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MEMOIRE DESCRIPTIF déposéàl'appuid'unedemandede
BREVET D'INVENTION formée par
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S. p. A. pour : "Composition pharmaceutique pour le traitement de la séni- lité et son utilisation" Priorité d'une demande de brevet en Italie déposée le 29 octobre 1982, sous le nO 49398A/82.
Inventeur : Claudio CAVAZZA
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EMI2.1
"Composition pharmaceutique pour le traitement de la sénilité et son utilisation" La présente invention est relative à une nouvelle application thérapeutique de la L-carnitine et à une composition comprenant de la L-carnitine, administrable par la voie orale ou parentérale, pharmaceutique.
D'une manière générale, cette nouvelle application concerne le traitement de la sénilité. D'une manière plus spécifique, cette nouvelle application de la L-carnitine concerne l'amélioration des paramètres biochimiques et du comportement qui sont considérés comme particuliers à la sénilité.
On connaît déjà des applications thérapeutiques antérieures de la L-carnitine. Par exemple, on a utilisé la L-carnitine dans le domaine cardiovasculaire dans le traitement des ischémies myocardiques aiguë et chronique, de l'angine de poitrine, des arhythmies et des insuffisances cardiaques. En néphrologie, la L-carnitine a été administrée à des patients urémiques chroniques qui sont soumis à un traitement d'hémodialyse régulier dans le but de contrecarrer l'asthénie musculaire et l'apparition de crampes musculaires. D'autres applications thérapeutiques sont le rétablissement du rapport HDL/LDL+VLDL à la normale et en nutrition parentérale totale.
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Toutefois, il n'y a aucune relation entre les applications thérapeutiques connues, susmentionnées de la L-carnitine et la nouvelle application qui fait l'objet de la présente invention.
Il est, par conséquent, tout à fait inattendu et surprenant qu'en administrant par la voie orale ou parentérale la L-carnitine à des sujets plutôt âgés, on obtienne une amélioration des paramètres biochimiques et comportementaux particuliers à la sénilité.
Bien que la dose journalière a administrer dépende de l'âge, du poids et de l'état général du sujet âgé, compte tenu d'un jugement autorisé en la matière, on a constaté que d'une manière générale environ 10 à environ 30 mg du L-carnitine/kg de poids de corps/jour ou une quantité équivalente d'un sel'pharmacologiquement acceptable de celle-ci, s'avèrent une dose appropriée.
La L-carnitine est combinée dans les compositions pharmaceutiques en utilisant les excipients, diluants et adjuvants usuels qui sont bien connus dans la pratique pharmaceutique pour la préparation de compositions administrables par la voie orale et parentérale. Une liste étendue de ces excipients et adjuvants ainsi que des procédés de préparation de formes posologiques unitaires orales solides et liquides, telles que des comprimés, capsules, solutions, sirops, etc, et de formes injectables liquides, telles que des solutions stériles, est donnée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO 3.830. 931 de De Felice.
On a également constaté qu'une composition pharmaceutique sous forme posologique unitaire qui s'avère particulièrement appropriée'aux applications thé-
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rapeutiques précédentes, comprend environ 500 à environ 1000 g de L-carnitine.
On a réalisé plusieurs expériences, dont certaines d'entre elles sont décrites ci-après. Les résultats correspondants sont également indiqués.
Etude des effets de l'administration de L-carnitine sur certains paramètres biochimiques et comportementaux chez de vieux rats mâles On réalise un traitement prolongé de 105 jours en administrant de la L-carnitine à des rats albinos Wistar âgés approximativement de 25 mois, dont le poids corporel moyen est de 500 g. On donne aux animaux une alimentation normale. On administre aux animaux traités une dose de 50 mg de L-carnitine/kg/jour on dissout la L-carnitine dans l'eau de boisson. Les témoins reçoivent simplement de l'eau du robinet. Après 48 jours de traitement, on tue trois animaux par groupe afin de réaliser une première estimation de la teneur en L-carnitine dans le sérum et certains organes.
Entre le 85ère et le lC5ène. jour de traitement, on réalise l'essai d'activité motrice sur les animaux toujours en vie en les plaçant, un à la fois, dans le dispositif d'Animex pendant 9 heures et en enregistrant le nombre de mouvements qu'ont effectué les animaux toutes les 30 minutes pendant 15 heures en commençant à 5 heure de l'après-midi. Au cours de l'essai, les animaux traités ont un accès libre à de l'eau de boisson contenant de la L-carnitine. A la fin du traitement de 105 jours, on tue les rats et on examine certains paramètres biochimiques sériques et tissulaires. Pour la durée totale de l'expérience, on a surveillé les conditions du milieu et les réponses comportementales des animaux.
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Résultats
Contrôle après 105 jours de traitement.
(1) Mortalité
On divise les animaux en deux groupes : témoins (35 animaux) et traités (34 animaux)
Après 105 jours de traitement, on obtient les résultats suivants : Témoin : 20 animaux morts
15 animaux survivants
Taux de mortalité : 57,1% Trétés : 10 animaux morts
24 animaux survivants
Taux de mortalité : 29,4% Essai de Fisher : P = 2 (2) Essai du tableau perforé (on enregistre les trous explorés par chaque animal en 30 minutes).
Dans cet essai, on utilise les rats suivants :
10 rats jeunes (âgés de 4 mois)
10 rats agés non traités (âgés de 24 mois)
10 rats âgés traités (âgés de 24 mois) Résultats :
Rats jeunes : 25+2, 8
Rats âgés non traités : 12+3, 3
Rats âgés traités : 21+3, 0
Essai en"t"de Student : P # O, 05 (3) Activité motrice
L'activité motrice des rats traités à la L-carnitine est accrue d'une manière statistiquement significative (P < 0, 05) comparativement aux témoins, malgré la variabilité élevée décelée parmi les. cas individuels.
Les figures 1, 2 et 3, qui représentent les
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mouvements totaux, c'est-à-dire les mouvements de translation et les petits mouvements enregistrés toutes les demi-heures, montrent que les différences significatives entre les animaux témoins et les animaux traités se produisent entre la 4èmset la 6êneheure et entre la 9eneet la 15e'ï- heure depuis le début de l'essai.
Les figures 4,5 et 6 montrent les valeurs cumulatives du nombre de mouvements effectués toutes les demi-heures, qui ont été ajoutés aux mouvements précédents.
L'effet de la carnitine est plus évident sur les mouvements de translation que sur les autres types de mouvements.
(4) Etudes sur certains organes
Certains organes (coeur, foie, reins et muscle tibial) sont excisés des animaux tués et on effectue les analyses appropriées pour comprendre le mécanisme d'actionnement de la L-carnitine. a) Triglycérides dans le coeur, foie et mus- cle tibial
Les résultats sont illustrés dans le Tableau I. b) Carnitine dans coeur, foie, reins et muscle tibial
Le traitement prolongé à la L-carnitine apporte une élévation significative de la teneur en carnitine dans le coeur et les reins des rats, atteignant même des valeurs caractéristiques de jeunes rats (voir Tableau II).
Dans le muscle tibial des animaux traités, on enregistre une élévation significative de L-carnitine. c) Carnitine acétyl transférase (CAT) et carni- tine palmitoyl transférase (CPT) dans coeur, foie, reins et muscle tibial
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EMI7.1
Les résultats sont résumés dans le Tableau III.
TABLEAU I Détermination de triglycérides (mg/100 mg de tissu) dans le coeur, le foie et le muscle tibial de rats males âgés de 25 mois traités pendant 105 jours avec de la L-carnitine, à raison de 50 mg de L-carnitine/kg/jour dans l'eau de boisson
EMI7.2
<tb>
<tb> Coeur <SEP> Foie <SEP> Muscle <SEP> tibial
<tb> Témoins <SEP> 1,22 <SEP> + <SEP> 0,15 <SEP> 0, <SEP> 99 <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,64 <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 10
<tb> (6) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> Traités <SEP> 0,70 <SEP> ¯ <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 1, <SEP> 09 <SEP> + <SEP> 0,16 <SEP> 0,78 <SEP> + <SEP> 0, <SEP> 10
<tb> (8) <SEP> (9) <SEP> (9)
<tb> Entre <SEP> parenthèses <SEP> le <SEP> nombre <SEP> d'animaux
<tb> Essai <SEP> en <SEP> "t" <SEP> de <SEP> Student <SEP> :
<SEP> P <SEP> # <SEP> 0,01
<tb>
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EMI8.1
<tb>
<tb> TABLEAU <SEP> II-Détermination <SEP> de <SEP> L-carnitine <SEP> dans <SEP> le <SEP> sérum <SEP> et <SEP> les <SEP> tissus <SEP> chez <SEP> des
<tb> rats <SEP> mâles <SEP> âgés <SEP> de <SEP> 25 <SEP> mois <SEP> traités <SEP> pendant <SEP> 105 <SEP> jours <SEP> avec <SEP> de <SEP> la
<tb> L-carnitine, <SEP> à <SEP> raison <SEP> de <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> de <SEP> L-carnitine/kg/jour <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> de <SEP> boisson,
<tb> Sérum <SEP> Coeur <SEP> Foie <SEP> Rein <SEP> Muscle <SEP> tibial
<tb> ju <SEP> moles/1 <SEP> nmoles/g <SEP> nmoles/g <SEP> nmoles/g <SEP> nmoles/g
<tb> Témoins <SEP> 28,56 <SEP> + <SEP> 2,12 <SEP> 455,04 <SEP> + <SEP> 17,5 <SEP> 307,05 <SEP> + <SEP> 31,98 <SEP> 360,90 <SEP> + <SEP> 34,06 <SEP> 739,02 <SEP> + <SEP> 57,47
<tb> (5) <SEP> (4) <SEP> (5)
<SEP> (4) <SEP> (4)
<tb> Traités <SEP> 43, <SEP> 13 <SEP> + <SEP> 4, <SEP> 56 <SEP> la <SEP> 586, <SEP> 03 <SEP> +31, <SEP> 65lui <SEP> 253, <SEP> 47 <SEP> + <SEP> 30,41 <SEP> 572,43 <SEP> ¯ <SEP> 39,00# <SEP> 903, <SEP> 12 <SEP> + <SEP> 59,1
<tb> (8) <SEP> (6) <SEP> (8) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> Essai <SEP> en"t"de <SEP> Student <SEP> comparativement <SEP> aux <SEP> témoins <SEP> :#,# <SEP> et <SEP> # <SEP> représentent
<tb> respectivement <SEP> P <SEP> = <SEP> 0,05, <SEP> 0,02 <SEP> et <SEP> 0,01.
<tb>
Entre <SEP> parenthèses, <SEP> le <SEP> nombre <SEP> d'animaux.
<tb>
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TABLEAU III-Détermination de carnitine acétyl transférase (CAT) et de carnitine palmitoyl transférase (CPT) dans certains organes de rats mâles âgés de 24 mois traités pendant 110 jours avec de la L-carnitine, à raison de 50 mg L-carnitine/kg/jour dans l'eau de boisson.
Les valeurs sont exprimées en M : min/mg de protéine.
EMI9.1
<tb>
<tb>
Coeur <SEP> Foie <SEP> Rein <SEP> Muscle <SEP> Tibial
<tb> CAT
<tb> Témoins <SEP> 5,83 <SEP> ¯ <SEP> 0,68 <SEP> 0,51 <SEP> ¯ <SEP> 0,05 <SEP> 2,69 <SEP> ¯ <SEP> 0,24 <SEP> 3,40 <SEP> ¯ <SEP> 0,45
<tb> (7) <SEP> (7) <SEP> (7) <SEP> (7)
<tb> Traités <SEP> 8,46 <SEP> ¯ <SEP> 0,76# <SEP> 1,27 <SEP> ¯ <SEP> 0,25# <SEP> 3,26 <SEP> ¯ <SEP> 0,47 <SEP> 3,87 <SEP> ¯ <SEP> 0,89
<tb> (8) <SEP> (8) <SEP> (8) <SEP> (8)
<tb> CPT
<tb> Témoins <SEP> 5,41 <SEP> ¯ <SEP> 0,61 <SEP> 0,47 <SEP> ¯ <SEP> 0,09 <SEP> 1,22 <SEP> ¯ <SEP> 0,16 <SEP> 1,09 <SEP> ¯ <SEP> 0,19
<tb> (7) <SEP> (7) <SEP> (6) <SEP> (6)
<tb> Traités <SEP> 7,46 <SEP> ¯ <SEP> 0,68# <SEP> 0,99 <SEP> ¯0,14# <SEP> 1,04 <SEP> ¯ <SEP> 0,21 <SEP> 1,14 <SEP> ¯ <SEP> 0,37
<tb> (8) <SEP> (8) <SEP> (8) <SEP> (8)
<tb>
EMI9.2
a= Essai en"t"de Student comparativement aux témoins : 11 et respecti- vement P=0, 05 et P=O, 02.
Entre parenthèses, le nombre d'animaux.
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(5) Coeur isolé
La diminution de L-carnitine, particulièrement perceptible dans les structures contractiles striées, et le rétablissement à la normale des niveaux de L-carnitine chez des rats traités à la carnitine exogènes par rapport à de jeunes rats, ont conduit à examiner les performances cardiaques à la fois chez des rats jeunes et vieux, témoins et traités, afin d'avoir deux groupes témoins, c'est-à-dire des rats non traités, jeunes et vieux.
(5.1) Circulation coronaire
Le traitement à la L-carnitine entraîne dans tous les cas une élévation importante de la circulation coronaire chez les jeunes rats. Les rats témoins âgés montrent statistiquement des valeurs inférieures à celles des rats témoins jeunes, tandis que le traitement à la Lcarnitine permet d'obtenir des valeurs comparables à celles des rats jeunes, même si une signification statistique n'apparaît pas entre les rats témoins et traités âgés (voir Tableau IV).
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TABLEAU IV-Circulation coronaire (ml/min) dans le coeur isolé de jeunes et vieux rats, non traités ou traités à la L-carnitine (6 animaux par groupe).
EMI11.1
<tb>
<tb>
Temps <SEP> 10' <SEP> 20' <SEP> 30'
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 22,0 <SEP> ¯ <SEP> 1,9 <SEP> 22,5 <SEP> ¯ <SEP> 1,5 <SEP> 22,5 <SEP> ¯ <SEP> 1,5
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 30,3 <SEP> ¯ <SEP> 2,3# <SEP> 32,2 <SEP> ¯ <SEP> 1,2# <SEP> 31,8 <SEP> ¯ <SEP> 1,3#
<tb> % <SEP> # <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r.tém. <SEP> + <SEP> 37,7 <SEP> +43,1 <SEP> + <SEP> 41,3
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 17,8 <SEP> ¯ <SEP> 1,2 <SEP> 17,8 <SEP> ¯ <SEP> 1,2# <SEP> 17,0 <SEP> ¯ <SEP> 1,0#
<tb> % <SEP> # <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> -19,1 <SEP> -20,9 <SEP> -24,4
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s.
<SEP> 22,5 <SEP> ¯ <SEP> 2,7 <SEP> 22,8 <SEP> ¯ <SEP> 2,8 <SEP> 22,8 <SEP> ¯ <SEP> 3,2
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> + <SEP> 2,3 <SEP> + <SEP> 1,3 <SEP> + <SEP> 1,3
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> v.r.tém. <SEP> + <SEP> 26,4 <SEP> + <SEP> 28,1 <SEP> + <SEP> 34,1
<tb>
EMI11.2
Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux jeunes témoins :
B O, =po, p 0,
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TABLEAU IV (suite)
EMI12.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> 40'50'60'
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 22,2 <SEP> ¯ <SEP> 1,6 <SEP> 21,8 <SEP> ¯ <SEP> 1,4 <SEP> 21,5 <SEP> ¯ <SEP> 1,6
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 31,3 <SEP> ¯ <SEP> 1,1# <SEP> 29,8 <SEP> ¯ <SEP> 1,3# <SEP> 28,3 <SEP> ¯ <SEP> 0,6#
<tb> % <SEP> # <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r. <SEP> +41,0 <SEP> +36,7 <SEP> +31,6
<tb> tém.
<tb>
Vieux <SEP> rats <SEP> traités <SEP> # <SEP> # <SEP> #
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 16,7 <SEP> ¯ <SEP> 1,2# <SEP> 16,5 <SEP> ¯ <SEP> 1,2# <SEP> 16,2 <SEP> ¯ <SEP> 1,3
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r. <SEP> -24,8 <SEP> -24,3 <SEP> -24,7
<tb> tém.
<tb>
Vieux <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 22,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,1 <SEP> 22,7 <SEP> ¯ <SEP> 3,0 <SEP> 22,0 <SEP> ¯ <SEP> 3,2
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r. <SEP> + <SEP> 1,4 <SEP> + <SEP> 4,1 <SEP> + <SEP> 2,3
<tb> tém.
<tb>
% <SEP> Apar <SEP> rapport <SEP> à <SEP> v. <SEP> r. <SEP> +34,7 <SEP> +37,6 <SEP> +35,8
<tb> tém.
<tb>
Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux jeunes témoins :
EMI12.2
a=pO, O, =pO,
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(5.2) Circulation aortique
Après le traitement à la L-carnitine, la circulation aortique (ml/minute) varie sensiblement à la fois chez les jeunes rats et vieux rats. Il est important de remarquer que les vieux rats témoins montrent des valeurs inférieures à celles enregistrées chez les jeunes rats (environ 40%) ; de même chez les rats traités, la différence entre les jeunes et vieux rats est significative, toutefois plus faible (environ 30%). Ceci montre que le traitement à la L-carnitine permet d'atteindre un meilleur rendement hémodynamique du ventricule gauche (voir Tableau V).
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TABLEAU V-Circulation aortique (ml/min) dans le coeur isolé de jeunes et vieux rats, non traités ou traités à la L-carnitine 6 animaux par groupe)
EMI14.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> 10'20'30'
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 61,0 <SEP> ¯ <SEP> 2,8 <SEP> 63,0 <SEP> + <SEP> 2,9 <SEP> 63,0 <SEP> ¯ <SEP> 2,1
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> traités
<tb> - <SEP> + <SEP> e. <SEP> s. <SEP> 80,7 <SEP> + <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP> 82,0 <SEP> ¯ <SEP> 2,9# <SEP> 80,3 <SEP> + <SEP> 2, <SEP> 9#
<tb> % <SEP> Apar <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r. <SEP> tém. <SEP> +32,3 <SEP> +30,2 <SEP> +27,5
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> - <SEP> + <SEP> e. <SEP> s. <SEP> 29,3 <SEP> + <SEP> 1, <SEP> 3# <SEP> 30,2 <SEP> + <SEP> 1, <SEP> 3A <SEP> 30,5 <SEP> + <SEP> 2, <SEP> 0.
<tb>
% <SEP> # <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r. <SEP> tém.-52, <SEP> 0-52, <SEP> 1-51, <SEP> 6
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 49,7 <SEP> ¯ <SEP> 3,9## <SEP> 50,0 <SEP> ¯ <SEP> 4,4## <SEP> 47,2 <SEP> ¯ <SEP> 6,1 <SEP> ##
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r.tém. <SEP> -18,5 <SEP> -20,6 <SEP> -25,1
<tb> spar <SEP> rapport <SEP> à <SEP> v. <SEP> r. <SEP> tém. <SEP> +69,6 <SEP> +65,7 <SEP> +54,8
<tb>
EMI14.2
Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux jeunes témoins : B=po, 05 ; =p O, 0l ; p Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux vieux témoins : O=p 05 ;
O=p... 0,
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TABLEAU V- (suite)
EMI15.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> 40' <SEP> 50' <SEP> 60
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 60,8 <SEP> ¯ <SEP> 3,7 <SEP> 59,0 <SEP> ¯ <SEP> 5,3 <SEP> 56,3 <SEP> ¯ <SEP> 6,6
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 75,0 <SEP> ¯ <SEP> 3,9# <SEP> 71,3 <SEP> ¯ <SEP> 4,6 <SEP> 65,7 <SEP> ¯ <SEP> 5,7
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> +23,4 <SEP> +20,8 <SEP> +16,7
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 32,7 <SEP> ¯ <SEP> 1,5# <SEP> 31,2 <SEP> ¯ <SEP> 1,5# <SEP> 31,0 <SEP> ¯ <SEP> 1,8#
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> -46,2 <SEP> -47,1 <SEP> -44,9
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s.
<SEP> 45,0 <SEP> ¯ <SEP> 6,4 <SEP> 43,7 <SEP> ¯ <SEP> 6,7 <SEP> 42,0 <SEP> ¯ <SEP> 6,7
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r.tém. <SEP> -26,0 <SEP> -26,0 <SEP> -25,4
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> v.r.tém. <SEP> +37,6 <SEP> +40,1 <SEP> +35,5
<tb>
EMI15.2
Essai en"t"de pour les différences par rapport aux jeunes témoins : C 0, O, ; A=p Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux vieux témoins : CJ= 05 ; 0=p0, =p-0,
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Student(5. 3) Débit cardiaque
Le coeur des rats traités montre un meilleur rendement comparativement aux témoins ; les différences enregistrées apparaissent statistiquement significatives à toutes les périodes considérées jusqu'à 50 minutes pour les jeunes rats et 30 minutes pour les vieux rats (voir Tableau VI).
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TABLEAU VI-Début cardiaque (ml/minute) dans le coeur isolé de jeunes et vieux rats, non traités ou traités à la L-carnitine (6 animaux par groupe)
EMI17.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> 10' <SEP> 20' <SEP> 30'
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 83,0 <SEP> ¯ <SEP> 3,5 <SEP> 85,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,5 <SEP> 85,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,1
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 111,0 <SEP> ¯ <SEP> 2,8# <SEP> 114,2 <SEP> ¯ <SEP> 2,7# <SEP> 112,2 <SEP> ¯ <SEP> 2,9#
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r.tém.+33,7 <SEP> +33,6 <SEP> +31,2
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 47,2 <SEP> ¯ <SEP> 2,1# <SEP> 48,0 <SEP> ¯ <SEP> 2,0# <SEP> 47,5 <SEP> ¯ <SEP> 2,4#
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.
<SEP> r.tém.-43,1 <SEP> -43,9 <SEP> -44,4
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 72,2 <SEP> ¯ <SEP> 6,0 <SEP> 72,8 <SEP> ¯ <SEP> 6,8 <SEP> 70,0 <SEP> ¯ <SEP> 8,8#
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r.tém.-13,0 <SEP> -14,9 <SEP> -18,1
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> v. <SEP> r.tém.+53,0 <SEP> +51,7 <SEP> +47,4
<tb>
Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux jeunes témoins : =pu 0, 001 Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux vieux témoins : 2 =pu 0, 05 ;
O=p# 0,01
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TABLEAU VI- (suite)
EMI18.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> 40'50'60'
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e. <SEP> s. <SEP> 83,0 <SEP> + <SEP> 4,9 <SEP> 80,8 <SEP> + <SEP> 6,3 <SEP> 77,8 <SEP> + <SEP> 7,7
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 106,3 <SEP> ¯ <SEP> 3,4# <SEP> 101,2 <SEP> ¯ <SEP> 4,2# <SEP> 94,0 <SEP> ¯ <SEP> 5,8
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r.tém. <SEP> +28,1 <SEP> +25,2 <SEP> +20,8
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 49,3 <SEP> ¯ <SEP> 2,2# <SEP> 47,7 <SEP> ¯ <SEP> 2,1# <SEP> 47,2 <SEP> ¯ <SEP> 2,3#
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> -40,6 <SEP> -41,0 <SEP> -39,3
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s.
<SEP> 67,5 <SEP> ¯ <SEP> 8,8 <SEP> 66,3 <SEP> ¯ <SEP> 9,0 <SEP> 64,0 <SEP> ¯ <SEP> 9,3
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> -18,7 <SEP> -17,9 <SEP> -17,7
<tb> % <SEP> àpar <SEP> rapport <SEP> à <SEP> v. <SEP> r. <SEP> tém. <SEP> +36,9 <SEP> +39,0 <SEP> +35,6
<tb>
Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux jeunes témoins :
EMI18.2
a - O, -0,
<Desc/Clms Page number 19>
(5.4) Travail cardiaque
Ce paramètre (calculé en utilisant la formule : pression systolique x débit cardiaque poids humide du coeur) montre également une signification statistique entre les rats jeunes-vieux, témoins traités. Le traitement à la L-carnitine paraît devoir permettre un meilleur rendement de la contractilité du myocarde (voir Tableau VII).
<Desc/Clms Page number 20>
TABLEAU VII-Travail cardiaque (pression systolique x débit cardiaque/poids humide du coeur) dans le coeur isolé de jeunes et vieux rats, non traités ou traités à la L-carnitine (6 animaux par groupe)
EMI20.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> 10' <SEP> 20' <SEP> 30'
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 6,18 <SEP> ¯ <SEP> 0,31 <SEP> 6,54 <SEP> ¯ <SEP> 0,32 <SEP> 6,40 <SEP> ¯ <SEP> 0,31
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 7,75 <SEP> ¯ <SEP> 0,17# <SEP> 7,88 <SEP> ¯ <SEP> 0,12# <SEP> 7,68 <SEP> ¯ <SEP> 0,14#
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j. <SEP> r.tém. <SEP> +25,4 <SEP> +22,2 <SEP> +20,0
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s.
<SEP> 2,65 <SEP> ¯ <SEP> 0,08# <SEP> 2,76 <SEP> ¯ <SEP> 0,08# <SEP> 2,69 <SEP> ¯ <SEP> 0,10#
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> -57,1 <SEP> -57,2 <SEP> -58,0
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 4,66 <SEP> ¯ <SEP> 0,41## <SEP> 4,71 <SEP> ¯ <SEP> 0,47## <SEP> 4,48 <SEP> ¯ <SEP> 0,62##
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> -24,6 <SEP> -27,0 <SEP> -30,0
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> v.r.tém. <SEP> +75,8 <SEP> +70,7 <SEP> +66,5
<tb>
Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux jeunes témoins : #=p# 0, 02 ; # =p# 0,01;#p#0,001 Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux vieux témoins : #=p#0,05 ;
0=p# 0,01
<Desc/Clms Page number 21>
TABLEAU VII- (suite)
EMI21.1
<tb>
<tb> Temps <SEP> 40' <SEP> 50' <SEP> 60'
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 6,10 <SEP> ¯ <SEP> 0,46 <SEP> 5,83 <SEP> ¯ <SEP> 0,58 <SEP> 5,52 <SEP> ¯ <SEP> 0,67
<tb> Jeunes <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 7,25 <SEP> ¯ <SEP> 0,17# <SEP> 6,59 <SEP> ¯ <SEP> 0,31 <SEP> 5,84 <SEP> ¯ <SEP> 0,48
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> +18,9 <SEP> +13,0 <SEP> +5,8
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> témoins
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s. <SEP> 2,77 <SEP> ¯ <SEP> 0,10# <SEP> 2,61 <SEP> ¯ <SEP> 0,08# <SEP> 2,61 <SEP> ¯ <SEP> 0,09#
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> -54,6 <SEP> -55,2 <SEP> -52,7
<tb> Vieux <SEP> rats <SEP> traités
<tb> x <SEP> ¯ <SEP> e.s.
<SEP> 4,27 <SEP> ¯ <SEP> 0,60## <SEP> 4,13 <SEP> ¯ <SEP> 0,62# <SEP> 3,91 <SEP> ¯ <SEP> 0,65
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> j.r.tém. <SEP> -30,0 <SEP> -29,2 <SEP> -29,2
<tb> %#par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> v. <SEP> r.tém. <SEP> +54,2 <SEP> +58,2 <SEP> +49,8
<tb>
Essai en"t"de Student pour les différences par rapport aux jeunes témoins :
EMI21.2
8=p =pO, 05 ; =PL
0, 01 ; ApLO, OOlEssai en"t"de Student pour les différences par rapport aux vieux témoins : 2 =pu 0, 05
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Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.