FR1759M - - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de U PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 888.884 N° 1.759 M

Classification internationale : A 61 k — C 07 d

Médicament à action stimulante sur le système nerveux et à action vasodilatatrice à base d'acétyl tryptophanate de caféine. (Invention : Yves BAR^y^^j|||^OLLE et Maurice Vigneron.) jjqp, eiGÏNDOM

Société dite : A.E.C. - SOCIÉTÉ DE CHIMIE ORGANIQUE ET BIOLOGIQUE résidant en France (Seine). 5 JUNi iBt-

Demandé le 22 février 1962, à 16h llm, à Paris.

Délivré par arrêté du 1er avril 1963.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 18 de 1963.)

L'invention a pour objet un médicament présentant en particulier une action stimulante sur le système nerveux et une action vasodilatatrice et remarquable notamment en ce qu'il contient, à titre de principe actif, de l'acétyl tryptophanate de caféine.

L'acétyl tryptophanate de caféine est un composé chimiquement défini de formule brute :

C21H24N6O5 et de formule développée :

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Son poids moléculaire est de 440,45, sa composition moléculaire correspondant à :

Acétyl tryptophane 55,91 %

Caféine 44,09 %

et sa composition élémentaire à :

Carbone 57,26 %

Hydrogène 5,49 %

Azote 19,09 %

Oxygène 18,16 %

L'acétyl tryptophanate de caféine présente les propriétés physiques suivantes :

Poudre cristalline blanche;

Très peu soluble dans l'eau froide, plus soluble à 100 °C (1 p. dans 70 p.) ;

Peu soluble dans l'alcool à 50° (1 p. dans 120 p.), plus soluble à l'ébullition (1 p. dans 12 p.);

Peu soluble dans l'éthanol à 95° (1 p. dans 95 p.), plus soluble à l'ébullition (1 p. dans 10 p.);

Point de fusion : 159 °C.

On donnera ci-dessous un exemple de procédé de préparation de l'acétyl tryptophanate de caféine. Placer dans un ballon de 5 litres, pourvu d'un réfrigérant à reflux et d'un dispositif d'agitation mécanique :

Acétyl tryptophane 615 g

Caféine 485 g

Éthanol absolu 2 500 ml

Chauffer à reflux, graduellement jusqu'à l'ébullition avec agitation constante. Au bout de vingt minutes, ajouter :

Eau 60 ml

La solution devient complète. Maintenir cinq minutes à ébullition. Filtrer. Rincer par de l'éthanol absolu. Laisser refroidir progressivement, toujours sous reflux et sous agitation. Maintenir l'agitation tandis que les cristaux se multiplient et se prennent en une masse abondante. Maintenir pendant vingt-quatre heures à température fraîche. Essorer. Laver trois fois par de l'éthanol absolu. Dessécher dans une étuve à 40°. Le poids obtenu est de 910 g correspondant à un rendement de 82,7 %.

Le produit préparé peut être identifié par les réactions suivantes :

a. Dans un tube à essai, introduire une dizaine de milligrammes d'acétyl tryptophanate de caféine

642191 0 73 084 3

Prix du fascicule : 2 francs

[1,759 M] •: v ;• ■ ■- • -7-

gt 3 ml d'une solution à 2 % de para-diméthyl-aminobenzatdéhyde dans l'acide chlornydrique dilué à 20 % (R). Agiter pour dissoudre, puis ajouter quelques gouttes de soluté concentré d'eau oxygénée (R). Il se développe"-au bout-de quelques minutes une coloration bleue intense;

b. Dans un tube à essai, introduire une dizaine de milligrammes d'acétyl tryptophanate de caféine, 5' ml d'eau et quelques gouttes d'ammoniaque diluée (R) en quantité suffisante pour dissoudre le sel. Placer le tube à essai au bain-marie bouillant. Au bout de cinq minutes, il se produit une réduction intense du nitrate ' d'argent, avec l'apparition d'une poudre noire d'argent pouvant former miroir d'argent.

Les déterminations quantitatives suivantes peuvent être effectuées sur l'acétyl tryptophanate de caféine pour vérifier sa pureté :

a. Titrage d'azote total, suivant la technique du Codex français 1949;

b. Une seconde méthode utilisée opère par acidimétrie, au moyen d'une opération de retour.

Une millimolécule est traitée par un excès de soude décinormale. L'excès est titré par l'acide sulfurique décinormal.

Un ml de soude décinormale = 0,0440 g d'acétyl tryptophanate de caféine.

L'étude pharmacologique de l'acétyl tryptophanate de caféine a mis en évidence les résultats, suivants : v

1° Toxicité : ; :

La toxicité de l'acétyl tryptophanate de caféine a été étudiée par voie orale chez la souris Swiss d'un poids moyen de 20 g.

Le produit a été administré en suspension aqueuse.

La DL50,' calculée selon la méthode de Behrens et Karber, est égale à 1,055 g par kg. . .... ..

2° Propriétés pharmacodynamiques : '

4- Action sur le système nerveux central. ■

Ce produit a été étudié quant aux questions qu'il exerce au niveau du système nerveux central.

Son activité a été comparée, d'une part à celle de la caféine, d'autre part à celle de l'amphétamine. Les résultats suivants ont été obtenus :

_ L'acétyl tryptophanate de caféine, par sa très 'f faible solubilité, est absorbé plus lentement, avec effet retard,, ce qui supprime les phénomènes d'hyperexcitabilité et d'agressivité rencontrés fréquemment avec l'amphétamine.

Au bout d'une demi-heure à une heure, après absorption par voie digestive, l'acétyl tryptophanate de caféine provoque une action excitante du système nerveux central, qui a été mise en évidence par le test de la cage tremblante avec enregistrements graphiques, par rapport à des témoins.

L'acétyi tryptophanate de caféine a été administré par voie orale à des souris, à des doses variant entre 100 et 500 mg/kg. Une période de calme d'une demi-heure est observée. Après ce délai se déclenche un affairement d;es animaux dans la cage, sans; phénomènes d'excitation ou d'agressivité. Cette période d'agitation est relativement, prolongée. -■ B. Action antagoniste vis-a-vis dés barbituriques.

Il a été prouvé-'que l'acétyl tryptophanate de caféine présente des phénomènes antagonistes vis-à-vis des barbituriques.

Lorsque les souris ont reçu par voie orale, de l'acétyl tryptophanate de caféine, elles reçoivent une demi-heure après, par,injection, des barbituriques (hexobarbital sodique « Privénal », pento-barbital sodique « Nembutal », phénobarbital sodique), aux doses de 50 à 100 ml par kg.

Le temps d'endormissement se trouve légèrement augmenté. A la fin de l'injection du barbiturique par voie péritonéale, se manifeste une phase d'agitation qui se traduit chez les animaux par une démarche ébrieuse, accompagnée de phénomènes d'excitation assez accentués. La durée de sommeil est diminuée par rapport à celle de témoins.

C. Action ; synergique vis-à-vis des excitants du système nerveux.- - •

L'acétyl tryptophanate de caféine possède une action synergique vis-à-vis des excitants du système nerveux. L'expérience suivante a été réalisée :

A des souris témoins ont été injectées, par voie sous-cutanée, des doses infra-excitantes de sulfate de strychnine. Il est constaté une période de somnolence prolongée.

Si les animaux ont reçu trois quarts d'heure auparavant de l'acétyl tryptophanate de caféine par voie orale, l'administration des mêmes doses de sulfate de strychnine réveille et exalte l'action excitante de la strychnine. . • ,

D. Action antagoniste vis-à-vis des .dépresseurs respiratoires.

Chez le lapin, anesthésié à l'uréthane, l'injection sous-cutanée de chlorhydrate de morphine, à la dose de 25 mg par kg, provoque une dépression respiratoire de longue durée. - '

Après administration d'acétyl tryptophanate de caféine par voie gastrique ou duodénale, :;cette dépression respiratoire est à peine modifiée, ce qui différencie Facétyi tryptophanate de caféine de la caféine et des bases xanthiques en général.

La pression artérielle, après ingestion d'acétyl tryptophanate de caféine, se trouve peu modifiée, mais les battements cardiaques sont légèrement renforcés.

E. Absence de phénomènes dépressifs.

Les animaux qui ont reçu de l'acétyl tryptophanate de caféine ne présentent pas de dépression, à la suite de la phase d'excitation, contrairement à ce qui est observé après administration d'amphétamine ou de produits apparentés.

L'acétyl tryptophanate de caféine, contrairement

Claims (50)

1. à l'amphétamine ou à ses dérivés, permet un travail prolongé et accélère la récupération de la fatigue.
2. F., Effet hyperglycémiant.
3. Il se produit un effet hyperglycémiant transitoire aj»rès ingestion d'acétyl tryptophanate de caféine.
4. En résumé, l'acétyl tryptophanate de caféine s'avère donc être un excitant du système nerveux central, dont la période d'induction est lente du fait de sa faible solubilité, mais dont l'action se trouve prolongée en durée. Il présente l'avantage sur les excitants (amphétamine et dérivés, bases xanthiques et autres) de ne pas provoquer de dépression à la suite de la phase de tonicité et permet ainsi une accélération notable de récupération des états dépressifs tant du point de vue nerveux que musculaire.
5. Il se comporte comme un médicament, d'épargne ne présentant pas les inconvénients des excitants habituels.
6. De là découlent les indications thérapeutiques du présent/médicament.
7. L'acétyl' tryptophanate de caféine est utilisable en thérapeutique humaine :
8. 1° En tant qu'excitant direct, présentant un effet retard, mais en exerçant une action stimulante prolongée vis-à-vis :
9. Du système nerveux central;
10. Et du système nerveux végétatif sous la dépendance du système réticulé;
11. 2° En tant que vasodilatateur (sans effet dépressif) agissant :
12. Sur l'irrigation myocardique;
13. Sur l'irrigation rénale, d'où effet diurétique.
14. Il importe d'insister sur l'activité stimulante. Elle est psychotonique. Cet effet se traduit par une exaltation des fonctions psychiques et sensorielles.
15. A ce titre, et surtout en fonction de son effet retard, l'acétyl tryptophanate de caféine agit particulièrement sur les états dits de vagotonie, et certains états paramigraineux.
16. L'acétyl tryptophanate de caféine se différencie, à la fois de l'acétyl tryptophane, et de la caféine, en ce sens qu'il retentit d'une façon beaucoup plus discrète sur le rythme cardiaque et l'état nerveux général des malades.
17. Il n'apparaît pas d'action déprimante secondaire telle qu'on l'observe par administration des produits du groupe des amphétamines.
18. — [1.759. M]
19. Il est. particulièrement' à signaler que l'acétyl tryptophanate de caféine corrige spécifiquement les états classés habituellement dans le cadre de !la vagotonie et de l'hypoglycémie fonctionnelles..
20. L'acétyl tryptophanate de caféine agit ainsi par un effet sympathicomimétique, mais aussi équilibre cet effet !par- la' sérotonine provenant de l'àcétyl tryptophane. •
21. Il n'est pas exclu que les activités précédemment décrites ne soient obtenues par un équilibrage ou un rétablissement du niveau du glucose sanguin nécessaire et suffisant.
22. Dans ces indications, l'acétyl tryptophanate de caféine peut être absorbé à des doses quotidiennes variant entre 0,15 g et 0,45 g sans que ce chiffre constitue une limite, car cette limite supérieure est seule fonction des états cliniques pré-existants et se développant au cours du traitement. La voie d'administration préférée est la voie orale, encore que les autres voies ne soient pas exclues, le principe actif étant dans chaque cas formulé en association avec les excipients ou véhicules usuels propres à la voie d'administration choisie. C'est ainsi que pour l'administration par voie orale, l'acétyl tryptophanate de caféine est présenté avantageusement sous forme de comprimés préparés suivant différentes formules, et sous des titres divers permettant de réaliser la posologie indiquée précédemment. A titre d'exemple peut être citée la formule suivante :
23. Acétyl tryptophanate de caféine : 0,15 g;
24. Excipient q.s. pour un comprimé.
25. Compte tenu de ce qui précède, le principe actif peut être administré également sous toute autre forme galénique, notamment sous forme de suppositoires.
26. RÉSUMÉ
27. L'invention a pour objet un médicament exerçant notamment une action stimulante non suivie de dépression sur le système nerveux central et également une action vasodilatatrice sur l'irrigation myocardique et rénale, ledit médicament étant remarquable notamment par les caractéristiques suivantes :
28. 1° Il contient, à titre de principe actif, de l'acétyl tryptophanate de caféine de formule :
29. ch3
30. ^CH\ /N\
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39. [1.759 M] —
40. 2° Le médicament est formulé avec les excipients et véhicules usuels pour l'administration de 0,15 à 0,45 g de principe actif par jour;
41. 3° Le médicament est formulé en comprimés-
42. Société dite :
43. A.E.C. - SOCIÉTÉ DE CHIMIE ORGANIQUE ET BIOLOGIQUE
44. Par procuration :
45. Cabinet Lavoix
46. AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
47. Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
48. Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
49. — Brevet suisse n° 247.163.
50. Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).