FR2532308A1 - Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents
Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- FR2532308A1 FR2532308A1 FR8313467A FR8313467A FR2532308A1 FR 2532308 A1 FR2532308 A1 FR 2532308A1 FR 8313467 A FR8313467 A FR 8313467A FR 8313467 A FR8313467 A FR 8313467A FR 2532308 A1 FR2532308 A1 FR 2532308A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- free
- hydrogen
- alkyl
- polypeptide
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 86
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 73
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 70
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- CFBPGADIXTVKBS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-sulfanylpropan-1-ol Chemical compound OCC(N)CS CFBPGADIXTVKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims 2
- HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- -1 for example Chemical class 0.000 description 3
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMQVFHZSXKJCIV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2,2,2-trifluoroacetyl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC(=O)C(F)(F)F GMQVFHZSXKJCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound [B+3].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F UXZMLECYBHANRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/16—Somatostatin; related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/26—Containing cys-cys disulfide bridge between nonadjacent cysteine residues
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE DES POLYPEPTIDES A CHAINE DROITE OU MONOCYCLIQUES COMPRENANT UN FRAGMENT HEPTAPEPTIDIQUE COMPORTANT EN POSITION1 UN RESTE PHENYLALANINE A-N-PHENYLALKYLE, EN POSITION2 UN RESTE CYSTEINE, EN POSITION3 UN RESTE PHENYLALANINE, EN POSITION4 UN RESTE TRYPTOPHANE, EN POSITION5 UN RESTE LYSINE ET EN POSITION7 UN RESTE CYSTEINE OU CYSTEINOL. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS, PAR EXEMPLE COMME INHIBITEURS DE LA SECRETION DE L'HORMONE DE CROISSANCE.
Description
La présente invention a pour objet de
nouveaux polypeptides, leur préparation et leur appli-
cation en thérapeutique, à titre de principes actifs
de médicaments.
L'invention concerne plus particuliĂšrement des polypeptides Ă chaine droite ou monocycliques comprenant un fragment heptapeptidique, ledit fragment
comportant en position 1 (N-terminal) un reste phényl-
alanine a-N-phĂ©nylalky 1 Ă©,Ă©ventuellement substituĂ© dans o O l'un ou les deux noyaux, en position 2 un reste cystĂ©ine, en p-osition 3 un reste phĂ©nylalanine Ă©ventuellement substituĂ© dans le noyau, en position 4 un reste tryptophane Ă©ventuellement substituĂ© dans le noyau benzĂ©nique, en position 5 un reste lysine Ă©ventuellement E-N-alkylĂ© et en position 7 ( Cterminal) un reste cystĂ©ine ou cystĂ©inol, les atomes de soufre du reste cystĂ©ine en position 2 et du reste cystĂ©ine ou cystĂ©inol en position 7 Ă©tant liĂ©s ensemble dans le cas des polypeptides monocycliques pour former un pont -S-S-, les restes situĂ©s aux positions 1,2, 4, 6 et 7 dudit fragment heptapeptidique pouvant chacun avoir la configuration (L) ou (D) et les restes situĂ©s aux positions 4, 5 et 6 dudit fragment heptapeptidique pouvant chacun ĂȘtre Ă©ventuellement a-N-alkylĂ©, ledit peptide Ă©tant sous forme libre ou sous forme protĂ©gĂ©e,
ainsi que leurs sels et leurs complexes.
Les polypeptides préférés selon l'invention sont ceux correspondant à la formule I
A 1 A Z CH 2-S-Y, Y 2-S-CH 2
A 1 1 i
,\ Q -N-CH-CO-NH-CH-CO-B-C-D-E-NH-CH-F
12 3 4 5 6 7 (I)
A 2 A 3 dans laquelle A est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 ou le reste acyle d'un acide minéral ou organique, A 1 est l'hydrogÚne, un halogÚne, alkyle en C 1-C 3,
alcoxy en C 1-C 3, OH, NO 2, un groupe carboxy esté-
rifiĂ© ou amidĂ© ou un groupe amide, A 2 est l'hy drogĂȘne, un halogĂšne, alkyle en C 1-C 3, al 1 oxy en C 1-C 3, OH ou NO 2, A 3 est l'hydrogĂšne, un halogĂšne, alkyle en C 1-C 3 ou alcoxy en C 1-C 3, Q est a-lkylĂšne en CC 4, >N-CH(Z)-CO est un reste (L) ou (D)-phĂ©nylalanine Ă©ventuellement substituĂ© dans le noyau par un
ou plusieurs substituants choisis parmi les halo-
gÚnes et les groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en C-C 3 et alcoxy en C 1-C 3, B est -Phe éventuellement substitué dans le noyau par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogÚnes et les groupes NO 2,NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et alcoxy en C 1-C 3, C est -Trp ou -(D)-Trp éventuellement a-N-mùthylé et éventuellement substitué dans le noyau benzénique par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogÚnes et les groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en Cl-C 3 et alcoxy en C 1-C 3,
D est -Lys éventuellement a-N-méthylé et éventuelle-
ment Ăș-N-substituĂ© par un groupe alkyle en C 1 C 3, E est le reste d'un aoamino-acide naturel ou d'un (D)-amino-acide correspondant, ledit reste Ă©tant Ă©ventuellement a-N-mĂ©thylĂ©, F est un groupe de formule R
-COOR 1, -CH 20 R 2, -CO-N? 3
R 4 ou
CO-N X
dans lesquelles R 1 est l'hydrogĂšne ou alkyle en C 1-C 3 D
R 2 est l'hydrogĂšne ou le reste d'un ester physio-
logiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable, -R est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 phényle-ou 3 cl-3, phénylalkyle en C 7 C la, R 4 est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 ou, lorsque R signifie l'hydrogÚne ou méthyle, également un groupe de formule -CH(R 5)-X o R est l'hydrogÚne, -(CH 2)2-OH ou -(CH 2 J 3-OH, ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel et X est un groupe de formule -COOR 1, -CH 20 R 2 ou
-CON(R 6)R
dans lesquelles
R 1 et R 2 ont les significations données précé-
demment, R 6 est l'hydrogÚne ou alkyle en C 1 IC 3, et R 7 est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 phényle ou phénylalkyle en C 7-C, le groupe '-CH(R 5)-X ayant la configuration (D) ou (L), et Y 1 et Y 2 sont chacun l'hydrogÚne ou représentent ensemble une liaison directe, les restes situés aux positions 2 et 7 ayant chacun, indépendamment l'un de l'autre, la configuration (L) ou (D), les restes (L) et/ou (D)-cystéine étant présents uniquement aux position 2 et 7, lesdits polypeptides de formule I étant sous forme libre ou sous forme protégée,
ainsi que leurs sels et leurs complexes.
Par halogÚne, on entend dans la présente
description le fluor, le chlore ou le brome Conformé-
ment à la pratique adoptée dans la chimie des peptides, les restes d'amino-acides désignés par une abréviation, par exemple -Phe-, -Cys-, etc, sont compris comme
ayant la configuration (L), sauf indication contraire.
Les restes acyle représentés par A dans la formule I comprennent, en particulier, les restes acyle d'acides carboxyliques organiques (y compris par exemple d'amino-acides et de di et d'oligopeptides
comportant un groupe carboxy terminal),d'acides sulfo-
niques, d'acidessulfaminiques et de l'acide carbonique, et leurs dérivés Les restes acyle appropriés sont, par exemple, les groupes:
1 R Ico o RI est un groupe aliphatique, cyclo-
aliphatique, aromatique ou hétéro-
cyclique, en particulier un groupe alkyle en C 1-C 20, alcényle en C 3-C 20, alcynyle en C 3-C 20, phényle, naphtyle ou phénylalkyle en C 7-C 0, 2 R 502 o R est alkyle en C 1-Co 10, phényle ou phénylalkyle en C 7-C 1 o,
3 RIII-Co o R est aikyle en C 1-Co ou phényl-
alkyle en C 7-C 10, et
I IV RM IV
N 4 R
N-CO-, N-C NS
V i R Nlou RV/ 2
R R NH R
o RIV est l'hydrogÚne, alkyle en-C -C 10, phényle ou phénylalkyle en C 7C 10 et RV est l'hydrogÚne ou alkyle en
Cl-Clo.
Lorsque RI signifie un groupe aliphatique, celui-ci peut ĂȘtre saturĂ© ou insaturĂ©, linĂ©aire ou v ramifiĂ© Lorsque les symboles RI Ă R reprĂ©sentent des groupes alkyle, alcĂ©nyle ou alcynyle, ceux-ci peuvent ĂȘtre linĂ©aires ou ramifiĂ©s; il en est de mĂȘme des restes alkyle des groupes phĂ©nylalkyle, lorsque RI Ă RV signifient de tels groupes Tous les groupes mentionnĂ©s pour R Ă R peuvent Ă©ventuellement porter d'autres substituants Avantageusement, ces groupes
sont non substitués.
Le cycle phĂ©nylique du groupe phĂ©nylalkyle fixĂ© sur l'atome d'azote a du reste situĂ© en position 1 du fragment heptapeptidique des polypeptides de l'invention, peut ĂȘtre substituĂ©, par exemple comme dans le cas des polypeptides de formule I o un ou plusieurs des substituants A 1, A 2 et A 3 a ou ont une
signification autre que l'hydrogĂšne, ou ĂȘtre non substi-
tué Par ailleurs, le reste alkylà ne de tels groupes phénylalkyle, par exemple le groupe Q dans la formule 1,
peut ĂȘtre linĂ©aire ou ramifiĂ©.
Dans les polypeptides de formule I, les significations suivantes, prises isolément ou en combinaison, sont préférées. A est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 ou un groupe R Co ou R I 502 telsque définissous 1 et 2 ci-dessus Plus préférablement, A est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 ou R Co-, 1 3 I
spécialement l'hydrogÚne ou R Co-.
5.1 Lorsque A signifie un groupe RIC 0-,RI est de pré-
férence alkyle en C 1-C 5, phényle ou phényl-
alkyle en C 7-C 10, plus spécialement alkyle en C 1-C 15, en particulier alkyle en C 1-Clo, par exemple CH 3 (CH 2)8 I 5.2 Lorsque-A signifie un groupe RII 502-, RII est de préférence alkyle en C 1-Co 10 ou phényle
éventuellement substitué par un ou plu-
sieurs groupes alkyle en C 1-C 3, spéciale-
ment phényle ou phényle mono-ou disubstitué par des groupes alkyle en C 1C 3 RII est plus préférablement alkyle en C 1-Cl O. 6 A 1 est l'hydrogÚne, un groupe carboxy estérifié
ou amidé de formule R 80-CO ou R 8-NH-CO-
respectivement, o R 8 est alkyle en C 1-C 16,
ou un groupe amide de formule R 9-CO-NH-
o R 9 est alkyle en C 1-C 15 Plus préféra-
blement, A 1 est l'hydrogÚne ou un groupe R 8-NH-CO-,o R 8 est alkyle en C 1-C 16, spécialement alkyle en Cl-Cl, par exemple CH 3 (CH 2)9- Plus préférablement A 1 est l'hydrogÚne.
7 A 2 est l'hydrogĂšne.
8 A 3 est l'hydrogĂšne.
9 Q est méthylÚne.
>N-CH(Z)-CO est un reste (D)-phénylalanine (Z
signifiant benzyle).
11 B est -Phe ou -Tyr-.
12 C est -(D)-Trp-.
13 D est -Lys ou -Me Lys-, spécialement -Lys-.
14 E est le reste d'un a-amino-acide naturel,
spécialement -Thr-.
F est un groupe de formule -CO-N(R 3)R, spé-
cialement Un groupe de formule -CO-N(R 3)-CH(R 5)-X (auquel cas R = H ou CH 3) Dans le dernier cas, le reste -CH(R 5)-X possÚde de préférence la
configuration (L).
15 1 R 3 est de préférence l'hydrogÚne.
,2 Comme substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un amino-acide naturel, c'est-à -dire de formule NH 2-CH(R 5)-COOH, R 5 est de préférence -CH 20 H, -CH(OH)-CH 3, isobutyle ou benzyle, ou
bien un groupe CH 2)20 H Îu -(CH 2)30 H R 5 est spé-
cialement un groupe -CH 20 OH ou -CH(OH)-CH 3.
15.3 X est de préference un groupe de formule -CO-N(R 6)R 7 ou -CH 2-OR 2, spécialement de formule -CH 20 R 2,
R 2 étant de préférence l'hydrogÚne ou ayant la signi-
fication donnée ci-dessous sous 16 Plus préféra-
blement, R 2 signifie l'hydrogĂšne.
16 Par l'expression "ester physiologiquement acceptable
et physiologiquement hydrolysable" telle qu'appli-
quĂ©e Ă la dĂ©finition des restes R 2, on entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiologiques p'our donner des acides qui sont eux-mĂȘmes physiologiquement acceptables aux doses utilisĂ©es Comme reste d'un ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable, R est de prĂ©fĂ©rence H CO, alkylcarbonyle en C 2-C 12,
phénylalkylcarbonyle en CC ou benzoyle.
17 Les restes situés aux positions 2 et 7 ont
de préférence la configuration (L).
18 De préférence, Y 1 et Y 2 représentent ensemble
une liaison directe.
Un groupe particuliÚrement intéressant de polypeptides de formule I comprend ceux o A
représente un reste acyle comportant un fragment ali-
phatique (parexemple comme RI, RII, RII ou RIV des groupes définis plus haut sous 1 à 4) ayant au moins
7 atomes de carbone, ou bien A 1 est un groupe Rg-CONH-
tel que défini plus haut sous 6 et dans lequel R 9 possÚde au moins 7 atomes de carbone, les composés de ce type, désignés par la suite "polypeptides de type T", se signalant par une plus longue durée d'action lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée Des polypeptides de type T préférés sont ceux dans lesquels A est un groupe RICO o RI est alkyle en C 7-C 15, de préférence
alkyle en C 7-C 10 Les polypeptides de type T spéciale-
ment préférés sont ceux dans lesquels les autres restes dans la formule I ont les significations mentionnées
plus haut sous 6 Ă 18.
Les polypeptides de l'invention, par exemple les polypeptides de formule I, peuvent exister s-ous forme libre, c'est-Ă -dire non protĂ©gĂ©e, ou sous forme protĂ©gĂ©e, c'est-Ă -dire sous forme de composĂ©s dans lesquels un ou plusieurs groupes ou atomes rĂ©actifs, par exemple les groupes amino Nterminaux, les groupes carboxy C-terminaux ou les groupes -SH, sont protĂ©gĂ©s par un groupe protecteur Des groupes protecteurs appropriĂ©s, par exemple de l'atome d'azote,du groupe carboxy et de l'atome de soufre, peuvent ĂȘtre l'un quelconque des groupes protecteurs connus et couramment 9. utilisĂ©s dans la chimie des peptides, y compris-de tels groupes protecteurs utilisĂ©s dans les exemples dĂ©crits ci-aprĂšs GĂ©nĂ©ralement, les formes protĂ©gĂ©es sont utilisĂ©es principalement comme intermĂ©diaires, par exemple pour obtenir les polypeptides non protĂ©gĂ©s de l'invention Cependant, lorsque de telles formes protĂ©gĂ©es sont elles-mĂȘmes pharmacologiquement actives, c'est-Ă -dire utilisables en thĂ©rapeutique comme dĂ©crit ci-aprĂšs, et physiologiquement acceptables aux doses utilisĂ©es, comme dans le cas par exemple o des groupes protecteurs prĂ©sents sont scindĂ©s sous les conditions physiologiques pour donner les polypeptides libres de l'invention, par exemple les composĂ©s de formule I sous forme libre, et o le-produit ou produits de scission ainsi obtenus sont eux-mĂȘmes physiologiquement acceptables aux doses utilisĂ©es, de telles formes protĂ©gĂ©es sont elles-hiĂ©mes utilisables comme mĂ©dicaments, par exemple comme pro-drugs (prĂ©curseurs chimiques de mĂ©dicaments) De telles formes protĂ©gĂ©es sont dĂ©finies ci-aprĂšs comme
"pharmaceutiquement utilisables".
Les polypeptides de l'invention, aussi bien sous forme libre que sous forme protĂ©gĂ©e, peuvent se prĂ©senter sous forme de sels ou de complexes Les sels d'addition d'acides peuvent ĂȘtre ceux dĂ©rivant par exemple d'acides organiques, d'acides polymĂšres et d'acides minĂ©raux De tels sels d'addition d'acides
comprennent par exemple les chlorhydrates et les acétates.
Par complexes, on entend -des composés de type connu,-
formĂ©s Ă partir des polypeptiĂźdes de l'invention par addition de substances minĂ©rales, par exemple des sels ou hydroxydes minĂ©raux tels que lesselsde calcium et de zinc, et/ou par addition de substances organiques polymĂšres. L'invention comprend Ă©galement un procĂ©dĂ© de prĂ©paration des polypeptides de l'invention Ces composĂ©s peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s selon des mĂ©thodes
généralement connues dans la chimie des peptides.
C'est ainsi qu'on peut préparer les polypeptides de l'invention, en particulier les polypeptides de formule I, sous forme libre ou sous forme protégée, ainsi que leurs sels et leurs complexes, selon un procédé caractérisé en ce que a) on élimine au moins un groupe protecteur dans un polypeptide protégé à chaßne droite ou monocyclique
tel que défini précédemment, par exemple un poly-
peptide protégé de formule I tel que défini précé-
demment,ce qui donne le polypeptide correspondant sous forme libre, b) on relie ensemble, par une liaison amide, deux unités peptidiques contenant chacune au moins un reste d'amino-acide ou d'amino-alcool sous forme libre ou protégée, lesdites unités peptidiques étant telles qu'on obtient un polypeptide à chaßne droite, ou monocyclique tel que défini précédemment
sous forme libre ou protégée, par exemple un poly-
peptide de formule I tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée, et, si nécessaire, on effectue le procédé a), c) on transforme un groupe fonctionnel C-terminal d'un polypeptide à chaßne droite ou monocyclique tel que défini précédemment sous forme libre
ou protégée, par exemple le groupe F d'un poly-
peptide de formule I tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée, en un autre groupe fonctionnel C-terminal, par exemple en un autre groupe F, et, si nécessaire, on effectue le procédé a), 1 1
d) on oxyde un polypeptide à chaßne droite-tel que dé-
fini précédemment sous forme libre ou protégée, par exemple un polypeptide de formule I tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée et dans lequel Y et Y 2 signi
fient chacun l'hydrogĂšne, ce qui donne un polypep-
tide monocyclique tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée, par exemple
un polypeptide de formule I tel que défini précé-
demment sous forme libre ou protégée et dans lequel Y et Y 2 forment ensemble une liaison directe, et, si nécessaire, on-effectue lue procédé a), et on récupÚre le polypeptide sous forme libre ou protégée ainsi obtenu, comme tel ou sous
forme de sel ou de complexe.
On opĂšre selonles mĂ©thodes donnues dans la chimie des peptides; on peut par exemple opĂ©rer de maniĂšre analogue aux procĂ©dĂ©s dĂ©crits dans les exemples qui suivent Lorsque la prĂ©paration des produits de dĂ©part n'est pas spĂ©cialement dĂ©crite, ceux-ci sont connus ou peuvent ĂȘtre prĂ©parĂ©s et purifiĂ©s selon
des méthodes connues.
Les exemples suivants illustrent la présente
invention sans-aucunement en limiter la portée.
Les valeurs lal 20 sont indiquées non corrigées Les abréviations suivantes sont utilisées: BOC = tert- -butoxycarbonyl BTFA = tris- trifluoroacétate de bore DMF = N,N-diméthylformamide M Bzl = p- métoxybenzyl ONP = 4-nitrophénoxy TFA = acide trifluoroacétique Thr-ol = le re ste thréoninol CH-3-CH(OH)-C NH
CH 20 H
Z = benzyloxycarbonyl.
Exemple 1
Of 1 Benzyl-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol
On dissout Ă O 0,95 g de benzyl-(D)-Phe-
Cys(M Bzl)-Phe-(D)-Trp-Lys(Z)-Thr-Cys(M Bzl)-Thr-ol et 3,5 ml de thioanisole dans 5 ml de TFA On refroidit la solution à -10 , on ajoute 15 ml d'une solution d'environ 2 moles de BTFA dans TFA et on agite le tout' pendant 1 heure et demie à -5 Tout en agitant, on ajoute 50 ml d'un méthanol absolu refroidi à -60 et on agite le tout avec un mélange de 12 ml d'acide chlorhydrique dans de l'éther (environ 5 N) dans 3 litres d'éther anhydre On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'éther et on le dissout immédiatement dans 3,51 itresd'un mélange 7:3 de dioxanne et d'eau On rÚgle le p H à 7,5-8,0 par addition de NH 40 H 1 N et on agite le mélange à la température ambiante dans un récipient ouvert jusqu'à preuve négative des
groupes -SH (par exemple selon la méthode de Ellman).
On rÚgle le p H à environ 4,0 par addition de HC 1 dilué, on concentre le tout sous pression réduite et on
lyophilise Le produit lyophilisé est purifié par chro-
matographie sur gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme,de méthanol,d'acide acétique glacial
et d'eau comme éluant On réunit les fractions conte-
nant le produit, on concentre sous pression réduite avec addition de H 20 et on lyophilise On obtient ainsi
2 20
le composé du titre; lal 20 = _ 31 (c = 0,50 dans
l'acide ac Dtique Ă 95 %).
l'acide acétique à 95 %).
Le produit de dĂ©part peut ĂȘtre prĂ©parĂ© de la maniĂšre suivante: a) BOC-Cs M Bzl Phe-Dr Ls Z Thr-Cs Mzlhrol
A 3,6 g de chlorhydrate de H-Phe-(D)-Trp-
Lys(Z)-Thr-Cys(M Bzl)-Thr-ol (obtenu d'une maniÚre analogue à celle décrite aux exemples la à lj de la demande de brevet britannique n 2 095 261 A), on ajoute 0,44 ml de triéthylamine et 1,6 g de BOC-Cys(M Bzl)-ONP et on agite le tout pendant 15
heures à la température ambiante.
Apres avoir concentré le mélange sous pres-
sion réduite, on le dilue avec du méthanol et
on ajoute un peu d'eau pour provoquer la précipita-
tion On sépare le précipité par filtration, on T 5 le lave avec du méthanol et on le sÚche On obtient ainsi le composé du titre;lal 20 -15,5 (c = 1,0 D'
dans le DMF); F = 175 .
b) H-Cs M Bzl lh e:r= k s=Cys Y On dissout à O 3,5 g du produit obtenu sous a) dans 25 ml d'un mélange 9:1 de TFA et d'eau et on agite pendant 45 minutes à 00 On agite le mélange obtenu dans un mélange de 500 mi d'éther et de 5 ml de HC 1 environ 5 N dans de l'éther On lave avec de l'éther le peptide qui -a précipité
et on le sÚche, ce qui donne le composé du titre.
Le produit se décompose à 1200; ll 20 = -16
(c = 1,0 dans l'acide acetique Ă 95 %).
c) Benz 1-i D) Phe:_:-NH BOC H Cl A 1 g de H-(D)Phe-NH-NH-BOC 'dissous dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,36 ml de benzaldehyde et 4 g d'un tamis moléculaire de 3 A et on agite le tout pendant environ 15 heures à la température ambiante On ajoute ensuite par portion, sous atmosphÚre d'azote et en l'espace de 20 heures, un total de 650 mg de Na CNBH 3, le p H étant maintenu à chaque addition à environ 6 par addition de H Cl dans de l'éther On filtre le produit obtenu, on lave le filtrat avec du méthanol, on le concentre sous pression réduite et on le dilue avec de l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau, on la sÚche sur
Na 2504 et on ajoute 0,8 ml de HC 1 5 N dans de l'Ă©ther.
On filtre le produit qui a précipité, on le lave à l'éther et on le sÚche, ce qui donne le composé du titre Le produit se décompose à 180 ;
lalD= 30,5 (c = 1,0 dans le DMF).
d) 8 enzyl-{D)Phe-NH-NH, HC 1
On dissout 0,5 g de chlorhydrate de benzyl-
(D)-Phe-NH-NH-BOC dans 5 ml de TFA, on laisse reposer pendant 15 minutes à la température ambiante et on ajoute environ 100 ml d'éther et 1 ml de HC 1 environ N dans de l'éther AprÚs avoir agité, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther et on le sÚche, ce qui donne le composé du titre Il se décompose à 130 ;
l 20 -31 (c = 1,0 dans le DMF).
e) e) Benzyl,DPhem Cys(M Bzl -Phe-DTre-kyslZ-Thr-Cys M Bzl -Thr-o 1 On refroidit Ă -20 0,35 de chlorhydrate de benzyl -(D)-Phe-NH-NH 2 dans 20 ml de DMF et on ajoute, sous agitation, 0,8 ml de HC 1 environ 5 N
dans de l'Ă©ther puis 1,3 ml de nitrite de tert -
butyle On agite le mélange pendant 10 minutes à -15 , on le refroidit à environ -25 et on ajoute 0,58 ml de triéthylamine puis une solution refroidie à -10 et constituée de 0,86 g du produit obtenu sous b) et de 0,12 ml de triéthylamine dans 10 ml de DMF On agite le mélange réactionnel pendant 20 heures à -10 puis pendant environ 16 heures à une température comprise entre -5 et O , le p H étant
maintenu entre 8,5 et 9,0 par addition de triéthylamine.
On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on le dilue avec du méth-anol et on fait précipiter le produit par addition d'eau On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave avec un mélange à parts égales de m thanol et d'eau et on le sÚche, ce qui donne le composé du titre F = 173 ; Ea 20 =-1
lalD O = 17,3 (c = 1,0 dans le DMF).
Les composĂ©s suivants peuvent ĂȘtre obtenus de maniĂšre analogue:
Exemples 2 Ă 4
2 Ph-Cy-Tyr(D)Tr Ly T CYT lal D pour l'acétate = 22,7 (c = 0,48 dans D l'acide acétique à 95 %) 3. CB 6k U CE 3 CH 2) C C H-CO S-Tyr (D)Tz Ly-T Ts-T (D) lalD pour l'acétate=+ 6,20 (c = 0,5 dans l'acide acétique à 95 %) 4 C Hi 3 <(C 32) g-NHCG -CE 2-() D Phe-cysoy (D)Trp-Lys-Tb-Cye Thr-ol la D O pour l'acétate = -21 (c = 1,0 dans l'acide
acétique à 95 %).
Exemples 5 Ă 8
En procédant de maniÚre analogue à celle décrite aux exemples 1 à 4, mais sans effectuer l'étape finale d'oxydation, on obtient les polypeptides à chaßne droite correspondant à chacun des polypeptides monocycliques mentionnés, c'est-à -dire les polypeptides
o les restes -Cys ne sont pas liés entre eux.
Les polypeptides de l'invention, par exemple de formule I, sous forme libre ou sous forme protĂ©gĂ©e pharmaceutiquement utilisable, ainsi que leurs sels et complexes pharmaceutiquement acceptables, n'ont pas Ă©tĂ© dĂ©crits jusqu'Ă prĂ©sent dans la littĂ©rature Dans les essais effectuĂ©s sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intĂ©ressantes propriĂ©tĂ©s pharmacologiques et peuvent par consĂ©quent ĂȘtre utilisĂ©s
en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les polypeptides de l'inven-
tion exercent une action inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance comme il ressort par exemple chez le rat de l'abaissement des taux d'hormone de croissance dans le sérum L'essai est effectué avec des rats mùles sous narcose au nembutal On administre la substance à essayer à des doses variables graduées de façon logarithmique, en utilisant au moins 4 rats par dose Une heure aprÚs administration de la substance à essayer, on décapite les animaux, on recueille le sang et on détermine le taux d'hormone
de croissance dans le sérum selon la méthode radio-
immunologique de dosage Dans cet essai, les polypep-
tides de l'invention provoquent une baisse du taux d'hormone de croissance dans le sérum lorsqu'ils sont administrés par voie sous- cutanée à une dose comprise
entre 0,01 et 50 pg/kg.
On peut adapter l'essai ci-dessus pour dé-
terminer l'efficacité des composés de l'invention sur des périodes de temps prolongé, par exemple en
décapitant les animaux 6 ou 18 heures aprÚs administra-
tion de la substance'Ă essayer Dans l'essai dĂ©crit ci-dessus, les polypeptides de type T tels que dĂ©finis plus haut se rĂ©vĂšlent ĂȘtre actifs sur une pĂ©riode de temps prolongĂ©, par exemple allant jusqu'Ă 18 heures,
aprÚs administration aux doses indiquées.
GrĂące Ă cette propriĂ©tĂ©, les polypeptide s de' l'invention, sous forme libre ou sous forme protĂ©gĂ©e, ainsi que leurs sels et leurs complexes, peuvent ĂȘtre utilisĂ©s en thĂ©rapeutique pour le traitement des troubles avec une Ă©tiologie comprenant ou associĂ©e Ă un excĂšs de sĂ©crĂ©tion d'hormone de croissance,
par exemple pour le traitement du diabĂšte et de l'angio-
pathie ainsi que de l'acromégalie.
Les polypeptides de l'invention, sous forme libre ou sous forme protégée, ainsi que leurs sels et leurs complexes, inhibent également la sécrétion gastrique et pancréatique, comme cela a été mis en évidence dans des essais standard effectués sur des animaux de laboratoire, par exemple selon la méthode décrite par W Doepfner et coll dans Triangle 16 ( 2), 105 1 1977) et par S J Konturek et coll dans Scand.
J Gastroent 6, 423 ( 1971).
Dans ces essais, les polypeptides de l'invention sont actifs lorsqu'ils sont administrés
Ă une dose comprise entre 0,01 et 50 pg/kg.
GrĂące Ă cette propriĂ©tĂ©, les polypeptides de l'invention, sous forme libre ou sous forme protĂ©gĂ©e, ainsi que leurs sels et leurs complexes, peuvent ĂȘtre utilisĂ©s en thĂ©rapeutique pour le traitement des
troubles gastro-intestinaux, par exemple pour le trai-
tement de l'ulcÚre gastrique, l'hémorragie gastro-
intestinale et la pancréatite aiguë.
Pour les indications citées, la dose quo-
tidienne à administrer est comprise entre environ 2,0 ug et environ 10 mg de polypeptide, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour
sous forme de doses unitaires,ou sous une forme à libé-
ration retardée Les doses unitaires appropriées con-
tiennent entre environ 0,5 pg et environ 5 mg d'un polypeptide selon l'invention sous forme libre ou
une quantité équivalente d'une forme protégée pharma-
ceutiquement utilisable,ou d'un sel ou complexe pharma-
ceutiquement acceptable, en association avec un diluant
ou véhicule pharmaceutique,solide ou liquide.
L'invention comprend donc un polypeptide selon l'invention, par exemple un polypeptide de formule I, sous forme libre ou sous forme protégée pharmaceutiquement utilisable, ou un sel ou complexe pharmaceutiquement acceptable d'un tel polypeptide, pour l'utilisation comme médicament, par exemple pour l'utilisation comme inhibiteur de la sécrétion de l'hormone de croissance pour le traitement des troubles dont l'étiologie comprend ou est associée à un excÚs de sécrétion d'hormone de croissance comme le diabÚte, l'angiopathie et l'acromégalie, ou comme inhibiteur
de la sécrétion gastrique ou pancréatique pour le trai-
tement de troubles gastro-intestinaux tels que l'ulcĂšre
gastrique, l'hémorragie gastro-intestinaleet la pan-
créatite aiguë.
L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un polypeptide selon l'invention, par exemple un polypeptide de formule I,
sous forme libre ou sous une forme protégée pharmaceu-
tiquement utilisable, ou l'un de ses sels ou complexes
acceptables du point de vue pharmaceutique.
L'invention concerne en outre les composi-
tions pharmaceutiques comprenant un polypeptide selon l'invention, par exemple un polypeptide de formule 1,
sous forme libre ou so'us une forme protégée pharmaceu-
tiquement utilisable, ou l'un de ses sels ou complexes
acceptables du point de vue pharmaceutique, en associa- tion avec un diluant ou véhicule acceptable du point
de vue pharmaceutique.
Claims (11)
1 Les polypeptides Ă chaĂźne droite ou monocycliques comprenant un fragment heptapeptidique, ledit fragment
comportant en position 1 (N-terminal) un reste phényl-
alanine a-N-phénylalkylé,eventuellement substitue dans l'un ou les deux noyaux, en position 2 un reste cystéine, en position 3 un:reste phénylalanine éventuellement substitué dans le noyau, en position 4 un reste tryptophane éventuellement substitué dans le noyau benzénique, en position 5 un reste lysine éventuellement
E-N-alkylé et en position 7 ( C-terminal) un reste.
cystĂ©ine ou cystĂ©inol, les atomes de soufre du reste cystĂ©ine en position 2 et du reste cystĂ©ine ou cystĂ©inol en position 7 Ă©tant liĂ©s ensemble dans le cas des polypeptides monocycliques pour former un pont -S-S-j les restes situĂ©s aux positions 1,2, 4, 6 et 7 dudit fragment heptapeptidique pouvant chacun avoir la configuration (L) ou (D) et les restes situĂ©s aux positions 4, 5 et 6 dudit fragment heptapeptidique pouvant chacun ĂȘtre Ă©ventuellement a-N-alkylĂ©, ledit peptide Ă©tant sous forme l Tibre ou sous forme protĂ©gĂ©e,
ainsi-que leurs sels et leurs complexes.
2. Les polypeptides de formule I A A CH'2-S-Yl y 2-S-CH 2
Q -N-CH-CO-NH-CH-CO-B-C-O-E-NH-CH-F (
33456 7
A 2 A 3 - dans laquelle A est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 ou le reste acyle d'un acide minéral ou organique,
2532308 '
A 1 est l'hydrogĂšne, un halogĂšne, alkyle en C -C 3,
alcoxy en C 1-C 3, OH, NO 2, un groupe carboxy esté-
rifié ou amidé-ou un groupe amide, A 2 est l'hydrogÚne, un halogÚne, alkyle en C 1-C 3, al 1 oxy en C 1-C 3, OH-ou NO 2, 9 A 3 est l'hydrogÚne, un halogÚne, alkyle en C 1-C 3 ou a-lcoxy en Cl-C 3, Q est alkylÚne en CiC 4, >N-CH(Z)-CO est un reste (L) ou (D)-phénylalanine éventuellement substitué dans le noyau par un
ou plusieurs substituants choisis parmi les halo-
gÚnes et les groupes NO 2, NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et alcoxy en C 1-C 3 2 B est -Phe éventuellement substitué dans le noyau par un ou plusieurs substi;tuants choisis parmi les halogenes et les groupes NO 2,NH 2, OH, alkyie en C 1 -C 3 et alcoxy en C 1-C 3, C est -Trp ou -(D)-Trp éventuellement a-N-méthylé et éventuellement substitué dans le noyau benzénique par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogÚnes et les groupes N 029 NH 2, OH, alkyle en C 1-C 3 et alcoxy en C 1-C 35
D est -Lys éventuellement a-N-méthyl-é et éventuelle-
ment E-N-substituĂ© par un groupe alkyle en Cl C 3 E est le reste d'un aamino-acide naturel ou d'un (D)-amino-acide correspondant, ledit reste Ă©tant Ă©ventuellement a-N-mĂ©thylĂ©, F est un groupe de formule Ă
COOR 1, '-CH 2 OR 2, -CO N< 3
R 4 ou -CO-Nr X dans lesquelles R 1 est l'hydrogĂšne ou alkyle en C 1-C 3,
R 2 est l'hydrogĂšne ou le reste d'un ester physio-
logiquement acceptable et physiologiquement hydrolysable, R 3 est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3, phényle ou phénylalkyle en C 7-C 1 o, R 4 est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 ou, lorsque R 3 signifie l'hydrogÚne ou méthyle, également un groupe de formule -CH(Rs)-X-o O R 5 est l'hydrogÚne, -(CH 2)2-OH ou -(CH 273-OH, ou représente le substituant fixé sur l'atome de carbone a d'un a-amino-acide naturel et X est un groupe de formule -COOR 1, -CH 20 R 2 ou
-CON(R 6)R 7
dans lesquelles
R 1 et R 2 ont les significations données précé-
demment, R 6 est l'hydrogÚne ou alkyle en C 1-C 3, et R 7 est l'hydrogÚne, alkyle en C 1-C 3 phényle ou phénylalkyle en C 7-Cio, le groupe -CH(R 5)X ayant la configuration (D) ou (L), et Y 1 et Y 2 sont chacun l'hydrogÚne ou représentent ensemble une liaison directe, les restes situés aux positions 2 et 7 ayant chacun, indépendamment l'un de l'autre, la configuration (L) ou (D), les restes (L) et/ou (D)-cystéine étant présents uniquement aux position 2 et 7, lesdits polypeptides de formule I étant sous forme libre ou sous forme protégée,
ainsi que leurs sels et leurs complexes.
3. Un polypeptide: selon l-a revendication 2, de fornule I I i) Q -CH 2(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr=-ol (D) i ii) CH 3 (CCH 2)CON-CH-COCys-Tyr-(D)Trp Lys-Thr-Cys-Thr-ol; ou
CH 2 ĂłH 2
__S t
CH 3 (CH 2)9 NHCO X C 2 (D)Phe-Cyso Tyr-(D)Trp-
-Lys-Thr-Cys Thr-ol' sous forme libre ou protégée,
ainsi que ses sels et ses complexes.
4. Un polypeptide de formule d, CH 2 -(D)Phe-Cys Phe (D)Trpo Lyso Thr Cyso Throel sous forme libre ou protégée,
ainsi que ses sels et ses complexes.
5. Un polypeptide selon l'une quelconque
des revendications -l à 4, caractérisé en ce qu'il
se présente sous forme libre.
6. Un polypeptide selon l'une quelconque
des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il se
présente sous une forme protégée pharmaceutiquement
utilisable.
7. Un procédé de préparation des polypep-
tides spécifiés à la revendication 1 ou 2 sous forme libre ou protégée, et de leurs sels et complexes, caractérisé en ce que a) on élimine au moins un groupe protecteur dans un polypeptide protégé à chaßne droite ou monocyclique
tel que défini précédemment, par exemple un poly-
peptide protégé de formule I tel que défini précé- demment,ce qui donne le polypeptide correspondant sous forme libre, b) on relie ensemble, par une liaison amide, deux unités peptidiques contenant chacune au moins un reste d'amino-acide-ou d'amino-alcool sous forme libre ou protégée, lesdites unités peptidiques étant telles qu'on obtieût un polypeptide à chaßne droite-ou monocyclique tel que défini précédemment
sous forme libre ou protégée, par exemple un poly-
peptide de formule I tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée, et, si nécessaire, on effectue le procédé a), c) on transforme un groupe fonctionnel C-terminal d'un polypeptide à chaßne droite ou monocyclique tel que défini précédemment sous forme libre
ou protégée, par exemple le groupe F d'un poly-
peptide de formule I tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée, en un autre groupe fonctionnel C-terminal, par exemple en un autre groupe F et, si nécessaire, on effectue le procédé a),
d) on oxyde un polypeptide à chaßne droite tel que dé-
fini précédemment sous forme libre ouprotégée, par exemple un polypeptide de formule I tel que défini précédemment sous forme libre ou protégée
et dans lequel Y et Y 2 signi-
fient chacun l'hydrogĂšne, ce qui donne un polypep-
tide monocyclique tel que défini précédemment sous
2532308 '
forme libre ou protégée, par exemple
un polypeptide de formule I tel que défini précé-
demment sous forme libre ou protégée et dans lequel Y 1 et Y 2 forment ensemble une liaison directe, et, si nécessaire, on effectue le procédé a) , et on récupÚre le polypeptide sous forme libre ou protégée ainsi obtenu, comme tel ou sous
forme de sel ou de complexe.
8 Les polypeptides spécifiés à l'une
quelconque des revendications 1 Ă 4, sous forme libre
ou sous forme protégée pharmaceutiquement utilisable, et leurs sels et complexes acceptables du point de vue
pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments.
9 Les polypeptides spécifiés à l'une
quelconque des revendications 1 Ă 4, sous forme libre
ou sous forme protégée pharmaceutiquement utilisable, et leurs sels et complexes acceptables du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme inhibiteurs de la sécrétion de l'hormone de croissance ou comme '
inhibiteurs de la sécrétion gastrique ou pancréatique -
10. Un médicament, caractérisé en ce qu'il
contient, comme principe actif, un polypeptide spécifié-
Ă l'une quelconque des revendications 1 Ă 4, sous forme
libre ou sous forme protégée pharmaceutiquement utili-
sable, ou un sel ou un complexe acceptable du point
de vue pharmaceutique d'un tel polypeptide.
11. Une composition pharmaceutique, caracté-
risée en ce qu'elle contient un polypeptide spécifié
Ă l'une quelconque des revendications 1 Ă 4 sous forme
libre ou sous forme protégée pharmaceutiquement utili-
sable, ou un sel ou complexe acceptable du point de vue pharmaceutique d'un tel polypeptide, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de
vue pharmaceutique.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH503182A CH655505B (fr) | 1982-08-24 | 1982-08-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2532308A1 true FR2532308A1 (fr) | 1984-03-02 |
| FR2532308B1 FR2532308B1 (fr) | 1987-09-11 |
Family
ID=4286762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8313467A Expired FR2532308B1 (fr) | 1982-08-24 | 1983-08-17 | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4496543A (fr) |
| JP (1) | JPH0615558B2 (fr) |
| AU (1) | AU1833383A (fr) |
| BE (1) | BE897546A (fr) |
| CH (1) | CH655505B (fr) |
| DE (1) | DE3328952A1 (fr) |
| FR (1) | FR2532308B1 (fr) |
| GB (1) | GB2125799B (fr) |
| IL (1) | IL69540A0 (fr) |
| IT (1) | IT1169770B (fr) |
| NL (1) | NL8302935A (fr) |
| PH (1) | PH19787A (fr) |
| SE (1) | SE8304573L (fr) |
| ZA (1) | ZA836276B (fr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684620A (en) * | 1984-09-04 | 1987-08-04 | Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. | Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity |
| US4725577A (en) * | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| US4650787A (en) * | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| JPH085913B2 (ja) * | 1985-09-12 | 1996-01-24 | ă¶ă»ăąăăăăčăăŹâăżâășă»ăȘăă»ă¶ă»ăâăŹă€ăłă»ăšăăŠă±ă€ă·ăšăă«ă»ăăąăłă | æČ»ççšăœăăăčăżăăłćæäœ |
| GR862206B (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-31 | Univ Tulane | Therapeutic somatostatin analogs |
| US4803261A (en) * | 1986-06-27 | 1989-02-07 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Method for synthesizing a peptide containing a non-peptide |
| US5006510A (en) * | 1989-06-20 | 1991-04-09 | Ellis Wladislaw V | Method for relieving chronic pain with a somatostatin analog composition |
| JP3227673B2 (ja) * | 1992-06-19 | 2001-11-12 | ćłăźçŽ æ ȘćŒäŒç€Ÿ | è”çäșéČæČ»çèŹ |
| US6184208B1 (en) | 1994-06-29 | 2001-02-06 | Immunotech Developments Inc. | Peptide, a method for its preparation and a pharmaceutical composition containing the peptide |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0029579A1 (fr) * | 1979-11-27 | 1981-06-03 | Sandoz Ag | Polypeptides, procédés pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation |
| US4282143A (en) * | 1980-06-13 | 1981-08-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| US4328135A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| FR2501199A1 (fr) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Sandoz Sa | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235886A (en) * | 1979-10-31 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4360516A (en) * | 1981-04-13 | 1982-11-23 | Merck & Co., Inc. | Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
-
1982
- 1982-08-24 CH CH503182A patent/CH655505B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-08-11 DE DE19833328952 patent/DE3328952A1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-17 BE BE1/10853A patent/BE897546A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 FR FR8313467A patent/FR2532308B1/fr not_active Expired
- 1983-08-18 US US06/524,374 patent/US4496543A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-22 NL NL8302935A patent/NL8302935A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-08-22 GB GB08322529A patent/GB2125799B/en not_active Expired
- 1983-08-22 IL IL69540A patent/IL69540A0/xx unknown
- 1983-08-23 PH PH29433A patent/PH19787A/en unknown
- 1983-08-23 IT IT22612/83A patent/IT1169770B/it active
- 1983-08-23 SE SE8304573A patent/SE8304573L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-08-23 AU AU18333/83A patent/AU1833383A/en not_active Abandoned
- 1983-08-23 JP JP58154727A patent/JPH0615558B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-24 ZA ZA836276A patent/ZA836276B/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0029579A1 (fr) * | 1979-11-27 | 1981-06-03 | Sandoz Ag | Polypeptides, procédés pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation |
| US4282143A (en) * | 1980-06-13 | 1981-08-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| US4328135A (en) * | 1980-06-13 | 1982-05-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| FR2501199A1 (fr) * | 1981-03-06 | 1982-09-10 | Sandoz Sa | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1833383A (en) | 1984-03-01 |
| CH655505B (fr) | 1986-04-30 |
| JPS5962557A (ja) | 1984-04-10 |
| DE3328952A1 (de) | 1984-03-01 |
| BE897546A (fr) | 1984-02-17 |
| IT1169770B (it) | 1987-06-03 |
| US4496543A (en) | 1985-01-29 |
| NL8302935A (nl) | 1984-03-16 |
| SE8304573L (sv) | 1984-02-25 |
| GB2125799B (en) | 1985-09-11 |
| IL69540A0 (en) | 1983-11-30 |
| ZA836276B (en) | 1985-04-24 |
| SE8304573D0 (sv) | 1983-08-23 |
| FR2532308B1 (fr) | 1987-09-11 |
| JPH0615558B2 (ja) | 1994-03-02 |
| GB8322529D0 (en) | 1983-09-21 |
| PH19787A (en) | 1986-07-02 |
| IT8322612A0 (it) | 1983-08-23 |
| GB2125799A (en) | 1984-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2501199A1 (fr) | Nouveaux polypeptides, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| EP0038758B1 (fr) | Dérivés d'acides aminés et leur application thérapeutique | |
| FR2518088A1 (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique | |
| EP0676411A2 (fr) | Peptides et pseudopeptides dérivés de tachykinines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| MC1881A1 (fr) | Derives de l'acide phosphinique | |
| FR2590902A1 (fr) | Nouveaux derives de la calcitonine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| JPS61194097A (ja) | æ°èŠăăăăăăăłăăăăèȘć°äœăăăźèŁœæłăăăłăăăăć«æăăć»èŹç”æç© | |
| FR2460291A1 (fr) | Nouveaux tripeptides agissant sur le systeme nerveux central et leur procede de preparation | |
| FR2496654A1 (fr) | Nouveaux tri-, tetra- et pentapeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| FR2515188A1 (fr) | Nouveaux derives du 3-amino-pregn-5-ene, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| LU87262A1 (fr) | Nouveaux derives de la somatostatine,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| KR100432618B1 (ko) | ìíŽëŠìëŻžë žì°ì ëìČŽ | |
| JPH07196685A (ja) | ç°ćŒăąăăé žèȘć°äœ | |
| MC1985A1 (fr) | Derives d'acides amines | |
| CH648043A5 (fr) | Dipeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent. | |
| EP0005658A1 (fr) | Nouveaux dérivés de peptides analogues des enképhalines, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique | |
| BE897546A (fr) | Nouveaux polypeptides leur preparation et leur application comme medicaments | |
| CA2113922A1 (fr) | Nitrates organiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans le traitement de maladies cardiovasculaires | |
| US4840936A (en) | Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid | |
| FR2733995A1 (fr) | Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments | |
| EP0188947B1 (fr) | Peptides réduits, inhibiteurs de la sécrétion gastrique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP1140981B1 (fr) | Composes tripeptidiques utiles a titre d'inhibiteurs selectifs de l'aminopeptidase a et compositions pharmaceutiques correspondantes | |
| CH647789A5 (fr) | Tripeptides, leur preparation et les medicaments qui les contiennent. | |
| KR880002594B1 (ko) | ížëŠŹíČíìŽëë„Œ íšì í n-ìčŽë„Žëł”ììíŹí륀늰ì ì ìĄ°íë ë°©ëČ | |
| EP0354108A1 (fr) | Amino-acides et peptides présentant un résidu tyrosine modifiée, leur préparation et leur application comme médicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |