FR2465480A1 - Composition pharmaceutique contenant de la l-carnitine pour le traitement des hyperlipidemies et des hyperlipoproteines - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET UNE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DES HYPERLIPIDEMIES ET HYPERLIPOPROTEINEMIES, CONTENANT UNE QUANTITE EFFICACE DE CARNITINE. LA COMPOSITION SELON L'INVENTION EST CARACTERISEE EN CE QUE LA CARNITINE CONSISTE SEULEMENT EN L-CARNITINE. APPLICATIONS: UNITES DE DOSAGE CONTENANT ENVIRON 50 A 500MG DE L-CARNITINE, A UNE DOSE JOURNALIERE D'ENVIRON 2 A 10MGKG.
Description
La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant de
la L-carnitine pour le traitement des hyperlipidémies et des hyperlipoprotéinémies, et également une
méthode thérapeutique comprenant l'administration de ladite compo-
sition. L'utilisation en thérapie de la carnitine ou acide
P-hydroxy-y-triméthylaminobutyrique pour le traitement des hyperlipi-
démies et des hyperlipoprotdinémies a déjà été décrite dans les demandes de brevets italiens n 479000 A/78 et n 49353 A/78 déposées
au nom de la demanderesse le 3 février et le 15 mai 1978, respecti-
vement. On sait également que la carnitine présente un centre asymétrique et existe donc sous les formes st4réoisomères D et L. Dans les demandes de brevets italiens ci-dessus mentionnées, on indique que l'on peut utiliser indifféremment le racémate ou les deux isomères individuels. Bien que l'on puisse accorder une certaine préférence à la forme L sur la forme Den raison de la toxicité légèrement moindre connue de la forme L par rapport à la forme D, les isomères optiques D et L sont tous deux considérés comme actifs
dans les demandes de brevets ci-dessus.
On considère en outre, comme il est bien connu, que la résolution d'un racémate en les antipodes optiques respectifs implique généralement des procédés complexes et coQteux, comme c'est le cas en effet pour la séparation de la L-carnitine et de la D-carnitine, la faible différence de toxicité ne suffit pas à justifier, au moins pour les applications thérapeutiques ci-dessus
mentionnées, l'utilisation d'antipodes optiques séparés, en parti-
culier de la forme L, puisqu'il est économiquement plus avantageux
d'utiliser la carnitine sous sa forme racémique.
On a maintenant trouvé de façon surprenante, et ceci constitue le principe de l'invention, que,dans le traitement des hyperlipoprotéinémiesla D-carnitine n'est pas seulement légèrement plus toxique que la L-carnitine, mais présente en effet un effet antagoniste vrai propre contre les propriétés thérapeutiquement avantageuses de la L- carnitine, par exemple sur l'abaissement des teneurs sanguines en acide gras libre. Il doit ttre bien entendu
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qu'il a été découvert que la forme D n'est pas simplement inactive par rapport à la forme L, qu'elle n'agit pas comme un simple "diluant" de la forme L active, mais qu'elle s'oppose plutôt à l'effet thérapeutiquement avantageux de la L-carnitine, en le bloquant au moins partiellement. L'objet de la présente invention comprend donc une composition pharmaceutique pour le traitement des hyperlipidémies et hyperlipoprotéinémies, contenant une quantité efficace de carnitine et caractérisée par le fait que ladite carnitine est
seulement la L-carnitine.
Pour les buts de l'invention, on entend par "seule-
ment la L-carnitine",non seulement que le composant de la composi-
tion constituée par la carnitine est de la L-carnitine sensiblement
pure, indépendamment des impuretés éventuelles ou traces de D-
carnitine, mais également que la carnitine peut être de manière prépondérante la L-carnitine, c'est-à-dire dépassant nettement la quantité de D-carnitine présente, par exemple avec un rapport L/D
de 95:5.
Il a également été trouvé qu'une composition pharma-
ceutique particulièrement convenable pour les applications thérapeu-
tiques ci-dessus mentionnées, sous forme d'unité de dosage, contient
environ 50 à 500 mg de L-carnitine.
Le cadre de l'invention comprend donc également une méthode thérapeutique pour le traitement de patients atteints d'hyperlipidémies et d'hyperlipoprotéinémies, caractérisée par le
fait qu'on administre auxdits patients, par voie orale ou parenté-
rale, une composition pharmaceutique contenant une quantité effi-
cace de carnitine présente seulement sous la forme L. Bien que la dose journalière à administrer dépende, lorsqu'on utilise l'appréciation professionnelle à divers instants du poids corporel de l'âge, de l'état général et de l'affection
spécifique présentée par le patient, on a trouvé qu'il est généra-
lement convenable d'administrer auxdits patients d'environ 2 à
mg de L-carnitine par kg de poids corporel et par jour.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la
description qui va suivre, en référence aux dessins annexes dans
lesquels: - les figures LA, lB, 1C, 1D et 1E représentent respectivement l'effet de la L et de la D-carnitine sur les pourcentages de chylomicrons, P-lipo, pré-P-lipo et a-lipo et sur le rapport -lipo + pré-P-lipo et alipo - les figures 2A, 2B et 2C représentent respectivement l'effet de la L et de la D-carnitine sur les teneurs sanguines en
cholestérol, phospholipides et triglycérides.
Les différents symboles dans ces figures ont les significations suivantes: points marqués -.e - témoin " ". o essai à blanc "" - i L- carnitine " " C - D-carnitine " "l * P =5%
" " ** P =1%
" " _.:1a, L'effet antagoniste de la D-carnitine, par rapport à la Lcarnitine, a été démontré expérimentalement au moyen des techniques suivantes: A - Effet de la carnitine (DL, D et L) sur le foie de rat isolé On anesthésie au pentobarbital des rats males Wistar
pesant 250 10 g maintenus dans des conditions normales d'alimen-
tation et de séjour en cage, on retire le foie et, après insertion d'une canule, on perfuse à un débit de 8 ml/min le milieu riche en acide gras libres(FFA) du sang de rats ayant jeûné pendant 20 h.
On ajoute respectivement la DL-carnitine, la L-carni-
tine et la D-carnitine à la concentration de 0,5 mM/min,équivalant
à 80 7/8 ml/min,ou le véhicule dans le cas du groupe témoin.
L'absorption des FFA par le foie, considérée comme l'expression de l'activité métabolique de l'organe, est évaluée par mesure des teneurs en FFA sur le milieu à divers instants pendant l'expérience. A la fin de la perfusion, on détermine également les concentrationsdes phospholipides, des triglycérides et du
cholestérol dans le foie.
Les valeurs données dans le tableau I ci-après indiquent que, après 20 min d'infusion (le phénomène suit un programme linéaire de 0 à 20 min), la L-carnitine détermine une réduction
considérable de la"période" des FFA initiaux, tandis que la DL-
carnitine et la D-carnitine ne modifient pas les valeurs du groupe témoin. Les valeurs du cholestérol et destriglycéridesdu foie ne varient pas, tandis que les phospholipides sont augmentés
seulement par la L-carnitine (tableau II ci-après).
Dans le foie ayant reçu la perfusion, la L-carnitine facilite l'absorption des FFA et les utilise pour augmenter la réserve de phospholipides. Inversement, la D-carnitine n'exerce aucune action métabolique et les données expérimentales montrent
qu'elle s'oppose à la carnitine présente dans le mélange racémique.
B - Activité métabolique (in vivo) Effet d'une administration de carnitine (DL. D et L) sur les teneurs
en acidesgras libres(FFA) dans le rat à jeun.
Des rats males Wistar pesant 190-220 g, maintenus
par groupes de 5 en cage dans des conditions normales et à jeun pen-
dant 17 h avec accès à l'eau seulement, sont traités de la manière suivante,: 20 ml/kg d'eau per os, pour le groupe témoin et avec 1 g/kg
per os de DL-carnitine, de L-carnitine et de D-carnitine, respec-
tivement, pour les autres groupes.
1 h après le traitement, les animaux sont sacrifiés par décapitation et on détermine les FFA dans le sérum en utilisant
la méthode de Dole.
Dans des conditions expérimentales semblables, on traite de la manière suivante des rats à jeun pendant 20 h par groupe de 5: le groupe témoin reçoit du sérum physiologique, et -30 les autres groupes du sérum physiologique avec la DL, la D et la L-carnitine, respectivement, à la dose de 250 mg/kg i.p. Après min après le traitement, les animaux sont sacrifiés et on
détermine les FFA dans le sérum en utilisant la méthode de Dole.
Les résultats indiqués dans les tableaux III et IV ci-après montrent que la DL-carnitine administrée à la dose de 1 g/kg per os réduit les teneurs en FFA de 13-15%. Ces teneurs augmentent chez le rat après le je0ne. La Lcarnitine produit une réduction de 20-25%, tandis que la D-carnitine provoque une
augmentation de 6-9%,par rapport aux valeurs témoins.
L'effet de réduction des FFA provoqué par la L-carnitine est observé (24%) également lorsque le composé est
administré par voie i.p. (tableau IV ci-après).
Dans cette situation expérimentale, la D-carnitine provoque une augmentation (+ 34%) des teneurs en FFA, tandis que la DL-carnitine montre une faible activité. Ceci indique que
la D-carnitine agit comme antagoniste de la forme lévogyre active.
C - Effet de la cernitine (D et L) sur 'hyper l roprot/inémie et
l'hyperglycéridémie induites par administration d'huile chez le rat.
Des rats males pesant 200 5 'S, maintenus par groupes
de 10 dans des conditions normales de séjour en cage et d'alimenta-
tion, sont traités par des charges de triglycérides par administra-
tion orale d'huile d'olive à 30 mg/kg et 1 h après avec la D et la
L-carnitine b 500 mg/kg per os.
Les animaux témoins reçoivent de l'eau. Après 2, 3 et 4 h après l'administration d'huile, on sacrifie des sous-groupes
d'animaux. On détermine les concentrations dans le sérum en pour-
centage des chylomicrons, des a, pré-P et P-liporotéines par le
lipidogramme, des triglycérides, du cholestérol et des phospho-
lipides dans le sérum et la teneur du sérum en carnitine libre,
en acylcarnitines(à chaTne courte), et en carnitine totale.
Comme le montre la figure 1 ci-annexée, les chylo-
microns et les pré-p-lipoprotéines sont fortement réduits et les alipoprotéines sont accrues chez les animaux traités par la L-carnitine. Les teneurs en triglycérides et en cholestérol sont réduites (figure 2) et la formation d'acylcarnitinesdu plasma est accrue. Cet effet n'était pas présent chez les animaux traités par
la D-carnitine,ce qui montre la sélectivité élevée de la L-carni-
tine dans les activités concernant les mécanismes liés au métabo-
lisme des lipides, en particulier le métabolisme des lipoprotéines.
CAS CLINIQUES
Cas 1 - Patient de sexe masculin,agé de 54 ans,atteint d'hypertension primaire; l'hypertriglycéridémie accompagnée d'un accroissement remarquable des P-lipoprotéines a été vérifiée à l'hospitalisation. L'hypertension est traitée par un diurétique
seul. Lorsque la tension normale a été rétablie, on traite l'hyper-
lipidémie par 1 g de L-carnitine par jour en trois prises de 330 mg.
Avant le traitement par la L-carnitine, on donne au patient un
régime isocalorique approprié afin de modifier le schéma hyperlipi-
démique pendant toute la durée du traitement antihypertensif,
c'est-3-dire 29 j. Le régime a modérément abaissé les triglycérides.
Donc, le patient est défini comme résistant au régime et on commence le traitement par la L-carnitine. On prélève des échantillons de sang dans des conditions basales et le 21e jour. La diminution des %
triglycérides est évidente et les valeurs sont pratiquement normales.
Le rapport 9/a-lipoprotéinesest sensiblement normal.
Valeurs basales 21e jour triglycérides 325 mg % 180 mg % cholestérol 190 mg % 160 ms % pré->-lipo 52 % 37 % p-lipo 31 % 43 % a-lipo 17 % 29,2 % Cas 2 - Patient de sexe frdrdn, te de 44 an, hospitaliséde pour une maladie cardiaque ischémique et traitée par des dérivés nitrés et un P- bloquant. Le g-bloquant est suspendu lorsque
l'ischémie s'améliore et on donne la trinitrine selon le besoin.
Ensuite, puisque l'hyperlipidimit a été décelée, on démarre le traitement par la L-carnitine à 1 g par jour en trois prises d'environ 330 mg., On prélève des échantillons de sang dans les conditions basales et, après trois semaines de traitement, on
observe une réduction considérable des triglycérides et une dimi-
nution du rapport P/a-lipoprotéines.
Valeurs basales 21e jour triglycérides 395 mg % 205 mg % cholestérol 249 mg % 219 mg % pré-13-1ipo 52 % 37 % p-lipo 32 % 41 % a-lipo 16 % 21 % Cas 3 - Patient diabétique de sexe masculin àgé de 55 ans,
hospitalisé pour des séquelles d'hémiplégie. Des agents hypoglycé-
miants sont administrés au patient par voie orale jusqu'à un retour à la glycémie normale et on poursuit la thérapie à des doses
minimales. Cependant, le schéma des lipides-est nettement patholo-
gique, malgré le traitement hypoglycémiant et diététique. La décision est prise de démarrer la thérapie par la L-carnitine à
un régime de 1,33 g par jour en quatre prises d'environ 330 mg.
Le traitement est poursuivi pendant quatre semaines et on analyse
le sang dans les conditions basales et le 28e jour. Les triglycé-
rides et le cholestérol total sont remarquablement abaissés avec
un rapport 9/a-lipoprotéiren abaissé à la fin de la thérapie.
Valeurs basales 28e jour triglycérides 228 mg % 158 mg % cholestérol 267 mg 160 mg % pré-9-lipo 35 % 30 % t3-lipo 44 % 45 % a-lipo 21 % 25 % Cas 4 - Patiente Agée de 57 ans, obèse en raison d'un régime erroné> hospitalisée pour étude. La patiente est mise à un régime hypocalorique jusqu'à restauration d'un poids corporel normal pour son age et sa taille. A l'admission à l'hôpital, le schéma des lipides est perturbé-: les triglycérides et le cholestérol sont au-dessus des valeurs normales. Après le régime, le schéma des lipides présente une nette altération et les triglycérides présentent une nouvelle augmentation. On donne à la patiente la thérapie par la L-carnitine à une dose journalière de 1 g en trois
prises d'environ 330 mg.
La patiente continue la thérapie pendant trois semaines et les valeurs des lipides reviennent à peu près à la normale. Le cas ci-dessus suggère l'utilisation de la L-carnitine comme adjuvant thérapeutique dans les régimes amaigrissants pour corriger l'hypertriglycéridémie probablement due à une mobilisation
des lipides.
Valeurs basales 21e jour triglycérides 409 mg % 219 mg Z cholestérol 313 mg % 190 mg % pré-p-lipo 48 % 30% P-lipo 39 % 52% a-lipo 13 % 18% Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
Composition pour tablettes: L-carnitine 330 mg stearate de magnésium 50mg cellulose microcristalline 24 mg
EXEMPLE 2
Composition pour tablettes L-carnitine 330 mg acide stéarique 35 mg cellulose microcristalline 25 mg Il est entendu que l'invention niest pas limitée
aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre-
d'illustration et que l'homme de l'art pourra y apporter des
modifications sans sortir du cadre de l'invention.
TABLEAU I
Effet des chlorhydrates de DL-, D- et L-carnitine (0,5 millimole/ min) sur la période
des FFA dans le milieu de perfusion dans le foie de rat isolé et sous perfusion.
valeurs mWemes7. -+ écart-type (nombre d'essais) calculées après 20 min de perfusion
par les composés, essai "t" de Student pour les différences avec le témoin.
Après 20 min Témoin DL-carnitine, HC1 D-carnitine, HC1 L-carnitine, HC1 , 92 -f 3,07 (6)
19,00 - 1,00
(3)
18,66 + 7,17
(3)
12,33 - 1,20
(3) o 1%> o0% tn co o.
T A B L E A U II
Effet des chlorhydrates de DL-, D- et L-carnitine (0,5 millimole/min) sur le cholestérol, les
triglycérides et les phospholipides du foie de rat isolé et sous perfusion.
Valeurs moyennes % - écart-type (nombre d'essais) après 120 min de perfusion par les composés, essai "t" de Student pour les différences avec le témoin Témoin DL-carnitine, HC1 D-carnitine, HC1 L-carnitine, HC1 Cholestérol +
0,229 - 0,009
(6)
0,192 - 0,016
(3)
0,225 - 0,017
(3)
0,227 - 0,005
(3) Triglycérides v
1,309 0,17
(6)
1,125 - 0,15
(3)
1,233 - 0,30
(3)
1,187 - 0,11
(3) Phospholipides %
2,519 - 0,06
(6)
2,570 - 0,41
(3)
2,580 - 0,26
(3)
3,519 + 0,16 I
(3)
____________
E P= 5%
0% VJI -Pl o C>
TA B L EAU
Effet de la DL-, de la L- et de la D-carnitine à 1 g/kg p.o. sur les teneurs en FFA chez le rat à jeun pendant 17 h, valeurs % par rapport au témoin, min après le traitement FFA: % par rapport au témoin DL-carnitine L-carnitine D-carnitine M lère expérience 2e expérience - 15 -13 - 37 - 36 +9 +6 os n Co III
TABLEAU IV
Effet de la DL-, de la L- et de la D-carnitine à 250 mg/kg i.p. chez le rat à jeun
pendant 20 h, valeur moyenne - écart-type 15 min après le traitement.
Sérum physiologique DL-carnitine L-carnitine D-carnitine Valeurs basales
1190 -+ 69
(27)
987 + 50
(10)
1350 + 136
(5)
1120 + 167
(5) FFA éq./1 + 15 min
1198 + 54
(29)
931 + 70
(10)
1026 + 147
(5)
1412 + 159
(5) Réduction %7 non mesurable -6 - 24 + 34 t- v) 0% o. Co CD
Claims (4)
1. Composition pharmaceutique pour le traitement des hyperlipidémies et hyperlipoprotéinémies, contenant une quantité efficace de carnitine, caractérisée en ce que ladite carnitine consiste seulement en L-carnitine.
2. Composition pharmaceutique pour restaurer le rapport des Plipoprotéines aux a-lipoprotdines d'une valeur anormalement élevée à une valeur normale, contenant de la carnitine, caractérisée
en ce que ladite carnitine consiste seulement en L-carnitine.
3. Forme d'administration par voie orale ou parentétale des compositions selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle se présente en unitésde dosage contenant environ 50 & 500 mg
de L-carnitine.
4. Forme d'administration selo la revendication 3, caractérisée en ce que la dose journalière est d'environ 2 à 10 mg
de L-carnitine par kg de poids corporel.
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| RU2203556C2 (ru) * | 1998-06-26 | 2003-05-10 | Дзе Иамс Компани | Способ снижения веса у собак |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT7950331A0 (it) | 1979-09-21 |
| CH644268A5 (it) | 1984-07-31 |
| BE885290A (fr) | 1981-01-16 |
| DE3035494A1 (de) | 1981-04-09 |
| IT1119853B (it) | 1986-03-10 |
| US4315944A (en) | 1982-02-16 |
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