JP7337797B2 - 鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミン及びアミドの調製方法 - Google Patents

鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミン及びアミドの調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、（ａ）シクロプロピルカルボニトリルを反応させてシクロプロピルカルボアルデヒドにし、（ｂ）更に反応させてシクロブタノンにするか、又は（ｄ’）更に反応させてエンアミドにし、（ｃ）更に反応させて鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミンにするか、又は（ｄ）更に反応させてエンアミドにし及び（ｅ）鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブチルアミドにして（ｆ）鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミンを得、並びに（ｇ）更に反応させて鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミドにすることによる鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミン及びアミドの調製方法に関する。
本発明は、以下のスキーム１に従った鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミン及びアミドの調製方法に関する。
スキーム１の式（ＶＩＩ）の化合物の調製方法は、国際公開第２０１３／１４３８１１号及び国際公開第２０１５／００３９５１号に記載されている。本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物の改善された調製方法に、特に方法工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｄ’）、（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）に関する。
スキーム１：
Figure 0007337797000001
 式中、Ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルから選択され、そのアリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2～Ｃ6ハロアルケニル及びＣ2～Ｃ6ハロアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；式中、Ｅは、アリール、ヘテロアリール、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルから選択され、そのアリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2～Ｃ6ハロアルケニル及びＣ2～Ｃ6ハロアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており、式中、星印*は立体中心を示す。
好ましくは、スキーム１におけるＡ及びＥは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。より好ましくは、Ａはフェニルであり、Ｅはヘテロアリールであり、そのフェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている。更により好ましくは、Ａは、１つ又は２つのハロゲンで置換されたフェニルであり、Ｅは、１つのＣ1～Ｃ6ハロアルキルで置換されたピリジルであり、特にＡは、２つのクロロで置換されたフェニルであり、Ｅは、トリフルオロメチルで置換された３－ピリジルであり、より特にＡは２，４－ジクロロフェニルであり、Ｅは（２－トリフルオロメチル）－ピリド－３－イルである。
本発明の第１態様において、式（Ｉ）の化合物のニトリル部分を還元してアルデヒドにする工程を含む式（ＩＩ）の化合物の調製プロセス（ａ）であって、式（Ｉ）の化合物のニトリル部分の還元が、Ｈ2及び金属触媒又は金属水素化物を適用する対応する中間体イミンへの部分水素化によって実施され、これに式（ＩＩ）（式中、Ａは、スキーム１において上に定義された通りである）の化合物へのその後の加水分解が続くプロセス（ａ）が提供される。具体的には、金属触媒は、Ｐｄ／Ｃ（炭素上のパラジウム）（ａ１）及びラネー（Ｒａｎｅｙ）ニッケル（Ｒａ／Ｎｉ）（ａ２）から選択され、金属水素化物は、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）（ａ３）及びＲＥＤＡＬ（水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）（ａ４）から選択される。
反応（ａ）についての典型的な反応パラメータは、次の通りである：
（ａ１）Ｐｄ／Ｃを使用する式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換：
式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換は、典型的には、Ｈ2、好適な担体又はキャリア材料上のパラジウムなどの触媒、任意選択的に、アルコール又は炭化水素、特にＭｅＯＨ（メタノール）、トルエン又はメチルシクロヘキサンなどの、溶媒、有機又は無機酸、特にＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸、及び水の存在下で実施される。
スキーム１のプロセス（ａ１）についての好ましい反応パラメータは、次の通りである：
反応（ａ１）は、好ましくは－１０℃～１５０℃、より好ましくは０℃～５０℃の温度で、更により好ましくは約５℃で実施される。
反応容器内の水素ガス圧力は、０．１～１００バール、好ましくは０．１～２０バール、より好ましくは０．５～３バールであり得る。
反応混合物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して１～３５モル当量、より好ましくは２～１６モル当量、更により好ましくは３～６モル当量の水を装入される。
反応混合物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して１～５０モル当量、より好ましくは２～３０モル当量、更により好ましくは４～２０モル当量の酸を装入される。
好適な担体又はキャリア材料上のパラジウム：特に、式（Ｉ）の化合物に対して０．００１～１．０モル当量のＰｄ／Ｃが添加される。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して０．００１～０．０１モル当量のＰｄ／Ｃが添加される。
好ましい条件は、式（Ｉ）の化合物の濃度が全体反応混合物の１～３０重量％であるようなものである。
（ａ２）ラネーニッケル（Ｒａ／Ｎｉ）を使用する式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換：
式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換は、典型的には、Ｈ2、ラネーニッケル触媒、有機酸、特に酢酸又はトリフルオロ酢酸、任意選択的に触媒不活性化添加物、特にピリジン又はキノリン、及び水の存在下で達成される。
スキーム１のプロセス（ａ２）についての好ましい反応パラメータは、次の通りである：
反応（ａ２）は、好ましくは－１０℃～１５０℃、より好ましくは０℃～５０℃の温度で、更により好ましくは約２５℃で実施される。
反応容器内の水素ガス圧力は、０．１～１００バール、好ましくは０．１～２０バール、より好ましくは０．５～３バールであり得る。
反応混合物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して１～６０モル当量、より好ましくは２～４０モル当量、更により好ましくは５～１２モル当量の水を装入される。
反応混合物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して１～６６モル当量の酸を装入される。
反応混合物は、任意選択的に、式（Ｉ）の化合物に対して０．１～２５モル当量の触媒不活性化添加物を装入される。
Ｒａ／Ｎｉ：特に、式（Ｉ）の化合物に対して０．０１～１．０モル当量、好ましくは０．１～０．５モル当量のＲａ／Ｎｉ触媒が添加される。
好ましい条件は、式（Ｉ）の化合物の濃度が反応混合物の１～３０重量％であるようなものである。
（ａ３）ＤＩＢＡＬを使用する式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換：
式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換は、典型的には、ＤＩＢＡＬ及び有機溶媒の存在下で、引き続く酸性ワーク－アップで達成される。
反応（ａ３）のための好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：エーテル又は塩素化及び非塩素化炭化水素若しくは芳香族化合物から選択され得る。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、キシレン、トルエン及びシクロヘキサンが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒は、トルエン及びｏ－キシレンである。
スキーム１のプロセス（ａ３）についての好ましい反応パラメータは、次の通りである：
反応（ａ３）は、好ましくは－２０℃～１００℃、より好ましくは－１０℃～２０℃の温度で、更により好ましくは約０℃で実施される。
反応混合物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して１～２モル当量のＤＩＢＡＬを装入される。
好ましい反応条件は、式（Ｉ）の化合物の濃度が反応混合物の１～３０重量％であるようなものである。
（ａ４）ＲＥＤＡＬを使用する式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換：
式（ＩＩ）の化合物への式（Ｉ）の化合物の変換は、ＲＥＤＡＬ、有機溶媒の存在下で、好ましくは引き続く酸性ワーク－アップで達成される。
好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：エーテル又は非塩素化炭化水素若しくは芳香族化合物から選択され得る。好適な溶媒としては、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、キシレン及びトルエンが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒は、トルエン及びＴＨＦである。
スキーム１のプロセス（ａ４）についての好ましい反応パラメータは、次の通りである：
反応（ａ４）は、好ましくは－２０℃～１００℃、より好ましくは－１０℃～２５℃、更により好ましくは０～２５℃の温度で実施される。
反応混合物は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物に対して０．５～１．２モル当量のＲＥＤＡＬを装入される。
好ましい条件は、式（Ｉ）の化合物の濃度が反応混合物の１～３５重量％であるようなものである。
プロセス（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）及び（ａ４）のそれぞれについての好ましい特徴のいずれも、それぞれ、プロセス（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）及び（ａ４）の１つ以上の他の好ましい特徴と組み合わせられ得ることは十分理解されるであろう。
本発明の第２態様において、式（ＩＩ）の化合物を好適なルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸の存在下で反応させることを含む、式（ＩＩＩ）の化合物の調製プロセス（ｂ）（式中、Ａは、スキーム１において上記の通り定義される）が提供される。具体的には、ルイス酸は、ＡｌＣｌ3及びＧａＣｌ3、好ましくはＡｌＣｌ3から選択される。好ましくは、プロセス（ｂ）は、窒素ガス下などの、不活性条件下で、及び好適な溶媒中で実施される。
当業者は、スキーム１の反応（ｂ）が好適な溶媒中で実施されることを理解する。好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：塩素化炭化水素又は塩素化芳香族化合物から選択され得る。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒は、塩素化芳香族溶媒、特にジクロロベンゼン及びクロロベンゼンである。
スキーム１のプロセス（ｂ）についての好ましい反応パラメータは、次の通りである：
反応（ｂ）は、好ましくは０℃～１００℃、より好ましくは２０℃～８０℃、より好ましくは５０～６０℃の温度で実施される。
反応混合物は、好ましくは、式（ＩＩ）の化合物に対して１．０～１．５モル当量のＡｌＣｌ3又はＧａＣｌ3を装入される。
式（ＩＩ）の化合物の濃度は、好ましくは、反応混合物の１～４０重量％である。
プロセス（ｂ）についてのプロセス条件は、特に有効であることが示されている、すなわち、それらは、式（ＩＩＩ）の化合物のより高い収率をもたらす。
プロセス（ｂ）についての好ましい特徴のいずれも、プロセス（ｂ）についての１つ以上の他の好ましい特徴と組み合わせられ得ることは十分理解されるであろう。
本発明の第３態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を、キラル遷移金属触媒の存在下でアンモニウム塩及びＨ2と反応させることを含む、鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミンの調製プロセス（ｃ）（式中、Ａはスキーム１において上で定義された通りである）が提供される。任意選択的に、１種以上の添加物が反応混合物に添加される。
キラル遷移金属触媒は、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ及びＰｄから選択される遷移金属とキラル配位子とを含む。
キラル配位子は、当技術分野において公知であり、本発明に使用され得、例は、“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｉｗａｏ Ｏｊｉｍａ，ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２０１０及びそれに引用されている文献に示されており；当業者の公知である典型的なクラスとしては、ＴＡＤＤＯＬ（α，α，α’，α’－テトラアリール－２，２－二置換１，３－ジオキソラン－４，５－ジメタノール）、ＤＵＰＨＯＳ（ホスホラン配位子）、ＢＯＸ（ビス（オキサゾリン）配位子）、ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、ＢＩＮＯＬ（１，１’－ビ－２－ナフトール）、ＤＩＯＰ（２，３－Ｏ－イソプロピリデン－２，３－ジヒドロキシ－１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ＷＡＬＰＨＯＳ、ＴＡＮＩＡＰＨＯＳ、ＭＡＮＤＹＰＨＯＳ、ＣＨＥＮＰＨＯＳ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＰＰＨＯＳ、ＴＵＮＥＰＨＯＳ及びＳＹＮＰＨＯＳが挙げられるが、それらに限定されない。
好ましくは、キラル配位子は、一般式（ＶＩＩＩ）
Figure 0007337797000002
 （式中、Ｚは連結基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル及びＣ1～Ｃ6シクロアルキルから独立して選択され、それらのそれぞれは、非置換であるか又は置換されている）
の二座リン含有配位子である。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のための典型的な置換基は、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル及びハロゲンから選択される。好ましくは、連結基Ｚは、（Ｒ又はＳ）－１，１’－ビナフチル、（Ｒ又はＳ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、（Ｒ又はＳ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－３，３’－ビピリジン、（Ｒ又はＳ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、（Ｒ又はＳ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、２，２’－ビス［（Ｒ又はＳ）－ｃｘ－（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン、フェロセニルメチル、フェロセン、ベンゼン及びエチルから選択される。より好ましくは、式（ＶＩＩ）の二座配位子は、ＢＩＮＡＰ、ＷＡＬＰＨＯＳ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ、ＴＡＮＩＡＰＨＯＳ、ＭＡＮＤＹＰＨＯＳ、ＣＨＥＮＰＨＯＳ、ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ＰＰＨＯＳ、ＤＵＰＨＯＳ、ＴＵＮＥＰＨＯＳ、ＳＹＮＰＨＯＳ及びＳＥＰＧＰＨＯＳクラスの配位子から選択される。本発明における好適なキラル配位子としては、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキシン、
（Ｓ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキシン、
（Ｒ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｓ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｒ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｓ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－６，６’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－５，５’－ビ－１，４－ベンゾジオキシン、
（Ｓ）－６，６’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－５，５’－ビ－１，４－ベンゾジオキシン、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２，２’，２’－テトラフルオロ－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２，２’，２’－テトラフルオロ－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－（－）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ，Ｓ）Ｆｃ－１，１’－ビス［ビス（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－２，２’－ビス［（Ｓ，Ｓ）Ｃ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニルメチル］フェロセン、
（Ｒ，Ｒ）Ｆｃ－１，１’－ビス［ビス（３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－２，２’－ビス［（Ｒ，Ｒ）Ｃ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニルメチル］フェロセン、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジイソプロピル－４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジイソプロピル－４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ビス（３，４，５－トリメトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’，５，５’，６，６’－ヘキサメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ビス（３，４，５－トリメトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’，５，５’，６，６’－ヘキサメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－１－ジフェニルホスフィノ－２－［（Ｒ）－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］メチル］フェロセン、
（Ｓ）－１－ジフェニルホスフィノ－２－［（Ｓ）－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］メチル］フェロセン、
（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン、
（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ジ－３，５－キシリルホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ジ－３，５－キシリルホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－１－（ジフェニルホスフィノ）エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン、
（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－（ジフェニルホスフィノ）エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－ジメチルアミノフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－ジメチルアミノフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－１－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］エチル］－２－［２－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセン、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－１－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］エチル］－２－［２－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセン、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－ｍ－ジメチルアミノフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジ－ｍ－ジメチルアミノフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジイソプロピル－４－ジメトキシフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジイソプロピル－４－ジメトキシフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（－）－１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、
（＋）－１，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－６－メトキシ－２－ナフタレニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジ－６－メトキシ－２－ナフタレニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジイソプロピルフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジイソプロピルフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
１－ジシクロヘキシルホスフィノ－１’－［（Ｓ）P－［（Ｓ）Fc－２－［（Ｒ）C－１－（ジメチルアミノ）エチル］フェロセニル］フェニルホスフィノ］フェロセン、
１－ジシクロヘキシルホスフィノ－１’－［（Ｒ）P－［（Ｒ）Fc－２－［（Ｓ）C－１－（ジメチルアミノ）エチル］フェロセニル］フェニルホスフィノ］フェロセン
が挙げられるが、それらに限定されない。
好ましいキラル配位子は、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－メトキシフェニル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－メトキシフェニル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキシン、
（Ｓ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキシン、
（Ｒ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｓ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｒ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｓ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－６，６’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－５，５’－ビ－１，４－ベンゾジオキシン、
（Ｓ）－６，６’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－５，５’－ビ－１，４－ベンゾジオキシン、
（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２，２’，２’－テトラフルオロ－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２，２’，２’－テトラフルオロ－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－１－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］エチル］－２－［２－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセン、
（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］エチル］－２－［２－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセン、
（Ｒ）－１－［（Ｒ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン及び
（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン
から選択される。
より好ましくは、キラル配位子は、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキシン、
（Ｒ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－６，６’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－５，５’－ビ－１，４－ベンゾジオキシン、
（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジ－３，５－キシリルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２，２’，２’－テトラフルオロ－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］エチル］－２－［２－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセン、及び
（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン
から選択される。
更により好ましくは、キラル配位子は、（Ｒ）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチルである。
遷移金属触媒は、前もって形成された錯体からなってもよい。そのような前もって形成された錯体は、一般に、キラル配位子を好適な遷移金属前駆体化合物と反応させることによって形成され得る。このようにして得られる錯体は、次に、スキーム１のプロセス（ｃ）における触媒として使用され得る。遷移金属前駆体化合物は、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ及びＰｄから選択される遷移金属を少なくとも含み、典型的には、キラル配位子によって容易に置き換えられる配位子を含むか、又はそれは、水素化によって容易に除去される配位子を含み得る。好ましい遷移金属触媒は、Ｒｕ錯体である。
好適な遷移金属前駆体化合物としては、ＲｕＣｌ3、ＲｕＣｌ3・ｎＨ2Ｏ、［ＲｕＣｌ2（η6－ベンゼン）］2、［ＲｕＣｌ2（η6－シメン）］2、［ＲｕＣｌ2（η6－メシチレン）］2、［ＲｕＣｌ2（η6－ヘキサメチルベンゼン）］2、［ＲｕＢｒ2（η6－ベンゼン）］2、［Ｒｕｌ2（η6－ベンゼン）］2、トランス－ＲｕＣｌ2（ＤＭＳＯ）4、ＲｕＣｌ2（ＰＰｈ3）3、ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）（式中、ＣＯＤ＝１，５－シクロオクタジエンである）、Ｒｕ（ＣＯＤ）（メチルアリル）2、Ｒｕ（ＣＯＤ）（トリフルオロアセテート）2、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2、Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ、Ｒｈ（ＣＯＤ）2ＢＦ4、Ｒｈ（ＣＯＤ）2（ＯＴｆ）2、Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＯＡｃ）2が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい遷移金属前駆体化合物は、［ＲｕＣｌ2（η6－ベンゼン）］2、［ＲｕＣｌ2（η6－シメン）］2、ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）、Ｒｕ（ＣＯＤ）（メチルアリル）2及びＲｕ（ＣＯＤ）（トリフルオロアセテート）2から選択される。
前もって形成されたＲｕ触媒錯体の例としては、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－ｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｓ）－ｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ）－ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ2［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）－ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）－ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ2［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）－ｄｐｅｎ］が挙げられるが、それらに限定されない。好ましいＲｕ触媒錯体は、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ）］Ｃｌ、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－Ｈ８－ｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｒ）－Ｈ８－ｂｉｎａｐ）］Ｃｌ、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－Ｈ８－ｂｉｎａｐ］、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－Ｈ８－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｒ）－Ｈ８－ｘｙｌｂｉｎａｐ）］Ｃｌ、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－Ｈ８－ｘｙｌｂｉｎａｐ］、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン））2（ｕ－Ｃｌ）3］、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン）］Ｃｌ及び（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン］から選択される。より好ましいＲｕ触媒錯体は、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］及びＲｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］から選択される。
上に述べられたように、スキーム１におけるプロセス（ｃ）は、また、アンモニウム塩の存在を必要とする。アンモニウム塩は、アンモニアと適切な酸とを添加することによってその場発生させられ得る。具体的には、酸は、式
Figure 0007337797000003
 （式中、Ｒ5aは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ＮＲ5a1Ｒ5a2、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールから選択され、そのＣ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｒ5a1及びＲ5a2は、水素及びＣ1～Ｃ6アルキルから独立して選択され；
Ｒ5b及びＲ5c’は、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールから選択され、そのＣ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ5c、Ｒ6b及びＲ6cは、水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールから選択され、そのＣ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されている）
の化合物から選択される。
特に、酸は、式
Figure 0007337797000004
 の化合物から選択され、
Ｒ5aは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールから選択され、そのＣ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6－ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ5bは、Ｃ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールから選択され、そのＣ1～Ｃ6アルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－アリール及び－（Ｃ0～Ｃ3アルキル）－ヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ6bは、水素、ハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのＣ1～Ｃ6アルキル、Ｃ3～Ｃ6シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換されている。
より具体的には、酸は、酢酸、メトキシ酢酸、２－メトキシプロピオン酸、テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、ｏ－メトキシ安息香酸、ｐ－メトキシ安息香酸、フェノキシ酢酸、２－フランカルボン酸、ｐ－クロロフェノキシ酢酸、サリチル酸、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ酢酸、酢酸及びクロロ酢酸、更により特にフェノキシ酢酸から選択される。
前もって形成されたアンモニウム塩が、また、反応混合物へ添加され得る。具体的には、アンモニウム塩は、酢酸アンモニウム、２－メトキシプロピオン酸アンモニウム、テトラヒドロフラン－２－カルボン酸アンモニウム、ｏ－メトキシ安息香酸アンモニウム、ｐ－メトキシ安息香酸アンモニウム、クロロ酢酸アンモニウム、メトキシ酢酸アンモニウム、フェノキシ酢酸アンモニウム、ｐ－クロロフェノキシ酢酸アンモニウム、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ酢酸アンモニウム、フラン－２－カルボン酸アンモニウム及びサリチル酸アンモニウム、より特にフェノキシ酢酸アンモニウムから選択される。
当業者は、スキームのプロセス（ｃ）が好適な溶媒中で実施されることを理解する。好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：アルコール、エーテル、エステル、塩素化又は非塩素化炭化水素及び芳香族化合物から選択され得る。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール、ジクロロメタン及びトルエンが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒は、アルコール、特にメタノールである。
スキーム１のプロセス（ｃ）は、水素ガス（Ｈ2）の存在下で実施される。反応容器内の水素ガス圧力は、１～５００バール、特に１～２５０バール、より特に１～５０バール、更により特に５～３０バールであり得る。
典型的には、スキーム１の反応（ｃ）の温度は、０～１５０℃、好ましくは３０～１２０℃、より好ましくは５０～１００℃、更により好ましくは７０～９０℃である。
添加物が、また、スキーム１のプロセス（ｃ）に添加され得る。好適な添加物は、アンモニウム塩、アンモニア、酸、モレキュラーシーブ及び硫酸マグネシウムのような乾燥剤、ヨウ素及びアルコールから選択され得る。添加され得る添加物の例としては、クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、サリチル酸、フェノキシ酢酸、フラン－２－カルボン酸、２－メトキシ安息香酸、Ｎ－メチルグリシン、酢酸、臭化アンモニウム、塩化アンモニウム、ヨウ素、２，２，２－トリフルオロエタノール、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ材料が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい添加物は、アンモニウム塩又は酸、例えばＮＨ4Ｃｌなどのアンモニウムハロゲン又は又はフェノキシ酢酸などのカルボン酸である。
当業者は、反応混合物のｐＨが反応の結果に影響を及ぼし得ることを理解する。典型的には、反応混合物のｐＨは、２～７、好ましくは４～７、更により好ましくは６～７である。
スキーム１の反応（ｃ）の好ましいプロセスパラメータは、次の通りである：
遷移金属触媒は、式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．０００１～０．１モル当量の量で反応混合物に添加される。特に、式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．０００５～０．０１モル当量が添加される。
遷移金属触媒は、前もって形成されてもよいし、キラル配位子及び遷移金属前駆体を反応混合物へ添加することによってその場形成されてもよい。当業者は、例えば欧州特許出願公開第１１５３９０８Ａ２号明細書に開示されているように、遷移金属触媒のその場形成を熟知している。
反応混合物は、好ましくは、（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物に対して１～１０モル当量の前もって形成されたアンモニウム塩を装入されるか、又は（ｉｉ）アンモニウム塩をその場形成するために式（ＩＩＩ）の化合物に対して１～１０モル当量のアンモニア及び対応する酸を装入される。
式（ＩＩＩ）の化合物の濃度は、好ましくは、反応混合物の１～３０重量％である。
任意選択的に、式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．０１～２モル当量の１種以上の添加物が反応混合物に添加される。
好ましくは、プロセス（ｃ）は、５０％以上の、好ましくは７５％以上の、より好ましくは８０％以上のｅ．ｅ．で式（ＩＶ）の化合物のシス立体異性体を提供する。より好ましくは、プロセス（ｃ）は、５０％以上の、好ましくは７５％以上の、より好ましくは８０％以上のｅ．ｅ．（Ｓ，Ｓ）で式（ＩＶ）の化合物のシス立体異性体を提供する。
プロセス（ｃ）についての好ましい特徴のいずれも、プロセス（ｃ）の１つ以上の他の好ましい特徴と組み合わせられ得ることは十分理解されるであろう。
本発明の第４態様において、式（ＩＩＩ）の化合物を、ルイス酸又はブレンステッド（Ｂｒｏｅｎｓｔｅｄ）酸及び好適な添加物の存在下でアセトニトリルと反応させることを含む、式（Ｖ）の化合物の調製プロセス（ｄ）（式中、Ａは、スキーム１について上で定義された通りである）が提供される。
スキーム１のプロセス（ｄ）は、アセトニトリルか好適な溶媒かのどちらか中で実施される。好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：塩素化炭化水素又は芳香族化合物から選択され得る。好適な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒は、塩素化芳香族化合物、特に１，２－ジクロロベンゼンである。
好適なルイス酸又はブレンステッド酸としては、ＡｌＣｌ3、ＧａＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、ＨＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、トリフル酸、ノナフル酸（パーフルオロブタンスルホン酸）、ＭｅＳＯ3Ｈ及びイートン（Ｅａｔｏｎ）試薬（メタンスルホン酸中の７．７重量％五酸化リン）が挙げられるが、それらに限定されない。
好適な添加物は、アシルクロリド、無水物又はエステルであり得る。添加され得る添加物の例としては、アセチルクロリド、酢酸イソプロペニル、４－メトキシベンゾイルクロリド又はｐ－アニス酸無水物が挙げられるが、それらに限定されない。
スキーム１のプロセス（ｄ）についての好ましい反応パラメータは、次の通りである：
反応（ｄ）について０℃～１００℃、より好ましくは２０℃～８０℃の、更により好ましくは約５０℃での温度が好ましい。
反応混合物は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物に対して１．０～２．５モル当量のルイス酸又はブレンステッド酸を装入される。
反応混合物は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物に対して１～１０モル当量のアセトニトリルを装入される。
反応混合物は、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．２５～２．０モル当量の添加物を装入される。
式（ＩＩＩ）の化合物の濃度は、好ましくは、反応混合物の１～３０重量％である。
プロセス（ｄ）についての好ましい特徴のいずれも、プロセス（ｄ）の１つ以上の他の好ましい特徴と組み合わせられ得ることは十分理解されるであろう。
本発明の第５態様において、式（Ｖ）の化合物は、化合物（ＩＩＩ）が単離されず、化合物（Ｖ）へ直接変換されるという違いがあるプロセス（ｂ）及び（ｄ）の組み合わせであるプロセス（ｄ’）によって調製することができる。化合物（ＩＩＩ）への化合物（ＩＩ）の変換は、本発明の第２態様において記載されたようなルイス酸の存在下で達成される。化合物（Ｖ）への化合物（ＩＩＩ）のその後の変換は、アセトニトリル及び本発明の第４態様において記載されたような添加物を添加することによって達成される。好ましくは、プロセス（ｄ’）は、窒素ガス下などの、不活性条件下で、及び好適な溶媒中で実施される。
当業者は、スキーム１のプロセス（ｄ）及び（ｄ’）が好適な溶媒中に実施されることを理解する。好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：塩素化炭化水素又は芳香族化合物から選択され得る。好適な溶媒としては、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒は、塩素化芳香族、特に１，２－ジクロロベンゼンである。
好適な触媒／ルイス酸としては、ＡｌＣｌ3及びＧａＣｌ3、好ましくはＡｌＣｌ3が挙げられるが、それらに限定されない。
好適な添加物は、アシルクロリド、無水物又はエステルであり得る。添加され得る添加物の例としては、アセチルクロリド、酢酸イソプロペニル、４－メトキシベンゾイルクロリド又はｐ－アニス酸無水物が挙げられるが、それらに限定されない。
スキーム１のプロセス（ｄ’）についての好ましい反応パラメータは、化合物（ＩＩＩ）への化合物（ＩＩ）の変換（工程ｂ）及び化合物（Ｖ）への化合物（ＩＩＩ）の変換（工程ｄ）（本発明の第２及び第４態様）について既に記載された好ましい反応条件に相当する。
プロセス（ｄ’）についての好ましい特徴のいずれも、プロセス（ｄ’）及び（ｄ）の１つ以上の他の好ましい特徴と組み合わせられ得ることは十分理解されるであろう。
本発明の第６態様において、国際公開第２０１５／００３９５１号に開示されているものと同様にキラル又はエナンチオ富化触媒の存在下で式（Ｖ）の化合物をＨ2と反応させることを含む式（ＶＩ）の化合物の調製プロセス（ｅ）が提供される。
キラル遷移金属触媒は、Ｒｕ及びＲｈから選択される遷移金属とキラル配位子とを含む。
キラル配位子は、当技術分野において公知であり、本発明に使用され得、例は、“Ｃａｔａｌｙｔｉｃ ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｉｗａｏ Ｏｊｉｍａ，ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２０１０及びそれに引用されている文献に示されており；当業者に公知である典型的なクラスとしては、ＴＡＤＤＯＬ（α，α，α’，α’－テトラアリール－２，２－二置換１，３－ジオキソラン－４，５－ジメタノール）、ＤＵＰＨＯＳ（ホスホラン配位子）、ＢＯＸ（ビス（オキサゾリン）配位子）、ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）、ＢＩＮＯＬ（１，１’－ビ－２－ナフトール）、ＤＩＯＰ（２，３－Ｏ－イソプロピリデン－２，３－ジヒドロキシ－１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ＷＡＬＰＨＯＳ、ＴＡＮＩＡＰＨＯＳ、ＭＡＮＤＹＰＨＯＳ、ＣＨＥＮＰＨＯＳ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ＳＥＧＰＨＯＳ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＰＰＨＯＳ、ＱＵＩＮＯＸ－Ｐ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＴＵＮＥＰＨＯＳ及びＳＹＮＰＨＯＳが挙げられるが、それらに限定されない。
好ましくは、キラル配位子は、一般式（ＩＸ）
Figure 0007337797000005
 （式中、Ｘは連結基であり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル及びＣ1～Ｃ6シクロアルキルから独立して選択され、そのそれぞれは、非置換であるか又は置換されている）
の二座リン含有配位子である。好ましくは、連結基Ｘは、（Ｒ又はＳ）－１，１’－ビナフチル、（Ｒ又はＳ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、（Ｒ又はＳ）－２、２’，６，６’－テトラメトキシ－３，３’－ビピリジン、（Ｒ又はＳ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、（Ｒ又はＳ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、２，２’－ビス［（Ｒ又はＳ）－ｃｘ－（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン、フェロセニルメチル、フェロセン、ベンゼン及びエチルから選択される。より好ましくは、式（ＩＸ）の二座配位子は、ＢＩＮＡＰ、ＭＡＮＤＹＰＨＯＳ、ＪＯＳＩＰＨＯＳ、ＭｅＯ－ＢＩＰＨＥＰ、ＴＡＮＩＡＰＨＯＳ、ＣＨＥＮＰＨＯＳ、ＱＵＩＮＯＸ－Ｐ及びＤＵＰＨＯＳクラスの配位子から選択される。
本発明における好適なキラル配位子としては、
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン、
（Ｒ，Ｒ）Fc－１，１’－ビス［ビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－２，２’－ビス［（Ｓ，Ｓ）C－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニルメチル］フェロセン、
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２－メチルフェニル）－ホスフィン、
（Ｓ）－１－ジフェニルホスフィノ－２－［（Ｓ）－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］メチル］フェロセン、
（Ｒ，Ｒ）－（－）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、
（２Ｓ，３Ｓ）－（－）－２，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジイソプロピルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（２Ｓ，４Ｓ）－（－）－２，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン、
１，１’－ビス［（Ｒ）P－［（Ｒ）Fc－２－［（Ｓ）C－１－（ジメチルアミノ）エチル］フェロセニル］フェニルホスフィノ］フェロセン、
１－ジシクロヘキシルホスフィノ－１’－［（Ｓ）Ｐ－［（Ｓ）Ｆｃ－２－［（Ｒ）Ｃ－１－（ジメチルアミノ）エチル］フェロセニル］フェニルホスフィノ］フェロセン、
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５－キシリル）ホスフィン、
（Ｒ）Ｆｃ－１－［（Ｓ）Ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノイル］－２－［（Ｓ）－１－（ジフェニルホスフィノ）エチル］フェロセン、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンエタノール付加体、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－（＋）－１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－［ジ（１－ナフチル）ホスフィノ］フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－［ジ（２－フリル）ホスフィノ］フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－［ビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－［ビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ホスフィン、
（Ｓ）－（＋）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
（Ｓ）－２，２’－ビス［ジ－３，５－キシリルホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（－）－１，２－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジエチルホスホラノ）ベンゼン、
（Ｓ，Ｓ）Ｆｃ－１，１’－ビス［ビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］－２，２’－ビス［（Ｒ，Ｒ）Ｃ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニルメチル］フェロセン、
（Ｒ）－１－ジフェニルホスフィノ－２－［（Ｒ）－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］メチル］フェロセン、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５－キシリル）ホスフィン、
（Ｓ，Ｓ）－（－）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、
（２Ｓ，３Ｓ）－（＋）－２，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、
（Ｓ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｓ）－（＋）－１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、
（Ｓ，Ｓ）－（＋）－１，２－ビス（ｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン、
（－）－１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルホスホラノ］ベンゼン、
（＋）－１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジエチルホスホラノ］ベンゼン、
（－）－１，２－ビス（（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジエチルホスホラノ）エタン
が挙げられるが、それらに限定されない。
Ｒｈと組み合わせて好ましいキラル配位子は、
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン、
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２－メチルフェニル）－ホスフィン及び
（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン
から選択される。
Ｒｕと組み合わせて好ましいキラル配位子は、
（Ｓ）－（＋）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
（－）－１，２－ビス（（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジエチルホスホラノ）ベンゼン、
（Ｓ，Ｓ）－（－）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、
（Ｓ，Ｓ）－（＋）－１，２－ビス（ｔ－ブチルメチルホスフィノ）ベンゼン、
（－）－１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルホスホラノ］ベンゼン、
（＋）－１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジエチルホスホラノ］ベンゼン、
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－［ビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル］エチルジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ホスフィン、及び
（Ｓ）－１－［（Ｒ）－２－［ビス（４－メトキシ－３，５－ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン
から選択される。
遷移金属触媒は、前もって形成された錯体からなってもよい。そのような前もって形成された錯体は、一般に、キラル配位子を好適な遷移金属前駆体化合物と反応させることによって形成され得る。このようにして得られた錯体は、次に、スキーム１のプロセス（ｅ）における触媒として使用され得る。遷移金属前駆体化合物は、少なくとも、遷移金属Ｒｕ及びＲｈを含み、典型的には、キラル配位子によって容易に置き換えられる配位子を含むか、又はそれは、水素化によって容易に除去される配位子を含み得る。
好適な遷移金属前駆体化合物としては、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］Ｏ3ＳＣＦ3、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＦ4、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］ＢＡＲＦ（式中、ＢＡＲＦ＝テトラキス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ボレートである）、［Ｒｈ（ｎｂｄ）2]ＢＦ4（式中、ｎｂｄ＝ノルボルナジエンである）、ビス（２－メタリル）（ＣＯＤ）ルテニウム、ビス（ＣＯＤ）テトラ［μ－トリフルオロアセタト］ジルテニウム（ＩＩ）水和物及び［Ｒｕ（ＣＯＤ）（２－メタリル）2］が挙げられるが、それらに限定されない。
前もって形成されたＲｈ触媒錯体の例としては、
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン）］ＢＦ4、
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２－メチルフェニル）－ホスフィン］ＢＦ4、
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン）］ＢＦ4、
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン）］Ｏ3ＳＣＦ3、
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２－メチルフェニル）－ホスフィン）］Ｏ3ＳＣＦ3、及び
［Ｒｈ（ＣＯＤ）（（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン）］Ｏ3ＳＣＦ3
が挙げられるが、それらに限定されない。
スキーム１のプロセス（ｅ）の好ましい反応パラメータ：
当業者は、スキーム１のプロセス（ｅ）が好適な溶媒中で実施されることを理解する。好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：アルコール、エーテル、エステル、塩素化又は非塩素化炭化水素又は芳香族化合物から選択され得る。Ｒｈ触媒が使用される場合の好ましい溶媒は、メタノール、イソプロパノール及び２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールから選択される。好ましい溶媒は、アルコール、特にトリフルオロエタノール及びイソプロパノールである。Ｒｕ触媒が使用される場合の好ましい溶媒は、アルコール、特にイソプロパノールから選択される。
スキーム１のプロセス（ｅ）は、水素ガス（Ｈ2）の存在下で実施される。反応容器内の水素ガス圧力は、１～５００バール、特に１～２５０バール、より特に１～５０バール、更により特に１０～５０バールであり得る。
典型的には、スキーム１のプロセス（ｅ）の温度は、０～１５０℃、好ましくは３０～１２０℃、より好ましくは２０～１００℃、更により好ましくは２５～６０℃である。
触媒量は、式（Ｖ）の化合物に対して０．０００１～０．１モル当量の遷移金属触媒であり、添加される。特に、式（Ｖ）の化合物に対して０．０００１～０．００５モル当量の遷移金属触媒が添加される。遷移金属触媒は、前もって形成されてもよいし、キラル配位子と遷移金属前駆体とを反応混合物へ添加することによってその場形成されてもよい。
式（Ｖ）の化合物の濃度は、好ましくは、反応混合物の１～３０重量％である。
このプロセス（ｅ）は、７５％以上、好ましくは８０％以上のｅ．ｅ．（鏡像体過剰率）で式（ＶＩ）の鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したアミドを提供する。好ましくは、プロセス（ｅ）は、７５％以上、より好ましくは８０％以上のｅ．ｅ．で式（ＩＶ）のシス－エナンチオマーを提供する。
プロセス（ｅ）についての好ましい特徴のいずれも、プロセス（ｅ）の１つ以上の他の好ましい特徴と組み合わせられ得ることは十分理解されるであろう。
本発明の第７態様において、酸性又は塩基性条件下で、好ましくは酸性条件下で式（ＶＩ）の化合物を反応させることを含む式（ＩＶ）の化合物の調製プロセス（ｆ）が提供される。
好適な酸としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸が挙げられるが、それらに限定されない。
当業者は、スキーム１のプロセス（ｆ）が好適な溶媒中で実施されることを理解する。好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：水、アルコール、エーテル、エステル、塩素化又は非塩素化炭化水素又は芳香族化合物から選択され得る。好適な溶媒としては、水及びトルエンが挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒は水である。
スキーム１のプロセス（ｆ）についての典型的な反応パラメータは、次の通りである：
脱アセチル化についての好ましい条件は、０℃～２００℃、より特に１００℃～１８０℃、特に相当する系についての還流条件での温度である。
酸：式（ＶＩ）の化合物に対して１．０～７．０モル当量の適用が有利であることが分かった。
反応体積：典型的な条件は、式（ＶＩ）の化合物の濃度が反応混合物の１～３０重量％であるようなものである。
プロセス（ｆ）についての好ましい特徴のいずれも、プロセス（ｆ）の１つ以上の他の好ましい特徴と組み合わせられ得ることは十分理解されるであろう。
本発明の第８態様において、式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｘ）
Figure 0007337797000006
 （式中、Ｙは、ＯＨ、ＯＲ又はハロゲン、好ましくはクロロなどの好適な脱離基であり、ＲはＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ａ及びＥは、スキーム１について前に定義された通りである）
の化合物と反応させることを含む式（ＶＩＩ）の化合物の調製プロセス（ｇ）が提供される。
式（ＩＶ）の化合物と、式（Ｘ）の化合物との反応は、当業者に公知である、典型的なアミド結合形成条件下で実施される。例えば、反応（ｇ）は、好適な塩基の添加を含む。好適な塩基としては、Ｅｔ3Ｎ、ＮａＨＣＯ3及びＮａＯＨが挙げられるが、それらに限定されない。
当業者は、スキーム１の反応（ｇ）が好適な溶媒中で実施されることを理解する。好適な溶媒は、次のクラスの溶媒：エーテル、エステル、塩素化又は非塩素化炭化水素又は芳香族化合物から選択され得る。好適な溶媒としては、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ（メチルテトラヒドロフラン）及びアセトニトリルが挙げられるが、それらに限定されない。
スキーム１のプロセス（ｇ）についての好ましい反応パラメータは、次の通りである：
反応（ｇ）は、好ましくは、０℃～２００℃、より好ましくは１００℃～１８０℃、更により好ましくは４０～６０℃の温度で実施される。
式（ＩＶ）の化合物に対して１．０～３．０モル当量の塩基が、好ましくは添加される。
式（ＩＶ）の化合物に対して０～２０モル当量の水が、好ましく反応混合物に添加される。
式（ＩＶ）の化合物の濃度は、好ましくは、反応混合物の１～３０重量％である。
プロセス（ｇ）についての好ましい特徴のいずれも、プロセス（ｇ）の１つ以上の他の好ましい特徴と組み合わせられ得ることが十分理解されるであろう。
定義：
本明細書で用いられるような用語「アルキル」は－分離して又は化学基の部分として－好ましくは１～６個の炭素原子の、直鎖の又は分岐の炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，２－ジメチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１，２－ジメチルプロピル、１，３－ジメチルブチル、１，４－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１－エチルブチル及び２－エチルブチルを表す。１～４個の炭素原子のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル又はｔ－ブチルが好ましい。
用語「アルケニル」は－分離して又は化学基の部分として－好ましくは２～６個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合を持った、直鎖の又は分岐の炭化水素、例えば、ビニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－メチル－２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－メチル－３－ブテニル、２－メチル－３－ブテニル、３－メチル－３－ブテニル、１，１－ジメチル－２－プロペニル、１，２－ジメチル－２－プロペニル、１－エチル－２－プロペニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－２－ペンテニル、２－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－２－ペンテニル、４－メチル－２－ペンテニル、３－メチル－３－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－メチル－４－ペンテニル、２－メチル－４－ペンテニル、３－メチル－４－ペンテニル、４－メチル－４－ペンテニル、１，１－ジメチル－２－ブテニル、１，１－ジメチル－３－ブテニル、１，２－ジメチル－２－ブテニル、ｌ，２－ジメチル－３－ブテニル、１，３－ジメチル－２－ブテニル、２，２－ジメチル－３－ブテニル、２，３－ジメチル－２－ブテニル、２，３－ジメチル－３－ブテニル、１－エチル－２－ブテニル、１－エチル－３－ブテニル、２－エチル－２－ブテニル、２－エチル－３－ブテニル、１，１，２－トリメチル－２－プロペニル、１－エチル－１－メチル－２－プロペニル及び１－エチル－２－メチル－２－プロペニルを表す。２～４個の炭素原子のアルケニル基、例えば２－プロペニル、２－ブテニル又は１－メチル－２－プロペニルが好ましい。
用語「アルキニル」は－分離して又は化学基の部分として－好ましくは２～６個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を持った、直鎖の又は分岐の炭化水素、例えば２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－メチル－３－ブチニル、２－メチル－３－ブチニル、１－メチル－２－ブチニル、１，１－ジメチル－２－プロピニル、１－エチル－２－プロピニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－メチル－２－ペンチニル、１－メチル－３－ペンチニル、１－メチル－４－ペンチニル、２－メチル－３－ペンチニル、２－メチル－４－ペンチニル、３－メチル－４－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、１，１－ジメチル－３－ブチニル、１，２－ジメチル－３－ブチニル、２，２－ジメチル－３－ブチニル、１－エチル－３－ブチニル、２－エチル－３－ブチニル、１－エチル－１－メチル－２－プロピニル及び２，５－ヘキサジイニルを表す。２～４個の炭素原子のアルキニル基、例えばエチニル、２－プロピニル又は２－ブチニル－２－プロペニルが好ましい。
用語「シクロアルキル」は－分離して又は化学基の部分として－好ましくは３～１０個の炭素原子の、飽和又は部分不飽和の単環式、二環式又は三環式炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル又はアダマンチルを表す。
用語「ヘテロシクリル」は－分離して又は化学基の部分として－少なくとも１個の炭素原子がＯ、Ｎ及びＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、好ましくは３～１０個の炭素原子の、飽和又は部分不飽和の単環式、二環式又は三環式炭化水素、例えばテトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェンを表す。
用語「アリール」は、好ましくは６～１４個の、より好ましくは６～１０個の環炭素原子の単環式、二環式又は多環式芳香族系、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントレニル、好ましくはフェニルを表す。「アリール」はまた、多環式系、例えばテトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニルを表す。アリールアルキルは、アリール又はアルキル部分の両方で同じ又は異なる置換基で更に置換されていてもよい、置換アリールの例である。ベンジル及び１－フェニルエチルは、そのようなアリールアルキルの例である。
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロサイクルの上記定義に入る、ヘテロ芳香族基、すなわち、完全に不飽和の芳香族複素環基を表す。Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される同じ又は異なるヘテロ原子の１～３つ、好ましくは１又は２つを持った５～７員環の「ヘテロアリール」。「ヘテロアリール」の例は、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３－及び１，２，４－トリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－、１，３，４－、１，２，４－及び１，２，５－オキサジアゾリル、アゼピニル、ピロリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－、１，２，４－及び１，２，３－トリアジニル、１，２，４－、１，３，２－、１，３，６－及び１，２，６－オキサジニル、オキセピニル、チエピニル、１，２，４－トリアゾロニル及び１，２，４－ジアゼピニルである。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にフルオロ、クロロ又はブロモを表す。ハロゲンで置換されている化学基、例えばハロアルキル、ハロシクロアルキル、ハロアルキルオキシ、ハロアルキルスルファニル、ハロアルキルスルフィニル又はハロアルキルスルホニルは、１つ又は最大数の置換基までハロゲンで置換される。「アルキル」、「アルケニル」又は「アルキニル」がハロゲンで置換される場合、ハロゲン原子は、同じ又は異なるものであることができ、同じ炭素原子又は異なる炭素原子に結合することができる。
用語「鏡像異性的に富化した」は、化合物のエナンチオマーの１つが他のエナンチオマーと比較して過剰に存在することを意味する。この過剰は、本明細書では以下、鏡像体過剰率又はｅｅと言われる。ｅｅは、キラルＧＣ又はＨＰＬＣ分析によって測定され得る。ｅｅは、エナンチオマーの量の合計で割ったエナンチオマーの量間の差に等しく、その商は、１００での掛け算後の百分率として表すことができる。
実施例
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するが、それらへの限定であると解釈されるべきではない。
計測
ＨＰＬＣ方法
方法１
ＨＰＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ＳｐｅｃｔｒａＳｙｓｔｅｍ Ｐ２００、ＳｐｅｃｔｒａＳｙｓｔｅｍＡＳ１０００及びＳｐｅｃｔｒａＳｙｓｔｅｍ ＵＶ１０００．
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、３μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ．
温度：室温（ｒｔ．）
移動相：ＥｔＯＨ＋０．１ジエチルアミン／ＭｅＯＨ＋０．１％ジエチルアミン（５０／５０）．
流量：１．０ｍｌ／分．
グラジエント：定組成．
検出：２２３ｎｍ．
サンプルのサイズ：１０μＬ．
Ｒｔ（保持時間） （１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミン：４．８分．
Ｒｔ （１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミン：３．０分．
方法２
ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ．
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ－Ｃ１８、１．８μｍ、４．６×５０ｍｍ．
温度：ｒｔ
移動相：Ａ：アセトニトリル；Ｂ：ＭｅＯＨ；Ｃ：Ｈ2Ｏ＋０．１％Ｈ3ＰＯ4．
流量：１．５ｍＬ／分．
グラジエント：
Figure 0007337797000007
検出：２２０ｎｍ．
サンプルのサイズ：１μＬ．
２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミンのシス異性体のＲｔ：２．８分．
方法３
ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ．
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ Ｃ１８、２．６μｍ、４．６×１５０ｍｍ．
温度：４０℃．
移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％（ｖ／ｖ）Ｈ3ＰＯ4；Ｂ：アセトニトリル．
流量：１．０ｍＬ／分．
グラジエント：
Figure 0007337797000008
検出：２２３ｎｍ．
サンプルのサイズ：５μＬ．
Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］アセトアミドのシス異性体のＲｔ：９．２分．
方法４
ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ．
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ－３、３μｍ、４．６ｍｍ×１００ｍｍ．
温度：ｒｔ．
移動相：ｎ－ヘキサン／エタノール（９８／２）．
流量：１．０ｍｌ／分．
グラジエント：定組成．
検出：２２３ｎｍ．
サンプルのサイズ：５μＬ．
Ｒｔ Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］アセトアミド：１２．４分．
Ｒｔ Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］アセトアミド：１５．６分．
第１態様：
スキーム１の反応（ａ１）：
実施例１．１：
１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１．０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を、真空連結、一対の圧力風船及び磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬの火炎乾燥２口フラスコに添加した。反応フラスコを排気し、真空を２回窒素で解除した。次に、パラジウム、泥炭炭素上の５％、５０％水（５０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、フラスコを窒素でパージし、その後水素風船を取り付けた。反応混合物をｒｔ（室温）で２～４ｈ撹拌した。水素を放出し、反応フラスコを１回窒素でパージし、転化率は９８％超であった。反応マスを窒素の雰囲気下で濾過した。トリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、残留物をＭＴＢＥで希釈し、水で洗浄した。相を分離し、下方水相をＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下に濃縮して１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（１．１ｇ）をオイルとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例１．２：
１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（９．４９ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７０ｇ）、水（４．７ｇ）及びパラジウム、炭素上５％、５０％水（３００ｍｇ、０．１５モル％）を、真空連結と、窒素注入口と水素注入口に連結されたバルブとを備えた１００ｍＬ反応器に添加した。反応器を排気し、真空を３回窒素で置き換えた。同じ手順をＨ2で繰り返し、反応混合物を次に、１．５バールＨ2圧力下に５℃で２時間撹拌した。転化が完了した後、水素を放出し、フラスコを窒素でパージした。反応混合物を、セライト（ＴＦＡで洗浄した）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、トルエンに希釈し、水で２回洗浄した。結果として生じた有機層を減圧下に濃縮して１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（４．２ｇ）を透明な茶色オイルとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
スキーム１の反応（ａ２）：
実施例２．１：
１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、酢酸（１７．５ｍＬ）及び水（５ｍｌ）を、真空連結、一対の圧力風船及び磁気撹拌棒を備えた５０ｍＬの火炎乾燥２口フラスコに添加した。反応フラスコを排気し、真空を２回窒素で解除した。次に、５０％水と一緒のラネーニッケル（５０％濃度ｗ／ｗ）（２０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、フラスコを窒素でパージし、その後水素風船を取り付けた。反応混合物をｒｔで６～１０ｈ撹拌した。水素を放出し、反応フラスコを１回窒素でパージし、転化率は９８％超であった。反応マスを、窒素の雰囲気下でセライトのベッドを通して濾過した。濾液をｐＨ１．０まで濃厚水性ＨＣｌで酸性化し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を１５％水性炭酸ナトリウム溶液及びその後に水で抽出した。溶媒を減圧下で除去して１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（０．８１ｇ）をオイルとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例２．２：
ＤＣＰ－ニトリル（９．５０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７０ｇ）、水（７．０ｇ）及びラネーニッケル（５２０ｍｇ、２０モル％）を、真空連結と、窒素注入口とＨ2注入口に連結されたバルブとを備えた１００ｍＬ反応器に添加した。反応器を排気し、真空を３回窒素で置き換えた。０．５バールのＨ2分圧を次に加え、反応混合物を２０℃で撹拌した。転化が完了した後、Ｈ2を放出し、フラスコを窒素でパージした。反応混合物を、セライト（ＴＦＡで洗浄した）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、トルエンに希釈し、水で洗浄した。結果として生じた有機層を減圧下に濃縮してＤＣＰ－アルデヒド（７．４ｇ）を僅かに黄色のオイルとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
スキーム１の反応（ａ３）：
実施例３：
温度が－５℃～０℃に保たれるやり方で、トルエン中のＤＩＢＡＬの１．２Ｍ溶液（７５．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｇ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボニトリルの溶液（２０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）に添加した。２Ｍ水性ＨＣｌ溶液を、３０分の添加後撹拌期間後に－２０℃で反応混合物に添加した。その後に、反応混合物をｒｔに達するに任せた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（２０．１ｇ）を黄色オイルとして単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．０５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）．
スキーム１の反応（ａ４）：
実施例４．１：
トルエン中のＲＥＤＡＬの６０％溶液（８７．６ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を、０℃の温度でトルエン（２１２ｇ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（８４．８ｇ、４００ｍｍｏｌ）の溶液に４ｈにわたって投与した。０℃で２時間の添加後撹拌期間後に、２５℃よりも下に反応混合物の温度を保つやり方で、反応混合物を５０％水性酢酸溶液（３８４ｇ、３．２ｍｏｌ）に投与した。その後に、３２％水性ＨＣｌ溶液（１３７ｇ、１．２ｍｏｌ）を混合物に投与した。相を分離し、有機相を水（７５ｇ）で２回抽出し、その後有機相の溶媒を減圧下で除去した。１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（８１．０ｇ）をオレンジ色オイルとして単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４．２：
トルエン中のＲＥＤＡＬの７０％溶液（９７．３ｇ、０．３４ｍｏｌ）を、２０～２５℃の温度でトルエン（１８２ｇ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（１２０．０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に８０分にわたって投与した。２０～２５℃で１ｈの添加後撹拌期間後に、反応混合物を、反応混合物の温度を２５℃よりも下に保って５０％水性酢酸溶液（２６６．０ｇ、２．１９ｍｏｌ）と３５％水性ＨＣｌ溶液（１６０．０ｇ、１．５４ｍｏｌ）とからなる混合物上へ投与した。相を分離し、有機相を水（６０ｇ）で２回抽出し、その後有機相の溶媒を減圧下で除去した。１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（１１８．４ｇ）を濃いオレンジ色オイルとして単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．２７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，２Ｈ）．
第２態様：
スキーム１の反応（ｂ）：
実施例５．１：
１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（１．４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を含有する、アルゴン下の、温度計及びバブラーを備えた、１０ｍＬの火炎乾燥２口フラスコに、クロロベンゼン（６ｍＬ）、引き続き無水ＡｌＣｌ3（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた懸濁液を４５℃で１ｈ加熱した。
ｒｔまで冷却した後、混合物を低温の１Ｎ ＨＣｌ上へ注ぎ、酢酸エチルで希釈した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、１Ｎ ＨＣｌで１回、ブラインで１回洗浄し、次に固体Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（１．３５ｇ）を茶色オイルとして単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５．２：
１，２－ジクロロベンゼン（６４．８ｇ、０．４４ｍｏｌ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（１０９．９ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を、Ｔｉ＝５０～５５℃で１，２－ジクロロベンゼン（１００．０ｇ、０．６８ｍｏｌ）中のＡｌＣｌ3（８７．６ｇ、０．６５ｍｏｌ）の懸濁液に９０分にわたって添加し；懸濁液を、投与及び添加後撹拌期間の間ずっと窒素の軽い流れでパージした。本質的に完全な転化は、Ｔｉ＝５０～５５℃での１ｈの添加後撹拌期間後に達成された。反応混合物をｒｔに冷却し、次に、Ｔｉが４０℃よりも下に保たれるやり方で１４％水性ＨＣｌ溶液（３５２．７ｇ、１．３４ｍｏｌ）上へ投与した。混合物を４５分間撹拌し、その後相を分離した。有機相をその後に水（８３．３ｇ、４．６ｍｏｌ及び８０．０ｇ、４．４ｍｏｌ）で２回抽出し、その後有機相を減圧下で濃縮した。２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（１１０．６ｇ）を茶色オイルとして単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６～９：
以下の化合物を、実施例５に類似した方法で調製した：
Figure 0007337797000009
Figure 0007337797000010
第３態様：
スキーム１の反応（ｃ）：
実施例１０～１８：
圧力オートクレーブに、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（０．５ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ（０．００５ｍｍｏｌ）、対応するアンモニウム塩（０．５ｍｍｏｌ、表２を参照されたい）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を装入した。３０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。２２ｈの撹拌期間後に、反応混合物をｒｔに冷却し、キラルＨＰＬＣ（方法１）及び1Ｈ ＮＭＲによって分析した。
Figure 0007337797000011
実施例１９～２４：
圧力オートクレーブに、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（０．５ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ（０．００５ｍｍｏｌ）、対応するアンモニウム塩（０．６ｍｍｏｌ、表３を参照されたい）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を装入した。３０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を、１８．５ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水性ＨＣｌ溶液（２ｍｌ ＨＣｌ １Ｍ及び２０ｍＬ Ｈ２Ｏ）で抽出した。水相を、水性ＮａＯＨ溶液（５Ｍ、２ｍＬ）を使用して塩基性化し、それをＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をキラルＨＰＬＣ（方法１）及び1Ｈ ＮＭＲによって分析した。
Figure 0007337797000012
実施例２５～２６：
ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア溶液（１０８ｍｍｏｌ）を、ｒｔで、ＭｅＯＨ中の対応する酸（１１０ｍｍｏｌ）（アンモニウム塩の１０％溶液を得るのに同等）の混合物に添加した。混合物を約１０分間撹拌し、直接不斉還元アミノ化工程にいつでも使用できるようにした。
直接不斉還元アミノ化
圧力オートクレーブに、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（μ－Ｃｌ）3］（０．１３５ｍｍｏｌ）、先に調製されたＭｅＯＨ中の対応するアンモニウム塩の１０％溶液（１０８ｍｍｏｌ、表４を参照されたい）及びＭｅＯＨ（４４ｇ）を装入した。反応混合物を８０℃に加熱し、３０バールの水素圧力を加えた。その後に、ＭｅＯＨ（２０ｇ）中の２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（６２４ｍｍｏｌ）の溶液を、オートクレーブに４ｈにわたって添加した。反応混合物を、２ｈの添加後撹拌期間後にｒｔに冷却した。その後に、反応混合物を塩基性化し、キラル（方法１）及びアキラル（方法２）ＨＰＬＣによって分析した。
Figure 0007337797000013
実施例２７～４６：
異なる添加物をスクリーニングプラットフォームで試験した。反応容器に、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（２．０ｍｍｏｌ）、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］（０．２５モル％）、酢酸アンモニウム（２．４ｍｍｏｌ）、対応する添加物（表５を参照されたい）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を装入した。３０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。１６ｈの撹拌期間後に、反応混合物をｒｔに冷却し、キラル（方法１）及びアキラル（方法２）ＨＰＬＣによって分析した。
Figure 0007337797000014
実施例４６．１、４６．２：
圧力オートクレーブに、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（９３．０ｍｍｏｌ）、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］（０．１モル％）、フェノキシ酢酸アンモニウム（１５８．４ｍｍｏｌ）、対応する添加物（表５．２を参照されたい）及びＭｅＯＨ（４．１ｍｏｌ）を装入した。３０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。１７ｈの撹拌期間後に、反応混合物をｒｔに冷却し、キラル（方法１）及びアキラル（方法２）ＨＰＬＣによって分析した。
Figure 0007337797000015
実施例４７～５１：
圧力オートクレーブに、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（０．５ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ（０．００５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．６ｍｍｏｌ）及び対応する溶媒（５．０ｍＬ）を装入した。３０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を、１９ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）及び１Ｍ水性ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水性ＨＣｌ溶液（２ｍｌ ＨＣｌ １Ｍ及び２０ｍＬ Ｈ2Ｏ）で抽出した。水相を、水性５Ｍ ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を使用して塩基性化し、それをＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をキラルＨＰＬＣ（方法１）及び1Ｈ ＮＭＲによって分析した。
Figure 0007337797000016
実施例５２：
圧力オートクレーブに、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（１．４ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ（０．０１４ｍｍｏｌ）、メタクロル安息香酸アンモニウム（１．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１３．８ｍＬ）を装入した。５バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を、１６ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）及び１Ｍ水性ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水性ＨＣｌ溶液（５ｍｌ ＨＣｌ １Ｍ及び２０ｍＬ Ｈ2Ｏ）で抽出した。水相を５Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）を使用して塩基性化し、それをＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をキラルＨＰＬＣ（方法１）及び1Ｈ ＮＭＲによって分析した。
実施例５３：
圧力オートクレーブに、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（０．５ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ（０．００５ｍｍｏｌ）、メタクロル安息香酸アンモニウム（０．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を装入した。１０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を、１７ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却し、キラルＨＰＬＣ（方法１）及び1Ｈ ＮＭＲによって分析した。
実施例５４：
圧力オートクレーブに、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（０．４６ｍｍｏｌ）、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ（０．００４６ｍｍｏｌ）、メタクロル安息香酸アンモニウム（０．５５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）を装入した。１０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。反応混合物を、１９ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）及び１Ｍ水性ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水性ＨＣｌ溶液（２ｍｌ ＨＣｌ １Ｍ及び２０ｍＬ Ｈ2Ｏ）で抽出した。水相を、５Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を使用して塩基性化し、それをＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をキラルＨＰＬＣ（方法１）及び1Ｈ ＮＭＲによって分析した。
実施例５２～５４の結果を表７にまとめる。
Figure 0007337797000017
実施例５５～５６：
圧力オートクレーブに、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（４．０ｍｍｏｌ）、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］（０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４．８ｍｍｏｌ）、酢酸（６．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を装入した。３０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。対応する撹拌期間後に、反応混合物をｒｔに冷却した。混合物をＭＴＢＥ及び水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ溶液で２回抽出した。合わせた水相を、５Ｍ ＮａＯＨ溶液を使用して塩基性化し、それをＭＴＢＥで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をキラルＨＰＬＣ（方法１）及び1Ｈ ＮＭＲによって分析した。
Figure 0007337797000018
実施例５７～６６：
異なる前もって形成されたＲｕ触媒をスクリーニングプラットフォームで試験した。反応容器に、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（２．０ｍｍｏｌ）、対応する触媒（表９を参照されたい）、酢酸アンモニウム（２．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）を装入した。３０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。１６ｈの撹拌期間後に、反応混合物をｒｔに冷却し、キラル（方法１）及びアキラル（方法２）ＨＰＬＣによって分析した。
Figure 0007337797000019
実施例６７～９３：
ルテニウムと組み合わせた異なるキラル配位子をスクリーニングプラットフォームで試験した。［Ｒｕ（Ｍｅ－アリル）2（ｃｏｄ）］及び対応する配位子（表１０を参照されたい）をアセトン（２．５ｍｌ）に溶解させ、その後に２５℃で１ｈ撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＭｅＯＨを添加し、触媒溶液（０．２５モル％）を、２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（２．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と一緒にオートクレーブへ移した。３０バールの水素圧力を加え、反応混合物を８０℃に加熱した。１６ｈの撹拌期間後に、反応混合物をｒｔに冷却し、キラル（方法１）及びアキラル（方法２）ＨＰＬＣによって分析した。
Figure 0007337797000020
Figure 0007337797000021
実施例９４：
ＭｅＯＨ中のメトキシ酢酸アンモニウムの溶液（３２３ｇ、３０１ｍｍｏｌ）、メタノール（１２３ｇ）、ジアセタト（（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル）ルテニウム（０．７２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を圧力反応器に装入した。反応器を密封し、撹拌なしにＮ2（６バール）への３圧力スイング、引き続き撹拌しながらＨ2（６バール）への３圧力スイングを実施し、混合物を５５℃に加熱した。水素を使用して圧力を１０バールに増加させ、反応器を８０℃に加熱した。８０℃で、圧力を３０バールに増加させた。ＭｅＯＨ中の２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノンの溶液（１１０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を４ｈにわたって反応器に添加した。水素吸収が停止するまで、反応混合物を８ｈ撹拌した。圧力を放出し、Ｎ2（６バール）への３圧力スイングを実施した。反応マスを次に、真空下（６０℃、９０ミリバール）で濃縮して茶色オイルを得た。水（４５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を粗生成物に添加した。３２％水性ＨＣｌ溶液（３７．５ｇ）を添加してｐＨ１に達し、相を分離するに任せた。下方水相を除去し、上方有機相を１Ｍ水性ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、相を分離するに任せた。下方水相を、先の水相と組み合わせ、上方有機相を捨てた。合わせた水相にトルエン（１００ｍＬ）を添加し、二相系を１０℃に冷却した。２０℃よりも下の温度に保ちながら、３０％水性ＮａＯＨ溶液（８０ｇ）を添加してｐＨ１０に達した。相を分離するに任せた。下方水相を除去し、トルエンで２回洗浄した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機トルエン層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミン（４５．５ｇ）をオイルとして得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈ）；３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
実施例９５～９８：
表１１の以下の化合物を、実施例１０～９４に類似した方法で調製した。
Figure 0007337797000022
Figure 0007337797000023
第４態様：
スキーム１の反応（ｄ）：
実施例９９：
クロロベンゼン（２３．２ｍＬ）中の２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタノン（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ3（４．６５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＮ（６．０８ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（２．４８ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。ＡｃＣｌの添加時に僅かな発熱が観察された。結果として生じた黄色っぽい懸濁液を５０℃で１ｈ加熱した。ｒｔまで冷却した後、反応混合物を、０℃低温の４Ｎ ＮａＯＨの水溶液（１１６ｍＬ）及び５０ｍＬのトルエンに添加した。淡黄色沈殿物が添加中に生成した。濾過後に、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（３．５６ｇ）が白色固体として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ９．３０（ｂｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１００～１０７：
表１２の以下の化合物を、実施例９９に類似した方法で調製した：
Figure 0007337797000024
Figure 0007337797000025
実施例１０８～１１９：
Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（式（ＶＩ）の化合物）は、実施例１０８～１１９下で述べられる反応パラメータを適用して実施例９９と同様に調製され得る：
Figure 0007337797000026
第５態様：
スキーム１の反応（ｄ’）：
実施例１２０：
クロロベンゼン（９ｍＬ）中の１－（２，４－ジクロロフェニル）シクロプロパンカルボアルデヒド（２．１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ3（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。結果として生じた黄色っぽい懸濁液を６０℃で３０分間加熱した。３５℃まで冷却した後、ＣＨ3ＣＮ（４．３８ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（１．７０ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＡｃＣｌの添加時に僅かな発熱が観察された。反応物を５０℃まで３０分間加熱し、次に、５℃まで冷却した後、反応混合物を、０℃低温の４Ｎ ＮａＯＨの水溶液（４６ｍＬ）及び５０ｍＬのトルエンに滴加した。淡黄色沈殿物が添加中に生成した。内温を０℃～５℃に維持した。二相懸濁液を、２００ｍＬのトルエンを含有する２５０ｍＬの分液漏斗へ移した。水相をトルエンで２回抽出し（２５０及び５０ｍＬ）、合わせた有機相を、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で１回及び水（２×５０ｍＬ；水相のｐＨが中性になるまで）で洗浄した。合わせた有機物を次に固体Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（２．３ｇ）が、黄色固体として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ９．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２１～１２５：
表１４の以下の化合物を、実施例１２０に類似した方法で調製した：
Figure 0007337797000027
Figure 0007337797000028
第６態様：
スキーム１の反応（ｅ）：
実施例１２６～１３１：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、ビス（ＣＯＤ）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートプレ触媒（０．０１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン（０．０１１ｍｍｏｌ）を装入した。その後に、対応する溶媒（１０．０ｍＬ）を添加し、溶液をｒｔで９０分間撹拌した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（０．９７ｍｍｏｌ）、対応する溶媒（１．５０ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液（１．００ｍＬ）を装入した。１０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的1Ｈ ＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000029
実施例１３２～１３３：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、ビス（ＣＯＤ）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートプレ触媒（０．０１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン（０．０１１ｍｍｏｌ）を装入した。その後に、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）を添加し、溶液をｒｔで３０分間撹拌した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（０．９８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液（１．００ｍＬ）を装入した。対応する水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的1ＨＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000030
実施例１３４～１３５：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、ビス（ＣＯＤ）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネートプレ触媒（０．０１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン（０．０１１ｍｍｏｌ）を装入した。その後に、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）を添加し、溶液をｒｔで３０分間撹拌した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（０．９８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液（１．００ｍＬ）を装入した。５０バールの水素圧力を加え、反応混合物を表に明記される温度に加熱した。反応混合物を、表に明記される温度で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的1ＨＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000031
実施例１３６～１３９：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、対応するプレ触媒（０．０１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン（０．０１１ｍｍｏｌ）を装入した。その後に、対応する溶媒（１０．０ｍＬ）を添加し、溶液をｒｔで９０分間撹拌した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（０．９７ｍｍｏｌ）、対応する溶媒（１．５０ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液（１．００ｍＬ）を装入した。１０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的1ＨＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000032
実施例１４０～１４９：
異なる前もって形成されたＲｈ触媒をスクリーニングプラットフォームで試験した。反応容器に、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（３１．７μｍｏｌ）、対応する触媒（０．１５８μｍｏｌ）及び対応する溶媒（５００μＬ）を装入した。５０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。１６ｈの撹拌期間後に、反応混合物をｒｔに冷却し、アキラル（方法３）及びキラルＨＰＬ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000033
実施例１５０～１６６：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］Ｏ3ＳＣＦ3（０．１５８μｍｏｌ）及び対応するキラル配位子（０．１９０μｍｏｌ）を装入した。その後に、ジクロロエタンを添加し、溶液をｒｔで３０分間撹拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。
不斉水素化：
Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（３１．７μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５００μＬ）を、先に調製された触媒に添加した。５０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で１６ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、アキラル（方法３）及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000034
実施例１６７～１７２：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、［Ｒｈ（ＣＯＤ）2］Ｏ3ＳＣＦ3（４．５２ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）及び対応するキラル配位子（０．０１２０８ｍｍｏｌ）を装入した。その後に、アルゴン脱ガスしたトリフルオロエタノール（１０．０ｍＬ）を添加し、溶液をｒｔで６０分間撹拌した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（２５０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、トリフルオロエタノール（０．５０ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液（２．００ｍＬ）を装入した。１０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、アキラル（方法３）及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000035
実施例１７３：
ＴＦＥ（１７４ｋｇ、１．７４ｋｍｏｌ）中のＲｈ（ＣＯＤ）2ＯＴｆ（１．３ｋｇ、０．５モル％）と（Ｒ）－１－［（Ｓ）－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｏ－トリルホスフィン（２．１ｋｇ、０．７モル％）との混合物を５０℃で９０分間撹拌し、その後それを、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール、８６６ｋｇ、１４．４ｋｍｏｌ）中のＮ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（１４２ｋｇ、０．５５ｋｍｏｌ）の懸濁液に添加する。完全な転化率が達成されるまで、水素化を５０℃及び１０バール水素で行う。反応液（１１７６ｋｇ；ｅｅ（Ｓ，Ｓ）９１％）を次に、次工程に移す。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ ８．１（ｂｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），２．９（五重項，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ）．
Ｒｕ触媒を使用するスキーム１の反応（ｅ）：
実施例１７４～１８０：
触媒のプレ形成：
グローブボックス中で、バイアルに、ビス（２－メタリル）（ＣＯＤ）ルテニウムプレ触媒（３．７２ｍｇ）及び（Ｓ，Ｓ）－（－）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（４．２６ｍｇ）を装入した。その後に、アルゴン脱ガスしたジクロロメタン（３．０ｍＬ）、引き続き、メタンスルホン酸（１．２ｍｇ）を添加した。溶液をｒｔで３０分間撹拌した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（０．２５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、対応するアルゴン脱ガスした溶媒（２．０ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液の一部（０．５ｍＬ）を装入した。５０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的1ＨＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000036
実施例１８１～１８２：
触媒のプレ形成：
グローブボックス中で、バイアルに、ビス（２－メタリル）（ＣＯＤ）ルテニウム（６．２ｍｇ）及び（Ｓ，Ｓ）－（－）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（７．１ｍｇ）を装入した。その後に、アルゴン脱ガスしたジクロロメタン（４．０ｍＬ）、引き続きフルオロホウ酸－ジエチルエーテル錯体（０．２４ｍｌ、０．０８１ｍｍｏｌ／ｍＬ）を添加した。溶液をｒｔで３０分間撹拌した。バイアル中の体積を、溶液を通してアルゴンをバブリングさせることによって低減し（最終体積：１ｍＬ）、その後脱ガスしたＭｅＯＨ（９ｍＬ）を添加した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（０．５ｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）、アルゴン脱ガスしたＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液の一部（１．０ｍＬ）を装入した。対応する水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的1ＨＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000037
実施例１８３：
触媒のプレ形成：
バイアルに、ビス（ＣＯＤ）テトラ［μ－トリフルオロアセタト］ジルテニウム（ＩＩ）水和物（１．４０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｓ）－（－）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン（１．１０ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）及びＮ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（０．４０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を装入した。その後に、バイアルをアルゴンで不活性化し、アルゴン脱ガスしたＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を添加した。５０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２．５ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的1ＨＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000038
実施例１８４～１９９：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、対応する触媒前駆体（０．１５８μｍｏｌ；［Ｒｕ（ＣＯＤ）（２－メタリル）2］が触媒前駆体として加えられた場合、ＨＢＦ4（０．３１６μｍｏｌ）をその上バイアルに装入した））及び対応するキラル配位子（０．１９μｍｏｌ）を装入した。その後に、ジクロロエタンを添加し、溶液をｒｔで３０分間撹拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。
不斉水素化：
Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（３１．７μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５００μＬ）を先に調製された触媒に添加した。５０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で１６ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、アキラル（方法３）及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000039
Figure 0007337797000040
実施例２００～２０６：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、ビス（２－メタリル）（ＣＯＤ）ルテニウム（３．１０ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）、対応するキラル配位子（０．０１０７ｍｍｏｌ）及びフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（１．７２ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）を装入した。その後に、アルゴン脱ガスしたジクロロメタン（２．５ｍＬ）を添加し、溶液をｒｔで３０分間撹拌した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、アルゴン脱ガスしたＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液（０．５ｍＬ）を装入した。５０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、アキラル（方法３）及びキラルＨＰＬＣ（方法４）によって分析した。
Figure 0007337797000041
実施例２０７～２０８：
触媒のプレ形成
グローブボックス中で、バイアルに、ビス（２－メタリル）（ＣＯＤ）ルテニウム（３．７２ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）及び対応するキラル配位子（０．０１２７ｍｍｏｌ）を装入した。その後に、アルゴン脱ガスしたジクロロメタン（３．００ｍＬ）及びジクロロメタン中のメタンスルホン酸の０．０８１Ｍ溶液（０．１６ｍＬ、０．０１３０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をｒｔで３０分間撹拌した。
不斉水素化：
圧力オートクレーブに、Ｎ－［２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブテン－１－イル］アセトアミド（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、アルゴン脱ガスしたＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及び先に調製された触媒溶液（０．５ｍＬ）を装入した。５０バールの水素圧力を加え、反応混合物を５０℃に加熱した。反応混合物を、５０℃で２ｈの撹拌期間後にｒｔに冷却した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、アキラル及びキラルＨＰＬＣによって分析した。
Figure 0007337797000042
第７態様：
スキーム１の反応（ｆ）：
実施例２０９：
イソプロパノール／トリフルオロエタノール中のＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］アセトアミド（４２８ｇ、１５３ｍｍｏｌ）と、イソプロパノール（０．５ｇ）中のａｅｒｏｓｉｌ－２００（２３ｍｇ）の懸濁液とからなる反応混合物をＴａ＝１３０℃に加熱した。イソプロパノール及びトリフルオロエタノールの一部（約２２０ｇ）を、蒸留装置のヘッドで測定される８２℃の温度で除去し、その後５０％水性Ｈ3ＰＯ4溶液（１５０ｇ、７６５ｍｍｏｌ）を添加した。もっと多くのイソプロパノール及びトリフルオロエタノールを、蒸留塔のトップでの温度が１００℃に達するまで除去した。その後に、反応マスを、９５％超の転化率が達成されるまで還流条件下で撹拌した（反応時間：約２０ｈ）。
反応混合物がＴｉ＝６０℃に冷却されたらすぐに、水（１４５ｇ、８．１ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物をトルエン（１回目：１６９ｇ、１．８ｍｏｌ；２回目：８６ｇ、０．９ｍｏｌ）で２回抽出し、その後水溶液のｐＨを、２５％水性アンモニア溶液（１１７．５ｇ、１．７ｍｏｌ）を使用して８．０～８．５に調整した。塩基性水相をトルエン（１６９ｇ、１．８ｍｏｌ）で抽出した。その後に、有機層を減圧下で濃縮し、濾過してトルエン中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミンの２５．３モル％溶液（１３６ｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ７．５４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）；３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１０：
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］アセトアミド（１０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（６．９ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）及び水（６．４ｇ、３５８ｍｍｏｌ）からなる反応混合物を１１０℃に加熱して還流条件を達成した。反応マスを２１ｈ還流条件下で撹拌し、その後それをｒｔに冷却した。水（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、その後にトルエン（１回目：５０ｍＬ；２回目：３０ｍＬ）で２回抽出した。水溶液のｐＨを、２５％水性アンモニア溶液（９．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を使用して８．９に調整した。塩基性水相をトルエン（５０ｍＬ）で抽出してトルエン中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミンの１１．９％溶液（５９．８ｇ）を得た。
実施例２１１：
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］アセトアミド（５．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、６０％水性Ｈ2ＳＯ4溶液（１７．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１２８℃に加熱して還流条件を達成した。反応マスを、還流条件で２１ｈの撹拌期間後に６０℃に冷却した。水（７５ｍＬ）を反応混合物に添加し、その後にトルエン（１回目：２５ｍＬ；２回目：２５ｍＬ）で２回抽出した。水溶液のｐＨを、２５％水性アンモニア溶液（５．８ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を使用して８．８に調整した。塩基性水相をトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。その後に、有機層を減圧下で濃縮してトルエン中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミンの１５．４％溶液（１７．３ｇ）を得た。
第８態様：
スキーム１の反応（ｇ）：
実施例２１２：
トルエン中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミンの溶液（３３９ｇ、０．４０ｍｏｌ）を、固体ＮａＨＣＯ3（４７ｇ、０．５６ｍｏｌ）に添加する。水（１４０ｇ、７．７９ｍｏｌ）を次に反応混合物に添加し、混合物をＴｉ＝５０℃に加熱する。その後に、トルエン中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニルクロリドの溶液（２４７ｇ、０．４２ｍｏｌ）を、反応混合物にＴｉ＝５０℃で５３分にわたって添加する。完全な転化が達成されるとすぐに、反応混合物をＴｉ＝７０℃に加熱し、この温度で２０分間撹拌する。相分離後に有機相をＴｉ＝８０℃で水（２０１ｇ、１１．１ｍｏｌ）で抽出する。相分離の後で有機相を約３５％溶液に濃縮し、ＭＣＨ（１４０ｇ、１．４ｍｏｌ）を次に、Ｔｉ＝８０℃で濃縮有機相に２０分にわたって添加する。反応混合物を次に、２．５ｈにわたってＴｉ＝５℃まで冷却するが、種晶をＴｉ＝７２℃で添加する（結晶化はまた、播種なしでも機能する）。反応混合物が５℃のＴｉに達したら反応混合物を３０分間撹拌し、その後懸濁液を濾過し、ＭＣＨ（２００ｇ、２．０ｍｏｌ）で洗浄し、減圧下に高温で乾燥させてＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１４１．６ｇ）を無水物として単離する。
ＦＴ－ＩＲ ３２８２，３０７７，２９８１，２９５２，１６５０，１５９３，１５４３，１４７３，１３５３，１１８７，１１３８，１０７４，１０６６，１０５４ｃｍ-1
Ｎ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの無水物（８０ｇ）を、Ｔｉ＝５５℃でアセトン（２４０ｇ、４．１ｍｏｌ）と水（８０ｇ、４．４ｍｏｌ）との混合物に溶解させた。混合物を次にＴｉ＝８℃に冷却し、種晶をＴｉ＝２９℃で添加した。反応混合物が８℃の温度に達したらすぐに、水（８６ｇ、４．８ｍｏｌ）を反応混合物に６０分にわたって添加した。別のアリコートの水（１７４ｇ、９．７ｍｏｌ）を１ｈにわたって添加した後、反応混合物を３０分間撹拌した。その後に、最終アリコートの水（３４０ｇ、１８．９ｍｏｌ）を添加し、懸濁液を８０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（２×８０ｇ、４．）で洗浄し、その後それを３５℃で減圧下に乾燥させてＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの一水和物（９４．６ｇ）をもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
ＦＴ－ＩＲ ３４０３，３２３２，３０７９，２９４８，１６６０，１６４５，１５９３，１５７５，１４７１，１３２６，１１８６，１１２６，１０７６，１０５４ｃｍ-1．
実施例２１３：
トルエン（２０ｇ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブタンアミン（２０．０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）と水（４０ｇ）との二相混合物を０℃に冷却し、水和物形態での生成物の種晶（１．５３ｇ）を添加した。トルエン（６０ｇ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボニルクロリド（１９．７ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｐＨが７～９に保たれるようなやり方で２ｈにわたって３０％水性ＮａＯＨ（１４．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）と並行して投与する。投与の終了後に、反応物を更なる３ｈ撹拌した。結果として生じた濃い懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（２×２５ｇ）で洗浄し、１５０ミリバールで１６ｈ乾燥させてＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（２，４－ジクロロフェニル）シクロブチル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（３６．４ｇ、７％水を含有する）を一水和物としてもたらした。
ＦＴ－ＩＲ ３４０３，３２３２，３０７９，２９４８，１６６０，１６４５，１５９３，１５７５，１４７１，１３２６，１１８６，１１２６，１０７６，１０５４ｃｍ-1．
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕（ａ）式（Ｉ）
Figure 0007337797000043
（式中、Ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル及びＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキルから選択され、そのアリール、ヘテロアリール、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル及びＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルコキシ、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルスルファニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキルスルファニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルスルフィニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキルスルフィニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルスルホニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキルスルホニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 ハロアルケニル及びＣ 2 ～Ｃ 6 ハロアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物のニトリル部分を還元してアルデヒドにする工程であって；
前記式（Ｉ）の化合物の前記ニトリル部分の還元が、Ｈ 2 及び金属触媒を適用する対応する中間体イミンへの部分水素化、引き続く式（ＩＩ）
Figure 0007337797000044
の化合物へのその後の加水分解によって実施される工程と、次に
（ｂ）好適なルイス酸の存在下で前記式（ＩＩ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）
Figure 0007337797000045
（式中、＊は立体中心を示す）
の化合物を得る工程と、次に
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、キラル遷移金属触媒の存在下でアンモニウム塩及びＨ 2 と反応させて式（ＩＶ）
Figure 0007337797000046
（式中、＊は立体中心を示す）
の鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したアミンを得、次に
前記式（ＩＶ）のアミンを、式（Ｘ）
Figure 0007337797000047
（式中、Ｙは、ＯＨ、ＯＲ又はハロゲン、好ましくはクロロなどの好適な脱離基であり、ＲはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり、Ｅは、アリール、ヘテロアリール、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル及びＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキルから選択され、そのアリール、ヘテロアリール、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル及びＣ 3 ～Ｃ 7 シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルコキシ、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルケニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 アルキニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルスルファニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキルスルファニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルスルフィニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキルスルフィニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルスルホニル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキルスルホニル、Ｃ 2 ～Ｃ 6 ハロアルケニル及びＣ 2 ～Ｃ 6 ハロアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の化合物と更に反応させ；
式（ＶＩＩ）
Figure 0007337797000048
の鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したアミドを形成する工程と、
を含む鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミドの調製方法。
〔２〕Ａ及びＥは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのアリール及びヘテロアリールが非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ及びＣ 1 ～Ｃ 6 ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕Ａはフェニルであり、Ｅはヘテロアリールであり、そのフェニル及びヘテロアリールが非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ及びＣ 1 ～Ｃ 6 ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕ＡｌＣｌ 3 及びＧａＣｌ 3 、好ましくはＡｌＣｌ 3 から選択されるルイス酸の存在下で工程（ｂ）において前記式（ＩＩ）の化合物を反応させる、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５〕工程（ｂ）において使用される溶媒は、塩素化炭化水素又は塩素化芳香族溶媒、特にジクロロメタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンである、前記〔４〕に記載の方法。
〔６〕前記式（ＩＩ）の化合物に対して１．０～１．５モル当量のＡｌＣｌ 3 又はＧａＣｌ 3 が工程（ｂ）において添加される、前記〔４〕又は〔５〕に記載の方法。
〔７〕工程（ｃ）における前記キラル遷移金属触媒は、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ及びＰｄ、好ましくはＲｕから選択される遷移金属と、一般式（ＶＩＩＩ）
Figure 0007337797000049
（式中、Ｚは連結基であり、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 及びＲ 4 は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル及びＣ 1 ～Ｃ 6 シクロアルキルから独立して選択され、それらのそれぞれは、非置換であるか、又はＣ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ、Ｃ 1 ～Ｃ 6 ハロアルキル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
の二座リンを持ったキラル配位子とを含む、前記〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕前記連結基Ｚは、（Ｒ及びＳ）－１，１’－ビナフチル、（Ｒ及びＳ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、（Ｒ及びＳ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－３，３’－ビピリジン、（Ｒ及びＳ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、（Ｒ及びＳ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、２，２’－ビス［（Ｒ）－ｃｘ－（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン、フェロセニルメチル、フェロセン、ベンゼン及びエチル、好ましくは（Ｒ及びＳ）－１，１’－ビナフチルから選択される、前記〔７〕に記載の方法。
〔９〕前記キラル配位子は、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｒ）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキシン、
（Ｒ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、
（Ｒ）－６，６’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－５，５’－ビ－１，４－ベンゾジオキシン、
（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジ－３，５－キシリルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
（Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２，２’，２’－テトラフルオロ－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］エチル］－２－［２－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセン、
及び
（Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン
から選択される、前記〔７〕又は〔８〕に記載の方法。
〔１０〕前記キラル遷移金属触媒は、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＮＨ 2 Ｍｅ 2 ］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ）） 2 （ｕ－Ｃｌ） 3 ］、［ＮＨ 2 Ｍｅ 2 ］［（ＲｕＣｌ（（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ）） 2 （ｕ－Ｃｌ） 3 ］、Ｒｕ（ＯＡｃ） 2 ［（Ｒ）－ｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ） 2 ［（Ｓ）－ｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ） 2 ［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ） 2 ［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］、ＲｕＣｌ 2 ［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ）－ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ 2 ［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）－ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ 2 ［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）－ｄｐｅｎ］及びＲｕＣｌ 2 ［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）－ｄｐｅｎ］から選択される、前記〔７〕又は〔８〕に記載の方法。
〔１１〕式（ＩＩ）
Figure 0007337797000050
の化合物を、ＡｌＣｌ 3 及びＧａＣｌ 3 、好ましくはＡｌＣｌ 3 から選択されるルイス酸の存在下で反応させる工程を含む、式（ＩＩＩ）
Figure 0007337797000051
（式中、Ａは、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一項に定義された通りであり、 * は立体中心を示す）
の化合物の調製方法。
〔１２〕前記式（ＩＩ）の化合物に対して１．０～１．５モル当量のＡｌＣｌ 3 又はＧａＣｌ 3 が添加される、前記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕前記反応は、５０～６０℃の温度で、塩素化芳香族溶媒中で実施される、前記〔１１〕及び〔１２〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１４〕式（ＩＩＩ）
Figure 0007337797000052
の化合物を、キラル遷移金属触媒の存在下でアンモニウム塩及びＨ 2 と反応させる工程であって、反応混合物に添加されるキラル遷移金属触媒の量が、前記式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．０００１～０．１モル当量、好ましくは前記式（ＩＩＩ）の化合物に対して０．０００５～０．０１モル当量であり、及び前記反応混合物に、
（ｉ）前記式（ＩＩＩ）の化合物に対して１～１０モル当量の、酢酸アンモニウム、２－メトキシプロピオン酸アンモニウム、テトラヒドロフラン－２－カルボン酸アンモニウム、ｏ－メトキシ安息香酸アンモニウム、ｐ－メトキシ安息香酸アンモニウム、クロロ酢酸アンモニウム、メトキシ酢酸アンモニウム、フェノキシ酢酸アンモニウム、ｐ－クロロフェノキシ酢酸アンモニウム、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ酢酸アンモニウム、フラン－２－カルボン酸アンモニウム及びサリチル酸アンモニウムから選択される前もって形成されたアンモニウム塩を、又は
（ｉｉ）その場で前記アンモニウム塩を形成するために、前記式（ＩＩＩ）の化合物に対して１～１０モル当量のアンモニアと、酢酸、メトキシ酢酸、２－メトキシプロピオン酸、テトラヒドロフラン－２－カルボン酸、ｏ－メトキシ安息香酸、ｐ－メトキシ安息香酸、フェノキシ酢酸、２－フランカルボン酸、ｐ－クロロフェノキシ酢酸、サリチル酸、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシ酢酸、酢酸及びクロロ酢酸から選択される酸とを
装入する工程を含む、
式（ＩＶ）
Figure 0007337797000053
（式中、 * は立体中心を示し、式中、Ａは、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一項に記載に定義された通りである）
の鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミンの調製方法。
〔１５〕式（ＩＩ）
Figure 0007337797000054
の化合物を、ＡｌＣｌ 3 及びＧａＣｌ 3 、好ましくはＡｌＣｌ 3 から選択されるルイス酸の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）
Figure 0007337797000055
の化合物を得る工程と、
前記式（ＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル及び好適な添加物（ここで、前記添加物はアシルクロリド、酸無水物又はエステルから選択され、好ましくは前記添加物はアセチルクロリド、酢酸イソプロペニル、４－メトキシベンゾイルクロリド及びｐ－アニス酸無水物から選択される）と更に反応させる工程と
を含む、式（Ｖ）
Figure 0007337797000056
（式中、Ａは、前記〔１〕～〔３〕のいずれか一項に定義された通りである）
の化合物の調製方法。

Claims (15)

  1. （ａ）式（Ｉ）
    Figure 0007337797000057
     （式中、Ａは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルから選択され、そのアリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2～Ｃ6ハロアルケニル及びＣ2～Ｃ6ハロアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
    の化合物のニトリル部分を還元してアルデヒドにする工程であって；
    前記式（Ｉ）の化合物の前記ニトリル部分の還元が、Ｈ2及び金属触媒を適用する対応する中間体イミンへの部分水素化、引き続く式（ＩＩ）
    Figure 0007337797000058
     の化合物へのその後の加水分解によって実施される工程と、次に
    （ｂ）ルイス酸の存在下で前記式（ＩＩ）の化合物を反応させて式（ＩＩＩ）
    Figure 0007337797000059
     （式中、＊は立体中心を示す）
    の化合物を得る工程であって、前記式（ＩＩ）の化合物に対して１．０モル当量以上のルイス酸が添加される工程と、次に
    （ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を、キラル遷移金属触媒の存在下でアンモニウム塩及びＨ2と反応させて式（ＩＶ）
    Figure 0007337797000060
     （式中、＊は立体中心を示す）
    の鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したアミンを得、次に
    前記式（ＩＶ）のアミンを、式（Ｘ）
    Figure 0007337797000061
     （式中、Ｙは、ＯＨ、ＯＲ又はハロゲンの脱離基であり、ＲはＣ1～Ｃ6アルキルであり、Ｅは、アリール、ヘテロアリール、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルから選択され、そのアリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2～Ｃ6ハロアルケニル及びＣ2～Ｃ6ハロアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
    の化合物と更に反応させ；
    式（ＶＩＩ）
    Figure 0007337797000062
     の鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したアミドを形成する工程と、
    を含む鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したシクロブタンアミドの調製方法。
  2. Ａ及びＥは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そのアリール及びヘテロアリールが非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の方法。
  3. Ａはフェニルであり、Ｅはヘテロアリールであり、そのフェニル及びヘテロアリールが非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ及びＣ1～Ｃ6ハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の方法。
  4. ＡｌＣｌ3及びＧａＣｌ3から選択されるルイス酸の存在下で工程（ｂ）において前記式（ＩＩ）の化合物を反応させる、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式（ＩＩ）の化合物に対して１．０～１．５モル当量のＡｌＣｌ3又はＧａＣｌ3が工程（ｂ）において添加される、請求項４に記載の方法。
  6. 工程（ｃ）における前記キラル遷移金属触媒は、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｉｒ及びＰｄから選択される遷移金属と、一般式（ＶＩＩＩ）
    Figure 0007337797000063
     （式中、Ｚは連結基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル及びＣ1～Ｃ6シクロアルキルから独立して選択され、それらのそれぞれは、非置換であるか、又はＣ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル及びハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
    の二座リンを持ったキラル配位子とを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記連結基Ｚは、（Ｒ又はＳ）－１，１’－ビナフチル、（Ｒ又はＳ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、（Ｒ又はＳ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－３，３’－ビピリジン、（Ｒ又はＳ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、（Ｒ又はＳ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、２，２’－ビス－［（Ｒ）－ｃｘ－（ジメチルアミノ）ベンジル］フェロセン、フェロセニルメチル、フェロセン、ベンゼン及びエチルから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記キラル配位子は、
    （Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
    （Ｒ）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、
    （Ｒ）－２，２’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－１，１’－ビナフチル、
    （Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
    （Ｒ）－５，５’－ビス（ジ［３，５－キシリル］ホスフィノ）－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
    （Ｒ）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
    （Ｓ）－１，１３－ビス（ジフェニルホスフィノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｆ，ｈ］［１，５］ジオキシン、
    （Ｒ）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ）－３，３’－ビピリジン、
    （Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－６，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル、
    （Ｒ）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－４，４’，６，６’－テトラメトキシ－１，１’－ビフェニル、
    （Ｒ）－６，６’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２’，３，３’－テトラヒドロ－５，５’－ビ－１，４－ベンゾジオキシン、
    （Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
    （Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジ－３，５－キシリルホスフィノ）－５，５’，６，６’，７，７’，８，８’－オクタヒドロ－１，１’－ビナフチル、
    （Ｒ）－５，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－２，２，２’，２’－テトラフルオロ－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、
    （Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］エチル］－２－［２－［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］フェニル］フェロセン、
    及び
    （Ｓ）－１－［（Ｓ）－１－［ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］エチル］－２－［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセン
    から選択される、請求項６又は７に記載の方法。
  9. 前記キラル遷移金属触媒は、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｓ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＲｕＣｌ（ｐ－シメン）（（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ）］Ｃｌ、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］、［ＮＨ2Ｍｅ2］［（ＲｕＣｌ（（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ））2（ｕ－Ｃｌ）3］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－ｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｓ）－ｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］、Ｒｕ（ＯＡｃ）2［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ）－ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ2［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ）－ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）－ｄｐｅｎ］及びＲｕＣｌ2［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］［（Ｓ，Ｓ）－ｄｐｅｎ］から選択される、請求項６に記載の方法。
  10. 式（ＩＩ）
    Figure 0007337797000064
     の化合物をルイス酸と反応させる工程であって、前記式（ＩＩ）の化合物に対して１．０モル当量以上のルイス酸が添加される工程を含む、式（ＩＩＩ）
    Figure 0007337797000065
     （式中、Ａは、請求項１～３のいずれか一項に定義された通りであり、*は、立体中心を示す）
    の化合物の調製方法。
  11. 式（ＩＩ）
    Figure 0007337797000066
     の化合物を、ＡｌＣｌ3及びＧａＣｌ3から選択されるルイス酸と反応させる工程であって、前記式（ＩＩ）の化合物に対して１．０モル当量以上のＡｌＣｌ3又はＧａＣｌ3が添加される工程を含む、式（ＩＩＩ）
    Figure 0007337797000067
     （式中、Ａは、請求項１～３のいずれか一項に定義された通りであり、*は立体中心を示す）
    の化合物の調製方法。
  12. 前記式（ＩＩ）の化合物に対して１．０～１．５モル当量のＡｌＣｌ3又はＧａＣｌ3が添加される、請求項１１に記載の方法。
  13. 請求項１０～１２のいずれか一項に記載の方法であって、前記式（ＩＩＩ）
    Figure 0007337797000068
     （式中、Ａは、請求項１～３のいずれか一項に定義された通りであり、*は、立体中心を示す）
    の化合物を、キラル遷移金属触媒の存在下でアンモニウム塩及びＨ2と更に反応させて式（ＩＶ）
    Figure 0007337797000069
     （式中、*は、立体中心を示す）
    の鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したアミンを得て、次に、
    前記式（ＩＶ）のアミンを式（Ｘ）
    Figure 0007337797000070
     （式中、Ｙは、ＯＨ、ＯＲ又はハロゲンの脱離基であり、Ｒは、Ｃ1～Ｃ6アルキルであり、Ｅは、アリール、ヘテロアリール、水素、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルから選択され、そのアリール、ヘテロアリール、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル及びＣ3～Ｃ7シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ、Ｃ1～Ｃ6アルキル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1～Ｃ6アルコキシ、Ｃ1～Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2～Ｃ6アルケニル、Ｃ2～Ｃ6アルキニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルファニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1～Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1～Ｃ6ハロアルキルスルホニル、Ｃ2～Ｃ6ハロアルケニル及びＣ2～Ｃ6ハロアルキニルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されている）
    の化合物と更に反応させて、式（ＶＩＩ）
    Figure 0007337797000071
     の鏡像異性的に及びジアステレオマー的に富化したアミドを形成する
    方法。
  14. 前記キラル遷移金属触媒は、請求項６～９のいずれか一項に定義された通りである、請求項１３に記載の方法。
  15. 式（ＩＩ）
    Figure 0007337797000072
     の化合物を、ＡｌＣｌ3及びＧａＣｌ3から選択されるルイス酸の存在下で反応させて式（ＩＩＩ）
    Figure 0007337797000073
     の化合物を得る工程であって、前記式（ＩＩ）の化合物に対して１．０モル当量以上のＡｌＣｌ3又はＧａＣｌ3が添加される工程と、
    前記式（ＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル及び添加物（ここで、前記添加物はアシルクロリド、無水物又はエステルから選択される）と更に反応させる工程と
    を含む、式（Ｖ）
    Figure 0007337797000074
     （式中、Ａは、請求項１～３のいずれか一項に定義された通りである）
    の化合物の調製方法。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202513532A (zh) * 2023-09-15 2025-04-01 瑞士商先正達農作物保護股份公司 用於製備鏡像異構物富集的脂肪族胺之方法
WO2026003324A1 (en) 2024-06-27 2026-01-02 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidal mixtures
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WO2026017896A1 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Syngenta Crop Protection Ag Mixtures for controlling infestation of plants

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050080078A1 (en) 2000-09-11 2005-04-14 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monoamine receptor or transporter
JP2010540481A (ja) 2007-09-27 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン誘導体
WO2015178846A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Sp Process Development Ab Process for the preparation of chiral amines from prochiral ketones
JP2016528201A (ja) 2013-07-08 2016-09-15 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺線虫剤として使用される４員環カルボキサミド

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9304191D0 (en) * 1993-03-02 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of aqueous nicotinaldehyde
US6342644B1 (en) 2000-05-10 2002-01-29 Takasago International Corporation Method for producing 1-menthol
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
CA2648246C (en) * 2006-04-03 2014-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparation of enantiomerically enriched cyclic .beta.-aryl or heteroaryl carboxylic acids
TW201332947A (zh) * 2011-11-04 2013-08-16 Syngenta Participations Ag 殺有害生物之化合物
EP2644595A1 (en) 2012-03-26 2013-10-02 Syngenta Participations AG. N-Cyclylamides as nematicides
UY35543A (es) * 2013-04-30 2014-11-28 Bayer Cropscience Ag N-(fenilcicloalquil)carboxamidas y n-(fenilcicloalquil)tiocarboxamidas nematicidas
CN106661074A (zh) * 2014-07-31 2017-05-10 桑多斯股份公司 磷酰胺的合成

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050080078A1 (en) 2000-09-11 2005-04-14 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monoamine receptor or transporter
JP2010540481A (ja) 2007-09-27 2010-12-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン誘導体
JP2016528201A (ja) 2013-07-08 2016-09-15 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺線虫剤として使用される４員環カルボキサミド
WO2015178846A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Sp Process Development Ab Process for the preparation of chiral amines from prochiral ketones

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of the American Chemical Society，2013年，135(34)，12576-12579
Organic Letters，2005年，7(2)，331-334
Organic Process Research & Developpment，2008年，12(6)，1253-1260

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