ES3061224T3 - Process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amides - Google Patents

Process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amides

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ES3061224T3 ES18803664T ES18803664T ES3061224T3 ES 3061224 T3 ES3061224 T3 ES 3061224T3 ES 18803664 T ES18803664 T ES 18803664T ES 18803664 T ES18803664 T ES 18803664T ES 3061224 T3 ES3061224 T3 ES 3061224T3
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Tomas Smejkal
Brijnandan Mishra
Vijayagopal Gopalsamuthiram
Edouard Godineau
Anthony O'sullivan
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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de aminas y amidas de ciclobutano enriquecidas enantioméricamente y diastereoméricamente mediante la reacción de (a) ciclopropilcarbonitrilo a un ciclopropilcarbaldehído, (b) reaccionando posteriormente a una ciclobutanona, o (d') reaccionando posteriormente a una enamida, 5 (c) reaccionando posteriormente a aminas de ciclobutano enriquecidas enantioméricamente y diastereoméricamente, o (d) reaccionando posteriormente a una enamida y (e) a una ciclobutilamida enriquecida enantioméricamente y diastereoméricamente para obtener (f) una amina de ciclobutano enriquecida enantioméricamente y diastereoméricamente, y (g) reaccionando posteriormente a una amida de ciclobutano enriquecida enantioméricamente y diastereoméricamente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Proceso para la preparación de ciclobutanaminas y -amidas enriquecidas enantiomérica y diastereoméricamente La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ciclobutanaminas y -amidas enriquecidas enantiomérica y diastereoméricamente mediante la reacción de (a) ciclopropilcarbonitrilo para dar un ciclopropilcarbaldehído, (b) la reacción adicional para dar una ciclobutanona, o (d’) la reacción adicional para dar una enamida, (c) la reacción adicional para dar una ciclobutanamina enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente, o (d) la reacción adicional para dar una enamida y (e) para dar una ciclobutilamida enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente para obtener (f) una ciclobutanamina enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente, y (g) la reacción adicional para dar una ciclobutanamida enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente.
[0003] La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ciclobutanaminas y -amidas enriquecidas enantiomérica y diastereoméricamente según el siguiente esquema 1.
[0004] La síntesis de ácidos (1S,2S)- y (1R,2R)-1-amino-isopropilciclobutanocarboxílicos mediante la reacción de Strecker asimétrica a partir de ciclobutanonas 2-sustituida se ha descrito en M. Truong,et al, Tetrahedron: Assymmetry, 2003, 14(8), 1063-1072. La síntesis de ciclopentanonas mediante la expansión de anillo de 1-acil-1-[p-tolil (o metil)tio]ciclobutanos se ha descrito en M. Yamashita,et al., Tetrahedron Letters, 1983, 24(1), 79-82. Métodos de preparación de los compuestos de fórmula (VII) del esquema 1 se han descrito en los documentos WO2013/143811 y WO2015/003951. La presente invención se refiere a métodos mejorados para preparar compuestos de fórmula (VII), en particular a las etapas de método (a), (b), (c), (d) y/o (g). En el presente documento también se dan a conocer las etapas (d’), (e) y (f).
[0005] Esquema 1:
[0007]
[0010] en donde A se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>, arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alquilsulfanilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfanilo C<1>-C<6>, alquilsulfinilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfinilo C<1>-C<6>, alquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquenilo C<2>-C<6>y haloalquinilo C<2>-C<6>; y en donde E se selecciona de arilo, heteroarilo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>, arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alquilsulfanilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfanilo C<1>-C<6>, alquilsulfinilo C<1>-C<6>, haIoalquilsulfinilo C<1>-C<6>, alquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquenilo C<2>-C<6>y haloalquinilo C<2>-C<6>, y en donde un asterisco * indica un estereocentro.
[0011] Preferiblemente, A y E en el esquema 1 se seleccionan de arilo y heteroarilo, arilo y heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>. Más preferiblemente, A es fenilo y E es heteroarilo, fenilo y heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>. Incluso más preferiblemente, A es fenilo sustituido con uno o dos halógenos y E es un piridilo sustituido con un haloalquilo C<1>-C<6>, en particular A es fenilo sustituido con dos cloros y E es 3-piridilo sustituido con trifluorometilo, más particularmente A es 2,4-diclorofenilo y E es (2-trifluorometil)-pirid-3-ilo.
[0012] En un primer aspecto de la invención, se proporciona un proceso (a) para la preparación de un compuesto de fórmula (II) que comprende reducir el resto nitrilo de un compuesto de fórmula (I) para dar un aldehído, llevándose a cabo la reducción del resto nitrilo del compuesto de fórmula (I) por medio de hidrogenación parcial para dar la imina intermedia correspondiente aplicando H<2>y un catalizador metálico o un hidruro metálico, seguido de una hidrólisis posterior para dar el compuesto de fórmula (II), siendo A tal como se definió anteriormente en el esquema 1. En particular, el catalizador metálico se selecciona de Pd/C (paladio sobre carbono) (a1) y níquel Raney (Ra/Ni) (a2), el hidruro metálico se selecciona de DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio) (a3) y REDAL (bis(2-metoxietoxi)aluminiohidruro de sodio) (a4).
[0013] Los parámetros de reacción típicos para la reacción (a) son tal como sigue:
[0014] (a1) Transformación del compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) usando Pd/C:
[0015] La transformación de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) se lleva a cabo normalmente en presencia de H<2>, un catalizador tal como paladio sobre un soporte adecuado o un material portador, opcionalmente un disolvente, tal como un alcohol o un hidrocarburo, en particular MeOH (metanol), tolueno o metilciclohexano, un ácido orgánico o uno inorgánico, en particular HCl o ácido trifluoroacético, y agua.
[0016] Los parámetros de reacción preferidos para el proceso (a1) del esquema 1 son tal como sigue:
[0017] La reacción (a1) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre -10ºC y 150ºC, más preferiblemente de entre 0ºC y 50ºC, incluso más preferiblemente a aproximadamente 5ºC.
[0018] La presión de gas hidrógeno dentro del recipiente de reacción puede ser de entre 0,1 y 100 bar, preferiblemente de entre 0,1 y 20 bar, más preferiblemente de entre 0,5 y 3 bar.
[0019] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 1-35 equivalentes molares de agua en relación con el compuesto de fórmula (I), más preferiblemente entre 2-16 equivalentes molares e incluso más preferiblemente entre 3-6 equivalentes molares.
[0020] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 1-50 equivalentes molares de ácido en relación con el compuesto de fórmula (I), más preferiblemente entre 2-30 equivalentes molares e incluso más preferiblemente entre 4-20 equivalentes molares.
[0021] Paladio sobre un soporte adecuado o un material portador: Particularmente, se añaden entre 0,001 y 1,0 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (I) de Pd/C. Más particularmente, se añaden entre 0,001 y 0,01 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (I) del Pd/C.
[0022] Las condiciones preferidas son tales que la concentración del compuesto de fórmula (I) sea del 1-30% en peso de la mezcla de reacción total.
[0023] (a2) Transformación del compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) usando níquel Raney (Ra/Ni): La transformación de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) se consigue normalmente en presencia de H<2>, un catalizador de níquel Raney, un ácido orgánico, en particular ácido acético o ácido trifluoroacético, opcionalmente un aditivo de desactivación de catalizador, en particular piridina o quinolina, y agua. Los parámetros de reacción preferidos para el proceso (a2) del esquema 1 son tal como sigue:
[0024] La reacción (a2) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre -10ºC y 150ºC, más preferiblemente de entre 0ºC y 50ºC, incluso más preferiblemente a aproximadamente 25ºC.
[0025] La presión de gas hidrógeno dentro del recipiente de reacción puede ser de entre 0,1 y 100 bar, preferiblemente de entre 0,1 y 20 bar, más preferiblemente de entre 0,5 y 3 bar.
[0026] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 1-60 equivalentes molares de agua en relación con el compuesto de fórmula (I), más preferiblemente entre 2-40 equivalentes molares, e incluso más preferiblemente entre 5-12 equivalentes molares
[0027] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 1-66 equivalentes molares de ácido en relación con el compuesto de fórmula (I).
[0028] La mezcla de reacción se carga opcionalmente con 0,1-25 equivalentes molares de un aditivo de desactivación de catalizador en relación con el compuesto de fórmula (I).
[0029] Ra/Ni: Particularmente, se añaden entre 0,01 y 1,0 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (I) del catalizador de Ra/Ni, preferiblemente 0,1-0,5 equivalentes molares.
[0030] Las condiciones preferidas son tales que la concentración del compuesto de fórmula (I) sea del 1-30% en peso de la mezcla de reacción.
[0031] (a3) Transformación de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) usando DIBAL:
[0032] La transformación de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) se consigue normalmente en presencia de DIBAL y un disolvente orgánico, seguido de un tratamiento final ácido.
[0033] Un disolvente adecuado para la reacción (a3) puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: éteres o hidrocarburos o compuestos aromáticos clorados y no clorados. Los disolventes adecuados incluye, pero no se limitan a, diclorometano, tetrahidrofurano, hexanos, heptano, xilenos, tolueno y ciclohexano. Los disolventes preferidos son tolueno y o-xileno.
[0034] Los parámetros de reacción preferidos para el proceso (a3) del esquema 1 son tal como sigue:
[0035] La reacción (a3) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre -20ºC y 100ºC, más preferiblemente de entre -10ºC y 20ºC, incluso más preferiblemente a aproximadamente 0ºC.
[0036] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 1-2 equivalentes molares de DIBAL en relación con el compuesto de fórmula (I).
[0037] Las condiciones de reacción preferidas son tales que la concentración del compuesto de fórmula (I) sea del 1-30% en peso de la mezcla de reacción.
[0038] (a4) Transformación del compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) usando REDAL:
[0039] La transformación de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto de fórmula (II) se consigue en presencia de REDAL, un disolvente orgánico, preferiblemente seguido de un tratamiento final ácido.
[0040] Un disolvente adecuado puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: éteres o hidrocarburos o compuestos aromáticos no clorados. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, THF (tetrahidrofurano), xilenos y tolueno. Los disolventes preferidos son tolueno y THF.
[0041] Los parámetros de reacción preferidos para el proceso (a4) del esquema 1 son tal como sigue:
[0042] La reacción (a4) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre -20ºC y 100ºC, más preferiblemente de entre -10ºC y 25ºC, incluso más preferiblemente desde 0-25ºC.
[0043] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 0,5-1,2 equivalentes molares de REDAL en relación con el compuesto de fórmula (I).
[0044] Las condiciones preferidas son tales que la concentración del compuesto de fórmula (I) sea del 1-35% en peso de la mezcla de reacción.
[0045] Se apreciará que cualquiera de las características preferidas para cada uno de los procesos (a1), (a2), (a3) y (a4) puede combinarse con una o más de otras características preferidas de los procesos (a1), (a2), (a3) y (a4), respectivamente.
[0046] En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un proceso (b) para la preparación de un compuesto de fórmula (III) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en presencia de un ácido de Lewis adecuado y en donde A se define tal como anteriormente en el esquema 1. Particularmente, el ácido de Lewis se selecciona de AlCl<3>y GaCl<3>, preferiblemente AlCl<3>. Preferiblemente, el proceso (b) se lleva a cabo en condiciones inertes, tal como bajo gas nitrógeno, y en un disolvente adecuado.
[0047] Un experto en la técnica entiende que la reacción (b) del esquema 1 se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: hidrocarburos clorados o compuestos aromáticos clorados. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, clorobenceno o diclorobenceno. Los disolventes preferidos son disolventes aromáticos clorados, en particular diclorobenceno y clorobenceno.
[0048] Los parámetros de reacción preferidos para el proceso (b) del esquema 1 son tal como sigue:
[0049] La reacción (b) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre 0ºC y 100ºC, más preferiblemente de entre 20ºC y 80ºC, más preferiblemente desde 50-60ºC.
[0050] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 1,0-1,5 equivalentes molares de AlCl<3>o GaCl<3>en relación con el compuesto de fórmula (II).
[0051] La concentración del compuesto de fórmula (II) es preferiblemente del 1-40% en peso de la mezcla de reacción. Se ha mostrado que las condiciones de proceso para el proceso (b) son particularmente eficaces, es decir conducen a rendimientos superiores de compuestos de fórmula (III).
[0052] Se apreciará que cualquiera de las características preferidas para el proceso (b) puede combinarse con una o más de otras características preferidas para el proceso (b).
[0053] En un tercer aspecto de la invención, se proporciona un proceso (c) para la preparación de una ciclobutanamina enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con una sal de amonio y H<2>en presencia de un catalizador de metal de transición quiral, y en donde A es tal como se definió anteriormente en el esquema 1. Opcionalmente, uno o más aditivos se añaden a la mezcla de reacción. El catalizador de metal de transición quiral comprende un metal de transición seleccionado de Ru, Rh, Ir y Pd y un ligando quiral.
[0054] Los ligandos quirales se conocen en la técnica y pueden usarse en la presente invención, ejemplos se facilitan en “Catalytic asymmetric synthesis”, Iwao Ojima, tercera edición, Wiley-VCH 2010 y la bibliografía citada en el mismo; las clases típicas que conoce un experto en la técnica incluyen, pero no se limitan a, TADDOL (1,3-dioxolano-4,5-dimetanol α,α,α’,α’-tetraaril-2,2-disustituido), DUPHOS (ligando de fosfolano), BOX (ligando de bis(oxazolina)), BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo), BINOL (1,1’-bi-2-naftol), DIOP (2,3-O-isopropiIiden-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano), WALPHOS, TANIAPHOS, MANDYPHOS, CHENPHOS, JOSIPHOS, BIPHEMP, MeO-BlPHEP, SEGPHOS, CHIRAPHOS, PPHOS, TUNEPHOS y SYNPHOS.
[0055] Preferiblemente, el ligando quiral es un ligando que contiene fósforo bidentado de fórmula general (VIII)
[0057]
[0059] en donde Z es un grupo de enlace y R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<1>-C<6>, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido. Los sustituyentes típicos para R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan de alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y halógeno. Preferiblemente, el grupo de enlace Z se selecciona de (R o S)-1,1’-binaftilo, (R o S)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol, (R o S)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-3,3’-bipiridina, (R o S)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo, (R o S)-4,4’,6,6’tetrametoxi-1,1’-bifenilo, 2,2’-bis-[(R o S)-cx-(dimetilamino)bencil]ferroceno, ferrocenilmetilo, ferroceno, benceno y etilo. Más preferiblemente, el ligando bidentado de fórmula (VIII) se selecciona de las clases BINAP, WALPHOS, JOSIPHOS, TANIAPHOS, MANDYPHOS, CHENPHOS, MeO-BlPHEP, PPHOS, DUPHOS, TUNEPHOS, SYNPHOS y SEPGPHOS de ligandos. Los ligandos quirales adecuados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a,
[0060] (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0061] (S)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0062] (R)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0063] (S)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0064] (R)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo,
[0065] (S)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo,
[0066] (R)-5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0067] (S)-5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0068] (R)-5,5’-bis(di[3,5-xilil] fosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0069] (S)-5,5’-bis(di[3,5-xilil] fosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0070] (R)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxina,
[0071] (S)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f, h][1,5]dioxina,
[0072] (R)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bipiridina,
[0073] (S)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bipiridina,
[0074] (R)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3’-bipiridina,
[0075] (S)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3’-bipiridina,
[0076] (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0077] (S)-2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0078] (R)-bis(difenilfosfino)-4,4’,6,6’-tetrametoxi-1,1’-bifenilo,
[0079] (S)-bis(difenilfosfino)-4,4’,6,6’-tetrametoxi-1,1’-bifenilo,
[0080] (R)-6,6’-bis(difenilfosfino)-2,2’,3,3’-tetrahidro-5,5’-bi-1,4-benzodioxina,
[0081] (S)-6,6’-bis(difenilfosfino)-2,2’,3,3’-tetrahidro-5,5’-bi-1,4-benzodioxina,
[0082] (R)-5,5’-bis(difenilfosfino)-2,2,2’,2’-tetrafluoro-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0083] (S)-5,5’-bis(difenilfosfino)-2,2,2’,2’-tetrafluoro-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0084] (R)-(-)-5,5’-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0085] (S)-(+)-5,5’-bis[di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0086] (S,S) Fc-1,1’-bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2’-bis[(S,S)C-(N,N-dimetilamino)fenilmetil]ferroceno, (R,R) Fc-1,1’-bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2’-bis[(R,R)C-(N,N-dimetilamino)fenilmetil]ferroceno, (R)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropil-4-dimetilaminofenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0087] (S)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropil-4-dimetilaminofenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0088] (S)-2,2’-bis[bis(3,4,5-trimetoxifenil)fosfino]-4,4’,5,5’,6,6’-hexametoxi-1,1’-bifenilo,
[0089] (R)-2,2’-bis[bis(3,4,5-trimetoxifenil)fosfino]-4,4’,5,5’,6,6’-hexametoxi-1,1’-bifenilo,
[0090] (R)-1-difenilfosfino-2-[(R)-(N,N-dimetilamino)[2-(difenilfosfino)fenil]metil]ferroceno,
[0091] (S)-1-difenilfosfino-2-[(S)-(N,N-dimetilamino)[2-(difenilfosfino)fenil]metil]ferroceno,
[0092] (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahidro-1,1’-binaftilo,
[0093] (S)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahidro-1,1’-binaftilo,
[0094] (R)-1-[(R)-1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno,
[0095] (S)-1-[(S)-1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno,
[0096] (R)-2,2’-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0097] (S)-2,2’-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0098] (R)-2,2’-bis[di-3,5-xililfosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0099] (S)-2,2’-bis[di-3,5-xililfosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0100] (R)-1-[(R)-1-(difenilfosfino)etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno,
[0101] (S)-1-[(S)-1-(difenilfosfino)etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno,
[0102] (R)-2,2’-bis(di-p-dimetilaminofenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0103] (S)-2,2’-bis(di-p-dimetilaminofenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0104] (R)-2,2’-bis[bis(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0105] (S)-2,2’-bis[bis(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0106] (R)-1-[(R)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5-xilil)fosfino]fenil]ferroceno,
[0107] (S)-1-[(R)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5-xilil)fosfino]fenil]ferroceno,
[0108] (R)-2,2’-bis(di-m-dimetilaminofenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0109] (S)-2,2’-bis(di-m-dimetilaminofenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0110] (R)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropil-4-dimetoxifenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0111] (S)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropil-4-dimetoxifenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0112] (-)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-diisopropilfosfolano]benceno,
[0113] (+)-1,2-bis[(2R,5R)-2,5-diisopropilfosfolano]benceno,
[0114] (R)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0115] (S)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0116] (R)-2,2’-bis(di-6-metoxi-2-naftalenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0117] (S)-2,2’-bis(di-6-metoxi-2-naftalenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0118] (R)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropilfenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0119] (S)-2,2’-bis[bis(3,5-diisopropilfenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0120] 1-diciclohexilfosfino-1’-[(S)<P>-[(S)<Fc>-2-[(R)<C>-1-(dimetilamino)etil]ferrocenil]fenilfosfino]ferroceno, 1-diciclohexilfosfino-1’-[(R)<P>-[(R)<Fc>-2-[(S)<C>-1-(dimetilamino)etil]ferrocenil]fenilfosfino]ferroceno.
[0121] Los ligandos quirales preferidos se seleccionan de
[0122] (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0123] (S)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0124] (R)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0125] (S)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0126] (R)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo,
[0127] (S)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo,
[0128] (R)-5-5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0129] (S)-5-5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0130] (R)-5,5’-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0131] (S)-5,5’-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0132] (R)-5,5’-bis(di[3,5-di-t-butil-4-metoxifenil]fosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0133] (S)-5,5’-bis(di[3,5-di-t-butil-4-metoxifenil]fosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0134] (R)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxina,
[0135] (S)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxina,
[0136] (R)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bipiridina,
[0137] (S)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(difenilfosfino)-3,3’-bipiridina,
[0138] (R)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-3,3’-bipiridina,
[0139] (S)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-3,3’-bipiridina,
[0140] (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0141] (S)-2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0142] (R)-bis(difenilfosfino)-4,4’,6,6’-tetrametoxi-1,1’-bifenilo,
[0143] (S)-bis(difenilfosfino)-4,4’,6,6’-tetrametoxi-1,1’-bifenilo,
[0144] (R)-6,6’-bis(difenilfosfino)-2,2’,3,3’-tetrahidro-5,5’-bi-1,4-benzodioxina,
[0145] (S)-6,6’-bis(difenilfosfino)-2,2’,3,3’-tetrahidro-5,5’-bi-1,4-benzodioxina,
[0146] (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahidro-1,1’-binaftilo,
[0147] (S)-(-)-2,2’-bis(difenilfosfino)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahidro-1,1’-binaftilo,
[0148] (R)-5,5’-bis(difenilfosfino)-2,2,2’,2’-tetrafluoro-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0149] (S)-5,5’-bis(difenilfosfino)-2,2,2’,2’-tetrafluoro-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0150] (R)-1-[(R)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5-xilil)fosfino]fenil]ferroceno,
[0151] (S)-1-[(S)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5-xilil)fosfino]fenil]ferroceno,
[0152] (R)-1-[(R)-1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno y
[0153] (S)-1-[(S)-1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno.
[0155] Más preferiblemente, el ligando quiral se selecciona de
[0156] (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0157] (R)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftilo,
[0158] (R)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo,
[0159] (R)-5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0160] (R)-5,5’-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0161] (R)-5,5’-bis[di[3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0162] (S)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxina,
[0163] (R)-2,2’,6,6’-tetrametoxi-4,4’-bis(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3’-bipiridina,
[0164] (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0165] (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-4,4’,6,6’-tetrametoxi-1,1’-bifenilo,
[0166] (R)-6,6’-bis(difenilfosfino)-2,2’,3,3’-tetrahidro-5,5’-bi-1,4-benzodioxina,
[0167] (R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahidro-1,1’-binaftilo,
[0168] (R)-(+)-2,2’-bis(di-3,5-xililfosfino)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahidro-1,1’-binaftilo,
[0169] (R)-5,5’-bis(difenilfosfino)-2,2,2’,2’-tetrafluoro-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
[0170] (S)-1-[(S)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5-xilil)fosfino]fenil]ferroceno,
[0171] y
[0172] (S)-1-[(S)-1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno.
[0174] Incluso más preferiblemente, el ligando quiral es (R)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo.
[0176] El catalizador de metal de transición puede consistir en un complejo preformado. Tales complejos preformados pueden formarse generalmente haciendo reaccionar el ligando quiral con un compuesto precursor de metal de transición adecuado. Los complejos así obtenidos pueden usarse entonces como catalizador en el proceso (c) del esquema 1. Los compuestos precursores de metal de transición comprenden al menos los metales de transición seleccionados de Ru, Rh, Ir y Pd y comprenden normalmente ligandos que se desplazan fácilmente por el ligando quiral o puede comprender un ligando que se elimina fácilmente mediante hidrogenación. Los catalizadores de metal de transición preferidos son complejos de Ru.
[0178] Los compuestos precursores de metal de transición adecuados incluyen, pero no se limitan a, RuCl<3>, RuCl<3>·nH<2>O, [RuCl<2>(η<6>-benceno)]<2>, [RuCl<2>(η<6>-cimeno)]<2>, [RuCl<2>(η<6>-mesitileno)]<2>, [RuCl<2>(η<6>-hexametilbenceno)]<2>, [RuBr<2>(η<6>-benceno)]<2>, [RuI<2>(η<6>-benceno)]<2>, trans-RuCl<2>(DMSO)<4>, RuCl<2>(PPh<3>)<3>, RuCl<2>(COD) (en el que COD=1,5-ciclooctadieno), Ru(COD)(metilalilo)<2>, Ru(COD)(trifluoroacetato)<2>, [Ir(COD)Cl]<2>, Rh(COD)Cl, Rh(COD)<2>BF<4>, Rh(COD)<2>(OTf)<2>, Ru(COD)(OAc)<2>. Los compuestos precursores de metal de transición preferidos se seleccionan de [RuCl<2>(η<6>-benceno)]<2>, [RuCl<2>(η<6>-cimeno)]<2>, RuCl<2>(COD), Ru(COD)(metilalilo)<2>y Ru(COD)(trifluoroacetato)<2>.
[0179] Los ejemplos de complejos de catalizador de Ru preformados incluyen, pero no se limitan a, [RuCl(p-cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(p-cimeno)((R)-DM-SEGPHOS)]Cl, [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>], [NH<2>Me<2>][(RuCl((S)-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>], Ru(OAc)<2>[(R)-binap], Ru(OAc)<2>[(S)-binap], Ru(OAc)<2>[(R)-xilbinap], Ru(OAc)<2>[(S)-xilbinap], RuCl<2>[(R)-xilbinap][(R)-daipen], RuCl<2>[(S)-xilbinap][(S)-daipen], RuCl<2>[(R)-xilbinap][(R,R)-dpen], RuCl<2>[(S)-xilbinap][(S,S)-dpen]. Los complejos de catalizador de Ru preferidos se seleccionan de [RuCl(pcimeno)((R)-xilbinap)]Cl, [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>], Ru(OAc)<2>[(R)-xilbinap], [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-H8-binap))<2>(u-Cl)<3>], [RuCl(p-cimeno)((R)-H8-binap]Cl, Ru(OAc)<2>[(R)-H8-binap], [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-H8-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>], [RuCl(p-cimeno)((R)-H8-xilbinap)]Cl, Ru(OAc)<2>[(R)-H8-xilbinap], [NH<2>Me<2>][(RuCl((S)-1-[(S)-1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno))<2>(u-Cl)<3>], [RuCl(p-cimeno)((S)-1-[(S)-1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno)]Cl y (S)-1-[(S)1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno]. Los complejos de catalizador de Ru más preferidos se seleccionan de [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>] y Ru(OAc)<2>[(R)-xilbinap].
[0181] Tal como se ha mencionado anteriormente, el proceso (c) en el esquema 1 requiere también la presencia de una sal de amonio. Las sales de amonio pueden generarsein situañadiendo amoniaco y el ácido apropiado. En particular, los ácidos se seleccionan de compuestos de fórmula
[0183]
[0186] en donde R<5a>se selecciona de alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-heterocicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-NR<5a1>R<5a2>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-heterocicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>; R<5a1>y R<5a2>se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>;
[0188] R<5b>y R<5c>’ se seleccionan de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)C(=O)OH, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>;
[0190] R<5c>, R<6b>y R<6c>se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>.
[0192] En particular, los ácidos se seleccionan de compuestos de fórmula
[0194]
[0197] R<5a>se selecciona de alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-heterocicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-heterocicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>;
[0199] R<5b>se selecciona de alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-cicloalquilo C<3>-C<6>, -(alquil C<0>-C<3>)-arilo y -(alquil C<0>-C<3>)-heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>;
[0201] R<6b>se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, arilo y heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, cicloalquilo C<3>-C<6>, arilo y heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>.
[0202] Más particularmente, los ácidos se seleccionan de ácido acético, ácido metoxiacético, ácido 2-metoxipropiónico, ácido tetrahidrofurano-2-carboxílico, ácido o-metoxibenzoico, ácido p-metoxibenzoico, ácido fenoxiacético, ácido 2-furano-carboxílico, ácido p-clorofenoxiacético, ácido salicílico, ácido 4-terc-butilfenoxiacético, ácido acético y ácido cloroacético, incluso más particularmente ácido fenoxiacético.
[0203] Las sales de amonio pueden añadirse también preformadas a la mezcla de reacción. En particular, las sales de amonio se seleccionan de acetato de amonio, 2-metoxipropionato de amonio, tetrahidrofurano-2-carboxilato de amonio, o-metoxibenzoato de amonio, p-metoxibenzoato de amonio, cloroacetato de amonio, metoxiacetato de amonio, fenoxiacetato de amonio, p-clorofenoxiacetato de amonio, 4-terc-butilfenoxiacetato de amonio, furano-2-carboxilato de amonio y salicilato de amonio, más particularmente fenoxiacetato de amonio.
[0204] Un experto en la técnica entiende que el proceso (c) del esquema 1 se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: alcoholes, éteres, ésteres, hidrocarburos y compuestos aromáticos clorados o no clorados. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, 2,2,2-trifluoroetan-1-ol, diclorometano y tolueno. Los disolventes preferidos son alcoholes, en particular metanol.
[0205] El proceso (c) del esquema 1 se lleva a cabo en presencia de gas hidrógeno (H<2>). La presión de gas hidrógeno dentro del recipiente de reacción puede ser de entre 1 y 500 bar, en particular de entre 1 y 250 bar, más particularmente de entre 1 y 50 bar, incluso más particularmente de entre 5 y 30 bar.
[0206] Normalmente, la temperatura de reacción (c) del esquema 1 es de entre 0 y 150ºC, preferiblemente de entre 30 y 120ºC, más preferiblemente de entre 50 y 100ºC, incluso más preferiblemente de entre 70 y 90ºC.
[0207] También pueden añadirse aditivos al proceso (c) del esquema 1. Los aditivos adecuados pueden seleccionarse de sales de amonio, amoniaco, ácidos, agentes de secado tales como tamices moleculares y sulfato de magnesio, yodo y alcoholes. Los ejemplos de aditivos que pueden añadirse incluyen, pero no se limitan a, ácido cloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metoxiacético, ácido salicílico, ácido fenoxiacético, ácido furano-2-carboxílico, ácido 2-metoxibenzoico, N-metilglicina, ácido acético, bromuro de amonio, cloruro de amonio, yodo, 2,2,2-trifluoroetanol, sulfato de magnesio, materiales de tamiz molecular. Los aditivos preferidos son sales de amonio o ácidos, por ejemplo, amonio-halógenos tales como NH<4>Cl o o ácidos carboxílicos tales como ácido fenoxiacético.
[0208] El experto en la técnica entiende que el pH de la mezcla de reacción puede influir en el desenlace de la reacción. Normalmente, el pH de la mezcla de reacción es de entre 2 y 7, preferiblemente de entre 4 y 7, e incluso más preferiblemente de entre 6 y 7.
[0209] Los parámetros de proceso preferidos para la reacción (c) del esquema 1 son tal como sigue:
[0210] El catalizador de metal de transición se añade a la mezcla de reacción en una cantidad de entre 0,0001 y 0,1 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (III). Particularmente, se añaden entre 0,0005 y 0,01 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (III).
[0211] Los catalizadores de metal de transición pueden estar preformados o pueden formarsein situañadiendo los ligandos quirales y los precursores de metal de transición a la mezcla de reacción. Un experto en la técnica es ampliamente consciente de la formación de catalizadores de metal de transiciónin situ, por ejemplo, tal como se da a conocer en el documento EP1153908A2.
[0212] La mezcla de reacción se carga preferiblemente (i) con 1-10 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (III) de una sal de amonio preformada o (ii) se carga con 1-10 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (III) de amoniaco y el ácido correspondiente para formar la sal de amonioin situ.
[0213] La concentración del compuesto de fórmula (III) es preferiblemente del 1-30% en peso de la mezcla de reacción. Opcionalmente, 0,01-2 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (III) de uno o más aditivos se añaden a la mezcla de reacción.
[0214] Preferiblemente, el proceso (c) proporciona los cis-estereoisómeros de compuestos de fórmula (IV) en un e.e. del 50% o mayor, preferiblemente del 75% o mayor, más preferiblemente del 80% o mayor. Más preferiblemente, el proceso (c) proporciona los cis-estereoisómeros de compuestos de fórmula (IV) en un e.e. (S,S) del 50% o mayor, preferiblemente del 75% o mayor, más preferiblemente del 80% o mayor.
[0215] Se apreciará que cualquiera de las características preferidas para el proceso (c) puede combinarse con una o más de otras características preferidas del proceso (c).
[0216] En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un proceso (d) para la preparación de un compuesto de fórmula (V) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con acetonitrilo en presencia de un ácido de Lewis o un ácido de Broensted y un aditivo adecuado, y en donde A es tal como se definió anteriormente para el esquema 1.
[0217] El proceso (d) del esquema 1 se llevan a cabo o bien en acetonitrilo o bien en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: hidrocarburos o compuestos aromáticos clorados. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, diclorometano, clorobenceno o diclorobenceno. Los disolventes preferidos son compuestos aromáticos clorados, en particular 1,2-dicIorobenceno. Los ácidos de Lewis o ácidos de Broensted adecuados incluyen, pero no se limitan a, AlCl<3>, GaCl<3>, FeCl<3>, BF<3+>Et<2>O, HBF<3+>Et<2>O, ácido tríflico, ácido nonáflico (ácido perfluorobutanosulfónico), MeSO<3>H y reactivo de Eaton (pentóxido de fósforo al 7,7% en peso en ácido metanosulfónico).
[0218] Los aditivos adecuados pueden ser cloruros de acilo, anhídridos o ésteres. Los ejemplos de aditivos que pueden añadirse incluyen, pero no se limitan a, cloruro de acetilo, acetato de isopropenilo, cloruro de 4-metoxibenzoílo y anhídrido p-anísico.
[0219] Los parámetros de reacción preferidos para el proceso (d) del esquema 1 son tal como sigue:
[0220] Se prefiere una temperatura de entre 0ºC y 100ºC para la reacción (d), más preferiblemente de entre 20ºC y 80ºC, incluso más preferiblemente a aproximadamente 50ºC.
[0221] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 1,0-2,5 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (III) de un ácido de Lewis o ácido de Broensted.
[0222] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 1-10 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (III) de acetonitrilo.
[0223] La mezcla de reacción se carga preferiblemente con 0,25-2,0 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (III) de un aditivo.
[0224] La concentración del compuesto de fórmula (III) es preferiblemente del 1-30% en peso de la mezcla de reacción. Se apreciará que cualquiera de las características preferidas para el proceso (d) puede combinarse con una o más de otras características preferidas del proceso (d).
[0225] En un quinto aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (V) puede prepararse por medio de un proceso (d’) que es una combinación del proceso (b) y (d) con la diferencia de que el compuesto (III) no se aísla, sino que se transforma directamente al compuesto (V). La transformación de un compuesto (II) a un compuesto (III) se consigue en presencia de un ácido de Lewis tal como se describe en el segundo aspecto de la invención. La transformación posterior de un compuesto (III) a un compuesto (V) se consigue añadiendo acetonitrilo y un aditivo tal como se describe en el cuarto aspecto de la invención. Preferiblemente, el proceso (d’) se lleva a cabo en condiciones inertes, tal como bajo gas nitrógeno, y en un disolvente adecuado.
[0226] Un experto en la técnica entiende que los procesos (d) y (d’) del esquema 1 se llevan a cabo en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: hidrocarburos o compuestos aromáticos clorados. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno. Los disolventes preferidos son compuesto aromático clorado, en particular 1,2-diclorobenceno.
[0227] El catalizador/el ácido de Lewis adecuados incluyen, pero no se limitan a, AlCl<3>y GaCl<3>, preferiblemente AlCl<3>. Los aditivos adecuados pueden ser cloruros de acilo, anhídridos o ésteres. Los ejemplos de aditivos que pueden añadirse incluyen, pero no se limitan a, cloruro de acetilo, acetato de isopropenilo, cloruro de 4-metoxibenzoílo o anhídrido p-anísico.
[0228] Los parámetros de reacción preferidos para el proceso (d’) del esquema 1 corresponden a las condiciones de reacción preferidas ya descritas para la transformación de un compuesto (II) a un compuesto (III) (etapa b) y la transformación de un compuesto (III) a un compuesto (V) (etapa d) (segundo y cuarto aspecto de las invenciones). Se apreciará que cualquiera de las características preferidas para el proceso (d’) puede combinarse con una o más de otras características preferidas de los procesos (d’) y (d).
[0229] En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un proceso (e) para la preparación de un compuesto de fórmula (VI) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con H<2>en presencia de un catalizador quiral o enantioenriquecido en analogía con lo que se ha dado a conocer en el documento WO 2015/003951.
[0230] El catalizador de metal de transición quiral comprende un metal de transición seleccionado de Ru y Rh y un ligando quiral.
[0232] Los ligandos quirales se conocen en la técnica y pueden usarse en la presente invención, ejemplos se facilitan en “Catalytic asymmetric synthesis”, Iwao Ojima, tercera edición, Wiley-VCH 2010 y la bibliografía citada en el mismo; las clases típicas que conoce un experto en la técnica incluyen, pero no se limitan a, TADDOL (1,3-dioxolano-4,5-dimetanol α,α,α’,α’-tetraaril-2,2-disustituido), DUPHOS (ligando de fosfolano), BOX (ligando de bis(oxazolina)), BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo), BINOL (1,1’-bi-2-naftol), DIOP (2,3-O-isopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino)butano), WALPHOS, TANIAPHOS, MANDYPHOS, CHENPHOS, JOSIPHOS, BIPHEMP, MeO-BlPHEP, SEGPHOS, CHIRAPHOS, PPHOS, QUINOX-P, NORPHOS, TUNEPHOS y SYNPHOS.
[0234] Preferiblemente, el ligando quiral es un ligando que contiene fósforo bidentado de fórmula general (IX)
[0236]
[0239] en donde X es un grupo de enlace y R<7>, R<8>, R<9>y R<10>se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<1>-C<6>, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido. Preferiblemente, el grupo de enlace X se selecciona de (R o S)- 1,1’-binaftilo, (R o S)- 4,4’-bi-1,3-benzodioxol, (R o S)- 2,2’,6,6’-tetrametoxi-3,3’-bipiridina, (R o S)- 6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo, (R o S)- 4,4’,6,6’-tetrametoxi-1, 1’-bifenilo, 2,2’-bis-[(R o S)-cx-(dimetilamino)bencil]ferroceno, ferrocenilmetilo, ferroceno, benceno y etilo. Más preferiblemente, el ligando bidentado de fórmula (IX) se selecciona de las clases BINAP, MANDYPHOS, JOSIPHOS, MeO-BlPHEP, TANIAPHOS, CHENPHOS, QUINOX-P y DUPHOS de ligandos.
[0241] Los ligandos quirales adecuados en la presente invención incluyen, pero no se limitan a
[0242] (R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina,
[0243] (R,R)<Fc>-1,1’-bis[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2-bis[(S,S)<C>-(N,N-dimetilamino)fenilmetil]ferroceno, (R)-1-[(S)-2-ciclohexilfosfino)ferrocenil]etil-bis(2-metilfenil)-fosfina,
[0244] (S)-1-difenilfosfino-2-[(S)-(N,N-dimetilamino)[2-(difenilfosfino)fenil]metil]ferroceno,
[0245] (R,R)-(-)-2,3-bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina,
[0246] (2S,3S)-(-)-2,3-bis(difenilfosfino)biciclo[2.2.1]hept-5-eno,
[0247] (S)-2,2’-bis(diisopropilfosfino)-6-6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0248] (2S,4S)-(-)-2,4-bis(difenilfosfino)pentano,
[0249] 1,1’-bis[(R)<P>-[(R)<Fc>-2-[(S)<C>-1-(dimetilamino)etil[ferrocenil]fenilfosfino]ferroceno,
[0250] 1-diciclohexilfosfino-1’-[(S)P-[(S)Fc-2-[(R)C-1-(dimetilamino)etil]ferrocenil]fenilfosfino]ferroceno,
[0251] (R)-1-[(S)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi(3,5-xilil)fosfina,
[0252] (R)Fc-1-[(S)P-terc-butilfosfinoil]-2-[(S)-1-(difenilfosfino)etil]ferroceno,
[0253] (S)-1-[(R)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina,
[0254] aducto de (S)-1-[(R)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina-etanol,
[0255] (R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0256] (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano,
[0257] (R)-1-[(S)-2-[di(1-naftil)fosfino]ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina,
[0258] (S)-1-[(R)-2-[di(2-furil)fosfino]ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina,
[0259] (R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina,
[0260] (S)-1-[(R)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina,
[0261] (R)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina,
[0262] (S)-1-[(R)-2-[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]etildiciclohexilfosfina,
[0263] (S)-1-[(R)-2-[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]etildi-terc-butil-fosfina,
[0264] (S)-(+)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo,
[0265] (S)-2,2’-bis[di-3,5-xililfosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0266] (-)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno,
[0267] (S,S)Fc-1,1’-bis[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]-2,2’-bis[(R,R)C-(N,N-dimetilamino)fenilmetil]ferroceno, (R)-1-difenilfosfino-2-[(R)-(N,N-dimetilamino)[2-(difenilfosfino)fenil]metil]ferroceno,
[0268] (R)-2,2’-bis[bis(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0269] (S)-1-[(R)-2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildi(3,5-xilil)fosfina,
[0270] (S,S)-(-)-2,3-bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina,
[0271] (2S,3S)-(+)-2,3-bis(difenilfosfino)butano,
[0272] (S)-2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
[0273] (S)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano,
[0274] (S,S)-(+)-1,2-bis(t-butilmetilfosfino)benceno,
[0275] (-)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benceno,
[0276] (+)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benceno,
[0277] (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)etano.
[0278] Los ligandos quirales preferidos en combinación con Rh se seleccionan de
[0279] (R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina,
[0280] (R)-1-[(S)-2-ciclohexilfosfino)ferrocenil]etil-bis(2-metilfenil)-fosfina y
[0281] (R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina.
[0282] Los ligandos quirales preferidos en combinación con Ru se seleccionan de
[0283] (S)-(+)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo,
[0284] (-)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno,
[0285] (S,S)-(-)-2,3-bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina,
[0286] (S,S)-(+)-1,2-bis(t-butilmetilfosfino)benceno,
[0287] (-)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dimetilfosfolano]benceno,
[0288] (+)-1,2-bis[(2S,5S)-2,5-dietilfosfolano]benceno,
[0289] (S)-1-[(R)-2-[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]etildi-terc-butil-fosfina, y
[0290] (S)-1-[(R)-2-[bis(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)fosfino]ferrocenil]etildiciclohexilfosfina.
[0291] El catalizador de metal de transición puede consistir en un complejo preformado. Tales complejos preformados pueden formarse generalmente haciendo reaccionar el ligando quiral con un compuesto precursor de metal de transición adecuado. Los complejos así obtenidos pueden usarse entonces como catalizador en el proceso (e) del esquema 1. Los compuestos precursores de metal de transición comprenden al menos los metales de transición Ru y Rh y normalmente comprende ligandos que se desplazan fácilmente por el ligando quiral o puede comprender un ligando que se elimina fácilmente mediante hidrogenación.
[0292] Los compuestos precursores de metal de transición adecuados incluyen, pero no se limitan a, [Rh(COD)<2>]<3>SCF<3>, [Rh(COD)<2>]BF<4>, [Rh(COD)<2>]BARF, (en donde BARF = borato de tetrakis[3,5-bis(trifluorometil)fenilo]), [Rh(nbd)<2>]BF<4>(en donde nbd=norbornadieno), bis(2-metalil)(COD)rutenio, hidrato de bis(COD)tetra[µtrifluoroacetato]dirrutenio(ll) y [Ru(COD)(2-metalilo)<2>].
[0293] Los ejemplos de complejos de catalizador de Rh preformados incluyen, pero no se limitan a,
[0294] [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfino)]BF<4>,
[0295] [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-ciclohexilfosfino)ferrocenil]etil-bis(2-metilfenil)-fosfino]BF<4>,
[0296] [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfino)]BF<4>,
[0297] [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfino)]O<3>SCF<3>,
[0298] [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-ciclohexilfosfino)ferrocenil]etil-bis(2-metilfenil)-fosfino)]O<3>SCF<3>,
[0299] y
[0300] [Rh(COD)((R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfino)]O<3>SCF<3>.
[0301] Parámetros de reacción preferidos para el proceso (e) del esquema 1:
[0302] Un experto en la técnica entiende que el proceso (e) del esquema 1 se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: alcoholes, éteres, ésteres, hidrocarburos o compuestos aromáticos clorados o no clorados. Los disolventes preferidos cuando se usa un catalizador de Rh se seleccionan de metanol, isopropanol y 2,2,2-trifluoroetan-1-ol. Los disolventes preferidos son alcoholes, en particular trifluoroetanol e isopropanol. Los disolventes preferidos cuando se usa un catalizador de Ru se seleccionan de alcoholes, en particular isopropanol.
[0303] El proceso (e) del esquema 1 se lleva a cabo en presencia de gas hidrógeno (H<2>). La presión de gas hidrógeno dentro del recipiente de reacción puede ser de entre 1 y 500 bar, en particular de entre 1 y 250 bar, más particularmente de entre 1 y 50 bar, incluso más particularmente de entre 10 y 50 bar.
[0304] Normalmente, la temperatura de proceso (e) del esquema 1 es de entre 0 y 150ºC, preferiblemente de entre 30 y 120ºC, más preferiblemente de entre 20 y 100ºC, incluso más preferiblemente de entre 25 y 60ºC.
[0305] La cantidad de catalizador es de entre 0,0001 y 0,1 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (V) del catalizador de metal de transición que se añade. Particularmente, se añaden entre 0,0001 y 0,005 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (V) del catalizador de metal de transición. Los catalizadores de metal de transición pueden estar preformados o pueden formarsein situañadiendo los ligandos quirales y los precursores de metal de transición a la mezcla de reacción.
[0306] La concentración del compuesto de fórmula (V) es preferiblemente del 1-30% en peso de la mezcla de reacción. Este proceso (e) proporciona amidas enriquecidas enantiomérica y diastereoméricamente de fórmula (VI) un e.e. (exceso enantiomérico) del 75% o mayor, preferiblemente del 80% o mayor. Preferiblemente, el proceso (e) proporciona los cis-enantiómeros de compuestos de fórmula (IV) en un e.e. del 75% o mayor, más preferiblemente del 80% o mayor.
[0307] Se apreciará que cualquiera de las características preferidas para el proceso (e) puede combinarse con una o más de otras características preferidas del proceso (e).
[0308] En un séptimo aspecto de la invención, se proporciona un proceso (f) para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) en condiciones ácidas o básicas, preferiblemente en condiciones ácidas.
[0309] Los ácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a, HCl, H<2>SO<4>, H<3>PO<4>, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido trifluorometanosulfónico.
[0310] Un experto en la técnica entiende que el proceso (f) del esquema 1 se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: agua, alcoholes, éteres, ésteres, hidrocarburos o compuestos aromáticos clorados o no clorados. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua y tolueno. El disolvente preferido es agua.
[0311] Los parámetros de reacción típicos para el proceso (f) del esquema 1 son tal como sigue:
[0312] Las condiciones preferidas para la desacetilación son una temperatura de entre 0ºC y 200ºC, más específicamente de entre 100ºC y 180ºC, en particular en condiciones de reflujo para el sistema correspondiente.
[0313] Ácido: La aplicación de 1,0-7,0 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (VI) demostró ser favorable.
[0314] Volumen de reacción: Las condiciones típicas son tales que la concentración del compuesto de fórmula (VI) sea del 1-30% en peso de la mezcla de reacción.
[0315] Se apreciará que cualquiera de las características preferidas para el proceso (f) puede combinarse con una o más de otras características preferidas del proceso (f).
[0316] En un octavo aspecto de la invención, se proporciona un proceso (g) para la preparación de un compuesto de fórmula (VII) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (X)
[0318]
[0321] en donde Y es un grupo saliente adecuado tal como OH, OR o halógeno, preferiblemente cloro, R es alquilo C<1>-C<6>, y A y E son tal como se definieron previamente para el esquema 1.
[0322] La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (X) se lleva a cabo en condiciones de formación de enlace amida típicas que conoce un experto en la técnica. Por ejemplo, la reacción (g) incluye la adición de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, Et<3>N, NaHCO<3>y NaOH. Un experto en la técnica entiende que la reacción (g) del esquema 1 se lleva a cabo en un disolvente adecuado. Un disolvente adecuado puede seleccionarse de las siguientes clases de disolventes: éteres, ésteres, hidrocarburos o compuestos aromáticos clorados o no clorados. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno, THF, MeTHF (metiltetrahidrofurano) y acetonitrilo.
[0323] Los parámetros de reacción preferidos para el proceso (g) del esquema 1 son tal como sigue:
[0324] La reacción (g) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de entre 0ºC y 200ºC, más preferiblemente de entre 100ºC y 180ºC, incluso más preferiblemente de entre 40 y 60ºC.
[0325] Preferiblemente se añaden 1,0-3,0 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (IV) de base. Preferiblemente se añaden 0-20 equivalentes molares en relación con el compuesto de fórmula (IV) de agua a la mezcla de reacción.
[0326] La concentración del compuesto de fórmula (IV) es preferiblemente del 1-30% en peso de la mezcla de reacción.
[0327] Se apreciará que cualquiera de las características preferidas para el proceso (g) puede combinarse con una o más de otras características preferidas para el proceso (g).
[0328] Definiciones:
[0329] El término “alquilo” tal como se usa en el presente documento - de manera aislada o como parte de un grupo químico - representa hidrocarburos de cadena lineal o ramificados, preferiblemente con de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,3-dimetilbutilo, 1,4-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etilbutilo y 2-etilbutilo. Se prefieren los grupos alquilo con de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo o t-butilo.
[0330] El término “alquenilo” - de manera aislada o como parte de un grupo químico - representa hidrocarburos de cadena lineal o ramificados, preferiblemente con de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1-dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 1-etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo. Se prefieren los grupos alquenilo con de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, 2-propenilo, 2-butenilo o 1-metil-2-propenilo.
[0331] El término “alquinilo” - de manera aislada o como parte de un grupo químico - representa hidrocarburos de cadena lineal o ramificados, preferiblemente con de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un triple enlace, por ejemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1,1-dimetil-2-propinilo, 1-etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 1-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1-etil-1metil-2-propinilo y 2,5-hexadiinilo. Se prefieren los alquinilos con de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, 2-propinilo o 2-butinil-2-propenilo.
[0332] El término “cicloalquilo” - de manera aislada o como parte de un grupo químico - representa hidrocarburos mono-, bi- o tricíclicos saturados o parcialmente insaturados, preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo o adamantilo.
[0333] El término “heterociclilo” - de manera aislada o como parte de un grupo químico - representa hidrocarburos mono-, bi- o tricíclicos saturados o parcialmente insaturados, preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, que tienen al menos un átomo de carbono reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, N y S, por ejemplo, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidrotiofeno.
[0334] El término “arilo” representa un sistema aromático mono-, bi- o policíclico con preferiblemente de 6 a 14, más preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono de anillo, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo, preferiblemente fenilo. “Arilo” representa también sistemas policíclicos, por ejemplo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo. Los arilalquilos son ejemplos de arilos sustituidos, que pueden estar sustituidos además con los mismos o diferentes sustituyentes en la parte tanto arilo como alquilo. Bencilo y 1-feniletilo son ejemplos de tales arilalquilos.
[0335] El término “heteroarilo” representa grupos heteroaromáticos, es decir grupos heterocíclicos aromáticos completamente insaturados, que se encuentran dentro de la definición anterior de heterociclos. “Heteroarilos” con anillos de 5 a 7 miembros con de 1 a 3, preferiblemente 1 o 2 de los mismos o diferentes heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos de “heteroarilos” son furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3- y 1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- y 1,2,5-oxadiazolilo, azepinilo, pirrolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-, 1,2,4- y 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- y 1,2,6-oxazinilo, oxepinilo, tiepinilo, 1,2,4-triazolonilo y 1,2,4-diazepinilo.
[0336] El término “halógeno” o “halo” representa flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente flúor, cloro o bromo. Los grupos químicos que están sustituidos con halógeno, por ejemplo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloalquiloxi, haloalquilsulfanilo, haloalquilsulfinilo o haloalquilsulfonilo están sustituidos en uno o hasta el número máximo de sustituyentes con halógeno. Si “alquilo”, “alquenilo” o “alquinilo” están sustituidos con halógeno, los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes y pueden estar unidos en el mismo átomo de carbono o diferentes átomos de carbono.
[0337] El término “enriquecido enantioméricamente” significa que uno de los enantiómeros del compuesto está presente en exceso en comparación con el otro enantiómero. Este exceso se denominará a continuación en el presente documento exceso enantiomérico o ee. El ee puede determinarse mediante análisis de HPLC o GC quiral. El ee es igual a la diferencia entre las cantidades de enantiómeros dividida entre la suma de las cantidades de los enantiómeros, cociente que puede expresarse como porcentaje tras la multiplicación por 100.
[0338] Parte experimental
[0339] Ejemplos
[0340] Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como que son limitaciones a la misma.
[0341] Instrumentación
[0342] Métodos de HPLC
[0343] Método 1
[0344] Aparato de HPLC: Thermo Electron Corporation; SpectraSystem P200,
[0345] SpectraSystemAS1000 y SpectraSystem UV1000.
[0346] Columna: CHIRALPAK IA-3, 3 µm, 4,6 mm x 100 mm.
[0347] Temperatura: temperatura ambiente (ta)
[0348] Fase móvil: EtOH+0,1 de dietilamina/MeOH+0,1% de dietilamina (50/50).
[0349] Tasa de flujo: 1,0 ml/min.
[0350] Gradiente: isocrático.
[0351] Detección: 223 nm.
[0352] Tamaño de la muestra: 10 µl.
[0353] Rt (tiempo de retención) (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclo-butanamina: 4,8 min.
[0354] Rt (1R,2R)-2-(2,4-diclorofenil)ciclo-butanamina: 3,0 min.
[0355] Método 2
[0356] Aparato de HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity.
[0357] Columna: Agilent XDB-C18, 1,8 µm, 4,6 x 50 mm.
[0358] Temperatura: ta
[0359] Fase móvil: A: Acetonitrilo; B: MeOH; C: H<2>O 0,1% de H<3>PO<4>.
[0360] Tasa de flujo: 1,5 ml/min.
[0361] Gradiente:
[0363]
[0365] Detección: 220 nm.
[0366] Tamaño de la muestra: 1 µl.
[0367] Rt del isómero cis de 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina: 2,8 min.
[0368] Método 3
[0369] Aparato de HPLC: Agilent Technologies 1200 Series.
[0370] Columna: Phenomenex Kinetex XB C18, 2,6 µm, 4,6 x 150 mm.
[0371] Temperatura: 40ºC
[0372] Fase móvil: A: H<2>O 0,1% (v/v) de H<3>PO<4>; B: Acetonitrilo.
[0373] Tasa de flujo: 1,0 ml/min.
[0374] Gradiente:
[0376]
[0377]
[0379] Detección: 223 nm.
[0380] Tamaño de la muestra: 5 µl.
[0381] Rt de los isómeros cis de N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida: 9,2 min.
[0382] Método 4
[0383] Aparato de HPLC: Agilent Technologies 1200 Series.
[0384] Columna: CHIRALPAK IA-3, 3 µm, 4,6 mm x 100 mm.
[0385] Temperatura: ta.
[0386] Fase móvil: n-hexano/etanol (98/2).
[0387] Tasa de flujo: 1,0 ml/min.
[0388] Gradiente: isocrático.
[0389] Detección: 223 nm.
[0390] Tamaño de la muestra: 5 µl.
[0391] Rt N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida: 12,4 min.
[0392] Rt N-[(1R,2R)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida: 15,6 min.
[0393] Primer aspecto:
[0394] Reacción (a1) del esquema 1:
[0395] Ejemplo 1.1:
[0396] Se añadieron 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrilo (1,0 g, 4,61 mmol) y ácido trifluoroacético (6 ml) a un matraz de dos bocas secado por llama de 50 ml que estaba equipado con una conexión de vacío, un globo de presión doble y una barra de agitación magnética. El matraz de reacción se evacuó y el vacío se liberó con nitrógeno dos veces. Entonces paladio, al 5% sobre carbono de turba, 50% de agua (50 mg, 0,013 mmol), al matraz de reacción y el matraz se purgó con nitrógeno antes de acoplar el globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta (temperatura ambiente) durante de 2 a 4 h. El hidrógeno se liberó y el matraz de reacción se purgó con nitrógeno una vez que la conversión era > 98%. La masa de reacción se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno. Ácido trifluoroacético se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo se diluyó con MTBE y se lavó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa inferior se extrajo dos veces con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y se concentraron a presión reducida para obtener 1-(2,4diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (1,1 g) como un aceite.
[0398] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 - 7,27 (m, 2 H), 1,80 - 1,61 (m, 2 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H).
[0399] Ejemplo 1.2:
[0400] Se añadieron 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrilo (9,49 g, 44,0 mmol), ácido trifluoroacético (70 g), agua (4,7 g) y paladio, al 5% sobre carbono, 50% de agua (300 mg, 0,15% en moles), a un reactor de 100 ml que estaba equipado con una conexión de vacío, una entrada de nitrógeno y una válvula conectada a una entrada de hidrógeno. El reactor se evacuó y el vacío se reemplazó por nitrógeno tres veces. El mismo procedimiento se repitió con H<2>y la mezcla de reacción se agitó entonces durante 2 horas a 5ºC a 1,5 bar de presión de H<2>. Tras completarse la conversión, el hidrógeno se liberó y el matraz se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite (lavado con TFA) y el filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó en tolueno y se lavó con agua dos veces. La fase orgánica resultante se concentró a presión reducida para dar 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (4,2 g) como un aceite marrón claro.
[0402] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 - 7,27 (m, 2 H), 1,80 - 1,61 (m, 2 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H).
[0403] Reacción (a2) del esquema 1:
[0404] Ejemplo 2.1:
[0405] Se añadieron 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrilo (1,0 g, 4,64 mmol), ácido acético (17,5 ml) y agua (5 ml) a un matraz de dos bocas secado por llama de 50 ml que estaba equipado con una conexión de vacío, un globo de presión doble y una barra de agitación magnética. El matraz de reacción se evacuó y el vacío se liberó con nitrógeno dos veces. Entonces, se añadió níquel Raney (concentración del 50% p/p) con un 50% de agua (201 mg, 0,71 mmol) al matraz de reacción y el matraz se purgó con nitrógeno antes de acoplar el globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta durante de 6 a 10 h. El hidrógeno se liberó y el matraz de reacción se purgó con nitrógeno una vez que la conversión era > 98%. La masa de reacción se filtró a través de un lecho de Celite bajo una atmósfera de nitrógeno. El filtrado se acidificó con HCl acuoso concentrado hasta pH 1,0 y se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con una disolución de carbonato de sodio acuosa al 15% y posteriormente agua. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (0,81 g) como un aceite.
[0407] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 - 7,27 (m, 2 H), 1,80 - 1,61 (m, 2 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H).
[0408] Ejemplo 2.2:
[0409] Se añadieron DCP-nitrilo (9,50 g, 44,0 mmol), ácido trifluoroacético (70 g), agua (7,0 g) y níquel Raney (520 mg, 20% en moles) a un reactor de 100 ml que estaba equipado con una conexión de vacío, una entrada de nitrógeno y una válvula conectada a una entrada de H<2>. El reactor se evacuó y el vacío se reemplazó por nitrógeno tres veces. Una presión parcial de H<2>de 0,5 bar se aplicó entonces y la mezcla de reacción se agitó a 20ºC. Tras completarse la conversión, el H<2>se liberó y el matraz se purgó con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite (lavado con TFA) y el filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó en tolueno y se lavó con agua. La fase orgánica resultante se concentró a presión reducida para dar DCP-aldehído (7,4 g) como un aceite ligeramente amarillo.
[0411] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 - 7,27 (m, 2 H), 1,80 - 1,61 (m, 2 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H).
[0412] Reacción (a3) del esquema 1:
[0413] Ejemplo 3: (comparativo)
[0414] Se añadió una disolución 1,2 M de DIBAL en tolueno (75,2 g, 105 mmol) a una disolución de 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrilo (20 g, 91,5 mmol) en tolueno (40 g) de tal manera que la temperatura se mantuviera entre -5ºC y 0ºC. Tras un periodo de agitación tras la adición de 30 minutos, se añadió un disolución de HCl acuosa 2 M a la mezcla de reacción a -20ºC. Posteriormente, se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la ta. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se aisló 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (20,1 g) como un aceite amarillo.
[0416] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 9,05 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
[0417] Reacción (a4) del esquema 1:
[0418] Ejemplo 4.1: (comparativo)
[0419] Se dosificó una disolución al 60% de REDAL en tolueno (87,6 g, 260 mmol) a lo largo de 4 h a una disolución de 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrilo (84,8 g, 400 mmol) en tolueno (212 g) a una temperatura de 0ºC. Tras un periodo de agitación tras la adición de 2 horas a 0ºC, la mezcla de reacción se dosificó sobre una disolución de ácido acético acuosa al 50% (384 g, 3,2 mol) de tal manera que se mantuviera la temperatura de la mezcla de reacción por debajo < 25ºC. Posteriormente, una disolución de HCl acuosa al 32% (137 g, 1,2 mol) se dosificó a la mezcla. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo dos veces con agua (75 g) antes de que el disolvente de la fase orgánica se eliminase a presión reducida. Se aisló 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (81,0 g) como un aceite naranja.
[0421] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 - 7,27 (m, 2 H), 1,80 - 1,61 (m, 2 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H).
[0422] Ejemplo 4.2: (comparativo)
[0423] Se dosificó una disolución al 70% de REDAL en tolueno (97,3 g, 0,34 mol) a lo largo de 80 minutos a una disolución de 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbonitrilo (120,0 g, 0,54 mmol) en tolueno (182 g) a una temperatura de 20-25ºC. Tras un periodo de agitación tras la adición de 1 h a 20-25ºC, la mezcla de reacción se dosificó sobre una mezcla que consistía en una disolución de ácido acético acuosa al 50% (266,0 g, 2,19 mol) y una disolución de HCl acuosa al 35% (160,0 g, 1,54 mol) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 25ºC. Las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo dos veces con agua (60 g) antes de que el disolvente de la fase orgánica se eliminase a presión reducida. Se aisló 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (118,4 g) como un aceite naranja oscuro.
[0424] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J=1,90 Hz, 1 H), 7,46 - 7,27 (m, 2 H), 1,80 - 1,61 (m, 2 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H).
[0425] Segundo aspecto:
[0426] Reacción (b) del esquema 1:
[0427] Ejemplo 5.1:
[0428] A un matraz de dos bocas secado por llama de 10 ml, equipado con un termómetro y un burbujeador, bajo argón, que contenía 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (1,4 g, 6,0 mmol), se le añadió clorobenceno (6 ml), seguido de AlCl<3>anhidro (1,2 g, 9,0 mmol). La suspensión resultante se calentó 1 h a 45ºC.
[0429] Tras enfriar hasta ta, la mezcla se vertió sobre HCl 1 N frío y se diluyó con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó una vez con HCl 1 N y una vez con salmuera, entonces se secó con Na<2>SO<4>sólido, se filtró y se concentró a vacío. Se aisló 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (1,35 g) como un aceite marrón.
[0431] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,40 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2 y 8,4 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
[0432] Ejemplo 5.2:
[0433] Se añadió una disolución de 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (109,9 g, 0,5 mol) en 1,2-diclorobenceno (64,8 g, 0,44 mol) a lo largo de 90 minutos a una suspensión de AlCl<3>(87,6 g, 0,65 mol) en 1,2-diclorobenceno (100,0 g, 0,68 mol) a Ti = 50-55ºC; la suspensión se purgó con una ligera corriente de nitrógeno durante la dosificación y el periodo de agitación tras la adición. Una conversión esencialmente completa se consiguió tras un periodo de agitación tras la adición de 1 h a Ti = 50-55ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y entonces se dosificó sobre una disolución de HCl acuosa al 14% (352,7 g, 1,34 mol) de tal manera que la Ti se mantuviera por debajo de 40ºC. La mezcla se agitó durante 45 minutos antes de que se separaran las fases. La fase orgánica se extrajo posteriormente dos veces con agua (83,3 g, 4,6 mol y 80,0 g, 4,4 mol) antes de que la fase orgánica se concentrara a presión reducida. Se aisló 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (110,6 g) como un aceite marrón.
[0434] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) 7,40 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,2 y 8,4 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,12 (m, 1H).
[0435] Ejemplos 6-9:
[0436] Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al ejemplo 5:
[0438]
[0440] Tabla 1:
[0442]
[0443] Tercer aspecto:
[0444] Reacción (c) del esquema 1:
[0445] Ejemplos 10-18:
[0446] Un autoclave a presión se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,5 mmol), [RuCl(p-cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,005 mmol), la sal de amonio correspondiente (0,5 mmol, véase la tabla 2) y MeOH (5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. Tras un periodo de agitación de 22 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y<1>H RMN.
[0447] Tabla 2:
[0449]
[0451] n.d. = no determinado
[0452] Ejemplos 19-24:
[0453] Un autoclave a presión se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,5 mmol), [RuCl(p-cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,005 mmol), la sal de amonio correspondiente (0,6 mmol, véase la tabla 3) y MeOH (2,5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 18,5 h y se añadieron H<2>O (20 ml) y HCl (1 M, 2 ml). La mezcla se extrajo con MTBE (20 ml) y la fase orgánica se extrajo con una disolución de HCl acuosa (2 ml de HCl 1 M y 20 ml de H2O). La fase acuosa se basificó usando una disolución de NaOH acuosa (5 M, 2 ml) y se extrajo con MTBE (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y<1>H RMN.
[0454] Tabla 3:
[0456]
[0458] Ejemplo 25-26:
[0459] Una disolución de amoniaco 7 N en MeOH (108 mmol) se añadió a una mezcla del ácido correspondiente (110 mmol) en MeOH (tanto para obtener una disolución al 10% de la sal de amonio) a ta. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos y estaba lista para usarse en la etapa de aminación reductora asimétrica directa.
[0460] Aminación reductora asimétrica directa
[0461] Un autoclave a presión se cargó con [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-xilbinap))<2>(µ-Cl)<3>] (0,135 mmol), la disolución al 10% preparada previamente de la sal de amonio correspondiente en MeOH (108 mmol, véase la tabla 4) y MeOH (44 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC y se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar. Posteriormente, se añadió una disolución de 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (624 mmol) en MeOH (20 g) a lo largo de 4 h al autoclave. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras el periodo de agitación tras la adición de 2 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se basificó y se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y aquiral (método 2).
[0462] Tabla 4:
[0464]
[0466] Ejemplos 27-46:
[0467] Diferentes aditivos se sometieron a prueba en una plataforma de examen. El recipiente de reacción se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (2,0 mmol), [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>] (0,25% en moles), acetato de amonio (2,4 mmol), el aditivo correspondiente (véase la tabla 5.1) y MeOH (2,5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. Tras un periodo de agitación de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y se analizó por medio de por medio de HPLC quiral (método 1) y aquiral (método 2).
[0468] Tabla 5.1:
[0470]
[0471]
[0473] Ejemplos 46.1, 46.2:
[0474] Un autoclave a presión se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (93,0 mmol), [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>] (0,1% en moles), fenoxiacetato de amonio (158,4 mmol), el aditivo correspondiente (véase la tabla 5.2) y MeOH (4,1 mol). Se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. Tras un periodo de agitación de 17 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y aquiral (método 2).
[0475] Tabla 5.2:
[0477]
[0479] Ejemplos 47-51:
[0480] Un autoclave a presión se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,5 mmol), [RuCl(p-cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,005 mmol), acetato de amonio (0,6 mmol) y el disolvente correspondiente (5,0 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 19 h y se añadieron H<2>O (20 ml) y una disolución de HCl acuosa 1 M (2 ml). La mezcla se extrajo con MTBE (20 ml) y la fase orgánica se extrajo con una disolución de HCl acuosa (2 ml de HCl 1 M y 20 ml de H<2>O). La fase acuosa se basificó usando una disolución de NaOH 5 M acuosa (2 ml) y se extrajo con MTBE (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y<1>H RMN. Tabla 6:
[0482]
[0484] Ejemplos 52:
[0485] Un autoclave a presión se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (1,4 mmol), [RuCl(p-cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,014 mmol), metaclorobenzoato de amonio (1,4 mmol) y MeOH (13,8 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 5 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 16 h. Se añadieron H<2>O (50 ml) y una disolución de HCl acuosa 1 M (5 ml). La mezcla se extrajo con MTBE (50 ml) y la fase orgánica se extrajo con una disolución de HCl acuosa (5 ml de HCl 1 M y 20 ml de H<2>O). La fase acuosa se basificó usando una disolución de NaOH acuosa 5 M (5 ml) y se extrajo con MTBE (3x50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y<1>H RMN.
[0486] Ejemplos 53:
[0487] Un autoclave a presión se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,5 mmol), [RuCl(p-cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,005 mmol), metaclorobenzoato de amonio (0,5 mmol) y MeOH (5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 10 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 17 h y se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y<1>H RMN.
[0488] Ejemplos 54:
[0489] Un autoclave a presión se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (0,46 mmol), [RuCl(p-cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl (0,0046 mmol), metaclorobenzoato de amonio (0,55 mmol) y MeOH (2,3 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 10 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 19 h. Se añadieron H<2>O (20 ml) y una disolución de HCl acuosa 1 M (2 ml). La mezcla se extrajo con MTBE (20 ml) y la fase orgánica se extrajo con una disolución de HCl acuosa (2 ml de HCl 1 M y 20 ml de H<2>O). La fase acuosa se basificó usando una disolución de NaOH acuosa 5 M (2 ml) y se extrajo con MTBE (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y<1>H RMN.
[0490] Los resultados de los ejemplos 52-54 se resumen en la tabla 7.
[0491] Tabla 7:
[0493]
[0495] Ejemplos 55-56:
[0496] Un autoclave a presión se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (4,0 mmol), Ru(OAc)<2>[(R)xilbinap] (0,02 mmol), acetato de amonio (4,8 mmol), ácido acético (6,4 mmol) y MeOH (10 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. Tras el periodo de agitación correspondiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta la ta. La mezcla se diluyó con MTBE y agua y se añadió una disolución de HCl 1 M. La fase orgánica se extrajo dos veces con una disolución de HCl 1 M. Las fases acuosas combinadas se basificaron usando una disolución de NaOH 5 M acuosa y se extrajo tres veces con MTBE. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y<1>H RMN.
[0497] Tabla 8:
[0499]
[0501] Ejemplos 57-66:
[0502] Diferentes catalizadores de Ru preformados se sometieron a prueba en una plataforma de examen. El recipiente de reacción se cargó con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (2,0 mmol), el catalizador correspondiente (véase la tabla 9), acetato de amonio (2,4 mmol) y MeOH (2,5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. Tras un periodo de agitación de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y aquiral (método 2).
[0503] Tabla 9:
[0505]
[0507] Ejemplos 67-93:
[0508] Diferentes ligandos quirales en combinación con rutenio se sometieron a prueba en una plataforma de examen.
[0509] [Ru(Me-alil)<2>(cod)] y el ligando correspondiente (véase la tabla 10) se disolvieron en acetona (2,5 ml) y posteriormente se agitaron durante 1 h a 25ºC. La mezcla se evaporó hasta sequedad, se añadió MeOH y la disolución de catalizador (0,25% en moles) se transfirió al autoclave junto con 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (2,0 mmol), acetato de amonio (2,4 mmol) y MeOH (2,5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 30 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC. Tras un periodo de agitación de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y se analizó por medio de HPLC quiral (método 1) y aquiral (método 2).
[0510] Tabla 10:
[0512]
[0513]
[0514]
[0516] Ejemplo 94:
[0517] Una disolución de metoxiacetato de amonio en MeOH (323 g, 301 mmol), metanol (123 g), diacetato((R)(+)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftil)rutenio (0,72 g, 0,75 mmol) se cargaron en un reactor a presión. El reactor se selló y se llevaron a cabo 3 cambios de presión con respecto a N<2>(6 bar) sin agitación, seguido de 3 cambios de presión con respecto a H<2>(6 bar) con agitación, y la mezcla se calentó hasta 55ºC. La presión se aumentó hasta 10 bar usando hidrógeno y el reactor se calentó hasta 80ºC. A 80ºC, la presión se aumentó hasta 30 bar. Una disolución de 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona en MeOH (110 g, 249 mmol) se añadió al reactor a lo largo de 4 h. La mezcla de reacción se agitó durante 8 h, hasta que hubo parado la absorción de hidrógeno. La presión se liberó y se llevaron a cabo 3 cambios de presión con respecto a N<2>(6 bar). La masa de reacción se concentró entonces a vacío (60ºC, 90 mbar) para dar un aceite marrón.
[0518] Agua (450 ml) y acetato de etilo (300 ml) se añadieron al producto bruto. Una disolución de HCl acuosa al 32% (37,5 g) se añadió hasta alcanzar pH 1 y se dejó que las fases se separaran. La fase acuosa inferior se eliminó y la fase orgánica superior se lavó con una disolución de HCl acuosa 1 M (50 ml) y se dejó que las fases se separaran. La fase acuosa inferior se combinó con la fase acuosa previa y la fase orgánica superior se desechó. Se añadió tolueno (100 ml) a las fases acuosas combinadas y el sistema bifásico se enfrió hasta 10ºC. Una disolución de NaOH acuosa al 30% (80 g) se añadió hasta alcanzar pH 10, manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Se dejó que las fases se separaran. La fase acuosa inferior se eliminó y se lavó dos veces con tolueno (2 x 100 ml). Las fases orgánicas y de tolueno combinadas se lavaron con agua (100 ml) y se concentraron a presión reducida para dar (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina (45,5 g) como un aceite.
[0520] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,54 (m, 1H), 7,41(d, J = 1 Hz, 2H); 3,85-3,75 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,61-1,53 (m, 1 H), 1,15 (s a, 2H).
[0521] Ejemplos 95-98:
[0522] Los siguientes compuestos en la tabla 11 se prepararon de una manera análoga a los ejemplos 10-94.
[0524]
[0526] Tabla 11:
[0528]
[0529] Cuarto aspecto:
[0530] Reacción (d) del esquema 1:
[0531] Ejemplo 99:
[0532] A una disolución de 2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanona (5,00 g, 23,2 mmol) en clorobenceno (23,2 ml) se le añadieron a ta AlCl<3>(4,65 g, 34,9 mmol), CH<3>CN (6,08 ml, 116 mmol) y AcCl (2,48 ml, 34,9 mmol). Se observó una ligera exoterma tras la adición de AcCl. La suspensión amarillenta resultante se calentó a 50ºC durante 1 h. Tras enfriar hasta ta, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una disolución acuosa fría a 0ºC de NaOH 4 N (116 ml) y 50 ml de tolueno. Un precipitado amarillo pálido se formó durante la adición. Tras la filtración, se obtuvo N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (3,56 g) como un sólido blanco.
[0534] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,30 (bs, 1H); 7,51 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,92 (s, 3H). Ejemplos 100-107:
[0535] Los siguientes compuestos en la tabla 12 se prepararon de manera análoga al ejemplo 99:
[0537]
[0539] Tabla 12:
[0541]
[0543] Ejemplos 108-119:
[0544] La N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (un compuesto de fórmula (VI)) puede prepararse en analogía con el ejemplo 99 aplicando los parámetros de reacción mencionados en los ejemplos 108-119:
[0545] Tabla 13:
[0547]
[0550] <a>Concentración en relación con el compuesto de fórmula (III).
[0551] Quinto aspecto:
[0552] Reacción (d’) del esquema 1:
[0553] Ejemplo 120:
[0554] A una disolución de 1-(2,4-diclorofenil)ciclopropanocarbaldehído (2,1 g, 9,3 mmol) en clorobenceno (9 ml) se le añadió a ta AlCl<3>(1,9 g, 14 mmol). La suspensión amarillenta resultante se calentó a 60ºC durante 30 min. Tras enfriar hasta 35ºC, se añadieron CH<3>CN (4,38 ml, 83,7 mmol) y AcCl (1,70 ml, 23,3 mmol). Se observó una ligera exoterma tras la adición de AcCl. La reacción se calentó hasta 50ºC durante 30 min, entonces, tras enfriar hasta 5ºC, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una disolución acuosa fría a 0ºC de NaOH 4 N (46 ml) y 50 ml de tolueno. Un precipitado amarillo pálido se formó durante la adición. La temperatura interna se mantuvo entre 0ºC y 5ºC. La suspensión bifásica se transfirió a un embudo de separación de 250 ml que contenía 200 ml de tolueno. La fase acuosa se extrajo dos veces con tolueno (250 y 50 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con una disolución de NaOH acuosa 1 N (50 ml) y con agua (2x50 ml; hasta que el pH de la fase acuosa fuese neutro). Las fases orgánicas combinadas se secaron entonces sobre Na<2>SO<4>sólido, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvo N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (2,3 g) como un sólido amarillo.
[0555] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,30 (bs, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 1,92 (s, 3H). Ejemplos 121-125:
[0556] Los siguientes compuestos de la tabla 14 se prepararon de manera análoga al ejemplo 120:
[0558]
[0560] Tabla 14:
[0562]
[0564] Sexto aspecto:
[0565] Reacción (e) del esquema 1:
[0566] Ejemplos 126-131:
[0567] Preformación del catalizador
[0568] Un vial se cargó con precatalizador de bis(COD)rodio(I)trifluorometanosulfonato (0,01 mmol) y (R)-1-[(S)-2-(Diterc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina (0,011 mmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió el disolvente correspondiente (10,0 ml) y la disolución se agitó durante 90 minutos a ta.
[0569] Hidrogenación asimétrica:
[0570] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,97 mmol), el disolvente correspondiente (1,50 ml) y la disolución de catalizador preparada previamente (1,00 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 10 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a 50ºC.
[0571] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó mediante<1>H RMN cuantitativa y HPLC quiral (método 4).
[0572] Tabla 15:
[0574]
[0575]
[0577] TFE: 2,2,2-tetrafluroroetanol; DCE: 1,2-dicloroetano. El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0578] Ejemplos 132-133:
[0579] Preformación del catalizador
[0580] Un vial se cargó con precatalizador de bis(COD)rodio(I)trifluorometanosulfonato (0,01 mmol) y (R)-1-[(S)-2-(Diterc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina (0,011 mmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió MeOH (5,00 ml) y la disolución se agitó durante 30 minutos a ta.
[0581] Hidrogenación asimétrica:
[0582] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,98 mmol), MeOH (4,00 ml) y la disolución de catalizador preparada previamente (1,00 ml). Se aplicó la presión de hidrógeno correspondiente y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a 50ºC.
[0583] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó mediante<1>H RMN cuantitativa y HPLC quiral (método 4).
[0584] Tabla 16:
[0586]
[0588] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0589] Ejemplos 134-135:
[0590] Preformación del catalizador
[0591] Un vial se cargó con precatalizador de bis(COD)rodio(I)trifluorometanosulfonato (0,01 mmol) y (R)-1-[(S)-2-(Diterc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina (0,011 mmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió MeOH (5,00 ml) y la disolución se agitó durante 30 minutos a ta.
[0592] Hidrogenación asimétrica:
[0593] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,98 mmol), MeOH (4,00 ml) y la disolución de catalizador preparada previamente (1,00 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 50 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura especificada en la tabla. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a la temperatura especificada en la tabla.
[0594] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó mediante<1>H RMN cuantitativa y HPLC quiral (método 4).
[0595] Tabla 17:
[0597]
[0599] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0600] Ejemplos 136-139:
[0601] Preformación del catalizador
[0602] Un vial se cargó con el precatalizador correspondiente (0,01 mmol) y (R)-1-[(S)-2-(Di-tercbutilfosfino)ferrocenil]etildi-o-tolilfosfina (0,011 mmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió el disolvente correspondiente (10,0 ml) y la disolución se agitó durante 90 minutos a ta.
[0603] Hidrogenación asimétrica:
[0604] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,97 mmol), el disolvente correspondiente (1,50 ml) y la disolución de catalizador preparada previamente (1,00 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 10 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a 50ºC.
[0605] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó mediante<1>H RMN cuantitativa y HPLC quiral (método 4).
[0607] Tabla 18:
[0609]
[0611] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0612] Ejemplos 140-149:
[0613] Diferentes catalizadores de Rh preformados se sometieron a prueba en una plataforma de examen. El recipiente de reacción se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (31,7 µmol), el catalizador correspondiente (0,158 µmol) y el disolvente correspondiente (500 µl). Se aplicó una presión de hidrógeno de 50 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. Tras un periodo de agitación de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta la ta y se analizó por medio de HPLC aquiral (método 3) y quiral (método 4).
[0614] Tabla 19:
[0616]
[0617]
[0619] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0620] Ejemplos 150-166:
[0621] Preformación del catalizador
[0622] Un vial se cargó con [Rh(COD)<2>]O<3>SCF<3>(0,158 µmol) y el ligando quiral correspondiente (0,190 µmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió dicloroetano y la disolución se agitó durante 30 minutos a ta antes de evaporar el disolvente a presión reducida.
[0623] Hidrogenación asimétrica:
[0624] N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (31,7 µmol) y MeOH (500 µl) se añadieron al catalizador preparado previamente. Se aplicó una presión de hidrógeno de 50 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 16 h a 50ºC.
[0625] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó por medio de HPLC aquiral (método 3) y quiral (método 4).
[0626] Tabla 20:
[0628]
[0629]
[0631] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0632] Ejemplos 167-172:
[0633] Preformación del catalizador
[0634] Un vial se cargó con [Rh(COD)<2>]O<3>SCF<3>(4,52 mg, 0,0096 mmol) y el ligando quiral correspondiente (0,01208 mmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió trifluoroetanol desgasificado con argón (10,0 ml) y la disolución se agitó durante 60 minutos a ta.
[0635] Hidrogenación asimétrica:
[0636] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (250 mg, 0,966 mmol), trifluoroetanol (0,50 ml) y la disolución de catalizador preparada previamente (2,00 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 10 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a 50ºC.
[0637] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó por medio de HPLC aquiral (método 3) y quiral (método 4).
[0638] Tabla 21:
[0640]
[0642] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0643] Ejemplo 173:
[0644] Una mezcla de Rh(COD)<2>OTf (1,3 kg, 0,5% en moles) y (R)-1-[(S)-2-(di-terc-butilfosfino)ferrocenil]etildi-otolilfosfina (2,1 kg, 0,7% en moles) en TFE (174 kg, 1,74 kmol) se agita durante 90 minutos a 50ºC antes de añadirse a una suspensión de N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (142 kg, 0,55 kmol) en IPA (alcohol isopropílico, 866 kg, 14,4 kmol). La hidrogenación se realiza a 50ºC y 10 bar de hidrógeno hasta que se consigue la conversión completa. La disolución de reacción (1176 kg; ee (S,S) 91%) se transfiere entonces a la siguiente etapa.
[0646] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,1 (bs, 1H), 7,6 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (quintuplete, J= 8 Hz, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,8 (m, 1H).
[0647] Reacción (e) del esquema 1 usando catalizadores de Ru:
[0648] Ejemplos 174-180:
[0649] Preformación del catalizador:
[0650] Un vial se cargó con precatalizador de bis(2-metalil)(COD)rutenio (3,72 mg) y (S,S)-(-)-2,3-bis(tercbutilmetilfosfino)quinoxalina (4,26 mg) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió diclorometano desgasificado con argón (3,0 ml) seguido de ácido metanosulfónico (1,2 mg). La disolución se agitó durante 30 minutos a ta.
[0651] Hidrogenación asimétrica:
[0652] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,25 g, 0,97 mmol), el disolvente desgasificado con argón correspondiente (2,0 ml) y una parte de la disolución de catalizador preparada previamente (0,5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 50 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a 50ºC.
[0653] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó mediante<1>H RMN cuantitativa y HPLC quiral (método 4).
[0654] Tabla 22:
[0656]
[0657]
[0659] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0660] Ejemplos 181-182:
[0661] Preformación del catalizador:
[0662] Un vial se cargó con bis(2-metalil)(COD)rutenio (6,2 mg) y (S,S)-(-)-2,3-bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina (7,1 mg) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió diclorometano desgasificado con argón (4,0 ml) seguido de complejo de ácido fluorobórico-dietil éter (0,24 ml, 0,081 mmol/ml). La disolución se agitó durante 30 minutos a ta. El volumen en el vial se redujo burbujeando argón a través de la disolución (volumen final: 1 ml) antes de añadir MeOH desgasificado (9 ml).
[0663] Hidrogenación asimétrica:
[0664] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,5g, 1,933 mmol), MeOH desgasificado con argón (4,0 ml) y una parte de la disolución de catalizador preparada previamente (1,0 ml). Se aplicó la presión de hidrógeno correspondiente y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a 50ºC.
[0665] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó mediante<1>H RMN cuantitativa y HPLC quiral (método 4).
[0666] Tabla 23:
[0668]
[0670] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0671] n.d. = no determinado.
[0672] Ejemplos 183:
[0673] Preformación del catalizador:
[0674] Un vial se cargó con hidrato de bis(COD)tetra[µ-trifluoroacetato]dirrutenio(ll) (1,40 mg, 0,0015 mmol), (S,S)-(-)-2,3-bis(terc-butilmetilfosfino)quinoxalina (1,10 mg, 0,0032 mmol) y N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (0,40 g, 1,53 mmol). Posteriormente, los viales se inertizaron con argón y se añadió MeOH desgasificado con argón (5,0 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 50 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2,5 h a 50ºC.
[0675] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó mediante<1>H RMN cuantitativa y HPLC quiral (método 4).
[0676] Tabla 24:
[0678]
[0680] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0681] Ejemplos 184-199:
[0682] Preformación del catalizador
[0683] Un vial se cargó con el precursor de catalizador correspondiente (0,158 µmol; cuando se aplicó [Ru(COD)(2-metalil)<2>] como catalizador precursor, HBF<4>(0,316 µmol) se cargó también en el vial)) y el ligando quiral correspondiente (0,19 µmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió dicloroetano y la disolución se agitó durante 30 minutos a ta antes de evaporar el disolvente a presión reducida.
[0684] Hidrogenación asimétrica:
[0685] N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (31,7 µmol) y MeOH (500 µl) se añadieron al catalizador preparado previamente. Se aplicó una presión de hidrógeno de 50 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 16 h a 50ºC.
[0686] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó por medio de HPLC aquiral (método 3) y quiral (método 4).
[0687] Tabla 25:
[0689]
[0690]
[0692] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0693] Ejemplos 200-206:
[0694] Preformación del catalizador
[0695] Un vial se cargó con bis(2-metalil)(COD)rutenio (3,10 mg, 0,0097 mmol), el ligando quiral correspondiente (0,0107 mmol) y complejo de ácido fluorobórico-dietil éter (1,72 mg, 0,0106 mmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadió diclorometano desgasificado con argón (2,5 ml) y la disolución se agitó durante 30 minutos a ta.
[0696] Hidrogenación asimétrica:
[0697] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (250 mg, 0,97 mmol), MeOH desgasificado con argón (2,0 ml) y la disolución de catalizador preparada previamente (0,5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 50 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a 50ºC.
[0698] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó analizó por medio de HPLC aquiral (método 3) y quiral (método 4).
[0699] Tabla 26:
[0701]
[0702]
[0704] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0705] Ejemplos 207-208:
[0706] Preformación del catalizador
[0707] Un vial se cargó con bis(2-metalil)(COD)rutenio (3,72 mg, 0,0116 mmol) y el ligando quiral correspondiente (0,0127 mmol) en una caja de guantes. Posteriormente, se añadieron diclorometano desgasificado con argón (3,00 ml) y una disolución 0,081 M de ácido metanosulfónico en diclorometano (0,16 ml, 0,0130 mmol) y la disolución se agitó durante 30 minutos a ta.
[0708] Hidrogenación asimétrica:
[0709] Un autoclave a presión se cargó con N-[2-(2,4-diclorofenil)ciclobuten-1-il]acetamida (250 mg, 0,97 mmol), MeOH desgasificado con argón (2,0 ml) y la disolución de catalizador preparada previamente (0,5 ml). Se aplicó una presión de hidrógeno de 50 bar y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta la ta tras un periodo de agitación de 2 h a 50ºC.
[0710] La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se analizó por medio de HPLC aquiral y quiral.
[0711] Tabla 27:
[0713]
[0715] El término “selectividad” tal como se usa en la tabla anterior se refiere a la selectividad de la reacción con respecto a compuestos de fórmula (VI).
[0716] Séptimo aspecto:
[0717] Reacción (f) del esquema 1:
[0718] Ejemplo 209:
[0719] Una mezcla de reacción que consiste en N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida en isopropanol/trifluoroetanol (428 g, 153 mmol) y una suspensión de aerosil-200 (23 mg) en isopropanol (0,5 g) se calentó hasta Ta = 130ºC. Una parte del isopropanol y del trifluoroetanol (aproximadamente 220 g) se eliminó a una temperatura de 82ºC medida en la cabeza del equipo de destilación antes de añadir una disolución de H<3>PO<4>acuosa al 50% (150 g, 765 mmol). Más isopropanol y trifluoroetanol se eliminó hasta que la temperatura en la parte superior de la columna de destilación alcanzó 100ºC. Posteriormente, la masa de reacción se agitó en condiciones de reflujo hasta que se consiguió una conversión > 95% (tiempo de reacción: aproximadamente 20 h).
[0720] Se añadió agua (145 g, 8,1 mol) a la mezcla de reacción una vez que se enfrió hasta Ti = 60ºC. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con tolueno (en primer lugar: 169 g, 1,8 mol; en segundo lugar: 86 g, 0,9 mol) antes de que el pH de la disolución acuosa se ajustase a 8,0-8,5 usando una disolución de amoniaco acuosa al 25% (117,5 g, 1,7 mol). La fase acuosa básica se extrajo con tolueno (169 g, 1,8 mol). Posteriormente, la fase orgánica se concentró a presión reducida y se filtró para obtener una disolución a 25,3% de (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina en tolueno (136 g).
[0722] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,54 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4 Hz, 2H); 3,86-3,75 (m, 2H), 2,41-2,24 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, 1 H).
[0723] Ejemplo 210:
[0724] Una mezcla de reacción que consiste en N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida (10 g, 35,8 mmol), ácido metanosulfónico (6,9 g, 71,5 mmol) y agua (6,4 g, 358 mmol) se calentó hasta 110ºC para conseguir condiciones de reflujo. La masa de reacción se agitó en condiciones de reflujo durante 21 h antes de que se enfriase hasta la ta. Se añadió agua (40 ml) a la mezcla de reacción y posteriormente se extrajo dos veces con tolueno (en primer lugar: 50 ml; en segundo lugar: 30 ml). El pH de la disolución acuosa se ajustó a 8,9 usando una disolución de amoniaco acuosa al 25% (9,6 g, 141 mmol). La fase acuosa básica se extrajo con tolueno (50 ml) para obtener una disolución al 11,9% de (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina en tolueno (59,8 g).
[0725] Ejemplo 211:
[0726] Se añadió N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]acetamida (5,0 g, 17,9 mmol) a una disolución de H<2>SO<4>acuosa al 60% (17,5 g, 107 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 128ºC para conseguir condiciones de reflujo. La masa de reacción se enfrió hasta 60ºC tras un periodo de agitación de 21 h en condiciones de reflujo. Se añadió agua (75 ml) a la mezcla de reacción y posteriormente se extrajo dos veces con tolueno (en primer lugar: 25 ml; en segundo lugar: 25 ml). El pH de la disolución acuosa se ajustó a 8,8 usando una disolución de amoniaco acuosa al 25% (5,8 g, 85,1 mmol). La fase acuosa básica se extrajo con tolueno (100 ml). Posteriormente, la fase orgánica se concentró a presión reducida para obtener una disolución al 15,4% de (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina en tolueno (17,3 g).
[0727] Octavo aspecto:
[0728] Reacción (g) del esquema 1:
[0729] Ejemplo 212:
[0730] Una disolución de (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina en tolueno (339 g, 0,40 mol) se añade a NaHCO<3>sólido (47 g, 0,56 mol). Entonces se añade agua (140 g, 7,79 mol) a la mezcla de reacción y la mezcla se calienta hasta Ti = 50ºC. Posteriormente, se añade una disolución de cloruro de 2-(trifluorometil)piridin-3-carbonilo en tolueno (247 g, 0,42 mol) se añade a lo largo de 53 minutos a Ti = 50ºC a la mezcla de reacción. Una vez que se consigue la conversión completa, la mezcla de reacción se calienta hasta Ti = 70ºC y se agita durante 20 minutos a esta temperatura. Tras la separación de fases, la fase orgánica se extrae con agua (201 g, 11,1 mol) a Ti = 80ºC. Posteriormente a la separación de fases, la fase orgánica se concentra hasta una disolución aproximadamente al 35%, entonces se añade MCH (140 g, 1,4 mol) a lo largo de 20 minutos a la fase orgánica concentrada a Ti = 80ºC. La mezcla de reacción se enfría entonces hasta Ti = 5ºC a lo largo de 2,5 h, mientras se añaden simientes a Ti = 72ºC (la cristalización funciona también sin siembra). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos una vez que la mezcla de reacción alcanzó una Ti de 5ºC antes de filtrar la suspensión, se lava con MCH (200 g, 2,0 mol) y se seca a temperatura elevada a presión reducida para aislar N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida (141,6 g) como un anhidrato.
[0731] FT-IR 3282, 3077, 2981, 2952, 1650, 1593, 1543, 1473, 1353, 1187, 1138, 1074, 1066, 1054 cm<-1>
[0732] El anhidrato de N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida (80 g) se disolvió en una mezcla de acetona (240 g, 4,1 mol) y agua (80 g, 4,4 mol) a Ti = 55ºC. La mezcla se enfrió entonces hasta Ti = 8ºC y se añadieron cristales de simiente a Ti = 29ºC. Se añadió agua (86 g, 4,8 mol) a lo largo de 60 minutos a la mezcla de reacción una vez que la mezcla de reacción alcanzó una temperatura de 8ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos tras añadir otra alícuota ¡de agua (174 g, 9,7 mol) a lo largo de 1 h. Posteriormente, se añadió la alícuota final de agua (340 g, 18,9 mol) y la suspensión se agitó durante 80 minutos. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (2 x 80 g, 4.) antes de secarse a presión reducida a 35ºC para dar el monohidrato de N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida (94,6 g).
[0734] <1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 8,65 (dd, J = 4,6 Hz, J = 1,2 Hz, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,41-7,40 (m, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 5,54 (d a, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03 (quin, J = 7,3 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1 H).
[0735] FT-IR 3403, 3232, 3079, 2948, 1660, 1645, 1593, 1575, 1471, 1326, 1186, 1126, 1076, 1054 cm<-1>.
[0736] Ejemplo 213:
[0738] Una mezcla bifásica de (1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutanamina (20,0 g, 87,3 mmol) en tolueno (20 g) y agua (40 g) se enfrió hasta 0ºC y se añadieron cristales de simiente del producto en forma de hidrato (1,53 g). Una disolución de cloruro de 2-(trifluorometil)piridin-3-carbonilo (19,7 g, 91,6 mmol) en tolueno (60 g) se dosifica en paralelo a NaOH ac. al 30% (14,0 g, 105 mmol) a lo largo de 2 h de tal manera que el pH se mantenga entre 7-9. Tras el final de la dosificación, la reacción se agitó durante 3 h adicionales. La suspensión espesa resultante se filtró, la torta de filtración se lavó con agua (2x25 g) y se secó a una presión de 150 mbar durante 16 h para dar N-[(1S,2S)-2-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-2-(trifluorometil)piridin-3-carboxamida (36,4 g, que contenía un 7% de agua) como monohidrato.
[0740] FT-IR 3403, 3232, 3079, 2948, 1660, 1645, 1593, 1575, 1471, 1326, 1186, 1126, 1076, 1054 cm<-1>.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1.- Un proceso para la preparación de ciclobutanamidas enriquecidas enantiomérica y diastereoméricamente que comprende
(a) reducir el resto nitrilo de un compuesto de fórmula (I) para dar un aldehído
en donde A se selecciona de arilo, heteroarilo, , alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>saturado o parcialmente insaturado que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alquilsulfanilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfanilo C<1>-C<6>, alquilsulfinilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfinilo C<1>-C<6>, alquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquenilo C<2>-C<6>y haloalquinilo C<2>-C<6>; en el que la reducción del resto nitrilo del compuesto de fórmula (I) se lleva a cabo por medio de hidrogenación parcial para dar la imina intermedia correspondiente aplicando H<2>y un catalizador metálico, seguido de una hidrólisis posterior para dar el compuesto de fórmula (II)
, entonces
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) en presencia de un ácido de Lewis adecuado para obtener un compuesto de fórmula (III)
en donde * indica un estereocentro, entonces
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con una sal de amonio y H<2>en presencia de un catalizador de metal de transición quiral para obtener una amina enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente de fórmula (IV)
en donde * indica un estereocentro, y entonces
hacer reaccionar adicionalmente la amina de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (X)
en donde Y es un grupo saliente adecuado tal como OH, OR o halógeno, preferiblemente cloro, R es alquilo C<1>-C<6>, y E se selecciona de arilo, heteroarilo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>saturado o parcialmente insaturado que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alquilsulfanilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfanilo C<1>-C<6>, alquilsulfinilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfinilo C<1>-C<6>, alquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquenilo C<2>-C<6>y haloalquinilo C<2>-C<6>;
para formar la amida enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente de fórmula (VII)
2.- El proceso según la reivindicación 1, en el que
A y E se seleccionan de arilo y heteroarilo, arilo y heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>.
3.- El proceso según la reivindicación 1, en el que
A es fenilo y E es heteroarilo, fenilo y heteroarilo que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>y haloalcoxi C<1>-C<6>.
4.- El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar en la etapa (b) en presencia de un ácido de Lewis seleccionado de AlCl<3>y GaCl<3>, preferiblemente AlCl<3>.
5.- El proceso según la reivindicación 4, en el que
se añaden 1,0-1,5 equivalentes molares de AlCl<3>o GaCl<3>en relación con el compuesto de fórmula (II) en la etapa (b).
6.- El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
el catalizador de metal de transición quiral en la etapa (c) comprende un metal de transición seleccionado de Ru, Rh, Ir y Pd, preferiblemente Ru, y un ligando quiral con un fósforo bidentado de fórmula general (VIII)
en donde Z es un grupo de enlace y R<1>, R<2>, R<3>y R<4>se seleccionan independientemente de arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<1>-C<6>saturado o parcialmente insaturado, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y halógeno.
7.- El proceso según la reivindicación 6, en el que
el grupo de enlace Z se selecciona de (R y S)- 1,1’-binaftilo, (R y S)- 4,4’-bi-1,3-benzodioxol, (R y S)- 2,2’,6,6’-tetrametoxi-3,3’-bipiridina, (R y S)- 6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo, (R y S)- 4,4’,6,6’-tetrametoxi-1,1’-bifenilo, 2,2’-bis-[(R)-cx-(dimetilamino)bencil]ferroceno, ferrocenilmetilo, ferroceno, benceno y etilo, preferiblemente (R y S)- 1,1’-binaftilo.
8.- El proceso según la reivindicación 6 o 7, en el que el ligando quiral se selecciona de
(R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo,
(R)-2,2’-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1’-binaftilo,
(R)-2,2’-bis[di(3,5-xilil)fosfino]-1,1’-binaftilo,
(R)-5,5’-bis(difenilfosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
(R)-5,5’-bis(di[3,5-xilil]fosfino)-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
(R)-5,5’-bis(di(3,5-di-terc-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
(S)-1,13-bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxina,
(R)-2,2’-6,6’-tetrametoxi-4-4’-bis(di(3,5-xilil)fosfino)-3-3’-bipiridina,
(R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-6,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo,
(R)-2,2’-bis(difenilfosfino)-4,4’,6,6’-tetrametoxi-1,1’-bifenilo,
(R)-6,6’-bis(difenilfosfino)-2,2’,3,3’-tetrahidro-5,5’-bi-1,4-benzodioxina,
(R)-(+)-2,2’-bis(difenilfosfino)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahidro-1,1’-binaftilo,
(R)-(+)-2,2’-bis(di-3,5-xililfosfino)-5,5’,6,6’,7,7’,8,8’-octahidro-1,1’-binaftilo,
(R)-5,5’-bis(difenilfosfino)-2,2,2’,2’-tetrafluoro-4,4’-bi-1,3-benzodioxol,
(S)-1-[(S)-1-[di(3,5-xilil)fosfino]etil]-2-[2-[di(3,5-xilil)fosfino]fenil]ferroceno,
y
(S)-1-[(S)-1-[bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino]etil]-2-[2-(difenilfosfino)fenil]ferroceno.
9.- El proceso según la reivindicación 6, en el que
el catalizador de metal de transición quiral se selecciona de [RuCl(p-cimeno)((S)-DM-SEGPHOS)]Cl, [RuCl(pcimeno)((R)-DM-SEGPHOS)]Cl, [NH<2>Me<2>][(RuCl((R)-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>], [NH<2>Me<2>][(RuCl((S)-xilbinap))<2>(u-Cl)<3>], Ru(OAc)<2>[(R)-binap], Ru(OAc)<2>[(S)-binap], Ru(OAc)<2>[(R)-xilbinap], Ru(OAc)<2>[(S)-xilbinap], RuCl<2>[(R)-xilbinap][(R)-daipen], RuCl<2>[(R)-xilbinap][(S)-daipen], RuCl<2>[(R)-xilbinap][(R,R)-dpen] y RuCl<2>[(S)-xilbinap][(S,S)-dpen].
10.- Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III)
en donde A es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y * indica un estereocentro, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un ácido de Lewis adecuado.
11.- El proceso según la reivindicación 10 para la preparación de un compuesto de fórmula (III)
en donde A es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y * indica un estereocentro, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en el que el ácido de Lewis se selecciona de AlCl<3>y GaCl<3>, preferiblemente AlCl<3>.
12.- El proceso según la reivindicación 11, en el que se añaden 1,0-1,5 equivalentes molares de AlCl<3>o GaCl<3>en relación con el compuesto de fórmula (II).
13.- El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que
el compuesto de fórmula (III)
en donde A es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y * indica un estereocentro, se hace reaccionar adicionalmente con una sal de amonio y H<2>en presencia de un catalizador de metal de transición quiral para obtener una amina enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente de fórmula (IV)
en donde * indica un estereocentro, y entonces
hacer reaccionar adicionalmente la amina de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (X)
en donde Y es un grupo saliente adecuado tal como OH, OR o halógeno, preferiblemente cloro, R es alquilo C<1>-C<6>, y E se selecciona de arilo, heteroarilo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>saturado o parcialmente insaturado, arilo, heteroarilo, alquilo C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<7>saturado o parcialmente insaturado que no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alcoxi C<1>-C<6>, haloalcoxi C<1>-C<6>, alquenilo C<2>-C<6>, alquinilo C<2>-C<6>, alquilsulfanilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfanilo C<1>-C<6>, alquilsulfinilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfinilo C<1>-C<6>, alquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquilsulfonilo C<1>-C<6>, haloalquenilo C<2>-C<6>y haloalquinilo C<2>-C<6>;
para formar la amida enriquecida enantiomérica y diastereoméricamente de fórmula (VII)
14.- El proceso según la reivindicación 13, en el que el catalizador de metal de transición quiral es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9.
15.- Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (V)
en donde A es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en presencia de un ácido de Lewis seleccionado de AlCl<3>y GaCl<3>, preferiblemente AlCl<3>, para obtener un compuesto de fórmula (III)
,
y hacer reaccionar adicionalmente el compuesto de fórmula (III) con acetonitrilo y un aditivo adecuado, seleccionándose el aditivo de cloruros de acilo, anhídridos o ésteres, preferiblemente el aditivo se selecciona de cloruro de acetilo, acetato de isopropenilo, cloruro de 4-metoxibenzoílo y anhídrido p-anísico.
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