FR2482958A2 - Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- FR2482958A2 FR2482958A2 FR8011231A FR8011231A FR2482958A2 FR 2482958 A2 FR2482958 A2 FR 2482958A2 FR 8011231 A FR8011231 A FR 8011231A FR 8011231 A FR8011231 A FR 8011231A FR 2482958 A2 FR2482958 A2 FR 2482958A2
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- general formula
- fatty acid
- amine function
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 L-alanyl-D-glutamyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 82
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 52
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 title abstract description 3
- JUQLUIFNNFIIKC-UHFFFAOYSA-N 2-aminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCC(O)=O JUQLUIFNNFIIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 title 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 34
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 34
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical group O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 abstract description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 abstract description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 abstract description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 abstract 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 abstract 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- FNJZWXAALSPDGJ-UHFFFAOYSA-N 2,6,7-triamino-7-oxoheptanoic acid Chemical compound NC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O FNJZWXAALSPDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- SAKUKAQFBMDKGX-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCCCO.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 SAKUKAQFBMDKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OJTJKAUNOLVMDX-LBPRGKRZSA-N (2s)-6-amino-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJTJKAUNOLVMDX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical class C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYABOYVMXVMNPF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)C(F)(F)F YYABOYVMXVMNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVLRQOQVXXZFKJ-UHFFFAOYSA-N 2,6,7-triamino-2,6-dimethyl-7-oxoheptanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)(CCCC(C(=O)N)(C)N)C AVLRQOQVXXZFKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQUJEUCGKDJODK-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(phenylmethoxycarbonylamino)heptanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(=O)O)CCCC(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DQUJEUCGKDJODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000588007 Homo sapiens SPARC-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102100031581 SPARC-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229940116318 copper carbonate Drugs 0.000 description 1
- GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L copper;carbonate Chemical compound [Cu+2].[O-]C([O-])=O GEZOTWYUIKXWOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNBUPJZFJCCIQ-LURJTMIESA-N methyl L-lysinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCCN KPNBUPJZFJCCIQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
NOUVEAUX TRIPEPTIDES DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE LES SYMBOLES R REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RESTE D'ACIDE GRAS (L'UN AU MOINS ETANT UN RESTE D'ACIDE GRAS), R REPRESENTE UN RADICAL HYDROXY OU AMINO OU ALCOYLOXY ET R ET R, IDENTIQUES OU DIFFERENTS, REPRESENTENT UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL CARBAMOYLE OU UN RADICAL ALCOYLOXYCARBONYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE PAR UN RADICAL PHENYLE OU NITROPHENYLE, ETANT ENTENDU QUE R ET R NE PEUVENT PAS REPRESENTER SIMULTANEMENT UN ATOME D'HYDROGENE ET LORSQUE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL CARBAMOYLE, R NE PEUT REPRESENTER UN RADICAL CARBOXY ET ETANT ENTENDU QUE L'ALANINE EST SOUS FORME L, L'ACIDE GLUTAMIQUE EST SOUS FORME D, LA LYSINE (R OU RATOME D'HYDROGENE) EST SOUS FORME L ET L'ACIDE DIAMINO-2,6 PIMELIQUE OU SES DERIVES (R ET RCOOH, CONH, COOR) EST SOUS FORME D,D; L,L; DD,LL (RACEMIQUE) OU D,L (MESO), LEURS SELS, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT. CES NOUVEAUX TRIPEPTIDES SONT PARTICULIEREMENT UTILES COMME ADJUVANTS IMMUNOLOGIQUES ET IMMUNOSTIMULANTS. (CF DESSIN DANS BOPI)
Description
Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux tripeptides de formule générale
éventuellement leurs sels non toxiques, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
éventuellement leurs sels non toxiques, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras, étant entendu que l'un au moins des symboles
R représente un reste d'acide gras,
R1 représente un radical hydroxy ou amino, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, étant entendu que l'alanine est sous forme L, acide glutamique est sous forme D, la lysine, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, est sous forme L et l'acide diamino-2,6 pimélamique, lorsque R2 représente un radical carbamoyle, peut être sous forme D,D; L,L; VD,LL (racémique) ou
D,L (méso).
R représente un reste d'acide gras,
R1 représente un radical hydroxy ou amino, et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, étant entendu que l'alanine est sous forme L, acide glutamique est sous forme D, la lysine, lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, est sous forme L et l'acide diamino-2,6 pimélamique, lorsque R2 représente un radical carbamoyle, peut être sous forme D,D; L,L; VD,LL (racémique) ou
D,L (méso).
Par reste d'acide gras, il faut entendre un radical alcanoyle - contenant 1 à 45 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle), un radical aIcénoyle contenant 3 à 30 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison ou un reste d'acide mycolique tel que rencontré dans la structure de la paroi bactérienne des mycobactéries, des Nocardia ou corynébactéries.
Selon le brevet principal, les nouveaux tripeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes généralement utilisées en synthèse peptidique. les différentes réactions sont mises en Jeu après blocage par des groupements protecteurs convenables des fonctions amines ou acides qui ne doivent pas participer dans les réactions, et suivies du déblocage de ces fonctions.
Plus particulièrement, les nouveaux tripeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dipeptide de formule générale
dans laquelle R représente un reste d'acide gras ou un groupement pro
5 tecteur de la fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), sur un aminoacide de formule générale
dans laquelle R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoyloxy contenant i à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), R2 est défini comme précédemment et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (II) et (III) représente un reste d'acide gras, suivie éventuellement du remplacement du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine, par un atome d'hydrogène et des radicaux R3 et R4 par un radical hydroxy.
dans laquelle R représente un reste d'acide gras ou un groupement pro
5 tecteur de la fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), sur un aminoacide de formule générale
dans laquelle R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcoyloxy contenant i à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), R2 est défini comme précédemment et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (II) et (III) représente un reste d'acide gras, suivie éventuellement du remplacement du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine, par un atome d'hydrogène et des radicaux R3 et R4 par un radical hydroxy.
Généralement il est nécessaire d'activer la fonction acide libre du dipeptide de formule générale (II) préalablement à son action sur l'aminoacide de formule générale (III). De préférence le dérivé activé du dipeptide de formule générale (il) est un anhydride mixte, préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle (tel que le chloroformiate d'isobutyle) sur le dipeptide de formule générale (II). La cqndensation du dérivé activé s'effectue dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétruhydrouranne, le chloroforme, le toluène ou le diméthylformamide ou dans un milieu hydroorganique, en présence d'une base (minérale, telle que la soude, u organique, telle que la triéthylamine), à une température comprise entre -iO-et +30 C.
Le remplacement éventuel du radical R par un atome d'hydrogène et des radicaux R3 et R4 par un radical hydroxy peut être effectué selon les méthodes connues suivant la nature des groupements pr
Il est particulièrement avantageux de choisir les radicaux R3, R4 et R5 de telle manière que leur remplacement par un radical hydroxy ou par un atome d'hydrogène puisse s'effectuer en une seule phase.A cet effet, il convient de choisir de préférence les radicaux R3 et R4 parmi les radicaux benzyloxy ou nitrobenzyloxy et R5 parmi les radicaux benzyloxycarbonyle ou nitrobenzyloxycarbonyle. Dans ces conditions le remplacement de ces radicaux s'effectue par hydrogénolyse en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'acide acétique (éventuellement en mélange avec un autre solvant organique tel que le méthanol} ou dans un solvant hydroorganique en présence d'un catalyseur tel que le palladium, par exemple le palladium sur noir, à une température voisine de 200C et sous une pression voisine de 760 mm de mercure.
Il est particulièrement avantageux de choisir les radicaux R3, R4 et R5 de telle manière que leur remplacement par un radical hydroxy ou par un atome d'hydrogène puisse s'effectuer en une seule phase.A cet effet, il convient de choisir de préférence les radicaux R3 et R4 parmi les radicaux benzyloxy ou nitrobenzyloxy et R5 parmi les radicaux benzyloxycarbonyle ou nitrobenzyloxycarbonyle. Dans ces conditions le remplacement de ces radicaux s'effectue par hydrogénolyse en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'acide acétique (éventuellement en mélange avec un autre solvant organique tel que le méthanol} ou dans un solvant hydroorganique en présence d'un catalyseur tel que le palladium, par exemple le palladium sur noir, à une température voisine de 200C et sous une pression voisine de 760 mm de mercure.
le dipeptide de formule générale (II) peut être obtenu par action d'un dérivé-activé de la L alanine de formule générale
dans laquelle R5 est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'acide
D glutamique de formule générale :
dans laquelle R3 est défini comme précédemment, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dérivé activé d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III).
dans laquelle R5 est défini comme précédemment, sur un dérivé de l'acide
D glutamique de formule générale :
dans laquelle R3 est défini comme précédemment, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dérivé activé d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III).
le dipeptide de formule générale (II) dans laquelle R5 représente un reste d'acide gras peut etre obtenu par action d'un dérivé activé d'un acide gras de formule générale
R' - CO - OH (VI) dans laquelle R' -CG- représente un reste d'acide gras tel que défini précédemment, sur un dipeptide de formule générale
dans laquelle R3 est défini comme précédemment.
R' - CO - OH (VI) dans laquelle R' -CG- représente un reste d'acide gras tel que défini précédemment, sur un dipeptide de formule générale
dans laquelle R3 est défini comme précédemment.
Comme dérivé activé de l'acide de formule générale (VI), il est particulièrement avantageux d'utiliser un halogénure d'acide ou un anhydride mixte qui est généralement préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle, tel que le chloroformiate dlisobutyle, sur l'acide de formule générale (VI), en présence d'une base.
Lorsque l'on-utilise l'acide de formule générale (VI) sous forme d'un halogénure d'acide, plus particulièrement le chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base (minérale, telle que la soude, Ou organique, telle que la triéthylamine), à une température comprise entre 0 et 300C. Généralement le dipeptide de formule générale (VII) est utilisé sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate.
lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (VI) sous forme d'anhydride mixte, la réaction s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dipeptide de formule générale (II) sur l'aminoacide de formule générale (III).
Généralement le dipeptide de formule générale (VII) est utilisé sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate.
L' aminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle, R4 représente un radical hydroxy et R5 représente un radical benzyloxycarbonyle, c'est-à-dire le (D)-monoamide de l'acide benzyloxycarbonyl (D)-méso-diamino-2,6 pimélique, peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet belge 821 385.
L'amin@acide de formule générale (III), dans laquelle R2 repréente un radical carbamoyle, R4 représente un radical hydroxy et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de fonction amine, sous forme racémique, D,I) ou ,L peut entre préparé à partir de l'acide diamino-2,6 pimélique correspondant. A cet effet on prépare selon les méthodes connues ltester dibenzylique de l'acide dibenzyloxycarbonylamino-2,6 pimélique, qui est mono-saponifié selon la méthode décrite par A. ARENDT et coll., Roozniki Chemin Ann. Soc. Chez. Polonorum > 48. 1305 (1974), Chem.Abstr., 82, 31497 g (1975) , puis transformé, par action du méthanol ammoniacal, en monoamide de formule générale
(dans laquelle Z représente un radical benzyloxycarbonyle) qui, après hydrogénolyse en présence de palladium sur noir, fournit l'acide diamino-2,6 pimélamique.
(dans laquelle Z représente un radical benzyloxycarbonyle) qui, après hydrogénolyse en présence de palladium sur noir, fournit l'acide diamino-2,6 pimélamique.
Par action d'un sel de cuivre, tel que le bromure cuivrique ou le carbonate basique de cuivre, sur l'acide diamino-2,6 pimélamique, il se forme un complexe qui peut être représenté par la formule
dans lequel le reste amino en W du groupement carbamoyle peut être acylé par action d'un dérivé activé d'un acide de formule générale (VI) (de préférence un halogénure tel que le chlorure > ou protégé par action d'un halogénoformiate d'alcoyle ou de benzoyle. Le complexe ainsi formé est déplacé par action de l'hydI-ogène sulfuré pour donner l'aminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle,
R4 représente un radical hydroxy et R5 est défini comme précédemment.
dans lequel le reste amino en W du groupement carbamoyle peut être acylé par action d'un dérivé activé d'un acide de formule générale (VI) (de préférence un halogénure tel que le chlorure > ou protégé par action d'un halogénoformiate d'alcoyle ou de benzoyle. Le complexe ainsi formé est déplacé par action de l'hydI-ogène sulfuré pour donner l'aminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle,
R4 représente un radical hydroxy et R5 est défini comme précédemment.
L'adminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 repré sente un radical carbamoyle, R4 représente un radical hydroxy et R repré
5 sente un reste d'acide gras, sous forme méso (c'est-à-dire pour lequel la forme D est du côté des radicaux R2 et R ) peut être préparé par action
5 d'un dérivé activé d'un acide de formule générale (VI) sur le (D) monoamide de l'acide méso-diamino-2,6 pimélique (qui est obtenu à partir du (D) monoamide de l'acide benzyloxycarbonyl (D) méso-diamino-2,6 pimélique par hydrogénolyse) en passant intermédiairement par un complexe cuivrique.
5 sente un reste d'acide gras, sous forme méso (c'est-à-dire pour lequel la forme D est du côté des radicaux R2 et R ) peut être préparé par action
5 d'un dérivé activé d'un acide de formule générale (VI) sur le (D) monoamide de l'acide méso-diamino-2,6 pimélique (qui est obtenu à partir du (D) monoamide de l'acide benzyloxycarbonyl (D) méso-diamino-2,6 pimélique par hydrogénolyse) en passant intermédiairement par un complexe cuivrique.
L'aminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxy et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine peut être obtenu à partir de la Lysine en opérant dans les conditions indiquées ci-dessus par iintermédiaire d' un complexe cuivrique.
le dérivé de la L alanine de formule générale (IV), dans laquelle
R5 représente un reste d'acide gras, peut être obtenu par action d'un acide de formule générale (VI) ou d'un dérivé activé de cet acide sur la L alanine.dont la fonction acide est éventuellement protégée sous forme d'ester, suivie le cas échéant de ltélimination du groupement protecteur de la fonction acide.
R5 représente un reste d'acide gras, peut être obtenu par action d'un acide de formule générale (VI) ou d'un dérivé activé de cet acide sur la L alanine.dont la fonction acide est éventuellement protégée sous forme d'ester, suivie le cas échéant de ltélimination du groupement protecteur de la fonction acide.
Lorsque la fonction acide de la L alanine est protégée, la condensation de l'acide de formule générale (VI) est effectuée généralement en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbo diimide en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide à une température comprise entre -10 et +300C.
Lorsque la fonction acide de la L alanine est libre, il est nécessaire d'activer l'acide de formule générale (VI) préalablement. à son action sur la L alanine. Comme dérivé activé de l'acide de formule géné- rale (VI), il est particulièrement avantageux d'utiliser un halogénure d'acide ou un anhydride mixte. On opère alors dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule générale (VI) sur le dipeptide de formule générale (VII).
Le dipeptide de formule générale (VII) peut être obtenu par condensation de la L alanine dont la fonction amine est protégée sur l'acide D glutamique ou ses dérivés selon les méthodes habituelles utilisées en chimie peptidique, suivie de l'élimination du groupement protecteur de la fonction amine.
Selon le brevet principal, les nouveaux trîpeptides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérive activé de la
L alanine de formule générale (IV) sur un dipeptide de formule générale
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (IV) et (X) représente un reste d'acide gras, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dérivé activé d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III), suivie éventuellement du remplacement du radical R5 lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine par un atome d'hydrogène et des radicaux R3 et R4 par un radical hydroxy selon les méthodes connues.
L alanine de formule générale (IV) sur un dipeptide de formule générale
dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (IV) et (X) représente un reste d'acide gras, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dérivé activé d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III), suivie éventuellement du remplacement du radical R5 lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine par un atome d'hydrogène et des radicaux R3 et R4 par un radical hydroxy selon les méthodes connues.
Le dipeptide de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale :
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et Y représente un groupement protecteur de la fonction amine tel que le groupement t-butyloxycarbonyle, sur un aminoacide de formule générale (III) dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (IIT), suivie du remplacement du groupement protecteur Y par un atome d'hydrogène selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et Y représente un groupement protecteur de la fonction amine tel que le groupement t-butyloxycarbonyle, sur un aminoacide de formule générale (III) dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (IIT), suivie du remplacement du groupement protecteur Y par un atome d'hydrogène selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.
Selon le brevet principal, les nouveaux tripeptides de formule générale (i) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (Vl) sur un tripeptide de formule générale
dans laquelle les symboles R2, R et R4 sont définis comme précédemment
3 et les symboles R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou le radical R5 défini précédemment, l'un au moins des symboles R6 représentant un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un acide de formule générale (VI) sur un dipeptide de formule générale (VII), suivie éventuellement du remplacement de
R6, lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine, par un atome dthydrogène et de R3 et R4 par un radical hydroxy selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.
dans laquelle les symboles R2, R et R4 sont définis comme précédemment
3 et les symboles R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou le radical R5 défini précédemment, l'un au moins des symboles R6 représentant un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un acide de formule générale (VI) sur un dipeptide de formule générale (VII), suivie éventuellement du remplacement de
R6, lorsqu'il représente un groupement protecteur de fonction amine, par un atome dthydrogène et de R3 et R4 par un radical hydroxy selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.
La présente addition concerne les nouveaux tripeptides de formule générale
éventuellement leurs sels non toxiques, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
éventuellement leurs sels non toxiques, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Dans la formule générale (Xiii), le symbole R est défini comme dans le brevet principal, le symbole R1 représente un radical hydroxy, amino ou alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, et les symboles R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyl.-xycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuellementsubstituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que les symboles R7 et R8 ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène et que, R1 représentant un radical hydroxy ou amino, R7 représentant una tome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy et étant entendu que l'alanine est sous forme L, l'acide glutamique est sous forme D, la lysine (lorsque l'un des symboles R7 ou R8 représente un atome d'hydrogène) est sous forme L, et l'acide diamino-2,6 pimélique ou ses dérivés (lorsque les symboles R7 et R8 sont autres qu'un atome d'hydrogène) peut être sous forme D,D;
L,L; DD, LL (racémique) ou D, L (méso).
L,L; DD, LL (racémique) ou D, L (méso).
Selon la présente addition, les nouveaux tripeptides de formule générale (xiii) peuvent être obtenus selon les méthodes généralement utilisées en synthèse peptidique et de préférence selon les procédés qui sont décrits dans le brevet principal.
Plus particulièrement, les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent être obtenus par action d'un dipeptide de formule générale (II) dans laquelle R3 et R5 sont définis comme précédemment, sur un aminoacide de formule générale :
dans laquelle R7 et R8 sont définis comme précédemment et R représente 5 un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules générales (II) et (XIV) représente un reste d'acide gras, suivie éventuellement du remplacement - du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction amine, par un atome d'hydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle), par un radical carboxy, en opérant dans les conditions indiquées précédemment pour laction d'un dipeptide de formule générale (ir) sur un aminoacide de formule générale (III).
dans laquelle R7 et R8 sont définis comme précédemment et R représente 5 un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine tel que le radical benzyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules générales (II) et (XIV) représente un reste d'acide gras, suivie éventuellement du remplacement - du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction amine, par un atome d'hydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle), par un radical carboxy, en opérant dans les conditions indiquées précédemment pour laction d'un dipeptide de formule générale (ir) sur un aminoacide de formule générale (III).
Dans ce qui précède et ce qui suit, les radicaux -C0-, R7 et R8J lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, peuvent être identiques ou différents et le remplacement d'un ou plusieurs d'entre eux par un radical carboxy peut s'effectuer sans toucher aux autres selon la nature du radical alcoyloxycarbonyle.
L'aminoacide de formule générale (XIV) peut être obtenu dans les conditions indiquées précédemment pour préparer l'aminoacide de formule générale (III).
L'aminoacide de formule générale (XIV) dans laquelle R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et
R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle ou bien R7 représente un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuelle- ment substituée par un radical phényle ou nitrophényle, et R8 représente un atome d'hydrogène peut être préparé selon les méthodes connues à partir de la L lysine.
R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle ou bien R7 représente un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuelle- ment substituée par un radical phényle ou nitrophényle, et R8 représente un atome d'hydrogène peut être préparé selon les méthodes connues à partir de la L lysine.
L'aminoacide de formule générale (fiv) dans laquelle R7 représente un radical carboxy, R8 représente un radical carbamoyle et représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, sous forme D,D; L,L; DD,IL (racémique) ou D,L (méso) peut être préparé à partir de l'acide diamino-2,6 pimélique correspondant.
A cet effet on prépare le complexe cuivrique de formule générale (IX) dans lequel le reste amino en a du groupement carbamoyle peut être protégé par action d'un haloformiate d'alcoyle ou de benzoyle. le complexe ainsi formé est déplacé par action de l'hydrogène sulfuré pour donner l'aminoacide de formule générale (XIV) dans laquelle R7 représente un radical carbamoyle, R8 représente un radical carboxy et R5 représente un groupement protecteur de la fonction amine. Le reste amino en w du groupement carboxy peut être protégé par un reste d'acide gras ou par utt groupement protecteur de la fonction amine différent de R5.Après élimination du groupement protecteur représenté par R, , on obtient le produit de formule générale (XIV) dans laquelle R7 represente un radical carboxy R8 représente un radical carbamoyle et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine.
L'aminoacide de formule générale (xiv) dans laquelle les symboles R7 et R8 sont identiques et représentent chacun un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine sous forme D,D; L,L;; DD,LL (racémique) ou D,L (méso) peut être préparé à partir d'un aminoacide de formule générale (XIV) dans laquelle R7 et R8 étant définis comme ci-dessus, R5 représente un atome d'hydrogène par monoblocage d'une des deux fonctions amines selon la méthode décrite par E. BRICAS et coll., Bîochemistry, 9, 823 (1970).
L'aminoacide de formule générale (XIV) dans laquelle les symboles R7 et R8, qui sont différents, représentent un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle et R5 représente un groupement protecteur de la fonction amine, sous forme D,D; L,L;; DD,LL (racémique) ou D,L (méso) peut être obtenu à partir d'un aminoacide de formule générale (fiv) dans laquelle les symboles R5, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus et la fonction amine en a du symbole R8 est protégée par un groupement protecteur de la fonction amine différent de R5, par élimination de ce groupement protecteur sans toucher à R5.Le produit de formule générale (XIV) dans laquelle la fonction amine en o du symbole R8 est protégée par un groupement protecteur de la fonction amine est obtenu par estérification d'un produit de formule générale (XIV) dans laquelle l'un des symobles R7 ou
R8 représente un radical carboxy et R5 représente un groupement protecteur de la fonction amine, suivie du blocage de la fonction amine en Qt du symbole R8, dans les conditions habituelles' par un groupement différent de
Plus particulièrernent, les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de la L alanine de formule générale (IV) dans laquelle R5 est défini comme précédemment sur un dipeptide de formule générale ::
dans laquelle R3, R5, R7 ét R8 sont définis comme précédemment, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (IV) et (XV) représente un reste d'acide gras, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III), suivie éventuellement du remplacement - du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction. amine, par un atome d'hydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et - des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est substituée par un radical phényle ou nitrophényle, par un radical carboxy, selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.
R8 représente un radical carboxy et R5 représente un groupement protecteur de la fonction amine, suivie du blocage de la fonction amine en Qt du symbole R8, dans les conditions habituelles' par un groupement différent de
Plus particulièrernent, les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de la L alanine de formule générale (IV) dans laquelle R5 est défini comme précédemment sur un dipeptide de formule générale ::
dans laquelle R3, R5, R7 ét R8 sont définis comme précédemment, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules (IV) et (XV) représente un reste d'acide gras, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un dipeptide de formule générale (II) sur un aminoacide de formule générale (III), suivie éventuellement du remplacement - du radical R5, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction. amine, par un atome d'hydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et - des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est substituée par un radical phényle ou nitrophényle, par un radical carboxy, selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.
Plus particulièrement, les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent etre obtenus par action d'un acide de formule générale (VI) sur un tripeptide de formule générale
dans laquelle R3, R7 et R8 sont définis comme précédemment et les symboles R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R5 défini comme précédemment, l'un au moins des symboles
Rgreprésentant un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un acide de formule générale (VI) sur le dipeptide de formule générale (VJI), suivie eventuellement du remplacement - du radical 1 < 6, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction amine, par un atome dthydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et - des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est substituée par un radical phényle ou nitrophényle, par un radical carboxy, selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.
dans laquelle R3, R7 et R8 sont définis comme précédemment et les symboles R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical R5 défini comme précédemment, l'un au moins des symboles
Rgreprésentant un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un acide de formule générale (VI) sur le dipeptide de formule générale (VJI), suivie eventuellement du remplacement - du radical 1 < 6, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction amine, par un atome dthydrogène, - du radical R3 par un radical hydroxy, et - des radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est substituée par un radical phényle ou nitrophényle, par un radical carboxy, selon les méthodes connues et sans toucher au reste de la molécule.
le présente addition concerne également un procédé de préparation des tripeptides de formule générale (XIII) par synthèse peptidique de Merrifield en phase solide.
Ce procédé consiste essentiellement à fixer sur un support approprié l'aminoacide de formule générale
dans laquelle l'un des symboles R7 et R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone (éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle) étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et
R9 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et R9 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par le radical R9, à condenser - soit l'acide D glutamique dont les fonctions amine et w-carboxy sont convenablement protégées, e'est-à-dire le produit de formule générale
dans laquelle R9 est défini comme ci-dessus et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), puis, après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg,
- soit un dérivé de la L alanine de formule générale
dans laquelle R9 est défini comme précédemment, puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R9 et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale (VI),
- soit un dérivé de la L alanine de formule générale
dans laquelle R représente un reste d'acide gras, - soit le dipeptide de formule générale
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R10 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R10 représente un groupement protecteur de la fonction amine celui-ci peut être différent du groupement protecteur R5 dugroduit de formule générale (XVII) et que, on fait ensuite éventuellement réagir acide de formule générale (VI) après déblocage des fonctions amines protégées par le radical R10 et/ou R5, puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer si nécessaire les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy.
dans laquelle l'un des symboles R7 et R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone (éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle) étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et
R9 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et R9 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par le radical R9, à condenser - soit l'acide D glutamique dont les fonctions amine et w-carboxy sont convenablement protégées, e'est-à-dire le produit de formule générale
dans laquelle R9 est défini comme ci-dessus et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle), puis, après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg,
- soit un dérivé de la L alanine de formule générale
dans laquelle R9 est défini comme précédemment, puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R9 et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale (VI),
- soit un dérivé de la L alanine de formule générale
dans laquelle R représente un reste d'acide gras, - soit le dipeptide de formule générale
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R10 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R10 représente un groupement protecteur de la fonction amine celui-ci peut être différent du groupement protecteur R5 dugroduit de formule générale (XVII) et que, on fait ensuite éventuellement réagir acide de formule générale (VI) après déblocage des fonctions amines protégées par le radical R10 et/ou R5, puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer si nécessaire les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy.
Selon une variante du procédé, il est possible de fixer sur un support approprié le dipeptide de formule générale
dans laquelle R3, R5, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus et R11 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et R11 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R11, de condenser - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (XIX) puis, après déblocage des fonctions amines protégées par Rg et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale (VI), - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (XX), puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy.
dans laquelle R3, R5, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus et R11 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et R11 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R11, de condenser - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (XIX) puis, après déblocage des fonctions amines protégées par Rg et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale (VI), - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (XX), puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy.
Selon une autre variante du procédé, il est possible de fixer sur un support approprié, le tripeptide de formule générale :
dans laquelle R3, R5, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus et R12 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R5 et R12 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements peuvent être différents, puis, apres déblocage des fonctions amines protégées par R12 et/ou R5, de condenser l'acide de formule générale (VI), puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy
les supports qui conviennent particulièrement bien sont les copolymères styrène-divinylbenzène ehlorométhylEs ou hydroxyméthylés. De préférence, le copolymère styrène-divinylbenzne (98-2 ou 99-1) chlorométhylé est utilisé.
dans laquelle R3, R5, R7 et R8 sont définis comme ci-dessus et R12 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R5 et R12 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements peuvent être différents, puis, apres déblocage des fonctions amines protégées par R12 et/ou R5, de condenser l'acide de formule générale (VI), puis de séparer le produit obtenu de son support et d'éliminer, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy
les supports qui conviennent particulièrement bien sont les copolymères styrène-divinylbenzène ehlorométhylEs ou hydroxyméthylés. De préférence, le copolymère styrène-divinylbenzne (98-2 ou 99-1) chlorométhylé est utilisé.
La fixation de ltaminoaeide de formule générale (XVII) ou du dipeptide de formule générale (XXII) ou du tripeptide de formule générale (XXIII) sur le support chlorométhylé s'effectue selon les méthodes habituelles, en particulier, en faisant réagir l'aminoacide, le dipeptide ou le tripeptide en solution dans un solvant organique tel que l'étanel et en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine. il est particulièrement avantageux de chauffer le mélange réactionnel Jusqu a une température voisine de la température d'ébullition du solvant.
Les groupements protecteurs des fonctions amines de l'aminoacide de formule générale (XVII), du dipeptide de formule générale (XXII) ou du tripeptide de formule générale (XXIII) doivent être choisis de telle manière que leur-élimination s'effectue sans toucher à la liaison aminoacide-support. En particulier, les radicaux R9, R10, R11 et R12 doivent être différents du radical R5 lorsque ce dernier représente un groupement protecteur de la fonction amine et être tels que leur élimination s'effectue sans toucher au groupement protecteur R5 et à la liaison peptide-support.
Généralement les fonctions esters représentées par R3 > R7 fez ou D sont choisies de telle manière que, lors de la coupure de la liaison peptide-support, les radicaux R3, R7 ou R8 peuvent être soit conservés, soit transformés en radicaux carboxy ou carbamoyle selon que la coupure sera une hydrolyse acide, un alcoolyse ou une ammonolyse.
Plus particulièrement, la liaison peptide-support, qui est de nature benzylique, est coupée par traitement au moyen d'un mélange acide bromhydrique-acide trifluoroacétique.
les nouveaux tripeptides de formule générale (XIII) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que formation d'un sel, cristallisation de celui-ci puis décomposition).
Les nouveaux produits selon la présente addition peuvent être transformés en sels d'addition ctvec les acides ou en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques selon la nature des substituants.
Les sels d'addition avec les acides peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans un solvant approprié.
Généralement on solubilise le produit dans l'eau par addition de la quantité théorique d'acide puis on lyophilise la solution obtenue.
Les sels métalliques ou les sels d'addition avec les bases organiques peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des bases dans un solvant approprié. Généralement, on solubilise le produit dans l'eau par addition de la quantité théorique de base puis on lyophilise la solution obtenue.
les nouveaux composés selon la présente invention sont des adjuvants et des stimulants de l'immunité : ils augmentent les réactions d'hypersensibilité et/ou la production d'anticorps circulants vis-à-vis des antigènes avec lesquels ils sont administrés et ils stimulent de manière non spécifique des réactions de défense contre certaines infections (par exemple l'infection de la souris par la bactérie intracellulaire Listeria monocytogenes).
In vitro, ils sont actifs à des concentrations molaires généralement comprises entre 10 3 et 10 8, en particulier dans les tests suivants - stimulation de la synthèse de l'ADN (pouvoir mitogène) selon la technique de G. MARCHAL, Ann. Immunol. (inat. Pasteur), 125 C, 519 (1974) -stimulation de la réaction allogénique (réaction d'histo-incompatibilité) selon la technique de R.W. DUTTON, J. exp. Med., 122, 759 (1966) et
A.B. PECK et F.H. BACH, J. Immunol. Nethods, 3, 147 (1973) - stimulation de la production d'anticorps selon la technique de P.H.
A.B. PECK et F.H. BACH, J. Immunol. Nethods, 3, 147 (1973) - stimulation de la production d'anticorps selon la technique de P.H.
KLESIUS, Proc. Soc. exp. Biol. Med. (NY.), 135, 155 (1970) et H. VAN DIJK et N. BLOKSMA, J. Immunol. Methods, 14, 325 (1977) - augmentation du nombre de macrophages phagocytaires selon la technique de J. MICHE et coll., J. exp. Med., 144, 1465 (1976) - stimulation de l'activité phosphatase acide et N-acétylglucosamidinase (enzymes lysosomidales des macrophages) en l'absence d'une augmentation de la deshydrogénase lactique selon la technique de P. DAVIES et coll., J. exp.
med., 139, 1262 (1974).
In vivo, chez la souris, à des doses comprises entre 1 et 30 mg/kg, ils augmentent l'hypersensibllité retardée et la production d'anticorps en particulier selon la technique de T.E. MILITER et coll.,
J. Nath. Cancer Inst., 51, 1669 (1973).
J. Nath. Cancer Inst., 51, 1669 (1973).
Chez le cobaye, ils augmentent la réaction d'hypersensibilité et de production d'anticorps contre la gammaglobuline bovine couplée avec l'haptène dinitrophénol selon la technique de F. FLOC'H et coll., immunol.
Communic., 7, 41 (1978).
Chez la souris, ils stimulent les réactions de défense contre l'infection de la souris à Listeria monocytogenes à des doses comprises entre 1 et loe mg/kg selon la technique de R.M. FAUVE et B. HEVIN, C.R.
Acad. Sc. (D), 285, 1589 (1977).
Chez la souris, ils stimulent le pouvoir d'élimination du carbone colloïdal par le système réticulo-endothelial selon la technique de B.N.
HALPERN et coll., Amm. Inst. Pasteur, 80, 582 (1951).
Chez le lapin, à des doses généralement comprises entre 0,1 et 3 mg/ < g, ils stimulent la formation d'anticorps sériques anti-virus grippal selon la technique de G.H. WERNER et coll., Biomedicine 22, 440 (1975).
Les exemple suivants, donnés à titre non limitatif montrent comment 1'invention peut être mise en pratique. les produits obtenus peuvent former des complexes avec les métaux alcalins ou alcalino-terreux; il en résulte que les résultats de l'analyse élémentaire des produits peuvent sensiblement s'écarter des valeurs théoriques. Cependant, la structure des produits est confirmée par le rapport C/N qui est en accord avec la théorie, par la teneur en aminoacides et par leur homogénéité en chromatographie sur couche mince de silicagel.
Exemple 1
On aj@ute 1,5 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenne à -5 C, de 4,91 g de N-lauroyl L alanyl-α-D glutamate de ben zyle dans un mélange de 250 cm3 de tetrahydrofuranne et de 1,4 cm3 de triéthylalirle. le mélange est agité pendant 20 minutes à -50C, puis on ajoute une solution refroidie à 0 C de chlorhydrate de N t-benzyloxy- carbonyl L lysinate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de soude 1N et 10 cm5 dteau. le mélange réactionnel est agite pendant 10 minutes vers -5 C, puis pendant 4 jours à une température voisine de 200C.Ensuite, le mélange réactionnel est acidifié à pH 1 par addition de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45 C. le concentrat est extrait 5 fois par 150 cm3 au total de chloroforme. les phases chloroformiques, réunies, sont lavées par 40 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N et séchées sur sulfate de sodium. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C, on obtient une huile jaune pale que l'on dissout dans 60 cm3 de chloroforme contenant 15 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On concentre à sec le mélange et on charge l'ensemble sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 150 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm).On élue successivement par 2,5 1 d'acétate d'éthyle et 400 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. les fractions 6 à 27, réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C. On obtient ainsi 3,47 g de N α-[O-benzyl N-(N-lauroyl
L alanyl)-γ-d glutamyl] N # -benzyloxycarbonyl L lysinate de méthyle sous forme de poudre blanche.
On aj@ute 1,5 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenne à -5 C, de 4,91 g de N-lauroyl L alanyl-α-D glutamate de ben zyle dans un mélange de 250 cm3 de tetrahydrofuranne et de 1,4 cm3 de triéthylalirle. le mélange est agité pendant 20 minutes à -50C, puis on ajoute une solution refroidie à 0 C de chlorhydrate de N t-benzyloxy- carbonyl L lysinate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de soude 1N et 10 cm5 dteau. le mélange réactionnel est agite pendant 10 minutes vers -5 C, puis pendant 4 jours à une température voisine de 200C.Ensuite, le mélange réactionnel est acidifié à pH 1 par addition de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure) à 45 C. le concentrat est extrait 5 fois par 150 cm3 au total de chloroforme. les phases chloroformiques, réunies, sont lavées par 40 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N et séchées sur sulfate de sodium. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C, on obtient une huile jaune pale que l'on dissout dans 60 cm3 de chloroforme contenant 15 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On concentre à sec le mélange et on charge l'ensemble sur une colonne de 3 cm de diamètre contenant 150 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm).On élue successivement par 2,5 1 d'acétate d'éthyle et 400 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. les fractions 6 à 27, réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C. On obtient ainsi 3,47 g de N α-[O-benzyl N-(N-lauroyl
L alanyl)-γ-d glutamyl] N # -benzyloxycarbonyl L lysinate de méthyle sous forme de poudre blanche.
Rf = 0,70 [silicagel; acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes)]
Rf = 0,40 [silicagel; acétate d'éthyle
On dissout 3,43 g de N a- [O-benzyl N-(N-lauroyl L alanyl) i-D glutamyl] N #-benzyloxycarbonyl L lysinate de méthyle dans 70 cm3 d'acide acétique. On ajoute 3,43 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) puis on fait passer un léger courant d'hydrogène pendant 2 heures.
Rf = 0,40 [silicagel; acétate d'éthyle
On dissout 3,43 g de N a- [O-benzyl N-(N-lauroyl L alanyl) i-D glutamyl] N #-benzyloxycarbonyl L lysinate de méthyle dans 70 cm3 d'acide acétique. On ajoute 3,43 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) puis on fait passer un léger courant d'hydrogène pendant 2 heures.
Le catalyseur est séparé par filtration. lavé 2 fois par 20 cm3 au total d'acide acétique, les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther. On obtient ainsi une poudre que l'on sépare
par filtration et que l'on sèche à l'air. On obtient ainsi 1,89 g de Nα-[N-(N-lauroyl L alanyl]-γ-D glutamyl] L lysinate de méthyle.
par filtration et que l'on sèche à l'air. On obtient ainsi 1,89 g de Nα-[N-(N-lauroyl L alanyl]-γ-D glutamyl] L lysinate de méthyle.
Rf- 0,50 [silicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau
(50/20/6/24 en volumes)]
Rf 0,29 (silicagel; acide acétique)
Exemple 2
On ajoute o,56 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5 0C, de 2,12 g de N-lauroyl L alanyl-α-D glutamate de benzyle dans un melange de 86 cm5 de tétrahydrofuranne et de 0,6 cm3 de triéthylamine.Le mélange est agité pendant 30 minutes à -50C, puis on ajoute une solution refroidie à 20C de 1,25 g d'acide N-t.-butyloxy- carbonyl DD,Lt diamino-2,6 pimélamique dans un mélange de 4,32 em3 de soude 1N et 43 cm3 d'eau. le mélange réactionnel est agité pendant quelques minutes vers -50C, puis pendant 18 heures vers 200C environ.
(50/20/6/24 en volumes)]
Rf 0,29 (silicagel; acide acétique)
Exemple 2
On ajoute o,56 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5 0C, de 2,12 g de N-lauroyl L alanyl-α-D glutamate de benzyle dans un melange de 86 cm5 de tétrahydrofuranne et de 0,6 cm3 de triéthylamine.Le mélange est agité pendant 30 minutes à -50C, puis on ajoute une solution refroidie à 20C de 1,25 g d'acide N-t.-butyloxy- carbonyl DD,Lt diamino-2,6 pimélamique dans un mélange de 4,32 em3 de soude 1N et 43 cm3 d'eau. le mélange réactionnel est agité pendant quelques minutes vers -50C, puis pendant 18 heures vers 200C environ.
Ensuite, on l'acidifie par addition de 50 cm3 dtune solution saturée d'acide citrique. On évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure) à SOCO. le concentrat est extrait 5 fois par 200 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases acétate d'éthyle réunies, sont lavées par 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium.
Après connentration à sec sols pression réduite (20 min de mercure 500C, on obtient une huile que l'on dissout dans un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'aride acétique contenant 10 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On concentre à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C et on charge l'ensemble sur une colonne de 2 cm de diamètre contenant 50 E de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm).
On élue successivement par 200 cm3 dtacétate d 'éthyle 280 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (95/5 en volumes) 320 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (9/1 en volumes Y en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 5 à 13, réunies, sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 c.
On obtient ainsi 2,23 g d'acide N6-[O-benzyl N-(N-aluroyl L alanyl)-α-D glutamyl] N2-t.-butyloxycarbonyl LL,DD diamino-2,6 pimélamique sous forme d'huile.
Rf = 0,39 [silicagel; acétate d'éthyle-acide acétique (9/1 en volumes)]
On dissout 2,19 d'acide N6-[O-benzyl N-(N-lauroyl L nlanyl)- γ-D glutamyl] N-t.-butyloxycarbonyl DD, LL dimaino-2,6 pimélamique dans 22 cm3 d'une solution saturée anhydre d'acide acétique chlorhydrique.On laisse en contact pendant 3 heures à 20 C, ensuite on coneentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 5O0C. On obtient ainsi 1,71t g de chlorhydrate de l'acide N6-[O-benzyl N-(N-lauroyl t alanyl)-Y-D glutamyl] DD,LL diamino-2,6 pimélamique sous forme d'huile partiellement cristallisée
Rf = 0,47 fisilicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau 50/20/6/24 en volumss)]
Rf = 0,26 silicagel; acide acétique,
L'acide N-t.-butyloxycarbonyl DD, LL diamino-2,6 pimélamique peut être préparé de la façon suivante :
On dissout 4 g d'acide N-t.-butyloxycarbonyl N6-benzyloxycarbonyl DD,LL diamino-2,6 pimélamique dans 100 cm3 d'acide acétique.On ajoute 4 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) et on fait passer un léger courant d'hydrogène pendant 3 heures. le catalyseur est séparé par filtration, lavé par 10 cm) d'acide acétique, les filtrats réunis, sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C.
On dissout 2,19 d'acide N6-[O-benzyl N-(N-lauroyl L nlanyl)- γ-D glutamyl] N-t.-butyloxycarbonyl DD, LL dimaino-2,6 pimélamique dans 22 cm3 d'une solution saturée anhydre d'acide acétique chlorhydrique.On laisse en contact pendant 3 heures à 20 C, ensuite on coneentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 5O0C. On obtient ainsi 1,71t g de chlorhydrate de l'acide N6-[O-benzyl N-(N-lauroyl t alanyl)-Y-D glutamyl] DD,LL diamino-2,6 pimélamique sous forme d'huile partiellement cristallisée
Rf = 0,47 fisilicagel; n-butanol-pyridine-acide acétique-eau 50/20/6/24 en volumss)]
Rf = 0,26 silicagel; acide acétique,
L'acide N-t.-butyloxycarbonyl DD, LL diamino-2,6 pimélamique peut être préparé de la façon suivante :
On dissout 4 g d'acide N-t.-butyloxycarbonyl N6-benzyloxycarbonyl DD,LL diamino-2,6 pimélamique dans 100 cm3 d'acide acétique.On ajoute 4 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) et on fait passer un léger courant d'hydrogène pendant 3 heures. le catalyseur est séparé par filtration, lavé par 10 cm) d'acide acétique, les filtrats réunis, sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C.
le résidu huileux ainsi obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther jusqu'à pulvérisation totale. On obtient ainsi après filtration et séchage 3 g d'acide N-t.-butyloxycarbonyl DD,LL diamino-2,6 pimélamique
Rf = 0,34 tsilicagel; acide acétique).
Rf = 0,34 tsilicagel; acide acétique).
La présente invention concerne également les compositions
pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé selon l'invention
en association avec un ou plusieurs diluants ou excipients compatibles
et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées
soit comme adjuvants de vaccins soit comme stimulants non spécifiques de
l'immunité anti-infectieuse et anti-tumorale.
pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé selon l'invention
en association avec un ou plusieurs diluants ou excipients compatibles
et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées
soit comme adjuvants de vaccins soit comme stimulants non spécifiques de
l'immunité anti-infectieuse et anti-tumorale.
Utilisés comme adjuvants de vaccins, les produits selon
l'invention sont administrés en même temps et par la même voie que
l'antigène (viral, bactérien, parasitaire ou d'autre nature) contre lequel
on souhaite augmenter chez le sujet immunisé (homme ou animal domestique)
les réactions d'immunité cellulaire (hypersensibilité du type retardé)
ou la production d'anticorps circulantsou locaux.
l'invention sont administrés en même temps et par la même voie que
l'antigène (viral, bactérien, parasitaire ou d'autre nature) contre lequel
on souhaite augmenter chez le sujet immunisé (homme ou animal domestique)
les réactions d'immunité cellulaire (hypersensibilité du type retardé)
ou la production d'anticorps circulantsou locaux.
Los produits sont administrés à des doses relativement faibles (de l'ordre de mg), mélangés avec l'antigène et par la même voie (intramusculaire, sous-cutanés, intravelncuse, intranasale, buccale). Si nécessalre, lo produit et l'antigène peuvent être émulsifiés dans un exciplent huileux approprié ou incorporés dans des liposomes.
n tant qu'immunostimulants non spécifiques, ils sont administrés à des doses comprises entre 0,1 et 50 mg/kg par voie parentérale (intraveineuse, sous-cutanée, intramuseulaire), intranasale, buccale, rectale, ou éventuellement intratumorale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés.
Dans ces compositions le produit actif est mélangé à un ou plusieurs diluants tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut
utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions,
des suspensions, des sirops ou des élixirs contenant des diluants inertes,
tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent com
prendre ces substance autres que les diluants, par exemple des produits
mouillants, édulcorants ou aromatisants.
utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions,
des suspensions, des sirops ou des élixirs contenant des diluants inertes,
tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent com
prendre ces substance autres que les diluants, par exemple des produits
mouillants, édulcorants ou aromatisants.
les compositions pour l'administration parentérale peuvent
être des solutions stériels aqueuses ou non acoueuses des suspensions ou des émulsions.
être des solutions stériels aqueuses ou non acoueuses des suspensions ou des émulsions.
Comme véhicule dans ces derniers cas, on peut employer le polyéthylène
glycol, le propylèneglycol, les huiles végétales, en particulier huile
d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate
d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir également des adjuvants, en
particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants.
glycol, le propylèneglycol, les huiles végétales, en particulier huile
d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate
d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir également des adjuvants, en
particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants.
La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par
exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la compo
sition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être éga
lement préparées sous forme de compositions solides, rendues stériles
par exemple par irradiation, qui peuvent être dissoutes dans de l'eau
stérile ou dispersées dans tout autre milieu -stérile injectable, éven
tuellement au moment de l'emploi.
exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la compo
sition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être éga
lement préparées sous forme de compositions solides, rendues stériles
par exemple par irradiation, qui peuvent être dissoutes dans de l'eau
stérile ou dispersées dans tout autre milieu -stérile injectable, éven
tuellement au moment de l'emploi.
Les compositions pour administration intra-nasale peuvent être des solutions stériles aqueuses, des suspensions ou des émulsions qui peuvent être éventuellement assoeiées à un agent propulseur compatible.
I-s compositions pour a-dminisLrati.on rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients, tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention
Exemple 3
On prépare selon la technique habituelle une solution administrable par voie intraveineuse ayant la composition suivante
Nα-[N-(N-laurcyl L alanyl)-γ-D glutamyl] L lysinate de
méthyle ....... 0,5 g - soluté injectable ..... 5 cm3
Exemple 3
On prépare selon la technique habituelle une solution administrable par voie intraveineuse ayant la composition suivante
Nα-[N-(N-laurcyl L alanyl)-γ-D glutamyl] L lysinate de
méthyle ....... 0,5 g - soluté injectable ..... 5 cm3
Claims (10)
1. Un nouveau tripeptide caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras, étant entendu que l'un au moins des symboles R représente un reste d'acide gras, Ri représente un radical hydroxy, amino ou alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, et les symboles R7 et R8, identiques ou diffd- rents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que les symboles R7 et R8 ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène et que lorsque R1 représentant un radical hydroxy ou amino, R7 représentant un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, et étant entendu que l'alanine est sous forme L, l'acide glutamique est sous forme D, la lysine (lorsque l'un des symboles R7 ou W représente un atome d'hydrogène) est sous forme L et l'acide diamino-2,6 pimélique ou ses dérivés(lorsque W et R8 sont autres qu'un atome d'hydrogène), peut être sous forme D,D; L,L; DD,LL (racémique) ou D,L (méso), ainsi que ses sels.
2. Un nouveau tripeptide selon la revendication i, caractérisé en ce que le reste d'acide gras est un radical alcanoyle contenant 1 à 45 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle), un radical alcénoyle contenant 3 à 30 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison, ou un reste d'un
acide mycolique.
5. Procédé de préparation d'un un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fd'it réagit un dipeptide de formule générale
dans laquelle R représente un reste d'acide gras ou un groupement protec 5 teur de fonction amine et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant i à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical benzyle ou nitrobenzyle, sur un aminoacide de formule générale
dans laquelle R7 et R8 sont définis comme dans la revendication 1, et
R5 représente4 un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de fonction amine, étant entendu que l'un au moins des symboles R5 des formules du dipeptide et de l'aminoacide définis ci-dessus représente un reste d'acide gras, puis éventuellement remplace le radical R5 par un atome d'hydrogène et éventuellement le radical R3 par un radical hydroxy et les radicaux R7 et/ou R8, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle par un radical carboxy et isole le produit obtenu, éventuellement sous forme de sel.
4. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé activé de la
L alanine de formule générale
dans laquelle R5 représente un reste d' acide gras ou un groupement prc > tecteur de fonction amine, sur un dipeptide de formule générale
dans laquelle R7 et RR sont définis comme dans la revendication 1, R3 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, et R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lMn au moins des symboles R5 des formules du dérivé de l'alanine et du dîpeptide définis ci-dessus représente un reste d'acide gras, puis éventuellement remplace le radical
R5 par un atome d'hydrogène et éventuellement le radical R3 par un radical hydroxy et les radicaux R7 et/ou %, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle par un radical carboxy et isole le produit obtenu, éventuellement sous forme de sel.
5 Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule générale
R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras, ou un dérivé activé de cet acide, sur un tripeptide de formule générale ::
dans laquelle R7 et R8 sont définis comme dans la revendication 1,
R3 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, et les symboles R6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, l'un au moins des symboles R6 représentant un atome d'hydrogène, puis éventuellement remplace le radical R6 par un atome d'hydrogène et éventuellement le radical R3 par un radical hydroxy et ?es radicaux R7 et/ou Rg, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle par un radical carboxy et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.
6. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié l'aminoacide de formule générale
dans laquelle l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient i à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, et Rg représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et Rg représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements sont différents, puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg, on condense le dérivé de l'acide D glutamique de--formule générale
dans laquelle Rg est défini comme précédemment et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg, un dérivé de la L alanine de formule générale
dans laquelle Rg est défini comme précédemment, puis après déblocage des fonctions amines protégées par les radicaux R9 et/ou R5, éventuellement l'acide gras de formule générale
R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras tel que défini dans les revendications i ou 2, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine etcarboxy, et isole le produit obtenu-éventuellement sous forme de sel.
7. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié l'aminoacide de formule générale
dans laquelle l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, et R9 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et Rg représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements sont différents., puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical R9, on condense le dérivé de l'acide D glutamique de formule générale
dans laquelle Rg est défini comme précédemment et R3 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle, puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg, un dérivé de la L alanine de formule générale ::
dans laquelle R représente un reste d'acide gras, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.
8. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié l'aminoacide de formule générale
dans laquelle l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxyearbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque R3 qui est défini ci-après représente un radical amino et S représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, et ru représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et Rg représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements sont différents, puis après déblocage de la fonction amine protégée par le radical Rg, on condense le dipeptide de formule générale ::
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R10 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R10 représente un groupement protecteur de la fonction amine celui-ci peut être différent du groupement protecteur R5 défini précédemment, puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R10 et/ou R5, éventuellement l'acide de formule générale R'-CO-OR défini précédemment, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et.carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.
9. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le dipeptide de formule générale
dans laquelle R3 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque
R3 représente un radical amino R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et R11 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et
R11 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, aptes déblocage de la fonction amine protégée par R11, on condense un dérivé de la L alanine de formule générale
dans laquelle R9 représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis après déblocage des fonctions amines protégées par 119 et/ou R5, éventuellement acide gras de formule générale
R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras tel que défini dans les revendications 1 ou 2, puis sépare le produit obtenu de son support, et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme d'un sel.
10. Procédé de préparation d'un produit selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le dipeptide de formule générale
dans laquelle E3 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque
R3 représente un radical amino R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, 116 ne peut pas représenter un radical oarboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et R11 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements protecteurs sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R11, condense un dérivé de la
L alanine de formule générale
dans laquelle R représente un reste diacide gras, puis sépare le produit obtenu de son support, et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy; et isole le produit obtenu éventuellement sous forme d'un sel.
11. Procédé de préparation d'un tripeptide selon les revendications I ou 2 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié un tripeptide de formule générale
dans laquelle R3 représente un radical amino ou alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou nitrophényle et l'un des symboles R7 ou R8 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un radical phényle ou nitrophényle, étant entendu que lorsque R3 représente un radical amine, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, R8 ne peut pas représenter un radical carboxy, R5 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et R12 représente- un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que lorsque R5 et
R12 représentent chacun un groupement protecteur de la fonction amine, ces groupements peuvent être différents, puis, après déblocage des fonctions amines protégées par R12 et/ou R5, on condense l'acide de formule générale
R' - CO - OH dans laquelle R'-CO- représente un reste d'acide gras tel que défini dans les revendications 1 ou 2, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme d'un sel.
12. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit selon la revendication 1 à l'état pur ou en présence d'un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8011231A FR2482958A2 (fr) | 1979-06-29 | 1980-05-20 | Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7916844A FR2460289A1 (fr) | 1979-06-29 | 1979-06-29 | Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8011231A FR2482958A2 (fr) | 1979-06-29 | 1980-05-20 | Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2482958A2 true FR2482958A2 (fr) | 1981-11-27 |
| FR2482958B2 FR2482958B2 (fr) | 1985-02-22 |
Family
ID=26221225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8011231A Granted FR2482958A2 (fr) | 1979-06-29 | 1980-05-20 | Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2482958A2 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998006743A1 (fr) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Inhibiteurs acyles de peptides cytolytiques |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2248025A2 (en) * | 1973-10-23 | 1975-05-16 | Anvar | Vaccine compsns. - contg. N-acyl muramic acid deriv. as adjuvant |
| FR2421178A1 (fr) * | 1978-03-31 | 1979-10-26 | Yamamura Yuichi | Conjugue d'un derive d'acyl-n-acetylmuramyl-peptide et d'un antigene, son procede de preparation et son application therapeutique |
-
1980
- 1980-05-20 FR FR8011231A patent/FR2482958A2/fr active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2248025A2 (en) * | 1973-10-23 | 1975-05-16 | Anvar | Vaccine compsns. - contg. N-acyl muramic acid deriv. as adjuvant |
| FR2421178A1 (fr) * | 1978-03-31 | 1979-10-26 | Yamamura Yuichi | Conjugue d'un derive d'acyl-n-acetylmuramyl-peptide et d'un antigene, son procede de preparation et son application therapeutique |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CA1978 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998006743A1 (fr) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Inhibiteurs acyles de peptides cytolytiques |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2482958B2 (fr) | 1985-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2525732B2 (ja) | ペプチジルアミノジオ−ル | |
| CH651577A5 (fr) | Tetra- ou pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent. | |
| SK281120B6 (sk) | Močoviny alebo uretány, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| FR2496654A1 (fr) | Nouveaux tri-, tetra- et pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| JPH10512257A (ja) | 置換オキサゾリジンカルパインおよび／またはカテプシンｂ阻害剤 | |
| EP0253738A1 (fr) | Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA1251000A (fr) | Dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| FR2460291A1 (fr) | Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation | |
| EP0178980B1 (fr) | Dérivés de céphalosporines, procédé d'obtention et leur application à titre d'antibiotiques | |
| FR2460289A1 (fr) | Nouveaux tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| FR2698628A1 (fr) | Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| EP0282374A1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques à structure polycyclique azotée, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2460292A1 (fr) | Nouveaux tripeptidamides actifs sur le systeme nerveux central et procede de preparation de ceux-ci | |
| CN85107088A (zh) | 肽取代的杂环免疫刺激剂的制备 | |
| EP0284461B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide glutamique, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| FR2516924A1 (fr) | Acides phosphinylalcanoyl- amines a action therapeutique | |
| FR2487341A1 (fr) | Tripeptides inhibiteurs de l'enzyme de transformation de l'angiotensine | |
| EP0129461B1 (fr) | Dérivés d'acides isoindoledicarboxyliques, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0269512B1 (fr) | Dérivés des céphalosporines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2482960A2 (fr) | Nouveaux tetra- ou pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| CH641190A5 (fr) | Derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CA1097340A (fr) | Derives de la cephalosporine, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| FR2801591A1 (fr) | Derives macrocycliques de l'acide hydroxamique, leur preparation et les compositions qui les contiennent | |
| WO2001040198A2 (fr) | Derives macrocycliques de l'acide hydroxamique et leur utilisation en tant qu'antimicrobiens |