento, 91 % de pureza) como un aceite amarillo. LC-MS (ESI)m/z:316,9 [M+1-56]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,12 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,69 - 6,62 (m, 1H), 6,60 -6,53 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 2,96 (s, 4H), 1,35 (s, 9H).
[0324] Etapa 5: Preparación de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol
[0327]
[0330] A una solución de 4-(2-bromo-6-terc-butoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (1 g, 2,46 mmol, 1 eq), ácido fenilborónico (314 mg, 2,58 mmol, 1,05 eq) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se añadió carbonato de potasio (678 mg, 4,91 mmol, 2 eq) y dicloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) (179 mg, 0,24 mmol, 0,1 eq) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 horas. La LC-MS mostró que la reacción se completó. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo=1:0 a 10:1) para obtener 4-(6-tercbutoxi-2-fenil-3,4-dihidro-naftaleno-1-il)fenol (930 mg, 2,35 mmol, 95 % de rendimiento, 93 % de pureza) como un aceite naranja. LCMS (ESI)m/z:314,1 [M+1-56]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,16 - 7,09 (m, 2H), 7,08 - 6,99 (m, 3H), 6,97 - 6,89 (m, 2H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 6,74 - 6,66 (m, 4H), 4,70 (s, 1H), 2,99 - 2,89 (m, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
[0331] Etapa 6: Preparación de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralina-1-il)fenol
[0334]
[0337] A una solución de 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-3,4-dihidronaftalen-1-il)fenol (930 mg, 2,35 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (4 ml) se añadió paladio sobre carbón activado catalizador (100 mg, pureza del 10 %) bajo nitrógeno. La suspensión se desgasificó al vacío y se purgó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó bajo hidrógeno (50 psi) a 30 °C durante 36 horas. La LC-MS mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró y la solución se concentró. El material resultante se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionarcis-4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2,14 mmol, 91 % de rendimiento, 91 % de pureza) como un sólido blanco. LC-MS (ESI)m/z:317,0 [M+1-56]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,22 - 7,12 (m, 3H), 6,89 - 6,78 (m, 4H), 6,74 (dd,J= 2,0,8,4 Hz, 1H), 6,45 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,27 (d,J =8,4 Hz, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,25 (d,J =4,8 Hz, 1H), 3,38 (dd,J =3,2, 12,8 Hz, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 2H), 2,27 - 2,08 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H), 1,37 (s, 9H).
[0339] Etapa 7: Preparación de 4-[(1S,2R)-6-terc-butoxi-2-fenil- tetralin-1-il]fenol
[0342]
[0345] Se sometió el 4-(6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il)fenol (870 mg, 2,13 mmol, 1 eq) a cromatografía con fluido supercrítico para la separación quiral (columna: AD , 250 mm x 30 mm, 5 um; fase móvil: hidróxido de amonio al 0,1 % en metanol, 20 % - 20 %, 4,2 min por cada ciclo) para obtener 4-[(1S, 2R)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, rendimiento del 97 %, pureza del 92 %) como primera fracción y 4-[(1R, 2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (420 mg, 1,04 mmol, rendimiento del 97 %, pureza del 92 %) como segunda fracción. Fracción 1: [α]<D>= 336,9 (C = 0,50 g/100 ml en acetato de etilo, 25 °C), LC- MS (ESI)m/z:395,1 [M+23]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9,02 (s, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 3H), 6,87 - 6,79 (m, 3H), 6,79 - 6,72 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,36 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,15 (d,J =8,4 Hz, 2H), 4,19 (d,J =4,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 3,09 - 2,89 (m, 2H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 9H). Fracción 2: [α]<D>= -334,1 (C = 0,50 g/100 ml en acetato de etilo, 25 °C), LC-MS (ESI)m/z:395,2 [M+23]<+>;<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ: 9,02 (s, 1H), 7,21 - 7,06 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 3H), 6,78 - 6,72 (m, 1H), 6,71 - 6,64 (m, 1H), 6,36 (d,J =8,4 Hz, 2H), 6,15 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 4,19 (d,J =4,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
[0347] Etapa 8: Preparación de 4-(6-benciloxi-2-fenil-3,4-dihidronaftaleno -1-il)fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobu- tano-1-sulfonato
[0350]
[0353] A una solución de 4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenol (1 g, 2,68 mmol, 1 eq) y fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo (811 mg, 2,68 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (5 ml) y acetonitrilo (5 ml) se añadió carbonato de potasio (557 mg, 4,03 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. La TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) indicó que el material de partida se consumió completamente y se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:0 a 50:1). El compuesto deseado [4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralina-1-il]fenil]1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato (1,6 g, 2,44 mmol, 91 % de rendimiento) se obtuvo como un aceite incoloro.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,21 - 7,11 (m, 3H), 6,94 -6,86 (m, 3H), 6,84 - 6,73 (m, 4H), 6,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J=5,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,20 - 2,02 (m, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
[0354] Etapa 9: Preparación de 1-[4-(6-benciloxi-2-fenil-3, 4-dihidronaftalen-1-il)fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina
[0357]
[0359] Una mezcla de [4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil] 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato (1,6 g, 2,44 mmol, 1 eq), 4-(dimetoximetil)piperidina (584 mg, 3,67 mmol, 1,5 eq), terc-butóxido de sodio (705 mg, 7,33 mmol, 3 eq), acetato de paladio (82 mg, 0,37 mmol, 0,15 eq) y diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (233 mg, 0,49 mmol, 0,2 eq) en tolueno (30 ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno tres veces, y luego la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. La LC-MS mostró un pico principal con MS deseada que se detectó. La TLC (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) indicó que el material de partida se consumió completamente y se formó una nueva mancha. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se filtró en un tapón de tierra de diatomeas, la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 100:1 a 10:1). Se obtuvo el compuesto deseado 1-[4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS (ESI)m/z:514,3 [M+1]<+>;<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,21 -7,11 (m, 3H), 6,88 - 6,78 (m, 4H), 6,73 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,23 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,52 (m, 2H), 3,41 - 3,30 (m, 7H), 3,13 - 2,96 (m, 2H), 2,54 (d, J=2,0, 12,0 Hz, 2H), 2,28 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,63 (m, 4H), 1,49 - 1,31 (m, 11H).
[0360] Etapa 10: Preparación de 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-carbaldehído
[0363]
[0365] A una solución de 1-[4-[(1R,2S)-6-terc-butoxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-(dimetoximetil)piperidina (1,1 g, 2,14 mmol, 1 eq) en tetrahidrofurano (45 ml) se añadió ácido sulfúrico (2 M, 43 ml, 40 eq). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora. La LC (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) indicó que el material de partida se consumió completamente y se formó una nueva mancha. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución de bicarbonato de sodio saturado a pH = 7~8 y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto deseado 1 -[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-carbaldehído (900 mg, 2,14 mmol, 99 % de rendimiento, 97 % de pureza) como un sólido amarillo claro. LCMS MS (ESI)m/z:412,1 [M+1]<+>
[0366] Etapa 11: Preparación de 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidina-2,6-diona (Compuesto (I-b))
[0367]
[0370] A una solución de clorhidrato de 3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (319 mg, 0,87 mmol, preparado en el paso 17 descrito para el compuesto ejemplar 62) en metanol (4 ml) y diclorometano (4 ml) se añadió acetato de sodio (120 mg, 1,46 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 0,5 h, después se añadió a la mezcla 1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-carbaldehído (300 mg, 0,73 mmol, 1 eq) y cianoborohidruro de sodio (137 mg, 2,19 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a 20 °C durante 12 h. La LC-MS mostró que el material de partida se consumió completamente y se detectó un pico principal con MW deseado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna Phenomenex luna C18, 250 x 50 mm, 10 um; fase móvil: [agua (HCl al 0,05 %)-acetonitrilo]; B %: acetonitrilo 10 %-40 % en 30 min). El compuesto deseado 3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (288,4 mg, 0,37 mmol, 51 % de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco de sal de clorhidrato. LC-MS (ESI)m/z:724,4 [M+1]<+>;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,97 (s, 1H), 10,83 (s, 0,9H, HCl), 7,60 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,40 (br s, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 5H), 6,83 (d,J=6,0 Hz, 2H), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 6,58 -6,47 (m, 3H), 5,07 (dd,J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,30 (m, 2H), 4,28 - 4,21 (m, 1H), 4,00 (d,J=12,7 Hz, 2H), 3,61 (d,J=11,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,36 (m, 6H), 3,16 (br s, 4H), 3,06 - 2,84 (m, 3H), 2,76 - 2,53 (m, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,27 (br s, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 3H), 2,02 - 1,69 (m, 5H).
[0372] Síntesis de (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto (I-c))
[0374] Etapa 1: Preparación de (4S)-5-amino-4- (benciloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo
[0377]
[0380] Una mezcla de ácido (2S)-2-(benciloxicarbonilamino)-5-terc-butoxi-5-oxopentanoico (20 g, 59,28 mmol, 1,00 eq), dicarbonato de di-terc-butilo (94,85 mmol, 21,79 ml, 1,60 eq) y piridina (9,38 g, 118,57 mmol, 9,57 ml, 2,00 eq) en 1,4-dioxano (200 ml) se desgasificó a 0 °C y se purgó con nitrógeno tres veces, y luego la mezcla se agitó a 0 °C durante 0,5 horas en atmósfera de nitrógeno. Se añadió bicarbonato de amonio (14,06 g, 177,85 mmol, 14,65 ml, 3,00eq) a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 16 horas. La LC-MS mostró la masa deseada. Los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 1). La fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico acuoso (0,5 M, 200 ml x 2), bicarbonato de sodio saturado (300 ml x 3) y salmuera (500 ml x 3), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto crudo. El producto crudo se trituró (éter de petróleo: acetato de etilo=10:1, 300 ml) para proporcionar (4S)-5-amino-4- (benciloxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato de terc-butilo (19 g, 56,08 mmol, 94 % de rendimiento, 99 % de pureza) como un sólido blanco. LC-MS (ESI)m/z:359,0 [M+23]<+>.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 5,74 (d,J=7,2 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,25 (d,J=5,6 Hz, 1H), 2,55 - 2,41 (m, 1H), 2,39 - 2,27 (m, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
[0382] Etapa 2: Preparación de (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato de terc-butilo
[0385]
[0386] A una solución de (4S)-5-amino-4-(benciloxicarbonilamino)-5-oxopentanoato de terc-butilo (19 g, 56,48 mmol, 1,00 eq) en metanol (200 ml) se le añadió paladio sobre carbón (2 g, 10 %) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se desgasificó y se purgó con hidrógeno 3 veces. La mezcla se agitó bajo H<2>(50 psi) a 25 °C durante 16 horas. La cromatografía de capa fina (éter de petróleo: acetato de etilo=1:2) mostró que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. Se obtuvo el compuesto (4S)-4,5-diamino -5-oxo-pentanoato de terc-butilo (11 g, 54,39 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite verde claro.<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,03 (br s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 3,44 (br s, 1H), 2,49 - 2,31 (m, 2H), 2,11 (dd,J=6,0, 12,8 Hz, 1H), 1,92 - 1,76 (m, 1H), 1,66 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
[0387] Etapa 3: Preparación de 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil- 4-oxo-butil]-1-oxo-isoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
[0390]
[0392] A una solución de 4-[3-(bromometil)-4-metoxicarbonilfenil]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 3,63 mmol, 1 eq, preparado en el paso 15, compuesto ejemplar 62 en la publicación de solicitud de patente de EE. UU. núm.
[0393] 2018/0155322) en acetonitrilo (30 ml) se añadió terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-oxo-pentanoato (1,10 g, 5,44 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (1,41 g, 10,89 mmol, 1,90 ml, 3 eq). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. La LC-MS mostró que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa preparativa (columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm, 10 micras; fase móvil: [agua (ácido fórmico al 0,225 %)]-acetonitrilo]; B %: 40 % de acetonitrilo-70 % de acetonitrilo en 30 min) para proporcionar 4-[2-[(1S)-4-tercbutoxi-1-carbamoil-4-oxo-butil]-1-oxo-isoindolin-5-il]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,6 g, 2,94 mmol, 81,05 % de rendimiento, 92 % de pureza) como un sólido blanquecino. LC-MS (ESI)m/z:503,2 [M+1]<+>.
[0394] Etapa 4: Preparación de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona
[0397]
[0400] A una solución de 4-[2-[(1S)-4-terc-butoxi-1-carbamoil-4-oxo-butil]-1-oxo-isoindolin-5-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (700 mg, 1,39 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (15 ml) se añadió ácido bencenosulfónico (440 mg, 2,79 mmol, 2 eq). La mezcla se agitó a 85 °C durante 12 horas. La LC-MS mostró que la reacción se completó. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo (30 ml x 3) para obtener (3S)-3-(1-oxo-5- piperazin-1-ilisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona (630 mg, crudo) como un sólido gris. LC-MS (ESI)m/z:329,1 [M+1]<+>; 100 % ee del análisis de SFC quiral.
[0401] Etapa 5: Preparación de (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R, 2S)-6- hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil]piperazin-1-il]-1-oxo-isoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (Compuesto (I-c))
[0402]
[0405] A una mezcla de (3S)-3-(1-oxo-5-piperazin-1-il-isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1,30 g, 3,47 mmol, 1 eq, bencenosulfonato) en diclorometano (8 ml) y metanol (32 ml) se le añadió acetato de sodio (854 mg, 10,41 mmol, 3 eq) en una sola porción a 20 °C. La mezcla se agitó a 20 °C durante 10 minutos. Después se añadió 1-[4-[(1R, 2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]piperidin-4-carbaldehído (1 g, 2,43 mmol, 0,7 eq, preparado como se describió anteriormente en la síntesis del Compuesto (I-b)). La mezcla se agitó a 20 °C durante 10 minutos. Después de eso, ácido acético (0,2 ml) y cianoborohidruro de sodio (436 mg, 6,94 mmol, 2eq) se añadió en una porción. La mezcla se agitó a 20 °C durante 40 minutos. La mezcla se concentró al vacío y se añadieron 50 ml de tetrahidrofurano y 20 ml de agua. La mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH a 8-9. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y tetrahidrofurano (v:v = 2:1, 60 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (60 ml x 1), se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa preparativa (columna: Phenomenex luna C18 250 x 50 mm, 10 micras; fase móvil: [agua (ácido fórmico al 0,225 %)-acetonitrilo]; B %: 20 %-50 % en 30 min). El producto (3S)-3-[5-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hidroxi-2-fenil-tetralin-1-il]fenil]-4-piperidil]metil] piperazin-1-il]-1-oxoisoindolin-2-il]piperidin-2,6-diona (964 mg, 1,23 mmol, 35 % de rendimiento, 98 % de pureza, formiato) se obtuvo como un sólido blanco de sal de ácido fórmico después de liofilización. La pureza quiral se analizó mediante SFC quiral (Chiralcel OJ-350 × 4,6 mm, 3 micras; fase móvil: etanol al 50 % (0,05 % DEA) en CO<2>; régimen de flujo: 3 ml/min, longitud de onda: 220 nm) y se observó t<p>= 2,89 min con de más del 95 %. [α<D>= -267,5 (c = 0,2 en DMF, 25 °C). LC-MS (ESI)m/z:724,2 [M+1]<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
)δ10,94 (s, 1H), 8,16 (s, 1H, formiato), 7,51 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,21 - 6,98 (m, 5H), 6,83 (d,J=6,4 Hz, 2H), 6,68 - 6,57 (m, 2H), 6,56 - 6,44 (m, 3H), 6,20 (d,J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd,J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,12 (d,J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (br d,J=10,0Hz, 4H), 3,27 (br s, 8H), 3,03 - 2,82 (m, 3H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 2,19 (d,J=6,8 Hz, 2H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 1H), 1,83 - 1,51 (m, 4H), 1,28 - 1,04 (m, 2H).
[0407] <1>H-NMR de la forma libre sin sal: (400 MHz, DMSO-d6
) δ 10,93 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,51 (d,J=8,8 Hz, 1H), 7,18 -7,09 (m, 3H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,83 (d,J=6,4 Hz, 2H), 6,64 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,60 (d,J=2,0 Hz, 1H), 6,53 (d,J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (dd,J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d,J=8,8 Hz, 2H), 5,04 (dd,J=5,2, 13,2 Hz, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,24 - 4,15 (m, 1H), 4,12 (d,J=4,8 Hz, 1H), 3,51 (d,J=9,6 Hz, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 5H), 3,03 - 2,83 (m, 3H), 2,62 - 2,54 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 2,19 (d,J=7,2 Hz, 2H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,81 - 1,58 (m, 4H), 1,22 - 1,06 (m, 2H).
[0409] Palbociclib
[0411] Palbociclib, también denominado 6-acetil-8-ciclopentilo-5-metil-2-{[5-(piperazin-1-il)piridin-2-il]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona, tiene la siguiente fórmula estructural:
[0414]
[0415] Palbociclib es un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6. La ciclina D1 y CDK4/6 están aguas abajo de las vías de señalización que conducen a la proliferación celular. El palbociclibin vitroredujo la proliferación celular de líneas celulares de cáncer de mama receptor de estrógeno (ER)-positivo mediante el bloqueo de la progresión de las células de G1 a la fase S del ciclo celular. El tratamiento de líneas celulares de cáncer de mama con la combinación de palbociclib y antiestrógenos conduce a una disminución de la fosforilación de la proteína de retinoblastoma (Rb), lo que da como resultado una disminución de la expresión y señalización de E2F, y un aumento de la detención del crecimiento en comparación con el tratamiento con cada fármaco solo. El tratamientoin vitrode líneas celulares de cáncer de mama positivo para ER con la combinación de palbociclib y antiestrogénicos condujo a un aumento de la senescencia celular en comparación con cada fármaco solo, que se mantuvo durante hasta 6 días después de la eliminación de palbociclib y fue mayor si se continuaba el tratamiento con antiestrogénicos. Los estudiosin vivoque usan un modelo de xenoinjerto de cáncer de mama positivo para ER derivado de pacientes demostraron que la combinación de palbociclib y letrozol aumentó la inhibición de la fosforilación de Rb, la señalización aguas abajo y el crecimiento tumoral en comparación con cada fármaco solo.
[0416] Las células mononucleares de la médula ósea humana tratadas con palbociclib en presencia o ausencia de un antiestrógeno in vitro no se volvieron senescentes y reanudaron la proliferación después del retiro de palbociclib. Esta solicitud también se refiere a cualquiera de los métodos para tratar y/o prevenir el cáncer de mama descritos en la presente descripción, en donde el método comprende coadministrar a un sujeto que lo necesita una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable de este y una cantidad con eficacia terapéutica de un inhibidor de CDK4/6 o sal farmacéuticamente aceptable de este, o coadministrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de Fórmula (I-c) o sal farmacéuticamente aceptable de este y un inhibidor de CDK4/6 o sal farmacéuticamente aceptable de este. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I-c) es una base libre o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el inhibidor de CDK4/6 es una base libre o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el inhibidor de CDK4/6 es sal de dihidroclorhidrato de palbociclib. La sal de dihidroclorhidrato de palbociclib puede prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de la base libre de palbociclib en una solución etérea de cloruro de hidrógeno. El palbociclib es un fármaco disponible comercialmente para el tratamiento del cáncer de mama desarrollado por Pfizer y vendido bajo el nombre de marca Ibrance<®>.
[0417] Métodos de ubiquitinación/degradación de una proteína objetivo en una célula
[0418] También se describe aquí un método para ubiquitinizar/degradar una proteína diana (por ejemplo, una proteína diana intracelular) en una célula. El método comprende administrar un compuesto bifuncional que comprende un resto de unión a ligasa de ubiquitina E3 y un resto de direccionamiento a proteínas, preferentemente enlazado a través de un resto enlazador, en donde el resto de unión a ligasa de ubiquitina E3 reconoce una proteína de la vía de ubiquitina (por ejemplo, una ligasa de ubiquitina, preferentemente una ligasa de ubiquitina E3) y el resto de direccionamiento a proteínas reconoce la proteína diana (por ejemplo, la proteína diana intracelular) de manera que la ubiquitinación de la proteína diana se produce cuando la proteína diana se coloca en proximidad con la ligasa de ubiquitina E3, lo que da como resultado la degradación de la proteína diana a través de la vía proteasomal y provoca el control (por ejemplo, reducción) del nivel de proteína diana. El resto de direccionamiento de proteínas puede unirse a un receptor nuclear de hormonas. En ciertos ejemplos, el resto de direccionamiento de proteína se une a un receptor de estrógeno o un receptor relacionado con estrógenos. En un ejemplo, la proteína diana intracelular es un receptor de estrógeno o un receptor relacionado con estrógeno. En un ejemplo, el resto enlazador es un enlace o un grupo químico que acopla covalentemente el resto diana de proteína al resto de unión de ligasa de ubiquitina E3. En ciertos ejemplos, el enlazador puede contener uno o más alcanos, y uno o más restos heterocíclicos. En un cierto ejemplo, el alcano es un grupo alquilo C<1>-C<6>, y el resto heterocíclico es pirrolidina, imidazolidina, piperidina o piperazina. En una modalidad, la ligasa de ubiquitina E3 es cereblón. En un ejemplo determinado, el resto de unión a cereblón es talidomida, lenalidomida, pomalidomida, un análogo de la misma, un isómero de la misma, o un derivado de la misma. El control (por ejemplo, reducción) de los niveles de proteínas proporcionado por la presente invención proporciona el tratamiento de un estado o afección de la enfermedad, que se modula a través de la proteína diana mediante la reducción del nivel de esa proteína en las células de un paciente.
[0419] También se describe aquí un método para tratar a un paciente que lo necesite por una enfermedad o afección relacionada causalmente con una proteína, en el que la degradación de dicha proteína producirá un efecto terapéutico en dicho paciente. El método consiste en administrar al paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto según la presente invención, opcionalmente en combinación con otro agente bioactivo. El estado o afección de la enfermedad puede ser un estado o afección de la enfermedad relacionada causalmente con la expresión o sobreexpresión de una proteína.
[0420] Métodos de tratamiento
[0421] La presente solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este para su uso en un método para tratar el cáncer de mama en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto el compuesto de Fórmula (I) en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, y administrar al sujeto una cantidad efectiva de palbociclib.
[0422] El tratamiento del cáncer como se describe en la presente descripción puede incluir una reducción del tamaño del tumor. Alternativamente, o además, el cáncer es cáncer metastásico y el tratamiento incluye la inhibición de la invasión de células cancerosas metastásicas.
[0423] En una modalidad, el cáncer es cáncer de mama.
[0424] En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico.
[0425] En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado.
[0426] En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2-.
[0427] En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico.
[0428] En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico, que también está localmente avanzado.
[0429] El compuesto de Fórmula (I) se refiere a un compuesto con la siguiente estructura:
[0432]
[0434] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, m y n se definen en la presente descripción. El compuesto de Fórmula (I) puede seleccionarse del grupo que consiste en:
[0435]
[0436]
[0439] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c). En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado. En una modalidad, el cáncer de mama es ER+, HER2-. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico que está localmente avanzado.
[0440] En un aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una reducción del tamaño de un tumor. Una reducción en el tamaño de un tumor también puede denominarse "regresión tumoral". Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño del tumor se reduce en un 5 % o más con relación a su tamaño antes del tratamiento; con mayor preferencia, el tamaño del tumor se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; aún con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 %. El tamaño de un tumor puede medirse por cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el tamaño de un tumor puede medirse como un diámetro del tumor.
[0442] En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una reducción del volumen tumoral. Preferentemente, después del tratamiento, el volumen tumoral se reduce en un 5 % o más con relación a su tamaño antes del tratamiento; con mayor preferencia, el volumen tumoral se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; aún con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 % o más. El volumen del tumor puede medirse por cualquier medio de medición reproducible.
[0444] En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en el número de tumores. Preferentemente, después del tratamiento, el número de tumores se reduce en un 5 % o más con relación al número antes del tratamiento; con mayor preferencia, el número de tumores se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; aún con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 %. El número de tumores puede medirse por cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el número de tumores puede medirse al contar los tumores visibles a simple vista o a un aumento especificado. En un aspecto preferido, la magnificación especificada es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.
[0446] En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en el número de lesiones metastásicas en otros tejidos u órganos distantes del sitio del tumor primario. Preferentemente, después del tratamiento, el número de lesiones metastásicas se reduce en un 5 % o más con relación al número antes del tratamiento; con mayor preferencia, el número de lesiones metastásicas se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; aún con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 %. El número de lesiones metastásicas puede medirse por cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el número de lesiones metastásicas puede medirse al contar las lesiones metastásicas visibles a simple vista o a un aumento especificado. En un aspecto preferido, la magnificación especificada es 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x.
[0448] En otro aspecto, el tratamiento del cáncer da como resultado un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe portadora sola. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; con mayor preferencia, en más de 60 días; con mayor preferencia, en más de 90 días; y con la máxima preferencia, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. En un aspecto preferido, un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población la longitud promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un agente o compuesto activo. En otro aspecto preferido, también puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, al calcular para una población la longitud promedio de supervivencia después de completar una primera ronda de tratamiento con un agente o compuesto activo.
[0450] En otro aspecto, el tratamiento del cáncer da como resultado un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos no tratados. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; con mayor preferencia, en más de 60 días; con mayor preferencia, en más de 90 días; y con la máxima preferencia, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. En un aspecto preferido, un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población la longitud promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un agente o compuesto activo. En otro aspecto preferido, también puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, al calcular para una población la longitud promedio de supervivencia después de completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto de Fórmula (I).
[0452] En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución en la tasa de crecimiento tumoral. Preferentemente, después del tratamiento, la velocidad de crecimiento tumoral se reduce en al menos 5 % con relación al número antes del tratamiento; con mayor preferencia, la velocidad de crecimiento tumoral se reduce en al menos 10 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos 20 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos 30 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos 40 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos 50 %; aún con mayor preferencia, se reduce en al menos 50 %, y con la máxima preferencia, se reduce en al menos 75 %. La velocidad de crecimiento del tumor puede medirse por cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, la velocidad de crecimiento del tumor se mide de acuerdo con un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.
[0453] En otro aspecto, el tratamiento del cáncer resulta en una disminución del rebrote tumoral. Preferentemente, después del tratamiento, el rebrote tumoral es inferior al 5 %; con mayor preferencia, el rebrote tumoral es inferior al 10 %; con mayor preferencia, inferior al 20 %; con mayor preferencia, inferior al 30 %; con mayor preferencia, inferior al 40 %; con mayor preferencia, inferior al 50 %; y con la máxima preferencia, inferior al 75 %. El rebrote tumoral puede medirse por cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el rebrote tumoral se mide, por ejemplo, al medir un aumento en el diámetro de un tumor después de una reducción tumoral previa que siguió al tratamiento. En otro aspecto preferido, una disminución en el re-crecimiento tumoral se indica por la incapacidad de los tumores para volver a aparecer después de que se haya detenido el tratamiento.
[0454] Las dosificaciones de un compuesto de Fórmula (I) para cualquiera de los métodos y usos descritos en la presente descripción varían en dependencia del agente, la edad, el peso y el estado clínico del sujeto receptor, y la experiencia y el juicio del médico o profesional que administra la terapia, entre otros factores que afectan la dosificación seleccionada.
[0455] Una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) puede administrarse una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces durante un día durante 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180 o más días, seguido de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 o más días de no administración de un compuesto de Fórmula (I). Este tipo de esquema de tratamiento, es decir, la administración de un compuesto de Fórmula (I) en días consecutivos seguido de la no administración de un compuesto de Fórmula (I) en días consecutivos puede denominarse ciclo de tratamiento.
[0456] En una modalidad, una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) puede administrarse una o dos veces al día durante un máximo de 5, 10, 15, 20, 25 o 30 días, seguido de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días de no administración de un compuesto de Fórmula (I).
[0457] En una modalidad, una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) puede administrarse una vez al día hasta 5, 10, 15, 20, 25 o 30 días seguido de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días de no administración de un compuesto de Fórmula (I).
[0458] En una modalidad, un ciclo de tratamiento que implica el compuesto de Fórmula (I) puede repetirse tantas veces como sea necesario para lograr el efecto previsto.
[0459] En una modalidad, una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, o 1000 mg administrados una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, o más a diario durante uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, treinta días consecutivos, o durante 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, o más tiempo, en dosis únicas o divididas.
[0460] En una modalidad, una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 630 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 690 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 810 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 870 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 930 mg, aproximadamente 960 mg, o aproximadamente 990 mg administrados una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, o más diariamente en dosis únicas o divididas (cuya dosis puede ajustarse al peso del paciente en kg, área de superficie corporal en m<2>, y edad en años).
[0461] En una modalidad, una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1000 mg administrados una, dos, tres, cuatro veces o más diariamente en dosis únicas o divididas (cuya dosis puede ajustarse para el peso del paciente en kg, el área de superficie corporal en m<2>y la edad en años).
[0463] En una modalidad, una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 40 a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 70 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 80 a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 90 a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 110 a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 120 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 130 a aproximadamente 160 mg, aproximadamente 140 a aproximadamente 170 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 180 mg, aproximadamente 160 a aproximadamente 190 mg, aproximadamente 170 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 180 a aproximadamente 210 mg, aproximadamente 190 a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 210 a aproximadamente 240 mg, aproximadamente 220 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 230 a aproximadamente 260 mg, aproximadamente 240 a aproximadamente 270 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 280 mg, aproximadamente 260 a aproximadamente 290 mg, aproximadamente 270 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 280 a aproximadamente 310 mg, aproximadamente 290 a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 330 mg, aproximadamente 310 a aproximadamente 340 mg, aproximadamente 320 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 330 a aproximadamente 360 mg, aproximadamente 340 a aproximadamente 370 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente 380 mg, aproximadamente 360 a aproximadamente 390 mg, aproximadamente 370 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 380 a aproximadamente 410 mg, aproximadamente 390 a aproximadamente 420 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente 430 mg, aproximadamente 410 a aproximadamente 440 mg, aproximadamente 420 a aproximadamente 450 mg, aproximadamente 430 a aproximadamente 460 mg, aproximadamente 440 a aproximadamente 470 mg, aproximadamente 450 a aproximadamente 480 mg, aproximadamente 460 a aproximadamente 490 mg, aproximadamente 470 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 480 a aproximadamente 510 mg, aproximadamente 490 a aproximadamente 520 mg, aproximadamente 500 a aproximadamente 530 mg, aproximadamente 510 a aproximadamente 540 mg, aproximadamente 520 a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 530 a aproximadamente 560 mg, aproximadamente 540 a aproximadamente 570 mg, aproximadamente 550 a aproximadamente 580 mg, aproximadamente 560 a aproximadamente 590 mg, aproximadamente 570 a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 580 a aproximadamente 610 mg, aproximadamente 590 a aproximadamente 620 mg, aproximadamente 600 a aproximadamente 630 mg, aproximadamente 610 a aproximadamente 640 mg, aproximadamente 620 a aproximadamente 650 mg, aproximadamente 630 a aproximadamente 660 mg, aproximadamente 640 a aproximadamente 670 mg, aproximadamente 650 a aproximadamente 680 mg, aproximadamente 660 a aproximadamente 690 mg, aproximadamente 670 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 680 a aproximadamente 710 mg, aproximadamente 690 a aproximadamente 720 mg, aproximadamente 700 a aproximadamente 730 mg, aproximadamente 710 a aproximadamente 740 mg, aproximadamente 720 a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 730 a aproximadamente 760 mg, aproximadamente 740 a aproximadamente 770 mg, aproximadamente 750 a aproximadamente 780 mg, aproximadamente 760 a aproximadamente 790 mg, aproximadamente 770 a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 780 a aproximadamente 810 mg, aproximadamente 790 a aproximadamente 820 mg, aproximadamente 800 a aproximadamente 830 mg, aproximadamente 810 a aproximadamente 840 mg, aproximadamente 820 a aproximadamente 850 mg, aproximadamente 830 a aproximadamente 860 mg, aproximadamente 840 a aproximadamente 870 mg, aproximadamente 850 a aproximadamente 880 mg, aproximadamente 860 a aproximadamente 890 mg, aproximadamente 870 a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 880 a aproximadamente 910 mg, aproximadamente 890 a aproximadamente 920 mg, aproximadamente 900 a aproximadamente 930 mg, aproximadamente 910 a aproximadamente 940 mg, aproximadamente 920 a aproximadamente 950 mg, aproximadamente 930 a aproximadamente 960 mg, aproximadamente 940 a aproximadamente 970 mg, aproximadamente 950 a aproximadamente 980 mg, aproximadamente 960 a aproximadamente 990 mg, o aproximadamente 970 a aproximadamente 1000 mg administrados una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, o más diariamente en dosis únicas o divididas (qué dosis se puede ajustar al peso del paciente en kg, área de superficie corporal en m<2>, y edad en años).
[0465] La cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) también puede variar de aproximadamente 0,01 mg/kg por día a aproximadamente 100 mg/kg por día. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) puede variar de aproximadamente 0,05 mg/kg por día a aproximadamente 10 mg/kg por día. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) puede variar de aproximadamente 0,075 mg/kg por día a aproximadamente 5 mg/kg por día. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) puede variar de aproximadamente 0,10 mg/kg por día a aproximadamente 1 mg/kg por día. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) puede variar de aproximadamente 0,20 mg/kg por día a aproximadamente 0,70 mg/kg por día.
[0466] En una modalidad, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,10 mg/kg por día, aproximadamente 0,15 mg/kg por día, aproximadamente 0,20 mg/kg por día, aproximadamente 0,25 mg/kg por día, aproximadamente 0,30 mg/kg por día, aproximadamente 0,35 mg/kg por día, aproximadamente 0,40 mg/kg por día, aproximadamente 0,45 mg/kg por día, aproximadamente 0,50 mg/kg por día, aproximadamente 0,55 mg/kg por día, aproximadamente 0,60 mg/kg por día, aproximadamente 0,65 mg/kg por día, aproximadamente 0,70 mg/kg por día, aproximadamente 0,75 mg/kg por día, aproximadamente 0,80 mg/kg por día, aproximadamente 0,85 mg/kg por día, aproximadamente 0,90 mg/kg por día, aproximadamente 0,95 mg/kg por día, o aproximadamente 1,00 mg/kg por día.
[0468] En una modalidad, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 1,05 mg/kg por día, aproximadamente 1,10 mg/kg por día, aproximadamente 1,15 mg/kg por día, aproximadamente 1,20 mg/kg por día, aproximadamente 1,25 mg/kg por día, aproximadamente 1,30 mg/kg por día, aproximadamente 1,35 mg/kg por día, aproximadamente 1,40 mg/kg por día, aproximadamente 1,45 mg/kg por día, aproximadamente 1,50 mg/kg por día, aproximadamente 1,55 mg/kg por día, aproximadamente 1,60 mg/kg por día, aproximadamente 1,65 mg/kg por día, aproximadamente 1,70 mg/kg por día, aproximadamente 1,75 mg/kg por día, aproximadamente 1,80 mg/kg por día, aproximadamente 1,85 mg/kg por día, aproximadamente 1,90 mg/kg por día, aproximadamente 1,95 mg/kg por día, o aproximadamente 2,00 mg/kg por día.
[0470] En una modalidad, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 2 mg/kg por día, aproximadamente 2,5 mg/kg por día, aproximadamente 3 mg/kg por día, aproximadamente 3,5 mg/kg por día, aproximadamente 4 mg/kg por día, aproximadamente 4,5 mg/kg por día, aproximadamente 5 mg/kg por día, aproximadamente 5,5 mg/kg por día, aproximadamente 6 mg/kg por día, aproximadamente 6,5 mg/kg por día, aproximadamente 7 mg/kg por día, aproximadamente 7,5 mg/kg por día, aproximadamente 8,0 mg/kg por día, aproximadamente 8,5 mg/kg por día, aproximadamente 9,0 mg/kg por día, aproximadamente 9,5 mg/kg por día, o aproximadamente 10 mg/kg por día.
[0472] En una modalidad, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto una vez al día. En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto de una vez. En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto en dos porciones (una dosis dividida). En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto en tres porciones. En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto en cuatro porciones. En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto en cinco o más porciones. En una modalidad, estas porciones se administran al sujeto a intervalos regulares a lo largo del día, por ejemplo, cada 12 horas, cada 8 horas, cada 6 horas, cada 5 horas, cada 4 horas, etc.
[0474] En una modalidad, la cantidad con eficacia terapéutica del compuesto de Fórmula (I) resulta en un AUC<TAU>medio del día 15 de más de aproximadamente 3500 ng*h/ml, aproximadamente 3550 ng*h/ml, aproximadamente 3600 ng*h/ml, aproximadamente 3650 ng*h/ml, aproximadamente 3700 ng*h/ml, aproximadamente 3750 ng*h/ml, aproximadamente 3800 ng*h/ml, aproximadamente 3850 ng*h/ml, aproximadamente 3900 ng*h/ml, aproximadamente 3950 ng*h/ml, aproximadamente 4000 ng*h/ml, aproximadamente 4050 ng*h/ml, aproximadamente 4100 ng*h/ml, aproximadamente 4150 ng*h/ml, aproximadamente 4200 ng*h/ml, aproximadamente 4250 ng*h/ml, aproximadamente 4300 ng*h/ml, aproximadamente 4350 ng*h/ml, 4400 ng*h/ml, aproximadamente 4450 ng*h/ml, aproximadamente 4500 ng*h/ml, aproximadamente 4550 ng*h/ml, aproximadamente 4600 ng*h/ml, aproximadamente 4650 ng*h/ml, aproximadamente 4700 ng*h/ml, aproximadamente 4750 ng*h/ml, aproximadamente 4800 ng*h/ml, aproximadamente 4850 ng*h/ml, aproximadamente 4900 ng*h/ml, aproximadamente 4950 ng*h/ml, o aproximadamente 5000 ng*h/ml.
[0476] En una modalidad, la cantidad con eficacia terapéutica del compuesto de Fórmula (I) resulta en una<Cmáx>media del día 15 mayor que aproximadamente 150 ng/ml, aproximadamente 155 ng/ml, aproximadamente 160 ng/ml, aproximadamente 165 ng/ml, aproximadamente 170 ng/ml, aproximadamente 175 ng/ml, aproximadamente 180 ng/ml, aproximadamente 185 ng/ml, aproximadamente 190 ng/ml, aproximadamente 195 ng/ml, aproximadamente 200 ng/ml, aproximadamente 205 ng/ml, aproximadamente 210 ng/ml, aproximadamente 215 ng/ml, aproximadamente 220 ng/ml, aproximadamente 225 ng/ml, aproximadamente 230 ng/ml, aproximadamente 235 ng/ml, aproximadamente 240 ng/ml, aproximadamente 245 ng/ml, aproximadamente 250 ng/ml, aproximadamente 255 ng/ml, aproximadamente 260 ng/ml, aproximadamente 265 ng/ml, aproximadamente 270 ng/ml, aproximadamente 275 ng/ml, aproximadamente 280 ng/ml, aproximadamente 285 ng/ml, aproximadamente 290 ng/ml, aproximadamente 295 ng/ml, aproximadamente 300 ng/ml, aproximadamente 305 ng/ml, aproximadamente 310 ng/ml, aproximadamente 315 ng/ml, aproximadamente 320 ng/ml, aproximadamente 325 ng/ml, aproximadamente 330 ng/ml, aproximadamente 335 ng/ml, aproximadamente 340 ng/ml, aproximadamente 345 ng/ml, o aproximadamente 350 ng/ml.
[0478] La cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) puede estimarse inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular o en modelos animales, usualmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede usarse para determinar el intervalo de concentración apropiado y la vía de administración. Tal información puede usarse para determinar dosis y vías útiles para la administración en humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED<50>(la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población) y LD<50>(la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación, LD<50>/ED<50>. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes. La dosis puede variar dentro de este intervalo en dependencia de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
[0479] La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes de un compuesto de Fórmula (I) o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la(s) combinación(es) de fármacos, las sensibilidades de reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas en dependencia de la semivida y la velocidad de aclaramiento de la formulación particular.
[0480] Métodos de tratamiento que comprenden la administración de compuestos de fórmula (i) e inhibidores de CDK4/6 En un aspecto, la presente solicitud se refiere a una combinación que comprende palbociclib y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cáncer de mama, en donde el compuesto de Fórmula (I) se proporciona en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg. El tratamiento puede incluir una reducción en el tamaño del tumor. Alternativamente, o además, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico y el tratamiento incluye la inhibición de la invasión de células cancerosas metastásicas. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado. En una modalidad, el cáncer de mama es ER+, HER2-. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico que está localmente avanzado.
[0481] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) y el palbociclib (inhibidor de CDK4/6) se administran simultáneamente (ya sea en la misma formulación o en formulaciones separadas).
[0482] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) y el palbociclib se administran secuencialmente, es decir, el compuesto de Fórmula (I) primero, seguido por el palbociclib; o el palbociclib primero, seguido por el compuesto de Fórmula (I). En una modalidad, el palbociclib se administra primero, seguido del compuesto de Fórmula (I) una hora después.
[0483] En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) y el palbociclib se administran en proximidad temporal.
[0484] En algunas modalidades, "proximidad temporal" significa que la administración del compuesto de Fórmula (I) se produce dentro de un período de tiempo antes o después de la administración del palbociclib, de manera que el efecto terapéutico del compuesto de Fórmula (I) se solapa con el efecto terapéutico del palbociclib. En algunas modalidades, el efecto terapéutico del compuesto de Fórmula (I) se solapa completamente con el efecto terapéutico del palbociclib. En algunas modalidades, "proximidad temporal" significa que la administración del compuesto de Fórmula (I) ocurre dentro de un período de tiempo antes o después de la administración del palbociclib, de manera que existe un efecto sinérgico entre el compuesto de Fórmula (I) y el palbociclib.
[0485] La "proximidad temporal" puede variar de acuerdo con varios factores, que incluyen, pero no se limitan a, la edad, el género, el peso, el fondo genético, la afección médica, el historial de la enfermedad y el historial de tratamiento del sujeto al que se van a administrar los agentes terapéuticos; la enfermedad o afección a tratar o mejorar; el resultado terapéutico a lograr; la dosificación, la frecuencia de dosificación y la duración de la dosificación de los agentes terapéuticos; la farmacocinética y farmacodinámica de los agentes terapéuticos; y la(s) vía(s) a través de la(s) cual(es) se administran los agentes terapéuticos. En algunas modalidades, "proximidad temporal" significa dentro de 15 minutos, dentro de 30 minutos, dentro de una hora, dentro de dos horas, dentro de cuatro horas, dentro de seis horas, dentro de ocho horas, dentro de 12 horas, dentro de 18 horas, dentro de 24 horas, dentro de 36 horas, dentro de 2 días, dentro de 3 días, dentro de 4 días, dentro de 5 días, dentro de 6 días, dentro de una semana, dentro de 2 semanas, dentro de 3 semanas, dentro de 4 semanas, dentro de 6 semanas o dentro de 8 semanas. En algunas modalidades, la administración múltiple de un agente terapéutico puede ocurrir en proximidad temporal a una única administración de otro agente terapéutico. En algunas modalidades, la proximidad temporal puede cambiar durante un ciclo de tratamiento o dentro de un régimen de dosificación.
[0486] El compuesto de Fórmula (I) se refiere a un compuesto con la siguiente estructura:
[0487]
[0489] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, m y n se definen en la presente descripción. Un inhibidor de CDK4/6, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que inhibe la enzima en humanos denominada cinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6. En la presente invención, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib. El palbociclib también puede proporcionarse como palbociclib dihidrocloruro, o cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado. En una modalidad, el cáncer de mama es ER+, HER2-. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico, ER+, HER2-. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico, ER+, HER2- que está localmente avanzado.
[0491] En un aspecto, el compuesto de Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
[0494]
[0495]
[0497] y
[0498]
[0500] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c). En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado. En una modalidad, el cáncer de mama es ER+, HER2-. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico que está localmente avanzado.
[0501] También se describe en la presente descripción una preparación combinada de un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente descripción y un inhibidor de CDK4/6 como se define en la presente descripción, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o prevención del cáncer de mama. El cáncer de mama puede ser cáncer de mama metastásico. El cáncer de mama puede ser un cáncer de mama localmente avanzado. El cáncer de mama es ER+, HER2-. El cáncer de mama puede ser cáncer de mama ER+, HER2- metastásico. El cáncer de mama puede ser cáncer de mama ER+, HER2- metastásico que está localmente avanzado.
[0502] También se describe en la presente descripción una preparación combinada de un compuesto de Fórmula (I-c) como se define en la presente descripción y un inhibidor de CDK4/6 como se define en la presente descripción, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o prevención del cáncer de mama. El cáncer de mama puede ser cáncer de mama metastásico. El cáncer de mama puede ser un cáncer de mama localmente avanzado. En una modalidad, el cáncer de mama es ER+, HER2-. El cáncer de mama puede ser cáncer de mama ER+, HER2-metastásico. El cáncer de mama puede ser cáncer de mama ER+, HER2- metastásico que está localmente avanzado.
[0503] En un aspecto, la solicitud se refiere a una preparación combinada de un compuesto de Fórmula (I) como se define en la presente descripción e inhibidor de palbociclib como se define en la presente descripción, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o prevención del cáncer de mama. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado.
[0504] En una modalidad, el cáncer de mama es ER+, HER2-. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico, ER+, HER2-. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico, ER+, HER2- que está localmente avanzado.
[0505] En un aspecto, la solicitud se refiere a una preparación combinada de un compuesto de Fórmula (I-c) como se define en la presente descripción e inhibidor de palbociclib como se define en la presente descripción, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o prevención del cáncer de mama. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama localmente avanzado. En una modalidad, el cáncer de mama es ER+, HER2-. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico. En una modalidad, el cáncer de mama es cáncer de mama ER+, HER2- metastásico que está localmente avanzado.
[0506] El tratamiento del cáncer con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6 puede resultar en una reducción del tamaño de un tumor. Una reducción en el tamaño de un tumor también puede denominarse "regresión tumoral". Preferentemente, después del tratamiento, el tamaño del tumor se reduce en un 5 % o más con relación a su tamaño antes del tratamiento; con mayor preferencia, el tamaño del tumor se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; aún con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 % o más. El tamaño de un tumor puede medirse por cualquier medio de medición reproducible. En un aspecto preferido, el tamaño de un tumor puede medirse como un diámetro del tumor. El tratamiento del cáncer con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6 puede resultar en una reducción del volumen tumoral. Preferentemente, después del tratamiento, el volumen tumoral se reduce en un 5 % o más con relación a su tamaño antes del tratamiento; con mayor preferencia, el volumen tumoral se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; aún con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 % o más. El volumen del tumor puede medirse por cualquier medio de medición reproducible.
[0507] El tratamiento del cáncer con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6 puede resultar en una disminución en el número de tumores. Preferentemente, después del tratamiento, el número de tumores se reduce en un 5 % o más con relación al número antes del tratamiento; con mayor preferencia, el número de tumores se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; aún con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 %. El número de tumores puede medirse por cualquier medio de medición reproducible, por ejemplo, mediante el recuento de tumores visibles a simple vista o a un aumento especificado (por ejemplo, 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x).
[0508] El tratamiento del cáncer con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6 puede resultar en una disminución en el número de lesiones metastásicas en otros tejidos u órganos distantes del sitio del tumor primario. Preferentemente, después del tratamiento, el número de lesiones metastásicas se reduce en un 5 % o más con relación al número antes del tratamiento; con mayor preferencia, el número de lesiones metastásicas se reduce en un 10 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 20 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 30 % o más; con mayor preferencia, se reduce en un 40 % o más; aún con mayor preferencia, se reduce en un 50 % o más; y con la máxima preferencia, se reduce en más del 75 %. El número de lesiones metastásicas puede medirse por cualquier medio de medición reproducible, por ejemplo, mediante el recuento de lesiones metastásicas visibles a simple vista o a un aumento especificado (por ejemplo, 2x, 3x, 4x, 5x, 10x o 50x).
[0509] El tratamiento del cáncer con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6 puede resultar en un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población que recibe solo el portador. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; con mayor preferencia, en más de 60 días; con mayor preferencia, en más de 90 días; y con la máxima preferencia, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población puede medirse por cualquier medio reproducible. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población puede medirse, por ejemplo, al calcular para una población la duración promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un agente o compuesto activo. También puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, al calcular para una población la duración promedio de supervivencia después de completar una primera ronda de tratamiento con un agente o compuesto activo.
[0510] El tratamiento del cáncer con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6 puede resultar en un aumento en el tiempo de supervivencia promedio de una población de sujetos tratados en comparación con una población de sujetos no tratados. Preferentemente, el tiempo promedio de supervivencia aumenta en más de 30 días; con mayor preferencia, en más de 60 días; con mayor preferencia, en más de 90 días; y con la máxima preferencia, en más de 120 días. Un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población puede medirse por cualquier medio reproducible, por ejemplo, al calcular para una población la duración promedio de supervivencia después del inicio del tratamiento con un agente o compuesto activo. También puede medirse un aumento en el tiempo promedio de supervivencia de una población, por ejemplo, al calcular para una población la longitud promedio de supervivencia después de completar una primera ronda de tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6. El tratamiento del cáncer con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6 puede resultar en una disminución de la tasa de crecimiento tumoral. Preferentemente, después del tratamiento, la velocidad de crecimiento tumoral se reduce en al menos 5 % con relación al número antes del tratamiento; con mayor preferencia, la velocidad de crecimiento tumoral se reduce en al menos 10 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos 20 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos 30 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos 40 %; con mayor preferencia, se reduce en al menos 50 %; aún con mayor preferencia, se reduce en al menos 50 %; y con la máxima preferencia, se reduce en al menos 75 %. La velocidad de crecimiento del tumor puede medirse por cualquier medio de medición reproducible, por ejemplo, de acuerdo con un cambio en el diámetro del tumor por unidad de tiempo.
[0511] El tratamiento del cáncer con un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6 puede resultar en una disminución del rebrote tumoral. Preferentemente, después del tratamiento, el rebrote tumoral es inferior al 5 %; con mayor preferencia, el rebrote tumoral es inferior al 10 %; con mayor preferencia, inferior al 20 %; con mayor preferencia, inferior al 30 %; con mayor preferencia, inferior al 40 %; con mayor preferencia, inferior al 50 %; incluso con mayor preferencia, inferior al 50 %; y con la máxima preferencia, inferior al 75 %. El rebrote tumoral puede medirse por cualquier medio de medición reproducible, por ejemplo, midiendo un aumento en el diámetro o volumen de un tumor después de una reducción tumoral previa que siguió al tratamiento. Una disminución en el recrecimiento del tumor puede indicarse por la incapacidad de los tumores para volver a aparecer después de que se haya detenido el tratamiento.
[0512] Las dosificaciones de un compuesto de Fórmula (I) y el palbociclib (inhibidor de CDK4/6) para cualquiera de los métodos y usos descritos en la presente descripción varían en dependencia del agente, la edad, el peso y el estado clínico del sujeto receptor, y la experiencia y el juicio del médico o profesional que administra la terapia, entre otros factores que afectan la dosificación seleccionada.
[0513] La cantidad con eficacia terapéutica del inhibidor de CDK4/6 puede administrarse una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces al día durante 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180 o más días, seguido de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 o más días de no administración del inhibidor de CDK4/6. Este tipo de esquema de tratamiento, es decir, la administración del inhibidor de CDK4/6 en días consecutivos seguido de la no administración del inhibidor de CDK4/6 en días consecutivos puede denominarse ciclo de tratamiento.
[0514] En una modalidad, la cantidad con eficacia terapéutica del inhibidor de CDK4/6 puede administrarse una o dos veces al día durante un máximo de 5, 10, 15, 20, 25 o 30 días, seguido de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días de no administración del inhibidor de CDK4/6.
[0515] En una modalidad, la cantidad con eficacia terapéutica del inhibidor de CDK4/6 puede administrarse una vez al día hasta 5, 10, 15, 20, 25 o 30 días seguido de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días de no administración del inhibidor de CDK4/6.
[0516] En una modalidad, un ciclo de tratamiento que implica el inhibidor de CDK4/6 puede repetirse tantas veces como sea necesario para lograr el efecto previsto.
[0517] En una modalidad, el ciclo de tratamiento con el inhibidor de CDK4/6 es el mismo que el ciclo de tratamiento con el compuesto de fórmula (I).
[0518] En una modalidad, el ciclo de tratamiento con el inhibidor de CDK4/6 es diferente al ciclo de tratamiento con el compuesto de fórmula (I).
[0519] La cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) y el inhibidor de CDK4/6 puede administrarse una o más veces al día durante un máximo de 30 o más días, seguido de 1 o más días de no administración de un compuesto de Fórmula (I) y/o el inhibidor de CDK4/6. Este tipo de esquema de tratamiento, es decir, la administración de un compuesto de Fórmula (I) y/o el inhibidor de CDK4/6 en días consecutivos seguido de la no administración de un compuesto de Fórmula (I) y/o el inhibidor de CDK4/6 en días consecutivos, puede denominarse ciclo de tratamiento o ciclo. En una modalidad, un ciclo de tratamiento puede repetirse una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más veces. En una modalidad, un ciclo de tratamiento de un inhibidor de CDK4/6 puede repetirse tantas veces como sea necesario para lograr el efecto deseado.
[0520] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, o 1000 mg administrados una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, o más a diario durante uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, treinta días consecutivos, o durante 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, o más tiempo, en dosis únicas o divididas.
[0522] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 30 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 630 mg, aproximadamente 660 mg, aproximadamente 690 mg, aproximadamente 720 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 780 mg, aproximadamente 810 mg, aproximadamente 840 mg, aproximadamente 870 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 930 mg, aproximadamente 960 mg, o aproximadamente 990 mg administrados una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, o más diariamente en dosis únicas o divididas (cuya dosis se puede ajustar al peso del paciente en kg, área de superficie corporal en m<2>, y edad en años).
[0524] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1000 mg administrados una, dos, tres veces, cuatro veces o más diariamente en dosis únicas o divididas (cuya dosis puede ajustarse para el peso del paciente en kg, el área de superficie corporal en m<2>y la edad en años).
[0526] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 30 a aproximadamente 60 mg, aproximadamente 40 a aproximadamente 70 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 80 mg, aproximadamente 60 a aproximadamente 90 mg, aproximadamente 70 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 80 a aproximadamente 110 mg, aproximadamente 90 a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 130 mg, aproximadamente 110 a aproximadamente 140 mg, aproximadamente 120 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 130 a aproximadamente 160 mg, aproximadamente 140 a aproximadamente 170 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 180 mg, aproximadamente 160 a aproximadamente 190 mg, aproximadamente 170 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 180 a aproximadamente 210 mg, aproximadamente 190 a aproximadamente 220 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 230 mg, aproximadamente 210 a aproximadamente 240 mg, aproximadamente 220 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 230 a aproximadamente 260 mg, aproximadamente 240 a aproximadamente 270 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 280 mg, aproximadamente 260 a aproximadamente 290 mg, aproximadamente 270 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 280 a aproximadamente 310 mg, aproximadamente 290 a aproximadamente 320 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 330 mg, aproximadamente 310 a aproximadamente 340 mg, aproximadamente 320 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 330 a aproximadamente 360 mg, aproximadamente 340 a aproximadamente 370 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente 380 mg, aproximadamente 360 a aproximadamente 390 mg, aproximadamente 370 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 380 a aproximadamente 410 mg, aproximadamente 390 a aproximadamente 420 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente 430 mg, aproximadamente 410 a aproximadamente 440 mg, aproximadamente 420 a aproximadamente 450 mg, aproximadamente 430 a aproximadamente 460 mg, aproximadamente 440 a aproximadamente 470 mg, aproximadamente 450 a aproximadamente 480 mg, aproximadamente 460 a aproximadamente 490 mg, aproximadamente 470 a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 480 a aproximadamente 510 mg, aproximadamente 490 a aproximadamente 520 mg, aproximadamente 500 a aproximadamente 530 mg, aproximadamente 510 a aproximadamente 540 mg, aproximadamente 520 a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 530 a aproximadamente 560 mg, aproximadamente 540 a aproximadamente 570 mg, aproximadamente 550 a aproximadamente 580 mg, aproximadamente 560 a aproximadamente 590 mg, aproximadamente 570 a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 580 a aproximadamente 610 mg, aproximadamente 590 a aproximadamente 620 mg, aproximadamente 600 a aproximadamente 630 mg, aproximadamente 610 a aproximadamente 640 mg, aproximadamente 620 a aproximadamente 650 mg, aproximadamente 630 a aproximadamente 660 mg, aproximadamente 640 a aproximadamente 670 mg, aproximadamente 650 a aproximadamente 680 mg, aproximadamente 660 a aproximadamente 690 mg, aproximadamente 670 a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 680 a aproximadamente 710 mg, aproximadamente 690 a aproximadamente 720 mg, aproximadamente 700 a aproximadamente 730 mg, aproximadamente 710 a aproximadamente 740 mg, aproximadamente 720 a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 730 a aproximadamente 760 mg, aproximadamente 740 a aproximadamente 770 mg, aproximadamente 750 a aproximadamente 780 mg, aproximadamente 760 a aproximadamente 790 mg, aproximadamente 770 a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 780 a aproximadamente 810 mg, aproximadamente 790 a aproximadamente 820 mg, aproximadamente 800 a aproximadamente 830 mg, aproximadamente 810 a aproximadamente 840 mg, aproximadamente 820 a aproximadamente 850 mg, aproximadamente 830 a aproximadamente 860 mg, aproximadamente 840 a aproximadamente 870 mg, aproximadamente 850 a aproximadamente 880 mg, aproximadamente 860 a aproximadamente 890 mg, aproximadamente 870 a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 880 a aproximadamente 910 mg, aproximadamente 890 a aproximadamente 920 mg, aproximadamente 900 a aproximadamente 930 mg, aproximadamente 910 a aproximadamente 940 mg, aproximadamente 920 a aproximadamente 950 mg, aproximadamente 930 a aproximadamente 960 mg, aproximadamente 940 a aproximadamente 970 mg, aproximadamente 950 a aproximadamente 980 mg, aproximadamente 960 a aproximadamente 990 mg, o aproximadamente 970 a aproximadamente 1000 mg administrados una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, o más diariamente en dosis únicas o divididas (qué dosis se puede ajustar al peso del paciente en kg, área de superficie corporal en m<2>, y edad en años).
[0528] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) también puede variar de aproximadamente 0,01 mg/kg por día a aproximadamente 100 mg/kg por día, aproximadamente 0,05 mg/kg por día a aproximadamente 10 mg/kg por día, aproximadamente 0,075 mg/kg por día a aproximadamente 5 mg/kg por día, aproximadamente 0,10 mg/kg por día a aproximadamente 1 mg/kg por día, o aproximadamente 0,20 mg/kg por día a aproximadamente 0,70 mg/kg por día.
[0530] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,10 mg/kg por día, aproximadamente 0,15 mg/kg por día, aproximadamente 0,20 mg/kg por día, aproximadamente 0,25 mg/kg por día, aproximadamente 0,30 mg/kg por día, aproximadamente 0,35 mg/kg por día, aproximadamente 0,40 mg/kg por día, aproximadamente 0,45 mg/kg por día, aproximadamente 0,50 mg/kg por día, aproximadamente 0,55 mg/kg por día, aproximadamente 0,60 mg/kg por día, aproximadamente 0,65 mg/kg por día, aproximadamente 0,70 mg/kg por día, aproximadamente 0,75 mg/kg por día, aproximadamente 0,80 mg/kg por día, aproximadamente 0,85 mg/kg por día, aproximadamente 0,90 mg/kg por día, aproximadamente 0,95 mg/kg por día, o aproximadamente 1,00 mg/kg por día.
[0532] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 1,05 mg/kg por día, aproximadamente 1,10 mg/kg por día, aproximadamente 1,15 mg/kg por día, aproximadamente 1,20 mg/kg por día, aproximadamente 1,25 mg/kg por día, aproximadamente 1,30 mg/kg por día, aproximadamente 1,35 mg/kg por día, aproximadamente 1,40 mg/kg por día, aproximadamente 1,45 mg/kg por día, aproximadamente 1,50 mg/kg por día, aproximadamente 1,55 mg/kg por día, aproximadamente 1,60 mg/kg por día, aproximadamente 1,65 mg/kg por día, aproximadamente 1,70 mg/kg por día, aproximadamente 1,75 mg/kg por día, aproximadamente 1,80 mg/kg por día, aproximadamente 1,85 mg/kg por día, aproximadamente 1,90 mg/kg por día, aproximadamente 1,95 mg/kg por día, o aproximadamente 2,00 mg/kg por día.
[0534] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 2 mg/kg por día, aproximadamente 2,5 mg/kg por día, aproximadamente 3 mg/kg por día, aproximadamente 3,5 mg/kg por día, aproximadamente 4 mg/kg por día, aproximadamente 4,5 mg/kg por día, aproximadamente 5 mg/kg por día, aproximadamente 5,5 mg/kg por día, aproximadamente 6 mg/kg por día, aproximadamente 6,5 mg/kg por día, aproximadamente 7 mg/kg por día, aproximadamente 7,5 mg/kg por día, aproximadamente 8,0 mg/kg por día, aproximadamente 8,5 mg/kg por día, aproximadamente 9,0 mg/kg por día, aproximadamente 9,5 mg/kg por día, o aproximadamente 10 mg/kg por día.
[0536] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y un inhibidor de CDK4/6, la cantidad con eficacia terapéutica de un inhibidor de CDK4/6 es 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, o 1000 mg administrados una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, o más a diario durante uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, treinta días consecutivos, o, una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, o más a diario, o durante 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, o más tiempo, en dosis únicas o divididas. En una modalidad, el inhibidor de CDK4/6 es palbociclib.
[0537] En una modalidad, un compuesto de Fórmula (I) y palbociclib pueden administrarse simultáneamente. En una modalidad, un compuesto de Fórmula (I) se administra primero, y el palbociclib se administra segundo. En una modalidad, el palbociclib se administra primero y un compuesto de Fórmula (I) se administra segundo. Por ejemplo, en algunas modalidades, la administración de un compuesto de Fórmula (I) y la administración de palbociclib son concomitantes. En algunas modalidades, la administración de un compuesto de Fórmula (I) y la administración de palbociclib es secuencial.
[0538] En una modalidad, el palbociclib se administra antes de la administración de un compuesto de Fórmula (I), de manera que los dos compuestos, y sus excipientes respectivos, no se mezclan en el estómago del sujeto. En una modalidad, el tiempo máximo entre la administración del palbociclib y la administración de un compuesto de Fórmula (I) es de manera que se logra el beneficio de la combinación. En una modalidad, el palbociclib se administra al menos 5, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25 o al menos 30 minutos antes de administrar un compuesto de Fórmula (I). En una modalidad, el palbociclib se administra entre 5 y 35, entre 10 y 40, entre 15 y 25, entre 20 y 50, entre 25 y 55, o entre 30 y 60 minutos antes de administrar un compuesto de Fórmula (I). En una modalidad, el palbociclib se administra entre 30 y 60, entre 30 y 70, entre 30 y 80, entre 30 y 90, entre 30 y 120, entre 30 y 180, entre 30 y 240, entre 30 y 300, entre 30 y 360 minutos, entre 30 y 480, entre 30 y 600, o entre 30 y 720 minutos antes de que se administre un compuesto de Fórmula (I).
[0539] En una modalidad, el palbociclib se administra después de la administración de un compuesto de Fórmula (I), de manera que los dos compuestos, y sus excipientes respectivos (si están presentes), no se mezclan en el estómago del sujeto. En una modalidad, el tiempo máximo entre la administración del palbociclib y la administración de un compuesto de Fórmula (I) es de manera que se logra el beneficio de la combinación. En una modalidad, el palbociclib se administra al menos 5, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25 o al menos 30 minutos después de administrar un compuesto de Fórmula (I). En una modalidad, el palbociclib se administra entre 5 y 35, entre 10 y 40, entre 15 y 25, entre 20 y 50, entre 25 y 55, o entre 30 y 60 minutos después de administrar un compuesto de Fórmula (I). En una modalidad, el palbociclib se administra entre 30 y 60, entre 30 y 70, entre 30 y 80, entre 30 y 90, entre 30 y 120, entre 30 y 180, entre 30 y 240, entre 30 y 300, entre 30 y 360 minutos, entre 30 y 480, entre 30 y 600, o entre 30 y 720 minutos después de administrar un compuesto de Fórmula (I).
[0540] En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de palbociclib es de 60 mg, 75 mg, 100 mg o 125 mg administrados una vez al día, en dosis únicas o divididas. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente eficaz de palbociclib se administra una vez al día durante 21 días seguidos, seguido de 7 días sin tratamiento.
[0541] Los 21 días consecutivos de tratamiento con palbociclib seguidos de 7 días sin tratamiento se denominan en la presente descripción como un ciclo o ciclo de tratamiento. En una modalidad, un ciclo de tratamiento de palbociclib puede repetirse una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más veces. En una modalidad, un ciclo de tratamiento de palbociclib puede repetirse tantas veces como sea necesario para lograr el efecto deseado.
[0542] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y palbociclib, la cantidad con eficacia terapéutica de palbociclib es de aproximadamente 0,1 mg/kg por día, aproximadamente 0,2 mg/kg al día, aproximadamente 0,3 mg/kg al día, aproximadamente 0,4 mg/kg al día, aproximadamente 0,5 mg/kg al día, 0,6 mg/kg al día, aproximadamente 0,7 mg/kg al día, aproximadamente 0,8 mg/kg al día, aproximadamente 0,9 mg/kg al día, aproximadamente 1 mg/kg al día, aproximadamente 1,1 mg/kg al día, aproximadamente 1,2 mg/kg al día, aproximadamente 1,3 mg/kg al día, aproximadamente 1,4 mg/kg al día, aproximadamente 1,5 mg/kg al día, 1,6 mg/kg al día, aproximadamente 1,7 mg/kg al día, aproximadamente 1,8 mg/kg al día, aproximadamente 1,9 mg/kg al día, aproximadamente 2 mg/kg al día, aproximadamente 2,5 mg/kg al día, aproximadamente 3 mg/kg al día, aproximadamente 3,5 mg/kg al día, aproximadamente 4 mg/kg al día, aproximadamente 4,5 mg/kg al día, aproximadamente 5 mg/kg al día, aproximadamente 5,5 mg/kg al día, aproximadamente 6 mg/kg al día, aproximadamente 6,5 mg/kg al día, aproximadamente 7 mg/kg al día, aproximadamente 7,5 mg/kg al día, aproximadamente 8,0 mg/kg al día, aproximadamente 8,5 mg/kg al día, aproximadamente 9,0 mg/kg al día, aproximadamente 9,5 mg/kg al día, o aproximadamente 10 mg/kg al día.
[0543] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y palbociclib, la cantidad con eficacia terapéutica de palbociclib es de aproximadamente 0,5 mg/kg por día a aproximadamente 3,0 mg/kg por día.
[0544] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y palbociclib, la cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto una vez al día. En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto de una vez. En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto en dos porciones (una dosis dividida). En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto en tres porciones. En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto en cuatro porciones. En una modalidad, esta dosis diaria de un compuesto de Fórmula (I) se administra al sujeto en cinco o más porciones. En una modalidad, estas porciones se administran al sujeto a intervalos regulares a lo largo del día, por ejemplo, cada 12 horas, cada 8 horas, cada 6 horas, cada 5 horas, cada 4 horas, etc.
[0545] En una modalidad, para los métodos descritos en la presente descripción que comprenden administrar un compuesto de Fórmula (I) y palbociclib, la cantidad terapéuticamente efectiva de palbociclib se administra al sujeto una vez al día. En una modalidad, esta dosis diaria de palbociclib se administra al sujeto de una vez. En una modalidad, esta dosis diaria de palbociclib se administra al sujeto en dos porciones (una dosis dividida). En una modalidad, esta dosis diaria de palbociclib se administra al sujeto en tres porciones. En una modalidad, esta dosis diaria de palbociclib se administra al sujeto en cuatro porciones. En una modalidad, esta dosis diaria de palbociclib se administra al sujeto en cinco o más porciones. En una modalidad, estas porciones se administran al sujeto a intervalos regulares a lo largo del día, por ejemplo, cada 12 horas, cada 8 horas, cada 6 horas, cada 5 horas, cada 4 horas, etc.
[0546] La cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de Fórmula (I) y palbociclib puede estimarse inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular o en modelos animales, usualmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede usarse para determinar el intervalo de concentración apropiado y la vía de administración. Tal información puede usarse para determinar dosis y vías útiles para la administración en humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, ED<50>(la dosis terapéuticamente efectiva en el 50 % de la población) y LD<50>(la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y puede expresarse como la relación, LD<50>/ED<50>. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben índices terapéuticos grandes. La dosis puede variar dentro de este intervalo en dependencia de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
[0547] La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes de un compuesto de Fórmula (I) y/o palbociclib o para mantener el efecto deseado. Los factores que pueden tenerse en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la salud general del sujeto, la edad, el peso y el sexo del sujeto, la dieta, el tiempo y la frecuencia de administración, la(s) combinación(es) de fármacos, las sensibilidades de reacción y la tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones farmacéuticas de acción prolongada pueden administrarse cada 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas en dependencia de la semivida y la velocidad de aclaramiento de la formulación particular.
[0548] Composiciones farmacéuticas
[0549] Los compuestos de Fórmula (I) y palbociclib pueden administrarse de conformidad con la invención por cualquier vía adecuada, que incluye oral, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa (bolo o infusión), depot, intraperitoneal), intratecal, intranasal, intravaginal, sublingual, bucal, intraocular o rectal.
[0550] En una modalidad, los compuestos de Fórmula (I) y palbociclib pueden formularse en formas de dosificación separadas. Estas formas de dosificación separadas pueden ser adecuadas para la administración por cualquier vía apropiada, que incluye, por ejemplo, oral, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa, de depósito), intratecal, intranasal, intravaginal, sublingual, bucal, intraocular o rectal.
[0551] En una modalidad, los compuestos de Fórmula (I) y palbociclib pueden combinarse y formularse en una única forma de dosificación. Esta forma de dosificación única puede ser adecuada para la administración por cualquier vía apropiada, que incluye, por ejemplo, oral, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa, de depósito), intratecal, intranasal, intravaginal, sublingual, bucal, intraocular o rectal.
[0552] En una modalidad, los compuestos de Fórmula (I) y palbociclib pueden formularse en formas de dosificación separadas, cada una de las cuales es adecuada para la administración oral.
[0553] En una modalidad, los compuestos de Fórmula (I) y palbociclib pueden formularse en una única forma de dosificación que es adecuada para la administración oral.
[0554] En una modalidad, los compuestos de Fórmula (I) y palbociclib se formulan cada uno para la administración oral, ya sea por separado o juntos. Por ejemplo, en una modalidad, los compuestos de Fórmula (I) y palbociclib se formulan, ya sea por separado o juntos, como comprimidos que comprenden cero, uno, dos o más de cada uno de los siguientes: emulsionante, surfactante, aglutinante, desintegrante, deslizante y lubricante, o alternativamente, el compuesto de Fórmula (I) y palbociclib pueden formularse por separado o juntos en cápsulas o como líquidos orales, o una de sus combinaciones.
[0555] En una modalidad, el emulsionante es hipromelosa.
[0556] En una modalidad, el tensioactivo es succinato de polietilenglicol de vitamina E.
[0557] En una modalidad, el aglutinante (también denominado en la presente descripción relleno) se selecciona del grupo que consiste en celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, sacarosa, glucosa y sorbitol.
[0558] En una modalidad, el desintegrante es croscarmelosa sódica.
[0559] En una modalidad, el deslizante se refiere a una sustancia usada para promover el flujo de polvo mediante la reducción de la cohesión entre partículas. En una modalidad, en las formas de dosificación de la descripción, el agente de deslizamiento se selecciona del grupo que consiste en dióxido de silicio, sílice coloidal anhidra, almidón y talco.
[0560] En una modalidad, el lubricante se refiere a una sustancia que evita que los ingredientes se peguen y/o se agrupen en las máquinas usadas en la preparación de las formas de dosificación de la descripción. En una modalidad, en las formas de dosificación de la descripción, el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, ácido esteárico y estearina vegetal.
[0561] También se describe en la presente descripción una composición líquida que comprende un compuesto de Fórmula (I). En algunos ejemplos, la composición líquida comprende un compuesto de Fórmula (I) y un surfactante. En algunos ejemplos, la composición líquida comprende un compuesto de Fórmula (I) y un solvente. En algunos ejemplos, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), un surfactante y un solvente.
[0562] En algunos ejemplos, la composición líquida comprende un compuesto de Fórmula (I-c). En algunos ejemplos, la composición líquida comprende un compuesto de Fórmula (I-c) y un surfactante. En algunos ejemplos, la composición líquida comprende un compuesto de Fórmula (I-c) y un solvente. En algunos ejemplos, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I-c), un surfactante y un solvente. En algunos ejemplos, la relación del surfactante al solvente en la composición está entre 0,001 y 0,035 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación del surfactante al solvente en la composición está entre 0,005 y 0,035 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación de surfactante a solvente en la composición está entre 0,01 y 0,03 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación de surfactante a solvente en la composición está entre 0,015 y 0,025 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación de surfactante a solvente en la composición está entre 0,016 y 0,024 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación de surfactante a solvente en la composición está entre 0,017 y 0,023 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación de surfactante a solvente en la composición está entre 0,018 y 0,022 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación de surfactante a solvente en la composición está entre 0,019 y 0,021 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación de surfactante a solvente en la composición es de aproximadamente 0,02 g de surfactante a aproximadamente 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, la relación de surfactante a solvente en la composición es de 0,02 g de surfactante a 1 ml de solvente. En algunos ejemplos, el surfactante es un derivado de sorbitán. En algunos ejemplos, el surfactante es Tween 80. En algunos ejemplos, el solvente es un polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular. En algunos ejemplos, el solvente es polietilenglicol (PEG)-400.
[0563] También se describe en la presente descripción una composición líquida que comprende un compuesto de Fórmula (I-c). En algunos ejemplos, la composición líquida comprende un compuesto de Fórmula (I-c) y Tween 80. En algunos ejemplos, la composición líquida comprende un compuesto de Fórmula (I-c) y polietilenglicol (PEG)-400. En algunos ejemplos, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I-c), Tween 80 y PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición está entre 0,001 y 0,035 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición está entre 0,005 y 0,035 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición está entre 0,01 y 0,03 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición está entre 0,015 y 0,025 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición está entre 0,016 y 0,024 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición está entre 0,017 y 0,023 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición está entre 0,018 y 0,022 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición está entre 0,019 y 0,021 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición es de aproximadamente 0,02 g de Tween 80 a aproximadamente 1 ml de PEG-400. En algunos ejemplos, la relación de Tween 80 a PEG-400 en la composición es 0,02 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400.
[0564] También se describe en la presente descripción un método para fabricar una composición líquida que comprende un surfactante, un solvente y un compuesto de Fórmula (I-c) que comprende la etapa de añadir el solvente a un volumen prealicuotado del surfactante. En algunos ejemplos, el método comprende además la etapa de añadir un compuesto de Fórmula (I-c) a una mezcla del solvente y el surfactante. En algunos ejemplos, esta descripción proporciona un método para fabricar una composición líquida que comprende las etapas de (i) añadir el solvente a un volumen prealícuotado del surfactante y (ii) añadir un compuesto de Fórmula (I-c) a una mezcla del solvente y el surfactante. En algunos ejemplos, el surfactante es un derivado de sorbitán. En algunas modalidades, el surfactante es Tween 80. En algunos ejemplos, el solvente es un polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular. En algunos ejemplos, el solvente es polietilenglicol (PEG)-400.
[0566] También se describe en la presente descripción una composición líquida que comprende un surfactante, un solvente y un compuesto de Fórmula (I-c) preparado mediante un método que comprende la etapa de añadir el solvente a un volumen prealicuotado del surfactante. En algunos ejemplos, el método comprende además la etapa de añadir un compuesto de Fórmula (I-c) a una mezcla del solvente y el surfactante. En algunos ejemplos, esta descripción proporciona una composición líquida que comprende un surfactante, un solvente y un compuesto de Fórmula (I-c) preparado mediante un método que comprende las etapas de (i) añadir el solvente a un volumen prealícuota del surfactante y (ii) añadir un compuesto de Fórmula (I-c) a una mezcla del solvente y el surfactante. En algunas modalidades, el surfactante es un derivado de sorbitán. En algunos ejemplos, el surfactante es Tween 80. En algunos ejemplos, el solvente es un polietilenglicol (PEG) de bajo peso molecular. En algunos ejemplos, el solvente es polietilenglicol (PEG)-400.
[0568] Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I) y palbociclib (ya sea por separado o juntos) pueden fabricarse de una manera que se conoce generalmente, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsionación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de una manera convencional mediante el uso de uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento de un compuesto de Fórmula (I) en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación adecuada depende de la vía de administración elegida.
[0570] Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de Fórmula (I) y palbociclib (ya sea por separado o juntos) adecuado para el uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles (donde son solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para la administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL<™>(BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista una buena capacidad de inyección. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede provocarse mediante la inclusión en la composición de un agente que retrasa la absorción, por ejemplo, monostearato de aluminio y gelatina.
[0572] Las soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación del agente activo o compuesto en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación son el secado al vacío y el liofilizado que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución previamente filtrada estéril del mismo.
[0574] Las composiciones orales generalmente incluirán un diluyente inerte o un vehículo comestible farmacéuticamente aceptable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en tabletas. Con el propósito de la administración terapéutica oral, un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, troches o cápsulas. Las composiciones orales también pueden prepararse mediante el uso de un portador fluido para su uso como enjuague bucal, en donde el agente o compuesto en el portador fluido se aplica por vía oral y se enjuaga y se expectora o se traga. Los agentes de unión farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes pueden incluirse como parte de la composición. Los comprimidos, pastillas, cápsulas, troches y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo, o saborizante de naranja.
[0575] Para la administración por inhalación, un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 se suministra en forma de un aerosol pulverizado desde un contenedor o dispensador presurizado, que contiene un propelente adecuado, por ejemplo, un gas como dióxido de carbono, o un nebulizador.
[0576] La administración sistémica de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, se usan en la formulación penetrante apropiados para la barrera a penetrar. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados del ácido fúsidico. La administración transmucosa puede lograrse mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los agentes o compuestos activos se formulan en ungüentos, pomadas, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica.
[0577] Un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 puede prepararse con portadores farmacéuticamente aceptables que protegerán al agente o compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, como una formulación de liberación controlada, que incluye implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de tales formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también pueden obtenerse comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones liposomales (que incluyen liposomas dirigidos a células infectados con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales) también pueden usarse como portadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describe en la patente de Estados Unidos núm.4,522,811.
[0578] Es especialmente ventajoso formular composiciones orales o parenterales de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación como se usa en la presente descripción se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para el sujeto a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de agente activo o compuesto calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. La especificación de las formas de unidades de dosificación de la solicitud está dictada por y depende directamente de las características únicas de un compuesto de Fórmula (I) y el efecto terapéutico particular a lograr.
[0579] Las composiciones farmacéuticas de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 pueden incluirse en un contenedor, paquete o dispensador junto con las instrucciones de administración.
[0580] Los modos ilustrativos de administración para un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 incluyen la administración sistémica o local, como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I), o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral. En una modalidad, el compuesto de Fórmula (I) se administra como un comprimido, cápsula, tableta, solución, suspensión, jarabe, gránulo, perla, polvo o gránulo. Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden una sal del compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 y un portador farmacéuticamente aceptable, como a) un diluyente, p. ej., agua purificada, aceites de triglicéridos, como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de estos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de estos, ácidos grasos omega-3 o derivados de estos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, p. ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; para comprimidos también; c) un aglutinante, p. ej., silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, p. ej., almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, saborizante y edulcorante; f) un emulsionante o agente dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproyl 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que mejora la absorción de la sal, como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, y/o PEG200. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6, o cualquier sal o hidrato de estos, los portadores inertes y farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, píldoras, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas (que incluyen cápsulas de liberación prolongada), obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados se conocen en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, comprimidos y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[0581] Las preparaciones en forma líquida de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 incluyen soluciones, suspensiones, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal.
[0582] Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 pueden, por ejemplo, prepararse mediante disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, la sal descrita se disuelve o mezcla con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de esta manera una solución o suspensión isotónica inyectable. Las proteínas tales como la albúmina, las partículas de quilomicrones o las proteínas séricas pueden usarse para solubilizar los compuestos descritos.
[0583] También se describen preparaciones en forma sólida de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 que están destinados a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
[0584] La administración inyectable parenteral de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 se usa generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección.
[0585] Las preparaciones de aerosol de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 adecuados para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
[0586] Las composiciones farmacéuticas de un compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6 pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 99 %, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 %, o de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso del compuesto de Fórmula (I) y/o inhibidores de CDK4/6.
[0587] Todas las cantidades de cualquier componente de una forma de dosificación oral descrita en la presente descripción, por ejemplo, un comprimido, que se indican en base al % p/p se refieren al peso total de la forma de dosificación oral, a menos que se indique de cualquier otra manera.
[0588] Ejemplos
[0589] La descripción se ilustra además mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de esta descripción en el alcance de los procedimientos específicos descritos en la presente descripción. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas modalidades y que de esta manera no se pretende ninguna limitación al alcance de la descripción. Debe entenderse además que puede recurrirse a varias otras modalidades, modificaciones y equivalentes de las mismas que pueden sugerirse a los expertos en la técnica sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
[0590] Ejemplo 1 - Compuesto (I-c) - Degradador de ER para sujetos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico
[0591] El cáncer de mama es el segundo cáncer más frecuente en las mujeres. Se espera que aproximadamente 268000 mujeres sean diagnosticadas con cáncer de mama invasivo en los Estados Unidos en 2019. (Sociedad Americana del Cáncer). El cáncer de mama metastásico representa ~6 % de los casos recién diagnosticados. (Malmgren, J.A., Breast Cancer Res Treat (2018) 167:579-590.) El 80 % de los cánceres de mama recién diagnosticados son positivos para el receptor de estrógeno (ER). (Instituto Nacional del Cáncer, Terapia hormonal para el cáncer de mama).
[0592] Fulvestrant ha validado la relevancia de la degradación del ER en el cáncer de mama.
[0593] Después de 6 meses de tratamiento con fulvestrant, permanecen hasta el 50 % de los niveles iniciales de ER (Gutteridge y otros, Breast Cancer Res Treat 2004;88 supl 1:S177).
[0594] El compuesto (I-c) es un degradador potente (DC<50>= 1,8 nM) del receptor de estrógeno, que está en desarrollo para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico ER+.
[0595] Ejemplo 2 - Intervalo de exposición eficaz preclínico para el compuesto (I-c)
[0596] En estudios preclínicos en animales, la administración del compuesto (I-c) se realizó a dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg (oral, una vez al día). Los resultados farmacocinéticos se muestran más abajo en la Tabla 1. A dosis de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg del compuesto (I-c), se observó una inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 85 %, 98 % y 124 %, respectivamente, en comparación con un grupo de control en un modelo de xenoinjerto de MCF7. La Figura 1 muestra los resultados de los experimentos de inhibición del crecimiento tumoral a las dosis probadas (volumen tumoral medio (mm<3>) frente al tiempo).
[0597] La Figura 2 muestra la reducción del RE en tumores de xenoinjerto de MCF7 en respuesta a la dosificación del compuesto (I-c) de 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg (oral, una vez al día).
[0598] Tabla 1.
[0601]
[0603] Ejemplo 3 - Estudios de toxicología
[0604] Los animales se administraron por vía oral compuesto (I-c) una vez al día durante 28 días, seguido de un período de recuperación de 28 días para animales de dosis alta. En perros, se administraron dosis orales de 15 mg/kg, 45 mg/kg o 90 mg/kg de compuesto (I-c) una vez al día. En ratas, se administraron dosis orales diarias de 3 mg/kg, 10 mg/kg, 30 mg/kg o 100 mg/kg del compuesto (I-c). Estos estudios no han mostrado signos clínicos de toxicidad después de dosis orales, una vez al día, de compuesto (I-c) en dosis de hasta 100 mg/kg/día en ratas y 90 mg/kg/día en perros. Adicionalmente, no se observaron efectos sobre la salud general o el bienestar de los animales.
[0605] Ejemplo 4 - Diseño de estudio de ensayo clínico de fase I con compuesto (I-c)
[0606] Se realizó un ensayo clínico de fase I con compuesto (I-c). Se implementó un diseño de escalado de dosis 3 3 tradicional. La dosis inicial del compuesto (I-c) fue de 30 mg administrados por vía oral, una vez al día con alimentos. Los aumentos de dosis dependían de las toxicidades.
[0607] Los criterios clave de entrada para este ensayo fueron: cáncer de mama avanzado ER+/HER2-; al menos dos terapias endocrinas previas en cualquier entorno, y un inhibidor de CDK4/6; y hasta tres regímenes de quimioterapia citotóxica previos.
[0608] Los objetivos clave para este ensayo fueron obtener la dosis máxima tolerada del compuesto (I-c) y la dosis recomendada del ensayo de fase II. Los objetivos adicionales incluyeron evaluar la seguridad general del compuesto (I-c), farmacocinética, actividad antitumoral (por ejemplo, RECIST, CBR) y biomarcadores, que incluyen, por ejemplo, estado de mutación del gen ER (ESR1) en el ADNtc y/o tejido tumoral; y ER, receptor de progesterona y niveles de Ki-67 en pre- y biopsias tumorales posteriores al tratamiento en pacientes con tejido tumoral accesible. Ejemplo 5 - Datos farmacocinéticos de fase I - Administración oral del compuesto (I-c)
[0609] En un ensayo clínico de fase I, el compuesto (I-c) se administró por vía oral a una dosis de 30 mg/día. Se observó que el tratamiento con 30 mg/día del compuesto (I-c) entra en el intervalo eficaz preclínico asociado con la inhibición del crecimiento tumoral.
[0610] Los resultados farmacocinéticos iniciales se muestran más abajo en la Tabla 2, así como también en la Figura 3 y la Figura 4. La Figura 3 proporciona una representación de la concentración del Compuesto (I-c) durante el transcurso de 24 horas después de la administración tanto el día 1 como el día 15. La Figura 4 proporciona una representación de las concentraciones medias mínimas del compuesto (I-c) a lo largo del curso del ensayo clínico.
[0611] Tabla 2.
[0614]
[0616] Ejemplo 6 - Estudios de aumento escalonado de la dosis de fase I con el compuesto (I-c)
[0617] El compuesto (I-c) se administró por vía oral a los sujetos a 30 mg/día o 60 mg/día. (n = 3 para ambos grupos de dosis). En el grupo de 30 mg/día, no se observó toxicidad limitante de la dosis. Además, no se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento en el grupo de cohorte de 30 mg/día.
[0618] Ejemplo 7 - Evaluación de la actividad de degradación del receptor de estrógeno alfa y antitumoral del compuesto (I-c) en el modelo de xenoinjerto ortotópico ER+ MCF7
[0619] Parte 1: Degradación de ERαin vivo
[0620] La actividad de degradación aguda del receptor de estrógeno alfa (ERα) del compuesto (I-c) se evaluó en el modelo de xenoinjerto ortotópico MCF7 después de 3 administraciones orales diarias del compuesto (I-c). Para evaluar la degradación inducida por el compuesto (I-c)- de ERαin vivo,el compuesto (I-c) se administró a 10 mg/kg por sonda gástrica a ratones NOD/SCID con tumores MCF7, y los cambios en los niveles de ERα se evaluaron después de 3 dosis orales diarias. Como se muestra en la Figura 5, el compuesto (I-c) redujo los niveles de ERα tumoral hasta en un 95 % cuando se compararon con los niveles de ERα en tumores en ratones tratados con vehículo.
[0621] A los ratones NOD/SCID portadores de tumor MCF7 se les administró vehículo o compuesto (I-c) (10 mg/kg, p.o.) una vez al día durante tres días consecutivos. Aproximadamente 18 horas después de la administración final, los ratones se sacrificaron, y los injertos de MCF7 se cosecharon y se lisaron para determinar los niveles de ER mediante inmunotransferencia. El compuesto (I-c) redujo los niveles de ER hasta en un 95 % en comparación con el vehículo (como se representa por las 3 muestras de cada grupo en la Figura 5). La β-actina sirvió como control de carga para las inmunotransferencias. La dieta se complementó con mantequilla de cacahuete para ayudar a mantener el peso corporal.
[0622] Detalles de los estudios en animales:
[0623] Especie: Ratones hembras NOD/SCID (Charles River, 6-7 semanas de edad a la llegada).
[0624] Manipulación de animales: Implantación axial de almohadilla de grasa mamaria de 5x10<6>Células MCF7/200 μl por ratón (17β-estradiol 0,36 mg de gránulo de 90 días implantado el día anterior).
[0625] Posología: Oral (sonda gástrica), una vez al día (QD) durante 3 días (QDx3). Vehículo: 2 % de Tween 80/PEG 400 (’PEG/Tween’).
[0626] Tabla 3. Gru os ex erimentales del estudio.
[0629]
[0631] Obtención de muestras: El sacrificio terminal fue ~18 horas después de la última dosis; los tumores se cosecharon, se dividieron y se congelaron rápidamente. Los niveles de ERα se determinaron mediante inmunotransferencia. Procedimiento detallado para el ensayo de degradación de ERα:
[0632] Lisis celular: los tumores congelados rápidamente se retiraron del almacenamiento a -80 °C y se colocaron en hielo seco. El tampón de lisis RIPA y los inhibidores de proteasas Halt se usaron a 400 µl por muestra de tumor. Se colocó una bola de acero (5 mm) en cada muestra para la interrupción del tejido. Las muestras se lisaron con TissueLyzer a 24 Hz durante 4 minutos. La homogeneización se detuvo a la mitad del proceso y el bloque se dio la vuelta durante la duración del proceso. Las perlas de acero se extrajeron de los tubos y los lisados se centrifugaron a 21 000 x g durante 15 minutos a 4 °C. Después, los lisados se midieron para determinar la concentración de proteína total mediante BCA (según el protocolo del fabricante).
[0633] La detección de proteínas por inmunoblot: los lisados se mezclaron con tampón de muestra y agente reductor (según el protocolo del fabricante). Las muestras se desnaturalizaron a 95 °C durante 5 minutos en un termociclador. Las muestras se enfriaron y se centrifugaron (5000 x g; 1 minuto) antes de cargarlas en el gel. Los geles se cargaron con 10 µg de proteína total por carril. Las muestras se cargaron en geles de Tris/Glicina Criterion al 4-15 % y se corrieron durante 25 minutos a 250 voltios constantes en tampón 1X de Tris/Glicina/SDS. La proteína se transfirió de los geles a la nitrocelulosa con Bio-Rad Turbo en la configuración predeterminada. Todas las transferencias se enjuagaron con agua destilada y se bloquearon durante 1 hora a TA en BSA al 5 % en TBS-T (TBS con Tween al 0,1 %) en agitador. Las transferencias se cortaron de manera que la beta-actina y ERα puedan detectarse de la misma carril/muestra.
[0634] Las transferencias se incubaron con anticuerpo primario en BSA al 5 % en TBST (0,1 %) durante la noche a 4 °C en el agitador:
[0635] ERα de Bethyl labs (1:2000);
[0636] Beta-actina de CST (1:3000).
[0637] La transferencia se lavó con TBST (0,1 %) tres veces durante 5 minutos en el agitador a RT. Se añadió anticuerpo secundario y las transferencias se incubaron a TA en el agitador RT durante 1 hora (1:18000 anti-conejo-HRP en TBS-T). Las transferencias se lavaron 3 veces en TBST (0,1 %) durante 5 minutos a TA en el agitador. La señal se desarrolló con el sustrato de sensibilidad máxima Pierce WestFemto durante 5 minutos y las transferencias se visualizaron en BioRad ChemiDoc.
[0638] Parte 2: Efectos antitumorales en el modelo de xenoinjerto de MCF7.
[0639] La actividad antitumoral y la actividad prolongada de degradación de ERα del compuesto (I-c) se evaluaron en un modelo de xenoinjerto ortotópico MCF7.
[0640] En este modelo de MCF7-xenograft, el compuesto (I-c) mostró eficacia dependiente de la dosis (Figura 6) con dosis de 3 y 10 mg/kg/día que mostraron inhibición del crecimiento tumoral (TGI) del 85 % y 98 %, respectivamente, con relación al vehículo, y 30 mg/kg/día que provocaron una contracción del tumor (TGI al 124 %) (Tabla 4).
[0641] En los experimentos, la inhibición dependiente de la dosis del crecimiento tumoral por el compuesto (I-c) en un modelo de xenoinjerto de ratón MCF7 ortotópico. Los ratones NOD/SCID hembras se implantaron con células MCF7 en la almohadilla de grasa mamaria, y la administración del compuesto (I-c) (QDx28; p.o.) se inició una vez que los tumores alcanzaron 200 mm<3>. Los volúmenes tumorales se evaluaron dos veces por semana durante veintiocho días. El compuesto (I-c) a 3, 10 o 30 mg/kg inhibió el crecimiento de xenoinjertos de MCF7 estimulados por estradiol (TGI de 85 %, 98 % y 124 %, respectivamente).
[0642] Tabla 4 Inhibición del crecimiento tumoral TGI
[0645]
[0647] Obtención de muestras: Los tumores se midieron dos veces a la semana. El sacrificio terminal fue ~18 horas después de la última dosis; los tumores se cosecharon, se dividieron y se congelaron instantáneamente. Los niveles de ERα se determinaron mediante inmunotransferencia.
[0648] Cálculo del volumen del tumor: Volumen tumoral = (ancho x ancho x largo)/2, donde todas las mediciones están en mm y el volumen tumoral está en mm<3>.
[0649] Cálculo de la inhibición del crecimiento tumoral (TGI): TGI (%)
[0651]
[0653] Al finalizar el estudio, los tumores se retiraron de los ratones, y los niveles de ERα se determinaron mediante inmunoblotting de los homogeneizados tumorales. Como se ve en la Figura 7, todas las dosis del compuesto (I-c) redujeron significativamente los niveles de ERα (en >94 %) cuando se compararon con los ratones que recibieron solo vehículo. En conjunto, estos datos demuestran que el compuesto (I-c) muestra una potente actividad antitumoral contra un modelo de cáncer de mama positivo a ER in vivo bien establecido, concurrente con una degradación robusta del ERα en los tumores.
[0654] Tabla 5. Gru os ex erimentales del estudio:
[0657]
[0659] Parte 2: Efectos antitumorales en combinación con inhibidor de CDK4/6
[0660] Para evaluar la actividad antitumoral del compuesto (I-c) en el modelo de xenoinjerto ortotópico MCF7 en combinación con un inhibidor de CDK4/6, se evaluaron los efectos de combinar el compuesto (I-c) con un inhibidor de CDK4/6 en ratones portadores de tumores MCF7.
[0661] Las ratonas NOD/SCID (Charles River, 6-7 semanas de edad a su llegada) recibieron la implantación de 5x10<6>células MCF7/200 μl por ratón en la almohadilla de grasa mamaria axial (17β-estradiol 0,36 mg pellet de 90 días implantado el día anterior). La administración del compuesto se inició una vez que los tumores alcanzaron 200 mm<3>. La dieta se complementó con mantequilla de cacahuete para ayudar a mantener el peso corporal.
[0662] El compuesto (I-c) (30 mg/kg/día) y el inhibidor de CDK4/6 palbociclib (60 mg/kg/día) se administraron durante veintiocho días. Cuando se compara con la actividad del compuesto (I-c) de un solo agente (105 % de TGI) en este modelo, la combinación del compuesto (I-c) y palbociclib proporcionó regresiones tumorales significativas (131 % de TGI). Por el contrario, el fulvestrant de un solo agente, que se administró por vía subcutánea, dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral modesta (46 % de TGI), mientras que la combinación de fulvestrant y palbociclib dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral mejorada (108 % de TGI) pero no a los niveles alcanzados con el Compuesto (I-c) y palbociclib. (FIG.8 y Tabla 6.)
[0663] T l . E i inhi i i n l r imi n m r l T I .
[0665]
[0667] Dosificación:
[0668] ● Compuesto (I-c) y palbociclib: Oral (sonda gástrica), una vez al día durante 28 días (QDx28)
[0669] ● Palbociclib se dosifica 30-60 minutos antes de la administración de la dosis con el compuesto (I-c). Sin desear limitarse a la teoría, esto es para evitar que palbociclib y el compuesto (I-c), y sus respectivos excipientes, se mezclen en el compartimiento ácido del estómago.
[0670] ● Fulvestrant: Subcutánea (SC), dos veces a la semana (BIW) durante 2 semanas (BIWx2), seguido de una vez a la semana (QW) durante 2 semanas (QWx2)
[0671] Vehículos:
[0672] ● Para el Compuesto (I-c): 2 % de Tween 80/PEG-400 (’PEG/Tween’). La relación de Tween 80 a PEG-400 es 0,02 g de Tween 80 a 1 ml de PEG-400. PEG-400 se añade a un volumen prealícuota de Tween 80.
[0673] ● Para fulvestrant: 10 % p/v de etanol, 10 % p/v de alcohol bencílico y 15 % p/v de benzoato de bencilo como cosolventes y se preparó hasta 100 % p/v con aceite de ricino (‘EBB/aceite de ricino’)
[0674] ● Para palbociclib: lactato de sodio 50 mM, pH 4,0 (‘lactato de sodio’)
[0675] Tabla 7. Gru os ex erimentales del estudio.
[0678]
[0680] Obtención de muestras: los tumores se midieron dos veces a la semana. El sacrificio terminal fue ~18 horas después de la última dosis; los tumores se cosecharon, se dividieron y se congelaron instantáneamente. Los niveles de ERα se determinaron mediante inmunotransferencia.
[0681] Ejemplo 8 - Evaluación de la actividad de degradación del receptor de estrógeno alfa y antitumoral del compuesto (I-c) en el modelo de xenoinjerto ortotópico positivo para ER de células MCF7 resistentes a tamoxifeno
[0682] La actividad antitumoral del compuesto (I-c) en un modelo de xenoinjerto ortotópico de cáncer de mama positivo para receptor de estrógeno (ER+) resistente al tamoxifeno se evaluó como un agente único y en combinación con un inhibidor de CDK4/6. Adicionalmente, la actividad de degradación de ERα del compuesto (I-c) se evaluó en un modelo de xenoinjerto ortotópico de cáncer de mama ER+ resistente a tamoxifeno
[0683] Resumen de datos
[0684] En la Figura 9 y la Tabla 8, el crecimiento de xenoinjertos de MCF7 resistentes al tamoxifeno se inhibió en un 65 % después de la administración oral una vez al día de 30 mg/kg/día de compuesto (I-c) durante 28 días. Cuando el compuesto (I-c) se combinó con 60 mg/kg/día de palbociclib, el régimen de combinación provocó una mayor inhibición del crecimiento tumoral (TGI del 113 %) en comparación con el brazo de un solo agente de palbociclib (TGI del 91 %).
[0685] Al finalizar el estudio, los tumores se retiraron de los ratones, y los niveles de ERα se determinaron mediante inmunotransferencia de los homogeneizados tumorales. Como se ve en la Figura 10, en comparación con el vehículo, 30 mg/kg del compuesto (I-c) redujeron los niveles de ERα en un 73 %, y la combinación con 60 mg/kg de palbociclib redujo de manera similar los niveles de ERα en un 72 % (Figura 11). El palbociclib solo (60 mg/kg), sin embargo, no redujo los niveles de ERα (Figura 12). Los niveles de ERα de los diversos brazos del compuesto se compararon con los animales tratados con vehículo mediante el análisis de los lisados tumorales en inmunotransferencias separadas (los gráficos de la Figura 10, Figura 11 y Figura 12 representan los datos de inmunotransferencias individuales) y se muestran los niveles promedio de ERα con desviación estándar.
[0686] Tabla 8. Inhibición del crecimiento tumoral TGI
[0688]
[0690] Detalles de los estudios en animales:
[0691] Especie: Ratones hembras Nu/Nu ovariectomizados. Manipulación de animales: Implantación axial de almohadilla de grasa mamaria de fragmento tumoral resistente a tamoxifeno (del pasaje E45. SC por ratón. Gránulo de tamoxifeno (5 mg, liberación de 60 días) se implantó bajo la misma anestesia que el fragmento tumoral (gránulo -dorsal; tumor - ventral).
[0692] Dosificación: Oral (sonda gástrica), una vez al día durante 28 días (QDx28)
[0693] Vehículos: para el Compuesto (I-c): 2 % de Tween 80/PEG 400 (’PEG/Tween’); para palbociclib: lactato de sodio 50 mM, pH 4 (’lactato de sodio’)
[0694] Tabla 9. Gru os ex erimentales del estudio.
[0697]
[0699] Obtención de muestras: Los tumores se midieron dos veces a la semana. El sacrificio terminal fue ~18 horas después de la última dosis; los tumores se cosecharon, se dividieron y se congelaron instantáneamente. Los niveles de ERα se determinaron mediante inmunotransferencia (ver Apéndice 1 para más detalles).
[0700] Procedimiento detallado para el ensayo de degradación de ERα:
[0701] Lisis celular
[0702] Los tumores congelados rápidamente se retiraron del almacenamiento a -80 °C y se colocaron en hielo seco. El tampón de lisis RIPA y los inhibidores de proteasas Halt se usaron a 400 µl por muestra de tumor. Se colocó una bola de acero (5 mm) en cada muestra para la interrupción del tejido. Las muestras se lisaron con TissueLyzer a 24 Hz durante 4 minutos. La homogeneización se detuvo a la mitad del proceso y el bloque se dio la vuelta durante la duración del proceso. Las perlas de acero se extrajeron de los tubos y los lisados se centrifugaron a 21 000 x g durante 15 minutos a 4 °C. Después, los lisados se midieron para determinar la concentración de proteína total mediante BCA (según el protocolo del fabricante).
[0703] Detección de proteínas por inmunotransferencia.
[0704] Los lisados se mezclaron con tampón de muestra y agente reductor (según el protocolo del fabricante). Las muestras se desnaturalizaron a 95 °C durante 5 minutos en un termociclador. Las muestras se enfriaron y se centrifugaron (5000 x g; 1 minuto) antes de cargarlas en el gel. Los geles se cargaron con 10 µg de proteína total por carril. Las muestras se cargaron en geles de Tris/Glicina Criterion al 4-15 % y se corrieron durante 25 minutos a 250 voltios constantes en tampón 1X de Tris/Glicina/SDS.
[0705] La proteína se transfirió de geles a nitrocelulosa con Bio-Rad Turbo en el ajuste predeterminado. Todas las transferencias se enjuagaron con agua destilada y se bloquearon durante 1 hora a TA en BSA al 5 % en TBS-T (TBS con Tween al 0,1 %) en agitador. Las transferencias se cortaron de manera que la beta-actina y ERα puedan detectarse de la misma pista/muestra. Las transferencias se incubaron con anticuerpo primario en BSA al 5 % en TBST (0,1 %) durante la noche a 4 °C en agitador.
[0706] •ERα de Bethyl labs (1:2000)
[0707] •Beta-actina de CST (1:3000)
[0708] La transferencia se lavó con TBST (0,1 %) tres veces durante 5 minutos en el agitador a RT. Se añadió anticuerpo secundario y las transferencias se incubaron a TA en el agitador RT durante 1 hora (1:18000 anti-conejo-HRP en TBS-T). Las transferencias se lavaron 3 veces en TBST (0,1 %) durante 5 minutos a TA en el agitador. La señal se desarrolló con el sustrato de sensibilidad máxima Pierce WestFemto durante 5 minutos y se obtuvieron imágenes de las transferencias en Biorad y ChemiDoc.
[0709] Ejemplo 9 - Resumen de datos in vivo para el compuesto (I-c)
[0710] Los compuestos de Fórmula (I) descritos en la presente descripción, que incluyen el compuesto (I-c), son moléculas heterobifuncionales que facilitan las interacciones entre el ER alfa y un complejo de ligasa E3 intracelular, lo que conduce a la ubiquitinación y degradación posterior de los receptores de estrógenos a través del proteasoma. El compuesto (I-c) oralmente biodisponible demuestra una potencia de degradación de ERα nanomolar de un solo dígito en líneas celulares que expresan ERα de tipo silvestre y variantes.
[0711] El compuesto (I-c) degrada sólidamente el ER en líneas celulares de cáncer de mama positivas para ER con una concentración de degradación media máxima (DC<50>) de ~ 1 nM (Figura 13 y Figura 14). La degradación del ER mediada por el compuesto (I-c) disminuye la expresión de los genes diana del ER regulados clásicamente MCF7 y T47D (Figura 13 a Figura 16) e inhibe la proliferación celular de líneas celulares dependientes del ER. Adicionalmente, el compuesto (I-c) degrada las variantes de ESR1 clínicamente relevantes Y537S y D538G (Figura 15) e inhibe el crecimiento de las líneas celulares que expresan esas variantes. En un modelo de uterotrofia de rata inmadura, el compuesto (I-c) degrada el ER uterino de la rata y no demuestra actividad agonista (Figura 17). La administración oral diaria del compuesto único (I-c) (3, 10 y 30 mg/kg) conduce a una actividad antitumoral significativa de los xenoinjertos de MCF7 dependientes de estradiol y a reducciones concomitantes de la proteína del ER tumoral de >90 % al final del estudio (Figura 1, Figura 5 y Figura 7). Además, cuando un inhibidor de CDK4/6 se combina con el compuesto (I-c) en el modelo de MCF7, se observa una inhibición del crecimiento tumoral aún más pronunciada (TGI 131 %) (Figura 8). El compuesto (I-c) inhibió el crecimiento en un 65 % en un xenoinjerto de MCF7 resistente a tamoxifeno y cuando el compuesto (I-c) se combinó con palbociclib dio como resultado una inhibición del crecimiento tumoral aún mayor (TGI del 113 %) cuando se comparó con el brazo de un solo agente de palbociclib (TGI del 91 %) (Tabla 8 y Figura 9). En el modelo de mutante de ESR1 Y537S clínicamente relevante, un modelo de xenoinjerto derivado de paciente independiente de hormonas, el compuesto (I-c) a 10 mg/kg inhibió completamente el crecimiento y también redujo significativamente los niveles de proteína ER mutante (Figura 22). En conjunto, los datos preclínicos del compuesto (I-c) respaldan su desarrollo continuo como un degradador de proteínas ER biodisponible por vía oral.
[0712] Tabla 10. Resumen de estudios in vivo con el com uesto I-c .
[0715]
[0717] La administración oral del compuesto (I-c) proporciona una inhibición del crecimiento tumoral y una degradación de ERα más sólidas en comparación con fulvestrant en un modelo de xenoinjerto de MCF7/estradiol ortotópico (Figura 19 y Figura 20, Tabla 10). La combinación del compuesto (I-c) y palbociclib resulta en regresiones tumorales significativas y una actividad antitumoral superior en general cuando se compara con la combinación de fulvestrant y palbociclib (Figura 20 a Figura 22 y Tabla 10).
[0718] El compuesto (I-c) inhibe el crecimiento de tumores resistentes al tamoxifeno y ESR1 (Y537S) mientras que también reduce los niveles de ERα tumoral (Figura 22, Tabla 10).
[0719] Equivalentes
[0720] Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán determinar, mediante el uso de no más de la experimentación rutinaria, numerosos equivalentes a las modalidades específicas descritas específicamente en la presente descripción. Tales equivalentes pretenden abarcarse en el alcance de las siguientes reivindicaciones.
[0721] Los métodos de la divulgación se han descrito en la presente descripción con referencia a ciertas modalidades preferidas. Sin embargo, como las variaciones particulares de estos serán evidentes para los expertos en la técnica, en base a la descripción establecida en la presente descripción, la descripción no debe considerarse como limitada a estos.
[0722] Salvo que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que les atribuye habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente descripción. En la descripción y reivindicaciones, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0723] Debe entenderse que al menos algunas de las descripciones de la divulgación se han simplificado para centrarse en elementos que son relevantes para una comprensión clara de la divulgación, mientras que se eliminan, con fines de claridad, otros elementos que los expertos en la técnica apreciarán también pueden comprender una porción de la divulgación. Sin embargo, debido a que tales elementos se conocen bien en la técnica, y debido a que no necesariamente facilitan una mejor comprensión de la descripción, en la presente descripción no se proporciona una descripción de tales elementos.
[0724] Además, en la medida en que un método no se basa en el orden particular de las etapas establecidas en la presente descripción, el orden particular de las etapas mencionadas en una reivindicación no debe interpretarse como una limitación de esa reivindicación.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES
1. Una combinación que comprende palbociclib y un compuesto de Fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente de halógeno, O<5>, N(R<5>)(R<6>), NO<2>, CN, SO<2>(R<5>), alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
R<3>y R<4>son ambos hidrógeno o, junto con el carbono al que están unidos, forman un carbonilo; cada R<5>y R<6>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
n es 0, 1, 2, 3, o 4,
para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cáncer de mama, en donde el compuesto de Fórmula (I) se proporciona en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg; en donde el término "aproximadamente" significa que el valor relevante puede estar entre 10 % más alto o más bajo.
2. Un compuesto de Fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
cada R<1>y R<2>se selecciona independientemente de halógeno, O<5>, N(R<5>)(R<6>), NO<2>, CN, SO<2>(R<5>), alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
R<3>y R<4>son ambos hidrógeno o, junto con el carbono al que están unidos, forman un carbonilo; cada R<5>y R<6>se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
n es 0, 1, 2, 3 o 4,
para su uso en un método de tratamiento del cáncer de mama en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto el compuesto de Fórmula (I) en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, y administrar al sujeto una cantidad eficaz de palbociclib;
en donde el término "aproximadamente" significa que el valor relevante puede estar entre 10 % más alto o más bajo.
3. La combinación para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el cáncer de mama es ER+, HER2-.
4. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el cáncer de mama es metastásico o localmente avanzado.
5. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R<1>y R<2>son cada uno independientemente halógeno u OR5.
6. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R<3>y R<4>son ambos hidrógeno.
7. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R<3>y R<4>, junto con el carbono al que están unidos, forman un carbonilo.
8. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde m y n son cada uno 0; o m y n son cada uno 1; o uno de m y n es 0 y el otro es 1.
9. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de Fórmula (I) es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I-c):
12. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral.
13. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
14. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al sujeto de una sola vez o se administra en dos, tres o cuatro porciones.
15. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg o aproximadamente 30 mg; o
la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de 20 mg a 750 mg; o
la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de 30 mg a 500 mg; o
la cantidad del compuesto de Fórmula (I) es de 30 mg a 120 mg.
16. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde el compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula como un comprimido.
17. La combinación o compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el comprimido comprende un compuesto de Fórmula (I), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y, opcionalmente, uno o más de los siguientes: emulsionante; surfactante; aglutinante; desintegrante; deslizante; y lubricante.
18. La combinación o compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde
el emulsionante es hipromelosa;
el surfactante es succinato de polietilenglicol de vitamina E;
el aglutinante es celulosa microcristalina o lactosa monohidratada;
el desintegrante es croscarmelosa de sodio;
el deslizante es dióxido de silicio; y/o
el lubricante es estearil fumarato de sodio.
19. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el palbociclib se proporciona en una cantidad seleccionada de 60 mg, 75 mg, 100 mg y 125 mg.
20. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde el palbociclib se administra una vez al día durante hasta 21 días consecutivos, seguido de hasta 7 días consecutivos sin tratamiento, en donde el ciclo de tratamiento con palbociclib seguido de sin tratamiento se repite una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces.
21. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde la administración del palbociclib ocurre antes de la administración del compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. La combinación o compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde la administración del palbociclib ocurre al menos 30 minutos antes de la administración del compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. La combinación o compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde la administración del palbociclib ocurre después de la administración del compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. La combinación o compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la administración del palbociclib ocurre al menos 30 minutos después de la administración del compuesto de Fórmula (I) o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Un kit que comprende:
(i) un compuesto de Fórmula (I-c),
(ii) palbociclib, e
(iii) instrucciones de uso.
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