LU84278A1 - Phenethylpiperidines antiarythmiques - Google Patents

Description

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Phénéthylpipéridines antiarythmiques.

L'invention concerne des composés carbonés hétérocycliques de la série de la pipéridine qui comprennent un cycle supplémentaire et dans lesquels de l'azote est attaché indirectement au cycle pipéridine par liaison non ionique.

L'invention concerne plus particulièrement certaines 2-phénéthylpipéridines portant des substi- tuants urée, thiourée ou amidine en position ortho du cycle phényle de la phénéthylamine. Elle concerne en particulier ces composés et leurs sels d'addition d'acides dans le domaine de leurs propriétés antiarythmiques .

Une série apparentée de 2-phénéthylpipêridines antiarythmiques portant des substituants amide en position ortho du cycle phényle a déjà été décrite. Un agent antiàrythmique appartenant à cette série est celui appelé encaïnide, qui fait l'objet d'expérimentations cliniques. Le chlorhydrate d'encaïnide, appelé également dans la littérature MJ 9067 (USAN et USP Dictionary of Drug Names 1980, p. 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, Library of Congress Catalog Card n° 72-88571). L'encaïnide répond à la formule de structure suivante (1) :

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: H3“-<0^C^ (1)

Les publications ci-après décrivent la synthèse chimique de 1'encaïnide et de composés étroitement apparentés, de même que ses propriétés antiarythmiques chez les animaux.

Dykstra S.J. et al., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973) S.J. Dykstra et J.L. Minielli, brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.931.195 du 6 janvier 1976, brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.000.143 du 28 décembre 1978 i et brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.064.254 du 20 décembre 1977.

Byrne J.E. et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977).

L1 état de la technique en relation avec la présente invention est décrit par E.R. Squibb Sons, Inc., brevets anglais n° 1.290.365 et 1.290.366 (brevets divisionnaires) publiés le 27 septembre 1972.

Ces deux brevets anglais décrivent des urées substituées ayant des propriétés antiarythmiques et répondant à la formule générale (2) : R 0 R1 « H I 2

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(2)

Bien que certaines des urées faisant l'objet de la présente invention répondent également à cette formule générale, aucune d'entre elles n'est citée à titre d'exemple ni décrite dans une forme de réalisation spécifique de ces brevets anglais.

Une référence d'un domaine connexe est le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.852.339 du 3 décembre 1974 (Krapcho J. ). Ce brevet décrit des aminoalcoxyphénylurées ayant des propriétés antiarythmiques. Ces composés répondent à la formule générale (3) : 0 R1

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La présence d'un atome d'oxygène de fonction éther dans la chaîne alcoyle de ces composés les distingue de surcroît des dérivés d'urée faisant l'objet de 1'invention.

Les pipêridinourées et pipéridinothiourées (4)

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Ar-C-(CH2)3-^^J

(4) décrites par Archibald J.L. et Jackson J.L. dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.073.700 du 14 février 1978 sont mentionnées comme étant d'utiles antihypertenseurs. Ces composés ont quelques éléments de structure semblables à ceux des composés de la présente invention, mais sont par ailleurs différents.

Les structures de l'encaïnide et d'un certain nombre de ses analogues, décrites dans les publications et brevets précités, sont différentes de la structure des composés de l'invention par la nature du substituant aux positions ortho du radical phénéthyle. L'encaïnide et ses analogues portent une fonction o-amido alors que les composés de la présente invention portent une fonction o-urée, o-thiourée ou o-amidine.

L'invention a pour objet une nouvelle série de composés antiarythmiques de la formule de structure I ci-après, outre leurs sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables non toxiques.

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Dans cette formule. Ri est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoylthio inférieur (inférieur signifiant de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement), r2 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy ou méthoxy, R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et X représente un radical divalent -NHC^O, -NHC^S ou -c^NH .

La préparation des composés de l'invention peut être exécutée suivant le procédé décrit ci-après.

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Dans ce schéma, R1, R2, R3 et r4 ont les significations attribuées à propos de la formule I. Q est un radical R2 ou un synthon de radical hydroxyle, un radical capable de conversion aisée en radical -OH, par exemple benzyloxy ou acétoxy. r5 représente indépendamment un radical Q ou un radical R^·. Y représente un radical réactif sur le composé III ou IV, qui est susceptible d'être attaqué par le radical o-amino du composé II. A ce titre, Y peut être un radical isocyanate, isothiocyanate ou iminoester. Le procédé est exécuté dans des conditions propres à l'addition ou à la condensation des amines avec les isocyanates, isothiocyanates ou iminoesters. Le procédé consiste spécifiquement à mélanger des quantités à peu près stoechiométriques d'une o-aminophênéthylpipéridine intermédiaire convenablement substituée de formule II, en solution dans un liquide organique inerte approprié, avec un composé intermédiaire approprié de formule IV, puis agiter ces réactifs pendant environ 12 à 24 heures à des températures s'échelonnant de la température ambiante à la température de reflux du liquide organique. Le benzène, le toluène et le xyl-ène sont des liquides préférés pour l'exécution du procédé, mais d'autres solvants d'usage courant pour des réactions de ce genre conviennent, par exemple le chloroforme, le dichloroéthane, l'acétate d'éthyle, la pyridine, etc. conviennent de manière générale. Les produits désirés sont isolés et purifiés suivant les techniques habituelles connues du spécialiste. Celui-ci appréciera également que la structure amidine (Y représentant dans les composés de formule I peut exister sous la forme tautomère lorsque R 3 est un atome d'hydrogène .

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Les composés intermédiaires de formule II ou o-aminophénéthylpipéridines ont déjà été décrits dans la littérature (voir, par exemple, Dykstra et al., J. Med. Chem., 16, 1915-1020 (1973) et les brevets des Etats-Unis d'Amérique précités Dykstra et al.).

Les composés intermédiaire de formule III et de formule IV, qui sont des isocyanates, isothiocya-nates ou iminoesters phényliques substitués, sont disponibles dans le commerce et ont déjà été décrits dans la littérature chimique (voir, par exemple Hardy, J. Chem. Soc., 2011 (1934), Dains et al., Org. Syn., coll. vol. 1, 447 (1941).

La conversion des précurseurs de formule V en composés recherchés de formule I est effectuée par hydrolyse ou hydrogénolyse ménagée suivant les techniques habituelles.

L'épreuve biologique des composés de formule I conformes à 1'invention suivant différentes techniques d'expérimentation sur animaux qui sont d'usage fréquent vu leur intérêt pour prévoir un effet antiarythmique clinique a révélé une activité favorable. L'utilité des composés de formule I peut être mise en évidence par les expériences spécifiques décrites ci-après.

1. Chez le chien, l'arythmie induite par l'aconi- tine est empêchée par l'administration parentérale des pipéridines de formule I lors de 1 ' épreuve in vivo décrite ci-dessous. La cage thoracique d'un chien anesthésié est ouverte à la ligne médiane et les ventricules droit et gauche sont démasqués par de petites incisions dans le péricarde. Des électrodes d'enregistrement bipolaires sont fixées aux surfaces des oreillettes et un morceau de gaze propre de 4 mm x 4 mm est fixé à la surface de l'oreillette droite. Des enregistrements témoins sont réalisés pour différentes fonctions cardiaques, notamment la tension artérielle fémorale et les électrogrammes pour les oreillettes , droite et gauche. L'arythmie de l'oreillette est induite par dépôt de 3 à 5 gouttes de solution d'aconi-tine sur la gaze portée par l'oreillette droite. Il en résulte, dans un délai de 1 minute, un rythme irrégulier et rapide de l'oreillette. Pendant toute l'expérience, de l'aconitine fraîche (2 ou 3 gouttes) est déposée sur la gaze à intervalles de 10 minutes. Le composé à examiner est administré par voie intraveineuse 5 minutes après la première arythmie provoquée et son administration en perfusion est poursuivie lentement jusqu'à une dose efficace qui rétablit le rythme , normal du coeur.

L'administration intraveineuse de 2 à 4 mg par kg de 2- (2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)éthyï| thiocarba-nilide, qui est un composé représentatif (exemple 9) des composés de l'invention, rétablit efficacement le rythme cardiaque normal après l'arythmie induite par l'aconitine chez le chien.

2. Chez la souris, une autre épreuve in vivo consiste à inhiber l'arythmie induite par le chloroforme suivant le procédé de J.W. Lawson, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 160, 22 (1968). L'administration intrapéritonéale du 2-^2-(1-mêthyl-2-pipéridinyl)éthylJcarbanilide (exemple 1) et du composé 4'-méthoxylé analogue (exemple 2), qui sont des composés représentatifs de l'invention, prévient chez la souris 1'arythmie induite par le chloroforme avec une DE50 de 23 mg par kg et 46 mg par kg, respectivement.

3. Une épreuve in vitro qui démontre 11 effet antiarythmique des composés de formule I est exécutée sur l'oreillette de lapin. Pour cette expérience, l'oreillette gauche est introduite dans de la solution de Chenoweth chauffée à 30°C et irriguée au moyen d'un mélange de . 95% d'oxygène et de 5% de dioxyde de - carbone. L'extrémité inférieure de l'oreillette est 1 fixée à un petit crochet attaché dans le bain et 1'extrémité supérieure est connectée à un transducteur qui enregistre l'activité de contraction. L'oreillette est stimulée électriquement à un rythme de 30 impulsions par minute au moyen d'impulsions carrées d'une durée de 10 millisecondes d'une tension de 1,2 à 1,5 fois la valeur de seuil. Le composé examiné est introduit dans le bain et 1'expérience est répétée après un intervalle de 5 minutes. Une relation entre la dose et la réponse est établie au moyen de doses supplémentaires du composé sous examen. L'efficacité du composé peut être exprimée par la concentration efficace qui réduit à 50% l'augmentation maximale dans la mesure de la période réfractaire d'état permanent de l'oreillette. Cette grandeur est notée CE50· Les valeurs de CE5Q pour certains composés représentatifs de l'invention sont précisées ci-après.

Composé X CE50 (/ug/ml)

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Ex. 1 -NHC- 1,5 0

Ex. 2 -NhÜ- 29

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Ex. 9 -NHC- 5,9

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Ex. 15 -C- 10

Par conséquent, suivant une autre forme de réalisation, l'invention a pour objet un procédé pour exercer un effet antiarythmique chez un mammifère, suivant lequel on administre à celui-ci, par voie orale ou parentérale, une dose antiarythmique efficace non toxique de 0,1 à 50 mg par kg de poids t du corps d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables non toxiques. Il convient de noter que par "sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables non toxiques", on entend une combinaison de composés de l'invention avec des acides inorganiques ou organiques relativement non toxiques. Des exemples d'acides appropriés sont l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide ρ-toluènesulfonique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide mucique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide benzoïque, e « l'acide cinnamique, l'acide iséthionique et des acides analogues. Il est évident pour le spécialiste que les composés de formule I existent sous au moins une forme stéréoisomère racémique du fait qu1 ils comprennent au moins un atome de carbone asymétrique (en la position 2 du cycle de pipéridine). Ces racémiques peuvent être séparés en leurs isomères optiques en raison de différences physico-chimiques, comme la solubilité, par exemple par cristallisation fractionnée de la base sous forme de sels d'addition formés avec des acides optiquement actifs ou bien par chromatographie. Les stéréo-isomères optiquement actifs peuvent être obtenus suivant les procédés de dédoublement classiques.

Lorsque les composés de formule I conformes à 1'invention sont appliqués comme agents antiarythmiques, ils peuvent être administrés aux mammifères tant isolément que conjointement avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. La proportion d'excipient pharmaceutique est déterminée par la solubilité et la nature chimique du composé, de même que par le mode d'administration, suivant, la pratique pharmaceutique courante. Par exemple, les composés peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, de comprimés enrobés ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certaines argiles, la gélatine, l'acide stéarique et ses sels, comme le stéarate de calcium ou de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales, les gommes, les glycols et d'autres excipients habituels. Ils peuvent être administrés aussi par voie orale sous forme de solutions qui peuvent contenir des colorants ou des aromatisants, ou bien ils peuvent être injectés par voie parentérale, c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration par voie parentérale, les composés peuvent être présentés sous forme d'une solution stérile. Ces compositions pharmaceutiques sont préparées de manière classique.

Une dose unitaire recommandée comprend un excipient pharmaceutique et le composé thérapeutiquement actif en quantité suffisante pour constituer une dose antiarythmique efficace non toxique s'échelonnant d'environ 0,1 jusqu'à environ 50 mg par kg du poids du corps du mammifère traité.

L'invention est davantage illustrée sans être limitée par les exemples suivants.

EXEMPLE 1.- 2- [2-(l-Méthyl-2-pipéridinyl)éthyljcarbanilide

On agite à la température ambiante une solution de 2-(ortho-aminophénéthyl)-l-méthylpipéridine (6,5 g, 0,03 mole) dans 50 ml de benzène. On ajoute goutte à goutte une solution d'isocyanate de phényle (3,3 ml, 0,03 mole) dans 50 ml de benzène à la solution agitée d1aminophénéthylpipéridine. Au terme de l'addition, on poursuit l'agitation à la température ambiante tandis qu'il se forme lentement un précipité solide. On laisse reposer le mélange de réaction à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis on le filtre pour recueillir 8,6 g d'un solide blanc, P.F. 149-153°C. Par recristallisation dans le benzène, on obtient 6,1 g d'un produit pur fondant à 150-151,5°C.

Analyse pour C21H27N3O :

Calculé : C, 74,74, H, 8,07, N, 12,45%

Trouvé : C, 74,72, H, 8,13, N, 12,36%.

RMN (CDCI3); déplacement chimique (nombre de protons, multiplicité) - 1,50 (10,m), 2,31 (3,s), 2,70 (3,m), 6,70 (1,si), 7,21 (8,m), 7,70 (l,m), 9,30 (l,sl).

IR (KBr) : 700, 750, 1240, 1450, 1500, 1560, 1600, 1650, 2940 et 3320 cm-1.

, 4 EXEMPLE 2.- 4'-Méthoxy-2-f2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)éthylj-carbanilide

On ajoute goutte a goutte une solution d'isocyanate de para-méthoxyphényle (4,5 g, 0,03 mole) dans 50 ml de benzène à une solution agitée de 6,5 g de 1'ortho-aminophénéthylpipéridine dans 50 ml de benzène comme dans l'exemple 1. Par filtration, on recueille 9,0 g d'un solide blanc, P.F. 159-161°C. Par recristallisation du solide dans environ 250 ml d'acétate d'éthyle, on obtient 7,5 g de produit pur, P.F. 161-162 °C.

Analyse pour C22H29N3O2 :

Calculé : C, 71,90, H, 7,95, N, 11,44%

Trouvé : C, 71,99, H, 7,99, B, 11,47%.

RMN (CDCI3) : 1,54 (10,m), 2,22 (3,s), 2,64 (3,m), 3,69 (3,s), 6,68 (3,m), 7,10 (5,m), 7,55 (l,m), 8,68 (l,sl). IR (KBr) : 750, 825, 1235, 1450, 1510, 1555, 1600, 1640, 2930 et 3300 cm~l.

On peut préparer des carbanilides de formule I analogues (voir tableau 1) comme illustré ci-dessus à l'aide des intermédiaires appropriés des formules II et III.

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» » EXEMPLE 9.- 2-(2-( l-Méthyl-2-pipéridinyl ) éthyl]thiocarbanilide

On ajoute goutte à goutte une solution d'iso-thiocyanate de phényle (3,0 ml, 0,033 mole) dans 50 ml de benzène à une solution agitée de 6,6 g de l'o-aminophênéthylpipéridine dans 50 ml de benzène, comme dans l'exemple 1. Par concentration de la solution de réaction sous vide, on obtient 10 g du produit sous la forme d'une gomme jaune visqueuse.

Conversion en le muçate

On ajoute peu à peu de l'acide mucique (3,0 g, 0,015 mole) peu à peu à une solution bouillant au reflux du thiocarbanilide brut dans 100 ml de mêthanol. Au terme de l'addition de l'acide, on refroidit le mélange de réaction au bain de glace et on sépare par filtration l'acide mucique qui n'a pas réagi. Par repos, on fait cristalliser le muçate dans la solution et on le recueille par filtration, puis on le lave avec un supplément de mêthanol froid et on le sèche à l'air pour obtenir 8,7 g de solide brut. Par deux recristallisations dans le mêthanol, on obtient 3,6 g du produit hydraté pur, P.F. 120, 5-129, 5°C (effervescence).

Analyse pour C2iH27N3S.HC5Hio08*H20 :

Calculé : C, 60,48, H, 7,19, N, 8,82%

Trouvé : C, 60,42, H, 7,19, N, 8,75%.

RMN (D20) : 1,80 (8,m), 2,65 (2,m), 2,79 (2,s), 3,24 (3,m), 3,94 (1,s), 4,22 (l,s), 4,70 (HDO + 5,s), 7,39 (9,m).

IR (KBr) : 705, 760, 1320, 1450, 1500, 1535, 1600, 2955, 3270 et 3430 cm-1.

On peut synthétiser des thiocarbanilides analogues au moyen de composés intermédiaires II et III appropriés (voir tableau 2).

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EXEMPLE 15♦- N-[2-[2-(l-Méthyl-2~pipéridinyl)éthyl3 phénylj-p-anisamidine

On chauffe jusqu'au reflux une solution d'iminoester éthylique d'acide 4-méthoxybenzoïque (8,2 g, 0,046 mole) et de 1'o-aminophénéthylpipéridine (8,0 g, 0,037 mole) dans 100 ml de toluène. On ajoute goutte à goutte une solution d'acide acétique (2,2 g, 0,037 mole) dans 50 ml de toluène. Après encore 4 heures et 30 minutes de chauffage au reflux, on concentre le mélange de réaction à siccité et on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, puis on le lave à l'éther éthylique. On alcalinise la solution acide en y ajoutant de l'hydroxyde de sodium à 50%, puis on l'extrait au benzène. On combine les extraits benzéniques, on les lave à l'eau, on les sèche (MgSO^.) et on les concentre sous vide. On dissout l'huile jaune résultante dans 500 ml d'éther isopropylique et on laisse reposer la solution jusqu'au lendemain. Par filtration, on recueille 9 g du produit brut qu'on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 8,0 g du produit, P.F. 140,5-141°C.

Analyse pour 022^29^3® :

Calculé : C, 75,17, H, 8,32, N, 11,96%

Trouvé : C, 75,07, H, 8,39, N, 11,93%.

RMN (CDC13) : 1,64 (10,m), 2,18 (3,s), 2,62 (3,m), 3,79 (3,s), 4,65 (2,si), 7,00 (6,m), 7,77 (2,m).

IR (KBr) : 750, 840, 1255, 1380, 1520, 1575, 1600, 1630, 2780, 2940, 3320 et 3455 cm“1.

On peut préparer des amidines analogues à l'aide des composés intermédiaires II et III appropriés (voir tableau 3).

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Les exemples ci-après illustrent la préparation de composés de formule V (voir tableau 4) et leur conversion en composés hydroxylês de formule I. Par un choix approprié des réactifs, on peut obtenir d'autres composés de formule V et d'autres composés hydroxylês de formule I.

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t \ EXEMPLE 26.- 41-Hydroxy-2~r2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)éthyl]-carbanilide

On met du 4'-acétoxy-2-[2-(l-méthyl-2-pipéri-dinyl)éthyl]carbanilide (exemple 20) en suspension dans de l'hydroxyde - de sodium 1 N et on agite jusqu'à dissolution. On ajuste le pH de la solution aqueuse à 9 au moyen d'acide chlorhydrique 6 N. Par extraction au chloroforme et concentration sous vide, l'extrait donne un produit brut qu'on cristallise dans l'alcool.

EXEMPLE 27.- 4'-Hydroxy-3'-méthoxy-2-[2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)-éthyl] thiocarbanilide

On soumet une solution alcoolique de 4'-benzyloxy-3'-2- £2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)éthylj -thiocarbanilide (exemple 25) à l’hydrogénation catalytique dans un appareil à basse pression au moyen de charbon palladié à 10% comme catalyseur, sous une pression de 3,5-4,2 bars, jusqu'à absorption de 1 équivalent d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir le produit brut qu'on convertit en muçate, qu'on purifie ensuite par cristallisation.

Claims (6)

1. Composé choisi parmi un composé de formule (I) : * R (I) où Ri est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoyl-thio inférieur ("inférieur" signifiant de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement) R^ est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou méthoxy r3 et r4 sont des indépendamment des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs X est un radical divalent -NHC^°, -NHC^S ou -C^ NH : et ses sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques.

2. Composé suivant la revendication 1, qui - est le 2- jj2-( l-méthyl-2-pipéridinyl )éthyl]carbanilide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

3. Composé suivant la revendication 1, qui est le 4'-méthoxy-2-j^2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)éthylJ -carbanilide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

4. Composé suivant la revendication 1, qui est le 2-[2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)éthylj thiocarbani-lide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

5. Composé suivant la revendication 1, qui «r % est la N-[2-[2-(l-méthyl-2-pipéridinyl)éthyl|phényl]-p-anisamidine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

6.- Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en .ce qu'on fait réagir un composé de formule II : -¾ " •II où r3 et r4 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle inférieurs, avec un composé de formule IV : IV où Y est un radical isocyanate, isothiocyanate ou iminoester, Q est un radical R^ ou un radical susceptible d'être converti en un radical hydroxyle et R^ est - un radical Q ou un radical Rl dans un liquide organique inerte à une température s'échelonnant de la température ambiante à la température de reflux du liquide organique, et au cas où Q est un radical susceptible de conversion en un radical hydroxyle, on convertit celui-ci par hydrolyse ou hydroqénolyse.