ES3062420T3 - Ascaroside treatment of eosinophilic esophagitis - Google Patents

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Tratamiento con ascarósido de esofagitis eosinofílica

[0003] Antecedentes

[0004] La esofagitis eosinofílica (EoE) es una enfermedad inmunitaria crónica y mediada por antígeno que se caracteriza por infiltración eosinofílica en el tejido del esófago, que da como resultado dificultad para tragar, impactación alimentaria, regurgitación o vómitos y disminución del apetito. Se define por los síntomas, así como por el hallazgo de un alto número de eosinófilos encontrados en el tejido esofágico a través de biopsia endoscópica (los eosinófilos no se encuentran normalmente en el esófago). Actualmente, no hay fármacos aprobados para el tratamiento de EoE. Más bien, existe un enfoque de prueba y error de diferentes clases de tratamiento, que va desde la eliminación de alimentos, el uso de esteroides fuera de marca e intervención quirúrgica. Entre 40-50% de los pacientes no responden a tratamientos de primera línea, dejando una gran necesidad de nuevas estrategias terapéuticas.

[0005] Compendio

[0006] La invención es la que se define en las reivindicaciones 1 a 9. Cualquier referencia a métodos de tratamiento en la presente descripción se debe interpretar como una referencia a una composición para su uso en un método de tratamiento.

[0007] La EoE es una enfermedad multifacética que manifiesta características tanto de enfermedad autoinmunitaria como de inflamación alérgica. Al realizar biopsias tanto en pacientes con EoE como de control, y buscando diferencias significativas en moléculas de señalización entre estos grupos, los investigadores han descubierto que IL-6 está entre las moléculas de señalización más elevadas en biopsias con EoE. Los niveles de IL-1β también aumentan en pacientes con EoE.

[0008] El documento WO2013022996 se refiere al uso de moléculas pequeñas de nemátodos para el tratamiento de trastornos inmunitarios y/o inflamación, refiriéndose explícitamente en el presente documento al ascarósido ascr#7, pero no dice nada sobre el tratamiento de la EoE.

[0009] En el documento US2015018291 se divulgan composiciones que comprenden ascr#7 para prevenir y/o tratar enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias que incluyen asma, EII y diabetes de tipo 1, pero no dice nada sobre el tratamiento de la EoE.

[0010] Los autores de la presente invención han descubierto que uno de los ascarósidos, ascr#7, reduce notablemente los niveles de IL-6 e IL-1β en un modelo in vitro de activación inmunitaria. Presumiblemente, al menos en parte modulando estas moléculas de señalización, ascr#7 también inhibe patologías distintivas en un modelo de ratón de la enfermedad autoinmunitaria gastrointestinal (enfermedad inflamatoria intestinal) y un modelo de ratón de enfermedad alérgica eosinofílica (asma). Estos hallazgos apoyan el uso de ascr#7 para tratar la EoE en virtud de su efecto terapéutico en enfermedades en las que niveles elevados de IL-6 y/o IL-1β contribuyen a la patogenia de las enfermedades.

[0011] En el presente documento se divulga un procedimiento para prevenir, aliviar o tratar la esofagitis eosinofílica (EoE) en un sujeto. El método comprende administrar al sujeto una composición que comprende ascr#7 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Se describen numerosas realizaciones que se pueden aplicar a cualquier aspecto de la presente invención.

[0012] Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sujeto tiene un nivel elevado de IL-6 y/o IL-1β. En algunas otras realizaciones, IL-6 y/o IL-1β contribuyen a uno o más síntomas de la enfermedad. El método puede comprender evaluar el nivel de IL-6 y/o IL-1β en un tejido afectado del sujeto y, si el nivel supera 200% de un nivel normal en el tejido afectado, administrar ascr#7 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. El método comprende adicionalmente administrar un agente con un efecto antiinflamatorio, tal como un corticosteroide o un inhibidor de la bomba de protones. El método comprende adicionalmente administrar un corticosteroide al sujeto. En algunas realizaciones, el corticosteroide se selecciona entre aldosterona, betametasona, budesonida, corticosterona, cortisol, cortisona, dexametasona, fluticasona (por ejemplo, propionato de fluticasona), hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona.

[0013] En algunas realizaciones, el inhibidor de la bomba de protones se selecciona entre dexlanoproazol, esomeprazol, ilaprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol. El método comprende adicionalmente administrar losartán al sujeto. Losartán tiene la siguiente fórmula estructural:

[0014]

[0016] El método comprende adicionalmente una terapia dietética, por ejemplo, dietas elementales, dietas de eliminación dirigidas, o dietas de eliminación empíricas no dirigidas. La dieta de eliminación es una dieta de eliminación de seis alimentos. La dieta de eliminación elimina la leche, soja, huevos, trigo, cacahuetes/nueces de árbol y marisco de la dieta del sujeto.

[0017] El método comprende adicionalmente la dilatación del esófago. La dilatación esofágica puede realizarse utilizando globos a través del alcance o bolos guiados por alambre. El método comprende administrar al sujeto una composición que comprende ascr#7, y comprende adicionalmente uno o más de administrar un corticosteroide al sujeto, administrar losartán al sujeto, una terapia dietética y/o dilatación del esófago.

[0018] En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En ciertas realizaciones, el mamífero es un ratón o un ser humano. En ciertas realizaciones preferidas, el mamífero es un ser humano.

[0019] Breve descripción de los dibujos

[0020] LaFIG. 1muestra que ascr#7 disminuye la producción de IL-6 probando células dendríticas en un ensayoin vitro.

[0021] LaFIG.2muestra que ascr#7 disminuye la producción de IL-1β probando células dendríticas en un ensayoin vitro.

[0022] LaFIG.3Amuestra un diagrama de un ratón en una cámara respiratoria.

[0023] LaFIG. 3Bmuestra que ascr#7 previene patologías distintivas del asma. La FIG. 3B muestra que ascr#7 disminuye la resistencia al flujo de aire en un modelo de ratón de asma.

[0024] LaFIG.3Cmuestra que ascr#7 disminuye la acumulación inflamatoria, la restricción de las vías respiratorias y la secreción de moco basándose en la tinción de las secciones histológicas de pulmones.

[0025] LaFIG. 4muestra que ascr#7 reduce notablemente el acortamiento del colon y la diarrea en un modelo de desregulación inmunitaria de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII). El recuadro muestra un diagrama del colon.

[0026] Descripción detallada

[0027] I. Definiciones

[0028] Por conveniencia, ciertos términos empleados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas se recogen en el presente documento.

[0029] Se entenderá que el término "comprender" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" implican la inclusión de un número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes) indicados, pero no la exclusión de cualquier otro número entero (o componentes) o grupo de números enteros (o componentes).

[0030] Las formas singulares "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen los plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0031] El término "que incluye" se utiliza para significar "que incluye pero sin limitarse a". "Que incluye" y "que incluye pero sin limitarse a" se utilizan indistintamente.

[0032] El término "sujeto" se refiere a un ser humano o a un animal no humano. Este término incluye mamíferos tales como seres humanos, primates, animales de ganado (por ejemplo, bovino, porcino), animales de compañía (por ejemplo, cánidos, félidos) y roedores (por ejemplo, ratones, conejos y ratas).

[0033] "Alrededor de" y "aproximadamente" generalmente significarán un grado aceptable de error para la cantidad medida dada la naturaleza o precisión de las mediciones. Típicamente, los grados de error ilustrativos están dentro de 20%, preferiblemente dentro de 10%, y más preferiblemente dentro de 5% de un valor o intervalo de valores dado. Alternativamente, y particularmente en sistemas biológicos, los términos "alrededor de" y "aproximadamente" pueden significar valores que están dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces y más preferiblemente dentro de 2 veces de un valor dado. Las cantidades numéricas proporcionadas en el presente documento son aproximadas a menos que se indique lo contrario, lo que significa que el término "alrededor de" o "aproximadamente" se puede inferir cuando no se indique expresamente. Se pretende que el término "profármaco" abarque compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos de la presente invención (por ejemplo, ascr#7). Un método común para fabricar un profármaco es incluir uno o más radicales seleccionados que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras realizaciones, el profármaco se convierte mediante una actividad enzimática del sujeto. Por ejemplo, los ésteres o carbonatos (por ejemplo, ésteres o carbonatos de alcoholes o ácidos carboxílicos) son profármacos preferidos de la presente invención. En ciertas realizaciones, algunos o todos los compuestos de la presente invención (por ejemplo, ascr#7) en una formulación representada anteriormente se pueden reemplazar por el profármaco adecuado correspondiente, por ejemplo, en donde un hidroxilo en el compuesto original se presenta como un éster o un carbonato o ácido carboxílico presente en el compuesto original se presenta como un éster.

[0034] El término "tratar" incluye tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. El término tratamiento profiláctico o terapéutico está reconocido en la técnica e incluye la administración al hospedador de una o más de las composiciones objeto. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal hospedador), el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al hospedador contra el desarrollo de la afección no deseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, pretende disminuir, aliviar, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o los efectos secundarios de la misma).

[0035] Como se emplea en el presente documento, un agente terapéutico que "previene" un trastorno o afección se refiere a un compuesto que, en una muestra estadística, reduce la aparición del trastorno o afección en la muestra tratada con respecto a una muestra de control no tratada, o retrasa el inicio o reduce la gravedad de uno o más síntomas del trastorno o afección con respecto a la muestra de control no tratada.

[0036] A menos que se defina lo contrario en el presente documento, los términos científicos y técnicos utilizados en esta solicitud tendrán los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. Generalmente, la nomenclatura y las técnicas relacionadas con la química, biología molecular, biología celular y cancerosa, inmunología, microbiología, farmacología y química de proteínas y ácidos nucleicos, descritas en el presente documento, son las bien conocidas y comúnmente utilizadas en la técnica.

[0037] II. Composiciones

[0038] Ascr#7

[0039] Ascr#7 es un ascarósido producido por un nematodo, por ejemplo,Nippostrongylus brasiliensis.Ascr#7 tiene la estructura:

[0041]

[0043] Las composiciones y métodos descritos en la presente memoria pueden utilizar cualquier forma, profármaco y/o sal adecuada de ascr#7 que muestre los efectos terapéuticos deseados en sujetos.

[0044] Composiciones farmacéuticas

[0045] En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden ascr#7 o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

[0046] Las composiciones y métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar a un sujeto que lo necesite. En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero tal como un ser humano, o un mamífero no humano. Cuando se administra a un animal, tal como un ser humano, la composición o el compuesto se administran preferiblemente como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas tales como agua o solución salina tamponada fisiológicamente u otros disolventes o portadores tales como glicoles, glicerol, aceites tales como aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables. En una realización preferida, cuando tales composiciones farmacéuticas son para administración a seres humanos, particularmente para vías invasivas de administración (es decir, vías, tales como inyección o implantación, que evitan el transporte o difusión a través de una barrera epitelial), la solución acuosa está libre de pirógenos, o sustancialmente libre de pirógenos. Los excipientes se pueden elegir, por ejemplo, para efectuar la liberación retardada de un agente o para dirigirse selectivamente a una o más células, tejidos u órganos. La composición farmacéutica puede estar en forma de dosificación unitaria tal como comprimido, cápsula (incluyendo cápsulas con microgránulos y cápsulas de gelatina), gránulo, liofilizado para reconstitución, polvo, disolución, jarabe, supositorio, inyección o similares. La composición también puede estar presente en un sistema de suministro transdérmico, por ejemplo, un parche cutáneo. La composición también puede estar presente en una solución adecuada para administración tópica, tal como una gota ocular.

[0048] Un portador farmacéuticamente aceptable puede contener agentes fisiológicamente aceptables que actúan, por ejemplo, para estabilizar, aumentar la solubilidad o para aumentar la absorción de un compuesto tal como un compuesto de la invención. Tales agentes fisiológicamente aceptables incluyen, por ejemplo, carbohidratos, tales como glucosa, sacarosa o dextranos, antioxidantes, tales como ácido ascórbico o glutatión, agentes quelantes, proteínas de bajo peso molecular u otros estabilizantes o excipientes. La elección de un portador farmacéuticamente aceptable, incluyendo un agente fisiológicamente aceptable, depende, por ejemplo, de la vía de administración de la composición. La preparación o composición farmacéutica puede ser un sistema de suministro de fármacos autoemulsionante o un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionante. La composición farmacéutica (preparación) también puede ser un liposoma u otra matriz polimérica, que puede haber incorporado en la misma, por ejemplo, un compuesto de la invención. Los liposomas, por ejemplo, que comprenden fosfolípidos u otros lípidos, son portadores no tóxicos, fisiológicamente aceptables y metabolizables que son relativamente simples de fabricar y administrar.

[0050] La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico correcto, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable.

[0052] La expresión "portador farmacéuticamente aceptable" como se emplea en el presente documento significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptables, tales como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente, material de encapsulación o suspensión espesa como se describe a continuación. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el sujeto. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones tampón de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

[0054] Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del sujeto que se esté tratando, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria será generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de aparte de cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferiblemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, lo más preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.

[0056] Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto activo, tal como un compuesto de la invención, con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si fuera necesario, dando forma al producto.

[0058] Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas (incluyendo cápsulas espolvoreables y cápsulas de gelatina), sellos, píldoras, comprimidos, pastillas (utilizando una base aromatizada, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), liofililizado, polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como lavados bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo. Las composiciones o compuestos también se pueden administrar como un bolo, electuario o pasta.

[0060] Para preparar formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas (incluyendo cápsulas con microgránulos y cápsulas de gelatina), comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardadores de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; (10) agentes complejantes, tales como ciclodextrinas modificadas y no modificadas; y (11) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas (incluyendo cápsulas con microgránulos y cápsulas de gelatina), comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

[0062] Se puede fabricar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o carboximetilcelulosa sódica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

[0064] Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas, tales como grageas, cápsulas (incluyendo cápsulas con microgránulos y cápsulas de gelatina), píldoras y gránulos, se pueden ranurar o preparar opcionalmente con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en su interior utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libere el ingrediente o los ingredientes activos solo, o preferiblemente, en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo puede estar también en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.

[0066] Las formas de dosificación líquidas útiles para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, liofilizados para reconstitución, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, ciclodextrinas y derivados de las mismas, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

[0068] Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

[0070] Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

[0071] Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración per os se pueden presentar como un enjuague bucal, o un pulverizador oral, o una pomada oral.

[0072] Alternativa o adicionalmente, las composiciones se pueden formular para su suministro a través de un catéter, endoprótesis, alambre u otro dispositivo intraluminal. El suministro a través de tales dispositivos puede ser especialmente útil para suministro a la vejiga, uretra, uréter, recto o intestino.

[0073] Las formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen portadores que son apropiados tales como los conocidos en la técnica.

[0074] Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse.

[0075] Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

[0076] Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de un compuesto activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

[0077] Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto de la presente invención al organismo. Tales formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispersando el compuesto activo en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

[0078] También se contemplan formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, por estar dentro del alcance de esta invención. En las Publicaciones de Patente de Estados Unidos Núm.2005/0080056, 2005/0059744, 2005/0031697 y 2005/004074 y en la Patente de Estados Unidos Núm.6.583.124 se describen formulaciones oftálmicas ilustrativas.

[0079] Si se desea, las formulaciones oftálmicas líquidas tienen propiedades similares a las de los fluidos lagrimales, humor acuoso o humor vítreo o son compatibles con tales fluidos. Una vía de administración preferida es la administración local (por ejemplo, administración tópica, tal como gotas oculares, o administración a través de un implante).

[0080] Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral" como se emplean en el presente documento significan modos de administración distintos de la administración entérica y tópica, usualmente por inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.

[0081] Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos activos combinados con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido o agentes de suspensión o espesantes.

[0082] Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

[0083] Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede conseguir mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

[0084] En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.

[0085] Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero, y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.

[0086] Para su uso en los métodos de esta invención, los compuestos activos se pueden administrar per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de 0,1 a 99,5% (más preferiblemente, de 0,5 a 90%) de ingrediente activo combinado con un portador farmacéuticamente aceptable.

[0087] Los métodos de introducción también se pueden proporcionar mediante dispositivos recargables o biodegradables. Se han desarrollado y probado varios dispositivos poliméricos de liberación lentain vivoen los últimos años para el suministro controlado de fármacos, incluyendo productos biofarmacéuticos proteicos. Se puede utilizar una variedad de polímeros biocompatibles (incluyendo hidrogeles), incluyendo polímeros tanto biodegradables como no degradables, para formar un implante para la liberación sostenida de un compuesto en un sitio diana particular.

[0088] Los niveles de dosificación reales de los principios activos en las composiciones farmacéuticas se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición y modo de administración particulares, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto o combinación de compuestos particulares empleados, o el éster, sal o amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto o compuestos particulares empleados, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados combinados con el compuesto o compuestos particulares empleados, la edad, sexo, peso, afección, salud general e historial médico previo del sujeto que se esté tratando, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Un médico o veterinario con conocimiento normal de la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría comenzar con dosis de la composición farmacéutica o compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logra el efecto deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende la concentración de un compuesto que es suficiente para provocar el efecto terapéutico deseado. Generalmente se entiende que la cantidad eficaz del compuesto variará según el peso, sexo, edad e historial médico del sujeto. Otros factores que influyen en la cantidad eficaz pueden incluir, pero sin limitarse a, la gravedad de la afección del sujeto, el trastorno que se esté tratando, la estabilidad del compuesto y, si se desea, otro tipo de agente terapéutico que se administra con el compuesto de la invención. Se puede suministrar una dosis total mayor mediante múltiples administraciones del agente. Los métodos para determinar la eficacia y la dosificación son conocidos por los expertos en la técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882). En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto activo utilizado en las composiciones y métodos de la invención será la cantidad del compuesto que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Tal dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente.

[0089] Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo se puede administrar como una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más subdosis administradas por separado a intervalos apropiados a lo largo del día, opcionalmente, en formas de dosificación unitarias. En ciertas realizaciones de la presente invención, el compuesto activo se puede administrar dos o tres veces al día. En realizaciones preferidas, el compuesto activo se administrará una vez al día.

[0090] El sujeto que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesite, incluyendo primates, en particular seres humanos, y otros mamíferos tales como équidos, ganado vacuno, cerdos y ovejas; y aves de corral y mascotas en general.

[0091] En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o administrar conjuntamente con otro tipo de agente terapéutico. Como se emplea en el presente documento, la expresión "administración conjunta" se refiere a cualquier forma de administración de dos o más compuestos terapéuticos diferentes de manera que el segundo compuesto se administra mientras que el compuesto terapéutico administrado previamente todavía es eficaz en el organismo (por ejemplo, los dos compuestos son simultáneamente eficaces en el sujeto, lo que puede incluir efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar en la misma formulación o en una formulación separada, de manera simultánea o secuencial. En ciertas realizaciones, los diferentes compuestos terapéuticos se pueden administrar con una hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas o una semana entre sí. Por lo tanto, un sujeto que recibe dicho tratamiento se puede beneficiar de un efecto combinado de diferentes compuestos terapéuticos.

[0092] Esta invención incluye el uso de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la invención en las composiciones y métodos de la presente invención. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se emplea en el presente documento, incluye sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos que incluyen, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, benzoico, malónico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfónico y otros ácidos.

[0093] En realizaciones adicionales, las sales contempladas de la invención incluyen, pero sin limitarse a, sales de alquil-, dialquil-, trialquil- o tetra-alquil amonio. En ciertas realizaciones, las sales contempladas de la invención incluyen, pero sin limitarse a, sales de L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, litio, L-lisina, magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sodio, trietanolamina, trometamina y zinc. En ciertas realizaciones, las sales contempladas de la invención incluyen, pero sin limitarse a, sales de Na, Ca, K, Mg, Zn u otras sales metálicas. Las formas de sal farmacéuticamente aceptables pueden incluir formas en las que la proporción de moléculas que comprenden la sal no es 1:1. Por ejemplo, la sal puede comprender más de una molécula de ascr#7 por molécula de base, tal como dos moléculas de ascr#7 por molécula de compuesto de base. Como otro ejemplo, la sal puede comprender menos de una molécula de ascr#7 por molécula de base, tal como dos moléculas de ascr#7 por molécula de lisina, o por átomo de magnesio o zinc.

[0094] Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables también pueden existir como diversos solvatos, tal como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida y similares. También se pueden preparar mezclas de tales solvatos. La fuente de dicho solvato puede proceder del disolvente de cristalización, inherente al disolvente de preparación o cristalización, o adventicio a dicho disolvente.

[0095] También pueden estar presentes en las composiciones agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.

[0096] III. Indicaciones

[0097] En ciertos aspectos, la invención proporciona métodos para prevenir, aliviar o tratar la EoE en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende ascr#7 o una sal y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0098] En ciertos aspectos, la invención proporciona el uso de ascr#7 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la EoE.

[0099] Se han encontrado niveles elevados de IL-6 y/o IL-1β en pacientes con diversas enfermedades, y estudios han mostrado que IL-6 y/o IL-1β contribuyen a patogenias de estas enfermedades. Por ejemplo, el nivel de IL-6 fue significativamente elevado (281,5 pg/ml en el grupo de pacientes con EoE nueva/activa en comparación con 16,2 pg/ml en el grupo de control) en sobrenadante de cultivo de biopsia de muestras esofágicas de pacientes con esofagitis eosinofílica (Sayej et al. Clinical & Translational Immunology 2016; 5:25-36). El nivel medio de IL-6 en suero en los pacientes con EoE también es al menos dos veces mayor que el nivel en los controles sanos (Blanchard et al. J Allergy Clin Immunol.2011; 127(1): 208-17). Además, el gen de IL-1β también estaba significativamente elevado (aproximadamente 7 veces utilizando análisis de micromatrices y aproximadamente 5,5 veces utilizando PCR en tiempo real) en biopsias de muestras esofágicas de pacientes con esofagitis eosinofílica (Blanchard et al. J Allergy Clin Immunol.2011; 127(1): 208-17).

[0100] En algunas realizaciones, la enfermedad mediada por IL-6 y/o IL-1β es EoE.

[0101] IV. Sujetos

[0102] El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un roedor, lagomorfo, félido, cánido, suido, óvido, bóvido, équido o primate. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. El sujeto puede ser una mujer o un hombre. El sujeto puede ser un bebé, niño, adolescente o adulto. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un nivel elevado de IL-6 y/o IL-1β.

[0103] V. Vías de administración

[0104] Se puede administrar una composición farmacéutica (preparación) a un sujeto mediante cualquiera de una serie de vías de administración incluyendo, por ejemplo, por vía oral (por ejemplo, composiciones de remojo como en disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas, comprimidos, cápsulas (incluyendo cápsulas con microgránulos y cápsulas de gelatina), bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua); absorción a través de la mucosa oral (por ejemplo, sublingual); por vía anal, rectal o vaginal (por ejemplo, como un pesario, crema o espuma); por vía parenteral (incluyendo intramuscular, intravenosa, subcutánea o intratecal como, por ejemplo, una disolución o suspensión estéril); por vía nasal; intraperitoneal; subcutánea; transdérmica (por ejemplo, como un parche aplicado a la piel); y por vía tópica (por ejemplo, como una crema, pomada o pulverización aplicada a la piel, o como un colirio). El compuesto también se puede formular para inhalación. En algunas realizaciones, el compuesto se puede suministrar por vía oral en una suspensión para recubrir la garganta. En algunas realizaciones, la suspensión se forma mezclando el compuesto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la suspensión comprende el compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, sucralosa, jarabe, miel, compota de manzana, RINCINOL<®>(adherente tópico), Neocate Nutra, o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la suspensión comprende el compuesto y sucralosa. En algunas realizaciones de las suspensiones descritas en la presente memoria, el agente con un efecto antiinflamatorio es un corticosteroide (por ejemplo, aldosterona, betametasona, budesonida, corticosterona, cortisol, cortisona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona). En algunas realizaciones de las suspensiones divulgadas en la presente memoria, el agente con un efecto antiinflamatorio es un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo, dexlanoproazol, esomeprazol, ilaprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol). En algunas realizaciones, la suspensión comprende adicionalmente losartán.

[0105] En ciertas realizaciones, se puede disolver o suspender un compuesto simplemente en agua estéril.

[0106] Los detalles de las vías de administración apropiadas y las composiciones adecuadas para las mismas pueden encontrarse, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos Núm. 6.110.973, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 y 4.172.896, así como en las patentes allí citadas.

[0107] Un experto en la técnica apreciará que un método de administración de una formulación o composición de sustancia terapéuticamente eficaz de la divulgación dependería de factores tales como la edad, peso y estado físico del sujeto que se esté tratando, y la enfermedad o estado que se esté tratando. El experto en la técnica, por lo tanto, sería capaz de seleccionar un método de administración óptimo para un sujeto caso por caso. La invención que se describe ahora de manera general, se entenderá más fácilmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen meramente con fines de ilustración de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención. Como tal, será fácilmente evidente que cualquiera de las sustancias beneficiosas y terapias divulgadas se puede sustituir dentro del alcance de la presente divulgación.

[0108] Ejemplos

[0109] Como se ha descrito anteriormente, la EoE es una enfermedad multifacética que manifiesta características tanto de enfermedad autoinmunitaria como de enfermedad alérgica. Al igual que los pacientes con la enfermedad autoinmunitaria gastrointestinal, los pacientes con EII, EoE experimentan desregulación de la luz gastrointestinal y la barrera mucosa. Las moléculas de señalización IL-6 e IL-1β promueven ambas la patología intestinal en las EII. La EoE también comparte características con el trastorno alérgico, asma, ya que los pacientes tienen más eosinófilos en tejidos afectados y tienen mayor producción de moco. Tanto IL-6 como IL-1β juegan también un papel activo en la patogenia del asma.

[0110] Los Ejemplos demuestran que ascr#7 redujo significativamente los niveles tanto de IL-6 como de IL-1β en un modelo de inflamación in vitro. Demuestran adicionalmente que ascr#7 disminuyó profundamente la progresión de la enfermedad tanto en un modelo de ratón de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) como en un modelo de ratón de asma.

[0111] Ejemplo 1

[0112] Ascr#7 reduce significativamente tanto la secreción de IL-6 como de IL-1β en un modelo de inflamación in vitro. Específicamente, ascr#7 reduce IL-6 e IL-1β en un cultivo estimulado de células dendríticas de ratón derivadas de médula ósea.

[0113] a. Generación de células dendríticas de médula ósea

[0114] Se extrajo médula ósea de fémures de ratones C57BL/6 (6-12 semanas de edad). Estos ratones se sacrificaron mediante inhalación de CO<2>y se les extirparon sus fémures. Después de retirar la carne restante del hueso, se cortaron en la metáfisis. La médula ósea se lavó abundantemente utilizando una jeringa llena de RPMI. La médula extraída se desmenuzó adicionalmente mediante resuspensión con jeringa. La mezcla se centrifugó y el sedimento se resuspendió en RPMI. Las células de la médula ósea se sembraron en 6 pocillos de manera que cada pocillo tuviera una densidad de 10<6>células/ml. Se añadieron 20 ng de GM-CSF a cada pocillo. El día 3, y cada 3 días después, se reemplazó el medio. Las células se utilizaron para experimentos entre los días 7-9. b. Estimulación de células dendríticas: Ensayo del efecto de Ascr#7

[0115] Se recogieron células dendríticas de médula ósea entre los días 7-9 de cultivo. Las células se lavaron dos veces y se contaron. Se colocaron Ascr#7 en agua o RPMI en los pocillos correspondientes, y se dejaron secar. Después, se cultivaron en placa 10<6>células en cada pocillo en una placa de cultivo de 24 pocillos. Las células se dejaron incubando con ascr#7 durante 5 minutos. Después de la breve incubación, se añadieron diferentes TNFα a los pocillos. Estas células dendríticas de médula ósea se cultivaron después a 37°C durante 18 - 72 horas. Las células se recogieron a través del sedimento generado por centrifugación. El sobrenadante también se conservó. Se utilizaron kits ELISA EBioscience para determinar la concentración de diferentes citocinas presentes en cada pocillo. Los resultados se muestran en la FIG.1 y la FIG.2.

[0116] El lado izquierdo de la FIG. 1 muestra que las células dendríticas, cuando no se estimulan con TNF-α, tienen niveles muy bajos de IL-6, y que esto se sigue verificando con la administración de diferentes concentraciones de ascr#7. El lado derecho de la FIG. 1 muestra que las células dendríticas, cuando se estimulan con TNF-α, tienen niveles muy altos de IL-6 secretada y que la administración de diferentes concentraciones de ascr#7 reduce estos niveles significativamente. El lado izquierdo de la FIG. 2 muestra que las células dendríticas, cuando no se estimulan con TNF-α, tienen niveles muy bajos de IL-1β, y que esto se sigue verificando con la administración de diferentes concentraciones de ascr#7. El lado derecho de la FIG. 2 muestra que las células dendríticas, cuando se estimulan con TNF-α, tienen niveles muy altos de IL-β secretada y que la administración de diferentes concentraciones de ascr#7 reduce estos niveles significativamente.

[0117] Ejemplo 2

[0118] Ascr#7 reduce las patologías de enfermedades características en un modelo de ratón de asma. Específicamente, ascr#7 reduce el desarrollo de eosinofilia, metaplasia de células caliciformes e hiperreactividad de las vías respiratorias en el modelo de ovoalbúmina de asma murino.

[0119] Se sensibilizaron ratones C57BL/6 adultos administrando 2 ug de OVA (Sigma-Aldrich) y 1 mg de alumbre (Thermo) con 50 ng de ascr#7 o solución salina, mediante inyección intraperitoneal, los días 0 y 14. El día 24, los ratones se expusieron a la administración intranasal de solución salina que contenía 100 μg de OVA, bajo anestesia con isoflurano. Las secciones histológicas se tiñeron con HyE o PAS para puntuar la eosinofilia, la metaplasia de células caliciformes y la hiperreactividad de las vías respiratorias. Los ratones también se colocaron en un ventilador para animales pequeños controlado por ordenador (SCIREQ) para puntuar la hiperreactividad de las vías respiratorias después de la exposición a metacolina. Los resultados se muestran en la FIG.3B y la FIG.3C. La FIG.3A muestra un diagrama de un ratón en una cámara respiratoria, que se ha calibrado para calcular la resistencia del flujo de aire a medida que respira el animal. Los animales con asma tienen mayor resistencia al flujo, lo que se representaría como valores de "RL" más altos en la FIG.3B. La FIG.

[0120] 3B muestra que los ratones asmáticos, aquí marcados como "Control", tienen mayor resistencia al flujo de aire, mientras que un ratón normal, aquí marcado como "Sin Inmunización" tiene baja resistencia al flujo de aire. Los ratones asmáticos a los que se había administrado ascr#7 demuestran baja resistencia al flujo de aire, con niveles comparables a los de los ratones normales. Se recogieron los pulmones, se les realizó un estudio posterior y después se seccionaron y tiñeron para mostrar la presencia de eosinófilos y moco. Estos hallazgos se muestran en la FIG.3C. En la FIG. 3C, el pulmón de ratón normal, aquí marcado como "Sin Inmunización" muestra límites delgados entre los bronquiolos centrales y los alvéolos circundantes, en donde las membranas delgadas permiten que el oxígeno se difunda fácilmente. En la FIG. 3C, el pulmón de ratón asmático, aquí marcado como "Control" tiene gran cantidad de moco y eosinófilos que rodean los bronquiolos y ocupan el espacio alveolar; en donde las barreras gruesas impedirían que el oxígeno se difundiera fácilmente. En la FIG.

[0121] 3C, el pulmón de ratones asmáticos a los que se administró ascr#7 tiene límites delgados entre los bronquiolos y el espacio alveolar, comparables a los ratones normales. Esto demuestra que ascr#7 reduce las patologías características encontradas en ratones asmáticos, específicamente la resistencia al flujo de aire y sus histopatologías asociadas.

[0122] Ejemplo 3

[0123] Ascr#7 reduce las patologías de enfermedad distintivas firmadas en un modelo de ratón e EII. Específicamente, ascr#7 reduce notablemente el desarrollo de acortamiento del colon, la dilatación anormal de la luz y la diarrea en un modelo de desregulación inmunitaria de las enfermedades inflamatorias intestinales.

[0124] Se utilizó un modelo de transferencia de células T de colitis en el que se transfirieron 10<6>linfocitos T CD4+ a ratones Rag-/- adultos, y se administraron tanto solución salina como 300 ng de ascr#7 mediante inyección intraperitoneal cada 3 días entre el día 14 y el día 28. El día 28, los ratones se sacrificaron y se realizó el análisis del colon. n=3 ratones por grupo. Los resultados se muestran en la FIG. 4. El recuadro muestra un diagrama del colon. La FIG.4 muestra la arquitectura normal del tejido de un ciego y colon diseccionados. El colon normal de ratón es largo, escamoso y tiene gránulos fecales discretos. El colon de ratón enfermo, con EII, tiene un colon dilatado acortado, con diarrea en lugar de gránulos fecales discretos. El colon de un ratón con EII, al que se le ha administrado ascr#7 tiene un colon de apariencia normal, que es largo, delgado y contiene gránulos fecales discretos.

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende ascr#7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención, alivio o tratamiento de esofagitis eosinofílica (EoE) en un sujeto; en donde ascr#7 tiene la estructura:

2. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde el sujeto tiene un nivel elevado de IL-6 y/o IL-1β.

3. La composición para su uso de la reivindicación 1 o 2, que comprende adicionalmente un agente con un efecto antiinflamatorio para el sujeto.

4. La composición para su uso de la reivindicación 3, en donde el agente con un efecto antiinflamatorio es un corticosteroide, y en donde el corticosteroide se selecciona preferiblemente entre aldosterona, betametasona, budesonida, corticosterona, cortisol, cortisona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona.

5. La composición para su uso de la reivindicación 3, en donde el agente con un efecto antiinflamatorio es un inhibidor de la bomba de protones, y en donde el inhibidor de la bomba de protones se selecciona preferiblemente entre dexlanoproazol, esomeprazol, ilaprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol.

6. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente losartán.

7. La composición para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sujeto es un mamífero, y en donde el mamífero es preferiblemente un ratón o un ser humano, más preferiblemente en donde el mamífero es un ser humano.

8. La composición para su uso de la reivindicación 1, en donde el uso consiste en aliviar o tratar la EoE en el sujeto.

9. Una suspensión espesa que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y ascr#7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención, alivio o tratamiento de la esofagitis eosinofílica (EoE) en un sujeto; en donde el ascr#7 tiene la estructura: