JPS60209523A - コレステロ−ル低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、コレステロール低下剤に関し、更に詳しくは
イミダゾリウム塩を官能基とする強塩基性陰イオン交換
樹脂を主成分とするコレステロール低下剤に関するもの
である。

陰イオン交換樹脂を、血中コレステロールを低下させる
ためのいわゆるコレステロール低下剤として応用するこ
とは既に知られている（米国特許第３，４９９，９６０
号、同第３，７８０．１“７１号、英国特許第９２９，
３９１丹、特開昭５３　１　（１３８６号）０１合イオ
ン交換１１１Ｊ脂の服用によ多血中コレステロールが低
下する機序は次のように考えることができる。即ち、塩
基性陰イオン交換樹脂は腸管内に存在する胆汁酸を吸着
固定１〜てｔｉｌｌ汁酸が再吸収されることを妨げ、肝
臓において胆汁酸と平衡関係にあるコレステロールの胆
汁酸への変４４が促進され、その結果、血中コレステロ
ールが低下する。

従来、コレステロール低下剤として用いられている塩基
性陰イオン交（・’ｑ　ｔｙＨ脂の代表的なものは脂肪
族第四級アンモニウム塩を官能基として有するイオン交
換樹脂である（米国特許第３，４９９，９６０号、同第
３，７８０，１７１号）。しかしながら、これらの陰イ
オン交換樹脂は活＋１１が似いために、１１１用号が多
く（８〜１６２／日）飲みにくいとの欠点を有している
。

また、この脂肪族第四級アンモニウム塩を官能基とする
陰イオン交換樹脂は、架橋重合体上に導入されたハロア
ルキル基に脂肪族第三級アミンを反応させることにより
製造されるが、得られた陰イオン交換樹脂には、脂肪族
アミン／ＰＩｒ有の悪臭がつきまとい、その−１までは
実用に供することはできない。そこで、Ｔ際には１．コ
イオン交（；λ樹脂マ；面にコーティングを施すことに
よりその悪臭を低減せしめているが、表面コーティング
によるイオン交換容量の低下のためＢｊ用−の増大を余
儀なくされている。

このような欠点を胡決するために、本発明者らは噴イオ
／交換基の形成にイミダゾールを使用する陰イオン交換
樹脂を製造し、これを主成分とするコレステロール低下
剤を発明し、特開昭５７−２４３１０号として既に出？
項している。

該発明（徒、従来の欠点を克服するもつであるが、なお
一層の高活姓品がｇ−４れる。

即ち、咳発明の１☆イオン交札（パ’ｌ’Ｆｇ　＋１、
］・ロメチルオキシラン化合物をイミダゾール類に反応
させ得られた変性イミダゾール類を多官能性エポキシ化
合物と反応させて製造されるものであるが、前記変性イ
ミダゾール顛は、イミダゾール、イミダゾールとハロメ
チルオキシラン化合物の１゛１付加俸、１：２付加体及
びオリゴマーの混合物であり、かつ、分離不能であるた
め、得られる陰イオ　そン交換樹脂は、イミダゾールに
基づく塩基性交換　基基のうち、中性塩分解能に寄与す
るイミダゾール　しム塩基の含有費が少なく、従来品と
比較して高活　％性なものの、なお一層の高活性品が望
まれる。　を本発明の目的は、悪臭がなく胆汁酸に対し
て高　次い吸着活性を有する強塩基性陰イオン交換樹脂
を主成分とするコレステロール低下剤を提供することで
ある。

本発明のコレステロール低下剤の主成分として用いられ
る強塩基性陰イオン交換樹脂は、　（■　次式（■）：
　次 〔式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１７のアルキル基
又は炭素数６〜８のアリール基を表わし、及びＲ８は同
一であっても異なっていてもよく、れぞれ水素原子又は
炭素数１〜３のアルキルを表わし、Ｒ４は水素原子又は
メチル基を表わ、Ｙｅは・・ログンイオン、水酸化イオ
ン又は（硫酸イ″オン）を表わし、ｎは１以上の整数表
わし：Ａｒは、 式： 式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ３は前記と同義である。）、式
： 式中、Ｒ＋　、ＲＬ　、Ｒｓ　、、Ｒ，及びＹｏは前記
と同義である。） ム塩を官能基とする強塩基性陰イオン交換樹脂である。

前記式（１）において、炭素数１〜１７のアルキル４二
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキ
シル、シクロヘキシル、ウンデフル、ヘプタデシル等の
直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基が挙げられ；炭素
数６〜８のアリール基としては、フェニル、トリル、キ
シリル等が挙げられ；炭素数１〜３のアルキル基として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イノプロピル、シ
クロプロピルが挙げられ；ハロゲン原子としては、塩素
、臭素等が挙げられる。

多官能性エポキシ化合物は、オキシラン環を２個以上有
するものであれば、如何なるものでもよいが、エポキシ
当量１００〜３，０００のものが好ましい。かかるエポ
キシ化合物の具体例としては、ビスフェノール系エポキ
シ樹脂、ポリグリコール系エポキシ樹脂、脂環系エポキ
シ樹脂、カルｙｌ？ン酸系エポキシ樹脂、アミン系工、
Ｉ！キシ樹脂、ノボラック系工Ｉキシ樹脂等が挙げられ
るθハロゲンイオンとしては、塩素イオン、臭素イオン
、ヨウ素イオン等が挙げられる。

これらの置換基で特定される強塩基性陰イオン交換樹脂
を構成する高分子物質の分子量は該茜分子物質で水不溶
性である限シ特に制限はない。本発明の好ましい強塩基
性陰イオン交換樹脂の具体例は次のとおシである。

また、本発明の強塩基性陰イオン交に樹脂のシー径は５
０メツシユ（タイラー）を通コ、１するもの、一般には
５０〜３２５メツシユにあることが好捷しい。

本発明のイミダゾリウム塩を官能基として有する強塩基
性陰イオン交換樹脂は、本発明者等（・てよりｅ（Ｃ出
願すＦｌ−ｆｃ、特ＦＪ１ｎＶ　５８−２８０５５号（
改良された陰イオン交換樹脂のイ（・′」遣方法）に記
載の方法によって製造することが可能である。長・ｊち
、ハロメチルオキシラン化合物とイミダゾ−１１回を反
応させてイミダゾリウム塩を主鎖に有する高分子四級塩
（中間体）をつくり、これを多官能性エポキシ化合物で
樹脂化することによりｔｊ　＞％される。

ｉｌｌ　ハロメチルオキシラン化合物 下記の一般式で示される。

山 ■ ここで、Ｘｉはノ・ログン原子、特に塩素、臭素又はヨ
ウ素原子でちシ、山は前記と同義である。このような化
合物の具体例としては、エピクロルヒドリン、工♂ブロ
ムヒドリン、β−メチルエピクロルヒドリン等が挙げら
れる。これらは、併用することができる。

（２）”　イミダゾール類 下記一般式で示される。

責。

ここで、：Ｊ　、　Ｒｔ　及びＲ８は前記と同義である
。

このχう′なイミダゾール類の具体例を挙げれば、ダゾ
ール、２−イソプロピルイミダゾール、２−ウンデシル
イミダゾール、２−ヘプタデシルイミダゾール、２−フ
ェニルイミダゾール、２．４−ソメチルイミダゾール、
２−エチル−４−メチルイミダゾール、２−フェニル−
４−メチルイミダゾール等である。

前記式（ＩＩ）で示されるハロメチルオキシラン化合物
と前記式（１１０で示されるイミダゾール類とを反応さ
せることにより調製される。

反応溶媒としては、前記反応成分に対し不活性なもので
あシ、かつ、後述する多官能性エポキ７化合物による樹
脂化を妨げないものであればさしつかえないが、分子量
の大きな高分子四級塩の―製には特に水が好ましい。

反応モル比は、イミダゾール類１モルに対してハロメチ
ルオキシラン化合物０，９〜１．５モルであることが好
ましく、１〜１．１モルであることが更に好ましい。

反応温度は、通常、３０〜１５０℃であシ、特に５０〜
１２０℃が好ましい。３０℃未満では反応速度が遅く、
１２０℃を越えると副反応が起こシやすいので好ましく
ない。

また、イミダゾール類にハロメチルオキシラン化合物を
５０〜８０℃で滴下し、滴下終了後、８０〜１２０℃に
昇温するととが好ましい。

反応時間は、２〜３０時間が適当である。以上の反応に
より、前記式（Ｉ）で示される高分子四級塩のうち、Ａ
ｒが、 ＸがＨｉｔのものがイ（トられる。

更に、アルカリ処理を行なうとＡｒが のものが得られる。

アルカリ処理剤としては、例えばＭａｉｌ、　、　ＫＯ
Ｈ等のアルカリ金属の水酸化物、Ｃａ（ＯＨ）ｚ等のア
ルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。アルカリ処
理剤の使用量は、ハロメチルオキシラン化合物１モルに
対して０．０　（１１〜０．５モルであるこトカ好まし
く、０．０１〜０．３モルであることが更に好ましい。

通常、水溶液として用いるのが好ましい。

反応温度は、通常０〜５０℃であり、特に１０〜２５℃
が好ましい。反応時間は、１〜５時間が適当である。

反応溶媒として水を用い、前述の条件に基づいて得られ
る高分子四級塩の前記式（１）ＶＣおけるｎは、約１以
上であシ、通常５〜５０である。

「多官能性」とは、オキシラン環を２個以上有している
ことをいう。

本発明で使用するのに摘した多官能性エポキシ化合物の
一部は、エポキシ当量１００〜３，０００程度のエポキ
シ樹脂を指し、具体的には下記のものカする。ビーフエ
ノール系エポキシ樹脂（例えば、ビスフェノールＡジグ
リシジルニーデル）、Ｉリグリコール系エポキシ樹脂（
例えば、エチレングリコールジグリシヅルエーテル、グ
リセリントリグリシジルエーテル、トリメチロールデロ
ノ９ン）　ＩＪグリシジルエーテル）、脂環系エポキシ
樹脂（例エバ、ビニルシクロヘキセンジエポキサイド）
、カルボン酸系エポキシ樹脂（例えば、フタル酸ヅグリ
シヅルエステル）、アミン系エポキシ樹脂（例えば、Ｎ
、Ｎ’−４，４’−ジフェニルメタンテトラグリシジル
アミン、ジグリシジルアニリン、次式；（財）： （式中、Ｒ１，Ｒｔ　、Ｒ３、＆及びＹ　は前記と同義
であ！Ｄ、ｎｌは０以上の整数を表わす。）で示される
イミダゾリウム塩基を有するジグリシジル化合物、ノボ
ラック系エポキシ樹脂（側光ば、フェノールノがラック
グリシジルエーテル）、ホリフェノール系エポキシ樹脂
（例えば、テトラヒドロキシフェニルエタンテトラグリ
シジルエーテル７）。これらは併用するととができる。

なお、前記式（財）で示されるイミダゾリウム塩基を有
するジグリシジル化合物の合成は、（３）にて調製した
高分子四級塩に所定量のハロメチルオキシラン化合物を
反応させた後、アルカリ処理を行なう方法により可能で
ある。

（式中、Ｒｒ、Ｒ２、’、Ｒｓ　、Ｒ４、Ｘ　、　Ｘ＋
　、Ｙｏ及びｎ、は前記と同義である。） 前記のようにして調製した高分子四級塩と多官能性エポ
キシ化合物との加熱硬化反応は、両者を所定割合で均一
に混合した後、加熱することによシ行なわれる。一般に
、多官能性エポキシ化合物は高分子四級塩との合計管の
１０〜７０■」景チ、好ましくは２０〜６０重骨−の量
で使用され、加熱は６０〜１９０’Ｃ，好−ましくけ７
０〜１８０°Ｃで行左われる。加熱時間は３〜１５時間
程度である。加熱硬化は希釈剤の存在下に行左うことが
できる。希釈剤の具体例としては前記した溶媒（例えば
水）などが挙げられる。

また、多官能性エポキシ化合物として、前記式（財）で
示されるイミダゾリウム塩基を有するジグリシジル化合
物を用いる場合は、前記のようにして調製した高分子四
級塩にその一部と反応し得る所定量のハロメチルオキシ
ラン化合物を反応させた後、アルカリ処理を行なうこと
によル、前述のジグ＋１シソル化合物の合成及び高分子
四級塩との混合が同時にできるので、これを加熱するこ
とによシ、樹脂化する方法も可能である。

（６）生成強塩基性陰イオン交換樹脂の粒状化前述の反
応によって、強塩基性陰イオン交換樹脂の樹脂塊が製造
されるので、これを適当表粒度に粒状化する。

粉砕の一つの手段は、ボールミル等の適当な粉砕装置で
粉砕することである。

粉砕の他の手段としては、本発明に係る強塩基性陰イオ
ン交換樹脂の特性を利用したものであって、樹脂塊を条
間・の水性媒体中で水和させて、自己崩壊させることで
ある。水性媒体としては、水の他にメタノール、エタノ
ール等が挙げられ、水和温度は２０〜１００℃程度であ
る。

粒状化後、前述の水性媒体で洗浄を行なって可溶性の未
反応物を除去し、乾燥することにより粒状状態の本発明
に係る強塩基性陰イオン交換樹脂が得られる。

このようにして得られた強塩基性陰イオン交換樹脂は次
の特性を有する。

中性塩分解能：２．５〜５．５ｍｅφ乾燥樹脂粒　径：
５０〜３２５メツシユ これらの各種特性は、下記する製造例１に記載した方法
に基づいて測定された。

本発明のイミダゾリウム塩を官能基として有する強塩基
性陰イオン交換樹脂は、構成成分として用いる高分子四
級塩が、従来品に比し、低分子量体の混入が極めて少な
いため、中性塩分解能に寄与するイミダゾリウム塩基の
含有量が多い。従って、胆汁酸吸着活性が高く、即ち、
コレステロール低下作用が強力である。また樹脂の着色
が少なく、かつ、無臭であるため、医薬としての有用性
が極めて高い。

次に、本発明の強塩基性陰イオン交換樹脂の急性毒性に
ついて説明する。

ＩＣＲ−ＪＣＬ　系マウスを用い、１チトラがカント溶
液を分散媒とした懸濁液にて経口投与し、１週間後の死
亡率からＬＤｓｏ値をめたところＬＤ、。値は５ｒ／ｋ
ｇ以上であった。

本発明のコレステロール低下剤の服用量は、従来品に比
し高活性のため成人１日％　０．５〜１０？、好ましく
は１〜４２であり、通常は毎日１〜３回に分けて使用す
る。

本発明のコレステロール低下剤を人体に投与するにあた
っては経口投与が普通用いられる。経口投与の場合は、
錠剤、細粒剤、顆粒割算の製剤で食前に服用するとよい
。また、水又はその他の溶液中に懸濁した状態で服用し
てもよい。

以下に本発明の製造例、試験例を掲げて、本発明を更に
詳細に説明し、その効果を明らかにする。

製造例−１ １）還流冷却器、温度計、撹拌器を設けた四ツロフラス
コ中に２−メチルイミダゾール７２゜４ｆをとり、水１
００　ｍｌを加えて均一溶液にした。

反応温度を５５〜６０°Ｃに保ち、４＋’、ｊ拌しなが
らエピクロルヒドリン８１．Ｆ＋　９を約１時間で白下
した。反応温度を９０°Ｃに上昇させ、この温度で１４
時間にわたって撹拌を続けることにより、高分子四級塩
（以下「中間体Ａ」という）の調斌”１液を得た。

１１）中間体Ａ　６３　ｔＸ！と三官能性エポキシ化合
物である［工目？ライト１００ＭＦ」（共栄社油脂化学
工典社ｉ！Ｉり３７部とを均一に混合させた後、通常の
エポキシ樹脂の硬化法と同様の方法で、８００Ｃで３時
間、１７０℃で５時間加熱硬化させた。

硬化物は放冷後に水中で放ｌ〃することにより容易に水
利崩壊して粒状の樹脂状体が得られる。生成した粒状化
物をエタノ−・し、水にて洗浄を行ない未反応物を除去
した。次いで、加熱乾燥を行ない得られた樹ｉ旨を？−
ルミルで粉砕した。

得られた強塩基性陰イオン交換樹脂（以下「ＣＲ−１」
と略記する）は下記の特性を有していた。

中性塩分解能　：　３．９　ｍｅｑ／？粒　径　：１０
０〜３２５メノンユ 上記の特性は以下に示す方′法によって〉１ζめられた
ものである。

中性塩分解絆：％ｔｉ脂を約３２とり、１．０Ｎ−Ｎａ
ＯＨ溶液１００−に５時間浸（りした後、中性になるま
で水洗する。減圧乾燥後、乾燥樹１旨２〜３ｆを４′腎
秤しくこの重量をＡ？　とする。）、これに０．５　Ｎ
　−ＮａＣ４溶液１００ｍ／を加え、４時間撹拌後−夜
放１斤する。吸引ｖ５過を行なった後、ｐでシΣ’＆　
（１，Ｉ　Ｎ　−ＨＣ／！、溶液で・角穴する（このと
きの滴定に要した。、Ｉ　Ｎ　−ＨＣＬ　ｉで；液の量
をＢ　ｍｅとする）。中性塩分！能は次式によってめら
れる。

中性塩分解能（ｍｅｑ／ｆ）＝ Ｂ　Ｘ　（ＨＣ１溶液の力ｆｔ１ｉ）／ｘｏＡ粒　径：
乾燥した樹脂をアルフレンド７リツシユ社製ボールミル
を用いて１〜２時間粉砕し、粉砕された樹脂を電磁式実
験用篩振盪機にて所定の粒度に篩分した。

以下に示すｆ・”１造例において得られた強塩基性陰イ
オン交換樹脂の特性も上記の測定法によってめられた。

隼ＩＪ　；／ｌ：例−２ １）　””端側−１−１）において得られた中間体Ａ７
５部と二官能性エポキシ化合物である「エポライト４０
．ＥＪ（共栄社油脂化学工業社！ｌＩ’ｉ　）　２５部
とを均一に混合させた後、製造例１−　Ｉ＋）と同様な
方法で加熱硬化及び後処理し７だ。

得られた強塩基性陰イオン交換４！４脂（以下ｒＣＲ−
２」と略記する）は下記の特性を有していた。

中性塩分角了ｆｉ旨　−４，１ｍｅｑ　７９粒　径：１
００〜３２５メツシュ 製造例−３′ １）２−フェニルイミダゾール６３．５　？、エピクロ
ルヒドリン４０．８　ｆを用いた他は’Ｐｌａ　例−１
−１）と同様な操作を行なうことにより高分子四級塩（
層下「中間体Ｂ」という）の調阜Ｉノ液を得た。

１１）中間体Ｂ７１部と二官能性エポキシ化合物でおる
「工２コートＦｔ２８Ｊ（シェル化学社牢ｖ）２９部と
を均一に混合させた後、４゛（端側−１−１１）と同様
の方法で加熱硬化及び後処理した。

得られた強塩基住陰イオン交換樹脂（以下ｒＣＲ−３」
と略記する）は下肥の特性を有していた。

中性塩分解能：　２．７＋ｎｅｑ／ｆ 粒　径：　１００〜３２５メツシュ 製造例−４ １）２−エチル−４−メチルイミダゾール４８．６’　
％　水６０７　、エピクロルヒドリン４０．８９を用い
た他は製造例−１−〇と−〕伏な操作を行なうことによ
ｐ高分子四級塩（以下［中間体ＣＪ、！：いう）の調製
液を得た。

１）　中間体Ｃ”／　０部と二官能性エポキシ化合物で
ある「エポライｌ−４０Ｅ　Ｊ　３０部とを均一に混合
させた後、集′↓端側−１−ｉｔ）と同様な方法で加熱
硬化及び後処理した。

得られた強塩基性陰イオン交換向脂（以下ｒＣＲ−４」
と略記する）は下記の特性を有し７ていた。

中性塩分解能：３．１ｍｅｑ／ダ 粒　径：　１００〜３２５メツシユ ｊｉｊｌｌ造で７・１ｌ−５ １）　イミダゾール３０ｙ、水３　ｔｌ　ｎｒｅ、エピ
クロルヒドリン４　＋１．８Ｌ？を用いた他は製ｉ′ｌ
！ｉ例−１−１）と同（、２な」Ｘ）作で行なうことに
より高分子四級塩（Ｊ−′ｉ、下「中４＋４体Ｄ」とい
う）の数５１′４パノβρをイ、また１、１１）中間体
Ｄ７１剖と二官能性上；ｊ９；＼−）／化合牛刀でめる
［ニーＩＰライト４０　Ｅ　ｊ　２９部とを均一に混４
−さぜた仁、隼し４口同−１−ｊｉ：ｌと１司ト、ζな
方法−〇プノ（］熱１１更化及び後４．ＩＩｉ、　Ｖ！
ｌ　した。

イ２ら１シ１Ｆ強塩苓４１：　ｊ、ｆイメ−ン多゛１・
：・（・１１廁（」〕に〕トｒＣＲ−５と略記する）４
−ｉ下記のＬ″ｌ１１性をン１１Ｌ−ｃいた。

中！（ＩＥ　、ｉ’、ｉ分１’）’ｒｅｌ’、：　４．
１ｍｅｑ／９粒　径：１０ｔ１〜３２５メツ′／ユ 製造例−６ 岬γ（イ例−１−１）において州られた中間体Ａ８５部
と四官ｆ１）１性工ポキシ化合物である［工、１５７−
トＹｌ（−４’３４　Ｊ　（東部化成社りｔ：ｊ、　）
　１５部とを均一に７昆合させた柿、年゛Ｉ端側−１−
ｉｆ）と同様な方法でカロ熱硬化及び後処理した。

得られた強塩其性陰イオン交換樹脂（以下［皿−６」と
略記する）は下記のｌ特性を有していた。

中性塩分解能：　４．６ｍｅｑ／ｒ 粒　径：１０（１〜３２５メノンユ 製造例−７ 製造例−１−１）において得られた中間体Ａ３０Ｋ１５
と 次式（Ｖｌ　： Ｈ３Ｇ− で示される二官能性エポキシ化合物２０部とを均一に混
合させた後、製造（＋ｌ：　−１−：ｌ）と１１０やニ
な方法で加熱硬化及び後処理した。

得られた強塩基性陰イオン交換樹脂（以下ｒＣＲ−７」
と略記する）は下記の特性を有していた。

中性塩分解能：　４．９ｍｅｑ／ｆ 粒　径；　１００〜３２５メツシユ 前記式（Ｖ）で示される二官能性エポキシ化合物は、次
のようにして合成した。

０）還流冷却器、湛度唱、撹拌機を設けた四ツロフラス
コ中に２−メチルイミダゾール２４．６９　（（’１．
３モル）を入れ、水５　Ｑ　ｍｅを加えて均一溶液にし
た。

（ｂ）　反応？ｆｒ＋　ｅを２５〜３０℃に保ち、撹拌
しなカラエピクロルヒドリン５５．５９　（０，６モ／
し）を１時間で滴下し、更に３時間撹拌を続けた（ｃ）
反１芯液の温度を０〜５℃に調整後、２０チ水酸化ナト
リウム水溶液５　Ｑ　ｒ　（０，３モル）を１時間で滴
下した。この温１１’Ｆで３１１８間ｆ−Ｊ　拌Ｉ屍け
ることにより、本化合物の調製液を得た。

製造例−８ １）　２−メチルイミダゾール４１　Ｆ　（０，５モル
）、エピクロルヒドリン４６．３　ｆ　（０，５モル）
、水６０ｍ１！を用いた他は製造例−１−１）と同様々
方法によって高分子四級塩（中間体Ａ）の調製液をイ静
た。

１１）前記のようにして調製した高分子四級塩を含む反
応液を４５〜５０℃に保ち、エピクロルヒドリン８．７
ｇ″（０，０９４モル）を撹拌下、１時間にわたって滴
下し、この温度で更に２時間反応を続けた。

１１１）室温に冷却後、２０チ水酸化ナトリウム水溶液
１８．９　ｙ　＜　ｏ、６９４モル）を１５分間にわた
って滴下した。この温度で更に２時間撹拌後、製造例−
１−ｉｉ）と同様な方法で加熱硬化及び後処理した。

得られた強塩基性陰イオン交換樹脂（以Ｔ’ｒＣＲ−８
Ｊと略記する）は下記の特性を有していた。

中性塩分解能：　５．０ｍｅｑ／ｒ 粒　径：　１００〜３２５メツシユ 三゛角フラスコ中に濃度２．５８Ｗ／ｍｅのコール酸ナ
トリウム水溶液３０ｍ１を入れ、これにＣＲ−１゜ＣＲ
−２，ＣＲ−３，ＣＲ−４，ＣＲ−５，ＣＲ−６，ＣＲ
−７゜ＣＲ−８及びコレスチラミンを各々３０■を加え
た。

３７℃で６時間インキュベートした後、遠心分離し上澄
み液を採取し、酵素反応法〔第−化学社訓の胆汁酸濃四
測宇用試；、ｔＨ（ステログツスト−３αキツト）を使
用〕により残存コール酸ツートリウムを定ｌ・トした。

セ・、−果を粁−１に示しブξ。

１′、ニー１ 結合したコール酸ナトリウムの；、１１合（イ）コレス
チラミン　４７ ＣＲ−１６５ ＣＲ−２６４ ＣＲ−３５１ ＣＲ，−４５３ Ｃｌマー５　６７ ＣＲ，−６７０ ＣＲ−７７８ ＣＲ，−８７８ フ４−１に示す結果から、本発明の強ＫＱ　：Ｉ、（１
，外陰イオン交換樹脂ＣＲ−１〜８は、各所のコール酸
ナトリウムを１敗着することが明らかである。

三角フラスコ中にか５度２．５８　ｍｇ／　ｍｅの各種
朋汁酸ナトリウム（グリココール酸ナトリウム、タウロ
コール１１Ｓ９ナトリウム、デオキシコール峻ナトリウ
ム）水溶液３０ｒｎ１．を入れ、これにＣＲ−１，ＣＲ
−８又はコレスチラミンを各々３０■を力［Ｉえ、１）
の方法で吸着状・づ１を爽施し、残存胆汁酸す）　ＩＪ
ウムを各々定ｊ、）シたつ 結果を表−２に示した。

表−２ 結合した鳴汁酸ナトリウムの゛・１合に）胆汁酸ナトリ
ウム　−□ コレスチラミン　ＣＲ−Ｉ　ＣＲ−８ グリココール酸ナトリウム　５４　７１　８０タウロコ
ール酸ナトリウム　６０　７６　８５表−２に示す結果
から、本発明の１塩７．−件陰イオン交換樹脂は、コー
ル酸ナトリウムのほかに生体内（腸管内）Ｋ多く存在す
るデオキシ体（デオキシコール酸ナトリウム）、グリノ
ン抱合体（グリココール酸ナトリウム）、タウリン抱合
体（タウロコール酸ナトリウム）に対しても高い吸着活
性を有することが明らかである。

試鴎例−２ラットによる生体白状１丁、へ体重１７５〜
１８０　ｆのＳｐｒａｇｕｃ　］）ａｗｌｅＹ系雄性ラ
ツ）（６；う０令、静岡実＠硝物共向組合）を１群７匹
として実験にイ１（シた。１週間予備飼育後、第１　’
ｉ！Ｔ、のラットには高脂肪食〔１チコレステロール、
０．５％ＩＩＩ’（汁末含有うット用粉末飼和（日本タ
レア社製）〕のみを、第２〜第４、第５〜第７、第８〜
第１０群のラットには、それぞれ、コレスチラミン（投
与量＝１２５．２５０．５００ツ／ｋｙ＞、ＣＲ−１（
投与ｉ：１２５．２５０，５００ｍＱ／１（９）、ＣＲ
−８（投与−吸：１２５．２５０．５００′ｒｑ　／　
ｋｇ）を蒸留水に懸濁したものを１日１回強制軽口投力
した。高脂肪食及び薬物投与から７日後にラット尾静脈
よシ採面し、遠心分離した血漿中の絆コレステロール量
を和光純薬社製コレステロールテストワ：１−キットを
用いて定量した。結果を表−３に示した。

表−３に示す結果から、本発萌の強塩基性陰イオン交換
樹脂ＣＲ−１及びＣＲ−８１ｄ、生体内においてコレス
テロール低下作用を有することが明らかである。

対照　５１±２１００ 高脂肪負側　１７５±１５　。

高脂肪負側＋　１２５　１６０±１１　１２°１コレス
チラミン　２５０　１６’６±１０　７°３５００　１
３８±１２°　２９・Ｓ 高脂肪負側＋　１２５　１２４±７４　４１°１ＣＲ−
１２５０１２６±８＃１３　３９°５５００　１１１±
６°　５１・６ 高脂肪食飼＋　１２５　１０７±６＃＊　５４°８ＣＲ
−８２５０１１８±６％’＃　４６・０試験例−３ウサ
ギによる生体内試験 ｌ）体重２．０〜２．２　ｋｌＦのＮｅｗ　Ｚｅａｌａ
ｎｄ　ＩＫ’ｈｔ　ｔｅ系雌性ウサギ（４ケ月令）を１
群７匹として実験に供した。

予備飼育？・′・、高脂肪食［ｔｌＪ　７％＝ルステロ
ール含有ウサつｆｉＪ〜１（オリエンタン１１冒’！　
（ｉＩ）社製）　］で８０間Ｎｉ］育し、高脂血症つ→
ツギをイ！）だ。高脂血症状能がほぼＩＨ１ゼ１″度の
ウサギを２択し７１Ｔ７分けを行なった。

？Ｆ”、　ｌ　７！’ｒのウサギには引きＫ）５き高）
１１１肪食のみを、Ｆｊ）：　２及び第３群並びに第４
〜Ａ、ｉＩ、　６群のウサギには、コレスチラミン（検
力時：　１２５　、５００Ｆ７／に９）、ＣＲ−８（投
与；ご：３１．２５．１２５．５００〜／に９）を蒸留
水に鼾濁したものを１日１［−１強制経口投与した。

高肯肋食及び薬物投与から１週將、２週後及び３週後に
ウサギの耳介静脈より採血し、遠心分離した血漿中の絹
コレステロール娼を和光紬薬社製コレステロールテスト
ワコーキットを用いて定量しまた。ｌ’：　宋を表−４
ａに示した。

表−４ａ 高脂肪食＋　１２５　４９３±４１　９１７±６４　１
１２２±９８コレスゲ−ラミン　５００　．４９４±４
４１　７８１±６０林　８４３±６６″＃高脂肪食＋　
３１．２５　４８７±４０　８６２±４６１０９５　＋
６９ＣＲ−８１２５４８９±４０　６６８±５１　＊ｎ
　７９６土７１＊＃５００４９３：ｌ：４２５１６±６
３＃＊３６８±５８′＃＊”　Ｐ　＜　０．０１ ＊と”　Ｐ＜０ｊＢ）１ ２）　特開昭５７−２４３１０号の製ｊ鴬仮１ｉ　］　
ｉて記載の方法に従い製造した陰イオン交ｔ）樹脂（以
下ｒＣＲ−９４という）について、１）と同縁の試験を
行ない、その結果をＨ−４ｂに示した。

マモ　−　４　ｂ 高１脂肪食　−４３７±３３　８５０±！：５　１１３
８＋１１１高脂肪食＋　２５０　４３５±３５　７７１
±６ｆｌ　１０３７±６６ＣＲ−９５００４３６±３６
　６２５±７６　６２９±７５′＃＊３）表−４ａ及び
表−４ｂから、それぞれについて抑制率をめ、５−４ｃ
に示し７た。

コレスチラミン　１２５　１０．４　８．２５（＋０　
、　３９．３　４９．１ ＣＲ−８３１，２５２０，７１１，２ １２５６２，２５５，２ ５００９５，１１１８，０ ＣＲ−９２５０’　１Ｂ、９　］、４．３ｓｏｏ　５４
．２　７２．４ 表−４０の結果から、本発明の強塩基性陰イオン交換樹
脂（ＣＲ−８）は、従来品（コレスチラミン）及び特開
昭５７−２４３１０号記載の樹脂（ＣＲ−９）に比し、
高いコレステロール低下作用を有し、しかも低投与量下
においても充分な活性を有することが明らかである。

従って、本発明のコレステロール低下剤によれば、従来
品に比し、服用量の低減化が可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜，１７のアルキル
   基又は炭素数６〜８のアリール基を表てもよく、それぞ
   れ水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表わし、馬
   は水素原子又はメチル基を表わし、Ｙｏはハロダンイオ
   ン、水酸化イオン又は３Ａ　’　（硫酸イオン）を表わ
   し、ｎは１以上の整数を表わし；Ａｒは、 次式： （式中、Ｒｔ、＆及びＲ８は前記と同義である。）、次
   式： （式中、Ｒｔ　、　Ｒｔ　、Ｒｓ　、　Ｒ４及びＹｏは
   前記と同義である。） 次式： （式中、Ｒｔ　、Ｒｔ　−Ｒｓ　、Ｒ４及びＹ　は前記
   と同義である。）又は 次式： ＩＬ。 （式中、Ｒ，、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４及びＹｏは前記と同
   ｔｘ　ｆ　ｌ　’）　、ＩＴａｊ　ｔマノ・ロケ゛ン原
   子を表わす。）で示される残基を表わし；Ｘはノ・ロケ
   ゛ン原子又は 次式： （式中、Ｒｒ　＋　Ｒ２ｒ　Ｒｓ　＊　Ｒ４及Ｄ　Ｙ”
   　ハＡ’ｌｌ　Ｍｅ　ト同義である。）若しくは （式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ，及びＹ　は＾ｉ、記と
   同義である。） で示される残基を表わす。〕 で示される高分子四級地と、 ［Ｆ］）　オキシランｇ２を２個以上有する多官ず）μ
   性エポキシ化合物との共重合体であり、カウンターイオ
   ンがハロケ９ンイオン、水酸イオン、％（硫酸イオン）
   から選ばれる１つであるイミダゾリウム塩を官能基とす
   る強塩基性陰イオン交換樹脂を主成分とすることを特徴
   とするコレステロール低下剤。