FI104406B - Tärkkelyskapselit ja niiden valmistusmenetelmä - Google Patents

Description

104406 * Tärkkelyskapselit ja niiden valmistusmenetelmä

Esillä oleva keksintö liittyy tärkkelyskapseleihin. Etenkin keksintö koskee patentti- = 5 vaatimuksen 1 mukaista menetelmää tärkkelyskapselien valmistamiseksi.

Keksintö koskee myös patenttivaatimuksen 21 mukaista tärkkelyskapselia.

Suun kautta tapahtuvassa lääkehoidossa lääkeaineen vapautumisen kohdentaminen 10 paikkaspesifisti suolistoalueelle on usein perusteltua. Monet lääkeaineet kestävät huonosti mahan happamia olosuhteita tai ne ärsyttävät mahan limakalvoja (aiheuttaen pitkäaikaisessa käytössä jopa eriasteisia syöpymiä). Tällaiset lääkeaineet pyritään hallitusti kohden tamaan ohut- tai paksusuoleen, jossa niiden imeytyminen ja/tai paikallinen vaikutus on - tehokkainta. Paikkaspesifiseen lääkeaineiden vapautumiseen pyritään myös uusien, peptidi-15 ja proteiinirakenteisten lääkeaineiden suun kautta tapahtuvassa annostelussa (lääkkeelliset peptidit ovat happolabiileja ja imeytyvät vasta paksusuolesta). Lääkkeellisten peptidien ja proteiinien käytön on ennustettu lisääntyvän, mikä on herättänyt mm. lääketeollisuuden kiinnostuksen paikkaspesifisti toimiviin lääkevalmisteisiin. - 20 Perinteisesti paikkaspesifisesti toimivat lääkevalmisteet (ns. enterovalmisteet) on valmistettu monivaiheisesti kalvopäällystystekniikalla, jossa kiinteät, lääkeainetta sisältävät ytimet - rakeet, pelletit tai tabletit - ympäröidään pH-herkällä polymeerikalvolla. Valmistukseen kuuluu joitain vaikeasti hallittavia monimuuttujaprosesseja. Nykytietämyksen — mukaan enterovalmisteet tulisi formuloida mieluimmin moniyksikkövalmisteiksi, esimer- Γ 25 kiksi kalvopäällysteisiksi rakeiksi tai pelleteiksi, jotka suljetaan kapselikuoreen. Moni- _ yksikkövalmisteista vapautuvien pienten enterorakeiden ja pellettien kulkeutuminen ruoansulatuskanavassa ei riipu nautitusta ruoasta ja mahan tyhjenemisnopeudesta. _ Lääkeaineita pitäisi pystyä kuljettamaan suolistossa paksuun suoleen asti ja toisaalta myös 30 säilyttämään huoneenlämmössä. Useat markkinoilla olevat lääkeaineet ovat herkkiä ympä- 2 104406 ristön olosuhteiden vaihteluille säilytyksen aikana (esimerkiksi kosteus, valo, happi ja lämpötila). Säilytyksen aikana lääkeaine saattaa kemiallisesti hajota (kemialliset epäpuhtaudet), mikä johtaa lääkevalmisteen laadun ja tehon heikkenemiseen. Säilytyksen aikana myös lääkemuodon fysikaaliset ja farmaseuttiset ominaisuudet voivat heikentyä.

5 Esimerkiksi kiinteiden lääkemuotojen osalta pakkaus ei läheskään aina anna riittävää suojaa labiilille lääkeaineelle ja lääkemuodolle, vaan olisi käytettävä muita valmistusteknologisia keinoja lääkevalmisteen laadun turvaamiseksi.

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan menetelmä, jolla lääkeaineet 10 voidaan suojata ympäristön vaikutuksilta siten, ettei lääkeaineiden laatu ja teho muutu ennen käyttökohteeseen pääsemistä.

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on saada aikaan tietynlainen suojakapseli, joka suojaa lääkeaineita kemialliselta ja fysikaaliselta degradaatiolta siten, että lääkeaineet 15 säilyvät huoneenlämmössä pitkiäkin aikoja. Suojakapselin tarkoituksena on lisäksi antaa suojaa mahalaukun happamuutta ja sappihappoja ym suoliston olosuhteita vastaan siten, j että lääkeaineiden laatuja teho säilyy niin pitkälle suolistossa kuin lääkkeen vaikutuksen kannalta on tarkoituksenmukaista.

« ’ * 20 Esillä oleva keksintö perustuu siihen yllättävään havaintoon, että tärkkelyksestä voidaan muodostaa kapseleita, jotka antavat juuri halutunlaisen suojan lääkeaineille.

Tärkkelys on kasvien varastopolysakkaridi. Se koostuu kahdesta glukoosin polymeeristä, il lineaarisesta amyloosista ja runsaasti haaroittuneesta amylopektiinistä. Tärkkelysjyväset • 1 25 voidaan hydrolysoida amylolyyttisillä entsyymeillä kuten a-amylaaseilla. Tällöin * tärkkelysjyväsen amorfiset osat hydrolysoituvat ja kiteiset alueet jäävät jäljelle. Eri \ή » alkuperää olevat tärkkelykset poikkeavat kooltaan ja koostumukseltaan.

·* EP-patenttijulkaisussa 0 539 910 AI on kuvattu tärkkelysjyvästen käsittely amylaasilla.

!“ 30 Pyrkimyksenä on ollut muuttaa tärkkelysjyvästen viskositeettia. Amylaasilla käsiteltyjä 11 • i 104406 3 tärkkelysjyväsiä on ehdotettu käytettäviksi esimerkiksi nestemäisissä pikaruoissa tai sekoitettuna käsittelemättömien tärkkelysjyvästen kanssa, jolloin saadaan viskositeetiltaan erilaisia tärkkelysjyvässeoksia. Julkaisun mukaan amylaasilla käsitellyt tärkkelysjyväset adsorboivat hydrofobisia aineita kuten aromaattisia yhdisteitä. Glukoamylaasilla käsi- f 5 teltyjen tärkkelysjyvästen on mainittu kykenevän adsorboimaan öljyjä. j

Kansainvälisessä patenttijulkaisussa WO 89/04842 on kuvattu tärkkelysjyvästen käyttö absorboituneiden toiminnallisten yhdisteiden kantajana. Tärkkelysjyväsiä on käsitelty a -amylaasilla tai glukoamylaasilla. Tärkkelysjyväsiä on ehdotettu käytettäväksi antiperspi-10 ranttien apuaineena tai ruokien ja juomien täyteaineena. Nestemäisiä aineita on ehdotettu formaloituvaksi käsiteltyjen tärkkelysjyvästen avulla jauheiksi, tahnoiksi tai voiteiksi, jotka ovat helpommin pakattavia tai muuten käytännöllisempiä. Hydrolysoitujen tärkkelys- ; jyvästen rakenteen vahvistamiseksi on ehdotettu tärkkelyksen käsittelyä kemiallisesti ristiinreagoivien aineiden kuten natriumtrimetafosfaatin kanssa. Jos tärkkelysjyväsiin 15 absorboitava aine on luonteeltaan lipidi, tärkkelysmatriisi voidaan julkaisun mukaan käsitellä aineilla, jotka tekevät huokosten pinnan lipofiilisemmäksi. Tällaisia aineita ovat esimerkiksi synteettiset polymeerit kuten metyyliselluloosa. Julkaisussa on mainittu, että 1 absorboitavat aineet voivat olla esimerkiksi salaattiöljyä, aromeita, hyönteiskarkotteita, insektisidejä, herbisidejä, parfyymejä, kosteusaineita, saippuoita, vahoja, ihovoiteita ja - r • * 20 lotioneita, vitamiineja ja terapeuttisia lääkeaineita.

US-patenttijulkaisussa 4,551,177 on kuvattu kokoonpuristuva tärkkelys, jota voidaan käyttää sitomisaineena tableteissa. Kylmään veteen liukenemattomat tärkkelysjyväset I.

käsiteltiin hapolla, emäksellä tai -amylaasilla, jolloin saatiin muuttuneita, heikentyneitä •« 25 jyväsiä, joiden sitomiskyky oli hyvä, kun niitä puristettiin kokoon.

US-patenttijulkaisussa 5,670,490 on kuvattu tärkkelysjyväsistä sitovien aineiden avulla muodostettuja huokoisia aggregaatteja, joiden sisään jäävää tyhjää tilaa on käytetty hyväksi — erilaisten toiminnallisten aineiden kantajana. Aineet vapautuvat aggregaatista mekaanisen 30 paineen/hajottamisen, sitovien tai muiden aineiden hajoamisen tai liuotuksen tai diffuusion 104406 4 avulla huokoiselta pinnalta. Pyöreiden aggregaattien halkaisija oli 15 -150 pm. Sitova aine oli tyypillisesti polymeeri. Patentissa on ehdotettu aggregaattien käyttämistä mm. suun kautta annosteltavien farmaseuttisten yhdisteiden formuloinnissa siten, että formulaatio suojaisi aktiivisia aineita mahalaukun happamilla ja hajottavilta olosuhteilta ja siten, että 5 aktiiviset aineet vapautuisivat vasta ohutsuolessa. Aggregaatit valmistettiin suspendoimalla tärkkelysjyväset sopivaan sitovia aineita sisältävään liuokseen ja spray-kuivaamalla suspensio. Julkaisun mukaan aggregaatit voitaisiin päällystää polymeerillä sen jälkeen kun toiminnalliset yhdisteet olisi viety aggregaattien sisään. Sitovat aineet voisivat olla bio-hajoavia polymeerejä kuten polysakkarideja (levistä tai kasveista peräisin olevia kumeja, 10 pektiineitä, agaria, alginaattia, gelatiinia, dekstriiniä, tärkkelysjohdannaisia) ja sellu-loosapitoisia aineita kuten karboksimetyyliselluloosa, hydroksimetyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa jne. proteiineja, erityisesti sellaisia, joita ei ole luonnostaan tärkkelysjyväsissä, ja polyestereitä. Polymeerit voisivat olla myös ei-biohajoavia, synteettisiä tai semisynteettisiä kuten polyvinyylialkoholi poly-N-vinyyli-2-pyrrolidoni tai 15 akryyli- tai metakryylihapon polymeerejä tai kopolymeereja tai näiden amidijohdannaisia kuten polyakrylamidi. Päällystysaineet voisivat olla samoja tai eri polymeerejä kuin sitovat aineet. Toiminnallisia aineita, jotka voitaisiin absorboida aggregaattien sisään olisivat samat aineet, jotka on lueteltu hakemuksessa WO 89/04842.

ii 20 Patenttijulkaisussa WO 89/04843 ehdotetun menetelmän epäkohta on se, että hydrolysoidut tärkkelysjyväset voivat kyllä absorboida erilaisia aineita huokosrakenteittensa sisään, mutta mikään ei estä aineita vapautumasta ulos tärkkelysjyväsistä, eivätkä aineet toisaalta ole suojassa ympäristön vaikutukselta (valo, pH, kosteus, happi, lämpötila). US-patentti- " julkaisussa 5,670,490 tärkkelysjyväset sidotaan toisiinsa siten, että ne muodostavat 1 · 25 aggregaatin, jonka sisään jää kotelomainen tila, jonka sisään on ehdotettu suljettavaksi erilaisia aineita. Aggregaattien muodostamisessa käytetään erilaisia sitovia aineita, tr % - esimerkiksi erilaisia polymeerejä, joista voi olla haittaa elimistöön vietynä tai valmistusprosessin aikana.

30 Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on poistaa tunnettuun tekniikkaan liittyvät epäkohdat 104406 5 ja saada aikaan aivan uudenlainen menetelmä, jossa käytetään vain luonnon polymeerejä.

Menetelmän avulla erilaisia aineita voidaan suojata ympäristön vaikutukselta säilytyksen aikana tai ihmisten tai eläinten suolistossa.

5 Keksinnön mukaisessa menetelmässä tärkkelysjyväsistä ei muodosteta aggregaatteja, vaan jyväset pysyvät olennaisesti erillisinä. Menetelmässä käytetään hyväksi tärkkelysjyvästen huokoista rakennetta, jonka ansiosta tärkkelysjyväsiä voidaan täyttää halutuilla aineilla. Tärkkelysjyvästen huokoisuutta voidaan parantaa hydrolysoimalla siten, että niiden rakenne muuttuu pinnalta reiälliseksi ja sisältä huokoiseksi, ontelomaiseksi, jolloin jyväsen 10 sisätila muodostaa onton kotelomaisen tilan. Kotelomainen tila voidaan täyttää halutuilla aineilla ja jyväsen pinta peittää ohuella kerroksella kalvonmuodostukseen kykenevää 1.

biopolymeeriä kuten selluloosaa, pektiiniä, proteiinia, edullisesti tärkkelystä. Tärkkelys-pinta voidaan muodostaa kuumaan veteen liuotetusta tärkkelyksestä tai tärkkelyksen komponentista, amyloosista, tai sulkemalla tärkkelysjyväsen pinnassa olevat huokoset 15 sopivan kokoisilla, pienemmillä tärkkelysjyväsillä.

Keksintö perustuu siihen havaintoon, että tärkkelys hydrolysoituu amylolyyttisilla entsyymeillä kuten a -amylaaseilla, β-amylaaseilla tai glukoamylaaseilla. Jyväsen amorfiset osat hydrolysoituvat ja kiteiset alueet jäävät jäljelle. Nämä kiteiset osat ovat I

* 20 melko stabiileja myöskin ihmisen ruoansulatuskanavassa. Hydrolysoinnin jälkeen tärkkelysjyvänen voidaan täyttää halutuilla aineilla kuten lääkeaineilla, lääkkeellisillä peptideillä tai proteiineilla. Tärkkelyskapselien kykyä säilyttää erilaisia hydrofiilisiä ja hydrofobisia aineita, voidaan käyttää hyväksi parannettaessa esimerkiksi haihtuvien ~ lääkeaineiden ja aromiaineiden säilyvyyttä.

' ’i 25 —

Hydrolysoitu tärkkelysjyvänen päällystetään luonnon biopolymeereillä, edullisesti _ tärkkelyksellä. Tärkkelys, erityisesti toinen sen komponenteista, lineaarinen amyloosi, kykenee muodostamaan kalvoja. Tärkkelystä voidaan modifioida fysikaalisin keinoin Zi

(esimerkiksi lämpötilan avulla) siten, että se muuttuu stabiilimmaksi ja resistentimmäksi 30 mahan ja ohutsuolen nesteille. Erilaisia tekniikoita päällystää tärkkelysjyväsiä ovat II

6 104406 esimerkiksi sumutus tärkkelys/amyloosiliuoksella tai sekoittamalla jyväset tärkke-lys/amyloosiliuokseen ja antamalla tärkkelyksen kiteytyä jyväsen pintaan. Tärkkelys/amy-loosiliuos voidaan saostaa jyvästen pintaan myös etanolilla. Keksinnön erään sovellus-muodon mukaan tärkkelysjyväsen pinnalla olevat reiät voidaan sulkea myös sopivan 5 pienikokoisilla tärkkelysjyväsillä. Tärkkelysjyvästen päällystämisessä voidaan tärkke-lyksen/amyloosin sijasta käyttää muitakin biopolymeerejä, mikäli niiden kalvo muodos-tusominaisuudet ja liukenemisominaisuudet ovat yhtä hyvät kuin amyloositärkkelyksen. Tällaisia biopolymeerejä ovat esimerkiksi selluloosa, pektiini tai proteiini.

10 Tärkkelyskapselit on valmistettu edullisesti natiivitärkkelyksestä. Eri alkuperää olevat tärkkelykset poikkeavat kooltaan ja koostumukseltaan. Näitä eroja voidaan käyttää hyväksi erilaisissa sovelluksissa.

Esillä olevan menetelmän mukaan tärkkelyskapseli valmistetaan seuraavasti: 15 - valitaan käyttötarkoituksen mukaan sopivaa kokoluokkaa edustavat tärkkelysjyväset, i - valitut tärkkelysjyväset päällystetään biopolymeerillä.

] I Tärkkelysjyvästen huokoisuutta lisätään edullisesti hydrolysoimalla tärkkelysjyvänen siten, että jyväsen rakenne tulee onkalomaiseksi.

20 Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Keksinnön kohteena on myös tärkkelyskapseli, joka koostuu tärkkelysjyväsestä, joka on 25 rakenteeltaan huokoinen ja päällystetty biopolymeerillä.

Täsmällisemmin sanottuna keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 21 tunnusmerk-== kiosan mukainen tärkkelyskapseli.

il 30 Keksinnön avulla saavutetaan huomattavia etuja. Niinpä keksinnön mukaiset tärkkelys- im i -3 104406 7 jyväset säilyvät hyvin huoneenlämmössä useita kuukausia. Keksinnön mukaisia lääkeaineita sisältäviä tärkkelyskapseleita voidaan säilyttää huoneenlämmössä pitkiä aikoja.

Lääkeaineiden laatu ja teho paranee, kun lääkeaine ei ole alttiina ympäristön kosteus-vaihteluiden, lämpötilan, hapen tai happamuuden vaikutukselle.

5

Keksinnön mukaisiin tärkkelyskapseleihin suljettujen lääkkeellisten aineiden teho paranee, kun lääkeaineen vapautuminen tapahtuu halutussa kohdassa ohutsuolessa tai paksusuolessa. Keksintöön perustuen voidaan ryhtyä suunnittelemaan kokonaan uusien lääkkeellisten aineiden annostelua suun kautta.

10

Keksinnön mukaisiin tärkkelyskapseleihin suljettujen erilaisten elintarvikkeisiin lisättävien aineiden kuten aromiaineiden ja mausteiden säilyvyys elintarvikkeissa ja vapautuminen syötäessä paranee. Esimerkiksi makeisten kuten purukumin maku säilyy pitempään, kun tärkkelysjyväseen suljettujen aromiaineiden vapautuminen tapahtuu kontrolloidusti.

15

Esillä olevaa keksintöä ryhdytään seuraavassa lähemmin tarkastelemaan yksityiskohtaisen _ selityksen ja sovellusesimerkkien avulla.

Kuvio 1. Eroteltujen tärkkelysjyvästen kokojaukauma Coulterilla.

\ 20 Kuvio 2. Tärkkelysjyvänen, joka on hydrolysoitu a-amylaasilla.

Kuvio 3. Amyloosilla päällystetty tärkkelysjyvänen.

Tärkkelyskapseleiden valmistuksessa käytetty tärkkelys on edullisimmin natiivia tärkkelystä. Se voi olla peräisin ohrasta, perunasta, vehnästä, kaurasta, herneestä, maissista, ta- E

' ’· 25 piokasta, sagosta, riisistä tai sentapaisesta mukula- tai viljakasvista, edullisimmin se on E

peräisin perunasta, ohrasta, vehnästä tai maissista.

« ~

Esillä olevassa keksinnössä käytetään tärkkelysjyväsiä, jotka ovat kooltaan 10 -100 μτη , edullisesti 30-100 μιη suuruisia, edullisimmin 50-100 μηι suuruisia. Koska joidenkin 30 kasvien tärkkelysjyväset ovat luonnostaan sopivan kokoisia, jyvästen fraktiointia ei tarvita.

8 104406

Muussa tapauksessa tärkkelysjyväset fraktioidaan eri kokoluokkia edustaviin jakeisiin ja valitaan käyttötarkoituksen kannalta sopiva tärkkelysjyväsfraktio.

Jyväset hydrolysoidaan kemiallisesti tai entsymaattisesti. Entsyymeinä käytetään 5 amylaaseja, jotka ovat tyypillisesti peräisin Rhizopus, Aspergillus tai Bacillus-suvuista. Esimerkkejä sopivista a-ja β-amylaaseista ovat MEGAZYME®n (Australia) entsyymit.

Hydrolysointia varten tärkkelysjyväset suspendoidaan veteen noin 5-15 % liuokseksi. Amylaasiliuosta lisätään 1000-10 000 U/g jyväsiä riippuen entsyymituotteesta.

10 Hydrolysointi tehdään lämpötilassa, joka sopii entsyymin toiminnalle, mutta joka ei muuta tärkkelyksen rakennetta, esimerkiksi lämpötilassa 30-40°C tai vaihtoehtoisesti korkean paineen alaisena, jolloin lämpötilan ei tarvitse olla näin korkea. Hydrolyysin tavoitteena on saada valituista tärkkelysjyväsistä 3-60%, edullisesti 30 - 50 %, edullisimmin 40 % kuiva-aineesta hydrolysoitua.

15 Tärkkelysjyväsiä sekoitetaan sopiva määrä, esimerkiksi 1 paino-osa 10-100 paino-osaan sopivan konsentraatioista lääkeaineliuosta tai muuta ainetta, jolla tärkkelysjyväset halutaan täyttää.

20 Hydrolysoituiin ja täytön jälkeen tärkkelysjyväset voidaan erilaisia sovelluksia varten erottaa käsittelyliuoksesta ja kylmäkuivata, jäähdyttää pakastimessa tai nestetypessä.

Tuloksena on helposti käsiteltävä jauhe, jossa tärkkelysjyvästen muodostamat kapselit ovat erillisiä.

j ' 25 Keksinnön yhden edullisen suoritusmuodon mukaisesti hydrolysoidut tärkkelysjyväset kylmäkuivataan, täytetään halutulla aineilla ja jälleen kylmäkuivataan.

Keksinnön toisen edullisen suoritusmuodon mukaisesti hydrolysoidut tärkkelysjyväset täytetään halutulla aineella ja kylmäkuivataan ne samanaikaisesti tai täytön jälkeen.

i 30 104406 9

Keksinnön kolmannen edullisen suoritusmuodon mukaisesti tärkkelysjyväset hydrolysoidaan ja täytetään yhtäaikaisesti.

Täytetyt tärkkelysjyväset päällystetään siten, etteivät tärkkelysjyväsen sisään suljetut aineet S pääse vapautumaan ennenaikaisesti tai ettei ympäristö vaikuta niihin haitallisesti.

i Päällystys voidaan tehdä jollain kalvonmuodostukseen kykenevällä biopolymeerillä, edullisesti tärkkelyksessä ja edullisimmin amyloosilla. Tärkkelyksestä tai amyloosista voidaan valmistaa 0,1 - 70 % tai 0,1 - 2 % liuos tärkkelyksen suhteen. Tärkkelys- tai 10 amyloosiliuos voidaan sumuttaa jyvästen pintaan siten että tärkkelys- tai amyloosipitoisuus on 1 -6% jyvästen painosta ja antaa jäähtyä siten, että tärkkelys/amyloosi muodostaa geelin jyvästen pintaan. Vaihtoehtoisesti jyväset voidaan sekoittaa tärkkelys- tai amyloosiliuoksen kanssa ja antaa kiteytyä viileässä (4-10 °C). Tällöin on edullista käyttää 0,1 - 70% tärkkelysliuosta. Tärkkelys- tai amyloosiliuos voidaan myös saostaa jyvästen pintaan 15 etanolilla. Erään vaihtoehdon mukaan tärkkelysjyväset voidaan päällystää itseään pienemmillä tärkkelyspartikkeleilla, jotka ovat kooltaan esimerkiksi 1-10 μτη suuruisia.

Tärkkelyskalvopäällystys voidaan toteuttaa vesipohjaisena, mikä on selkeä etu orgaanisia liuottimia käyttävään kalvopäällystykseen nähden (työturvallisuus, liuotinjäämät, \ 20 ympäristönäkökohdat).

Voidaan myös ajatella, että kapselin päällystyksessä käytettävää biopolymeeriä, kuten selluloosaa, pektiiniä, proteiinia tai tärkkelystä tai amyloosia kombinoidaan erilaisten farmasiassa käytettävien kalvopäällystysmateriaalien kanssa. Tällä tavoin tärkkelyskalvojen • ' 25 hajoamisnopeutta ruoansulatuskanavassa voitaisiin säädellä. Päällystysmateriaali on edullisesti 50 - 100 %, edullisimmin 90 - 100 % biopolymeerejä, kuten tärkkelystä tai _ amyloosia, loppuosa 0 - 50 %, edullisesti 0 -10 % farmasiassa käytettäviä kalvopäällystys-materiaaleja.

30 Keksinnön mukaisesti jyväset voidaan täyttää erilaisilla etenkin helposti haihtuvilla aineilla n 10 104406 kuten aromiaineilla tai polypeptideillä ja proteiineilla etenkin lääkkeellisillä peptideillä tai proteiineilla tai lääkeaineilla. Tällaisia lääkeaineita voivat olla esimerkiksi kofeiini, teofylliini, propranololihydrokloridi, natriumindometasiini, pentoksifylliini, verapamiilihydrokloridi sekä lääkkeelliset lyhytketjuiset proteiinit ja peptiinit.

5

Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

Esimerkki 1 10 1. Tärkkelysjyvästen erottelu

Perunatärkkelys suspendoidaan veteen (5%:nen liuos). Kaadetaan liuos lasiputkeen (halk. 4 cm ja korkeus 15 cm). Sekoitetaan ja annetaan jyvästen sedimentoitua 8 min ajan. Isot jyväset (30 - ΙΟΟμπι) laskeutuvat putken pohjaan. Sakan päältä kaadetaan liuos (pienet jyväset) pois toiseen astiaan. Sedimentointi toistetaan 3 kertaa. Sakka (isot jyväset) 15 pakkaskuivataan. Sedimentti sentrifugoidaan ja pakkaskuivataan. Erotellun tärkkelysjakeen kokojakauma (määritetty Coulterilla) on esitetty kuviossa 1.

2. Tärkkelyksen hydrolyysi a -amylaasilla Tärkkelysjyväset suspendoidaan veteen (10 % liuos). Lisätään a-amylaasiliuosta 20 (MEGΑΖΥΜΕ®, Australia) 1000 - 10 000 U/g jyväsiä. Hydrolysoituiin annetaan tapahtua yön yli 30 °C:n lämpötilassa magneettisekoittimella varustetussa vesihauteessa. Liuos sentrifugoidaan ja sakka pakkaskuivataan. Perunatärkkelyksestä hydrolysoituu n. 3 % ja , erotelluista isoista perunatärkkelysjyväsistä hydrolysoituu n. 40 % kuiva-aineesta, cc-amylaasilla hydrolysoitu tärkkelysjyvänen on esitetty kuviossa 2.

! .;· 25 | 3. Hydrolysoitujen tärkkelysjyvästen täyttö Tärkkelysjyväset täytetään propranololihydrokloridilla vesiliuoksessa huoneenlämpötilassa f tai korkeintaan 40 °C. Tärkkelyksen ja lääkeaineen suhde on esim. 1/1. Täytetyt jyväset pakkaskuivataan.

= 30 104406 11 4. Päällystys Päällystystä varten tehdään amyloosiliuos 140-170 °C :ssa (0,1 -70% amyloosia vedessä).

Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja jyväset lisätään liuokseen. Seokseen lisätään etanolia, niin että tärkkelys saostuu. Tämän jälkeen seos joko kuivataan huoneenläm-S pötilassa tai suodatuksen jälkeen pakkaskuivataan. Etanolilisäyksen sijasta voidaan seos jäähdyttää +5°C:ssa 6-12 tuntia, jonka jälkeen seos pakkaskuivataan. Kuviossa 3 on esitetty amyloosilla päällystetty tärkkelysjyvänen.

10 « » _ g * • · » *”

Claims (32)

104406 v

1. Menetelmä tärkkelyskapseleiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä 5 käsittää seuraavat vaiheet: - valitaan käyttötarkoituksen mukaan sopivaa kokoluokkaa edustavat tärkkelysjyväset, - hydrolysoidaan tärkkelysjyväset siten, että jyvästen rakenne tulee huokoiseksi ja - päällystetään tärkkelysjyväset biopolymeerillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tärkkelysjyväset hydrolysoidaan entsymaattisesti.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tärkkelysjyväset hydrolysoidaan a-amylaasilla, β-amylaasilla tai glukoamylaasilla. 15

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydrolyysin annetaan tapahtua siten, että tärkkelysjyväsistä 3-60 %, edullisesti 30 - 50% kuiva-aineesta on hydrolysoitu.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tärkkelysjyväset päällystetään selluloosalla, pektiinillä, proteiinilla, tärkkelyksellä ja/tai ! amyloosilla. ]

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että .. 25 tärkkelysjyväset päällystetään biopolymeerin kuten selluloosan, pektiinin, proteiinin, tärkkelyksen ja/tai amyloosin ja jonkin farmasiassa käytetyn kalvopäällystysmateriaalin seoksella.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 30 tärkkelysjyväset täytetään peptideillä td proteiineilla, kuten lääkkeellisillä peptideillä tai m * 104406 proteiineilla, lääkeaineilla tai helposti haihtuvilla yhdisteillä, kuten aromiaineilla, tai mausteilla.

8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5 tärkkelysjyväset täytetään jollain seuraavista lääkeaineista: kofeiini, teofylliini, propranololihydrokloridi, natriumindometasiini, verapamiilihydrokloridi tai lääkkeellisillä ! lyhytketjuisilla proteiineilla ja/tai peptideillä.

9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10 tärkkelysjyväset fraktioidaan eri kokoluokkia edustaviin fraktioihin ennen hydrolysointia.

10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä että tärkkelysjyväset hydrolysoidaan ja täytetään samanaikaisesti.

11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Γ tärkkelysjyväset kylmäkuivataan hydrolysoituiin jälkeen ja/ tai täytön jälkeen.

12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tärkkelysjyväset täytetään ja kylmäkuivataan ne samanaikaisesti tai täytön jälkeen. 20

13. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että _ tärkkelysjyväset ovat peräisin ohrasta, perunasta, vehnästä, kaurasta, herneestä, maissista, tapiokasta, sagosta, riisistä tai sentapaisesta mukula- tai viljakasvista, edullisesti perunasta, ohrasta, vehnästä tai maissista. *: 25 - = r · » - -

14. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1 tärkkelysjyväset ovat kooltaan 10 - 100 edullisesti 50-100 μπι suuruisia.

15. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ' ; 30 tärkkelysjyväset päällystetään kiteyttämällä tai sumuttamalla tärkkelysliuos jyvästen pintaan. 104406

16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kiteytyksessä käytettävä tärkkelysliuos on 0,1 - 70 % tärkkelyksen suhteen. «

17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sumutuksessa 5 käytettävä tärkkelysliuos on 0,1 - 2 % tärkkelyksen suhteen.

18. Jonkin patenttivaatimuksen 1-15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tärkkelysjyväset päällystetään sekoittamalla jyväset 0,1 - 70 % tärkkelysliuoksen kanssa, joka jäähdytettäessä muodostaa geelin jyvästen pintaan. 10

19. Jonkin patenttivaatimuksen 1-15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tärkkelysjyväset päällystetään sekoittamalla jyväset tärkkelysliuoksen kanssa, joka etanolin avulla saostettaessa muodostaa geelin jyvästen pintaan.

20. Jonkin patenttivaatimuksen 1-14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tärkkelysjyvästen reiällinen pinta täytetään tärkkelyspartikkeleilla, jotka ovat kooltaan 1 -10 μπι suuruisia.

21. Tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että se koostuu tärkkelysjyväsestä, joka on 20 rakenteeltaan huokoinen hydrolysoinnin seurauksena ja päällystetty biopolymeerillä.

22. Patenttivaatimuksen 21 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että tärkkelysjyvänen on hydrolysoitu entsymaattisesti. ‘ 25 23. Patenttivaatimuksen 21 tai 22 mukainen tärkkelyskapseli, t u n n e 11 u siitä, että tärkkelysjyvänen on hydrolysoitu a-amylaasilla, β-amylaasilla tai glukoamylaasilla.

24. Jonkin patenttivaatimuksen 21 - 23 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että se on päällystetty selluloosalla, pektiinillä, proteiinilla, tärkkelyksellä ja/tai amyloosilla. N :: 30 11 104406

25. Jonkin patenttivaatimuksen 21 - 24 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että se on päällystetty selluloosan, pektiinin, proteiinin, tärkkelyksen ja/tai amyloosin ja jonkin farmasiassa käytetyn kalvopäällystysmateriaalin seoksella. ψ

26. Jonkin patenttivaatimuksen 21 - 25 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että se on täytetty helposti haihtuvilla yhdisteillä, kuten aromiaineilla, tai mausteilla tai proteiineilla tai peptideillä, etenkin lääkkeellisellä proteiineilla tai peptideillä tai lääkeaineilla.

27. Jonkin patenttivaatimuksen 21 - 26 mukainen tärkkelyskapseli, t u n n e 11 u siitä 1 tärkkelysjyväset on täytetty jollain seuraavista lääkeaineista: kofeiini, teofylliini, propranololihydrokloridi, natriumindometasiini, verapamiilihydrokloridi sekä lääkkeelliset lyhytketjuiset proteiinit ja peptidit.

28. Jonkin patenttivaatimuksen 21-27 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että tärkkelysjyvänen on peräisin ohrasta, perunasta, vehnästä, kaurasta, herneestä, maissista, ta-piokasta, sagosta, riisistä tai sentapaisesta mukula- tai viljakasvista, edullisesti perunasta, 7 ohrasta, vehnästä tai maissista.

29. Jonkin patenttivaatimuksen 21-28 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että tärkkelysjyvänen on kooltaan 10-100 μτη suuruinen, edullisesti 50-100 μτη.

30. Jonkin patenttivaatimuksen 21-29 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että tärkkelyskapseli on päällystetty tärkkelysliuoksella, jonka pitoisuus on 0,1 - 70 % 25 tärkkelyksen suhteen. φ

31. Jonkin patenttivaatimuksen 21-30 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä, että ’ tärkkelyskapseli on päällystetty tärkkelysliuoksella, jonka pitoisuus on 0,1 - 2 % tärkkelyksen suhteen. 30

32. Jonkin patenttivaatimuksen 21-29 mukainen tärkkelyskapseli, tunnettu siitä että 104406 tärkkelysjyvästen reiällinen pinta on täytetty tärkkelyspartikkeleilla, jotka ovat kooltaan 1 -10 μηι suuruisia. t != · · li „ 104406