FR2500752A1 - Agent hypocholesterolemiant contenant une resine echangeuse d'anions ayant un groupe fonctionnel constitue par un sel d'imidazolium - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE UN AGENT HYPOCHOLESTEROLEMIANT; CET AGENT CONTIENT COMME INGREDIENT ACTIF UNE RESINE ECHANGEUSE D'ANIONS AYANT UN GROUPE FONCTIONNEL CONSTITUE D'UN SEL D'IMIDAZOLIUM REPRESENTE PAR LA STRUCTURE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU LES SUBSTITUANTS R A R ET X SONT DEFINIS; L'AGENT DE L'INVENTION A UNE GRANDE SELECTIVITE D'ADSORPTION DES ACIDES BILIAIRES ET N'A PAS D'ODEUR DESAGREABLE.
Description
Aaent hyDocholestérolémiant.
La présente invention concerne un agent hypocho-
lestérolémiant. Plus particulièrement, l'invention concerne un agent hypocholestérolémiant contenant comme ingrédient actif une résine échangeuse d'anions ayant un groupe
fonctionnel constitué par un sel d'imidazolium.
L'emploi d'une résine échangeuse d'anions comme agent dit hypocholestérolémiant abaissant la teneur sanguine en cholestérol, est connu. (Cholestyramine; brevets US ne 3 499 960 et no 3 780 171, brevet GB nO 929 391 et demande de brevet JA mise à la disposition du public ne 10386/78). On considère que le mécanisme selon lequel la prise de la résine échangeuse d'anions abaisse la teneur sanguine en cholestérol est le suivant. La résine échangeuse d'anions adsorbe et fixe les acides biliaires dans les voies intestinales pour empocher la circulation des acides biliaires et le cholestérol qui est en équilibre avec les acides biliaires est ainsi transformé en acides
biliaires si bien que sa teneur dans le sang est réduite.
Les résines échangeuses d'anitons basiques typiques
que l'on a utilisées à ce Jour comme agents hypocholestéro-
lémiants sont des résines échangeuses d'ions ayant un groupe fonctionnel constitué d'un sel d'ammonium quaternaire
aliphatique (brevets US n 3 499 960 et n 3 780 171).
On peut, pour préparer les résines échangeuses d'ions ayant
un groupe fonctionnel constitué d'un sel d'ammonium quater-
naire aliphatique, faire réagir une amine tertiaire alipha-
bique avec un radical halogénoalcoyle introduit sur un polymère réticulé. Cependant la résine échangeuse d'anions ainsi obtenue a une odeur désagréable typique d'une amine aliphatique et on ne peut donc pas l'utiliser telle quelle en pratique. Donc en pratique il est habituel d'appliquer un revêtement à la surface dd la résine échangeuse d'anions pour réduire l'odeur désagréable. Cependant le revêtement diminue la capacité d'échange d'ions, ce qui oblige à augmenter la posologie. Un autre inconvénient des résines échangeuses d'anions classiques est qu'elles ont une faible sélectivité d'adsorption des acides biliaires en présence
d'ions minéraux.
Un des objets de l'invention est un agent hypo-
cholestérolémiant constitué essentiellement d'une résine échangeuse d'anions basique qui a une forte sélectivité d'adsorption des acides biliaires et n'a pas d'odeur désagréable. ILa résine échangeuse d'anions basique que l'on
utilise comme composant essentiel de l'agent hypocholestéro-
lémiant de l'invention est une résine échangeuse d'anions insoluble dans l'eau composée de: à 98 moles % d'un motif structural représenté par la formule A R4 ,4a
-CH2-C-
R3a -Rla -.XA R2a o Ra représente un radical alcoyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone, un radical aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de carbone, ou un radical CH2CH(OH)CH201C; R2a représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant 1 à 17 atomes de carbone, un radical aryle c c m p or t a n t 6 à 8 atomes de carbone ou un radical aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de carbone; 3a représente un radical alcoylène comportant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoylènecarbonyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone ou un radical carbonyle; R4a représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle; et i représente un ion halogène, un ion hydroxyle ou 1/2 ion sulfate, O à 90 moles % d'un motif structuraml représenté par la formule B Rlb -CH2-c- B 2b O RIb représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle; R2b représente un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone, un radical o -C -OR3 (oh R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical glycidyle), ou un radical acyloxy, et 0, 1 à 30 moles % d'un motif structural représenté par la formule C: Rlc
CH2-C- C
R R2c
-CH2-C-
Rlc o Rîc représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R20 représente un radical arylène comportant 6 à 8 atomes de carbone, un radical alcoylène comportant 1 à 12 o o atomes de carbone ou un radical Il
-C-O- (CH2CH20) n-C-
(oh n est un nombre entier de 1 à 8).
Dans la résine échangeuse d'anions ci-dessus, le monomère qui fournit le motif représenté par la formule A Joue le r8le le plus important dans l'accomplissement de
l'objectif de l'invention.
Les substituants Rîa, R2a, 3a' R 4aet X 0du
motif structural représenté par la formule A ont la défini-
tion précédemment indiquée. Plus particulièrement Rla représente un radical alcoyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle ou dodécyle; un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone, tel que phényle, tolyle ou xylyle; un radical aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de carbone, tel que benzyle ou phénéthyle; ou un radical -Ct20H(OH)OH201. R2a représente un atome d'hydrogène; un radical alcoyle comportant 1 à 17 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, hexyle, décyle, dodécyle, pentad. cyle ou heptadécyle; un radical aryle comportant 6 d 8 atomes de carbone, tel que phényle, tolyle ou xylyle; ou un radical aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de carbone
tel que benzyle ou phénéthyle.
R3a représente un radical alcoylène comportant 1 à 3 atomes de carbone tel que méthylène, éthylène ou propylène; un radical alcoylènecarbonyle comportant 2 ou
3 atomes de carbone tel que métbylènecarbonyle ou éthylène-
carbonyle; ou un radical carbonyle.
Xe représente un ion halogène tel qu'un ion iode,
brome ou chlore; un ion hydroxyle ou 1/2 ion sulfate.
Les substituants Rlb et R2b du motif représenté par la formule B répondent à la définition ci-dessus. Plus particulièrement, R2b représente un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone tel que phényle, tolyle ou xylyle; un radical --OR3 (o R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical glycidyle) tel que carboxy, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle ou glycidylcarbonyle;
ou un radical acyloxy.
Les substituants R1c et R2c du motif structural
représenté par la formule C répondent à la définition ci-
dessus. Plus particulièrement R2c représente un radical arylène comportant 6 à 8 atomes de carbone, tel que phénylène, tolylène ou xylène; un radical alcoylène comportant 1 à 12 atomes de carbone, tel que méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, heptaméthylène, décaméthylène ou dodécaméthylène ou un
0 0
il 0) Il
radical -C- (CH2CH2O) n-C-
(o n est un nombre entier de 1 à 8) tel que o o o o Il ii iil Il -C-OCH2cH20-c-, -C-O-(CH2CH20) 2-C-, Il Il il Il
-C-O-(CH2CH20)3-C-, or -C-O-(CH2CH2O)8-O-C-.
La substance polymère constituant la résine échangeuse d'anions caractérisée par ces substituants est
réticulée pour être insoluble dans l'eau.
Des résines échangeuses d'anions particulières que l'on préfère utiliser dans l'invention, sont les suivantes: Rapports des monomères (% en poids) Resinad Rapport des monomères (% en poids) Imidazoles Mner.(Aensi quatera aires Monomre Rapport Monomère Rappor Monomre Rappo (ents quaternaire CR1 CMS 60 ST 39,5 DVB,5 i,2-dimthyl imidazole
CR-2 38 H 2
CR-3 36 4
CR-4..... 38 e2 1-benzyl 2-
_ _ 38__......__ methyl imidazole
-,, i,. l e,, n 1-éthyl 2-
CR-5 undecyl imidazole 4 :'1, 2-dimétHyl ' CR-6 30 68 " "c-di thy _..... imidazole CR-7 75 " 23. tg "
CR-8 60 38 EG
CR-9 MMA DVB
CR-10 HA " " " O
i 'imidazole CR-11 75 0 25 idazole _______ ____ __ ____ __ _ (épichlor.hydrine)
CR-12 " 85 0 15
,.-,, CMS: chlorométhyl styrene ST: styrène DVB: divinyL-benzene EG: diméthacrylate de diéthylèneglycol MMA: m6tiaerylate de méthyle HA: acrylate de 2-éthylhéxyle rI' Ln o U'1 "N ul ru o0% Les résines échangeuses d'anions ayant un groupe
fonctionnel constitué d'un sel d'imidazolium selon l'inven-
tion peuvent être préparées selon les procédés décrits dans la demande de brevet JA mise à la disposition du public n 151 682/77 et la demande de brevet JA n 50 404/79 (résines échangeuses d'ions et leur préparation) au nom
de la demanderesse.
Plus particulièrement on peut préparer la résine échangeuse d'anions ayant un groupe fonctionnel constitué d'un sel d'imidazolium, par introduction d'un imidazole
sur un polymère réticulé.
Le polymère est une résine réticulée préparée
pour qu'elle ait un radical réagissant avec un imidazole.
Comme radical réagissant avec un imidazole, on
peut citer un radical halogénoaleoyle ou un radical halogenu-
re d'acide.
Comme procédé pour produire un polymère réticulé ayant un tel groupe fonctionnel (que l'on peut appeler "polymère réticulé fonctionnel") on peut citer celui dans lequel on soumet un esrène monomère ayant un groupe fonctionnel désiré (que l'on peut appeler "monomère fonctionnel") à une polymérisation radicalaire ou à une autre polymérisation
en chaîne avec un monomère réticulable et s'il est néces-
saire avec d'autres monomères à insaturation éthylénique.
Le procédé de polymérisation peut être l'un quelconque de ceux connus dans l'art. En particulier, on peut opérer selon
une technique de polymérisation en émulsion ou de polyméri-
sation en suspension ou similaires avec emploi d'un peroxyde ou d'un composé azoique comme amorceur radicalaire. Comme monomère ayant un groupe fonctionnel, on peut citer un halogénoalcoylstyrène (comme atome d'halogène le chlore, le brome et l'iode conviennent et comme radical alcoyle un radical alcoyle comportant 1 à 3 atones de carbone
convient) tel que le chlorométhylstyrène ou le bromo-
éthylstyrène.
Comme monomères à insaturation éthylénique non réticulables que l'on peut copolymériser avec un tel monomère fonctionnel et un monomère réticulable, figurent des composés vinyliques aromatiques tels que le styrène, un méthylstyrène substitué sur le cycle ou sur la chaîne latérale (par exemple l'a-métylstyrène, le vinyltoluène ou le vinylxylène) des esters alcoyliques d'acide acrylique (le radical alcoyle comportant 1 à 6 atomes de carbone); des esters alcoyliques d'acide méthacrylique (le radical alcoyle comportant 1 à 8 atomes de carbone); l'ester glycidylique de l'acide méthacrylique; l'acétate de
vinyle; et'un ou plusieurs autres types.
Coqmme monomères réticulables, des monomères ayant
au moins deux liaisons à insaturation éthylénique convien-
nent. Par exemple on peut notamment citer le divinylbenzène, le trivinylbenzêne, le divinyltoluène, le divinylxylène, le diacrylate d'éthylèneglycol, le diméthacrylate d'éthylèneglycol, le diacrylate de diéthylèneglycol, le diméthacrylate de diéthylèneglycol et d'autres acrylates ou
méthacrylates polyéthyléniques.
Le copolymère réticulé de l'invention peut prendre deux formes différentes. On peut pour l'obtenir
sous forme d'une résine poreuse, soit-effectuer la polymé-
risation en présence d'une substance extractible, soit effectuer la polymérisation dans un milieu dissolvant mal le polymère. Le type poreux convient en particulier dans le
cas d'une résine ayant une teneur élevée en monomère réti-
culable de deux à trente moles % de préférence de 12 à moles %. Dans ce cas la teneur, en eau est de 50 à 65 %
en poids.
D'autre part, dans le cas o on n'effectue pas un tel traitement conférant une-porosité, on utilise la résine sous une forme gélifiée. Dans ce cas la teneur du
monomère réticulable est de 0,1 à 10 moles % et de préféren-
ce de 0,3 à 5,0 moles %. Dans ce cas la teneur en eau est
de 65 à 90 moles%.
Le rapport des trois composants, c'est-à-dire le monomère fonctionnel, le monomère non fonctionnel et le monomère réticulable, est de 10 à 98/0 à 90/0,1 à 30, de préférence de 20 à 92/10 à 80/0,3 à 20 et mieux de 20 à 92/10 à 80/0,5 à 20 (rapports molaires).
Un autre procédé pour produire le polymère réticu-
lé ayant le groupe fonctionnel est semblable au procédé précité mais utilise au lieu du monomère fonctionnel un
monomère ayant un groupe convertible en ce groupe fonction-
nel. Dans ce cas on peut citer comme groupes convertibles en
groupe fonctionnel, un groupe ester d'acide carboxylique.
Après la polymérisation, on peut transformer ce groupe en
un groupe halogénure d'acide, qui est un des groupes fonc-
tionnels, par hydrolyse ou halogination acide.
Un autre procédé pour produire un polymère réticu.-
culé fonctionnel consiste à préparer tout d'abord un polymère réticulé n'ayant pas de groupe fonctionnel puis à lui introduire un groupe fonctionnel. Par exemple on fait réagir un copolymère de styrène et de divinylbenzène avec de l'éther chlorométhylique pour lui introduire un groupe
chlorométhyle selon un procédé connu.
Les imidazoles que l'on utilise dans la réaction avec les polymères réticulés précités ayant un groupe fonctionnel sont représentés par la formule générale suivante: C C l la N ç - Rla R2a
o Rla représente un radical alcoyle comportant 1 à 12 ato-
mes de carbone, un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone ou un radical aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de carbone; R2a représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant 1 à 17 atomes de carbone, un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone ou un radical
aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de carbone.
Le radical aryle est généralement un radical phényle, tolyle ou xylyle. On peut citer comme exemples caractéristiques de tels imidazoles le 1méthyl imidazole, le 1-éthyl imidazole, le i1-propyl imidazole, le 1,2diméthyl
imidazole et le 1-benzyl 2-méthyl imidazole.
Réaction d'amination par limidazole du polmMère réticulé On effectue la réaction du polymère réticulé ayant un radical halogénoalcoyle avec un imidazole 1-substitué par chauffage de ces deux composés dans un solvant. On choisit de façon appropriée les quantités pour que la quantité d'imidazole soit d'au moins 0,5 mole par rapport au radical
halogénoalcoyle du polymère réticulé avec lequel il réagit.
I1 n'y a pas de limitations -particulières à la température
de réaction. Cependant la vitesse de réaction est généra-
lement élevée lorsque la température est élevée et par conséquent on préfère choisir une température d'au moins
5000 (la limite supérieure est d'environ 20000).
Comme solvant utilisé comme milieu réactionnel, on peut choisir l'un quelconque de ceux capables de dissoudre l'imidazole donné. On peut citer en particulier le méthanol, l'éthanol, le butanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne,
le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde. Ils consti-
tuent des exemples typiques de bons solvants des imidazoles.
Cependant on peut, pour ajuster la solubilité, leur incor-
porer un mauvais solvant ou un non solvant des imidazoles.
Après achèvement de la réaction, on filtre le produit et on le lave selon un procédé approprié pour obtenir la résine désirée. Plus particulièrement, on unit à un polymère réticulé un imidazole ayant la formule générale ci-dessus o Rla représente un atome d'hydrogène puis on modifie le
cycle imidazole avec une épihalogénohydrine ou un halogé-
nure d'alcoyle pour former un sel d'imidazolium.
On peut également introduire l'imidazole sur le polymère réticulé selon le procédé suivant qui diffère du procédé précité. On unit à un polymère réticulé, un imidazole ayant la formule générale précédemment indiquée o Rla représente un atome d'hydrogène puis on ajoute un halogénure d'alcoyle comportant 1 à 3 atomes de carbone ou un halogénare d'aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de
carbone pour former un sel d'imidazolium.
Comme exemple particulier, on peut citer un
procédé dans lequel on polymérise 10 à 98 % d'un halogéno-
alcoylstyrène, O à 90 % de styrène et 0,1 à 30 % de divinylbenzène pour former un polymère réticulé pour obtenir une résine échangeuse d'anion. Sinon on polymérise ces polymères dans les proportions précitées en présence de 3 à 30 % en poids, par rapport au poids total des monomères, d'une matière organique non copolymérisable ou dans un mauvais solvant du polymère (tel qu'un solvant contenant de l'isooctane, du pentane, de l'alcool amylique tertiaire ou du butanol secondaire) pour former un polymère réticulé
poreux pour obtenir une résine échangeuse d'anions.
Ia résine échangeuse d'anions ainsi obtenue a les caractéristiques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 1,0 à 4,0 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 50 à 90 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,297 mm d'ouverture
de maille.
On mesure ces caractéristiques selon les méthodes
de mesure décrites dans l'exemple 1 ci-après.
Les caractéristiques essentielles des résines échangeuses d'anions ayant un groupe fonctionnel constitué d'un sel d'imidazolium selon l'invention, figurent dans
les exemples d'essai présentés ci-après.
On notera surtout que leur activité d'adsorption des acides biliaires est élevée (même en présence d'ions
minéraux) et ensuite qu'elles sont inodores.
L'adsorption sélective des acides biliaires par 1'2 le sel d'imidazolium (en présence d'ions minéraux) s'est révélée, par la mesure des coefficients d'échange d'ions en équilibre, être due à ce que la résine ayant un groupe fonctionnel constitué d'un sel d'imidazolium a moins d'affinité pour les ions minéraux (par exemple les ions
acide phosphorique) qu'une résine ayant un groupe fonction-
nel constitué d'un sel d'ammonium aliphatique, et a une plus
grande affinité pour les acides biliaires.
La toxicité aiguë des résines dchangeuses d'anions
de l'invention va maintenant 8tre décrite.
On administre par voie orale une suspension com-
premant une solution à 1 % de gomme adragante comme milieu dispersant à des souris IOR-JOL et on détermine les D50 à
partir du taux de mortalité après une semaine, et on -
constate que la DL50 est d'au moins 5 g/kg. La posologie d'administration de l'agent hypocholestérolémiant de l'invention à un adulte est comprise entre 1 et 30 g par Jour, de préférence entre 2 et 10 g par Jour. Normalement la dose Journalière est divisée en quelques prises
Journalières.
Pour administrer l'agent hypocholestérolémiant de l'invention à l'homme on utilise une composition convenant à l'administration orale ou des suppositoires. On préfère l'administration orale. Dans le cas de l'administration orale, on préfère que l'agent soit pris avant un repas en
suspension dans l'eau ou dans un autre liquide.
Les exemples et exemples d'essais non limitatifs
suivants illustrent l'invention et son efficacité.
XEMPLE 1.--
1) On introduit une solution mélangée de façon homogène de 60 g (0,4 mol) de chlorométhylstyrène, 39,5 g
(0,37 mol) de styrène, 0,9 g (3,7 x 10-3 mol) de divinyl-
benzène (pureté: 55 %) et 1 g d'azobisisobutyronitrile dans une solution aqueuse préparée par dissolution de 3 g de chlorure de sodium, 1,5 g de polyvinylpyrrolidone (poids moléculaire moyen: 3,6 x 104) et 0,3 g de pyrophosphate de sodium dans 300 ml d'eau. On agite suffisamment ce système pour disperser uniformément les monomères et, en introduisant de l'azote gazeux, on fait réagir à 8000 pendant 6 heures en chauffant. On sépare par filtration les particules de copolymère ainsi formées, on les lave à l'eau et on les chauffe pour éliminer l'excès de solvant et l'eau jusqu'à siccité.Le copolymère ainsi obtenu est sous forme de grains sphériques incolores et le rendement est
de 87 %.
2) On introduit ensuite 50 g du copolymère ainsi obtenu avec 18,9 g (0,2 mol) de 1,2-diméthyl imidazole et ml d'éthanol dans un ballon muni d'un agitateur et d'un
réfrigérant à reflux et on chauffe à 8000 pendant 8 heures.
Après la réaction, on filtre le produit et on lave à l'étha-
nol le produit solide ainsi obtenu. On chauffe ensuite le produit et on le sèche puis on le pulvérise dans un
broyeur à billes.
La résine échangeuse d'anions ainsi obtenue (qu'on appelle ci-après pour simplifier "CR-1") a les caractéristiques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 2,9 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 85 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
On détermine les caractéristiques ci-dessus selon les procédés suivants: Capacité d'échange d'ions: C'est une valeur de la capacité d'échange totale représentant la somme d'une capacité de décomposition d'un sel neutre et d'une capacité neutre ou
faiblement basique.
a) Capacité de décomposition d'un sel neutre: On plonge environ 3 g de la résine dans 100 ml d'une solution 0,1 Nd'hydroxyde de sodium pendant 5 heures puis on lave à l'eau Jusqu'à neutralité. Après séchage sous pression réduite, on pèse avec précision 2 à 3 g de la résine séchée (on appelle le poids "A g") et on ajoute ml d'une solution 0,5 N de chlorure de sodium puis, après avoir agité pendant 4 heures, on laisse le mélange reposer pendant une nuit. Après filtration en s'aidant du vide, on titre le filtrat avec une zolution 0,1 N d'acide chlorhydrique (la quantité de solution 0,1 N d'acide
chlorhydrique nécessaire au titrage est appelée "BmL").
On calcule la capacité de décomposition d'un sel neutre à partir de la formule suivante: capacité de décomposition d'un sel neutre (meq/g) = B x (titre de la solution d'acide chlorhydrique)/10 A b) Capacité faiblement basique: On place la résine restant sur 1' entonnoir dans 100 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N et on laisse reposer pendant une nuit puis on titre ml de la solution surnageante avec une solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium (la quantité de solution 0,1: N d'hydroxyde de sodium nécessaire au titrage est appelée "C ml"). De plus on titre 10 ml de la solution 0,2 N d'acide chlorhydrique précitée avec une solution 0,1 N d'hydroxyde de sodium (la quantité de solution d'hydroxyde
de sodium 0,1 N nécessaire au titrage est appelée "D ml").
On calcule la capacité faiblement basique à partir de la formule suivante: capacité neutre ou faiblement basique (meq/g) -= (D-C) x
(titre de la solution d'hydroxyde de sodium)/A.
Teneur en eau: On plonge 5 à 10 g de la résine échangeuse d'anions dans de l'eau pure pendant un jour et une nuit puis on filtre en s'aidant du vide Jusqu'à ce que la surface de la couche de résine sur l'entonnoir se fissure et on détermine le poids (Wa) de la résine humide. Après séchage sous pression réduite à 50o0 pendant 8 heures, on
détermine le poids (Wb) de la résine séchée.
On calcule la teneur en eau (%) à partir de la
formule suivante: teneur en eau (%) = (Va - Wb)/Wa x 100.
Granulométrie: On broie la résine séchée pendant 1 à 2 heures avec un broyeur à billes fabriqué par Alfred Flish Co. puis on tamise la résine pulvérisée avec un tamis vibrant expérimental électromagnétique pour obtenir des grains de taille prédéterminée (passant au tamis de 0,105 mm
d'ouverture de maille).
On détermine également les caractéristiques des résines échangeuses d'anions obtenues dans les exemples
suivants selon les méthodes de mesure ci-dessus.
EEMPL.E 2.-
On introduit 50 g d'un copolymère obtenu comme dans l'exemple 1(1) ai ce n'est qu'on utilise 38 g
(0,36 mol) de styrène et 3,6 g (1,5 x 10-2mol) de divinyl-
benzène avec 18,9 g (0,20 mol) de 1,2-diméthyl imidazole et 200 ml d'éthanol dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux et on chauffe à 800 pendant 8 heures. Après la réaction on filtre le produit, on lave à l'éthanol le produit solide obtenu puis on sèche et on pulvérise. la résine échangeuse d'anions ainsi obtenue (appelée pour simplifier "CR-2") a les caractéristiques suivantes. Capacité d'échange d'ions: 2,9 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 78 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
rXMPLE 3.-
1) On introduit une solution mélangée de façon homogène comprenant 60 g (0,4 mol) de chlorométhylstyrène 36 g (0,34 mol) de styrène et 7,2 g (3 x 10-2 mol) de divinylbenzène dans une solution aqueuse préparée par dissolution de 1 g de persulfate de potassium et 1 g de dodécylsulfate de sodium dans 250 ml d'eau. On agite suffisamment ce mélange pour émulsifier les monomères de façon homogène et, en introduisant de l'azote gazeux, on fait réagir par chauffage à 60 0 pendant 6 heures. Après polymérisation on introduit cette émulsion dans une solution aqueuse de carbonate de calcium pour effecteur le relargage. On filtre ensuite le produit, on le lave à l'eau, et on le sèche. Le copolymère ainsi obtenu est une poudre de particules blanches passant au tamis de 0,044 mm
d'ouverture de maille et le rendement est de 98 g.
2) On introduit 50 g du copolymère avec 18,9 g (0,2 mol) de 1,2-diméthyl imidazole et 200 ml d'eau dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux et on fait réagir comme dans l'exemple 1(2) pour effectuer
le post-traitement.
la résine é6changeuse d'anions ainsi obtenue
(qu'on appelle pour simplifier "Or-3") a les caractéristi-
ques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 2,8 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 67 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,044 mm d'ouverture
de maille.
EXELPIE 4.-
On fait réagir 10 g du copolymère obtenml dans l'exemple 2 avec 6,7 g (0, 04 mol) de 1-benzyl 2-méthyl imidazole et 40 ml d'éthanol d'une façon semblable à celle
de l'exemple 1(2) pour le post-traitement.
la résine échangeuse d'anions ain si obtenue (appelée pour simplifier "CR4") a les caractéristiques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 2,7 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 77 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
EXEMPLiE 5.-
On fait réagir 10 g du copolymère obtenu dans l'exemple 2 avec 9,8 g (0, 04 mol) de 1-éthyl 2-undécyl imidazole et 40 ml d' éthanol de la même Lçon que dans
l'exemple 1(2) pour le post-traitement.
La résine échangeuse d'anions ainsi obtenue (appelée pour simplifier "CR5") a les caractéristiques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 2,2 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 74 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
EXEMPLE 6.-
On fait réagir 50 g d'un copolymère obtenu comme dans l'exemple 1(1) si ce n'est qu'on utilise 30 g (0,2 mol) de chlorométhylstyrène, 68 g (0,65 mol) de styrène et 3,6 g (1,5 x 10-2 mol) de divinylbenzène avec 14,2 g (0,15 mol) de 1,2-diméthyl imidazole et 200 ml d'éthanol
de la même façon que dans l'exemple 1(2) pour le post-
traitement. La résine échangeuse d'anions ainsi obtenue (qu'on appelle pour simplifier "CR-6") a les caractéristiques suivantes: Capacitéd'échange d'ions: 2,4 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 66 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
XXEMPIE 7. -
On fait réagir 50 g d'un copolymère obtenu comme dans l'exemple 1(1) si ce n'est qu'on utilise 75 g (0,5 mol) de chlorométhylstyrène, 23 g (0,22 mol) de styrène et 3,6 g (1,5 x 10-2 mol) de divinylbenzène avec 23,7 g (0,27 mol) de 1,2-diméthylimidazole et 200 ml d'éthanol de
la même façon que dans l'exemple 1(2) pour le post-
traitement. La résine échangeuse d'anions ainsi obtenue
(qu'on appelle pour simplifier "CR-7") a les caractéristi-
ques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 3,5 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 81 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
EXEMPILE 8.-
On place 50 g d'un copolyrère obtenu de la mrme façon que dans l'exemple 1(1) si ce n'est qu'on utilise 2 g (8,3 x 10-3 mol) de diméthacrylate de diéthylèneglycol avec 18,9 g (0,2 mol) de 1,2-diméthyl imidazole et 200 ml d'éthanol dans un ballon muni d'un agitateur et d'un
réfrigérant à reflux et on chauffe à 80 0 pendant 8 heures.
Apres la réaction, on filtre le produit,; on lave à l'éthanol le produit solide ainsi obtenu puis on le sèche et on le pulvérise. La résine échangeuse d'anions ainsi obtenue (appelée pour simplifier "OR-8") a les caractéristiques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 2,9 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 80 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
EXEMPLE 9. -
On place 50 g d'un copolymère obtenu comme dans l'exemple 1(1) si ce n'est qu'on utilise 38 g (0,38 mol) de méthacrylate de méthyle avec 18,9 g (0,2 mol) de 1,2-diméthyl imidazole et 200 ml d'éthanol dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux et on chauffe à 8000 pendant 8 heures. Après la réaction, on filtre le produit, on lave le produit solide ainsi obtenu
avec de l'éthanol puis on le sèche et on le pulvérise.
La résine échangeuse d'anions ainsi obtenue (appe-
lée pour simplifier "CR-9") a les caractéristiques suimvantes:
Capacité d'échange d'ions: 2,7 meq/g de résine sèche.
Teneur en eau: 74 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
EIPLE 10.-
On introduit 50 g d'un copolymère obtenu comme dans l'exemple 1(1) si ce n'est qu'on utilise 38 g (0,21 mol) d'acrylate de 2-éthylhexyle avec 18,9 g (0,2 mol) de 1,2-diméthyl imidazole et 200 ml d'éthanol dlans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux et on chauffe à 8000 pendant 8 heures. Après la réaction, on filtre le produit et on lave le produit solide ainsi obtenu
avec de l'éthanol puis on sèche et on broie.
La résine échangeuse d'anions ainsi obtenue (appelée pour simplifier "CR10n) a les caractéristiques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 2,5 meq/g de résine sèche Teneur en eau: 70 % (g/g de résine humide) Granulométrie: passant au tamis de 0,105 mm d'ouverture
de maille.
EEMPLE 11.-
1) On introduit une solution mélangée de façon homogène comprenant 75 g (0,49 mol) de chlorométhylstyrène, 45,5 g
(0,19 m.ol) de divinylbenzène (pureté 55 %), 53 g d'iso-
octane et 1 g d'azobisisobutyronitrile dans une solution aqueuse préparée par dissolution de 3 g de chlorure de sodium, 1,5 g de polyvinylpyrrolidone (poids moléculaire moyen: 3,6 x 104) et 0,3 g de pyrophosphate de sodium dans 300 ml d'eau. On agite suffisamment ce système pour disperser uniformément les monomères et en introduisant de l'azote gazeux, on fait réagir par chauffage à 80oC pendant 7 heures. On filtre le copolymère ainsi obtenu, on le lave à l'eau et on le chauffe à température élevée pour éliminer l'excès d'eau et d'isooctane jusqu'à siccité. Le produit est constitué de particules sphériques translucides et le
rendement est de 103 g.
* 2) On introduit ensuite 20 g du copolymère ainsi obtenu avec 20 g d'imidazole, 3,9 g d'hydroxyde de sodium, 40 g de toluène et 40 g d'éthanol dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux et on chauffe à 80o0 pendant 6 heures. On filtre le mélange réactionnel, on lave le produit solide ainsi obtenu avec de 1' eau et on sèche sous pression réduite. le polymère réticulé ainsi obtenu est
appelé "polymère intermédiaire A".
3) On introduit ensuite 15 g du polymère intermédiaire À avec 4,5 g d'épichlorhydrine, 30 g de toluène et 30 g d'éthanol dans un ballon muni d'un agitateur et d'un
réfrigérant à reflux et on chauffe à 800C pendant 10 heures.
On filtre le mélange réactionnel, on lave le produit solide ainsi obtenu avec du méthanol puis avec une solution à 3 % d'hydroxyde de sodium et une solution à 3 % d'acide
chlorhydrique et finalement on lave suffisamment à l'eau.
Après lavage, on chauffe jusqu'à siccité le produit solide ainsi obtenu. la résine échangeuse d'anions poreuse ainsi obtenue (qu'on appelle pour simplifier "OR-11") a les caractéristiques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 2,2 meq/g Volume des pores: 0,53 cm3/g Diamètre moyen des pores: 20 nm Granulométrie: séparée aux tamis de 0,074 et 0,044 mm
d'ouverture de maille.
EXEMPILE 12.-
1) On introduit 30 g d'un copolymère obtenu comme dans l'exemple 11(1) si ce n'est qu'on utilise 85 g (0,56 mol) de chlorométhylstyrène et 27,3 g (0,12 mol) de divinylbenzène (pureté: 55 %) avec 34,1 g d'imidazole, 6,7 g d'hydroxyde de sodium, 60 g de toluène et 60 g d'éthanol dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux et on chauffe à
8000 pendant 6 heures.
On filtre le mélange réactionnel, on lave à l'eau le produit solide ainsi obtenu et on sèche sous pression réduite. On appelle le copolymère réticulé ainsi obtenu
"polymère intermédiaire B".
2) On introduit 20 g du polymère intermédiaire B avec 6,7 g d'épichlorhydrine, 40 g de toluène et 40 g d'éthanol dans un ballon muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux et on chauffe à 8000 pendant 10 heures. On filtre le mélange réactionnel, on lave le produit solide ainsi obtenu avec du méthanol puis avec une solution à 3 % d'hydroxyde de sodium et une solution à 3 % d'acide
chlorhydrique et finalement on lave suffisamment à l'eau.
On chauffe le produit solide ainsi obtenu Jusqu'à siccité.
La résine échangeuse d'anions poreuse ainsi
obtenue (appelée pour simplifier "CR-12") a les caractéris-
tiques suivantes: Capacité d'échange d'ions: 2,4 meq/g Volume des pores: 0,69 cm3/g Diamètre moyen des pores: 50 nm Granulométrie: séparée aux tamis de 0,074 et 0,044 mm
d'ouverture de maille.
EEMPMLE D'ESSAI 1-Essai in vitro -
1) Essai in vitro d'adsorption du cholate de sodium
par diverses résines échangeuses d'antions.
Dans 13 erlenmeyers on introduit 50 ml d'une solution contenant 0,43 mg/ml de chnlate de sodium ajustée avec une solution de tampon acide phosphorique (0,25 M; pH 7,5) et 50 ml de chacune des résines CR-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 et 12 ou de Oholestyramine. Après incubation à 370C pendant 24 heures, on centrifuge le mélange, on recueille la solution surnageante et on la soumet à une analyse quantitative du cholate de sodium résiduel selon une méthode enzymatique (avec un réactif de mesure de la concentration en acides biliaires
(Sterognost-3a) fabriqué par Daiichi Pure Chemicals Co.).
Les résultats ainsi obtenus figurent dans le tableau 1.
TABTLEAU 1
Proportions (%) de cholate de sodium fixées.
Cholestyramine 29
CR-1 74
CR-2 75
CR-3 75
CR-4 62
CR-5 70
CR-6 72
CR-7 67
CR-8 60
CR-9 64
CR-10 72
CR-11 30
-CR-12 35
Les résultats du tableau 1 montrent que les' résines échangeuses d'anions de l'invention adsorbent une quantité considérable de cholate de sodium dans la
solution tampon d'acide phosphorique.
2) Essai in vitro de l'adsorption du cholate de sodium par des résines lorsque la concentration et la nature de la
solution tampon varient.
Dans des erlenmeyers, on introduit 30 ml d'une solution contenant 0,43 mg/ml de cholate de sodium ajustée avec diverses solutions tampons et 30 ml des résines CR-2, 4, 9, 12 ou de Cholestyramine. On effectue l'essai d'adsorption comme en 1) et on détermine la quantité résiduelle de cholate de sodium. Les résultats ainsi
obtenus figurent dans le tableau 2.
TABLEAU 2
Con- Proportions (%)de cholate cen-..de sodium fixé Solutionstr-Co touions tions lestyr- CR-2 CR-4 CR-9 CR-12 tampons (M) amine Solution tampon 00o 90 98 93 94 60 d'acide phosphorique
" 0,05 23 78 73 75 38
0,25 29 75 62 64 35
Solution tamnpon dtacpon 0,25 22 65 52 54 33 d carbonid e carbo nique Solution tampon d'acide phosphorique: on utilise le dihydrogénophosphate de potassium
Solution tampon d'acide carbonique: on utilise l'hydro-
génocarbonate de sodium.
Les résultats du tableau 2 montrent qu'avec les résines échangeuses d'anions CR-2, 4, 9 et 12 de l'invention dans les solutions tampons d'acide phosphorique, la diminution de la vitesse d'adsorption dépend moins de la concentration de la solution tampon et qu'il existe une capacité élevée d'adsorption du cholate de sodium dans la
solution tampon d'acide carbonique.
On voit donc que les résines échangeuses d'anions de l'invention sont capables d'adsorber sélectivement le
cholate de sodium même en présence de divers ions minéraux.
Ceci indique que les résines échangeuses d'anions de l'invention sont extrêmement utiles dans les voies
intestinales o divers ions minéraux sont présents.
3) Essai in vitro d'adsorption du cholate de sodium
par les résines lorsque le pH varie.
Dans des erlenmeyers, on introduit 30 ml d'une solution contenant 0,43 mg/ml de cholate de sodium ajustée avec des solutions tampons d'acide phosphorique ayant divers pH et on ajoute de plus 30 ml des résines 0R-24, 9 ou 12 de Cholestyramine. On effectue l'essai d'adsorption comme en 1) et on détermine la quantité résiduelle de
cholate de sodium.
- Les résultats ainsi obtenus figurent dans le
tableau 3.
T-ABlEAU 3 Solution Proportions (% de cholate tampon d' - de sodium.fixé
acide phos- pH Cho-
cphoriqud e plestyr- CR-2 CR-4 CR-9 CR-12 amine
0 25M 6, 0 32 73 67 65 36
" 710 24 70 65 61 34
" 8,0 29 74 62 65 35
Solution tampon d'acide phosphorique: on ajoute de l'hydrogénophosphate de sodium en la quantité indiquée dans le tableau 3 puis on ajuste le pH avec de l'acide
chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium.
les résultats ci-dessus montrent que les résines échangeuses d'anions de l'invention sont très efficaees pour adsorber le cholate de sodium à un pH de 6 à 8 et avec une concentration de la solution tampon de 0,25 M, c'est-à-dire dans des conditions voisines de celles observées in vivo (c'est-à-dire dans les voies intestinales). 4) Essai in vitro d'adsorption de divers sels de
sodium d'acides biliaires par les résines.
Dans les erlenmeyers, on introduit 30 ml d'une solution de divers sels de sodium d'acides biliaires (glycocholate de sodium, taurocholate de sodium et désoxycholate de sodium) ayant une concentration de
0,43 mg/ml ajustée avec une solution tampon d'acide phos-
phorique (0,25 M; pH 7,5) et on ajoute de plus 30 ml des résines CR-2,4, 9 ou 12 ou de Cholestyramine- On effectue l'essai d'adsorption comme en 1) et on détermine la quantité résiduelle de sels de sodium d'acides biliaires. Les
résultats ainsi obtenus figurent dans le tableau 4.
TEABLEAU 4
Sels de Proportions (%) de sel de sodium sodium- d'acides biliaires fixés Cho- d'acides Co d'acides lestyr- CR-2 CR-4 CR-9 CR-12 biliairesame amine Glycocholate de go(1ium odlum 35 71 63 59 35 Taurocholate de aodium odium 45 82 85 76 47 Désoxycholate de sodium 85 93 93 91 40 Les résultats du tableau 4 montrent que les résines échangeuses d'antons de l'invention sont très efficaces pour adsorber les sels de type désoxy (désoxycholate de sodium) de type conjugué avec la glycine (glycocholate de sodium) et de type conjugué à la taurine (taurocholate de sodium) qui sont abondamment présents in vivo (c'est-à-dire dans les voies intestinales) en plus
du cholate de sodium.
) Coefficient d'échange d'ions en équilibre des résines échangeuses d'anions avec l'acide phosphorique
et le cholate de sodium.
Dans un erlenmeyer, on introduit 30 mg de résine CR-2 ou de Cholestyramine et on ajoute de plus 30 ml d'une solution d'acide phosphorique ou d'une solution de cholate
de sodium préparées pour que la concentration soit équiva-
lente au groupe d'échange d'ions de la résine. On incube le mélange à 3700 pendant 24 heures puis on mesure la quantité résiduelle d'acide phosphorique ou de cholate de sodium. On calcule ensuite le coefficient K d'échange
ionique à l'équilibre par la formule suivante.
Les résultats obtenus figurent dans le tableau 5.
cP [lx] [CL-] KXp = [-] [X-] C * [Éw X-3
[X], [CQ-]:
rX], [Ce-]: moles de Ix ou de C- fixées sur la résine
lors de l'équilibre de l'échange d'ions.
moles de X Du de Ci1 présentes dans la solution lors de l'équilibre de l'échange ions. Ta!BLEU 5 pAC'L.e;A cnJ.Tc rné LÉ e. --' Ai& oidTiZsphor c2 1ique) Résine K C hr.R K Acide CúG- %:CR. phosphriqd Cho- lestyr- '0O45 14 32 amine
CR-2 0, 24 65 271
Kacide cholique Kacide cholique / Éacide phosphori-
acide phosphorique ae Cl que 0 Les résultats ci-dessus montrent que la résine échangeuse d'anions de l'invention (CR-2) est caractérisée par une faible affinité pour les ions acide phosphorique et une grande affinité pour les ions acide cholique et les valeurs de Eacide choliqueg acide phosphorique, expliquent la forte activité d'adsorption des acides biliaires observée dans l'exemple d'essai 1 (1) à (4) en présence d'acide
phosphorique.
EXEMPLIE D'ESSAI 2-Essai in vivo sur la souris -
On utilise des groupes de cinq souris miles IOR-JOL pesant 18 g. Au premier groupe de souris on fournit un aliment en poudre pour souris préparé par
Nippon Clea Japan Inc. auquel on a mélangé 1 % de cholesté-
rol et 0,5 % de poudre de bile de boeuf, à raison de 2 g pour 10 g de poids par Jour et on fournit de plus au deuxième et au troisième groupe de souris respectivement la résine OR-2 et la résine Cholestyramine. On mélange la résine à l'aliment à raison de 2,5 % de l'aliment. Le septième Jour après l'administration de l'aliment riche en cholestérol et des médicaments, on recueille le sang au
niveau du plexus rétro-orbitaire et on détermine quantita-
tivement la quantité totale de cholestérol dans le plasma sanguin centrifugé. Les résultats obtenus figurent dans le
tableau 6.
TABLEAU 6
Cholestérol plasma- dbR'lm ition tique total (mg/dZ); (%) Témoin 105t2 2.1 100 Aliment à 1 % de cholesterol 164,8 5,1 0 Aliment à 1 % de cholesterol ** + cholestyramine 1325 5p3 54,2 Aliment à 1 % de cholestérol- 1089 49 938
+ CR-2
** P < 0,01
Les résultats ci-dessus montrent que la résine échangeuse d'anions de l'invention est efficace pour
abaisser in vivo la teneur en cholestérol.
EXEMPLE D'ESSAI 3 - Essai in vivo sur le lapin -
On utilise des groupes de 5 à 7 lapins néo-zélan-
dais males pesant 2,2 kg. Au premier groupe de lapins on fournit un aliment préparé par Oriental Yeast Co. et contenant 0,67 % de cholestérol à raison de 40 g/kg par jour et au deuxième et au troisième groupe de lapins on fournit de plus respectivement de la résine CR-2 et de la Cholestyramine. On mélange la résine à l'aliment à raison de 0,5 %. Le septième jour apres l'administration de l'aliment riche en cholestérol et des médicaments, on recueille le sang dans une veine de l'oreille et on mesure la quantité totale de cholestérol dans le plasma sanguin centrifugé avec le Oholesterol-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). Les résultats obtenus figurent
dans le tableau 7.
TABLEAU 7
Oholestérol plasma- d'i ition tique total (mg/dî) (%) Témoin 4470 + 511 100 Aliment à 0,67 % de cholesterol 378,0 3310 0
Aliment à 0,67 % -
de cholesterol
+ 381,3 + 40,7 O
cholestyramine
Aliment k 0,6,7 %.
cnoestero 193,3 376 55.3 cLe Chol 193 3 +3716 55.3
À+ CR-2 -
** P < 0.01
Les résultats ci-dessus montrent que la résine échangeuse d'anions de l'invention est efficace pour
abaisser in vitro la teneur en cholestérol.
REVUNDICATIONS
1. Médicament hypocholestérolémiant caractérisé
en ce qu'il consiste essentiellement en une résine écbhangeu-
se d'anions insoluble dans l'eau composée de 10 à 90 moles % d'un motif représenté par la formule A R4a
-CH2-C
A R3a- _.- Rla ay R2a Ot Rla représente un radical alcoyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone, un radical aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de carbone ou un radical CH2CH(OH)CH201; R2a représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant 1 à 17 atomes de carbone, un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone ou un radical aralcoyle comportant 7 ou 8 atomes de carbone; R3a représente un radical alcoylène comportant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoylènecarbonyle comportant 2 ou 3 atomes de carbone ou un radical carbonyle; R4a représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou 4a un radical éthyle; et XI représente un ion halogène, un ion hydroxy ou 1/2 ion sulfate, de O à 90 moles % d'un motif structural représenté par la formule B R Ilb
-CH -C-.B
2 B
-C2-C.....
R2b o Rlb représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle; et R2b représente un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone, un radical
À* 30
Il -C-03 (o R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle comportant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical glycidyle) ou un radical acryloxy, et de 0,1 à 30 moles-% d'un motif représenté par la formule C R 11c
-CH2-C-
2 I R c 2c......C -CH-2c Rle oU Rîo représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R2c représente un radical arylne comportant 6 à 8 atomes de carbone, un radical alkylène comportant 1 à 12 atomes de carbone ou un radical o O Il.11
-C-O- (CH2CH2O) n-C-
(o n = 1 à 8).
2. Agent hypocholestérolémiant selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composant a est présent à raison de 0,1 à 10 moles % et la teneur en eau de
la résine est de 65 à 90 % en poids.
3. Agent hypocholestérolémiant selon la revendication 1, caractérisé en ce que-le composant C est présent à raison de 0,5 à 5,0 moles % et la résine est un gel
ayant une teneur en eau de 65 à 90 % en poids.
4. Agent hypocholestérolémiant selon la revendication 1., caractérisé en ce que le symbole RF du composant B représente un radical aryle comportant 6 à 8 atomes de carbone et le symbole R2c du composant 0 représente
un radical arylène comportant 6 à 8 atomes de carbone.
5. Agent hypocholestérolémiant selcn la revendication 4, caractérisé en ce que le symbole R2b du composant B représente un radical phényle et le symbole Nc
du composant C représente un radical phénylène.
6. Agent hypocholestérolémiant selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composant C est présent à raison de 12 à 20 moles % et la résine est poreuse.
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