ES3062809T3 - Process for preparing aficamten - Google Patents

Process for preparing aficamten

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ES3062809T3
ES3062809T3 ES22761878T ES22761878T ES3062809T3 ES 3062809 T3 ES3062809 T3 ES 3062809T3 ES 22761878 T ES22761878 T ES 22761878T ES 22761878 T ES22761878 T ES 22761878T ES 3062809 T3 ES3062809 T3 ES 3062809T3
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ES22761878T
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Denise Andersen
Matthew Pfeiffer
Norma TOM
Bradley P Morgan
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Cytokinetics Inc
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Cytokinetics Inc
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
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Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Procedimiento de preparación de Aficamten
[0003] REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0004] Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud Provisional de EE. UU. N.º 63/203.888, depositada el 3 de agosto de 2021.
[0005] CAMPO
[0006] En el presente documento se proporciona un procedimiento para la preparación de (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, productos intermedios de la misma y sales de la anterior. FONDO
[0007] El sarcómero cardíaco está compuesto por una red de proteínas contráctiles y estructurales que regulan la función del músculo cardíaco. Los componentes del sarcómero cardíaco presentan dianas para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones cardíacas, por ejemplo aumentando la contractilidad o facilitando la relajación completa para modular la función sistólica y diastólica, respectivamente. La fuerza y la velocidad de la contracción del músculo cardíaco es uno de los principales determinantes de la función del órgano y está modulada por las interacciones cíclicas de la actina y la miosina. La regulación de la unión de actina y miosina viene determinada por una red de proteínas reguladoras del miofilamento y por el nivel de Ca<2+>intracelular. El complejo de la troponina y la tropomiosina son proteínas de filamentos delgados que regulan la disponibilidad de sitios de unión a la actina, y las cadenas ligeras esenciales y reguladoras, y la proteína C de unión a la miosina modulan la posición y las propiedades mecánicas de la miosina.
[0008] Las anomalías en el sarcómero cardíaco se han identificado como la causa principal de diversas enfermedades y afecciones cardíacas, como la miocardiopatía hipertrófica (HCM) y la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). Las mutaciones en las proteínas del sarcómero provocan enfermedades que hacen que el músculo cardíaco sea "hiper" o "hipo" contráctil. Los moduladores del sarcómero cardíaco pueden utilizarse para reequilibrar la contractilidad y detener o invertir el curso de la enfermedad.
[0009] Los agentes actuales dirigidos al sarcómero cardíaco, como los inotrópicos (fármacos que aumentan la capacidad contráctil del corazón), son poco selectivos para el tejido cardíaco, lo que provoca efectos adversos reconocidos que limitan su uso. Estos efectos adversos incluyen el daño celular causado por una mayor tasa de gasto energético, la exacerbación de las anomalías de relajación y los posibles efectos secundarios arritmogénicos que pueden resultar del aumento de las concentraciones citosólicas de Ca++ y AMP cíclico en el miocardio estimulado inotrópicamente. Dadas las limitaciones de los agentes actuales, se necesitan nuevos enfoques para mejorar la función cardiaca en la HCM y HFpEF.
[0010] La Patente de EE. UU. N.º 10,836,755 divulga la (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, un inhibidor alostérico selectivo de la miosina cardiaca que tiene poco o ningún efecto sobre la miosina del músculo liso. Las ventajas de este compuesto incluyen un índice terapéutico más amplio, menor impacto en la relajación cardiaca, mejor farmacocinética y mayor seguridad, por lo que constituye un tratamiento potencial para enfermedades y afecciones cardiacas.
[0011] Existe la necesidad de métodos mejorados para preparar dicho compuesto con bajo coste y alto rendimiento y pureza globales.
[0012] BREVE RESUMEN
[0013] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para preparar un compuesto de Fórmula (1):
[0015] o una sal del mismo, que comprende
[0016] (i) convertir un compuesto de Fórmul
[0017]
[0019] o una sal del mismo, a un compuesto de Fórmula (6)
[0022]
[0025] o una sal del mismo.
[0026] (ii) convertir el compuesto de Fórmula (6) o su sal en un compuesto de Fórmula (5)
[0029]
[0031] o una sal del mismo; y
[0032] (iii) convertir el compuesto de Fórmula (5) o su sal en el compuesto de Fórmula (1) o su sal. En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (7) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (6) o sal del mismo comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (7) con (R)-tert-butanosulfinamida. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (7) con (R)-tert-butanosulfinamida se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (7) con (R)-tert-butanosulfinamida se lleva a cabo en presencia de un secuestrante de agua. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (7) con (R)-tertbutanosulfinamida se lleva a cabo en presencia de etoxido de titanio. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (7) con (R)-tert-butanosulfinamida se lleva a cabo en presencia de tolueno a una temperatura comprendida entre 75 °C y 85 °C aproximadamente.
[0034] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (6) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (6) con un agente reductor. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (6) con un agente reductor se lleva a cabo en presencia de tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -15 °C y -5 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el agente reductor es borohidruro sódico. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (6) se utiliza sin elaboración ni purificación.
[0036] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o una sal del mismo comprende la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo.
[0039]
[0041] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo comprende hidrolizar la sulfinamida del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo. En algunas realizaciones, la hidrólisis de la sulfinamida del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo se lleva a cabo en presencia de un ácido acuoso. En algunas realizaciones, la sal del compuesto de Fórmula (4) es clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo. En algunas realizaciones, la sal del compuesto de Fórmula (4) es (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo 4-metilbencenosulfonato. En algunas realizaciones, el método comprende además obtener el compuesto de Fórmula (4) haciendo reaccionar la sal del compuesto de Fórmula (4) con una base.
[0043] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo.
[0044]
[0046] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo comprende: (i) hacer reaccionar ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado, y (ii) hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado con el compuesto de Fórmula (4) o una sal del mismo, para formar el compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo. En algunas realizaciones, el agente activador del ácido carboxílico es cloruro de oxalilo. En algunas realizaciones, el agente activador del ácido carboxílico comprende un reactivo carbodiimida. En algunas realizaciones, el agente activador del ácido carboxílico comprende un reactivo de carbodiimida e hidroxibenzotriazol.
[0047] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o sal del mismo comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo.
[0050]
[0052] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo comprende hacer reaccionar hidroxilamina con el compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo con hidroxilamina se lleva a cabo a una temperatura de 25 °C o inferior. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo con hidroxilamina se lleva a cabo en presencia de N-metilpirrolidona.
[0053] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o sal del mismo. En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o sal del mismo comprende: (i) hacer reaccionar ácido propiónico con un segundo agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido propiónico activado, y (ii) hacer reaccionar el ácido propiónico activado con el compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo. En algunas realizaciones, el segundo agente activador del ácido carboxílico es carbonildiimidazol.
[0054] En otro aspecto, se proporciona un método de obtención del compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo mediante la conversión de un compuesto de Fórmula (5):
[0057]
[0059] o una sal del mismo, al compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo.
[0060] En algunas realizaciones, el método de obtención del compuesto de Fórmula (4) comprende además obtener el compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo haciendo reaccionar un agente reductor con un compuesto de Fórmula (6):
[0063]
[0064] o una sal del mismo, para formar el compuesto de Fórmula (5) o la sal del mismo.
[0065] En algunas realizaciones, el agente reductor es un agente reductor borohidruro.
[0066] En algunas realizaciones, el método de obtención del compuesto de Fórmula (4) comprende además obtener el compuesto de Fórmula (6) o sal del mismo haciendo reaccionar (R)-tert-butanosulfinamida con un compuesto de Fórmula (7):
[0069]
[0071] para formar el compuesto de Fórmula (6) o sal del mismo.
[0072] DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0073] Definiciones
[0074] Tal como se utilizan en el presente documento y a menos que se indique lo contrario o esté implícito por el contexto, los términos que se utilizan en el presente documento tienen los significados que se definen a continuación. A menos que se contraindique o implique lo contrario, por ejemplo, mediante la inclusión de elementos u opciones mutuamente excluyentes, en dichas definiciones y a lo largo de esta especificación, los términos "un" y "una" significan uno o más y el término "o" significa y/o cuando lo permita el contexto. Por lo tanto, tal como se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0075] En varios lugares de la presente divulgación, por ejemplo, en cualquiera de las realizaciones divulgadas o en las reivindicaciones, se hace referencia a compuestos, composiciones o métodos que "comprenden" uno o más componentes, elementos o etapas especificados. Las realizaciones también incluyen específicamente aquellos compuestos, composiciones, composiciones o métodos que son, o que consisten en, o que consisten esencialmente en aquellos componentes, elementos o etapas especificados. El término "compuesto de" se utiliza indistintamente con el término "que comprende" y se indican como términos equivalentes. Por ejemplo, las composiciones, dispositivos, artículos de fabricación o métodos divulgados que "comprenden" un componente o etapa son abiertos e incluyen o se leen en esas composiciones o métodos más un componente(s) o etapa(s) adicional(es). Sin embargo, esos términos no abarcan elementos no citados que destruirían la funcionalidad de las composiciones, dispositivos, artículos de fabricación o métodos divulgados para su finalidad prevista. Del mismo modo, las composiciones, dispositivos, artículos de fabricación o métodos divulgados que "consisten en' un componente o etapa están cerrados y no incluirían ni se leerían en aquellas composiciones o métodos que tengan cantidades apreciables de un componente(s) adicional(es) o un etapa(s) adicional(es). Además, el término "consistente esencialmente en" admite la inclusión de elementos no mencionados que no tienen un efecto material sobre la funcionalidad de las composiciones, dispositivos, artículos de fabricación o métodos divulgados para su finalidad prevista, tal como se define en el presente documento. Los títulos de las secciones que se utilizan en el presente documento tienen únicamente fines organizativos y no deben interpretarse como una limitación de la materia descrita.
[0076] "Aproximadamente", tal como se utiliza en el presente documento, cuando se usa en relación con un valor numérico o rango de valores proporcionados para describir una propiedad particular de un compuesto o composición, indica que el valor o rango de valores puede desviarse en una medida que se considere razonable para un experto en la materia sin dejar de describir la propiedad particular. Las desviaciones razonables incluyen las que están dentro de la exactitud o precisión del instrumento o instrumentos utilizados para medir, determinar o derivar la propiedad concreta. En concreto, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en este contexto, indica que el valor numérico o el intervalo de valores puede variar en un 10% del valor o intervalo de valores mencionado, sin dejar de describir la propiedad concreta.
[0077] [0024]"Grupo protector", tal como se utiliza aquí, a menos que se indique lo contrario o esté implícito por el contexto, se refiere a una fracción que impide o reduce sustancialmente la capacidad del átomo o grupo funcional al que está unido de participar en reacciones no deseadas. Los grupos protectores típicos para átomos o grupos funcionales se indican en Greene (2014), "Protective groups in organic synthesis, 5<ª>ed.", Wiley Interscience. Los grupos protectores de heteroátomos como el oxígeno, el azufre y el nitrógeno se utilizan a veces para minimizar o evitar sus reacciones no deseadas con compuestos electrófilos. Otras veces el grupo protector se utiliza para reducir o eliminar la nucleofilia y/o basicidad del heteroátomo desprotegido. Ejemplos no limitantes de oxígeno protegido están dados por -OR<PR>, donde R<PR>es un grupo protector para el hidroxilo, donde el hidroxilo está en algunas realizaciones protegido como un éster (p. ej., acetato, propionato o benzoato). Otros grupos protectores para el hidroxilo evitan su interferencia con la nucleofilia de los reactivos organometálicos u otros reactivos altamente básicos, para lo cual el hidroxilo se protege en algunas realizaciones como un éter, incluyendo, sin limitación, éteres de alquilo o heterociclo (p. ej., éteres de metilo o tetrahidropiranilo), éteres de alcoximetilo (p. ej., éteres de metoximetilo o etoximetilo) y éteres de sililo (p. ej., trimetilsililo (TMS)), metoximetil o etoximetil éteres), éteres de arilo opcionalmente sustituidos y éteres de sililo (p. ej., trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES),terc-butildifenilsililo (TBDPS),terc-butildimetilsililo (TBS/TBDMS), triisopropilsililo (TIPS) y [2-(trimetilsilil)etoxi]-metilsililo (SEM)). Los grupos protectores de nitrógeno incluyen aquellos para aminas primarias o secundarias como en -NHR<PR>o -N(R<PR>)<2>, donde al menos uno de R<PR>es un grupo protector de átomos de nitrógeno o ambos R<PR>juntos definen un grupo protector de átomos de nitrógeno.
[0078] Un grupo protector es adecuado para proteger cuando es capaz de prevenir o evitar sustancialmente reacciones secundarias no deseadas y/o la pérdida prematura del grupo protector en las condiciones de reacción necesarias para efectuar la(s) transformación(es) química(s) deseada(s) en otra parte de la molécula y durante la purificación de la molécula recién formada cuando se desee, y puede eliminarse en condiciones que no afecten negativamente a la estructura o integridad estereoquímica de esa molécula recién formada. En algunos aspectos, los grupos protectores adecuados son los descritos anteriormente para proteger grupos funcionales. Por ejemplo, un grupo protector adecuado para el átomo de nitrógeno básico de un grupo básico acíclico o cíclico es un grupo protector carbamato lábil en ácido, como el t-butiloxicarbonilo (Boc).
[0079] Cada compuesto aquí divulgado puede estar en forma de sal. El compuesto puede contener al menos un grupo amino y, en consecuencia, pueden formarse sales de adición ácida con este grupo amino. Las sales ejemplares incluyen, sin limitación, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir.e., 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
[0080] Una sal puede implicar la inclusión de otra molécula, como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier fracción orgánica o inorgánica que estabilice la carga del compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que múltiples átomos cargados forman parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contra-iones. Por lo tanto, una sal puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
[0081] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un rango que permite su utilidad en aplicaciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, una sal farmacéuticamente aceptable se selecciona entre las descritas en P. H. Stahl y C.G. Wermuth, editores,Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. La selección de la sal depende de las propiedades que debe presentar el medicamento, incluyendo una solubilidad acuosa adecuada a varios valores de pH, dependiendo de la(s) vía(s) de administración prevista(s), cristalinidad con características de fluidez y baja higroscopicidad (es decir, absorción de agua frente a humedad relativa) adecuadas para la manipulación y la vida útil requerida mediante la determinación de la estabilidad química y del estado sólido en condiciones aceleradas (es decir, para determinar la degradación o los cambios en el estado sólido cuando se almacena a 40 °C y 75% de humedad relativa).
[0082] Métodos
[0083] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para preparar un compuesto de Fórmula (1):
[0085] o una sal del mismo, que comprende
[0086] (i) convertir un compuesto de Fórmul
[0089]
[0092] o una sal del mismo, a un compuesto de Fórmula (6)
[0093]
[0095] 13) o una sal del mismo.
[0096] (ii) convertir el compuesto de Fórmula (6) o su sal, en un compuesto de Fórmula (5)
[0099]
[0101] o una sal del mismo; y
[0102] (iii) convertir el compuesto de Fórmula (5) o su sal en el compuesto de Fórmula (1) o su sal.
[0103] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o una sal del mismo comprende la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo.
[0106]
[0108] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo.
[0111]
[0113] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o sal del mismo comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo.
[0116]
[0118] En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o sal del mismo.
[0119] En algunas realizaciones de lo anterior, se proporciona aquí un método de preparación del compuesto de Fórmula (1) de acuerdo con el esquema siguiente:
[0120] Preparación general del compuesto de Fórmula (1)
[0121]
[0124]
[0127] Preparación del compuesto de Fórmula (1)
[0128] En un aspecto, se proporciona en el presente documento un método para preparar un compuesto de Fórmula (1):
[0131]
[0133] o una sal del mismo, que comprende la conversión de un compuesto de Fórmula (2):
[0136]
[0138] o una sal del mismo, al compuesto de Fórmula (1) o a una sal del mismo. En algunas realizaciones, se proporciona un método de preparación de un compuesto de Fórmula (1) que comprende convertir un compuesto de Fórmula (2) en el compuesto de Fórmula (1).
[0140] En algunas realizaciones, el método de conversión de un compuesto de Fórmula (2) o una sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o una sal del mismo comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (2) o una sal del mismo con ácido propiónico, un ácido propiónico activado, o un equivalente de propionilo tal como cloruro de propionilo o bromuro de propionilo. En algunas realizaciones, los ácidos propiónicos activados incluyen, sin limitación, anhídrido propiónico, anhídrido propiónico 1H-imidazol-1-carboxílico, ésteres de ácido propiónico como propionato de metilo, propionato de etilo, propionato de propilo, propionato de isopropilo, propionato de butilo y propionato deterc-butilo.
[0142] En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (2) o una sal del mismo con ácido propiónico, un ácido propiónico activado o un equivalente de propionilo se realiza en presencia de un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, los disolventes orgánicos incluyen, sin limitación, acetonitrilo (ACN o MeCN), benceno, cloroformo, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona (NMP), tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano (2-MeTHF), tolueno, y similares. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico está libre o sustancialmente libre de agua. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es cualquier mezcla compatible de disolventes orgánicos como los que se dan como realizaciones en el presente documento. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es una mezcla de DMF y tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es DMF. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es 1,4-dioxano. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es acetonitrilo. Se entiende que cada descripción del disolvente orgánico puede combinarse con cada descripción de ácido propiónico, ácido propiónico activado o equivalente de propionilo, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente.
[0144] En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (2) o una sal del mismo con ácido propiónico, un ácido propiónico activado o un equivalente de propionilo comprende además una base. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (2) o una sal del mismo con ácido propiónico, un ácido propiónico activado o un equivalente de propionilo se lleva a cabo en presencia de una base. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (2) o una sal del mismo con ácido propiónico, un ácido propiónico activado o un equivalente de propionilo va seguida de la adición de una base. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, las bases inorgánicas incluyen, sin limitación, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de litio, y similares. En algunas realizaciones, la base es una base de carbonato. En algunas realizaciones, la base es carbonato potásico. En algunas realizaciones, la base es una base orgánica. En algunas realizaciones, las bases orgánicas incluyen, sin limitación, N,N-diisopropiletilamina, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, colidina, lutidina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), imidazol, benzimidazol, histidina, guanidina y similares. En algunas realizaciones, la base es DBU. Se entiende que cada descripción de la base puede combinarse con cada descripción del disolvente orgánico y cada descripción del ácido propiónico, ácido propiónico activado o equivalente de propionilo, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente.
[0146] [0040]En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (2) o una sal del mismo con ácido propiónico, un ácido propiónico activado, o un equivalente de propionilo se realiza a una temperatura de aproximadamente 153 °C, aproximadamente 150 °C, aproximadamente 140 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 111 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 82 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -40 °C, aproximadamente -50 °C o aproximadamente -60 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 130 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 50 °C, o aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 153 °C, entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 150 °C, entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 100 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C, entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 70 °C, entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 60 °C, o entre aproximadamente 45 °C y aproximadamente 55 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 110 °C y aproximadamente 130 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 90 °C y 110 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 50 °C y 70 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de DMF y tolueno a una temperatura de aproximadamente 120 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C o aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de DMF y tolueno a una temperatura de aproximadamente 120 °C, aproximadamente 110 °C, o aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de DMF y tolueno a una temperatura de aproximadamente 120 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de 1,4-dioxano a una temperatura de aproximadamente 100 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C o aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de 1,4-dioxano a una temperatura de aproximadamente 100 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C o aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 70 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de entre 50 °C y 70 °C aproximadamente. Se entiende que cada descripción de la temperatura o intervalo de temperaturas puede combinarse con cada descripción de ácido propiónico, ácido propiónico activado o equivalente de propionilo, cada descripción de disolvente orgánico y/o cada descripción de base, lo mismo que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente.
[0148] En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado entre acetonitrilo, DMF, tolueno y 1,4-dioxano, o una mezcla de los anteriores; a una temperatura de aproximadamente 100 °C o inferior, aproximadamente 90 °C o inferior, aproximadamente 80 °C o inferior, aproximadamente 70 °C o inferior, aproximadamente 60 °C o inferior, aproximadamente 50 °C o inferior, aproximadamente 40 °C o inferior, o aproximadamente 30 °C o inferior; y va seguida de la adición de una base seleccionada entre DBU, DBN, carbonato potásico y DIEA, con un aumento de la temperatura de aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 30 °C o aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50 °C o inferior, seguida de la adición de una base como DBU y un aumento de la temperatura de aproximadamente 20 °C o más. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50 °C o inferior, seguida de la adición de una base como DBU y un aumento de la temperatura de aproximadamente 20 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50 °C o inferior, seguida de la adición de una base como DBU y un aumento de la temperatura a aproximadamente 70 °C. Se entiende que cada descripción del disolvente puede combinarse con cada descripción de ácido propiónico, ácido propiónico activado o equivalente de propionilo, y/o cada descripción de base, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente.
[0150] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para preparar un compuesto de Fórmula (1):
[0153]
[0155] o una sal del mismo, que comprende:
[0156] (i) hacer reaccionar ácido propiónico con un primer agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido propiónico activado, y
[0157] (ii) hacer reaccionar el ácido propiónico activado de la etapa i) con un compuesto de Fórmula (2):
[0160]
[0163] o una sal del mismo, para formar el compuesto de Fórmula (1) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende hacer reaccionar el ácido propiónico activado de la etapa (i) con un compuesto de Fórmula (2) para formar el compuesto de Fórmula (1).
[0165] En algunas realizaciones, los agentes activadores de ácido carboxílico incluyen cloruros ácidos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o cloruro de metanosulfonilo; anhídridos ácidos tales como anhídrido acético; carbodiimidas tales como N,N'-diclohexilcarbodiimida (DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), o 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC, EDAC, o EDCI), opcionalmente en presencia de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt) o hidroxibenzotriazol (HOBt); u otros reactivos de acoplamiento amida, como hexafluorofosfato de azabenzotriazol tetrametil uronio (HATU), hexafluorofosfato de benzotriazol tetrametil uronio (HBTU),O-1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HCTU), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP); y carbonildiimidazol. En algunas realizaciones, el primer agente activador de ácido carboxílico de la etapa (i) (la etapa de reaccionar ácido propiónico con un primer agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido propiónico activado) es carbonildiimidazol.
[0167] En algunas realizaciones, la etapa (i) (reacción del ácido propiónico con un primer agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido propiónico activado) y la etapa (ii) (reacción del ácido propiónico activado de la etapa (i) con un compuesto de Fórmula (2)) se realizan cada una en un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, las etapas (i) y (ii) se llevan a cabo en el mismo disolvente orgánico. En algunas realizaciones, los disolventes orgánicos incluyen, sin limitación, acetonitrilo (ACN o MeCN), benceno, cloroformo, diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona (DMP), tetrahidrofurano (THF), 2-metil-tetrahidrofurano (2-MeTHF), tolueno y similares. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es cualquier mezcla compatible de disolventes orgánicos como los que se dan como realizaciones en el presente documento. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico está libre o sustancialmente libre de agua. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico comprende agua. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico para la etapa (i) comprende acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico para la etapa (ii) comprende acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico tanto para la etapa (i) como para la etapa (ii) comprende acetonitrilo. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico para la etapa (ii) comprende 1,4-dioxano. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico tanto para la etapa (i) como para la etapa (ii) comprende 1,4-dióxano.
[0169] En algunas realizaciones, la etapa (ii) (reacción del ácido propiónico activado de la etapa (i) con un compuesto de Fórmula (2)) comprende además una base. En algunas realizaciones, la etapa (ii) se lleva a cabo en presencia de una base. En algunas realizaciones, la etapa (ii) va seguido de la adición de una base. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, las bases inorgánicas incluyen, sin limitación, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de litio, y similares. En algunas realizaciones, la base es una base de carbonato. En algunas realizaciones, la base es carbonato potásico. En algunas realizaciones, la base es una base orgánica. En algunas realizaciones, las bases orgánicas incluyen, sin limitación, N,N-diisopropiletilamina, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, colidina, lutidina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, DBU, DBN, imidazol, bencimidazol, histidina, guanidina y similares. En algunas realizaciones, la base es DBU. Se entiende que cada descripción de la base puede combinarse con cada descripción del disolvente, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente.
[0171] [0046]En algunas realizaciones, la etapa (i) (reaccionar el ácido propiónico con un primer agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido propiónico activado) se realiza a una temperatura de aproximadamente 82 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -10 °C, o aproximadamente -20 °C. En algunas realizaciones, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 80 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 80 °C, inferior a aproximadamente 70 °C, inferior a aproximadamente 60 °C, inferior a aproximadamente 50 °C, inferior a aproximadamente 40 °C, inferior a aproximadamente 35 °C, inferior a aproximadamente 30 °C, o inferior a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 35 °C, inferior a aproximadamente 30 °C o inferior a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la etapa (i) se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la etapa (ii) (reacción del ácido propiónico activado de la etapa (i) con un compuesto de Fórmula (2)) se realiza a una temperatura de aproximadamente 82 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -10 °C, o aproximadamente -20 °C. En algunas realizaciones, la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 80 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura de entre 45 °C y 75 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura de entre 50 °C y 70 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (ii) se lleva a cabo a una temperatura de entre 45 °C y 55 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50 °C o inferior, seguida de la adición de una base y un aumento de la temperatura a aproximadamente 70 °C o superior. Se entiende que cada descripción de la temperatura puede combinarse con cada descripción de la base y/o el disolvente orgánico de la misma manera que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la etapa (i) se realiza en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 25 °C o inferior, la etapa (ii) se realiza en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50 °C, seguido de la adición de DBU y un aumento de la temperatura a aproximadamente 70 °C. Se entiende que cada descripción de la temperatura o rango de temperaturas puede combinarse con cada descripción de agente activador carboxílico, cada descripción de disolvente orgánico, y/o cada descripción de base, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente.
[0173] En algunas realizaciones, la etapa (ii) (reacción del ácido propiónico activado de la etapa (i) con un compuesto de Fórmula (2)) es seguido por la adición de agua a la mezcla de reacción. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción diluida se filtra por pulido y el filtrado se concentra hasta obtener una pasta. En algunas realizaciones, la mezcla de reacción diluida se filtra por pulido, y el filtrado se concentra hasta obtener una suspensión a una temperatura de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, el lodo se diluye con agua para formar una mezcla. En algunas realizaciones, el lodo se calienta a una temperatura de entre 70 °C y aproximadamente 80 °C antes de diluirlo con agua para formar una mezcla, manteniendo una temperatura de al menos aproximadamente 70 °C de la mezcla. En algunas realizaciones, la mezcla se filtra para proporcionar el compuesto de Fórmula (1) como sólido. En algunas realizaciones, la mezcla se enfría a una temperatura de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C antes de la filtración de la mezcla para proporcionar el compuesto de Fórmula (1) como sólido. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (1) se aísla como un sólido de torta húmeda. En algunas realizaciones, el sólido de la torta húmeda de Fórmula (1) se lava con agua y se seca al vacío para formar un sólido seco. En algunas realizaciones, el sólido seco de Fórmula (1) se desglutina.
[0175] Debe entenderse que cada descripción de las condiciones para la etapa (i) (reacción del ácido propiónico con un primer agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido propiónico activado) y la etapa (ii) (reacción del ácido propiónico activado de la etapa (i) con un compuesto de Fórmula (2)) puede combinarse, lo mismo que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones la etapa (i) comprende hacer reaccionar ácido propiónico con carbonildiimidazol en acetonitrilo para preparar el ácido propiónico activado, y la etapa (ii) comprende hacer reaccionar el ácido propiónico activado con un compuesto de Fórmula (2), seguido de reacción con DBU. Por ejemplo, en algunas realizaciones la etapa (i) comprende hacer reaccionar ácido propiónico con carbonildiimidazol en acetonitrilo a una temperatura de 25 °C o inferior para preparar el ácido propiónico activado, y la etapa (ii) comprende hacer reaccionar el ácido propiónico activado con un compuesto de Fórmula (2) en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50+5 °C, seguido de hacer reaccionar con DBU en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 70 5 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones la etapa (i) comprende hacer reaccionar ácido propiónico con carbonildiimidazol en acetonitrilo a una temperatura de 25 °C o inferior para preparar el ácido propiónico activado, y la etapa (ii) comprende hacer reaccionar el ácido propiónico activado con un compuesto de Fórmula (2) en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50+5 °C, seguido de hacer reaccionar con DBU en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 70 5 °C, seguido de adición de agua. Por ejemplo, en algunas realizaciones la etapa (i) comprende hacer reaccionar ácido propiónico con carbonildiimidazol en acetonitrilo a una temperatura de 25 °C o inferior para preparar el ácido propiónico activado, y la etapa (ii) comprende hacer reaccionar el ácido propiónico activado con un compuesto de Fórmula (2) en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 50+5 °C, seguido de hacer reaccionar con DBU en acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 70 5 °C, seguida de adición de agua, filtración de pulido, concentración a una suspensión a una temperatura de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 50 °C, calentamiento a una temperatura de entre 70 °C y aproximadamente 80 °C antes de diluir con agua para formar una mezcla, enfriamiento a una temperatura de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C, y filtrado de la mezcla para proporcionar el compuesto de Fórmula (1) como sólido.
[0177] Preparación del compuesto de Fórmula (2)
[0179] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (2) o una sal del mismo se prepara convirtiendo el compuesto de Fórmula (3):
[0182]
[0185] o una sal del mismo, al compuesto de Fórmula (2) o a una sal del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende convertir el compuesto de Fórmula (2) en el compuesto de Fórmula (3). En algunas realizaciones, el método comprende hacer reaccionar hidroxilamina con el compuesto de Fórmula (3) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la hidroxilamina se proporciona como hidroxilamina acuosa. En algunas realizaciones, la reacción de la hidroxilamina con el compuesto de Fórmula (3) se lleva a cabo en un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, los disolventes orgánicos incluyen, sin limitación, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, y similares. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es cualquier mezcla compatible de disolventes orgánicos como los que se dan como ejemplos en el presente documento. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico comprende agua. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico comprende etanol. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico comprende NMP.
[0187] En algunas realizaciones, la reacción de hidroxilamina con el compuesto de Fórmula (3) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 58 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -10 °C, o aproximadamente -20 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente -10 °C o aproximadamente -20 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50 °C o inferior, aproximadamente 40 °C o inferior, aproximadamente 30 °C o inferior, aproximadamente 25 °C o inferior, aproximadamente 20 °C o inferior, aproximadamente 10 °C o inferior, o aproximadamente 0 °C o inferior. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -20 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -10 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 50 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 40 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 30 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C. Se entiende que cada descripción de la temperatura o rango de temperaturas puede combinarse con cada descripción de disolvente orgánico, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones el método comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (3) con hidroxilamina acuosa en NMP, a una temperatura de aproximadamente 10 °C o inferior, seguido de calentamiento a una temperatura de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones el método comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (3) con hidroxilamina acuosa en NMP, a temperatura ambiente o a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
[0189] En algunas realizaciones, tras la finalización de la reacción de hidroxilamina con el compuesto de Fórmula (3), el compuesto de Fórmula (2) se precipita mediante la adición de un cosolvente. En algunas realizaciones, el cosolvente es agua. En algunas realizaciones, tras la finalización de la reacción de hidroxilamina con el compuesto de Fórmula (3), el compuesto de Fórmula (2) se precipita mediante la adición de un cosolvente orgánico. En algunas realizaciones, el cosolvente es un acetato orgánico. En algunas realizaciones, el cosolvente es acetato de etilo (EtOAc), acetato de isopropilo (IP Ac) o acetato de terc-butilo. En algunas realizaciones, el cosolvente es acetato de isopropilo En algunas realizaciones, la adición del cosolvente se realiza a una temperatura de al menos aproximadamente 30 °C, al menos aproximadamente 40 °C, al menos aproximadamente 50 °C, o al menos aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, la adición del cosolvente se lleva a cabo a una temperatura de entre 50 °C y 80 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la adición del cosolvente se lleva a cabo a una temperatura de entre 50 °C y 75 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la adición del cosolvente se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, el compuesto precipitado de Fórmula (2) se aísla por filtración al vacío en forma de torta húmeda. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (2) se seca al vacío. Se entiende que cada descripción de la etapa de precipitación puede combinarse con cada descripción de las condiciones de reacción, lo mismo que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones el método comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (3) con hidroxilamina acuosa en NMP, a una temperatura de aproximadamente 10 °C o inferior, seguido de calentamiento a una temperatura de entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C, seguido de calentamiento a una temperatura de entre aproximadamente 60 °C y 70 °C y adición de IP Ac. Por ejemplo, en algunas realizaciones el método comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (3) con hidroxilamina acuosa en NMP a temperatura ambiente o a una temperatura de aproximadamente 25 °C, seguido de la adición de agua a temperatura ambiente o a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
[0191] Preparación del compuesto de Fórmula (3)
[0193] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) o una o una sal del mismo se prepara mediante
[0194] (iii) reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un segundo agente activador del ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado, y
[0195] (iv) hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado de la etapa iii) con un compuesto de Fórmula (4):
[0198]
[0199] o una sal del mismo, para formar el compuesto de Fórmula (3) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la etapa (iv) comprende hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado de la etapa (iii) con un compuesto de Fórmula (4) para formar el compuesto de Fórmula (3).
[0201] En algunas realizaciones, los agentes activadores de ácidos carboxílicos incluyen cloruros ácidos tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o cloruro de metanosulfonilo; anhídridos ácidos tales como anhídrido acético; carbodiimidas como DCC, DIC, o EDC, opcionalmente en presencia de HOAt o HOBt; u otros reactivos de acoplamiento amida como HATU, HBTU, HCTU, BOP, PyAOP, PyBOP, PyBroP; y carbonildiimidazole. En algunas realizaciones, el segundo agente activador de ácido carboxílico de la etapa (iii) (reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un segundo agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado) es cloruro de oxalilo. En algunas realizaciones, el segundo agente activador de ácido carboxílico de la etapa (iii) comprende un reactivo de carbodiimida. En algunas realizaciones, el reactivo carbodiimida comprende EDC. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo en presencia de un reactivo carbodiimida y HO At o HOBt.
[0203] En algunas realizaciones, la etapa (iii) (reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un segundo agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado) comprende además una base. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, las bases inorgánicas incluyen, sin limitación, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de litio, y similares. En algunas realizaciones, la base es una base orgánica. En algunas realizaciones, las bases orgánicas incluyen, sin limitación, N,N-diisopropiletilamina (DIEA o DIPEA), metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tributilamina, N ,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, colidina, lutidina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, DBU, DBN, imidazol, bencimidazol, histidina, guanidina y similares. En algunas realizaciones, la base es una base amina. En algunas realizaciones, la base se selecciona entre N,N-diisopropiletilamina, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina y tributilamina. En algunas realizaciones, la base es diisopropiletilamina. Se entiende que cada descripción de la base puede combinarse con cada descripción del agente activador carboxílico, lo mismo que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de EDC, HOBt y DIEA. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de EDC, HO At y DIEA.
[0205] En algunas realizaciones, la etapa (iii) (reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un segundo agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado) se realiza a una temperatura de aproximadamente 80 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 20 °C, o aproximadamente 10 °C. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 61 °C. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura inferior a 55 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 50 °C. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura inferior a aproximadamente 35 °C. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 80 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 60 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 20 °C y 35 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C. Se entiende que cada descripción de la temperatura o rango de temperaturas puede combinarse con cada descripción del agente activador carboxílico y/o cada descripción de la base, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente.
[0207] [0056]En algunas realizaciones, la etapa (iii) (reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un segundo agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado) se realiza en un disolvente orgánico como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el disolvente comprende DMF. En algunas realizaciones, el disolvente comprende 2-MeTHF. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico comprende además agua. En algunas realizaciones, el disolvente comprende una mezcla de disolventes como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el disolvente comprende una mezcla de DMF y 2-MeTHF. Se entiende que el disolvente puede combinarse con cada descripción del agente activador carboxílico, cada descripción de la base, y/o cada descripción de la temperatura o rango de temperaturas, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo en presencia de EDC, HOBt, DIEA y DMF a una temperatura comprendida entre 40 °C y 20 °C aproximadamente. En otras realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo en presencia de EDC, HO At, DIEA y DMF a una temperatura comprendida entre 40 °C y 20 °C aproximadamente. En otras realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo en presencia de cloruro de oxalilo y DMF a una temperatura comprendida entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 20 °C. . En otras realizaciones, la etapa (iii) se lleva a cabo en presencia de cloruro de oxalilo y DMF a una temperatura inferior a 35 °C aproximadamente. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de cloruro de oxalilo, 2-MeTHF y DMF a una temperatura de entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 35 °C, o entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 35 °C. En otras realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de cloruro de oxalilo, 2-MeTHF y DMF a una temperatura inferior a 35 °C aproximadamente.
[0209] En algunas realizaciones, el producto bruto de la etapa (iii) (reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un segundo agente activador del ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado) se utiliza sin preparación. En algunas realizaciones, el producto bruto de la etapa (iii) se utiliza sin purificación.
[0211] En algunas realizaciones, la etapa (iv) (reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado de la etapa (iii) con un compuesto de Fórmula (4)) se realiza en presencia de una base. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, las bases inorgánicas incluyen, sin limitación, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de litio,terc-butóxido desodio, carbonato de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y similares. En algunas realizaciones, la base es una base de hidróxido tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de litio. En algunas realizaciones, la base es hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, la base es una base orgánica. En algunas realizaciones, las bases orgánicas incluyen, sin limitación, N,N-Diisopropiletilamina, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, piridina o morfolina. En algunas realizaciones, la base es acuosa. En algunas realizaciones, la base es hidróxido de sodio acuoso.
[0213] En algunas realizaciones, la etapa (iv) (reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado de la etapa (iii) con un compuesto de Fórmula (4)) se realiza en un disolvente orgánico como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el disolvente comprende DMF. En algunas realizaciones, el disolvente comprende 2-MeTHF. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico comprende además agua. En algunas realizaciones, el disolvente comprende una mezcla de disolventes como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el disolvente comprende una mezcla de DMF y 2-MeTHF. Se entiende que cada descripción del disolvente orgánico de la etapa (iv) puede combinarse con cada descripción de la etapa (iii) (reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un segundo agente activador del ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado), cada descripción de la base de la etapa (iv), y/o cada descripción de la temperatura o intervalo de temperaturas de la etapa (iv), igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones la etapa (iii) comprende hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con cloruro de oxalilo para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado, y la etapa (iv) comprende hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado de la etapa (iii) con un compuesto de Fórmula (4)) en presencia de NaOH. Por ejemplo, en algunas realizaciones la etapa (iii) comprende hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con cloruro de oxalilo en DMF y 2-MeTHF para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado, y la etapa (iv) comprende hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado de la etapa (iii) con un compuesto de Fórmula (4)) en presencia de NaOH acuoso. Por ejemplo, en algunas realizaciones la etapa (iii) comprende hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con cloruro de oxalilo en DMF y 2-MeTHF a una temperatura inferior a aproximadamente 35 °C para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado, y la etapa (iv) comprende hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado de la etapa (iii) con un compuesto de Fórmula (4)) en presencia de NaOH acuoso a una temperatura inferior a aproximadamente 30 °C. Por ejemplo, en algunas realizaciones las etapas (iii) y (iv) comprenden la reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un compuesto de Fórmula (4) en presencia de HOBt, EDC y DIEA. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las etapas (iii) y (iv) comprenden la reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un compuesto de Fórmula (4) en presencia de HOBt, EDC y DIEA en DMF.
[0215] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) se aísla por filtración para proporcionar un sólido de torta húmeda. En algunas realizaciones, el sólido de la torta húmeda se enjuaga con un disolvente como 2-MeTHF o agua. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (3) se seca al vacío.
[0217] El Esquema 1 ilustra un esquema de síntesis del compuesto de Fórmula (1).
[0218] Esquema 1:
[0221]
[0224] El Esquema 2 ilustra un esquema alternativo de síntesis del compuesto de Fórmula (2).
[0225] Esquema 2:
[0228]
[0231] Preparación de un polimorfo del compuesto de Fórmula (1)
[0232] En algunas realizaciones de lo anterior, el método de preparación de un compuesto de Fórmula (1) comprende además preparar un polimorfo del compuesto de Fórmula (1). Los métodos de preparación de polimorfos del compuesto de Fórmula (1) se divulgan en el documento W02021/011807, cuyo contenido se incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad.
[0233] En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) es la Forma I polimórfica. En algunas realizaciones, la forma polimórfica se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 3,7±0,2, 11,2±0,2, 12,9±0,2, 14,4±0,2, y 22,4±0,2 grados. En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 3,7±0,2, 11,2±0,2, 12,9±0,2, 13,5±0,2, 14,4±0,2, 18,6±0,2, 22,4±0,2, 24,7±0,2, 25,0±0,2, y 26,1±0,2 grados.
[0234] En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) es la Forma II polimórfica. En algunas realizaciones, la forma polimórfica se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 3,7±0,2, 9,8±0,2, 11,1±0,2, 12,8±0,2 y 20,4±0,2 grados. En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 3,7±0,2, 9,8±0,2, 11,1±0,2, 12,8±0,2, 14,7±0,2, 16,1±0,2, 18,5±0,2, 20,4±0,2, 22,3±0,2 y 23,3±0,2 grados.
[0235] En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) es la Forma III polimórfica. En algunas realizaciones, la forma polimórfica se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 9,6±0,2, 10,9±0,2, 15,8±0,2 y 18,1±0,2 grados.
[0236] En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) es la Forma IV polimórfica. En algunas realizaciones, la forma polimórfica se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 11,1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 22,8±0,2 y 24,4±0,2 grados. En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 3,7±0,2, 11,1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 21,9±0,2, 22,8±0,2, 23,1±0,2, 23,5±0,2, 24,4±0,2 y 24,8±0,2 grados.
[0237] En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) es la forma V polimórfica. En algunas realizaciones, la forma polimórfica se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 11,5±0,2, 16,3±0,2, 20,0±0,2, 21,2±0,2, y 24,7±0,2 grados. En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 11,5±0,2, 16,3±0,2, 19,1±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 21,2±0,2, 24,0±0,2, 24,7±0,2, 25,6±0,2 y 26,7±0,2 grados. En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 5,7±0,2, 8,3±0,2, 11,5±0,2, 16,3±0.2, 17,2±0,2, 19,1±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 20,7±0,2, 21,2±0,2, 23,3±0,2, 24,0±0,2, 24,7±0,2, 25,6±0,2, 26,7±0,2, 28,1±0,2, 29,2±0,2, 29,7±0,2, 29,9±0,2 y 31,1±0,2 grados.
[0238] En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) es la Forma polimórfica VI. En algunas realizaciones, la forma polimórfica se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 10,6±0,2, 12,1±0,2, 15,0±0,2, 16,1±0,2 y 17,8±0,2 grados. En algunas realizaciones, el polimorfo del compuesto de Fórmula (1) se caracteriza por tener un patrón XRPD que comprende picos en ángulos 2-theta de 5,4±0,2, 5,9±0,2, 8,1±0,2, 9,6±0,2, 10,6±0,2, 12,1±0,2, 14,0±0,2, 15,0±0,2, 16,1±0,2 y 17,8±0,2 grados.
[0239] Preparación del compuesto de Fórmula (4)
[0240] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para preparar un compuesto de Fórmula (4):
[0243]
[0245] o una sal del mismo, mediante la conversión de un compuesto de Fórmula (5):
[0248]
[0250] o una sal del mismo, al compuesto de Fórmula (4), o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende convertir un compuesto de Fórmula (5) en el compuesto de Fórmula (4) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el método de preparación del compuesto de Fórmula (4) o una sal del mismo comprende hidrolizar la sulfinamida del compuesto de Fórmula (5) o una sal del mismo.
[0251] En algunas realizaciones, la sulfinamida del compuesto de Fórmula (5) se hidroliza en presencia de un ácido acuoso. En algunas realizaciones, el ácido acuoso de la etapa es un ácido inorgánico. En algunas realizaciones, los ácidos inorgánicos incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. En algunas realizaciones, el ácido acuoso es un ácido orgánico. En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico y similares. En algunas realizaciones, el ácido acuoso es cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se dan como realizaciones en el presente documento. En algunas realizaciones, el ácido acuoso es ácido clorhídrico.
[0252] En algunas realizaciones, la sulfinamida del compuesto de Fórmula (5) se hidroliza en presencia de una base. En algunas realizaciones, la sulfinamida se hidroliza en presencia de una base acuosa. En algunas realizaciones, la base es una base inorgánica. En algunas realizaciones, las bases inorgánicas incluyen, sin limitación, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de litio, y similares. En algunas realizaciones, la base es una base orgánica. En algunas realizaciones, las bases orgánicas incluyen, sin limitación, N,N-diisopropiletilamina, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetiletanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, etanolamina, colidina, lutidina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, DBU, DBN, imidazol, bencimidazol, histidina, guanidina y similares.
[0254] En algunas realizaciones, la hidrólisis de la sulfinamida se lleva a cabo en un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, los disolventes orgánicos incluyen, sin limitación, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de terc-butilo, y similares. En algunas realizaciones, el disolvente es acetato de isopropilo. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es cualquier mezcla compatible de disolventes orgánicos como los que se dan como realizaciones en el presente documento. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico comprende agua. Debe entenderse que cada descripción del ácido o la base puede combinarse con cada descripción del disolvente orgánico, igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran específica e individualmente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la hidrólisis de la sulfinamida se lleva a cabo en presencia de HCl acuoso. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la hidrólisis de la sulfinamida se lleva a cabo en presencia de IP Ac. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la hidrólisis de la sulfinamida se lleva a cabo en presencia de HCl acuoso e IPAc.
[0256] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (4) se recoge por filtración. En algunas realizaciones, la filtración proporciona el compuesto de Fórmula (4) como una torta húmeda. En algunas realizaciones, el compuesto sólido de torta húmeda de Fórmula (4) se lava con IPAc. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (4) se seca al vacío.
[0258] Preparación del compuesto de Fórmula (5)
[0260] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (5) o una sal del mismo se prepara haciendo reaccionar un agente reductor con un compuesto de Fórmula (6):
[0263]
[0266] o una sal del mismo, para formar el compuesto de Fórmula (5) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende hacer reaccionar un agente reductor con el compuesto de Fórmula (6) para formar el compuesto de Fórmula (5). En algunas realizaciones, los agentes reductores incluyen, sin limitación, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio, hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, cloruro de estaño, y similares. En algunas realizaciones, el agente reductor es un agente reductor borohidruro. En algunas realizaciones, el agente reductor es borohidruro sódico.
[0268] En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de Fórmula (6) con un agente reductor se lleva a cabo en presencia de un disolvente. En algunas realizaciones, los disolventes orgánicos incluyen, sin limitación, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, tolueno y similares. En algunas realizaciones, el disolvente comprende tolueno. En algunas realizaciones, el disolvente comprende THF. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico es cualquier mezcla compatible de disolventes orgánicos como los que se dan como realizaciones en el presente documento, como una mezcla de tolueno y THF. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre -15 °C y -5 °C aproximadamente. Debe entenderse que se contempla cualquier combinación de las condiciones anteriores, por ejemplo, la reacción de un agente reductor con el compuesto de Fórmula (6) puede realizarse en presencia de tolueno, tetrahidrofurano, o tolueno y tetrahidrofurano. Por ejemplo, la reacción de un agente reductor con el compuesto de Fórmula (6) puede realizarse en presencia de tolueno, tetrahidrofurano, o tolueno y tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre -15 °C y -5 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el agente reductor es borohidruro sódico.
[0270] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (5) se aísla como sólido. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (5) se aísla por precipitación o recristalización. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (5) se aísla a partir de una mezcla de acetato de etilo y n-heptano.
[0271] Preparación del compuesto de Fórmula (6)
[0273] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (6) se prepara haciendo reaccionar (R)-tert-butanosulfinamida con un compuesto de Fórmula (7):
[0276]
[0279] para formar el compuesto de Fórmula (6) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis y un secuestrante de agua. En algunas realizaciones, los reactivos que actúan como ácido de Lewis y como secuestrante de agua incluyen, sin limitación, CuSO<4>, GaCl<3>, Ti(OEt)<4>, y similares. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de Ti(0Et)<4>. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en tolueno. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 75 °C y 85 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (6) se utiliza sin preparación. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (6) se utiliza sin purificación. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (6) no está aislado. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (6) se forma in situ. Debe entenderse que se contempla cualquier combinación de las condiciones anteriores, por ejemplo, la reacción de (R)-tert-butanosulfinamida con un compuesto de Fórmula (7) puede realizarse en presencia de Ti(OEt<)4>en tolueno. Por ejemplo, la reacción de (R)-tert-butano sulfinamida con un compuesto de Fórmula (7) puede realizarse en presencia de Ti(OEt<)4>en tolueno a una temperatura comprendida entre 75 °C y 85 °C aproximadamente.
[0281] Preparación del compuesto de Fórmula (7)
[0283] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (7) se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (8)
[0286]
[0289] al compuesto de Fórmula (7). En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (8) en el compuesto de Fórmula (7) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (8) mediante una reacción de cianación catalizada por paladio con un reactivo de cianación. En algunas realizaciones, los reactivos de cianación incluyen, sin limitación, KCN, NaCN, Zn(CN<)2>, CuCN, trimetilsililcianuro y ferricianuro. En algunas realizaciones, la reacción comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (8) con Zn(CN<)2>en presencia de un catalizador de paladio. En algunas realizaciones, la reacción comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (8) con Zn(CN)<2>en presencia de XPhos y Pd<2>(dba)<3>. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 85 °C y 95 °C aproximadamente.
[0291] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (7) se purifica por filtración en caliente y/o recristalización. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (7) se purifica por filtración en caliente en etanol. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (7) se purifica por filtración en caliente a una temperatura superior a aproximadamente 60 °C. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (7) se purifica por filtración en caliente a una temperatura de aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 78 °C, o aproximadamente 80 °C. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (7) se purifica por recristalización. En algunas realizaciones, el disolvente para la recristalización comprende etanol. En algunas realizaciones, el disolvente para la recristalización comprende agua. En algunas realizaciones, el disolvente para la recristalización comprende una mezcla de etanol y agua. En algunas realizaciones, la recristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 78 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la recristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 70 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la recristalización se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 60 °C aproximadamente. En algunas realizaciones, la recristalización se inicia a una temperatura de entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 60 °C, seguida de un enfriamiento a una temperatura de entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 10 °C.
[0293] Debe entenderse que se contempla cualquier combinación de las condiciones anteriores, por ejemplo, en algunas realizaciones la reacción comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (8) con XPhos, Pd<2>(dba)<3>, y Zn(CN)<2>en presencia de DMF y 2-MeTHF. Por ejemplo, en algunas realizaciones la reacción comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (8) con XPhos, Pd<2>(dba)<3>, y Zn(CN)<2>en presencia de DMF y 2-MeTHF a una temperatura de entre aproximadamente 85°C y aproximadamente 95 °C, seguido de filtración en caliente en etanol, seguido de recristalización en una mezcla de etanol y agua.
[0294] El Esquema 3 ilustra un esquema de síntesis de la sal HCl del compuesto de Fórmula (4).
[0296] Esquema 3:
[0298]
[0300] Los métodos anteriores de preparación del compuesto de Fórmula (4), que es (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo, o una sal del mismo (p. ej. (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo), demuestran mejoras sobre los métodos sintéticos anteriores en la técnica. Por ejemplo, los métodos aquí descritos requieren menos etapas sintéticas, evitan el aislamiento y/o purificación de ciertos intermedios, requieren menos intermedios aislados, y proporcionan un mayor rendimiento global en relación con los métodos proporcionados en la Publicación de EE. UU. N.º US2006/0173183A1 y WO 2006/083454, que describe la preparación de clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo a partir de 5-bromo-indan-1-ylamina. Por ejemplo, los métodos descritos en el presente documento requieren menos etapas sintéticas y proporcionan un mayor rendimiento global y eliminan la necesidad de grupos protectores, además de eliminar la necesidad de reactivos de estaño o azida, en relación con los métodos proporcionados en la Patente de EE. UU. N.º 10.836.755, que describe la preparación de (R)-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butilo a partir de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona.
[0302] Preparación Alternativa de un Compuesto de Fórmula (4)
[0304] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para preparar un compuesto de Fórmula (4):
[0307]
[0310] o una sal del mismo, mediante la conversión de un compuesto de Fórmula (A)
[0313]
[0315] o una sal del mismo, al compuesto de Fórmula (4) o a una sal del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende convertir un compuesto de Fórmula (A) en el compuesto de Fórmula (4) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (A) en el compuesto de Fórmula (4) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (A) con un ácido. En algunas realizaciones, el ácido es un ácido inorgánico. En algunas realizaciones, los ácidos inorgánicos incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. En algunas realizaciones, el ácido acuoso es un ácido orgánico. En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido trifluoroacético, ácido toluenosulfónico y similares. En algunas realizaciones, el ácido es ácido toluenosulfónico. En algunas realizaciones, el ácido es ácido trifluoroacético. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (4) o su sal se aísla por filtración al vacío. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo se purifica lavando los sólidos con un disolvente orgánico. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo se purifica lavando los sólidos con éter de petróleo.
[0316] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) o una sal del mismo se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (B)
[0319]
[0322] o una sal del mismo, al compuesto de Fórmula (A). En algunas realizaciones, el método comprende convertir un compuesto de Fórmula (B) en un compuesto de Fórmula (A). En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (B) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (A) o sal del mismo comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (B) o sal del mismo mediante una reacción de cianación catalizada por paladio. En algunas realizaciones, la reacción comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (B) o sal del mismo con ferricianuro de potasio en presencia de un catalizador de paladio. En algunas realizaciones, la reacción comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (B) o sal del mismo con ferricianuro potásico en presencia de XPhos Pd G2 y/o XPhos. En algunas realizaciones, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base. En algunas realizaciones, la base es una base de acetato. En algunas realizaciones, la base es acetato de potasio.
[0324] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) se purifica por trituración en hexanos de acetato de etilo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) se purifica por trituración en acetato de etilo al 10% en volumen en hexanos. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) se purifica mediante cromatografía en columna. En algunas realizaciones, la cromatografía en columna comprende una columna de gel de sílice. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (A) se eluye de la columna con acetato de etilo en éter de petróleo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) se eluye de la columna con 15% en volumen de acetato de etilo en éter de petróleo.
[0326] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (B) o una sal del mismo se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (C)
[0329]
[0332] o una sal del mismo, al compuesto de Fórmula (B) o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende convertir un compuesto de Fórmula (C) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (B). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (B) se prepara haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula (C) o sal del mismo con dicarbonato de di-terc-butilo. En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (C) en el compuesto de Fórmula (B) comprende además hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (C) con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base. En algunas realizaciones, las bases incluyen, sin limitación, N,N-diisopropiletilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tributilamina, colidina, lutidina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, DBU, DBN, imidazol, bencimidazol, histidina, guanidina y similares. En algunas realizaciones, la base es trietilamina. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (B) se purifica por trituración en hexanos.
[0334] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (C) o una sal del mismo se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (D)
[0337]
[0340] al compuesto de Fórmula (C) o a una sal del mismo. En algunas realizaciones, el método comprende convertir un compuesto de Fórmula (D) en un compuesto de Fórmula (C). En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (D) en el compuesto de Fórmula (C) o sal del mismo comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (D) con un agente reductor. En algunas realizaciones, los agentes reductores incluyen, sin limitación, trifenilfosfina, zinc, borohidruro de sodio, cloruro de estaño, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio, y similares. En algunas realizaciones, el agente reductor es cloruro de estaño. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (C) se utiliza sin purificación. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (C) se purifica mediante extracción ácido-base.
[0342] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) o una sal del mismo se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (E)
[0345]
[0348] o sal del mismo al compuesto de Fórmula (D). En algunas realizaciones, el método comprende convertir un compuesto de Fórmula (E) en el compuesto de Fórmula (D). En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (E) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (D) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (E) o sal del mismo con un reactivo de azida. En algunas realizaciones, los reactivos de azida incluyen, sin limitación, azida sódica, difenilfosforilazida, trimetilsililazida, ácido hidrazoico y similares. En algunas realizaciones, la reacción del compuesto de fórmula (E) o sal del mismo con un reactivo de azida comprende además una base. En algunas realizaciones, la base es DBU. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) se purifica mediante cromatografía en columna. En algunas realizaciones, la cromatografía en columna comprende una columna de gel de sílice empacada con 1% de trietilamina en éter de petróleo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) se eluye de la columna con éter de petróleo.
[0350] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (E) o una sal del mismo se prepara convirtiendo un compuesto de Fórmula (F)
[0353]
[0355] al compuesto de Fórmula (E) o a una sal del mismo. En algunas realizaciones, la conversión del compuesto de Fórmula (F) en el compuesto de Fórmula (E) o sal del mismo comprende someter el compuesto de Fórmula (F) a condiciones reductoras para formar el compuesto de Fórmula (E). En algunas realizaciones, las condiciones reductoras comprenden un agente reductor. En algunas realizaciones, los agentes reductores incluyen, sin limitación, hidrógeno en presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio, hidruro de aluminio y litio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borano y similares. En algunas realizaciones, las condiciones reductoras comprenden un agente reductor y un reactivo quiral. En algunas realizaciones, los reactivos quirales incluyen, sin limitación, oxazaborolidinas quirales tales como (3R)-1-metil-3,3-difenil-hexahidrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (catalizador Corey-Bakshi-Shibata), (S)-3,3-difeniltetrahidro-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2] oxazaborol, (S)-1-butil-3,3-difeniltetrahidro-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol, y similares. En algunas realizaciones, las condiciones reductoras comprenden borano. En algunas realizaciones, las condiciones reductoras comprenden (3R)-1-metil-3,3-difenil-hexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol y borano. En algunas realizaciones, las condiciones reductoras comprenden (3R)-1-metil-3,3-bis(3,5-dimetilfenil)-hexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazborol y borano. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (E) se purifica mediante cromatografía en columna. En algunas realizaciones, la cromatografía en columna comprende una columna de gel de sílice empacada con 1% de trietilamina en éter de petróleo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) se eluye de la columna con acetato de etilo en éter de petróleo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) se eluye de la columna con 30% en volumen de acetato de etilo en éter de petróleo. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (D) se purifica adicionalmente por trituración en hexano.
[0357] El Esquema 4 ilustra un esquema alternativo de síntesis de la sal HCl del compuesto de Fórmula (4).
[0358] Esquema 4:
[0361]
[0364] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un método para preparar un compuesto de Fórmula (4):
[0367]
[0370] o sal del mismo, aislando el compuesto de Fórmula (4) ((R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo o sal del mismo) mediante purificación quiral de l-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo o una sal del mismo. En algunas realizaciones, el 1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo o sal del mismo se prepara mediante aminación reductora del compuesto de Fórmula (F) por métodos conocidos en la técnica.
[0372] En algunas realizaciones, el método de preparación del compuesto de Fórmula (1) o una sal del mismo comprende además la obtención del compuesto de Fórmula (4) o una sal del mismo por cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
[0374] La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también pueden utilizarse con productos intermedios o finales cuando se desea obtener un isómero particular de un compuesto o purificar de otro modo un producto de una reacción.
[0376] Ciertos procesos aquí previstos se describen en referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos que se muestran a continuación y a los ejemplos específicos que siguen. Ciertas reacciones y conversiones aquí descritas pueden llevarse a cabo utilizando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, Patente nº 10.836.755 describen métodos y reactivos que pueden utilizarse para sintetizar ciertos compuestos aquí divulgados. Los expertos reconocerán que, para obtener los varios compuestos herein, empezando los materiales pueden ser suitably seleccionados de modo que el finalmente deseó substituents será llevado a través del esquema de reacción con o sin protección como apropiado de rendir el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda ser llevado a través del esquema de reacción y sustituido según convenga con el sustituyente deseado. Además, un experto en la materia reconocerá que los grupos protectores pueden utilizarse para proteger ciertos grupos funcionales (amino, carboxi o grupos de cadena lateral) de las condiciones de reacción, y que dichos grupos se eliminan en condiciones estándar cuando es apropiado.
[0377] Cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto, esto puede lograrse a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para separar o resolver enantiómeros. Así, por ejemplo, los derivados diastereoméricos pueden producirse por reacción de una mezcla de enantiómeros, por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral apropiado. A continuación, los diastereómeros pueden separarse por cualquier medio conveniente, por ejemplo por cristalización, y recuperarse el enantiómero deseado. En otro proceso de resolución, un racemato puede separarse mediante cromatografía líquida quiral de alta resolución. Alternativamente, si se desea, puede obtenerse un enantiómero particular utilizando un intermediario quiral apropiado en uno de los procesos descritos.
[0379] EJEMPLOS
[0381] Las abreviaturas utilizadas en el presente documento se explican en la tabla siguiente.
[0384]
[0387] Ejemplo 1. Síntesis de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo
[0389]
[0392]
[0394] Se disolvió 5-cloro-1-indanona (70,0 kg, 420,17 mol, 1,00 equiv.) en una mezcla de dimetilformamida (DMF, 280 kg, 296,6 L) y 2-metil tetrahidrofurano (2-MeTHF, 280 kg, 327,9 L) y se desgasificó a fondo. A continuación, se añadieron XPhos (2,2 kg, 4,61 mol, 0,011 equiv.) y Pd<2>(dba)<3>(2,1 kg, 2,29 mol, 0,0055 equiv.) a la solución de reacción y la mezcla se calentó a 85-95 °C. En un matraz separado, se añadió 2-MeTHF (140 kg, 163,9 L) a cianuro de cinc (Zn(CN<)2>, 27,3 kg, 232,5 mol, 0,55 equiv.); la mezcla heterogénea se desgasificó y esta lechada se añadió a la mezcla de reacción caliente anterior. Se continuó la agitación a 85-95 °C hasta que se cumplió el control en proceso (IPC) con un límite de aceptación de ≤ 5% de área de 5-cloro-1-indanona. Posteriormente, la mezcla se enfría a 20-30 °C y se añade diclorometano (DCM, 500 kg, 375,9 L) a la mezcla de reacción.
[0396] [0100]En un recipiente separado, se agitó carbonato potásico (116,9 kg, 845,9 mol, 2,0 equiv.) y agua (630 kg, 630 L) a 20-30 °C para obtener una solución homogénea, que se añadió a la mezcla de reacción bruta anterior. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de una almohadilla de Celite (20,3 kg) y se lavó con DCM (690 kg, 518,8 L). Las capas del filtrado bifásico se separaron y la capa acuosa superior se extrajo con una porción adicional de DCM (210 kg, 157,9 L). Las fases orgánicas inferiores combinadas se lavaron con agua (350 kg, 350 L) y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice (21 kg) y se lavaron con DCM (140 kg, 105,3 L). La mezcla de reacción se concentró y se realizó un intercambio de disolvente a etanol (EtOH, 2 x 70 kg, 2x88,7 L) y la solución se concentró hasta sequedad. Se añadió etanol (700 kg, 887,2 L) al residuo y la mezcla se calentó a 70-80 °C, se filtró en caliente y se enfrió a 60 °C. El filtrado se concentró al vacío a <60 °C para obtener un sólido. Se añadió etanol (180 kg, 228,1 L) al producto bruto y la mezcla se calentó a 50-60 °C para afectar a la disolución. Se añade agua (28 kg, 28 L) y la mezcla de reacción se enfrió posteriormente hasta 0-10 °C. El producto recristalizado se aisló por filtración y se secó a <60 °C para dar 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo como sólido amarillo en un rendimiento del 70,2%.
[0397] Ejemplo 2. Síntesis de (R)-N-(R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[0399]
[0401] La (R)-tert-butanosulfinamida (66,7 kg, 550,3 mol, 2,22 equiv.) y el etoxido de titanio (Ti(OEt)4, 113,3 kg, 496,7 mol, 2,00 equiv.) se agitaron en tolueno (135,3 kg, 156,1 L) y la mezcla se calentó a 75-85 °C durante 3 horas. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción una solución de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo (39,0 kg, 248,1 mol, 1,00 equiv.) en tolueno (286 kg) mientras se mantenía la temperatura a 75-85 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 3-4 horas. La preparación del intermedio (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-indeno-1-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida se consideró completa cuando se cumplió IPC-1 con un límite de aceptación de ≤ 0,5% de 1-oxo-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo residual.
[0402] La mezcla de reacción se enfrió hasta 20-30 °C y se añadió THF (172,8 kg, 194,4 L) seguido de la adición por porciones de borohidruro sódico (NaBH<4>, 4,7 kg, 124,2 mol, 0,5 equiv.) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción entre -15 y -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de -10 a -5 °C durante 14-20 horas hasta que se cumplió IPC-2 con un límite de especificación de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida residual ≤ 2%.
[0403] La mezcla de reacción se calentó a 20-30 °C y se añadió a una solución 2,5M de glicolato potásico (483,8 kg). El reactor se enjuagó con tolueno (182,1 kg, 210,0 L) y el lavado se añadió a la solución de enfriamiento. La suspensión espesa se agitó durante 20-40 min y después se dejó que las capas se separaran durante 1-3 h. La capa acuosa inferior se separó y los sólidos se retuvieron con la capa orgánica. La capa orgánica se lavó dos veces con glicolato potásico 2,5M (2 x 132,6 kg) y dos veces con cloruro sódico al 10% (2 x 124,8 kg). A continuación, la capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de Celite (4,6 kg) y se lavó con tolueno (2 x 39 kg, 2 x 45 L).
[0404] Las capas combinadas de tolueno se concentraron hasta sequedad y se realizó un intercambio de disolvente con acetato de etilo (EtOAc, 2 x 117 kg, 2 x 129,7 L) y la solución se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (117 kg, 129,7 L) a 60-70 °C y la solución se agitó a esta temperatura durante 1 hora antes de añadir lentamente n-heptano (234 kg, 242,1 L), manteniendo la temperatura a 60-70 °C durante 1-2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C durante un periodo de 4-5 horas y se agitó durante 2-3 horas más a esta temperatura. Los sólidos se aislaron por centrifugación y la torta se lavó con una solución enfriada (0-5 °C) de EtOAc (26 kg, 28,8 L) y n-heptano (51,8 kg, 75,7 L). El producto bruto se secó a 20-30 °C durante 8-10 horas para dar 42,2 kg (64,8%) de (R)-N-((R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
[0405] Ejemplo 3: Síntesis de clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo
[0406]
[0409]
[0411] [0107]Se añadió acetato de isopropilo (IP Ac, 942 kg, 1082,8 L) a (R)-N-((R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (42,2 kg, 1608 mol, 1,00 equiv.) y la solución se trató con 6M HCl (39 kg, 197,7 mol, 1,23 equiv.) durante un periodo de 16-20 horas hasta que se satisfizo IPC-3; (R)-N-((R)-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida residual ≤ 0,5%. El clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo crudo se aisló por centrifugación. La torta húmeda se lavó con IP Ac (130 kg 149,4 L) y se secó a 30-40 °C durante 16-24 horas y se midió el LOD (informe, resultado: 0,28 %p/p). Se analizó la pureza del producto clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo (especificación: área ≥ 98,0 %, resultado: 99,7% de área), pureza quiral (especificación: ≥ 99,0%, resultado: 99,7% de área) y valoración Karl Fischer (informe, resultado: 0,45 % p/p). El compuesto del título se aisló con un rendimiento del 91,1%.
[0413] Ejemplo 4: Síntesis de (S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol
[0414]
[0417]
[0419] A una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (50 g, 237 mmol, 1,0 equiv) en THF (400 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió (3R)-1-metil-3,3-difenil-hexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (37 mL de 1 M en tolueno, 0,15 equiv). La mezcla se enfrió a -10 °C y se añadió gota a gota sulfuro de dimetilo de borano (10 M en THF) (32,2 g, 1,4 equiv) con agitación durante 1 h. Tras agitar durante 3 h a -10 °C, la reacción se apagó mediante adición lenta de agua (200 mL). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (200 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El residuo se purificó utilizando una columna de gel de sílice empacada con 1% de TEA en éter de petróleo (30% de acetato de etilo/éter de petróleo) para dar un sólido que se trituró con hexano (300 mL) para obtener 38,0 g (75%) de (lS)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol como sólido amarillo claro. LRMS (ES): calculada para C<9>H<9>BrO, 212.0 Da, medida 195 m/z [M+H-18]<+>.
[0420] Ejemplo 5: Síntesis de (R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno
[0421]
[0424]
[0426] A una solución de (S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ol (42 g, 197 mmol, 1,0 equiv) en tolueno (500 mL) se añadió difenilfosforilazida (74,3 g, 270,0 mmol, 1,4 equiv) bajo nitrógeno. A esta mezcla se añadió DBU (45 g, 295 mmol, 1,5 equiv) gota a gota con agitación a 0 °C durante 1 h. Tras agitar durante 3 h entre 0 y 15 °C, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con agua (400 mL) tres veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó usando una columna de gel de sílice empaquetada con TEA al 1% en éter de petróleo (eluyendo con éter de petróleo) para dar 44,4 g (95%) de (R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno como aceite marrón oscuro. El aceite marrón oscuro se utilizó en el siguiente etapa sin más purificación. LRMS (ES): calculada para C<9>H<8>BrN<3>, 237.0 Da, medida 195, 197 m/z [M+H-42]<+>.
[0427] Ejemplo 6: Síntesis de (R)-5-bromo-2f-dihidro-1H-inden-1-amina
[0428]
[0431]
[0433] [0113]A una solución de (R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno (44,3 g, 186 mmol, 1,0 equiv) en metanol (600 mL) se añadió lentamente SnCl<2>•2H<2>O (76 g, 337 mmol, 1,81 equiv). Tras agitar toda la noche a rt, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y NaOH (2 N, 700 mL), se agitó a rt durante 1 h y se filtró. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con HCl (I N, 500 mL) dos veces y se combinaron las capas acuosas. El pH de la capa acuosa se ajustó a 11 con hidróxido sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo (300 mL) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar 31,8 g (80%) de (R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina como aceite amarillo. LRMS (ES): calculada para C<9>H<10>BrN, 211.0 Da, medida 195, 197 m/z [M+H-16]<+>.
[0434] Ejemplo 7: Síntesis de (R)-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butilo
[0435]
[0438]
[0440] A una solución de (R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (31,8 g, 150 mmol, 1,0 equiv) en CH<2>CI<2>(500 mL) se añadió TEA (22,7 g, 224,8 mmol, 1,5 equiv) y una disolución de (BOC)<2>O (39,2 g, 180 mmol, 1,2 equiv) en CH<2>CI<2>(150 mL) gota a gota a -5 °C durante 45 minutos. La mezcla se calentó hasta rt, se agitó durante 2 h, se diluyó con CH<2>CI<2>(200 mL), se lavó con agua (500 mL) y salmuera (200 mL) dos veces, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El sólido se trituró con hexanos (300 mL) para dar 38,7 g (83%) de (R)-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butilo como sólido blanco. LRMS (ES): calculada para C<14>H<18>BrNCO<2>, 311.1 Da, medida 256, 258 m/z [M+H-56]<+>.Ejemplo 8: Síntesis de (R)-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butilo
[0441]
[0444]
[0446] A una solución de (R)-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamatode terc-butilo (25,5 g, 81,7 mmol, 1,00 equiv) en dioxano bajo atmósfera de nitrógeno (270 mL) se añadió K<4>Fe(CN)<6>•3H<2>O (17,3 g, 41 mmol, 0,5 equiv).5 equiv), cloro(2-diclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (precatalizador XPhos de 2ª generación, 965 mg, 1,2 mmol, 0,02 equiv.2 mmol, 0,02 equiv), X-phos (584 mg, 1,2 mmol, 0,01 equiv), y una solución de KOAc (16,0 g, 163 mmol, 2,0 equiv) en agua (270 mL). Tras agitar a 105 °C durante 5 h, la solución resultante se diluyó con acetato de etilo (500 mL). Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mL) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (15% acetato de etilo/éter de petróleo) para dar 20,0 g (94%) de (R)-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato deterc-butilo. LRMS (ES): calculada para C<15>H<18>N<2>O<2>, 258.1 Da, medida 259 m/z [M+H]<+>.
[0447] Ejemplo 9: Síntesis de clorhidrato de ( R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo
[0448]
[0451]
[0453] A una solución de (R)-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamatode terc-butilo (20,0 g, 77 mmol, 1,0 equiv) en CH<2>CI<2>se añadió 4 M HCI en dioxano (192,5 mL, 770 mmol, 10 equiv). La mezcla se agitó durante una noche y se diluyó con acetato de etilo (500 mL). Los sólidos precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con éter de petróleo (200 mL) dos veces y se secaron para obtener clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo (13,0 g, 86%) como sólido blanco. LRMS (ES): calculada para C<10>H<10>O<2>, 158.1 Da, medida 159 m/z [M H]<+>.
[0454] Ejemplo 10: Síntesis de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
[0455]
[0458]
[0460] Se cargó un reactor con ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (12,2 kg, 96,73 mol, 1,00 equiv.), 2-MeTHF (76,9 kg, 89,4 L) y DMF (62,9 g, 66,6 mL, 0,861 mol, 0,0089 equiv.). Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (11,7 kg, 91,89 mol, 0,95 equiv.) durante al menos 45 minutos manteniendo una temperatura inferior a 35 °C. La línea de transferencia se enjuagó con 2-MeTHF (6,1 kg) y el enjuague se envió al reactor. La mezcla resultante se agitó a 30+5 °C. Tras agitación a 30+5 °C durante al menos 8 horas (tiempo de reacción real: 19,3 h), se extrajo una muestra de IPC y se analizó mediante HPLC. La reacción se consideró completa cuando se cumplió el IPC (especificación: Ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico < 15% área; resultado 9,6% ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico). La mezcla de reacción se utiliza directamente para la síntesis de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida sin preparación.
[0461] Se disolvió NaOH sólido (14,6 kg, 366,0 mol, 3,78 equiv.) en 78,3 kg de agua.
[0462] Se cargó un reactor separado con clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo (17,9 kg, 91,89 mol, 0,95 equiv.) y 2-MeTHF (63,9 kg, 74,3 L). La solución de 4N NaOH preparada (92,9 kg) se añadió a la mezcla manteniendo una temperatura <30 °C. El tambor que contenía la solución de NaOH se enjuagó con agua (12,2 kg) y el enjuague se transfirió al recipiente de reacción. La mezcla se agitó a 20 °C durante 30 min y se obtuvo una solución bifásica clara. La solución preparada de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y cloruro de ácido en 2-MeTHF se transfirió a la solución de amina libre lentamente durante un periodo de al menos 20 min mientras se mantenía una temperatura interna de <30 °C. El reactor utilizado para el cloruro ácido se enjuagó con 2-MeTHF (12,2 kg, 14,2 L) y el enjuague se añadió a la mezcla de reacción. Se formó mucho sólido tras añadir el cloruro ácido. La mezcla resultante se agitó a 20±5 °C durante al menos 5 horas (tiempo de reacción real: 17,8 h) y la reacción se consideró completa cuando se cumplió el IPC (especificación: (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo fue ≤ 5%; resultado 0,7%).
[0463] El producto sólido, (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, se recogió por filtración y la torta húmeda se lavó con 2-MeTHF (24,4 kg, 28,4 L), agua (3 x 211,5 kg, 1 x 36,6 kg). Se comprobó el pH del filtrado tras el último lavado con agua (especificación: pH 8,5±1,5; resultado pH 8,7).
[0464] El material se secó en un secador de bandejas al vacío <45 °C con una purga lenta de nitrógeno durante al menos 20 h hasta que se alcanzó el LD (especificación: ≤3% p/p; resultado: 0,8% p/p). El producto se seca durante 64,7 horas para obtener 21,5 kg (87,8% de rendimiento) de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, cuya pureza se analiza (especificación: ≥97,0% área, resultado: área del 99,4%).
[0465] Ejemplo 11: Síntesis de (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida[0126]
[0468]
[0469] Una solución de NMP (108,2 kg, 105,3 L, 5,0 vol) de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (21,0 kg, 78,86 mol, 1,00 equiv.) se enfrió a 5 ± 5 °C y se añadió lentamente hidroxilamina acuosa al 50% (15,6 kg, 236,58 mol, 3,00 equiv.) durante un periodo de al menos 10 min mientras se mantenía una temperatura interna de ≤ 10 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta 20 ± 5 °C durante al menos 2 h y se agitó a 20 ± 5 °C durante al menos 16 h (tiempo de reacción real: 19.7 h). Se tomó un IPC para la finalización de la reacción (especificación: ≤ 2% CK-3834025 resultado: 0,05% CK-3834025, 0,65% amida de subproducto).
[0470] [0128]Una vez completada la reacción, se calienta la mezcla a 65 ± 5 °C (solución clara). IP Ac (182,8 kg, 209,6 L, 10,0 vol) se cargó lentamente durante al menos 1 hora manteniendo una temperatura interna ≥ 50 °C. Se formó mucho sólido tras la adición de IPAc. La mezcla resultante se agitó a 60 ± 5 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió lentamente a 20 ± 5 °C durante un periodo de 4 h y se agitó a 20 ± 5 °C durante al menos 8 horas (periodo real: agitado durante 15,3 h). El sólido se recogió por filtración. La torta húmeda se lavó con IPAc [2 x 98,8 kg (2x 113,3 L, 2 x 5,4 vol)]. El material se secó inicialmente en el filtro mediante vacío de arrastre durante al menos 1 h. Se extrajo una muestra de torta húmeda de (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida y se analizó mediante HPLC. Resultado: 99,49% producto (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, 0,27% subproducto amida. No se detectó el material de partida (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida. El material se secó en una secadora de bandejas al vacío a ≤ 50 °C durante al menos 24 h (tiempo de secado real: 24,3 h) hasta que se cumplió la especificación LOD (especificación: LOD ≤ 1% p/p; resultado: 0,10% p/p).
[0471] Se analizó la pureza de (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (especificación: ≥95% área; resultado: 99,5% área (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida, 0,26% área subproducto amida). Se obtuvo un total de 21,8 kg de (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (rendimiento del 92,4%).
[0472] Ejemplo 12: Synthesis of (R)-N-(5-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-1-methyl-1H-pirazole-4-carboxamide
[0473]
[0476]
[0478] Se cargó un reactor (recipiente 1) con CDI (11,9 kg, 73,67 mol, 1,05 equiv.) y CH3CN (131,4 kg, 167,2 L) y se trató la mezcla resultante con ácido propiónico (5,7 kg, 77,18 mol, 1,10 equiv.) manteniendo una temperatura de <25 °C. La línea de transferencia se enjuagó con CH<3>CN (10,2 kg, 13,0 L) y el enjuague se transfirió a la mezcla de reacción a granel. La solución clara resultante se agitó a 20±5 °C durante al menos 1 h. La reacción se consideró completa cuando se cumplió el IPC (especificación: ácido propiónico libre ≤ 20 mol% por<1>H NMR; resultado: 4,8% de ácido propiónico libre).
[0479] Se cargó un reactor separado (recipiente 2) con (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (21,0 kg, 70,16 mol, 1,00 equiv.) y CH<3>CN (40,4 kg, 51,4 L). La solución de imidazol activo recién preparada en el recipiente 1 se transfirió al recipiente 2. El recipiente 1 se enjuagó con CH<3>CN (20,2 kg, 25,7 L) y el enjuague se transfirió para añadirlo al recipiente 2. La mezcla se calentó a 50±5 °C. La reacción se agitó a esta temperatura durante al menos 12 horas (tiempo de reacción real: 16.6 horas). La mezcla era una lechada que se agitaba con facilidad. Se tomó una muestra del el IPC (especificación: (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida ≤ 2%, resultado: 0,28%).
[0480] A continuación se cargó la reacción con DBU (21,4 kg, 140,32 mol, 2,00 equiv.). La línea de transferencia se enjuagó con CH<3>CN (6,5 kg, 8,3 L) y el enjuague se transfirió a la solución a granel. La temperatura se ajustó a 70 ± 5 °C y la mezcla como se agitó a 70 ± 5 °C durante al menos 2 h hasta que se cumplió el IPC (especificación: intermedio de imidazol ≤ 2 de área%; resultado: 0,16% intermedio de imidazol).
[0481] La mezcla de reacción se apagó con la adición de agua (64,6 kg) mientras se mantenía la temperatura ≥ 50 °C. La temperatura se ajustó a 55 ± 5 °C y se filtró el polvo. La solución se concentró a una temperatura ≤ 50 °C pero no por debajo de 10 °C hasta que el volumen del lote fue de ~ 200 L. La suspensión espesa se calentó a 75 ± 5 °C y la solución clara se diluyó con agua (417,3 kg) manteniendo la temperatura ≥ 70 °C. La temperatura se ajustó a 75 ± 5 °C y la mezcla se agitó a 75 ± 5 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se enfrió lentamente a 20 ± 5 °C durante al menos 4 h. La mezcla se agitó a 20 ± 5 °C durante al menos 2 h (tiempo de reacción real: 11.5 h).
[0482] El sólido se recogió por filtración y la torta húmeda se lavó con agua (3 x 161,5 kg). El sólido se secó en una estufa de vacío a ≤ 50 °C con una purga lenta de nitrógeno durante al menos 24 h (tiempo de secado real: 48 h) y analizados para LOD (especificación: LOD ≤ 1% p/p; resultado: LOD 0,05% p/p).
[0483] Se analizó la pureza de la (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida seca (especificación: ≥97% área; resultado: área del 100%). Se obtuvo un total de 22,0 kg de (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (rendimiento del 92,8%). El producto (22,0 kg) se separó para obtener 21,4 kg (97,3%).
[0484] Ejemplo 13: Síntesis de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
[0485]
[0488]
[0490] A una mezcla de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (2,3 g, 18,2 mmol, 1,2 equiv), HOBt (2,1 g, 15,1 mmol, 1,0 equiv) y EDC (5,8 g, 30,3 mmol, 2,0 equiv) en DMF (10 mL) se añadió DIEA (7,5 mL, 45,4 mmol, 3,0 equiv). La mezcla se agitó durante 10 min, seguido de la adición de clorhidrato de (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carbonitrilo (2,9 g, 15,1 mmol, 1,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y luego se diluyó con agua (60 mL). El sólido se recogió, se lavó con agua (20 mL) y se secó para dar 3,5 g (86%) de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida como sólido blanquecino.<1>H NMR (400 MHz, cloruro de metileno-d2
) δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (d,J=0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.06 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.69 (q,J= 8.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.15 - 2.90 (m, 2H), 2.74-2.64 (m,lH), 2.03-1.90 (m, 1H). LRMS (ES): calculada para C<15>H<14>NO, 266.1 Da, medida 267,1 m/z [M H]<+>.Ejemplo 14: (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
[0491]
[0494]
[0496] A una suspensión de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (3,0 g, 11,3 mmol, 1,0 equiv) en EtOH (20 mL) se añadió hidroxilamina (50% p/p en agua, 4,0 mL). La mezcla se calentó a 80 °C durante 3 h y se concentró para obtener 3,3 g (98%) de(R,Z)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida como sólido blanquecino. LRMS (ES): calculada para C<15>H<17>N<5>O<2>, 299,1 Da, medida 300,1 m/z [M H]<+>.
[0497] Ejemplo 15: (R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
[0498]
[0501]
[0503] A una solución de (R)-N-(5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (24,0 g, 89,5 mmol, 1,0 equiv.) en NMP (120 mL) se añadió hidroxilamina (50% p/p en agua, 17,7g, 3,0 equiv.). La mezcla se agitó a rt durante 18 horas y se añadió agua (240 mL). La mezcla de reacción dio una suspensión fina, que se filtró y se lavó con agua desionizada (120 mL x 3) durante 2 horas para obtener 25,1 g (93,1%) de(R)-N-(5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida como sólido blanquecino. LRMS (ES): calculada para C<15>H<17>N<5>O<2>, 299,1 Da, medida 300,1 m/z [M H]<+>.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Método de preparación de un compuesto de Fórmula (1):
o una sal del mismo, que comprende
(i) convertir un compuesto de Fórmul
o una sal del mismo, a un compuesto de Fórmula (6)
o una sal del mismo.
(ii) convertir el compuesto de Fórmula (6) o su sal en un compuesto de Fórmula (5)
o una sal del mismo; y
(iii) convertir el compuesto de Fórmula (5) o su sal en el compuesto de Fórmula (1) o su sal.
2. El método de la reivindicación 1, en el que la conversión del compuesto de Fórmula (7) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (6) o sal del mismo comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (7) con (R)-tert-butanosulfinamida.
3. El método de la reivindicación 2, en el que la reacción del compuesto de Fórmula (7) con (R)-tert-butanosulfinamida se realiza en presencia de un ácido de Lewis.
4. El método de la reivindicación 2 o 3, en el que la reacción del compuesto de Fórmula (7) con (R)-tert-butanosulfinamida se realiza en presencia de un secuestrante de agua.
5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en el que la reacción del compuesto de Fórmula (7) con (R)-tertbutanosulfinamida se realiza en presencia de etoxido de titanio.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en el que la reacción del compuesto de Fórmula (7) con (R)-tert-butanosulfinamida se realiza en presencia de tolueno a una temperatura comprendida entre 75 °C y 85 °C.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6:
(i) en el que la conversión del compuesto de Fórmula (6) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (6) con un agente reductor, opcionalmente en el que la reacción del compuesto de Fórmula (6) con un agente reductor se realiza en presencia de tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre -15 °C y -5 °C y/o en el que el agente reductor es borohidruro sódico; y/o
(ii) en el que el compuesto de Fórmula (6) se utiliza sin elaboración ni purificación.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o una sal del mismo comprende convertir el compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (4).
o una sal del mismo.
9. El método de la reivindicación 8, en el que la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo comprende hidrolizar la sulfinamida del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo, opcionalmente en el que la hidrolización de la sulfinamida del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo se realiza en presencia de un ácido acuoso.
10. El método de las reivindicaciones 8 ó 9:
(i) en el que el compuesto de Fórmula (4) se prepara como una sal de clorhidrato o en el que el compuesto de Fórmula (4) se prepara como una sal de 4-metilbencenosulfonato; y/o
(ii) que comprende además obtener el compuesto de Fórmula (4) haciendo reaccionar la sal del compuesto de Fórmula (4) con una base.
11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en el que la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (3).
o sal del mismo, opcionalmente
donde la conversión del compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo comprende:
(i) reacción del ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico con un agente activador del ácido carboxílico para formar un ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado, y
(ii) hacer reaccionar el ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico activado con el compuesto de Fórmula (4) o una sal del mismo, para formar el compuesto de Fórmula (3) o una sal del mismo, además opcionalmente:
(i) en el que el agente activador del ácido carboxílico es cloruro de oxalilo, o
(ii) en el que el agente activador del ácido carboxílico comprende un reactivo de carbodiimida; o
(iii) en el que el agente activador del ácido carboxílico comprende un reactivo de carbodiimida e hidroxibenzotriazol.
12. El método de la reivindicación 11, en el que la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o sal del mismo comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (2).
o sal del mismo, opcionalmente
donde la conversión del compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo en un compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo comprende hacer reaccionar hidroxilamina con el compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo, además opcionalmente: (i) en la que la reacción del compuesto de Fórmula (3) o su sal con hidroxilamina se realiza a una temperatura de 25 °C o inferior; y/o
(ii) en el que la reacción del compuesto de Fórmula (3) o sal del mismo con hidroxilamina se realiza en presencia de N-metilpirrolidona.
13. El método de la reivindicación 12, en el que la conversión del compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) comprende además la conversión del compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o sal del mismo, opcionalmente
donde la conversión del compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo en el compuesto de Fórmula (1) o sal del mismo comprende:
(i) hacer reaccionar ácido propiónico con un segundo agente activador de ácido carboxílico para formar un ácido propiónico activado, y
(ii) reaccionar el ácido propiónico activado con el compuesto de Fórmula (2) o sal del mismo, además opcionalmente donde el segundo agente activador de ácido carboxílico es carbonildiimidazol.
14. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (4)
o una sal del mismo, mediante la conversión de un compuesto de Fórmula (5):
o una sal del mismo, al compuesto de Fórmula (4) o sal del mismo.
15. El método de la reivindicación 14, que comprende además obtener el compuesto de Fórmula (5) o sal del mismo haciendo reaccionar un agente reductor con un compuesto de Fórmula (6):
para formar el compuesto de Fórmula (5) o su sal, opcionalmente:
(i) en el que el agente reductor es un agente reductor borohidruro, y/o
(ii) que comprende además obtener el compuesto de Fórmula (6) haciendo reaccionar (R)-tert-butanosulfinamida con un compuesto de Fórmula (7):
para formar el compuesto de Fórmula (6) o su sal.
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