FI104406B - Starch capsules and process for their preparation - Google Patents
Starch capsules and process for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- FI104406B FI104406B FI980708A FI980708A FI104406B FI 104406 B FI104406 B FI 104406B FI 980708 A FI980708 A FI 980708A FI 980708 A FI980708 A FI 980708A FI 104406 B FI104406 B FI 104406B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- starch
- granules
- coated
- process according
- starch granules
- Prior art date
Links
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 title claims description 182
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 title claims description 182
- 239000008107 starch Substances 0.000 title claims description 177
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title claims description 35
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 95
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 claims description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 8
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 8
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 claims description 6
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 claims description 6
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims description 6
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims description 6
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 6
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 6
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 claims description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 5
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 claims description 4
- 108010019077 beta-Amylase Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 claims description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 3
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 claims description 3
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 claims description 3
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 3
- JMHRGKDWGWORNU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate Chemical compound [Na+].CC1=C(CC([O-])=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMHRGKDWGWORNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 2
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 claims 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 claims 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 claims 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 229960004260 indomethacin sodium Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 6
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 6
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 6
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical class COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108050008938 Glucoamylases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 230000001166 anti-perspirative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003213 antiperspirant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013410 fast food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000077 insect repellent Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012232 pharmaceutical film coating Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K sodium trimetaphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
104406 * Tärkkelyskapselit ja niiden valmistusmenetelmä104406 * Starch capsules and process for their preparation
Esillä oleva keksintö liittyy tärkkelyskapseleihin. Etenkin keksintö koskee patentti- = 5 vaatimuksen 1 mukaista menetelmää tärkkelyskapselien valmistamiseksi.The present invention relates to starch capsules. In particular, the invention relates to a process for the preparation of starch capsules according to claim 5.
Keksintö koskee myös patenttivaatimuksen 21 mukaista tärkkelyskapselia.The invention also relates to a starch capsule according to claim 21.
Suun kautta tapahtuvassa lääkehoidossa lääkeaineen vapautumisen kohdentaminen 10 paikkaspesifisti suolistoalueelle on usein perusteltua. Monet lääkeaineet kestävät huonosti mahan happamia olosuhteita tai ne ärsyttävät mahan limakalvoja (aiheuttaen pitkäaikaisessa käytössä jopa eriasteisia syöpymiä). Tällaiset lääkeaineet pyritään hallitusti kohden tamaan ohut- tai paksusuoleen, jossa niiden imeytyminen ja/tai paikallinen vaikutus on - tehokkainta. Paikkaspesifiseen lääkeaineiden vapautumiseen pyritään myös uusien, peptidi-15 ja proteiinirakenteisten lääkeaineiden suun kautta tapahtuvassa annostelussa (lääkkeelliset peptidit ovat happolabiileja ja imeytyvät vasta paksusuolesta). Lääkkeellisten peptidien ja proteiinien käytön on ennustettu lisääntyvän, mikä on herättänyt mm. lääketeollisuuden kiinnostuksen paikkaspesifisti toimiviin lääkevalmisteisiin. - 20 Perinteisesti paikkaspesifisesti toimivat lääkevalmisteet (ns. enterovalmisteet) on valmistettu monivaiheisesti kalvopäällystystekniikalla, jossa kiinteät, lääkeainetta sisältävät ytimet - rakeet, pelletit tai tabletit - ympäröidään pH-herkällä polymeerikalvolla. Valmistukseen kuuluu joitain vaikeasti hallittavia monimuuttujaprosesseja. Nykytietämyksen — mukaan enterovalmisteet tulisi formuloida mieluimmin moniyksikkövalmisteiksi, esimer- Γ 25 kiksi kalvopäällysteisiksi rakeiksi tai pelleteiksi, jotka suljetaan kapselikuoreen. Moni- _ yksikkövalmisteista vapautuvien pienten enterorakeiden ja pellettien kulkeutuminen ruoansulatuskanavassa ei riipu nautitusta ruoasta ja mahan tyhjenemisnopeudesta. _ Lääkeaineita pitäisi pystyä kuljettamaan suolistossa paksuun suoleen asti ja toisaalta myös 30 säilyttämään huoneenlämmössä. Useat markkinoilla olevat lääkeaineet ovat herkkiä ympä- 2 104406 ristön olosuhteiden vaihteluille säilytyksen aikana (esimerkiksi kosteus, valo, happi ja lämpötila). Säilytyksen aikana lääkeaine saattaa kemiallisesti hajota (kemialliset epäpuhtaudet), mikä johtaa lääkevalmisteen laadun ja tehon heikkenemiseen. Säilytyksen aikana myös lääkemuodon fysikaaliset ja farmaseuttiset ominaisuudet voivat heikentyä.In oral drug therapy, targeting the release of the drug to 10 site-specific bowel sites is often warranted. Many drugs are poorly resistant to acidic conditions in the stomach or irritate the mucous membranes of the stomach (causing even varying degrees of erosion during long-term use). Such drugs are intended to target the small or large intestine in a controlled manner, where their absorption and / or local effect is most effective. Site-specific drug delivery is also sought in the oral administration of new peptide-15 and protein-structured drugs (drug peptides are acid labile and only absorbed from the colon). The use of pharmaceutical peptides and proteins has been predicted to increase, leading to e.g. the pharmaceutical industry's interest in site-specific pharmaceuticals. Traditionally, site-specific drug formulations (so-called enteric formulations) have been prepared by a multi-step film coating technique in which solid drug-containing cores - granules, pellets or tablets - are surrounded by a pH-sensitive polymer film. Manufacturing involves some difficult-to-manage multivariate processes. According to current knowledge, enteric preparations should preferably be formulated as multiunit formulations, for example, film-coated granules or pellets, which are enclosed in a capsule shell. The delivery of small enteric granules and pellets of multiple unit formulations to the gastrointestinal tract is independent of the food ingested and the rate of gastric emptying. Medicines should be able to be transported in the intestine up to the large intestine and also stored at room temperature. Many drugs on the market are sensitive to environmental conditions during storage (for example, humidity, light, oxygen and temperature). During storage, the drug may be chemically degraded (chemical impurities), resulting in reduced quality and efficacy of the drug. During storage, the physical and pharmaceutical properties of the dosage form may also be impaired.
5 Esimerkiksi kiinteiden lääkemuotojen osalta pakkaus ei läheskään aina anna riittävää suojaa labiilille lääkeaineelle ja lääkemuodolle, vaan olisi käytettävä muita valmistusteknologisia keinoja lääkevalmisteen laadun turvaamiseksi.5 For example, in the case of solid dosage forms, packaging does not always provide adequate protection for labile and pharmaceutical forms, but other manufacturing techniques should be used to ensure the quality of the pharmaceutical product.
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan menetelmä, jolla lääkeaineet 10 voidaan suojata ympäristön vaikutuksilta siten, ettei lääkeaineiden laatu ja teho muutu ennen käyttökohteeseen pääsemistä.It is an object of the present invention to provide a method by which the drugs 10 can be protected from environmental influences so that the quality and efficacy of the drugs is not altered before they reach the intended use.
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan tietynlainen suojakapseli, joka suojaa lääkeaineita kemialliselta ja fysikaaliselta degradaatiolta siten, että lääkeaineet 15 säilyvät huoneenlämmössä pitkiäkin aikoja. Suojakapselin tarkoituksena on lisäksi antaa suojaa mahalaukun happamuutta ja sappihappoja ym suoliston olosuhteita vastaan siten, j että lääkeaineiden laatuja teho säilyy niin pitkälle suolistossa kuin lääkkeen vaikutuksen kannalta on tarkoituksenmukaista.It is an object of the present invention to provide a kind of protective capsule which protects the drugs from chemical and physical degradation so that the drugs 15 remain at room temperature for extended periods of time. The protective capsule is also intended to provide protection against gastric acidity and bile acids and gastrointestinal conditions, while maintaining the efficacy of the drug qualities in the intestine as far as is appropriate to the effect of the drug.
« ’ * 20 Esillä oleva keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että tärkkelyksestä voidaan muodostaa kapseleita, jotka antavat juuri halutunlaisen suojan lääkeaineille.The present invention is based on the surprising discovery that starch can be formed into capsules that provide just the desired protection for drugs.
Tärkkelys on kasvien varastopolysakkaridi. Se koostuu kahdesta glukoosin polymeeristä, il lineaarisesta amyloosista ja runsaasti haaroittuneesta amylopektiinistä. Tärkkelysjyväset • 1 25 voidaan hydrolysoida amylolyyttisillä entsyymeillä kuten a-amylaaseilla. Tällöin * tärkkelysjyväsen amorfiset osat hydrolysoituvat ja kiteiset alueet jäävät jäljelle. Eri \ή » alkuperää olevat tärkkelykset poikkeavat kooltaan ja koostumukseltaan.Starch is a plant storage polysaccharide. It consists of two polymers of glucose, il linear amylose and a highly branched amylopectin. Starch granules • 125 can be hydrolyzed by amylolytic enzymes such as α-amylases. The amorphous parts of the starch granule are then hydrolyzed and crystalline regions remain. Starches of different origins differ in size and composition.
·* EP-patenttijulkaisussa 0 539 910 AI on kuvattu tärkkelysjyvästen käsittely amylaasilla.· EP 0 539 910 A1 describes the treatment of starch granules with amylase.
!“ 30 Pyrkimyksenä on ollut muuttaa tärkkelysjyvästen viskositeettia. Amylaasilla käsiteltyjä 11 • i 104406 3 tärkkelysjyväsiä on ehdotettu käytettäviksi esimerkiksi nestemäisissä pikaruoissa tai sekoitettuna käsittelemättömien tärkkelysjyvästen kanssa, jolloin saadaan viskositeetiltaan erilaisia tärkkelysjyvässeoksia. Julkaisun mukaan amylaasilla käsitellyt tärkkelysjyväset adsorboivat hydrofobisia aineita kuten aromaattisia yhdisteitä. Glukoamylaasilla käsi- f 5 teltyjen tärkkelysjyvästen on mainittu kykenevän adsorboimaan öljyjä. j! 30 The aim has been to change the viscosity of the starch granules. Amylase-treated 1110406 3 starch granules have been proposed for use, for example, in liquid fast foods or when mixed with untreated starch granules to give mixtures of starches with different viscosities. According to the publication, amylase-treated starch granules adsorb hydrophobic substances such as aromatic compounds. Glucoamylase-treated starch granules have been mentioned as being capable of adsorbing oils. j
Kansainvälisessä patenttijulkaisussa WO 89/04842 on kuvattu tärkkelysjyvästen käyttö absorboituneiden toiminnallisten yhdisteiden kantajana. Tärkkelysjyväsiä on käsitelty a -amylaasilla tai glukoamylaasilla. Tärkkelysjyväsiä on ehdotettu käytettäväksi antiperspi-10 ranttien apuaineena tai ruokien ja juomien täyteaineena. Nestemäisiä aineita on ehdotettu formaloituvaksi käsiteltyjen tärkkelysjyvästen avulla jauheiksi, tahnoiksi tai voiteiksi, jotka ovat helpommin pakattavia tai muuten käytännöllisempiä. Hydrolysoitujen tärkkelys- ; jyvästen rakenteen vahvistamiseksi on ehdotettu tärkkelyksen käsittelyä kemiallisesti ristiinreagoivien aineiden kuten natriumtrimetafosfaatin kanssa. Jos tärkkelysjyväsiin 15 absorboitava aine on luonteeltaan lipidi, tärkkelysmatriisi voidaan julkaisun mukaan käsitellä aineilla, jotka tekevät huokosten pinnan lipofiilisemmäksi. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi synteettiset polymeerit kuten metyyliselluloosa. Julkaisussa on mainittu, että 1 absorboitavat aineet voivat olla esimerkiksi salaattiöljyä, aromeita, hyönteiskarkotteita, insektisidejä, herbisidejä, parfyymejä, kosteusaineita, saippuoita, vahoja, ihovoiteita ja - r • * 20 lotioneita, vitamiineja ja terapeuttisia lääkeaineita.International Patent Publication No. WO 89/04842 describes the use of starch granules as a carrier for absorbed functional compounds. Starch granules have been treated with α-amylase or glucoamylase. Starch granules have been proposed for use as an adjunct to antiperspirant beads or as a filler in food and beverages. Liquid substances have been proposed to be formulated with treated starch granules into powders, pastes or creams which are easier to pack or otherwise more practical. Hydrolysed starches; In order to strengthen the grain structure, it has been proposed to treat starch with chemically cross-reacting agents such as sodium trimetaphosphate. If the substance to be absorbed into the starch granules 15 is of a lipid nature, the starch matrix can, according to the publication, be treated with substances which render the surface of the pores more lipophilic. Such materials include, for example, synthetic polymers such as methylcellulose. It is stated in the publication that the substances to be absorbed may be, for example, salad oil, aromas, insect repellents, insecticides, herbicides, perfumes, moisturizers, soaps, waxes, skin creams and lotions, vitamins and therapeutic drugs.
US-patenttijulkaisussa 4,551,177 on kuvattu kokoonpuristuva tärkkelys, jota voidaan käyttää sitomisaineena tableteissa. Kylmään veteen liukenemattomat tärkkelysjyväset I.U.S. Patent 4,551,177 describes a compressible starch which can be used as a binder in tablets. Starch granules insoluble in cold water I.
käsiteltiin hapolla, emäksellä tai -amylaasilla, jolloin saatiin muuttuneita, heikentyneitä •« 25 jyväsiä, joiden sitomiskyky oli hyvä, kun niitä puristettiin kokoon.treated with acid, base or amylase to give altered, weakened • 25 grains with good binding capacity when compressed.
US-patenttijulkaisussa 5,670,490 on kuvattu tärkkelysjyväsistä sitovien aineiden avulla muodostettuja huokoisia aggregaatteja, joiden sisään jäävää tyhjää tilaa on käytetty hyväksi — erilaisten toiminnallisten aineiden kantajana. Aineet vapautuvat aggregaatista mekaanisen 30 paineen/hajottamisen, sitovien tai muiden aineiden hajoamisen tai liuotuksen tai diffuusion 104406 4 avulla huokoiselta pinnalta. Pyöreiden aggregaattien halkaisija oli 15 -150 pm. Sitova aine oli tyypillisesti polymeeri. Patentissa on ehdotettu aggregaattien käyttämistä mm. suun kautta annosteltavien farmaseuttisten yhdisteiden formuloinnissa siten, että formulaatio suojaisi aktiivisia aineita mahalaukun happamilla ja hajottavilta olosuhteilta ja siten, että 5 aktiiviset aineet vapautuisivat vasta ohutsuolessa. Aggregaatit valmistettiin suspendoimalla tärkkelysjyväset sopivaan sitovia aineita sisältävään liuokseen ja spray-kuivaamalla suspensio. Julkaisun mukaan aggregaatit voitaisiin päällystää polymeerillä sen jälkeen kun toiminnalliset yhdisteet olisi viety aggregaattien sisään. Sitovat aineet voisivat olla bio-hajoavia polymeerejä kuten polysakkarideja (levistä tai kasveista peräisin olevia kumeja, 10 pektiineitä, agaria, alginaattia, gelatiinia, dekstriiniä, tärkkelysjohdannaisia) ja sellu-loosapitoisia aineita kuten karboksimetyyliselluloosa, hydroksimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa jne. proteiineja, erityisesti sellaisia, joita ei ole luonnostaan tärkkelysjyväsissä, ja polyestereitä. Polymeerit voisivat olla myös ei-biohajoavia, synteettisiä tai semisynteettisiä kuten polyvinyylialkoholi poly-N-vinyyli-2-pyrrolidoni tai 15 akryyli- tai metakryylihapon polymeerejä tai kopolymeereja tai näiden amidijohdannaisia kuten polyakrylamidi. Päällystysaineet voisivat olla samoja tai eri polymeerejä kuin sitovat aineet. Toiminnallisia aineita, jotka voitaisiin absorboida aggregaattien sisään olisivat samat aineet, jotka on lueteltu hakemuksessa WO 89/04842.U.S. Patent No. 5,670,490 discloses porous aggregates formed from starch granules by means of binding agents utilizing the residual voids space - as a carrier for various functional agents. The substances are released from the aggregate by mechanical pressure / decomposition, decomposition or dissolution of binding or other substances 104406 4 from the porous surface. The diameter of the circular aggregates was 15-150 µm. The binding agent was typically a polymer. The patent proposes the use of aggregates e.g. in the formulation of oral pharmaceutical compositions such that the formulation protects the active ingredients from acidic and digestive conditions of the stomach and so that the active ingredients are only released in the small intestine. Aggregates were prepared by suspending the starch granules in a suitable binder-containing solution and spray-drying the suspension. According to the publication, the aggregates could be coated with a polymer after the functional compounds had been introduced into the aggregates. Binding agents could be biodegradable polymers such as polysaccharides (algae or vegetable gums, pectins, agar, alginate, gelatin, dextrin, starch derivatives) and cellulosic agents such as carboxymethylcellulose, hydroxymethyl, hydroxymethyl, etc. is not naturally present in starch granules, and polyesters. The polymers could also be non-biodegradable, synthetic or semi-synthetic, such as polyvinyl alcohol poly-N-vinyl-2-pyrrolidone or polymers or copolymers of acrylic or methacrylic acid or amide derivatives thereof such as polyacrylamide. The coating agents could be the same or different polymers as the binding agents. Functional agents that could be absorbed within the aggregates would be the same agents listed in WO 89/04842.
ii 20 Patenttijulkaisussa WO 89/04843 ehdotetun menetelmän epäkohta on se, että hydrolysoidut tärkkelysjyväset voivat kyllä absorboida erilaisia aineita huokosrakenteittensa sisään, mutta mikään ei estä aineita vapautumasta ulos tärkkelysjyväsistä, eivätkä aineet toisaalta ole suojassa ympäristön vaikutukselta (valo, pH, kosteus, happi, lämpötila). US-patentti- " julkaisussa 5,670,490 tärkkelysjyväset sidotaan toisiinsa siten, että ne muodostavat 1 · 25 aggregaatin, jonka sisään jää kotelomainen tila, jonka sisään on ehdotettu suljettavaksi erilaisia aineita. Aggregaattien muodostamisessa käytetään erilaisia sitovia aineita, tr % - esimerkiksi erilaisia polymeerejä, joista voi olla haittaa elimistöön vietynä tai valmistusprosessin aikana.The disadvantage of the method proposed in WO 89/04843 is that hydrolyzed starch granules may absorb various substances into their pore structures, but nothing prevents the substances from being released out of the starch granules, while the substances are not protected from environmental influences (light, pH, ). U.S. Patent No. 5,670,490 binds the starch granules to form an aggregate of 1 · 25, which retains a box-like state in which various substances have been proposed to be enclosed. The aggregates are formed by various binding agents, e.g. be harmful when introduced into the body or during the manufacturing process.
30 Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on poistaa tunnettuun tekniikkaan liittyvät epäkohdat 104406 5 ja saada aikaan aivan uudenlainen menetelmä, jossa käytetään vain luonnon polymeerejä.It is an object of the present invention to overcome the drawbacks of the prior art 104406 5 and to provide an entirely novel process using only natural polymers.
Menetelmän avulla erilaisia aineita voidaan suojata ympäristön vaikutukselta säilytyksen aikana tai ihmisten tai eläinten suolistossa.The method can protect various substances from environmental influences during storage or in the gut of humans or animals.
5 Keksinnön mukaisessa menetelmässä tärkkelysjyväsistä ei muodosteta aggregaatteja, vaan jyväset pysyvät olennaisesti erillisinä. Menetelmässä käytetään hyväksi tärkkelysjyvästen huokoista rakennetta, jonka ansiosta tärkkelysjyväsiä voidaan täyttää halutuilla aineilla. Tärkkelysjyvästen huokoisuutta voidaan parantaa hydrolysoimalla siten, että niiden rakenne muuttuu pinnalta reiälliseksi ja sisältä huokoiseksi, ontelomaiseksi, jolloin jyväsen 10 sisätila muodostaa onton kotelomaisen tilan. Kotelomainen tila voidaan täyttää halutuilla aineilla ja jyväsen pinta peittää ohuella kerroksella kalvonmuodostukseen kykenevää 1.In the process of the invention, starch granules are not aggregated, but the granules remain substantially separate. The process utilizes a porous structure of starch granules, which allows starch granules to be filled with desired substances. The porosity of the starch granules can be improved by hydrolysis such that their structure becomes perforated and internally porous, hollow, whereby the interior of the granule 10 forms a hollow enclosure. The cavity may be filled with the desired substances and the surface of the granule covered with a thin film capable of forming a film 1.
biopolymeeriä kuten selluloosaa, pektiiniä, proteiinia, edullisesti tärkkelystä. Tärkkelys-pinta voidaan muodostaa kuumaan veteen liuotetusta tärkkelyksestä tai tärkkelyksen komponentista, amyloosista, tai sulkemalla tärkkelysjyväsen pinnassa olevat huokoset 15 sopivan kokoisilla, pienemmillä tärkkelysjyväsillä.a biopolymer such as cellulose, pectin, protein, preferably starch. The starch surface may be formed from starch dissolved in hot water or starch component, amylose, or by sealing the pores on the surface of the starch grain with smaller sized starch grains.
Keksintö perustuu siihen havaintoon, että tärkkelys hydrolysoituu amylolyyttisilla entsyymeillä kuten a -amylaaseilla, β-amylaaseilla tai glukoamylaaseilla. Jyväsen amorfiset osat hydrolysoituvat ja kiteiset alueet jäävät jäljelle. Nämä kiteiset osat ovat IThe invention is based on the finding that starch is hydrolyzed by amylolytic enzymes such as α-amylases, β-amylases or glucoamylases. The amorphous portions of the grain are hydrolyzed and crystalline regions remain. These crystalline moieties are I
* 20 melko stabiileja myöskin ihmisen ruoansulatuskanavassa. Hydrolysoinnin jälkeen tärkkelysjyvänen voidaan täyttää halutuilla aineilla kuten lääkeaineilla, lääkkeellisillä peptideillä tai proteiineilla. Tärkkelyskapselien kykyä säilyttää erilaisia hydrofiilisiä ja hydrofobisia aineita, voidaan käyttää hyväksi parannettaessa esimerkiksi haihtuvien ~ lääkeaineiden ja aromiaineiden säilyvyyttä.* 20 fairly stable also in the human digestive tract. After hydrolysis, the starch grain may be filled with the desired substances such as drugs, pharmaceutical peptides or proteins. The ability of starch capsules to retain a variety of hydrophilic and hydrophobic agents can be utilized to improve, for example, the stability of volatile drugs and flavorings.
' ’i 25 —'' 25 -
Hydrolysoitu tärkkelysjyvänen päällystetään luonnon biopolymeereillä, edullisesti _ tärkkelyksellä. Tärkkelys, erityisesti toinen sen komponenteista, lineaarinen amyloosi, kykenee muodostamaan kalvoja. Tärkkelystä voidaan modifioida fysikaalisin keinoin ZiThe hydrolyzed starch grain is coated with natural biopolymers, preferably starch. Starch, in particular one of its components, linear amylose, is capable of forming films. The starch can be modified by physical means Zi
(esimerkiksi lämpötilan avulla) siten, että se muuttuu stabiilimmaksi ja resistentimmäksi 30 mahan ja ohutsuolen nesteille. Erilaisia tekniikoita päällystää tärkkelysjyväsiä ovat II(For example, by means of temperature) so that it becomes more stable and resistant to 30 gastric and intestinal fluids. Various techniques for coating starch granules are II
6 104406 esimerkiksi sumutus tärkkelys/amyloosiliuoksella tai sekoittamalla jyväset tärkke-lys/amyloosiliuokseen ja antamalla tärkkelyksen kiteytyä jyväsen pintaan. Tärkkelys/amy-loosiliuos voidaan saostaa jyvästen pintaan myös etanolilla. Keksinnön erään sovellus-muodon mukaan tärkkelysjyväsen pinnalla olevat reiät voidaan sulkea myös sopivan 5 pienikokoisilla tärkkelysjyväsillä. Tärkkelysjyvästen päällystämisessä voidaan tärkke-lyksen/amyloosin sijasta käyttää muitakin biopolymeerejä, mikäli niiden kalvo muodos-tusominaisuudet ja liukenemisominaisuudet ovat yhtä hyvät kuin amyloositärkkelyksen. Tällaisia biopolymeerejä ovat esimerkiksi selluloosa, pektiini tai proteiini.For example, spraying with a starch / amylose solution or by mixing the granules with a starch / amylose solution and allowing the starch to crystallize on the surface of the granule. The starch / amyose solution can also be precipitated on the grain surface with ethanol. According to one embodiment of the invention, the holes on the surface of the starch grain may also be sealed with suitable small starch grains. Other biopolymers may be used in the coating of starch granules other than starch / amylose provided that their film-forming and dissolving properties are as good as those of amylose starch. Such biopolymers include, for example, cellulose, pectin or protein.
10 Tärkkelyskapselit on valmistettu edullisesti natiivitärkkelyksestä. Eri alkuperää olevat tärkkelykset poikkeavat kooltaan ja koostumukseltaan. Näitä eroja voidaan käyttää hyväksi erilaisissa sovelluksissa.The starch capsules are preferably made from native starch. Starches of different origins differ in size and composition. These differences can be utilized in a variety of applications.
Esillä olevan menetelmän mukaan tärkkelyskapseli valmistetaan seuraavasti: 15 - valitaan käyttötarkoituksen mukaan sopivaa kokoluokkaa edustavat tärkkelysjyväset, i - valitut tärkkelysjyväset päällystetään biopolymeerillä.According to the present method, the starch capsule is prepared as follows: 15 - starch granules of a suitable size are selected for the intended use, i - the selected starch granules are coated with a biopolymer.
] I Tärkkelysjyvästen huokoisuutta lisätään edullisesti hydrolysoimalla tärkkelysjyvänen siten, että jyväsen rakenne tulee onkalomaiseksi.The porosity of the starch granules is preferably increased by hydrolyzing the starch granule so that the granule structure becomes hollow.
20 Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.More specifically, the method according to the invention is characterized in what is stated in the characterizing part of claim 1.
Keksinnön kohteena on myös tärkkelyskapseli, joka koostuu tärkkelysjyväsestä, joka on 25 rakenteeltaan huokoinen ja päällystetty biopolymeerillä.The invention also relates to a starch capsule consisting of a starch granule having a porous structure and coated with a biopolymer.
Täsmällisemmin sanottuna keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 21 tunnusmerk-== kiosan mukainen tärkkelyskapseli.More particularly, the present invention relates to a starch capsule according to the feature of claim 21, which is - ==.
il 30 Keksinnön avulla saavutetaan huomattavia etuja. Niinpä keksinnön mukaiset tärkkelys- im i -3 104406 7 jyväset säilyvät hyvin huoneenlämmössä useita kuukausia. Keksinnön mukaisia lääkeaineita sisältäviä tärkkelyskapseleita voidaan säilyttää huoneenlämmössä pitkiä aikoja.The invention provides considerable advantages. Thus, the starches of the invention according to the invention retain well at room temperature for several months. The drug-containing starch capsules of the invention may be stored at room temperature for extended periods of time.
Lääkeaineiden laatu ja teho paranee, kun lääkeaine ei ole alttiina ympäristön kosteus-vaihteluiden, lämpötilan, hapen tai happamuuden vaikutukselle.The quality and efficacy of the drug is improved when the drug is not exposed to environmental humidity, temperature, oxygen or acidity.
55
Keksinnön mukaisiin tärkkelyskapseleihin suljettujen lääkkeellisten aineiden teho paranee, kun lääkeaineen vapautuminen tapahtuu halutussa kohdassa ohutsuolessa tai paksusuolessa. Keksintöön perustuen voidaan ryhtyä suunnittelemaan kokonaan uusien lääkkeellisten aineiden annostelua suun kautta.The efficacy of the medicaments encapsulated in the starch capsules of the invention is improved when the release of the medicament occurs at the desired site in the small intestine or colon. Based on the invention, oral administration of entirely new pharmaceutical agents can be planned.
1010
Keksinnön mukaisiin tärkkelyskapseleihin suljettujen erilaisten elintarvikkeisiin lisättävien aineiden kuten aromiaineiden ja mausteiden säilyvyys elintarvikkeissa ja vapautuminen syötäessä paranee. Esimerkiksi makeisten kuten purukumin maku säilyy pitempään, kun tärkkelysjyväseen suljettujen aromiaineiden vapautuminen tapahtuu kontrolloidusti.Various food additives, such as flavorings and spices, contained in the starch capsules of the invention, have improved food shelf life and release. For example, the taste of sweets such as chewing gum will be retained longer when the release of flavorings encapsulated in the starch grain is controlled.
1515
Esillä olevaa keksintöä ryhdytään seuraavassa lähemmin tarkastelemaan yksityiskohtaisen _ selityksen ja sovellusesimerkkien avulla.The present invention will now be further explored by means of a detailed description and application examples.
Kuvio 1. Eroteltujen tärkkelysjyvästen kokojaukauma Coulterilla.Figure 1. Size distribution of separated starch grains on Coulter.
\ 20 Kuvio 2. Tärkkelysjyvänen, joka on hydrolysoitu a-amylaasilla.Figure 2. Starch grain hydrolyzed by α-amylase.
Kuvio 3. Amyloosilla päällystetty tärkkelysjyvänen.Figure 3. Amylose coated starch grain.
Tärkkelyskapseleiden valmistuksessa käytetty tärkkelys on edullisimmin natiivia tärkkelystä. Se voi olla peräisin ohrasta, perunasta, vehnästä, kaurasta, herneestä, maissista, ta- EThe starch used in the manufacture of the starch capsules is most preferably native starch. It may be derived from barley, potatoes, wheat, oats, peas, maize,
' ’· 25 piokasta, sagosta, riisistä tai sentapaisesta mukula- tai viljakasvista, edullisimmin se on E'' · 25 weevils, sago, rice, or similar tubers or cereals, most preferably E
peräisin perunasta, ohrasta, vehnästä tai maissista.from potatoes, barley, wheat or maize.
« ~«~
Esillä olevassa keksinnössä käytetään tärkkelysjyväsiä, jotka ovat kooltaan 10 -100 μτη , edullisesti 30-100 μιη suuruisia, edullisimmin 50-100 μηι suuruisia. Koska joidenkin 30 kasvien tärkkelysjyväset ovat luonnostaan sopivan kokoisia, jyvästen fraktiointia ei tarvita.The present invention employs starch granules having a size of 10-100 μτη, preferably 30-100 μιη, most preferably 50-100 μηη. Because starch granules of some 30 plants are naturally sized, fractionation of the granules is not required.
8 1044068 104406
Muussa tapauksessa tärkkelysjyväset fraktioidaan eri kokoluokkia edustaviin jakeisiin ja valitaan käyttötarkoituksen kannalta sopiva tärkkelysjyväsfraktio.Otherwise, the starch granules are fractionated into fractions of different size ranges and a starch grain fraction suitable for the application is selected.
Jyväset hydrolysoidaan kemiallisesti tai entsymaattisesti. Entsyymeinä käytetään 5 amylaaseja, jotka ovat tyypillisesti peräisin Rhizopus, Aspergillus tai Bacillus-suvuista. Esimerkkejä sopivista a-ja β-amylaaseista ovat MEGAZYME®n (Australia) entsyymit.The granules are hydrolyzed chemically or enzymatically. The enzymes used are 5 amylases, typically from the genera Rhizopus, Aspergillus or Bacillus. Examples of suitable α and β amylases are MEGAZYME® (Australia) enzymes.
Hydrolysointia varten tärkkelysjyväset suspendoidaan veteen noin 5-15 % liuokseksi. Amylaasiliuosta lisätään 1000-10 000 U/g jyväsiä riippuen entsyymituotteesta.For hydrolysis, the starch granules are suspended in water to a solution of about 5-15%. 1000 to 10,000 U / g of granules are added to the amylase solution depending on the enzyme product.
10 Hydrolysointi tehdään lämpötilassa, joka sopii entsyymin toiminnalle, mutta joka ei muuta tärkkelyksen rakennetta, esimerkiksi lämpötilassa 30-40°C tai vaihtoehtoisesti korkean paineen alaisena, jolloin lämpötilan ei tarvitse olla näin korkea. Hydrolyysin tavoitteena on saada valituista tärkkelysjyväsistä 3-60%, edullisesti 30 - 50 %, edullisimmin 40 % kuiva-aineesta hydrolysoitua.The hydrolysis is carried out at a temperature suitable for the enzyme's function but which does not alter the starch structure, for example at 30-40 ° C or alternatively under high pressure, whereby the temperature need not be so high. The aim of hydrolysis is to obtain 3-60%, preferably 30-50%, most preferably 40% of the dry matter of the selected starch granules.
15 Tärkkelysjyväsiä sekoitetaan sopiva määrä, esimerkiksi 1 paino-osa 10-100 paino-osaan sopivan konsentraatioista lääkeaineliuosta tai muuta ainetta, jolla tärkkelysjyväset halutaan täyttää.The starch granules are mixed in a suitable amount, for example 1 part by weight with 10-100 parts by weight of a suitable concentration of a drug solution or other substance with which the starch granules are to be filled.
20 Hydrolysoituiin ja täytön jälkeen tärkkelysjyväset voidaan erilaisia sovelluksia varten erottaa käsittelyliuoksesta ja kylmäkuivata, jäähdyttää pakastimessa tai nestetypessä.After being hydrolyzed and after filling, the starch granules can be separated from the treatment solution and freeze-dried, cooled in a freezer or liquid nitrogen for various applications.
Tuloksena on helposti käsiteltävä jauhe, jossa tärkkelysjyvästen muodostamat kapselit ovat erillisiä.The result is an easy-to-handle powder in which the capsules formed by the starch granules are separate.
j ' 25 Keksinnön yhden edullisen suoritusmuodon mukaisesti hydrolysoidut tärkkelysjyväset kylmäkuivataan, täytetään halutulla aineilla ja jälleen kylmäkuivataan.According to a preferred embodiment of the invention, the hydrolyzed starch granules are freeze-dried, filled with the desired substances and again freeze-dried.
Keksinnön toisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti hydrolysoidut tärkkelysjyväset täytetään halutulla aineella ja kylmäkuivataan ne samanaikaisesti tai täytön jälkeen.According to another preferred embodiment of the invention, the hydrolyzed starch granules are filled with the desired agent and freeze-dried at the same time or after filling.
i 30 104406 9i 30 104406 9
Keksinnön kolmannen edullisen suoritusmuodon mukaisesti tärkkelysjyväset hydrolysoidaan ja täytetään yhtäaikaisesti.According to a third preferred embodiment of the invention, the starch granules are hydrolyzed and filled simultaneously.
Täytetyt tärkkelysjyväset päällystetään siten, etteivät tärkkelysjyväsen sisään suljetut aineet S pääse vapautumaan ennenaikaisesti tai ettei ympäristö vaikuta niihin haitallisesti.The filled starch granules are coated so that substances S enclosed in the starch granule cannot be prematurely released or adversely affected by the environment.
i Päällystys voidaan tehdä jollain kalvonmuodostukseen kykenevällä biopolymeerillä, edullisesti tärkkelyksessä ja edullisimmin amyloosilla. Tärkkelyksestä tai amyloosista voidaan valmistaa 0,1 - 70 % tai 0,1 - 2 % liuos tärkkelyksen suhteen. Tärkkelys- tai 10 amyloosiliuos voidaan sumuttaa jyvästen pintaan siten että tärkkelys- tai amyloosipitoisuus on 1 -6% jyvästen painosta ja antaa jäähtyä siten, että tärkkelys/amyloosi muodostaa geelin jyvästen pintaan. Vaihtoehtoisesti jyväset voidaan sekoittaa tärkkelys- tai amyloosiliuoksen kanssa ja antaa kiteytyä viileässä (4-10 °C). Tällöin on edullista käyttää 0,1 - 70% tärkkelysliuosta. Tärkkelys- tai amyloosiliuos voidaan myös saostaa jyvästen pintaan 15 etanolilla. Erään vaihtoehdon mukaan tärkkelysjyväset voidaan päällystää itseään pienemmillä tärkkelyspartikkeleilla, jotka ovat kooltaan esimerkiksi 1-10 μτη suuruisia.The coating may be carried out with a biopolymer capable of film formation, preferably starch and most preferably amylose. A 0.1 to 70% or 0.1 to 2% solution with respect to starch can be prepared from starch or amylose. The starch or amylose solution may be sprayed onto the grain surface such that the starch or amylose content is 1 to 6% by weight of the grain and allowed to cool so that the starch / amylose gel forms on the grain surface. Alternatively, the granules may be mixed with a starch or amylose solution and allowed to crystallize in a cool (4-10 ° C). In this case, it is preferable to use a 0.1 to 70% starch solution. The starch or amylose solution may also be precipitated on the grain surface with ethanol. According to one alternative, the starch granules can be coated with smaller starch particles, for example, in the size of 1-10 μτη.
Tärkkelyskalvopäällystys voidaan toteuttaa vesipohjaisena, mikä on selkeä etu orgaanisia liuottimia käyttävään kalvopäällystykseen nähden (työturvallisuus, liuotinjäämät, \ 20 ympäristönäkökohdat).The starch film coating can be carried out in an aqueous base, which has a clear advantage over organic solvent film coating (occupational safety, Solvent residues, environmental aspects).
Voidaan myös ajatella, että kapselin päällystyksessä käytettävää biopolymeeriä, kuten selluloosaa, pektiiniä, proteiinia tai tärkkelystä tai amyloosia kombinoidaan erilaisten farmasiassa käytettävien kalvopäällystysmateriaalien kanssa. Tällä tavoin tärkkelyskalvojen • ' 25 hajoamisnopeutta ruoansulatuskanavassa voitaisiin säädellä. Päällystysmateriaali on edullisesti 50 - 100 %, edullisimmin 90 - 100 % biopolymeerejä, kuten tärkkelystä tai _ amyloosia, loppuosa 0 - 50 %, edullisesti 0 -10 % farmasiassa käytettäviä kalvopäällystys-materiaaleja.It is also contemplated that the biopolymer used for coating the capsule, such as cellulose, pectin, protein or starch or amylose, will be combined with various pharmaceutical film coating materials. In this way, the rate of degradation of the starch films in the digestive tract could be controlled. The coating material is preferably 50-100%, most preferably 90-100% biopolymers such as starch or amylose, the remainder 0-50%, preferably 0-10%, of the film coating materials used in pharmacy.
30 Keksinnön mukaisesti jyväset voidaan täyttää erilaisilla etenkin helposti haihtuvilla aineilla n 10 104406 kuten aromiaineilla tai polypeptideillä ja proteiineilla etenkin lääkkeellisillä peptideillä tai proteiineilla tai lääkeaineilla. Tällaisia lääkeaineita voivat olla esimerkiksi kofeiini, teofylliini, propranololihydrokloridi, natriumindometasiini, pentoksifylliini, verapamiilihydrokloridi sekä lääkkeelliset lyhytketjuiset proteiinit ja peptiinit.According to the invention, the granules can be filled with a variety of particularly volatile substances, such as flavoring agents or polypeptides and proteins, in particular pharmaceutical peptides or proteins or drugs. Such drugs may include, for example, caffeine, theophylline, propranolol hydrochloride, sodium indomethacin, pentoxifylline, verapamil hydrochloride, and pharmaceutical short chain proteins and peptins.
55
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.The following non-limiting examples illustrate the invention.
Esimerkki 1 10 1. Tärkkelysjyvästen erotteluExample 1 10 1. Separation of starch granules
Perunatärkkelys suspendoidaan veteen (5%:nen liuos). Kaadetaan liuos lasiputkeen (halk. 4 cm ja korkeus 15 cm). Sekoitetaan ja annetaan jyvästen sedimentoitua 8 min ajan. Isot jyväset (30 - ΙΟΟμπι) laskeutuvat putken pohjaan. Sakan päältä kaadetaan liuos (pienet jyväset) pois toiseen astiaan. Sedimentointi toistetaan 3 kertaa. Sakka (isot jyväset) 15 pakkaskuivataan. Sedimentti sentrifugoidaan ja pakkaskuivataan. Erotellun tärkkelysjakeen kokojakauma (määritetty Coulterilla) on esitetty kuviossa 1.The potato starch is suspended in water (5% solution). Pour the solution into a glass tube (4 cm in diameter and 15 cm in height). Mix and allow the granules to sediment for 8 min. Large grains (30 - ΙΟΟμπι) descend to the bottom of the tube. Pour the solution (small granules) off the precipitate into another container. Sedimentation is repeated 3 times. The precipitate (large grains) 15 is freeze-dried. The sediment is centrifuged and freeze-dried. The size distribution of the separated starch fraction (determined by Coulter) is shown in Figure 1.
2. Tärkkelyksen hydrolyysi a -amylaasilla Tärkkelysjyväset suspendoidaan veteen (10 % liuos). Lisätään a-amylaasiliuosta 20 (MEGΑΖΥΜΕ®, Australia) 1000 - 10 000 U/g jyväsiä. Hydrolysoituiin annetaan tapahtua yön yli 30 °C:n lämpötilassa magneettisekoittimella varustetussa vesihauteessa. Liuos sentrifugoidaan ja sakka pakkaskuivataan. Perunatärkkelyksestä hydrolysoituu n. 3 % ja , erotelluista isoista perunatärkkelysjyväsistä hydrolysoituu n. 40 % kuiva-aineesta, cc-amylaasilla hydrolysoitu tärkkelysjyvänen on esitetty kuviossa 2.2. Hydrolysis of starch by α-amylase The starch granules are suspended in water (10% solution). Add α-amylase solution 20 (MEGΑΖΥΜΕ®, Australia) 1000 to 10,000 U / g of granules. The hydrolyses are allowed to take place overnight at 30 ° C in a water bath equipped with a magnetic stirrer. The solution is centrifuged and the precipitate is freeze-dried. Approximately 3% of the potato starch is hydrolyzed and, from the separated large potato starch granules, about 40% of the dry matter, α-amylase hydrolyzed starch grain is shown in Figure 2.
! .;· 25 | 3. Hydrolysoitujen tärkkelysjyvästen täyttö Tärkkelysjyväset täytetään propranololihydrokloridilla vesiliuoksessa huoneenlämpötilassa f tai korkeintaan 40 °C. Tärkkelyksen ja lääkeaineen suhde on esim. 1/1. Täytetyt jyväset pakkaskuivataan.! .; · 25 | 3. Filling of hydrolysed starch granules The starch granules are filled with propranolol hydrochloride in aqueous solution at room temperature f or at most 40 ° C. The ratio of starch to drug is e.g. 1/1. The filled grains are freeze-dried.
= 30 104406 11 4. Päällystys Päällystystä varten tehdään amyloosiliuos 140-170 °C :ssa (0,1 -70% amyloosia vedessä).= 30 104406 11 4. Coating For coating, an amylose solution is made at 140-170 ° C (0.1 -70% amylose in water).
Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja jyväset lisätään liuokseen. Seokseen lisätään etanolia, niin että tärkkelys saostuu. Tämän jälkeen seos joko kuivataan huoneenläm-S pötilassa tai suodatuksen jälkeen pakkaskuivataan. Etanolilisäyksen sijasta voidaan seos jäähdyttää +5°C:ssa 6-12 tuntia, jonka jälkeen seos pakkaskuivataan. Kuviossa 3 on esitetty amyloosilla päällystetty tärkkelysjyvänen.The solution is cooled to room temperature and the granules are added to the solution. Ethanol is added to the mixture so that the starch precipitates. The mixture is then either dried at room temperature or, after filtration, freeze-dried. Instead of adding ethanol, the mixture can be cooled at + 5 ° C for 6-12 hours, after which the mixture is freeze-dried. Figure 3 shows an amylose coated starch grain.
10 « » _ g * • · » *”10 «» _ g * • · »*"
Claims (32)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI980708A FI104406B (en) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Starch capsules and process for their preparation |
| US09/647,157 US6514526B1 (en) | 1998-03-27 | 1999-03-29 | Coated starch capsules and a process for producing them |
| AU30387/99A AU3038799A (en) | 1998-03-27 | 1999-03-29 | Coated starch capsules and a process for producing them |
| CA002324363A CA2324363A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-03-29 | Coated starch capsules and a process for producing them |
| JP2000543122A JP2002511404A (en) | 1998-03-27 | 1999-03-29 | Coated starch capsules and methods for their manufacture |
| PCT/FI1999/000260 WO1999052512A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-03-29 | Coated starch capsules and a process for producing them |
| EP99911845A EP1063977A1 (en) | 1998-03-27 | 1999-03-29 | Coated starch capsules and a process for producing them |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI980708A FI104406B (en) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Starch capsules and process for their preparation |
| FI980708 | 1998-03-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI980708A0 FI980708A0 (en) | 1998-03-27 |
| FI980708L FI980708L (en) | 1999-09-28 |
| FI104406B true FI104406B (en) | 2000-01-31 |
Family
ID=8551404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI980708A FI104406B (en) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Starch capsules and process for their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI104406B (en) |
-
1998
- 1998-03-27 FI FI980708A patent/FI104406B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI980708L (en) | 1999-09-28 |
| FI980708A0 (en) | 1998-03-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104405B (en) | Starch capsules containing microorganisms and process for their preparation | |
| Singh et al. | Microencapsulation: A promising technique for controlled drug delivery | |
| US5486507A (en) | Porous particle aggregate and method therefor | |
| Kaushik et al. | Role of excipients and polymeric advancements in preparation of floating drug delivery systems | |
| FI77573C (en) | New texture. | |
| HUE030027T2 (en) | Floating microgranules | |
| BRPI0609598A2 (en) | multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect with respect to active ingredient release | |
| US6514526B1 (en) | Coated starch capsules and a process for producing them | |
| WO1992017166A1 (en) | Capsule | |
| JPWO1992017166A1 (en) | Capsules | |
| CN102552546A (en) | Tea polyphenol sodium alginate microsphere and preparation method and application thereof | |
| RU2327446C2 (en) | Composition of large intestine release | |
| Mi et al. | Sustained-release of oxytetracycline from chitosan micro spheresprepared by interfacial acylation and spray hardening methods | |
| JPS5826816A (en) | Compounded granule having prolonged effect consisting of spherical granule | |
| EA013381B1 (en) | Composition | |
| FI104406B (en) | Starch capsules and process for their preparation | |
| US12496277B2 (en) | Granulation composition formed from core particles, coating particles and a binder | |
| IL104093A (en) | Prolamine coatings for taste-masking orally administrable medicaments | |
| WO2013128253A1 (en) | Polymeric powdered coating composition for making liquid filled polymeric beads and methods thereof | |
| RU2376013C2 (en) | Peroral preparation and method of its production | |
| JP4944327B2 (en) | Pellets made from chitosan that rapidly disintegrates | |
| Das et al. | Ionotropically cross-linked polymeric microparticles for drug delivery | |
| Faizi et al. | Drug delivery to absorption window through floating microspheres: A Review | |
| JP3456211B2 (en) | Long-acting formulation | |
| AU2012326513B2 (en) | Two phase pharmaceutical delivery system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |