FR2510568A1

FR2510568A1 - Composes antiarythmiques phenethylpiperidiniques

Info

Publication number: FR2510568A1
Application number: FR8211563A
Authority: FR
Inventors: John E Lawson
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-07-16
Filing date: 1982-07-01
Publication date: 1983-02-04
Also published as: YU44095B; ZA824487B; AU559967B2; KR840000492A; GB2104889B; PT75259B; IE821710L; NL8202840A; ES8307748A1; KE3719A; DE3226540C2; PT75259A; YU154382A; JPS6059230B2; US4399286A; AU8566082A; CY1375A; CA1192199A; ES513832A0; IT1149020B

Abstract

LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET UN COMPOSE CONSISTANT EN UN COMPOSE DE FORMULE (1): (CF DESSIN DANS BOPI) OU L'UN DE SES SELS ACCEPTABLES DU POINT DE VUE PHARMACEUTIQUE ET NON-TOXIQUES. DANS CETTE FORMULE: R EST UN ATOME D'HYDROGENE, D'HALOGENE, OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR ALKOXY INFERIEUR OU ALKYLTHIO INFERIEUR, R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE HYDROXY OU METHOXY, R ET R SONT, INDEPENDAMMENT L'UN DE L'AUTRE, CHOISIS DANS LE GROUPE COMPRENANT LES ATOMES D'HYDROGENE OU LES RADICAUX ALKYLES INFERIEURS, X EST UN GROUPE DIVALENT: (CF DESSIN DANS BOPI) UTILISATION DE CES COMPOSES POUR LE TRAITEMENT ANTIARYTHMIQUE.

Description

COMPOSES ANTIARYTHMIQUES PHENETHYLPIPERIDINIQUES.

Les composés objets de l'invention sont des composés carbonés hétéro-

cycliques des séries pipéridiniques présentant un noyau supplémentaire et ayant un atome d'azote indirectement attaché au noyau pipéridinique par une

liaison non-ionique.

La présente invention a pour objet certaines 2-phénéthylpipéridines portant des substituants urée, thiourée, ou amidine en position ortho, du cy cle phényle de la phénétylamine L'invention a tout particulièrement pour objet ces composés ainsi que leurs sels d'addition d'acide et se rapporte en outre à l'application pharmacologique de ces composés,et notamment à

leur utilisation antiarythmique.

Une série apparentée de 2-phénéthylpipéridines à propriétésantiarythmiques portant des substituants amides en position ortho du cycle phényle a déjà été décrite Un composé decette série est un agent antiarythmique connu sous

le nom d'encainide qui est soumis présentement à des évaluations cliniques.

Le chlorhydrate d'encainide est également décrit dans la littérature en tant que MJ 9067 (USAN et Dictionnaire USP des Noms Pharmaceutiques, 1980, page 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc, 12601 Twinbrook

Parkway, Rockville, MD 20852, Library of Congress Catalog Card No 7288571).

L'encainide a la formule structurale suivante (I):

CH 2 CH 2

H 3 CO CONH H 3

CH Cli CH

H 3 CO-'CONHCH( 1

2- Les publications suivantes décrivent la synthèse chimique de l'encainide et des composés étroitement apparentés ainsi que ses propriétés antiarythmiques chez les animaux:

Dykstra, S J, et al, "J Med Chem, 16, 1015-1020 ( 1973).

S J Dykstra et J L Minielli, brevet des Etats-Unis d'Amérique No 3 931 195 délivré le 6 Janvier 1976;brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 000 143 délivré le 28 Décembre 78;brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 064 254

délivré le 20 Décembre 77.

Byrne, J E et al, "J Pharmacology and Experimental Therapeutics", 200,

147-154 ( 1977).

L'état da la technique-relatif à la présente invention est décrit notanmment par E R Squibb & Sons, Inc, dans les brevetsbritanniques Nos i 290 365 et

1 290 366 (Divisionnels), publiés le 27 Septembre 1972.

Ces deux brevets britanniques décrivent des urées substituées ayant des propriétés antiarythmiques présentant la formule générique ( 2) suivante:

R O R'

n(X)< N-C-N-R 2 ( 2) Y-A-B Quoique certains des composés conformes à la présente invention se lisent sur la formule générique, aucun d'eux n'est donné à titre d'exemple ni décrit

à titre d'exemple spécifique dans les demandes britanniques.

Une référence du même type est celle de Krapcho, J, brevet des Etats-

Unis d'Amérique No 3 852 339, délivré le 3 Décembre 1974 Ce-brevet décrit

des dérivés d'aminoalkoxyphénylurée ayant des propriétés antiarythmiques.

Ces composés présentent la structure générale ( 3) suivante: 0 R 1 H IlI

N-C-N-R 2

X R 3 ( 3)

X O -(atkylène inférieur) N-

R 4

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L'incorporation d'un atome d'oxygène d'un éther dans la chalne alkylée de

ces composés les distingue des composés d'urée présentement connus.

Les pipéridino urées et thiourées de formule ( 4): X Il

R C

0 NR Ar-C-(CH 2)3-N ( 4) décrites par Archibald, J L et Jackson, J L, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 073 700, délivré le 14 Février 1978, sont décrites comme présentant des applications antihypertensives Certains d'entre eux présentent la structure élémentaire des substances présentement revendiquées, mais sont

par ailleurs dissemblables.

Les structures de l'encainide et d'un grand nombre de ses analogues décrits dans les publications et brevets précités, diffèrent des composés conformes à la présente invention dans la nature du substituant phénéthyle en position ortho L'encainide et ses analogues apparentés présentent des fonctions o-amido alors que les composés de la présente invention présentent

des substituants o-urée, -thiourée, et -amidines.

La présente invention a pour objet une nouvelle série de composés anti-

arythmiques caractérisés par la structure générale suivante de formule (I) ainsi que des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables- non toxiques:

R 3 CH 2 CH 2

1 xtlXR 4 (I) R 2 Dans la formule précitée: RI est un atome d'hydrogène, d'haiogène, ou un radical alkyle inférieur (c'est-à-dire comprenant 1 à 4 atomes de carbone), alkoxy ou alkylthio inférieur; 2510 i 5; 8 R 2 est un radical hydrogène, hydroxy ou méthoxy; R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et X est le groupe divalent:

O O S NH

I I I

-NHC-, -NHC-, ou C-.

La préparation des composés selon la présente invention'peut être ac-

complie à l'aide du procédé selon le schéma réactionnel suivant: R CH CH

2 C 2 N

R* (Ill)

H-N - _

(II? R 4

QI

(v) q - Dans ce schéma: RI, R 2, R 3 et R 4 ont les mêmes significations qu'indiqué ci-dessus dans la Formule ( 1), Q est R 2 ou un groupe hydroxy synthon, un groupe susceptible de

permettre une conversion aisée en -OH, tel que benzyloxy ou acétoxy.

R 5 est choisi de façon indépendante parmi les radicaux Q ou le groupe

défini par R 1.

Le symbole Y correspond à un groupe réactif en (III) ou (IV), susceptible d'attaquer par la partie o-amino du-composé (II) En tant que tel, Y

peut être un isocyanate, isothiocyanate, ou-iminoester.

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Le procédé est mis en oeuvre dans des conditions convenant à la condensation Pu addition d'amines avec des isocyanates, des isothiocyanates ou des esters imino Le procédé implique de façon spécifique le mélange de quantités

approximativement stoechiométriques d'un intermédiaire substitué de façon con-

venable consistant en o-aminophénétylpipéridine de Formule (II), dissous

dans un liquide organique non-réactif convenable, avec un composé inter-

médiaire convenable de Formule(IV), puis agitation de ces réactifs durant 12 à 24 heures à températures comprises entre la température ambiante et le reflux du milieu liquide organique Le benzène, le toluène et le xylène sont des liquides employés de préférence pour mettre en oeuvre le procéde, quoique d'autres solvants communément employés dans les réactions de ce type peuvent être utilisés, tels que chloroforme, dichloroéthane, acetate d'éthyle,

pyridine, et similaires, qui sont très généralement utilisables.

Les produits recherchés sont isolés et purifiés à l'aide de méthodes classi-

ques bien connues de l'homme de l'art L'homme de l'art constatera si la NH

structure amidine (Y est C) pour les composés de Formule (I), est suscep-

tible d'exister sous forme tautomère lorsque R 3 est un atome d'hydrogène: Ri O CH 22 CCH CH CH

NH R

R 1 l C-N

R 2 R 2

Des composés intermédiaires de Formule (II), o-aminophénéthyl-pipéridines sont décrits dans la littérature technique lcf, par exemple: Dykstra et al, "J Med Chem, 16, 1015-1020 ( 1973) et les brevets des Etats-Unis d'Amérique

précités au nom de Dykstra, et al l.

Des intermédiaires de Formules (III) et (IV), imino esterisothiocyanates et phényl isocyanates substitués, sont disponibles dans le commerce, et ont été décrits dans la littérature chimique( par exemple, cf Hardy, "J Chem Soc ",

2011 ( 1934); Dains et al, "Org Syn ", coll, Vol 1, 447 ( 1941).

La conversion des molécules de précurseur de Formule (V) dans les compo-

sés de Formule (I) recherchés est obtenue par hydrogénolyse ou hydrolyse douce

effectuée à l'aide des méthodes standard bien connues.

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Des tests biologiques des composés de Formule (I) par des méthodes de détemination effectuées sur différents animaux, qui ont été utilisés de façon extensive due à la bonne corrélation entre l'action antiarythmique clinique prévue, indiquent une bonne activité L'utilisation des composés de Formule (I) peut être démontrée à l'aide des méthodes spécifiques suivantes: 1 Chez le chien, l'arythmie induite par l'aconitine est empêchée par l'administration parentérale des pipéridines de Formule (I) conformément aux tests in vivo suivants La poitrine d'un chien anesthésié est ouverte selon la ligne médiane et des-parties des

ventricules gaucheet droite sonto déouvertes par de petites ouver-

tures dans le péricarde Les électrodes d'enregistrement bipolaire sont fixées à la surface atriale et une pièce de 4 x 4 mm de gaze

propre est fixée sur la surface de la partie auriculaire droite.

L'enregistrement est effectué à l'aide de diverses fonctions-car-

diaques incluant la pression sanguine artérielle fémorale et

l'électrogramme atrial droit et gauche.

L'arythmie atriale est induite en plaçant trois-à cinq gouttes

de la solution d'aconitine sur la gaze fixée sur l'atrium droit.

Une vitesse atriale rapide irrégulière est produite en une minute.

Sur toute la durée de l'essai, de l'aconitine franche (deux ou trois gouttes) est placée sur la gaze à un intervalle de 10 min. Le composé testé est administré par voie intraveineuse 5 min après le début de l'arythmie et son infusion se poursuit à une vitesse faible jusqu'à ce qu'une dose efficace qui rétablit le

rythme normal du coeur soit obtenue.

L'administration intraveineuse de 2 à 4 mg/kg de 2-l 2-( 1-méthyl-2pipéridinyl)éthyllthiocarbanilide, un composé représentatif (Exemp Le I 9) des composés selon la présente invention, restaure de façon efficace le rythme cardiaque normal de l'arythmie

induite par l'aconitine chez le chien.

2 Sur la souris, un autre test in vivo implique l'inhibition de l'arythmie induite par le chloroforme selon la méthode de J W Lawson,

"Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 160, 22 ( 1968).

L'administration intrapéritonéale de 2-l 2-( 1-méthyl-2-pipéridinyl)

éthyllcarbanilide (Exemp Le 1) et de l'analogue 4 '-méthoxy (Exempte 2), -

composés représentatifs de la présente invention, à la souris, empêche l'arythmie induite par le chloroforme pour ED 50 de 23 mg/kg et

46 mg/kg, respectivement.

0568 3. Dans un test in vitro qui démontre les effets antiarythmiques des composés de Formule (I) sur l'atrium du lapin, dans cet essai l'atrium gauche est placé dans une solution de Chenoweth chauffée à 300 C et irriguée par un mélange à 95 % d'oxygène/5 %-de dioxyde de carbone L'extrémité inférieure de l'atrium est attachée à un petit crochet fixé dans le bain et l'extrémité supérieure est reliée à un transducteur-pour enregistrer l'activité contractile L'atrium est électriquement stimulé à un rythme de 30/min par emploi de pulsations d'ondes carrées d'une durée de 10 millisecondes

sous un voltage de l'ordre de 1,2 à 1,5 fois le voltage de seuil.

Un composé testé est introduit dans le bain et le test est répété après 5 min d'intervalle Une relation entre la dose et la réponse

est obtenue avec des doses additionnelles du composé testé.

Le pouvoir du composé testé peut être exprimé sous la forme de la concentration efficace qui réduit à 50 % l'augmentation maximum de la mesure de la période réfractaire à l'équilibre de l'atrium Cette valeur est désignée par EC 50 Ces valeurs EC 50 de certains composés représentatifs de la présente invention sont

données ci-dessous.

Composé Produit de: X E Cso (ig/m L) Ex I -NIC 1,5 I a Ex 2 -NHC 29 S I * Ex 9 -NHC 5,9 NH II * Ex 15 -C 10 Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé pour produire un effet antiarythmique chez un mammifère qui consiste à administrer à ce mammifère, soit oralement, soit par voie parentérale, une dose efficace du point de vue antiarythmique et non toxique de 0,1 à 50 mg/kg de poids, de corps dudit mammifère d'un composé de Formule ( 1) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement

acceptable non-toxique de ce composé.

Il faut comprendre que tel qu'il est utilisé dans la présente, le terme

"sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique et non-

toxique" se réfère à une combinaison des composés selon la présente in-

vention avec des acides organiques ou minéraux non-toxiques A titre illustratif d'acides convenables qui peuvent être utilisés, on peut citer les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique,

iodhydriques, sulfamique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, paratoluene-

sulfonique, acétique, lactique, succinique, malêique, tartrique, citrique,

gluconique, benzo Tque, cinnamique, isothionique, et leurs-acides apparentés.

Il apparaîtra également évident à l'homme de l'art que les composés de

Formule (I) existent au moins sous une forme stéreoisomère racémique, -

carils contiennent au moins un atome de carbone asymétrique ( en posi-

tion 2 du noyau pipéridine) Ces modifications racémiques peuvent être séparées dans les isomères optiques individuels sur la base de leurs différences physico-chimiques telles que solubilité; par exemple, parcristallisation fractionnée de la base en tant que sels d'addition acides utilisant leurs acides actifs optiques, ou par chromatographie Les stéreoisomères actifs optiquement peuvent être obtenus par des méthodes de résolution bien connues. Lorsque les composés de Formule (I) selon la présente invention sont employes en tant qu'agents antiarythmiques ils peuvent être administrés à des mammifères seuls ou en combinaison avec un support acceptable du point

de vue pharmaceutique La proportion du support pharmaceutique est déter-

minée par la solubilité et la nature chimique du composé et la voie d'administration choisie en pratique pharmaceutique classique Par exemple, ils peuvent être administrés oralement sous forme de comprimés, comprimés revêtus ou capsules, contenant des excipients tels que amidon, lait, sucre, certains types d'argiles, gélatine, acide stéarique ou leurs sels, tels que stearate de magnésium ou de calcium, talc, huiles ou graisses végétales, gommes, glycols et autres excipients connus Ils peuvent également être administrés oralement sous la forme de solutions qui peuvent contenir des

colorants, edulcorants,-ou ils peuvent être injectes par voie parentérale, -

c'est-a-dire intramusculaire, intraveineuse, ou sous-cutanee.

Pourune administration parentérale, ils peuvent être utilisés sous la forme d'une solution stérile Ces compositions pharmaceutiques sont préparées

par des méthodes classiques.

Une forme de dosage unitaire recommandée consiste-en un support pharma ceutique et le composé actif du point de vue thérapeutique utilisé en une quantité suffisante pour assurer l'action antiarythmique non-toxique efficace, cette dose étant comprise entre 0,1 et 50 mg/kg de poids de corps de mammifère

traité.

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Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la présente invention.

Tels quels, ils ne constituent en aucune façon une limitation de la portée de l'invention.

EXEMPLE 1

* 2-l 2-( 1-méthyl-2-pipéridinyl)éthyllcarbani Lide - Une solution formée de 2-(ortho-aminophénéthyl)-1-méthyl-pipêridine

( 6,5 g; 0,03 mole) dans 50 ml de benzène est agitée à température ambiante.

Une solution de phénylisocyanate ( 3,3 ml; 0,03 mole) dans 50 ml de benzène est ajoutée, goutte a goutte, à la solution d'aminophénéthylpipéridine agitée Après achèvement de l'addition, on poursuit l'agitation à température

ambiante; il précipite lentement un solide.

Le mélange réactionnel est maintenu au repos à température ambiante durant la durée d'une nuit et est filtré On obtient ainsi 8,6 g d'un solide blanc

dont le point de fusion est de l'ordre de 149 à 153 C.

La recristallisation dans le benzène conduit à l'obtention de 6,1 g d'un

produit pur, dont le pointde fusion est compris entre 150 et 151,5 C.

A l'analyse, on constate qu'il présente la formule C 21 H 27 N 30 qui conduit aux résultats suivants:

C H N

teneurs calculées 74,74 8,07 12,45 teneurs trouvées 74,72 8,13 12,36 On obtient les spectres suivants:

RMN (CDC 13); position chimique (nombre de protons, multiplicité) -

1,50 ( 10,m); 2,31 ( 3,s); 2,70 ( 3,m); 6,70 ( 1,bs);

7,21 ( 8,m); 7,70 ( 1,m); 9,30 ( 1,bs).

* IR (K Br):700, 750, 1240, 1450, 1500, 1560, 16 oo 00, 1650, 2940,

et 3320 cm-1.

EXEMPLE 2

* 4 '-méthoxy-2-l 2-( 1-méthyl-2-pipéridinyl)éthyltlcarbanilide -

Une solution de para-méthoxyphénylisocyanate ( 4,5 g; 0,03 mole) dans ml de benzène est ajoutée, goutte a goutte, à une solution agitée formée de 6,5 g d'ortho-aminophénéthylpipéridine dans 50 ml de benzène, comme dans l'Exempte 1 La filtration conduit à l'obtention de 9,Og d'un solide blanc

dont le point de fusion est compris entre 159 etl 61 C.

La recristallisation du solide d'une solution d'approximativement 250 ml d'acétate d'éthyle conduit à l'obtention de 7,5 g d'un produit pur, dont le point de

fusion est de 161-162 C.

A l'analyse, on constate que le produit présente la formule C 22 H 129 N 302 qui conduit aux résultats suivants:

C H N

teneurs calculées 71,90 7,95 11,h 4 -teneurs trouvées 71,99 1,99 11,,1 i On obtient les spectres suivants; -RMN (CDC 13 >: 1,5 4 ( 10,m); 2,22 ( 3, s); 2,64 ( 3,m); 3,69 ( 3,s);

6,68 ( 3,in); 7,10 ( 5,m); 7,55 ( 1,m); 8,68 ( 1,bs).

* IR (K Br)___ 50 825, 1235, 1 i 4 r 5 O-; 1510, 1555, 16 oo, 164 o, 2930,

et 3300-xr.

Des carbanilides de Formule (I) similaires peuvent être obtenus

(cf Tableau I) tel qu'il est démontré ci-dessus par-emploi des inter-

médiaires (II) et (III) convenables:

TABLEAU I

Carbani Lides de Formu Le MI supplémentaires O

Y = -NIIC-

Exempte

RI R 2

3 4-SCH 3

4 2-C L

3 -C 3 H 7

6 3-Br 7 4-(-t-butoxy)

8 4-OCH 3

H CH 3 CH 3 2-(o-méthylaxninophénéthyl)-i-

méthylpipéridine et 4-methy 1-

thiophényl isocyanate

H H CH 3 2-(o-am nophénéthyl)-l méthyl-

pipéridine et 2-ch 1 orophényl isocyaflate

al H CH 3 2-(o-aminophén 6thyl)- 11-méthyl-

pipéridine et 3-propylphényl-

isocyanate

H CH 3 C 2 H 5 2-(o-méthylamninophéniéthyl)-l-

éthylpipéridirne et 3-bromo phényl isocyanate

H H CH 3 2-(o-amiinophénéthyl)-l-miéthyl-

pipéridine et 4-(j-butoxy phényl)isocyanate

3-OCFI 3 H CH 3 2-(o-aminophiénéthyl)-1-méthyl-

pipéridine et 3,4-dimnéthoxy-

ph 6 nyl isocyanate

R 3 R 4

Réactifs

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l 1

EXEMPLE 9

* 2-l 2-( 1-méthyt-2-pipéridinyt)éthyllthiocarbanitide -

Une solution de phénylisothiocyanate ( 3,0 ml; 0,033 mole) dans 50 ml de benzène est ajoutée, goutte à goutte, à une solution agitée de 6,5 g de oaminophénéthylpipéridine dans 50 ml de benzène, comme dans l'Exempte 1. La concentration sous vide de la solution réactive conduit à l'obtention de

og du produit sous la forme d'une gomme jaune visqueuse.

Conversion en sel de l'acide mucique

L'acide mucique ( 3,0 g; 0,015 mole) est ajouté en petites parties à une.

solution sous reflux du thiocarbanilide brut produit dans 100 ml de méthanol.

Apres achèvement de l'addition d'acide, le mélange réactionnel est refroidi par un bain de glace et l'acide mucique n'ayant pas réagi est éliminé par filtration Apres maintien au repos, le sel de l'acide mucique cristallise dans la solution et on le sépare par filtration, le lave à l'aide de méthanol froid supplémentaire, puis le sèche à l'air; on obtient ainsi 8,7 g d'un

solide brut.

Deux recristallisations dans le méthanol conduisent à l'obtention de 3,6 g d'un produit pur hydraté, dont le point de fusion est de l'ordre de 120, 5 a

129,5 C (barbotage).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 2 l H 27 N 3 S,1/2 Ce Hlo Oe,H 20 qui conduit aux résultats suivants:

C H N

teneurs calculées 60,48 7,19 8,82 teneurs trouvées 60,41 7,19 8,75 On obtient les spectres suivants: * RMN (D 20): 1,80 ( 8,m); 2,65 ( 2,m); 2, 79 ( 3,S); 3,24 ( 3,m);

3,94 ( 1,s); 4,70 (HDO + 5,s); 7,39 ( 9,m).

* IR (K Br): 705, 760, 1320, 1450, 1500, 1535, 1600, 2955, 3270,

et 3430 cm-1.

Des thiocarbanilides semblables peuvent être synthétisés ainsi qu'il est montré ci-dessus à l'aide des intermédiaires (II) et (III) convenables (cf Tableau II):

TABLEAU II

Thiocarbani Lides de Formu Le (I) supplémentaires

I -

y = -NHC-

Exemp Le RI R 2 R 3 R 4 Réactifs

H

11 2-F

4-OCH 3

H H

CH 3 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthyl-

pipéridine et 4-m 6thoxyphényl isothiocyanate

CH 3 C 3 H? 2-(o-mithylaminophénéthyl)-1-

propylpipéridine et 2-fluoro-

phényl isothiocyanate.

12 3-C 2 H 5

4-SCH 3

14 4-CL

H H

CH 3 _ 2-(o-aminoph 6 N 6thyl)-1-méthyl-

pipéridine et 3-éthylphényl isothiocyanate

H C 2 Hs H 2-(o-éthylaminophénéthyl)-

pipéridine et 4-méthylthio-

phényl isothiocyanate

H H CH 3 2-(o-aminophénéthyl)-1-méthyl-

pipéridihe et 4-chlorophényl isothiocyanate

EXEMPLE 15

o* N-l 2-l 2-( 1-méthyt-2-pipéridinyt)6thytlphénytl-p-anisamidine -

Une solution formee d'éthyl imino ester de l'acide 4-méthoxybenzolque ( 8, 2 g; 0,046 mole) et d'o-aminophénéthylpipéridine ( 8,0 g; 0,037 mole) dans ml de toluène est chauffée au reflux Une solution d'acide acétique

( 2,2 g; 0,037 mole) dans 50 ml de toluène est ajoutée, goutte à goutte.

Après reflux durant 4 h 30 supplémentaires, le mélange réactionnel est concentré à sec et le résidu est repris dans H Cl dilué et lavé à l'aide d'Et 20 La solution acide est rendue basique à l'aide de Na OH à 50 % et extraite à l'aide de benzène Les extraits benzéniques sont combinés,

iavés à l'aide d'eau et séché (Mg SO 4), puis concentrés à sec.

* L'huile jaunâtre résultante est dissoute -dans 0,59 d'isopropyléther, puis maintenue au repos pendant la durée d'une nuit La filtration conduit à l'obtention de 9 g d'un produit brut que l'on recristallise dans l'acétate

d'éthyle pour conduire à l'obtention de 8,0 g d'un produit, dont le point-

de fusion est de 140,5-141 C.

1068 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 22 H 29 N 30 qui conduit aux résultats suivants: teneurs calculées teneurs trouvées C ,17 ,07 H 8,32 8,39 N 11,96 11,93 On obtient les spectres suivants: * RMN (CDC 13): 1,64 ( 10,m); 2,18 ( 3,s); 2,62 4,65 ( 2,bs); 1,00 ( 6,m); 7,77 ( 3,m); 3,79 ( 3,s);

( 2,m).

* IR (K Br):

750, 840, 1255, 1380, 1520, 1575, 1600, 1630, 2780,

2940, 3320;-, et 3455 cm 11.

Des amidines semblables peuvent être synthétisées ainsi qu'il est montré ci-dessus à l'aide des intermédiaires (II) et (III) convenables (cf Tableau III):

TABLEAU III

Amidines de Formule (I) supplémentaires NH I

Y = -C-

Exempte R 1

R 2 R 3

R 4 Réactifs

16

18

4-Br 3-Bu 4-O Et 3-S Me

H CH 3 C 2 H 52-(o-méthylaminophenethyl)-1-

éthylpipéridine et éthyl 4-bromobenzimidate

H H CH 3 2-(o-aminophénéthyl)-1-

méthylpipéridine et éthyl 3-butylbenzimidate

H H CH 3 2-(o-aminophén 6thyl)-1-

méthylpipéridine et éthyl 4-éthoxybenzimidate

H CH 3 CH 3 2-(o-méthylaminophénéthyl)-1-

méthylpipéridine et éthyl 3-méthylthiobenzimidate Les exemples ci-dessous illustrent la formation des composés de Formule (V) (Tableau IV) et leur conversion en composés contenant le groupe hydroxy de Formule (I) Par sélection convenable des réactifs des composés de Formule (V) additionnels et de Formule (I) contenant l'hydroxy peuvent être préparés:

TABLEAU IV

Composés de Formute (V) Exempte RI Q R 3 R'4 X O

H 4-02 CCH 3 H Me -NHC-

21 3-OCH 3 4-02 CCH 3 H Me -NHC-

IS

22 H 4-02 CCH 3 H me -NHC-

23 3-OCH 3 4-02 CCH 13

Nil

H Me -C-

24 H 4-02 CCH 3 H Me 25 3-o CH 34-OCH 2 Ph s

H Me -NHC-

Réactifs

2 (o-aminophénéthy 1 l) -l-méthyl-

pipéridine et 4-acétoxyphényl isocyanate

2-( o-amuinophénéthy 1 l) -l-méthyl-

pipéridine et 4-acétôxy-3-

méthoxyphényl isocyanate

2 (o-amninophénéthyl) -l-méthyl-

piperidine et 4-acétoxyphényl isothiocyanate

2-(o-aulinophénétbyl)-il-mithyl-

pipéridine et éthyl 4)acétoxy-

3-miéthoxybenzimuidate NH -C 2-(o 0-aminoph 6 néthyl) -l-méthyl

pipéridine et 6thàyl 4-acetoxy-

benzimidate

* 2-( o-aminophénéthyl) -1 thyl-

pipéridine et 4-benzyloxy-3-

méthoxyphényl isothiocyanate

EXEMPLE 26

4 Q-hydroxy-2-l 2-(l-méthyt-2-pipéridinyt)àthyt Llcarbani tide-

On suspend du 4 '-acétoxy-2-lE 2 (l-méthyl-2-pipéridinyl)éthyllcarbanilide

(Exempte 20) dans Na OH i N et agite jusqu'à ce qu'une solution soit obtenue.

On ajuste le pli de la solution aqueuse à 9 par addition d'H Cl 6 N. Après extraction à l'ai-de de CHC 13 et concentration sous vide des extraits,

on obtient une matière brute que l'on cristallise dans-l'alcool.

EXEMPLE 27

4 Q-hydroxy-3 '-méthoxy-2-l 2-( 1-méthyt-2-pipéridiny 1)éthytlthiocarbani tide-

Une solution alcoolique de 4 '-benzyloxy-3 ' méthoxy-2-l 2 (l-méthyl-2-

pipéridinyl)éthyllthiocarbanil-ide (Exempte 25) est hydrogénée par voie catalytique dans un appareil sous basse pression en présence d'un catalyseur à base-de palladium 10 % (sur carbone) sous une pression de 0, 35 à 0,42 bars

jusqu'à ce que l'on absorbe un équivalent d'hydrogène.

10568

-

Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat concentré sous vide.

On obtient ainsi un produit brut queil'on convertit en sel de l'acide mucique

et purifie par cristallisation.

Dans la présente description et dans les revendications auxquelles elle

donne lieu, par radical hydrocarbonyle "inférieur" on entend tous radicaux

hydrocarbonyles comprenant 1 à 4 atonies de carbone, bornes incluses.

Claims

REVENDICATIONS

1. A titre de produit industriel nouveau, groupe comprenant les composés de formule (I):

CHRCH 2

RI R 3 L

< XN R 2 un composé choisi dans le (I) R 4 ainsi que ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique et non-toxiques, formule dans laquelle: R' est un atome d'hydrogène, d'halogène, ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou alkylthio inférieur, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ou méthoxy,

R 3 et R 4 sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe compre-

nant les atomes d'hydrogène ou les radicaux alkyles inférieurs, X est un groupe divalent: o

I-NHC-

-'NHC-,

S i -NHC- NH

ou -C-.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en:

2-l 2-( 11-methy 1-2-pipéridiny 1)éthy 1 lcarbani 1 ide, ou un de ses sels acceptables -

du point de vue pharmaceutique.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il * 4 'méthoxy-2-l 2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)éthyllcarbanilide, ou un

acceptables du point de vue pharmaceutique.

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il * 2-l 2-( 1méthyl-2-pipéridinyl)éthyllthiocarbanilide, ou un de ses

tables du point de vue pharmaceutique.

consiste en: de ses sels consiste en:

sels accep-

5 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en: N-l 2-l 2 (l -méthyl-2-pipéridinyll éthyl)phényll-p-anisamidine, ou un de ses

sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

t= 2505568

6. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des re-

vendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II):

CH 2 CH 2 ( II)

R 4

H- R 4 H

dans laquelle: R 3 et R 4 sont des atonies d'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieurs, avec un composé de formule (IV): R 5 :)_y -(IV) dans laquelle: Y est un groupe isocyanate, isothioacyanate ou imino ester, Q est R 2 ou un groupe susceptible d'être converti en hydroxy, et R 5 est indépendamment choisi dans le groupe comprenant Q ou le groupe défini par R 1, dans un liquide organique inerte, à une température représentant la température ambiante et la température du reflux du liquide organique, et lorsque Q est un groupe susceptible d'être converti en un groupe hydroxy,

à convertir ledit groupe par hydrolyse ou hydrogénolyse.

7. Composition pharmaceutique à base des composés selon l'une quelconque

des revendications 1 à 5, ou de leurs sels acceptables du point de vue

pharmaceutique et non-toxiques, notamment pour le traitement anti-

arythmique de mammifères.