ES3070012T3 - Piperazine substituted indazole compounds as inhibitors of parg - Google Patents

Piperazine substituted indazole compounds as inhibitors of parg

Info

Publication number
ES3070012T3
ES3070012T3 ES23718143T ES23718143T ES3070012T3 ES 3070012 T3 ES3070012 T3 ES 3070012T3 ES 23718143 T ES23718143 T ES 23718143T ES 23718143 T ES23718143 T ES 23718143T ES 3070012 T3 ES3070012 T3 ES 3070012T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES23718143T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul A Barsanti
Michael Patrick Dillon
Firoz Ali Jaipuri
Ying-Zi Xu
Xin Linghu
Monah Abed
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ideaya Biosciences Inc
Original Assignee
Ideaya Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ideaya Biosciences Inc filed Critical Ideaya Biosciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3070012T3 publication Critical patent/ES3070012T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Aquí se proporcionan compuestos de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos proporcionados son inhibidores útiles de la poli(ADP-ribosa)-glicohidrolasa (PARG). En este documento se describen utilidades y ventajas adicionales. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuestos de indazol sustituidos por piperazina como inhibidores de la PARG
[0003] Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
[0004] Esta solicitud reivindica los derechos de prioridad a tenor de 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud provisional de EE. UU. N.º de Serie 63/322.994, presentada el 23 de marzo de 2022.
[0005] Declaración de derechos a invenciones realizadas bajo investigación y desarrollo con patrocinio federalNo aplicable
[0006] REFERENCIA A UN "LISTADO DE SECUENCIAS", UNA TABLA, O UN APÉNDICE DE LISTADO DE PROGRAMAS INFORMÁTICOS PRESENTADO EN UN DISCO COMPACTO
[0007] No aplicable
[0008] Antecedentes de la invención
[0009] El cáncer está causado por una proliferación celular incontrolada y desregulada. La consecuencia de esta proliferación, a menudo rápida, es un alto nivel de estrés oxidativo dentro del tumor, que daña el ADN y conduce a una tasa de mutación mucho mayor. Por lo tanto, las células tumorales utilizan y dependen en gran medida de los mecanismos de reparación de daños en el ADN.
[0010] Las roturas de cadena sencilla (SSB) son el tipo más común de lesión que se produce en las células y la PARG (poli ADP-ribosa glucohidrolasa) junto con la PARP (poli ADP-ribosa polimerasa) intervienen junto con otras proteínas en la reparación de roturas de cadena sencilla (SSBR) y en otro mecanismo de reparación denominado reparación por escisión de bases (BER).
[0011] Uno de los primeros acontecimientos durante la reparación del ADN monocatenario es la unión de la PARP (poli ADP-ribosa polimerasa) a la rotura y la rápida síntesis de poli ADP-ribosa (PAR) en la propia PARP. Esta estructura molecular sirve de señal para reclutar otras proteínas de reparación del ADN, incialmente XRCC1, que a continuación reparará la rotura (Mortusewicz, Fouquerel et al.2011). La señal iniciada por estas cadenas PAR es de corta duración, ya que son degradadas rápidamente por la enzima PARG. Cuando la PARP está unida a la PAR, su actividad catalítica se reduce y, por lo tanto, la actividad de la PARG ayuda a restaurar la PARP a su forma catalíticamente activa (Curtin y Szabo 2013).
[0012] La PARG se deriva de un único gen con isoformas que residen en el núcleo, mitocondrias y citosol. Otra proteína conocida con actividad glucohidrolasa es la ARH3, que se localiza en la mitocondria (Mashimo, Kato et al. 2014). Aunque, conocida principalmente por su papel directo en la reparación del ADN, la PARG influye en la señalización de la PAR en las rutas de corte y empalme, transcripcionales y epigenéticas (Ji y Tulin 2009) (Le May, Iltis et al.2012) (Dahl, Maturi et al.2014) (Guastafierro, Catizone et al.2013) (Caiafa, Guastafierro et al.2009).
[0013] Las células cancerosas pueden llegar a depender de una ruta específica de reparación del ADN cuando otros mecanismos de reparación del ADN no funcionan. Los tumores portadores de mutaciones en proteínas implicadas en la reparación de roturas de doble cadena suelen ser más sensibles a los inhibidores de la PARP de SSBR. Ya existen pruebas de que la depleción de la PARG inhibe SSBR y reduce la supervivencia de las células deficientes en BRCA2 (Fathers, Drayton et al. 2012). Sin embargo, otras mutaciones tumorales pueden dar lugar a deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN de doble cadena (la llamada "BRCA-ness"), sensibilizando de este modo a las células tumorales a la inhibición de la PARG.
[0014] La depleción de la PARG se ha estudiado en varios sistemas modelo murinos y humanos. Las células murinas nulas o deficientes en la PARG muestran una mayor sensibilidad a los agentes dañinos para el ADN experimentales y clínicos. Sin embargo, como la deficiencia en la PARG no sensibiliza a todos los agentes (por ejemplo, gemcitabina, camptotecina) esto sugiere una especificidad de la función de la PARG con ciertas rutas de reparación del daño del ADN y quimio y radioterapias (Fujihara, Ogino et al.2009) (Shirai, Fujimori et al.2013) (Zhou, Feng et al.2010) (Zhou, Feng et al.2011).
[0015] En los seres humanos, la depleción de la PARG sensibiliza las células del cáncer de pulmón, de cuello uterino y pancreático a la γ-irradiación o a agentes experimentales dañinos del ADN (por ejemplo, peróxido de hidrógeno, metilmetanosulfonato) (Ame, Fouquerel et al.2009) (Nakadate, Kodera et al.2013) (Shirai, Poetsch et al.2013). Los inhibidores de PARP se están sometiendo actualmente a múltiples ensayos clínicos en los que se está explorando el concepto de letalidad sintética o quimiosensibilización. Ya se ha descrito resistencia clínica a los inhibidores de la PARP (Drost y Jonkers 2014) (Barber, Sandhu et al.2013), por lo que es necesario encontrar inhibidores alternativos dirigidos a la maquinaria de reparación del daño en el ADN.
[0016] Aunque los modelos actuales muestran que la depleción de la PARG conduce a efectos dependientes de la PARP en la reparación del ADN, investigaciones recientes han demostrado una diferenciación mecanicista de la inhibición de la PARP. Tras una depleción de la PARG por estímulo genotóxico, en contraste con la depleción de la PARP, se provoca un descenso de los niveles de NAD. Esto conduce a la muerte de las células del cáncer de pulmón como consecuencia del fallo energético (Erdelyi, Bai et al.2009).
[0017] Los inhibidores de la PARG permeables a las células se han limitado a compuestos tales como el ácido tánico o la galotanina, que tienen una especificidad cuestionable para la PARG y una biodisponibilidad limitada (Sun, Zhang et al.2012) (Fathers, Drayton et al.2012) (Blenn, Wyrsch et al.2011). Los inhibidores de la PARG son conocidos por los documentos WO 2021/055744 y WO 2016/097749.
[0018] Un objeto de esta invención es proporcionar inhibidores de la PARG permeables a las células.
[0019] Sumario
[0020] En un aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
[0023]
[0025] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0026] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I)
[0029]
[0031] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (A)
[0032]
[0034] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0035] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (A)
[0038]
[0040] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (B)
[0043]
[0045] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0046] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (B)
[0047]
[0049] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (C)
[0052]
[0054] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0055] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (C)
[0058]
[0060] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0061] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en terapia.
[0062] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización, el cáncer es un cáncer humano.
[0063] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en la producción de un efecto inhibidor de la PARG.
[0064] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método de inhibición de la PARGin vitro,comprendiendo dicho método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento. Correspondiente, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de inhibición de la PARGin vivo.
[0065] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método de inhibición de la proliferación celularin vitro,comprendiendo dicho método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento. Correspondiente, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de inhibición de la proliferación celularin vivo.
[0066] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un cáncer resistente a uno o más platinos o a uno o más inhibidores de la PARP en un paciente que lo necesite.
[0067] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde el paciente ha sido tratado previamente de cáncer con un platino.
[0068] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde el paciente ha sido tratado previamente de cáncer con un inhibidor de la PARP.
[0069] También se describe un método para identificar la actividad de la PARG en un compuesto de ensayo de la actividad inhibidora de la PARG, comprendiendo dicho método (i) poner en contacto el compuesto de ensayo con la enzima PARG aislada, un sustrato PARP biotinilado-PARilado para formar una premezcla de reacción de la PARG; (ii) poner en contacto la premezcla de reacción de la PARG con un anticuerpo de detección y estreptavidina-europio para formar una mezcla de reacción de la PARG; y (iii) medir la intensidad de fluorescencia de la mezcla de reacción de la PARG, en donde dicho método comprende además realizar las etapas (i)-(iii) con una muestra de control positivo representada por un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, el anticuerpo de detección es un anticuerpo monoclonal anti-His-ULight. En algunas realizaciones, la estreptavidinaeuropio se une al sustrato PARP biotinilado-PARilado. En algunas realizaciones, la fluorescencia se mide proporcionando una longitud de onda de excitación de 317 nM y midiendo las emisiones a 620 nM (emisión de estreptavidina-europio) y 665 nM (emisión de ULight).
[0070] En otro aspecto, se proporcionan métodos para sintetizar un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en el presente documento.
[0071] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable, obtenible u obtenido, o directamente obtenido mediante un método de síntesis como se define en el presente documento.
[0072] En otro aspecto, en el presente documento se proporcionan productos intermedios novedosos, como se definen en el presente documento, que son adecuados para su uso en uno cualquiera de los métodos de síntesis expuestos en el presente documento.
[0073] Las características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier aspecto particular de la presente invención son también las características preferidas, adecuadas y opcionales de cualquier otro aspecto.
[0074] Breve descripción de los dibujos
[0075] LaFIG.1representa gráficamente el porcentaje de viabilidad de las células MDA-MB-436 resistentes a PARPi en función de la concentración logarítmica de la Fórmula A, como se describe en el Ejemplo 4. "CI<50>parental" se denomina al CI<50>de la Fórmula A antes de que las células desarrollaran resistencia a PARPi, mientras que "CI<50>resistencia al niraparib" se denomina al CI<50>de la Fórmula A después de que las células desarrollaran resistencia al PARPi.
[0076] LaFIG. 2representa gráficamente el porcentaje de viabilidad de las células HCC1428 resistentes a PARPi en función de la concentración logarítmica de la Fórmula A, como se describe en el Ejemplo 4. "CI<50>parental" se denomina al CI<50>de la Fórmula A antes de que las células desarrollaran resistencia a PARPi, mientras que "CI<50>resistencia al niraparib" se denomina al CI<50>de la Fórmula A después de que las células desarrollaran resistencia al PARPi.
[0077] LaFIG.3traza células derivadas de pacientes (PDC) de tejido ovárico con alteraciones BRCA1/2 y resistencia al cisplatino en función de la concentración de Fórmula A, como se describe en el Ejemplo 4.
[0078] FIG.4:Muestra un estudio de xenoinjerto derivado de paciente (PDX) con HBCx-34 (Fórmula A).
[0079] Descripción detallada de la invención
[0080] Antes de describir adicionalmente la presente invención, debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones particulares establecidas en el presente documento y también debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es para el fin de solo describir realizaciones particulares y no pretende ser limitante. Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta el décimo de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto indique claramente otra cosa, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor declarado o intermedio en el intervalo indicado, está comprendido dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden estar incluidos independientemente en los intervalos más pequeños, y también se incluyen dentro de la invención, paciente a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención intervalos que excluyen alguno de los límites incluidos o ambos. A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el habitualmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
[0081] Las publicaciones analizadas en el presente documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser distintas de las fechas de publicación reales, que pueden necesitar ser confirmadas de forma independiente.
[0082] General
[0083] En el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la inhibición de la PARG, y composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos. En el presente documento también se proporcionan, por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de los mismos, mediados por la inhibición de la PARG.
[0084] Ventajosamente, los compuestos de la presente divulgación son potentes inhibidores de la PARG tanto en ensayos celulares comoin vitro. Los estudios cinéticos de solubilidad demuestran también que estos compuestos son muy solubles tanto a pH 2,0 como a pH 7,4. En conjunto, los parámetros combinados de los compuestos descritos en el presente documento los convierten en compuestos ideales para dirigir e inhibir la actividad de la PARG.
[0085] Definiciones
[0086] A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos pretenden tener el significado que se establece a continuación. Otros términos se definen en otras partes de la memoria descriptiva.
[0087] Como se utilizan en el presente documento, las formas en singular "un", "uno/una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Se observa además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Por ello, esta afirmación pretende servir como fundamento para el uso de dicha terminología excluyente, tal como "únicamente", "solo" en relación con la enumeración de elementos de reivindicación o el uso de una limitación "negativa".
[0088] La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C) que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentren en los compuestos descritos en el presente documento. Se pueden obtener sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, pura o en un disolvente inerte adecuado. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, potasio, sodio o cinc. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina. Pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las procedentes de ácidos inorgánicos como ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, hidriódicos o fosfóricos, así como las sales procedentes de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactunórico (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science,1977, 66, 1-19). Determinados compuestos específicos de la presente invención contienen funcionalidades tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
[0090] Cuando se muestra una representación estereoquímica, se entiende que se refiere al compuesto en el que está presente uno de los isómeros y sustancialmente libre del otro isómero. "Sustancialmente libre de" otro isómero indica al menos una proporción del 80/20 de los dos isómeros, más preferentemente 90/10 o 95/5 o más. En algunas realizaciones, uno de los isómeros estará presente en una cantidad de al menos el 99 %.
[0092] La Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C) también puede contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Las proporciones no naturales de un isótopo pueden definirse como que van desde la cantidad encontrada en la naturaleza hasta una cantidad que consiste en el 100 % del átomo en cuestión. Por ejemplo, los compuestos pueden incorporar isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (<3>H), yodo 125 (<125>I) o carbono 14 (<14>C) o isótopos no radioactivos, tales como deuterio (<2>H) o carbono 13 (<13>C). Dichas variaciones isotópicas pueden proporcionar utilidades adicionales a las descritas en cualquier otro sitio de esta solicitud. Por ejemplo, las variantes isotópicas de los compuestos de la invención pueden encontrar una utilidad adicional, incluyendo, aunque no de forma limitativa, en forma de reactivos de diagnóstico y/o de formación de imágenes o como agentes terapéuticos citotóxicos/radiotóxicos. Adicionalmente, las variantes isotópicas de la Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C) pueden tener características farmacocinéticas y farmacodinámicas alteradas que pueden contribuir a aumentar la seguridad, la tolerabilidad o la eficacia durante el tratamiento. Todas las variaciones isotópicas de la Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), ya sean radioactivas o no, pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención.
[0094] Los términos "paciente" o "sujeto" se usan indistintamente para referirse a un ser humano o a un animal no humano (por ejemplo, un mamífero). En una realización, el paciente o sujeto es un ser humano.
[0096] Los términos "administración", "administrar" y similares, como se aplican a, por ejemplo, un paciente, célula, tejido, órgano o fluido biológico, se refieren al contacto de, por ejemplo, un inhibidor de la PARG, una composición farmacéutica que lo comprende, o un agente de diagnóstico con el paciente, célula, tejido, órgano o fluido biológico. En el contexto de una célula, la administración incluye el contacto (por ejemplo,in vitrooex vivo)de un reactivo con una célula, así como el contacto de un reactivo con un líquido, donde el líquido está en contacto con la célula.
[0098] Los términos y expresiones "tratar", "que trata", "tratamiento", y similares, se refieren a un curso de acción (tal como la administración de un inhibidor de la PARG o una composición farmacéutica que lo comprenda) iniciado después de que una enfermedad, trastorno o afección, o un síntoma de los mismos, se haya diagnosticado, observado, y similares, para eliminar, reducir, suprimir, mitigar o mejorar, ya sea de manera temporal o permanente, al menos una de las causas subyacentes de una enfermedad, trastorno o afección que aqueja a un paciente, o al menos uno de los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno, enfermedad que aqueja a un paciente. Por tanto, el tratamiento incluye inhibir (por ejemplo, detener el desarrollo o el desarrollo posterior de la enfermedad, trastorno o afección, o la asociación de síntomas clínicos con los mismos) una enfermedad activa.
[0100] La expresión "que necesita tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere a la decisión, tomada por un médico u otro profesional sanitario, de que un paciente necesita o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se basa en una diversidad de factores que están en el ámbito de la experiencia del médico o profesional sanitario.
[0101] Los términos y expresiones "prevenir", "que previene", "prevención", y similares, se refieren a un curso de acción (tal como administrar un inhibidor de la PARG o una composición farmacéutica que lo comprende) iniciado de una manera (por ejemplo, antes del inicio de una enfermedad, trastorno, afección o síntoma de los mismos) para prevenir, suprimir, inhibir o reducir, ya sea de manera temporal o permanente, el riesgo de un paciente de desarrollar una enfermedad, trastorno, afección o similar (según lo determinado por, por ejemplo, la ausencia de síntomas clínicos) o retrasar su aparición, en general, en el contexto de un paciente predispuesto a tener una enfermedad en particular, trastorno o afección. En determinados casos, los términos también se refieren a ralentizar la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, o a inhibir la progresión de la misma a un estado nocivo o de otro modo no deseado.
[0102] La expresión "que necesita prevención", como se usa en el presente documento, se refiere a la decisión, tomada por un médico u otro profesional sanitario, de que un paciente necesita o se beneficiará del tratamiento preventivo. Esta decisión se basa en una diversidad de factores que están en el ámbito de la experiencia de un médico o profesional sanitario.
[0103] Los términos "inhibir" y "reducir" o cualquier variación de estos términos en relación con PARG, incluye cualquier disminución mensurable o inhibición completa para lograr un resultado deseado. Por ejemplo, puede ser una disminución de aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, el 99 % o más, de la reducción de la actividad de la PARG en comparación con la normal. Aproximadamente, como se utiliza en el presente documento, significa dentro de un margen de ± 10 %, preferentemente ± 5 % de un valor dado.
[0104] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la administración de un agente a un paciente, ya sea solo o como parte de una composición farmacéutica y en una sola dosis o como parte de una serie de dosis, en una cantidad capaz de tener cualquier efecto positivo detectable sobre cualquier síntoma, aspecto o característica de una enfermedad, trastorno o afección cuando se administra al paciente. La cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse midiendo los efectos fisiológicos pertinentes y puede ajustarse con respecto a la pauta posológica y al análisis diagnóstico de la afección del paciente. A modo de ejemplo, la medición del nivel sérico de un inhibidor de la PARG (o, por ejemplo, un metabolito del mismo) en un momento particular posadministración puede ser indicativa de si se ha utilizado una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0105] La expresión "platinos" o "quimioterapéuticos a base de platino" se refiere a una clase de fármacos quimioterapéuticos que contienen platino y se utilizan para tratar el cáncer. Los platinos ilustrativos son el cisplatino, carboplatino, satraplatino, heptaplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino, lipoplatino y oxaliplatino.
[0106] Como se utilizan en el presente documento, "cáncer resistente a los platinos" o "cáncer resistente a uno o más platinos" se refiere a los cánceres que no responden al tratamiento con un platino. La falta de respuesta puede evaluarse por el crecimiento continuado de un tumor cuando se le administra el agente, un tumor que no reduce de tamaño cuando se le administra el agente, u otros medios conocidos en la técnica. La falta de respuesta de un cáncer puede determinarse mediante la observación clínica, el diagnosticado como tal por un profesional médico, probados experimentalmente con células aisladas en un laboratorio, o por otros medios técnicos.
[0107] Como se utilizan en el presente documento, "inhibidor de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP)" se refiere a un agente que inhibe la actividad de la PARP, incluyendo PARP1 y PARP2. Los ejemplos de inhibidores de PARP incluyen, pero sin limitación, niraparib, rucaparib, olaparib, talazoparib y veliparib.
[0108] Como se utilizan en el presente documento, "cáncer resistente a los inhibidores de la PARP" o "cáncer resistente a uno o más inhibidores de la PARP" se refiere a los cánceres que no responden al tratamiento con un inhibidor de la PARP. La falta de respuesta puede evaluarse por el crecimiento continuado de un tumor cuando se le administra el agente, un tumor que no reduce de tamaño cuando se le administra el agente, u otros medios conocidos en la técnica. La falta de respuesta de un cáncer puede determinarse mediante la observación clínica, el diagnosticado como tal por un profesional médico, probados experimentalmente con células aisladas en un laboratorio, o por otros medios técnicos.
[0109] Como se utiliza en el presente documento, "recombinación homóloga" se refiere al proceso celular de recombinación genética en el que se intercambian secuencias de nucleótidos entre dos secuencias de ADN similares o idénticas. Como se utiliza en el presente documento, "cáncer con deficiencia de recombinación homóloga (HRD)" se refiere a un cáncer que se caracteriza por la reducción o ausencia de una ruta de reparación de HR funcional. La deficiencia de HR puede surgir de la ausencia o reducción de uno o más genes asociados a HR o de la presencia de uno o más mutaciones en uno o más genes asociados a HR. Entre los ejemplos de genes asociados a HR se incluye el BRCA1, BRCA2, RAD54, RAD51B, ATM, BARD1, CHECK1, CHECK2, CDK12, RAD51B, RAD54L, RAD51D, PPP22A, BRIP1, CtIP (proteína que interactúa con la CtBP), PALB2 (socio y localizador de BRCA2), XRCC2 (reparación de rayos X complementaria y defectiva en células de hámster chino 2), RECQL4 (similar a la proteína RecQ 4), BLM (síndrome de Bloom, similar a la helicasa RecQ), WRN (síndrome de Werner, uno o más genes asociados a HR) Nbs 1 (Nibrina), y genes que codifican proteínas de la anemia de Fanconi (FA) o genes similares a FA, por ejemplo, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANJ (BRIP1), FANCL, FANCM, FANCN (RALB2), FANCP (SLX4), FANCS (BRCA1), RAD51C y XPF.
[0110] COMPUESTOS
[0111] En un aspecto, en el presente documento se proporciona la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[0112]
[0114] En una realización, la Fórmula (I) está en forma de base libre.
[0115] En un aspecto, en el presente documento se proporciona la Fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[0118]
[0120] En una realización, la Fórmula (A) está en forma de base libre.
[0121] En algunas realizaciones, la Fórmula (A) está libre al menos en un 70 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (A) está libre al menos en un 75 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (A) está libre al menos en un 80 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (A) está libre al menos en un 85 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (A) está libre al menos en un 90 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (A) está libre al menos en un 95 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (A) está libre al menos en un 99 % de otros isómeros.
[0122] En un aspecto, en el presente documento se proporciona la Fórmula (B) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[0125]
[0126] En una realización, la Fórmula (B) está en forma de base libre.
[0127] En algunas realizaciones, la Fórmula (B) está libre al menos en un 70 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (B) está libre al menos en un 75 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (B) está libre al menos en un 80 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (B) está libre al menos en un 85 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (B) está libre al menos en un 90 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (B) está libre al menos en un 95 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (B) está libre al menos en un 99 % de otros isómeros.
[0128] En un aspecto, en el presente documento se proporciona la Fórmula (C) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
[0131]
[0133] En una realización, la Fórmula (C) está en forma de base libre.
[0134] En algunas realizaciones, la Fórmula (C) está libre al menos en un 70 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (C) está libre al menos en un 75 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (C) está libre al menos en un 80 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (C) está libre al menos en un 85 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (C) está libre al menos en un 90 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (C) está libre al menos en un 95 % de otros isómeros. En algunas realizaciones, la Fórmula (C) está libre al menos en un 99 % de otros isómeros.
[0135] ACTIVIDAD BIOLÓGICA
[0136] Los ensayos enzimáticos y celulares de la PARG descritos en la sección de Ejemplos adjunta pueden usarse para medir los efectos farmacológicos de los compuestos de la presente invención.
[0137] COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
[0138] También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
[0139] Las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas para chupar, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, en forma de cremas, pomadas, geles, o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intramuscular o como un supositorio para administración rectal).
[0140] Las composiciones pueden obtenerse por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la materia. Por tanto, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
[0141] Una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia es una cantidad suficiente para tratar o impedir una afección proliferativa de las denominadas en el presente documento, ralentizar su progresión y/o reducir los síntomas asociados con la afección.
[0142] El tamaño de la dosis con fines terapéuticos o profilácticos de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C) variarán naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las afecciones, la edad y el sexo del animal o el paciente y de la vía de administración, según principios médicos bien conocidos.
[0143] Durante su uso un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con fines terapéuticos o profilácticos se administrará generalmente de modo que se recibe una dosis diaria total en el intervalo, por ejemplo, 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. También puede ser adecuada la administración oral, particularmente en forma de comprimidos.
[0144] En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (A) comprenden al menos un 70 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (A) comprenden al menos un 75 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (A) comprenden al menos un 80 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (A) comprenden al menos un 85 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (A) comprenden al menos un 90 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (A) comprenden al menos un 95 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (A) comprenden al menos un 99 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (B) comprenden al menos un 70 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (B) comprenden al menos un 75 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (B) comprenden al menos un 80 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (B) comprenden al menos un 85 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (B) comprenden al menos un 90 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (B) comprenden al menos un 95 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (B) comprenden al menos un 99 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (C) comprenden al menos un 70 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (C) comprenden al menos un 75 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (C) comprenden al menos un 80 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (C) comprenden al menos un 85 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (C) comprenden al menos un 90 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (C) comprenden al menos un 95 % del isómero mostrado. En algunas realizaciones, las composiciones de Fórmula (C) comprenden al menos un 99 % del isómero mostrado.
[0145] Usos terapéuticos y aplicaciones
[0146] En el presente documento se proporcionan compuestos que funcionan como inhibidores de la PARG.
[0147] Por lo tanto, la presente invención proporciona un método de inhibición de la actividad de la enzima PARGin vitro,comprendiendo dicho método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento. Correspondiente, la presente invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de inhibición de la actividad de la enzima PARGin vivo.
[0148] La presente invención proporciona también un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que esté implicada la actividad de la PARG en un paciente que necesite dicho tratamiento. En una realización, la enfermedad o trastorno es un tumor sólido avanzado o metastásico. En una realización, la enfermedad o trastorno es cáncer. En una realización, el cáncer es cáncer de ovario, gástrico o de mama. En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. En una realización, el cáncer es cáncer de próstata. En una realización, el cáncer es un cáncer recombinante homólogo deficiente (HRD).
[0149] En el presente documento se proporciona un método de inhibición de la proliferación celular,in vitro,comprendiendo dicho método poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B) o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento. Correspondiente, en el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de inhibición de la proliferación celularin vivo.
[0150] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno proliferativo. En una realización, el trastorno proliferativo es un tumor sólido. En una realización, el trastorno proliferativo es un tumor sólido metastásico. En una realización, el trastorno proliferativo es cáncer. En una realización, el cáncer es cáncer de ovario, gástrico o de mama.
[0151] En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. En una realización, el cáncer es cáncer de próstata. En una realización, el cáncer es un cáncer recombinante homólogo deficiente (HRD).
[0152] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cáncer. En una realización, el cáncer es cáncer de ovario, gástrico o de mama. En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. En una realización, el cáncer es un cáncer recombinante homólogo deficiente (HRD).
[0153] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de un cáncer por deficiencia recombinante homóloga (DRH). En una realización, el paciente que va a ser tratado tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento. En una realización, el cáncer con recombinación homóloga deficiente (HRD) es el cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino o cáncer de páncreas. En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento y/o prevención del cáncer, donde el cáncer se caracteriza por una reducción o ausencia de la expresión de los genes de BRCA1 y/o BRCA2, ausencia o mutación de los genes de BRCA1 y/o BRCA2, o función reducida de las proteínas BRCA1 y/o BRCA2. En una realización, el cáncer es cáncer de ovario, gástrico o de mama. En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. En una realización, el cáncer es cáncer de próstata.
[0154] En una realización, el cáncer es resistente a los inhibidores de la PARP. En algunas realizaciones, el cáncer resistente a los inhibidores de la PARP es resistente a uno o más de niraparib, olaparib, rucaparib, talazoparib, veliparib, AZD5305 o AZD9574. En algunas realizaciones, el cáncer resistente al inhibidor de la PARP es resistente al niraparib. En algunas realizaciones, el cáncer resistente a los inhibidores de la PARP es resistente al olaparib. En algunas realizaciones, el cáncer resistente a los inhibidores de la PARP es el cáncer de ovario, el cáncer de mama o el cáncer de páncreas.
[0155] En una realización, el cáncer es resistente al platino. En algunas realizaciones, el cáncer resistente al platino es resistente a uno cualquiera o más de cisplatino, carboplatino, satraplatino, heptaplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino, lipoplatino u oxaliplatino. En algunas realizaciones, el cáncer resistente al platino es resistente al cisplatino. En algunas realizaciones, el cáncer resistente al platino es resistente al carboplatino.
[0156] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en métodos de tratamiento de cáncer en un sujeto que necesite dicho tratamiento, en donde se ha determinado que el paciente es resistente a uno o más inhibidores de la PARP. En algunas realizaciones, dicho paciente ha sido diagnosticado como resistente a uno o más inhibidores de la PARP.
[0157] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento, para su uso en métodos de tratamiento de cáncer en un sujeto que necesite dicho tratamiento, en donde se ha determinado que el paciente es resistente a los compuestos quimioterapéuticos basados en platino. En algunas realizaciones, dicho paciente ha sido diagnosticado como resistente a uno o más compuestos quimioterapéuticos a base de platino.
[0158] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en terapia.
[0159] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una afección proliferativa.
[0160] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del cáncer. En una realización particular, el cáncer es cáncer humano. En una realización, el cáncer es cáncer de ovario, gástrico o de mama. En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. En una realización, el cáncer es cáncer de próstata. En una realización, el cáncer es un cáncer recombinante homólogo deficiente (HRD).
[0161] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en la inhibición de la actividad de la enzima PARG.
[0162] En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que esté implicada la actividad de la PARG.
[0163] La presente divulgación también contempla el compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento en combinación con otros agentes o compuestos terapéuticamente activos como se describen en el presente documento para su uso en el tratamiento de las enfermedades, trastornos y afecciones contempladas por la presente divulgación.
[0164] La expresión "trastorno proliferativo" y "afección proliferativa" se usa indistintamente en el presente documento y se refiere a una proliferación celular no deseada o descontrolada de células anormales o excesivas que no se desea, tal como, un crecimiento neoplásico o hiperplásico, ya seain vitrooin vivo. Algunos ejemplos de afecciones proliferativas incluyen, pero sin limitación, proliferación celular premaligna y maligna, incluyendo, aunque no de forma limitativa, neoplasias y tumores malignos, cánceres, leucemias, psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (p. ej., de tejidos conectivos) y aterosclerosis. Puede tratarse cualquier tipo de célula, incluyendo, aunque no de forma limitativa, de pulmón, colon, mama, ovario, próstata, gástrico, hígado, páncreas, cerebro y piel. Los trastornos proliferativos también incluyen, por ejemplo, tumores sólidos avanzados o metastásicos.
[0165] Los efectos antiproliferativos de un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica como se define en el presente documento tienen una aplicación particular en el tratamiento de los cánceres humanos (en virtud de su inhibición de la actividad de la enzima PARG).
[0166] El efecto anticancerígeno puede producirse a través de uno o más mecanismos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la propagación de un tumor desde su origen), la inhibición de la invasión (la propagación de las células tumorales a las estructuras normales vecinas), o el fomento de la apoptosis (muerte celular programada).
[0167] En una realización particular de la invención, la enfermedad proliferativa que se va a tratar es el cáncer.
[0168] VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
[0169] Un compuesto de Fórmula (I), Fórmula (A), Fórmula (B), o Fórmula (C), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o las composiciones farmacéuticas que comprenden este compuesto pueden administrarse a un paciente por cualquier vía de administración conveniente, ya sea sistémica/periféricamente o tópica (es decir, en el sitio de la acción deseada).
[0170] Las vías de administración incluyen, pero sin limitación, la oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, vendaje adhesivo, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, vendaje adhesivo, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverización nasal); ocular (por ejemplo, por gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, mediante terapia de inhalación o insuflación usando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario); parenteral, por ejemplo, mediante inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e intraesternal; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular. Algunas realizaciones particulares de la presente invención contemplan la administración oral.
[0171] REALIZACIONES
[0172] Realización1.Un compuesto de Fórmula (I):
[0173]
[0175] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0176] Realización2.El compuesto de la realización1,representado por la Fórmula (A):
[0179]
[0181] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0182] Realización3.El compuesto de la realización1que está en forma de base libre. Realización3A.El compuesto de la realización2,es decir, en forma de base libre.
[0183] Realización4.El compuesto de las realizaciones2o3A,que esté libre al menos en un 90 % de otros isómeros. Realización5.El compuesto de las realizaciones2o3A,que esté libre al menos en un 95 % de otros isómeros. Realización6.El compuesto de las realizaciones2o3A,que esté libre al menos en un 99 % de otros isómeros. Realización7.El compuesto de la realización1,representado por la Fórmula (B):
[0186]
[0188] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0189] Realización8.El compuesto de la realización7que está en forma de base libre.
[0190] Realización9.El compuesto de las realizaciones7u8,que esté libre al menos en un 90 % de otros isómeros. Realización10.El compuesto de las realizaciones7u8,que esté libre al menos en un 95 % de otros isómeros. Realización11.El compuesto de las realizaciones7u8,que esté libre al menos en un 99 % de otros isómeros. Realización12.El compuesto de la realización1,representado por la Fórmula (C):
[0193]
[0195] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0196] Realización13.El compuesto de la realización12que está en forma de base libre.
[0197] Realización14.El compuesto de las realizaciones12u13,que esté libre al menos en un 90 % de otros isómeros. Realización15.El compuesto de las realizaciones12u13,que esté libre al menos en un 95 % de otros isómeros. Realización16.El compuesto de las realizaciones12u13,que esté libre al menos en un 99 % de otros isómeros. Realización17.Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16,y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0198] Realización18.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que esté implicada la actividad de la PARG. Realización18A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización18,en donde el paciente que se va a tratar tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento y la enfermedad o trastorno es cáncer. Realización18B.
[0199] El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización18,en donde la enfermedad o trastorno es cáncer. Realización18B.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con las realizaciones18Ao18B,en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer pulmonar, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
[0200] Realización19.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método para tratar un cáncer.
[0201] Realización20.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización19,en donde dicho cáncer es de ovario, gástrico o de mama. Realización20A.
[0202] El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización19,en donde dicho cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. Realización20B.
[0203] El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización19,en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
[0204] Realización21.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones1a16,o una composición farmacéutica de la realización17para su uso en terapia.
[0206] Realización22.El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la reivindicación 21, en donde dicha terapia es el tratamiento de un cáncer.
[0208] Realización23.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la realización22,en donde dicho cáncer es de ovario, gástrico o de mama. Realización23A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la realización22,en donde dicho cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. Realización23B.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica de la realización22,en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
[0210] Realización27.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método de inhibición de la PARGin vivo.Realización27A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización27,en donde el paciente tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento.
[0212] Realización28.Un método de inhibición de la proliferación celular,in vitro,comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de cualquiera de las realizaciones1a16,o una composición farmacéutica de la realización17.Realización28A.Un método de inhibición de la proliferación celular,in vitro,comprendiendo dicho método poner en contacto una muestra con una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16,o una composición farmacéutica de la realización17.Realización28B.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método de inhibición de la proliferación celular,in vivo,comprendiendo dicho método poner en contacto una célula con una cantidad eficaz del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica. Realización28C.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método de inhibición de la proliferación celular,in vivo,comprendiendo dicho método poner en contacto una muestra con una cantidad eficaz del compuesto, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica.
[0214] Realización29.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método de tratamiento de un cáncer resistente a uno o más inhibidores de la PARP. Realización29A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización29,en donde el paciente que se va a tratar tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento. Realización29B.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización29,en donde se ha determinado que el paciente que se va a tratar es resistente a uno o más inhibidores de la PARP. Realización29C.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización29,en donde el paciente que se va a tratar ha sido diagnosticado como resistente a uno o más inhibidores de la PARP. Realización29D.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones29, 29A, 29B y 29C,en donde el uno o más inhibidores de la PARP son talazoparib, olaparib, veliparib, rucaparib, niraparib, AZD5303, (AZD9574), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0216] Realización30.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones29, 29A, 29B, 29Cy29D,en donde dicho cáncer es de ovario, gástrico o de mama. Realización30A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones29, 29A, 29B, 29Cy29D,en donde dicho cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. Realización30B.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones29, 29A, 29B, 29Cy29D,en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
[0218] Realización31.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método de tratamiento de un cáncer resistente a uno o más platinos. Realización31A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización31,en donde el paciente que se va a tratar tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento. Realización31B.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización31,en donde se ha determinado que el paciente que se va a tratar es resistente a uno o más platinos. Realización31C.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización31,en donde el paciente que se va a tratar ha sido diagnosticado como resistente a uno o más platinos. Realización31D.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones31, 31A, 31B,y31C,en donde uno o más platinos son cisplatino, carboplatino, satraplatino, heptaplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino, lipoplatino u oxaliplatino, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0219] Realización32.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con las realizaciones31, 31A, 31B, 31B,y31D,en donde dicho cáncer es de ovario, gástrico o de mama. Realización32A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con las realizaciones31, 31A, 31B, 31Cy31D,en donde dicho cáncer es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas. Realización32B.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones31, 31A, 31B, 31Cy31D,en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
[0220] Realización33.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de un cáncer por deficiencia recombinante homóloga (HRD). Realización33A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización33,en donde el paciente que se va a tratar tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento.
[0221] Realización34.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización33o33A,en donde el cáncer HRD es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de próstata o cáncer de páncreas. Realización34A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización33o33A,en donde el cáncer HRD es cáncer de mama, cáncer de ovario o cáncer gástrico. Realización34B.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización33o33A,en donde el cáncer HRD es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas.
[0222] Realización35.Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las realizaciones1a16o una composición farmacéutica de la realización17,para su uso en un método de tratamiento y/o prevención del cáncer, donde el cáncer se caracteriza por una reducción o ausencia de la expresión de los genes de BRCA1 y/o BRCA2, ausencia o mutación de los genes de BRCA1 y/o BRCA2, o función reducida de las proteínas BRCA1 y/o BRCA2. Realización35A.El método de la realización35,en donde el paciente que se va a tratar tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento.
[0223] Realización36.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización35o35A,en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de próstata o cáncer de páncreas. Realización36A.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización35o35A,en donde el cáncer HRD es cáncer de mama, cáncer de ovario o cáncer gástrico. Realización34B.El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la realización35o35A,en donde el cáncer HRD es cáncer de pulmón, de cuello de útero o de páncreas.
[0224] Se entiende que cuando una realización depende de, por ejemplo, las realizaciones 1 a 4, depende de las realizaciones 1, 2, 3, 3A y 4. En consecuencia, cuando se enumeran múltiples dependencias, se incluyen todas las realizaciones dentro del intervalo indicado (incluidas las realizaciones que terminan en "A", "B", o cualquier otra letra.
[0225] Ejemplos
[0226] Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo preparar y usar la presente invención, y no se pretende que limiten el alcance de lo que los presentes inventores consideran su invención, ni están previstos para representar que los experimentos que se indican a continuación se hayan realizado o que sean todos los experimentos que pueden realizarse. Se han realizado esfuerzos para garantizar la exactitud con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales.
[0227] Ejemplos de síntesis
[0228] Ejemplo 1: Preparación del compuesto de Fórmula (A)
[0229]
[0232] Etapa 1: Preparación del 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído
[0235]
[0238] A una solución agitada de 1,3-difluoro-5-yodobenceno(Compuesto 1)(50 g, 208,3 mmol, Oakwood Chemical, CAS 2265-91-0, número de catálogo 024566) en THF (500 ml) se añadió LDA (80 ml, 625,0 mmol) y DMF (48,3 ml, 625 mmol) a -78 °C y se agitó a -78 °C durante 2 h. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto en forma de aceite. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (100-200) y se eluyó con EtOAc/Hexano al 20 % como gradiente. El producto se eluyó con un gradiente de EtOAc/Hexano al 30 %. Las fracciones purificadas se concentraron a presión reducida para obtener 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído(Compuesto 2)(23 g) como sólido. RMN<1>H (500MHz, CLOROFORMO-d) δ: 10,29 (s, 1H), 7,37-7,46 (m, 2H).
[0240] Etapa 2: Preparación del 4-fluoro-6-yodo-1H-indazol
[0243]
[0246] A una solución agitada de 2,6-difluoro-4-yodobenzaldehído(Compuesto 2)(5 g, 18,6 mmol) en 1,4 dioxano (110 ml) se añadió hidrato de hidracina (18,6 ml, 373,1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua helada (100 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, tiempo durante el cual se precipitó el sólido. La mezcla se filtró. El sólido se lavó con agua (100 ml), n-pentano (50 ml) y se secó al vacío para obtener el producto 4-fluoro-6-yodo-1H-indazol(Compuesto 3)(2,3 g) como sólido. MS ESI calculada para C<7>H<4>FIN<2>[M H]<+>262,94, encontrado 262,99. RMN<1>H (CDCl<3>, 400 MHz): 10,12 (s, 1 H), 8,10 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,15 (dd,J= 9 Hz, 1H).
[0248] Etapa 3: Preparación de 2-(difluorometil)-5-(4-fluoro-6-yodo-1H-indazol-1-il)-1,3,4-tiadiazol
[0249]
[0251] A una solución agitada de 4-fluoro-6-yodo-1H-indazol(Compuesto 3)(5 g, 19,0 mmol) en DMF (50 ml) se añadió carbonato de cesio (18,6 g, 57,24 mmol) y 2-bromo-5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol(Compuesto 4)(3,8 g, 18,1 mmol, Enamina Stock Building Blocks, CAS 1340313-49-6, número de catálogo EN300-108825). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 ml) y se agitó durante 30 min, tiempo durante el cual se precipitó un sólido. La mezcla se filtró. El sólido recogido se lavó con agua (100 ml) seguida de n-pentano (100 ml), y se secó al vacío para obtener 2-(difluorometil)-5-(4-fluoro-6-yodo-1H-indazol-1-il)-1,3,4-tiadiazol(Compuesto 5)(4,2 g) como sólido. MS ESI calculada para C<10>H<4>F<3>IN<4>S [M+H]<+>396,92, encontrado 396,91. RMN<1>H (CDCl<3>, 500 MHz): 8,87 (s, 1 H), 8,29 (s, 1H), 7,40 (dd,J= 17 Hz, 1H), 7,0 (t,J= 53,5 Hz, 1H).
[0252] Etapa 4: Preparación del benzotioato de S-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-indazol-6-ilo)
[0255]
[0258] A una solución agitada de 2-(difluorometil)-5-(4-fluoro-6-yodo-1H-indazol-1-il)-1,3,4-tiadiazol(Compuesto 5)(100 mg, 0,25 mmol) en tolueno (1 ml) desgasificada durante 5 min, se le añadió CuI (5 mg, 0,025 mmol), 1,10-fenantrolina (fen) (11 mg, 0,05 mmol), y tiobenzoato potásico (67 mg, 0,378 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por LCMS. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (100-200) y se eluyó con EtOAc/Hexano al 10 % como gradiente. Las fracciones purificadas se recogieron y se concentraron a presión reducida para obtener benzotioato de S-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-indazol-6-ilo)(Compuesto 6)(55 mg) como sólido. MS ESI calculada para C<17>H<9>F<3>N<4>OS<2>[M+H]<+>407,02, encontrado 407,01. RMN<1>H (CDCl<3>, 400 MHz): 8,68 (s, 1 H), 8,39 (s, 1H), 8,03 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,64 (t,J= 7,2Hz, 1H), 7,53 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,99 (t,J =53,2 Hz, 1H).
[0259] Etapa 5: Preparación de N-(1-cianociclopropil)-1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-indazol-6-sulfonamida
[0260]
[0263] A una solución agitada de benzotioato de S-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-indazol-6-ilo)(Compuesto 6)(500 mg, 1,23 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 0 °C se añadieron una solución de BnMe<3>NCl (682 mg, 3,69 mmol), y TCCA (tricloroisocianuricacido) (370 mg 1,59 mmol) en acetonitrilo (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min. A continuación, se añadió una solución de 1-metilciclopropano-1-amina (1,71 g, 7,38 mmol, Combi-Blocks, CAS 22936-83-0, número de catálogo QH-3639) en piridina (2,5 ml) y carbonato de cesio (198 mg, 0,61 mmol) a la mezcla de reacción a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por LCMS. La LCMS mostró el consumo completo del material de partida (benzotioato de S-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-indazol-6-ilo)) (Compuesto6).La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (100-200) y se eluyó con EtOAc/hexano al 5-50 % como gradiente. El producto se eluyó con EtOAc/hexano al 20 %. Las fracciones purificadas se recogieron y se concentraron a presión reducida para obtener 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida(Compuesto 7)(90 mg) como sólido. MS ESI calculada para C<14>H<9>F<3>N<6>O<2>S<2>[M+H]<+>404,04, encontrado 404,18. RMN<1>H (CDCl<3>, 400 MHz): 9,00 (s, 1 H), 8,80 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,63 (t,J= 48,8 Hz, 2H), 1,10 (s, 3 H), 0,65 (s, 2 H), 0,44 (s, 2H).
[0265] Etapa 6: Preparación de (2S,6S)-4-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0268]
[0271] A una solución agitada de 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida(Compuesto 7)(80 mg, 0,19 mmol) en DMSO (dimetilsulfóxido) (2 ml) se añadió (2S,6S)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (85 mg, 0,39 mmol, BLD Pharmatech, CAS 574007-66-2, número de catálogo BD233798) y DIPEA (N,N-diisopropil etilamina) (0,1 ml, 0,59 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua helada (20 ml) y se agitó durante 30 min. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua (10 ml), se secó al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100-200) y se eluyó con EtOAc/hexano al 50 % como gradiente, las fracciones purificadas se concentraron a presión reducida para obtener (2S,6S)-4-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(N-(1-metilciclopropil) sulfamoil)-1H indazol-4-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo(Compuesto 8)(110 mg, rendimiento: 92 %) como sólido. MS ESI calculada para C<25>H<33>F<2>N<7>O<4>S<2>[M+H]<+>598,20, encontrado 598,26.
[0272] Etapa 7: Preparación de 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((3S,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida (Fórmula A)
[0275]
[0278] A una solución agitada de (2S, 6S)-4-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetil piperazina-1-carboxilato deter-butilo(Compuesto 8)(100 mg, 0,16 mmol) en DCM (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,07 ml, 0,98 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se purificó mediante purificación por HPLC preparativa (condiciones de HPLC preparativa: FASE MÓVIL - bicarbonato amónico 10 mM en H<2>O: COLUMNA de MeCN - Inertsil ODS (20X250) mm 5u Flujo-18 ml/min MÉTODO GRADIENTE-0/50,9,5/82,9,55/99,11,5/99,11,55/50,14,5/50, SOLUBILIDAD: CAN, Fracción de volumen: 100 ml) para obtener 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((3S,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida(Fórmula A)(18 mg, rendimiento: 21 %) como sólido. MS ESI calculada para C<20>H<25>F<2>N<7>O<2>S<2>[M+H]<+>498,15, encontrado 498,34. RMN<1>H (DMSO-d<6>, 400 MHz): δ (ppm) 8,75 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,59 (t,J =52,8 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 3,37 (dd a,J= 11,5, 2,9 Hz, 2H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,08 (dd a,J= 11,7, 6,1 Hz, 2H), 1,17 (d,J= 6,4 Hz, 6H), 1,08 (s, 3H), 0,58-0,76 (m, 2H), 0,29-0,49 (m, 2H).
[0279] Ejemplo 2: Preparación del compuesto de Fórmula (B)
[0280]
[0282] Etapa 1: Preparación de (2R,6R)-4-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0283] A una solución agitada de 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida(Compuesto 7)(0,25 g, 0,62 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió DIPEA (0,31 ml, 1,859 mmol) y (2R, 6R)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo(Compuesto 9)(0,266 g, 1,239 mmol) (Pharmablock, CAS 574007-62-8, N.º de pieza: PB05909) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (condiciones: FASE MÓVIL (A): Hexano FASE MÓVIL (B): EtOAc COLUMNA: Gel de sílice (40 g) MÉTODO: Gradiente). Las fracciones puras se concentraron a presión reducida para obtener (2R,6R)-4-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo (Compuesto 10) (0,21 g, rendimiento: 57 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS ESI calculada para C<25>H<33>F<2>N<7>O<4>S<2>[M-H]<+>596,20, encontrado 596,62.
[0284] Etapa 2: Preparación de 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((3R,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida (Fórmula B)
[0285] A una solución agitada de (2R,6R)-4-(1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-6-(N-(1-metilciclopropil)sulfamoil)-1H-indazol-4-il)-2,6-dimetilpiperazina-1-carboxilato deterc-butilo(Compuesto 10)(0,2 g, 0,335 mmol) en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1,338 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((3R,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida(Fórmula B)(130 mg, rendimiento: 89,2 %) como un sólido de color amarillo pálido. MS ESI calculada para C<20>H<25>F<2>N<7>O<2>S<2>[M+H]<+>498,15, encontrado 498,30. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): δ (ppm) 8,75 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,60 (t,J =53,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,30 - 3,42 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 2H), 1,15-1,28 (m, 7H), 1,07 (s, 3H), 0,60-0,70 (m, 2H), 0,38 (s, 2H).
[0286] Ejemplo 3: Preparación del compuesto de Fórmula (C)
[0287]
[0289] Preparación de 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida (Fórmula C)
[0292]
[0294] Una solución de 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-fluoro-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida(Compuesto 7)(12,0 g, 29,7 mmol) y cis-2,6-dimetilpiperazina(Compuesto 11)(8,49 g, 74,4 mmol) (Combi-Blocks, CAS 21655-48-1, número de catálogo OR-0130) en NMP (120 ml) se agitó durante 18 h a 50 °C bajo protección de N<2>. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente (25 °C) y se combinó con otro lote de mezcla de reacción en el que se usaron 1,0 g delCompuesto 7. Se añadió lentamente agua (260 ml) a las mezclas de reacción combinadas por debajo de 25 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con agua (26 ml) para obtener 1-(5-(difluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-((3S,SR)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)-N-(1-metilciclopropil)-1H-indazol-6-sulfonamida(Fórmula C)(15,6 g) como sólido amarillo claro. MS ESI calculada para C<20>H<25>F<2>N<7>O<2>S<2>[M+H]<+>498,15, encontrado 498,04. RMN<1>H (DMSO-d<6>, 400 MHz): δ (ppm) 8,89 (d,J =0,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,59 (t,J= 53,2 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 3,66 (d a,J =10,0 Hz, 2H), 2,94-3,11 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 2H), 2,23-2,30 (m, 1H), 1,07 (d,J =5,4 Hz, 9H), 0,61-0,71 (m, 2H), 0,35-0,44 (m, 2H).
[0295] Ejemplos biológicos
[0296] Ejemplo 1
[0297] Ensayo enzimático de inhibición de la PARG (TR-FRET)
[0298] Ensayo de CE50 enzimático
[0299] La enzima PARG se incubó con el compuesto o el vehículo (DMSO) y el sustrato PARP-1 biotinilado-PARilado en una placa de microtitulación. Tras añadir el anticuerpo de detección y la estreptavidina-europio y, a continuación, incubar, se leyó la intensidad de fluorescencia de la placa. El control bajo (DMSO) con baja intensidad de fluorescencia representa la no inhibición de la actividad enzimática, mientras que el control alto (sin enzima) con alta intensidad de fluorescencia representa la inhibición total de la actividad enzimática.
[0300] Materiales:
[0301] Enzima:
[0302] ● PARG
[0303] ᵒ hPARG: 250 pM, 1-976, Etiquetado con His, Proteos, 2,0 mg/ml (17,9 µM)
[0304] ᵒ Sustrato: 30 nM
[0305] ᵒ Tiempo de preincubación de compuesto/enzima de ensayo: 1 h
[0306] ᵒ Tiempo de reacción de enzima/sustrato: 10 minutos
[0307] Sustrato: hPARP1, Etiquetado con His6-TEV, 1,2 mg/ml (10,3 µM)
[0308] Anticuerpo de detección: anticuerpo monoclonal anti-His-ULight, Catálogo Perkin Elmer nº TRF0134-M Estreptavidina-Europio: Catálogo Perkin Elmer nº AD0062
[0309] Tampón de ensayo: Tris-HCl 50 mM pH 7,4, KCl 50 mM, EDTA 3 mM, EGTA 0,4 mM, DTT 1 mM, Tween 20 al 0,01 %, BSA al 0,01 %
[0310] Temperatura: 23 °C
[0311] Volumen total de reacción: 20 µl
[0312] Controles:
[0313] ● 0 % de inhibición: DMSO
[0314] ● 100 % de inhibición: Sin enzima
[0315] Reacción enzimática y detección:
[0316] 1. Transferir 200 nl de 100x compuesto o DMSO a los pocillos apropiados de una placa de microtitulación de poliestireno blanco de 384 pocillos (número de catálogo Corning 3574).
[0317] 2. Transferir 10 ul de 2x concentración final de enzima en tampón de ensayo o de tampón de ensayo solo a los pocillos adecuados.
[0318] 3. Centrifugar la placa a 1000 rpm durante 30 segundos.
[0319] 4. Incubar la placa a temperatura ambiente durante 1 hora.
[0320] 5. Transferir 10 ul de 2x sustrato en tampón de ensayo a todos los pocillos de ensayo.
[0321] 6. Incubar la placa a temperatura ambiente durante 10 minutos
[0322] 7. Transferir 10 ul de 3x mezcla de 42 nM de anticuerpo de detección y estreptavidina-europio 2,25 nM en Tris-HCl 50 mM pH 7,4 a todos los pocillos de ensayo.
[0323] 8. Incubar la placa a temperatura ambiente durante 1 hora.
[0324] 9. Leer la placa en un lector de placas (Envision)
[0325] Excitación: 317 nM
[0326] Emisión: 620 nM
[0327] Emisión: 665 nM
[0328] Análisis de los datos:
[0329] Los valores de CE<50>se calcularon en el vault de Colaboración para el Descubrimiento de Fármacos (CDD). Las curvas se ajustaron mediante CDD como respuesta (%) frente a la concentración del compuesto (uM) utilizando un modelo de inhibición de 4 parámetros mediante la Fórmula 1.
[0330] Fórmula 1:
[0331] Ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)<^>D))))
[0332] Res = (ajuste y)
[0333] Los valores de CE<50>de TR-FRET para la Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C), y los comparadores seleccionados se indican en la Tabla 1, a continuación.
[0334] Ejemplo 2
[0335] Ensayo de viabilidad celular
[0336] La capacidad de los compuestos divulgados en el presente documento para inhibir la PARG se determinó en las dos líneas celulares siguientes: RMUGS-NucLight Red y SNU601-NucLight Red. Las células RMUGS-NucLight Red y SNU601-NucLight Red se generaron transduciendo de forma estable células parentales (Banco de células RMUGS-JCRB, N.º de cat.: IFO50320; SNU601-Banco Coreano de Líneas Celulares, N.º de Cat:00601) con lentivirus Incucyte<®>NucLight Red (Sartorius, N.º de Cat: 4476). A continuación, se describen los protocolos seguidos para ambas líneas celulares.
[0337] SNU601-NucLight Red:
[0338] Las células se sembraron a 200 células/pocillo en una placa negra de 384 pocillos con fondo plano transparente. Después de 24 horas, se tomaron imágenes de las placas con el sistema de análisis de células vivas Incucyte<®>S3 y se contó el número de células vivas en cada pocillo (Día 0). A continuación, se añadieron los compuestos de ensayo mediante el dispensador digital Tecan para generar una curva de dosis de 9 puntos con una dilución con factor 3 y una concentración máxima de 10 uM. Todos los tratamientos se realizaron por triplicado. Después de 7 días de incubación, se tomaron imágenes de las placas con el sistema Incucyte<®>S3 y se contó el número de células vivas por pocillo (Día 7). Para cada pocillo de la placa, el recuento de células vivas del día 7 se normalizó con el recuento de células del día 0 (Día 7/Día 0). Se calcularon los valores medios de los pocillos tratados con DMSO en una placa. Todos los puntos de datos se normalizaron al valor medio de DMSO. El % de control de cada muestra se comparó con las muestras de control tratadas con DMSO. Los valores de CE<50>se calcularon en el vault de Colaboración para el Descubrimiento de Fármacos (CDD). Las curvas se ajustaron mediante CDD como % de control frente a log [concentración del compuesto] utilizando un modelo de inhibición de 4 parámetros (algoritmo de Levenberg-Marquardt):
[0339] Ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)<^>D))))
[0340] Res = (ajuste y)
[0341] Cuando se observó un comportamiento bifásico claro en los datos resultantes, se calculó la CE<50>en el software GraphPad Prism para la fracción mayoritaria de la respuesta utilizando la siguiente fórmula:
[0342] Span = Superior-Inferior
[0343] Sección1 = Span * Frac / (1 10<^>((LogCE<50_1>- X) * nH1))
[0344] Sección2 = Span * (1 - Frac) / (1 10<^>((LogCE<50_2>- X) * nH2))
[0345] Y = Inferior Sección1 Sección2
[0346] Frac = fracción de la respuesta más potente entre la parte superior (100) y la inferior (0) de la curva normalizada CE<50_1>, CE<50_2>= CE<50>de las respectivas curvas de respuesta 1 y 2 en cada fracción
[0347] nH1, nH2 = pendientes de colina normalizadas de las respectivas curvas de respuesta 1 y 2 en cada fracción X = log(concentración)
[0348] dRMUGS-NucLight Red:
[0349] Las células se sembraron a 1000 células/pocillo en una placa negra de 96 pocillos con fondo plano transparente. Después de 24 horas, se tomaron imágenes de las placas con el sistema de análisis de células vivas Incucyte<®>S3 y se contó el número de células vivas en cada pocillo (Día 0). A continuación, se añadieron los compuestos de ensayo mediante el dispensador digital Tecan para generar una curva de dosis de 9 puntos con una dilución con factor 3 y una concentración máxima de 10 uM. Todos los tratamientos se realizaron por duplicado. Después de 7 días de incubación, se tomaron imágenes de las placas con el sistema Incucyte<®>S3 y se contó el número de células vivas por pocillo (Día 7). Para cada pocillo de la placa, el recuento de células vivas del día 7 se normalizó con el recuento de células del día 0 (Día 7/Día 0). Se calcularon los valores medios de los pocillos tratados con DMSO en una placa. Todos los puntos de datos se normalizaron al valor medio de DMSO. El % de control de cada muestra se comparó con las muestras de control tratadas con DMSO. Los valores de CE<50>se calcularon en el vault de Colaboración para el Descubrimiento de Fármacos (CDD). Las curvas se ajustaron mediante CDD como % de control frente a log [concentración del compuesto] utilizando un modelo de inhibición de 4 parámetros (algoritmo de Levenberg-Marquardt):
[0350] Ajuste = (A+((B-A)/(1+((C/x)<^>D))))
[0351] Res = (ajuste y)
[0352] Los resultados de SNU601-NucLight Red y RMUGS-NucLight Red para la Fórmula (A), Fórmula (B), Fórmula (C), y los comparadores seleccionados se indican en la Tabla 1, a continuación.
[0353] Ejemplo 3
[0354] Determinaciones cinéticas de solubilidad en PBS pH 2,0 y pH 7,4
[0355] Ensayo de solubilidad cinética
[0356] Materiales:
[0357] Enzima:
[0358] ● El compuesto de control diclofenaco sódico (NÚMERO DE LOTEBCBW9128) se adquirió en Sigma Chemical Co. ● Viales de fondo plano de vidrio de 1,5 ml (BioTech Solutions)
[0359] ● Tapones moldeados de PTFE/SIL (Soluciones BioTech)
[0360] ● Varilla agitadora encapsulada en PTFE (V&P Scientific)
[0361] ● Placa de 96 pocillos MultiScreenHTS HV (0,45 µm) (Millipore, MSHVN4510 o MSHVN4550)
[0362] ● Eppendorf Thermomixer Comfort
[0363] ● Colector de vacío ORVMN96.
[0364] ● El PBS pH 2,0 y pH 7,4 se preparó en nuestro laboratorio
[0365] Controles:
[0366] ● diclofenaco sódico (NÚMERO DE LOTEBCBW9128), Sigma Chemical Co.
[0367] Protocolo cinético de solubilidad:
[0368] 1. Preparación de soluciones madre. Las soluciones madre de los compuestos de ensayo y del compuesto de control diclofenaco sódico se prepararon en DMSO a la concentración de 30 mM y 10 mM, respectivamente. 2. Procedimiento para determinar la solubilidad. Se colocaron por orden 10 µl de soluciones madre (30 mM) de los compuestos de ensayo en su correspondiente gradilla de 96 pocillos, se añadieron 20 µl de DMSO y 970 µl de PBS pH 2,0 o pH 7,4 en cada vial de la placa de muestras de solubilidad sin caperuza; se colocaron 30 µl de solución madre (10 mM) de compuesto de control por orden en su correspondiente gradilla de 96 pocillos, se añadieron 970 µl de PBS pH 2,0 o pH 7,4 en cada vial de la placa de muestras de solubilidad sin caperuza. El ensayo se realizó por duplicado. Se añadió una varilla agitadora a cada vial y se selló con un tapón moldeado de PTFE/Silicona. A continuación, se transfirió la placa de muestras de solubilidad al agitador de placas de Eppendorf Thermomixer Comfort y se agitó a 25 °C a 1100 RPM durante 24 horas. Tras completar las 24 horas, se retiraron los tapones y las varillas agitadoras con un imán grande, las muestras de la placa de muestras de solubilidad se transfirieron a la placa de filtro. Usando el colector de vacío, se filtraron todas las muestras. Se tomó una alícuota de 10 µl del filtrado y además se añadieron 990 µl de una mezcla de H20 y acetonitrilo (1:1 en v/v). Se transfirieron 200 µl de diluyente a una nueva placa de 96 pocillos para el análisis por LC-MS/MS. El factor de dilución se modificó en función de los valores de solubilidad y de la respuesta de la señal de LC-MS.
[0369] 3. Preparación de patrones (STD) 3 µM. De la placa STD DMSO 10 mM o 30 mM, se transfirieron 15 µl o 5 µl a la placa vacía restante y, a continuación, se añadieron 485 µl o 495 µl de DMSO a dicha placa para tener una concentración de STD de 300 µM. De la placa de DMSO STD 300 µM, se transfirieron 5 µl a la placa vacía restante y, a continuación, se añadieron 495 µl de una mezcla de H<2>O y acetonitrilo (1:1 en v/v) a dicha placa para tener una concentración final de STD de 3 µM. Se transfirieron 200 µl de diluyente a una nueva placa de 96 pocillos para el análisis por LC-MS/MS. Las concentraciones de las muestras patrón se modificaron en función de la respuesta de la señal de LC-MS.
[0370] 4. Procedimiento para el análisis de la muestra. La placa se colocó en el automuestreador de placas de pocillos. Las muestras se evaluaron mediante análisis por LC-MS/MS.
[0371] Los valores de solubilidad de la Fórmula (A), Fórmula B, Fórmula (C), y los comparadores seleccionados se indican en la Tabla 1, a continuación.
[0372] Tabla 1
[0373]
[0374] continuación
[0375]
[0376] continuación
[0378]
[0380] Leyenda de los datos: Media geométrica (conjunto de datos completo); * n < 3 ("n" es el número de ejecuciones)Ejemplo 4
[0381] Inhibición de la PARG en líneas celulares resistentes a los inhibidores de la PARP y al platino Materiales y métodos:
[0382] Generación de líneas celulares resistentes adquiridas con inhibidores de la PARP (PARPi)
[0383] Se utilizaron dos líneas celulares para generar líneas resistentes a PARPi: HCC1428 e MDA-MB-436. Todas las líneas celulares se cultivaron en medios según las recomendaciones del fabricante, a 37 °C y CO<2>al 5 %. Para generar las líneas celulares de resistencia, una concentración CI50 de niraparib, un inhibidor de PARP, se añadió a cada línea celular y se aumentó a CI90 en pequeños incrementos en el transcurso de 3-4 meses hasta que las líneas celulares se adaptaron, desarrollaron resistencia y empezaron a proliferar en presencia de la dosis alta de niraparib. Las líneas celulares se usaron para los estudios divulgados en las FIG.1 y FIG.2.
[0384] Ensayos de proliferación celular
[0385] Se identificó un panel de líneas celulares (como se ha divulgado en la Tabla 2) que muestran resistencia inherente a los inhibidores de la PARP y se probó el efecto de la Fórmula A mediante el ensayo de proliferación celular junto con las 2 líneas celulares resistentes adquiridas (líneas resistentes a PARPi: HCC1428 y MDA-MB-436). Para el ensayo de proliferación, las líneas celulares se sembraron en placas de 96 pocillos (Corning N.º3904) a una densidad de 1000 células/pocillo. Se añadió el compuesto disuelto en DMSO utilizando el dosificador de líquidos TECAN para generar una curva de dosis de 9 puntos con una dilución con factor 3 y 10 uM de inicio, concentración superior. Después de 5 duplicaciones de población, las líneas celulares se trataron con 5 uM de Vybrant DyeCycle Green (Life Technologies N.ºV35004) y se incubaron durante 60 minutos. A continuación, se tomaron imágenes de los pocillos tratados con DMSO y con el compuesto utilizando el sistema Incucyte<®>S3 para determinar los recuentos nucleares. Los recuentos se normalizaron con respecto a los pocillos tratados con DMSO y se determinó el CI<50>mediante la ecuación estándar de cuatro parámetros dosis-respuesta en el software GraphPad Prism.
[0386] Células derivadas de pacientes sometidas a un ensayo de viabilidad celular
[0387] Se identificaron células derivadas de pacientes (PDC) procedentes de tejido ovárico con alteraciones BRCA1/2 y resistencia al cisplatino. Estas células se procesaron a partir de muestras de tumores sólidos recibidas tras cirugía/resección y se cultivaron en 2-D en medios selectivos. Para cada PDC, al alcanzar el número de células necesario para el ensayo, las células se desprendieron utilizando TrypLE y se contaron. Se añadió colorante Draq7 a las células antes de la siembra para identificar las células muertas. Las células se colocaron en una placa de 96 pocillos (Greiner n.º 655090) y se incubaron a 37 °C y CO<2>al 5 % durante 16-24 h. Se utilizó un dispensador digital Tecan HP D300 para dispensar la Fórmula (A) en una curva de dosis de 9 puntos y dilución con factor 3 a partir de 30 uM.7 días después de la incubación con el compuesto, las células se fijaron con formaldehído al 2 % y se tiñeron con Hoechst. Se escanearon las placas mediante el cribado de alto contenido Nexcelom Celigo y se analizó el recuento total de células mediante el etiquetado Hoechst y la muerte celular mediante la fluorescencia Draq7. Para todos las PDC, los recuentos nucleares se normalizaron con respecto a los pocillos tratados con DMSO y se determinó la CI50 mediante la ecuación estándar de cuatro parámetros dosis-respuesta en el software GraphPad Prism. Las células generadas se usaron para el estudio como se ha descrito en la FIG.3.
[0388] Resultados:
[0389] Las líneas celulares con resistencia inherente y adquirida a PARPi son sensibles a la Fórmula A
[0390] Se probaron los efectos antiproliferativos de la inhibición de la PARG en un panel de líneas celulares cancerosas que son inherentemente resistentes a los inhibidores de la PARP utilizando la Fórmula A. Varias líneas celulares que albergan alteraciones de pérdida de funciónBRCA1/2y son resistentes al niraparib mostraron sensibilidad a la Fórmula A (Tabla 2). Dos líneas celulares de cáncer de mama, MDA-MB-436 y HCC1428, con resistencia adquirida a PARPi también se probaron en el ensayo de proliferación. En MDA-MB-436, la Fórmula A fue 9 veces más potente en la línea celular resistente al niraparib (11,8 nM) en comparación con la línea celular parental (103 nM) (FIG.1). La línea celular resistente al PARPi HCC1428 conservó su sensibilidad a la Fórmula A con una CI50 de 8 nM (FIG.2). La Fórmula A también se probó en un modelo de células derivadas de pacientes (PDC) de ovario con mutación de BRCA1 y resistencia al cisplatino. La Fórmula A tuvo un efecto antiproliferativo en la línea celular con una CI50 de 260 nM (FIG.
[0391] 3).
[0392] Tabla 2
[0394]
[0395] Ejemplo 5
[0397] Estudio de xenoinjerto derivado de paciente (PDX)
[0399] Los ratones hembra Athymic Nude - Foxn1<nu>con un tumor HBCx-34 establecido y en crecimiento de entre 108 y 288 mm<3>se distribuyeron aleatoriamente en 2 grupos de tratamiento de 8 ratones cada uno, de acuerdo con los grupos que se enumeran en la Tabla 3, los ratones portadores de tumores reciben estrógenos diluidos en el agua de bebida (β-estradiol, 8,5 mg/l), desde la fecha de implantación del tumor hasta el extremo del estudio. En la Tabla 3, la abreviatura "p.o." se refiere a administración oral, la abreviatura "QD" se refiere a la administración una vez al día.
[0401] Tabla 3: Grupos de estudio del modelo tumoral HBCx-34
[0404]
[0407] Se midieron los tumores y se pesaron los ratones dos veces por semana durante el periodo experimental. El volumen tumoral (mm<3>) se estimó usando la fórmula: volumen tumoral (VT) = a × b2/2, donde "a" y "b" eran el diámetro largo y el diámetro corto de un tumor, respectivamente. Los VT se utilizaron para calcular la inhibición del crecimiento tumoral (TGI, un indicador de la actividad antitumoral) mediante la fórmula TGI%: (1-{T/T0 / Ct/C0} / 1-{C0/Ct) X 100 donde Tt=volumen tumoral medio del tratado en el tiempo t, T0=volumen tumoral medio de los tratados en el tiempo 0, Ct=volumen tumoral medio del control en el tiempo t y C0=volumen tumoral medio del control en el tiempo 0. La Fórmula A administrada a 100 mg/kg produjo una respuesta antitumoral sólida y estadísticamente significativa, y todos los ratones lograron una regresión parcial. Un sumario de los resultados se muestra en la Tabla 4 (FIG.4). La regresión tumoral representa un volumen tumoral inferior al volumen tumoral inicial en D0.
[0409] Tabla 4. Inhibición del crecimiento tumoral en com aración con el ru o vehículo el Día 45.
[0412]
[0415] Referencias
[0417] [1] Ame, J. C., E. Fouquerel, L. R. Gauthier, D. Biard, F. D. Boussin, F. Dantzer, G. de Murcia y V. Schreiber (2009). "Radiation-induced mitotic catastrophe in PARG-deficient cells".J Cell Sci122(Pt 12): 1990-2002.
[0418] [2] Barbero, L. J., S. Sandhu, L. Chen, J. Campbell, I. Kozarewa, K. Fenwick, I. Assiotis, D. N. Rodrigues, J. S. Reis Filho, V. Moreno, J. Mateo, L. R. Molife, J. De Bono, S. Kaye, C. J. Lord y A. Ashworth (2013). "Secondary mutations in BRCA2 associated with clinical resistance to a PARP inhibitor".J Pathol2293: 422-429.
[0419] [3] Blenn, C., P. Wyrsch y F. R. Althaus (2011). "The ups and downs of tannins as inhibitors of poly(ADP-ribose)glycohydrolase".Molecules16(2): 1854-1877.
[0420] [4] Caiafa, P., T. Guastafierro y M. Zampieri (2009). "Epigenetics: poly(ADP-ribosyl)ation of PARP-1 regulates genomic methylation patterns".FASEB J23(3): 672-678.
[0421] [5] Curtin, N. J. y C. Szabo (2013). "Therapeutic applications of PARP inhibitors: anticancer therapy and beyond".Mol Aspects Med34(6): 1217-1256.
[0422] [6] Dahl, M., V. Maturi, P. Lonn, P. Papoutsoglou, A. Zieba, M. Vanlandewijck, L. P. van der Heide, Y. Watanabe, O. Soderberg, M. O. Hottiger, C. H. Heldin y A. Moustakas (2014). "Fine-tuning of Smad protein function by poly(ADP-ribose) polymerases and poly(ADP-ribose) glycohydrolase during transforming growth factor beta signaling".PLoS One9(8): e103651.
[0423] [7] Drost, R. y J. Jonkers (2014). "Opportunities and hurdles in the treatment of BRCA1-related breast cancer".Oncogene33(29): 3753-3763.
[0424] [8] Erdelyi, K., P. Bai, I. Kovacs, E. Szabo, G. Mocsar, A. Kakuk, C. Szabo, P. Gergely y L. Virag (2009). "Dual role of poly(ADP-ribose) glycohydrolase in the regulation of cell death in oxidatively stressed A549 cells".FASEB J23(10): 3553-3563.
[0425] [9] Fathers, C., R. M. Drayton, S. Solovieva y H. E. Bryant (2012). "Inhibition of poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG) specifically kills BRCA2-deficient tumor cells".Cell Cycle11(5): 990-997.
[0426] [10] Fisher, A. E., H. Hochegger, S. Takeda y K. W. Caldecott (2007). "Poly(ADP-ribose) polymerase 1 accelerates single-strand break repair in concert with poly(ADP-ribose) glycohydrolase".Mol Cell Biol27(15): 5597-5605.
[0427] [11] Frizzell, K. M., M. J. Gamble, J. G. Berrocal, T. Zhang, R. Krishnakumar, Y. Cen, A. A. Sauve y W. L. Kraus (2009). "Global analysis of transcriptional regulation by poly(ADP-ribose) polymerase-1 and poly(ADP-ribose) glycohydrolase in MCF-7 human breast cancer cells".J Biol Chem 284(49): 33926-33938.
[0428] [12] Fujihara, H., H. Ogino, D. Maeda, H. Shirai, T. Nozaki, N. Kamada, K. Jishage, S. Tanuma, T. Takato, T. Ochiya, T. Sugimura y M. Masutani (2009). "Poly(ADP-ribose) Glycohydrolase deficiency sensitizes mouse ES cells to DNA damaging agents".Curr Cancer Drug Targets9(8): 953-962.
[0429] [13] Guastafierro, T., A. Catizone, R. Calabrese, M. Zampieri, O. Martella, M. G. Bacalini, A. Reale, M. Di Girolamo, M. Miccheli, D. Farrar, E. Klenova, F. Ciccarone y P. Caiafa (2013). "ADP-ribose polymer depletion leads to nuclear Ctcf re-localization and chromatin rearrangement(1)".Biochem J449(3): 623-630.
[0430] [14] Ji, Y. y A. V. Tulin (2009). "Poly(ADP-ribosyl)ation of heterogeneous nuclear ribonucleoproteins modulates splicing".Nucleic Acids Res37(11): 3501-3513.
[0431] [15] Le May, N., I. Iltis, J. C. Ame, A. Zhovmer, D. Biard, J. M. Egly, V. Schreiber y F. Coin (2012). "Poly (ADP-ribose) glycohydrolase regulates retinoic acid receptor-mediated gene expression".Mol Cell48(5): 785-798.
[0432] [16] Mashimo, M., J. Kato y J. Moss (2014). "Structure and function of the ARH family of ADP-ribosyl-acceptor hydrolases". DNA Repair (Amst).
[0433] [17] Mortusewicz, O., E. Fouquerel, J. C. Ame, H. Leonhardt y V. Schreiber (2011). "PARG is recruited to DNA damage sites through poly(ADP-ribose)- and PCNA-dependent mechanisms".Nucleic Acids Res39(12): 5045-5056.
[0434] [18] Nakadate, Y., Y. Kodera, Y. Kitamura, T. Tachibana, T. Tamura y F. Koizumi (2013). "Silencing of poly(ADP-ribose) glycohydrolase sensitizes lung cancer cells to radiation through the abrogation of DNA damage checkpoint".Biochem Biophys Res Commun441(4): 793-798.
[0435] [19] Shirai, H., H. Fujimori, A. Gunji, D. Maeda, T. Hirai, A. R. Poetsch, H. Harada, T. Yoshida, K. Sasai, R. Okayasu y M. Masutani (2013). "Parg deficiency confers radio-sensitization through enhanced cell death in mouse ES cells exposed to various forms of ionizing radiation".Biochem Biophys Res Commun435(1): 100-106.
[0436] [20] Shirai, H., A. R. Poetsch, A. Gunji, D. Maeda, H. Fujimori, H. Fujihara, T. Yoshida, H. Ogino y M. Masutani (2013). "PARG dysfunction enhances DNA double strand break formation in S-phase after alkylation DNA damage and augments different cell death pathways".Cell Death Dis4: e656.
[0437] [21] Sun, Y., T. Zhang, B. Wang, H. Li y P. Li (2012). "Tannic acid, an inhibitor of poly(ADP-ribose) glycohydrolase, sensitizes ovarian carcinoma cells to cisplatin".Anticancer Drugs23(9): 979-990.
[0438] [22] Zhou, Y., X. Feng y D. W. Koh (2010). "Enhanced DNA accessibility and increased DNA damage induced by the absence of poly(ADP-ribose) hydrolysis".Biochemistry49(34): 7360-7366.
[0439] [23] Zhou, Y., X. Feng y D. W. Koh (2011). "Synergistic cytotoxicity of N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine and absence of poly(ADP-ribose) glycohydrolase involves chromatin decondensation".Int J Oncol39(1): 121-127.
[0440] [24] Milbury CA, Creeden J, Yip WK, Smith DL, Pattani V, Maxwell K, Sawchyn B, Gjoerup O, Meng W, Skoletsky J, Concepción AD, Tang Y, Bai X, Dewal N, Ma P, Bailey ST, Thornton J, Pavlick DC, Frampton GN, Lieber D, Blanco J, Burns C, Vietz C (2022) "Clinical and analytical validation of FoundationOne®CDx, a comprehensive genomic profiling assay for solid tumors".PLOS ONE17(3): e0264138. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0264138
[0442] Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto nivel de detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad de comprensión, un experto en la materia apreciará que pueden ponerse en práctica determinados cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación1,representado por la estructura:
3. El compuesto de la reivindicación1,representado por la Fórmula (A):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, representado por la estructura
5. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (B):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de la reivindicación 5, representado por la estructura:
7. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la Fórmula (C):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 7, representado por la estructura:
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación3o4,y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones1a8o una composición farmacéutica de la reivindicación9o10,para su uso en terapia.
12. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones1a8o una composición farmacéutica de la reivindicación9o10,para su uso en el tratamiento de un cáncer.
13. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones1a8o una composición farmacéutica de la reivindicación9o10,para su uso en un método de tratamiento de un cáncer resistente a uno o más platinos o a uno o más inhibidores de PARP.
14. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones1a8o una composición farmacéutica de la reivindicación9o10,para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de un cáncer por deficiencia recombinante homóloga (HRD).
15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones1a8o una composición farmacéutica de la reivindicación9o10,para su uso en un método de tratamiento y/o prevención del cáncer, donde el cáncer secaracteriza poruna reducción o ausencia de la expresión de los genes de BRCA1 y/o BRCA2, ausencia o mutación de los genes de BRCA1 y/o BRCA2, o función reducida de las proteínas BRCA1 y/o BRCA2.
16. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones12a15,en donde dicho cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata o cáncer de páncreas.
17. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, para su uso de acuerdo con la reivindicación12,en donde dicho cáncer se selecciona entre cáncer de pulmón, colon, mama, ovario, próstata, gástrico, hígado, páncreas, cerebral y de piel.
ES23718143T 2022-03-23 2023-03-22 Piperazine substituted indazole compounds as inhibitors of parg Active ES3070012T3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263322994P 2022-03-23 2022-03-23
PCT/US2023/064825 WO2023183850A1 (en) 2022-03-23 2023-03-22 Piperazine substituted indazole compounds as inhibitors of parg

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3070012T3 true ES3070012T3 (en) 2026-06-11

Family

ID=86053625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES23718143T Active ES3070012T3 (en) 2022-03-23 2023-03-22 Piperazine substituted indazole compounds as inhibitors of parg

Country Status (27)

Country Link
US (2) US12269820B2 (es)
EP (2) EP4496795B1 (es)
JP (1) JP7783436B2 (es)
KR (1) KR20240165402A (es)
CN (1) CN119255994A (es)
AR (1) AR128846A1 (es)
AU (1) AU2023239344A1 (es)
CA (1) CA3245542A1 (es)
CL (1) CL2024002805A1 (es)
CO (1) CO2024012798A2 (es)
CR (1) CR20240391A (es)
DK (1) DK4496795T3 (es)
DO (1) DOP2024000187A (es)
ES (1) ES3070012T3 (es)
FI (1) FI4496795T3 (es)
HR (1) HRP20260714T1 (es)
IL (1) IL315722A (es)
LT (1) LT4496795T (es)
MA (1) MA69135B1 (es)
MX (1) MX2024011545A (es)
PE (1) PE20251690A1 (es)
PL (1) PL4496795T3 (es)
PT (1) PT4496795T (es)
RS (1) RS68230B1 (es)
SM (1) SMT202600201T1 (es)
TW (1) TW202345809A (es)
WO (1) WO2023183850A1 (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
IL291436B1 (en) * 2019-09-20 2026-07-01 Ideaya Biosciences Inc History of indole and indazole sulfonamido 4-mutates as PARG inhibitors
PL4496795T3 (pl) 2022-03-23 2026-07-20 Ideaya Biosciences, Inc. Związki indazolowe podstawione piperazyną jako inhibitory parg
AU2024253809A1 (en) * 2023-04-05 2025-10-16 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a parg inhibitor and a topoisomerase inhibitor for treating cancer
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
TW202528308A (zh) * 2023-09-20 2025-07-16 美商愛德亞生物科學公司 Parg抑制劑
WO2025064750A1 (en) * 2023-09-20 2025-03-27 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy with a parg inhibitor
WO2025082231A1 (zh) * 2023-10-20 2025-04-24 上海璎黎药业有限公司 一种杂芳环磺酰胺结构化合物、其药物组合物及应用
WO2025087941A1 (en) 2023-10-23 2025-05-01 Universite De Geneve Parg inhibitors in combination with parp inhibitors and uses thereof
CN122249439A (zh) 2023-10-26 2026-06-19 上海齐鲁制药研究中心有限公司 Parg抑制剂
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
TW202610628A (zh) * 2024-07-29 2026-03-16 大陸商海思科醫藥集團股份有限公司 磺醯胺化合物及其在醫藥上的應用
WO2026032385A1 (zh) * 2024-08-07 2026-02-12 上海亚虹医药科技有限公司 多聚adp核糖水解酶抑制剂及其医药用途
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1157858A (en) 1979-12-03 1983-11-29 Ikuo Ueda Quinazoline derivatives
DE4407047A1 (de) 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
DE19927415A1 (de) 1999-06-16 2000-12-21 Bayer Ag Indolinylharnstoffderivate
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
TW200303304A (en) 2002-02-18 2003-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7009052B2 (en) 2003-03-20 2006-03-07 Warner Lambert Company Llc Sulfonamide derivatives
GB0322722D0 (en) 2003-09-27 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI332003B (en) 2004-01-30 2010-10-21 Lilly Co Eli Kinase inhibitors
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
WO2005080399A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Japan Tobacco Inc. ４環縮合複素環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
WO2005092890A2 (en) 2004-03-25 2005-10-06 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
WO2007014226A2 (en) 2005-07-26 2007-02-01 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compounds for the treatment of neurodegeneration and stroke
NZ568910A (en) 2006-01-24 2011-04-29 Lilly Co Eli Indole sulfonamide modulators of progesterone receptors
WO2007107469A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of inhibiting btk and syk protein kinases
WO2009047255A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Ucb Pharma, S.A. Heterobicyclic compounds as histamine h4-receptor antagonists
WO2009051815A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Bipar Sciences, Inc. Methods and compositions for the treatment of cancer using benzopyrone-type parp inhibitors
RU2011105810A (ru) 2008-07-17 2012-08-27 Асахи Касеи Фарма Корпорейшн (Jp) Азотсодержащие бициклические гетероциклические соединения
CN101429191B (zh) 2008-11-03 2012-05-23 中国药科大学 取代的四氢异喹啉衍生物的用途
CN102791131A (zh) 2010-01-13 2012-11-21 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 化合物和方法
US8846935B2 (en) 2010-05-07 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc Indazoles
JP2013526484A (ja) 2010-05-07 2013-06-24 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのアミノ‐キノリン
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
CA2817460A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6,6-fused nitrogenous heterocyclic compounds and uses thereof
EP2471363A1 (de) 2010-12-30 2012-07-04 Bayer CropScience AG Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen
JP2014515368A (ja) 2011-05-26 2014-06-30 第一三共株式会社 プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環化合物
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013067300A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Method of treatment
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
HK1217649A1 (zh) 2012-12-27 2017-01-20 德雷克塞尔大学 針對hbv感染的新型抗病毒劑
CN105980365B (zh) 2014-02-11 2019-06-21 拜耳医药股份公司 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺
RU2692485C2 (ru) 2014-04-02 2019-06-25 Интермьюн, Инк. Противофиброзные пиридиноны
MA41140A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Cancer Research Tech Ltd Dérivés de 2,4-dioxo-quinazoline-6-sulfonamide en tant qu'inhibiteurs de la parg
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
RU2019117556A (ru) 2016-11-18 2020-12-18 Мерк Шарп И Доум Корп. Индазольные производные, пригодные в качестве ингибиторов диацилглицерид o-ацилтрансферазы 2
WO2020205646A2 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Small molecule parg inhibitors and methods of use thereof
IL291436B1 (en) 2019-09-20 2026-07-01 Ideaya Biosciences Inc History of indole and indazole sulfonamido 4-mutates as PARG inhibitors
US20250002491A1 (en) 2021-10-04 2025-01-02 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
CA3251360A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Arase Therapeutics Inc. PARG INHIBITORS
US20230272485A1 (en) 2022-02-16 2023-08-31 Boundless Bio, Inc. Replication stress pathway agent compositions and methods for treating cancer
PL4496795T3 (pl) 2022-03-23 2026-07-20 Ideaya Biosciences, Inc. Związki indazolowe podstawione piperazyną jako inhibitory parg
TWI878939B (zh) 2022-06-29 2025-04-01 大陸商杭州聖域生物醫藥科技有限公司 五元並六元含氮化物、其中間體、製備方法和應用
IL320031A (en) 2022-10-03 2025-06-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
EP4646208A1 (en) 2023-01-06 2025-11-12 Ideaya Biosciences, Inc. Treatment of er+ breast cancer comprising homologous recombination deficiency using parg inhibitor
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2023239344A1 (en) 2024-10-10
MX2024011545A (es) 2024-09-26
PL4496795T3 (pl) 2026-07-20
IL315722A (en) 2024-11-01
DOP2024000187A (es) 2024-12-30
CA3245542A1 (en) 2023-09-28
EP4496795B1 (en) 2026-04-01
MA69135B1 (fr) 2026-07-31
EP4496795A1 (en) 2025-01-29
CN119255994A (zh) 2025-01-03
DK4496795T3 (da) 2026-05-04
US20230303556A1 (en) 2023-09-28
EP4775206A2 (en) 2026-07-15
TW202345809A (zh) 2023-12-01
KR20240165402A (ko) 2024-11-22
CO2024012798A2 (es) 2024-10-21
FI4496795T3 (fi) 2026-05-21
CR20240391A (es) 2024-11-05
HRP20260714T1 (hr) 2026-07-17
US20250376467A1 (en) 2025-12-11
WO2023183850A1 (en) 2023-09-28
AR128846A1 (es) 2024-06-19
JP7783436B2 (ja) 2025-12-09
CL2024002805A1 (es) 2025-05-09
JP2025512780A (ja) 2025-04-22
SMT202600201T1 (it) 2026-07-16
PT4496795T (pt) 2026-05-04
RS68230B1 (en) 2026-07-31
US12269820B2 (en) 2025-04-08
PE20251690A1 (es) 2025-07-02
LT4496795T (lt) 2026-07-10