ES3061217T3

ES3061217T3 - Crystal forms of crisaborole in free form and preparation method and use thereof

Info

Publication number: ES3061217T3
Application number: ES17795532T
Authority: ES
Inventors: Minhua Chen; Yanfeng Zhang; Fei Lu; Nan Xia; Xiaoyu Zhang
Original assignee: Anacor Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Anacor Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2016-05-09
Filing date: 2017-05-09
Publication date: 2026-03-31
Anticipated expiration: 2037-05-09
Also published as: NZ786020A; CN119751489A; US11773113B2; ZA201807892B; CA3023851A1; AU2017262235C1; JP2021167327A; MX2018013742A; BR112018073017A2; CN108884111A; AU2017262235B2; JP2019520321A; WO2017193914A1; NZ748385A; MX380022B; CA3023851C; RU2018142490A; KR102221472B1; KR20190005195A; EP3456722C0

Abstract

La presente invención se refiere a cuatro formas cristalinas de crisaborol en forma libre y a su método de preparación. Asimismo, se refiere a la composición farmacéutica que contiene dichas formas cristalinas y a su uso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formas cristalinas de crisaborol en forma libre y procedimiento de preparación y uso de las mismasCampo técnico

[0003] La presente invención se refiere a un campo técnico de cristal farmacéutico, y en particular, a una forma cristalina I de crisaborol en forma libre y procedimiento de preparación del mismo.

[0004] Antecedentes de la técnica

[0005] La forma policristalina o fenómeno policristalino es un atributo inherente a algunas moléculas o composiciones moleculares. Las mismas moléculas pueden formar diferentes cristales debido a diferentes disposiciones, y estos cristales tienen diferentes estructuras cristalinas y propiedades físicas, por ejemplo, tal como solubilidad, estabilidad, propiedad térmica, propiedad mecánica, capacidad de purificación, patrón de difracción de rayos X, patrón de absorción IR, espectro Raman y RMN de estado sólido. Pueden utilizarse uno o varios procedimientos de análisis o detección para distinguir diferentes formas cristalinas de las mismas moléculas o composiciones moleculares.

[0006] Se ha descubierto que las formas cristalinas novedosas de los principios activos farmacéuticos (incluidos los anhídratos, hidratos y solvatos) pueden producir ventajas más viables o proporcionar materiales con mejores características físicas y químicas, por ejemplo, mejor biodisponibilidad, mejor estabilidad de almacenamiento, facilidad de procesamiento y tratamiento, y facilidad de purificación, o como una forma cristalina intermedia que puede convertirse fácilmente en otras formas cristalinas. Algunas formas cristalinas novedosas de compuestos farmacéuticamente útiles también pueden ayudar a los medicamentos a mejorar sus propiedades. Así, las formas cristalinas novedosas pueden ampliar las formas selectivas de las materias primas en los productos farmacéuticos, por ejemplo, mejorar la disolución, mejorar el límite de tiempo de almacenamiento y ser más fáciles de procesar. La psoriasis y la dermatitis alérgica son enfermedades inflamatorias no infecciosas de curso crónico y recurrente. En la actualidad, aunque se pueden utilizar algunas terapias para controlar estas enfermedades, otras aún están en estudio. Las terapias adecuadas pueden aliviar los síntomas y prolongar los intervalos entre ataques. El crisaborol (también denominado AN-2728) es un tipo de compuesto con boro de administración local desarrollado por Anacor Pharmaceuticals Inc. que puede inhibir la actividad de la PDE4, inhibiendo así la liberación de TNFalfa, IL-12, IL-23 y otras citocinas. El crisaborol tiene un buen efecto terapéutico en dermatosis tal como la psoriasis, la dermatitis alérgica, etc., y está aprobado por la FDA estadounidense desde el 14 de diciembre de 2016. El crisaborol tiene el nombre químico de 4-[(1,3-dihidro-1-hidroxil-2,1-benzoxaborolano-5-il)oxi]benzonitrilo, y está representado por la siguiente fórmula química (I):

[0009]

[0010] .

[0011] La patente de Estados Unidos nº 7,582,621 describe compuestos útiles para tratar infecciones fúngicas que contienen un átomo de boro.

[0012] En 2014, Anacor informó públicamente de que había completado una reunión de fin de fase II con la FDA para el tratamiento de la dermatitis atópica de leve a moderada con AN2728.

[0013] En 2015, Anacor comunicó públicamente resultados de primera línea positivos de dos estudios pivotales de fase 3 de crisaborol pomada tópica, 2 % en pacientes con dermatitis atópica de leve a moderada.

[0014] Freund et al. informaron de un nuevo agente antiinflamatorio tópico a base de boro que inhibe la fosfodiesterasa 4 (PDE-4) en el Journal of Investigative Dermatology, 2015, 135, S87-S98.

[0015] En la actualidad, no existe ningún informe sobre formas cristalinas de crisaborol en el estado de la técnica. Por lo tanto, es necesario examinar exhaustiva y sistemáticamente las formas policristalinas de crisaborol, con el fin de seleccionar las formas cristalinas con propiedades beneficiosas que puedan utilizarse para el desarrollo de productos de crisaborol.

[0016] Los inventores han descubierto sorprendentemente cuatro formas cristalinas de crisaborol durante sus investigaciones. Estas formas cristalinas de crisaborol tienen buena estabilidad, baja absorción de humedad, distribución homogénea del tamaño de las partículas y una solubilidad acorde con los requisitos médicos, y pueden almacenarse de forma estable, evitando así las transiciones cristalinas de los medicamentos durante su desarrollo. Así pues, estas formas cristalinas tienen grandes valores que desarrollar.

[0017] Descripciones de la invención

[0018] Dirigido a las deficiencias en el arte previo, el objetivo de la invención es proporcionar una forma cristalina de crisaborole y el procedimiento de preparación del mismo.

[0019] Según el objetivo de la invención, se proporciona una forma cristalina I de crisaborol en forma libre (en lo sucesivo denominada "forma cristalina I").

[0020] Con irradiaciones Cu-Kα, la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 15,3°±0,2°, 26,1°±0,2°, 14,1°±0,2°.

[0021] En una realización preferida según la invención, la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I tiene los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 18,1°±0,2°, 24,8°±0,2°, 16,0°±0,2°.

[0022] En otra realización preferida según la invención, la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I tiene los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 28,4°±0,2°, 21,4°±0,2°, 6,0°±0,2°.

[0023] En otra realización preferida según la invención, la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I tiene los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 15,3°±0,2°, 26,1°±0,2°, 14,1°±0,2°, 18,1°±0,2°, 24,8°±0,2°, 16,0°±0,2, 28,4°±0,2°, 21,4°±0,2°, 6,0°±0,2°.

[0024] No limitadamente, en una realización específica según la invención, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina I se muestra en la Fig.1.

[0025] De acuerdo con el objetivo de la invención, la invención se proporciona además con un procedimiento de preparación de la forma cristalina I, que comprende los siguientes pasos:

[0026] 1) los sólidos de crisaborol en forma libre se disuelven en un único disolvente volátil hasta que la mezcla resultante sea transparente, y la mezcla resultante realiza una cristalización volátil, para producir sólidos de forma cristalina I, en la que el único disolvente volátil se selecciona entre nitrilos alquílicos, éteres alquílicos, hidrocarburos halogenados y ésteres, en los que:

[0027] el disolvente de nitrilo de alquilo es acetonitrilo,

[0028] el disolvente alquil éter es metil(t-butil) éter,

[0029] el disolvente de hidrocarburo halogenado es un hidrocarburo clorado, y preferiblemente, el hidrocarburo clorado se selecciona entre cloroformo y diclorometano, y

[0030] el disolvente del éster es acetato de etilo; y

[0031] en la que la cristalización volátil se realiza a temperatura ambiente, o

[0032] 2) los sólidos de crisaborol en forma libre se suspenden en un disolvente único o en un disolvente mixto para producir una suspensión, y la suspensión se agita, se somete a separación centrífuga y se seca, para producir los sólidos de la forma cristalina I, en la que:

[0033] el disolvente único comprende, entre otros, agua e hidrocarburos aromáticos, preferiblemente agua y tolueno, el disolvente mezclado es un disolvente mezclado de agua con otro disolvente seleccionado del grupo de alcoholes, nitrilos de alquilo, ésteres, cetonas, amidas, éteres cíclicos o dimetilsulfóxido, en el que la proporción en volumen de agua con respecto al otro disolvente está comprendida entre 4:3 y 5:1; o bien

[0034] el disolvente mezclado es un disolvente mezclado de hidrocarburos grasos saturados con cetonas, ésteres, éteres cíclicos, hidrocarburos halogenados o alcoholes, en el que la relación en volumen de los hidrocarburos grasos saturados con respecto a las cetonas, los ésteres, los éteres cíclicos, los hidrocarburos halogenados o los alcoholes está comprendida preferiblemente entre 5:4 y 7:1; o bien

[0035] el disolvente mezclado es un disolvente mezclado de hidrocarburos aromáticos con hidrocarburos halogenados, en el que la relación de volumen entre los hidrocarburos aromáticos y los hidrocarburos halogenados es preferiblemente 5:4.

[0036] preferiblemente, el disolvente mixto es una mezcla de agua con metanol, acetonitrilo, acetato de isopropilo, 1,4-dioxano, acetona, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.

[0037] preferiblemente, el disolvente mixto es una mezcla de n-heptano con metil isobutil cetona, acetato de etilo, 2-metiltetrahidrofurano, cloroformo o etanol.

[0038] Preferiblemente, el disolvente mezclado es una mezcla de disolvente de tolueno y diclorometano.

[0039] La temperatura es preferiblemente de temperatura ambiente a 50 ℃.

[0040] También se divulga en el presente documento la forma cristalina II de Crisaborole en forma libre (en lo sucesivo denominada "forma cristalina II").

[0041] Con irradiaciones Cu-Kα, la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina II presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 20,8°±0,2°, 16,6°±0,2°, 22,6°±0,2°.

[0042] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina II también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 27,9°±0,2°, 21,8°±0,2°, 17,6°±0,2°.

[0043] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina II también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 18,4°±0,2°, 21,4°±0,2°, 23,1°±0,2°.

[0044] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina II también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 20,8°±0,2°, 16,6°±0,2°, 22,6°±0,2°, 27,9°±0,2°, 21,8°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,4°±0,2°, 21,4°±0,2°, 23,1°±0,2°.

[0045] En la Fig.4 se muestra el patrón de difracción de rayos X de la forma cristalina II.

[0046] Un procedimiento de preparación de la forma cristalina II comprende los siguientes pasos:

[0047] 1) los sólidos de crisaborol en forma libre se suspenden en un disolvente mixto de agua y un alcohol para producir una suspensión, y la suspensión se agita, se somete a separación centrífuga y se seca, para proporcionar los sólidos de la forma cristalina II, en la que la relación de volumen de agua a alcohol es de 1:1, en la que el alcohol es preferiblemente metanol, y

[0048] las fases de agitación y separación se realizan cada una a temperatura ambiente; o

[0049] 2) los sólidos de crisaborol en forma libre se disuelven en un disolvente positivo, y luego se añade al mismo un disolvente inverso; la mezcla resultante cristaliza mientras se agita, se separa y se seca, para producir los sólidos de la forma cristalina II, en la que los sólidos de crisaborol en forma libre están presentes en el disolvente positivo en un estado en que los sólidos se disuelven hasta que la mezcla resultante es clara o en un estado en que los sólidos se disuelven completamente, y se añade el disolvente inverso hasta que se producen los sólidos; el disolvente positivo incluye, entre otros, alcoholes, cetonas, éteres cíclicos, amidas y dimetilsulfóxido, y el disolvente inverso es preferiblemente agua, en el que:

[0050] el disolvente alcohólico es isopropanol,

[0051] el disolvente de la cetona es la acetona,

[0052] el disolvente éter cíclico se selecciona entre tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, y

[0053] el disolvente de la amida es dimetilformamida; y

[0054] la etapa de cristalización por agitación y la etapa de separación se realizan ambas a temperatura ambiente. También se divulga en el presente documento la forma cristalina III del crisaborol en forma libre (en lo sucesivo denominada "forma cristalina III").

[0055] Con irradiaciones Cu-Kα, la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina III presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 20,6°±0,2°, 27,8°±0,2°, 18,6°±0,2°.

[0056] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina III también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 13,6°±0,2°, 19,5°±0,2°, 21,7°±0,2°.

[0057] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina III también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 21,3°±0,2°, 16,3°±0,2°, 22,5°±0,2°.

[0058] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina III también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 20,6°±0,2°, 27,8°±0,2°, 18,6°±0,2°, 13,6±0,2°, 19,5°±0,2°, 21,7°±0,2°, 21,3°±0,2°, 16,3°±0,2°, 22,5°±0,2°.

[0059] En la Fig.7 se muestra el patrón de difracción de rayos X de la forma cristalina III.

[0060] Un procedimiento de preparación de la forma cristalina III comprende los siguientes pasos: los sólidos de crisaborol en forma libre se disuelven en un disolvente cetónico hasta que la mezcla resultante es clara, y la mezcla resultante se somete a cristalización volátil, para producir los sólidos de la forma cristalina III, en la que

[0061] el disolvente cetónico es preferiblemente acetona, y

[0062] la cristalización volátil se realiza a temperatura ambiente.

[0063] También se divulga en el presente documento la forma cristalina IV de Crisaborole en forma libre (en lo sucesivo denominada "forma cristalina IV").

[0064] Con irradiaciones Cu-Kα, la difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina IV presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 20,0°±0,2°, 18,6°±0,2°, 26,4°±0,2°.

[0065] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina IV también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 5,3°±0,2°, 24,9°±0,2°, 23,2°±0,2°.

[0066] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina IV también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 17,2°±0,2°, 21,4°±0,2°, 13,0°±0,2°.

[0067] La difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina IV también presenta los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 20,0°±0,2°, 18,6°±0,2°, 26,4°±0,2°, 5,3°±0,2°, 24,9°±0,2°, 23,2°±0,2°, 17,2°±0,2°, 21,4°±0,2°, 13,0°±0,2°.

[0068] En la Fig.10 se muestra el patrón de difracción de rayos X de la forma cristalina IV.

[0069] Un procedimiento de preparación de la forma cristalina IV comprende los siguientes pasos: los sólidos de crisaborol en forma libre, la forma cristalina I, la forma cristalina II o la forma cristalina III se calientan a una temperatura de 120 °C a 150 °C, para producir los sólidos de la forma cristalina IV. Preferiblemente, la temperatura es de 130 °C a 145 °C.

[0070] Según el objetivo de la invención, se proporciona además una composición farmacéutica, que comprende una dosis terapéuticamente eficaz y/o una dosis profilácticamente eficaz de la forma cristalina I de crisaborol en forma libre y al menos un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0071] La invención se refiere a la forma cristalina I del crisaborol en forma libre para su uso en la producción de formulaciones medicinales para el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis alérgica.

[0072] El término "temperatura ambiente" en la invención se refiere a la temperatura comprendida entre 15 y 25 °C. En la invención, "2θ" tiene el mismo significado que "2theta".

[0073] La "agitación" se lleva a cabo utilizando procedimientos convencionales en la técnica, por ejemplo, agitación magnética o agitación mecánica, con una velocidad de agitación de 50 a 1800 r/m, preferiblemente de 300 a 900 r/m, y más preferiblemente 500 r/m.

[0074] La "separación" se lleva a cabo utilizando procedimientos convencionales en la técnica, por ejemplo, centrifugación o filtración. La "centrifugación" comprende las siguientes operaciones: una muestra a separar se coloca en un tubo centrífugo y se centrifuga a una velocidad de 10000 r/m hasta que todos los sólidos que contiene se depositan en el fondo del tubo centrífugo.

[0075] A menos que se describa específicamente, el "secado" puede llevarse a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura superior. La temperatura de secado oscila entre la temperatura ambiente y unos 60 °C, o entre la temperatura ambiente y 40 °C, o entre la temperatura ambiente y 50 °C. El tiempo de secado oscila entre 2 y 48 horas o el secado continúa durante la noche. El secado se lleva a cabo en una campana extractora, un horno de aire forzado o un horno de vacío.

[0076] En la invención, los "cristales" o "formas cristalinas" se refieren a aquellos confirmados por el patrón de difracción de rayos X. Así, un experto en la materia podría entender que las propiedades físicas y químicas aquí discutidas pueden caracterizarse, en las que los errores experimentales dependen de las condiciones del aparato, las preparaciones de la muestra y la pureza de la muestra. En particular, un experto en la materia podría saber que el patrón de difracción de rayos X suele variar con los cambios en las condiciones del aparato asociado. Cabe señalar en particular que la intensidad relativa del patrón de difracción de rayos X también varía con los cambios en las condiciones experimentales. Así pues, el orden de las intensidades de los picos no puede utilizarse como factor único o crucial. Además, el ángulo de difracción 2θ suele permitir un error de ±0,2°. Además, debido a los efectos de los factores experimentales, tales como la altura de la muestra, los ángulos de pico se desviarán en su conjunto y, por lo general, se permiten ciertas desviaciones. Por lo tanto, un experto en la materia puede entender que el patrón de difracción de rayos X de una forma cristalina de la invención no tiene por qué coincidir con el patrón de difracción de rayos X de los ejemplos aquí indicados. Cualquier forma cristalina que tenga picos iguales o similares a los picos de estos patrones entra en el ámbito de la invención. Un experto en la materia podría comparar los patrones enumerados en la invención con un patrón de cualquier forma cristalina desconocida, para comprobar si los dos patrones revelan formas cristalinas iguales o diferentes.

[0077] Los términos "formas cristalinas" y "formas policristalinas" y otros términos relacionados se refieren a la presencia de compuestos sólidos en una estructura cristalina con una forma cristalina específica en la invención. Las diferencias en las propiedades físicas y químicas de las formas policristalinas pueden reflejarse en los aspectos de estabilidad de almacenamiento, compresibilidad, densidad y velocidad de disolución. En un caso extremo, las diferencias de solubilidad y velocidad de disolución darán lugar a la ineficacia del fármaco, incluso a su toxicidad. Debe ilustrarse que los valores o rangos numéricos mencionados en la invención no deben entenderse estrictamente como los valores o rangos numéricos per se, y un experto en la materia debe entenderlos de acuerdo con diferentes circunstancias técnicas específicas. Sobre la base de ninguna desviación de los espíritus y las reglas de la invención, los valores específicos pueden variar. En la invención, estos rangos de flotación que son predecibles para un experto en la materia se expresan normalmente mediante la expresión "aproximadamente".

[0078] Breves descripciones de los dibujos.

[0079] La Figura 1 es el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina I preparada en el Ejemplo 1 de la invención.

[0080] La Figura 2 es el patrón DSC de la forma cristalina I preparada en el Ejemplo 1 de la invención.

[0081] La Figura 3 es el patrón TGA de la forma cristalina I preparada en el Ejemplo 1 de la invención.

[0082] La Figura 4 es el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina II preparada en el Ejemplo 4 de la invención.

[0083] La Figura 5 es el patrón DSC de la forma cristalina II preparada en el Ejemplo 4 de la invención.

[0084] La Figura 6 es el patrón TGA de la forma cristalina II preparada en el Ejemplo 4 de la invención.

[0085] La Figura 7 es el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina III preparada en el Ejemplo 6 de la invención.

[0086] La Figura 8 es el patrón DSC de la forma cristalina III preparada en el Ejemplo 6 de la invención.

[0087] La Figura 9 es el patrón TGA de la forma cristalina III preparada en el Ejemplo 6 de la invención.

[0088] La Figura 10 es el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina IV preparada en el Ejemplo 8 de la invención.

[0089] La Figura 11 es el patrón DSC de la forma cristalina IV preparada en el Ejemplo 9 de la invención.

[0090] La Figura 12 es el patrón TGA de la forma cristalina IV preparada en el Ejemplo 9 de la invención.

[0091] La Figura 13 es el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina I preparada en el Ejemplo 2 de la invención.

[0092] La Figura 14 es el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina I preparada en el Ejemplo 3 de la invención.

[0093] La Figura 15 es el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina III preparada en el Ejemplo 7 de la invención.

[0094] La Figura 16 es el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina IV preparada en el Ejemplo 9 de la invención.

[0095] La Figura 17 es el patrón DVS de la forma cristalina I de la invención.

[0096] La Figura 18 es el patrón DVS de la forma cristalina II de la invención.

[0097] La Figura 19 es el patrón DVS de la forma cristalina III de la invención.

[0098] La Figura 20 es el patrón DVS de la forma cristalina IV de la invención.

[0099] La Figura 21 es el diagrama para mostrar la comparación en los patrones XRPD de la forma cristalina I según la invención antes y después de la molienda.

[0100] La Figura 22 es el diagrama para mostrar la comparación en los patrones XRPD de la forma cristalina IV según la invención antes y después de la molienda.

[0101] La Figura 23 es el diagrama para mostrar la comparación en el patrón XPRD entre la estabilidad a largo plazo y la estabilidad de aceleración de la forma cristalina I según la invención.

[0102] La Figura 24 es el diagrama para mostrar la comparación en el patrón XPRD entre la estabilidad a largo plazo y la estabilidad de aceleración de la forma cristalina II según la invención.

[0103] La Figura 25 es el diagrama para mostrar la comparación en el patrón XPRD entre la estabilidad a largo plazo y la estabilidad de aceleración de la forma cristalina III según la invención.

[0104] La Figura 26 es el patrón PSD de la forma cristalina I de la invención.

[0105] La Figura 27 es el patrón PSD de la forma cristalina II de la invención.

[0106] La Figura 28 es el patrón PSD de la forma cristalina IV de la invención.

[0107] La Figura 29 es el patrón PLM de la forma cristalina I de la invención.

[0108] La Figura 30 es el patrón PLM de la forma cristalina II de la invención.

[0109] La Figura 31 es el patrón PLM de la forma cristalina IV de la invención.

[0110] Descripción de las realizaciones de la invención

[0111] La invención se define haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Los ejemplos describen en detalle un procedimiento de preparación de las formas cristalinas según la invención y un procedimiento de utilización de las mismas. Es obvio para un experto en la materia que se pueden realizar variaciones en el material y los procedimientos sin desviarse del alcance de la invención.

[0112] Aparatos y procedimientos de recogida de datos:

[0113] Las abreviaturas utilizadas en la invención se explican a continuación:

[0114] XRPD：Difracción de rayos X en polvo,

[0115] DSC：Análisis calorimétrico diferencial de barrido,

[0116] TGA：Análisis termogravimétrico,

[0117] DVS：Sorción dinámica de vapor,

[0118] PSD：Distribución del tamaño de las partículas,

[0119] PLM：Microscopio polarizador

[0120] HPLC：Cromatografía líquida de alto rendimiento

[0121] El patrón de difracción de polvo de rayos X descrito en la invención se recogió en un difractómetro de polvo de rayos X Panalytical Empyrean. El procedimiento de difracción de polvos de rayos X tiene los siguientes parámetros: Parámetros de reflexión de rayos X：Cu, Kα,

[0122] Kα1(Å): 1,540598; Kα2(Å): 1,544426,

[0123] Relación de intensidad Kα2/Kα1: 0,50,

[0124] Tensión: 45 kilovoltios (kV),

[0125] Actual: 40 miliamperios (mA),

[0126] Alcance de exploración: de 3,0˚ a 40,0˚.

[0127] El patrón calorimétrico diferencial de barrido (DSC) descrito en la invención se recogió en un TA Q2000. El procedimiento calorimétrico diferencial de barrido (DSC) tiene los siguientes parámetros:

[0128] Velocidad de escaneado: 10 ℃/min,

[0129] Gas protector: gas nitrógeno.

[0130] El patrón de análisis termogravimétrico (TGA) descrito en la invención se recogió en un TA Q500. El procedimiento de análisis termogravimétrico (TGA) tiene los siguientes parámetros:

[0131] Velocidad de escaneado: 10 ℃/min,

[0132] Gas protector: gas nitrógeno.

[0133] El patrón de sorción dinámica de vapor (DVS) descrito en la invención se recogió en un medidor de sorción dinámica de vapor intrínseco fabricado por Surface Measurement Systems Ltd. El procedimiento de sorción dinámica de vapor tiene los siguientes parámetros:

[0134] Temperatura: 25 °C,

[0135] Carga de gas, velocidad de flujo: N2, 200 ml/min,

[0136] Variación de la masa por tiempo: 0,002%/minuto,

[0137] Rango de humedad relativa: 0%RH-95%RH.

[0138] Los resultados de la distribución del tamaño de las partículas (PSD) descritos en la invención se recogieron en un medidor analítico de tamaño de partículas por láser de tipo S3500 fabricado por Microtrac Company. El Microtrac S3500 está equipado con un sistema de alimentación SDC (Sample Delivery Controller). La prueba se realizó mediante un procedimiento húmedo, y el medio de dispersión utilizado en la prueba fue Isopar G. El medidor analítico de tamaño de partículas por láser tiene los siguientes parámetros:

[0141]

[0143] *: el caudal 60% se refiere al 60% del caudal 65 ml/segundo.

[0144] Los datos de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se recogieron en un Agilent 1260, y el detector utilizado fue un detector de red de diodos (DAD). El procedimiento HPLC descrito en la invención tiene los siguientes parámetros:

[0145] 1. Columna cromatográfica: Waters Xbridge C18150×4,6 mm, 5μm

[0146] 2. Fase de flujo: A: Solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 %

[0147] B: Solución de ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo

[0148] El gradiente de elución se muestra en la tabla siguiente:

[0151]

[0153] 3. caudal: 1,0 ml/min

[0154] 4. Volumen de inyección: 5 μl

[0155] 5. Longitud de onda de detección: 254 nm

[0156] 6. Temperatura de la columna: 40 ℃

[0157] 7. Diluyente: 50% de acetonitrilo.

[0158] En los ejemplos siguientes, a menos que se indique específicamente, el término "temperatura ambiente" se refiere al intervalo de temperaturas comprendido entre 15 y 25 ℃.

[0159] Los sólidos de crisaborol en forma libre utilizados en los siguientes ejemplos pueden estar disponibles comercialmente.

[0160] Ejemplo 1

[0161] Se agregaron 202,5 mg de sólidos de crisaborol en forma libre a 6 ml de un sistema solvente mixto (metanol: agua, con la relación de volumen 1: 5), y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 5 días. La mezcla de reacción se sometió a separación centrífuga y se secó al vacío a temperatura ambiente, para producir cristales sólidos blancos. Se comprobó por detección que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina I descrita en la invención. El patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestra en la Fig,1, y los correspondientes datos de difracción de polvo de rayos X se muestran en la Tabla 1.

[0162] Al realizar el análisis calorimétrico diferencial de barrido, la forma cristalina I, al ser calentada a una temperatura próxima a 123 °C, presentaba picos de absorción de calor, y su DSC se muestra en la Fig.2. Al realizar el análisis termogravimétrico, la forma cristalina I, al ser calentada a 120 °C, tuvo un gradiente de pérdida de masa de alrededor del 4,2 %, y su TGA se muestra en la Fig.3. La forma cristalina I según la invención es un hidrato.

[0163] Tabla 1

[0166]

[0167]

[0169] Ejemplo 2

[0170] Se añadieron 51,4 mg de sólidos de crisaborol en forma libre a 1 ml de disolvente acetonitrilo. Una vez disueltos los sólidos en el disolvente, éste se volatilizó a temperatura ambiente al exponerlo al aire hasta su completa volatilización, para producir cristales sólidos blancos.

[0171] Se encontró que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina I como se describe en la invención por detección, y los datos de difracción de polvo de rayos X se muestran en la Fig.13 y la Tabla 2.

[0172] Tabla 2

[0175]

[0176]

[0178] Los datos de la Tabla 3 se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 2. A un determinado volumen de disolvente se le añadió una cierta cantidad de sólidos de crisaborol en forma libre. Una vez disueltos los sólidos en el disolvente, éste se volatilizó a temperatura ambiente cuando se expuso al aire hasta que el disolvente se volatilizó completamente, para producir cristales sólidos blancos. Se comprobó mediante XRPD que los sólidos correspondían a la forma cristalina I.

[0180] Tabla 3

[0183]

[0186] Ejemplo 3

[0188] Se añadieron 30,7 mg de sólidos de crisaborol en forma libre a 1,5 ml de disolvente acuoso, y la mezcla resultante se agitó magnéticamente a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se sometió a separación centrífuga y se secó al vacío a temperatura ambiente, para producir cristales sólidos blancos.

[0190] Se encontró que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina I como se describe en la invención por detección, y los datos de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestran en la Fig. 14 y en la Tabla 4.

[0192] Tabla 4

[0195]

[0196] Los datos de la Tabla 5 se obtuvieron utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Se añadió una cierta cantidad de sólidos de crisaborol en forma libre a un cierto volumen de disolvente, y la mezcla resultante se agitó magnéticamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a separación centrífuga y se secó al vacío a temperatura ambiente, para producir cristales sólidos blancos. Mediante XRPD se determinó que los sólidos resultantes correspondían a la forma cristalina I.

[0197] Tabla 5

[0200]

[0202] Ejemplo 4 (sólo como referencia)

[0203] Se añadieron 34,5 mg de sólidos de crisaborol en forma libre a 1,6 ml de un sistema de disolvente mixto (metanol: agua, con la relación de volumen 1: 1). La mezcla resultante se agitó magnéticamente a temperatura ambiente, y después se sometió a separación centrífuga y se secó al vacío a temperatura ambiente, para producir cristales sólidos blancos.

[0204] Se comprobó por detección que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina II descrita en la invención. El patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestra en la Fig,4, y los correspondientes datos de difracción de polvo de rayos X se muestran en la Tabla 6.

[0205] Al realizar el análisis calorimétrico diferencial de barrido, la forma cristalina II, al ser calentada a una temperatura próxima a 134 °C, presentaba picos de absorción de calor, y su DSC se muestra en la Fig.5. Al realizar el análisis termogravimétrico, la forma cristalina II, al ser calentada a 115 °C, tuvo un gradiente de pérdida de masa de alrededor del 4,2 %, y su TGA se muestra en la Fig.6. La forma cristalina II según la invención es un hidrato.

[0206] Tabla 6

[0209]

[0210]

[0212] Ejemplo 5 (sólo como referencia)

[0213] 30,3 mg de sólidos de crisaborol en forma libre se añadieron a 0,4 ml de disolvente isopropanol, y 0,6 ml del disolvente inverso agua se añadieron gota a gota mientras se agitaba magnéticamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante cristalizó mientras se agitaba durante 5 días, y después se sometió a separación centrífuga y se secó al vacío a temperatura ambiente, para producir cristales sólidos blancos.

[0214] Se encontró que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina II como se describe en la invención por detección, y los datos de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestran en la Tabla 7.

[0215] Tabla 7

[0218]

[0219]

[0221] Los datos de la Tabla 8 fueron obtenidos utilizando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo. Una cierta cantidad de sólidos de crisaborol en forma libre se añadieron a un cierto volumen de un disolvente positivo, y un cierto volumen de un disolvente inverso se añadió gota a gota a temperatura ambiente mientras se agitaba magnéticamente. La mezcla resultante cristalizó mientras se agitaba, y después se sometió a separación centrífuga y se secó al vacío, para producir cristales sólidos blancos. Mediante XRPD se determinó que los sólidos correspondían a la forma cristalina II.

[0223] Tabla 8

[0226]

[0228] Ejemplo 6 (sólo como referencia)

[0230] Se cargaron 200,5 mg de sólidos de crisaborol en forma libre en un frasco de vidrio de 20 ml cargado con 5 ml de disolvente acetona, y se disolvieron hasta que la mezcla resultante fue clara. La abertura de la botella se selló con una membrana de sellado, y la membrana se rosó con una aguja para formar varios agujeros pequeños. El frasco se colocó a temperatura ambiente para permitir que el disolvente se volatilizara lentamente, produciendo así cristales sólidos blancos.

[0231] Se comprobó por detección que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina III descrita en la invención. El patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestra en la Fig,7, y los correspondientes datos de difracción de polvo de rayos X se muestran en la Tabla 9.

[0233] Al realizar el análisis calorimétrico diferencial de barrido, la forma cristalina III, al ser calentada a una temperatura próxima a 136 °C, presentaba picos de absorción de calor, y su DSC se muestra en la Fig.8. Al realizar el análisis termogravimétrico, la forma cristalina III, al ser calentada a 145 °C, tuvo un gradiente de pérdida de masa de aproximadamente 2,5 %, y su TGA se muestra en la Fig.9. La forma cristalina III según la invención es un hidrato.

[0235] Tabla 9

[0238]

[0241] Ejemplo 7 (sólo como referencia)

[0243] Se añadieron 11,5 mg de sólidos de crisaborol en forma libre a 0,2 ml de disolvente acetona, y el disolvente se volatilizó a temperatura ambiente hasta su completa volatilización, para producir cristales sólidos blancos.

[0245] Se comprobó por detección que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina III descrita en la invención. Los datos de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestran en la Fig.15 y en la Tabla 10.

[0246] Tabla 10

[0249]

[0251] Ejemplo 8 (sólo como referencia)

[0252] Se colocaron unos 5 mg de crisaborol en forma libre en una bandeja DSC(Q2000), y el programa de calentamiento se estableció como sigue: los sólidos se calentaron hasta la temperatura de 90 °C, a una velocidad de 10 °C/min; los sólidos se calentaron hasta la temperatura de 130 °C, a una velocidad de 5 °C/min. Los sólidos se equilibraron durante 5 minutos, para producir cristales sólidos blancos.

[0253] Se comprobó por detección que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina IV descrita en la invención. Los datos de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestran en la Fig.10 y en la Tabla 11.

[0254] Tabla 11

[0257]

[0258]

[0261] Ejemplo 9 (sólo como referencia)

[0262] Se pesaron unos 11,5 mg de crisaborol en forma libre y se cargaron en un frasco de vidrio cargado con 0,2 ml de disolvente acetona, y la mezcla resultante se volatilizó a temperatura ambiente cuando se expuso al aire hasta que el disolvente se volatilizó completamente. Los sólidos precipitados se colocaron en una bandeja DSC(Q2000), y el programa de calentamiento se estableció como sigue: los sólidos se calentaron hasta la temperatura de 90 °C, a una velocidad de 10 °C/min; los sólidos se calentaron hasta la temperatura de 145 °C, a una velocidad de 5 °C/min. Los sólidos se equilibraron durante 5 minutos, para producir cristales sólidos blancos.

[0263] Se comprobó que los cristales sólidos resultantes eran la forma cristalina IV descrita en la invención. El patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestra en la Fig.16 y los datos de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina se muestran en la Tabla 12.

[0264] Al realizar el análisis calorimétrico diferencial de barrido, la forma cristalina IV, al ser calentada a una temperatura próxima a 172 °C, presentaba picos de absorción de calor, y su DSC se muestra en la Fig.11. Al realizar el análisis termogravimétrico, la forma cristalina IV, al ser calentada a 150 °C, tuvo un gradiente de pérdida de masa de aproximadamente 1,4 %, y su TGA se muestra en la Fig.12. La forma cristalina IV según la invención es un hidrato.

[0265] Tabla 12

[0268]

[0269]

[0271] Pieza de prueba

[0272] Ejemplo experimental 1 Estudio de la absorción de humedad

[0273] Se tomaron unos 10 mg de la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III y la forma cristalina IV según la invención respectivamente para realizar el ensayo de sorción dinámica de vapor (DVS). Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 13:

[0274] Tabla 13

[0277]

[0279] Los patrones DVS de la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III y la forma cristalina IV se muestran respectivamente en las Fig.17, Fig.18, Fig.19 y Fig.20.

[0280] Con respecto a las descripciones para la característica de absorción de humedad y la definición para el peso aumentado de absorción de humedad (Directrices para las pruebas de absorción de humedad de medicamentos en el Apéndice de la Farmacopea China (2015), Condiciones experimentales: 25 °C±1 °C, 80 % de humedad relativa):

[0281] Deliquescencia: se absorbe suficiente humedad para formar un líquido.

[0282] Alta absorción de humedad: el aumento de peso causado por la absorción de humedad no es inferior al 15,0 %. Absorción de humedad: el aumento de peso causado por la absorción de humedad es inferior al 15,0 % pero no inferior al 2,0 %.

[0283] Ligera absorción de humedad: el aumento de peso causado por la absorción de humedad es inferior al 2,0 % pero no inferior al 0,2 %.

[0285] Nula o casi nula absorción de humedad: el aumento de peso causado por la absorción de humedad es inferior al 0,2 %.

[0287] Los resultados muestran que, de acuerdo con las normas de la Farmacopea China (2015), la forma cristalina I, la forma cristalina II y la forma cristalina III de la invención casi no tienen absorción de humedad, y el cristal IV tiene una ligera absorción de humedad. De este modo, cada una de las formas cristalinas anteriores no estará dispuesta a ser influenciada por una humedad elevada para que se produzca la delicuescencia. Particularmente, incluso bajo la condición que la humedad relativa era hasta el 95 %, la forma cristalina I, la forma cristalina II, y la forma cristalina III de la invención todavía cada uno tienen un peso aumentado bajo como causado absorbiendo la humedad, y tienen así resistencia más excelente deliquescencia.

[0289] Ejemplo experimental 2 Estudio de la estabilidad mecánica

[0291] La forma cristalina I y la forma cristalina IV de la invención se colocaron respectivamente en un mortero y se molieron a mano durante 5 minutos. Se comprobó la DRX de los sólidos molidos, y los resultados se muestran en la Tabla 14:

[0293] Tabla 14

[0296]

[0298] Los resultados muestran que, bajo la acción de determinadas tensiones mecánicas, la forma cristalina I y la forma cristalina IV de la invención no se modifican, y aún pueden mantener propiedades físicas y químicas estables. Los diagramas para mostrar la comparación de los patrones XRPD antes y después de la molienda de la forma cristalina I y la forma cristalina IV se muestran respectivamente en la Fig.21 y la Fig.22 (la figura superior es el patrón XRPD antes de la molienda, y la figura inferior es el patrón XRPD después de la molienda durante 5 minutos.

[0300] Ejemplo experimental 3 Estudio de la solubilidad dinámica

[0302] Las muestras de la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III y la forma cristalina IV de la divulgación se formularon respectivamente en una solución saturada con un fluido intestinal estimulado en ayunas (FaSSIF) con un pH de 6,5, un fluido intestinal estimulado en estado de alimentación (FeSSIF) con un pH de 5,0, un fluido gástrico estimulado (SGF) con un pH de 1,8 y agua, y se utilizó la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) para medir respectivamente las cantidades de compuestos en las soluciones a 1 h, 4 h y 24 h. Los resultados se muestran en la Tabla 15.

[0304] Tabla 15

[0306]

[0307]

[0310]

[0312] ND: no detectado.

[0313] La forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III y la forma cristalina IV de la invención tienen cada una, una solubilidad que se ajusta a los requisitos medicinales.

[0314] Ejemplo experimental 4 Estudio de las estabilidades a largo plazo y de aceleración

[0315] Las muestras de la forma cristalina I, la forma cristalina II y la forma cristalina III de la invención se colocaron respectivamente en las condiciones de 25 °C y una humedad relativa del 60 %, y en las condiciones de 40 °C y una humedad relativa del 75 %, y los resultados de los cambios en la forma cristalina se muestran en la Tabla 16:

[0316] Tabla 16

[0318]

[0319]

[0321] Los resultados muestran que la forma cristalina I, la forma cristalina II y la forma cristalina III de la invención pueden seguir manteniendo su estabilidad colocada en los dos tipos de humedad durante 3 meses. Los diagramas XRPD para mostrar las comparaciones en las estabilidades a largo plazo y de aceleración de la forma cristalina I, la forma cristalina II y la forma cristalina III de la invención se muestran respectivamente en las Fig.23, Fig.24 y Figura 25 (en cada figura, el diagrama superior muestra el diagrama XRPD de las formas cristalinas antes del almacenamiento, el diagrama central muestra el diagrama XRPD de las formas cristalinas después de 3 meses de almacenamiento en condiciones de 25 °C y una humedad relativa del 60 %, y el diagrama inferior muestra el diagrama XRPD de las formas cristalinas después de 3 meses de almacenamiento en condiciones de 40 °C y una humedad relativa del 75 %).

[0323] Ejemplo experimental 5 Estudio de la distribución del tamaño de las partículas Prueba comparativa del tamaño de las partículas:

[0325] Se tomaron muestras de la forma cristalina I, la forma cristalina II, la forma cristalina III y la forma cristalina IV de la invención para realizar el ensayo de distribución del tamaño de las partículas.

[0327] Los resultados de la distribución granulométrica se muestran en la Tabla 17:

[0329] Tabla 17

[0332]

[0334] Nota:

[0336] MV representa el tamaño medio de las partículas calculado en términos de volumen

[0338] D10 representa la granulometría correspondiente al 10 % de la distribución granulométrica (distribución volumétrica)

[0339] D50 representa el tamaño de partícula correspondiente al 50 % de la distribución de tamaño de partícula (distribución de volumen), también llamado tamaño mediano.

[0341] D90 representa el tamaño de partícula correspondiente al 90 % de la distribución granulométrica (distribución de volumen).

[0343] Los patrones PSD de la forma cristalina I, la forma cristalina II y la forma cristalina IV se muestran respectivamente en las Fig.26, Fig.27 y Fig.28, y de estas figuras se desprende que las distribuciones granulométricas de la forma cristalina I, la forma cristalina II y la forma cristalina IV son homogéneas.

[0345] Además, los patrones PLM de la forma cristalina I, la forma cristalina II y la forma cristalina IV se muestran respectivamente en la Fig. 29, la Fig. 30 y la Fig. 31, y de estas figuras se desprende que los tamaños de las partículas de la forma cristalina I, la forma cristalina II y la forma cristalina IV son homogéneos.

[0347] El tamaño homogéneo de las partículas puede ayudar a simplificar los procedimientos de postratamiento de la formulación y a aumentar los controles de cantidad.

[0349] Un experto en la materia podría entender que, según las enseñanzas de la descripción, se permiten algunas variaciones o cambios en la invención. Estas variaciones y cambios también deben estar dentro del ámbito definido por las reivindicaciones de la invención.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una forma cristalina I de crisaborol en forma libre que tiene la siguiente fórmula general:

caracterizada en que con irradiaciones Cu-Kα, el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I tiene los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 15,3°±0,2°, 26,1°±0,2°, 14,1°±0,2°.

2. La forma cristalina I de crisaborol en forma libre según la reivindicación 1, caracterizada en que el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I tiene además los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 18,1°±0,2°, 24,8°±0,2°, 16,0°±0,2°.

3. La forma cristalina I de crisaborol en forma libre según la reivindicación 1, caracterizada en que el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I tiene además los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 28,4°±0,2°, 21,4°±0,2°, 6,0°±0,2°.

4. La forma cristalina I de crisaborol en forma libre según la reivindicación 1, caracterizada porque el patrón de difracción de rayos X en polvo de la forma cristalina I tiene los picos característicos en los ángulos de difracción 2θ: 15,3°±0,2°, 26,1°±0,2°, 14,1°±0,2°, 18,1°±0,2°, 24,8°±0,2°, 16,0°±0,2°, 28,4°±0,2°, 21,4°±0,2° y 6,0°±0,2°.

5. Un procedimiento de preparación de la forma cristalina I de crisaborol en forma libre según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado en que el procedimiento se lleva a cabo de las siguientes maneras:

1) los sólidos de crisaborol en forma libre se disuelven en un único disolvente volátil hasta que la mezcla resultante sea transparente, y la mezcla resultante realiza una cristalización volátil, para producir sólidos de forma cristalina I, en la que el único disolvente volátil se selecciona entre nitrilos alquílicos, éteres alquílicos, hidrocarburos halogenados y ésteres, o bien

2) los sólidos de crisaborol en forma libre se suspenden en un disolvente único o en un disolvente mixto para producir una suspensión, y la suspensión se agita, se somete a separación y se seca, para producir los sólidos de la forma cristalina I, en la que el disolvente único se selecciona entre agua e hidrocarburos aromáticos; el disolvente mixto es un disolvente mixto de agua con otro disolvente seleccionado del grupo de alcoholes, nitrilos de alquilo, ésteres, cetonas, amidas, éteres cíclicos o dimetilsulfóxido, en el que la relación de volumen entre el agua y el otro disolvente está comprendida entre 4:3 y 5:1, o el disolvente mezclado es una mezcla de hidrocarburos grasos saturados con cetonas, ésteres, éteres cíclicos, hidrocarburos halogenados o alcoholes, o la mezcla de disolventes es una mezcla de hidrocarburos aromáticos con hidrocarburos halogenados.

6. El procedimiento de preparación de la forma cristalina I de crisaborol en forma libre según la reivindicación 5, caracterizado en que el disolvente volátil único se selecciona del grupo de acetonitrilo, metil terc-butil éter, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo; el disolvente mixto es un disolvente mixto de agua con metanol, acetonitrilo, acetato de isopropilo, 1,4-dioxano, acetona, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, o el disolvente mixto es un disolvente mixto de n-heptano con isobutilcetona de metilo, acetato de etilo, 2-metiltetrahidrofurano, cloroformo o etanol, o el disolvente mixto es un disolvente mixto de tolueno con diclorometano.

7. El procedimiento de preparación de la forma cristalina I de crisaborol en forma libre según la reivindicación 6, caracterizado en que el disolvente mixto es un disolvente mixto de tolueno y diclorometano.