RS67658B1 - Proces pripreme afikamtena - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] UNAKRSNA REFERENCA NA POVEZANU PRIJAVU

[0005] Ova prijava zasniva pravo prioriteta na osnovu US br. 63/203,888, podnete 3. avgusta 2021. godine.

[0007] OBLAST

[0009] Ovde je dat postupak za pripremu (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H- 10-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, njegovih intermedijera i napred navedenih soli.

[0011] POZADINA

[0013] Srčani sarkomer je sastavljen od mreže kontraktilnih i strukturnih proteina koji regulišu funkciju srčanog mišić a. Komponente srčanog sarkomera predstavljaju mete za lečenje različitih srčanih bolesti i stanja, na primer poveć anjem kontraktilnosti ili olakšavanjem potpune relaksacije radi modulacije sistolne i dijastolne funkcije, respektivno. Snaga i brzina kontrakcije srčanog mišić a su glavni determinanti funkcije organa i moduliraju se cikličnim interakcijama aktina i miozina. Regulaciju vezivanja aktina i miozina određuje mreža regulatornih proteina miofilamenta i nivo intracelularnog Ca<2+>. Troponinski kompleks i tropomiozin su tankih filamentnih proteina koji upravljaju dostupno šć u mesta vezivanja aktina, kao i esencijalnih i regulatornih lakih lanaca, a protein C koji vezuje miozin modulira polo žaj i mehanička svojstva miozina.

[0014] Abnormalnosti u srčanom sarkomeru identifikovane su kao glavni uzrok raznih srčanih bolesti i stanja, kao što su hipertrofična kardiomiopatija (HCM) i srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom (HFpEF). Mutacije u proteinima sarkomera uzrokuju bolest tako što srčani mišić čine ili „hiper“ ili „hipo“ kontraktilnim. Modulatori srčanog sarkomera mogu se koristiti za rebalansiranje kontraktilnosti i zaustavljanje ili obrtanje toka bolesti.

[0015] Trenutni agensi koji ciljaju srčani sarkomer, kao što su inotropi (lekovi koji poveć avaju kontraktilnu sposobnost srca), slabo su selektivni za srčano tkivo, što dovodi do prepoznatih neželjenih efekata koji ograničavaju njihovu upotrebu. Ovi neželjeni efekti uključuju ošteć enje ć elija uzrokovano pove ć anom brzinom utroška energije, pogoršanje abnormalnosti relaksacije i potencijalne aritmogene ne željene efekte koji mogu nastati usled poveć anih koncentracija citozolnog Ca++ i cikli čnog AMP u inotropno stimulisanom miokardu. S obzirom na ograničenja trenutnih agenasa, potrebni su novi pristupi za poboljšanje srčane funkcije kod HCM i HSNpEF.

[0016] US 10,836,755 otkriva (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, selektivni alosterični inhibitor srčanog miozina koji ima mali ili nikakav efekat na miozin glatkih mišić a. Prednosti ovog jedinjenja uključuju širi terapeutski indeks, manji uticaj na srčanu relaksaciju, bolju farmakokinetiku i bolju bezbednost, i stoga pružaju potencijalni tretman za srčane bolesti i stanja.

[0017] Postoji potreba za poboljšanim metodama za pripremu takvog jedinjenja sa niskom cenom i visokim ukupnim prinosom i čistoć om.

[0019] KRATAK REZIME

[0021] U jednom aspektu, ovde je dat postupak za pripremu jedinjenja Formule (1):

[0022]

[0024] ili njegove soli, koji obuhvata

[0025] (i) pretvaranje jedinjenja Formule (7)

[0027]

[0029] ili njegove soli, u jedinjenje Formule (6)

[0031]

[0033] ili njegovu so;

[0034] (ii) pretvaranje jedinjenja Formule (6) ili njegove soli, u jedinjenje Formule (5)

[0036]

[0038] ili njegovu so; i

[0039] (iii) pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so. U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (7) ili njegove soli u jedinjenje Formule (6) ili njegovu so obuhvata reakciju jedinjenja Formule (7) sa (R)-terc-butansulfinamidom. U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (7) sa (R)-terc-butansulfinamidom se vr ši u prisustvu Luisove kiseline. U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (7) sa (R)-tercbutansulfinamidom se vrši u prisustvu sredstva za uklanjanje vode. U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (7) sa (R)-terc-butansulfinamidom se izvodi u prisustvu titanijum etoksida. U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (7) sa (R)-terc-butansulfinamidom se izvodi u prisustvu toluena na temperaturi između oko 75 °C i oko 35–85 °C.

[0041] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (6) ili njegove soli u jedinjenje Formule (5) ili njegovu so obuhvata reakciju jedinjenja Formule (6) sa redukcionim sredstvom. U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (6) sa redukcionim sredstvom se vrši u prisustvu tetrahidrofurana na temperaturi od 40°C između oko -15°C i oko -5°C. U nekim ostvarenjima, redukciono sredstvo je natrijum borhidrid. U nekim ostvarenjima, jedinjenje Formule (6) se koristi bez obrade ili pre čišć avanja.

[0042] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (4) ili njegovu so.

[0045]

[0048] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (4) ili njegovu so obuhvata hidrolizu sulfinamida jedinjenja Formule (5) ili njegove soli. U nekim ostvarenjima, hidroliza sulfinamida jedinjenja Formule (5) ili njegove soli se vr ši u prisustvu vodene kiseline. U nekim ostvarenjima, so jedinjenja Formule (4) je (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorid. U nekim ostvarenjima, so jedinjenja Formule (4) je (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril 4-metilbenzensulfonat. U nekim ostvarenjima, metod dalje obuhvata dobijanje jedinjenja Formule (4) reakcijom soli jedinjenja Formule (4) sa bazom.

[0049] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (4) ili njegove soli u jedinjenje Formule (3) ili njegovu so.

[0052]

[0055] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (4) ili njegove soli u jedinjenje Formule (3) ili njegovu so obuhvata: (i) reakciju 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, i (ii) reakciju aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa jedinjenjem Formule (4) ili njegovom solju, da bi se formiralo jedinjenje Formule (3) ili njegova so. U nekim ostvarenjima, sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline je oksalil hlorid. U nekim ostvarenjima, sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline sadr ži karbodiimidni reagens. U nekim ostvarenjima, sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline sadr ži karbodiimidni reagens i hidroksibenzotriazol.

[0056] [0014] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (3) ili njegove soli u jedinjenje Formule (2) ili njegovu so.

[0059]

[0062] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (3) ili njegove soli u jedinjenje Formule (2) ili njegovu so obuhvata reakciju hidroksilamina sa jedinjenjem Formule (3) ili njegovom solju. U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (3) ili njegove soli sa hidroksilaminom se vr ši na temperaturi od 25 °C ili nižoj. U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (3) ili njegove soli sa hidroksilaminom se vrši u prisustvu N-metilpirolidona.

[0063] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (2) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so. U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (2) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so obuhvata: (i) reakciju propionske kiseline sa drugim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana propionska kiselina, i (ii) reakciju aktivirane propionske kiseline sa jedinjenjem Formule (2) ili njegovom solju. U nekim ostvarenjima, drugo sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline je karbonildiimidazol.

[0064] U drugom aspektu, obezbeđen je metod dobijanja jedinjenja Formule (4) ili njegove soli pretvaranjem jedinjenja Formule (5):

[0067]

[0070] ili njegove soli, u jedinjenje Formule (4) ili njegovu so.

[0072] [0018] U nekim ostvarenjima, metod dobijanja jedinjenja Formule (4) dalje obuhvata dobijanje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli reakcijom redukcionog sredstva sa jedinjenjem Formule (6): ili njegovom soli, da bi se formiralo jedinjenje Formule (5) ili njegova so.

[0073] U nekim ostvarenjima, redukciono sredstvo je borohidridno redukciono sredstvo.

[0074] U nekim ostvarenjima, metod dobijanja jedinjenja Formule (4) dalje obuhvata dobijanje jedinjenja Formule (6) ili njegove soli reakcijom (R)-terc-butansulfinamida sa jedinjenjem Formule (7):

[0077]

[0080] da bi se formiralo jedinjenje Formule (6) ili njegova so.

[0082] DETALJAN OPIS

[0084] Definicije

[0086] Kako se ovde koristi i osim ako nije drugačije naznačeno ili implicirano kontekstom, termini koji se ovde koriste imaju značenja definisana u nastavku. Osim ako nije drugačije kontraindikovano ili implicirano, npr. uključivanjem međusobno isključivih elemenata ili opcija, u tim definicijama i kroz ovu specifikaciju, termini „jedan“ i „samo“ znače jedan ili više, a termin „ili“ znači i/ili gde je to dozvoljeno kontekstom. Stoga, kako se koristi u specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine „jedan“, „samo“ i „toj“ uključuju i množinu, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije.

[0087] Na različitim mestima u ovom pronalasku, npr. u bilo kom otkrivenom ostvarenju ili u patentnim zahtevima, referenca se vrši na jedinjenja, kompozicije ili metode koji „sadrže“ jednu ili više određenih komponenti, elemenata ili koraka. Ostvarenja takođe posebno uključuju ona jedinjenja, kompozicije, kompozicije ili metode koji jesu, ili koji se sastoje od, ili koji se u su štini sastoje od tih određenih komponenti, elemenata ili koraka. Termin „sastavljen od“ se koristi naizmenično sa terminom „sadrži“ i navedeni su kao ekvivalentni termini. Na primer, opisane kompozicije, ure đaji, proizvodi ili postupci koji „sadrže“ komponentu ili korak su otvoreni i uključuju ili se odnose na te kompozicije ili postupke plus dodatnu(e) komponentu(e) ili korak(e). Međutim, ti termini ne obuhvataju nenavedene elemente koji bi uništili funkcionalnost opisanih kompozicija, uređaja, proizvoda ili postupaka za njihovu namenu. Slično tome, opisane kompozicije, uređaji, proizvodi ili postupci koji „se sastoje od“ komponente ili koraka su zatvoreni i ne bi uključivali ili se odnosili na one kompozicije ili postupke koji imaju značajne količine dodatne(ih) komponente(a) ili dodatnog(ih) koraka. Štaviše, termin „sastoji se u suštini od“ dozvoljava uključivanje nenavedenih elemenata koji nemaju materijalni uticaj na funkcionalnost opisanih kompozicija, uređaja, proizvoda ili postupaka za njihovu namenu kako je dalje definisano ovde. Naslovi odeljaka koji se ovde koriste su samo u organizacione svrhe i ne treba ih tuma čiti kao ograničavanje opisanog predmeta.

[0088] „Oko“, kako se ovde koristi u vezi sa numeričkom vrednošć u ili opsegom vrednosti datim za opisivanje određenog svojstva jedinjenja ili kompozicije, ukazuje na to da vrednost ili opseg vrednosti mogu odstupati u meri koju stručnjak u ovoj oblasti smatra razumnom, a da i dalje opisuju određeno svojstvo. Razumna odstupanja uključuju ona koja su u okviru tačnosti ili preciznosti instrumenta koji se koriste za merenje, određivanje ili izvođenje određenog svojstva. Konkretno, termin „oko“, kada se koristi u ovom kontekstu, ukazuje na to da numerička vrednost ili opseg vrednosti mogu varirati za 10% od navedene vrednosti ili opsega vrednosti, a da i dalje opisuju određeno svojstvo.

[0089] „Zaštitna grupa“, kako se ovde koristi, osim ako nije drugačije naznačeno ili implicirano kontekstom, odnosi se na deo koji sprečava ili značajno smanjuje sposobnost atoma ili funkcionalne grupe za koju je povezana da učestvuje u neželjenim reakcijama. Tipične zaštitne grupe za atome ili funkcionalne grupe date su u Greene (2014), „Protective groups in organic synthesis, 5th ed.“, Wiley Interscience. Zaštitne grupe za heteroatome kao što su kiseonik, sumpor i azot se ponekad koriste da bi se minimizirale ili izbegle njihove neželjene reakcije sa elektrofilnim jedinjenjima. Drugi put se za štitna grupa koristi za smanjenje ili eliminisanje nukleofilnosti i/ili bazičnosti nezaštić enog heteroatoma.

[0090] Neograničavajuć i primeri zašti ć enog kiseonika dati su sa -OR<PR>, pri čemu je R<PR>zaštitna grupa za hidroksil, pri čemu je hidroksil u nekim ostvarenjima zaštić en kao estar (npr. acetat, propionat ili benzoat). Druge zaštitne grupe za hidroksil izbegava njegovo ometanje nukleofilnosti organometalnih reagensa ili drugih visoko baznih reagensa, u koju svrhu je hidroksil u nekim ostvarenjima zaštić en kao etar, uključuju ć i, bez ograničenja, alkil ili heterociklil etre (npr. metil ili tetrahidropiranil etre), alkoksimetil etre (npr. metoksimetil ili etoksimetil etre), opciono supstituisane aril etre i silil etre (npr. trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), tert-butildifenilsilil (TBDPS), tert-butildimetilsilil (TBS/TBDMS), triizopropilsilil (TIPS) i [2-(trimetilsilil)etoksi]-metilsilil (SEM)). Zaštitne grupe azota uključuju one za primarne ili sekundarne amine kao u -NHR<PR>ili -N(R<PR>)<2>, pri čemu je najmanje jedan od R<PR>zaštitne grupe atoma azota ili oba R<PR>zajedno definišu zaštitnu grupu atoma azota.

[0091] Zaštitna grupa je pogodna za zaštitu kada je sposobna da spreči ili značajno izbegne neželjene sporedne reakcije i/ili prevremeni gubitak zaštitne grupe pod reakcionim uslovima potrebnim za izvođenje željene hemijske transformacije(e) na drugim mestima u molekulu i tokom pre čišć avanja novoformiranog molekula kada je to potrebno, i može se ukloniti pod uslovima koji ne utiču negativno na strukturu ili stereohemijski integritet tog novoformiranog molekula. U nekim aspektima, pogodne za štitne grupe su one koje su prethodno opisane za zaštitu funkcionalnih grupa. Na primer, pogodna zaštitna grupa za bazni atom azota aciklične ili ciklične bazne grupe je kiselinski-labilna karbamatna zaštitna grupa kao što je tbutiloksikarbonil (Boc).

[0092] Svako jedinjenje opisano ovde može biti u obliku soli. Jedinjenje može da sadrži najmanje jednu amino grupu i shodno tome, soli dobijene adicijom kiselina mogu se formirati sa ovom amino grupom. Primeri soli uključuju, bez ograničenja, sulfatne, citratne, acetatne, oksalatne, hloridne, bromidne, jodidne, nitratne, bisulfatne, fosfatne, kisele fosfatne, izonikotinatne, laktatne, salicilatne, kisele citratne, tartratne, oleatne, tanatne, pantotenatne, bitartratne, askorbatne, sukcinatne, maleatne, gentizinatne, fumaratne, glukonatne, glukuronatne, saharatne, formijatne, benzoatne, glutamatne, metansulfonatne, etan sulfonatne, benzensulfonatne, p-toluensulfonatne i pamoatne (tj. 1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatne)) soli.

[0093] So može da sadrži i drugi molekul kao što je acetatni jon, sukcinatni jon ili drugi kontrajon. Kontrajon može biti bilo koji organski ili neorganski deo koji stabilizuje naelektrisanje na mati čnom jedinjenju. Štaviše, farmaceutski prihvatljiva so može imati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. Slučajevi u kojima je više naelektrisanih atoma deo farmaceutski prihvatljive soli mogu imati više anjona. Stoga, so može imati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više anjona.

[0094] „Farmaceutski prihvatljiva so“ odnosi se na soli koje poseduju profile toksičnosti u opsegu koji omoguć ava upotrebu u farmaceutskim primenama. U nekim ostvarenjima, farmaceutski prihvatljiva so je izabrana od onih opisanih u P. H. Štalu i C. G. Vermutu, urednicima, „Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use“, Vajnhajm/Cirih: Vili-VCH/VHCA, 2002. Izbor soli zavisi od svojstava koja lek mora da pokazuje, uključujuć i adekvatnu rastvorljivost u vodi pri različitim pH vrednostima, u zavisnosti od predviđenog načina(ova) primene, kristalnost sa karakteristikama protoka i nisku higroskopnost (tj. apsorpciju vode u odnosu na relativnu vlažnost) pogodnu za rukovanje i potreban rok trajanja određivanjem hemijske i stabilnosti čvrstog stanja pod ubrzanim uslovima (tj. za određivanje razgradnje ili promena čvrstog stanja kada se čuva na 40 °C i 75% relativne vlažnosti).

[0096] Metodi

[0098] U jednom aspektu, ovde je dat postupak za pripremu jedinjenja Formule (1):

[0101]

[0104] ili njegove soli, koji obuhvata

[0106] (i) pretvaranje jedinjenja Formule (7)

[0107] ili njegove soli, u jedinjenje Formul

[0110]

[0113] ili njegovu so;

[0114] (ii) pretvaranje jedinjenja Formule (6) ili njegove soli u jedinjenje Formule (5)

[0117]

[0120] ili njegovu so; i

[0121] (iii) pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so.

[0123] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (4) ili njegovu so.

[0126]

[0129] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (4) ili njegove soli u jedinjenje Formule (3) ili njegovu so.

[0130]

[0133] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (3) ili njegove soli u jedinjenje Formule (2) ili njegovu so.

[0136]

[0139] U nekim ostvarenjima, pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (2) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so.

[0140] U nekim ostvarenjima napred navedenog, ovde je dat metod pripreme jedinjenja Formule (1) u skladu sa šemom ispod:

[0142] Opšta priprema jedinjenja Formule (1)

[0144]

[0145] Priprema jedinjenja Formule (1)

[0147] U jednom aspektu, ovde je dat postupak za pripremu jedinjenja Formule (1):

[0150]

[0153] ili njegove soli, koja obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (2):

[0156]

[0159] ili njegovu so, u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so. U nekim ostvarenjima, obezbeđen je postupak za pripremu jedinjenja Formule (1) koji obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (2) u jedinjenje Formule (1).

[0160] U nekim ostvarenjima, postupak pretvaranja jedinjenja Formule (2) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so obuhvata reakciju jedinjenja Formule (2) ili njegove soli sa propionskom kiselinom, aktiviranom propionskom kiselinom ili ekvivalentom propionila kao što je propionil hlorid ili propionil bromid. U nekim ostvarenjima, aktivirane propionske kiseline uklju čuju, bez ograničenja, propionski anhidrid, 1H-imidazol-1-karboksilni propionski anhidrid, estre propionske kiseline kao što su metil propionat, etil propionat, propil propionat, izopropil propionat, butil propionat i terc-butil propionat.

[0161] U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (2) ili njegove soli sa propionskom kiselinom, aktiviranom propionskom kiselinom ili ekvivalentom propionila se izvodi u prisustvu organskog rastvara ča. U nekim ostvarenjima, organski rastvarači uključuju, bez ograničenja, acetonitril (ACN ili MeCN), benzen, hloroform, dihlorometan (DCM), dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), 1,4-dioksan, N-metilpirolidon (NMP), tetrahidrofuran (THF), 2-metil-tetrahidrofuran (2-MeTHF), toluen i sli čno. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je bez ili u suštini bez vode. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je bilo koja kompatibilna smeša organskih rastvarača kao što su oni dati kao u ostvarenjima ovde. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je smeša DMF i toluena. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je DMF. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je 1,4-dioksan. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je acetonitril. Podrazumeva se da se svaki opis organskog rastvarača može kombinovati sa svakim opisom propionske kiseline, aktivirane propionske kiseline ili ekvivalenta propionila, isto kao kada bi svaka kombinacija bila posebno i pojedinačno navedena.

[0162] [0039] U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (2) ili njegove soli sa propionskom kiselinom, aktiviranom propionskom kiselinom ili propionil ekvivalentom dodatno sadrži bazu. U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (2) ili njegove soli sa propionskom kiselinom, aktiviranom propionskom kiselinom ili ekvivalentom propionila se izvodi u prisustvu baze. U nekim ostvarenjima, reakciju jedinjenja Formule (2) ili njegove soli sa propionskom kiselinom, aktiviranom propionskom kiselinom ili ekvivalentom propionila prati dodavanje baze. U nekim ostvarenjima, baza je neorganska baza. U nekim ostvarenjima, neorganske baze uključuju, bez ograničenja, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim ostvarenjima, baza je karbonatna baza. U nekim ostvarenjima, baza je kalijum karbonat. U nekim ostvarenjima, baza je organska baza. U nekim ostvarenjima, organske baze uključuju, bez ograničenja, N,N-diizopropiletilamin, metilamin, propilamin, trimetilamin, dietamin, trietilamin, tributilamin, N,N-dimetiletanolamin, tris(hidroksimetil) aminometan, etanolamin, kolidin, lutidin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en (DBN), imidazol, benzimidazol, histidin, gvanidin i sli čno. U nekim ostvarenjima, baza je DBU. Razume se da svaki opis baze može biti kombinovan sa svakim opisom organskog rastvarača i svakim opisom propionske kiseline, aktivirane propionske kiseline ili propionil ekvivalenta, kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena.

[0163] U nekim ostvarenjima, reakcija jedinjenja Formule (2) ili njegove soli sa propionskom kiselinom, aktiviranom propionskom kiselinom ili ekvivalentom propionila se izvodi na temperaturi od oko 153 °C, oko 150 °C, oko 140 °C, oko 130 °C, oko 120 °C, oko 111 °C, oko 110 °C, oko 100 °C, oko 90 °C, oko 82 °C, oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C, oko 50 °C, oko 40 °C, oko 30 °C, oko 20 °C, oko 10 °C, oko 0 °C, oko -10 °C, oko -20 °C, oko -30 °C, oko -40 °C, oko -50 °C ili oko -60 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi od oko 130 °C, oko 120 °C, oko 110 °C, oko 100 °C, oko 90 °C, oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C, oko 50 °C ili oko 40 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 153 °C, između oko 0 °C i oko 150 °C, između oko 0 °C i oko 100 °C, između oko 20 °C i oko 100 °C, između oko 20 °C i oko 80 °C, između oko 30 °C i oko 70 °C, između oko 40 °C i oko 60 °C, ili između oko 45 °C i oko 55 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 110 °C i oko 130 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 90 °C i oko 110 °C. U nekim ostvarenjjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 50 °C i oko 70 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu DMF-a i toluena na temperaturi od oko 120 °C, oko 110 °C, oko 100 °C, oko 90 °C, oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C ili oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu DMF-a i toluena na temperaturi od oko 120 °C, oko 110 °C ili oko 100 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu DMF-a i toluena na temperaturi od oko 120 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu 1,4-dioksana na temperaturi od oko 100 °C, oko 90 °C, oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C ili oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu 1,4-dioksana na temperaturi od oko 100 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi od oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C ili oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi od oko 70 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi od oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi izme đu oko 40 °C i oko 80 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi izme đu oko 50 °C i oko 70 °C. Razume se da svaki opis temperature ili opsega temperatura može biti kombinovan sa svakim opisom propionske kiseline, aktivirane propionske kiseline ili propionil ekvivalenta, svakim opisom organskog rastvarača i/ili svakim opisom baze, isto kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena.

[0164] U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu rastvarača izabranog iz acetonitrila, DMF-a, toluena i 1,4-dioksana, ili smeše napred navedenih; na temperaturi od oko 100 °C ili niže, oko 90 °C ili niže, oko 80 °C ili niže, oko 70 °C ili niže, oko 60 °C ili niže, oko 50 °C ili niže, oko 40 °C ili niže, ili oko 30 °C ili niže; i prać eno je dodavanjem baze izabrane iz DBU, DBN, kalijum karbonata i DIEA, sa poveć anjem temperature za oko 5 °C, oko 10 °C, oko 20 °C, oko 30 °C ili oko 40 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi od oko 50 °C ili ni že, nakon čega sledi dodavanje baze kao što je DBU i poveć anje temperature za oko 20 °C ili više. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi od oko 50 °C ili ni že, nakon čega sledi dodavanje baze kao što je DBU i poveć anje temperature za oko 20 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi od oko 50 °C ili niže, nakon čega sledi dodavanje baze kao što je DBU i poveć anje temperature na oko 70 °C. Razume se da svaki opis rastvarača može biti kombinovan sa svakim opisom propionske kiseline, aktivirane propionske kiseline ili propionil ekvivalenta, i/ili svakim opisom baze, isto kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena.

[0165] U drugom aspektu, ovde je dat metod za pripremu jedinjenja Formule (1):

[0166]

[0169] ili njegovu so, koja obuhvata:

[0171] (i) reakciju propionske kiseline sa prvim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana propionska kiselina, i

[0173] (ii) reakcija aktivirane propionske kiseline iz koraka (i) sa jedinjenjem Formule (2):

[0176]

[0179] ili njegovu so, da bi se formiralo jedinjenje Formule (1) ili njegovu so. U nekim ostvarenjima, postupak obuhvata reakciju aktivirane propionske kiseline iz koraka (i) sa jedinjenjem Formule (2) da bi se formiralo jedinjenje Formule (1).

[0181] U nekim ostvarenjima, sredstva za aktiviranje karboksilne kiseline uključuju hloride kiselina kao što su tionil hlorid, oksalil hlorid ili metansulfonil hlorid; anhidridna kiselina kao što je anhidrid sirć etne kiseline; karbodiimid kao što su N,N’-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1,3-diizopropilkarbodiimid (DIC) ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDC, EDAC ili EDCI), opciono u prisustvu 1-hidroksi-7-azabenzotriazola (HOAt) ili hidroksibenzotriazola (HOBt); ili drugi reagensi za kuplovanje amida kao što su heksafluorofosfat azabenzotriazol tetrametil uronijum (HATU), heksafluorofosfat benzotriazol tetrametil uronijum (HBTU), O-(1H-6-hlorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HCTU), (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP), (7-azabenzotriazol-1-iloksi)tripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyAOP), benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBOP), bromotripirolidinofosfonijum heksafluorofosfat (PyBroP); i karbonildiimidazol. U nekim ostvarenjima, prvo sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline iz koraka (i) (korak reakcije propionske kiseline sa prvim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana propionska kiselina) je karbonildiimidazol.

[0182] [0044] U nekim ostvarenjima, korak (i) (reakcija propionske kiseline sa prvim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana propionska kiselina) i korak (ii) (reakcija aktivirane propionske kiseline iz koraka (i) sa jedinjenjem Formule (2)) se svaki izvode u organskom rastvara ču. U nekim ostvarenjima, korak (i) i korak (ii) se svaki izvode u istom organskom rastvaraču. U nekim ostvarenjima, organski rastvarači uključuju, bez ograničenja, acetonitril (ACN ili MeCN), benzen, hloroform, dihlorometan (DCM), dimetilformamid (DMF), dimetilsulfoksid (DMSO), 1,4-dioksan, N-metilpirolidon (DMP), tetrahidrofuran (THF), 2-metil-tetrahidrofuran (2-MeTHF), toluen i sli čno. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je bilo koja kompatibilna smeša organskih rastvarača, kao što su oni dati u ostvarenjima ovde. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je bez ili značajno bez vode. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač sadrži vodu. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač za korak (i) sadrži acetonitril. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač za korak (ii) sadrži acetonitril. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač i za korak (i) i za korak (ii) sadrži acetonitril. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač za korak (ii) sadrži 1,4-dioksan. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač i za korak (i) i za korak (ii) sadrži 1,4-dioksan.

[0183] U nekim ostvarenjima, korak (ii) (reakcija aktivirane propionske kiseline iz koraka (i) sa jedinjenjem Formule (2)) dodatno sadrži bazu. U nekim ostvarenjima, korak (ii) se izvodi u prisustvu baze. U nekim ostvarenjima, nakon koraka (ii) sledi dodavanje baze. U nekim ostvarenjima, baza je neorganska baza. U nekim ostvarenjima, neorganske baze uključuju, bez ograničenja, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim ostvarenjima, baza je karbonatna baza. U nekim ostvarenjima, baza je kalijum karbonat. U nekim ostvarenjima, baza je organska baza. U nekim ostvarenjima, organske baze uključuju, bez ograničenja, N,N-diizopropiletilamin, metilamin, propilamin, trimetilamin, dietamin, trietilamin, tributilamin, N,N-dimetiletanolamin, tris(hidroksimetil)aminometan, etanolamin, kolidin, lutidin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, DBU, DBN, imidazol, benzimidazol, histidin, gvanidin i slično. U nekim ostvarenjima, baza je DBU. Podrazumeva se da se svaki opis baze može kombinovati sa svakim opisom rastvarača, kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena.

[0184] U nekim ostvarenjima, korak (i) (reakcija propionske kiseline sa prvim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana propionska kiselina) se izvodi na temperaturi od oko 82 °C, oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C, oko 50 °C, oko 40 °C, oko 30 °C, oko 25 °C, oko 20 °C, oko 10 °C, oko 0 °C, oko -10 °C ili oko -20 °C. U nekim ostvarenjima, korak (i) se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 80 °C. U nekim ostvarenjima, korak (i) se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, korak (i) se izvodi na temperaturi između oko 10 °C i oko 40 °C. U nekim ostvarenjima, korak (i) se izvodi na temperaturi od između oko 15 °C i oko 35 °C. U nekim ostvarenjima, korak (i) se izvodi na temperaturi od oko 25 °C. U nekim ostvarenjima, korak (i) se izvodi na temperaturi manjoj od oko 80 °C, manjoj od oko 70 °C, manjoj od oko 60 °C, manjoj od oko 50 °C, manjoj od oko 40 °C, manjoj od oko 35 °C, manjoj od oko 30 °C ili manjoj od oko 25 °C. U nekim ostvarenjima, korak (i) se izvodi na temperaturi manjoj od oko 35 °C, manjoj od oko 30 °C ili manjoj od oko 25 °C. U nekim ostvarenjima, korak (i) se izvodi na temperaturi manjoj od oko 25 °C. U nekim ostvarenjima, korak (ii) (reakcija aktivirane propionske kiseline iz koraka (i) sa jedinjenjem Formule (2)) se izvodi na temperaturi od oko 82 °C, oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C, oko 50 °C, oko 40 °C, oko 30 °C, oko 25 °C, oko 20 °C, oko 10 °C, oko 0 °C, oko -10 °C ili oko -20 °C. U nekim ostvarenjima, korak (ii) se izvodi na temperaturi od oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, korak (ii) se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 80 °C. U nekim ostvarenjima, korak (ii) se izvodi na temperaturi između oko 30 °C i oko 80 °C. U nekim ostvarenjima, korak (ii) se izvodi na temperaturi između oko 45 °C i oko 75 °C. U nekim ostvarenjima, korak (ii) se izvodi na temperaturi između oko 50 °C i oko 70 °C. U nekim ostvarenjima, korak (ii) se izvodi na temperaturi između oko 45 °C i oko 55 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu acetonitrila na temperaturi od oko 50 °C ili niže, nakon čega sledi dodavanje baze i poveć anje temperature na oko 70 °C ili više. Podrazumeva se da svaki opis temperature može biti kombinovan sa svakim opisom baze i/ili organskog rastvarača na isti način kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena. Na primer, u nekim implementacijama, korak (i) se izvodi u acetonitrilu na temperaturi od oko 25 °C ili ni žoj, korak (ii) se izvodi u acetonitrilu na temperaturi od oko 50 °C, nakon čega sledi dodavanje DBU i poveć anje temperature na oko 70°C. Podrazumeva se da svaki opis temperature ili opsega temperatura može biti kombinovan sa svakim opisom karboksilnog aktivatora, svakim opisom organskog rastvarača i/ili svakim opisom baze, na isti način kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena.

[0185] [0047] U nekim implementacijama, nakon koraka (ii) (reakcija aktivirane propionske kiseline iz koraka (i) sa jedinjenjem Formule (2)) sledi dodavanje vode u reakcionu sme šu. U nekim ostvarenjima, razblažena reakciona smeša se filtrira do poliranja, a filtrat se koncentriše u suspenziju. U nekim ostvarenjima, razblažena reakciona smeša se filtrira do poliranja, a filtrat se koncentriše u suspenziju na temperaturi između oko 10 °C i oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, suspenzija se dodatno razblažuje vodom da bi se formirala smeša. U nekim ostvarenjima, suspenzija se zagreva na temperaturu između 70 °C i oko 80 °C pre razblaživanja vodom da bi se formirala smeša, uz održavanje temperature smeše od najmanje oko 70 °C. U nekim ostvarenjima, smeša se filtrira da bi se dobilo jedinjenje Formule (1) kao čvrsta supstanca. U nekim ostvarenjima, smeša se hladi na temperaturu između oko 15 °C i oko 25 °C pre filtracije smeše da bi se dobilo jedinjenje Formule (1) kao čvrsta supstanca. U nekim ostvarenjima, jedinjenje Formule (1) se izoluje kao vlažni kolač čvrste supstance. U nekim ostvarenjima, vlažni kolač čvrste supstance Formule (1) se pere vodom i suši pod vakuumom da bi se formirala suva čvrsta supstanca. U nekim ostvarenjima, suva čvrsta supstanca Formule (1) se razdvaja.

[0186] Treba razumeti da se svaki opis uslova za korak (i) (reakcija propionske kiseline sa prvih karboksilnih kiselina kao aktivatorom da bi se formirala aktivirana propionska kiselina) i korak (ii) (reakcija aktivirane propionske kiseline iz koraka (i) sa jedinjenjem Formule (2)) može kombinovati, na isti način kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena. Na primer, u nekim ostvarenjima korak (i) obuhvata reakciju propionske kiseline sa karbonildiimidazolom u acetonitrilu da bi se pripremila aktivirana propionska kiselina, a korak (ii) obuhvata reakciju aktivirane propionske kiseline sa jedinjenjem Formule (2), nakon čega sledi reakcija sa DBU. Na primer, u nekim implementacijama, korak (i) obuhvata reakciju propionske kiseline sa karbonildiimidazolom u acetonitrilu na temperaturi od 25 °C ili ni žoj da bi se pripremila aktivirana propionska kiselina, a korak (ii) obuhvata reakciju aktivirane propionske kiseline sa jedinjenjem Formule (2) u acetonitrilu na temperaturi od oko 50±5 °C, nakon čega sledi reakcija sa DBU u acetonitrilu na temperaturi od oko 70±5 °C. Na primer, u nekim implementacijama, korak (i) obuhvata reakciju propionske kiseline sa karbonildiimidazolom u acetonitrilu na temperaturi od 25 °C ili ni žoj da bi se pripremila aktivirana propionska kiselina, a korak (ii) obuhvata reakciju aktivirane propionske kiseline sa jedinjenjem Formule (2) u acetonitrilu na temperaturi od oko 50±5 °C, nakon čega sledi reakcija sa DBU u acetonitrilu na temperaturi od oko 70±5 °C, nakon čega sledi dodavanje vode. Na primer, u nekim ostvarenjima korak (i) obuhvata reakciju propionske kiseline sa karbonildiimidazolom u acetonitrilu na temperaturi od 25 °C ili nižoj da bi se pripremila aktivirana propionska kiselina, a korak (ii) obuhvata reakciju aktivirane propionske kiseline sa jedinjenjem Formule (2) u acetonitrilu na temperaturi od oko 50 ± 5 °C, nakon čega sledi reakcija sa DBU u acetonitrilu na temperaturi od oko 70 ± 5 °C, nakon čega sledi dodavanje vode, filtracija za poliranje, koncentrovanje do suspenzije na temperaturi izme đu oko 10 °C i oko 50 °C, zagrevanje na temperaturu između 70 °C i oko 80 °C pre razblaživanja vodom da bi se formirala smeša, hlađenje na temperaturu između oko 15 °C i oko 25 °C i filtriranje smeše da bi se dobilo jedinjenje Formule (1) kao čvrsta supstanca.

[0188] Priprema jedinjenja Formule (2)

[0190] U nekim ostvarenjima, jedinjenje Formule (2) ili njegova so se priprema pretvaranjem jedinjenja Formule (3):

[0193]

[0196] ili njegove soli, u jedinjenje Formule (2) ili njegovu so. U nekim ostvarenjima, postupak obuhvata pretvaranje jedinjenje Formule (2) u jedinjenje Formule (3). U nekim ostvarenjima, postupak obuhvata reakciju hidroksilamina sa jedinjenjem Formule (3) ili njegovom soli. U nekim ostvarenjima, hidroksilamin je obezbeđen kao vodeni hidroksilamin. U nekim ostvarenjima, reakcija hidroksilamina sa jedinjenjem Formule (3) se izvodi u organskom rastvaraču. U nekim ostvarenjima, organski rastvarači uključuju, bez ograničenja, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, 1,4-dioksan, N-metilpirolidon, tetrahidrofuran, 2-metil-tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol i sli čno. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač je bilo koja kompatibilna smeša organskih rastvarača, kao što su oni dati kao primeri ovde. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač sadrži vodu. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač sadrži etanol. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač sadrži NMP.

[0197] [0050] U nekim ostvarenjima, reakcija hidroksilamina sa jedinjenjem Formule (3) se izvodi na temperaturi od oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C, oko 58 °C, oko 50 °C, oko 40 °C, oko 30 °C, oko 20 °C, oko 10 °C, oko 0 °C, oko -10 °C ili oko -20 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi od oko 50 °C, oko 40 °C, oko 30 °C, oko 25 °C, oko 20 °C, oko 10 °C, oko 0 °C, oko -10 °C ili oko -20 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi od oko 50 °C ili nižoj, oko 40 °C ili nižoj, oko 30 °C ili nižoj, oko 25 °C ili nižoj, oko 20 °C ili nižoj, oko 10 °C ili nižoj, ili oko 0 °C ili nižoj. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko -20 °C i oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko -10 °C i oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 40 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 30 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 5 °C i oko 25 °C. U nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 10 °C i oko 25 °C. Razume se da svaki opis temperature ili opsega temperatura može biti kombinovan sa svakim opisom organskog rastvarača, kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena. Na primer, u nekim ostvarenjima, metod obuhvata reakciju jedinjenja Formule (3) sa vodenim hidroksilaminom u NMP, na temperaturi od oko 10 °C ili ni žoj, nakon čega sledi zagrevanje na temperaturu između oko 15 °C i oko 25 °C. Na primer, u nekim ostvarenjima metod obuhvata reakciju jedinjenja Formule (3) sa vodenim hidroksilaminom u NMP, na sobnoj temperaturi ili temperaturi od oko 25 °C.

[0198] U nekim ostvarenjima, nakon završetka reakcije hidroksilamina sa jedinjenjem Formule (3), jedinjenje Formule (2) se taloži dodavanjem korastvarača. U nekim ostvarenjima, korastvarač je voda. U nekim ostvarenjima, nakon završetka reakcije hidroksilamina sa jedinjenjem Formule (3), jedinjenje Formule (2) se taloži dodavanjem organskog korastvarača. U nekim ostvarenjima, korastvarač je organski acetat. U nekim ostvarenjima, korastvarač je etil acetat (EtOAc), izopropil acetat (IPAc) ili tert-butil acetat. U nekim ostvarenjima, ko-rastvarač je izopropil acetat. U nekim ostvarenjima, dodavanje korastvarača se vrši na temperaturi od najmanje oko 30 °C, najmanje oko 40 °C, najmanje oko 50 °C ili najmanje oko 60 °C. U nekim ostvarenjima, dodavanje ko-rastvarača se vrši na temperaturi između oko 50 °C i oko 80 °C. U nekim ostvarenjima, dodavanje ko-rastvarača se vrši na temperaturi između oko 50 °C i oko 75 °C. U nekim ostvarenjima, dodavanje ko-rastvarača se vrši na temperaturi od oko 65 °C. U nekim ostvarenjima, istaloženo jedinjenje Formule (2) se izoluje vakuumskom filtracijom kao vlažni kolač. U nekim ostvarenjima, jedinjenje Formule (2) se suši pod vakuumom. Razume se da se svaki opis koraka taloženja može kombinovati sa svakim opisom reakcionih uslova, isto kao kada bi svaka kombinacija bila posebno i pojedinačno navedena. Na primer, u nekim ostvarenjima, metod obuhvata reakciju jedinjenja Formule (3) sa vodenim hidroksilaminom u NMP, na temperaturi od oko 10 °C ili nižoj, nakon čega sledi zagrevanje na temperaturu između oko 15 °C i oko 25 °C, a zatim zagrevanje na temperaturu između oko 60 °C i 70 °C i dodavanje IPAc. Na primer, u nekim ostvarenjima, metod obuhvata reakciju jedinjenja Formule (3) sa vodenim hidroksilaminom u NMP na sobnoj temperaturi ili temperaturi od oko 25 °C, nakon čega sledi dodavanje vode na sobnoj temperaturi ili temperaturi od oko 25 °C.

[0200] Priprema jedinjenja Formule (3)

[0202] U nekim ostvarenjima, jedinjenje Formule (3) ili njegova so se priprema pomo ć u

[0204] (iii) reakcije 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa drugim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, i

[0206] (iv) reakcije aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline iz koraka (iii) sa jedinjenjem Formule (4):

[0209]

[0212] ili njegovom soli, da bi se formiralo jedinjenje Formule (3) ili njegova so. U nekim ostvarenjima, korak (iv) obuhvata reakciju aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline iz koraka (iii) sa jedinjenjem Formule (4) da bi se formiralo Jedinjenje Formule (3).

[0213] [0053] U nekim ostvarenjima, sredstva za aktiviranje karboksilne kiseline uključuju hloride kiselina kao što su tionil hlorid, oksalil hlorid ili metansulfonil hlorid; anhidride kiselina kao što je anhidrid sirć etne kiseline; karbodiimide kao što su DCC, DIC ili 5 EDC, opciono u prisustvu HOAt ili HOBt; ili druge reagense za amidno kuplovanje kao što su HATU, HBTU, HCTU, BOP, PyAOP, PyBOP, PyBroP; i karbonildiimidazol. U nekim ostvarenjima, drugo sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline u koraku (iii) (reakcija 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa drugim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina) je oksalil hlorid. U nekim ostvarenjima, drugi agens za aktiviranje karboksilne kiseline iz koraka (iii) sadrži karbodiimidni reagens. U nekim ostvarenjima, karbodiimidni reagens sadrži EDC. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi u prisustvu karbodiimidnog reagensa i HOAt ili HOBt.

[0214] U nekim ostvarenjima, korak (iii) (reakcija 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa drugim agensom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina) dalje sadrži bazu. U nekim ostvarenjima, baza je neorganska baza. U nekim ostvarenjima, neorganske baze uključuju, bez ograničenja, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim ostvarenjima, baza je organska baza. U nekim ostvarenjima, organske baze uključuju, bez ograničenja, N,N-diizopropiletilamin (DIEA ili DIPEA), metilamin, propilamin, trimetilamin, dietalimin, trietilamin, tributilamin, N,N-dimetiletanolamin, tris(hidroksimetil)aminometan, etanolamin, kolidin, lutidin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, DBU, DBN, imidazol, benzimidazol, histidin, gvanidin i slično. U nekim ostvarenjima, baza je aminska baza. U nekim ostvarenjima, baza je izabrana iz N,N-diizopropiletilamina, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietalimana, trietilamina i tributilamina. U nekim ostvarenjima, baza je diizopropiletilamin. Razume se da se svaki opis baze može kombinovati sa svakim opisom karboksilnog aktivatora, isto kao kada bi svaka kombinacija bila posebno i pojedinačno navedena. Na primer, u nekim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu EDC, HOBt i DIEA. U drugim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu EDC, HOAt i DIEA.

[0215] U nekim ostvarenjima, korak (iii) (reakcija 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa drugim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina) se izvodi na temperaturi od oko 80 °C, oko 70 °C, oko 60 °C, oko 50 °C, oko 40 °C, oko 30 °C, oko 20 °C ili oko 10 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi ispod oko 80 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi ispod oko 61 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi ispod oko 55 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi ispod oko 50 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi ispod oko 40 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi ispod oko 35 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 80 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi između oko 0 °C i oko 60 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi između oko 10 °C i oko 40 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi između oko 20 °C i oko 40 °C. U nekim ostvarenjima izvedbama, korak (iii) se izvodi na temperaturi između oko 20 °C i oko 35 °C. U nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi na temperaturi između oko 25 °C i oko 35 °C. Razume se da svaki opis temperature ili opsega temperatura može biti kombinovan sa svakim opisom sredstva za aktiviranje karboksilne kiseline i/ili svakim opisom baze, isto kao kada bi svaka kombinacija bila posebno i pojedinačno navedena.

[0216] U nekim ostvarenjima, korak (iii) (reakcija 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa drugim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina) se izvodi u organskom rastvaraču kao što je ovde opisano. U nekim ostvarenjima, rastvarač sadrži DMF. U nekim ostvarenjima, rastvarač sadrži 2-MeTHF. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač dalje sadrži vodu. U nekim ostvarenjima, rastvarač sadrži smešu rastvarača kao što je ovde opisano. U nekim ostvarenjima, rastvarač sadrži smešu DMF i 2-MeTHF. Razume se da se rastvarač može kombinovati sa svakim opisom karboksilnog aktivatora, svaki opis baze i/ili svaki opis temperature ili opsega temperatura, isto kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena. Na primer, u nekim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi u prisustvu EDC, HOBt, DIEA i DMF na temperaturi između oko 40 °C i oko 20 °C. U drugim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi u prisustvu EDC, HOAt, DIEA i DMF na temperaturi između oko 40 °C i oko 20 °C. U drugim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi u prisustvu oksalil hlorida i DMF na temperaturi između oko 40 °C i oko 20 °C. U drugim ostvarenjima, korak (iii) se izvodi u prisustvu oksalil hlorida i DMF na temperaturi ispod oko 35 °C. U drugim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu oksalil hlorida, 2-MeTHF i DMF na temperaturi između oko 20 °C i oko 40 °C, između oko 20 °C i oko 35 °C ili između oko 25 °C i oko 35 °C. U drugim ostvarenjima, reakcija se izvodi u prisustvu oksalil hlorida, 2-MeTHF i DMF na temperaturi ispod oko 35 °C.

[0217] U nekim ostvarenjima, sirovi proizvod iz koraka (iii) (reakcija 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa drugim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina) se koristi bez obrada. U nekim ostvarenjima, sirovi proizvod iz koraka (iii) se koristi bez prečišć avanja.

[0218] [0058] U nekim ostvarenjima, korak (iv) (reakcija aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline iz koraka (iii) sa jedinjenjem Formule (4) se izvodi u prisustvu baze. U nekim ostvarenjima, baza je neorganska baza. U nekim ostvarenjima, neorganske baze uključuju, bez ograničenja, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, litijum hidroksid, natrijum tert-butoksid, kalijum karbonat, natrijum bis(trimetilsilil)amid i slično. U nekim ostvarenjima, baza je hidroksidna baza kao što je natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, litijum hidroksid. U nekim ostvarenjima, baza je natrijum hidroksid. U nekim ostvarenjima, baza je organska baza. U nekim ostvarenjima, organske baze uključuju, bez ograničenja, N,N-diizopropiletilamin, metilamin, propilamin, trimetilamin, dietalimin, trietilamin, piridin ili morfolin. U nekim ostvarenjima, baza je vodena. U nekim ostvarenjima, baza je vodeni rastvor natrijum hidroksida.

[0219] U nekim ostvarenjima, korak (iv) (reakcija aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline iz koraka (iii) sa jedinjenjem Formule (4)) se izvodi u organskom rastvaraču kao što je ovde opisano. U nekim ostvarenjima, rastvarač sadrži DMF. U nekim ostvarenjima, rastvarač sadrži 2-MeTHF. U nekim ostvarenjima, organski rastvarač dalje sadrži vodu. U nekim ostvarenjima, rastvarač sadrži smešu rastvarača kao što je ovde opisano. U nekim ostvarenjima, rastvarač sadrži smešu DMF i 2-MeTHF. Razume se da svaki opis organskog rastvarača iz koraka (iv) može biti kombinovan sa svakim opisom koraka (iii) (reakcija 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa drugim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina), svakim opisom baze iz koraka (iv) i/ili svakim opisom temperature ili opsega temperatura iz koraka (iv), isto kao da je svaka kombinacija posebno i pojedinačno navedena. Na primer, u nekim ostvarenjima korak (iii) obuhvata reakciju 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa oksalil hloridom da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, a korak (iv) obuhvata reakciju aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline iz koraka (iii) sa jedinjenjem Formule (4)) u prisustvu NaOH. Na primer, u nekim ostvarenjima, korak (iii) obuhvata reakciju 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa oksalil hloridom u DMF i 2-MeTHF da bi se formirala aktivirana 1-25-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, a korak (iv) obuhvata reakciju aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline iz koraka (iii) sa jedinjenjem Formule (4) u prisustvu vodenog NaOH. Na primer, u nekim ostvarenjima, korak (iii) obuhvata reakciju 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa oksalil hloridom u DMF i 2-MeTHF na temperaturi ispod oko 35 °C da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, a korak (iv) obuhvata reakciju aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline iz koraka (iii) sa jedinjenjem Formule (4)) u prisustvu vodenog NaOH na temperaturi ispod oko 30 °C. Na primer, u nekim ostvarenjima, korak (iii) i korak (iv) obuhvataju reakciju 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa jedinjenjem Formule (4) u prisustvu HOBt, EDC i DIEA. Na primer, u nekim ostvarenjima, korak (iii) i korak (iv) obuhvataju reakciju 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa jedinjenjem Formule (4) u prisustvu HOBt, EDC i DIEA u DMF-u.

[0220] U nekim ostvarenjima, jedinjenje Formule (3) se izoluje filtracijom da bi se dobio vla žni kolač. U nekim ostvarenjima, vlažni kolač se ispira rastvaračem kao što je 2-MeTHF ili voda. U nekim ostvarenjima, jedinjenje Formule (3) se suši pod vakuumom.

[0221] Šema 1 ilustruje šemu sinteze jedinjenja Formule (1).

[0224]

[0225] Šema 2 ilustruje alternativnu šemu sinteze jedinjenja Formule (2).

[0228]

[0231] Priprema polimorfa jedinjenja Formule (1)

[0233] U nekim realizacijama napred navedenog, metod pripreme jedinjenja Formule (1) dalje obuhvata pripremu polimorfa jedinjenja Formule (1). Metode pripreme polimorfa jedinjenja Formule (1) su objavljene u WO2021/011807, čiji je sadržaj u celosti uključen ovde putem reference.

[0234] U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je polimorfni Oblik I. U nekim realizacijama, polimorfni oblik je naznačen time što ima XRPD dijagram koji sadrži vrhove pod uglovima 2-teta od 3,7±0,2, 11,2±0,2, 12,9±0,2, 14,4±0,2 i 22,4±0,2 stepena. U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je naznačen XRPD difraktogramom koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 3,7 ± 0,2, 11,2 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 13,5 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 24,7 ± 0,2, 25,0 ± 0,2 i 26,1 ± 0,2 stepeni.

[0235] U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je polimorfni Oblik II. U nekim realizacijama, polimorfni oblik je naznačen time što ima XRPD obrazac koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 3,7 ±0,2, 9,8 ±0,2, 11,1 ±0,2, 12,8 ±0,2 i 20,4 ±0,2 stepena. U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je naznačen time što ima XRPD obrazac koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 3,7 ±0,2, 9,8 ±0,2, 11,1 ±0,2, 12,8 ±0,2, 14,7 ±0,2, 16,1 ±0,2, 18,5 ±0,2, 20,4 ±0,2, 22,3 ±0,2 i 23,3 ±0,2 stepena.

[0236] U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je polimorfni Oblik III. U nekim realizacijama, polimorfni oblik je naznačen XRPD difraktogramom koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 9,6±0,2, 10,9±0,2, 15,8±0,2 i 18,1±0,2 stepeni.

[0237] U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je polimorfni Oblik IV. U nekim realizacijama, polimorfni oblik je naznačen XRPD difraktogramom koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 11,1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 22,8±0,2 i 24,4±0,2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je naznačen XRPD difraktogramom koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 3,7±0,2, 11,1±0,2, 12,8±0,2, 13,5±0,2, 21,9±0,2, 22,8±0,2, 23,1±0,2, 23,5±0,2, 24,4±0,2 i 24,8±0,2 stepeni.

[0238] [0068] U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je polimorfni Oblik V. U nekim realizacijama, polimorfni oblik je naznačen XRPD difraktogramom koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 11,5±0,2, 16,3±0,2, 20,0±0,2, 21,2±0,2 i 24,7±0,2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je naznačen XRPD difraktogramom koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 11,5±0,2, 16,3±0,2, 19,1±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 21,2±0,2, 24,0±0,2, 24,7±0,2, 25,6±0,2 i 26,7±0,2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je nazna čen XRPD difraktogramom koji obuhvata pikove pod uglovima 2-teta od 5,7±0,2, 8,3±0,2, 11,5±0,2, 16,3±0,2, 17,2±0,2, 19,1±0,2, 20,0±0,2, 20,2±0,2, 20,7±0,2, 21,2±0,2, 23,3±0,2, 24,0±0,2, 24,7±0,2, 25,6±0,2, 26,7±0,2, 28,1±0,2, 29,2±0,2, 29,7±0,2, 29,9±0,2 i 31,1±0,2 stepeni.

[0239] U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je polimorfni Oblik VI. U nekim realizacijama, polimorfni oblik je naznačen time što ima XRPD obrazac koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 10,6±0,2, 12,1±0,2, 15,0±0,2, 16,1±0,2 i 17,8±0,2 stepeni. U nekim realizacijama, polimorf jedinjenja Formule (1) je naznačen time što ima XRPD obrazac koji sadrži pikove pod uglovima 2-teta od 5,4±0,2, 5,9 ±0,2, 8,1±0,2, 9,6±0,2, 10,6±0,2, 12,1±0,2, 14,0±0,2, 15,0±0,2, 16,1±0,2 i 17,8±0,2 stepeni.

[0240] Priprema jedinjenja Formule (4)

[0242] U drugom aspektu, ovde je dat postupak za pripremu jedinjenja Formule (4):

[0245]

[0248] ili njegove soli, pretvaranjem jedinjenja Formule (5):

[0251]

[0254] ili njegovu so, u jedinjenje Formule (4), ili njegovu so. U nekim realizacijama, metod obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (5) u jedinjenje Formule (4) ili njegovu so. U nekim realizacijama, metod pripreme jedinjenja Formule (4) ili njegove soli obuhvata hidrolizu sulfinamida jedinjenja Formule (5) ili njegove soli.

[0255] U nekim realizacijama, sulfinamid jedinjenja Formule (5) se hidrolizuje u prisustvu vodene kiseline. U nekim realizacijama, vodena kiselina iz koraka je neorganska kiselina. U nekim realizacijama, neorganske kiseline uključuju, bez ograničenja, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. U nekim realizacijama, vodena kiselina je organska kiselina. U nekim realizacijama, organske kiseline uključuju sirć etnu kiselinu, propionsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, trifluorosirć etnu kiselinu, toluensulfonsku kiselinu i slično. U nekim realizacijama, vodena kiselina je bilo koja kompatibilna sme ša kiselina kao što su one date u realizacijama ovde. U nekim realizacijama, vodena kiselina je hlorovodoni čna kiselina.

[0256] U nekim realizacijama, sulfinamid jedinjenja Formule (5) se hidrolizuje u prisustvu baze. U nekim realizacijama, sulfinamid se hidrolizuje u prisustvu vodene baze. U nekim realizacijama, baza je neorganska baza. U nekim realizacijama, neorganske baze uključuju, bez ograničenja, kalijum karbonat, natrijum karbonat, cezijum karbonat, kalijum bikarbonat, natrijum bikarbonat, natrijum hidroksid, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, magnezijum hidroksid, litijum hidroksid i slično. U nekim realizacijama, baza je organska baza. U nekim realizacijama, organske baze uklju čuju, bez ograničenja, N,N-diizopropiletilamin, metilamin, propilamin, trimetilamin, dietamin, trietilamin, tributilamin, N,N-dimetiletanolamin, tris(hidroksimetil)aminometan, etanolamin, kolidin, lutidin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, DBU, DBN, imidazol, benzimidazol, histidin, gvanidin i slično.

[0257] [0073] U nekim realizacijama, hidroliza sulfinamida se vrši u organskom rastvaraču. U nekim realizacijama, organski rastvarači uključuju, bez ograničenja, acetonitril, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, 1,4-dioksan, N-metilpirolidon, tetrahidrofuran, 2-metil-tetrahidrofuran, metanol, etanol, izopropanol, etil acetat, izopropil acetat, terc-butil acetat i sli čno. U nekim realizacijama, rastvarač je izopropil acetat. U nekim realizacijama, organski rastvarač je bilo koja kompatibilna smeša organskih rastvarača, kao što su oni dati u realizacijama ovde. U nekim realizacijama, organski rastvara č sadrži vodu. Treba razumeti da svaki opis kiseline ili baze može biti kombinovan sa svakim opisom organskog rastvarača, isto kao kada bi svaka kombinacija bila posebno i pojedinačno navedena. Na primer, u nekim realizacijama, hidroliza sulfinamida se vrši u prisustvu vodene HCl. Na primer, u nekim realizacijama, hidroliza sulfinamida se vrši u prisustvu IPAc. Na primer, u nekim realizacijama, hidroliza sulfinamida se vrši u prisustvu vodenog rastvora HCl i IPAc.

[0258] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (4) se sakuplja filtracijom. U nekim realizacijama, filtracija daje jedinjenje Formule (4) kao vlažni kolač. U nekim realizacijama, vlažni kolač čvrstog jedinjenja Formule (4) se ispira sa IPAc. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (4) se su ši pod vakuumom.

[0260] Priprema jedinjenja Formule (5)

[0262] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (5) ili njegova so se priprema reakcijom redukcionog sredstva sa jedinjenjem Formule (6):

[0265]

[0268] ili njegovom soli, da bi se formiralo jedinjenje Formule (5) ili njegova so. U nekim realizacijama, metod obuhvata reakciju redukcionog sredstva sa jedinjenjem Formule (6) da bi se formiralo jedinjenje Formule (5). U nekim realizacijama, redukciona sredstva uključuju, bez ograničenja, vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijumski katalizator, litijum-aluminijum hidrid, natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, kalaj hlorid i slično. U nekim realizacijama, redukciono sredstvo je borohidridno redukciono sredstvo. U nekim realizacijama, redukciono sredstvo je natrijum borohidrid.

[0269] U nekim realizacijama, reakcija jedinjenja Formule (6) sa redukcionim sredstvom se izvodi u prisustvu rastvarača. U nekim realizacijama, organski rastvarači uključuju, bez ograničenja, dimetilformamid, dimetilsulfoksid, 1,4-dioksan, N-metilpirolidon, tetrahidrofuran, 2-metiltetrahidrofuran, toluen i slično. U nekim realizacijama, rastvarač sadrži toluen. U nekim realizacijama, rastvarač sadrži THF. U nekim realizacijama, organski rastvarač je bilo koja kompatibilna smeša organskih rastvarača, kao što su oni dati u realizacijama ovde, kao što je smeša toluena i THF-a. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi na temperaturi između oko -15 °C i oko -5 °C. Treba razumeti da se razmatra bilo koja kombinacija napred navedenih uslova, na primer, reakcija redukcionog sredstva sa jedinjenjem Formule (6) mo že se izvesti u prisustvu toluena, tetrahidrofurana ili toluena i tetrahidrofurana. Na primer, reakcija redukcionog sredstva sa jedinjenjem Formule (6) može se izvesti u prisustvu toluena, tetrahidrofurana ili toluena i tetrahidrofurana, na temperaturi između oko -15 °C i oko -5 °C. U nekim takvim realizacijama, redukciono sredstvo je natrijum borhidrid.

[0270] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (5) se izoluje kao čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (5) se izoluje taloženjem ili rekristalizacijom. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (5) je izolovano iz smeše etil acetata i n-heptana.

[0272] Priprema jedinjenja Formule (6)

[0274] U nekim ostvarenjima, jedinjenje Formule (6) se priprema reakcijom (R)-terc-butansulfinamida sa jedinjenjem Formule (7):

[0275]

[0278] da bi se formiralo jedinjenje Formule (6) ili njegova so. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi u prisustvu Luisove kiseline i sredstva za uklanjanje vode. U nekim realizacijama, reagensi koji deluju i kao Luisova kiselina i kao sredstvo za uklanjanje vode uključuju, bez ograničenja, CuSO<4>, GaCl<3>, Ti(OEt)<4>i slično. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi u prisustvu Ti(OEt)<4>. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi u toluenu. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi na temperaturi izme đu oko 75 °C i oko 85 °C. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (6) se koristi bez obrade. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (6) se koristi bez prečišć avanja. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (6) nije izolovano. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (6) se formira in situ. Treba razumeti da se razmatra bilo koja kombinacija napred navedenih uslova, na primer, reakcija (R)-tert-butansulfinamida sa jedinjenjem Formule (7) može se izvesti u prisustvu Ti(OEt)<4>u toluenu. Na primer, reakcija (R)-tert-butansulfinamida sa jedinjenjem Formule (7) može se izvesti u prisustvu Ti(OEt)<4>u toluenu na temperaturi između oko 75 °C i oko 85 °C.

[0280] Priprema jedinjenja Formule (7)

[0282] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (7) se priprema pretvaranjem jedinjenja Formule (8)

[0285]

[0288] u jedinjenje Formule (7). U nekim realizacijama, pretvaranje jedinjenja Formule (8) u jedinjenje Formule (7) obuhvata reakciju jedinjenja Formule (8) putem paladijumom katalizovane reakcije cijanizacije sa reagensom za cijanizaciju. U nekim realizacijama, reagensi za cijanizaciju uklju čuju, bez ograničenja, KCN, NaCN, Zn(CN)<2>, CuCN, trimetilsililcijanid i fericijanid. U nekim realizacijama, reakcija obuhvata reakciju jedinjenja Formule (8) sa Zn(CN)<2>u prisustvu paladijumskog katalizatora. U nekim realizacijama, reakcija obuhvata reakciju jedinjenja Formule (8) sa Zn(CN)<2>u prisustvu XPhos i Pd<2>(dba)<3>. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi na temperaturi između oko 85°C i oko 95°C.

[0289] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (7) se prečišć ava toplom filtracijom i/ili rekristalizacijom. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (7) se prečišć ava toplom filtracijom u etanolu. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (7) se prečišć ava toplom filtracijom na temperaturi već oj od oko 60 °C. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (7) se prečiš ć ava toplom filtracijom na temperaturi od oko 70 °C, oko 75 °C, oko 78 °C ili oko 80 °C. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (7) se prečišć ava rekristalizacijom. U nekim realizacijama, rastvarač za rekristalizaciju sadrži etanol. U nekim realizacijama, rastvarač za rekristalizaciju sadrži vodu. U nekim realizacijama, rastvarač za rekristalizaciju sadrži smešu etanola i vode. U nekim realizacijama, rekristalizacija se vr ši na temperaturi između oko 0 °C i oko 78 °C. U nekim realizacijama, rekristalizacija se vrši na temperaturi između oko 0 °C i oko 70 °C. U nekim realizacijama, rekristalizacija se vrši na temperaturi između oko 0 °C i oko 60 °C. U nekim realizacijama, rekristalizacija počinje na temperaturi između oko 50 °C i oko 60 °C, nakon čega sledi hlađenje na temperaturu između oko 0 °C i oko 10 °C.

[0290] [0081] Treba razumeti da je razmotrena bilo koja kombinacija napred navedenih uslova, na primer, u nekim realizacijama reakcija obuhvata reakciju jedinjenja Formule (8) sa XPhos, Pd<2>(dba)<3>i Zn(CN)<2>u prisustvu DMF i 2-MeTHF. Na primer, u nekim realizacijama reakcija obuhvata reakciju jedinjenja Formule (8) sa XPhos, Pd<2>(dba)<3>i Zn(CN)<2>u prisustvu DMF i 2-MeTHF na temperaturi između oko 85 °C i oko 95 °C, nakon čega sledi vru ć a filtracija u etanolu, a zatim rekristalizacija u smeši etanola i vode.

[0291] Šema 3 ilustruje šemu sinteze HCl soli jedinjenja Formule (4).

[0294]

[0297] Napred navedeni postupci za pripremu jedinjenja Formule (4), koje je (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril, ili njegova so (npr. (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorid), pokazuju poboljšanja u odnosu na prethodne sintetičke postupke u struci. Na primer, postupci opisani ovde zahtevaju manje sintetičkih koraka, izbegavaju izolovanje i/ili prečišć avanje određenih intermedijera, zahtevaju manje izolovanih intermedijera i daju već i ukupni prinos u odnosu na postupke date u US br. US2006/0173183A1 i WO 2006/083454, koji opisuju pripremu (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorida iz 5-bromo-indan-1-ilamina. Na primer, ovde opisani metodi zahtevaju manje sintetičkih koraka i pružaju već i ukupni prinos i eliminišu potrebu za zaštitnim grupama, pored eliminisanja potrebe za kalajnim ili azidnim reagensima, u odnosu na metode date u US br. 10,836,755, koji opisuje pripremu terc-butil (R)-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata iz 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona.

[0299] Alternativna priprema jedinjenja Formule (4)

[0301] U drugom aspektu, ovde je dat metod pripreme jedinjenja Formule (4):

[0304]

[0307] ili njegove soli, pretvaranjem jedinjenja Formule (A)

[0308]

[0311] ili njegove soli, u jedinjenje Formule (4) ili njegovu so. U nekim realizacijama, metod obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (A) u jedinjenje Formule (4) ili njegovu so. U nekim realizacijama, pretvaranje jedinjenja Formule (A) u jedinjenje Formule (4) obuhvata reakciju jedinjenja Formule (A) sa kiselinom. U nekim realizacijama, kiselina je neorganska kiselina. U nekim realizacijama, neorganske kiseline uključuju, bez ograničenja, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. U nekim realizacijama, vodena kiselina je organska kiselina. U nekim realizacijama, organske kiseline uključuju sirć etnu kiselinu, propionsku kiselinu, askorbinsku kiselinu, limunsku kiselinu, trifluorosirć etnu kiselinu, toluensulfonsku kiselinu i slično. U nekim realizacijama, kiselina je toluensulfonska kiselina. U nekim realizacijama, kiselina je trifluorosirć etna kiselina. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (4) ili njegova so je izolovano vakuumskom filtracijom. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (4) ili njegova so se pre čišć ava ispiranjem čvrstih materija organskim rastvaračem. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (4) ili njegova so se prečišć ava ispiranjem čvrstih materija petroleum etrom.

[0312] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (A) ili njegova so se priprema pretvaranjem jedinjenja Formule (B)

[0315]

[0318] ili njegove soli, u jedinjenje Formule (A). U nekim realizacijama, metod obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (B) u jedinjenje Formule (A). U nekim realizacijama, pretvaranje jedinjenja Formule (B) ili njegove soli u jedinjenje Formule (A) ili njegovu so obuhvata reakciju jedinjenja Formule (B) ili njegove soli putem reakcije cijanacije katalizovane paladijumom. U nekim realizacijama, reakcija obuhvata reakciju jedinjenja Formule (B) ili njegove soli sa kalijum fericijanidom u prisustvu paladijumskog katalizatora. U nekim realizacijama, reakcija obuhvata reakciju jedinjenja Formule (B) ili njegove soli sa kalijum fericijanidom u prisustvu XPhos Pd G2 i/ili XPhos. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi u prisustvu baze. U nekim realizacijama, baza je acetatna baza. U nekim realizacijama, baza je kalijum acetat.

[0319] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (A) se prečišć ava trituracijom u etil acetatu:heksan. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (A) se prečišć ava trituracijom u 10 % zapremine etil acetata u heksanima. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (A) se prečišć ava kolonskom hromatografijom. U nekim realizacijama, kolonska hromatografija obuhvata kolonu sa silika gelom. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (A) se eluira iz kolone etil acetatom u petrolej etru. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (D) se eluira iz kolone sa 15 % zapremine etil acetata u petrolej etru.

[0320] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (B) ili njegova so se priprema pretvaranjem jedinjenja Formule (C)

[0321]

[0324] ili njegove soli, u jedinjenje Formule (B) ili njegovu so. U nekim realizacijama, metod obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (C) ili njegove soli u jedinjenje Formule (B). U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (B) se priprema reakcijom jedinjenja Formule (C) ili njegove soli sa di-terc-butil dikarbonatom. U nekim realizacijama, konverzija jedinjenja Formule (C) u jedinjenje Formule (B) dalje obuhvata reakciju jedinjenja Formule (C) sa di-terc-butil dikarbonatom u prisustvu baze. U nekim realizacijama, baze uključuju, bez ograničenja, N,N-diizopropiletilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tributilamin, kolidin, lutidin, piridin, pikolin, dicikloheksilamin, morfolin, DBU, DBN, imidazol, benzimidazol, histidin, gvanidin i slično. U nekim realizacijama, baza je trietilamin. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (B) se prečišć ava trituracijom u heksanima.

[0325] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (C) ili njegova so se priprema pretvaranjem jedinjenja Formule (D)

[0328]

[0331] u jedinjenje Formule (C) ili njegovu so. U nekim realizacijama, metod obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (D) u jedinjenje Formule (C). U nekim realizacijama, pretvaranje jedinjenja Formule (D) u jedinjenje Formule (C) ili njegovu so obuhvata reakciju jedinjenja Formule (D) sa redukcionim sredstvom. U nekim realizacijama, redukciona sredstva uključuju, bez ograničenja, trifenilfosfin, cink, natrijum borohidrid, kalaj hlorid, litijum aluminijum hidrid, natrijum borohidrid, vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijumski katalizator i slično. U nekim realizacijama, redukciono sredstvo je kalaj hlorid. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (C) se koristi bez prečišć avanja. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (C) se prečiš ć ava ekstrakcijom kiselinom i bazom.

[0332] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (D) ili njegova so se priprema pretvaranjem jedinjenja Formule (E)

[0335]

[0338] ili njegove soli u jedinjenje Formule (D). U nekim realizacijama, metod obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (E) u jedinjenje Formule (D). U nekim realizacijama, pretvaranje jedinjenja formule (E) ili njegove soli u jedinjenje Formule (D) obuhvata reakciju jedinjenja formule (E) ili njegove soli sa azidnim reagensom. U nekim realizacijama, azidni reagensi uključuju, bez ograničenja, natrijum azid, difenilfosforil azid, trimetilsilil azid, hidrazoičnu kiselinu i slično. U nekim realizacijama, reakcija jedinjenja Formule (E) ili njegove soli sa azidnim reagensom dodatno obuhvata bazu. U nekim realizacijama, baza je DBU. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (D) se pre čišć ava kolonskom hromatografijom. U nekim realizacijama, kolonska hromatografija obuhvata kolonu silika gela napunjenu sa 1% trietilamina u petrolej etru. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (D) se eluira iz kolone petrolej etrom.

[0339] U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (E) ili njegova so se priprema pretvaranjem jedinjenja Formule (F)

[0342]

[0345] u jedinjenje Formule (E) ili njegovu so. U nekim realizacijama, konverzija jedinjenja Formule (F) u jedinjenje Formule (E) ili njegovu so obuhvata podvrgavanje jedinjenja Formule (F) redukcionim uslovima da bi se formiralo jedinjenje Formule (E). U nekim realizacijama, redukcioni uslovi obuhvataju redukciono sredstvo. U nekim realizacijama, redukciona sredstva uključuju, bez ograničenja, vodonik u prisustvu katalizatora kao što je paladijumski katalizator, litijum-aluminijum hidrid, natrijum borohidrid, natrijum cijanoborohidrid, boran i slično. U nekim realizacijama, redukcioni uslovi obuhvataju redukciono sredstvo i hiralni reagens. U nekim realizacijama, hiralni reagensi uključuju, bez ograničenja, hiralne oksazaborolidine kao što su (3R)-1-metil-3,3-difenil-heksahidropirolo[1,2-c] [1,3,2]oksazaborol (katalizator Kori-Bakši-Šibata), (S)-3,3-difeniltetrahidro-1H,3H-pirolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol, (S)-1-butil-3,3-difeniltetrahidro-1H,3H-pirolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol i slično. U nekim realizacijama, redukcioni uslovi obuhvataju boran. U nekim realizacijama, redukcioni uslovi obuhvataju (3R)-1-metil-3,3-difenilheksahidropirolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol i boran. U nekim realizacijama, redukcioni uslovi obuhvataju (3R)-1-metil-3,3-bis(3,5-dimetilfenil)-heksahidropirolo[1,2-c][1,3,2]oksazborol i boran. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (E) se prečišć ava kolonskom hromatografijom. U nekim realizacijama, kolonska hromatografija obuhvata kolonu sa silika gelom napunjenu sa 1 % trietilamina u petrolej etru. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (D) se eluira iz kolone etil acetatom u petrolej etru. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (D) se eluira iz kolone sa 30 % zapremine udela etil acetata u petrolej etru. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule (D) se dalje prečišć ava trituracijom u heksanu.

[0346] Šema 4 ilustruje alternativnu šemu sinteze HCl soli jedinjenja Formule (4).

[0347]

[0350] U drugom aspektu, ovde je dat postupak za pripremu jedinjenja Formule (4):

[0353]

[0356] ili njegove soli, izolovanjem jedinjenja Formule (4) ((R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril ili njegova so) hiralnim prečišć avanjem 1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitrila ili njegove soli. U nekim realizacijama, 1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril ili njegova so se priprema reduktivnom aminacijom jedinjenja Formule (F) metodama poznatim u struci.

[0357] U nekim realizacijama, metod pripreme jedinjenja Formule (1) ili njegove soli dalje obuhvata dobijanje jedinjenja Formule (4) ili njegove soli bilo kojim od ovde opisanih metoda.

[0358] Hromatografija, rekristalizacija i drugi konvencionalni postupci razdvajanja mogu se tako đe koristiti sa međuproizvodima ili finalnim proizvodima gde je poželjno dobiti određeni izomer jedinjenja ili na drugi način prečistiti proizvod reakcije.

[0359] [0095] Određeni procesi dati ovde su opisani u odnosu na ilustrativne sinteti čke šeme prikazane u nastavku i specifične primere koji slede. Određene reakcije i konverzije opisane ovde mogu se sprovesti korišć enjem metoda poznatih u struci. Na primer, US br. 10,836,755 opisuje metode i reagense koji se mogu koristiti za sintezu određenih jedinjenja opisanih ovde. Iskusni stručnjaci ć e prepoznati da, da bi se dobila različita jedinjenja opisana ovde, početni materijali mogu biti odgovarajuć e odabrani tako da ć e se konačno željeni supstituenti nositi kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite, kako je prikladno, da bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno koristiti, umesto konačno željenog supstituenta, odgovarajuć u grupu koja se može nositi kroz reakcionu šemu i zameniti, kako je prikladno, željenim supstituentom. Pored toga, stručnjak u struci ć e prepoznati da se zaštitne grupe mogu koristiti za zaštitu određenih funkcionalnih grupa (amino, karboksi ili grupe bočnog lanca) od reakcionih uslova i da se takve grupe uklanjaju pod standardnim uslovima kada je to moguće.

[0360] Tamo gde je poželjno dobiti određeni enantiomer jedinjenja, to se može postić i iz odgovaraju ć e smeše enantiomera korišć enjem bilo koje pogodne konvencionalne procedure za razdvajanje ili razdvajanje enantiomera. Tako, na primer, dijastereomerni derivati mogu se proizvesti reakcijom sme še enantiomera, npr. racemata, i odgovarajuć eg hiralnog jedinjenja. Dijastereomeri se zatim mogu razdvojiti na bilo koji pogodan način, na primer kristalizacijom, a željeni enantiomer se može regenerisati. U drugom procesu razdvajanja, racemat se može razdvojiti korišć enjem hiralne tečne hromatografije visokih performansi. Alternativno, ako je potrebno, određeni enantiomer se može dobiti korišć enjem odgovarajuć eg hiralnog međuproizvoda u jednom od opisanih procesa.

[0362] PRIMERI

[0364] Skrać enice koje se ovde koriste objašnjene su u slede ć oj tabeli.

[0367]

[0370] Primer 1. Sinteza 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitrila

[0372]

[0375]

[0378] [0099] 5-Hloro-1-indanon (70,0 kg, 420,17 mol, 1,00 ekvivalent) je rastvoren u smeši dimetilformamida (DMF, 45280 kg, 296,6 l) i 2-metil tetrahidrofurana (2-MeTHF, 280 kg, 327,9 l) i temeljno degaziran. XPhos (2,2 kg, 4,61 mol, 0,011 ekvivalent) i Pd<2>(dba)<3>(2,1 kg, 2,29 mol, 0,0055 ekvivalent) su zatim dodati u reakcioni rastvor i smeša je zagrejana na 85-95 °C. U posebnoj posudi, 2-MeTHF (140 kg, 163,9 L) je dodat cink cijanidu (Zn(CN)<2>, 27,3 kg, 232,5 mol, 0,55 ekv.); heterogena smeša je degasirana i ova suspenzija je dodata u napred navedenu vruć u reakcionu smešu. Mešanje na 85-95 °C je nastavljeno dok se nije ispunila kontrola u toku procesa (IPC) sa granicom prihvatanja od ≤ 5% površine 5-hloro-1-indanona. Smeša je potom ohlađena na 20-30 °C i dihlorometan (DCM, 500 kg, 375,9 L) je dodat u reakcionu smešu.

[0379] U posebnoj posudi, kalijum karbonat (116,9 kg, 845,9 mol, 2,0 ekvivalenta) i voda (630 kg, 630 l) su mešani na 20-30 °C da bi se dobio homogeni rastvor, koji je zatim dodat u gornju sirovu reakcionu smešu. Ugašena reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita (20,3 kg) i isprana sa DCM (690 kg, 518,8 l). Slojevi dvofaznog filtrata su razdvojeni, a gornji vodeni sloj je ekstrahovan dodatnom porcijom DCM (210 kg, 157,9 l). Spojene donje organske faze su isprane vodom (350 kg, 350 l) i filtrirane kroz sloj silika gela (21 kg) i isprane sa DCM (140 kg, 105,3 l). Reakciona smeša je koncentrovana i izvršena je zamena rastvarača etanolom (EtOH, 2 x 70 kg, 2 x 88,7 L) i rastvor je koncentrovan do suvog. Etanol (700 kg, 887,2 L) je dodat ostatku i smeša je zagrejana na 70-80°C, vruć a filtrirana i ohlađena na 60°C. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom na <60°C da bi se dobila čvrsta supstanca. Etanol (180 kg, 228,1 L) je dodat sirovom proizvodu i smeša je zagrejana na 50-60°C da bi se uticalo na rastvaranje. Dodata je voda (28 kg, 28 L) i reakciona smeša je potom ohlađena na 0-10°C. Rekristalizovani proizvod je izolovan filtracijom i osušen na <60°C da bi se dobio 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril kao žuta čvrsta supstanca u prinosu od 70,2%.

[0381] Primer 2. Sinteza (R)-N-((R)-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida

[0383]

[0386]

[0389] (R)-terc-butansulfinamid (66,7 kg. 550,3 mol, 2,22 ekvivalenta) i titanijum etoksid (Ti(OEt)<4>, 113,3 kg, 496,7 mol, 2,00 ekvivalenta) su mešani u toluenu (135,3 kg, 156,1 l) i smeša je zagrejana na 75-85 °C tokom 3 sata. Rastvor 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitrila (39,0 kg, 248,1 mol, 1,00 ekvivalenta) u toluenu (286 kg) je zatim dodat u reakcionu smešu uz održavanje temperature na 75-85 °C. Smeša je mešana na ovoj temperaturi 3-4 sata. Priprema međuproizvoda (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamid smatrana je završenom kada je ispunjen IPC-1 sa granicom prihvatanja od ≤ 0,5% rezidualnog 1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitrila.

[0390] Reakciona smeša je ohlađena na 20-30 °C i dodat je THF (172,8 kg, 194,4 L), a zatim je u porcijama dodat natrijum borohidrid (NaBH<4>, 4,7 kg, 124,2 mol, 0,5 ekv.) održavajuć i temperaturu reakcione smeše između –15 i –10 °C. Reakciona smeša je mešana na temperaturi od -10 do -5 °C tokom 14-20 sati dok nije ispunjen IPC-2 sa specifikacijom granice rezidualnog (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-iliden)-2-metilpropan-2-sulfinamida ≤ 2%.

[0391] Reakciona smeša je zagrejana na 20-30 °C i dodata u 2,5M rastvor kalijum glikolata (483,8 kg). Reaktor je ispran toluenom (182,1 kg, 210,0 L) i tečnost za pranje je dodata u rastvor za gašenje. Gusta suspenzija je mešana 20-40 minuta, a zatim je ostavljeno da se slojevi razdvoje tokom 1-3 sata. Donji vodeni sloj je odvojen, a čvrste materije su zadržane sa organskim slojem. Organski sloj je dva puta ispran sa 2,5M kalijum glikolata (2 x 132,6 kg) i dva puta sa 10% natrijum hloridom (2 x 124,8 kg). Organski sloj je zatim filtriran kroz jastučić celita (4,6 kg) i ispran toluenom (2 x 39 kg, 2 x 45 L).

[0392] Spojeni toluenski slojevi su koncentrovani do suvih, a zatim je izvr šena zamena rastvarača sa etil acetatom (EtOAc, 2 x 117 kg, 2 x 129,7 L) i rastvor je koncentrovan do suvog. Ostatak je rastvoren u EtOAc (117 kg, 129,7 L) na 60-70 °C i rastvor je mešan na ovoj temperaturi 1 sat pre nego što je polako dodat nheptan (234 kg, 242,1 L), održavajuć i temperaturu na 60-70 °C tokom 1-2 sata. Reakciona smeša je ohlađena na 0-5 °C tokom perioda od 4-5 sati i mešana dodatnih 2-3 sata na ovoj temperaturi. Čvrste materije su izolovane centrifugiranjem, a kolač je ispran ohlađenim (0-5 °C) rastvorom EtOAc (26 kg, 28,8 L) i n-heptana (51,8 kg, 75,7 L). Sirovi proizvod je sušen na 20-30 °C tokom 8-10 sati da bi se dobilo 42,2 kg (64,8%) (R)-N-((R)-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamida.

[0393] Primer 3: Sinteza (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorida

[0395]

[0398]

[0401] Izopropil acetat (IPAc, 942 kg, 1082,8 L) je dodat u (R)-N-((R)-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid (42,2 kg, 160,8 mol, 1,00 ekv.) i rastvor je tretiran sa 6M HCl (39 kg, 197,7 mol, 1,23 ekv.) tokom perioda od 16-20 sati dok se ne zadovolji IPC-3; rezidualni (R)-N-((R)-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-metilpropan-2-sulfinamid ≤ 0,5%. Sirovi (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorid je izolovan centrifugiranjem. Vlažni kolač je ispran sa IPAc (130 kg 149,4 L) i sušen na 30-40 °C tokom 16-24 sata i izmeren je LOD (izveštaj, rezultat: 0,28 % tež/tež). Proizvod (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorida je analiziran na čistoć u (specifikacija: ≥98,0 % površine, rezultat: 99,7% površine), hiralnu čistoć u (specifikacija: ≥99,0%, rezultat: 99,7% površine) i Karl Fišerovu titraciju (izveštaj, rezultat: 0,45 % tež/tež). Naslovno jedinjenje je izolovano u prinosu od 91,1%.

[0403] Primer 4: Sinteza (S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0405]

[0408]

[0411] U rastvor 5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (50 g, 237 mmol, 1,0 ekv.) u THF (400 mL) pod atmosferom azota dodat je (3R)-1-metil-3,3-difenil-heksahidropirolo[1,2-c][1,3,2]oksazaborol (37 mL 1 M u toluenu, 0,15 ekv.). Smeša je ohlađena na -10 °C i boran dimetil sulfid (10 M u THF) (32,2 g, 1,4 ekv.) je dodat kap po kap uz mešanje tokom 1 sata. Nakon mešanja tokom 3 sata na -10 °C, reakcija je ugašena sporim dodavanjem vode (200 mL). Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom (200 mL) tri puta. Spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli (300 mL), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani. Ostatak je prečišć en koriš ć enjem kolone silika gela napunjene sa 1% TEA u petrolej etru (30% etil acetat/petrolej etar) da bi se dobila čvrsta supstanca koja je triturisana sa heksanom (300 mL) da bi se dobilo 38,0 g (75%) (1S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LRMS (ES): izračunato za C9H9BrO, 212,0 Da, izmereno 195 m/z [M+H-18]+.

[0413] Primer 5: Sinteza (R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indena

[0415]

[0416]

[0419] U rastvor (S)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola (42 g, 197 mmol, 1,0 ekv.) u toluenu (500 mL) dodat je difenilfosforilazid (74,3 g, 270,0 mmol, 1,4 ekv.) pod azotom. Ovoj smeši je dodat DBU (45 g, 295 mmol, 1,5 ekv.) kap po kap uz mešanje na 0 °C tokom 1 sata. Nakon mešanja tokom 3 sata na između 0 i 15 °C, smeša je razblažena etil acetatom (400 mL) i isprana vodom (400 mL) tri puta. Organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata, koncentrovan i prečišć en koriš ć enjem kolone silika gela napunjene sa 1% TEA u petrolej etru (eluirano petrolej etrom) da bi se dobilo 44,4 g (95%) (R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indena kao tamnosmeđe ulje. Tamnosmeđe ulje je korišć eno u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja. LRMS (ES): izračunato za C<9>H<8>BrN<3>, 237,0 Da, izmereno 195, 197 m/z [M+H-42]+.

[0420] Primer 6: Sinteza (R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

[0422]

[0425]

[0428] U rastvor (R)-1-azido-5-bromo-2,3-dihidro-1H-indena (44,3 g, 186 mmol, 1,0 ekv.) u metanolu (600 mL) polako je dodat SnCl<2>·2H<2>O (76 g, 337 mmol, 1,81 ekv.). Nakon mešanja preko noć i na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena etil acetatom (500 mL) i NaOH (2 N, 700 mL), mešana na sobnoj temperaturi 1 h i filtrirana. Filtrat je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (300 mL). Spojeni organski slojevi su dva puta ekstrahovani HCl (1 N, 500 mL), a vodeni slojevi su spojeni. pH vrednost vodenog sloja je podešena na 11 zasić enim natrijum hidroksidom i tri puta ekstrahovana etil acetatom (300 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovani da bi se dobilo 31,8 g (80%) (R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina kao žuto ulje. LRMS (ES): izračunato za C<9>H<10>BrN, 211,0 Da, izmereno 195, 197 m/z [M+H-16]+.

[0430] Primer 7: Sinteza terc-butil (R)-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata

[0432]

[0435]

[0436] U rastvor (R)-5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (31,8 g, 150 mmol, 1,0 ekv.) u CH<2>Cl<2>(500 mL) dodat je TEA (22,7 g, 224,8 mmol, 1,5 ekv.) i rastvor (Boc)<2>O (39,2 g, 180 mmol, 1,2 ekv.) u CH<2>Cl<2>(150 mL) kap po kap na -5 °C tokom perioda od 45 minuta. Smeša je zatim zagrejana do sobne temperature, mešana 2 sata, razblažena sa CH<2>Cl<2>(200 mL), isprana vodom (500 mL) i rastvorom soli (200 mL) dva puta, osušena preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovana. Čvrsta supstanca je triturirana sa heksanima (300 mL) da bi se dobilo 38,7 g (83%) terc-butil (R)-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata kao bela čvrsta supstanca. LRMS (ES): izračunato za C<14>H<18>BrNO<2>, 311,1 Da, izmereno 256, 258 m/z [M+H-56]+.

[0437] Primer 8: Sinteza terc-butil (R)-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata

[0439]

[0442]

[0445] U rastvor terc-butil (R)-(5-bromo-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (25,5 g, 81,7 mmol, 1,00 ekv.) u dioksanu pod atmosferom azota (270 mL) dodat je K<4>Fe(CN)<6>·3H<2>O (17,3 g, 41 mmol, 0,5 ekv.). hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) (Xphos prekatalizator druge generacije, 965 mg, 1,2 mmol, 0,02 ekvivalenta), X-phos (584 mg, 1,2 mmol, 0,01 ekvivalenta) i rastvor KOAc (16,0 g, 163 mmol, 2,0 ekvivalenta) u vodi (270 mL). Nakon mešanja na 105 °C tokom 5 sati, dobijeni rastvor je razblažen etil acetatom (500 mL). Čvrste materije su uklonjene filtracijom. Filtrat je odvojen, a vodeni sloj je dva puta ekstrahovan etil acetatom (300 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (300 ml), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, koncentrovani i prečišć eni pomo ć u hromatografije na silika gelu (15% etil acetat/petrolej etar) da bi se dobilo 20,0 g (94%) terc-butil (R)-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata. LRMS (ES): izra čunato za C<15>H<18>N<2>O<2>, 258,1 Da, izmereno 259 m/z [M+H]+.

[0447] Primer 9: Sinteza (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorida

[0449]

[0452]

[0455] U rastvor terc-butil (R)-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)karbamata (20,0 g, 77 mmol, 1,0 ekvivalent) u CH<2>Cl<2>dodat je 4 M HCl u dioksanu (192,5 ml, 770 mmol, 10 ekvivalent). Smeša je mešana preko noć i i razblažena etil acetatom (500 ml). Taložene čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane petroleum etrom (200 ml) dva puta i osušene da bi se dobio (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorid (13,0 g, 86%) kao bela čvrsta materija. LRMS (ES): izračunato za C<10>H<10>O<2>, 158,1 Da, izmereno 159 m/z [M H]+.

[0457] Primer 10: Sinteza (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida

[0459]

[0460]

[0463] Reaktor je napunjen 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilnom kiselinom (12,2 kg, 96,73 mol, 1,00 ekvivalent), 2-MeTHF (76,9 kg, 89,4 L) i DMF (62,9 g, 66,6 mL, 0,861 mol, 0,0089 ekvivalent). Oksalil hlorid (11,7 kg, 91,89 mol, 0,95 ekvivalent) je polako dodat tokom perioda od najmanje 45 minuta, uz održavanje temperature ispod 35 °C. Prenosna linija je isprana sa 2-MeTHF (6,1 kg) i ispiranje je poslato u reaktor. Dobijena smeša je mešana na 30±5 °C. Nakon mešanja na 30±5 °C tokom najmanje 8 sati (stvarno vreme reakcije: 19,3 h), uzet je IPC uzorak i analiziran pomoć u HPLC-a. Reakcija se smatrala zavr šenom kada je ispunjen MPK (specifikacija: 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina ≤ 15% površine; rezultat 9,6% 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline). Reakciona smeša se direktno koristi za sintezu (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida bez dodatne obrade.

[0464] Čvrsti NaOH (14,6 kg, 366,0 mol, 3,78 ekv.) je rastvoren u 78,3 kg vode.

[0465] Poseban reaktor je napunjen (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohloridom (17,9 kg, 91,89 mol, 0,95 ekvivalenta) i 2-MeTHF (63,9 kg, 74,3 L). Pripremljeni 4N rastvor NaOH (92,9 kg) je dodat u smešu uz održavanje temperature <30 °C. Bubanj koji je sadržao rastvor NaOH je ispran vodom (12,2 kg) i tečnost za ispiranje je prebačena u reakcioni sud. Smeša je mešana na 20 °C tokom 30 minuta i dobijen je bistri dvofazni rastvor. Pripremljeni rastvor 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline i kiselinskog hlorida u 2-MeTHF je polako prebačen u rastvor slobodnog amina tokom perioda od najmanje 20 minuta uz održavanje unutrašnje temperature <30 °C. Reaktor koji je korišć en za hloride kiseline je ispran sa 2-MeTHF (12,2 kg, 14,2 L) i tečnost za ispiranje je dodata u reakcionu smešu. Nakon dodavanja hlorida kiseline formirala se velika količina čvrste materije. Dobijena smeša je mešana na 20±5 °C tokom najmanje 5 sati (stvarno vreme reakcije: 17,8 h) i reakcija je smatrana zavr šenom kada je ispunjen IPC (specifikacija: (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril je bio ≤ 5%; rezultat 0,7%).

[0466] Čvrsti proizvod, (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid, je sakupljen filtracijom, a vlažni kolač je ispran sa 2-MeTHF (24,4 kg, 28,4 L), vodom (3 × 211,5 kg, 1 x 36,6 kg). Testiran je pH filtrata nakon poslednjeg ispiranja vodom (specifikacija: pH 8,5±1,5; rezultat pH 8,7).

[0467] Materijal je sušen u sušaču sa poslužavnikom pod vakuumom <45 °C sa sporim propuštanjem azota najmanje 20 sati dok nije dostignut LOD (specifikacija: ≤3% tež/tež; rezultat: 0,8% tež/tež). Proizvod se suši 64,7 sati da bi se dobilo 21,5 kg (prinos 87,8%) (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, čija je čistoć a analizirana (specifikacija: ≥97,0% površine, rezultat: 99,4% površine).

[0469] Primer 11: Sinteza (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida

[0471]

[0472]

[0475] Rastvor NMP (108,2 kg, 105,3 L, 5,0 vol) (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (21,0 kg, 78,86 mol, 1,00 ekv.) je ohlađen na 5 ± 5 °C i 50% vodeni hidroksilamin (15,6 kg, 236,58 mol, 3,00 ekv.) je polako dodat tokom perioda od najmanje 10 minuta, uz održavanje unutrašnje temperature od ≤ 10 °C. Smeša je polako zagrejana do 20 ± 5 °C tokom perioda od najmanje 2 sata, mešana na 20 ± 5 °C najmanje 16 sati (stvarno vreme reakcije: 19,7 sati). IPC je napravljen za završetak reakcije (specifikacija: ≤ 2% CK-3834025 rezultat: 0,05% CK-3834025, 0,65% nusproizvoda amida).

[0476] Nakon završetka reakcije, smeša je zagrejana na 65 ± 5 °C (bistar rastvor). IPAc (182,8 kg, 209,6 L, 10,0 vol) je polako dodavan tokom perioda od najmanje 1 sata, uz održavanje unutrašnje temperature ≥ 50 °C. Nakon dodavanja IPAc se formirala velika količina čvrste materije. Dobijena smeša je mešana na 60 ± 5 °C tokom 1 sata. Smeša je polako hlađena na 20 ± 5 °C tokom perioda od 4 sata i mešana na 20 ± 5 °C najmanje 8 sati (stvarni period: mešanje 15,3 sata). Čvrsta materija je sakupljena filtracijom. Vlažni kolač je ispran sa IPAc [2 × 98,8 kg (2 × 113,3 l, 2 × 5,4 zapremine)]. Materijal je prvobitno osušen na filteru pomoć u vakuumskog usisavanja najmanje 1 sat. Uzorak vlažnog kolača (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida je izolovan i analiziran pomoć u HPLC-a. Rezultat: 99,49% proizvoda (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, 0,27% nusproizvoda amida. Početni materijal (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid nije detektovan. Materijal je su šen u vakuumskoj sušači sa poslužavnikom na ≤ 50 °C tokom najmanje 24 sata (stvarno vreme sušenja: 24,3 sata) dok nije ispunjena LOD specifikacija (specifikacija: LOD ≤ 1% tež/tež; rezultat: 0,10% tež/tež).

[0477] Analizirana je čistoć a (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (specifikacija: ≥95% površine; rezultat: 99,5% površine (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida, 0,26% povr šine nusproizvoda amida). Dobijeno je ukupno 21,8 kg (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (prinos 92,4%).

[0479] Primer 12: Sinteza (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida

[0481]

[0484]

[0485] Reaktor (posuda 1) je napunjen sa CDI (11,9 kg, 73,67 mol, 1,05 ekvivalenta) i CH<3>CN (131,4 kg, 167,2 L) i dobijena smeša je tretirana propionskom kiselinom (5,7 kg, 77,18 mol, 1,10 ekvivalenta) održavajuć i temperaturu <25 °C. Prenosna linija je isprana sa CH<3>CN (10,2 kg, 13,0 L) i ispiranje je preneto u reakcionu smešu. Dobijeni bistri rastvor je mešan na 20±5 °C najmanje 1 sat. Reakcija je smatrana završenom kada je ispunjen IPC (specifikacija: slobodna propionska kiselina ≤ 20 mol% pomoć u<1>H NMR; rezultat: 4,8% slobodne propionske kiseline).

[0486] Poseban reaktor (posuda 2) je napunjen sa (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamidom (21,0 kg, 70,16 mol, 1,00 ekvivalent) i CH<3>CN (40,4 kg, 51,4 L). Sveže pripremljeni rastvor aktivnog imidazola iz posude 1 je prebačen u posudu 2. Posuda 1 je isprana sa CH<3>CN (20,2 kg, 25,7 L) i tečnost za ispiranje je prebačena u posudu 2. Smeša je zagrejana na 50±5 °C. Reakcija je mešana na ovoj temperaturi najmanje 12 sati (stvarno vreme reakcije: 16,6 sati). Smeša je bila kaša koja se lako mešala. Uzet je uzorak za IPC (specifikacija: (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid ≤ 2%, rezultat: 0,28%).

[0487] Reakciji je zatim dodat DBU (21,4 kg, 140,32 mol, 2,00 ekvivalenta). Prenosna linija je isprana sa CH<3>CN (6,5 kg, 8,3 L) i ispiranje je preneto u rastvor. Temperatura je pode šena na 70 ± 5 °C, a smeša je mešana na 70 ± 5 °C najmanje 2 sata dok se ne ispuni IPC (specifikacija: imidazolni intermedijar ≤ 2 površinska%; rezultat: 0,16% imidazolnog intermedijara).

[0488] Reakciona smeša je ugašena dodatkom vode (64,6 kg) uz održavanje temperature ≥ 50 ± 5 °C. Temperatura je podešena na 55 ± 5 °C i filtrirana. Rastvor je koncentrovan na temperaturi ≤ 50 °C, ali ne ispod 10 °C, dok zapremina šarže nije bila ~ 200 L. Gusta suspenzija je zagrejana na 75 ± 5 °C, a bistri rastvor je razblažen vodom (417,3 kg) uz održavanje temperature ≥ 70 °C. Temperatura je podešena na 75 ± 5 °C i smeša je mešana na 75 ± 5 °C tokom 2 sata. Zatim je smeša polako ohlađena na 20 ± 5 °C tokom perioda od najmanje 4 sata. Smeša je mešana na 20 ± 5 °C tokom najmanje 2 sata (stvarno vreme reakcije: 11,5 sati).

[0489] Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, a vlažni kolač je ispran vodom (3 × 161,5 kg). Čvrsta supstanca je sušena u vakuumskoj peć i na ≤ 50 °C sa sporim propuštanjem azota tokom najmanje 24 sata (stvarno vreme sušenja: 48 sati) i analizirana na LOD (specifikacija: LOD ≤ 1% tež/tež; rezultat: LOD 0,05% tež/tež).

[0490] Osušeni (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid je analiziran na čistoć u (specifikacija: ≥97% površine; rezultat: 100% površine). Dobijeno je ukupno 22,0 kg (R)-N-(5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (prinos 92,8%). Proizvod (22,0 kg) je zatim razgrudvljen da bi se dobilo 21,4 kg (97,3%).

[0491] Primer 13: Sinteza (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida

[0493]

[0496]

[0499] U smešu 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (2,3 g, 18,2 mmol, 1,2 ekvivalenta), HOBt (2,1 g, 15,1 mmol, 1,0 ekvivalent) i EDC (5,8 g, 30,3 mmol, 2,0 ekvivalenta) u DMF (10 ml) dodat je DIEA (7,5 ml, 45,4 mmol, 3,0 ekvivalenta). Smeša je mešana 10 minuta, nakon čega je dodat (R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitril hidrohlorid (2,9 g, 15,1 mmol, 1,0 ekvivalent). Reakciona smeša je mešana preko noć i, a zatim razblažena vodom (60 ml). Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana vodom (20 ml) i osušena da bi se dobilo 3,5 g (86%) (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metilen hlorid-d<2>) δ 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 6,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,69 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,15 - 2,90 (m, 2H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H). LRMS (ES): izračunato za C<15>H<14>NO, 266,1 Da, izmereno 267,1 m/z [M H]+.

[0500] Primer 14: (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0501]

[0504]

[0507] Suspenziji (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (3,0 g, 11,3 mmol, 1,0 ekv.) u EtOH (20 mL) dodat je hidroksilamin (50% tež/tež u vodi, 4,0 mL). Smeša je zagrejana na 80 °C tokom 3 h i koncentrovana da bi se dobilo 3,3 g (98%) (R,Z)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida kao beličasta čvrsta supstanca. LRMS (ES): izračunato za C<15>H<17>N<5>O<2>, 299,1 Da, izmereno 300,1 m/z [M H]+.

[0508] Primer 15: (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamid

[0509]

[0512]

[0515] U rastvor (R)-N-(5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida (24,0 g, 89,5 mmol, 1,0 ekv.) u NMP (120 mL) dodat je hidroksilamin (50% tež/tež u vodi, 17,7 g, 3,0 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati i dodata je voda (240 mL). Reakciona sme ša je dala tanku suspenziju, koja je filtrirana i isprana sa DI vodom (120 mL x 3) tokom 2 sata da bi se dobilo 25,1 g (93,1%) (R)-N-(5-(N’-hidroksikarbamimidoil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1-metil-1H-pirazol-4-karboksamida kao beličasta čvrsta supstanca. LRMS (ES): izračunato za C<15>H<17>N<5>O<2>, 299,1 Da, izmereno 300,1 m/z [M H]+.

Claims (15)

1. Patentni zahtevi

1. Postupak za pripremu jedinjenja Formule (1):

ili njegove soli, koji obuhvata:

(i) pretvaranje jedinjenja Formule (7)

ili njegove soli, u jedinjenje Formule (6)

ili njegovu so;

(ii) pretvaranje jedinjenja Formule (6) ili njegove soli u jedinjenje Formule (5)

ili njegovu so; i

(iii) pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so.

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (7) ili njegove soli u jedinjenje Formule (6) ili njegovu so obuhvata reakciju jedinjenja Formule (7) sa (R)-tercbutansulfinamidom.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 2, pri čemu se reakcija jedinjenja Formule (7) sa (R)-tercbutansulfinamidom izvodi u prisustvu Luisove kiseline.

4. Postupak prema patentnom zahtevu 2 ili 3, pri čemu se reakcija jedinjenja Formule (7) sa (R)-tercbutansulfinamidom izvodi u prisustvu sredstva za uklanjanje vode.

5. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 4, pri čemu se reakcija jedinjenja Formule (7) sa (R)-terc-butansulfinamidom izvodi u prisustvu titanijum etoksida.

6. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 2 do 5, pri čemu se reakcija jedinjenja Formule (7) sa (R)-terc-butansulfinamidom izvodi u prisustvu toluena na temperaturi između 75 °C i 85 °C.

7. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 6:

(i) pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (6) ili njegove soli u jedinjenje Formule (5) ili njegovu so obuhvata reakciju jedinjenja Formule (6) sa redukcionim sredstvom, opciono pri čemu se reakcija jedinjenja Formule (6) sa redukcionim sredstvom vrši u prisustvu tetrahidrofurana na temperaturi između -15 °C i -5 °C i/ili pri čemu je redukciono sredstvo natrijum borohidrid; i/ili

(ii) pri čemu se jedinjenje Formule (6) koristi bez obrade ili prečišć avanja.

8. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7, pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (4)

ili njegovu so.

9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (4) ili njegovu so obuhvata hidrolizu sulfinamida jedinjenja Formule (5) ili njegove soli, opciono pri čemu se hidroliza sulfinamida jedinjenja Formule (5) ili njegove soli vr ši u prisustvu vodenog rastvora kiseline.

10. Postupak prema patentnom zahtevu 8 ili 9:

(i) pri čemu se jedinjenje Formule (4) priprema kao hidrohloridna so ili pri čemu se jedinjenje Formule (4) priprema kao 4-metilbenzensulfonatna so; i/ili

(ii) koji dodatno obuhvata dobijanje jedinjenja Formule (4) reakcijom soli jedinjenja Formule (4) sa bazom.

11. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva od 8 do 10, pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (4) ili njegove soli u jedinjenje Formule (3)

ili njegovu so, opciono

pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (4) ili njegove soli u jedinjenje Formule (3) ili njegovu so obuhvata:

(i) reakciju 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, i

(ii) reakciju aktivirane 1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline sa jedinjenjem Formule (4) ili njegovom soli, da bi se formiralo jedinjenje Formule (3) ili njegova so, dalje opciono:

(i) pri čemu je sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline oksalil hlorid; ili

(ii) pri čemu sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline sadrži karbodiimidni reagens; ili (iii) pri čemu sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline sadrži karbodiimidni reagens i hidroksibenzotriazol.

12. Postupak prema patentnom zahtevu 11, pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (3) ili njegove soli u jedinjenje Formule (2)

ili njegovu so, opciono

pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (3) ili njegove soli u jedinjenje Formule (2) ili njegovu so obuhvata reakciju hidroksilamina sa jedinjenjem Formule (3) ili njegovom soli, dalje opciono:

(i) pri čemu se reakcija jedinjenja Formule (3) ili njegove soli sa hidroksilaminom vr ši na temperaturi od 25 °C ili nižoj; i/ili

(ii) pri čemu se reakcija jedinjenja Formule (3) ili njegove soli sa hidroksilaminom vr ši u prisustvu N-metilpirolidona.

13. Postupak prema patentnom zahtevu 12, pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) dalje obuhvata pretvaranje jedinjenja Formule (2) ili njegove soli u jedinjenje

Formule (1) ili njegovu so, opciono

pri čemu pretvaranje jedinjenja Formule (2) ili njegove soli u jedinjenje Formule (1) ili njegovu so obuhvata:

(i) reakciju propionske kiseline sa drugim sredstvom za aktiviranje karboksilne kiseline da bi se formirala aktivirana propionska kiselina, i

(ii) reakciju aktivirane propionske kiseline sa jedinjenjem Formule (2) ili njegovom solju, dalje opciono

pri čemu je drugo sredstvo za aktiviranje karboksilne kiseline karbonildiimidazol.

14. Metod pripreme jedinjenja Formule (4)

ili njegove soli, pretvaranjem jedinjenja Formule (5):

ili njegove soli, sa jedinjenjem Formule (4) ili njegovom soli.

15. Postupak prema patentnom zahtevu 14, koji dodatno obuhvata dobijanje jedinjenja Formule (5) ili njegove soli reakcijom redukcionog sredstva sa jedinjenjem Formule (6):

da bi se formiralo jedinjenje Formule (5) ili njegova so, opciono:

(i) pri čemu je redukciono sredstvo borohidridno redukciono sredstvo, i/ili

(ii) dalje obuhvatajuć i dobijanje jedinjenja Formule (6) reakcijom (R)-terc-butansulfinamida sa jedinjenjem Formule (7):

da bi se formiralo jedinjenje Formule (6) ili njegova so.

Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd

40