BRPI0713010A2

BRPI0713010A2 - compostos para o tratamento de doença periodontal

Info

Publication number: BRPI0713010A2
Application number: BRPI0713010-4A
Authority: BR
Inventors: Virginia Sanders; Kirk R Maples; Jacob J Platner; Carolyn Bellinger-Kawahara
Original assignee: Anacor Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-06-12
Filing date: 2007-06-12
Publication date: 2012-10-09
Also published as: AU2007257689A1; CA2654449A1; MX2008015918A; EP2044091A2; KR20090029797A; IL195571A0; RU2008152367A; WO2007146965A3; EP2044091A4; WO2007146965A2

Abstract

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENçA PERIODONTAL. São fornecidos compostos, composições e métodos que são úteis no tratamento de doença periodontal.

Description

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COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA PERIODONTAL

fcV

I Referência cruzada a pedidos relacionados

Este pedido reivindica prioridade para Pedido de Patente Provisória US N0 de Série 60/823.893, depositado em 29 de agosto de 2006, e 60/804.504, depositado em 12 de junho de 2006, que são aqui incorporados em sua totalidade para todos os objetivos por referência. Fundamento da invenção

Infecções bacterianas da boca incluem inflamação da gengiva, gengivite, e inflamação do periodonto, periodontite. Placa bacteriana e toxinas bacterianas que se acumulam abaixo da linha da gengiva podem causar inflamação das gengivas, denominada gengivite. A inflamação das gengivas envolve o influxo de linfócitos e macrófagos no tecido gengival e sua liberação de citocinas pró- inflamatórias (TNFa e IL lb) e metaloproteases de matriz (MMPs). Periodontite, ou piorréia, é uma doença que envolve a inflamação crônica das gengivas, freqüentemente persistindo não percebida por anos ou décadas em um paciente, que resulta na perda de tecido conjuntivo e/ou osso que sustenta o dente. É uma perda óssea ao redor do dente que diferencia essas duas doenças inflamatórias orais. A perda do osso circundante, que sustenta o dente na mandíbula, pode resultar, com o passar dos anos, em dentes "frouxos", e assim eles caem. Embora a gengivite seja reversível com tratamentos antibacterianos e/ou anti inflamatórios e boa higiene oral, a periodontite é irreversível. No entanto, a progressão pode ser impedida ou retardada significativamente com tratamento adequado. A periodontite é a segunda causa mais importante, depois da deterioração do dente, de perda dentária.

O desenvolvimento de novos compostos e métodos para tratar infecções da boca, como aquelas que envolvem bactérias, vírus, fungos e/ou parasitas, deve representar um avanço significativo na técnica. Esse desenvolvimento, e outros, são enfocados pela atual invenção. Sumário da invenção

Em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma composição de higiene oral que compreende um composto aqui descrito. Em uma modalidade de exemplo, a composição de higiene oral é um membro selecionado de um enxaguatório oral, dentifrício, branqueador líquido, goma de mascar, tira ou filme dissolvível, parcialmente dissolvível ou não dissolvível, lenço ou lencinho, implante, fio dental. Em uma modalidade de exemplo, a composição de higiene oral é um membro selecionado de uma pasta de dente, pasta profilática, polidor dental, gel, gel profissional e outros produtos relacionados aplicados por dentistas, bem como enxaguatório oral, fio dental, goma de mascar, losango, comprimido, produto alimentar comestível e outros. Em uma modalidade de exemplo, o dentifrício é um membro selecionado de um pó, pasta de dente e gel dental. Em uma modalidade de exemplo, o composto está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em uma modalidade de exemplo, o composto está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso de composto/peso da composição de higiene oral a cerca de 5% em peso de composto/peso da composição de higiene oral. Em uma modalidade de exemplo, o composto está presente em uma quantidade de cerca de 0,3% em peso de composto/peso da composição de higiene oral a cerca de 0,6% em peso de composto/peso da composição de higiene oral. Em uma modalidade de exemplo, o composto está presente na faixa de cerca de (todas as percentagens estão em peso de composto/peso da composição de higiene oral) .0,3% a cerca de 5%, incluindo cerca de 0,4%, cerca de 0,6%, cerca de 0,8%, cerca de 1%, cerca de 1,5, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 3%, cerca de 3,5%, cerca de 4%, e outros. Em modalidades de exemplo, o composto está presente na faixa de cerca de 2% a cerca de 10%. Em modalidades de exemplo, o composto está presente na faixa de cerca de 2% a cerca de 4%. Em modalidades de exemplo, o composto está presente na faixa de cerca de 2,5% a cerca de 6%. Em modalidades de exemplo, o composto está presente na faixa de cerca de 0,1% a cerca de 1%. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com uma das seguintes fórmulas:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que B é boro, O é oxigênio, R* e R** são independentemente selecionados de alquil (C1-C4) substituído ou não substituído, cicloalquil (C3-C7) substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído; ζ é 0 ou 1, e, quando ζ é 1, A é CH, CR10 ou N; D é N, CH ou CR12; E é Η, OH, alcoxi ou 2- (morfolino)etoxi, CO2H ou C02alquil; m=0-2; rélou2, e em que, quando r é 1, G é = 0 (oxigênio de ligação dupla) , e quando r é 2, cada G é independentemente H, metil, etil ou propil; R12 é selecionado de (CH2)kOH (em que k = 1, 2 ou .3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, OH, alcoxi, ariloxi, SH, S-alquil, S-aril, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, NH2, 2°-amino, 3°-amino, NH2SO2 e CONH2, e em que J é CR10 ou N; R9, R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, (CH2)nOH (n = 2 a 3), CH2NH2, CH2NHalquil, CH2N (alquil) 2, halogênio, CHO, CH=NOH, CO2H, CO2-alquil, S-alquil, S02-alquil, S-aril, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, NH2, alcoxi, CF3, SCF3, NO2, SO3H e OH, incluindo sais destes.

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que m é 0. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com <formula>formula see original document page 6</formula>

Em uma outra modalidade de exemplo, E é OH, R9 é H e R* e R** são independentemente selecionados de fenil substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade de exemplo, R* e R** são independentemente selecionados de A- alquil, 3-halogênio fenil e 4-halogênio, 3-alquil fenil. Em uma outra modalidade de exemplo, R* e R** são 4-metil, 3- cloro fenil. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi- bis(3-cloro-4-metilfenil)-borano ou (3-hidroxipicolinato éster de ácido bis(3-Cloro-4-metilfenil)borínico), 1,3- dihidro-5 -flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, e 5-(4- cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é 3- hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis(3-cloro-4-metilfenil)- borano. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é 3- hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis(3-cloro-4-metilfenil)- borano e o composto está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é 3-hidroxipiridina-2 - carboniloxi-bis (3-cloro-4-metilfenil)-borano e o composto está presente em uma quantidade de cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,6% p/p.

Em uma modalidade de exemplo, o composto aqui descrito tem propriedades antibacterianas. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto aqui descrito tem propriedades * antiinflamatórias. Em uma modalidade de exemplo, o composto

aqui descrito tem tanto propriedades antibacterianas quanto propriedades antiinflamatórias. Em uma modalidade de exemplo, o composto aqui descrito tem tanto propriedades antibacterianas quanto propriedades antiinflamatórias, e é3-hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis (3-cloro-4-metilfenil)- borano.

Em um segundo aspecto, a invenção fornece um método para matar um microorganismo ou inibir o crescimento de um microorganismo, que compreende o contato do referido microorganismo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, assim matando ou inibindo o crescimento do microorganismo. Em uma modalidade de exemplo, o microorganismo é um membro selecionado da espécie Actinobacillus, espécie Porphyromonas, espécie Tannerella, espécie Prevotellal espécie Eubacteriuml espécie Treponema, espécie Bulleidial espécie

Mogibacterium, espécie Slackia, espécie Campylobacter, espécie Eikenella, espécie Peptostreptoeoecus, espécie Peptostreptoeoeeus, espécie Capnoeytophaga, espécie Fusobaeterium, espécie Porphyromonas e espécie Baeteroides. Em uma outra modalidade de exemplo, o microorganismo é um membro selecionado de AetinobaeiIlus aetinomyeetemeomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythensis,

Prevotella intermedia, Eubaeterium nodatum, Treponema dentieola, Bulleidia extrueta, Mogibacterium timidum, Slaekia exigua, Campylobaeter reetus, Eikenella eorrodens, Peptostreptoeoeeus micros, Peptostreptoeoecus anaerobius, Capnocytophaga ochracea, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica e Bacteroides forsythus.

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto de uso no método tem a estrutura acima descrita. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto de uso no método é um membro selecionado de 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis (3-cloro-4-metilfenil)-borano ou (3-hidroxipicolinato éster de ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borinico) , 1,3-dihidro-5- flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, e 5 -(4-cianofenoxi)-1,3 - dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto de uso no método é 3- hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis(3-cloro-4-metilfenil)- borano.

Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir doença periodontal em um humano ou um animal, que compreende a administração ao humano ou ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, assim tratando ou prevenindo a referida doença periodontal. Em uma modalidade de exemplo, a doença periodontal é um membro selecionado de gengivite, periodontite e periodontite juvenil/aguda.

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto de uso no método tem a estrutura acima descrita. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto de uso no método é um membro selecionado de 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis (3-cloro-4-metilfenil)-borano ou (3-hidroxipicolinato éster de ácido bis (3-cloro-4-metilfenil)borinico) , 1, 3-dihidro-5- flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, e 5- (4-cianofenoxi)-1,3 - dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto de uso no método é 3- hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis(3-cloro-4-metilfenil)- borano.

Em uma modalidade de exemplo, um composto de uso nas composições e métodos aqui descritos tem uma estrutura de acordo com a Fórmula I:

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que B é boro. Rla é um membro selecionado de uma carga negativa, um contra-íon de sal, H, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. M é um membro selecionado de oxigênio, enxofre e NR2a. R2a é um membro selecionado de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. J é um membro selecionado de (CR3aR4a) nl, e CR5a, R3a, R4a e R5a são membros independentemente selecionados de H, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. 0 índice nl é um número inteiro selecionado de 0 a 2. W é um membro selecionado de C=O (carbonil) , (CR6aR7a)rai, e CR8ai R6a, R7a, K e R8a são membros independentemente selecionados de H, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. 0 índice ml é um número inteiro selecionado de 0 e 1. A é um membro selecionado de CR9a e N. D é um membro selecionado de CR10a e Ν. E é um membro selecionado de CRlla e N. G é um membro selecionado de CR12a e N. R9a, R10a, Rlla e R12a são membros independentemente selecionados de H, 0R*a, NR*aR* *a, SR*a, - S (O) R*a, -S(O)2R*3, -S (O) 2NR*aR**a, -C(O)R*3, -C(0)0R*a, - C(O)NR*aR**a, nitro, halogênio, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. Cada R*a e R**a é membro independentemente selecionado de H, nitro, halogênio, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. A combinação de nitrogênios (A + D + E + G) é um número inteiro selecionado de 0 a 3. Um membro selecionado de R3a, R4a e R5a e um membro selecionado de R6a, R7a e R8a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R3a e R4a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R6a e R7a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R9a e R10a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R10a e Rlla, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. Rlla e R12a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros.

Em uma modalidade de exemplo, um composto de uso nas composições e métodos aqui descritos tem uma estrutura de acordo com a Fórmula IX: <formula>formula see original document page 11</formula>

em que as variáveis A, D, EeG são descritas em outra parte nesta especificação. R20, R21 e R22 são membros independentemente selecionados de uma carga negativa , um contra-íon de sal, H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído.

Em uma modalidade de exemplo, um composto de uso nas composições e métodos aqui descrito tem uma estrutura de acordo com a Fórmula XI:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que as variáveis R1, A, D, E, G, J, W e M são descritas em outra parte nesta especificação.

Em uma modalidade de exemplo, o microorganismo está envolvido em doença periodontal. Em uma outra modalidade de exemplo, o microorganismo é um membro selecionado de um vírus, bactéria, fungo, levedura ou parasita. Em uma outra modalidade de exemplo, a bactéria é um membro selecionado da espécie Actinobacillus, espécie Porphyromonasl espécie Tannerellal espécie Prevotella, espécie Eubacterium, espécie Treponema, espécie Bulleidia, espécie Mogibacterium, espécie Slackia, espécie Campylobacter, espécie Eikenella, espécie Peptostreptococcus, espécie Peptostreptoeoeeus, espécie Capnoeytophaga, espécie Fusobaeterium, espécie Porphyromonas e espécie Bacteroides. Ainda em uma outra modalidade de exemplo, a bactéria é um membro selecionado de Actinobacillus actinomyeetemeomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythensis, Prevotella intermedia, Eubacterium nodatum, Treponema dentieola, Bulleidia extrueta, Mogibacterium timidum, Slackia exigua, Campylobaeter rectus, Eikenella eorrodens, Peptostreptoeoeeus micros, Peptostreptoeoeeus anaerobius, Capnocytophaga ochracea, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica e Bacteroides forsythus.

Em um segundo aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir doença periodontal em um animal, o referido método compreendendo a administração ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que contém boro aqui descrito. Em uma modalidade de exemplo, o animal é um ser humano. Em uma outra modalidade de exemplo, a doença periodontal é um membro selecionado de gengivite, periodontite, e periodontite juvenil/aguda.

Em um terceiro aspecto, a invenção fornece uma composição de higiene oral que compreende um composto que contém boro aqui descrito. Essa composição de higiene oral pode ser usada para tratar doença periodontal.

Aspectos, vantagens e objetivos adicionais da presente invenção serão aparentes a partir da descrição detalhada que se segue.

Breve descrição dos desenhos

FIG. 1 apresenta os resultados de teste de vários compostos que contêm boro da invenção contra várias bactérias que estão envolvidas em doença periodontal.

FIG. 2 apresenta os exemplos de compostos da invenção.

FIG. 3 apresenta os exemplos de compostos da invenção.

Descrição detalhada da invenção Definições e abreviações

As abreviações usadas nesta especificação geralmente têm seu significado convencional dento da técnica química e biológica.

"Composto da invenção" e "compostos de exemplo de uso nos métodos da invenção" são usados de forma intercambiável e referem-se a compostos aqui discutidos, e sais e pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos. Quando grupos substituintes são especificados por sua fórmula química convencional, escrita da esquerda para a direita, eles englobam igualmente os substituintes quimicamente idênticos, que devem resultar de escrever a estrutura da direita para a esquerda, por exemplo, -CH2O- também deve referir-se a -OCH2-.

0 termo "poli" como aqui usado significa pelo menos 2. Por exemplo, um íon de metal polivalente é um ion de metal que tem uma valência de pelo menos 2.

"Porção" refere-se ao radical de uma molécula que é ligado a uma outra porção.

0 símbolo jwv , utilizado como uma ligação ou mostrado perpendicular a uma ligação, indica o ponto em que a porção mostrada é anexada ao restante da molécula.

O termo "alquil" , por si só ou como parte de um outro substituinte, significa, a menos que determinado de outra forma, uma cadeia linear ou ramificada, ou radical de hidrocarboneto cíclico , ou combinação destes, que pode ser totalmente saturado, mono- ou poliinsaturado e pode incluir radicais di e multivalentes, tendo o número de átomos de carbono designado (ou seja, C1-C10 significa um a dez carbonos). Exemplos de radicais de hidrocarboneto saturado incluem, sem limitação, grupos como metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, t-butil, isobutil, sec-butil, ciclohexil, (ciclohexil)metil, ciclopropilmetil, homólogos e isômeros de, por exemplo, n-pentil, n-hexil, n-heptil, n- octil, e outros. Um grupo alquil insaturado é um que tem uma ou mais ligações duplas ou ligações triplas. Exemplos de grupos alquil insaturados incluem, sem limitação, vinil, .2-propenil, crotil, 2-isopentenil, 2 -(butadienil) , 2,4- pentadienil, 3 - (1,4-pentadienil) , etinil, 1- e 3-propinil, 3-butinil, e os homólogos e isômeros superiores. 0 termo "alquil", a menos que indicado de outro modo, também deve incluir aqueles derivados de alquil definidos em maiores detalhes abaixo, como "heteroalquil". Grupos alquil que são limitados a grupos de hidrocarboneto são denominados "homoalquil".

O termo "alquileno" por si só ou como parte de um outro substituinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado, mas não limitado, por - CH2CH2CH2CH2-, e também inclui aqueles grupos abaixo descritos como "heteroalquileno". Tipicamente, um grupo alquil (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente invenção. Um "alquil inferior" ou "alquileno inferior" é uma cadeia de alquil mais curta ou grupo alquileno, geralmente tendo oito ou menos átomos de carbono.

Os termos "alcoxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcoxi) são usados em seu sentido convencional, e referem-se àqueles grupos alquil anexados ao restante da molécula via um átomo de oxigênio, um grupo amino, ou um átomo de enxofre, respectivamente.

O termo "heteroalquil", por si só ou em combinação com um outro termo, significa, a menos que determinado de outra forma, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou radical de hidrocarboneto cíclico, ou combinações destes, que consiste no número determinado de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. Em uma modalidade de exemplo, os heteroátomos podem ser selecionados do grupo que consiste emB, O, NeS, eem que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os heteroátomos B, O, NeS podem ser localizados em qualquer posição interior do grupo heteroalquil ou na posição em que o grupo alquil é anexado ao restante da molécula. Exemplos incluem, sem limitação, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-SCH2-CH3, -CH2-CH2i-S(O)-CH3, -CH2- CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)- CH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3. De modo similar, o termo "heteroalquileno" por si só ou como parte de um outro substituinte significa um radical divalente derivado de heteroalquil, como exemplificado, mas não limitado, por - CH2-CH2-S-CH2-CH2- e -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar cada um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenooxi, alquilenodioxi, alquilenoamino, alquilenodiamino, e outros). Ainda adicionalmente, para grupos de ligação de alquileno e heteroalquileno, nenhuma orientação do grupo de ligação é indicada pela direção em que a fórmula do grupo de ligação é escrita. Por exemplo, a fórmula -C(O)2R'- representa tanto -C(O)2R'- quanto - RiC(O)2-.

Os termos "cicloalquil" e "heterocicloalquil", por si mesmos ou em combinação com outros termos, representam, a menos que determinado de outra forma, versões cíclicas de "alquil" e "heteroalquil", respectivamente. Adicionalmente, para heterocicloalquil, um heteroátomo pode ocupar a posição em que o heterociclo é anexado ao restante da molécula. Exemplos de cicloalquil incluem, sem limitação, ciclopentil, ciclohexil, l-ciclohexenil, 3-ciclohexenil, cicloheptil, e outros. Exemplos de heterocicloalquil incluem, sem limitação, 1-(1,2,5,6- tetrahidropiridil), 1- piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-morfolinil, 3- morfolinil, tetrahidrofuran-2 -il, tetrahidrofuran-3 -il, tetrahidrotien-2-il, tetrahidrotien-3-il, 1 —piperazinil,2-piperazinil, e outros.

Os termos "halo" ou "halogênio", por si mesmos ou como parte de um outro substituinte, significam, a menos que determinado de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Adicionalmente, termos como "haloalquil" devem incluir monohaloalquil e polihaloalquil. Por exemplo, o termo "halo (Ci-C4)alquil" deve incluir, sem limitação, trifluormetil, 2 , 2 , 2-trifluoretil, 4-clorobutil, 3- bromopropil, e outros.

O termo "aril" significa, a menos que determinado de outra forma, um substituinte poliinsaturado, aromático, que pode ser um anel único ou anéis múltiplos (preferivelmente de 1 a 3 anéis) , que são fundidos ou ligados de forma covalente. 0 termo "heteroaril" refere-se a grupos aril (ou anéis) que contêm de um a quatro heteroátomos. Em uma modalidade de exemplo, o heteroátomo é selecionado de Β, N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são opcionalmente oxidados, e os átomos de nitrogênio são opcionalmente quaternizados. Um grupo heteroaril pode ser anexado ao restante da molécula através de um heteroátomo. Exemplos não limitantes de grupos aril e heteroaril incluem fenil, 1-naftil, 2-naftil, 4-bifenil, 1-pirrolil, 2- pirrolil, 3-pirrolil, 3-pirazolil, 2-imidazolil, 4- imidazolil, pirazinil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 2-fenil-4- oxazolil, 5-oxazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5- isoxazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, 2-furil, 3- furil, 2-tienil, 3-tienil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, .2-pirímidil, 4-piriraidil, 5-benzotiazolil, puriníl, 2- benzimidazolil, 5-indolil, 1- isoquinolil, 5-isoquinolil, .2-quinoxalinil, 5-quinoxalinil, 3-quinolil e 6-quinolil. Substituintes para cada um dos sistemas de anel aril e heteroaril acima são selecionados do grupo de substituintes aceitáveis abaixo descritos. Resumidamente, o termo "aril" quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquil) inclui tanto anéis aril quanto heteroaril como acima definido. Portanto, o termo "arilalquil" deve incluir aqueles radicais em que um grupo aril é anexado a um grupo alquil (por exemplo, benzil, fenetil, piridilmetil e outros) incluindo aqueles grupos alquil em que um átomo de carbono (por exemplo, um grupo metileno) foi substituído, por exemplo, por um átomo de oxigênio (por exemplo, fenoximetil, 2-piridiloximetil, 3- (1-naftiloxi)propil, e outros).

Cada um dos termos acima (por exemplo, "alquil" , "heteroalquil", "aril" e "heteroaril") deve incluir formas tanto substituídas quanto não substituídas do radical indicado. Substituintes preferidos para cada tipo de radical são fornecidos abaixo.

Substituintes para os radicais alquil e heteroalquil (incluindo aqueles grupos freqüentemente referidos como alquileno, alquenil, heteroalquileno, heteroalquenil, alquinil, cicloalquil, heterocicloalquil, cicloalquenil e heterocicloalquenil) são genericamente referidos como "substituintes de grupo alquil", e eles podem ser um ou mais de vários grupos selecionados de, mas não limitados a: -OR', =0, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', - halogênio, OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -0C(0)NR'R", NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NRwC(O)2R', -NR- C(NR'R"R'")=NR", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', S(O) 2NR' R" , -NRSO2R', -CN e -NO2 em um número que varia de zero a (2m'+l) , em que m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. R', R" , R"' e R"" referem-se, cada um, preferivelmente independentemente, a hidrogênio, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, por exemplo, aril substituído com 1-3 halogênios, alquil substituído ou não substituído, grupos alcoxi ou grupos tioalcoxi, ou arilalquil. Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é independentemente selecionado como são cada grupo R' , R" , R"' e R"" quando mais de um desses grupos está presente. Quando R' e R" são anexados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 5-, 6- ou 7- membros. Por exemplo, -NR'R" deve incluir, mas não é limitado a, 1-pirrolidinil e 4- morfolinil. A partir da discussão acima de substituintes, uma pessoa habilitada na técnica compreenderá que o termo "alquil" deve incluir grupos que incluem átomos de carbono ligados a grupos que não sejam grupos hidrogênio, como haloalquil (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e acil (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CF3, - C(O)CH2OCH3, e outros).

Similar aos substituintes descritos para o radical alquil, substituintes para os grupos aril e heteroaril são genericamente referidos como "substituintes de grupo aril". Os substituintes são selecionados, por exemplo, de: halogênio, -OR', =0, =NR', =N-OR', - NR'R", -SR', halogênio, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", OC(O)NR'R", -NR"C(O)R' , -NR'-C(O)NR"R" ' , -NR"C(0)2R', -NR- C(NR'R"R'")=NR", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', S(O) 2NR' R" , -NRSO2R', -CN e -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, flúor (Ci-C4) alcoxi e flúor (Ci-C4) alquil, em um número que varia de zero ao número total de valências abertas no sistema de anel aromático; e quando R', R" , R"' e R"" são preferivelmente independentemente selecionados de hidrogênio, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído. Quando um composto da invenção inclui mais de um grupo R, por exemplo, cada um dos grupos R é independentemente selecionado como são cada um de grupos R', R" , R"' e R"" quando mais de um desses grupos está presente.

Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel aril ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte de fórmula -T-C(0)-(CRR')q-U-, em que TeU são independentemente —NR-, -0-, -CRR'- ou uma ligação única, e q é um número inteiro de 0 a 3. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel aril ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte de fórmula -A-(CH2)r-B-, em que AeB são independentemente -CRR'-, -0-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma ligação única, e r é um número inteiro de .1 a 4. Uma das ligações únicas do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel aril ou heteroaril podem ser opcionalmente substituídos com um substituinte de fórmula — (CRR') S-X-(CR"R'") d-, em que s e d são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, - S(O)2- ou -S(O)2NR'-. Os substituintes R, R', R" e R'" são preferivelmente independentemente selecionados de hidrogênio ou (Ci-C6)alquil substituído ou não substituído.

"Anel" como aqui usado significa um cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, ou heteroaril substituído ou não substituído. Um anel inclui porções de anel fundidas. 0 número de átomos em um anel é tipicamente definido pelo número de membros no anel. Por exemplo, um anel de "5 a 7 membros" significa que há 5 a 7 átomos no arranjo circundante. 0 anel opcionalmente incluiu um heteroátomo. Portanto, o termo "anel de 5 a 7 membros" inclui, por exemplo, piridinil e piperidinil. 0 termo "anel" também inclui um sistema de anel que compreende mais de um "anel", em que cada "anel" é independentemente definido como acima.

Como aqui usado, o termo "heteroátomo" inclui átomos que não carbono (C) e hidrogênio (H) . Exemplos incluem oxigênio (0), nitrogênio (N), enxofre (S), silício (Si), germânio (Ge), alumínio (Al) e boro (B).

O símbolo "R" é uma abreviação geral que representa um grupo substituinte que é selecionado de grupos alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, e heterocicloalquil substituído ou não substituído.

Por "quantidade eficaz" de um medicamento, formulação, ou permeante, entende-se uma quantidade suficiente de um agente ativo para fornecer no local desejado o efeito sistêmico. Uma quantidade "topicamente eficaz", "cosmeticamente eficaz", "farmaceuticamente eficaz" ou "terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de medicamento necessária para efetuar o resultado terapêutico desej ado.

"Topicamente eficaz" refere-se a um material que, quando aplicado à pele, unha, cabelo, garra ou casco, produz um resultado farmacológico desejado localmente no local da aplicação ou sistemicamente como um resultado de passagem transdérmica de um ingrediente ativo no material.

"Cosmeticamente eficaz" refere-se a um material que, quando aplicado à pele, unha, cabelo, garra ou casco, produz um resultado cosmético desejado localmente no local da aplicação de um ingrediente ativo no material.

0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" deve incluir sais dos compostos da invenção que são preparados com ácidos ou bases relativamente não toxicos, dependendo dos substituintes particulares encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidade relativamente ácida, sais de adição básica podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base desejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição básica farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico, ou magnésio, ou um sal similar. Quando os compostos da presente invenção contêm funcionalidades relativamente básicas, sais de adição ácida podem ser obtidos por contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos como clorídrico, hidrobrômico, nítrico, carbônico, monohidrogenocarbônico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, hidriódico, ou ácidos de fósforo e outros, bem como os sais derivados de ácidos orgânicos relativamente não toxicos como acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, lático, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e outros. Também são incluídos sais de ácidos de amino como arginato e outros, e sais de ácidos orgânicos como ácidos glicurônicos ou galacturônico e outros (veja, por exemplo, Berge e cols., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)). Certos compostos específicos da presente invenção contêm tanto funcionalidades básicas quanto ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição básica ou ácida.

As formas neutras dos compostos são preferivelmente regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolação dos compostos parentes na maneira convencional. A forma parente do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares.

Em adição às formas de sal, a presente invenção fornece compostos que estão em forma de pró-fármaco. Pró- fármacos dos compostos ou complexos aqui descritos passam facilmente por mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos aos compostos da presente invenção por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo.

Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e são englobadas pelo escopo da presente invenção. Certos compostos da presente invenção podem existir em formas múltiplas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e estão dentro do escopo da presente invenção.

Certos compostos da presente invenção possuem átomos de carbono assimétricos (centros óticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais são englobados pelos escopo da presente invenção.

Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcados com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H) , iodo-125 (125I) ou carbono- .14 (14C) . Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativos ou não, devem ser englobadas no escopo da presente invenção.

O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" ou "veiculo farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer formulação ou meio transportador que forneça a liberação adequada de uma quantidade eficaz de um agente ativo como aqui definido, não interfira com a eficácia da atividade biológica do agente ativo, e que seja suficientemente não toxico ao hospedeiro ou paciente. Transportadores representativos incluem água, óleos, vegetais e minerais, bases de creme, bases de loção, bases de pomada e outros. Essas bases incluem agentes de suspensão, espessantes, intensificadores de penetração, e outros. Sua formulação é bem conhecida por aqueles habilitados na técnica de cosmética e farmacêutica tópica. Informação adicional a respeito de transportadores pode ser encontrada em Remington·. The Science and Practice of Pharmacyl 21a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), que é aqui incorporado por referência. "Transportador tópico farmaceuticamente aceitável" e

termos equivalentes referem-se a veículos farmaceuticamente aceitáveis, como aqui descrito acima, adequados para aplicação tópica. Um líquido inativo ou veículo em creme capaz de suspender ou dissolver o agente ativo(s), e tendo as propriedades de ser não toxico e não inflamatório quando aplicado à pele, unha, cabelo, garra ou casco, é um exemplo de um transportador tópico farmaceuticamente aceitável. Esse termo engloba especificamente materiais

transportadores aprovados para uso em cosmética também. O termo "aditivo farmaceuticamente aceitável" refere- se a conservantes, antioxidantes, fragrâncias, emulsificantes, corantes e excipientes conhecidos ou usados no campo de formulação de medicamento e que não interferem com a eficácia da atividade biológica do agente ativo, e que são suficientemente não toxicos ao hospedeiro ou paciente. Aditivos para formulações tópicas são bem conhecidos na técnica, e podem ser adicionados à composição tópica, desde que esses sejam farmaceuticamente aceitáveis e não prejudiciais às células epiteliais ou sua função. Além disso, eles não devem causar deterioração na estabilidade da composição. Por exemplo, preenchedores inertes, anti-irritantes, agentes de pegajosidade, excipientes, fragrâncias, opacificantes, antioxidantes, agentes de gelação, estabilizantes, tensoativo, emolientes, agentes colorantes, conservantes, agentes de tamponamento, outros intensificadores de permeação, e outros componentes convencionais de formulações de liberação tópica ou transdérmica como são conhecidos na técnica.

Os termos "intensificação", "intensificação de penetração" ou "intensificação de permeação" relacionam-se a um aumento na permeabilidade da pele, unha, cabelo, garra ou casco a um medicamento, de modo a aumentar a taxa em que o medicamento permeia através da pele, unha, cabelo, garra, ou casco. A permeação aumentada efetuada através do uso de tais intensificadores pode ser observada, por exemplo, por medição da taxa de difusão do medicamento através da pele, animal ou humana, da unha, cabelo, garra ou casco usando um aparelho de célula de difusão. Uma célula de difusão é descrita por Merritt e cols., J of Controlled Release,1:161-162 (1984). 0 termo "intensificador de permeação" ou "intensificador de penetração" refere-se a um agente ou uma mistura de agentes que isolados, ou em combinação, agem para aumentar a permeabilidade da pele, unha, cabelo ou casco a um medicamento.

0 termo "excipientes" é convencionalmente conhecido por significar transportadores, diluentes e/ou veículos usados na formulação de composições de medicamento eficazes para o uso desejado.

O termo "administração tópica" refere-se à aplicação de um agente farmacêutico à superfície externa da pele, unha, cabelo, garra ou casco, de modo que o agente atravesse a superfície externa da pele, unha, cabelo, garra ou casco e entre nos tecidos subjacentes. A administração tópica inclui a aplicação de uma composição à pele intacta, unha, cabelo, garra ou casco, ou a uma rachadura ou ferimento aberto da pele, unha, cabelo, garra ou casco. A administração tópica de um agente farmacêutico pode resultar em uma distribuição limitada do agente à pele e tecidos circundantes, ou, quando o agente é removido da área de tratamento pela corrente sangüínea, pode resultar em distribuição sistêmica do agente.

0 termo "liberação transdérmica" refere-se à difusão de um agente através da barreira da pele, unha, cabelo, garra ou casco que resulta da administração tópica ou de outra aplicação de uma composição. 0 estrato córneo age como uma barreira e poucos agentes farmacêuticos são capazes de penetrar a pele intacta. Em contraste, a epiderme e a derme são permeáveis a vários solutos e a absorção de drogas ocorre, portanto, mais facilmente através da pele, unha, cabelo, garra ou casco que está escoriada ou desprovida do estrato córneo para expor a epiderme. A liberação transdérmica inclui injeção ou outra liberação através de qualquer porção da pele, unha, cabelo, garra ou casco ou membrana mucosa e absorção ou permeação através da porção restante. A absorção através da pele intacta, unha, cabelo, garra ou casco pode ser aumentada por colocação do agente ativo em um veículo farmaceuticamente aceitável adequado antes da aplicação à pele, unha, cabelo, garra ou casco. A administração tópica passiva pode consistir na aplicação do agente ativo diretamente ao local do tratamento em combinação com emolientes ou intensificadores de penetração. Como aqui usado, a liberação transdérmica deve incluir liberação por permeação através ou além do tegumento, ou seja, pele, unha, cabelo, garra ou casco.

O termo "infecção microbiana" refere-se a qualquer infecção de um tecido do hospedeiro por um agente infeccioso que inclui, sem limitação, vírus, bactérias, micobactérias, fungos e parasitas (veja, por exemplo, Harrison's Principies of Internai Medicine, pp. 93-98 (Wilson e cols., eds., 12tha ed. 1991); Williams e cols., J. of Medicinal Chem. 42:1.481-1.485 (1999), aqui incorporados em sua totalidade por referência).

0 termo "infecção microbiana" refere-se a qualquer infecção de um tecido do hospedeiro por um agente infeccioso que inclui, sem limitação, vírus, bactérias, micobactérias, fungos e parasitas (veja, por exemplo, Harrison's Principies of Internai Medicine, pp. 93-98 (Wilson e cols., eds., 12tha ed. 1991); Williams e cols., J. of Medicinal Chem. 42:1.481-1.485 (1999), aqui incorporados em sua totalidade por referência).

"Meio biológico", como aqui usado, refere-se a ambientes biológicos in vitro e in vivo. Exemplos de "meios biológicos" in vitro incluem, sem limitação, cultura de células, cultura de tecidos, homogenados, plasma e sangue. Aplicações in vivo são geralmente realizadas em mamíferos, preferivelmente humanos.

MIC, ou concentração inibidora mínima, é o ponto em que o composto interrompe mais de 90% do crescimento celular em relação a um controle não tratado.

Também de uso na presente invenção sãos compostos que são espécies poli ou multivalentes, incluindo, por exemplo, espécies como dímeros, trímeros, tetrâmeros e homólogos superiores dos compostos de uso na invenção ou análogos reativos destes. As espécies poli e multivalentes podem ser montadas a partir de uma espécie única ou mais de uma espécie da invenção. Por exemplo, uma construção dimérica pode ser "homodimérica" ou "heterodimérica". Além disso, as construções poli e multivalentes em que um composto da invenção ou um análogo reativo deste é anexado a uma estrutura oligomérica ou polimérica (por exemplo, polilisina, dextrana, hidroxietil amido e outros) estão no escopo da presente invenção. A estrutura é preferivelmente polifuncional (ou seja, tendo um arranjo de sítios reativos para anexação dos compostos de uso na invenção) . Além disso, a estrutura pode ser derivatizada com uma espécie única da invenção ou mais de uma espécie da invenção.

Além disso, a presente invenção inclui o uso de compostos no motivo apresentado nas fórmulas aqui contidas, que são f uncionalizadas para gerar compostos que têm solubilidade em água aumentada em relação a compostos análogos que não são similarmente funcionalizados. Portanto, qualquer um dos substituintes aqui apresentados pode ser substituído com radicais análogos que têm solubilidade em água aumentada. Por exemplo, está no escopo da invenção a substituição de um grupo hidroxil com um diol, ou uma amina com uma amina quaternária, hidroxi amina ou porção similar mais hidrossolúvel. Em uma modalidade preferida, a solubilidade adicional em água é transmitida pela substituição em um local não essencial para a atividade em direção ao domínio de edição dos compostos aqui apresentados com uma porção que aumenta a solubilidade em água dos compostos parentes. Métodos de aumento da solubilidade em água de compostos orgânicos são conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, sem limitação, a funcionalização de um núcleo orgânico com uma porção permanentemente carregada, por exemplo, amônio quaternário, ou um grupo que é carregado em um pH f isiologicamente relevante, por exemplo, ácido carboxílico, amina. Outros métodos incluem a anexação ao núcleo orgânico de grupos que contêm hidroxil ou amina, por exemplo, alcoóis, polióis, poliéteres, e outros. Exemplos representativos incluem, sem limitação, polilisina, polietilenoimina, poli(etilenoglicol) e poli(propilenoglicol). Químicas e estratégias de funcionalização adequadas para esses compostos são conhecidas na técnica. Veja, por exemplo, Dunn, R. L., e cols., Eds. POLIMERIC DRUGS e DRUG DELIVERY SYSTEMS, ACS Symposium Series Vol. 469, American Chemical Society, Washington, D.C. 1991.

Descrição das Modalidades I. Compostos que contêm boro

Esta invenção fornece compostos que contêm boro que são úteis no tratamento de microorganismos localizados nas cavidades orais de animais. Os compostos são também úteis no tratamento de doença periodontal.

I. a.) Esteres borínicos

A invenção compreende um composto que tem a estrutura de acordo com as seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 31</formula>

em que B é boro, O é oxigênio, R* e R** são independentemente selecionados de alquil(C1-C4) substituído ou não substituído, cicloalquil (C3-C7) substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. O índice ζ é 0 ou 1, e, quando ζ é 1, A é CH, CR10 ou N. D é N, CH ou CR12. E é Η, 0H, alcoxi ou 2- (morfolino) etoxi, CO2H ou C02alquil. 0 índice m = 0-2, o índice r é 1 ou 2, e em que, quando r é 1, G é =O (oxigênio de ligação dupla), e, quando r é 2, cada G é independentemente H, metil, etil ou propil. R12 é selecionado de (CH2) kOH (em que k = 1, 2 ou .3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, 0H, alcoxi, ariloxi, SH, S-alquil, S-aril, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, NH2, 2°-amino, 3°-amino, NH2SO2 e CONH2, e em que J é CR10 ou N. R9, R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, (CH2)nOH (n = 2 a 3) , CH2NH2, CH2NHalquil, CH2N (alquil) 2, halogênio, CH0, CH=NOH, CO2H, CO2-alquil, S-alquil, S02-alquil, S-aril, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, NH2, alcoxi, CF3, SCF3, NO2, SO3H e OH, incluindo sais destes. Em modalidades preferidas de uma fórmula aqui descrita, como fórmulas 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, R* e/ou R** são o mesmo ou são diferentes, preferivelmente em que um de R* e R** é um alquil(Cx-C4) substituído ou não substituído ou R* e R** são, cada um, um alquil (Ci-C4) substituído ou não substituído.

Em uma modalidade preferida da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, R* e/ou R** são o mesmo ou são diferentes, pref erivelmente em que um de R* e R** é um cicloalquil (C3-C7) substituído ou não substituído ou R* e R** são um cicloalquil (C3-C7) substituído ou não substituído.

Em uma modalidade preferida da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, R* e/ou R** são o mesmo ou são diferentes, pref erivelmente em que um de R* e R** é um alquenil substituído ou não substituído ou R* e R** são, cada um, alquenil substituído ou não substituído. Em uma modalidade preferida adicional desta especificação, o alquenil tem a estrutura 2

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R1, R2 e R3 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, aril, cicloalquil, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, (CH2)JcOH (em que k = 1, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH- alquil, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, S-alquil, S- aril, S02alquil, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3 e NO2.

Em uma modalidade preferida da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, R* e/ou R** são o mesmo ou são diferentes, preferivelmente em que um de R* e R** é um alquinil substituído ou não substituído ou R* e R** são, cada um, alquinil substituído ou não substituído. Em uma modalidade preferida adicional desta especificação, o alquinil tem a estrutura 3

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, aril substituído, aralquil, aralquil substituído, (CH2JkOH (em que k = 1, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, S-alquil, S-aril, S02alquil, SO2N(alquil)2, SO2NHalquil, SO2NH2, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3 e NO2.

Em uma modalidade preferida da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, R* e/ou R** são o mesmo ou são diferentes, preferivelmente em que um de R* e R* * é um fenil substituído ou não substituído ou R* e R* * são, cada, um fenil substituído ou não substituído mas que excluem os compostos de fórmula 1 em que ζ é 1, A é CR10, D é CR12, J é CR10 e excluindo os compostos de fórmula 2 em que a combinação de substituintes é tal que ζ é 1, A é CR10, D é CR12, m é 2, eGéHou metil ou etil. Em uma modalidade separada do antecedente, G também não é propil. Entretanto, em modalidades específicas tais compostos excluídos, embora não sendo reivindicados como novos, podem ter uso em um ou mais dos métodos da invenção, preferivelmente para tratamento contra infecção, mais preferivelmente no tratamento contra infecção fúngica. Em uma modalidade preferida, apenas novos compostos da invenção são contemplados para tais usos.

Os novos compostos da invenção não incluem derivados de quinaldina, como 2-metilquinolina, em que R9 é metil, Az é CH, D é CH, J é CH e R11 é hidrogênio. No entanto, tais compostos podem ser úteis nos métodos da invenção.

Uma modalidade preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R* e R** são diferentes de um fenil ou fenil substituído.

Uma outra modalidade preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que um de R* ou R** é benzil ou benzil substituído.

Uma modalidade preferida adicional é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R é 1, G é =0, méOeEéOH.

Uma modalidade preferida é também um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que z é 1 e R9 é selecionado de alquil (maior que C4) , (CH2)nOH (n=l, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, CHO, CH=NOH, CO2H, C02alquil, S-alquil, S02alquil, S-aril, alcoxi (maior que C4), SCF3, e NO2.

Em uma modalidade preferida o composto tem a fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que z é .1 e R10 é selecionado de alquil (maior que C4), (CH2)nOH (n=l, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, CHO, CH=NOH, CO2H, C02alquil, S-alquil, S02alquil, S-aril, alcoxi (maior que C4), SCF3, e NO2.

Em uma outra modalidade preferida o composto tem a fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que z é 1 e D é CR12 em que R12 é selecionado de (CH2)kOH (em que k=l, 2 ou 3) , CH2NH2, CH2NH-alquíl, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, OH, alcoxi (maior que C4), ariloxi, SH, S- alquil, S-aril, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, NO2, NH2SO2 e CONH2 .

Em uma modalidade preferida adicional o composto tem a fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que z é 1, E é N-(morfolinil)etoxi ou alcoxi maior que C4.

Outras modalidades preferidas são compostos que têm a estrutura da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, .2c ou 2d, em que A ou D é nitrogênio, ou em que m é 2.

Em uma outra modalidade preferida, o composto tem a estrutura da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, .2c ou 2d, em que um de R* ou R** é fenil substituído, substituído com 1 a 5 subst ituintes cada um deles é independentemente selecionado de alquil (maior que C6) , aril, substituído aril, benzil, benzil substituído, CH2)kOH (em que k=l, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, CONHalquil, CON(alquil)2, 0H, alcoxi (maior que C6), ariloxi, SH, S- alquil, S-aril, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, NO2, NH2, 2o- amino, 3°-amino, NH2SO2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NHalquil, OCH2CH2N (alquil) 2, oxazolidin-2 -il, e alquil substituído oxazolidin-2 -il.

Em uma modalidade preferida adicional dessa, o fenil tem a estrutura 4

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil aril, substituído aril, aralquil, aralquil substituído, (CH2)kOH (em que k=l, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH- alquil, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, CONHalquil, CON(alquil)2, 0H, alcoxi, ariloxi, SH, S-alquil, S-aril, S02alquil, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, NH2, 2°-amino, 3°-amino, NH2SO2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NHalquil, OCH2CH2N (alquil) 2 , oxazolidin-2 - il, ou alquil substituído oxazolidin-2-il.

Uma modalidade altamente preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R* é 3-fluorfenil, R** é 4-clorofenil, R9 é H, Rll é H, Az é CH, D é CH, J é CH e pode ser chamado de 8- hidroxiquinolina éster de ácido (3-fluorfenil) (4- clorofenil)borínico.

Uma outra modalidade preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R* e R** são 3-(4,4- dimetiloxazolidin-2-il)fenil, R9 é H, R11 é H, Az é CH, D é CH, J é CH e pode ser chamado 8- hidroxiquinolina éster de ácido bis(3-(4,4- dimetiloxazolidin-2-il)fenil)borínico.

Uma modalidade preferida adicional é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R* é 3-fluorfenil, R** é ciclopropil, R9 é H, R11 é H, Az é CH, D é CH, J é CH e referido como 8-hidroxiquinolina éster de ácido (3-fluorfenil)(ciclopropil)borínico. Uma modalidade altamente preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R* é 4 -(N,N-dimetil)-aminometilfenil, R** é 4- cianof enil, R9 é H, R11 é H, A2 é CH, D é CH, J é CH e é referido como 8-hidroxiquinolina éster de ácido (4-(N,N- dimetil)-aminometilfenil)(4-cianofenil)borínico.

Uma modalidade altamente preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R* é o mesmo que R** que é 3-cloro-4-metilf enil, R9 é H, R11 é H, Az é CH, D é CH e E é OH, m=0, ré 1, G é =O (oxigênio de ligação dupla) e é referido como 3- hidroxipicolinato éster de ácido bis(3-cloro4- Metilfenil)borínico.

Uma modalidade altamente preferida adicional é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, .2c ou 2d, em que R* é o mesmo que R** que é 2-metil-4- clorofenil, R9 é H, R11 é H, Az é CH, D é CH e E é OH, m=0, r é 1, G é =0 (oxigênio de ligação dupla) e é referido como .3-hidroxipicolinato éster de ácido bis(2-metil4 - clorofenil)borínico.

Em uma modalidade preferida da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, R* e/ou R** são o mesmo ou são diferentes, preferivelmente em que um de R* e R* * é um benzil substituído ou não substituído ou R* e R* * são, cada, um benzil substituído ou não substituído. Em uma modalidade preferida adicional dessa, o benzil tem a estrutura 5 <formula>formula see original document page 38</formula>

em que R4, R5, Re , R7 e R8 são each independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, cicloalquil, aril, substituído aril, aralquil, aralquil substituído, (CH2)kOH (em que k=l, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, CONHalquil, CON(alquil)2, OH, alcoxi, ariloxi, SH, S-alquil, S-aril, S02alquil, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, NH2, 2°-amino, 3°-amino, NH2SO2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NHalquil, OCH2CH2N (alquil) 2, oxazolidin-2 - il, ou alquil substituído oxazolidin-2-il.

Uma modalidade preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, R* e/ou R** são o mesmo ou são diferentes, pref erivelmente em que um de R* e R* * é um heterociclo substituído ou não substituído ou R* e R* * são, cada, um heterociclo substituído ou não substituído. Em uma modalidade preferida adicional dessa, o heterociclo tem a estrutura 6

<formula>formula see original document page 38</formula> em que X=CH=CH, N=CH, NR13 (em que R13 = H, alquil, aril ou aralquil) , O, ou S e em que Y = CH ou N. R1, R2, e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, substituído aril, aralquil, aralquil substituído, (CH2)kOH (em que k=l, 2 ou .3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, C02H, C02alquil, CONH2, S-alquil, S-aril, S02alquil, S02N(alquil)2, S02NHalquil, S02NH2, S03H, SCF3, CN, halogênio, CF3, N02, oxazolidin-2-il, ou alquil substituído oxazolidin2-il. [0091] Uma modalidade altamente preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R* é pirid-3-il, R** é 4-clorofenil, R9 é H, R11 é H, Az é CH, D é CH, e J é CH (denominado 8-hidroxiquinolina éster de ácido (pirid-3-il)(4-clorofenil)borínico).

Uma modalidade altamente preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R* é 5 -cianopirid-3 - il, R** é vinil, R9 é H, R11 é H, Az é CH, D é CH, e J é CH (denominado 8-hidroxiquinolina éster de ácido (5-cianopirid-3-il)(vinil)borínico).

Uma modalidade preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R9 é H, R11 é H, Az é CH, D é CH, e J é CH.

Uma outra modalidade preferida é um composto da fórmula aqui descrita, como fórmula 1, 2a, 2b, 2c ou 2d, em que R9 é H, R11 é H, Az é CH, D é CH e E é OH, m=0, r é 1, e G é =O (oxigênio de ligação dupla).

As estruturas da invenção também permitem interações de solvente que podem gerar estruturas (como fórmulas Ib e .2e) <formula>formula see original document page 40</formula>

que incluem átomos derivados do solvente encontrado pelos compostos da invenção durante procedimentos sintéticos e usos terapêuticos. Portanto, tais estruturas de solvente podem especialmente se insinuar em pelo menos alguns dos compostos da invenção, especialmente entre os átomos de boro e nitrogênio, para aumentar o tamanho do anel de tais em um ou dois átomos. Por exemplo, quando o anel de boro da estrutura da invenção compreende 5 átomos, incluindo, por exemplo, o boro, um nitrogênio, um oxigênio e 2 carbonos, a insinuação de um átomo de solvente entre o boro e nitrogênio deve gerar um anel de 7 membros. Em um exemplo, o uso de solventes de hidroxil e amino pode gerar estruturas que contêm um oxigênio ou nitrogênio entre os átomos de boro e nitrogênio do anel para aumentar o tamanho do anel. Tais estruturas são expressamente contempladas pela presente invenção, preferivelmente quando R* * * é H ou alquil.

Métodos de produção dos compostos

A síntese dos compostos da invenção é realizada em diversos formatos. Esquema de reação A demonstra a síntese dos ácidos borinico intermediários, e sua subseqüente conversão aos complexos de ácido borinico desejados. Quando R* e R* * são idênticos, a reação de dois equivalentes de um haleto de arilmagnésio (ou arillítio) com borato de trialquila, seguida por hidrólise ácida gera o ácido borínico desejado 5. Quando R* e R* * não são idênticos, a reação de um equivalente de um haleto de arilmagnésio (ou arillitio) com aril(dialcoxi)borano adequado (4), heteroaril(dialcoxi)borano ou alquil(dialcoxi)borano (grupo alcoxi que compreende porção metoxi, etoxi, isopropoxi, ou propoxi), seguida por hidrõlise ácida gera os ácidos borínicos não simétricos 6 em rendimentos excelentes. Quando aplicável, a reação dos ésteres de alquileno (3, T= nada, CH2, C(CH3)2) como o organocério, organolitio, organomagnésio adequado ou reagente equivalente é conveniente.

Como mostrado no esquema A, os complexos de ácido borínico são obtidos a partir dos ácidos borínicos precursores por reação com um equivalente do ligante heterocíclico desejado em solventes adequados (ou seja, etanol, isopropanol, dioxano, éter, tolueno, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, ou tetrahidrofurano) . Esquema A

<formula>formula see original document page 41</formula> Em certas situações, compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos possam existir em diferentes formas estereoisoméricas. Esses compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas oticamente ativas. Nessas situações, os enantiômeros únicos, ou seja, formas oticamente ativas, podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser realizada, por exemplo, por métodos convencionais como cristalização na presença de um agente de resolução, ou cromatograf ia, com o uso, por exemplo, de uma coluna de HPLC quiral.

I. b.) Esteres borônicos

Em um primeiro aspecto, a invenção fornece um composto que tem a estrutura de acordo com a Fórmula I:

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que B é boro. Rla é um membro selecionado de uma carga a negativa , um contra-íon de sal, H, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. M é um membro selecionado de oxigênio, enxofre e NR2a. R2a é um membro selecionado de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. J é um membro selecionado de (CR3aR4a)nl e CR5a. R3a, R4a, e R5a são membros independentemente selecionados de H, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. 0 índice nl é um número inteiro selecionado de 0 a 2. W é um membro selecionado de C=O (carbonil) , (CR6aR7a)mi e CR8a. R6a, R7a, e R8a são membros independentemente selecionados de H, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. 0 índice ml é um número inteiro selecionado de 0 e 1. A é um membro selecionado de CR9a e N. D é um membro selecionado de CR10a e Ν. E é um membro selecionado de CRlla e N. G é um membro selecionado de CR12a e N. R9a, R10a, Rlla e R12a são membros independentemente selecionados de H, OR*3, NR*aR**a, SR*a, - S (O) R*a, -S(0)2R*a, -S(O)2NR*3 R**a, -C(O)R*3, -C(O)OR*3, - C(O)NR*aR* *a, nitro, halogênio, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. Cada R*3 e R**3 é membro independentemente selecionado de H, nitro, halogênio, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. A combinação de nitrogênios (A + D + E + G) é um número inteiro selecionado de 0 a 3 . Um membro selecionado de R3a, R4a, e R5a e um membro selecionado de R6a, R7a, e R8a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R3a e R4a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R6a e R7a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R9a e R10a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R10a e Rlla, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. Rlla e R12a, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros.

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 44</formula>

Em uma outra modalidade de exemplo, cada R3a e R4a é um membro independentemente selecionado de H, ciano, metil substituído ou não substituído, etil substituído ou não substituído, trifluormetil, hidroximetil substituído ou não substituído, hidroxialquil substituído ou não substituído, benzil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, mercaptometil substituído ou não substituído, mercaptoalquil substituído ou não substituído, aminometil substituído ou não substituído, alquilaminometil substituído ou não substituído, dialquilaminometil substituído ou não substituído, arilaminometil substituído ou não substituído, indolil substituído ou não substituído e amido substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade de exemplo, cada R3a e R4a é um membro independentemente selecionado de ciano, metil substituído ou não substituído, etil substituído ou não substituído, trifluormetil, hidroximetil substituído ou não substituído, hidroxialquil substituído ou não substituído, benzil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, mercaptometil substituído ou não substituído, mercaptoalquil substituído ou não substituído, aminometil substituído ou não substituído, alquilaminometil substituído ou não substituído, dialquilaminometil substituído ou não substituído, arilaminometil substituído ou não substituído, indolil substituído ou não substituído, amido substituído ou não substituído.

Em uma outra modalidade de exemplo, cada R3a e R4a é um membro selecionado de H, metil substituído ou não substituído, etil substituído ou não substituído, propil substituído ou não substituído, isopropil substituído ou não substituído, butil substituído ou não substituído, t- butil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído e benzil substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade de exemplo, R3a e R4a é um membro selecionado de metil, etil, propil, isopropil, butil, t- butil, fenil e benzil. Em uma outra modalidade de exemplo, R3a é H e R4a é um membro selecionado de metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, fenil e benzil. Em uma outra modalidade de exemplo, R3a é H e R4a é H.

Em uma outra modalidade de exemplo, cada R9a, R10a, Rlla e R12a é um membro independentemente selecionado de H, OR*a, NR*aR* *a, SR*a, -S(O) R*a, -S(O)2R*3, - S (O) 2NR*aR* *a, -C(O)R*3, -C(O)0R*a, -C(O)NR*3 R**3, halogênio, ciano, nitro, metoxi substituído ou não substituído, metil substituído ou não substituído, etoxi substituído ou não substituído, etil substituído ou não substituído, trifluormetil, hidroximetil substituído ou não substituído, hidroxialquil substituído ou não substituído, benzil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituídooxi, fenil metoxi substituído ou não substituído, tiofeniloxi substituído ou não substituído, piridiniloxi substituído ou não substituído, pirimidiniloxi substituído ou não substituído, benzilfurano substituído ou não substituído, metiltio substituído ou não substituído, mercaptometil substituído ou não substituído, mercaptoalquil substituído ou não substituído, feniltio substituído ou não substituído, tiofeniltio substituído ou não substituído, fenil metiltio substituído ou não substituído, piridiniltio substituído ou não substituído, pirimidiniltio substituído ou não substituído, benzil substituído ou não substituídotiofuranil, fenilsulfonil substituído ou não substituído, benzilsulfonil substituído ou não substituído, fenilmetilsulfonil substituído ou não substituído, tiofenilsulfonil substituído ou não substituído, piridinilsulfonil substituído ou não substituído, pirimidinilsulfonil substituído ou não substituído, sulfonamidil substituído ou não substituído, fenilsulfinil substituído ou não substituído, benzilsulfinil substituído ou não substituído, feniImetilsulfinil substituído ou não substituído, tiofenilsulfinil substituído ou não substituído, piridinilsulfinil substituído ou não substituído, pirimidinilsulfinil substituído ou não substituído, amino substituído ou não substituído, alquilamino substituído ou não substituído, dialquilamino substituído ou não substituído, trifluormetilamino substituído ou não substituído, aminometil substituído ou não substituído, alquilaminometil substituído ou não substituído, dialquilaminometil substituído ou não substituído, arilaminometil substituído ou não substituído, benzilamino substituído ou não substituído, fenilamino substituído ou não substituído, tiofenilamino substituído ou não substituído, piridinilamino substituído ou não substituído, pirimidinilamino substituído ou não substituído, indolil substituído ou não substituído, morfolino substituído ou não substituído, alquilamido substituído ou não substituído, arilamido substituído ou não substituído, ureido substituído ou não substituído, carbamoil substituído ou não substituído, e piperizinil substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo, R9a, R10a, Rlla e R12a são selecionados da lista prévia de substituintes com a exceção de -C(O)R*3, - C(0)0R*a, -C(O)NR*3 R**3. Em uma outra modalidade de exemplo, R9a, R10a, Rlla e R12a são membros independentemente selecionados de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metil, hidroxilmetil, trifluormetil, metoxi, trifluormetioxi, etil, dietilcarbamoil, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidinil, piperizino, piperizinil, piperizinocarbonil, piperizinilcarbonil, carboxil, 1-tetrazolil, 1- etoxicarbonilmetoxi, carboximetoxi, tiofenil, 3- (butilcarbonil)fenilmetoxi , IH-tetrazol-5-il, 1- etoxicarbonilmetiloxi-, 1-etoxicarbonilmetil-, 1- etoxicarbonil-, carboximetoxi-, tiofen-2-il, tiofen-2- iltio-, tiofen-3-il, tiofen-3-iltio, 4-fluorfeniltio, butilcarbonilfenilmetoxi, butilcarbonilfenilmetil, butilcarbonilmetil, 1-(piperidin-1-il)carbonil)metil, 1- (piperidin-l-il)carbonil)metoxi, 1-(piperidin-2 - il)carbonil)metoxi, 1-(piperidin-3-il)carbonil)metoxi, 1- (4-(pirimidin-2-il)piperazin-l-il)carbonil)metoxi, 1- (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il)carbonil)metil, 1-(4 - (pirimidin-2-il)piperazin-l-il)carbonil, 1-4-(pirimidin-2 - il)piperazin-l-il, 1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)carbonil) , 1-(4 -(piridin-2-il)piperazin-1- il)carbonilmetil, (1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1- il)carbonil)-metoxi), 1-(4-(piridin-2-il)piperazin-l-il, .1Η-indol-l-il, morfolino-, morfolinil, morfolinocarbonil, morfolinilcarbonil, fenilureido, fenilcarbamoil, acetamido, .3-(feniltio)-lH-indol-l-il, 3 -(2-cianoetiltio)-IH-indol-1- il, benzilamino, 5-metoxi-3-(feniltio)-IH-indol-1-il, 5- metoxi-3-(2-cianoetiltio)-ΙΗ-indol-l-il) ) , 5-cloro-lH- indol-l-il, 5-cloro-3-(2-cianoetiltio)-ΙΗ-indol-l-il) ) , dibenzilamino, benzilamino, 5-cloro-3-(feniltio)-IH-indol- .1-il) ) , 4-(IH-tetrazol-5-il)fenoxi, 4-(IH-tetrazol-5 - il）fenil, 4-(lH-tetrazol-5-il) feniltio, 2-cianofenoxi, 3- cianofenoxi, 4-cianofenoxi, 2-cianofeniltio, 3- cianofeniltio, 4-cianofeniltio, 2- clorofenoxi, 3- clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 2-fluorfenoxi, 3-fluorfenoxi , .4 - flúorfenoxi, 2-cianobenziloxi, 3-cianobenziloxi, A- cianobenziloxi, 2-clorobenziloxi, 3-clorobenziloxi, 4- clorobenziloxi, 2-fluorbenziIoxi, 3 -fluorbenziloxi, A- fluorbenziloxi, fenil não substituído, benzil não substituído. Em uma modalidade de exemplo, R9a é H e R12a é H.

Em uma modalidade de exemplo, o composto de acordo com a Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) é um membro selecionado de:

<formula>formula see original document page 49</formula>

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com uma das fórmulas I-Io com seleções de substituinte para R9a, R10a, Rlla e R12a incluindo todas as possibilidades contidas no parágrafo 90 exceto por H. Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com uma das fórmulas Ib-Io com seleções de substituinte para R9a, R10a, Rlla e R12a incluindo todas as possibilidades contidas no parágrafo 91 exceto por H.

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem a fórmula de acordo com as Fórmulas (Ib)-(Ie) em que Rla é um membro selecionado de H, uma carga negativa e um contra-íon de sal e o grupo r restante (R9a em Ib, R10a em Ic, Rlla em Id, e R12a em Ie) é um membro selecionado de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metil, hidroxilmetil, trifluormetil, metoxi, trifluormetioxi, etil, dietilcarbamoil, piridin-2- il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidinil, piperizino, piperizinil, piperizinocarbonil, piperizinilcarbonil, carboxil, 1-tetrazolil, 1- etoxicarbonilmetoxi, carboximetoxi, tiofenil, 3 -(butilcarbonil) fenilmetoxi, IH- tetrazol-5-il, 1-etoxicarbonilmetiloxi-, 1- etoxicarbonilmetil-, 1-etoxicarbonil-, carboximetoxi-, tiofen-2-il, tiofen-2-iltio-, tiofen-3-il, tiofen-3-iltio, .4 - flúorfeniItio, butilcarbonilfenilmetoxi, butilcarbonil fenilmetil, butilcarbonilmetil, 1- (piperidin-1- il)carbonil)metil, 1-(piperidin-1-il)carbonil)metoxi, 1- (piperidin-2-il)carbonil)metoxi, 1-(piperidin-3- il)carbonil)metoxi, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1- il)carbonil)metoxi, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 - il)carbonil)metil, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 - il)carbonil, 1-4 -(pirimidin-2-il)piperazin-1-il, l-(4- (piridin-2-il)piperazin-1-il)carbonil) , 1-(4 -(piridin-2 - il)piperazin-l-il)carbonilmetil, (1-(4-(piridin-2- il)piperazin-l-il)carbonil)- metoxi), 1-(4 -(piridin-2- il)piperazin-l-il, ΙΗ-indol-l-il, morfolino-, morfolinil, morfolinocarbonil, morfolinilcarbonil, fenilureido, fenilcarbamoil, acetamido, 3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-il, 3- (2-cianoetiltio)-ΙΗ-indol-l-il, benzilamino, 5-metoxi-3- (feniltio)-lH-indol-l-il, 5-metoxi-3-(2 - cianoetiltio)-IH- indol-l-il)) , 5-cloro-lH-indol-l-il, 5-cloro-3-(2 - cianoetiltio)-ΙΗ-indol-l-il) ) , dibenzilamino, benzilamino,5-cloro-3- (feniltio)-ΙΗ-indol-l-il)), 4-(lH-tetrazol-5- il)fenoxi, 4 -(1H-tetrazol-5-il)fenil, 4-(lH-tetrazol-5- il)feniltio, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi,2-cianofeniltio, 3-cianofeniltio, 4-cianofeniltio, 2- clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 2-fluorfenoxi,3-fluorfenoxi, 4 -fluorfenoxi, 2-cianobenziloxi, 3- cianobenziloxi, 4-cianobenziloxi, 2-clorobenziloxi, 3- clorobenziloxi, 4-clorobenziloxi, 2-fluorbenziloxi, 3- fluorbenziloxi e 4-fluorbenziloxi.

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem a fórmula de acordo com as Fórmulas (If)-(Ik) em que Rla é um membro selecionado de H, uma carga negativa e um contra-íon de sal e cada um dos dosis grupos R restantes (R9a e R10a em If, R9a e Rlla em Ig, R9a e R12a em Ih, R10a e Rlla em li, R10a e R12a em Ij , Rlla e R12a em Ik) é um membro independentemente selecionado de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metil, hidroxilmetil, trifluormetil, metoxi, trifluormetioxi, etil, dietilcarbamoil, piridin-2-il, piridin-3 -il, piridin-4-il, pirimidinil, piperizino, piperizinil, piperizinocarbonil, piperizinilcarbonil, carboxil, 1-tetrazolil, 1- etoxicarbonilmetoxi, carboximetoxi, tiofenil, 3 -(butilcarbonil) fenilmetoxi, IH- tetrazol-5-il, 1-etoxicarbonilmetiloxi-, 1- etoxicarbonilmetil-, 1-etoxicarbonil-, carboximetoxi-, tiofen-2-il, tiofen-2-iltio-, tiofen-3-il, tiofen-3-iltio, .4 -fluorfeniltio, butilcarbonilfenilmetoxi, butilcarbonilfenilmetil, butilcarbonilmetil, 1- (piperidin- .1-il)carbonil)metil, 1-(piperidin-1-il)carbonil)metoxi, 1- (piperidin-2-il)carbonil)metoxi, 1-(piperidin-3 - il)carbonil)metoxi, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1- il)carbonil)metoxi, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1- il)carbonil)metil, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1- il)carbonil, 1-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il, l-(4- (piridin-2-il)piperazin-l-il) carbonil) , 1-(4-(piridin-2- il)piperazin-1-il)carbonilmetil, (1-(4-(piridin-2- il)piperazin-l-il)carbonil) - metoxi), 1-(4-(piridin-2- il)piperazin-l-il, IH-indol-1-il, morfolino-, morfolinil, morfolinocarbonil, morfolinilcarbonil, fenilureido, fenilcarbamoil, acetamido, 3 -(feniltio)-IH-indol-1-il, 3- (2-cianoetiltio)-IH-indol-1-il, benzilamino, 5-metoxi-3- (feniltio)-ΙΗ-indol-l-il, 5-metoxi-3-(2- cianoetiltio)-IH- indol-l-il)), 5-cloro-IH-indol-1-il, 5-cloro-3-(2- cianoetiltio)-ΙΗ-indol-l-il) ) , dibenzilamino, benzilamino, .5-cloro-3 - (feniltio)-ΙΗ-indol-l-il)) , 4-(IH-tetrazol-5 - il)fenoxi, 4-(IH-tetrazol-5-il)fenil, 4-(lH-tetrazol-5- il)feniltio, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi, .2-cianofeniltio, 3-cianofeniltio, 4-cianofeniltio, 2- clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 2-fluorfenoxi, .3-fluorfenoxi, 4-fluorfenoxi, 2-cianobenziloxi, 3- cianobenziloxi, 4-cianobenziloxi, 2-clorobenziloxi, 3- clorobenziloxi, 4-clorobenziloxi, 2-fluorbenziloxi, 3- fluorbenziloxi, e 4-fluorbenziloxi.

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem a fórmula de acordo com as Fórmulas (Il)-(Io) em que Rla é um membro selecionado de H, uma carga negativa e um contra-íon de sal e cada um dos três grupos R restantes (R9a, R10a e Rlla em (II), R9a, R10a e R12a em (Im) , R9a, Rlla e R12a em (In), R10a, Rlla e R12a em (Io) ) é um membro independentemente selecionado de flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, amino, metil, hidroxilmetil, trifluormetil, metoxi, trifluormetioxi, etil, dietilcarbamoil, piridin-2-il, piridin-3 -il, piridin-4-il, pirimidinil, piperizino, piperizinil, piperizinocarbonil, piperizinilcarbonil, carboxil, 1-tetrazolil, 1- etoxicarbonilmetoxi, carboximetoxi, tiofenil, 3 -(butilcarbonil) fenilmetoxi, IH- tetrazol-5-il, l-etoxicarbonilmetiloxi-, 1- etoxicarbonilmetil-, 1-etoxicarbonil-, carboximetoxi-, tiofen-2-il, tiofen-2-iltio-, tiofen-3-il, tiofen-3-iltio, .4 -fluorfeniltio, butilcarbonilfenilmetoxi, butilcarbonilfenilmetil, butilcarbonilmetil, 1- (piperidin- l-il)carbonil)metil, 1-(piperidin-1-il)carbonil)metoxi, 1- (piperidin-2-il)carbonil)metoxi, 1-(piperidin-3 - il) carbonil)metoxi, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1- il)carbonil)metoxi, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1- il)carbonil)metil, 1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1- il)carbonil, 1-4 -(pirimidin-2-il)piperazin-1-il, l-(4- (piridin-2-il)piperazin-l-il)carbonil), 1-(4-(piridin-2- il)piperazin-l-il)carbonilmetil, (1-(4-(piridin-2- il)piperazin-l-il)carbonil)- metoxi), 1-(4 -(piridin-2 - il)piperazin-l-il, IH-indol-1-il, morfolino-, morfolinil, morfolinocarbonil, morfolinilcarbonil, fenilureido, fenilcarbamoil, acetamido, 3 -(feniltio)-IH-indol-1-il, 3- (2-cianoetiltio)-ΙΗ-indol-l-il, benzilamino, 5-metoxi-3- (feniltio)-IH-indol-1-il, 5-raetoxi-3-(2- cianoetiltio)-IH- indol-l-il)) , 5-cloro-IH-indol-1-il, 5-cloro-3-(2- cianoetiltio)-ΙΗ-indol-l-il) ) , dibenzilamino, benzilamino, .5-cloro-3- (feniltio)-ΙΗ-indol-l-il)) , 4-(IH-tetrazol-5 - il)fenoxi, 4-(IH-tetrazol-5-il)fenil, 4-(IH-tetrazol-5 - il)feniltio, 2-cianofenoxi, 3-cianofenoxi, 4-cianofenoxi, .2-cianofeniltio, 3-cianofeniltio, 4-cianofeniltio, 2- clorofenoxi, 3-clorofenoxi, 4-clorofenoxi, 2 -fluorfenoxi, .3-fluorfenoxi, 4-fluorfenoxi, 2-cianobenziloxi, 3- cianobenziloxi, 4-cianobenziloxi, 2-clorobenziloxi, 3- clorobenziloxi, 4-clorobenziloxi, 2-fluorbenziloxi, 3- fluorbenziloxi, e 4 -fluorbenziloxi.

Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ser um membro selecionado de Cl- C4 0 .

Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a

Fórmula (Ix):

<formula>formula see original document page 54</formula>

em que R7b é um membro selecionado de H, metil, etil e fenil. Rlob é um membro selecionado de Η, OH, NH2, SH, halogênio, fenoxi substituído ou não substituído, fenilalquiloxi substituído ou não substituído, feniltio substituído ou não substituído e fenilalquiltio substituído ou não substituído. Rllb é um membro selecionado de Η, OH, NH2, SH, metil, fenoxi substituído ou não substituído, fenilalquiloxi substituído ou não substituído, feniltio substituído ou não substituído e fenilalquiltio substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Ix) em que Rlb é um membro selecionado de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Ix) em que R10b e Rllb são H. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Ix) em que um membro selecionado de Rlob e Rllb é H e o outro membro selecionado de Rlob e Rllb é um membro selecionado de halo, metil, ciano, metoxi, hidroximetil e p-cianofeniloxi. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Ix) em que Rlob e Rllb são membros independentemente selecionados de flúor, cloro, metil, ciano, metoxi, hidroximetil, e p-cianofenil. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Ix) em que Rlb é um membro selecionado de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal; R7b é H; Rlob é F e Rllb é H. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Ix) em que Rllb e R12b, junto com os átomos aos quais eles são anexados, são unidos para formar um grupo fenil. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Ix) em que Rlb é um membro selecionado de uma carga negativa, H e um contra-ion de sal; R7b é H; Rlob é 4-cianof enoxi; e Rllb é H.

Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Iy)

<formula>formula see original document page 56</formula>

em que R10b é um membro selecionado de H, halogênio, CN e Ci-4 alquil substituído ou não substituído.

Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não tem a estrutura que é um membro selecionado de Fórmulas (I) a (Io) pelo menos um membro selecionado de R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, Rlla, e R12a é nitro, ciano ou halogênio. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que quando M é oxigênio, W é um membro selecionado de (CR3aR4a)ni em que nl é 0, J é um membro selecionado de (CR6aR7a)mi, em que ml é 1, A é CR9a, D é CR10a, E é CRlla, G é CR12a, o R9a não é halogênio, metil, etil, ou opcionalmente unido com R10a para formar um anel fenil; R10a não é fenoxi não substituído, C(CH3)3, halogênio, CF3, metoxi, etoxi, ou opcionalmente unido com R9a para formar um anel fenil; Rlla não é halogênio ou opcionalmente unido com R10a para formar um anel fenil; e R12a não é halogênio. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que quando M é oxigênio, W é um membro selecionado de (CR3aR4a) nl em que nl é 0, J é um membro selecionado de (CR6aR7a)mi, em que ml é 1, A é CR9a, D é CR10a, E é CRlla, G é CR12a, então nem R6a nem R7a são halofenil. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que quando M é oxigênio, W é um membro selecionado de (CR3aR4a)ni em que nl é 0, J é um membro selecionado de (CR6aR7a) mi, em que ml é 1, A é CR9a, D é CR10a, E é CRlla, G é CR12a, e R9a, R10a e Rlla são H, então R6a, R7a e R12a não são H. Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que quando M é oxigênio em que nl é 1, J é um membro selecionado de (CR6aR7a)na, em que ml é 0, A é CRya, D é CR10a, E é CRiia, G é CRiiiti, e R3a é H, R H, Rlla é H, R6a é H, R7a é H, R12a é H, então W não é C=O (carbonil). Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que quando M é oxigênio, W é CR5a, J é CR8a, A é CR9a, D é C10a, E é CRlla, G é CR12a, R6a, R7a R9a, R10a, Rlla, e R12a são H então R5a e R8a, juntos com os átomos aos quais eles são anexados, não formam um anel fenil.

Em uma modalidade de exemplo, o composto da invenção tem a estrutura que é um membro selecionado de:

<formula>formula see original document page 57</formula>

em que q é um número enti e e 1. R9 é halogênio. Ra, Rb, Rc, Rd e Re são membros independentemente selecionados de um membro selecionado de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 58</formula>

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura e é um membro selecionado de:

<formula>formula see original document page 58</formula>

Em uma modalidade de exemplo, Ra, Rd e Re são membros independentemente selecionados de:

<formula>formula see original document page 58</formula>

Em uma modalidade de exemplo, Rb e Rc são membros independentemente selecionados de H, metil,

<formula>formula see original document page 59</formula>

Em uma outra modalidade de exemplo, R é H e R é um membro selecionado de H, metil,

<formula>formula see original document page 59</formula> Em uma outra modalidade de exemplo, Rb e Rc são, junto com o nitrogênio ao qual eles são anexados, opcionalmente unidos para formar um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 59</formula> Em uma modalidade de exemplo, Ra é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 60</formula>

Em uma modalidade de exemplo, Rd é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 60</formula>

Em uma modalidade de exemplo, Re é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 60</formula>

Em uma modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 60</formula> <formula>formula see original document page 61</formula> Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura que é descrita na Figura 2. ®... ama modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura que é descrita na Figura 3.

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com um membro selecionado das Fórmulas I (b) , I (c) , I(d), e I(e) em que o referido grupo R restante (R9a para I (b) , R10a para I (c) , Rlla para I (d) e R12a para I(e)) é carboximetoxi.

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura que é um membro selecionado das Fórmulas (If) — (Ik) , em que R9a ou R10a para Fórmula (If) , R9a ou Rlla para Fórmula (Ig) , R9a ou R12a para Fórmula (Ih) , R10a ou Rlla para Fórmula (li), R10a ou R12a para Fórmula (Ij) , Rlla ou R12a para Fórmula (Ik) é halogênio, e o outro substituinte no pareamento (ex. se R9a é F na Fórmula (If) , então R10a é selecionado da seguinte lista de substituintes), é um membro selecionado de NH2, N(CH3)H, e N(CH3)2.

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura que é um membro selecionado de:

<formula>formula see original document page 62</formula>

em que R* e R** são membros selecionado de: H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 63</formula>

em que Rla é um membro selecionado de uma carga negativa, H e um contra-íon de sal.

<formula>formula see original document page 63</formula>

(Iak) , em que q é 1 e R9 é um membro selecionado de flúor, cloro e bromo.

Em uma outra modalidade de exemplo, os compostos e modalidades acima descritos nas Fórmulas (I)-(Io) podem formar um hidrato com água, um solvato com um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol); um aduto com um composto de amino (por exemplo, amônia, metilamina, etilamina) ; um aduto com um ácido (por exemplo ácido fórmico, ácido acético) ; complexos com etanolamina, quinolina, aminoácidos, e outros. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (Ip):

<formula>formula see original document page 64</formula>

em que Rx2 é um membro selecionado de C1-C5 a lquil substituído ou não substituído e C1-C5 heteroalquil substituído ou não substituído. Ry2 e Rz2 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. **A1-M1 são indefinidos?

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (Iq):

<formula>formula see original document page 64</formula> em que B é boro. Rx2 é um membro selecionado de substituído ou não substituído C1-C5 alquil substituído ou não substituído e C1-C5 heteroalquil substituído ou não substituído. Ry2 e Rz2 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade de exemplo, pelo menos um membro selecionado de Rja, Rqa, Rba, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, R R12a é um membro selecionado de nitro, ciano e halogênio.

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura que é um membro selecionado de as seguintes fórmulas:

<formula>formula see original document page 65</formula>

em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem a fórmula de acordo com as Fórmulas (Ib) - (Ie) em que pelo menos um membro selecionado de R3a, R4a, R5a, R6a, R7a, R8a, R9a, R10a, Rlla e R12a é um membro selecionado de nitro, ciano, flúor, cloro, bromo e cianofenoxi. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 65</formula> <formula>formula see original document page 66</formula>

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 66</formula>

Em uma outra modalidade de exemplo, há uma condição em que o composto não pode ter a estrutura de acordo com a Fórmula (Iaa):

<formula>formula see original document page 66</formula>

em que R6b, R9b, Rlob, Rllb e R12b tem as mesmas listas de substituintes como descritos para as Fórmulas (Ix) e (Iy) acima.

Em uma outra modalidade de exemplo, a invenção fornece espécies poli ou multivalentes dos compostos da invenção. Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um dímero dos compostos aqui descritos. Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um dímero dos compostos aqui descritos. Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um dímero de um composto que é um membro selecionado de C1-C96. Em uma modalidade de exemplo o dímero é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 67</formula>

Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um anidrido dos compostos aqui descrito. Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um anidrido dos compostos aqui descritos. Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um anidrido de um composto que é um membro selecionado de C1-C96. Em uma modalidade de exemplo o anidrido é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 67</formula>

Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um trímero dos compostos aqui descritos. Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um trímero dos compostos aqui descritos. Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece um trímero de um composto que é um membro selecionado de C1-C96. Em uma modalidade de exemplo o trímero é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 68</formula>

Em uma outra modalidade de exemplo, R10a é um membro selecionado de

<formula>formula see original document page 68</formula> em que R15 é um membro selecionado de CN, C00H e

<formula>formula see original document page 68</formula>R16 e R17 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído. O índice ρ é um número inteiro selecionado de 1 a 5. 0 índice z é um número inteiro selecionado de 1 a 8. X é um membro selecionado de S e 0.

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (VIII):

<formula>formula see original document page 69</formula>

em que R4a é um membro selecionado de aril substituído ou não substituído e arilalquil substituído ou não substituído. R10a é um membro selecionado de H, halogênio, aril substituído ou não substituído, ariloxi substituído ou não substituído, arilalcoxi substituído ou não substituído, ariltio substituído ou não substituído e arilalquiltio substituído ou não substituído.

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura em que o composto é um membro selecionado de:

<formula>formula see original document page 69</formula>

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é

<formula>formula see original document page 69</formula>

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos úteis nos métodos que têm a estrutura de acordo com a Fórmula IX:

<formula>formula see original document page 70</formula>

em que as variáveis A, D, E e G são descritas em outra parte nessa. R20, R21 e R22 são membros independentemente selecionados de uma carga a negativa , um contra-ion de sal, H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído.

Em uma outra modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura de acordo com a Fórmula (X): <formula>formula see original document page 70</formula>

Em uma outra modalidade de exemplo, é um membro selecionado de:

<formula>formula see original document page 70</formula>

Os compostos da invenção pode formar um hidrato com água, solvatos com alcoóis como metanol, etanol, propanol, e outros; adutos com compostos de amino, como amônia, 3 0 metilamina, etilamina, e outros; adutos com ácidos, como ácido fórmico, ácido acético e outros; complexos com etanolamina, quinolina, aminoácidos, e outros.

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura que é um membro selecionado de 5-Cloro-1,3- dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (Cl), 1,3-Dihidro-1- hidroxi-2,1-benzoxaborol (C2), 5 - Flúor-1,3-dihidro-1- hidroxi-3-metil-2,1-benzoxaborol (C3), 6-Flúor-l-hidroxi- .1,2,3,4 -tetrahidro-2,1-benzoxaborina (C4), 5,6-Diflúor-1,3- dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C5), 5-Ciano-l,3- dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C6), 1,3-Dihidro-1- hidroxi-5-metoxi-2,1-benzoxaborol (C7), 1, 3-Dihidro-1- hidroxi-5-metil-2,1-benzoxaborol (C8), 1,3-Dihidro-1- hidroxi-5-hidroximetil-2,1-benzoxaborol (C9) , 1,3-Dihidro- .5-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (CIO), 1, 3-Dihidro-2- oxa-l-ciclopenta[a]naftaleno (Cll) , 7-Hidroxi-2,1- oxaborolano[5,4-c]piridina (C12), 1,3-Dihidro-6 - flúor-1- hidroxi-2,1-benzoxaborol (C13), 3-Benzil-1,3-dihidro-1- hidroxi-3-metil-2,1-benzoxaborol (C14), 3-Benzil-1,3- dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C15), 1, 3-Dihidro-4- flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C16), 5-(4-Cianofenoxi) - .1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C17), 6-(4- cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol (C18) , .6-(3-Cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 ,1-benzoxaborol (Cl9) , 6-(4-Clorofenoxi)-1, 3-dihidro-1-hidroxi-2, 1- benzoxaborol (C20), 6-Fenoxi-1,3-Dihidro-1-hidroxi-2, 1 - benzoxaborol (C21) , 5 -(4-Cianobenziloxi)-1,3-dihidro- 1 - hidroxi-2,1-benzoxaborol (C22), 5-(2-Cianofenoxi)-1,3- Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C23), 5-Fenoxi-l,3- Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C24), 5-[4-(N,N- Dietilcarbamoil)fenoxi]-1,3-Dihidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol (C25), 1,3-Dihidro-l-hidroxi-5- [4- (morfolinocarbonil)fenoxi] -2,1-benzoxaborol (C26), 5-(3,4- Dicianofenoxi)-1,3-Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C27), 6-Feniltio-l,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C2 8) , 6- (4-trifluormetoxifenoxi)-1,3-Dihidro-1-hidroxi- .2,1-benzoxaborol (C29), 5-(N-Metil-N-fenilsulfonilamino)- 1, 3-Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C30), 6-(4- Metoxifenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol (C31) , .6-(4-MetoxifeniItio)-1,3-Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C32), 6-(4-Metoxifenilsulfonil)-1,3-Dihidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol (C33), 6 -(4-Metoxifenilsulfinil)-1,3-Dihidro- .l-hidroxi-2 ,1-benzoxaborol (C34 ) , 5-Trifluormetil-1,3- Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C35), 4-(4- cianofenoxi)-1,3-Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C36), .5-(3-Cianofenoxi)-1,3-Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C37), 5-(4-Carboxifenoxi)-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (C38), l-Hidroxi-5-[4-(tetrazol-l-il)fenoxi]-2,1- benzoxaborol (C39), 5-Cloro-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol, 1,3-Dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5- Flúor-1,3-dihidro-lhidroxi-3-metil-2,1-benzoxaborol, 6- Flúor-1-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2,1-benzoxaborino, 5, 6- Diflúor-1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-Ciano- .1,3-Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 1,3-Dihidro-l- hidroxi- 5-metoxi-2,1-benzoxaborol, 1,3-Dihidro-1-hidroxi-5 - metil-2,1-benzoxaborol, 1,3-Dihidro-lhidroxi-5- hidroximetil-2,1-benzoxaborol, 1,3-Dihidro-5 - flúor-1- hidroxi- 2,1-benzoxaborol, 1,3-Dihidro-2-oxa-1- ciclopenta[a]naftaleno, 7-Hidroxi-2,1-oxaborolano [5,4- c]piridina, 1,3-Dihidro-6-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, .3-Benzil-l,3-dihidro-1-hidroxi-3-metil-2,1-benzoxaborol, 3 -Benzil-I,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 1,3- Dihidro-4-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5- (4- Cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol, 6- (4- Cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol, 6-(3 -Cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2, 1-benzoxaborol, 6- (4-Clorofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol, 6- Fenoxi-1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5 - (4 -

Cianobenziloxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol, 5 - (2-Cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 ,1-benzoxaborol, 5- Fenoxi-1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-[4-(N,N- Dietilcarbamoil)fenoxi] -1,3-dihidro-1-hidroxi- 2,1- benzoxaborol, 1,3-Dihidro-l-hidroxi-5- [4- (morfolinocarbonil)fenoxi] - 2,1-benzoxaborol, 5 -(3,4 - Dicianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol, 6- Feniltio-1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4- trifluormetoxifenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1- benzoxaborol, 5-(N-MetilN-fenilsulfonilamino)-1,3-dihidro- l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-Metoxifenoxi)-1,3-dihidro- 1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-Metoxifeniltio)-1,3- dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6 -(4-Metoxifenil sulfonil)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6- (4- Metoxifenilsulfinil)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol, 5-Trifluormetil-1,3-dihidro-1-hidroxi-2, 1- benzoxaborol, 4-(4-Cianofenoxi)-1, 3-Dihidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol, 5-(3-Cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2, 1 - benzoxaborol, 5-(4-Carboxifenoxi)-l-hidroxi-2, 1- benzoxaborol, l-Hidroxi-5-[4-(tetrazol-l-il)fenoxi]-2,1- benzoxaborol, ácido 4 - (4-cianofenoxi)fenilborônico, ácido .3 -(4-Cianofenoxi)fenilborônico, e ácido 4 -(4-Cianofenoxi) -2-Metilfenilborônico. Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura que é um membro selecionado dos seguintes compostos:

<formula>formula see original document page 74</formula>

Métodos de produção dos compostos

Em um aspecto, a invenção fornece compostos úteis nos métodos.

Preparação de inibidores de domínios de edição que contêm boro

Compostos de uso na presente invenção podem ser preparados com o uso de materiais de iniciação comercialmente disponíveis, intermediários conhecidos, ou pelo uso dos métodos sintéticos publicados nas referências aqui descritas e e incorporadas por referência.

Esteres borônicos

Os seguintes esquemas de exemplo ilustram métodos de preparação de moléculas que contêm boro da presente invenção. Esses métodos não são limitados à produção dos compostos mostrados, mas podem ser usados para preparar várias moléculas como os compostos e complexos aqui descritos. Os compostos da presente invenção também podem ser sintetizados por métodos não explicitamente ilustrados nos esquemas mas estão dentro da habilidade do profissional na técnica. Os compostos podem ser preparados com o uso de materiais protamente disponíveis de intermediários conhecidos.

Nos esquemas a seguir, o símbolo X representa bromo ou iodo. 0 símbolo Y é selecionado de H, alquil inferior, e arilalquil. 0 símbolo Z é selecionado de H, alquil, e aril. O símbolo PG representa grupo de proteção. Os símbolos A, D, E, G, Rxf Ry, Rz, Rla, R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, RS% R*a> R10a, Rlla, e R12a podem ser usados para referir-se aos símbolos correspondentes nos compostos aqui descritos. Estratégia de preparação de ácido borônico #1

No esquema 1, Etapa 1 e 2, os compostos 1 ou 2 são convertdos em álcool 3. Na etapa 1, composto 1 é tratado com um agente de redução em um solvente adequado. Agentes de redução adequados incluem complexos de borano, como borano-tetrahidrofurano, borano-dimetilsulfeto, combinações desses e outros. Hidreto de lítio alumínio, ou borohidreto de sódio também podem ser usados como agentes de redução. Os agentes de redução podem ser usados em quantidades que variam de 0,5 a 5 equivalentes, em relação ao composto 1 ou .2. Solventes adequados incluem éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano,

combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de 0°C ao ponto de ebulição do solvente usado; tempos de finalização da reação variam de 1 a 24 h.

Na etapa 2, o grupo carbonil do composto 2 é tratado com um agente de redução em um solvente adequado. Agentes de redução adequados incluem complexos de borano, como borano-tetrahidrofurano, borano-dimetilsulfeto, combinações desses e outros. Hidreto de lxtio alumínio, ou borohidreto de sódio também podem ser usados como agentes de redução. Os agentes de redução podem ser usados em quantidades que variam de 0,5 a 5 equivalentes, em relação ao composto 2. Solventes adequados incluem álcool inferior, como metanol, etanol, e propanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4- dioxano e 1,2-dimetoxietano, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de O0C ao ponto de ebulição do solvente usado; tempos de finalização da reação variam de 1 a 24 h.

Na etapa 3, o grupo hidroxil do composto 3 é protegido

com um grupo de proteção que é estável sob condições neutras ou básicas. 0 grupo de proteção é tipicamente selecionado de metoximetil, etoxietil, tetrahidropiran-2- il, trimetilsilil, terc-butildimetilsilil, tributilsilil, combinações desses e outros. No caso de metoximetil, o composto 3 é tratado com 1 a 3 equivalentes de éter clorometil metílico na presença de uma base. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, terc-butoxido de potássio, aminas terciárias, como diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5 , 4 , 0] undec-7-eno, e bases inorgânicas, como hidroxido de sódio, carbonato de sódio, hidroxido de potássio, carbonato de potássio, combinações desses e outros. As bases podem ser usadas em quantidades que variam de 1 a 3 equivalentes, em relação ao composto 3. Temperaturas de reação variam de 0°C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 40°C; tempos de finalização da reação variam de 1 h a 5 dias.

No caso de tetrahidropiran-2-il, o composto 3 é tratado com 1 a 3 equivalentes de 3,4-dihidro-2H-pirano na presença de 1 a 10 mol% de catalisador ácido. Catalisadores de ácido adequados incluem ácido piridinio p- toluenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido metanossulfônico, cloreto de hidrogênio, ácido sulfúrico, combinações desses e outros. Solventes adequados incluem diclorometano, clorofórmio, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, benzeno, e acetonitrila combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de O0C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 60°C, e está completa em Ih a 5 dias.

No caso de trialquilsilil, o composto 3 é tratado com .1 a 3 equivalentes de clorotrialquilsililano na presença de .1 a 3 equivalentes de base. Bases adequadas incluem aminas terciárias, como imidazol, diisopropiletilamina, trietilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de O0C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 40°C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 4 8 h.

Na etapa 4, o composto 4 é convertido no ácido borônico (5) através de reação de troca de metal halogênio. Composto 4 é tratado com 1 a 3 equivalentes de reagente de alquilmetal em relação ao composto 4, como n-butillitio, sec-butillítio, tercbutillítio, cloreto de

isopropilmagnésio ou Mg turnings com ou sem um iniciador como hidreto de diisobutilalumínio (DiBAl), seguido pela adição de 1 a 3 equivalentes de borato de trialquila em relação ao composto 4, como borato de trimetila, borato de triisopropila, ou borato de tributila. Solventes adequados incluem tetrahidrofurano, éter, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, tolueno, hexanos, combinações desses e outros. Reagente de alquilmetal tambe pode ser adicionado na presença de borato de trialquila. A adição de butillítio é realizada entre -100 e 0°C, preferivelmente entre -80 e - 40°C. A adição de cloreto de isopropilmagnésio é realizada entre -80 e 40°C, preferivelmente entre -20 e 30°C. A adição de Mg turnings, com ou sem a adição de DiBAl, é realizada entre -80 e 40°C, preferivelmente entre -35 e 300C. A adição do borato de trialquila é realizada entre - .100 e 20°C. Após a adição de borato de trialquila, a reação é deixada para aquecer até a temperatura ambiente, que é tipicamente entre -30 e 30°C. Quando o reagente de alquilmetal é adicionado na presença de borato de trialquila, a mistura de reação é deixada para aquecer até a temperatura ambiente após a adição. Tempos de finalização da reação variam de 1 a 12 h. Composto 5 pode não ser isolado e pode ser usados para a próxima etapa sem purificação ou em um pote.

Na etapa 5, o grupo de proteção do composto 5 é removido sob condições ácidas para gerar o composto da invenção. Ácidos adequados incluem ácido acético, ácido trifluoracético, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfônico e outros. Os ácidos podem ser usados em quantidades que variam de 0,1 a .20 equivalentes, em relação ao composto 5. Quando o grupo de proteção é trialquilsilil, reagentes básicos, como fluoreto de tetrabutilaônio, também podem ser usados. Solventes adequados incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, .1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, propanol, acetonitrila, acetona, combinação desses e outros. As temperaturas de reação variam de O0C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre IO0C e temperatura de refluxo do solvente; tempos de finalização da reação variam de 0,5 a 4 8 h. O produto pode ser purificado por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica.

Esquema 1 <formula>formula see original document page 79</formula> Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de produção de um éster borônico que contém tetrahidropirano, o referido éster tem a estrutura de acordo com a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 80</formula>

em que R1 e R2 são membros independentemente selecionados de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. R1 e R2, junto com os átomos aos quais eles são anexados, podem ser opcionalmente unidos para formar um anel de 4 a 7 membros. R9a, R10a, Rlla e R12a são membros independentemente selecionados de H, OR*, NR*R**, SR*, -S(O)R*, -S(O)2R*, - S(O)2NR*R**, nitro, halogênio, ciano, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. R* e R** é um membro selecionado de H, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído. 0 método compreende: a) submeter um primeiro composto a condições de Grignard ou organolítio, o referido primeiro composto tem a estrutura de acordo com a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 81</formula> b) contato do produto da etapa a) com um éster de borato, assim formando o referido éster borônico que contém tetrahidropirano. Em uma modalidade de exemplo, halogênio é um membro selecionado de iodo e bromo. Em uma outra modalidade de exemplo, o éster de borato é um membro selecionado de B(OR1)2(OR2)i em que R1 e R2 são membros independentemente selecionados de H, metil substituído ou não substituído, etil substituído ou não substituído, propil substituído ou não substituído, isopropil substituído ou não substituído, butil substituído ou não substituído, t-butil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído e benzil substituído ou não substituído. R1 e R2, junto com os átomos aos quais eles são unidos, podem formar opcionalmente um membro selecionado de dioxaborolano substituído ou não substituído, dioxaborinano substituído ou não substituído e dioxaborepano substituído ou não substituído. Em uma outra modalidade de exemplo, o éster de borato é um membro selecionado de B(OR1)2(OR2)i em que R1 e R2, junto com os átomos aos quais eles são unidos, formam um membro selecionado de dioxaborolano, tetrametildioxaborolano substituído ou não substituído, fenildioxaborolano substituído ou não substituído, dioxaborinano,

dimetildioxaborinano e dioxaborepano. Em uma outra modalidade de exemplo, as condições de Grignard ou organolítio também compreendem hidreto de diisobutil alumínio. Em uma outra modalidade de exemplo, a temperatura da reação de Grignard não excede cerca de 35°C. Em uma outra modalidade de exemplo, a temperatura da reação de Grignard não excede cerca de 40°C. Em uma outra modalidade de exemplo, a temperatura da reação de Grignard não excede cerca de 45°C. Em uma modalidade de exemplo, a etapa (b) é realizada em uma temperatura de cerca de -30°C a cerca de - .20°C. Em uma outra modalidade de exemplo, etapa (b) é realizada em uma temperatura de cerca de -35°C a cerca de - .2 5 ° C. Em uma outra modalidade de exemplo, etapa (b) é realizada em uma temperatura de cerca de -50°C a cerca de - .0°C. Em uma outra modalidade de exemplo, etapa (b) é realizada em uma temperatura de cerca de -40°C a cerca de - .20 °C. Em uma outra modalidade de exemplo, o éster borônico que contém tetrahidropirano é

<formula>formula see original document page 82</formula>

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de produção de um composto que tem a estrutura de acordo com a seguinte fórmula

<formula>formula see original document page 82</formula> o referido método compreendendo: a) submeter um primeiro composto a Condições de Grignard ou organolitio, o referido primeiro composto tem a estrutura de acordo com a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 83</formula>

b) extinção da reação com água e um ácido orgânico, assim formando o referido composto. Em uma modalidade de exemplo, em que o referido ácido orgânico é um membro selecionado de ácido acético. Em uma outra modalidade de exemplo, a etapa de extinção não tem contato essencialmente com um ácido forte. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é .1,3-dihidro-5-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é purificados por recristalização a partir de um solvente de recristalização, em que o referido solvente de recristalização essencialmente não contém acetonitrila. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém menos que .2% de acetonitrila. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém menos que 1% de acetonitrila. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém menos que 0,5% de acetonitrila. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém menos que 0,1% de acetonitrila. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém tolueno e um solvente de hidrocarboneto. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém cerca de 1:1 tolueno: solvente de hidrocarboneto. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém cerca de 2:1 tolueno: solvente de hidrocarboneto. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém cerca de 3:1 tolueno: solvente de hidrocarboneto. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização contém cerca de 4:1 tolueno: solvente de hidrocarboneto. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de hidrocarboneto é um membro selecionado de heptano, octano, hexano, pentano e nonano. Em uma modalidade de exemplo, o solvente de recristalização é 3:1 tolueno: heptano.

Estratégia de preparação de ácido borônico #2

No esquema 2, Etapa 6, o composto 2 é convertido no ácido borônico (6) por meio de uma reação de ligação cruzada catalisada por metal de transição. 0 composto 2 é tratado com 1 a 3 equivalentes de bis(pinacolato)diboro ou .4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano na presença de catalisador de metal de transição, com o uso de ligante e base adequados como necessário. Catalisadores de metal de transição adequados incluem acetate de paládio(II), acetoacetonato de paládio(II), tetrakis(trifenilfosfino)paládio, diclorobis(trifenilfosfino) paládio, [1,1' - bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) , combinações desses e outros. 0 catalisador pode ser usado em quantidades que variam de 1 a 5 mol% em relação ao composto 2. Ligantes adequados incluem trifenilfosfino, tri(o-tolil)fosfino, triciclohexilfosfino, combinações desses e outros. 0 ligante pode ser usado em quantidades que variam de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 2. Bases adequadas incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, fenoxido de potássio, trietilamina, combinações desses e outros. A base pode ser usada em quantidades que variam de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 2. Solventes adequados incluem N, N-dimetilformamida, dimetilsufoxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de 200C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 150°C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 72 h.

Pinacol éster é então clivado oxidativamente para gerar o composto 6. Pinacol éster é tratado com periodato de sódio seguido por ácido. Periodato de sódio pode ser usado em quantidades que variam de 2 a 5 equivalentes em relação ao composto 6. Solventes adequados incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrila, metanol, etanol, combinações desses e outros. Ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de O0C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 0 e 50°C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 72 h.

Na etapa 7, o grupo carbonil do composto 6 é tratado com um agente de redução em um solvente adequado para gerar um composto da invenção. Agentes de redução adequados incluem complexos de borano, como borano-tetrahidrofurano, boranodimetilsulfeto, combinações desses e outros. Hidreto de litio alumínio, ou borohidreto de sódio também podem ser usados como agentes de redução. Os agentes de redução podem ser usados em quantidades que variam de 0,5 a 5 equivalentes, em relação ao composto 6. Solventes adequados incluem álcool inferior, como metanol, etanol, e propanol, éter dietilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano e 1,2- dimetoxietano, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de 0°C ao ponto de ebulição do solvente usado; tempos de finalização da reação variam de 1 a 24 h.

Esquema 2 E

<formula>formula see original document page 86</formula>

Estratégia de preparação de ácido borônico #3

No esquema 3, Etapa 8, os compostos da invenção podem ser preparados em uma etapa a partir do composto 3 . Composto 3 é misturado com borato de trialquila então tratado com reagente de alquilmetal. Reagentes de alquilmetal adequados incluem n-butillitio, secbutillitio, terc-butillltio combinações desses e outros. Boratos de trialquila adequados incluem borato de trimetila, borato de triisopropila, borato de tributila, combinações desses e outros. A adição de butillitio é realizada entre -100 e .0°C, preferivelmente entre -80 e -40°C. A mistura de reação é deixada para aquecer até a temperatura ambiente após a adição. Tempos de finalização da reação variam de 1 a 12 h. 0 borato de trialquila pode ser usado em quantidades que variam de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 3 . O reagente de alquilmetal pode ser usado em quantidades que variam de 1 a 2 equivalentes em relação ao composto 3 . Solventes adequados incluem tetrahidrofurano, éter, 1,4- dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, hexanos, combinações desses e outros. Tempos de finalização da reação variam de .1 a 12 h. Alternativamente, a mistura de composto 3 e borato de trialquila pode ser refluída por 1 a 3 h e a molécula de álcool formada com troca do éster pode ser destilada antes da adição de reagente de alquilmetal.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 87</formula>

Estratégia de preparação de ácido borônico #4

No esquema 4, Etapa 10, o grupo metil do composto 7 é brominado com o uso de N-bromosuccinimida. N- bromosuccinimida pode ser usada em quantidades que variam de 0,9 a 1,2 equivalentes em relação ao composto 7. Solventes adequados incluem tetracloreto de carbono, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, clorobenzeno, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de 20°C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre .50 e 150°C; tempos de finalização da reação variam de 1 a .12 h.

Na etapa 11, o grupo bromometileno do composto 8 é convertido ao álcool benzílico 3. Composto 8 é tratado com acetato de sódio ou acetato de potássio. Esses acetatos podem ser usados em quantidades que variam de 1 a 10 equivalentes em relação ao composto 8. Solventes adequados incluem tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,Ndimetilformamida, Ν,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de 20°C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 100°C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 12 h. O acetato resultante é hidrolisado ao composto 3 sob condições básicas. Bases adequadas incluem hidroxido de sódio, hidroxido de IItio, hidroxido de potássio, combinações desses e outros. A base pode ser usada em quantidades que variam de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 8. Solventes adequados incluem metanol, etanol, tetrahidrofurano, água, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de 200C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 100°C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 12 h. Alternativamente, o composto 8 pode ser diretamente convertido no composto 3 sob condições similares às acima.

Etapas 3 a 5 convertem o composto 3 em um composto da invenção.

Esquema 4

<formula>formula see original document page 88</formula>

Estratégia de preparação de ácido borônico #5

No esquema 5, Etapa 12, o composto 2 é tratado com cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio ou brometo de (metoximetil)trifenilfosfônio na presença de base seguido por hidrólise ácida para gerar o composto 9. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, terc-butoxido de potássio, lítio diisopropilamida, butillítio, litio hexametildisilazano, combinações desses e outros. 0 sal de (metoximetil)trifenilfosfônio pode ser usado em quantidades que variam de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 2. A base pode ser usada em quantidades que variam de 1 a 5 equivalentes em relação ao composto 2. Solventes adequados incluem tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, éter, tolueno, hexano, NiNdimetilformamida, combinações desses e outros. Temperaturas de reação variam de O0C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre Oe 30°C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 12 h. 0 enoléter formado é hidrolisado sob condições ácidas. Ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico e outros. Solventes adequados incluem tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, combinação desses e outros. Temperaturas de reação variam de 200C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e IOO0C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 12 h.

Etapas 2 a 5 convertem o composto 9 em um composto da invenção.

Esquema 5

<formula>formula see original document page 89</formula> Estratégia de preparação de ácido borônico #6

No esquema 6, o composto (I) em que R1 é H é convertido no composto (I) em que R1 é alquil por mistura com o álcool correspondente, R1OH. Os solventes adequados incluem tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, combinações desses e outros. 0 álcool (R1OH) pode ser usado como o solvente também. Temperaturas de reação variam de 200C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e 100°C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 12 h.

Esquema 6 ,

<formula>formula see original document page 90</formula>

Estratégia de preparação de ácido borônico #7

No esquema 7, o composto (Ia) é convertido em seu complexo de aminoálcool (Ib). Composto (Ia) é tratado com HOR1NRlaRlb. 0 aminoálcool pode ser usado em quantidades que variam de 1 a 10 equivalentes em relação ao composto (Ia) . Solventes adequados incluem metanol, etanol, propanol, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrila, 1, 2-dimetoxietano, .1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, água, combinação desses e outros. Temperaturas de reação variam de 200C ao ponto de ebulição do solvente usado; preferivelmente entre 50 e IOO0C; tempos de finalização da reação variam de 1 a 24 h.

Esquema 7

<formula>formula see original document page 90</formula> Os compostos da invenção podem ser convertidos em hidratos e solvatos por métodos similares aqueles acima descritos.

I. c.) Esteres borínicos

Em um aspecto, a invenção fornece compostos úteis nos métodos que têm a estrutura de acordo com a Fórmula XI:

<formula>formula see original document page 91</formula>

em que as variáveis Rlc, A, D, E, G, J, WeM são descritas em outra parte nessa.

Em uma modalidade de exemplo da Fórmula (XI) , Rlc é alquil (Ci-C4) substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo da Fórmula (XI), Rlc é alquiloxi substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo da Fórmula (XI) , Rlc é cicloalquil (C3- C7)substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo da Fórmula (XI) , Rlc é alquenil substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo adicional desses, o alquenil substituído tem a estrutura r25C

<formula>formula see original document page 91</formula>

em que R23c, R24c, e R25c são membros independentemente selecionados de H, haloalquil, aralquil, aralquil substituído, (CH2)rOH (em que r = 1 a 3), CH2NR26cR27c (em que R26c e R27c são independentemente selecionados de hidrogênio e alquil), CO2H, C02alquil, CONH2, S-alquil, S-aril, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído.

Em uma outra modalidade de exemplo da Fórmula (XI) , Rlc é um alquinil substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo adicional desses, o alquinil substituído tem a estrutura

<image>image see original document page 92</image>

em que R23c é definido como antes.

Em uma modalidade de exemplo da Fórmula (XI) , Rlc é aril substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo adicional desses, o aril substituído tem a estrutura

<formula>formula see original document page 92</formula>

em que R28c, R29c, R30c, R31c e R32c são membros independentemente selecionados de H, aralquil, aralquil substituído, (CH2)sOH (em que s = 1 a 3), CO2H, C02alquil, CONH2, CONHalquil, CON(alquil)2, OH, alcoxi, ariloxi, SH, S-alquil, S-aril, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, (CH2)tNR26R27 (em que R26 e R27 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, e alcanoil) (t = 0 a 2) , SO2NH2, OCH2CH2NH2, OCH2CH2NHalquil, OCH2CH2N (alquil) 2 , oxazolidin-2-il, alquil substituído oxazolidin-2-il, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído.

Em uma modalidade de exemplo da Fórmula (XI), Rlc é um aralquil substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo adicional desses o aralquil substituído tem a estrutura

<formula>formula see original document page 93</formula>

em que R28c, R29c, R30c, R31c e R32c são definidos como antes, e nl é um número inteiro selecionado de 1 a 15.

Em uma modalidade de exemplo da Fórmula (XI), Rlc é um heteroaril substituído ou não substituído. Em uma modalidade de exemplo adicional desses, o heteroaril tem a estrutura

<formula>formula see original document page 93</formula>

em que X é um membro selecionado de CH=CH, N=CH, NR35c (em que R35c = H, alquil, aril ou benzil) , O, ou S. Y = CH ou N. R33c e R34c são membros independentemente selecionados de H, haloalquil, aralquil, aralquil substituído, (CH2)uOH (em que u = 1, 2 ou 3) , (CH2)vNR26cR27c (em que R26c e R27c são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil e alcanoil) (ν = 0 a 3), CO2H, C02alquil, CONH2, S-alquil, S- aril, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído.

As estruturas da invenção também permitem interações de solvente que podem gerar estruturas (Fórmula XVII) que incluem átomos derivados do solvente encontrado pelos compostos da invenção durante manipulações sintéticas e usos terapêuticos. A estrutura XVII surge da formação de uma ligação dativa entre o(s) solvente(s) com o centro de boro do ácido de Lewis. Dessa forma, esses complexos de solventes poderiam ser entidades estáveis com bioatividades comparativas. Essas estruturas são expressamente contempladas pela presente invenção, em que R40c é H ou alquil.

<formula>formula see original document page 94</formula>

Fórmula (XVII)

Em uma modalidade de exemplo, a invenção fornece a estrutura que é um membro selecionado de Fórmula (Ic) , (IIc) e (Mc):

<formula>formula see original document page 94</formula> em que B é boro. ql e q2 são números inteiros independentemente selecionados de 1 a 3. q3 é um número inteiro selecionado de 0 a 4. M é um membro selecionado de H, halogênio, -OCH3, e -CH2-O-CH2-O-CH3. Ml é um membro selecionado de halogênio, -CH2OH, e -OCH3. X é um membro selecionado de 0, S, e NRxc. Rxc é um membro selecionado de H e alquil substituído ou não substituído. Rlc, R3c, R4c, R2c e R5c são membros independentemente selecionados de Η, 0H, NH2, SH, CN, NO2, SO2, OSO2OH, OSO2NH2, alquil substituído ou não substituído, heteroalquil substituído ou não substituído, cicloalquil substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, aril substituído ou não substituído e heteroaril substituído ou não substituído. R41c é um membro selecionado de aril substituído ou não substituído, arilalquil substituído ou não substituído, heteroaril substituído ou não substituído, heteroarilalquil substituído ou não substituído e substituído ou não substituído vinil.

Os compostos da invenção podem formar um hidrato com água, um solvato com um álcool como, metanol, etanol, propanol e outros; adutos com um compostos de amino, como amônia, metilamina, etilamina e outros; adutos com ácidos, como ácido fórmico, ácido acético e outros; complexos com etanolamina, quinolina, aminoácidos, e outros.

Em uma modalidade de exemplo, o composto tem uma estrutura que é um membro selecionado de 2-(3-Clorofenil)- [1,3,2] -dioxaborolano, ácido (3-Clorofenil) (4'-flúor-(2' - (metoximetoxi)-metil)-fenil)- borínico, 1-(3-Clorofenil)-5- flúor-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol, 1-(3-Clorofenil)-6- flúor-1,3-dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol, 1-(3-Clorofenil) - .1,3-Dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol, 5-Cloro-l-(3-Fluorfenil)- .1, 3-Dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol, 2-(3-fluorfenil)41,3,2]- dioxaborolano, 3-(Benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-

il)benzonitrila, 2-(3-cianofenil)41,3,2]-dioxaborolano,

ácido (3-Clorofenil)(5'-flúor-(2'-(metoximetoxi)metil)-

fenil)-borínico, 1-(3-Clorofenil)-1,3-dihidro-3 , 3dimetilbenzo[c] [1,2]oxaborol, ácido (3-Clorofenil) (2-(2- (metoximetoxi)propan-2il)fenilborínico, 1-(3-Clorofenil)-1,3-dihidro-3,3-dimetilbenzo[c] [1,2]oxaborol, l-(4-

Clorofenil)-1,3-Dihidrobenzo[c] [1,2]oxaborol, 2-(4-

clorofenil)- [1,3,2]-dioxaborolano, 4-(Benzo [c] [1,2]

oxaborol-1(3H)-il)benzonitrila, 2-(4-cianofenil)41,3,2]-

dioxaborolano, 4-(5-Fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-

il)benzonitrila, 2-(4-cianofenil)-[1,3,2]-dioxaborolano, 3- (5-Fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)benzonitrila, 2-(3- cianofenil)- [1,3,2] -dioxaborolano, 3-(6- Fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)benzonitrila, 2-(3-cianofenil)-

[1,3,2]-dioxaborolano, 1-(3-Cianofenil)-5,6-dimetoxi-1,3- dihidrobenzo [c] [1,2]-oxaborol, 2-(3-clorofenil)-[1,3,2]-

dioxaborolano, (4-(5-(Fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H) -

il)fenilmetanamina, 5-Flúor-2-(metoximetoximetil)fenil] -

[1, 3,2]-dioxaborolano, 4-(5-(Fluorbenzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-il)fenilmetanamina, (3-(5- (Fluorbenzo[c] [1,2]

oxaborol-1(3H)-il)-fenilmetanamina, (4-(5-(Fluorbenzo[c]

[1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenil)metanol, (3-(5-(Fluorbenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenil)metanol, 3-(6-Fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenol, 3-(5-Fluorbenzo[c] [1,2]

oxaboroll(3H)-il)piridina, (2-(Benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H) - il)fenil)metanol, ácido 2-[(Metoximetoxi)metil]fenil

borônico, 2-[(Metoximetoximetil)fenil] - [1,3,2] - dioxaborolano, ácido Bis [2-(metoximetoximetil)fenil] borinico, (2-(Benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenil)metanol, (2-(Benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenil)-NiN- dimetilmetanamina, (2-(Benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-il)-5- clorofenil)-N,N-dimetilmetanamina, (2-(Benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-il)-5-clorofenil)metanol, (2-(Benzo[c] [1,2] oxaborol-1 (3H)-il)- 5-clorofenil)metanol, (5-Cloro-2-(5- clorobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenil)metanol, ácido Bis[4-cloro-2-(metoximetoximetil)fenil] borinico, (5- Cloro- .2-(5-clorobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenil)metanol, (5- Cloro-2 -(5-clorobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenil-N,N- dimetilmetanamina, 1-(4-cloro-2-metoxifenil)-1,3- dihidrobenzo [c] [1,2]benzoxaborol, etileno glicol éster de ácido 4-Cloro-2- metoxifenilborônico, 1-(4-cloro-2 - metoxifenil)-1,3-Dihidrobenzo[c][1,2]benzoxaborol, 2- (Benzo [c] [1,2]oxaboral-1(3H)-il)-5-clorofenol, 2-(3- (Benzo[c] [1.2]oxaborol-1(3H)-il)fenoxi)-5-clorofenol, 2-(3- (Benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)Fenoxi)-5-clorofenol, 4- ((3-(5-Fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il)fenil)metil) morfolina, 3-(5-Fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-il]fenil) - metil-8-hidroxi-quinolina-2- carboxilato, 1-(3-Clorofenil) - .2 , 3-dihidro-2 -(metoximetil)-IH-benzo[c] [1, 2] azaborol, ácido .3-Clorofenil 2-[N,N-bis(metoximetil)aminometil] fenilborínico, 1-(3-Clorofenil)-2,3-dihidro-2- (metoximetil)-ΙΗ-benzo[c] [1,2]azaborol, 1-(3-Clorofenil) - .1, 3 , 4,5-tetrahidrobenzo-[c] [1,2]-oxaborepina, l-(3- clorofenil)-3,4-diidro-lH-benzo[c] [1,2]-oxaborinina, 2-(3- clorofenil)[1,3,2]dioxaborolano, ácido (3-clorofenil) (2' - (2-(metoximetoxi)etil)fenil)-borinico e 1-(3-clorofenil) - .3 , 4-diidro-IH-benzo[c] [1,2]oxaborinina. I. d.) Preparação de compostos que contêm boro

Compostos de uso na presente invenção podem ser preparados com a utilização de materiais de iniciação comercialmente disponíveis, intermediários conhecidos, ou pelo uso dos métodos sintéticos publicados nas referências aqui descritas e incorporadas por referência.

I. e.) Esteres borônicos

Métodos de produção de ésteres borônicos são conhecidos na técnica, e estão dentro do conhecimento de pessoa habilitada na técnica para usar esses métodos para confeccionar os ésteres borônicos aqui descritos. Exemplos incluem Pat. U.S. Nos. 10/740.304, 10/867.465, 11/152.959, 11/153.765, 11/153.010, 11/389.605, 11/357.687, 11/357.687 e Pat. U.S. Prov. Nos. 60/754.750, 60/774.532 e 60/746.361, que são aqui incorporadas por referência. Um outro exemplo de uma via sintética para a preparação de compostos de uso na invenção é mostrado abaixo: <formula>formula see riginal document page 98</formula> I. f) Ésteres Borxnicos

São conhecidos na técnica métodos de produção de ésteres borinicos, e está incluída no conhecimento daqueles habilitados na técnica a utilização desses métodos a fim de produzir os ésteres borônicos aqui descritos. Exemplos incluem a Patente U.S. N° 10/868.268 e e 11/743.665 que são aqui incorporadas por referência.

II. Ensaios para inibição de doença periodontal

Técnicas reconhecidas de genética e biologia molecular/celular são de uso para identificar compostos que são adequados para inibição de doença periodontal. Exemplos de ensaios usados para essa determinação são aqui fornecidos.

III. Composições de higiene oral

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição de higiene oral que compreende um composto da invenção. Em uma modalidade de exemplo, o composto é um composto que contém boro aqui descrito. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis(3-cloro-4 - Metilfenil)-borano(bis(3-Cloro4-Metilfenil)ácido borínico .3-hidroxipicolinato éster) , 1,3-dihidro-5 - flúor-lhidroxi- .2 , 1-benzoxaborol, e 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1- hidroxi-2,1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis (3-cloro-4-metilfenil)-borano(bis(3-Cloro4-Metilfenil)ácido borínico 3-hidroxipicolinato éster). Essas composições de higiene oral são de uso no métodos da invenção.

Uma composição de higiene oral da presente invenção pode ter qualquer forma física adequada para aplicação a uma superfície oral. Em várias modalidades ilustrativas a composição pode ser uma solução líquida adequada para irrigação, enxágüe ou pulverização; um dentifrício como um pó, pasta de dente ou gel dental; um líquido adequado para pintar um superfície dental (por exemplo, um branqueador líquido) ; uma goma de mascar; uma tira ou filme dissolvível, parcialmente dissolvível ou não dissolvível (por exemplo, uma tira de branqueamento) ; um wafer; um lenço ou lencinho; um implante; um fio dental; pastas de dente, pastas profiláticas, polidores dentais, géis, géis profissionais e outros produtos relacionados aplicados por dentistas, bem como enxaguatórios orais, enxaguatórios bucais, fios dentais, gomas de mascar, losangos, comprimidos, produtos alimentares comestíveis, Periochips para inserção em bolsos periodontais (feitos de material como gluconato de clorihexidina) e outros. A composição pode conter ingredientes ativos e/ou transportados em adição àqueles acima citados.

Em certas modalidades da invenção, um composto aqui descrito na composição de higiene oral pode ser encapsulado em um material chamado uma microesfera. Esse material pode agir como um mecanismo de liberação lenta para o composto. Em uma modalidade de exemplo, a microesfera é pelo menos parcialmente construída a partir de quitosana. Em uma modalidade de exemplo, 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis (3-cloro-4-Metilfenil)-borano é encapsulado em uma microesfera em uma composição de higiene oral. Descrições adicionais de materiais microencapsulados são mostradas em Govender e cols., Journal of Microencapsulation, 23(7): Nov. 2006, pp 750-761, que é aqui incorporado por referência.

Em certas modalidades a composição é adaptada para aplicação a uma superfície oral de um animal doméstico pequeno, por exemplo, um gato ou um cão. Tal composição é tipicamente comestível ou mastigável pelo animal, e pode ter a forma, por exemplo, de uma ração para gatos ou cães, biscoito ou brinquedo.

Ilustrativamente, a composição de qualquer uma das modalidades acima descritas é um enxaguatório oral, um spray oral, um dentifricio, uma tira oral, um liquido branqueador ou uma goma de mascar. Os enxaguatórios incluem líquidos adaptados para irrigação por meio de dispositivos de como jatos de água de alta pressão. Dentifricios incluem, sem limitação, pastas de dente, géis e pós. Um "branqueador líquido" aqui engloba composições semi- líquidas como géis bem como líquidos fluidos, desde que a composição seja capaz de aplicação a uma superfície dental por pintura com um pincel ou outro dispositivo adequado.

"Pintura" no presente contexto significa aplicação de uma fina camada de uma composição à superfície dental. Em uma modalidade a composição é uma pasta de dente ou gel dentifricio.

A composição da invenção pode compreender, em adição aos composto que contêm boro aqui descritos, uma vitamina ou derivado de vitamina ou componente antioxidante ou um ou mais agentes ativos ("ativos").

Entre ativos úteis estão aqueles que levam, sem limitação, a mudanças da aparência e estruturais aos dentes, tratamento e prevenção de placa, cálculo, cáries dentais, cáries, abscessos, gengivas inflamadas e/ou com sangramento, gengivite, condições orais infecciosas e/ou inflamatórias em geral, sensibilidade dental, halitose e outros.

Portanto, a composição da invenção pode conter um ou mais ativos como agentes de branqueamento, fontes de íon fluoreto, agentes antimicrobianos adicionais ao composto que contém boro aqui descrito, agentes dessensibilizantes, agentes anti-cálculo (controle de tártaro), fontes de íon estanoso, fontes de íon zinco, sialagogos, agentes refrescantes do hálito, agentes anti-placa, agentes antiinflamatórios adicionais a qualquer composto que contém boro que tenha propriedades antiinflamatórias, agentes periodontais, analgésicos e nutrientes. Os agentes ativos devem ser selecionados para compatibilidade um com o outro e com outros ingredientes da composição.

Agentes ativos úteis nessa estão normalmente presentes em uma composição em quantidades selecionadas para serem seguras e eficazes, ou seja, quantidade suficiente para fornecer um beneficio desejado, por exemplo, um efeito terapêutico, profilático, nutritivo ou cosmético, quando a composição é usada repetidamente como aqui descrito, sem efeitos colaterais indesejados como toxicidade, irritação ou reação alérgica, correspondente a uma proporção risco/benefício razoável. Tal quantidade segurar e eficaz estará comumente, mas não necessariamente, dentro de faixas aprovadas por agências reguladoras. Uma quantidade segura e eficaz em um caso específico depende de vários fatores, incluindo o benefício particular desejado ou condição sendo tratada ou que quer se prevenir, do indivíduo particular que a usa, ou que a recebe, da composição, da freqüência e duração de uso etc. Agentes ativos são tipicamente presentes em uma quantidade total de cerca de 0,01% a cerca de 80%, por exemplo cerca de 0,05% a cerca de 60%, cerca de .0,1% a cerca de 50%, ou cerca de 0,5% a cerca de 40%, em peso da composição. Um ou mais agentes ativos, incluindo o composto que contém boro aqui descrito, podem opcionalmente estar presentes em forma encapsulada na composição. Por exemplo, glóbulos contendo um ou mais agentes ativos podem ser adaptados para romper durante escovação ou mastigação para liberar os agentes ativos para a superfície oral.

Adicionalmente, a composição da invenção pode incluir qualquer um dos componentes convencionalmente presentes ou desejáveis em um produto de higiene oral. Por exemplo, a composição pode incluir um agente branqueador, como compostos peroxi, dioxido de cloro, cloritos e hipocloritos, um complexo polímero-peroxido, complexo polivinilpirrolidona-peroxido de hidrogênio (PVP-H2O2) ; uma fonte de íons fluoreto (sais de monofluorfosfato e fluorsilicato, agentes antibacterianos. Agentes ativos como agentes antibacterianos podem incluídos, compreendendo, por exemplo, aqueles listados na Pat. U.S. No. 5.776.435 para Gaffar e cols., cujo conteúdo está aqui incorporado por referência. A composição também pode incluir um agente anti-sensibilidade dental, um sialagoguo (agente estimulante de saliva), um agente refrescantes do hálito, um agente anti-placa, ou agente de rompimento de placa.

Entre transportadores úteis para inclusão opcional na composição da invenção estão diluentes, abrasivos, sais de bicarbonato, agentes modificadores do pH, tensoativos, moduladores de espuma, agentes espessantes, modificadores de viscosidade, umectantes, adoçantes, flavorizantes e colorantes. Um material transportador, ou mais de um material transportador da mesma classe ou de classes diferentes, pode estar opcionalmente presente. Água é um diluente preferido e em algumas composições como enxaguatórios orais e líquidos branqueadores pode ser acompanhada por um solvente adicional, como um álcool, por exemplo, etanol.

A composição pode conter abrasivos, agentes modificadores do pH, tensoativos, moduladores de espuma, agentes espessantes, modificadores de viscosidade, umectantes, adoçantes, flavorizantes, colorantes.

A invenção também fornece um método de higiene oral que compreende uma etapa de aplicação de uma composição como aqui descrita a uma superfície oral de um indivíduo. Em uma modalidade a composição é uma pasta de dente ou gel dentifrício, e a etapa de aplicação compreende a escovação da superfície, por exemplo a superfície dental e a superfície periodontal adjacente a ela, com o dentifrício.

De acordo com uma modalidade da invenção, é ainda fornecido um método de inibição da inflamação em um tecido oral de um indivíduo. 0 método dessa modalidade compreende aplicação a uma superfície oral proximal ao tecido de um composto da invenção. Em uma modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de 3-hidroxipiridina-2- carboniloxi-bis(3-cloro-4-metilfenil)-borano(bis(3- Cloro4- metilfenil)ácido borínico 3-hidroxipicolinato éster), 1,3- dihidro-5-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, e 5-(4-

cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é 3- hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis(3-cloro-4-metilfenil)- borano. Em uma outra modalidade, é fornecido um método de promoção da saúde oral em um indivíduo. O método dessa modalidade compreende a aplicação a uma superfície oral do indivíduo de um composto da invenção.

A prática de um método da invenção pode promover qualquer aspecto ou aspectos de saúde oral. Como um exemplo, tal método pode promover saúde periodontal e/ou gengival, por exemplo, por redução de infecção bacteriana e/ou inflamação. Como um outro exemplo, tal método pode fornecer um benefício de refrescamento do há'lito, por exemplo, através de atividade antibacteriana e/ou antioxidante. Ainda como um outro exemplo, tal método pode promover retenção dental, por exemplo, por redução ou prevenção de cáries dentais e prevenção da destruição da matriz óssea que mantém o dente em seu lugar. Ainda como um outro exemplo, tal método pode fornecer um benefício anti- placa. Ainda como um outro exemplo, tal método pode reduzir o dano aos tecidos orais de radicais livres, incluindo aqueles que ocorrem como um resultado do contato com tabaco ou ar poluído.

É bem conhecido que a saúde oral melhorada, em particular melhor saúde periodontal e/ou gengival associada com infecção e/ou inflamação bacteriana reduzida, pode levar a benefícios sistêmicos ou as saúde geral do corpo. A liberação de vitaminas por uma superfície oral como aqui fornecido pode também melhorar a saúde geral por suplementação das vitaminas ingeridas com alimento.

Entre condições sistêmicas que podem ser melhoradas como um resultado de melhor saúde oral após a prática de um método da invenção estão doença cardiovascular incluindo aterosclerose, doença cardíaca coronariana (CHD) e AVC; diabetes; infecções respiratórias incluindo pneumonia bacteriana; baixo peso no nascimento pré-termo; ulceras gástricas; bacteremia,- endocardite infecciosa; infecção de dispositivo protético; doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); e abscessos cerebrais.

A prática dos métodos pode consistir em uma aplicação única como aqui descrito, ou pode compreender repetições de tais aplicações. Em uma modalidade um método como aqui descrito é repetido em intervalos regulares, por exemplo, duas vezes ou uma vez ao dia, duas vezes ou uma vez por semana, duas vezes ou uma vez ao mês, em um programa ou regime conduzido em casa e/ou em um ambiente profissional ou clinico.

O indivíduo em qualquer um dos métodos acima pode ser um humano ou mamífero não humano, por exemplo, um cão, gato, cavalo ou mamífero exótico. Em certas modalidades o indivíduo é animal doméstico pequeno, por exemplo, um gato ou um cão, e a composição, na forma de um alimento, biscoito ou brinquedo, é dada ao animal para mastigar.

As composições de higiene oral dessa invenção também podem incluir vários outros componentes, incluindo veículos líquidos hidrofílicos, incluindo, mas não limitados a, glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, e veículos líquidos hidrofõbicos como triglicerídeo, diglicerídeo, e óleos orgânicos que incluem óleo mineral, óleos essenciais, e óleos vegetais graxos. Esses veículos líquidos hidrofílicos e hidrofóbicos podem ser usados isolados ou em combinação e preferivelmente, podem ser adicionados em uma proporção de cerca de 2 a cerca de 50% em peso (no caso de composições que compreendem veículos líquidos), especialmente de cerca de 10 a cerca de 35% em peso com base na composição total. Com o uso de um ou mais desses veículos líquidos, a composição da presente invenção para a cavidade oral pode ser preferivelmente formulada em uma forma de uso como gel, líquido, ou pasta.

As composições de higiene oral da presente invenção também podem conter componentes de sabor, tipicamente na forma de sabores naturais ou óleos de aroma e/ou extratos herbais e óleos. Esses componentes de sabor servem não apenas para gerar um sabor palatável a uma composição de higiene oral, mas podem agir como agentes antibacterianos naturais e conservantes ao mesmo tempo. Os óleos adequados para uso na presente invenção incluem, sem limitação, óleo cítrico, óleo de limão siciliano, óleo de limão, óleo de capim-limão, óleo de laranja, óleo de laranja lima, óleo de toranja, óleo de romã, extrato de óleo de damasco, extrato de tangerina, óleo de mandarina, óleo de hortelã, óleo de menta, óleo de sálvia, óleo de alecrim, óleo de canela, óleo de wintergreen, óleo de cravo, óleo de eucalipto, óleo de gengibre, óleo de sassafrás, mentol, óleo de menta do campo, sabores e óleos sintéticos de menta, carvone, eugenol, metileugenol, salicilato de metila, metil eugenol, timol, anetol, extrato de millefolíum, camomila, óleo de lavanda, mirra, eugenol, , óleo da árvore do chá, , óleo de sálvia, malva, limonene, ocimeno, n-decil álcool, citronelol, α-terpineol, linalol, etilinalol, tomilho, óleo de amêndoa, noz moscada, e vanilina. Qualquer um desses sabores ou uma mistura de dois ou mais desses sabores podem ser usados na composição de dentifrício. O conteúdo desses varia de cerca de 3% a cerca de 20% em peso, como de cerca de 4% a cerca de 15% em peso, com base na composição total. Abrasivos de sílica também podem ser incorporados na composição de higiene oral da presente invenção, sem fugir do escopo da invenção. Abrasivos de sílica específicos adequados para use com a presente invenção incluem, sem limitação, géis de sílica, sílicas precipitadas, silicatos, e sílica hidratada. Géis de sílica adequados para uso com a presente invenção são hidrogéis, géis hidrosos, xerogéis, e aerogéis, como aqueles conhecidos na técnica e descritos na Pat. U.S. No. 6.440.397. Sílicas precipitadas são aquelas conhecidas na técnica, como as sílicas precipitadas de tipo higiene oral adequadas descritas na Pat. U.S. No. .5.589.160. Silicatos adequados são qualquer um daqueles de ocorrência natural ou silicatos sintéticos adequados para uso com composições de higiene oral. Esses abrasivos de sílica podem ser usados isoladamente ou em combinação. Um exemplo de abrasivo de sílica para uso com a presente invenção inclui géis de sílica. Os abrasivos de sílica podem ser usados junto com o sal de cálcio ou no lugar do componente de sal de cálcio.

Água pode ser opcionalmente incorporada nas composições de higiene oral da presente invenção, como pastas de dente e enxaguatórios orais. A água usada na preparação de composições de higiene oral comercialmente adequadas deve ser preferivelmente deionizada e livre de impurezas orgânicas. Água pode compreender geralmente cerca de 0% a cerca de 4 0% em peso das composições da pasta de dente nessa.

Em adição aos componentes acima descritos, a composição de higiene oral da presente invenção também pode conter vários ingredientes opcionais e veículos geralmente usados para preparações para uso na cavidade oral, como pastas de dente e enxaguatórios orais. Esses componentes opcionais incluem, sem limitação, tais componentes como abrasivos, tensoativos, agentes espessantes, tampões, umectantes, conservantes, e agentes antibióticos e anti- cárie. Todos esses aditivos, descritos em maiores detalhes abaixo, são geralmente usuais e devem se conhecidos por pessoa habilitada na técnica.

Abrasivos dentais úteis nas composições de dentifrício da presente invenção incluem vários diferentes materiais conhecidos na técnica. Preferivelmente, o material abrasivo deve ser um que seja compatível com a composição de interesse e não exerça abrasão excessiva à dentina. Abrasivos adequados incluem, por exemplo, sílicas incluindo géis e precipitados; polimetafosfato insolúvel, alumina hidratada, abrasivos resinosos como resinas polimerizadas (por exemplo uréias, melaminas, epoxidos entrecruzados, fenólicos e outros), e misturas desses.

Um outro componente opcional das composições de higiene oral da presente invenção é um umectante. O umectante serve para manter as composições como composições de pasta de dente de endurecimento após exposição ao ar, e para dar às composições de enxaguatório oral e pasta de dente uma sensação de umidade à boca. Certos umectantes também podem transmitir sabor adocicado desejável às composições de enxaguatório oral e pasta de dente. Umectantes adequados para uso em composições da presente invenção incluem álcoois poliídricos comestíveis como glicerina, sorbitol, xilitol, polietileno glicol, e propileno glicol. As composições de higiene oral da presente invenção também podem conter opcionalmente adoçantes como sacarina sódica, acessulfame potássico, glicirrizina, perilartina, taumatina, aspartilfenilalanil metil éster e xilitol.

Agentes de tamponamento são um outro componente opcional das composições de higiene oral da presente invenção. Os agentes de tamponamento servem para reter o pH das composições na faixa preferida. Agentes de tamponamento adequados para uso em composições de dentifrício da presente invenção incluem sais solúveis de fosfato.

Outros componentes opcionais das composições de higiene oral da presente invenção são conservantes, como aqueles que evitam o crescimento microbiano nas composições de higiene oral. Conservantes adequados incluem, sem limitação, metilparabeno, propilparabeno, bezoatos, e alcoóis como etanol.

Ligantes e espessantes também podem ser opcionalmente usados nas composições de higiene oral da presente invenção, particularmente em composições de pasta de dente. Agentes ligantes e espessantes preferidos incluem, sem limitação, carragenana (por exemplo Viscarin, Irish moss, e outros); derivados de celulose como hidroxietil celulose, carboximetil celulose de v, e carboximetil hidroxipropil celulose de sódio, carboxivinil polímeros; gomas naturais como goma karaya, goma arábica, e tragacanto; gomas de polissacarídeo como goma xantana; sílica vaporizada; e silicato coloidal de magnésio alumínio.

Composições das presentes composições de higiene oral também podem opcionalmente conter um tensoativo. Tensoativos adequados são aqueles que são razoavelmente estáveis e preferivelmente formam bolhas na faixa de pH das composições de dentifricio. Tensoativos também podem ser adicionados para agir como agentes solubilizantes para ajudar a reter componentes moderadamente solúveis nas soluções ou misturas. Tensoativos úteis nas composições de dentifricio como agentes sudsing podem ser sabões , polissorbatos, poloxâmeros, e detergentes sintéticos que são aniônicos, não iônicos, catiônicos, zwiteriônicos, ou anfotéricos e misturas desses

As composições de higiene oral da presente invenção também podem opcionalmente compreender agentes anti-cárie. Agentes anti-cárie preferidos são fontes de íon fluoreto hidrossolúveis. 0 número de tais fontes de íon fluoreto é grande e bem conhecida por aqueles habilitados na técnica, e incluem aqueles revelados na Pat. U.S. No. 3.53 5.421. Exemplos de materiais de fonte de íon fluoreto incluem fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorfosfato de sódio e misturas desses

Agentes antimicrobianos e anti-placa também podem estar opcionalmente presentes nas composições de higiene oral da presente condição. Tais agentes podem incluir: triclosan (5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)-fenol) ; clorhexidina; clorhexidina digluconato (CHX); alexidina, hexetidina (HEX); sanguinarina (SNG); cloreto de benzalcônio; salicilanilida; brometo de domifen; cloreto de cetilpiridínio (CPC) ; cloreto de tetradecilpiridínio (TPC) ; cloreto de N-tetra-decil-4-etilpiridínio (TDEPC) ; octenidina; delmopinol; octapinol, e outros derivados de piperidino; preparações de nicina; agentes de íon zinco/estanoso; antibióticos como augmentina, amoxacilina, tetraciclina, desoxiciclina, minociclina, e metronidazol; peroxido, como peroxido cylium, peroxido de hidrogênio, e monopertalato de magnésio e seus análogos; e análogos e sais dos agentes antimicrobianos e antiplaca acima listados.

Composições de higiene oral da presente invenção também podem opcionalmente incluir um ou mais agentes anti- cálculo (anti-tártaro). Agentes anti-cálculo que podem ser úteis nas composições de dentifricio da presente invenção incluem antimicrobianos como clorhexidina, nidamicina, e triclosan, metais e sais de metal como citrateo de zinco, Vitamina C, bisfosfonatos, triclosanpirofosfatos, pirofosfatos, polifosfatos, poliacrilatos e outros policarboxilatos, poliepoxissuccinatos, ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), ácido nitrilotriacético e compostos relacionados, polifosfonatos, e polipirofosfatos como hexametafosfato de sódio, bem como outros agentes anti-cálculo conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como aqueles descritos em K. J. Fairbrother e cols., "Anticalculus agents", Journal of Clinicai Periodontology Vol. 27, pp. 285 301 (2000).

Nutrientes e vitaminas também podem ser opcionalmente adicionados às composições de higiene oral da presente invenção. Tais agentes podem incluir folatos, retinóides (Vitamina A) , Vitamina B (Bi-tiamina, B2-riboflavina, B3- niacina, B5-ácido pantotênico, B6-piridoxina, B7-biotina, B8/B9/Bc-ácido fólico, B12-cianocobalamina), Vitamina C (ácido ascórbico, ascorbato de sódio), Vitamina E, análogos de Vitamina E (acetato de dl-α-tocoferol, succinato de tocoferol, nicotinato de tocoferol) e zinco. Vários aditivos diferentes também podem ser opcionalmente formulados nas composições de higiene oral da presente invenção, como agentes de dessensibilização dental (por exemplo, sais de potássio e estrôncio), agentes anti- tártaro condensados como tetrapirofosfato de sódio e potássio, agente branqueadores como oxido de alumínio e peroxido de cálcio, agentes de debridamento como bicarbonato de sódio, pigmentos e corantes, como Azul 15- C174160, Verde 7-C174260, vermelhos 4-CI12085 e 40 CI16035, Amarelos 115 CI47005:1 e 5 CI19140, e Carmin 5 CI16035), bem como aditivos como mica e cintilantes.

Assim como os outros aditivos de higiene oral opcionais, pode ser feito uso de um desses ingredientes ou uma mistura de dois ou mais desses ingredientes em quantidades adequadas para a composição de higiene oral.

IV. V. Métodos de inibição do crescimento de microorganismo ou de morte de microorganismos Em outro aspecto, a invenção fornece um método de inibição do crescimento de um microorganismo, ou de morte de um microorganismo, preferivelmente uma bactéria, fungo, vírus, levedura ou parasita, que compreende o contato do microorganismo com um composto que compreende o contato do organismo com um composto aqui descrito. Em uma modalidade de exemplo, o composto é um composto que contém boro aqui descrito. Em uma modalidade de exemplo, o microorganismo está na cavidade oral de um animal, que é um membro selecionado de um ser humano, gado, veado, rena, cabra, abelha européia, porco, carneiro, cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho-da-índia, gerbo, coelho, gato, camelo, iaque (boi tibetano), elefante, avestruz, lontra, galinha, pato, ganso, galinha-d'angola, pombo, cisne e peru. Em outra modalidade exemplar, o animal é um ser humano. Alternativamente, o método é usado in vitro, por exemplo, para eliminar contaminantes microbianos em uma cultura de células. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi- bis(3-cloro-4-metilfenil)-borano (bis(3-Cloro4- metilfenil)ácido borínico 3-hidroxipicolinato éster), 1,3- dihidro-5-fluorol-hidroxi-2,1-benzoxaborol, e 5-(4- cianofenoxi)-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é 3- hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis (3-cloro-4-metilfenil)- borano.

IV. a) Métodos que envolvem Fungos ou Leveduras Em uma modalidade de exemplo, o microorganismo é um membro selecionado de um fungo e uma levedura. Em uma outra modalidade de exemplo, o fungo ou levedura é um membro selecionado de espécies de Candida, espécies de Trichophyton, espécies de Microsporium, espécies de Aspergillus, espécies de Cryptococcus, espécies de Blastomyces, espécies de Cocciodiodes, espécies de Histoplasma, espécies de Paraeoeeidiodes, espécies de Phyeomyeetes, espécies de Malassezia, espécies de Fusarium, espécies de Epidermophyton, espécies de Seytalidium, espécies de Scopulariopsis, espécies de Alternaria, espécies de Penieillium, espécies de Phialophora, espécies de Rhizopus, espécies de Scedosporium e classe de Zygomyeetes. Em outra modalidade exemplar, o fungo ou levedura é um membro selecionado de Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) , Blastomyees dermatitidis, Candida albieans (C. albieans, tanto cepas sensíveis quanto resistentes ao fluconazol), Candida glabrata (C. glabrata) , Candida krusei (C. krusei), Cryptococcus neoformans (C. neoformans), Candida parapsilosis (C. parapsilosis) , Candida tropicalis (C. tropicalis) , Cocciodiodes immitis, Epidermophyton floccosum (E. floccosum) , Fusarium solani (F. solani), Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur {M. furfur), Malassezia pachydermatis (M. pachydermatis), Malassezia sympodialis (M. sympodialis) , Microsporum audouinii {M. audouinii) , Microsporum canis {M. canis) , Microsporum gypseum {M. gypseum), Paracoccidiodes brasiliensis e Phycomycetes spp., Triehophyton mentagrophytes (T. mentagrophytes), Triehophyton rubrum (T. rubrum) , Triehophyton tonsurans (T. tonsurans) . Em outra modalidade exemplar, o fungo ou levedura é um membro selecionado de Triehophyton eoneentrieum, T. violaeeum, T. sehoenleinii, T. verrueosum, T. soudanense, Microsporum gypseum, M. equinum, Candida guilliermondii, Malassezia globosa, M. obtuse, M. restrieta, M. slooffiae e Aspergillus flavus. Em outra modalidade exemplar, o fungo ou levedura é um membro selecionado de dermatófitos, Triehophytonl Mierosporum, Epidermophyton Aspergillus, Blastomyees, Candida,

Coecidioides, Cryptoeoecus, Hendersonula, Histoplasma, Paecilomyees, Paraeoceidioides, Pneumoeystis, Trichosporium e fungos semelhantes a leveduras. IV. b) Métodos que envolvem bactérias

Em uma modalidade de exemplo, o microorganismo é uma bactéria. Em uma modalidade exemplar, a bactéria é uma bactéria gram-positiva. Em outra modalidade exemplar, a bactéria gram-positiva é um membro selecionado de espécies de Staphylococcus, espécies de Streptococcus, espécies de Baeillus, espécies de Mycobaeteriuml espécies de Corynebaeterium (espécies de Propionibaeterium), espécies de Clostridium, espécies de Aetinomyees, espécies de Enteroeoeeus e espécies de Streptomyees. Em outra modalidade exemplar, a bactéria é uma bactéria grara- negativa. Em outra modalidade exemplar, a bactéria gram- negativa é um membro selecionado de espécies de Aeinetobaeter, espécies de Neisseria, espécies de Pseudomonas, espécies de Brueella, espécies de Agrobaeterium, espécies de Bordetella, espécies de Eseheriehia, espécies de Shigellal espécies de Yersinia, espécies de Salmonella, espécies de Klebsiellal espécies de Enterobaeter, espécies de Haemophilus, espécies de Pasteurella, espécies de Streptobacillus, espécies de espiroquetas, espécies de Campilobaeterl espécies de Vibrio e espécies de Helieobaeter. Em outra modalidade exemplar, a bactéria é um membro selecionado de Propionibaeterium aenes; Staphyloeoeeus aureus; Staphyloeoeeus epidermidis, Staphyloeoeeus saprophytieus; Streptoeoeeus pyogenes; Streptoeoecus agalaetiae; Streptoeoeeus pneumoniae; Enteroeoeeus faeealis; Enteroeoeeus faeeium; Baeillus anthraeia; Myeobaeterium avium - intracelular; Myeobaeterium tubereulosis, Aeinetobaeter baumanii; Corynebaeterium diphtheria; Clostridium perfringens; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Clostridium diffieile; Neisseria gonorrhoeae; Neisseria meningitidis; Pseudomonas aeruginosa,- Legionella pneumophila; Eseheriehia eoli; Yersinia pestis; Haemophilus influenzae; Helieobaeter pilori; Campilobaeter fetus; Campilobaeter jejuni; Vibrio cholerae; Vibrio parahemolyticus; Trepomena pallidum; Actinomyces israelii; Riekettsia prowazekii; Riekettsia riekettsi; Chlamydia traehomatis; Chlamydia psittaei; Brueella abortus; Agrobacterium tumefaeiens; e Franeisella tularensis.

Em uma modalidade de exemplo, a bactéria é um membro selecionado de bactéria álcool-ácido resistente, incluindo espécies de Myeobaeterium; bacilos, incluindo espécies de Bacillus, espécies de Corynebaeterium (também Propionibaeterium) e espécies de Clostridium; bactérias filamentosas, incluindo espécies de Aetinomyees e espécies de Streptomyees; bacilos, tais como espécies de Pseudomonas, espécies de Brueella, espécies de Agrobacterium, espécies de Bordetella, espécies de Eseheriehial espécies de Shigella, espécies de Yersinia, espécies de Salmonella, espécies de Klebsiellal espécies de Enterobacter, espécies de Haemophilus, espécies de Pasteurella, e espécies de Streptobacillus; espécies de espiroquetas, espécies de Campilobaeter, espécies de Vibrio; e bactérias intracelulares, incluindo espécies de Riekettsiae e espécies de Chlamydia.

Os compostos de uso na invenção são ativos contra vários organismos bacterianos. Eles são ativos contra bactérias aeróbicas e anaeróbicas Gram positivas e Gram negativas, incluindo Staphyloeoeci, por exemplo S. aureus; Enterococei, por exemplo E. faeealis-, Streptoeoeci, por exemplo S. pneumoniae; Haemophili, por exemplo H. influenza; Moraxella, por exemplo M eatarrhalis; e Eseheriehia, por exemplo, E. eoli. Os compostos de uso na presente invenção são também ativos contra micobactérias, por exemplo, M tuberculosis. Os compostos de uso na presente invenção são também ativos contra micróbios intercelulares, por exemplo, Chlamydia e Rickettsiae. Os compostos de uso na presente invenção são também ativos contra micoplasma, por exemplo M. pneumoniae.

Em adição, compostos de uso nessa invenção são ativos contra organismos de Staphylococci como S. aureus e cepas coagulase negativas de Staphyloccus como S. epidermidis que são resistentes (incluindo múltipla resistência ) a outros agentes antibacterianos, por exemplo, antibióticos de β- lactam como, por exemplo, meticilina, acrolides, aminoglicosídeos, e lincosamidas. Compostos de uso na presente invenção são portanto úteis no tratamento de MRSA, MRCNS e MRSE. Compostos de uso na presente invenção são também ativos contra cepas resistentes à vancomicina de cepas de E. faeealis e, portanto, de uso no tratamento de infecções associadas com organismos VRE. Além disso, os compostos de uso na presente invenção são úteis no tratamento de organismos estafilocócicos que são resistentes a mupirocina.

Em uma outra modalidade de exemplo, a bactéria é um membro selecionado de espécie AetinobaeilIus, espécie Porphyromonas, espécie Tannerella, espécie Prevotellal espécie Eubaeteriuml espécie Treponema, espécie Bulleidia, espécie Mogibaeterium, espécie Slaekia, espécie Campylobaeter, espécie Eikenella, espécie Peptostreptoeoeeus, espécie Peptostreptoeoeeus, espécie Capnocytophagal espécie Fusobaeterium, espécie Porphyromonas e espécie Baeteroides. Ainda em uma outra modalidade de exemplo, a bactéria é um membro selecionado de Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythensis, Prevotella intermedia, Eubacterium nodatum, Treponema denticola, Bulleidia extructa, Mogibacterium timidum Slaekia exigua, Campylobaeter reetus, Eikenella eorrodens, Peptostreptoeoecus micros, Peptostreptoeoceus anaerobius, Capnoeytophaga oehraeea, Fusobaeterium nueleatum, Porphyromonas asaeeharolytiea e Baeteroides forsythus. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis(3- cIoro-4-metilfenil)-borano (bis(3-Cloro4-metilfenil)ácido borínico 3- hidroxipicolinato éster), 1,3-dihidro-5-flúor- .l-hidroxi-2,1-benzoxaborol, e 5- (4-cianofenoxi)-1,3 - dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi- bis (3-cloro-4-Metilfenil)-borano. IV. c) Métodos que envolvem vírus

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças de animais e humanos, que envolvem vírus. Em uma modalidade de exemplo, o microorganismo é um vírus. Em uma modalidade de exemplo, o vírus é um membro selecionado de hepatite A-B-C, rinovírus humano, vírus da febre amarela, coronavírus respiratório humano, síndrome respiratória aguda grave (SARS) , vírus respiratório sincicial, vírus da influenza, vírus da parainfluenza 1-4, vírus da imunodeficiência humana 1 (HIV-I), vírus da imunodeficiência humana 2 (HIV-2), vírus do herpes simples .1 (HSV-I) , vírus do herpes simples 2 (HSV-2) , citomegalovírus humano (HCMV), vírus da varicela zoster, vírus de Epstein-Barr (EBV), poliovírus, vírus coxsackie, ecovírus, vírus da rubéola, vírus neurodermatrófico, vírus da varíola, papovírus, vírus da raiva, vírus da dengue e vírus do oeste do Nilo. Em outra modalidade exemplar, o vírus é um membro selecionado de picornaviridae, fIaviviridae, coronaviridae, paramyxoviridae,

orthomyxoviridae, retroviridae, herpesviridae e

hepadnaviridae. Em outra modalidade exemplar, o vírus é um membro selecionado de um vírus incluído na seguinte tabela

Tabela A. Vírus <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table>

IV. d) Métodos de tratamento de doenças que envolvem parasitas

Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de doenças de animais e humanos, que envolvem parasitas, incluindo protozoários e helmintos. Exemplos de tais espécies de parasitas incluem, entre outros, Entamoeba, Leishmaniar Toxoplasma, Trichinella e Schistosoma. Em uma modalidade de exemplo, o parasita é um membro selecionado de Plasmodium falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. berghei, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, L. mexicana, L. amazonensis, L. venezuelensis, L. tropics, L. major, L. minor, L. aetiopica, L. Biana braziliensis, L. (V) guyanensis, L. (V. ) panamensis, L. (V) peruviana, Trypanosoma brucei rhodesiense, T. brucei gambiense, T. cruzi, Giardia intestinalis, G. lamblia, Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Pneumocystis carinii e Cryptosporidium parvum. Em uma modalidade de exemplo, a doença causada pelo parasita é um membro selecionado de malária, doença de Chagas, Leishmaniose, mal do sono Africano (tripanosomíase humana africana), giardiase, toxoplasmose, amebiase e criptosporidiose. V. Métodos de tratamento ou prevenção de doença periodontal

Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir doença periodontal, ou ambos. 0 método inclui a administração ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Em uma modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de um composto que contém boro aqui descrito, suficiente para tratar ou prevenir a referida doença. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é um membro selecionado de3-hidroxipiridina-2-carboniIoxi-bis(3 - cloro-4 -

metilfenil)-borano (bis(3-Cloro4-Metilfenil)ácido borínico .3-hidroxipicolinato éster) , 1,3-dihidro-5-flúor-lhidroxi- .2 , 1-benzoxaborol, e 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1- hidroxi-2,1-benzoxaborol. Em uma outra modalidade de exemplo, o composto é 3-hidroxipiridina-2-carboniloxi-bis (3-cloro-4-metilfenil)-borano. Em uma outra modalidade de exemplo, o animal é um membro selecionado de um ser humano, gado, veado, rena, cabra, abelha européia, porco, carneiro, cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho-da-índia, gerbo, coelho, gato, camelo, iaque (boi tibetano), elefante, avestruz, lontra, galinha, pato, ganso, galinha-d'angola, pombo, cisne e peru. Em outra modalidade exemplar, o animal é um ser humano. Em outra modalidade exemplar, o animal é um membro selecionado de um ser humano, gado, cabra, porco, carneiro, cavalo, vaca, touro, cachorro, porquinho-da- índia, gerbo, coelho, gato, galinha e peru. Em uma outra modalidade de exemplo, a infecção é um membro selecionado de uma gengivite, periodontite ou periodontite juveni1/aguda.

A invenção é também ilustrada pelos Exemplos que se seguem. Os Exemplos não têm por objetivo definir ou limitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS

Geral: os pontos de fusão foram obtidos com o uso de um aparelho de ponto de fusão Mel-Temp-II e não são corrigidos. Espectros de 1H RMN foram registrados em um espectrômetro Oxford 300 (300 MHz) (Varian). Os espectros de massa foram determinados em API 3000 (Applied Biosystems). Pureza por HPLC (área relativa) foi determinada com o uso de ProStar Model 33 0 (PDA detector, Varian), Modelo 210 (bomba, Varian), e uma coluna BetaBasic-18 4,6 χ 150 mm (Thermo Electron Corporation) com um gradiente linear de 0 a 100% MeCN em 0,01% H3PO4 por 10 minutos seguido por 100% MeCN por mais 10 minutos a 220 nm.

EXEMPLO 1

Preparação de 3 a partir de 1

.1.1 Redução de ácido carboxílico

A uma solução de 1 (23,3 mmol) em THF anidra (70 ml) sob nitrogênio, foi adicionada gota a gota uma solução de BH3/THF (1,0 M, 55 ml, 55 mmol) a O0C, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A seguir, a mistura foi resfriada novamente com banho de gelo, e MeOH (20 ml) foi adicionado gota a gota para decompor BH3 em excesso. A mistura resultante foi agitada até que não fossem liberadas mais bolhas e, a seguir, NaOH 10% (10 ml) foi adicionado. A mistura foi concentrada e o resíduo foi misturado com água (200 ml) e extraído com EtOAc. 0 resíduo da evaporação rotatória foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (flash) sobre sílica gel para gerar 20,7 mmol de 3. .1.2 Resultados

Compostos exemplares de estrutura 3 preparados pelo método acima são apresentados abaixo. ..2.a Álcool 2-bromo-5-clorobenzíIico

.H RMN (300 MHz, DMS0-d5): δ 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , .7 50-7,49 (m, 1H) , 7,28-7,24 (m, 1H) , 5,59 (t, J = 6,0 Hz, .H) e 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ppm.

..2.b Álcool 2-bromo-5-metoxibenzílico

.H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 7,42 (d, J = 8,7 Hzi 1H) , 7,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = 3 Hz, 1H) , .,43 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,44(d, J = 5,1 Hzi 2H), 3,76(s, .H) .

EXEMPLO 2

Preparação de 3 a partir de 2

..1. Redução de aldeído

A uma solução de 2 (Ζ = H, 10,7 mmol) em metanol (30 ml), foi adicionado borohidreto de sódio (5,40 mol) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar 9,9 mmol de 3. ..2 Resultados

Compostos exemplares de estrutura 3 preparados pelo método acima são apresentados abaixo.

..2.a Álcool 2-bromo-5-(4-cianofenoxi)benzílico

.1 RMN (3 00 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.00 (br s, 1H) , 4,7 5 (s, 2Η) , 6,88 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1Η) , 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1Η) , 7,26 (d, J = 2,6 Hz, 1Η) , 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1Η) , 7,62 (d, J=Q1Q Hz, 2Η) .

.2.2.b Álcool 2-bromo-4-(4-cianofenoxi)benziIico

.1H RMN (300 MHz, DMSO-dff) : δ 7,83 (d, 2H) , 7,58 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 7, IF (d, 2H) , 5,48 (t,1H) e 4,50 (d, 2H) ppra. .2 . 2.c 5-(4-Cianofenoxi)-I-Indanol

P.f. 5 0 -53 ° C. MS (ESI+): m/z = 252 (M+l). HPLC: 99,7% de pureza a 254 nm e 99,0% a 220 nm 1H RMN (300 MHz, DMSO- dff): δ 7,80 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,98-6,93 (m, 2H) , 5,27 (d, 1H) , 5,03 (q, 1H) , 2,95-2,85 (m, 1H) ,2,75-2,64 (m, 1H) , 2,39-2,29 (m, 1H) e 1,85-1,74 (m, 1H)

PPm ·

.2.2.d Álcool 2-bromo-5-(terc-butildimetilsiloxi) benzílico

.1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0,20 (s, 6H) , 0,98 (s, 9H) ,4,67 (br s,1 Η), 6,65 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H).

Exemplos adicionais de compostos que podem ser produzidos por esse método incluem álcool 2-bromo-4-(3 - cianofenoxi)benzílico; álcool 2-bromo-4-(4 -

clorofenoxi)benzílico; álcool 2-bromo-4-fenoxibenzíIico; álcool 2-bromo-5-(3,4-dicianofenoxi)benzílico; álcool 2- (2- bromo-5-fluorfenil)etílico; álcool 2-bromo-5-

fluorbenzílico; e l-bromo-2-naftalenometanol. EXEMPLO 3

Preparação de 4 a partir de 3 .3.1 Alquilação protetora

O Composto 3 (20,7 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (150 ml) e resfriado até 0°C com banho de gelo. A essa solução sob nitrogênio, foram adicionados, em seqüência, N,N- diisopropil etil amina (5,4 ml, 31,02 mmol, 1,5 eq) e éter clorometil metílico (2 ml, 25,85 mmol, 1,25 eq). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente, e lavada com NaHCO3-água saturada e, a seguir, NaCl-água saturada. Após evaporação rotatória, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre sílica gel para gerar 17,6 mmol de 4.

.3.2 Resultados

Compostos exemplares de estrutura 4 preparados pelo método acima são apresentados abaixo. .3.2.a 2-Bromo-5-cloro-1-(metoximetoximetil)benzeno

.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7,63 (d, J = 8, 7 Hz, 1H) , .7,50 (dd, J = 2,4 & 0,6 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J = 8,4 & 2,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,53 (s, 2H) e 3,30 (s, 3H) ppm. .3.2.b 2 -Bromo - 5 -flúor-1-[1-(metoximetoxi)etil] benzeno

.1H RMN (300,058 MHz, CDCl3) δ ppm 1,43 (d, J = 6, 5 Hz, .3H) , 3,38 (s, 3H) , 4,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 4,63 (d, J = .6,5 Hz, 1H), 5,07 (q, J = 6,5 Hz, 1H) , 6,85 (m, 1H) , 7,25 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 7,4 6 (dd, J= 8,8, 5,3 Hz, 1H). .3.2.c 2-Bromo-5-flúor-1-[2-(metoximetoxi)etil]benzeno

.1H RMN (3 00,058 MHz, CDCl3) δ ppm 3,04 (t, J = 6,7 Hz, .2H) , 3,31 (S, 3H) , 3,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 4,62 (s, 2H) , .6,82 (td, J = 8,2, 3,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 9,4, 2,9 Hz, .1H) , 7,48 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H) .

.3 . 2.d 2-Bromo-4,5-flúor-l-(metoximetoximetil)benzeno

.1H RMN (300,058 MHz, CDCl3) δ ppm 3.42 (s, 3H) , 4,57 (d, J = 1,2 Hz, 2H) , 4,76 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 2H) . .3 . 2 . e 2-Bromo-5-ciano-1-(metoximetoximetil)benzeno

1H RMN (300,058 MHz, CDCl3) δ ppm 3,43 (s, 3H) , 4,65 (s, 2Η), 4,80 (s, 2Η), 7,43 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1Η), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1Η), 7,8 2 (d, J = 4,1 Hz, 1Η). .3.2.f 2-Bromo-5-metoxi-l-(metoximetoximetil)benzeno 1H RMN (300 MHz, DMS0-de) : δ 7,48 (dd, Ji = 1,2 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1H) , 7, 05 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 6, 8 3 (dd, J1 = 3 Hz, J2 = .3 Hz, 1H) , 4,69 (d, J = 1,2 Hz, 2H) , 4,5 (s, 2H) , 3,74 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,32 (d, J = 2,1 Hz, 3H) ppm. .3.2.g 1-Benzil-l-(2-bromofenil)-1-(metoximetoxi)etano

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7, 70-7,67 (m, 1H) , 7,25- .7,09 (m, 6H) , 6,96-6,93 (m, 2H) , 4,61 (d, 1H) , 4,48 (d, 1H), 3,36-3,26 (m, 2H), 3,22 (s, 3H) e 1,63 (s, 3H) ppm. .3.2.h 2-Bromo-6-flúor-l-(metoximetoximetil)benzeno

.1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,43 (s, 3H) , 4,74 (s, .2H) , 4,76 (d, J = 2,1 Hz, 2H) , 7,05 (t, J = 9,1 Hz, 1H) , .7,18 (td, J = 8,2, 5,9 Hz, 1H), 7,4 0 (d, J= 8,2 Hz, 1H).

.3.2.i 2-bromo-4-(4-cianofenoxi)-1-(metoximetoximetil) benzeno

.1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) : δ 7,84 (d, 2H) , 7,56 (d, .1H) , 7,44 (d, 1H) , 7,19-7,12 (m, 3H) , 4,69 (s, 2H) , 4,56 (s, 2H) e 3,31 (s, 3H) ppm.

.3.2.j 2-Bromo-5-(terc-butildimetilsiloxi)-

.1-(metoximetoximetil)benzeno

.1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 0,19 (s, 6H) , 0,98 (s, .9H), 3,43 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,64 (dd, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,36 (d, J = .8, 5 Hz, 1H) .

.3.2.k 2-Bromo-5-(2-cianofenoxi)-1-(metoximetoximetil) benzeno

.1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,41 (s, 3H) , 4,64 (s, .2H) , 4,76 (s, 2H) , 6,8-6,9 (m, 2H) , 7,16 (td, J = 7,6, 0,9 Hzi 1Η), 7,28 (d, J = 2,9 Hz, 1Η), 7,49 (ddd, J = 8,8, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H).

3.2.1 2-Bromo-5-fenoxi-l-(metoximetoximetil)benzeno

1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,40 (s, 3H) , 4,62 (s,

2H), 4,74 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8,8, 2,9 hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,12 (t, J" = 7,9 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 2,9 hz, 1H) , 7,35 (1, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H) .

Exemplos adicionais de compostos que podem ser

produzidos por esse método incluem 2-bromo-l- (metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-5-metil-l-

(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-5-(metoximetoximetil)- 1-(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-5 - flúor-1-

(metoximetoximetil)benzeno; l-bromo-2-

(metoximetoximetil)naftaleno; 2-bromo-4 - flúor-1-

(metoximetoximetil)benzeno; 2-fenil-l-(2-bromofenil)-1-

(metoximetoxi)etano; 2-bromo-5-(4-cianofenoxi)-1-

(metoximetoxi metil)benzeno; 2-bromo-4-(3-cianofenoxi)-1- (metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-4-(4-clorofenoxi)-1-

(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-4-fenoxi-l-

(metoximetoximetil)benzeno; 2-bromo-5-(3,4-dicianofenoxi)- 1-(metoximetoximetil)benzeno. EXEMPLO 4

Preparação de I a partir de 4 por meio de 5 4.1 Metalação e boronilação

A uma solução de 4 (17,3 mmol) em THF anidra (80 ml) a -IQ0C sob nitrogênio, foi adicionado gota a gota terc-BuLi ou n-BuLi (11,7 ml), e a solução adquiriu uma cor marrom. A seguir, B(OMe)3 (1,93 ml, 17,3 mmol) foi injetado em uma porção, e o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi aquecida gradualmente com agitação por 30 minutos e, a seguir, agitada com um banho-maria por 2 horas. Após adição de 6 N de HCl (6 ml), a mistura foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e cerca de 50% de hidrólise ocorreu, como demonstrado por análise TLC. A solução foi evaporada por rotação, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (50 ml) e 6 N de HCl (4 ml). A solução foi refluída por 1 hora, e a hidrólise foi completada, como indicado por Análise TLC. A evaporação rotatória gerou um resíduo que foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, seco e, a seguir, evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre sílica gel para gerar um sólido com 8 0% de pureza. 0 sólido foi ainda purificado por lavagem com hexano para gerar 7,2 mmol de I.

4.2 Resultados

Os dados analíticos para compostos exemplares de estrutura I são fornecidos abaixo.

.4.2.a 5-Cloro-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.5-Clorobenzo [c] [1,2] oxaborol -1 (3H) -ol (Cl)

P.f. 14 2-150°C. MS (ESI): m/z = 169 (M+l, positivo) e .167 (M-l, negativo) . HPLC (220 nm) . 99% de pureza. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,30 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H) e 4,96 (s, 2H) ppm.

.4.2.b 1,3-Diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol

Benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C2)

P.f. 8 3 - 86 0C. MS (ESI): m/z =135 (M+l, positivo) e 133 (M-l, negativo) . HPLC (220 nm) . 95,4% de pureza. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d5) : δ 9,14 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 7,2 Hzf .1Η) , 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 1Η) , 7,38 (d, J = 7,5 Hz, 1Η) ,

.7,32 (t, J = 7,1 Hz, 1Η) e 4,97 (s, 2H) ppm.

.4.2.c 5-Cloro-3-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C3)

.1H RMN (300 MHz, DMSO-d^) δ ppm 1,37 (d, J = 6,4 Hz, .3H), 5,17 (q, J = 6,4 Hz, 1 Η), 7,14 (m, 1H), 7,25 (dd, J = .9,7, 2,3 Hz, 1H) , 7,70 (dd, J = 8,2, 5,9 Hz, 1H) , 9,14 (s, .1H) .

.4.2.d 6-Flúor-1-hidroxi-1,2,3,4 -tetrahidro-2,1-

benzoxaborina

.6-Flúor-3, 4-diidrobenzo[c][1,2]oxaborinin-1-ol (C4) .1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,86 (t, J = 5,9 Hz, .2H), 4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H).

.4.2.e 5,6-Difluor-l,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.5, 6-Dif luorbenzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H)-ol (C5)

.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 4,94 (s, 2H) , 7,50 (dd, J=10,7, 6,8 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J = 9,7, 8,2 Hz, 1H) , .9,34 (s, 1H).

.4 . 2.f 5-Ciano-1,3-diidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.1-Hidroxi-1,3-diidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-

carbonitrila (C6)

.1H RMN (300 MHz, DMS0-d5) δ ppm 5,03 (s, 2H) , 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,90 (s, 1H) , .9, 53 (s, 1H) .

.4.2.g 1, 3-Diidro-1-hidroxi-5-metoxi-2,1-benzoxaborol

.5-Metoxibenzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C7) P.f. 102-104°C. MS ESI: m/z = 165,3 (M+l) e 162,9 (Μ- Ι). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dff) : δ 8,95 (s, 1H) , 7,60 (d, J = .8,1 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H), 3,77 (s,3 H) ppm. .4.2.h 1,3-Diidro-1-hidroxi-5-metil-2 ,1-benzoxaborol

.5-Metilbenzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C8) P.f. 124 -128 ° C. MS ESI: m/z = 148,9 (M+l) e 146,9 (Μ- Ι). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 9,05 (s, 1H) , 7,58 (d, J = .7,2 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,91 (s, 2H), 2,33 (s, 3H) ppm.

.4.2.Í 1,3-Diidro-1-hidroxi-5-hidroximetil-2,1-benzoxaborol

5-(Hidroximetil) benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C9) MS: m/z = 163 (M-l, ESI-) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d*) : δ 9,08 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,27 (d, 1H) , .5,23 (t, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,53 (d, 2H) ppm. .4 .2 . j 1,3-Diidro-5-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol .5 - Fluorbenzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (CIO) P.f. 110-114°C. MS ESI: m/z = 150,9 (M-l). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,20 (s, 1H) , 7,73 (dd, J1 = 6 Hz, J2 = 6 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,95 (s, 2H) ppm. .4.2.k 1,3-Diidro-2-oxa-1-ciclopenta[a]naftaleno Nafto [1,2-c] [1,2] oxaborol-1, (3H)-ol (Cll) P.f. 13 9 -14 3 ° C. MS ESI: m/z = 184,9 (M+l). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,21 (s, 1H) , 8,28 (dd, Ji = 6,9 Hz, J2 = .0,6 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 7,5 Hz, .1H) , 7,59-7,47 (m, 3H) , 5,09 (s, 2H) ppm. .4 . 2 .m 1, 3-Diidro-6-flúor-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.6-Fluorbenzo[c] [1, 2] oxaborol-1- (3H) -ol (C13)

P.f. 110-117,5°C. MS (ESI): m/z = 151 (M-l, negativo). HPLC (220 nm) : 100% de pureza. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d5) : δ .9,29 (s, 1H) , 7,46-7,41 (m, 2H) , 7,29 (td, 1H) e 4,95 (s, .2H) ppm.

.4 . 2.n 3-Benzil-1,3-diidro-1-hidroxi-3-metil-2,1-

benzoxaborol .3-Benzil-3-metilbenzo[c] [1, 2]oxaborol-1(3H)-ol (C14) MS (ESI): m/z = 239 (M+l, positivo). HPLC: 99,5% de

pureza a 220 nm e 95,9% a 254 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) : δ 8,89 (s, 1H) , 7,49-7,40 (m, 3H) , 7,25-7,19 (m, 1H) , .7,09-7,05 (m, 3H) , 6,96-6,94 (m, 2H) , 3,10 (d, 1H) , 3,00 (d, 1H) e 1,44 (s, 3H) ppm.

.4.2.o 3-Benzil-1,3-diidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.3-Benzilbenzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C15)

MS (ESI + ): m/z = 225 (M+l). HPLC: 93,4% de pureza a .220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMS0-de) : δ 9,08 (s, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 7,43 (t, 1H) , 7,35-7,14 (m, 7H) , 5,38 (dd, 1H) , .3,21 (dd, 1H) e 2,77 (dd, 1H) ppm. .4.2.ρ 1,3-Diidro-4-flúor-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.4- Fluorbenzo [c] [1, 2] oxaborol-1- (3H) -ol (C16)

1H RMN (300 MHz, DMSO-dff) δ (ppm) 5,06 (s, 2H) , 7,26 (ddd, J = 9,7, 7,9, 0,6 Hz, 1H) , 7,40 (td, J = 8,2, 4,7 Hz, .1H), 7,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H).

.4.2.q 5- (4-Cianofenoxi)-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-

benzoxaborol

.4 - (1-Hidroxi-1,3 -di idrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5- iloxi)benzonitrila (C17)

1H RMN (300 MHz, DMSO-d5) δ ppm 4,95 (s, 2H) , 7,08 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 2,1 Hz, IH), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = .9,1 Hz, 2H), 9,22 (s, 1H).

.4.2.r 6-(4-Cianofenoxi)-1, 3-diidro-1-hidroxi-2,1-

benzoxaborol

.4-(1-Hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6- iloxi)benzonitrila (C18)

P.f. 14 8-151°C. MS: m/z = 252 (M+l) (ESI+) e m/z = 250 (M-I) (ESI-) . HPLC: 100% de pureza a 254 nm e 98,7% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,26 (s, 1H) , 7,82 (d, .2H) , 7,50 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,26 (dd, 1H) , 7,08 (d, .2H) e 4,99 (s, 2H) ppm. . 4.2.s 6-(3-Cianofenoxi)-1, 3-diidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol

.3-(I-Hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1, 2]oxaborol-6- iloxi)benzonitrila (C19)

P.f. 146-149°C. MS: m/z = 252 (M+l) (ESI+) e m/z = 250 (M-I) (ESI-) . HPLC: 100% de pureza a 254 nm e 97,9% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,21 (s, 1H) , 7,60-7,54 (m, 2H) , 7,50-7,45 (m, 2H) , 7,34-7,30 (m, 2H) , 7,23 (dd, .1H) e 4,98 (s, 2H) ppm.

.4.2.t 6- (4-clorofenoxi)-1,3-diidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol

.6- (4 -Clorof enoxi) benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C20) P.f. 119-130°C. MS: m/z = 261 (M+l) (ESI+) e m/z = 259 (M-I) (ESI-) . HPLC: 100% de pureza a 254 nm e 98,9% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,18 (s, 1H) , 7,45-7,41 (m, 3H) , 7,29 (d, 1H) , 7,19 (dd, 1H) , 7,01 (d, 2H) e 4,96 (s, 2H) ppm.

.4.2.u 6-Fenoxi-l,3-diidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol .6-Fenoxibenzo [c] [1,2] oxaborol -1 (3H) -ol (C21) P.f. 95-990C. MS: m/z = 227 (M+l) (ESI + ) e m/z = 225 (M-I) (ESI-). HPLC: 100% de pureza a 254 nm e 98,4% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMS0-de): δ 9,17 (s, 1H) , 7,43-7,35 (m, 3H) , 7,28 (s, 1H) , 7,19-7,09 (m, 2H) , 6,99 (d, 2H) e .4,96 (s, 2H) ppm.

.4.2.ν 5-(4-Cianobenziloxi)-1, 3-diidro-1-hidroxi-2,1-

benzoxaborol .4-((1-Hidroxi-1,3-diidrobenzo[c][1, 2] oxaborol-5- iloxi)metil)benzonitrila (C22)

.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,90 (s, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 6,98 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,5 Hz, .2H) , 7,8 6 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 9, 01 (s, 1H) .

.4.2.w 5-(2-Cianofenoxi)-1,3-diidro-1-hidroxi-2,1-

benzoxaborol

.2 - (1 -Hidroxi-1, 3 -diidrobenzo [c] [1,2] oxaborol- 5 - iloxi)benzonitrila (C23)

.1H RMN (300 MHz, DMS0-de) δ (ppm) 4,95 (s, 2H) , 7,0- .7,2 (m, 3H), 7,32 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = .9.1, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H).

.4.2.x 5-Fenoxi-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.5-Fenoxibenzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C24)

.1H RMN (300 MHz, DMSO-d&) δ (ppm) 4,91 (s, 2H) , 6,94 (s, 1H) , 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 7,6 Hz, .2H) , 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H) , .7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H).

.4.2.y 5- [4- (N,N-Dietilcarbamoil)fenoxi]-1,3-diidro-1- hidroxi-2,1-benzoxaborol

N,N-dietil-4- (1-hidroxi-1, 3-diidrobenzo[c] [1,2] oxaborol-5-iloxi)benzamida (C25) 1H RMN (300 MHz, DMS0-d5) δ (ppm) 1,08 (br s, 6H) ,

.3,1-3,5 (m, 4H), 4,93 (s, 2H), 7,0-7,1 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8, 5 Hz, 2H) , 7, 73 (d, J = 7, 9 Hz, 1H) , 9, 15 (s, 1H) . .4.2.1,3-Diidro-l-hidroxi-5-[4-(morfolinocarbonil) fenoxi]-2,1-benzoxaborol (4 - (1-Hidroxi -1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5 - iloxi)fenil) (morfolino)metanona (C26)

.1H RMN (300 MHz, DMSO-dff) δ (ppm) 3,3-3,7 (m, 8H) , .4,93 (s, 2H), 7:0-7,1 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), .7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H).

.4.2.aa 5-(3,4-Dicianofenoxi)-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-

benzoxaborol

.4-(I-Hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1, 2]oxaborol-5- iloxi)ftalonitrila (C27)

1H RMN (300 MHz, DMS0-d&) δ (ppm) 4,97 (s, 2H) , 7,13

(dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 9,26 (s, .1H) .

.4.2.ab 6-Feniltio-l,3-diidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.6-(Feniltio) benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C28) P.f. 121-124 ° C. MS: m/z = 243 (M+l) (ESI + ) e m/z = 241 (M-I) (ESI-). HPLC: 99,6% de pureza a 254 nm e 99,6% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMS0-ds) : δ 9,25 (s, 1H) , 7,72 (dd, .1H) , 7,48 (dd, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 7,37-7,31 (m, 2H) , 7,29- .7,23 (m, 3H) e 4,98 (s, 2H) ppm.

.4.2.ac 6-(4-trifluormetoxifenoxi)-1, 3-diidro-l-hidroxi-2,1- benzoxaborol

.6-(4-(Trifluormetoxi)fenoxi)benzo[c] [1, 2]oxaborol- .1 (3H) -ol (C29)

P.f. 97-101°C. MS: m/z = 311 (M+l) (ESI+) e m/z = 309 (M-I) (ESI-) . HPLC: 100% de pureza a 254 nm e 100% a 220 nm. 1H (300 MHz, DMS0-d6) : δ 9,20 (s, 1H) , 7,45 (d, 1H) , .7,37 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H) e .4,97 (s, 2H) ppm.

.4.2.ad 5-(N-Metil-N-fenilsulfonilamino)-1,3-diidro-l- hidroxi-2,1-benzoxaborol

N-(1-Hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5-il) -N- metilbenzenossulfonamida (C30)

P.f. 85- 95 0C. MS: m/z = 304 (M+l) (ESI + ) e m/z = 302 (M-I) (ESI-). HPLC: 96,6% de pureza a 254 nm e 89,8% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,23 (s, 1H) , 7,72-7,63 (m, 2H) , 7,56 (t, 2H) , 7,50 (d, 2H) , 7,16 (s, 1H) , 7,03 (d, .1H), 4,91 (s, 2H) e 3,14 (s, 3H) ppm. .4.2.ae 6-(4-Metoxifenoxi)-1,3-diidro-1-hidroxi- 2,1-

benzoxaborol

6- (4-Metoxi fenoxi) benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C31) P.f. 126-12 9°C. MS: m/z = 257 (M+l) (ESI+) e m/z = 255 (M-I) (ESI-). HPLC: 98,4% de pureza a 254 nm e 98,4% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,14 (s, IH), 7,36 (d, 15 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 6,98 (d, 2H) , 6,95 (d, 2H), 4,93 (s, 2H) e 3,73 (s, 3H) ppm. 4.2.af 6- (4-MetoxifeniItio)-1, 3-diidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol

.6- (4 -Metoxi f eni 1 tio) benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) -ol (C32)

P.f. 95-100°C. MS: m/z = 272 (Μ+) , 273 (M+l) (ESI + ) e m/z = 271 (M-I) (ESI-) . HPLC: 100% de pureza a 254 nm e .99,2% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO-CZ5) : δ 9,20 (s, 1H) , .7,51 (d, 1H), 7,39-7,28 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 4,93 (s, 2H) e 3,76 (s, 3H) ppm.

.4.2.ag 6-(4-Metoxifenilsulfonil)-1,3-diidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol

.6- (4 -Metoxi f enilsulf onil) benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 (3H) - ol (C33)

P.f. 180-192°C. MS: m/z = 305 (M+l) (ESI+) e m/z = 303 (M-I) (ESI-). HPLC: 96,8% de pureza a 254 nm e 95,5% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,46 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7,85 (d, 2H) , 7,61 (d, 1H) , 7,11 (d, 2H), 5,02 (s, 2H) e 3,80 (s, 3H) ppm.

.4.2.ah 6 -(4-Metoxifenilsulfinil) -1,3-diidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol

.6- (4-Metoxifenilsulfinil)benzo[c] [1,2]oxaborol-1 (3H) - ol (C34)

.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 9,37 (s, 1H) , 8,02 (d,10 1H) , 7,71 (dd, 1H) , 7,59 (d, 2H) , 7,53 (d, 1H) , 7,07 (d,2H), 5,00 (s, 2H) e 3,76 (s, 3H) ppm.

.4.2.ai 5-Trifluormetil-1, 3-diidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.5- (Trifluormetil) benzo [c] [1,2] oxaborol-1 (3H) -ol (C35)

P.f. 113-118°C. MS: m/z = 203 (M+l) (ESI+) e m/z = 201

(M-I) (ESI-) . HPLC: 100% de pureza a 254 nm e 100% a 220 nm. 1H RMN (300 MHz, DMSO - de) : δ 9,48 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67 (d, 1H) e 5,06 (s, 2H) ppm.

.4.2.aj 4-(4-Cianofenoxi)-1, 3-diidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol

.4-(1-Hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1, 2]oxaborol-4- iloxi)benzonitrila (C36)

Para a reação de acoplamento entre 4-fluorbenzonitrila e fenol substituído para gerar o material de partida 2,veja Igarashi, S.; e cols. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2000), 48(11), 1.689-1.697.

.1H RMN (300 MHz, DMS0-dff) (ppm) 4,84 (s, 2H) , 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8,5 Hz,2H). .4.2.ak 5- (3-Cianofenoxi)-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-

benzoxaborol

.3-(1-Hidroxi-l,3-diidrobenzo[c] [1, 2] oxaborol-5-iloxi) benzonitrila (C37)

Para acoplamento entre 3-fluorbenzonitrila e fenol

substituído para gerar material de partida 2: Li, F. e cols., Organic Letters (2003), 5(12), 2.169-2.171.

.1H RMN (300 MHz, DMSOd6r) (ppm) 4,93 (s, 2H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 7,3-7,4 (m, 1H) , 7,5-7,7 (m, 3H) , 7,75 (d, J = 8,2 10 Hz, 1H) .

.4.2.al 5- (4-Carboxifenoxi)-1,3-diidro-l-hidroxi-2,1-

benzoxaborol

Ácido 4 - (1-hidroxi-l, 3-diidrobenzo[c] [1, 2]oxaborol- 5 - iloxi)benzóico (C38) A uma solução de 5-(4-cianofenoxi)-l-hidroxi-2,1-

benzoxaborol obtido em C17 (430 mg, 1,71 mmol) em etanol (10 ml), foram adicionados 6 mol/1 de hidroxido de sódio (2 ml), e a mistura foi refluída por 3 horas. Ácido clorídrico (6 mol/1, 3 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída

com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com

salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila), seguido por trituração com éter diisopropílico para gerar o composto-alvo (37 mg, 8%).

.1H RMN (300 MHz, DMS0-de) δ (ppm) 4,94 (s, 2H) , 7,0-7,1 (m, 4H) , 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 8,8 Hz72H) , 9,19 (s, 1H) , 12,8 (br s, 1H) .

.4.2.am 1-Hidroxi-l,3-diidro-5-[4-(tetrazol-l-il) fenoxi] - 2,1-benzoxaborol .5- (4- (IH- tetrazol-5-il)fenoxi)benzo [c] [1,2]oxaborol-1 (3H) -ol (C39)

Uma mistura de 5-(4-cianofenoxi)-l-hidroxi-2 , 1- benzoxaborol (200 mg, 0,797 mmol), azida de sódio (103 mg,1,5 9 mmol) e cloreto de amônio (85 mg, 1,6 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi agitada a 80°C por dois dias. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etila), seguido por trituração com acetato de etila para gerar o composto-alvo (55 mg, 23%).

.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,95 (s, 2H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,76 (d, J = 7,9 Hzi 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz1 2H), 9,18 (br s, 1H).

EXEMPLO 5

Preparação de I a partir de 2 por meio de 6

.5.1 Boronilação catalítica, redução e ciclização

Uma mistura de 2 (10,0 mmol), bis(pinacolato)diboro

(2,79 g, 11,0 mmol), PdCl2 (dppf) (250 mg, 3 mol%) e acetato de potássio (2,94 g, 30,0 mmol) em 1,4-dioxano (40 ml) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em tetrahidrofurano (80 ml) e, a seguir, periodato de sódio (5,56 g, 26,0 Mmol) foi adicionado. Após agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, HCl 2 N (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com éter para gerar 6,3 mmol do ácido borônico correspondente. À solução do ácido borônico obtido (0,595 mmol) em metanol (5 ml) , foi adicionado borohidreto de sódio (11 mg, 0,30 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar 0,217 mmol de I.

5.2 Resultados

.5. 2.a 1,3-Diidro-5-flüor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (CIO)

Os dados analíticos para esse composto estão listados em 4.2 . j .

EXEMPLO 6

Preparação de I a partir de 3

6.1 Boronilação e ciclização em um pote

A uma solução de 3 (4,88 mmol) e borato de triisopropila (1,35 ml, 5,86 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml), foi adicionado n-butillítio (1,6 mol/1 em hexanos; 6,7 ml, 10,7 mmol) gota a gota ao longo de 15 minutos a -78°C sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 2 horas, permitindo-se que aquecesse até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com HCl 2 N, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel e tratado com pentano para gerar 0,41 mmol de I.

.6.2 Resultados

Os dados analíticos para compostos exemplares de estrutura I são fornecidos abaix. 6.2.a 1,3-Diidro-5-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (CIO)

Os dados analíticos para esse composto estão listados em 4 . 2 . j .

EXEMPLO 7

Preparação de I a partir de 3 7.1 Boronilação e ciclização em um pote com destilação

A uma solução de 3 (4,88 mmol) em tolueno (20 ml), foi adicionado borato de triisopropila (2,2 ml, 9,8 mmol), e a mistura foi aquecida no refluxo por 1 hora. 0 solvente, o álcool isopropílico gerado e o excesso de borato de triisopropila foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml) e resfriado até -IQ0C. n-Butillítio (3,2 ml, 5,1 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 minutos, e a mistura foi agitada por 1 hora, permitindo-se que aquecesse até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com HCl 2 N, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar 1,54 mmol de I.

7.2 Resultados

.7.2.al. 1, 3-Diidro-5-f lúor-l-hidroxi-2 ,1-benzoxaborol (CIO)

Os dados analíticos para esse composto estão listados em 4.2.j.

EXEMPLO 8

Preparação de 8 a partir de 7

8.1 Brominação

A uma solução de 7 (49,5 mmol) em tetracloreto de carbono (200 ml) , foram adicionados N-bromossuccinimida (8,81 g, 49,5 mmol) e N1 N-azoisobutilonitrila (414 mg, 5 mol%), e a mistura foi aquecida no refluxo por 3 horas. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o intermediário bruto metil- brominado 8.

EXEMPLO 9

Preparação de 3 a partir de 8

9.1 Hidroxilação

Ao Composto 8 bruto (49,5 mmol), foram adicionados dimetilformamida (150 ml) e acetato de sódio (20,5 g, 250 mmol) , e a mistura foi agitada a 800C de um dia para o outro. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram adicionados metanol (150 ml) e 1 N de hidroxido de sódio (50 ml) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a cerca de um terço do volume sob pressão reduzida. Água e ácido clorídrico foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel seguido por trituração com diclorometano para gerar 21,8 mmol de 3

9.2 Resultados

9.2.a Álcool 2-bromo-5-cianobenzílico

.1H RMN (300 MHz, DMSO-d5) δ ppm 4,51 (d, J = 5, 9 Hz, .2H) , 5,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,67 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, .1H) , 7,8 0 (s, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,8 3 (d, J = 2, 0 Hz, 1H) .

Exemplos adicionais de compostos que podem ser produzidos por esse método incluem álcool 2-bromo-5-(4 - cianofenoxi)benziIico.

EXEMPLO 10

Preparação de 9 a partir de 2

10.1 Reação

Uma mistura de 2 (20,0 mmol), cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (8,49 g, 24,0 Mmol) e terc- butoxido de potássio (2,83 g, 24,0 mol) em N, N- dimetilformamida (50 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi extinta com HCl 6 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (x 2) e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados tetrahidrofurano (60 ml) e HCl 6 Ν, e a mistura foi aquecida no refluxo por 8 horas. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar 16,6 mmol de 9.

EXEMPLO 11

Método de preparação da Etapa 13

11.1 Reação

Uma solução de I em um solvente de álcool apropriado (R1-OH) foi refluída sob atmosfera de nitrogênio e, a seguir, destilada para a remoção do álcool, para gerar o éster correspondente.

EXEMPLO 12

Preparação de Ib a partir de Ia

12.1 Reação

A uma solução de Ia em tolueno, foi adicionado amino álcool, e o sólido precipitado foi coletado para gerar Ib.

12.2 Resultados

Ia (500 mg, 3 3 mmol) foi dissolvido em tolueno (37 ml) a 80°C, e foi adicionada etanolamina (0,20 ml, 3,3 mmol). A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, a seguir, banho de gelo, e filtrada para gerar C40 como um pó branco (600,5 mg, 94%). .12.2a Aduto de etanolamina de 1,3-Diidro-5-flúor-l-hidroxi- .2,1-benzoxaborol (C40)

.1H RMN (300 MHz, DMS0-d5) δ (ppm) 2,88 (t, J=6,2 Hz, .2H) , 3,75 (t, J=6,3 Hz, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 5,77 (br, 2H) , .6,85-6,91 (m, 2H), 7,31 (td, J=7,2, 1,2 Hz, 1H).

EXEMPLO 13 Preparação de piridiniloxaboróis .14a. Metalação e boronilação

A uma solução de 3-bromo-4-hidroximetilpiridina (10,7 mmol) e B(OMe)3 (2,73 ml, 11,9 mmol) em THF anidra (20 ml) a -780C sob nitrogênio, foi adicionado gota a gota n-BuLi (13,6 ml, 21,8 mmol). A seguir, o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi aquecida gradualmente com agitação por 3 0 minutos e, a seguir, agitada com um banho-maria por .2 horas. A seguir, foi adicionada salmoura e o pH ajustado até 7 com o uso de 6 N de HCl. A mistura foi lavada com THF (x2) , e a camada aquosa (que contém produto) foi evaporada) até seca. O resíduo foi lavado com THF e o produto foi extraído em etanol (x2). O etanol foi removido in vácuo, foi adicionada água ao resíduo, e removida in vácuo. Tolueno foi adicionado e removido in vácuo. 0 resíduo resultante foi triturado com éter dietílico e o produto foi coletado por filtração para gerar C12.

.14b. 7-Hidroxi-2,1-oxaborolano[5,4-c]piridina[[1,2] oxaborolo [3,4-c]piridin-1(3H)-ol] (C12)

1H RMN (300 MHz, DMSO - d6) : δ ppm 5,00 (s, 2H) , 7,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H) , 8,91 (s, .1H) , 9,57 (s, 1H) . ESI-MS m/z 134 (M-H)", C6H6BNO2 = 135.

EXEMPLO 14

Esteres borínicos cíclicos

Compostos adicionais podem ser produzidos pelos métodos aqui descritos. Pela escolha do material de partida apropriado como, por exemplo, 1 ou 3, os Exemplos 1-7 podem ser usados para formular os compostos seguintes. Quando disponível, a caracterização do ponto de fusão (p.f.) é fornecida para esses compostos.

14. Resultados

.14a Etil 2-(1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-S- iloxi)acetato (C41)

<formula>formula see original document page 147</formula>

P.f. 134-1370C. Material de partida exemplar: etil 2- (4-bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)acetato.

.14b 2-(1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5- iloxi)acético ácido (C42)

<formula>formula see original document page 147</formula>

P.f. 163-16 6°C. Material de partida exemplar: etil 2- (4-bromo-3-(hidroximetil)fenoxi) acetato. 0 composto do título é obtido após saponificação do éster correspondente.

.14c 6-(tiofen-2-iltio)benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C43)

<formula>formula see original document page 147</formula>

P.f. 99-104°C. Material de partida exemplar: (2-bromo- .4-(tiofen-2-iltio)fenil)metanol.

.14d 6-(4-fluorfeniltio)benzo[c] [1,2]oxaborol-1[3H)-ol (C44)

<formula>formula see original document page 147</formula> P.f. 13 5 -13 8 0C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(4-fluorfeniltio)fenil)metanol.

.14e 1-(3 -((1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol- .5-iloxi)metil)fenil)pentan-l-ona (C45)

<formula>formula see original document page 148</formula>

P.f. 96 - 98 ° C. Material de partida exemplar: 1-(3 - ( (4 - bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)metil)fenil)pentan-1-ona.

.14f 2-(1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5-iloxi)- .1-(piperidin-l-il)etanona (C46)

<formula>formula see original document page 148</formula>

P.f. 158-163°C. Material de partida exemplar: 2-(4- bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)-1-(piperidin-l-il)etanona. .14g 2-(1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5-iloxi)- .1-(4(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanona (C47)

<formula>formula see original document page 148</formula>

P.f. 190-195°C. Material de partida exemplar: 2- (4- bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)-1-(4-(pirimidin-2- il)piperazin-1-il)etanona.

.14h 6- (4- (piridin-2-il)piperazin-1-il)benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C48) <formula>formula see original document page 149</formula>

P.f. 13 5-138°C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(4 -(piridin-2-il)piperazin-l-il)fenil)metanol.

.14i 6-nitrobenzotc][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C49)

<formula>formula see original document page 149</formula>

P.f. 163 -171° C. Material de partida exemplar: benzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol. Veja JACS 82, 2.172, 1960 para preparação.

.14j 6-aminobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C50)

<formula>formula see original document page 149</formula>

P.f. 145-148°C. Material de partida exemplar: 6- nitrobenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.14k 6-(dimetilamino)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C51)

<formula>formula see original document page 149</formula>

P.f. 12 0 -123 0C. Material de partida exemplar: .6-aminobenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.141 N-(1-hidroxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6 il)benzamida (C52;

<formula>formula see original document page 149</formula> P.f. 18 6 -193 ° C. Material de partida exemplar: 6- aminobenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

14m 6-(4-fenilpiperazin-l-il)benzo[c] [1, 2] oxaborol-1(3H)-ol .(C53)

<formula>formula see original document page 150</formula>

P.f. 159 -1610C. Material de partida exemplar: (2 bromo-4-(4-fenilpiperazin-l-il)fenil)metanol.

.14o 6-(lH-indol-l-il)benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C55)

<formula>formula see original document page 150</formula>

P.f. 13 5 -14 0 ° C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(IH-indol-1-il)fenil)metanol. .14p 6-morfolinobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C56)

<formula>formula see original document page 150</formula>

P.f. 128-132°C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-morfolinofenil)metanol.

.14q 6-(1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5 iloxi)nicotinonitrila (C57^

<formula>formula see original document page 150</formula>

P.f. 193-198°C. Material de partida exemplar: 6-(4 bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)nicotinonitrila. .14r 5-flúor-6-nitrobenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C58) <formula>formula see original document page 151</formula>

P.f. 162-167°C. Material de partida exemplar: 5- fluorbenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.14s 5-bromo-6-(hidroximetil)benzo[c] [1,2]oxaborol-1 (3H)-ol (C59)

<formula>formula see original document page 151</formula>

P.f. >257°C. Material de partida exemplar: (2,5- dibromo-4-(metoximetil)fenil)metanol. .14t 3,7-diidro-1,5-diidroxi-IH,3H-benzo[1,2- c:4,5-c']bis [1,2]oxaborol (C60)

<formula>formula see original document page 151</formula>

P.f. > 25 00 C. Material de partida exemplar: (2,5- dibromo-1,4 -fenileno)dimetanol.

.14u 1-(1-hidroxi-l,3-diidrobenzo[c] [1, 2] oxaborol-6 il)-3 feniluréia (C61)

<formula>formula see original document page 151</formula>

P.f. 213-215°C. Material de partida exemplar: 6- aminobenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.14v N- (1-hidroxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6- il)benzenossulfonamida (C62)

<formula>formula see original document page 151</formula> P.f. 175-184°C. Material de partida exemplar: .6-aminobenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.14w N-(1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-il- acetamida (C63)

<formula>formula see original document page 152</formula>

P.f. 176-185°C. Material de partida exemplar: 6- aminobenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.14x 7-(hidroximetil)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C64;

<formula>formula see original document page 152</formula>

P.f. 241-250 0C. Material de partida exemplar: (2- bromo-1,3-fenileno)dimetanol. .14y 7-metilbenzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C65)

<formula>formula see original document page 152</formula>

P.f. 107-111°C. Material de partida exemplar: (2· bromo-3-metilfenil)metanol.

.14z 6-(3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-il)benzo[c][1,2] oxaborol .1(3H)-ol (C66)

<formula>formula see original document page 152</formula>

P.f. 159-163°C. Material de partida exemplar: (2 bromo-4-(3- (feniltio)-ΙΗ-indol-l-il)fenil)metanol. .14aa 3-(1-(1-hidroxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-6-il) - .lH-indol-3-iltio)propanonitrila (C67)

<formula>formula see original document page 153</formula>

P.f. 135-141°C. Material de partida exemplar: 3-(l-(3- bromo-4-(hidroximetil)fenil)-IH-indol-3-iltio) propanonitrila.

.14bb 6-(5-metoxi-IH-indol-1-il)benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H) - ol (C68)

<formula>formula see original document page 153</formula>

P.f. 12 0 -124 ° C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(5-metoxi-IH-indol-1-il)fenil)metanol.

.14cc 5,6-metilenodioxibenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol. (C69)

<formula>formula see original document page 153</formula>

P.f. 185-189°C. Material de partida exemplar: (6-bromobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)metanol.

.14dd 6-amino-5 fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (CIO)

<formula>formula see original document page 153</formula>

P.f. 14 2 -14 5 ° C. Material de partida exemplar: 6-nitro- .5-fluorbenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

14ee 6-(benzilamino)-5-fluorbenzo[c][1,2]oxaborol-1 (3H) -ol (C71) <formula>formula see original document page 154</formula>

P.f. 159-164°C. Material de partida exemplar: 6-amino- .5-fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.14ff 6-(5-metoxi-3-(feniltio)-lH-indol-l-il)benzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C72)

<formula>formula see original document page 154</formula>

P.f. 13 5 -1410C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(5-metoxi-3-(feniltio) -ΙΗ-indol-l-il) fenil)metanol.

.14gg 3 - (1- (1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol- 6 il) -5-metoxi-lH-indol-3-iltio)propanonitrila (C73)

<formula>formula see original document page 154</formula>

P.f. 149-154°C. Material de partida exemplar: 3-(l-(3- bromo-4-(hidroximetil)fenil)- 5-metoxi-IH-indol-3-iltio) propanonitrila.

.4-(1-hidroxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-7 iloxi)benzonitrila (C74)

<formula>formula see original document page 154</formula>

P.f. 14 8-153°C. Material de partida exemplar: 4- (2- bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)benzonitrila.

.14ii 6-(5-cloro-lH-indol-l-il)benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)- ol (C75;

<formula>formula see original document page 155</formula>

P.f. 14 9-154 ° C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(5-cloro-lH-indol-l-il)fenil)metanol.

.14 j j 3- (5-cloro-1-(1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2] oxaborol-6-il)-lH-indol-3-iltio)propanonitrila (C76)

<formula>formula see original document page 155</formula>

P.f. > 225°C. Material de partida exemplar: 3-(l-(3- bromo-4-(hidroximetil)fenil)- 5-cloro-IH-indol-3-iltio) propanonitrila.

.14kk 6-(benzilamino)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (Cll)

<formula>formula see original document page 155</formula>

P.f. 126-133°C. Material de partida exemplar .6-aminobenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.1411 6-(dibenzilamino)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C78)

<formula>formula see original document page 155</formula>

P.f. 115-123°C. Material de partida exemplar: 6- aminobenzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.14mm 7 -(4 -(IH-tetrazol-5-il)fenoxi)benzo[c] [1,2] oxaborol- .1(3H)-ol (C79)

<formula>formula see original document page 156</formula>

P.f. decomposição a 215°C. Material de partida exemplar: 4 - (1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-7 - iloxi)benzonitrila.

.14nn 6-(5-cloro-3-(feniltio) -lH-indol-l-il)benzo [c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C80;

<formula>formula see original document page 156</formula>

P.f. 14 5 -151° C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(5-cloro-3-(feniltio)-ΙΗ-indol-l-il)fenil)metanol. .14pp 6 -(4 -(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C82)

<formula>formula see original document page 156</formula>

P.f. NA°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4- (4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)metanol.

.14qq 7- (benziloxi) benzo [c] [1, 2] oxaborol-1 [3H)-ol (C83) <formula>formula see original document page 157</formula>

P.f. NA0C. Material de partida exemplar: (3- (benziloxi)-2-bromofenil)metanol.

.14rr Cloreto de 4-(1-hidroxi-l,3-diidrobenzo[c] [1,2] oxaborol-6-iltio)piridínio (C84)

<formula>formula see original document page 157</formula>

P.f. NA°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4- (piridin-4-iltio)fenil)metanol.

.14ss 6-(piridin-2-iltio)benzo[c] [1,2]oxaborol-1 (3H)-ol (C85)

<formula>formula see original document page 157</formula>

P.f. NA°C. Material de partida exemplar: (2-bromo-4 (piridin-2-iltio)fenil)metanol.

.14tt 7-fluorbenzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C86)

<formula>formula see original document page 157</formula>

P.f. 12 0 -124 °C. Material de partida exemplar: (2- bromo-3-fluorfenil)metanol.

.14uu 6-(4-(trifluormetil)fenoxi)benzo[c] [1, 2] oxaborol .1(3H)-ol (C87)

<formula>formula see original document page 157</formula> P.f. 98 -105 ° C. Material de partida exemplar: (2-bromo- .4-(4-(trifluormetil)fenoxi)fenil)metanol.

.14vv 6- (4-clorofeniltio)benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C88)

<formula>formula see original document page 158</formula>

P.f. 157-161°C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(4-clorofeniltio)fenil)metanol.

.14ww 6-(4-clorofenilsulfinil)benzo[c] [1,2]oxaborol-1 (3H)-ol (C89)

<formula>formula see original document page 158</formula>

P.f. 154-161°C. Material de partida exemplar: 6-(4- clorofeniltio)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol.

.14xx 6- (4-clorofenilsulfonil)benzo[c] [1, 2] oxaborol- .1(3H)-ol (C90)

<formula>formula see original document page 158</formula>

P.f. 157-163 0C. Material de partida exemplar: 6-(4- clorofeniltio)benzo[c] [1,2]oxaborol-1(3H)-ol. .14yy N-(1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c][1,2]oxaborol-5 il)-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida (C91)

<formula>formula see original document page 158</formula> P.f. 14 2-152°C. Material de partida exemplar: N-(4- bromo-3-(hidroximetil)fenil)-N-(fenilsulfonil) benzenossulfonamida.

.14zz 6-(4-(trifluormetil)feniltio)benzo[c] [1,2] oxaborol- .1(3H)-ol (C92)

<formula>formula see original document page 159</formula>

P.f. 111-113°C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(4-(trifluormetil)feniltio)fenil)metanol .

.14aaa 6-(4-(trifluormetil)fenilsulfinil)benzo [c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol (C93)

<formula>formula see original document page 159</formula>

P.f. 7 9- 8 8 ° C. Material de partida exemplar: 6 (4-(trifluormetil)feniltio)benzo[c] [1,2] oxaborol-1(3H)-ol . .14bbb 6-(4-(metiltio)feniltio)benzo[c] [1, 2]oxaborol-1(3H) ol (C94)

<formula>formula see original document page 159</formula>

P.f. 117-120°C. Material de partida exemplar: (2 bromo-4-(4 -(metiltio)feniltio)fenil)metanol.

.14ccc 6-(p-toliltio)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol (C95)

<formula>formula see original document page 159</formula> P.f. 13 9 -144 ° C. Material de partida exemplar: (2- bromo-4-(p-toliltio)fenil)metanol.

.14ddd 3- ( (1-hidroxi-1,3-diidrobenzo[c] [1,2]oxaborol-5- iloxi)metil)benzonitrila (C96)

<formula>formula see original document page 160</formula>

P.f. 14 7-150°C. Material de partida exemplar: 3 - ( (4 - bromo-3-(hidroximetil)fenoxi)metil)benzonitrila.

EXEMPLO 15

Precursores para CBOs e CBEs

.15.1 2-Bromo-5-flúor-[1-(metoximetoxi)metil]benzeno (5b)

A uma solução de 3 (62,0 g, 293 mmol) em MeOH (400 mL) foi adicionado NaBH4 (5,57 g, 147 mmol) em porções a O0C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Água foi adicionada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida a cerca da metade do volume. A mistura foi despejada em EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar 4b, que foi usado para a próxima etapa sem purificação. A uma solução de 4b (60,8 g, 293 mmol) e I-Pr2NEt (61 mL, 0,35 mol) em CH2Cl2 foi adicionado éter clorometil metílico (27 mL, 0,35 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCL3. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar 5b (73,2 g, quant) . 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,43 (s, 3H) , 4,62 (s, 2Η), 4,78 (s, 2Η), 6,88 (td, J = 8,5, 3,2 Hz, 1Η), 7,25 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1Η) , 7,48 (dd, J = 8,8, 5.3 Hz, 1Η) .

.15.2 2-Bromo[1-(metoximetoxi)metil]benzeno (5a)

Esse composto foi feito a partir de 2- bromobenzilálcool da mesma maneira que o composto 5b e usado para a próxima etapa sem purificação.

.15.3 2- [4-Flúor-2-[(metoximetoxi)metil]fenilil-1,3,2] dioxaborolano (6)

A uma solução de 5b (16,2 g, 65,1 mmol) em THF (130 mL) foram adicionados secBuLi (1,4 M, 56 mL) e (MeO)3B (14,5 mL, 130 mmol) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 h. Água e 1 N NaOH foram adicionados à mistura, que foi lavada com Et2O. Então o pH foi ajustado a 4 com IN HCl, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. Então o solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar borônico ácido, que foi usado para a próxima etapa sem purificação. A uma solução do ácido borônico em tolueno (300 mL) foi adicionado etileno glicol (3,29 g, 53 mmol), e a mistura foi refluída por 3 h com um Dean-Stark trap. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar 6 (12,1 g, 77%). 1H-RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,42 (s, 3H) , 4,36 (s, 4H) , 4,76 (s, 2H) , 4,87 (s, .2H) , 6,96 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 10,6, .2,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 1H).

.15.4 2-(3-Clorofenil) [1,3,2] dioxaborolano (7b; Riii = 3-Cl- Ph)

Ácido 3-Clorofenilborônico (3,041g, 19,4mmol) foi dissolvido em 75 mL de THF seco sob atmosfera de nitrogênio. Etileno glicol (1,32 g, 21,3 mmol) foi adicionado e a solução foi refluída por 18 h. A solução foi resfriada e o THF foi removido sob pressão reduzida para gerar 7b (3,55 g, 100%) como um óleo marrom que se solidificou com resfriamento no congelador. 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 4,39 (s, 4H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,78 (br s, 1H).

Os compostos 7a e 7c-k foram sintetizados em uma maneira similar a 7b.

.15.5 2-Fenil [1,3,2] dioxaborolano (7a; Riii = Ph)

1H RMN (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 4,30 (s, 4H) , 7,35- .7,41 (t, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,46-7,52 (m, 1H) , 7,68-7,72 (dd, J= 6,2, 2,6 Hz, 2H).

.15.6 2-(4-Clorofenil) [1,3,2] dioxaborolano (7c; Riii = 4-C1- Ph)

1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 4,38 (s, 4H) , 7,36 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J= 7,0 Hz, 2H).

.15.7 2 - (3-Fluorf enil) [ 1, 3 , 2] dioxaborolano (7d; Riii = 3-F- Ph)

.1H RMN (3 00MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.39 (s, 4H), 7,1-7,2 (m, 1H) , 7,36 (td, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H) , 7,48 (dd, J= 9,1, .2,6 Hz, 1H) , 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 1H) .

.15.8 2-(4-Fluorf enil) [1,3,2 !dioxaborolano (7e; Riii = 4-F- Ph)

.1H RMN (300MHz, DMS0-ds) δ (ppm) 4,29 (s, 4H) , 7,17- .7,23 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,71-7,76 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, .2H) .

.15.9 2-(3-Metilfenil) [1, 3, 2] dioxaborolano (7f; Riii = 3-Me- Ph) .1H RMN (300MHz, DMSO-ds) δ (ppm) 2,31 (s, 3H) , 4,31 (s, 4H) , 7,29-7,32 (m, 2H) , 7,50-7,53 (m, 2H) .

.15.10 2-Styryl [1,3,2] dioxaborolano (7h; Riii = stiril)

.1H RMN (300MHz, DMSO-de) δ (ppm) 4,20 (s, 4H) , 6,15 (d, J = 18,5 Hz, 1H) , 7,31-7,39 (m, 4H) , 7,56 (dd, J= 1,5, .7,6 Hz, 2H).

.15.11 2-(Tiofen-3-il) [1,3,2] dioxaborolano (7j; Riii tiofen-3-il)

.1H RMN (300MHz, DMSO-ds) δ (ppm) 4,27 (s, 4H) , 7,30 (dd, J = 4,8, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), .8,03 (dd, J = 2,7, 1,2 Hz, 1H) .

.15.12 2- (4-Metiltiof en-3 - il) [1, 3 , 2] dioxaborolano <7k; R111 = .4-metiltiofen3-il)

.1H RMN (300MHz, DMSO-de) δ (ppm) 2,31 (s, 3H) , 4,25 (s, 4H), 7,13-7,14 (m, 1H), 7,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H).

EXEMPLO 16 CBEs

.16.1 1-(3-Clorofenil)-1,3-dihidro-5-flúor-2,1-benzoxaborol (91)

Composto 5b (l,06g, 4,20 mmol) foi dissolvido em 50 mL de THF seco sob atmosfera de nitrogênio e resfriado a - .78℃. terc-BuLi (1,7M em pentano, 5,3 mL) foi lentamente adicionado à solução. Após agitação por 10 minutos a -78°C, composto 7b (764 mg, 4,20 mmol) em 10 mL de THF seco foi adicionado e a solução foi agitada por mais 0,5 h. A solução foi então deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 18 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido entre 40 ml de H2O e 80 mL de éter dietílico. A solução foi vigorosamente agitada por vários minutos então neutralizada (pH 7) com 6 N HCl. A camada orgânica foi separada e a solução aquosa extraída novamente com éter (2 χ 8OmL). Os extratos do éter foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados para gerar 8f bruto (l,22g) como um óleo amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem purificação. Composto 8f (700 mg, 2,3 0 mmol) foi dissolvido em 4 6 mL de THF e 4 mL de HCl concentrado. A solução foi agitada em temperatura ambiente por 12 h. Água (10 mL) foi então adicionada e o THF foi removido sob pressão reduzida. Isso gerou uma suspensão. Os precipitados foram filtrados sob vácuo e lavados com água (10 mL) então com hexanos (5 mL) e secos para gerar composto 9f (334 mg, 59%) como um sólido branco: p.f. 112-114°C; 1H RMN (300MHz, DMS0-ds) δ (ppm) 5,15 (s, .2H), 7,02-7,08 (t, J= 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,17 (d, J= 8,8 Hz, .1H) , 7,23-7,33 (m, 2H) , 7,65-7,72 (m, 3H) ; ESI-MS m/z 247,08, 249,03 (M-H)-; pureza por HPLC: 97.1%; Anal. (Ci3H9BClFo) C, H.

Compostos 9a-e, 9g-j, 10a,b, e 12-15 foram sintetizados em uma maneira similar a 9f.

.16.1 1, 3-Dihidro-l-fenil-2,1-benzoxaborol (9a)

Óleo incolor; 1H RMN (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,41 (s,2H) , 7,43-7,61 (m, 6H) , 8,11 (d, J = 9,4 Hz, 2H) , 8,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H); ESI-MS m/z não observado; pureza por HPLC: 95,5%.

.16.2 1,3-Dihidro-5-flúor-l-fenil-2,1-benzoxaborol (9b)

p.f. 9 0 - 9 90 C; 1H RMN (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,37 (s,2H) , 7,22 (dt, J = 2,3, 8,9 Hz, 1H) , 7,38 (dd, J= 2,1, .9,4 Hz, 1H) , 7,45-7,57 (m, 3H) , 8,06 (dd, J= 1,8, 7,9 Hz, .2H) , 8,16 (dd, J= 5,9, 8,2 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 213 (M + H)+; pureza por HPLC: 95,1%. .16.3 1-(3-Clorofenil)-1,3-dihidro-2,1-benzoxaborol (9c)

óleo incolor; 1H RMN (300MHz, DMS0-d6) δ (ppra) 5,26 (s, 2H), 7,29-7,45 (m, 5H), 7,77-7,86 (m, 3H); ESI-MS m/z Não observado; pureza por HPLC: 96,0%; Anal (Ci3H10BC1O) C, H.

.16.4 1,3-Dihidro-l-(3-fluorfenil)-2,1-benzoxaborol (9d)

óleo incolor; 1H RMN (300MHz, DMSO-dg) δ (ppm) 5,28 (Ξ, 2H) , 7,23 (m, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,41-7,48 (m, 3H) , .7,57-7,61 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,74-7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,93-7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z Não observado; pureza por HPLC: 98,3%; Anal (Ci3H10BFO) C, H.

.16.5 1, 3-Dihidro-l-(4-fluorfenil)-2,1-benzoxaborol (9e)

p.f. 5 3 - 5 5 ° C; 1H RMN (300MHz, DMSO-dg) δ (ppm) 5,37 (s, 2H) , 7,26-7,32 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,53-7,55 (m, .2H) , 8,11-8,16 (m, 3H) ; ESI-MS m/z não observado; pureza por HPLC: 99,3%; Anal. (Ci3HioBFO) C, H.

.16.6 1,3-Dihidro-5-flúor-l-(3-fluorfenil)-2,1-benzoxaborol (9g)

p.f. 8 0 - 8 2 ° C; 1H RMN (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 5,20 (s, 2H), 7,06-7,18 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), .7,39 (td, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,9, 2,7 Hz, .1H) , 7,63 (dd, J = 6,9, 0,9 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 8,1, 5,7 Hz, 1H); ESI- MS m/z não observado; pureza por HPLC: 98,5%; Anal. (C13H9BF2O) C, H.

.16.7 1,3-Dihidro-5-flúor-l-(4-fluorfenil)-2,1-benzoxaborol (9h)

p.f. 7 5 - 7 7 ° C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ (ppm) 5,33 (s, 2H) , 7,19- 7,30 (m, 3H) , 7,36 (dd, J= 9,9, 2,1 Hz, 1H) , .8,05-8,14 (m, 3H).; ESI-MS m/z não observado; pureza por HPLC: 99.0%; Anal. (C13H9BF2O) C, H. .16.8 1,3-Dihidro-5-flúor-l-(3-metilfenil)-2,1-benzoxaborol (9i)

p.f. 4 8 - 4 9 ° C; 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,37 (s, 3H) , 5,36 (s, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,3-7,5 (m, 3H) , 7,8- .7,9 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 7,9, 5,9 Hz, 1H); ESI-MS m/z 227 (M + H)+; pureza por HPLC: 99,8%; Anal. (C14H12BFO) C, H.

.16.9 1,3-Dihidro-5-flúor-l-(4-metilfenil)-2,1-benzoxaborol (9 j)

p.f. 4 8 - 4 9 ° C; 1H RMN (300MHz, DMSO-ds) δ (ppm) 2,36 (s, 3H) , 5,35 (s, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,29 (d, J = 7,6 Hz, .2H) , 7,40 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 7,6 Hz, .2H) , 8,20 (dd, J = 7,9, 5,6 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 227 (M + H)+; pureza por HPLC: 98,9%; Anal. (C14H12BFO) C, H.

.16.10 1,3-Dihidro-l-stiril-2,1-benzoxaborol (IOa)

p.f. 57-59 °C; 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5,33 (s,2H), 6,85 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 7,38-7,46 (m, 4H), 7,56 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J = .18,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H); ESI-MS m/z 221 (M + Η) 1; pureza por HPLC: 98,5%; Anal. (C13H10BFO - 0,1 H2O) C, .20 H.

.16.11 1,3-Dihidro-5-flúor-l-stiril-2,1-benzoxaborol (10b) p.f. 8 4 - 8 60 C; 1H RMN (300MHz, DMS0-de) δ (ppm) 5,32 (s,2H) , 6,86 (d, J = 18,8 Hz, 1H) , 7,24 (td, J = 2,3, 10,6 Hz, 1H) , 7,38-7,47 (m, 4H) , 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,83 (d, J= 18,8 Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 5,9, 8,2, 1H); ESI-MS m/z .239 (M + H)+; pureza por HPLC: 99,1%; Anal. (C13H10BFO) C, H.

.16.12 1,3-Dihidro-5-flúor-l-(furan-3-il)-2,1-benzoxaborol (12)

óleo incolor; 1H RMN (300MHz, DMS0-ds) δ (ppm) 5,34 (s, 2Η) , 6,84 (m, 1Η) , 7,24 (m, 1Η) , 7,37-7,40 (d, J= 9,4 Hz, 1Η), 7,83 (m, 1Η), 8,14-8,18 (dd, J= 8,2, 5,9 Hz, 1Η), .8,49 (m, IH) ; ESI-MS m/z 203 (Μ + H)l; pureza por HPLC: .96,9%; Anal. (ChH8BFO2) C, Η.

.16.13 1,3-Dihidro-5- flúor-1-(tiofen-3 -il) -2 ,1-benzoxaborol (13)

p.f. 3 3 - 3 5 ° C; 1H RMN (300MHz, DMSO-dg) δ (ppm) 5,33 (s, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,35-7,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H) , 8,17-8,22 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H) , 8,48 (m, 1H) ; ESI-MS m/z 219 (M + H)l; pureza por HPLC: 97,8%; Anal. (C11H8BFO2) C, H.

.16.14 1,3-Dihidro-5-flúor-1-(4-metiltiofen-3-il)-2,1- benzoxaborol (14)

p.f. 51 - 5 3 ° C; 1H RMN (300MHz, DMSO-dg) δ (ppm) 2,46 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,37-7,40 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H) , 8,14-8,19 (dd, J = 8,2, 5,9 Hz, 1H) , .8,48-8,49 (d, J= 2,6 Hz, 1H) ; ESI-MS m/z 233 (M + H)l; pureza por HPLC: 100%; Anal. (C12 H10BFO2) C, H.

.16.15 1,3-Dihidro-5-flúor-l-vinil-2,1-benzoxaborol (11)

Composto 5b (2,0 g, 8,0 mmol) em THF (30 mL) foi resfriado a -78°C e terc-butillítio (9,9 mL, 16,8 mmol) como 1,7 M solução em pentano foi adicionado lentamente, após agitação a -78°C por 30 minutos, éster dibutilico de ácido vinil borônico foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a -78°C por lh, então foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. HCl concentrado (4 mL) foi adicionado e foi agitado em temperatura ambiente por 4h. Água (10 mL) foi adicionada e THF foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi extraído com éter etílico, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio, e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificados por cromatografia instantânea em coluna (9:1 hexano/acetato de etila) para gerar 11 (383 mg, 30%) como um óleo amarelado; 1H RMN (300MHz, DMSOd6) δ (ppm) 5,27 (s, 2H) , 6,25 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = .9,4 Hz, 2H) , 7,06-7,15 (m, 2H) , 7,89 (dd, J = 5,6, 7,9 Hz, .1H) ; ESI-MS m/z (M + H)+; pureza por HPLC: 98,7%; Anal. (C9H8BFO - 0,1 H2O) C, H.

.16.16 3-(1,3-Dihidro-5 - flúor-2,1-benzoxaborol-1-il)piridina (15)

A uma solução de 3-bromopiridina (731 mg, 4,63 mmol) em THF (5 raL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (1 M em THF; 2,3 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 1 hora. À mistura foi adicionado composto 6 (1,11 g, 4,63 mmol) em THF (4 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada e o pH foi ajustado a 7 com 1 N HCl. Então a mistura foi extraída com acetato de etila. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em THF (30 mL) . À mistura foi adicionado 1 N HCl (10 mL) , e a mistura foi refluída de um dia para o outro. 0 pH foi ajustado a 7 com NaHCO3 aquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado de i-Pr20 para gerar composto 15 (76 mg, 7,7%): p.f. 210 -212°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,94 (s, 2H) , 6,9-7,1 (m, 2H) , 7,36 (br s, 1H) , 7,66 (dd, J = 6,7, 5,3 Hz, 1H) , 8,19 (d, J = .6,7 Hz, 1H) , 8,24 (br s, 1H) , 8,64 (d, J = 5,3 Hz, 1H): ESI-MS m/z 214 (M+H)+; Anal (Ci2H9BFNO - 0,6 H2O) C, Η, N.

EXEMPLO 17

Precursores para CBOs

.17.1 2-Bromo-5-flúor-[1-(metoximetoxi) etil] benzeno (18c)

A uma solução de composto 3 (4,23 g, 20,0 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado MeMgBr (1,4 mol/L em THF; 18 mL) a - .78℃sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 2 horas enquanto aquecia até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com 2 N HCl, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo (4,62 g) em CH2Cl2 (100 mL) foram adicionados i-Pr2NEt (5,2 mL, 3 0 mmol) e éter clorometil metílico (2,0 mL, 26 mmol) a 0°C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com CHCl3. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (15:1 hexano/acetato de etila) para gerar 18c (4,97 g, 2 etapas 94%): 1H RMN (300MHz, CDCl3) (ppm) 1,43 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 3,38 (s, 3H), 4,55 (d,J= 6,5 Hz, 1H) , 4,63 (d, J= 6,5 Hz, 1H) , 5,07 (q, J= 6,5 Hz, 1H) , .6,85 (m, 1H), 7,25 (dd, J= 9,7, 2,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= .8,8, 5,3 Hz, 1H) .

.17.2 2-Bromo-5-cloro-l-(metoximetoximetil)benzeno (18d)

A uma solução de ácido 2-bromo-5-clorobenzóico (5,49 g, 23,3 mmol) em THF anidro (70 mL) sob nitrogênio foi adicionada em gotas uma solução de BH3 THF (1,0 M, 55 mL) a .0°C e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Então a mistura foi resfriada em um banho de gelo e MeOH (20 mL) foi adicionado em gotas para decompor o excesso de BH3. A mistura resultante foi agitada até que não fosse liberada nenhuma bolha e então 10% NaOH (10 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada e o resíduo foi misturado com água (2 00 mL) e extraído com EtOAc. 0 resíduo da evaporação rotatória foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (5:1 hexano/EtOAc) para gerar 2-bromo-5-clorobenzil álcool como um sólido branco (4,58 g, 88%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) 7,57 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,28- .7,24 (m, 1H) , 5,59 (t, J= 6,0 Hz, 1H) , 4,46 (d, J= 6,0 Hz, .2H) .

.2-Bromo-5-clorobenzil álcool obtido acima foi dissolvido em CH2Cl2 (150 mL) e resfriado a 0°C em um banho de gelo. A essa solução sob nitrogênio foram adicionados em seqüência i-Pr2NEt (5,4 mL, 31 mmol) e éter clorometil metílico (2.0 mL, 26 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente e lavada com NaHC03-água saturada e então salmoura. 0 resíduo depois de evaporação rotatória foi purificados por cromatografia em coluna de sílica gel (5:1 hexano/EtOAc) para gerar 18d (4,67 g, 85%) como um óleo incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) : δ (ppm) 3,30 (s, 3H) , 4,53 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H) , 7,32 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J= 2,4, 0,6 Hz, 1H) , .7, 63 (d, J= 8,7 Hz, 1H) .

.17.3 4-Bromo-3-(metoximetoximetil)tolueno (18e)

Esse composto foi feito a partir de ácido 2-bromo-5- metilbenzóico da mesma maneira que o composto 18d: 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,27 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 4,51 (S, 2Η) , 4,68 (S, 2Η) , 7,05 (dd, J= 7,9, 2,3 Hz, 1Η) , 7,30 (d, J= 1,5 Hz, 1Η), 7,46 (d, J= 8.2 Hz, 1Η).

.17.4 2-Bromo-5-metoxi-l-(metoximetoximetil)benzeno (18g) Esse composto foi feito a partir de ácido 2-bromo-5- metoxibenzóico da mesma maneira que o composto 18d: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3,30 (s, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 4,50 (s, .2H), 4,69 (s, 2H), 6,83 (dd, J= 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,8 Hz, 1H).

.17.5 2-Bromo-1,5-bis(metoximetoximetil)benzeno (18h)

Esse composto foi feito a partir de ácido 4-bromo-l,3- ftálico da mesma maneira que o composto 18d: 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,28 (s, 3H) , 3,30 (s, 3H) , 4,50 (S, 2H) , 4,54 (s, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 4,69 (s, 2H) , 7,20 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 1H).

.17.6 2-Bromo-4,5-diflúor-l-(metoximetoximetil)benzeno (18k)

Esse composto foi feito a partir de ácido 2-bromo-4,5- difluorbenzóico da mesma maneira que o composto 18d: 1H RMN (300MHz, CDCl3) 6 (ppm) 3,42 (s, 3H) , 4,57 (d, J= 1,2 Hz, .2H), 4,76 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H).

.17.7 2-Bromo-6-flúor-l-(metoximetoximetil)benzeno (181)

Esse composto foi feito a partir de ácido 2-bromo-6- fluorbenzóico da mesma maneira que o composto 18d: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,43 (s, 3H) , 4,74 (s, 2H) , 4,76 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 7,05 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 7,18 (td, J= .8,2, 5,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 8,2 Hz, 1H).

.17.8 2-Bromo-4-flüor-l-(metoximetoximetil)benzeno (18m)

Esse composto foi feito a partir de ácido 2-bromo-4- f luorbenzóico da mesma maneira que o composto 18d e foi usado para a próxima etapa sem purificação.

17.9 4-Bromo-3-(metoximetoximetil)benzonitrila (180

A uma solução de 17 (10,0 g, 4 9,5 mmol) em tetracloreto de carbono (200 mL) foram adicionados N- bromossuccinimida (8,81 g, 49,5 mmol) e 2,2'- azobis (isobutironitrila) (414 mg, 5 mol%) , e a mistura foi refluída por 3 h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados dimetilformamida (150 mL) e acetato de sódio (20,5 g, 250 mmol), e a mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado metanol (150 mL) e 1 mol/L hidroxido de sódio (50 mL) , e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrado a cerca de um terço do volume sob pressão reduzida. Água e ácido clorídrico foram adicionados, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secos sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (3:1 hexano/acetato de etila) seguido por trituração com diclorometano para gerar 2-bromo-5-cianobenzil álcool (4,63 g, geral 44%): 1H RMN (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 4,51 (d, J= .5,9 hz, 2H), 5,67 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,80 (s, J= 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 2,0 Hz, 1H). A uma solução de 2-bromo-5-cianobenzil álcool (4,59 g, .21,7 mmol) em diclorometano (80 mL) foram adicionados diisopropiletilamina (5,6 mL, 32 mmol) e éter clorometil metilico (2,3 mL, 30 mmol) a 0°C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (6:1 hexano/acetato de etila) para gerar 18f (4,08 g, 71%): 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,43 (s, 3H) , 4,65 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) , .7,43 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , .7,82 (d, J = 4,1 Hz, 1H).

.17.10 2-Bromo-5-trifluormetil-1-(metoximetoximetil)benzeno (18i)

Esse composto foi feito a partir de 2-bromo-5- trifluormetilbenzaldeído da mesma maneira que o composto 5b e usado para a próxima etapa sem purificação.

.17.11 1-Bromo-2 -(metoximetoximetil)naftaleno (18j)

Esse composto foi feito a partir de 1- bromonafthaldeído da mesma maneira que o composto 5b: 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,42 (s, 3H) , 4,75 (s, 2H) , .4,81 (s, 2H) , 7,5-7,7 (m, 3H) , 7,99 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , .8, 22 (d, J = 7,7 Hz, 1H) .

.17.12 1, 3-Dihidro-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (19a)

Esse composto foi adquirido de Lancaster Synthesis.

.17.13 1,3-Dihidro-5-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (19b)

A uma solução de 5b (73,2 g, 293 mmol) em THF seco (400 mL) foi adicionado n-butillítio (1,6 M em hexanos; 200 mL) por 45 min a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. Ânion precipitou. Depois de 5 minutos, (i-PrO)3B (76,0 mL, 330 mmol) foi adicionado por 10 min, e a mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente por 1,5 h. Água e 6 N HCl (55 mL) foram adicionados, e o solvente foi removido sob pressão reduzida a cerca da metade do volume. A mistura foi despejada em acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo em tetrahidrofurano (360 mL) foi adicionado 6 N HCl (90 mL), e a mistura foi agitada a 30°C de um dia para o outro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida a cerca da metade do volume. A mistura foi despejada em acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi tratado com i-Pr20/hexano para gerar 19b (26,9 g, 60%) como um pó branco: p.f. 118-120°C; 1H RMN (300MHz, DMSO-ds) δ (ppm) .4,95 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,24 (dd, J= 9,7, 1,8 Hz, 1H), .7,74 (dd, J= 8,2, 6,2 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H); ESI-MS m/z 151 (M-H)"; pureza por HPLC 97,8%; Anal (C7H6BFO2) C, H.

17.14 1,3-Dihidro-5 -flúor-1-hidroxi-3-metil-2,1- benzoxaborolano (19c)

Esse composto foi feito a partir de 18c da mesma maneira que o composto 19b: p.f. 72-76°C. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1,37 (d, J= 6,4 Hz, 3H) , 5,17 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,25 (dd, J= 9,7, 2,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,2, 5,9 Hz, 1H) , 9,14 (s, 1H) , ESI-MS m/z 165 (Μ- Η)-; pureza por HPLC 95,2%; Anal (C8H9BO2) C, H.

17.15 5-Cloro-1,3-dihidro-1-hidroxi-2 , 1-benzoxaborol (19d) Esse composto foi feito a partir de 18d da mesma maneira que o composto 19b: p.f. 142-144°C. 1H RMN (300MHz, DMSO-dg) δ (ppm) 4,96 (s, 2H) , 7,38 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , .7,49 (s, 1H) , 7,71 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 9,30 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 167 (M-H)-; pureza por HPLC 99,0%; Anal (C7H6BClO2 - 0,1 H2O) C, H.

.17.16 1,3-Dihidro-l-hidroxi-5-metil-2,1-benzoxaborol (19e)

Esse composto foi feito a partir de 18e da mesma maneira que o composto 19b: p.f. 124-128°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 2,33 (s, 3H) , 4,91 (s, 2H) , 7,13 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,58 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H); ESI-MS m/z 147 (M-H)-; pureza por HPLC 99,0%; Anal (C8H9BO2) C, H.

.17.17 1,3-Dihidro-l-hidroxi-5-metoxi-2,1-benzoxaborol (19g)

Esse composto foi feito a partir de 18g da mesma maneira que o composto 19b: p.f. 102-104°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 3,77 (s,3 Η) , 4,91 (s, 2H) , 6,88 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,60 (d, J= 8,1 Hz, 1 Η) , .8,95 (s, 1H); ESI-MS m/z 163 (M-H)-; pureza por HPLC 100%; Anal (C8H9BO3) C, H.

.17.18 1,3-Dihidro-1-hidroxi- 5-hidroximethvl-2,1- benzoxaborol (19h)

Esse composto foi feito a partir de 18h da mesma maneira que o composto 19b: p.f. 124-128°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,53 (d, 2H) , 4,94 (s, 2H) , 5,24 (t, .1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 9,08 (s, .1H); ESI-MS m/z 163 (M-H)"; pureza por HPLC 100%.

.17 .19 1,3 - Dihidro-1 - hidroxi - 5 - trif luormetoxi -benzoxaboro 1 (191)

Esse composto foi feito a partir de 18i da mesma maneira que o composto 19b: p.f. 113-118°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dê) δ (ppm) 5,05 (s, 2H) , 7,65-7,68 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,90-7,93 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 9,47 (S, 1H); ESI-MS m/z 201 (M-H)-; pureza por HPLC 100%.

17.20 1,3-Dihidro-1-hidroxi-2,1-naftho [2,1-d] oxaborol (19j)

Esse composto foi feito a partir de 18j da mesma maneira que o composto 19b: p.f. 139-143°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5.09 (s, 2H) , 7.59-7.47 (m, 3H) , 7.95 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 8.28 (dd, J= .6.9, 0.6 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H); ESI-MS m/z 185 (M+H)+; Anal (CnH9BO2) C, H.

17.21 1,3-Dihidro-4 -flúor-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol (191)

Esse composto foi feito a partir de 18L da mesma maneira que o composto 19b: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5,06 ( s, 2H), 7,26 (ddd, J= 9,7, 7,9, 0,6 Hz, 1H), .7.40 (td, J= 8,2, 4,7 Hz, 1H) , 7,55 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , .9.41 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 151 (M-H)"; pureza por HPLC 98,7%; Anal (C7H6BFO2) C, H.

17.22 1,3-Dihidro-6-flúor-l-hidroxi-2,1-benzoxaborol (19m)

Esse composto foi feito a partir de 18m da mesma maneira que o composto 19b: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 4,95 (s, 2H) , 7,29 (td, J= 9,0, 2,7 Hz, 1H) , 7,41- .7,46 (m, 2H) , 9,29 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 151 (M-H)"; pureza por HPLC 100%; Anal (C7H6BFO2) C, H.

17.23 5,6-Diflúor-1,3-dihidro-1-hidroxi-2 ,1-benzoxaborolano (19k)

A uma solução de 18k (2,97 g, 11,1 mmol) e (i-PrO)3B (2,8 mL, 12 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado n-BuLi (1,6 mol/L em hexano; 7,5 mL) por 3 0 minutos a -78 0C sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 2 horas para aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi extinta com 2 N HCl, e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. A uma solução de o resíduo em THF (25 mL) foi adicionado 6 N HCl (5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Recristalização de EtOAc/i- Pr2O gerou 19k (1,14 g, 60%) como um pó branco: p.f. 134- .140°C. 1H RMN (300MHz, DMS0-ds) δ (ppm) 4,94 (s, 2H) , 7,50 (dd, J= 10,7, 6,8 Hz, 1H) , 7,62 (dd, J= 9,7, 8,2 Hz, 1H) , .9,34 (s, 1H), ESI-MS m/z 169 (M-H)"; pureza por HPLC 96,6%; Anal (C7H5BF2O2) C, H.

.17.24 5-Ciano-1,3-dihidro-l-hidroxi-2 , 1-benzoxaborolano (19f)

Esse composto foi feito a partir de 18f da mesma maneira que o composto 19k: p.f. 98-101°C. IH-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 5,03 (s, 2H) , 7,76 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , .7,89 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); ESI-MS m/z 158 (M-H)"; pureza por HPLC 97,7%.

.17.25 1,3-Dihidro-7 -flúor-1-hidroxi-2,1-benzoxaborolano (19n)

A uma solução de 20 (2,00 g, 15,9 mmol) e TMEDA (5,70 mL, 38,0 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado sec- butillítio (25 mL, 35,0 mmol) como 1,4 M solução a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por Ih antes de (i-PrO)3B (8,10 mL, 35,0 mmol) ser adicionado, a reação foi aquecida até a temperatura ambiente muito lentamente, então foi agitada de um dia para o outro. Água foi adicionada, e o pH foi ajustado a 12, então ela foi lavada com éter etílico. a camada aquosa foi acidifiçada ao pH 2 usando 6 N HCl, então extraída com éter etílico, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna (2:1 hexano/acetato de etila) para gerar 19n (270 mg) como um sólido branco: p.f. 120-124°C. 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ ppm) 4,99 (s,2H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = .7,8 Hz, 1H) , 7,48 (td, J = 5,1, 7,8 Hz, 1H) , 9,25 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 151 (M-H)"; pureza por HPLC 97,4%; Anal (C8H6BNO2) C, H.

EXEMPLO 18

Benzoxaborina

.18.1 2-Bromo-5-fluorfenilacetaldeído (21a)

Uma mistura de composto 3 (4,23 g, 20,0 mmol), cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (8,49 g, 24, 0 mmol), e terc-butóxido de potássio (2,83 g, 24,0 mol) em N, N- dimet i1formamida (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi extinta com 6 N ácido clorídrico, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e salmoura, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados tetrahidrof urano (60 mL) e 6 N ácido clorídrico, e a mistura foi aquecida em refluxo por 8 h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar 21a (3,60 g, 83%): 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,86 (d, J= 1,5 Hz, 2H) , 6,9-7,1 (m, 2H) , 7,57 (dd, J= 8,8, 5,3 Hz, 1H) , 9,76 (t, J= 1,5 Hz, .1H) .

18.2 l-Bromo-4-flúor-2-[2 -(metoximetoxi)etil] benzeno (22a)

A uma solução de 21a (3,60 g, 16,6 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (640 mg, 16,6 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados diclorometano (50 mL) , diisopropiletilamina (3,5 mL, 20 mmol) e éter clorometil metílico (1,5 mL, 20 mmol) a O0C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (15:1 hexano/acetato de etila) para gerar 22a (2,99 g, 2 etapas 68%) como um óleo incolor: 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,04 (t, J= .6,7 Hz, 2H) , 3,31 (s, 3H) , 3,77 (t, J= 6,7 Hz, 2H) , 4,62 (s, 2H) , 6,82 (td, J = 8,2, 3,2 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 9,4, .2,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H).

18.3 I-Bromo-2-12-(metoximetoxi)etil]benzeno (22b)

esse composto foi sintetizado a partir de 21b em uma maneira similar a 22a e usado para a próxima etapa sem purificação.

18.4 6-Flúor-l-fenil-1,2,3,4 -tetrahidro-2,1-benzoxaborina (23a)

Esse composto foi sintetizado a partir de 22a e 7a em uma maneira similar a composto 9f: óleo incolor; 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,02 (t, J = 6,1 Hzi 2H) , 4,34 (t, J= 6,1 Hz, 2H) , 6,9-7,1 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 3H) , 7,8-7,9 (m, 3H) ; ESI- MS m/z 227 (M+H)+; pureza por HPLC 95,3%; Anal (Ci4Hi2BFO - 0,1 H2O) C, H.

18.5 1-Fenil-l,2,3,4-tetrahidro-2,1-benzoxaborina (23b)

Esse composto foi sintetizado a partir de 22b e 7a em uma maneira similar a composto 9f: óleo incolor; 1H RMN (300MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 2,94 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 4,21 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,3-7,5 (m, .4H) , 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H) ; ESI-MS m/z não observado; pureza por HPLC 96,0%; Anal (C14H13BO) C. H.

18 . 6 6-Flúor-1-hidroxi-l,2, 3,4-tetrahidro-2,1-benzoxaborina (24)

Esse composto foi sintetizado a partir de 22a em uma maneira similar a composto 19b. Cromatografia em coluna de silica gel (2:1 hexano/acetato de etila) seguido por trituração com pentano 24 como um pó branco: p.f. 77-82°C; .1H RMN (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) 2,86 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , .4,04 (t, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 7,69 (dd, J = .8,2, 7,2 Hz, 1H) , 8,47 (s, 1H) ; ESI-MS m/z 165 (M-H)-; pureza por HPLC 99,0%; Anal (C8H8BFO2) C, H. EXEMPLO 19

Formação de Ester de Etileno Glicol Boronato (3, T= nada) Procedimento Geral

Ácido borônico foi dissolvido em THF seco, tolueno seco ou éter dietílico seco (cerca de 10 mL/g) sob nitrogênio. Etileno glicol (1 equivalente molar) foi adicionado à reação e a reação foi aquecida ao refluxo por .1 a 4 horas. Reação foi resfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida deixando o éster de etileno glicol como um óleo ou um sólido. Em casos em que um óleo foi obtido ou um sólido que se dissolveu em hexano, hexano seco foi adicionado e removido sob pressão reduzida. 0 produto foi então colocado sob alto vácuo por várias horas. Em casos em que um sólido foi obtidos que não se dissolve em hexano, o sólido foi coletado por filtração e lavado com hexano frio.

Etileno glicol éster de ácido 3-Cianofenilborônico (3a)

Ácido 3-Cianofenil borônico (1 g, 6,8 mmol) foi dissolvido em THF seco (10 mL) sob nitrogênio. Etileno glicol (379 μΐ;, 422 mg, 6,8 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo por 4 horas então resfriada até a temperatura ambiente. THF foi removido por evaporador rotatório para gerar um sólido branco. Hexano frio foi adicionado e o produto foi coletado por filtração gerando um sólido branco (1,18 g, rendimento quant.). 1H-RMN (300,058 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7,92-8,01 (3H, m) , 7,50-7,64 (1H, m), 4,35 (4H, s)

Etileno glicol éster de ácido tiofeno 3-borônico (3b)

Ácido tiofeno-3-borônico (1 g, 7,8 mmol) foi dissolvido em THF seco (10 mL) sob nitrogênio. Etileno glicol (435 μΙ1ι, 484 mg, 7,8 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo por 1 hora então resfriada até a temperatura ambiente. THF foi removido por evaporador rotatório para gerar um sólido branco. Hexano foi adicionado, dissolvendo o sólido e removido por evaporação rotatória. 0 produto foi colocado sob alto vácuo para produzir um sólido castanho (1,17 g, 97%). 1H-RMN (300.058 MHz, CDCl3) δ ppm 7,93 (1H, s), 7,3-7,4 (2H, m) , 4,35 (4H, s) .

Etileno glicol éster de ácido 3-Fluorfenilborônico (3c)

Uma mistura de ácido 3-fluorfenilborônico (7,00 g, .50,.0 mmol) e etileno glicol (2,8 mL, 50 mmol) em tolueno (200 mL) foi aquecida ao refluxo por 3 horas sob condições de Dean-Stark. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar etileno glicol éster de ácido 3- fluorfenilborônico (7,57 g, 91%). Formação de Ácido borínico não simétrico (6) a partir de Etileno Glicol Éster de ácido Borônico Procedimento geral A: Metodologia de Grignard

Etileno glicol éster de ácido borônico foi dissolvido em THF seco (10-20 mL/g) sob nitrogênio. A solução foi resfriada a -78°C em um banho de acetona/gelo seco ou a 0°C em um banho de gelo/água. reagente de Grignard (0,95 a 1,2 equivalentes molares) foi adicionado em gotas à solução resfriada. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3-18 horas. 6N HCl (2 mL/g) foi adicionado e o solvente foi removido sob vácuo reduzido. 0 produto foi extraído em éter dietílico (40 mL/g) e lavado com água (3 vezes em volume igual) . A camada orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e o solvente foi removido por evaporação rotatória gerando o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna ou levado para a próxima etapa sem purificação. Desenvolvimento alternativo: se o produto de ácido borínico continha um grupo básico como uma amina ou piridina, então após agitação em temperatura ambiente por 3-18 horas, água (2 mL/g) foi adicionada e o pH ajustado a 5-8. 0 produto foi extraído em éter dietílico ou acetato de etila ou THF até três vezes (40 mL/g) . A camada orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e o solvente foi removido por evaporação rotatória gerando o produto bruto, que é purificados por cromatografia em coluna ou levado para a próxima etapa sem purificação.

ácido (4-cianofenil) (3-fluorfenil)borínico (6a)

Etileno glicol éster de ácido 4-Cianofenil borônico (500 mg, 2,89 mmol) foi dissolvido em THF seco sob nitrogênio. A solução foi resfriada a -78°C em um banho de acetona/gelo seco e brometo de 3-fluorfenilmagnésio (IM em THF) (2,74 mL, 2,74 mmol, 0,95 equivalentes molares) foi adicionado em gotas à solução fria. A reação foi deixada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. 6N HCl (1 mL) foi adicionado à reação causando uma aparência nebulosa e o solvente foi removido usando um evaporador rotatório. 0 produto foi extraído em éter dietílico (20 mL) e lavado com água (3X20 mL) . A camada orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e o solvente removido usando um evaporador rotatório para produzir o produto bruto como um sólido oleoso. Esse foi levado para a próxima etapa sem purificação.

Procedimento geral B: Metodologia de (Hetero)aril-lítio

0 brometo ou iodeto de (hetero)aril foi dissolvido em THF seco (20-30 mL/g) sob nitrogênio e desgaseifiçado. A solução foi resfriada a -78 0C em um banho de acetona-gelo seco e η-, sec- ou terc-butil - lí tio em THF ou outro solvente (1,2-2,4 equivalentes molares) foi adicionado à solução resfriada em gotas fazendo a solução se tornar amarelo escuro. 0 etileno glicol éster de ácido borônico (1 equivalente molar) foi dissolvido em THF seco ou éter dietílico (2-10 mL/g) sob nitrogênio. O etileno glicol éster de ácido borônico em THF foi adicionado em gotas à solução resfriada de aril-lltio fazendo a solução tornar-se amarelo pálido. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1-18 horas. 6N HCl (2-4 mL/g) foi adicionado e o solvente foi removido sob vácuo reduzido. O produto foi extraído em éter dietílico (40 mL/g) e lavado com água (3 χ volume igual) . A camada orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e o solvente foi removido por evaporação rotatória gerando o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna ou levado à próxima etapa sem purificação. Desenvolvimento alternativo: se o produto de ácido borínico continha um grupo básico como uma amina ou piridina, então depois de agitação em temperatura ambiente por 3-18 horas, água (2 mL/g) foi adicionada e o pH ajustado a 5-8. 0 produto foi extraído em éter dietílico ou acetato de etila ou THF até três vezes (40 mL/g) e lavado com água (3 χ volume igual) . A camada orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e o solvente foi removido por evaporação rotatória gerando o produto bruto, que é purificado por cromatografia em coluna ou levado para a próxima etapa sem purificação.

Ácido (3-Tienil) (3-clorofenil)borínico (6b)

.3 - Cloro-bromobenzeno (447 μL, 728 mg, 3,8 mmol) foi dissolvido em THF seco (15 mL) sob nitrogênio. A solução foi desgaseifiçada e resfriada a -78°C em um banho de acetona-gelo seco. Terc-Butil-lítio (1,7 M em THF, 4,47 mL, .7,6 mmol, 2 equivalentes molares) foi adicionado à solução resfriada em gotas fazendo a solução tornar-se amarelo escuro. A solução foi agitada a -78 0C enquanto etileno glicol éster de ácido 3-tiofenoborônico (586 mg) foi dissolvido em éter dietílico seco (1 mL) . A solução de éster borônico foi então adicionada em gotas à solução resfriada fazendo a cor mudar para amarelo pálido. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. 6N HCl (2 mL) foi adicionado e a reação foi agitada por 1 hora. 0 solvente foi removido usando um evaporador rotatório. 0 produto foi extraído em éter dietílico (10 mL) e lavado com água (2 χ 10 mL) . A camada orgânica foi seca (MgSO4) , filtrada e o solvente removido usando um evaporador rotatório para gerar o produto bruto como um óleo laranja. 0 produto foi purificado por cromatografia em coluna usando sílica gel e hexano:acetato de etila 5:1 como eluente gerando o produto puro como um óleo transparente (614 mg, 73%).

Ácido (3-Clorofenil)vinilborínico (6c)

Esse foi preparado por um processo similar como descrito para 6b por uma reação de etileno glicol éster de ácido 3-cianofenil borônico com brometo de vinilmagnésio. Ácido (3-Flúor-5-clorofenil) etinilborínico (6d)

Esse foi preparado por um processo similar como descrito para 6b por uma reação de etileno glicol éster de ácido 3 - flúor-5-clorofenil borônico com etinillítio. Ácido (4-Metil-3-clorofenil) (2-tienil)borínico (6e)

Esse foi preparado por um processo similar como descrito para 6b por uma reação de etileno glicol éster de ácido 2-tienil borônico com 4-metil-3-clorofenil-lítio. Ácido (4-Cianofenil)etinilborínico (6f)

Esse foi preparado por um processo similar como descrito para 6b por uma reação de etileno glicol éster de ácido 4-cianofenil borônico com brometo de etinillítio. Ácido (3-Fluorfenil)Ciclopropilborínico (6g)

Esse foi preparado por um processo similar como descrito para 6b por uma reação de etileno glicol éster de ácido 3 -fluorfenilborônico com ciclopropil-lítio. Ácido (3-Tienil)metilborínico (6h)

Esse foi preparado por um processo similar como descrito para 6b por uma reação de etileno glicol éster de ácido 3-tienilborônico com metil-litio. Ácido (4-Piridil)fenilborínico (6i)

Esse foi preparado por um processo similar como descrito para 6b por uma reação de etileno glicol éster de ácido fenilborônico com 4-piridil-lítio. Ácido (3-Cianofenil) (2-fluorfenil)borínico (6j) Esse foi preparado por um processo similar como descrito para 6b por uma reação de etileno glicol éster de ácido 3- cianofenilborônico com 2-fluorfenil-Iitio. .4-(Dimetilaminometil)fenil 3-fluorfenil ácido borínico (6k) Sec-butillítio (1,4 M em ciclohexano, 6,0 mL) foi adicionado a uma solução de N,N-dimetil-4-bromobenzilamina (1,50 g, 7,00 mmol) em THF (14 mL) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio e a mistura foi agitada por 15 min. Etileno glicol éster de ácido 3-fluorfenilborônico (1,16 g, 7,00 mmol) em THF (7 mL) foi adicionado à mistura, a reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. Água foi adicionada e a mistura foi lavada com éter. 0 pH foi ajustado a 8 com IM ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o ácido borínico (890 mg, 49%) . Formação de ácido borínico simétrico (5) por reação de organometálicos com boratos de trialquila: Ácido bis(4-Clorofenil)Borínico (5a) (Procedimento C)

Uma solução fria (-78 °C) de borato de trimetila (0,37 mL) em tetrahidrof urano seco (THF, 25 mL) foi tratada em gotas com brometo de 4-clorofenilmagnésio (6,75 mL, IM solução em éter). A mistura de reação foi agitada a -78 0C por 1 hora e então agitada por 18 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi agitado com 100 mL de éter e 15 mL de 6N ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter (2 χ 100 mL). 0 extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido para gerar um sólido amarelado claro. 0 produto foi cromatografado sobre sílica gel (Hex: Éter =1:1) para gerar .420 mg de ácido borínico. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,84 (s, OH), 7,46 (d, 4H, Ar-H), 7,72 (d, 4H, Ar-H). Ácido bis(3-cloro-4-metilfenil) borínico (5b)

Em uma maneira similar como para 5a, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de brometo de .3-cloro-4-metilfenilmagnésio com borato de trimetila. O produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel. Ácido Bis(3-flúor-4-metilfenil) borínico (5c) Em uma maneira similar como para 5a, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de 3-flúor-4- metilfenil-Ixtio com borato de trimetila. 0 produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel.

Ácido bis(3-cloro-4-metoxifenil) borínico (5d)

Em uma maneira similar como para 5a, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de 3-cloro-4- metoxifenil-lítio com borato de trimetila. 0 produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel.

Ácido bis(3-flúor-4-metoxifenil)ácido borínico (5e)

Em uma maneira similar como para 5a, o composto de título foi obtido a partir da reação de 3-flúor-4- metoxifenil-lítio com borato de trimetila. 0 produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel. Formação de ácidos borínicos assimétricos (6) por reação de organometálicos com alquil(ou aril ou alquenil)dialcoxiboranos.

Ácido (4-Clorofenil)metilborínico (6m) (Procedimento D)

Ao brometo de 4-clorofenilmagnésio (5,5 mL, IM solução em éter) a -78 °C, di(isopropoxi)metilborano (1 mL, 0,78 g) foi adicionado em gotas via seringa. A mistura de reação foi agitada a -78°C por lhe então agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada em gotas com 100 mL de éter e 15 mL de 6N ácido clorídrico e agitada por 1 h. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com éter (2 χ 10 0 mL). 0 extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar 1,1 g de óleo. 1HRMN do produto foi consistente para ácido (4-clorofenil)metil borínico.

Ácido (4-Fluorfenil)metil borínico (6n)

Em uma maneira similar como para 6m, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de brometo de 4- fluorfenilmagnésio com di(isopropoxi)metilborano. 0 produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel. Ácido (4-Bifenil)metilborínico (6o)

Em uma maneira similar como para 6m, o composto de título foi obtido a partir da reação de 4-bifenil-lítio com di(isopropoxi)metilborano. 0 produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel.

Ácido (3-Cloro-4-metilfenil)metil borínico (6p)

Em uma maneira similar como para 6m, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de 3-cloro-4- metilfenil-lítio com di (isopropoxi)metilborano. 0 produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel. Ácido (3-Cloro-4-metoxifenil)metilborínico (6q)

Em uma maneira similar como para 6m, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de 3-cloro-4- metoxifenil-lítio com di (isopropoxi)metilborano. 0 produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel. Ácido (4-Dimetilaminofenil)metilborínico (6r)

Em uma maneira similar como para 6m, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de 4- dimetilaminofenil-lítio com di(isopropoxi)metilborano. O produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel. Ácido (3-piridil)vinilborínico (6s)

A uma solução de 3-bromopiridina (1,60 g, 10,0 mraol) em THF (15 mL), foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF) (5,0 mL, 10 mmol) sob atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 1 h. À reação, foi adicionado dibutil éster de ácido vinil borônico (3,4 mL) em gotas e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Água foi adicionada e o pH foi ajustado a 7 com 1 M ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto de título (1,04 g, 78%).

Ácido (3-Cloro-4-dimetilaminofenil)vinilborínico (6t)

Em uma maneira similar como para 6s, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de 3-cloro-4- dimetilaminofenil-lítio com dibutil éster de ácido vinilborônico. 0 produto foi obtido por cromatografia sobre sílica gel.

Derivados de ácido Borínico-Alquilálcool .4 -(hidroxietil)imidazol éster de ácido bis(3-Clorofenil) borínico (121)

A uma solução de ácido bis(3-clorofenil) borínico (0,4 g, 1,428 mmol) em etanol (10 mL), cloridrato de 4- (hidroxietil)imidazol (0,191 g, 1,428 mmol), bicarbonato de sódio (0,180 g, 2,143 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h. Sal foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado e tratado com hexano para gerar o produto como um sólido e foi coletado por filtração. (450 mg, 84,9% de rendimento) . .1H RMN (CD3OD) δ (ppm) 2,92 (t, 2H) , 3,82 (t, 2H) , 7,0-7,2 (m, 9H) , 7,90 (s, 1H) ; (ES") (m/z) 343,11, MF C17H15BCl2N2O .4 -(hidroximetil)imidazol éster de ácido bis(4-Clorofenil) borínico (126) Em uma maneira similar como no exemplo 121, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de ácido bis (4- clorofenil) borínico com cloridrato de 4 -(hidroximetil)- imidazol. 0 produto foi obtido como cristais brancos. (ESI- ): (m/z) 328,79, MF C16H13BCl2N2O

.l-benzil-4-(hidroximetil) imidazol éster de ácido bis (3- cloro-4-metilfenil) borínico (127)

A uma solução de l-benzil-4-(hidroximetil)imidazol (96 mg, 0,521 mmol) em metanol (5 mL) , ácido bis(3-cloro-4- metilfenil) borínico (121 mg, 0,521 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por .2 h. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com hexano para gerar um sólido. O produto foi isolado por filtração e lavado com hexano para gerar o produto (193 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ : 2,3 (s, .6H, 2XCH3) , 4,8 (brs, 2H, CH2), 5,1 (brs, 2H, CH2), 6,9-7,4 (complexo, 13H, Ar-H); MS (ES+)(m/z) 448,78, MF C25H23BCl2N2O.

.l-metil-2-(hidroximetil) imidazol éster de ácido bis (3- cloro-4-metilfenil) borínico (128)

Em uma maneira similar ao exemplo 127, o composto de título foi obtido a partir da reação de ácido bis(3-cloro- .4-metilfenil) borínico com cloridrato de l-metil-2 (hidroxi-metil)imidazol. 0 produto foi obtido como cristais brancos. (ESI + ): m/z = 372,82, MF C19H21BCl2N2O. .l-etil-2-(hidroximetil) imidazol éster de ácido bis (3- cloro-4-metilfenil) borínico (129)

Em uma maneira similar ao Exemplo 127, o composto de título foi obtido a partir da reação de ácido bis(3-cloro- .4-metilfenil) borínico com cloridrato de l-etil-2- (hidroxi-metil)imidazol. 0 produto foi obtido como cristais brancos. (ESI + ): (m/z) 386,83, MF C20H23BCl2N2O. .l-metil-4-(hidroximetil) imidazol éster de ácido bis(3- cloro-4-metilfenil) borínico (130) Em uma maneira similar ao Exemplo 127, o composto de título foi obtido a partir da reação de ácido bis(3-cloro- .4-metilfenil) borínico com cloridrato de l-metil-4- (hidroxi-metil)imidazol. 0 produto foi obtido como cristais brancos. (ESI + ): (m/z) 372,88, MF C19H2IBCl2N2O. .2-piridiletanol éster de ácido bis(3-cloro-4-metilfenil) borínico (131)

Em uma maneira similar ao Exemplo 121, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de ácido bis (3-cloro-4- metilfenil) borínico com 2-piridiletanol. 0 produto foi obtido as cristais brancos. (ESI+): (m/z) 383,84, MF C21H20BC12NO.

Derivados de Hidroxiquinolina

.5-ciano-8-hidroxiquinolina éster de ácido bis(3-clorofenil) borínico (19)

A uma solução de ácido bis(3-clorofenil) borínico (0,25 g) em etanol (5 mL) e água (2 ml) foi adicionado 5- ciano-8-hidroxiquinolina (0,15 g). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 21 horas. Foi formado um precipitado sólido amarelo que foi coletado por filtração e lavado com etanol frio. 0 produto foi obtidos como cristais amarelos. 1H RMN (DMS0) δ: (ppm) 7,24-7,35 (m, 8H),7,38 (d, .1H) , 8,18 (dd, 1H) , 8,40 (d, 1H) , 8,86 (d, 1H) , 9,50 (d, .1H) .

.8-hidroxiquinolina éster de ácido (3-Clorofenil)(2- tienil)ácido borínico (36) A uma solução de ácido (3-clorofenil) (2-tienil) borínico (1,5 g) em etanol (2 ml) foi adicionada 8-hidroxiquinolina (0,77 g) em etanol quente (2 ml) . A reação foi aquecida ao refluxo e resfriada até a temperatura ambiente. Um sólido amarelou foi precipitado. A mistura foi resfriada em gelo, o sólido foi coletado por filtração e lavado com etanol frio. O produto foi obtidos como um sólido amarelo (1,01 g) , 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: (ppm) 6,98-7,06 (m, 2H) , .7,19-7,26 (m, 3H) , 7,38-7,50 (m, 4H) , 7,71 (t, 1H) , 7,91 (dd, 1H), 8,80 (d, 1H), 9,18 (d, 1H); (ESI+)(m/z) 350,1, MF Ci9H13BCINOS

.8-hidroxiquinolina éster de ácido (2-Tienil)metil borínico (26)

Em uma maneira similar ao Exemplo 36, o composto de titulo foi obtido a partir de uma reação de ácido (2- tienil)metilborínico com 8-hidroxiquinolina. 0 produto foi obtido como cristais amarelos.

.8-hidroxiquinolina éster de ácido (3- Cianofenil)vinilborínico (40)

Em uma maneira similar ao Exemplo 36, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de ácido (3- cianofenil)vinilborínico com 8-hidroxiquinolina. 0 produto foi obtido como cristais amarelos. (ESI+): (m/z) 285,1, MF C18H13BN2O.

.8-Hidroxiquinolina éster de ácido (2-Clorofenil)etinil borínico (43)

Em uma maneira similar ao Exemplo 36, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de ácido (2- clorofenil)etinilborínico com 8-hidroxiquinolina. 0 produto foi obtido como cristais amarelos. (ESI,+): (m/z) 292.1, MF Ci7H11BClNO.

.8-Hidroxiquinolina ácido bis(etinil) borínico (44)

Em uma maneira similar ao Exemplo 36, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de ácido bis(etinil) borínico com 8-hidroxiquinolina. 0 produto complexo foi obtido como cristais amarelos claros. (ESI + ) (m/z) 206,1, MF C13H8BNO.

.8-hidroxiquinolina éster de ácido (3-

Fluorfenil)ciclopropilborínico (70)

Em uma maneira similar ao Exemplo 36, o composto de título foi obtido a partir de uma reação de ácido (3- fluorfenil)ciclopropilborínico com 8-hidroxiquinolina. 0 produto foi obtido como cristais amarelos claros. (ES- ) (m/z) 291,05, MF C18H15BFNO. .8-hidroxiquinolina éster de ácido (3-Piridil)vinilborínico (99)

Uma solução de ácido (3-piridil)vinil borínico (1,04 g, 7,82 mmol) e 8-hidroxiquinolina (961 mg, 6,63 mmol) em etanol foi agitada a 40°C por 20 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado de éter dietílico/diisopropil éter/hexano para gerar o produto de título (99) como um pó amarelo claro (3 55 mg, .21%). 1H RMN(DMSOe) δ: (ppm) 5,23 (dd, 1H) , 5,46 (dd, 1H) , .6,43 (dd, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,19 (dd, 1H) , 7,41 (d, 1H) , .7,6-7,8 (m, 2H) , 7,88 (dd, 1H) , 8,35 (dd, 1H) , 8,57 (s, .1H) , 8,76 (d, 1H) , 9,00 (d, 1H) ; ESI+ (m/z) 261 MF C16H13BN2O.

.8-hidroxi-quinolina éster de ácido (4- (Dimetilaminometil)fenil) (3-fluorfenil)borínico (100)

Em uma maneira similar ao Exemplo 99, o composto de título foi obtidos a partir da reação de ácido (4- (Dimetilaminometil)fenil) (3-fluorfenil) borínico com 8- hidroxiquinolina. 0 produto foi obtidos como um pó amarelo claro. ESI+ (m/z) 385 MF C24H22BFN2O.

Derivados de ácido 3-Hidroxipicolinico .3-hidroxipicolinato éster de ácido Bis(3-Cloro-4- metilfenil) borínico (111)

Ácido bis(3-cloro-4-metilfenil) borínico (14.6 g) foi dissolvido em etanol (12 0 mL) e aquecido até refluxo. Ácido .3-Hidroxipicolínico (5,83 g) foi adicionado em porções ã solução quente. A reação foi agitada em refluxo por 15 minutos após a adição da última porção de ácido 3- hidroxipicolínico ter sido adicionada e então resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi concentrada por remoção de algum etanol. Sólido foi removido por filtração. Uma recristalização de etanol gerou o produto de título como cristais brancos (13,4 g) . Ponto de fusão = 165,0- .166,5 ° C. EXEMPLO 2 0

Dados antiinflamatórios para 3-hidroxipiridina-2 - carboniloxi-bis (3-cloro-4-Metilfenil)-borano Citocinas Pró-inflamatórias: células THP-1, LPS @ 1 mg/mL, .24 hr

TNF-α: 2,7 [tM; IL-ΐβ: 1,0 μΜ; IL-6: 5,3 μΜ; IL-8: 9,6 μΜ Citocinas THl: PBMC, PHA @ 20 mg/mL, 24h IFN-g: >25 μΜ; IL-2: >25 μΜ Citocinas TH2: PBMC, PHA @ 20 mg/mL, 24h

IL-4: >25 μΜ; IL-5: 9,3 μΜ; IL-IO: 14,5 μΜ; IL-13: >10 μΜ Citocinas reguladoras: PBMC, PHA @ 10 mg/mL, 24h

IL-3: >10 μΜ. EXEMPLO 21

Formulação de pasta de dente que contém Sulfato Dihidrato de cálcio e Cerca de 0,5% em peso de 3-hidroxipiridina-2- carbonil-bis (3-cloro-4-metilfenil)-borano(bis(3-cloro-4- metilfenil)borônico ácido 3-hidroxipicolinato éster)

Uma formulação de pasta de dente de acordo com a presente invenção é preparada como se segue.

A um recipiente medidor adequado é adicionado 6 mL de óleo de toranja, 2 mL de óleo cítrico, 2 mL de óleo de laranja lima, 2 mL de óleo de hortelã, e 2 mL de óleo de eucalipto, e os óleos de sabor são misturados em temperatura ambiente. Parafina líquida espessa [grau alimentício] (também conhecida como óleo mineral) é então adicionada em uma quantidade suficiente para trazer o volume total da mistura até 100 mL. 0 componente do óleo é misturado de modo a formar uma solução homogênea. Essa é a componente oleoso de base de sabor para uso nos exemplos de pasta de dente aqui descritos.

A 3 0 g de gesso fino em pó (sulfato dihidrato de cálcio; puro para industria de produção de alimentos), 0,2 g de 3-hidroxipiridina-2-carbonil-bis(3-cloro-4- Metilfenil)-borano(bis(3-cloro-4-metilfenil)borônico ácido .3-hidroxipicolinato éster) é adicionado como um pó seco, sólido. Os dois sólidos são misturados para formar um sólido homogêneo, e então 12 g do componente de óleo flavorizante acima é adicionado. A composição dos pós e óleos é misturada para formar uma pasta lisa. A paste é então embalada em um tubo.

EXEMPLO 22

Formulação de pasta de dente que contém Sulfato Dihidrato de cálcio e Cerca de 5,0 % em peso de 3-hidroxipiridina-2- carbonil-bis(3-cloro-4-metilfenil) - borano(bis(3-cloro-4- metilfenil)borônico ácido 3-hidroxipicolinato éster)

A composição da pasta no Exemplo 21 é reformada, dessa vez usando 2,2 g de 3-hidroxipiridina-2-carbonil-bis(3- cIoro-4-metilfenil)-borano(bis(3-cloro-4-

Metilfenil)borônico ácido 3-hidroxipicolinato éster), na mesma maneira como descrito. A pasta é formada em uma pasta lisa, como antes, e embalada em um tubo. EXEMPLO 23

Formulação de pasta de dente que contém Sulfato Dihidrato de cálcio, cerca de 5,0% em peso de 3-hidroxipiridina-2- carbonil-bis (3-cloro-4-metilfenil)-borano(bis(3- cloro-4- metilfenil)borônico ácido 3-hidroxipicolinato éster), e Glicerina

A 60 g de gesso fino em pó (como no Exemplo 21), 1,2 g de 3-hidroxipiridina-2-carbonil-bis(3-cloro-4- Metilfenil)-borano(bis(3-cloro-4-metilfenil)borônico ácido .3-hidroxipicolinato éster) é adicionado como um pó seco, e os dois sólidos são misturados para formar um pó homogêneo. Esse pó sólido é então misturado com 32 g do componente de óleo (como preparado no Exemplo 21) por 3 0 minutos. O resultado é uma pasta lisa, semi-líquida. A essa paste é adicionado 4 g de glicerina (disponível por numerosas fontes comerciais) , e a mistura é continuada por mais 30 minutos. 0 produto da pasta é embalado em tubos de alumínio e está pronto para o uso. EXEMPLO 2 4 Enxaguatório oral contendo cerca de 0,5% em peso de 3- hidroxipiridina-2-carbonil-bis(3-cloro-4-metilfenil)- borano(bis (3-cloro-4-metilfenil)borônico ácido .3hidroxipicolinato éster)

Um enxaguatório oral é preparado de modo convencional para a seguinte composição: % p/p

Solução de Sorbitol 70% (não 5 cristalino)

Etanol 96% BP (% em volume) 7 Sacarina sódica BP Crist (76% 0,02 Sac)

Polietileno glicol-40 óleo de 0,15 rícino hidrogenado

(disponível sob o nome comercial Croduret 4 0 ET 0080 DF)

Polioxietileno sorbitano 0,15

monolaurato

(disponível sob o nome comercial Tween 20)

Fluoreto de sódio BP 0,05

benzoato de sódio BP 0,1

Azul 12401 Anst 0,0006

Amarelo 2G Anst 0,00055

Bentonita BP 1 sabor de 0,1 enxaguatório oral (% em volume) Composto que contém boro (3- 0,5 hidroxipiridina-2-carboni1- bis(3-cloro-4-Metilfenil) - borano(bis(3-cloro-4- metilfenil)borônico ácido 3 hidroxipicolinato éster)) Água Purificada Equilíbrio Total 100,0%

0 enxaguatório oral é feito por mistura, em temperatura ambiente, do etanol e água, depois do que os componentes adicionais são misturados com o meio alcoólico aquoso, os tensoativos, sabor, umectantes, copolímero, e composto que contém boro que estão na fórmula. O enxaguatório oral finalizado é então filtrado, se necessário.

EXEMPLO 2 5

Pasta de dente Contendo cerca de 0,3% em peso de 3- hidroxipiridina-2-carbonil-bis (3-cloro-4-metilfenil) - borano(bis(3-cloro-4-metilfenil)borônico ácido 3- hidroxipicolinato éster)

Uma pasta de dente é preparada de modo convencional para a seguinte composição:

% em peso

Silica Precipitada 25,0 Sílica de gelação 2 , 0

Sorbitol 20, 0

Propileno glicol 2,5

Sódio carboximetil celulose 1,0

Lauril dietanol amida 1,0

Sódio lauril sulfate 1,5

Sódio lauroil sarcosinato 0, 3 Sacarina Sódica 0,1

Etil p-oxibenzoato 0,1

Composto que contém boro (3- 0,3 hidroxipiridina-2 -carboni1- bis (3- cloro-4-metilfenil) - borano(bis(3 - cloro-4- metilfenil)borônico ácido .3hidroxipicolinato éster))

Gluconato estanoso 0,3

Gelatina 0, 2

sabor 0, 8

Água Purificada equilíbrio Total 100,0%

Os componentes são misturados em temperatura ambiente para formar uma pasta lisa homogênea. A pasta é então embalada em um tubo. EXEMPLO 2 6 Teste de MIC

Todos os testes de MIC seguiram as diretrizes do "National Committee for Clinicai Laboratory Standards" (NCCLS) para testes antimicrobianos de leveduras (M27-A2 NCCLS) e fungos filamentosos (Pfaller e cols., publicação NCCLS M38-A - "Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard". Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, N0 .16), exceto as espécies de Malassezia, que foram incubadas em um caldo de uréia (Nakamura e cols., Antimicrobial Agents And Chemoterapia, 2000, 44(8) p. 2.185-2.186). Os resultados dos testes de MIC são apresentados na FIG.l.

Os compostos dessa invenção são avaliados para sua atividade antibacteriana de acordo com as diretrizes e procedimentos prescritos pelo National Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS) (cf., NCCLS Document M7-A3, 1993 -Antimicrobial Susceptibility Testing).

Protocolo para determinação de MIC

Um protocolo útil para determinação de MIC é como se segue:

1. Aproximadamente 2,5 mg dos compostos a serem testados foram pesados em criofrascos.

2. 5 mg/mL de soluções de estoque foram feitas por adição de DMSO às amostras.

3. 256 ng/mL de soluções de desenvolvimento foram feitas pelo uso de 5 mg/mL de soluções de estoque e adição de água destilada estéril.

4. um "Beckman 2000 Automated Workstation" foi programado para carregar placas de 96 cavidades com caldo e compostos como se segue:

.100 pL do caldo adequado foi adicionado a colunas 1-11 .200 pL do caldo adequado foi adicionado à coluna 12 .100 pL dos compostos em 256 μg/mL de solução de desenvolvimento foram adicionados à coluna 1 (um composto por fileira)

diluições em série duas vezes foram feitas a partir da coluna 1 a 10

a coluna 11 serviu como o controle de crescimento .5. 0 painel de 10 organismos foi plaqueado dos frascos de estoque estocados a -80°C e incubados por 24 horas a 34°C. Os organismos foram então subcultivados e incubados por 24 horas a 34°C.

os inóculos foram primeiramente preparados em água destilada estéril com um alvo de 0,09-0,11 absorvência a .620 nm de comprimento de onda.

Uma diluição {fração (1/100)} foi feita no caldo adequado

.100 μΐι de caldo com organismo foi adicionado às colunas 1-11

Coluna 12 serviu como o controle vazio .6. As placas de 96 cavidades completas foram incubadas por .24 horas a 340C. As placas de 96 cavidades foram então lidas com o uso de um leito de placa Automático Beckman a .65 0 nm de comprimento de onda. A MIC foi determinada através de cálculos que envolvem o controle de crescimento (coluna 11) e controle vazio (coluna 12).

Protocolo para Determinação de MIC antifúngico In Vitro

Um protocolo útil para determinação da atividade antifúngica é abaixo descrito.

Preparação

O meio é preparado 1-2 semanas antes do inicio do experimento. 0 meio é estocado na sala fria (4°C) antes do uso.

Placas de Dextrose Agar Sabouraud:

1. Adicionar 65 g de meio em pó de Dextrose Agar Sabouraud em 1 L de dH20 com leve agitação

2. Autoclavar a 121°C e 22 psi (151,68 KPa) por 15 minutos

3. Deixar o meio resfriar a cerca de 50°C.

4. Despejar o meio em placas de Petri estéreis de 100 X .15 mm com alíquotas de 20 mL

caldo RPMI 1640+MOPS:

1. Adicionar 1 pacote de meio em pó RPMI a 1 L de dH20 (15°C-300C) com leve agitação

2. Adicionar 2 g de NaHCO3

3. Adicionar 34,5 g de MOPS

4. Ajustar o pH a 7,0 com o uso de NaOH ou HCl

5. Esterilizar com filtração de membrana (filtro de acetato de celulose de 0,22 mxcron) Solução salina estéril (0,9%)

1. Dissolver 9 g de NaCl em 1 L de dH20

2. Autoclavar a 121°C e 22 psi (151,68 KPa) por 15 minutos dH20 estéril

1. Autoclavar dH20 a 121°C e 22 psi (151,68 KPa) por 15

minutos

Procedimento

1. 0 painel de 10 organismos foi plaqueado dos frascos de estoque estocados a -80°C (suspenso em caldo com 20% glicerol) e incubados a 37°C por 24 horas. Os organismos são então subcultivados e incubados a 37°C por 24 horas. Esses serão usados para preparar inóculos frescos para a Etapa 6.

2. Aproximadamente 2,5 mg dos compostos a serem testados foram pesados em criofrascos de 2 mL. Fluconazol, Anfotericina B e Itraconazol são testados como compostos de referência.

3. 5 mg/mL de soluções de estoque foram feitas por adição de DMS0 às amostras. Os compostos insolúveis como turbilhonamento apenas são sonifiçados.

4. 256 μg/mL de soluções de desenvolvimento foram feitas pelo uso de 5 mg/mL de soluções de estoque e adição de água destilada estéril.

5. placas de 96 cavidades são usadas para determinação de MIC. Cada uma das 8 fileiras pode ser usada para testar um diferente composto. Compostos são carregados na primeira coluna e diluições de duas vezes são feitas da coluna 1 a .10. A coluna 11 é um controle de crescimento (sem composto) e coluna 12 é um controlo vazio (sem composto ou organismo). A adição manual de caldo e compostos é realizada como se segue:

.100 pL do caldo RPMI+MOPS é adicionado às colunas 1-11 .200 pL do caldo RPMI+MOPS é adicionado à coluna 12 .100 pL dos compostos em 256 μg/mL de solução de desenvolvimento foram adicionados à coluna 1 (um composto por fileira)

diluições em série duas vezes foram feitas a partir da coluna 1 a 10

a coluna 11 serviu como o controle de crescimento (meio + organismo apenas)

6. Os organismos subcultivados são usados para preparar inóculo fresco para teste nas placas de 96 cavidades. Cada placa de 96 cavidades testará um organismo diferente.

As colônias dos organismos subcultivados (Etapa 1) são usadas para preparar inóculos com solução salina estéril. O alvo é ajustado a 70-75% de emissão a 530 nm de comprimento de onda usando um espectrofotômetro Novospec II.

Uma diluição {fração (1/100) } foi feita no caldo RPMI+MOPS

.100 μΐ. desse caldo com organismo é adicionado às colunas 1- .11 (a coluna 12 serve como o controle vazio)

7. As placas de 96 cavidades completas foram incubadas a .37°C por 24 horas. As placas de 96 cavidades foram então lidas com o uso de um leito de placa Automático Beckman a .650 nm de comprimento de onda. Cálculos

As leituras de absorvência a partir do leitor de placa automático Biomek são usadas para determinar a inibição percentual para cada cavidade de teste. A fórmula usada é como se segue:

% Inibição = [1-(ABSteste-ABSvazio) / (ABScresc. médio- ABSvazio)] X .100%

ABSteste= Absorvência da cavidade de teste ABSvazio: Absorvência da cavidade vazia na mesma fileira que a cavidade de teste (coluna 12) ABScresc. médio: Absorvência média das cavidades de controle de crescimento (coluna 11) A concentração inibidora mínima (MIC) é encontrada na concentração mais baixa de composto em que a inibição percentual é maior que ou igual a 80%.

Portanto, a invenção fornece antibióticos que são genericamente chamados complexos de ácido borínico, mais preferivelmente derivados de ácidos borínicos dissubstituídos.

Todas as patentes, pedidos de patentes, e outras publicações citadas nesse pedido são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composição para higiene oral caracterizada por compreender: um composto que tem uma estrutura de acordo com uma das seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 206</formula> em que B é boro, O é oxigênio R* e R** são independentemente selecionados de alquil (C1-C4) substituído ou não substituído, cicloalquil (C3-C7) substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído; z é 0 ou 1 e quando z é 1, A é CH, CR10 ou N; D é N, CH, ou CR12; E é Η, OH, alcoxi ou 2- (morfolino) etoxi, CO2H ou C02alquil; m= 0-2; r é 1 ou 2, e em que quando r é 1, G é = 0 (oxigênio de ligação dupla) e quando r é 2, cada G é independentemente H, metil, etil ou propil; R12 é selecionado de (CH2)kOH (em que k=l, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH-alqui 1, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, OH, alcoxi, ariloxi, SH, S-alquil, S-aril, SO2N (alquil)2í SO2NHalquilf SO2NH2, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, NH2, 2o -amino, 3°-amino, NH2SO2 e CONH2, e em que J é CR10 ou N; R9, R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, (CH2)nOH (n=2 a 3), CH2NH2, CH2NHalquil, CH2N (alquil) 2, halogênio, CHO, CH=NOH, CO2H, CO2-alquil, S-alquil, SO2- alquil, S-aril, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, NH2, alcoxi, CF3, SCF3, NO2, SO3H e 0H, incluindo sais desses.

2. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida composição de higiene oral é um membro selecionado de um enxaguatório oral, dentifricio, branqueador líquido, goma de mascar, tira ou filme dissolvível, parcialmente dissolvível ou não dissolvível, lenço, implante e fio dental.

3. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido dentifricio é um membro selecionado de um pó, pasta dental e gel dental.

4. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido composto está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

5. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido composto está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% p/p a cerca de 5% p/p.

6. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido composto está presente em uma quantidade de cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,6% p/p.

7. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido composto tem uma estrutura de acordo com <formula>formula see original document page 208</formula> em que m é 0.

8. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o referido composto tem uma estrutura de acordo com <formula>formula see original document page 208</formula>

9. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que E é OH, R9 é H e R* e R** são independentemente selecionados de fenil substituído ou não substituído.

10. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que R* e R** são independentemente selecionados de 4-alquil, 3-halogênio fenil e 4-halogênio, 3-alquil fenil.

11. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que R* e R** são 4-metil, 3-cloro fenil.

12. Composição de higiene oral, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o referido composto está presente em uma quantidade de cerca de 0,3% p/p a cerca de 0,6% p/p.

13. Método para matar um microorganismo ou inibir o crescimento de um microorganismo, caracterizado pelo fato de que compreende o contato do referido microorganismo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem uma estrutura de acordo com uma das seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 209</formula> em que B é boro, 0 é oxigênio, R* e R** são independentemente selecionados de alquil (C1-C4) substituído ou não substituído, cicloalquil (C3-C7) substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído; zé O ou 1 e quando z é 1, A é CH, CR10 ou N; D é N, CH, ou CR12; E é H, OH, alcoxi ou 2- (morfolino) etoxi, CO2H ou C02alquil; m = O - 2 ; r é 1 ou 2, e em que quando r é 1, G é = O (oxigênio de ligação dupla) e quando r é 2, cada G é independentemente H, metil, etil ou propil; R12 é selecionado de (CH2)kOH (em que k= 1, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH-alquil, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, OH, alcoxi, ariloxi, SH, S-alquil, S-aril, SO2N(alquil)2, SO2NHalquil, SO2NH2, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, NH2, 2°-amino, 3°-amino, NH2SO2 e CONH2, e em que J é CR10 ou N; R9, R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, (CH2)nOH (n = 2 a 3) , CH2NH2, CH2Nhalquil, CH2N (alquil) 2, halogênio, CHO, CH=NOH, CO2H, CO2-alquil, S-alquil, SO2- alquil, S-aril, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, NH2, alcoxi, CF3, SCF3, NO2, SO3H e OH, incluindo sais desses em que o referido microorganismo é um membro selecionado de Actinobacillus species, Porphyromonas species, Tannerella species, Prevotella species, Eubacterium species, Treponema species, Bulleidia species, Mogibacterium species, Slackia species, Campylobacter species, Eikenella species, Peptostreptococcus species, Peptostreptococcus species, Capnocytophaga species, Fusobacterium species, Porphyromonas species e Bacteroides species.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido microorganismo é um membro selecionado de Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythensis, Prevotella intermedia, Eubacterium nodatum, Treponema dentieola, Bulleidia extrueta, Mogibaeterium timidum Slaekia exígua, Campylobaeter reetus, Eikenella corrodens, Peptostreptococcus micros, Peptostreptoeoceus anaerobius, Capnoeytophaga oehraeea, Fusobaeterium 7 nueleatum, Porphyromonas asaeeharolytiea e Baeteroides forsythus.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem uma estrutura de acordo com <formula>formula see original document page 211</formula> em que m é 0.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que E é OH, R9 é H e R* e R** são independentemente selecionados de fenil substituído ou não substituído.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R* e R** são independentemente selecionados de 4-alquil, 3-halogênio fenil e 4-halogênio, 3-alquil fenil.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R* e R** são 4-metil, 3- cloro fenil.

19. Método para o tratamento ou prevenção de doença periodontal em um humano ou um animal, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao humano ou ao animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem uma estrutura de acordo com uma das seguintes fórmulas: <formula>formula see original document page 212</formula> em que B é boro, 0 é oxigênio, R* e R** são independentemente selecionados de alquil (C1-C4) substituído ou não substituído, cicloalquil (C3-C7) substituído ou não substituído, alquenil substituído ou não substituído, alquinil substituído ou não substituído, aralquil substituído ou não substituído, fenil substituído ou não substituído, e heteroaril substituído ou não substituído; é 0 ou 1 e quando z é 1, A é CH, CR10 ou N; D é N, CH, OU CR12; E é Η, OH, alcoxi ou 2- (morfolino) etoxi, CO2H ou C02alquil; m = O - 2 ; r é 1 ou 2, e em que quando r é 1, G é = O (oxigênio de ligação dupla) e quando r é 2, cada G é independentemente H, metil, etil ou propil; R12 é selecionado de (CH2)kOH (em que k= 1, 2 ou 3), CH2NH2, CH2NH-alqui 1, CH2N (alquil) 2, CO2H, C02alquil, CONH2, OH, alcoxi, ariloxi, SH, S-alquil, S-aril, SO2N(alquil)2í SO2NHalquil, SO2NH2, S02alquil, SO3H, SCF3, CN, halogênio, CF3, NO2, NH2, 2 ° -amino, 3°-amino, NH2SO2 e CONH2, e em que J é CR10 ou N; R9, R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, cicloalquil, (CH2)nOH (n = 2 a 3) , CH2NH2, CH2Nhalquil, CH2N (alquil) 2, halogênio, CHO, CH=NOH, CO2H, CO2-alquil, S-alquil, SO2- alquil, S-aril, SO2N (alquil) 2, SO2NHalquil, SO2NH2, NH2, alcoxi, CF3, SCF3, NO2, SO3H e OH, incluindo sais desses

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o referido composto tem uma estrutura de acordo com <formula>formula see original document page 213</formula> em que m é 0.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que E é OH, R9 é H e R* e R** são independentemente selecionados de fenil substituído ou não substituído.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R* e R** são independentemente selecionados de 4-alquil, 3-halogênio fenil e 4-halogênio, 3-alquil fenil.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R* e R** são 4-metil, 3- cloro fenil.

24. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a referida doença periodontal é um membro selecionado de gengivite, periodontite, e periodontite juvenil/aguda.