FI116830B - Biomateriaalikoostumus ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

Biomateriaalikoostumus ja menetelmä sen valmistaudu Tämä keksintö koskee injektoitavaa hioma koostumusta täyttämään tuki-, hammas-, luu- ja ost' 5 laarikudosta, joka seos on tarkoitettu aikaansaama, hoivan korvaavan vaikutuksen.

Tekniikan tasosta tunnetaan kalsiumfosf. tikkeleihin ja biologiseen liimaan perustuvia luut. via aineita.

10 Täten G. DACULSI et ai. ovat kuvanneet ju!

Ann. Oto. Rhino. Laryngol. 101:1992, mikrohuokois* faasisen kalsiumfosfaattikoostumuksen tehokkuutta < ontelon umpeuttamisessa.

Samat tekijät ovat myös raportoineet makro! 15 kaksifaasisen kalsiumfosfaattikoostumuksen teho! pitkien luiden kirurgisessa korjaamisessa (Journa] medical Materials Research, Voi. 24, 379 - 396) ja luudutuksessa (Clinical Orthopadics and Related ] 248, 1989, 169 - 175).

2 0 Toisaalta julkaisu JP 3 011 006 kuvaa ko^ ;.e doksille tarkoitettua sementtiä, joka sisältää väh: % alfa-tri-kalsiumfosfaattia ja hydroksiapatiittia * * t .· kalsiummonofosfaattia; ja nestefaasia, joka sisäl * * : boksimetyyliselluloosaa.

·»· 25 Tällaisella koostumuksella on kuitenkin si • * : että se ei ole riittävän kestävä a-trikalsiumfosfa; ν' ί an suuren liukoisuuden takia, jotta kovan kudokset tio/substituutioprosessi tapahtuisi. Lisäksi tällä: * aiheuttaa helposti turmiollisia tulehdusprosesseja *·· * .···. 3 0 tämä seos sisältää kalsiumionomeeriä, joka on muute • ·· 2 loinnin jälkeen. Siitä ei voi valmistaa "käyttö1 steriiliä, injektoitavaa materiaalia.

Tämän keksinnön tarkoitus on tarj ota bio likoostumus, joka on epäorgaanisessa faasissa ja 5 vassa ja perkutaanisesti injektoitavassa muodossa.

Tällä biomateriaalilla pitää erityisesti < raavat ominaisuudet: - sen on oltava steriloinnin kestävää, - se ei saa olla toksista in vivo, 10 - siinä pitää olla paljon epäorgaanista i lia, joka aikaansaa mineralisaatiorintaman, - dispergoimisaineella saa olla vain ku rooli ja sen pitää hävitä ajan myötä aiheuttamatta listä tulehdusreaktiota, 15 - sen reologian pitää olla sellainen, että inj ektoitavaksi, - sen pitää olla helppokäyttöinen.

Tämä päämäärä on saavutettu tässä keksinnöi ka kohteena on biomateriaalikoostumus, joka 20 boi/substituoi tuki-, hammas-, luu- ja osteoartiki ;.e dosta ja joka sisältää: • ·· *, . - 40 - 75 % painosta epäorgaanista faasia, « « « ·* sältää joko β-trikalsiumfosfaatin (A) ja hydroksi, : “* (B) seosta A/B-suhteissa 20/80 - 70/30 tai kalsium :IV 25 fosfaattia (Ca (Ti) 4 (PO4) s) (C) ja • # : - 60 - 25 % painosta nestefaasia, joka · selluloosasta peräisin olevan polymeerin vesiliuost

Kaavan Ca(Ti)4 (PO4) e mukainen kalsium • fosfaatti (CTP) on edullisesti Nasiconin kaltaist **♦ · .*··. 3 0 Metallo -fosfaattityyppiä, t·· 3 saalta resorptiokinetiikkaan ja toisaalta injektiot giaan. Halkaisijaltaan alle 80 μπι:η partikkelit c sorptiokinetiikaltaan liian nopeita ja halkaisijalt 200 μπι:η partikkelit aiheuttavat injektoitaessa rec 5 ongelmia.

Nestefaasin viskoelastinen polymeeri on ion: lymeeri, etenkin hydroksipropyylimetyyliselluloosi haalla hydroksipropyylimetyyliselluloosalla metyyl: molaarinen substituutio on 19 - 24 % ja hydroksip: 10 ryhmien 4 - 12 %. Sen polymeroitumisaste on korkea, määräinen molekyylipaino on mieluiten suurempi kuin ja edullisesti välillä 500 000 ja 1 000 000.

Vesifaasi on määräävän Teologisten ominai: suhteen ja siis injektoitavaksi tarkoitetun loi 15 koostumuksen visko-elastisuuden suhteen.

Siksi polymeerin konsentraatio on edullisesl 4 %, edullisesti 0,5 - 2 % painosta verrattuna ve: painoon.

Keksinnön mukainen koostumus saadaan sekoil 20 epäorgaanisen faasin ja vesifaasin komponentit.

„ β-trikalsiumfosfaatti- tai CTP- ja hydrc • · \ tiittirakeita ja jauhetta, jotka muodostavat epäor< • # · *·*.· faasin, saadaan, kuten DACULSI et ai. ovat kuvannee ·· : **· Chir. Orthop., 1989, 75 (2) : 65 - 71).

..*·* 25 Etyleenioksidilla suoritettava sterilointi : mahdollinen "käyttövalmiille” materiaalille. Seoks ·*♦ * * ponentit täytyy itse asiassa steriloida kuivana, ir kottaa kirurgin suorittamaan toimenpiteitä ennen ii ; ,·, ta. Nämä toimenpiteet ovat vaikeita eivätkä helpost [···[ 30 tettavia.

• ·

Keksinnön mukaan koostumuksen st-eri Ί oi n1-i j 4 loihin ja steriloidaan autoklaavissa 121 °C:ssa 2< tia.

Seoksen alkuviskositeetti (polymeerin ko: tio) pitää sovittaa sellaiseksi, että steriloinnii 5 saadaan haluttu viskositeetti eli polymeerikonsi sellaiseksi kuin se edellä määriteltiin.

Keksinnön mukaista koostumusta voi käyttää min kovien kudosten luiden täytemateriaalina, j tarkoitus resorboida/substituoida kudosta. Sitä 10 käyttää etenkin täytemateriaalina, jotka liittyvät teihin tai nivelproteeseihin tai täytemateriaaliki riresektioiden aikana.

Keksinnön mukainen koostumus on käyttökelp* netelmässä ihmisen tai eläimen kehon käsittelemise] 15 sa injektoidaan perkutaanisesti keksinnön mukaisti musta kohtaan, jossa on normaalisti tuki-, hamma tai osteo-artikulaarikudosta, tämän kudoksen on/substituution aikaansaamiseksi.

Esimerkkinä sovellutuksesta on nikamien ί 20 jen korvaaminen.

;.e Seos voidaan injektoida perkutaanisesti.

• ** \ , Injektio voidaan suorittaa systeemin avul] J · j \\'m on steriloitava ruisku ja kertakäyttöisillä männil! * ψ

: '* tettuja holkkeja, esimerkiksi kaupallinen HAWE NEC

* · ···: 25 -systeemi, joka sisältää autoklaavissa steriloidur • * : (viitenumero 44 0, Hawe-Centrix C-Rr -ruisku, Mark * · · •J · holkkeja (viitenumero 445).

Alla on kuvattu eläimillä saatuja tuloksia : mällä yhtä keksinnön mukaista esimerkkikooi *** 3 0 Esxxnerkkikoostumus * * * 5 stituutio 4 - 12 % ja joilla oli korkea polymeroiti niin että saatiin seos, joka sisälsi 57,5 % pai trikalsiumfosfaattia ja hydroksiapatiittia.

Näin valmistettu seos steriloitiin autoklaf 5 In vivo -tutkimus Beagle-koiralla A) Koejärjestely Käytettiin kahta peräkkäistä reittiä, jo kuvanneet R. K. GURR ja P. Mc AFEE (Roentgenogra Biomechanical analysis of lumbar fusions: A canine 10 J. Orthop. Res., 1989, 7: 838 - 848) käyttämättä ki operaatiota avoimella selkäydinkanavalla; päinvast stabilointi suoritettiin kahdessa jaokkeessa I L4/L5.

Resektio rajoitettiin L3 :n ja L5:n välisi 15 piin ja ulkonevien luiden välisiin siteisiin. Leiki kuuluivat L3:n kaudaalisten nikamien haarakkeet (I pään- ja hännänpuoleinen PA ja lopuksi L5:n pään] PA:t.

Selkärangan etupuolella suoritettiin nikam: 20 levyjen resektio L3/L4:lle ja L4/L5:lle LLA:n leil ja nikamien välilevyjen fenestraation jälkeen.

* * *, . Koira asetettiin vatsalleen 4 jalkaa sidott * * * [·*·* Lantion L2, L3, L3, L4, L5 ja L6 ulkonevat • ** keet (PE) merkittiin 13. kylkiluuhun verraten ja r: ..:r 25 ja lantion iho ja kalvo leikattiin pitkin ulkonevat • * ·,· · välistä keskilinjaa.

ΓΓ: Yhteinen lihasmassa irrotettiin joka puole kalvosta raastimella ja näin voitiin leikata levyt : ·*. velhaarakkeeseen asti.

• · * • · · · 30 Hemostaasi varmistettiin tamponoimalla j< * I Λ1 m a 11a t- 3 vnoCkTl ΤΥΪΙ ί V a a n G t f* Ή an ö ί 4— λ 4- 4- -ΐ -i « 4— 6 pohja, tähystys tapahtui 45°:n kulmassa ulkopuolelt ja takaa eteen suoraan frontaalitasossa.

Operaatio lannerangan takaosan kautta suor samalla kuin leikkaus vasemmalta puolelta, jotta 5 täisiin verisuoniriskit vena cavan suhteen.

Eläin asetettiin oikealle kyljelleen ri lantio-nivelen tasolle pölkyllä, jotta vältettäisi: pien kylkiluiden vasemmalle suuntautuva kulma.

Joillakin Beagle-koirien ruumiilla tehdyis 10 kelyistä on voitu todeta, että suoraan 13:n kylkil voidaan päästä melko helposti L3/L4 ja L4/L5 jaokke lilevyihin.

Ihonalainen viilto tehtiin linjaa pitkin, yhdensuuntainen 13. kylkiluun alemman reunan kanssa 15 - 4 cm sen alapuolelta.

Viilto alkoi taaemmasta viillosta, jotta vä siin ihonalaisen nekroosin riski ja sen pituus oli kunta senttimetriä.

Vinot lihakset erotettiin säikeistään; poi 20 lihaksen varominen mahdollisti retroperitoneaalise] .. irrottamisen vahingoittamatta pneumoperitoneumia, « 1 \ koiralla vatsakalvo tarttuu lujasti poikittaislihak * « « ***** puolelle ja rikkoutuu helposti.

• · T ·· Tämä sama lihas irrotettiin selkärangan ki « .,1·1 25 kohdistaan ja löydettiin lannelihas ja lanneneli · peittää selkärangan takapinnan.

ΓΓ: Pääsyä selkärankaan estävät vasemmat lanne ja -laskimot, jotka sidottiin ja leikattiin, sekä : splankninen hermo.

·»· · .···, 30 Takimmainen lihastaso vapautettiin H-diater:

* B

11 sellä tekemäll ä kaksi li haskimnnnsnikal että . sitten 11 7 ensiksi leikattiin aukko välilevyyn diatermiaveit tämän aukon kautta tyhjennettiin kyretillä vähite! pien.

Kaavintaa jatkettiin selkärangan tasolle, 5 elvytetty, jotta oltaisiin huokoisella kudosvyöhykl·

Kaksikerroksisen välilevytilan täyttämine tettiin edellä kuvatulla injektiosysteemillä. Li] kiinnitettiin uudestaan takaosastaan muutamasta ko] seinämä suljettiin kolmesta tasosta ilman dreneerai 10 Monifaasinen materiaali injektoitiin paine lilevytilaan L3/L4 ja L4/L5 osteosynteesin jälkeen,

Eläimet tapettiin 6 kuukautta myöhemmin t, Nesdonaal iR- inj ekt iol la.

B) Tulokset 15 Kahdeksan koiran erästä kahdelle kehiti kushermoston motorisiin kohtiin vaikuttavia parapl) pisiä välittömiä neurologisia komplikaatioita. Ele pettiin 6. päivänä.

Kuudella muulla koiralla ei ilmennyt mitäc 20 mia: 24 tunnin kuluttua leikkauksesta ne kävelivä simmäisen leikkauksen jälkeisen viikon lopulla ne ; • ·« \ . ja leikkivät.

* * * ,;** Nämä 6 koiraa tapettiin 6 kuukautta inj ekt : keen.

25 Kahden ja puolen kuukauden kohdalla otetu: • · : tologisissa leikkeissä havaittiin lähes valmista *** : diskudosta: itse asiassa partikkelien väliset muodostavat luukudosta tiukkoihin väleihin ja luu • rakenteeltaan hyvin lamel laari sei ta.

·«· > ·’··· 30 Käytännöllisesti katsoen kaikki alkuperäin* • · * 11 8

Biologista yhteensopivuutta täydentävät (subkutaaniset, muskulaariset ja rustoon tapahtuvi tiot) ovat lisäksi osoittaneet hyvää toleranssia ; toidun materiaalin nopean hajoamisen.

5 In vivo -koe White New Zealand -kanilla A) Koej ärjestely

Kokeeseen osallistuneet eläimet olivat ka: sikasvuisia ja painoltaan homogeenisia (noin 2,8 jektiokohta oli reiden endo-medullaarinen kohta.

10 Kukin eläin leikattiin kummastakin reii mutta eri päivinä (kunkin leikkauksen välinen aikc hintaan viikko) , sillä kani sietää huonosti molemm, sen leikkauksen aiheuttamaa verenhukkaa. Vasen leikattiin aina ensin.

15 Leikattu jäsen ajeltiin karvoista ennen < dettä suljetussa huoneessa, joka on kaukana toimei neesta. Antibioottiprofylaksiaa ei käytetty.

Nukutuspöytäkirja oli seuraavaa: - 15 minuuttia ennen toimenpidettä annet 20 mg:n ketamiinihydrokloridiruiske lihakseen (Ketala :·. Davis, Courbevoie) .

• ♦· - 1 - 2 minuuttia ennen toimenpidettä nu] * * * .* * paikallisesti ja polvensisäisesti l-%:isen lidokai: * * : rokloridin (1 % Ksylokaiini, Astra France, Nant • · · ··*· 25 1-% risen lidokaiinin + adrenaliinin 1/100 000 (] * # M : adrenaline, Astra France, Nanterre) seoksella vai * « « : suhteissa 2/3 - 1/3; leikkauksen aikainen verenhukka korva \9\: ml :11a Ringerin laktaatti- ja glukoosiliusta (Labc ·***; 3 0 tant, Lyon), jota annettiin 3 kertaa ensin laskimoi * 9 11 tus. Leikkauskohta desinfioidaan sitten jodia sis polyvidoniliuoksella ennen paikallis- ja nivele puudutusta ja niiden jälkeen.

Leikkauskohta eristetään sitten reiällise! 5 kausliinalla.

Vaiheet ovat seuraavat: - noin 3 cm:n pituinen molemminpuoleinen s ihon läpi polvilumpioon; - viillon yläpuolella olevan verisuonikimpi 10 tys pinseteillä; - lumpion sisäkärjen ja nivelpussin viilto, - lumpion lateraalinen luksaatio; - poraus halkaisijaltaan 2 mm:n suuruisen, telaluun uurteen kanavaan reiden luuytimen anatc 15 kaan; luuytimen kolon varovainen avartamii kaisijaltaan 4 muun suuruisella poralla edellistä noudattaen; - reisiluun luuytimen runsas huuhtelu fysii 20 la suolaliuoksella, jotta kaikki luuytimen rasva j; sesta syntyneet luunsirut saadaan pois; • · · *. . - (edellä kuvatun) materiaalin hidas in; « f « e* · takaa alkaen reisiluun ytimeen porattuun koloon; « » : Y - implantin laittaminen paikalleen käsin 25 mittainen sileäpintainen titaaniseostappi (Ti6Al4^ • · ·.: : naan niin, ettei se pistä esiin nivelestä; • · · V : " implanttia paikalleen asetettaessa pursu] määräisen materiaalin puhdistaminen fysiologisen • liuoksella ja spaattelilla; ··· * 30 - polvi lumpion paikalleen asettaminen; ··· 11 10

Toimenpiteen kesto: noin 25 minuuttia.

Minkäänlaista antibioottiterapiaa ei käyte kauksen aikana eikä sen jälkeen.

Kaikki eläimet tapettiin tappavalla suonen 5 la injektiolla antamalla 0f25 grammaa natriumtio; (nesdonalRf Specia Rhone-Poulenc Paris).

B) Tulokset 1. Histologinen analyysi (12 kania)

Histologiset leikkeet, jotka tehtiin 1, 3 10 viikon kohdalla, osoittivat luun lisäyksen kesk etenemistä epäorgaanisen faasin partikkelien väh kolonisaationa, sitten lamellaarisen luun ilmestyin maan aikaan kun epäorgaanisen faasin partikkelit h erityisen nopeasti epifysiaalisella kohdalla.

15 12 viikon kohdalla epifysiaalisen kohdan j.

siaalisen ja diafysiaalisen kohdan partikkelit oli' mentoituneet huomattavasti ja kolonisoituneet lai seksi tiivisaukkoiseksi luurakenteeksi, joka on r suureksi osaksi Haverein kanavan tapaan.

20 Implantin kanssa kosketuksissa olevan luun ;*e tyminen oli 43,7 ± 5,2. Epäorgaanisen faasin per # ·· \ . valtaama pinta oli 28,6 ± 13,2 %. Ei havaita sideki • 9 m 9 9 9 ,· · Metyylipolymetakrylaatilla, jota käytett: • · • '* sinnön mukaisen seoksen sijasta, tehty vertaileva 25 osoitti, että ilmestyy vähitellen ei-mineralisoiti • · : maisen aineen kolonisoimaa sidekudos verkostoa.

V : 2. Mekaaniset rasituskokeet Näiden testien tarkoitus oli evaluoida t< * ;*: voima irrottamaan implantti reiden rungosta erilaj ··· .***. 30 vein.

♦ · 11 11 ulkopuoliseen osaan sopivan itsekeskiöivän laittet reisiluu kitataan kiinni niin, että implantti on y täinen vedon akselin kanssa; - kehys, joka oli ruuvattu kapselin alaosa: 5 le ja mahdollisti kolmiulotteisen orientaation.

Kapseli-kehyssysteemi oli liitetty yhteen (Material Testing System, USA) -koneen levyn kanssc Vetosysteemissä oli: - Black and Decker* -hammasratasistukka, 10 kiinnitetty tapin proksimaaliseen päähän; - kaapeli, joka liittää istukan j ännitysm. viimeksi mainittu on kiinnitetty MTS S10R -koneer vaan osaan.

Käytännön toteutus: 15 Vetokammion siirtonopeus säädettiin 0,5 mr nuutissa.

Kokeen rekisteröinti tehtiin tasopiirturi] lekin näytteelle saatiin tyypillinen voima (Newton! mä (mm) -käyrä.

20 Maksimaalinen vetolujuus määritettiin ] ..e Re = F/7TDL, jossa • ·· *. . - F on maksimaalinen implantille käytetty 1 ♦ ♦ 9 [· ** tokokeessa (Newtoneina) : - D on implantin halkaisija (2,5 mm), ...ί 2 5 - L on luun kanssa kosketuksissa olevan : • ♦ ·.; : pituus (30 mm) .

··* 5.5 5 Tulosten tilastollinen analyysi suoritetti: varianssianalyysitestillä riskillä a = 0,05.

• Kokeet tehtiin 36 reisiluulla. 12 viikossc ··* · 3 0 juus on keskimäärin 58,83 (+ 17,83) MPa keksinnc * * · Λ Λ Λ T I J*>.

Claims (6)

1. Koostumus biomateriaaliksi, joka boi/substituoi tuki-, hammas-, luu- ja osteoartik 5 dosta ja joka sisältää: - 40 - 75 % painosta epäorgaanista faasia, sältää joko β-trikalsiumfosfaatin (A) ja hydroksi, (B) seosta A/B-suhteessa 20/80 - 70/30 tai kalsium fosfaattia (Ca (Ti) 4 (P04) 6) (C) ja 10 - 60 - 25 % painosta nestefaasia, joka selluloosasta peräisin olevan polymeerin vesiliuost

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen k tunnettu siitä, että epäorgaaninen faasi 40. yhdistettä (A) ja 60 % hydroksiapatiittia (B).

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen k tunnettu siitä, että epäorgaaninen faasi hiukkaskooltaan 80 - 200 Mm:n jauhetta.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen k tunnettu siitä, että nestefaasi sisältää 2. hydroksipropyylimetyyliselluloosaa.

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen i * ", . koostumus, tunnettu siitä, että polymee * * t I;*·* sentraatio nestefaasissa on 0,5 - 4 % painosta, ed\ ϊ *" 0,5 - 2 % painosta. # ...T 2 5

6. Menetelmä jonkin edellisen patenttiva; * * ·,· · mukaisen koostumuksen valmistamiseksi, t u n ] :T: siitä, että sekoitetaan epäorgaanista faasia ja nei polymeeriä vesiliuokseen, jolla on määrätty viskoi ί ·"· ja näin saatu nestemäinen koostumus steriloidaan. ·♦· · ··· • « ··· 11