FR2487352A1 - Derives de pyridazino (4,5-b)-quinoxaline-5,10-dioxyde, procedes de preparation de ces derives, compositions contenant ceux-ci et leur utilisation en tant qu'additifs alimentaires - Google Patents
Derives de pyridazino (4,5-b)-quinoxaline-5,10-dioxyde, procedes de preparation de ces derives, compositions contenant ceux-ci et leur utilisation en tant qu'additifs alimentaires Download PDFInfo
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Abstract
DERIVES DE PYRIDAZINO 4,5-B QUINOXALINE-5,10-DIOXYDE DE FORMULE GENERALE (I) (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL ALKYLE EN C A C, ALCOXY- EN C A C, ARYLE EN C A C EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, PHENYL-ALKYLE EN C A C, CYCLOALKYLE EN C A C OU UN GROUPE HETEROCYCLIQUE PENTA- OU HEXAGONAL CONTENANT 1 OU 2 ATOMES D'AZOTE, ETOU D'OXYGENE ETOU DE SOUFRE, ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDE BIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES. PROCEDE DE PREPARATION DE CES DERIVES. ADDITIFS D'ALIMENTS POUR ANIMAUX, CONCENTRES D'ALIMENTS POUR ANIMAUX OU ALIMENTS CONTENANT UN TEL DERIVE.
Description
La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de pyridazino-L
4,5-b_7-quinoxaline-5,10-dioxyde, à leurs procédés de préparation et à des compositions - en particulier des additifs alimentaires, des concentrés d'aliments pour animaux et des aliments pour animaux - con-
tenant ces dérivés.
I1 est connu que certains dérivés de quinoxaline-
1,4-dioxyde possèdent des propriétésantimicrobiennes et une aptitude à augmenter la prise de poids. Ces composés sont décrits dans le Brevet Américain no 3 371 090, dans le
Brevet Belge n 764 088 et dans le Brevet Alemandno 1 670 930.
Des dérivés condensé de quinoxaline-1,4-dioxyde sont décrits
dans le Brevet Britannique n 1 303 372.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pyridazino--4,5b_/-quinoxaline-5,10-dioxyde représentés par la formule générale (I) ciaprès: 0 0 a n s < N'. CO-R
N NH
o dans laquelle: R représente un groupe alkyle en C1 à C20, un groupe
alcoxy-en C1 à C6, un groupe aryle en C6 à C10 éventuel-
lement substitué, un groupe phényl-alkyle en C1 à C3, cycloalkyle en C3 à C7, ou bien un groupe hétérocyclique penta- ou hexagonal contenant un ou deux atomes d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre, ainsi que les sels d'addition d'acide biologiquement
acceptables des composés basiques de formule générale (I).
Le terme "alkyle en C1 à C20" se rapporte à des
hydrocarbures aliphatiques saturés à chalne droite ou rami-
fiée, contenant de 1 à 20 atomes de carbone (par exemple les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, ndëcyle, n-dodécyle, stéaryle, etc.). Les groupes "alcoxy-en C1 à C6" peuvent Etre à chalne droite ou ramifiée (par exemple les radicaux méthoxy éthoxy7 n-propoxy7 isopropoxy7 etc). Le groupe "aryle en C6 à C " peut être un groupe phényle ou naphtyle et contenir éventuellement un ou plusieurs substituants
identiques ou différents (par exemple des radicaux alcoxy-
en C1 à C6, alkyle en C1 à C6, nitro7 amino-et/ou hydroxy-
et/ou un ou plusieurs atomes d'halogène. Le groupe "phényl-
alkyle enC1 à C3" peut représenter par exemple, un radical
benzyle, phényl-éthyle, e-phényl-éthyle, e,e-diphényléthyle.
Le groupe "hétérocyclique penta-ou hexagonal contenant un ou deux atomes d'azote et/oun d'oxygène et/ou de soufre"-peut être par exemple,un groupe 2-, 3- ou 4-pyridyle, pyrimidyle,
pyrazinyle, pyridazinyle, furyle, thiényle, thiazolyle, imi-
dazolyle, etc. Le groupe "cyclo-alkyle en C3 à C7"! peut re-
présenter par exemple un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle.
L'expression "atomes d'halogène" englobe les quatre atomes d'halogène, c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Les composés de formule générale (I) de caractère basique peuvent former des sels d'addition d'acide. Des acides minéraux biologiquement acceptables (par exemple ?5 les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc.) ou des acides organiques biologiquement acceptables (par exemple, les acides malique, maléique, fumarique, tartrique, lactique succinique, etc.) conviennnent pour la formation
de sels.
Des représentants préférés des composés de formule
générale (I) conformes à la présente invention, sont les com-
posés décrits dans les exemples.
Les composés suivants sontparticulièrement préférés:
2-mnéthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-oxo-1lH-pyridazino-
/ 4,5-b_7-quinoxaline-5,10-dioxyde,
2-isonicotinoyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-oxo-1H-pyridazino-
-4,5-b_7-quinoxaline-5,10-dioxyde, et les sels d'addition d'acide biolog4oement acceptables
du dernier composé.
La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des-composés de formule générale (I)
et de leurs sels d'addition d'acide biologiquement accepta-
bles, selon lesquels:
a) on fait réagir un composé représenté par la formule géné-
rale (II) ci-après: (II) o o Y est un groupe mobile et X un atome d'halogène, avec un composé de formule générale (III) ci-après:
NH2-NH-CO-R
(III) dans laquelle R est tel que défini plus haut, ou b) on fait réagir le composé de formule générale (IV) ci-après: 0 0
N NH
(IV) avec un agent ci-après: d'acylation de formule générale (V)
R - CO - Y'
(V) ou Y' est un groupe mobile et R est tel que défini plus haut, ou c) on cyclise un composé de formule générale (VI) ci-après: S?.
O' C
NICH -NH-N-CO. -R
dans laquelle Y est un groupe mobile et R est tel que défini plus haut;, ou d) on halogène un composé de formule générale (VII) ci-après:
0
N CO-N-CO-R
C /"C] NH -Z. (VII)
N CH
4, 3
dans laquelle 0 Z est un groupe mobile et R est tel que défini plus haut,
sur son groupe.méthyle puis l'on soumet le dérivé halo-
méthyle ainsi obtenu, après l'avoir isolé ou non, à une cyclisation, ou e) on oxyde un composé représenté par la formule générale (VIII) ci-après: O N Jl-N C 0- R 1 IlI l (VIII)
N P NH
o R est tel que défini plus haut, et, si on le désire, on convertit le composé basique de formule générale (I) ainsi obtenu en un sel d'addition
d'acide biologiquement acceptable.
Conformément à la variante a) du procédé conforme à la présente invention, on fait réagir un composé de
formule générale (II) avec un composé de formule géné-
rale (III). L'atome d'halogène représenté par le symbole "X" dans la formule générale (II) est de préférence un atome de chlore ou de brome et Y est n'importe quel groupe mobile usuel, par exemple, un radical alcoxyen C1 à C6 (tel que le groupe méthoxy-ou éthoxy, un atome d'halogène
(tel qu'un atome de chlore ou de brome), un groupe sulfony-
le (par exemple, un radical
alkyl (en C1 à C6)-sulfonyloxy tel que le radical méthane-
sulfonyloxy- ou un groupe arylsulfonyloxy- de préférence
substitué, comme les radicaux p-méthyl-phénylsulfonyloxy-
ou p-bromophénylsulfonyloxy4, un groupe amino- substitué ou non (par exemple un radical mono- ou di-(alkyl en C1 à C6)-amino- tel que le radical méthylamino-, éthylamino7 diméthylamino7 etc.). La réaction est de préférence réalisée
en présence d'un agent de fixation d'acide. Des bases mi-
nérales ou organiques telles que des carbonates, des hydro-
xydes ou des bicarbonates alcalins, la triéthylamiine, la
diméthylaniline, etc., conviennent dans ce but. La réac-
tion est effectuée à une température comprise entre 0 C
et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préfé-
rence entre 20 C et 70 C environ.
On travaille de préférence dans un solvant organi-
que inerte. Le milieu réactionnel peut être constitué, de préférence, par des éthers (par exemple, le diéthylether,
le dioxane, le tétrahydrofurane, etc.), des dialkylforma-
mides inférieurs (par exemple, du diméthylformamide), des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques (par exemple, l'hexane, l'heptane, le benzène, le toluène ou le xylène,
etc.), des hydrocarbures aromatiques ou aliphatiques halo-
génés (par exemple, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, etc.) des hydrocarbures nitrés (par exemples, le nitrométhane, le nitrobenzène, etc.), des alkylnitriles inférieurs (par exemple, l'acétonitrile) des composés hétéroaromatiques (comme la pyridine, la quinoléine, etc.), des alcanols aliphatiques (par exemple, l'isopropanol, etc.) ou leurs
mélanges.
Conformément à la variante b) du procédé qui fait l'objet de la présente invention, on acyle un composé de
formule générale (IV) à l'aide d'un agent d'acylation de for-
mule générale (V). L'agent d'acylation peut être choisi parmi les acides carboxyliques de formule générale (V), les hy- dracides correspondants (Y' représente un atome d'halogène, de préférence du chlore ou du brome), les esters (Y' est
un radical alcoxy-inférieur, de préférence un radical mé-
thoxy- ou éthoxy-), les anhydrides (Y' est un radical alca-
noyloxy- inférieur), les anhydrides mixtes ou les amides
(Y' est un radical amino-, mono- ou di-(alkyl en C1 à C6)-
amino, etc.) ou d'autres dérivés d'acides réactifs convena-
bles. La réaction est généralement réalisée en présence d'un agent de fixation d'acide. Dans ce but, on peut utiliser les bases énumérées dans la variante a) et en particulier
la triéthylamine.
Lorsqu'on utiliseoun acide carboxylique libre de formule générale (V), o Y' est un groupe hydroxy7 comme agent d'acylation la réaction est effectuée en présence
d'un agent de déshydratation (par exemple, le dicyclohexyl-
carbodiimide). Lorsqu'on emploie un agent d'acylation de formule générale (V), op R est un groupe basique, la présence d'un agent de fixation d'acide n'est pas nécessaire. L'acylation
est de préférence réalisée par chauffage. Le milieu réaction-
nel peut être constitué par les solvants inertes tes qu'énu-
mérés dans la variante a).
Conformément à la variante c) du procédé de l'in-
vention, on cyclise un composé de formule générale (VI).
Dans cette formule, Y représente des groupeS définis dans la variante a) et de préférence des radicaux alcoxy en C1 à
C6, en particulier des radicauxméthoxy-et éthoxy-. La cy-
clisation est effectuée dans les conditions généralement
misesen oeuvre pour réaliser des cyclisatiors intramolécu-
laires. Lorsqu'on utilise une substance de départ de formule
générale (VI) dans laquelle Y est un groupe mobile de carac-
tère acide (par exemple, un atome d'halogène), on travaille
de préférence en présence d'un agent de fixation d'acide.
Lorqu'on part d'une substance de formule générale (VI) dans laquelle Y est un groupe mobile de caractère neutre (par exemple, un groupe su/fonyloxytel que le groupe p-toluène
sulfonyloxy-), on travaille de préférence en milieu basique.
Lorsqu'on part d'une substance de formule générale (VI) dans laquelle Y est un groupe mobile de caractère basique (par exemple, un groupe amino-), la présence d'un agent de
fixation d'acide n'est pas nécessaire.
La fermeture du cycle est effectuée par chauffage,
de préférence entre 60 C et le point d'ébullition du mi-
lieu réactionnel. Le milieu réactionnel peut être l'un
quelconque des solvants mentionnés dans la variante a).
Tout solvant inerte dans les conditions données peut
êtres utilisé.
Conformément à la variante d) du procédé de l'in-
vention, on halogène un composé de formule générale,(VII), puis l'on cyclise le dérivé halométhyle ainsi obtenu, après l'avoir isolé ou non. Le groupe mobile représenté par Z dans la formule générale (VII) est un groupe protecteur usuel du groupe amino- par exemple, ou un groupe acyle, de préférence un groupe;.alcanoy]e inférieur (par exemple, un groupe acétyle ou propionyle). L'halogénation peut être réalisée selon une méthode connue (Brevet Belge n 697 976 et Brevet Britannique n 1 303 372), à l'aide d'un atome d'halogène élémentaire (par exemple, du chlore ou du brome) ou de N-halo-succinimides (par exemple, le N-chloro ou le Nbromosuccinimide). Le dérivé halométhyle ainsi obtenu peut être cyclisé d'une façon analogue à ce qui est décrit pour
les composés de formule générale (VI).
Conformément à la variante e) du procédé de l'in-
vention, on oxyde un composé de formule générale (VIII).
L'oxydation est réalisée à l'aide de méthodes connues en elles-mêmes, par exemple à l'aide de peracides (tels que les acides peracétique, perbenzolque, m-chloro-perbenzoique, etc.). La température de réaction peut être comprise entre envirion 10 et 80 C. Les composés de formule générale (I) ayant un caractère basique, peuvent être conVertis en leurs sels d'addition d'acide biologiquement acceptables, formés avec des acides organiques ou minéraux. On peut former le sel en faisant réagir la base de formule générale (I) avec une quantité approximativement équimoléculaire de
l'acide correspondant, dans un solvant approprié.
Les substances de départ de formule générale (II)
sont des composés connus (Brevet Britannique n 1 303 372).
Les substances de départ de formules générales (III) et
(V) sont également connues Z Ber. 84, 4771 /1951/; Zs.
Obscs. Him. 25, 16 /1955/; Zabiczky, Jacob: The Chemistry
of Amides Ch 10, 515 L nterscience Publ. 19707. Les subs-
tances de départ de formule génrale (IV) sont nouvelles et peuvent être préparées selon un procédé analogue à celui
qui est décrit dans le Brevet Britannique n 1 303 372.
Les substances de départ de formules générales I et (VIIY
sont également nouvelles et peuvent-etre préparées confor-
mément au procédé décrit dans les Brevets Belges n 697 976,
721 728-et 721 724. Les substances de départ de formule gé-
nérale (VIII) sont nouvelles ou peuvent être préparées d'une
façon analogue à celle utilisée pour la préparation de com-
posés connus.
Les nouveaux composés de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acide biologiquement acceptables, peuvent
être utilisés en élevage en raison de leurs propriétés anti-
bactériennes et de leur aptitude à augmenter la prise de
poids.
Les nouveaux composés conformes à la présente inven-
tion peuvent être utilisés soit administrés localement, soit
par voie systémique pour assurer la prophylaxie ou le trai-
tement de diverses infections bactériennes. Ces composés sont actifs, visà-vis d'une large gamme de bactéries gram-positives ou gram-négatives, par exemple contre les microorganismes suivants: Enterobacteriacéeq telles qu'Escherichia, par exemple coli, Pseudomonadacées, telles que Pseudomonas aeruginosa,
Micrococcacées tellesque Staphylococcus aureus.
La concentration inhibitrice minimale des composés de formule générale (I) vis-à-vis des souches énumérées
plus haut, est comprise entre 0,5y/ml et 128y/ml.
L'aptitude à augmenter la prise de poids présentée
par les nouveaux composés de formule générale (I), est dé-
montrée par le test suivant. Des porcs constituent les ani-
maux d'expérimentation. Pour chaque test, on utilise des groupes de 6 animaux et on répète trois fois chaque expé-
rience avec 6 porcs. Les porcs du groupe d'essai re-
çoivent une nourriture comprenant 50 mg/kg du composé d'es-
sai de formule générale (1). Les animaux de chaque groupe
d'essai sont nourris avec la même alimentation et dans des con-
ditions identiques, excepté en ce qui concerne la nature
et la quantité du composé d'essai incorporé! à la nourriture.
Les animaux du groupe témoin reçoivent la même nourriture
mais dépourvoedu composé d'essai de formule générale (1).
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau I ci-après
Tableau I
Prise de poids quoti- Poids de nourriture
Composé d'essai dienne moyenne par pour animaux produi-
rapport aux témoins sant 1 kg de prise de poids par rapport aux témoins
1 124,3 81,9
6 125,2 88,6
Les données ci-dessus montrent que la prise de poids observée chez des animaux nourris avec un aliment contenant les composés conformes à la présente invention, est nettement
supérieure à celle des porcs du groupe témoin. Parallèle-
ment, on peut obtenir la même prise de poids avec une quan-
tité de nourriture pour animaux nettement inférieure, lors-
qu'on incorpore un composé de formule générale (I) à cette alimentation animale. Cela montre que les aliments pour animaux
sont mieux utilisés.
Les composés conformes à la présente invention pré-
sentent un important avantage ence qu'ils sont beaucoup plus rapidement évacués par l'organisme de l'animal que ne le
sont les dérivés connus de quinoxaline-1,4-dioxyde, c'est-
à-dire que leur temps de rétention est considérablement plus
court. Cela constitue un sérieux avantage en élevage.
La toxicité des composés de formule générale (I) vis-à-vis des animaux domestiques, est si faible qu'on
les considère pratiquement comme étant atoxiques.
La présente invention a en outre pour objet des compositions utilisables en élevage, comprenant à titre de constituant actif, une quantité efficace d'un composé de formule générale (I) dans laquelle
R est tel que défini plus haut, ou. d'un sel d'addition d'aci-
de biologiquement acceptable d'un composé de formule géné-
rale (I) ayant un caractère basique, mélangé à des diluants
ou à des supports inertes, solides ou liquides.
Les compositions peuvent être présentées sous des formes utilisées généralement en pratique vétérinaire,
telles que des compriméq enrobés ou non, des grosses pilu-
les, etc. Ces compositions peuvent contenir les supports, diluants et additifs.-inertes usuels et être préparées selon
des méthodes bien connues dans- l'industxlie pharmaceutique.
Les compositions conformes à la présente invention
peuvent être en particulier des additifs pour l'alimenta-
tion animale, des concentrés d'aliments et des aliments pour
animaux comprenant à titre de constituant actif, une quanti-
té efficace d'un composé de formule générale (I) dans la-
quelle R est tel que défini plus haut, ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue biologique d'un composé
de formule générale (I) ayant un caractère basique, mélan-
gé à des additifs, des diluants ou des supports comestibles
convenables, solides ou liquides.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'additifs d'aliments pour animaux, de concentrés d'aliments pour animaux et d'aliments pour
animaux, qui consiste à mélanger un composé de formule géné-
rale (I) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus ou un sel d'addition d'acide biologiquement acceptable d'un composé de formule générale (I) ayant un caractère basique,
avec un additif, un diluant ou un support comestible con-
il venable solide ou liquide, utilisé généralement dans la
production d'additifs d'aliments pour animaux et d'ali-
ments pour animaux.
Comme support ou diluant, on peut utiliser n'impor-
te quelle substance d'origine animale ou végétale, utilisable dans l'alimentation des animaux ou servant d'aliment pour ceux-ci. On peut utiliser dans ce but, par exemple, du blé, du riz, du maïs, du soja, de la luzerne, de l'orge, de l'avoine, du seigle, sous des formes appropriées (grosse farine, gruau, farine, son, etc.); de plus, de la farine de poisson, de viande, d'os et leurs mélanges peuvent également être utilisés. On peut utiliser avec avantage un concentré d'aliment à base de plantes vertes et sans fibre, ayant une forte teneur en protéines (par exemple: "VEPEX",
marque déposée).
Comme additifs, on peut utiliser, par exemple l'aci-
de silicique, des agents mouillants, des antioxydants, de l'amidon, du phosphate dicalcique, du carbonate de calcium,, de l'acide sorbique, etc. L'agent mouillant peut être par
exemple choisi parmi &es huiles non-toxiques, de préféren-
ce l'huile de soja, de mals ou une huile minérale. Divers alkylèneglycols peuvent également être utilisés comme agents mouillants. L'amidon utilisé peut ttre de l'amidon de blé,
de mals ou de pomme de terre.
Les concentrés et additifs d'aliments pour animaux
peuvent également contenir des vitamines usuelles (par exem-
ple, les vitamines A, B1, B2, B3, B6, B12, E, K) et des oligoéléments (par exemple, Mn, Fe, Zn, Cu, I. La teneur en constituant actif des compositions
30.peut varier dans de larges limites. Les additifs et concen-
trés d'aliments pour animaux peuvent contenir de 5 à 80 %
en poids environ, de préférence de 10 à 50 % en poids en-
virondu constituant actif de formule générale (I). La te-
neur en constituant actif des aliments pour animaux prêts à l'emploi, peut tre comprise entre 1 à 400 ppm environ
et de préférence entre 10 et 100 ppm environ.
Les additifs et concentrés d'aliments pour animaux sont dilués avec des composants alimentaires convenables ou sont incorporés à des nourritures pour animaux appropriées,
pour fournir des aliments pour animaux prêts à l'emploi.
Les aliments pour animaux conformes à la présente invention peuvent être utilisés pour augmenter la prise de poids et améliorer l'utilisation et l'alimentation chez divers animaux domestiques, tels que les porcs, les agneaux,
le bétail et la volaille et en particulier, les porcs.
L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé-
ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exem-
ples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente in-
vention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem-
ples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'il-
lustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent
en aucune manière une limitation.
Exemple 1
Préparation du 2-méthoxycarbonyl-l1,2,3,4-tétrahydro-
1-oxo-1H-pyridazinoLZ4,5-b_7 quinoxaline-5,10 dioxyde
a) On fait réagir 32,7 g (0,1 mole) de 3-bromométhyl-quino-
xaline-2-éthylcarboxylate-1,4-dioxyde et 9 g (0,1 mole)
de carbazate de méthyl dans 200 ml de méthanol en pré-
* sence de 10,1 g (0,1 mole) de triéthylamine, à la tempé-
rature ambiante. Lorque la réaction exothermique est ache-
vée, on sépare par filtration les cristaux qui se sont
déposés. On obtient ainsi 14,5 g du composé recherché.
Rendement:50 %; p.f: 254-256 C.
b) On procède comme décrit dans la variante a) à la différen-
ce près que l'on utilise du 3-bromométhyl-quinoxaline-
(p-toluènesulfonyl)-carboxylate-1,4-dioxyde comme subs-
tance de départ.
Rendement: 73 %; p.f: 253-254 C.
Exemple 2
Préparation du 2-(3',4',5'-triméthoxybenzoyl) -1,2,
3,4-tétrahydro-1-oxo-lH-pyridazino - 4,5-b _7 quinoxaline-
5,10-dioxyde
Un mélange de 16,4 g (0,05 mole) de 3-bromométhyl-quirno-
xaline-2-éthyl-carboxylate-1,4-dioxyde, de 11,3 g (0,05 mole) d'hydrazide 3,4,5-trimethoxybenzoIque, de 6,05 g
(0,05 mole) de N,N-diméthyl-aniline et de 150 ml d'isopro-
panol est agité à la température ambiante. Le produit qui se dépose est séparé par filtration. On obtient 16 g du
composé recherché.
Rendement: 75 %; p.f: 200-201 C.
Exemple 3
Préparation du 2-cyclopropanecarbonyl-1,2,3,4-
tétrahydro-l-oxo-lH-pyridazino Z 4,5-b / quinoxaline-5,10-
dioxyde
On fait réagir un mélange de 14,1 g (0,05 mole) de 3-chloro-
méthylquinoxaline-2-éthyl-carboxylate-1-4-dioxyde, de 5 g (0,05 mole) d'hydrazide cyclopropanecarboxylique, de 5,06 g (0,05 mole) de triéthylamine et de 80 ml de n-butanol à C pendant 3 heures. On obtient 10,5 g (70 %) du produit
recherché.
p. f.: 239-240 C.
Exemple 4
Préparation du 2-benzoyl-1,2,3,4-tétrahydro-l-oxo-
1H-pyridazino / 4,5-b_7 quinoxaline-5,10-dioxyde a) On fait.xéagir un mélange de 16,4 g (0,05 mole) de
3-bromométhyl-quinoxaline-2-éthyl-carboxylate-l,4-
dioxyde, de 6,8 g (0,05 mole) d'hydrazide benzo'que, de 5,06 g (0,05 mole) de triéthylamine et de 150 ml d'acétonitrile à la température ambiante. Lorsque la réaction exothermique est achevée, les cristaux qui se sont déposés sont séparés par filtration. On obtient
11 g du composé recherché.
Rendement: 65,4 %; p. f.: 236-237 C.
b) On chauffe à ébullition 19,1 g (0,05 mole) de 3-benzoyl-
hydrazino-méthyl-quinoxaline-2-éthyl-carboxylate-1,4-
dioxyde dans du benzène, en présence de méthylate de sodium pendant 12 heures. Le produit qui se dépose est
séparé par filtration. On obtient 12,5 g du produit re-
cherché.
Rendement: 73,8 %; p. f.: 236-237 C.
Exemple 5
Préparation du 2-phénoxyacétyl-1,2,3,4-tétrahydro-
1-oxo-lH-pyridazino / 4,5-b 7 quinoxaline-5,10-dioxyde a) on procède comme décrit à l'exemple 4 a), à ceci près que
l'hydrazide benzoIque est remplacé par l'hydrazide phényl-
acétique. Le produit recherché est obtenu avec un rende-
ment de 65 %; p. f.: 230-231 C.
b) On chauffe à ébullition un mélange de 19,2 g (0,1 mole) de 1,2,3,4tétrahydro-l-oxo-lH-pyridazino L 4,5-b 7 quino- xaline-5,10-dioxyde, de 15,4 g (0,1 mole) de chlorure phénylacétique, de 10,12 g (0,1 mole)de triéthylamine et de ml de benzène, puis on sépare par filtration le composé
qui s'est déposé. Rendement:65 %; p. f.: 231-232 C.
Exemple 6
Préparation du 2-isonicotinoyl-1,2,3,4-tétrahydro-
1-oxo-lH-pyridazino -/ 4,5-b_/ quinoxaline-5,10-dioxyde On procède comme décrit dans l'exemple 2, à la différence près que l'on utilise came matière de départ, l'hydrazide isonicotinique à la place de l'hvdrazide 3, 4,5-triméthoxybenzoique. Le composé est
obtenu avec un rendement de 60 %; p. f.: 237-238 C.
Exemple 7
On prépare un prémélange pour la supplémentation de l'alimentation des procs, qui a la composition suivante: Composants Quantité s Vitamine A 3 000 000 UI Vitamine D3 600 000 UI Vitamine E 4 000 UI Vitamine K3 400 mg Vitamine B1 600 mg Vitamine B2 800 mg Vitamine B3 2 000 mg Vitamine B6 800 mg Vitamine B12 10 mg Niacine 4 000 mg Chlorure de choline 60 000 mg Agent actif conforme à l'Exemple 1 10 000 mg Butylhydroxytoluène ntioxydant 30 000 mg Substances aromatisantes 8 000 mg Saccharate de sodium 30 000 mg Oligoéléments: Mn 8 000 mg Fe 30 000 mg
Z487352
Zn 20 000 mg Cu 6 000 mg I 100 mg
Son broyé deux fois jusqu'à 1 000 g-
Ce prémélange de vitamines et d'oligoéléments est mélangé à l'aliment de base,.à la concentration de 0,5 kg
pour 100 kg.
Exemple 8
On prépare un prémélange pour la supplémentation
0 de l'alimentation des porcelets qui a la composition sui-
vante: Composants Vitamine A Vitamine D Vitamine E Vitamine B2 Vitamine B3 Vitamine B12 Niacine Chlorure de choline Agent actif conforme à l'Exemple 1 Butylhydroxytoluène (antioxydant) Oligoéléments: Quantités
1 200 000 UI
300 000.UI
2 000 UI
600 mg 2 000- mg mg 3 000 mg 000 mg 000 mg 000 mg Mn 6000 mg Fe 10 000 mg Zn, 15 000 mg Cu 30 000 mg I 100 mg Son broyé deux fois jusqu'à 1 000 g Ce prémélange de vitamines et d'oligoéléments est mélangé à l'aliment de base, à la concentration de 0,5 kg
pour 100 kg.
Exemple 9
On mélange 0,5 kg d'un prémélange tel que décrit dans l'exemple 7, avec 100 kg d'un aliment de base ayant la composition suivante: Composants Mais Orge Blé Avoine Soja Farine de poisson Son Poudre de graisse Prémélange d'éléments minéraux 1 Chaux (qualité alimentaire) Chlorure de sodium Biolysine Quantités, kg 37,6 ,4 6,0 ,0 13i,O 6,0 2,4 1,5 1,0 1,0 0, 5 0,1 Prémélanqe selon l'Exemple 7 0,5 Poids total....100,0 kg La teneur en agent actif de l'aliment pour porcs
résultant, est de 50 ppm.
La composition du prémélange d'éléments minéraux est la suivante:Composants Quantités, % Phosphate dicalcique 55,0 Phosphate monocalcique 40,0 Carbonate de calcium 5,0 Exemple 10 On mélange 0,5 kg d'un prémélange tel que décrit dans l'exemple 8, avec 100 kg d'un aliment de base ayant la composition suivante: Composants Quantités, kg Mais 25,0 Blé 34,0 Soja extrait 18,0 Poudre de lait 9,9 Farine de poisson 4,0 Levure (qualité alimentaire) 2,0 Poudre de graisse 3,4 Prémélange d'éléments minéraux selon l'Exemple 9 1,8 Chaux (qualité alimentaire) 1,0 Chlorure de sodium (qualité alimentaire) 0,4 Prémélange selon l'exemple 25 0,5 Poids total.....100,0 kg La teneur en agent actif de l'aliment pour porcelets
ainsi obtenu est de 50 ppm.
Exemple 11
On introduit 400 kg d'une farine de soja prébroyée dans un mélangeur, puis on ajoute 3,1 kg d'une huile de soja sous agitation et le mélange est agité jusqu'à ce que les constituants solides soient enrobés d'huile. On ajoute ensuite 9,1 kg d'un agent actif selon l'exemple 6 et le mélange est agité jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Enfin, on introduit 9#0kg d'huile de soja et on
homogénéise à nouveau le mélange.
Exemple 12
On ajoute 0,5 kg d'un agent actif selon l'exemple 6 à 40 kg de farine de mals, sous agitation, et on pulvérise
simultanément 3,0 kgde propylèneglycol dans le mélange.
On introduit ensuite 1,4 kg de phosphate dicalcique et on
homogénéise le mélange.
Exemple 13
kg de farine de luzerne et 15 kg de VEPEX (marque
déposée) sont agités pendant 20 minutes, après quoi on com-
mence à pulvériser 1 kg d'huile de mals dans le mélange à
une vitesse régulière de façon à poursuivre cette pulvéri-
sation pendant l'introduction des composants supplémentaires suivants: 2, 5 kg d'un agent actif selon l'exemple 1, 10kg d'amidon de mals, 2,5 kg de l'agent actif ci-dessus, 0,3 kg de silice, 0,6 kg d'acide ascorbique, 9 kg d'amidon de mals
et 2,5 kg de l'agent actif ci-dessus. Le mélange est ensui-
te agité pendant 5 minutes supplémentaires.
Exemple 14
On procède comme décrit à l'exemple 11, à ceci près que l'on utilise du butylèneglycol comme agent mouillant
à la place de l'huile de soja.
Exemple 15
a) On mélange 3,5 kg d'amidon de pomme de terre
avec 2,9 kg d'un agent actif selon l'exemple 2. On pulvéri-
se 0,05 kg d'huile minérale dans le mélange, puis on y introduit 0,2 kg d'acide sorbique, 0,4 kg de silice et
0,1 kg de propionate de calcium; Le mélange est agité pen-
dant 2 minutes supplémentaires.
b) On mélange 4,2 kg de farine de poisson à 22 kg de son de seigle; on pulvérise 0,6 kg d'huile minérale dans le mélange, puis on y ajoute 4 kg d'un mélange préparé conformément au a) ci-dessus et 9 kg de farine de mals, sous agitation. On pulvérise enfin, 0,6 kg d'huile minérale
dans le mélange.
Exemple 16
100 kg de son de blé, 10 kg d'un agent actif selon l'exemple 5, 2,5 kg de carbonate de calcium, 0,15 kg d'
a-tocophérol et 0,4 kg de propionate de calcium sont homo-
généisés avec 4 kg de propylèneglycol.
Exemple 17
10 kg de farine de soja et 0,6 kg d'un agent actif
selon l'exemple 3, sont homogénéisés avec 2,5 kg de butylène-
glycol.
Exemple 18
kg de farine de soja, 6 kg d'un agent actif selon l'exemple 1, 0,5 kg de silice et 0,2 kg de propionate de
calcium, sont homogénéisés avec 1,6 kg d'huile de soja.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la
présente invention.
Z487352
R E V E ND I C AT I ON S
1. Dérivés de pyridazino Z 4,5-b_7 quinoxaline-
-10-dioxyde, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) ci-après: 0o 0
0N,YN,,CO R
N NH
0
dans laquelle:
R représente un groupe alkyle en C1 à C20, un groupe alcoxy-
en C1 à C6, un groupe aryle en C6 à C10, éventuellement substitué, un groupe phényl-alkyle en C1 à C3, un groupe
cycloalkyle en C3 à C7 ou un groupe hétérocyclique penta-
ou hexagonal contenant un ou deux atomes d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre, et les sels d'addition d'acide biologiquement acceptables
des composés basiques de formule générale (I).
Claims (10)
- 2. Dérivé selon la Revendication 1 caractériséen ce qu'il s'agit du méthoxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-oxo-lH-pyridazino Z 4,5-b_7 quinoxaline-5,10-dioxyde.
- 3. Dérivé selon la Revendication 1, caractériséen ce qu'il s'agit de 1'isonicotinoyl-1,2,3,4-tétrahydro-1-oxo-lH-pyridazino t 4,5-b _quinoxaline-5,10-dioxyde.
- 4. Procédé de préparation de dérivés de pyridazino-4,5-b_7-quinoxaline-5,10-dioxyde de formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) ci-après:0N C,-O-YN CH -y'3 5 0 2C) dans laquelle Y est un groupe mobile et X un atome d'halogène, avec un composé de formule générale (III) ci-après:NH2 -NH - CO - R (III)dans laquelle R est tel que défini plus haut.
- 5. Procédé de préparation de dérivés de pyridazino /4,5-b_/ quinoxaline-5, 10-dioxyde de formule générale (I)selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réa-gir un composé de formule générale (IV) ci-après: a,N H (IV) t N avec un agent d'acylation de formule générale (V):R - CO - Y'dans laquelle Y' est un groupe mobile et R est tel quedéfini plus haut.
- 6. Procédé de préparation de dérivés de pyridazino L4,5-b_/ quinoxaline-5, 10-dioxyde représentés par la formule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule générale (VI) ci-après: on ..N+,CO - y(VI)N-a CH-NHI-NH-C O-R dans laquelle Y est un groupe mobile et R tel que définiplus haut.
- 7. Procédé de préparation de dérivés de pyridazino-4,5-b_/ quinoxaline-5,10-dioxyde représentés par la for-mule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on halogène un composé de formule générale (VII) ci-après: o t -CO-N-CO-R {VII)N C 3I N//"CH3 -NHz-7 CH 30dans laquelle Z est un groupe mobile et R est tel que défini plus haut, sur son groupe méthyle et en ce que l'on soumet le dérivé halométhyle ainsi obtenu, après l'avoir isoléou sans l'isoler, à une cyclisation.
- 8. Procédé de préparation de dérivés de pyridazino-4,5-b_/ quinoxaline-5,10-dioxyde représentés par la for-mule générale (I) selon la Revendication 1, caractérisé ence qu'on oxyde un composé de formule générale (VIII) ci-après: oNçN NCO-RlI (VIII)NHdans laquelle R est tel que défini plus haut,et si on le désire, on convertit le composé basique de for-mule générale (I) ainsi obtenu en un sel d'addition d'acidebiologiquement a&-ceptable.
- 9. Procédé selo-n la Revendication 6, caractériséen ce qu'on réalise la cyclisation par chauffage en présen--.Itce d'une base.
- 10. Procédé selon la Revendication 9,. caractériséen ce que la base est un alcoolate alcalin.il. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce qu'on effectue l'halogénation en utilisant un atome d'halogène à l'état élémentaire ou un N-halosuccinimide et en ce que l'on cyclise le dérivé halométhyle résultant par chauffage en présence d'un alcoolate alcalin. 12. Compositions utilisables pour l'élevage des animaux, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que constituant actif, une quantité efficace d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R est tel que définidans la Revendication 1, ou un sel d'addition d'acide bio-logiquement acceptable, d'un tel composé, mélangé avec des supports ou des diluants inertes, solides ou liquides, appropriés. 13. Additifs pour aliments pour animaux, concentrés d'aliments pour animaux et aliments pour animauxayant deseffets antimicrobiens et/ou une aptitude à augmenter la pri-se de poids, selon la Revendication 12, comprenant comme constituant actif, une quantité efficace d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R est tel que défini dans la Revendication 1, ou un sel d'addition d'acidebiologiquement acceptable de celui-ci, mélangé à des sup-ports ou à des diluants inertes, solide ou liquides, ap-propriés. 14. Procédé de préparation d'additifs pour alimentspour animaux, de concentrés d'aliments pour animaux et d'ali-ments pour animaux. selon la Revendication 13, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule générale (I) dans laquelle R est tel que défini dans la Revendication 1,ou l'un de ses sels d'addition d'acide biologiquement accep-table, avec un support ou un additif comestible, solide ou liquide, généralement utilisé pour la préparation d'alimentspour animaux.
- 15. Procédé pour augmenter la prise de poids etaméliorer l'utilisation des aliments pour animaux chez ceux-ci, caractérisé en ce qu'on les nourrit avec un aliment pouranimaux selon la Revendication 12.
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