MC1881A1 - Derives de l'acide phosphinique - Google Patents

Description

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MÉMOIRE DESCRIPTIF

déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION

formée par la société dite:

F. HOFFMANN-LA ROCHE & CIE Société Anonyme

Bâie (Suisse)

Invention de Michael John Broadhurst, Balraj Krishan Handa, William Henry Johnson, Geoffrey Lawton et Peter James Machin

Priorité de deux demandes de brevet déposées en Grande-Bretagne le 15.12.86 sous le No. 8629876 et le 22.9.87 sous le No. 8722245

pour:

Dérivés de l'acide pnosphinique

AB/3.12.1987

I

1

La présente invention concerne des dérivés de 1'acide phosphinique, un procédé pour les fabriquer et des médicaments contenant ces dérivés.

Les dérivés de l'acide phosphinique faisant l'objet de 5 la présente invention sont des composés de formule générale

. R1 0 R2 R3 R4

I II I I I 5 1

X-CH-P-CH--CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R

I 2

OH

dans laquelle r! représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en cl~c6 ou aryl-(alkyle en C^-Cg);

r2 représente un groupe alkyle en C2-C5;

10 R3 représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est éventuellement amidé, à condition que R3 ne représente pas 15 un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

ou

R3 et R4 représentent ensemble un groupe de formule -(CH2)n-dans laquelle n désigne un nombre de 4 à 11 inclus; 20 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en

C^-Cg, carboxyle, (alcoxy en C^-Cg)-carbonyle ou (alkylamino en Ci-Cg)-carbonyle; et

X représente soit un groupe imido cyclique dérivé d'un acide dicarboxylique aliphatique ou aromatique, d'un N-carboxyami-25 noacide, d'un acide azadicarboxylique ou d'un O-carboxyhy-droxyacide, soit un groupe de formule

C

2

Rd RC Rb Ra e I » I I (a

R -N-CH-CO-N-CH-CO-NH- ^

(L) (L)

dans laquelle Ra représente la chaîne latérale d'un a-ami-noacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est éventuellement amidé, R*3 représente un atome d'hydrogène ou Ra et R^ représentent ensemble un groupe tri-^ méthylène, Rc représente la chaîne latérale d'un a-aminoa-cide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est éventuellement amidé, R^ représente un atome d'hydrogène, ou Rc et Rd représentent ensemble un groupe triméthylène, et Re représente un groupe protecteur ou un groupe acyle, alkylsulfonyle en C^-Cg ou arylsulfonyle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Tel qu'on l'utilise ici, le terme "alkyle en C1-Cg", 2Q seul ou en combinaisons, signifie un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, etc. Le terme "alkyle en C2-C5" signifie un groupe alkyle à 2^ chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant de 2 à 5 atomes de carbone. Le terme "alcoxy en Ci-Cg", seul ou en combinaison, signifie un groupe alcoxy contenant de 1 à 6 atomes de carbone, des exemples de groupes alcoxy en C^-Cg étant les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-jg butoxy, etc. Le terme "acyle" signifie un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique (par exemple un acide alcanoïque en Ci-Cg tel que l'acide acétique, l'acide

!

propionique, l'acide butyrique, etc), d'un acide carboxy-

C

3

lique aromatique (par exemple l'acide benzoïque ou un acide benzoïque qui est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C^-Cg, alcoxy en C]_-Cg, carboxy, halogène, trifluorométhyle, etc) ou d'un acide car-5 boxylique arylaliphatique (par exemple un acide aryl-

(alcanoïque en C]_-Cq) tel que l'acide phénylacétique, etc). Le terme "aryle", seul ou en combinaisons, signifie un groupe phényle qui est éventuellement substitué par un ou plu-siêurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C^-10 Cg, alcoxy en C^-Cg, halogène, trifluorométhyle, etc. Le terme "halogène" signifie un fluor, un chlore, un brome ou un iode.

L'expression "chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel" signifie le groupe R dans un a-aminoacide de formule 15 H2N-CH(R)-COOH qui se trouve à l'état naturel. Ainsi, tant que 1'on respecte les conditions pour R3, la chaîne latérale peut être, par exemple, l'une des suivantes, 1'a-aminoacide correspondant étant indiqué ensuite entre parenthèses : hydrogène (glycine), méthyle (alanine), isopropyle (valine), 20 isobutyle (leucine), benzyle (phénylalanine), p-hydroxyben-zyle (tyrosine), hydroxyméthyle (sérine), mercaptométhyle (cystéine), 1-hydroxyéthyle (thréonine), 2-méthylthioéthyle (méthionine), carboxyméthyle (acide aspartique), 2-carboxyé-thyle (acide glutamique), 3-guanidinopropyle (arginine) ou 25 4-aminobutyle (lysine).

Tout groupe fonctionnel présent dans Ra, Rc et R3 peut être protégé d'une manière connue en soi dans la chimie des peptides. Par exemple, un groupe hydroxy peut être protégé sous la forme d'un éther facilement éliminable, comme 30 1'éther de t-butyle, de benzyle ou de tétrahydropyrannyle, ou sous la forme d'un ester facilement éliminable tel que l'acétate. Un groupe mercapto peut être protégé, par exemple par un groupe t-butyle, benzyle ou analogue. Un groupe amino peut être protégé, par exemple par un groupe t-butoxycarbo-35 nyle, benzyloxycarbonyle, formyle, trityle, trifluoroacé-

4

tyle, 2-(biphénylyl)-isopropoxycarbonyle ou isobornyloxycar-bonyle, ou sous la forme d'un groupe phtalimido ou analogue. Un groupe carboxy peut être protégé, par exemple, sous la forme d'un ester facilement éliminable comme l'ester méthy-5 lique, éthylique, t-butylique, benzylique, ou analogue.

Un groupe amino présent dans Ra, Rc et/ou R3 peut être acylé par un groupe acyle tel que défini ci-dessus ou par un acide aminocarboxylique. Des exemples de ces acides amino-carboxyliques sont des a-aminoacides tels les a-aminoacides 10 naturels (par exemple la glycine, l'alanine, etc). En variante, un groupe amino présent dans Ra, Rc et/ou R3 peut être sulfonylé avec, par exemple, un acide alcane-sulfonique en C]_-Cg (par exemple l'acide méthane-suifonique) ou un acide arylsulfonique (par exemple l'acide benzène-sulfonique 15 ou l'acide p-toluène-sulfonique).

Un groupe carboxyle présent dans Ra, Rc et/ou R3 peut être amidé d'une manière classique. Ainsi, des exemples de groupes carboxyle amidés sont les groupes aminocarbonyle, (alkyl en C1-Cg)aminocarbonyle, di(alkyl en C^^-Cgjamino-20 carbonyle ou arylaminocarbonyle, ainsi qu'un groupe carboxyle amidé avec un acide aminocarboxylique, tel un a-aminoacide naturel (par exemple la glycine, l'alanine, etc).

Lorsque Re, dans un groupe de formule (a) représente un groupe protecteur, il peut s'agir de tout groupe protecteur 25 de fonction amino qui est connu en soi dans la chimie des peptides (par exemple les groupes protecteurs de fonction amino mentionnés ci-dessus).

Les composés de formule I forment des sels pharmaceuti-quement acceptables avec des bases comme les hydroxydes de 30 métaux alcalins (par exemple l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium), les hydroxydes de métaux alca-lino-terreux (par exemple l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de magnésium), l'hydroxyde d'ammonium, etc. Les composés de formule I qui sont basiques forment des sels 35 pharmaceutiquement acceptables avec des acides. A titre de

5

10

15

20

25

30

sels de ce type on envisage non seulement les sels avec des acides minéraux comme les acides halogènhydriques (par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc, mais également les sels avec des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide succi-nique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide citrique, l'acide méthane-sul-fonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc.

Les composés de formule I contiennent au moins deux atomes de carbone asymétriques et peuvent donc exister sous forme d'énantiomères optiquement actifs, comme des diasté-réoisomères ou des racémates.

Dans la formule I ci-dessus, R1 représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C6, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R^ représente de préférence un groupe alkyle en C3 ou C4, en particulier un groupe n-propyle, isobutyle ou s-butyle. De préférence, R3 représente un groupe isobutyle et R4 représente un atome d'hydrogène, ou R3 et R4 représentent ensemble un groupe de formule -(CH2)n- dans laquelle n signifie un nombre de 5 à 9 inclus, et R5 représente un atome d'hydrogène, ou R3 représente un groupe isobutyle, R4 représente un groupe méthyle et R^ représente un groupe carboxyle ou (alcoxy en C^-Cgî-carbonyle, en particulier un groupe carboxyle ou éthoxycarbonyle. Lorsque X représente un groupe imido cyclique, dans un mode de réalisation préféré il s'agit d'un groupe de formule

O

dans laquelle P et Q représentent ensemble un groupe de for-

(b)

C

6

mule

-CH(Rf)-CH(Rf)-,

-CH(Rf)-CH(Rf)-CH(Rf)-,

-0-CH(Rf)-,

5 -N(Rf)-CH(Rf)-,

-N(Rf)-N(Rf)-,

-N=N- ou -C(Rf)=C(Rf)-

dans lesquelles chaque Rf représente un atome d'hydrogène ou 10 un groupe alkyle en C^-Cg, aryle, aryl-(alkyle en C^-Cg),

alcanoylamino en C]_-Cg ou un groupe acylamino dans lequel le groupement acyle est dérivé d'un a-aminoacide naturel dans lequel le groupe amino est éventuellement protégé,

ou P et Q représentent ensemble un système aromatique éven-15 tuellement substitué dans lequel la substitution éventuelle comprend un ou plusieurs substituants choisi parmi les groupes alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, halogène, hydroxy, aryl-(alcoxy en C]_-Cg), nitro, amino, alcanoylamino en C]_-Cg, mono(alkyl en C^-Cg)amino, di(alkyl en C^-Cg)amino et 20 alkylsulfonylamino en C]_-Cg. Dans un autre mode de réalisation préféré, le groupe X de type imide cyclique est un groupe de formule o

dans laquelle A représente le résidu d'un système aromatique 30 éventuellement substitué dans lequel la substitution éventuelle comprend un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, halogène, hydroxy, aryl-(alcoxy en C^-Cg), nitro, amino, alcanoylamino en C^-Cg, mono(alkyl en C]_-Cg)amino, di(alkyl en Ci-Cg)amino 35 et alkylsulfonylamino en C^-Cg et Y représente -O-, -NH- ou

7

NRg- dans lequel représente un hydrogène ou un groupe alkyle en C]_-Cg.

Le système aromatique éventuellement substitué désigné par P et Q ensemble dans la formule (b) peut être monocy-5 clique (par exemple 1,2-phénylène ou thiénylène) ou polycy-clique (par exemple 1,2-naphtylène, 2,3-naphtylène, 1,8-naphtylène, 2,3-anthrylène, etc). Le symbole A, dans la formule (c), peut représenter le résidu d'un système aromatique monocyclique éventuellement substitué (par exemple benzène) 10 ou d'un système polycyclique éventuellement substitué (par exemple le naphtalène, 1'anthracène, etc).

Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, le groupe imide cyclique X est un groupe de formule (b) dans laquelle P et Q représentent ensemble un groupe de formule 15 -C(R^)=C(R^)-, dans laquelle un des R^ représente un groupe aryle, en particulier un groupe phényle, et l'autre R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle, en particulier un groupe phényle. Dans un autre mode de réalisation particulièrement préféré, le groupe imido cyclique X est un 20 groupe de formule (b), dans laquelle P et Q représentent ensemble un groupe 1,2-phénylène ou 2,3-naphtylène, qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoxy en C^-Cg, halogène, hy-droxy, amino et alcanoylamino en C^-Cg. Dans un autre mode 25 de réalisation particulièrement préféré, le groupe imide cyclique X est un groupe de formule (b) dans laquelle P et Q représentent ensemble un groupe 1,8-naphtylène qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoxy en C^-Cg, halogène, hy-30 droxy, amino et alcanoylamino en C1-Cg. Dans un autre mode de réalisation particulièrement préféré, le groupe imido cyclique X est un groupe de formule (c), dans laquelle A représente le résidu d'un noyau benzénique et Y représente -NR9-.

35 Lorsque X représente un groupe de formule (a) ci-des-

!

8

sus, de préférence Ra représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe car-5 boxyle présent est éventuellement amidé, en particulier un groupe isobutyle et R*3 représente un atome d'hydrogène, Rc et R^ représentent ensemble un groupe triméthylène et Re représente un groupe protecteur, en particulier un groupe ben-zyloxycarbonyle, ou un groupe acyle, en particulier un 10 groupe acétyle.

Les composés de formule I ci-dessus particulièrement préférés sont :

l'acide [(3-aminophtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)—3 — méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-15 nique,

l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphtalènedicarboxymidométhy1)-phosphinique,

l'acide [(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotri-20 décyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphtalènedicarboxymidométhy1)-phosphinique,

la N-[N-[(R ou S)-2-[[[[[N-[l-(benzyloxy)carbonyl]-L-pro-lyl]-L-leucyl]amino]méthy1]hydroxyphosphinyl]méthyl]-4-mé-thylvaléryl]-L-leucyl]-L-alanine et 25 l'acide [[l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl]méthyl]-[[(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique.

Selon le procédé fourni par la présente invention, on fabrique les composés de formule I ci-dessus et leurs sels 30 pharmaceutiquement acceptables en traitant un composé de formule générale

R1 O R2 R3 R4

I If ! I I 5

X-CH-P-CH--CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R 11

35 L6

C

9

dans laquelle R^, R^, R3, r4^ r5 et x ont ^es significations données ci-dessus et R® représente un groupe alkyle en C]_-^6 /

avec un acide ou avec un halogénotriméthylsilane, le cas 5 échéant on modifie fonctionnellement un substituant réactif présent sur le groupe imide cyclique désigné par X dans un composé de formule I obtenu et, le cas échéant également, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel pharma-ceutiquement acceptable.

10 Le traitement d'un composé de formule II, de préférence un composé dans lequel R® représente un groupe méthyle ou éthyle, avec un acide ou avec un halogénotriméthylsilane, peut être réalisé d'une manière connue en soi. Ainsi, par exemple, on peut traiter un composé de formule II avec du 15 bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique, aux environs de la température ambiante, ou avec de l'acide trifluoroacé-tique dans un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, etc), aux environs de la température ambiante. Là encore, par exemple, 20 on peut traiter un composé de formule II avec un halogéno-trialkylsilane, de préférence le bromotriméthylsilane, dans un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, etc), aux environs de la température ambiante.

25 On peut, le cas échéant, modifier fonctionnellement un substituant réactif présent sur le groupe imido cyclique désigné par X dans un composé de formule I. Ainsi, par exemple, on peut réduire un groupe nitro en un groupe amino d'une manière connue, par exemple par hydrogénation en pré-30 sence d'un catalyseur comme un catalyseur au palladium. Là encore, par exemple, on peut transformer un groupe aryl-(alcoxy en C1-C5), tel que benzyloxy, en un groupe hydroxy d'une manière connue, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur comme un catalyseur au palladium. En

35

10

outre, par exemple, on peut remplacer un atome d'hydrogène aromatique activé par un atome d'halogène par halogénation d'une manière connue.

On peut transformer un composé de formule I obtenu en 5 un sel pharmaceutiquement acceptable, selon des procédés connus. Ainsi, on peut transformer un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable en le traitant avec une base, comme l'une des bases mentionnées ci-dessus. Un composé de formule I qui est basique peut être transformé en 10 un sel pharmaceutiquement acceptable d'addition avec un acide par traitement avec un acide tel qu'un des acides mentionnés ci-dessus.

Les composés de formule II que l'on utilise comme produits de départ dans le procédé faisant l'objet de la pré-15 sente invention sont nouveaux et font aussi l'objet de la présente invention.

On peut préparer les composés de formule II par exemple en condensant un composé de formule générale

20 R1 O R2

1 I 11 I III

X -CH-P-CH -CH-COOH

dans laquelle R^, R^ et R® ont les significations données 25 ci-dessus et X1 représente ou bien un groupe imido cyclique tel que défini ci-dessus ou bien un groupe de formule

H1 r' b' a'

R R R R

Re '-N-CH-CO-N-CH-CO-NH-(L) (L)

30

dans laquelle Ra' représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est protégé et R*3' représente un atome d'hydrogène, ou Ra 35 et R*5' représentent ensemble un groupe triméthylène, Rc' re

11

présente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout grolipe fonctionnel présent est protégé et R^' représente un atome d'hydrogène, ou Rc' et Rd' représentent ensemble un groupe triméthylène, et Re' représente un groupe 5 protecteur,

avec un composé de formule générale

30 4

R R

| j IV

H2N-CH-CO-NH-CH-R50

10 dans laquelle R30 représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel est protégé et R4 a la signification donnée ci-dessus, ou R3® et R4 représentent ensemble un groupe de formule "(CH2)n-, dans laquelle n a la signification donnée ci-dessus, et R50 a la 15 même signification que R^ ci-dessus, sauf que tout groupe carboxyle est protégé,

pour obtenir un composé de formule générale

R1 O R2 R30 R4

1 i h i i i 50

20 X -CH-P-CH„-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R HA

L6

2

dans laquelle R1, R2, R4, R6, R30, R50 et X1 ont les significations données ci-dessus,

25 et, le cas échéant, en transformant tout groupe carboxyle protégé R^O en un groupe carboxyle, éventuellement en élimi-nant le groupe protecteur Re' et en acylant ou en sulfony-lant de manière appropriée le composé résultant, éventuellement en éliminant tout groupe protecteur présent sur Ra' 30 et/ou Rc' et/ou R3^ et, éventuellement aussi, en acylant ou en sulfonylant de façon appropriée tout groupe amino obtenu ou en amidant tout groupe carboxyle obtenu.

La condensation d'un composé de formule III avec un composé de formule IV peut être réalisée d'une manière 35 connue en soi dans la chimie des peptides. Ainsi, par c

12

exemple, la condensation peut être réalisée selon le procédé à l'halogénure d'acide, à l'anhydride d'acide, à l'amide activé, à l'anhydride carbonique mixte ou à l'ester activé. Dans un mode opératoire préféré, la condensation est réali-5 sée selon le procédé à l'ester activé, en particulier à l'aide d'hydroxybenzotriazole en présence d'un agent de condensation comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.

Les étapes suivantes que l'on peut effectuer sur un produit de condensation de formule IIA sont connues en soi 10 dans la chimie des peptides et, en conséquence, les procédés utilisés et l'ordre dans lequel les étapes peuvent être réalisées seront familiers à l'homme de métier.

On peut préparer les composés de formule III ci-dessus en faisant réagir un composé de formule générale

15

R1 O

X1-CH-P-H V

I 6

OR

20 dans laquelle R^, R® et X^- ont les significations données ci-dessus,

avec un composé de formule générale

R2

" /\ ? VI

H2c coof dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus et R^ représente un groupe protecteur (par exemple benzyle) qui 30 est éliminable sélectivement en présence de R®,

et en éliminant le groupe protecteur R^ du composé résultant de formule générale

35

<

13

R1 0 R2

15

20

X1-CH-P-CH^-CH-COOR7 VII

L6

2

dans laquelle R^, R2, R^, R? et X^ ont les significations données ci-dessus.

La réaction d'un composé de formule V avec un composé de formule VI et l'élimination du groupe protecteur R7 du 5 composé résultant de formule VII peuvent être réalisées selon des procédés généralement connus.

On peut aussi préparer les composés de formule III,

dans laquelle X^ représente un groupe imido cyclique tel que défini ci-dessus, en faisant réagir un composé de formule 10 générale i

R1

X2-CH-Br VIZI

dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et X2 représente un groupe imido cyclique tel que défini ci-dessus,

avec un composé de formule générale

O R2

Il I 7

H-P-CH--CH-COOR IX

i.'

25 dans laquelle R2, R^ et R7 ont les significations données ci-dessus,

et en éliminant le groupe protecteur R7 du composé résultant de formule générale

30

35

14

R1 0 R2

2 1 ® i 7 x

X -CH-P-CH -CH-COOR

h*

dans laquelle R-*-, R2, R6, R7 et X2 ont la signification donnée ci-dessus.

La réaction d'un composé de formule VIII avec un composé de formule IX et l'élimination du groupe protecteur R7 5 du composé résultant de formule X peuvent être réalisées selon des procédés généralement connus.

Un autre procédé de préparation des composés de formule II ci-dessus comprend l'introduction d'un groupe imido cyclique ou d'un groupe de formule

Rd'Rc' Rb' Ra '

e. I I I I (d)

R -N-CH-CO-N-CH-CO-10 dans laquelle Ra', R*5', Rc', R^' et Re' ont la signification donnée ci-dessus,

en un composé de formule générale

R1 0 R2 rjo r4

I 1 " I I I cn

H N-CH-P-CH -CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R50 XI

I g

OR6

dans laquelle R1, R2, R4, R6, R30 et R50 ont la signification donnée ci-dessus,

15 et, le cas échéant, la transformation de tout groupe carboxyle protégé désigné par R^O en un groupe carboxyle, éventuellement l'élimination du groupe protecteur Re' et l'acylation ou la sulfonylation appropriée du composé résultant, éventuellement l'élimination de tout groupe protecteur 20 présent sur Ra' et/ou Rc' et/ou R3® et, éventuellement également, l'acylation ou la sulfonylation appropriée de tout groupe amino obtenu ou l'amidation de tout groupe carboxyle c

15

obtenu.

L'introduction d'un groupe imido cyclique ou d'un groupe de formule (d) dans un composé de formule XI peut être réalisée d'une manière connue en soi dans la chimie des 5 peptides. Par exemple, on peut introduire un groupe imido cyclique en faisant réagir un composé de formule XI avec un anhydride dérivé d'un acide dicarboxylique aliphatique ou i

aromatique, d'un N-carboxyaminoacide, d'un acide azadicar-boxylique ou d'un O-carboxyhydroxyacide selon des procédés 10 connus. On peut introduire un groupe de formule (d) en condensant un composé de formule XI avec un dipeptide approprié ou, de préférence, en deux étapes, en condensant un composé de formule XI avec un a-aminoacide naturel protégé de façon appropriée, éventuellement en déprotégeant le pro-15 duit de condensation, et ensuite en condensant le composé déprotégé obtenu avec un autre a-aminoacide naturel protégé de façon appropriée. On remarquera bien entendu que, dans ce mode opératoire préféré, les a-aminoacides naturels protégés utilisés peuvent être identiques ou différents. 20 Les étapes suivantes que l'on peut effectuer sur le produit obtenu après introduction d'un groupe imido cyclique ou d'un groupe de formule (d) sont bien connues dans la chimie des peptides et, en conséquence, les procédés utilisés et l'ordre dans lequel les étapes peuvent être réalisées se-25 ront familiers à l'homme de métier.

On peut préparer les composés de formule XI en traitant un composé de formule IIA, dans laquelle X1 représente un groupe phtalimido, avec de l'hydrazine, d'une manière connue, par exemple en utilisant de l'hydrate d'hydrazine 30 dans un solvant organique inerte comme un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc), aux environs de la température ambiante.

On peut préparer aussi les composés de formule XI en faisant réagir un composé de formule générale

35

16

R1 O

a I H. XII

R -NH-CH-P-H

' 6

OR

dans laquelle et R^ ont les significations données ci-dessus et R® représente un groupe protecteur,

avec un composé de formule VI ci-dessus, en éliminant le groupe protecteur R7 du composé résultant de formule géné-5 raie

R1 o R2

8 I « I 7

R -NH-CH-P-CH2-CH-COOR xiii

L6

dans laquelle R^, R2, R® et R® ont les significations données ci-dessus,

en condensant le produit résultant de formule générale

R1 0 R2

8 I II I

R -NH-CH-P-CH--CH-COOH XIV

I 6 2

OR5

dans laquelle R1, R2, R6 et R8 ont les significations don-10 nées ci-dessus,

avec un composé de formule IV ci-dessus et en éliminant le groupe protecteur R8 et en transformant tout groupe carboxyle protégé R50 en un groupe carboxyle, dans le composé ainsi obtenu de formule générale

R1 O R2 R30 R4

8 I ^ ^ 1 ^50 XV

R -NH—CH-P—CH2—CH—CO—NH-CH—CO-NH-CH-R

OR6

15 dans laquelle R1, R2, R4, R6, R8, R30 et R50 ont les signi

17

fications données ci-dessus.

Ce dernier mode opératoire pour préparer les composés de formule XI peut également être réalisé selon des procédés généralement connus.

5 Un autre procédé de préparation des composés de formule

III, dans laquelle X^ représente un groupe de formule (b), où P et Q représentent ensemble un groupe de formule -N(R^)-CH(R^)-, comprend les étapes qui consistent à traiter un composé de formule VII, dans laquelle X^ représente un 10 groupe phtalimido, avec de l'hydrazine, à condenser le composé résultant de formule générale

R1 O R2

I il I 7 XVT

H-N-CH-P-CH--CH-COOR AVi

I 6

OR

dans laquelle R1, R2, R6 et R7 ont les significations données ci-dessus,

avec un aminoacide protégé de façon appropriée, à traiter le 15 produit de condensation de formule générale

RfRf R1 O R2 .

Il I II I 7 XVII

P-N-CH-CO-NH-CH-P-CH -CH-COOR

I 2

OR6

dans laquelle R1, R2, R6, R7 et Rf ont les significations données ci-dessus et P représente un groupe protecteur, à éliminer le groupe protecteur P, à faire réagir le composé résultant de formule générale

RfRf R1 O °2

20

II I !l I 7

HN-CH-CO-NH-CH-P-CH _-CH-COOR XVIII

L6

dans laquelle R1, R2, R6, R7 et Rf ont les significations

18

données ci-dessus,

avec du phosgène et à éliminer le groupe protecteur R7 du composé résultant de formule générale

O

Rf y r1 o R2

I II I 7

N-CH-P-CH--CH-COOR XIX

2

N OR6

O

dans laquelle R-^-, R2, R^, R7 et R^ ont les significations 5 données ci-dessus.

Ce mode opératoire de préparation d'un composé de formule III, dans laquelle X^- représente un groupe de formule (b), où P et Q représentent ensemble un groupe de formule -N(R^)-CH(Rf)-, peut être réalisé selon des procédés connus.

I

j^q Les composés de formules IV, V, VI, VIII, IX et XII ci-

dessus sont des composés connus ou des analogues de composés connus que l'on peut préparer d'une manière analogue aux composés connus, ou comme le décrivent les exemples ci-dessous.

15 Les composés de formule I ci-dessus et leurs sels phar maceutiquement acceptables inhibent l'enzyme collagénase et peuvent être utilisés dans la lutte ou la prévention des arthroses comme la polyarthrite rhumatoïde et l'ostéoarthrose.

L'activité inhibitrice in vitro des présents composés 20 peut être démontrée contre de la collagénase obtenue à partir d'une culture de fibroblastes synoviaux humains selon la méthode de Dayer et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., USA (1976), 73, 945, à l'issue de l'activation de la procollagé-nase dans le milieu conditionné par traitement avec de la 25 trypsine. L'activité de la collagénase est mesurée à l'aide de collagène de type I -^C-acétylé provenant des tendons de queue de rat, comme substrat, et en employant la méthode de dosage sur boîte de"microtitrage de Johnson-Wint, B. Anal.

19

Biochem. (1980), 104, 175. La CI5Q est la concentration d'un composé de la présente invention dans la digestion de l'enzyme gui réduit la séparation et la solubilisation du substrat à 50% de la valeur obtenue par l'enzyme seule. 5 Les résultats obtenus dans l'essai ci-dessus avec les composés représentatifs de cette invention sont regroupés dans le tableau I ci-dessous.

TABLEAU I

Composé de formule I CI 5 c

A B C D E

5.6 X 10~8

6 X le"7

1.6 X 10~7

1.1 X 10-7

2.2 X 10~7

10 Composé A : la N-[N-[(R ou S)-2-[[[[[N-[1-(benzyloxy)carbo-ny13-L-proly1]-L-leucyl]amino]méthy1]hydroxyphosphiny1]-méthyl]-4-méthylvaléryl]-L-leucyl]-L-alanine Composé B : l'acide [(3-aminophtalimido)méthyl][(RS)-4-méthy 1- 2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-15 pentyl]phosphinique,

Composé C : l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphtalène-dicarboxymidométhy1)phosphinique,

Composé D : l'acide [(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-20 azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphtalènedicarboxymidomé thy 1 )phosphinique,

Composé E : l'acide [[l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazoli-ny1]méthyl][[(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-aza-cyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique. 25 L'activité in vivo des présents composés peut être dé

montrée à l'aide des modalités d'essai suivantes. Des groupes de rats femelles reçoivent une injection intradermique dans le dos rasé de 10 x 0,1 ml d'une émulsion de col-

6

20

lagène de type Il/adjuvant incomplet de Freund. Dix jours plus tard, le composé à étudier est administré deux fois par jour à la dose de 20 mg.kg-1, par l'intermédiaire de cathéters à demeure dans la veine jugulaire; l'administration est 5 poursuivie pendant 12 jours. Des groupes de rats gui reçoivent l'injection intradermique, mais qui ne sont pas traités à l'aide des composés à étudier, servent de témoin. On évalue l'incidence de l'inflammation des pattes arrières visuellement à intervalles pendant toute la durée de 1'essai 10 et on l'exprime par la proportion du groupe présentant des signes d'érythème et/ou d'enflure. On évalue les changements radiologiques dans la région de la cheville des pattes arrières à la fin de l'essai et on les quantifie en utilisant une échelle arbitraire de 0 = normal à 6 = changement impor-15 tant, les résultats étant exprimés en moyennes des groupes. L'analyse statistique est réalisée à l'aide du test de "U" de Mann-Whitney.

TABLEAU II

Inflammation Scores radiologiques

20 Jour 4 Talon Tarse

Témoin 8/11 2,28 ± 0,53 1,75 ± 0,45

Composé D 3/12 0,86 ± 0,34 0,64 ± 0,37

Le composé D indiqué dans ce tableau est le composé D défini relativement au tableau I ci-dessus. 25 Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutique ment acceptables peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un véhicule pharmaceutiquement compatible. Ce véhicule peut être un véhicule organique 30 ou minéral convenant pour l'administration entérale ou parentérale, comme l'eau, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, la gélatine, les polyalkylène-glycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être élaborées sous une forme solide 35 (par exemple sous forme de comprimés, de poudres, de dra

21

gées, de suppositoires, de capsules, etc) ou sous une forme liquide (par exemple sous forme de solutions, d'émulsions, de suspensions, etc).

Le cas échéant, les préparations pharmaceutiques peu-5 vent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme la stérilisation et analogues, et peuvent aussi contenir des adjuvants pharmaceutiques classiques, comme des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants, des sels pour faire varier la pression osmotique, etc. Les pré-10 parations pharmaceutiques de la présente invention peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement actives.

On peut fabriquer les préparations pharmaceutiques en mélangeant un composé de formule I ou un de ses sels pharma-15 ceutiquement acceptables, et, éventuellement, une ou plusieurs substances thérapeutiquement actives, avec un véhicule thérapeutiquement inerte, et en mettant le mélange obtenu sous une forme d'administration galénique.

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutique-20 ment acceptables peuvent être administrés à des adultes selon une posologie d'environ 5 mg à 30 mg, de préférence d'environ 10 mg à 15 mg, par jour. On comprendra, bien entendu, que cette posologie est donnée à titre d'exemple seulement et qu'elle peut être modifiée en plus ou en moins 25 suivant des facteurs tels que l'activité du composé particulier ou du sel à administrer, l'affection particulière à traiter et les exigences individuelles du patient que déterminera le médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent la présente invention. 30 Dans ces exemples, les structures des composés obtenus sont confirmées par des résultats de résonnance magnétique nucléaire, de spectro de masse et/ou des microanalyses.

Exemple 1

(A) Préparation du produit de départ 35 (i) On agite à la température ambiante, sous une atmo

22

sphère d'azote, pendant une heure, un mélange de 7,98 g (0,12 mole) d'acide phosphinique cristallin et de 15,96 g (0,15 mole) d'orthoformiate de triméthyle. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à un mélange agité de 5 7,98 g (0,037 mole) d'isobutylacrylate de benzyle et de 3,14 g (0,027 mole) de 1,1,3,3-tétraméthylguanidine, à une vitesse telle que la température soit maintenue à 0-8°C au moyen d'un bain de refroidissement externe. A l'issue de l'addition, on enlève le bain de refroidissement, on laisse 10 le mélange revenir à la température ambiante et on l'agite ensuite pendant deux heures. On dilue le mélange avec 250 ml de dichlorométhane et on lave la solution avec 200 ml d'eau et 200 ml d'acide sulfurique à 10%. Les extraits aqueux réunis sont extraits avec deux portions de 50 ml de dichloro-15 méthane et l'es extraits de dichlorométhane réunis sont lavés avec une solution de chlorure de sodium, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés pour donner 12,62 g d'une huile incolore contenant du 2-[(méthoxyphosphinyl)méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle.

20 (ii) On dissout 6,0 g de 2-[(méthoxyphosphinyl)méthyl]-

4-méthylvalérate de benzyle dans 30 ml de dichlorométhane et on refroidit la solution dans un bain de glace tout en agitant sous azote. On ajoute 9 ml de bis(triméthylsilyl)-acétamide et 2,6 g de diisopropyléthylamine, on agite le mé-25 lange pendant 5 minutes et on ajoute ensuite 4,8 g de N-bro-mométhylphtalimide. On retire le bain de refroidissement, on laisse le mélange revenir à la température ambiante, on l'agite pendant 5 heures et on ajoute ensuite 20 ml supplémentaires de dichlorométhane. On lave la solution avec 50 ml 30 d'acide sulfurique à 10% et 50 ml de solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir 8,6 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie éclair sur du gel de silice, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane (3:1) 35 pour l'élution. On obtient 4,22 g de 2(RS)-[[(RS)-(méthoxy)-

!

23

(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle sous forme d'une huile incolore.

(iii) On dissout 4,5 g de 2(RS)-[[(RS)-(méthoxy)-

(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de 5 benzyle dans 200 ml de méthanol et on soumet la solution à une hydrogénation sur 1,9 g de palladium à 10% sur charbon pendant 3,5 heures. Après filtration et évaporation du filtrat, on obtient 3,0 g d'une mousse blanche contenant de 1'acide 2(RS)-[[(RS)-(méthoxy)(phtalimidométhyl)phosphinyl]-10 méthyl]-4-méthylvalérigue.

(iv) On dissout 3,0 g d'acide 2(RS)-[[(RS)-(méthoxy)-(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérique dans 50 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute, tout en agitant, 1,65 g de N-méthylamide de L-leucine et 2,2 g d'hydroxy-

15 benzotriazole. Après la dissolution de tous les solides, on ajoute 2,02 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On élimine le tétrahydrofuranne par évaporation, on triture le résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mé-20 lange afin d'éliminer la dicyclohexylurée. Le filtrat est lavé deux fois avec à chaque fois 50 ml de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé pour donner une gomme jaune. On purifie cette gomme par chromatographie éclair sur du gel de 25 silice en utilisant 5% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 3,32 g d'ester méthy-lique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthyl-carbamoyl)butyl]carbamoyl]-4-méthylpenty1](phtalimidométhyl )phosphinique sous la forme d'une mousse blanche. 30 (B) Procédé

On dissout 123 mg d'ester méthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]-4-méthylpentyl](phtalimidométhyl)phosphinique dans un mélange de 3 ml d'acide acétique et de 3 ml de bro-35 mure d'hydrogène à 48% dans l'acide acétique, et on laisse

24

le mélange reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On élimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans un mélange de 10 ml de toluène et de 5 ml d'acétone et on évapore la solution. On répète deux fois ce mode 5 opératoire et on dissout ensuite le résidu dans un mélange de 5 ml de dichlorométhane et de 3 ml d'acétone et on évapore la solution. Après un séchage sous vide élevé (0,1 mm de Hg), on obtient 115 mg d'acide [(rs)-4-méthyl-2-[[(s)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-10 (phtalimidométhyl)phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé.

Exemple 2

(A) Préparation du produit de départ

(i) On dissout 2,5 g d'ester méthylique de l'acide

15 [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]-4-méthylpentyl](phtalimidométhyl)phosphinique, préparé comme le décrit l'exemple 1 (A) (iv), dans 30 ml d'une solution 0,33M d'hydrate d'hydrazine dans le méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 20 heures et on l'évaporé ensuite. On met le résidu en suspension dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,7 g d'acide acétique glacial. Après un repos d'une heure à la température ambiante, on élimine le phtalhydrazide précipité par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir une 25 gomme incolore que l'on purifie par chromatographie sur du gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange chloro-forme/méthanol/acide acétique/eau (60:18:2:3). On obtient 1,84 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (amino-méthyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)-30 butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une gomme incolore.

(ii) On dissout 0,4 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-

(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique dans 15 35 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,12 g d'anhydride ma-

cl

25

léique et 0,12 g de triéthylamine. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on le dilue avec 20 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec 5 ml d'acide sulfurique à 10%, on l'assèche sur du sulfate de so-5 dium anhydre et on l'évaporé pour obtenir 0,31 g d'une gomme incolore que l'on dissout dans 5 ml de diméthylformamide. On ajoute à la solution de diméthylformamide 0,135 g d'hydroxy-benzotriazole et 0,15 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange à la température ambiante pendant une 10 nuit. On élimine le diméthylformamide par évaporation, on triture le résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mélange afin d'éliminer la dicyclohexylurée. On lave deux fois le mélange avec à chaque fois 30 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on le sèche sur du 15 sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une gomme incolore. On purifie cette gomme par chromatographie éclair sur du gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 0,155 g d'ester méthylique de l'acide (maléimido)[(RS)-4-méthyl-2-20 [[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique sous la forme d'une gomme incolore.

(B) Procédé

On dissout 60 mg d'ester méthylique de l'acide (maléimido) [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-25 butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique dans 5 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,5 ml de bromotriméthylsilane. Après avoir agité à la température ambiante pendant 1,5 h, on élimine le solvant par évaporation et on réévapore le résidu deux fois avec à chaque fois 20 ml d'acétone. On dissout en-30 suite le résidu dans 5 ml d'acétone et 0,25 ml d'eau. Après un repos à la température ambiante pendant 15 minutes, on élimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 50 mg de triéthylamine. Au bout de deux heures, on lave la solution avec 35 10 ml de solution de chlorure de sodium et on l'évaporé pour

<

26

obtenir 75 mg de sel de triéthylamine de l'acide (maléimido-méthyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

5 Exemple 3

(A) Préparation du produit de départ

On dissout 0,36 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-( méthylcarbamoyl') butyl ] carbamoyl 3 pentyl ] phosphinique, pré-10 paré comme le décrit l'exemple 2(A)(i), dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,17 g d'anhydride succinique et 0,17 g de triéthylamine. Après avoir agité à la température ambiante pendant 2 heures, on ajoute 0,2 g d'hydroxy-benzotriazole et 0,2 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On 15 agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures et on le filtre ensuite afin d'éliminer la dicyclohexylurée.

»

Le filtrat est lavé deux fois avec à chaque fois 15 ml de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après un séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on élimine le 20 solvant par évaporation pour obtenir une gomme incolore. On purifie cette gomme par chromatographie éclair sur du gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/méthanol (8:1) pour l'élution. On obtient 0,23 g d'ester méthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarba-25 moyl)butyl]carbamoyl3pentyl3(succinimidométhyl)phosphonique sous la forme d'une mousse blanche.

(B) Procédé

On dissout 60 mg d'ester méthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl3 carbamoyl3 -30 pentyl](succinimidométhyl)phosphonique dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,5 ml de bromotriméthylsilane et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heures. On élimine le solvant par évaporation et on réévapore le résidu deux fois avec 20 ml d'acétone à chaque fois. 35 On dissout le résidu dans 5 ml d'acétone et 0,25 ml d'eau.

27

Après un repos à la température ambiante pendant 15 minutes, on élimine le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans 20 ml d'un mélange acétone/dichlorométhane (1:2). On évapore ensuite la solution pour obtenir 56 mg d'acide 5 [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl](succinimidométhyl)phosphonique sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 4

(A) Préparation du produit de départ 10 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3

(A), en partant de 0,7 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-

(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,29 g d'anhydride phénylmaléique, on obtient 0,21 g d'ester 15 méthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl][(2-phénylmaléimido) méthyl] phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair.

(B) Procédé

20 On dissout 0,1 g d'ester méthylique de l'acide [(RS)-4-

méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl][(2-phénylmaléimido)méthyl]phosphinique dans 1 ml de dichlorométhane et on ajoute 2 ml d'acide trifluoroacétique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 25 heures et on élimine ensuite le solvant par évaporation. On reprend le résidu dans 30 ml de mélange acétone/dichlorométhane (1:1) et on évapore la solution pour obtenir 95 mg d'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl][(2-phénylmaléimido)méthyl]phosphi-30 nique sous la forme d'une mousse de couleur chamois.

Exemple 5

(A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3 (A), en partant de 0,4 g d'acétate d'ester méthylique 35 d'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-

O

28

(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,178 g d'anhydride 3-méthoxyphtalique, on obtient 0,1 gd'ester méthylique de l'acide [(3-méthoxyphtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-5 pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse incolore. (B) Procédé

On traite 0,1 g d'ester méthylique de l'acide [(3-méthoxyphtalimido) méthyl] [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique selon 10 le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B) pour obtenir 95 mg d'acide [(3-méthoxyphtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 6

15 (A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3 (A), en partant de 0,45 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 20 0,185 g d'anhydride 4-méthoxyphtalique, on obtient 0,274 g d'ester méthylique de l'acide [(4-méthoxyphtalimido)méthyl]-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse incolore.

25 (B) Procédé

On traite 0,1 g d'ester méthylique de l'acide [(4-mé-thoxyphtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B) pour obtenir 30 94 mg d'acide [(4-méthoxyphtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique sous la forme d'une mousse incolore.

Exemple 7 '

(A) Préparation du produit de départ 35 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3

C

29

(A), en partant de 0,285 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,15 g d'anhydride 1,8-naphtalique, on obtient 0,195 g

5 d'ester méthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-mé-thyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphta-lène-dicarboxymidométhyl)phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair.

(B) Procédé

10 On traite 0,16 g d'ester méthylique de l'acide [(RS)-4-

méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl](1,8-naphtalène-dicarboxymidométhyl)phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B) pour obtenir 155 mg d'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-15 (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphtalène-di-carboxymidométhyl)phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair.

Exemple 8

(A) Préparation du produit de départ

I

20 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3

(A), en partant de 0,41 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-

(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,21 g d'anhydride 3-méthyl-6-méthoxyphtalique, on obtient 25 0,245 g d'ester méthylique de l'acide [(3-méthoxy-6-mé-thylphtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(B) Procédé

30 On traite 0,1 g d'ester méthylique de l'acide [(3-mé-

thoxy-6-méthylphtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-mé-thyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B) pour obtenir 95 mg d'acide [(3-méthoxy-6-méthylphtalimido)-35 méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-

C

30

butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 9

(A) Préparation du produit de départ 5 (i) On refroidit à -30°C une solution de 0,53 g de N-

[(benzyloxy)carbonyl]-L-leucine dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 0,23 g de N-éthylmorpholine, puis 0,27 g de chloroformiate d'isobutyle. Après avoir agité à -30°C pendant 5 minutes, on ajoute une solution de 0,6 g d'ester 10 méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)— 3 — méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]pho sphi-nique, préparé comme le décrit l'exemple 2 (A) (i) et 0,23 g de N-éthylmorpholine. On laisse le mélange revenir à la température ambiante et on 1'agite à cette température pen-15 dant 3,5 heures. On dilue ensuite le mélange avec 50 ml de dichlorométhane, on le lave avec 20 ml d'acide sulfurique à 10%, 20 ml de solution de chlorure de sodium et 20 ml de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour ob-20 tenir une gomme incolore. On purifie cette gomme par chroma-tographie éclair sur du gel de silice en utilisant pour l'élution du méthanol à 10% dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,645 g de [(S)-l-[[[méthoxy[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-25 nyl]méthyl]carbamoyl]-3-méthylbutyl]carbamate de benzyle sous la forme d'une mousse blanche.

(ii) On dissout 0,75 g de [(S)-1-[[[méthoxy[(RS)-4-mé-thyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl3 -pentyl]phosphinyl3 méthyl3 carbamoyl3 -3-méthylbutyl]carbamate 30 de benzyle dans 60 ml de méthanol contenant 1,4 ml d'acide chlorhydrique 1M. La solution est hydrogénée sur 0,1 g de palladium à 10% sur charbon pendant 4 heures. Après filtra-tion et évaporation, on réévapore le résidu trois fois avec 30 ml de toluène à chaque fois, afin d'éliminer l'eau. On 35 dissout le résidu blanc obtenu dans 10 ml de diméthylforma-

c.

31

mide et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute 0,375 g de N-benzyloxycarbonyl-L-proline, 180 mg de L-éthylmorpholine et 0,4 g d'hydroxybenzotriazole et, après que tous les solides se soient dissous, on ajoute 0,345 g de N,N1-dicyclo-hexylcarbodiimide. Après avoir agité à la température am-5 biante pendant 18 heures, on élimine le solvant par évaporation, on triture le résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mélange afin d'éliminer la dicyclohexylurée. On lave le filtrat deux fois avec 30 ml à chaque fois d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on le sèche 10 sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une gomme incolore que l'on purifie par chromatographie éclair sur du gel de silice en utilisant pour l'élution du méthanol à 15% dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 0,98 g de (S)—2-[[(S)-1-[[[méthoxy[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-15 1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinyl]-méthyl]carbamoyl]-3-méthylbutyl]carbamoyl]-1-pyrrolidine-carboxylate de benzyle sous la forme d'une mousse blanche.

(iii) On dissout 0,53 g de (S)-2-[[(S)-l-[[[méthoxy-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-20 carbamoyl]pentyl]phosphinyl]méthyl]carbamoyl]-3-méthylbutyl] carbamoyl] -1-pyrrolidine-carboxylate de benzyle dans 50 ml de méthanol contenant 0,8 ml d'acide chlorhydrique 1M. La solution est hydrogénée sur 0,1 g de palladium à 10% sur charbon pendant 4 heures. Après filtration et évaporation du 25 filtrat, on réévapore le résidu trois fois avec 30 ml du toluène à chaque fois afin d'éliminer l'eau. On dissout le résidu blanc obtenu dans un mélange de 3 ml de diméthylformamide et de 10 ml de dichlorométhane. On traite la solution avec 0,15 g d'anhydride acétique et 0,2 g de triéthylamine 30 et on agite le mélange pendant 2 heures. On élimine ensuite le solvant par évaporation, on reprend le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mélange afin d'éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore ensuite le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie éclair en

35

C

32

utilisant pour l'élution un mélange acétate d'éthyle/ méthanol (5:2), pour obtenir 0,43 g d'ester méthylique de 1'acide [[[N-(1-acétyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]méthyl]-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylearbamoyl)butyl]-5 carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(B) Procédé

On traite 0,1 g d'ester méthylique de l'acide C[[N—(1— acétyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-10 [[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique selon le mode opératoire décrit dans 1'exemple 3 (B) pour obtenir 95 mg d'acide [[[N-(1-acétyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la 15 forme d'une mousse blanc cassé.

Exemple 10

On dissout 0,11 g de (S)—2—[[(S)-l-[[[méthoxy[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinyl]méthyl]carbamoyl]-3-méthylbutyl]carba-20 moyl]-1-pyrrolidine-carboxylate de benzyle dans 4 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,5 ml de bromotriméthylsilane. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1,5 heures et on élimine le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans 5 ml d'acétone et on y ajoute ensuite 1 ml 25 d'eau et 0,5 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 50 mg de chloroformiate de benzyle. Après une agitation à la température ambiante pendant 2,5 heures, on élimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans 15 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M et on extrait la solution résul-30 tante trois fois'avec à chaque fois 15 ml d'éther diéthy-lique. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide sulfurique à 10%, on la sature avec une solution de chlorure de sodium et on l'extrait cinq fois avec à chaque fois 20 ml de méthanol à 5% dans le dichlorométhane. On sèche les extraits 55 organiques sur du sulfate de sodium anhydre et on les évaC

33

pore pour obtenir 0,1 g d'acide [[[N-[l-[(benzyloxy)carbo-nyl]-L-prolyl]-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

5 Exemple 11

(A) Préparation du produit de départ

(i) On dissout 1,06 g de chlorhydrate d'ester éthylique de L-leucyl-L-alanine et 1,46 g d'acide 2(RS)-[[(RS)-

(méthoxy)(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalé-10 rique, préparé comme dans l'exemple 1 (A) (iii), dans 12 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution à 0°C. On ajoute 1,08 g d'hydroxybenzotriazole et 0,46 g de N-éthylmorpholine et, après que tous les solides se soient dissous, on ajoute 0,88 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite 15 le mélange à la température ambiante pendant 18 heures, on élimine ensuiteile solvant par évaporation, on triture le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mélange afin d'éliminer la dicyclohexylurée. On lave deux fois le filtrat avec à chaque fois 50 ml d'une solution saturée 20 d'hydrogénocarbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une gomme jaune. On purifie cette gomme par chromatographie éclair en utilisant pour l'élution de l'acétate d'éthyle. On obtient 1,06 g de chlorhydrate d'ester méthylique de l'acide [(R ou 25 S)-2-[[(S)-1-[[(S)-l-(éthoxycarbonyl)éthyl]carbamoyl]-3-mé-thylbutyl]carbamoyl]-4-méthylpentyl](phtalimidométhyl)-phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(ii) On sépare le mélange des 4 isomères préparé dans le paragraphe (i) par chromatographie éclair répétée sur du

30 gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution, suivie d'une cristallisation fractionnée de fractions enrichies dans un mélange d'éther diéthylique et de n-hexane. Les 4 isomères sont désignés par isomères A, B, C et D, dans l'ordre de l'élution de la colonne.

35 Isomère A : F 149-150°C;

o,

34

Isomère B : F 164-165°C;

Isomère C : F1174-176°C;

Isomère D : F 93-95°C.

(B) Procédé

5 (a) On traite un mélange de 0,1 g des isomères A et B,

préparés comme le décrit le paragraphe (ii), selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B), pour obtenir 95 mg d'acide [(R ou S)—2—[[(S)—1—[[(S)-1-(éthoxycarbonyl)-éthy1]carbamoyl]-3-méthylbutyl]carbamoyl]-4-méthylpenty1]-10 (phtalimidométhyl)phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(b) On traite un mélange de 0,1 g des isomères C et D, préparés comme le décrit le paragraphe (ii), selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B), pour obtenir 95 mg 15 d'acide [(R ou S)-2-[[(S)-1-[[(S)-1-(éthoxycarbonyl)-

éthyl]carbamoyl]-3-méthylbutyl]carbamoyl]-4-méthylpenty1]-(phtalimidométhyl)phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 12

20 (A) Préparation du produit de départ

(i) On traite un mélange de 0,65 g des isomères C et D, préparés comme le décrit l'exemple 11 (A) (ii), d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2 (A) (i),

pour obtenir 0,47 g d'acétate d'ester éthylique de N-[N-[(R

25 ou S)-2-[[(aminométhyl)méthoxyphosphinyl]méthyl]-4-méthylva-léryl]-L-leucyl]-L-alanine sous la forme d'une gomme incolore.

(ii) On traite 0,45 g d'acétate d'ester éthylique de N-[N-[(R ou S)—2—[[(aminométhyl)méthoxyphosphinyl]méthyl]-4-

30 méthylvaléryl]-L-leucyl]-L-alanine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 9 (A) (i) pour obtenir 0,6 g d'ester éthylique de N-[N-[(R ou S)-2-[[[[[N-[(benzyloxy)-carbonyl]-L-leucyl]amino]méthyl]méthoxyphosphinyl]méthyl]-4-méthylvaléryl]-L-leucyl]-L-alanine sous la forme d'une 35 mousse blanche.

Q

35

(iii) On traite 0,6 g d'ester éthylique de N-[N-[(R ou S)-2-[[[[[N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-leucyl]amino]méthyl]-méthoxyphosphinyl]méthyl]-4-méthylvaléryl]-L-leucyl]-L-alanine d'une manière analogue à celle décrite dans 5 l'exemple 9 (A) (ii) pour obtenir 0,52 g d'ester éthylique de N-[N-[(R ou S)-2-[[[[[N-[l-[(benzyloxy)carbonyl]-L-propyl]-L-leucyl]amino]méthyl]méthoxyphosphinyl]méthyl]-4-méthylvaléryl]-L-leucyl]-L-alanine sous la forme d'une mousse blanche.

10 (B) Procédé

On traite 0,11 g de N-[N-[(R ou S)-2-[[[[[N-[1-[(ben-zyloxy)carbonyl]-L-propy1]-L-leucyl]amino]méthyl]méthoxy-phosphinyl]méthyl]-4-méthylvaléryl]-L-leucyl]-L-alanine d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10 15 pour obtenir 70 mg de N-[N-[(R ou S)-2-[[[[[N-[1-[(ben-zyloxy)carbonyl]-L-propy1]-L-leucyl]amino]méthyl]-hydroxyphosphinyl]méthyl]-4-méthylvaléryl]-L-leucyl]-L-alanine sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 13

20 (A) Préparation du produit de départ

(i) On dissout 0,6 g d'acide [(-)-1-[1-(benzyloxy)-formamido]éthyl]phosphinique dans 7 ml de tétrahydrofuranne sec contenant 0,126 g d'éthanol et 0,54 g de N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide et on ajoute 0,03 g de diméthylamino-25 pyridine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, on le filtre et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 20 ml de solution d'hydrogénosulfate de potassium à 5%, puis avec 20 ml d'une solution saturée d'hy-30 drogénocarbonate de sodium, et enfin avec 20 ml de solution de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de magnésium, on évapore la solution, on dissout le résidu dans 20 ml d'éther diéthylique, on filtre la solution et on évapore le filtrat pour obtenir 0,4 g d'une huile; Rf = 0,55 35 (méthanol à 2% dans l'acétate d'éthyle). On mélange cette

36

huile avec 0,136 g de 1,1,3,3-tétraméthylguanidine et 0,322 g d'isobutylacrylate de benzyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On dilue le mélange avec 25 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution succes-5 sivement avec 10 ml d'acide chlorhydrique à 10%, 10 ml d'eau et 10 ml de solution de chlorure de sodium. Après séchage, on élimine le solvant par évaporation pour obtenirr une huile que l'on purifie par chromatographie éclair sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. 10 On obtient 0,446 g de (RS)-2-[[[(R ou S)—1—[—1—(benzyloxy)-formamido]éthy1]éthoxyphosphiny1]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle sous la forme d'une huile incolore.

(ii) On dissout 0,446 g de (RS)-2-[[[(R ou S)-l-[-l-(benzyloxy)formamido]éthyl3 éthoxyphosphinyl]méthyl]-4-mé-15 thylvalérate de benzyle dans 4 ml d'éthanol contenant 0,91 ml de solution d'hydroxyde de sodium 1M. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures et on la dilue ensuite avec 25 ml d'eau. On lave deux fois la solution avec à chaque fois 25 ml d'éther diéthylique et on l'acidifie en-20 suite par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la solution aqueuse trois fois avec à chaque fois 15 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec 15 ml de solution de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on 25 les évapore pour obtenir 0,246 g d'une gomme incolore. On dissout cette gomme dans 5 ml de dichlorométhane et on

I

ajoute 0,087 g de N-méthylamide de L-leucine. On refroidit la solution à 0°C et on ajoute 0,089 g d'hydroxybenzo-triazole. Après dissolution de tous les solides, on ajoute 30 0,149 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On élimine le solvant par évaporation, on triture le résidu avec 25 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mélange afin d'éliminer la dicyclohexylurée. On lave la solution avec 10 35 ml de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on la

37

sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une gomme que l'on purifie par chromatographie éclair sur du gel de silice en utilisant pour l'élution du méthanol à 3% dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,16 g de 5 [(R ou S)-l-[éthoxy-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl )butyl3 carbamoyl]pentyl]phosphinyl]éthy1]-carbamate de benzyle sous la forme d'une gomme incolore.

(iii) On dissout 0,16 g de [(R ou S)-l-[éthoxy-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-10 pentyl]phosphinyl]éthyl]carbamate de benzyle dans 0,28 ml d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique 1M et 0,015 g de palladium à 5,% sur charbon et on soumet le mélange à une hydrogénation pendant 2,5 h. Après filtration, on évapore le filtrat et on réévapore le résidu deux fois avec à chaque 15 fois 25 ml de dichlorométhane, afin d'éliminer l'eau. On dissout le produit dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec et on ajoute 0,057 g de triéthylamine et 0,046 g d'anhydride phtalique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on ajoute ensuite 0,076 g d'hydroxy-20 benzotriazole et 0,064 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. Après avoir agité à la température ambiante pendant 18 heures, on élimine le solvant par évaporation, on triture le résidu avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on filtre le mélange afin d'éliminer la dicyclohexylurée. On lave le filtrat deux 25 fois avec à chaque fois 10 ml de solution saturée d'hydro-génocarbonate de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une gomme que l'on purifie par chromatographie éclair sur du gel de silice en utilisant du méthanol à 1% dans l'acétate d'éthyle pour 30 l'élution. On obtient 0,078 g d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl][(R ou S)-1-phtalimidoéthyl]phosphinique sous la forme d'une mousse incolore.

(B) Procédé

35 On traite 78 mg d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-

38

méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl][(R ou S)-1-phtalimidoéthyl]phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (B), pour obtenir 73 mg d'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarba-5 moyl)butyl]carbamoyl]pentyl][(R ou S)-1-phtalimidoéthyl]-phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 14

(A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 10 13 (A), en partant de 0,6 g d'acide [(+)-1-[1-(benzyloxy)-formamido]éthy1]phosphinique, on obtient 0,15 g d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl][(R ou S)-l-phtalimidoéthyl]phosphonique sous la forme d'une mousse 15 blanche.

(B) Procédé

On traite 0,1 g d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl][(R ou S)-1-phtalimidoéthyl]phosphonique selon le 20 mode opératoire décrit dans l'exemple 1 (B), pour obtenir 95 mg d'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl )butyl]carbamoyl]pentyl][(R ou S)-1-phtalimidoéthyl]-phosphonique sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 15

25 (A) Préparation du produit de départ

(i) On résout la 3-amino-2-azacyclotridécanone racé-mique en ses isomères optiques, en formant le sel tartrate de dibenzoyle, puis en effectuant des cristallisations successives dans l'éthanol. En partant de 13,2 g d'aminé racé-30 mique et de 23,4 g d'acide (-)-dibenzoyltartrique, on obtient, après trois cristallisations dans l'éthanol, 6,04 g de sel tartrate avec [a]^ = -115,3° (c = 1% dans le méthanol) .

Un mode opératoire analogue utilisant de l'acide (+)-35 dibenzoyltartrique donne le sel tartrate avec [<x] =

39

+115,0° (c = 1% dans le méthanol).

On met en suspension 20,0 g du sel tartrate de [a]20 = - 115,3° dans 400 ml de chloroforme et on agite la suspension en la secouant avec 400 ml de solution saturée d'hydro-5 génocarbonate de sodium jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide. Après la séparation de la phase organique, on extrait la solution aqueuse avec 100 ml de chloroforme. Les phases organiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées pour donner 7,85 g de (-)-3-amino-2-10 azacyclotridécanone de point de fusion 128-130°C; [a]^° = -63,6° (c = 1% dans le méthanol).

(ii) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (A) (iv), en partant de 0,367 g d'acide 2-(RS)-[[(RS)-(méthoxy)(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-mé-15 thylvalérique et de 0,2 g de (-)-3-amino-2-azacyclotridéca-none, on obtient 0,21 g d'ester méthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxoazacyclotridécyl]carbamoyl]-pentyl](phtalimidométhyl)phosphinique sous la forme d'un solide blanc.

20 (B) Procédé

On traite 75 mg d'ester méthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxoazacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]-(phtalimidométhyl)phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B), paragraphe (ii), pour obtenir 25 72 mg d'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxoazacyclotridécyl ]carbamoyl]pentyl](phtalimidométhyl)phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 16

(A) Préparation du produit de départ 30 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3

(A), en partant de 0,64 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbomoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,4 g d'anhydride 3-(benzyloxy)phtalique, on obtient 0,347 g 35 d'ester méthylique de l'acide [[3-(benzyloxy)phtalimido]-

C

40

méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbomoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(B) Procédé

5 On traite 0,1 g d'ester méthylique de l'acide [[3-

(benzyloxy)phtalimido]méthyl][RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbomoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B), pour obtenir 95 mg d'acide [[3-(benzyloxy)phtalimido]méthyl][(RS)-4-mé-10 thyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche. Exemple 17

On dissout 0,2 g d'acide [[3-(benzyloxy)phtalimido]-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-15 butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique dans 50 ml de méthanol contenant 0,1 g de palladium à 10% sur charbon. Le mélange est hydrogéné pendant 4 heures, puis filtré. On évapore le filtrat pour obtenir 0,16 g d'acide [(3-hydroxyphtalimido)-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-20 butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé.

Exemple 18

(A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3 25 (A), en partant de 0,23 g d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,105 g d'anhydride 3-nitrophtalique, on obtient 0,105 g d'ester méthylique de l'acide [4-méthyl-2-[[3-méthyl-l-30 (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl][(3-nitrophtali-mido)méthyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair.

(B) Procédé

On traite 0,1 g d'ester méthylique de l'acide [4-mé-35 thyl-2-[[3-méthyl-1-(méthylcarbomoyl)butyl]carbamoyl]-

41

pentyl][(3-nitrophtalimido)méthyl3phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B), pour obtenir 95 mg d'acide [4-méthyl-2-[[3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl][(3-nitrophtalimido)méthyl]phosphinique 5 sous la forme d'une mousse jaune clair.

Exemple 19

On dissout 75 mg d'acide [4-méthyl-2-[[3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl) butyl] carbamoyl] pentyl] [(3-nitrophtalimido)-méthyl]phosphinique dans 2,5 ml de méthanol contenant 0,01 g 10 de palladium à 10% sur charbon. Le mélange est hydrogéné pendant 3 heures, puis filtré. On évapore le filtrat pour obtenir 70 mg d'acide [(3-aminophtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune. 15 Exemple 20 (

(A) Préparation du produit de départ

(i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (A) (i) - (iv), en partant de 10,95 g d'acide phosphinique cristallin, de 10,99 g d'isobutylacrylate de 20 benzyle et de 30,31 g d'orthoformiate de triéthyle, on obtient 3,2 g d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-4-méthyl-pentyl](phtalimidométhyl)phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

25 (ii) On traite 3,2 g d'ester éthylique de l'acide

[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylearbamoyl)butyl]-carbamoyl]-4-méthylpentyl](phtalimidométhyl)phosphinique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2 (A) (i), sauf qu'on utilise une solution 0,33M d'hydrate d'hy-30 drazine dans l'éthanol, pour obtenir 2,06 g d'acétate d'ester éthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(iii) D'une manière analogue à celle décrite dans 35 l'exemple 3 (A), en partant de 0,52 g d'acétate d'ester

42

éthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,34 g d'anhydride diphénylmaléique, on obtient 0,581 g d'ester éthylique de l'acide [(2,3-diphénylmaléi-5 mido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl) butyl] carbamoyl] pentyl] phosphinique sous la forme d'une mousse jaune-vert.

(B) Procédé

On traite 0,1 g d'ester éthylique de l'acide [(2,3-diphénylmaléimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 4 (B) pour obtenir 95 mg d'acide [(2,3-diphénylmaléimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-15 phosphinique sous la forme d'une mousse jaune vert.

Exemple 21

(A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3

(A), en partant de 0,5 g d'acétate d'ester éthylique de -20 l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-

(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,27 g d'anhydride 3,6-triméthoxyphtalique, on obtient 0,325 g d'ester éthylique de l'acide [(3,6-diméthoxyphtalimido)-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-25 butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair.

(B) Procédé

On traite 0,1 g d'ester éthylique de l'acide [(3,6-di-méthoxyphtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-30 (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B), pour obtenir 95 mg d'acide [(3,6-diméthoxyphtalimido)méthyl][(RS)-4-mé-thyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune. 35 Exemple 22

43

(A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3

(A), en partant de 0,528 g d'acétate d'ester éthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique et de 0,273 g d'anhydride 2,3-naphtalique, on obtient 0,387 g d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1- (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl](2,3-naphta-lène-dicarboxymidométhyl)phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(B) Procédé

On traite 0,1 g d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl](2,3-naphtalène-dicarboxymidométhyl)phosphinique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 (B), pour obtenir 95 mg d'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl](2,3-naphtalène-dicarboxymidométhyl )phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

Exemple 23

(A) Préparation du produit de départ

(i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1 (A) (iv), en partant de*1,9 g d'acide 2(RS)-

C QRS)-(éthoxy)(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthyl-valérique et de 1 g de (-)-3-amino-2-azacyclotridécanone, on obtient 2,1 g d'ester éthylique de l'acide (RS)- QrS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl](phtalimidométhyl )phosphonique sous la forme d'un solide blanc.

(ii) On sépare le mélange des 4 isomères préparé comme le décrit le paragraphe précédent par chromatographie éclair répétée sur du gel de silice en utilisant pour l'élution de l'acétone à 30% dans le dichlorométhane. Les 4 isomères sont désignés par isomères A, B, C et D dans l'ordre de l'élution de la colonne. A partir de 3,5 g du mélange, on obtient 1 g d'un mélange des isomères B et C.

44

(iii) On traite 0,5 g d'un mélange des isomères B et C d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 20 (A) (ii) pour obtenir de l'acétate d'ester éthylique de l'acide (aminométhyl)[(R ou S)-4-méthy1-2-Q (R ou S)-2-oxo-3-azacy-clotridécyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une gomme blanche que l'on traite ensuite avec 0,2 g d'anhydride 1,8-naphtalique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3 (A), pour obtenir 0,355 g d'ester éthylique de l'acide [(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphtalène-dicar-boxymidométhyl ) phosphinique sous la forme d'un solide blanc. (B) Procédé

On dissout 0,16 g d'ester éthylique de l'acide [(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carba-moyl]pentyl](1,8-naphtalène-dicarboxymidométhyl)phosphinique dans 2 ml d'acide acétique contenant 48% de bromure d'hydrogène et on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. Après évaporation, on triture le résidu solide avec 20 ml d'éther diéthylique, on filtre le solide et on le sèche sous vide à 60°C pour obtenir 0,145 g d'acide [(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]-carbamoyl]pentyl](1,8-naphtalène-dicarboxymidométhyl)phosphinique sous la forme d'une poudre blanche de point de fusion 268-269°C.

Exemple 24

(A) Préparation [du produit de départ

On dissout 0,155 g (1 mmole) d'anhydride isobutylma-léique et 0,42 g (1 mmole) d'acétate d'ester méthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures en présence de 0,202 g (2 mmole) de triéthylamine. On ajoute ensuite 0,27 g (2 mmole) d'hydroxybenzotriazole et 0,206 g (1 mmole) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à la tempéra-

45

ture ambiante pendant 18 heures. On élimine la dicyclohexy-lurée par filtration et on évapore le filtrat. On reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution successivement avec une solution d'acide citrique à 5% et 5 une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après l'élimination du solvant par évaporation, on obtient 0,35 g d'un solide que l'on chromatographie sur du gel de silice en utilisant du méthanol à 1% dans le chloroforme pour l'élution. On ob-10 tient 165 mg d'ester méthylique de l'acide [(2-isobutylma-léimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthyl-

i carbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse.

(B) Procédé

15 On dissout 0,145 g (0,29 mmole) d'ester méthylique de l'acide [(2-isobutylmaléimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[E(S)— 3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-nique dans 3 ml d'acide trifluoroacétique et on agite la solution à la température ambiante pendant 5 heures. Après 20 évaporation, le produit brut est chromatographié sur du gel de silice à l'aide, pour l'élution, d'un mélange chloroforme /méthanol/ acide acétique/eau (120:15:3:2). On obtient 70 mg d'acide [(2-isobutylmaléimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-25 phosphinique sous la forme d'une mousse.

Exemple 25

(A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 (A), en partant de 0,161 g (1,41 mmole) d'anhydride glu-30 tarique et de 0,41 g (0,94 mmole) d'acétate d'ester éthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-mé-thy1-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient 0,124 g d'ester éthylique de l'acide (glutarimi-dométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarba-35 moyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique.

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(B) Procédé

On dissout 0,11 g (0,23 mmole) d'ester éthylique de l'acide (glutarimidométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique dans 4 ml de dichlorométhane et on agite la solution pendant une nuit en présence de 2 ml de bromotriméthylsilane. On élimine le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans 5 ml de mélange acétone/eau (9:1). On élimine le solvant par évaporation et on répète ce traitement une fois de plus pour obtenir 0,1 g d'acide (glutarimidométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]c arbamoy1]pentyl]-phosphinique sous la forme d'une mousse.

Exemple 26

(A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 24 (A), en partant de 0,17 g (1,09 mmole) d'anhydride 2(S)-isobutylsuccinique et de 0,32 g (0,73 mmole) d'acétate d'ester éthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient 0,16 g d'ester éthylique de l'acide [[(S)-2-isobutylsuccinimido]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)— 3 — méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique .

(B) Procédé

On traite le produit obtenu selon le paragraphe précédent dans 2 ml de dichlorométhane pendant une nuit avec 2 ml de bromotriméthylsilane. On élimine le solvant par évaporation et on traite le résidu avec 5 ml de mélange acétone/eau (9:1). On élimine le solvant par évaporation et on purifie le produit brut par chromatographie sur du gel de silice en utilisant le mélange chloroforme/méthanol/acide acétique/eau (90:21:3:2) pour l'élution, pour obtenir 0,09 g d'acide [[(S)-2-isobutylsuccinimido]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique.

47

On prépare l'anhydride 2(S)-isobutylsuccinique utilisé dans la partie (A) de cet exemple, de la manière suivante.

(i) On dissout 2,5 g (8,1 mmole) de l-hydrogéno-2( S ) -isobutylsuccinate de 4-nitrobenzyle dans 10 ml de tétra-

5 hydrofuranne et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures, en présence de 4 ml de solution d'hydroxyde de sodium 4M. On élimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans 20 ml d'eau et on extrait la solution trois fois avec à chaque fois 25 ml d'éther di-10 éthylique. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2M et on extrait le produit à 1'éther di-éthylique. On lave les extraits dans 1'éther diéthylique avec une solution saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le sol-15 vant par évaporation pour obtenir 1,3 g d'acide 2(S)-iso-butylsuccinique sous la forme d'une gomme.

(ii) On dissout 0,19 g (1,1 mmole) d'acide 2(S)-isobutylsuccinique dans 5 ml de dichlorométhane et on refroidit la solution à 0°C. On ajoute 0,225 g (1,1 mmole)

20 de N,N '-dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On élimine la dicyclohexylurée par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir 0,17 g d'anhydride 2(S)-isobutylsuccinique sous la forme d'une gomme; IR 1800 cm~l.

25 Exemple 27

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 26, on prépare l'acide [[(R)-2-isobutylsuccinimido]méthyl]-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique.

30 Exemple 28

(A) Préparation du produit de départ

(i) On dissout 3 g (6,4 mmoles) de 2(RS)-[[(RS)-(éthoxy)(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle dans 39 ml (12,8 mmoles) d'une solution 35 0,33M d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol. On agite la

48

solution à la température ambiante pendant une nuit. On élimine le solvant par évaporation et on élimine les traces d'hydrazine par traitement avec du toluène, suivi d'une évaporation. On reprend le résidu dans 50 ml de dichloro-5 méthane et on l'agite à la température ambiante pendant 45 minutes en présence de 5 ml d'acide acétique glacial. On élimine le solide par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir 2,56 g de 2(RS)-[[(RS)-(aminométhyl)(éthoxy)-phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle sous la forme 10 d'une gomme.

(ii) On dissout 1,3 g (6,34 mmoles) de phtalylglycine dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit la solution dans un bain de glace salée et on la traite ensuite avec 0,86 g (6,4 mmoles) d'hydroxybenzotriazole et 1,3 g (6,4

15 mmoles) de N.,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures et on élimine ensuite la dicyclohexylurée par filtration. On évapore le filtrat, on dissout la gomme résultante dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on traite la solution à 0°C avec 20 2,5 g (6,2 mmoles) de 2(RS)-[[(RS)-(aminométhyl)(éthoxy)-

phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle et avec 0,75 g (6,5 mmoles) de N-éthylmorpholine. On agite la solution à la température ambiante pendant une nuit et on élimine le solvant par filtration. On reprend le résidu dans 100 ml 25 d'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec une solution d'acide citrique à 5%, une solution d'hydrogéno-carbonate de sodium à 5% et de l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une gomme. Une chromatographie de cette gomme sur du gel de 30 silice, utilisant un mélange chloroforme/méthanol (98:2)

pour l'élution, donne 0,95 g de 2(RS)-[[(RS)-(éthoxy)[(2-phtalimidoacétamido)méthyl]phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle.

(iii) On traite 0,95 g (1,8 mmoles) de 2(RS)-[[(RS)-

35 (éthoxy)[(2-phtalimidoacétamido)méthyl]phosphinyl]méthyl]-4-

49

méthylvalérate de benzyle avec 11 ml (3,6 mmoles) d'une solution 0,33M d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol. Après l'avoir agité à la température ambiante pendant une nuit, on traite le mélange de la manière décrite dans le paragraphe 5 (i) de cet exemple. Une purification par chromatographie sur du gel de silice, utilisant un mélange chloroforme/méthanol/ acide acétique/eau (120:15:3:2) pour l'élution, donne 0,43 g d'acétate de 2('RS)-[ [ (RS)-[ (2-aminoacétamido)méthyl]-(éthoxy)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle sous 10 la forme d'une gomme.

(iv) On dissout 0,4 g (0,87 mmole) d'acétate de 2(RS)-

[[(RS) — C(2-aminoacétamido)méthyl](éthoxy)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle dans 170 ml de toluène sec et on chauffe la solution à 110°C en présence de 0,125 g (1,24 15 mmoles) de triéthylamine et de 4 ml (7,72 mmoles) d'une solution 1,93M de phosgène dans le toluène. Au bout de 15 minutes, on élimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans 10 ml de toluène sec et on évapore la solution. On dissout ensuite le résidu dans 5 ml de dichloro-20 méthane sec et on agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures en présence de 0,125 g (1,24 mmoles) de triéthylamine. On ajoute 25 ml de trichlorométhane et on lave la solution avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et 25 on l'évaporé pour obtenir une gomme. Une chromatographie de cette gomme sur du gel de silice, utilisant un mélange chloroforme/méthanol (19:1) pour l'élution, donne 0,3 g de 2(RS)-[[(RS)-(éthoxy)[(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)méthyl]-phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle sous la forme 30 d'une gomme.

(v) On dissout 0,27 g (0,64 mmole) de 2(RS)-[[(RS)-(éthoxy)[(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)méthyl]phosphinyl]-méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle dans 10 ml d'éthanol et on soumet la solution à une hydrogénation en présence de 0,2

^5 g de palladium à 10% sur charbon à la température ambiante

50

et sous la pression atmosphérique. Au bout d'une heure, on retire le catalyseur par filtration et on évapore le solvant pour obtenir 0,22 g d'acide 2(RS)-[[(RS)-(éthoxy)[(2,5-di-oxo-1-imidazolidinyl)méthyl]phosphinyl]méthyl]-4-méthy1-5 valérique sous la forme d'une mousse.

(vi) On reprend 0,22 g (0,64 mmole) d'acide 2(RS)-[[(RS)-(éthoxy)[(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)méthyl]phosphi-nyl]méthyl]-4-méthylvalérique et 0,116 g (0,81 mmole) de méthylamide de L-leucine dans 5 ml de dichlorométhane et 2,5 10 ml de tétrahydrofuranne. On traite la solution à -8°C avec 0,3 g (1,2 mmoles) de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-di-hydroxyquinoline. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures et on le laisse ensuite reposer à 0°C pendant 48 heures. On élimine le solvant par évapora-15 tion, on reprend le résidu dans 50 ml de chloroforme, on lave la solution successivement avec une solution d'acide citrique à 5%, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une 20 gomme. On chromatographie cette gomme sur du gel de silice en utilisant un mélange chloroforme/méthanol (19:1) pour l'élution, pour obtenir 0,08 g d'ester éthylique de l'acide [(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl3 pentyl3 -25 phosphinique sous la forme d'une gomme.

(B) Procédé

On dissout 60 mg (0,13 mmole) d'ester éthylique de l'acide [(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)méthyl3[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl3 carbamoyl3 pentyl]-30 phosphinique dans 1 ml de dichlorométhane et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures en présence de 1 ml de bromotriméthylsilane et de 0,1 ml d'acide trifluoroacétique. On élimine le solvant par évaporation et on traite le résidu trois fois avec un mélange acétone/eau 35 (9:1) et on élimine le solvant par évaporation à chaque

51

fois. Enfin, on triture le produit avec de 1'éther diéthy-lique pour obtenir 55 mg d'acide [(2,5-dioxo-l-imidazolidi-nyl)méthyl]-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl) butyl] -carbamoyl] pentyl] phosphinique sous la forme d'une mousse.

Exemple 29

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 4

(B) ,

à partir d'ester éthylique de l'acide [[1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[ (S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [[1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair;

à partir d'ester éthylique de l'acide [[1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl]méthyl][(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [[1,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl]méthyl][(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé;

en partant d'ester éthylique de l'acide [[2,4-dioxo-2H-l,3-benzoxazine-3(4H)-yl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[2,4-dioxo-2H-l,3-benzoxazine-3(4H)-yl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-méthyl-carbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-[[3,5-dioxo-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5(6H)-yl]méthyl]phosphinique, on obtient l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl][[3,5-dioxo-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5(6H)-yl]méthyl]phosphinique sous la

52

forme d'une mousse crème;

à partir d'ester éthylique de l'acide [[1,4-dihydro-l-méthyl-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-5 phosphinique, on obtient l'acide [[l,4-dihydro-l-méthyl-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche;

à partir d'ester méthylique de l'acide [(4-amino-l,8-10 naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthy1-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-nique, on obtient l'acide [(4-amino-l,8-naphtalène-dicar-boxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl) butyl] carbamoyl] pentyl] phosphinique sous la forme 15 d'une mousse orange;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(4-amino-3-bromo-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [(4-amino-3-bromo-l,8-20 naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(4-amino-3-chloro-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-25 [[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [(4-amino-3-chloro-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre jaune; 30 a partir d'ester éthylique de l'acide [(4-amino-3-

iodo-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [(4-amino-3-iodo-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-35 méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-

C

53

nique sous la forme d'une poudre jaune orangée;

à partir d'ester éthylique de l'acide [ ( 3-amino-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]pho sphi-5 nique, on obtient l'acide [(3-amino-l,8-naphtalène-dicar-boxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl ) butyl ] carbamoyl ] pentyl ] phosphinique sous la forme d'une mousse orange;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-10 [[(R ou S)-2-OXO-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl][(1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl]phosphinique, on obtient l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotri-décyl]carbamoyl]pentyl][(1,8-naphtalène-dicarboxymido)-méthyl]phosphinique sous la forme d'une poudre blanche; 15 à partir d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-

[[(S)-3-méthyl-l-méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-[[1,3,6,7-tétrahydro-l,3-dioxo-2H-indéno[6,7,1-def]isoqui-noline-2-yl]méthyl]phosphinique, on obtient l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-20 pentyl][[1,3,6,7-tétrahydro-l,3-dioxo-2H-indéno[6,7,1-def]-isoquinoline-2-yl]méthyl]phosphinique sous la forme d'une mousse crème pâle;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3,6-dinitro-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-25 3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-nique, on obtient l'acide [(3,6-dinitro-l,8-naphtalène-di-carboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche;

30 à partir d'ester éthylique de l'acide [(4-amino-3-

bromo-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(4-amino-3-bromo-1,8-naphtalêne-dicarboxymido)méthyl][(R ou S)-4-méthyl-2-35 [[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]-

54

phosphinique sous la forme d'une poudre jaune de point de fusion 277-280°C (décomposition);

à partir d'ester éthylique de l'acide [[6-amino-5-bromo-lH-benzo[d,e]isoquinoline-2(3H)-yl]méthyl][(R ou S)-4-5 méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[6-amino-5-bromo-lH-benzo[d,e]isoquinoline-2(3H)-yl]méthyl][(R ou S)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre jaune; 10 à partir d'ester éthylique de l'acide [(3-bromo-l,8-

naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(R ou S)-4-méthyl-2-[[ (S) -3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [(3-bromo-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(R ou S)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-15 (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre blanche;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3,6-diamino-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-20 phosphinique, on obtient le trifluoroacétate de l'acide

[(3,6-diamino-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse orange;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-25 [[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-

[(4-nitro-1,8-naphtalène-carboxymido)méthyl]phosphinique, on obtient l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl) butyl]carbamoyl]pentyl][(4-nitro-l,8-naphtalène-carboxymido )méthyl]phosphinique sous la forme d'une mousse 30 blanc cassé;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(2-amino-l,8-naphtalêne-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-mé-thyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(2-amino-l,8-naphtalène-dicarboxymido)-35 méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-

55

butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse orange;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(4-benzyloxy-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl] [(RS)-4-méthyl-2-[[ (S)-5 3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(4-benzyloxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido) méthyl] [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé;

10 a partir d'ester éthylique de l'acide [(4-hydroxy-l,8-

naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(4-hydroxy-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-15 (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3,6-diacétami-do-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-20 phosphinique, on obtient l'acide [(3,6-diacétamido-l,8-

naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-nique sous la forme d'une mousse jaune clair;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3,6-dihydroxy-25 1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-nique, on obtient l'acide [(3,6-dihydroxy-l,8-naphtalène-dicarboxymido) méthyl] [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la 30 forme d'une mousse jaune;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3-hydroxy-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(3-hydroxy-l,8-naphtalène-35 dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-

56

(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(4-hydroxy-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-5 2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(4-hydroxy-l,8-naphtalène-dicarboxymido)-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotri-décyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'un solide jaune de point de fusion 230-231°C;

10 à partir d'ester éthylique de l'acide [(4-hydroxy-l,8-

naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l -(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(4-hydroxy-l,8-naphtalène-dicarboxymi-do)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarba-15 moyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre jaune de point de fusion 185-193°C;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3-hydroxy-4-nitro-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-20 phosphinique, on obtient l'acide [(3-hydroxy-4-nitro-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3-bromo-4-25 hydroxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [(3-bromo-4-hydroxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-mé-thyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique 30 sous la forme d'un solide jaune;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3-hydroxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(3-hydroxy-l,8-naphtalène-dicarboxymido)-35 méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotri-

O.

57

décyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre hygroscopique de point de fusion supérieur à 250°C:

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3-bromo-4-hydroxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-5 2-[[(R ou S)-2-OXO-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [(3-bromo-4-hydroxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'un solide jaune clair de point de fusion 251-10 252°C: et

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3,6-dihydroxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [ (3,6-dihydroxy-l,8-naphtalène-dicarboxy-15 mido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclo-tridécyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre jaune clair de point de fusion 280-282°C.

Exemple 30

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

20 10,

à partir d'ester éthylique de l'acide [[[N-[l-[(benzyloxy )carbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-mé-thyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[[N-[1-[(benzyl-25 oxy)carbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-mé-thyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotridécyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(R)-1-[[N-[1-[(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]éthyl][(RS)-30 4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-

carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(R)-l-[[N-[1-[(benzyloxy)carbonyl]-L-proly1]-D-leucyl]amino]-éthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une 35 mousse blanche;

C

58

à partir d'ester éthylique de l'acide [(S)-1-[[N-[l-[(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]éthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(s)-l-t[N-[1-[(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]-éthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche;

à partir d^ester éthylique de l'acide [[(S)-3—[1— (benzyloxy)formamido]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]méthyl][(RS) 4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[(S)—3 — [1-(benzyloxy)formamido]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]méthyl]-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche ;

à partir d'ester éthylique de l'acide C[(R)-3—[1-(benzyloxy)formamido]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]méthyl][(RS) 4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [C(R)—3 — [1-(benzyloxy)formamido]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]méthyl]-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche;

à partir d'ester éthylique de l'acide [[(S)—3—[[1— [(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-2,5-dioxo-1-pyrrolidi nyl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(s)-3-méthyl-l-(méthyl-carbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[(S)-3-[[l-[(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)— 3 — méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche;

à partir d'ester éthylique de l'acide C[(R)—3 — [[1— [(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-2,5-dioxo-1-pyrro-lidinyl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthyl-

59

carbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[(R)-3-[[l-[(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphi-5 nique sous la forme d'une mousse blanche;

à partir d'ester éthylique de l'acide [[3,4-dihydro-1,3-dioxonaphto[1,8-cd]azépine-2(1H)-y1]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[3,4-10 dihydro-1,3-dioxonaphto[1,8-cd]azépine-2(1H)-yl]méthyl]-

[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche ;

à partir d'ester éthylique de l'acide E[(S)-3—[[1— 15 [(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-2,6-dioxopipéridino]-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [E(S)—3—[[1—[(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-2,6-dioxopipéridino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-20 (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche;

à partir d'ester éthylique de l'acide [[(R)-3—[[1— [(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-2,6-dioxopipéridino]-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-25 butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[(R)—3—[[l-[(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-2,6-dioxopipéridino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche; et 30 à partir d'ester isopropylique de l'acide [1,3-dihydro-

l,3-dioxo-2H-dibenzo[e,g]isoindole-2-yl)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-dibenzo[e,g]isoindole-2-yl)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-35 [[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-

(

60

phosphinique sous la forme d'une mousse jaune.

Exemple 31

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 25 (B),

5 à partir d'ester éthylique de l'acide [(4-chloro-l,8-

naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-mé-thyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(4-chloro-l,8-naphtalène-dicarboxymido)-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-10 butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-1-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-[(1,2-naphtalène-dicarboxymido)méthyl]phosphinique, on 15 obtient l'acide [(RS)-4-méthyl-l-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl) butyl] carbamoyl] pentyl] [(1,2-naphtalène-dicarboxy-mido)méthyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(3-bromo-l,8-20 naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1- (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(3-bromo-l,8-naphtalène-dicarboxymido)-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une 25 mousse blanche;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-[(3-nitro-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl]phosphinique, on obtient l'acide [(RS)-4-méthyl-l-[[(S)-3-méthyl-l-30 (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl][(3-nitro-1,8-

naphtalène-dicarboxymido)méthyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé;

à partir d'iester éthylique de l'acide [ (2-méthoxy-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-mé-35 thyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique,

61

on obtient l'acide [(2-méthoxy-l,8-naphtalène-dicarboxymi-do)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl ) bu tyl] carbamoyl] pentyl] phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé;

5 à partir d'ester éthylique de l'acide [(3,4-dihydro-

1,3-dioxo-2(1H)-isoquinolinyl)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(3,4-dihydro-l,3-dioxo-2(lH)-isoquinolinyl)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-10 (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanc cassé;

à partir d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-[[l,3-dioxo-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2(3H)-yl]méthyl]-15 phosphinique, on obtient le bromhydrate de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl][[1,3-dioxo-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2(3H)-yl]-méthyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune;

à partir de1 l'ester, éthylique de l'acide [[1,3-dioxo-20 lH-pyrrolo[3,4-b]pyridine-2(3H)-yl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoy1)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [[1,3-dioxo-lH-pyrrolo[3,4-b]pyridine-2(3H)-yl]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous 25 la forme d'une mousse brun jaune; et

à partir d'ester éthylique de l'acide [(4-méthoxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l- (méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [(4-méthoxy-l,8-naphtalène-dicarboxy-30 mido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl) butyl] carbamoyl] pentyl] phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair.

Exemple 3 2

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 35 28 (B), en partant d'ester éthylique de l'acide [(4-acéta-

ê

62

mido-1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl] [ (RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique, on obtient l'acide [(4-acétamido-l,8-naph-talêne-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-5 l-(méthylcarbambyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse vert jaune.

Exemple 33

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1

(B),

10 à partir d'ester éthylique de l'acide [[(S)-3-acéta-

midosuccinimido]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[(S)-3-acétamidosuccinimido]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-15 pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche; et à partir d'ester éthylique de l'acide [[(R)-3-acétami-dosuccinimido]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl )butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique, on obtient l'acide [[(R)-3-acétamidosuccinimido]méthyl][(RS)-4-20 méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche. Exemple 34

On traite une solution de 0,2 g d'acide [(4-amino-l,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-mé-25 thyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique dans 2 ml d'acide acétique glacial avec 2 gouttes de brome. On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes et on l'évaporé ensuite sous pression réduite. Après quatre autres évaporations à partir de 10 ml de méthanol à 30 chaque fois, on obtient 230 mg d'acide [(4-amino-3-bromo-

1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre jaune.

Exemple 35

35 On traite une solution de 0,075 g d'acide [(4-hydroxy-

*1

63

1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl3 carbamoyl3 pentyl]phosphi-nique dans 17 ml d'acide acétique glacial avec 10 gouttes de brome et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 3 jours. On élimine ensuite le solvant par évaporation et on traite le résidu avec 20 ml de toluène et on le réévapore. On répète ce mode opératoire cinq fois et on reprend finalement le produit dans 20 ml de mélange méthanol/dichlorométhane (1:1) et on le réévapore pour obtenir 0,085 g d'acide [(3-bromo-4-hydroxy-1,8-naphtalène-dicarboxymido) méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl3pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune.

Exemple 36

(A) Préparation du produit de départ

(i) D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 9 (A) (i) et (ii), mais en partant d'acétate d'ester éthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique (préparé comme le décrit l'exemple 20 (A) (iii)), on obtient le (S)-2-[[(S)-1[[[éthoxy[(RS)-4-méthyl-2—[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinyl]méthyl]carbamoyl]-3-méthylbutyl]carbamoyl]-1-pyrrolidine-carboxylate de benzyle sous la forme d'une mousse blanche.

(ii) On dissout 0,36 g de (S)—2—[[S—1[[[éthoxy[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinyl]méthyl]carbamoyl]-3-méthylbutyl]carbamoyl] -1-pyrrolidine-carboxylate de benzyle dans 5 ml d'étha-nol contenant 0,5 ml d'acide chlorhydrique 1M. La solution est hydrogénée sur du palladium à 5% sur charbon pendant 2 heures. Après filtration et évaporation du filtrat, on réévapore le résidu avec du toluène jusqu'à ce que l'on obtienne un solide blanc. Ce solide est dissous dans 6 ml de dichlorométhane, la solution est refroidie à 0°C et traitée

64

avec 0,15 ml de triéthylamine et 0,064 ml de chlorure de benzoyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures et on élimine ensuite le solvant par évaporation. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on 5 filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir une gomme jaune clair. Une chromatographie sur du gel de silice utilisant de l'éthanol à 3% dans le chloroforme pour l'élution, suivie d'une évaporation, donne 0,32 g d'ester éthylique de l'acide [[[N-(l-benzoyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]-10 méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(B) Procédé

On dissout 0,25 g d'ester éthylique de l'acide [[C N—(1 — 15 benzoyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique dans un mélange de 1 ml d'acide acétique et de 1 ml de bromure d'hydrogène à 45% dans l'acide acétique, et on laisse le mélange reposer à la température ambiante 20 pendant une nuit. On traite la solution avec de 1'éther diéthylique, on laisse la gomme précipitée se déposer et on élimine la solution éthérée par décantation. Un traitement supplémentaire à 1'éther diéthylique suivi par du dichlorométhane, et ensuite un séchage sous vide poussé, donnent 25 0,17 g d'acide [[[N-(l-benzoyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]-méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse marron clair contenant un peu de bromure d'hydrogène. Exemple 37

30 (A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 36 (A), mais en utilisant de l'anhydride trifluoroacétique à la place du chlorure de benzoyle, on obtient l'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthyl-35 carbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl][[[N-[1-trifluoroacétyl)-L-

C

65

prolyl]-L-leucyl]amino]méthyl]phosphinique sous la forme d'une mousse jaune clair.

(B) Procédé

On traite l'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-5 2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-[[[N-[l-trifluoroacétyl)-L-prolyl]-L-leucyl]amino]méthyl]-phosphinique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 36 (B) pour obtenir l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-10 [C[N-[1-trifluoroacétyl)-L-prolyl]-L-leucyl]amino]méthyl]-phosphinique sous la forme d'un solide marron clair contenant un peu de bromure d'hydrogène.

Exemple 38

(A) Préparation du produit de départ

15 On dissout 0,65 g d'ester éthylique de l'acide [E[N—[1—

[(benzyloxy)carbonyl)-L-propyl]-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique dans 8 ml d'acide acétique, on ajoute 2 ml d'acétaldéhyde et on soumet le mélange à une 20 hydrogénation pendant 4 heures sur 0,01 g de palladium à 5% sur charbon. On filtre la solution et on évapore le filtrat à siccité.

(B) Procédé

On dissout le produit obtenu selon le paragraphe (A) 25 dans 2 ml de bromure d'hydrogène à 45% dans l'acide acétique et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On évapore la solution et on réévapore le résidu avec du toluène jusqu'à ce que l'on obtienne un solide marron clair. On précipite ce solide (0,6 g) dans une solution 30 méthanolique par addition d'éther diéthylique et on le sèche ensuite sous un vide poussé pour obtenir de l'acide [[[N-(l-éthyl-L-propyl)-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-t[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique sous la forme d'une mousse marron.

35 Exemple 39

66

On dissout 0,55 g d'ester éthylique de l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl][[(N-L-propyl-L-leucyl)amino]méthyl]phosphinique dans 4 ml d'acide acétique et 2 ml de bromure d'hydrogène à 45% 5 dans l'acide acétique, et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant une nuit. On élimine le solvant par évaporation et on réévapore le résidu avec du toluène pour obtenir 0,47 g d'une mousse marron clair. Une précipitation dans une solution méthanolique par addition d'éther 10 diéthylique et un séchage sous un vide poussé donnent l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)-butyl]carbamoyl]pentyl][[(N-L-propyl-L-leucyl)amino]méthyl]-phosphinique sous forme d'une mousse marron.

Exemple 40

15 (a) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 9

(A) (i) et (ii), mais en partant d'ester éthylique de l'acide (aminométhyl)[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl ) butyl ] carbamoyl ] pentyl ] phosphinique et en utili-

20 sant de la N2-[(benzyloxy)carbonyl]-N^-phtaloyl-L-lysine à

la place de la N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-proline, on obtient l'ester éthylique de l'acide [[[N-(S)-2-[1—(benzyloxy)-formamido]-6-phtalimidohexanoyl]-L-leucyl]amino]méthyl]-[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-25 carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche.

(B) Procédé

On dissout 0,6 g d'ester éthylique de l'acide [[[N—(S)-2-[1-(benzyloxy)formamido]-6-phtalimidohexanoyl]-L-leucyl]-30 amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl) butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique dans 2 ml d'acide acétique et 2 ml de bromure d'hydrogène à 45% dans l'acide acétique et on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On élimine le solvant par évapora-35 tion et on réévapore le résidu avec du toluène jusqu'à ce c

67

que l'on obtienne un solide. On dissout ce solide dans une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de potassium, on ajoute 0,14 ml de chloroformiate de benzyle et on agite le mélange pendant 4 heures. On extrait la solution deux fois 5 avec de 1'éther diéthylique et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On sépare le solide et on le dissout par extraction avec du chloroforme chaud. On sèche la solution organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé pour obtenir 0,53 g d'acide [[[N-(S)-2-[1-(benzyloxy)-10 formamido]-6-phtalimidohexanoyl]-L-leucyl]amino]méthyl]-

[(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]-carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre crème amorphe.

Exemple 41

15 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

39, on obtient l'acide [[[N-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-ala-nyl]-L-leucyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une poudre marron clair.

20 Exemple 42

(A) Préparation du produit de départ

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 36 (A) (i), mais en utilisant la N-(benzyloxy)carbonyl-L-alanine à la place de la L-(benzyloxy)carbonyl-L-leucine, on 25 obtient l'ester éthylique de l'acide [[[N-[l-[(benzyloxy)-carbonyl]-L-prolyl]-L-alanyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique sous la forme d'une mousse.

(B) Procédé

30 On traite l'ester éthylique de l'acide [[[N-[1-[(ben-

zyloxy)carbonyl]-L-prolyl]-L-alanyl]amino]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique d'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 39 (B) pour obtenir l'acide [[[N-[l-[(ben-35 zyloxy)carbonyl]-L-prolyl]-L-alanyl]amino]méthyl][(RS)-4-

68

méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]-pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse blanche. Exemple 43

(A) Préparation du produit de départ 5 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple

39 (A), on obtient l'ester éthylique de l'acide [[[(S)—2—[1— [(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-6-phtalimidohexanami-do]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthylcarbamoyl )butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique.

10 (B) Procédé

On traite l'ester éthylique de l'acide [[[(S)—2—[1— [(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-6-phtalimidohexanami-do]méthyl][(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl) butyl] carbamoyl] pentyl] phosphinique d'une manière 15 analogue à celle décrite dans l'exemple 39 (B), pour obtenir l'acide [[[(S)—2—[1—[(benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]amino]-6-phtalimidohexan,amido]méthyl] [ (RS) -4-méthyl-2-[ [ (s)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique sous la forme d'une mousse.

20 Exemple 44

(A) Préparation du produit de départ

(i) On dissout 21,0 g de N6-[(benzyloxy)carbonyl]-L-lysine dans 75 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2M et 75 ml de dioxane. On ajoute 18,0 g de dicarbonate de di-t-bu-25 tyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. On évapore la solution afin d'éliminer le dioxane, on ajoute de l'eau, on extrait la solution avec de 1'éther diéthylique et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6M. On reprend le produit dans de l'acétate 30 d'éthyle, on le lave avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé pour obtenir une huile. On refroidit à -15°c une solution de cette huile dans le tétrahydrofuranne et la traite avec 8,51 ml de N-éthylmorpholine, 8,61 ml de chloroformiate d'iso-35 butyle et, au bout de 5 minutes, avec 10,0 ml d'une solution

69

aqueuse à 40% de méthylamine. Après avoir agité à 0°C pendant 2 heures, on élimine le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution organiqqe avec de l'eau, une solution d'acide ci-5 trique à 5%, de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 20,5 g de méthylamide de N6-[(benzyloxy)carbonyl]-N2-(t-butoxycar-10 bonyl)-L-lysine sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 100-102°C.

(ii) On dissout 5,7 g d'acide (R ou S)-2-[[éthoxy(phtalimidométhyl) phosphinyl] méthyl ] -4-mé thy lvalérique dans du tétrahydrofuranne et on refroidit à -20°C. On ajoute 1,90 ml 15 de N-éthylmorpholine et 1,97 ml de chloroformiate d'isobutyle et, après une agitation à -20°C pendant 20 minutes, on ajoute 2,4 g de N-hydroxybenzotriazole. On agite ensuite le mélange à -20°C pendant 20 minutes. On neutralise une solution de chlorhydrate de méthylamide de N6-[(benzyloxy)-20 carbonyl]-L-lysine (préparé en traitant 5,91 g de méthylamide de N®-[(benzyloxy)carbonyl]-N2-(t-butoxycarbonyl)-L-lysine avec du chlorure d'hydrogène 4M dans le dioxane pendant 30 minutes à la température ambiante, traitement suivi d'une évaporation et d'une trituration avec de 1'éther di-25 éthylique) dans le diméthylformamide avec 1,90 ml de N-

éthylmorpholine, et on l'ajoute à la solution d'anhydride mixte préparée comme il est décrit ci-dessus. On agite le mélange à 0°C pendant une heure, on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit et on l'évaporé en-30 suite. On reprend le résidu dans du dichlorométhane, on le lave à l'eau, avec de l'acide chlorhydrique 1M, de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une huile. 35 Une chromatographie sur du gel de silice utilisant du métha-

70

nol à 4% dans le chloroforme pour l'élution donne 6,8 g de [(S)—5—[(R ou S)-2-[[éthoxy(phtalimidométhyl)phosphinyl]-méthyl]-4-méthylvalérimido]-5-(méthylcarbamoyl)pentyl]-carbamate de benzyle sous la forme d'une huile.

5 (iii) On dissout 6,56 g de [(S)-5-[(R ou S)-2-

[[éthoxy(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthy1-valérimido]-5-(méthylcarbamoyl)pentyl]carbamate de benzyle dans un mélange de 120 ml d'éthanol et de 1,96 ml d'hydrate d'hydrazine, on agite la mélange pendant 16 heures, puis on 10 l'évaporé. On élimine les traces d'hydrate d'hydrazine par addition et évaporation d'éthanol, puis de toluène. On met en suspension le résidu dans du dichlorométhane et on l'acidifie à l'acétique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on le filtre et on évapore le 15 filtrat. On reprend le résidu dans une solution d'acide citrique à 5%, on l'extrait à 1'éther diéthylique, on le filtre, on alcalinise le filtrat par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide et on extrait le produit trois fois avec 20 ml de trichlorométhane. On sèche la solution 20 sur du sulfate de magnésium et on l'évaporé à 20 ml, on ajoute 2,82 mg d'anhydride 1,8-naphtalique et on agite la solution à la température ambiante pendant 16 heures. On ajoute à la solution, à 0°C, 1,17 g de N-hydroxybenzo-triazole et 1,61 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On 25 agite la solution à 0°C pendant 2 heures, on la filtre, on lave le filtrat avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé pour obtenir une huile. Une chromatographie sur du gel de silice utilisant du méthanol à 4% dans le 30 dichlorométhane pour l'élution donne 4,0 g de [(S)-5-[(R ou S)-2-[[éthoxy[(1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl]phosphinyl ]méthyl]-4-méthyIvaléramido]-5-(éthylcarbamoy1)pentyl]-carbamate de benzyle sous la forme d'une mousse blanche, (iv) On soumet 1,0 g de [(S)-5-[(R ou S)-2-[[éthoxy-35 t(1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthy1]phosphinyl]méthyl]-4-

71

méthylvaléraraido]-5-(éthylcarbamoy1)pentyl]-carbamate de benzyle dans de l'éthanol contenant 1,4 ml d'acide chlorhydrique 1M à une hydrogénation pendant 5 heures sur du palladium à 5% sur charbon. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat à siccité. On élimine les dernières traces d'éthanol par deux nouvelles évapora-tions avec 15 ml de toluène à chaque fois. On reprend le résidu dans le dichlorométhane, on le refroidit à 0°C, on le neutralise avec 0,18 ml de N-éthylmorpholine et on le traite avec 0,293 g de N-[(benzyloxy)carbonyl]-glycine, 0,227 g d'hydroxybenzotriazole et 0,316 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange à 0°C pendant une heure, on le laisse reposer à 4°C pendant une nuit, on le filtre, on lave le filtrat avec de l'acide citrique à 5%, de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé. Une chromatographie sur du gel de silice employant 7,5% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle pour l'élution donne 0,51 g de [[E(S)—5— [(R ou S)-2-[[éthoxy[(1,8-naphtalène-dicarboxymido)méthyl]-phosphinyl]méthyl]-4-méthylvaléramido]-5-(méthylcarbamoyl)-pentyl]carbamoyl]méthyl]carbamate de benzyle sous la forme d'une mousse.

(B) Procédé

On laisse reposer à la température ambiante pendant 16 heures 0,1 g de [[[(S)—5—[(R ou S)-2-[[éthoxy[(1,8-naphtalène-dicarboxymido )méthyl]phosphinyl]méthyl]-4-méthyl-valér amido ]-5-(méthylcarbamoyl)pentyl]carbamoyl]méthyl]-carbamate de benzyle dans 3 ml de bromure d'hydrogène à 45% dans l'acide acétique. On évapore le mélange et on réévapore

I

le résidu trois fois avec 10 ml de toluène à chaque fois. Une précipitation dans un mélange méthanol/éther diéthylique, suivie d'une lyophilisation dans l'eau, donne 0,11 g de bromhydrate d'acide [(R ou S)-2-[[(S)-5-(glycylamino)-1-(méthylcarbamoyl)pentyl]carbamoyl]-4-méthylpenty1][(1,8-

72

naphtalène-dicarboxymido)méthyl]phosphinique sous la forme d'un solide lyophilisé blanc.

On prépare de la manière suivante l'acide (R ou S)-2-[[(éthoxy)(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthyl-5 valérique utilisé dans le paragraphe (A) (ii).

(a) On refroidit à 0°C un mélange, agité vigoureusement, de 17,6 g (0,27 mole) d'acide phosphinique cristallin et de 43,6 g (0,2 mole) de 2-isobutylacrylate de benzyle dans 400 ml de dichlorométhane et on le traite goutte à goutte avec 10 53,4 g (0,53 mole) de triéthylamine, tout en maintenant la température à une valeur inférieure à 5°C. A l'issue de l'addition, on ajoute une solution de 56,0 g (0,52 mole) de chlorure de triméthylsilyle dans 100 ml de dichlorométhane, tout en agitant vigoureusement et en maintenant la tempéra-15 ture à 10-12°C. Au bout de 30 minutes, on retire le bain de refroidissement et on agite le mélange à la température ambiante pendant; 24 heures. On traite ensuite le mélange avec 200 ml d'eau et 30 ml d'acide sulfurique à 10%. On sépare la phase organique et on la lave avec 200 ml de 20 solution saturée de chlorure de sodium. Les extraits aqueux réunis sont réextraits avec 100 ml de dichlorométhane et la phase organique est lavée avec 100 ml de solution de chlorure de sodium et ajoutée aux extraits de dichlorométhane obtenus antérieurement. Après un séchage sur du sulfate de 25 sodium anhydre, on élimine le dichlorométhane par évaporation pour obtenir 59,2 g d'acide [(RS)-2-[(benzyloxy)carbonyl ]-4-méthylpenty1]phosphinique sous la forme d'une huile incolore.

(B) On dissout le composé préparé dans le paragraphe précé-30 dent dans 600 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 25,0 g de S(-)-a-méthylbenzylamine et on laisse la solution cristalliser pendant 24 heures. On recueille le sel cristallin par filtration et on le sèche pour obtenir 34,0 g d'un solide blanc que l'on recristallise pendant une nuit dans un mélange de 35 120 ml d'éthanol et 48 ml d'acétate d'éthyle. On recueille

73

le solide et on le sèche pour obtenir 21,3 g d'un sel cristallin que l'on recristallise pendant une nuit dans un mélange de 120 ml, d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient 16,8 g de sel de S(-)-a-méthylbenzylamine de l'acide [(R ou 5 S)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-4-méthylpentyl]phosphinique sous la forme de cristaux blancs de point de fusion 137-138°C et 20

de [a]5gg = -8,9° (c = 5% dans l'éthanol).

(c) On agite une suspension de 5,8 g du sel préparé comme dans le paragraphe précédent dans 100 ml d'acétate d'éthyle

10 avec 100 ml d'acide sulfurique à 10% jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide. La phase organique est séparée, lavée avec 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après 1'évaporation, on obtient 4,0 g d'acide [(R ou S)-2-[(benzyloxy)-15 carbonyl]-4-méthylpentyl]phosphinique sous la forme d'une huile incolore; [a]^g = -12,3° (c = 5% dans l'éthanol).

(d) On dissout 4,0 g du composé préparé dans le paragraphe précédent dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec contenant 0,7 ml d'éthanol. On ajoute 3,1 g de N,N'-dicyclohexylcarbodi-

20 imide et 0,17 g de 4-diméthylaminopyridine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On élimine ensuite le solvant par évaporation, on triture le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on élimine la dicyclo-hexylurée par filtration. Le filtrat est lavé avec 50 ml de 25 solution d'hydrogénosulfate de potassium à 5%, puis avec 50 ml de solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après un séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on élimine l'acétate d'éthyle par évaporation pour obtenir 4,5 g de (R ou S)—2—[(éthoxyphosphinyl)méthyl]-4-méthylvalérate de ben-30 zyle sous la forme d'une huile incolore; [ctj^gg = -8,5° (c = 5% dans l'éthanol).

(e) On refroidit dans un bain glacé, tout en l'agitant sous azote, un mélange de 4,5 g de (R ou S)-2-[(éthoxyphosphinyl )méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle et de 1,8 g de di-

35 isopropyléthylamine dans 30 ml de dichlorométhane. On ajoute

4

74

7 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide, on agite le mélange pendant 5 minutes, puis on ajoute 3,36 g de N-bromométhyl-phtalimide. On retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange revenir à la température ambiante. Après 5 l'avoir agitée pendant 5 heures supplémentaires, on lave la solution avec 50 ml d'acide sulfurique à 10% et 50 ml de solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on 1'évapore pour obtenir 6,6 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie éclair sur 10 du gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/n-hexane (3:1) pour l'élution. On obtient 4,5 g de (R ou S)-2-[[(éthoxy)(phtalimidométhyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle sous la forme d'une huile incolore, (f) On dissout 4,5 g de (R ou S)-2-[[(éthoxy)(phtalimido-15 méthyl)phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérate de benzyle dans 120 ml d'éthanol et on soumet la solution à une hydrogénation sur 1,6 g de palladium à 10% sur charbon pendant 5,5 heures. Après filtration et évaporation du filtrat, on obtient 3,0 g d'acide (R ou S)-2-[[(éthoxy)(phtalimidométhyl)-20 phosphinyl]méthyl]-4-méthylvalérique de benzyle sous la forme d'une mousse blanche.

Les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques contenant les composés fournis par la présente invention.

25 Exemple A

On peut produire des comprimés contenant les ingrédients suivants, d'une manière classique.

Ingrédient Par comprimé

Composé de formule I 10,0 mg

30 Lactose 125,0 mg

Amidon de maïs 75,0 mg

Talc 4,0 mg

Stéarate de magnésium 1,0 ma

Poids du comprimé 215,0 mg

3

75

Exemple B

On peut produire des capsules contenant les ingrédients suivants, d'une manière classique.

Ingrédient Par capsule

Composé de formule I 10,0 mg

Lactose 165,0 mg

Amidon de maïs 20,0 mg

Talc 5,0 mg

Poids du remplissage de la capsule 200,0 mg

!

EV

76

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de composés de formule générale

   R1 o r2 r3 r4

   I II I I | .

   x-ch-p-ch2-ch-co-nh-ch-co-nh-ch-r i

   I i oh dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^Cg ou aryl-( alkyle en C^Cg); R2 représente un groupe alkyle en C2-C5;

   R3 représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est éventuellement amidé, à condition que R3 ne représente pas un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

   R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

   ou

   R3 et R4 représentent ensemble un groupe de formule -(ch2) ri-dans laquelle n désigne un nombre de 4 à 11 inclus; r5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, carboxyle, (alcoxy en C^-Cg)-carbonyle ou (alkylamino en C^-Cg)-carbonyle; et

   X représente soit un groupe imido cyclique dérivé d'un acide dicarboxylique aliphatique ou aromatique, d'un N-carboxyami-noacide, d'un acide azadicarboxyli-que ou d'un O-carboxyhy-droxyacide, soit un groupe de formule

   Rd Rc Rb Ra e I I II

   R -N-CH-CO-N-CII-CO-NH- (a)

   (L) (L)

   dans laquelle Ra représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est

   77

   éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est éventuellement amidé, R*3 représente un atome d'hydrogène, ou Ra et R*3 représentent ensemble un groupe triméthylène, Rc représente la chaîne latérale d'un a-5 aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est éventuellement amidé, Rd représente un atome d'hydrogène, ou Rc et Rd représentent ensemble un groupe 10 triméthylène, et Re représente un groupe protecteur ou un groupe acyle, alkylsulfonyle en C^-Cg ou arylsulfonyle,

   et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule générale

   R1 O R2 R3 R4

   I H I I I 5

   X-CH-P-CH_-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R 11

   I 6

   OR

   dans laquelle R^, R2, R3, R4, R^ et X ont la signification donnée ci-dessus et R® représente un groupe alkyle en C^-Cg, avec un acide ou avec un halogénotriméthylsilane, éventuel-15 lement on modifie fonctionnellement un substituant réactif présent sur le groupe imide cyclique désigné par X dans un composé de formule I obtenu et, éventuellement aussi, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.

   20 2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg.

   3.- Procédé selon la revendication 2, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

   4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 25 3, dans lequel R2 représente un groupe alkyle en C3 ou en

   C4.

   5.- Procédé selon la revendication 4, dans lequel R2 représente un groupe n-propyle, isobutyle ou s-butyle.

   °ti

   78

   6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R3 représente un groupe isopropyle, R4 représente un atome d'hydrogène, ou R3 et R4 représentent ensemble un groupe de formule -(CH2)n-, dans lequel n désigne

   5 un nombre de 5 à 9 inclus, et R^ représente un atome d'hydrogène .

   7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R3 représente un groupe isobutyle, R4 représente un groupe méthyle et R^ représente un groupe car-

   10 boxyle ou (alcoxy en C;i_-Cg)carbonyle.

   8.- Procédé selon la revendication 7, dans lequel R5 représente un groupe carboxyle ou éthoxycarbonyle.

   9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel X représente un groupe imide cyclique de for-

   15 mule

   0

   O

   dans laquelle P et Q représentent ensemble un groupe de formule

   -CH(Rf)-CH(Rf)-,

   -CH(Rf)-CH(Rf)-CH(Rf)-,

   20 -0-CH(Rf)-,

   -N(Rf)-CH(Rf)-,

   -N(Rf)-N(Rf)-,

   -N=N- ou -C(Rf)=C(Rf)-

   25 dans lesquelles chaque Rf représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, aryle, aryl-(alkyle en C^-Cg), alcanoylamino en C]_-Cg ou un groupe acylamine dans lequel le groupement acyle est dérivé d'un a-aminoacide naturel dans

   !

   79

   lequel le groupe amino est éventuellement protégé,

   où P et Q représentent ensemble un système aromatique éventuellement substitué dans lequel la substitution éventuelle comprend un ou plusieurs substituants choisis parmi les 5 groupes alkyle en C^-Cg, alcoxy en C]_-Cg, halogène, hydroxy, aryl-(alcoxy en C]_-Cg), nitro, amino, alcanoylamino en C]_-Cg, mono(alkyl en C^-Cg)amino, di(alkyl en C^-Cg)amino et alkylsulfonylamino en C^-Cg.

   10.- Procédé selon la revendication 9, dans lequel chaque Rf 10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C]_-Cg ou alcanoylamino en C^-Cg.

   11.- Procédé selon la revendication 10, dans lequel P et Q représentent ensemble un groupe de formule -C(Rf)=C(Rf)-, dans laquelle l'un des R^ représente un groupe aryle et

   15 l'autre R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle.

   12.- Procédé selon la revendication 11, dans lequel l'un des R^ représente un groupe phényle et 1'autre R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle.

   20 13.- Procédé selon la revendication 9, dans lequel P et Q

   représentent ensemble un groupe 1,2-phénylène ou 2,3-naphtylène qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alcoxy en C^-Cg, halogène, hydroxy, amino et alcanoylamino en C^-Cg. 25 14.- Procédé selon la revendication 9, dans lequel P et Q

   représentent ensemble un groupe 1,8-naphtylène qui est éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C^-Cg, hydroxy ou amino.

   15.- Procédé selon l'une quelconque 'des revendications 1 à 30 8, dans lequel X représente un groupe imide cyclique de formule

   0

   ck

   80

   dans laquelle A représente le résidu d'un système aromatique éventuellement substitué dans lequel la substitution éventuelle comprend un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle en C1-Cg/ alcoxy en C^-Cg, halogène, hydroxy, aryl-(alcoxy en C^-Cg), nitro, amino, alcanoylamino en Ci-Cg, mono(alkyl en C1-Cg)amino, di(alkyl en C^-Cg)amino et alkylsulfonylamino en C^-Cg et Y représente -O-, -NH- ou -NR9- dans lequel représente un hydrogène ou un groupe alkyle en C^Cg'.

   16.- Procédé selon la revendication 15, dans lequel A représente le résidu d'un noyau benzénique et Y représente -NR9-.

   17.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel X représente un groupe de formule (a), dans laquelle Ra représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est éventuellement amidé, et Rb représente un atome d'hydrogène, Rc et R^ représentent ensemble un groupe triméthylène et Re représente un groupe protecteur ou un groupe acyle.

   18.- Procédé selon la revendication 17, dans lequel Ra représente un groupe isobutyle.

   19.- Procédé selon la revendication 17 ou 18, dans lequel Re représente un groupe benzyloxycarbonyle ou acétyle.

   20.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare l'acide [(3-aminophtalimido)méthyl][(RS)-4-méthyl-2-

   [t(S)-3-méthyl-1-(méthylcarbamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]-phosphinique.

   21.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare l'acide [(RS)-4-méthyl-2-[[(S)-3-méthyl-l-(méthyl-car-

   !

   81

   bamoyl)butyl]carbamoyl]pentyl]{1,8-naphtalène-dicarboxyimi-dométhyl)phosphinique.

   22.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare l'acide [(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacy-

   5 clotridécyl]carbamoyl]pentyl](1,8-naphtalène-dicarboxyimido-méthyl)phosphinique.

   23.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la N-[N-[(R ou S)-2-[[[[[N-[l-benzyloxy)carbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]amino 3 méthyl]hydroxyphosphiny1]méthyl]-4-

   10 méthy1valéry1]-L-leucyl]-L-alanine.

   24.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare l'acide [[l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinyl]-méthyl][[(R ou S)-4-méthyl-2-[[(R ou S)-2-oxo-3-azacyclotri-décyl]carbamoyl]pentyl]phosphinique.

   15 25.- Procédé de fabrication d'un médicament, en particulier un médicament pour la lutte ou la prévention des arthroses, ce procédé comprenant les étapes qui consistent à mélanger un composé obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 24 ou un de ses sels pharmaceutiquement 20 acceptables et, éven-tuellement, une ou plusieurs autres substances thérapeuti-quement actives, avec un véhicule thérapeutiquement inerte, et à mettre le mélange sous une forme d'administration ga-lénique.

   26.- Médicament contenant un composé obtenu par un procédé 25 selon l'une quelconque des revendications 1 à 24 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un véhicule thérapeutiquement inerte.

   27.- Médicament pour la lutte ou la prévention des arthroses, ledit médicament contenant un composé obtenu par un

   30 procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 24 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et un véhicule thérapeutiquement inerte.

   28.- Utilisation d'un composé obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, ou d'un de ses

   35 sels pharmaceutiquement acceptables, dans la lutte ou la a,

   82

   prévention de maladies.

   29.- Utilisation d'un composé obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication

   5 d'un médicament pour la lutte ou la prévention des arthroses .

   30.- Composés de formule générale r1 0 r2 r3 r4

   I II I I I 5 I

   x-ch-p-ch -,-ch-co-nh-ch-co-nh-ch-r

   I i oh 1

   dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg ou aryl-(alkyle en Ci-Cg); 10 R2 représente un groupe alkyle en C2-C5;

   R3 représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est 15 éventuellement amidé, à condition que R3 ne représente pas un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

   R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle;

   ou

   R3 et R4 représentent ensemble un groupe de formule ~(CH2)n-20 dans laquelle n désigne un nombre de 4 à 11 inclus;

   r5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, carboxyle, (alcoxy en C]_-Cg)-carbonyle ou (alkylamino en Ci-Cg)-carbonyle; et

   X représente soit un groupe imide cyclique dérivé d'un acide 25 dicarboxylique aliphatique aromatique, d'un N-carboxyamino-acide, d'un acide azadicarboxylique ou d'un O-carboxyhy-droxyacide, soit un groupe de formule rd rc rb ra e I I i i (a)

   R -N-CH-CO-N-CH-CO-NH-

   1 (L) (L)

   83

   dans laquelle Ra représente la chaîne latérale d'un a-ami-noacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle 5 présent est éventuellement amidé, R*3 représente un atome d'hydrogène, ou Ra et R*3 représentent ensemble un groupe triméthylène, Rc représente la chaîne latérale d'un a-aminoacide naturel dans lequel tout groupe fonctionnel est éventuellement protégé ou tout groupe amino présent est 10 éventuellement acylé ou sulfonylé ou tout groupe carboxyle présent est éventuellement amidé, Rd représente un atome d'hydrogène, ou Rc et Rd représentent ensemble un groupe triméthylène, et Re représente un groupe protecteur ou un groupe acyle, alkylsulfonyle en C^-Cg ou arylsulfonyle, 15 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule générale

   R1 OR2 R3 j*

   X-CH-P-CH,-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R II

   I 6

   OR

   dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et X ont la signification donnée ci-dessus et R® représente un groupe alkyle en C-^-Cg, 20 avec un acide ou avec un halogénotriméthylsilane, éventuellement on modifie fonctionnellement un substituant réactif présent sur le groupe imide cyclique désigné par X dans un composé de formule I obtenu et, éventuellement aussi, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel pharma-25 ceutiquement acceptable.

   31.- L'invention telle que décrite ci-dessus.

   32.- Composés de formule générale

   84

   r1 0

   II

   I

   R'

   I

   R

   I

   X-CH-P-CH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R or6

   II

   dans laquelle r1, r2, r3, r4/ r57 r6 et x ont la significa_

   tion donnée dans la revendication 1.

   ORIGINAL

   en —— pages

   îoïenant /Renvois

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   Par procu rssfo?* <Jo , j i

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